Definisi

Caroli disease adalah penyakit langka turunan dengan karakteristik pelebaran saluran –
saluran pengangkut cairan empedu yang berasal dari liver (duktus intrahepatik). Menurut
literatur, caroli disease terbagi menjadi dua. Kasus terbanyak berupa caroli disease bentuk
simpel atau terisolasi yang digambarkan dengan pelebaran saluran empedu (dilatasi maupun
ektasis). Jenis kedua berbentuk lebih kompleks dan sering disebut sindrom caroli. Sindrom
ini ditandai dengan munculnya sekelompok jaringan ikat padat di liver (congenital hepatic
fibrosis) dan tekanan darah tinggi pada arteri protal (portal hypertention). Jenis caroli disease
yang kedua ini juga sering dikaitkan dengan penyakit ginjal polikistik dan gagal hati pada
kasus yang lebih parah.
Genetik dari caroli diease juga sama kompleksnya, caroli disease bentuk simpel diturunkan
secara autosomal dominan sedangkan caroli disease bentuk kompleks yang sering dikaitkan
dengan penyakit ginjal polikistik diturunkan secara autosomal resesif.
Epidemiologi
Caroli disease dan Caroli syndrom sangat jarang ditemukan, dengan perkiraan angka kejadian
kurang dari satu dibanding 10.000 populasi di amerika dengan insidens ARKPD 1 : 20.000
kelahiranM. Caroli disease terisolasi nampaknya lebih jarang ditemukan dibandingkan dengan
caroli disease kompleks. Keduanya lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan laki – laki.
Kebanyakan kasus baru akan tampak saat dewasa walaupun tercatat beberapa kasus dimana
gejala muncul di periode neonatal dan kanak – kanakNord.
Etiologi
caroli disease adalah kelainan bawaan yang dikenal dengan perkembangan saluran empedu
intrahepatik prenatal yang abnormal. Penyebabnya belum diketahui secara pasti.
Kebanyakan, caroli disease terisolasi diyakini terbentuk sebgai hasil mutasi genetik spontan
yang muncul secara sporadik tanpa diketahui alasannya. Peneliti percaya bahwa bentuk ini
diturunkan secara autosomal dominan. Gene yang bertanggung jawab terhadap kelainan ini
telah ditemukan yaitu chormosome 6 (6p21.1-p12)
kromosom yang terdapat di dalam nukleus sel manusia mengandung informasi genetik yang
berbeda untuk setiap individu. Tubuh manusia normalnya memiliki 46 kromosom, setiap
pasang kromosom diberi nomor 1 sampai 22 dan kromosom sex ditandai dengan X dan Y.
Setiap kromosom memiliki lengan pendek ditandai dengan “p” sedangkan lengan panjang
kromosom ditandai dengan “q”. Kromosom lalu dibagi menjadi perpotongan yang diberi
angka. Jadi kromosom 6p21.1-p12 menunjuk ke daerah yang berada diantara potongan 21.1
dan 12 pada lengan pendek kromosom 6.
Penyakit genetik disebabkan kesalahan kombinasi gene pada lengan kromosom tertentu yang
di wariskan dari kedua orang tua.
Penyakit genetik resesif timbul saat seseorang mewarisi gene abnormal dengan ciri yang
sama dari kedua orang tua. Jika seorang individu menerima satu gen normal dan satu gen
penyakit maka orang tersebut akan menjadi karier tanpa menunjukan gejala. Ketika kedua
orang tua merupakan karier maka risiko anak menjadi sakit sebesar 25 % pada setiap
kehamilan dan risiko anak menjadi karier sebesar 50% di setiap kehamilan. Risiko tersebut
sama untuk lelaki maupun perempuan.
Setiap individu membawa 4-5 gen abnormal, jika orang tua merupakan masih memiliki
hubungan keluarga (kosanguineus) maka persentasi mereka membawa gen abnormal yang
sama meningkat begitu pula dengan risiko memiliki anak dengan penyakit genetik resesif.
Penyakit genetik dominan akan tampak walaupun hanya didapatkan satu gen abnormal yang
dikopi. Gen ini dapat berasal dari orang tua atau hasil dari mutasi pada penderita. Risiko
menurunkan gen abnormal ini sebesar 50% pada setiap kehamilan tidak dipengaruhi jenis
kelaminnya.
Patofisiologi
Prekursor dari percabangan saluran empedu intrahepatik adalah lapisan yang tediri dari
kumpulan sel yang menyelubungi percabangan vena porta dikenal dengan ductal plate (DP).
DP berasal dari prekursor hepatosit yang mengelilingi pembuluh vena porta hilar pada usia
gestasi 8 minggu. Selama sisa masa gestasi terjadi proses remodelling pada DP. Saat 1 – 2
saluran terbentuk di ujung lingkaran DP yang akan terhubung menjadi percabangan saluran
empedu intrahepatik, bagian DP lain yang masih tersisa menghilang karena adanya apoptosis
sehingga terjadi malformasi.
Pada Caroli disease abnormalitas saluan empedu muncul di level saluran besar intrahepatik
(ex: duktus hepatikus dekstra dan sinistra, duktus segmental) sehingga terjadi dilatasi dan
ekstasis yang dapat mengakibatkan terjadinya kolelithiasis, kolangitis dan sepsis begitu juga
peningkatan angka kejadia kolangiokarsinoma. kebanyakan laporan menjabarkan bahwa
kejadian ini terbatas di lobus kiri liver beberapa peneliti menyebutknya terlokalisir atau difus.
Pada Caroli Syndrome, malformasi DP muncul pada bagian terkecil saluran porta disertai
berbagai tingkatan dari fibrosis portal karena itu Caroli Syndrome diduga termasuk ke dalam
spektrum yabg sama dengan fibrosis hepatik kongenital dan ARKPD.
Manifestasi Klinis
Caroli disease merupakan penyakit langka yang muncul dalam bentuk terisolasi maupun
disertai dengan fibrosis hepatik kongenital. Keduanya menampakan pelebaran abnormal
saluran empedu intrahepatik. Pelebaran ini mungkin saja muncul sebagai hasil dari kumpulan
kantong – kantong berisi cairan maupun benjolan – benjolan di dalam saluran empedu.
Caroli disease terisolasi ditandai dengan inflamasi kambuhan ada saluran empedu yang
terletak di dalam hati. Kadang juga dapat ditemukan akumulasi pus (abses) maupun
kumpulan batu (lithiasis) di dalam saluran empedu, nyeri perut dan demam. Pada kasus yang
lebih jarang, penderita mungkin menunjukan kulit, membran mukosa dan sklera yang
menguning disertai hepatomegali.
Caroli disease bentuk kompleks ditandai dengan adanya jaringan ikat padat abnormal di area
portal hepatik. Area portal hepatik merupakan tempat bertemunya vena porta dan arteri
hepatika saat memasuki hati. Vena porta membawa darah dari lambung, usus dan limpa
menuju hati sedangkan arteri hepatik membawa darah yang berasal dari aorta. Selain adanya
jaringan ikat padat, dapat juga ditemukan abses hati dan hipertensi porta. Pada kasus lebih
lanjut dapat ditemukan penyakit ginjal polikistik dan gagal hati.
Pada kebanyakan kasus, penderita lebih cenderung terkena tumor ataupun kanker
dibandingkan dengan populasi pada umumnya.
Diagnosis
Caroli Disease biasanya terdiagnosis setelah dilakukan USG ataupun CT scan pada pasien
dengan hepatomegali mapun splenomegali yang disertai nyeri perut hilang timbul.
Foto Polos Abdomen
Foto polos abdomen tidak membantu kecuali jika terdaoat calculi hepatik. Pemeriksaaan
dengan barium tidak disarankan dan tidak sesuai indikasi.
Ultrasonografi
Ultrasonografi yang sudah tersedia secara luas dan sering menjadikannya alat deteksi pertama
yang digunakan untuk mencari kelainan pada hati, karena itu umumnya USG dilakukan
paling awal untuk penegakan diagnosis. Sampai saat ini USG masih merupakan alat
diagnosis utama.
Pada USG Caroli disease ditandai dengan area anekoik kistik intrahepatik, yang dapat
disebabkan dan terdiri dari bundel fibrovaskular, batu, bridging linear / septa. Dilatasi
segmental dapat ditemukan dengan mudah tanpa disertai adanya obstruksi. Bundel
fibrovaskular dibentuk oleh vena porta dan arteri hepatika jika dilihat melalui USG doppler.
USG dopller dengan warna dapat membantu menunjukan aliran darah di percabangan ini,
aliran tidak akan didapatkan pada daerah yang terisi cairan empedu.
USG juga dapat mendiagnosis komplikasi pada saat follow up pasien dengan caroli disease.
Intraduktal kalkuli akan tampak ekogenik dengan acoustic shadowing.
Needle aspiration dengan bantuan USG pada lesi kistik dapat berguna untuk diagnosis
kolangitis dan memastikan apakah kista bersambung ke percabangan bilier. Biopsi dengan
bantuan USG dilakukan hanya jika diperlukan untuk mengkonfirmasi keadaan tersebut.
Sebagai tambahan ARPKD dapat dipastikan dengan USG.
Nuclear Imaging
Nuclear juga dapat dikerjakan pada tahap awal dan dapat menjadi bermakna untuk
menapiskan dilatasi saluran intrahepatik karena obstruksi yang digambarkan oleh gambaran
crossectional. Hepatobilier Scintigraphy dengan technetium-99m iminodiacetic acid (99m Tc
IDA) menunjukan radiotracer yang besar, iregular dan multifokal di hati. Penampakan
saluran yang melebar dan berbenjol – benjol jika ada merupakan tanda patognomonik. Tanda
ini menunjukan afanya dilatasi segmental tanpa obstruksi ekstrahepatik walaupun cairan
empedu yang stasis dapat menyebabkan obstruksi atipikal. Pada gambaran awal jika saluran
cukup melebar mereka akan terlihat seperti area percabangan fotopenic, single photon
emission CT (SPECT) scanning dapat menunjukan gambaran pola salran yang lebih baik,
tetapi hanya membantu jika penyakitnya fokal.
Computed tomography (CT)
CT scanning merupakan pilihan utama untuk menskrining pasien. Pelebaran segmental
serabut bilier intrahepatik akan terlihat tanpa adanya pelebaran di percabangan bilier
ekstrahepatik. Scan tanpa kontras (preinfused scan) akan menunjukan hiperatenuasi sludge,
batu atau debris. CT scan dengan kontras dapat menunjukan titik- titik yang terletak di
sentral, titik – titik ini menggambarkan vena – vena porta intralumen diantara saluran empedu
intrahepatik yang melebar keadaan ini sering disebut central dot sign.
Struktur seperti batang yang terhipoatenuasi akan terlihat memanjang dari porta hepatis
hingga ke bagian perrifer. Gambaran 3D dengan atau tanpa teknik CT kolangiografi dapat
membantu menunjukan ada tidaknya hubungan dari bagian yang melebar dengan sistem
duktal walaupun sebenarnya gambaran ini bisa dilihat lebih jelas dengan MRCP. CT scan
dapat mendeteksi abses dan dapat digunakan untuk meng guide drainase perkutaneus.
Komplikasi seperti kolangitis, koledolitiasis maupun kolangikarsinoma dapat diidentifikasi
dengan CT. Hipertensi portal dapat menyebabkan hepatosplenomegali dengan varises.
Gambaran dengan kontras pada ginjal dapat menunjukan gambaran kista renal mulipel.

Gambar 1. Gambaran CT pada penderita Caroli disease dengan dilatasi bilier

Magnetic Resonance Imaging

Pelebaran segmental serabut bilier intrahepatik dapat diidentifikasi dengan MRI, seperti pada
CT scan dan USG. MRCP menunjukan temuan yang sama dengan gambaran yang lebih baik
terutama pada tempat kerja yang tersambung dengan perangkat komputer. Teknik 3D
noninvasif merupakan alternatif dari ERCP dan kolangiografi direk. Teknik ini dapat
menunjukan rantaian kista multipel yang menjadi poin utama untuk membedakannya dengan
kista hati dan multipel abses. Pada penyakit hati polikisatik, kista hati jarang bersambungan
dengan duktus bilier dan saluran bilier biasanya normal. ERCP dapat dilakukan untuk
membantu diagnosis dan intervensi bilier tetapi saluran intrahepatik sulit untuk diakses.
Komplikasi Caroli disease juga dapat dideteksi dengan MRI

Gambar 2. Foto yang diambil saat pengambilan batu dari duktus hepatikus dengan ERCP
Percutaneous Transhepatic Cholangiography
Percutaneous Transhepatic Cholangiography (PTC) merupakan tindakan yang lebih invasif
yang dapat menunjukan secara langsung percabangan bilier dan dapat dilanjutkan dengan
intervensi perkutaneus. Keteter drainase dapat dimasukan untuk menyalurkan cairan empedu,
bisa juga menyingkirkan batu empedu, dan melebarkan saluran dengan balon sfingter.
Gambar 3. Pelebaran duktus pada lobus sinistra hepar pada PCT dengan kontras

Gambar 4. Gambaran tube drainase perkutaneus bilier dengan PCT

Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium juga penting dalam penegakan diagnosis, perlu dilakukan
pemeriksaan kadar bilirubin dan fungsi liver. Peningkatan sel darah putih mengindikasikan
infeksi dan dapat dicurigai terjadi cholangitis. Kultur darah yang positif dapat membantu
dioagnosis sepsis.
Diagnosis Banding
Gejala yang menyertai penyakit ini dapat tampak mirip dengan caroli disease.
Helminthiasis yang disebabkan parasit yang menumpuk di saluran empedu biasanya
disebabkan oleh dua jenis parasit yaitu Ascaris Lumbricoides dan C Sinensis.
Tumor Jinak saluran empedu ekstra hepatik yang paling umum yaitu papiloma dan adenoma.
Tumor jinak lain seperti fibroadenoma, adenomyoma, leiomyoma, granular sel myoblastoma,
neurinoma dan hamartoma juga mungkin terjadi, kulit kuning / jaundis yang ontermiten dan
nyeri perut merupakan gejala predominan.
Karsinoma saluran empedu ekstra hepatik merupakan tumor yang langka dan sulit untuk
didiagnosis dan terapi. Secara anatomis dibagi menjadi 3 bagian yaitu bagian atas yang
terhubung dengan hati, bagian tengah dengan vena porta dan arteri hepatika, dan bagian
bawah terhubung dengan area duodenum dari lambung.

Treatment
Terapi farmakologis
Ursodeoxycholic acid dapat menurunkan frekuensi kolelitiasis sebagai komplikasi dari caroli
disease. Antibiotik broad spectrum yang mengkover bakteri anaerob diindikasikan pada kasus
– kasus kolangitis. Pasien dengan kolestasis sebaiknya diberikan suplementasi vitamin larut
lemak. Penderita caroli syndrome ataupun caroli disease akan meningkatkan risiko terkena
kolangiokarsinoma karena itu deteksi dini / skrining dengan USG, MRI maupun serologis
(CA19-9, CEA) sebaiknya dilakukan.
Terapi Surgikal
Terapi caroli disease melibatkan tindakan operatif untuk menghilangkan setiap kista maupun
batu di hati dan saluran empedu. Tindakan yang paling umum dan biasanya paling pertama
dilakukan adalah prosedur PTC yang dapat menunjukan gambaran dilatasi segmental serabut
bilier intrahepatik. Drainase dengan prosedur ERCP atau PTC merupakan hal yang esensial.
Sfingterotomi dapat membantu drainase bilier, pembuangan batu, pembentukan saluran dan
mengurangi sumbatan pada kolangitis.
Pada kasus – kasus dengan sumbatan terlokalisir, lobektomi merupakan terapi pilihan yang
kuratif / dapat menyembuhkan juga dapat mengurangi risiko kolangiokarsinoma. Transplatasi
hepar diindikasikan pada pada kasus dengan tingkat keparahan lanjut akibat kolangitis
refrakter, gagal hepar maupun transformasi keganasan.
Pasien denga varises esofagus sebaiknya diberi profilaksis berupa beta bloker non selektif
dan terapi variseal endoskopik. Prosedur shunting dapat mengurangi gejala hipertensi portal
dan mengembalikan fungsi hati.
Prognosis
Pasien dengan caroli disease dan caroli syndrome dapat mengalami beberapa episode
kolangitis yang rekuren dan juga berisiko lebih terhadap baketeremia dan sepsis. Caroli
Syndrome yang dihubungkan dengan ARKPD, penderita dapat mengalami kista ginjal,
fibrosis interstisial dan berkembang menjadi gagal ginjal m. Risiko penderita caroli disease
maupun Caroli Syndrome terhadap cholangiokarsionoma meningkat 100 kali lebih rentan
dibanding populasi secara umum.