Anda di halaman 1dari 9

Bekas luka mewakili gangguan makroskopis dari struktur normal dan fungsi jaringan,

yang dihasilkan dari produk akhir dari luka yang sembuh. Pembentukan bekas luka yang
berlebihan terjadi ketika adanya disregulasi proses fisiologis normal yaitu ketidakseimbangan
antara deposisi dan degradasi ECM sehingga terbentuk bekas luka berupa keloid atau hipertrofik.
Peradangan lokal, infeksi, luka dehiscence , dan benda asing merupakan faktor predisposisi
penting.

Proses pembentukan bekas luka dikelompokkan secara temporer menjadi tiga fase yang
berbeda, yaitu inflamasi, proliferasi dan remodeling.

Gambar. Perbedaan antara penyembuhan luka normal dan pembentukan bekas luka yang
berlebihan. Proses perbaikan luka mengikuti urutan waktu tertentu dan dapat dikelompokkan
sementara menjadi tiga fase yang berbeda: peradangan (I), proliferasi (II) dan remodelling (III).
Degranulasi trombosit bertanggung jawab atas pelepasan dan aktivasi berbagai sitokin yang
poten, yang berfungsi sebagai agen kemotaktik untuk rekrutmen, misalnya, makrofag, neutrofil,
sel epitel dan fibroblast. Pada luka normal, keseimbangan tercapai antara biosintesis jaringan
baru dan degradasi yang dimediasi oleh apoptosis dan remodelling ECM (A). Selama
pembentukan bekas luka yang berlebihan, disfungsi yang mendasari mekanisme pengaturan
dapat menyebabkan peradangan persisten, sintesis kolagen berlebihan atau defisiensi degradasi
matriks dan remodeling (B).

Inflamasi

Bukti terbaru menunjukkan bahwa bukan hanya tingkat keparahan inflamasi yang mempengaruhi
bekas luka hipertrofik dan keloid, tetapi juga jenis respon imun. Sel T-helper (Th) CD41 terlibat
sebagai imunoregulator utama dalam penyembuhan luka. Ekspresi sitokin dari sel T CD41
menunjukkan salah satu respon Th1 atau Th2 terhadap stimulus spesifik atau tidak spesifik.
Sementara pengembangan respon Th2 (dengan produksi interleukin [IL] -4, IL-5, IL-10 dan IL-
13) sangat terkait dengan fibrogenesis, dominasi sel Th1 CD41 telah terbukti hampir sepenuhnya
menipiskan pembentukan jaringan fibrosis melalui produksi interferon-𝛾 (IFN- 𝛾) dan IL-12.
Sekresi dan aktivasi mediator ini selama fase inflamasi merupakan prasyarat untuk proses
selanjutnya, seperti angiogenesis, reepithelialisasi, rekrutmen dan proliferasi fibroblas dan
deposisi matriks. Angiogenesis dirangsang oleh chemoattractants endotel dan mitogen seperti
heparin, fibroblast growth factor (FGF) - β, IL-8 dan IGF-I. Reepithelialisasi luka terjadi setelah
migrasi sel-sel epitel dari tepi luka dan appendeges epidermal dalam wound bed dan yang telah
terbukti ditingkatkan oleh EGF, TGF- β dan IGF-I. Perekrutan dan proliferasi fibroblas, dan
produksi ECM, serta penghambatan produksi protease yang diperlukan untuk menjaga
keseimbangan antara produksi dan degradasi, dipengaruhi oleh faktor pertumbuhan fibrogenic
PDGF, IGF-I dan FGF- β, serta TGF - β (14).

Respon Fibrogenik

Inflamasi bukan satu-satunya langkah penting dalam pengembangan respon fibrotik. Salah satu
alasan untuk hipotesis ini adalah kegagalan terapi anti-inflamasi saat ini, bahkan dalam
kombinasi dengan imunosupresif yang poten, untuk meningkatkan akibat penyakit
fibroproliferatif seperti fibrosis paru. Penelitian saat ini dengan demikian berfokus pada
penghambatan langsung fibrogenik spesifik seperti elaborasi sitokin, proliferasi fibroblast dan
deposisi ECM. Pusat pembentukan bekas luka hipertrofik dan keloid merupakan perubahan
fenotip fibroblast. Memang, bila dibandingkan dengan fibroblas normal, fibroblas keloid
menunjukkan peningkatan jumlah reseptor faktor pertumbuhan dan respon lebih cepat terhadap
faktor pertumbuhan seperti PDGF dan TGF- β, yang dapat meningkatkan pengaturan sel
abnormal ini dari awal penyembuhan luka.

TGF- β
Banyak pengaruh biologis dari TGF- β berkontribusi dalam proses penyembuhan luka normal
dan telah terlibat dalam berbagai gangguan fibrosis. Pada awal setelah cedera, tingkat TGF- β
yang tinggi dilepaskan dari degranulasi trombosit di lokasi cedera, di mana mereka bertindak
sebagai chemoattractants untuk limfosit, fibroblas, monocytes dan neutrophil. TGF terdiri dari
setidaknya lima polipeptida, dengan TGF- β 1, - β 2 dan - β 3. TGF β 1 dan - β 2 adalah salah
satu stimulator yang paling penting dari sintesis kolagen dan proteoglikan, dan mereka
mempengaruhi ECM tidak hanya dengan merangsang sintesis kolagen tetapi juga dengan
mencegah kerusakannya. Sebaliknya, TGF- β 3, yang sebagian besar diinduksi pada tahap
penyembuhan luka, telah ditemukan untuk mengurangi deposisi jaringan ikat. TGF- β dikaitkan
dengan bekas luka hipertrofik dan pembentukan keloid. Ekspresi TGF- β dan reseptornya yang
kuat dan persisten telah ditunjukkan pada bekas luka hipertrofi pasca-bakar. Juga, ekspresi
berlebih TGF- β 1 dan - β 2 telah ditemukan pada keloid dan fibroblas keloid, dengan ekspresi
mRNA TGF- β 3 yang secara signifikan lebih rendah. Membandingkan profil ekspresi TGF- β 1,
- β 2 dan - β 3 dan reseptor mereka pada keloid, hipertrofi dan fibroblas yang berasal dari kulit
normal, ekspresi mRNA TGF- β 2 secara signifikan lebih rendah pada bekas luka hipertrofik
dibandingkan dengan keloid dan kulit normal, sedangkan ekspresi mRNA TGF- 3 secara
signifikan lebih rendah pada keloid dibandingkan dengan bekas luka hipertrofi dan kulit normal.
Dengan demikian, secara khusus, lewat 1 minggu, ekspresi diferensial dari isoform TGF- β,
reseptor dan modulator aktivitas, dibandingkan dengan ada atau tidak adanya TGF- β, mungkin
memiliki peran utama dalam perkembangan bekas luka keloid dan hipertrofik. Antisense
phosphorothioate oligonukleotida terhadap TGF- β 1 dan - β 2 telah digunakan secara in vivo
untuk secara signifikan mengurangi bekas luka pasca operasi.

Jalur transduksi sinyal SMAD sebagai mediator hilir aksi TGF- β.

SMAD adalah bagian regulasi protein intraseluler yang bertindak sebagai reseptor TGF- tipe I
dalam respon sel terhadap TGF- β tertentu (Gambar). Setelah SMADs ini terfosforilasi, mereka
membentuk kompleks dengan mediator umum Co-SMAD 4. Kompleks SMAD ini
mentranslokasi ke nukleus, di mana ia direkrut ke DNA oleh inhibitor, aktivator atau koaktivator
spesifik lokasi untuk mengatur transkripsi gen spesifik. Sinyal protein intraseluler SMAD dapat
dikategorikan ke dalam reseptor yang mengatur SMADs (R-SMADs), mediator umum SMADs,
dan penghambat SMADs. R-SMADs 3 dan 4 telah diidentifikasi sebagai mediator predominan
yang menstimulasi autokrin oleh TGF- β pada bekas luka hipertrofik. Potensi SMAD3 dan
hubungannya dengan TGF- β pada etiologi keloid, menunjukkan bahwa penurunan regulasi
ekspresi SMAD3 dapat secara signifikan mengurangi ekspresi gen prokolagen dan mengurangi
deposisi ECM oleh fibroblast. Penghambatan SMAD 7 mencegah fosforilasi R-SMADs dengan
membentuk ikatan yang stabil dengan reseptor TGF yang teraktivasi dan dengan demikian
memberikan umpan balik negatif terhadap tindakan TGF- β. Manfaat terapeutik yang potensial
dari overekspresi SMAD 7 telah ditunjukkan pada fibrosis paru-paru yang diinduksi bleomycin,
fibrosis ginjal postobstruktif dan pembentukan bekas luka di kulit yang berlebihan (57-59).
Penghambatan SMAD 3 dan overekspresi SMAD 7 dapat menjadi target terapi yang potensial
untuk memperbaiki bekas luka yang berlebihan.

Gambar. Jalur sinyal-transduksi SMAD sebagai mediator hilir dari aksi TGF-β. Reseptor TGF-β
terdiri dari subunit tipe I dan tipe II yang merupakan sinyal serin-threonine kinase yang melalui
bagian protein SMAD. Ikatan TGF-β ke reseptor permukaan sel tipe II menyebabkan fosforilasi
reseptor tipe I oleh tipe II. Reseptor tipe I kemudian mampu memfosforilasi dan mengaktifkan
protein R-SMAD. Setelah itu SMADs terfosforilasi, mereka membentuk kompleks dengan
mediator umum Co-SMAD 4. Kompleks SMAD ini bertranslokasi ke nukleus, di mana
kompleks SMAD yang aktif merekrut faktor transkripsi lain (TF) yang bersama-sama
mengaktifkan ekspresi gen target yang dapat memediasi efek biologis TGF-β. Penghambatan
SMAD 7 mampu mencegah fosforilasi R-SMADs dengan membentuk ikatan yang stabil dengan
reseptor tipe I TGF-β yang aktif sehingga memberikan umpan balik negatif terhadap tindakan
TGF-β.

Interaksi antara keratinosit dan fibroblas.

Keratinosit telah terbukti memediasi fibroblas selama penyembuhan luka melalui sekresinya,
aktivasi atau penghambatan faktor pertumbuhan seperti TGF- β. Secara khusus, pelepasan IL-1
dari keratinosit pada situs luka tampaknya memicu reaksi inflamasi dan berfungsi sebagai sinyal
autokrin untuk fibroblas dan sel endotel, menghasilkan efek pleiotropic. Ketebalan produksi
neodermis yang lebih besar terlihat pada fibroblast-seeded skin model ketika keratinosit dari
bekas luka hipertrofik ditambahkan dalam kultur. Hasil yang sama dideteksi dengan kokultur
keratinosit dan fibroblast, menunjukkan bahwa keratinosit mungkin memiliki peran penting
dalam patogenesis bekas luka keloid dan hipertrofik dengan menghasilkan sinyal yang
merangsang fibroblas pada dermis untuk berproliferasi atau menghasilkan lebih banyak ECM.

Sel mast

Sel mast adalah subset leukosit tambahan yang ada di kulit, dan mereka merupakan sumber
penting dari berbagai mediator proinflamasi yang dapat meningkatkan peradangan dan
perubahan vascular. Dimediasi oleh pelepasan mediator terlarut seperti histamin, heparin dan
sitokin, sel mast telah terbukti meningkatkan proliferasi fibroblast. Peningkatan jumlah sel mast
telah dilaporkan selama periode aktif pembentukan bekas luka hipertrofik dan keloid. Secara
klinis, pelepasan histamin oleh sel-sel ini kemungkinan berkontribusi pada keluhan rasa gatal
pada pasien. Selain itu, efek vasodilatasi histamin dapat meningkatkan eritema dan kebocoran
protein plasma ke jaringan regional.

Matriks Remodelling / Fase Maturasi


Matriks metalloproteinase (MMPs).

Efektor utama degradasi dan remodeling ECM yang secara struktural termasuk enzim yang
disebut MMPs. Kelompok MMP terdiri dari kandungan 25 zinc-dependent dan calcium-
dependent proteinases. Tingkat ekspresi MMP dalam sel normal rendah dan memungkinkan
remodeling jaringan ikat sehat. Ketidakseimbangan dalam ekspresi MMPs telah terlibat dalam
sejumlah kondisi patologis seperti dermal fibrosis dan invasi tumor dan metastasis. Dalam kedua
kondisi, interaksi sel antara fibroblas dan keratinosit atau fibroblas dan sel tumor menghasilkan
peningkatan produksi MMP. Secara khusus, sitokin dan faktor pertumbuhan yang disekresikan,
termasuk IL-1 β, PDGF, EGF dan TNF- β, tampaknya memainkan peran penting dalam
mengendalikan mekanisme sinyal yang terlibat dalam pengaturan ekspresi MMP dalam
fibroblast. Beberapa MMP telah terbukti memediasi pemecahan kolagen tipe I dan III, jenis
kolagen yang paling melimpah di ECM. Secara khusus, aktivitas MMP-2 dan MMP-9 berlanjut
setelah penutupan luka dan tampaknya memainkan peran yang kuat dalam proses remodeling.
Menariknya, bekas luka hipertrofik dan keloid ditemukan memiliki tingkat MMP-2 dan kadar
MMP-9 yang tinggi. MMP-2 terbukti memiliki efek besar pada remodeling matriks melalui
degradasi denaturasi kolagen, dan MMP-9 ditemukan biasanya terlibat dalam perbaikan luka
awal dengan menurunkan tipe IV dan V kolagen, elastin dan fibronektin. Juga, data in vitro
terbaru menunjukkan bahwa MMPs dapat menurunkan regulasi inflamasi melalui pemecahan
kemokin, yang kemudian bertindak sebagai antagonis.

Decorin.

Decorin, proteoglikan kecil dengan satu rantai gula dermatan sulfat, biasanya lazim di ECM
kulit. Decorin mengatur fibril, serat –serat bundel kolagen dan telah terbukti menurun sekitar
75% pada bekas luka hipertrofik. Decorin mampu mengikat dan menetralkan TGF- β, sehingga
meminimalkan efek stimulasi sitokin pada produksi kolagen, fibronektin dan glikosaminoglikan.
Rendahnya tingkat decorin ditemukan di bekas luka hipertrofik sehingga dapat menyebabkan
penyusunan kolagen menjadi tidak teratur, serta peningkatan produksi ECM. Decorin
menghambat peningkatan kontraksi gel kolagen basal dan TGF- β 1 oleh bekas luka normal dan
hipertrofik, menunjukkan decorin mungkin memiliki potensi terapeutik untuk kontraksi kulit
yang berlebihan seperti yang diamati bekas luka hipertrofik . Decorin memiliki peranan pada
keloid dengan dapat menurunkan protein matriks ekstraseluler, sehingga penting sebagai agen
antifibrotik.
Apoptosis.
Baru-baru ini, apoptosis telah terbukti berperan penting dalam transisi dari jaringan granulasi
menjadi pembentukan bekas luka setelah cedera jaringan. Terlihat adanya epitelisasi luka dan
pembentukan kolagen bekas luka disertai dengan penurunan cellularity secara bertahap pada
histologi cross-sectional. Bekas luka awal hipertrofi imatur adalah hiperseluler; dan selama
proses remodelling dan maturing, kepadatan sel fibroblas berkurang menyerupai kulit normal,
sebagian karena induksi apoptosis. Secara khusus, apoptosis myofibroblast dapat dideteksi 12
hari setelah luka, dan diyakini mencapai puncak pada hari ke-20 dalam pembentukan bekas luka
normal. Pada bekas luka hipertrofik pasien yang terbakar parah, apoptosis maksimal terjadi (19-
30 bulan setelah cedera). Persentase miofibroblas juga lebih tinggi pada bekas luka hipertrofik
dibandingkan dengan bekas luka normal atau pada kulit normal, dan ditemukan berkorelasi
dengan ukuran luka bakar asli (80).

Maturasi scar.

Fase yang paling tidak dikenal dalam proses penyembuhan luka, dan proses ini relatif kurang
diteliti sehubungan dengan perubahan dalam tampilan klinis dan histologis bekas luka dari waktu
ke waktu. Dalam sebuah penelitian bekas luka insisional pada pasien tanpa bekas luka yang
berlebihan, ditemukan perubahan progresif yang berkaitan dengan struktur dermal tetapi
kepadatan fibroblastik persisten selama 4 bulan, menunjukkan adanya fase proliferasi yang terus
menerus, dengan subjek yang lebih muda dari 30 tahun menampilkan progresif longitudinal
berkepanjangan pada maturasi bekas luka dibandingkan dengan subjek yang lebih tua dari 55
tahun. Dalam studi lain di mana mereka memeriksa sejarah kemerahan pada bekas luka dan
maturasi dalam luka insisional dan eksisional, ditemukan bahwa sebagian besar bekas luka
memudar sekitar 7 bulan. Para peneliti juga menunjukkan bahwa sebagian besar bekas luka
memperlihatkan kemerahan yang persisten selama 12 bulan, dengan tidak adanya gambaran
sugestif dari bekas luka hipertrofik atau keloid, dianjurkan istilah "rubor perseverans" untuk
menggambarkan kemerahan fisiologis dari bekas luka normal saat matur pada bulan pertama.

PERBEDAAN BEKAS LUKA HIPERTROFI DAN KELOID

Hipertrofi Keloid
keloid pada awalnya
digambarkan pada tahun 1800
sebagai "cheloid", yang
berasal dari kata Yunani
"chele" berarti "cakar
kepiting".
Periode inflamasi lebih cepat dibanding keloid lebih lama
Infiltrate sel imun menurun seiring waktu selalu ada
Batas perkembangan tidak melebihi daerah awal luar batas luka asli
luka
Klinis jangka waktu cepat, bekas jangka waktu penyembuhan
luka dapat datar selama lama dibanding hipertrofi,
beberapa tahun tanpa gejala sering terasa gatal dan nyeri
lebih lanjut
Lokasi paling umum di bahu, leher, umumnya terjadi di dada,
presternum, lutut dan bahu, punggung bagian atas,
pergelangan kaki dimana; belakang leher, dan lebih
keloid sering terlihat pada sering terjadi pada telinga
anterior dada, telinga, lengan dengan aspek posterior dari
atas dan pipi cuping telinga menjadi situs
paling umum. Jarang muncul
di telapak tangan atau telapak
kaki.
Pasca eksisi jarang terjadi setelah eksisi lebih tinggi untuk kambuh
(10%) setelah eksisi (45-100%)
Histologis  mengandung kolagen  mengandung kolagen
dermal dermal
 sedikit atau tidak  adanya bundel kolagen
ditemukan bundel yang tebal dan
kolagen yang tebal dan terhidrasi atau
terhidrasi atau "kolagen keloid" yang
"kolagen keloid" tersusun dalam pola
 fiber kolagen yang tidak teratur di dalam
berorientasi sejajar substansi dasar musin,
dengan long axis dan menunjukkan
permukaan epidermal relatif sedikit fibroblas
dan mengandung nodul  Tidak adanya nodul
fibroblas dan kolagen  kehadiran agregasi
kepadatan tinggi, yang pembuluh darah kecil
terletak di lapisan tepat di bawah
tengah atau lebih epidermis
dalam dari bekas luka.  73% sel mast
 kehadiran agregasi
pembuluh darah kecil
berorientasi vertikal di
sekitar nodul
 hanya 20-30% sel mast
miofibroblas tidak ada ada
Fitur mikroskopik elektron tidak ada corak khusus fibril kolagen yang berikatan
diorganisasikan ke dalam fiber
tebal yang dipisahkan dari
permukaan membran
fibroblast oleh zat morf difus
di sekitar permukaan sel.