Anda di halaman 1dari 15

Farmakokinetik Pediatri Prinsip biopharnaceutics dan farmakokhatik adalah dasar pada

sejumlah aspek fisiologi. Dengan demikian, proses perkembangan telah terbukti


memiliki dampak pada masing-masing "fase" dari disposisi obat (mis., Penyerapan,
distr bution, metabolisme, dan ekskresi) dan, dalam beberapa kasus, pada efek obat
misalnya, respon) demikian juga. Ketidakpahaman yang lebih baik dari berbagai
variabel fisiologis yang mengatur dan menentukan nasib obat dalam tubuh dan efek
farmakologi mereka, dalam banyak contoh, secara dramatis meningkatkan baik
keamanan dan kemanjuran terapi obat untuk neonatus, bayi, rhildren, dan remaja. .
Pemahaman ini sebagian besar berasal dari data yang terkumpul selama 25 tahun
terakhir sebagai akibat tidak hanya pengalaman klinis terpandu dalam heredi obat
pediatrik (misalnya, penerapan pemantauan obat terapeutik dan farmakokinetik klinis)
tetapi, yang paling penting, dari tri klinis pediatrik yang dilakukan dengan hati-hati baik
obat lama maupun baru. Pengembangan, per se, merupakan kontinum peristiwa
biologis yang memungkinkan adaptasi, pertumbuhan somatik, kematangan neu
robehavioral, dan akhirnya reproduksi. Dampak pengembangan pada farmakokinetik
dari obat yang diberikan tergantung, pada tingkat yang besar, pada perubahan yang
berkaitan dengan usia dalam komposisi tubuh (mis., Ruang air tubuh, konsentrasi
plasma prctein sirku) dan perolehan fungsi organ dan sistem organ. yang penting dalam
menentukan obat saya: abolisme (misalnya hati) dan ekskresi (misalnya ginjal).
Meskipun seringkali mudah untuk mengklasifikasikan pasien anak berdasarkan usia
pascakelahiran untuk penyediaan heredik obat (mis., Bayi usia bulan ke-12 sampai usia
24 bulan; anak-anak: 2 tahun sampai 12 tahun; remaja Usia 12 hingga 18 tahun),
penting untuk mengetahui bahwa perubahan dalam fisiologi yang mengarakterisasi
perkembangan mungkin tidak sesuai dengan titik pemisah yang ditentukan usia dan
juga tidak berhubungan linier dengan usia. Bahkan, perubahan paling dramatis dalam
disposisi obat terjadi selama 18 bulan pertama kehidupan, ketika perolehan fungsi
organ paling dinamis. Selain itu, penting untuk dicatat bahwa panacokinetics dari obat
yang diberikan dapat diubah pada pasien anak sebagai konsekuensi dari intrinsik
(misalnya genotipe gender, etnik, penyakit warisan) dan / atau ekstrinsik (misalnya
keadaan penyakit yang didapat, diet eksposur xenobiotik ) faktor-faktor yang mungkin
terjadi selama dua dekade pertama lite 263

264 PEDIATRIC PHARMACOKININICS Pemilihan dosis obat yang tepat untuk


neonatus, bayi, anak, atau remaja membutuhkan pemahaman tidak hanya dari sifat
farmakokinetik dan farmakodinik hasic senyawa tertentu tetapi juga tentang bagaimana
ontogen dapat mempengaruhi setiap aspek disposisi obat. Dengan demikian, yang
paling berguna untuk konsep farmakokinetik pediatrik oy memeriksa dampak
deve.opment pada variabel-variabel fisiologis yang mengatur penyerapan obat,
distribusi, metabolisme, dan ekskresi Penyerapan Obat Tingkat dan tingkat penyerapan
gastrointestinal (gl) terutama ditentukan oleh pH tergantung difusi pasif ard motilitas
lambung dan usus kecil, yang keduanya mengontrol waktu transit. Dalam istilah (Le.,
Dewasa penuh) neonatus, pH lambung berkisar 6-8 pada saat lahir dan turun menjadi 2
sampai 3 dalam cemara: beberapa jam. Setelah 24 jam pertama kehidupan
ekstrauterus, lambung meningkat hingga sekitar 6 sampai 7 sebagai konsekuensi dari
ketidakmatangan sel parietal. Kondisi relatif dari achlbrhydria tetap sampai nilai-nilai
untuk pH lambung tercapai pada usia 20 sampai 30 bulan. Pada neonatus , Gl
transittime diperpanjang sebagai konsekuensi dari penurunan motilitas dan peristaltik.
Pengosongan lambung tidak teratur dan tidak menentu dan hanya sebagian bergantung
pada pemberian makan. Tingkat pengosongan lambung mendekati nilai dewasa
dengan usia 6 hingga 8 bulan. Selama masa bayi, waktu transit usus umumnya
berkurang relatif terhadap nilai dewasa sebagai konsekuensi peningkatan motilitas
usus. Pada neonatus dan bayi muda, faktor tambahan mungkin memainkan peran
dalam penyerapan obat usus. Ini termasuk ketidakmatangan relatif dari mukosa usus
yang menyebabkan peningkatan permeabilitas, fungsi empedu belum matang, aktivitas
tingkat tinggi dari aktivitas B-glukuronidase, dan kolonisasi mikroba yang berubah-ubah.
Perubahan perkembangan dalam fungsi Gl / structare pada periode yang baru lahir dan
awal masa bayi menghasilkan perubahan dalam penyerapan obat yang cukup dapat
diprediksi. Secara umum, bioavailabilitas oral senyawa asam-labil (misalnya antibiotik
beta-laktam) meningkat, sedangkan asam organik lemah (misalnya fenobarbital,
fenitoin) menurun. Untuk pemberian secara lisan, obat yang digantikan dengan
kelarutan air yang terbatas (misalnya, fenitoin, karbamazepin) tingkat penyerapan
(yaitu, Im) dapat secara dramatis diubah sebagai konsekuensi dari perubahan n Gl
motil ity. Pada bayi yang lebih tua dengan tingkat transit obat usus yang lebih cepat,
pengurangan waktu tinggal untuk beberapa obat (misalnya fenitoin) dan / atau formulasi
obat (misalnya, pelepasan teofilin berkelanjutan) dapat mengurangi tingkat penyerapan
(yaitu, penurunan bioavailabilitas) Pada bayi yang baru lahir dan bayi yang baru lahir,
baik penyerapan rektal per sentahan sangat tinggi untuk produk obat yang diformulasi
dengan benar. Bioavailabilitas banyak obat yang diberikan melalui rute dubur (mis.,
Diazepam, acetaminophen) meningkat sebagai akibat tidak hanya dari ranslokasi yang
efisien di seluruh mukosa rektal tetapi juga mengurangi pengosongan obat presistemik
yang dihasilkan oleh ketidakmatangan dari banyak obat-metabolisme enzim di hati,
Baik laju dan tingkat penyerapan obat perkutan adalah peningkatan sebagai urutan
konter dari stratum korneum yang lebih tipis dan lebih terhidrasi pada bayi muda.
Akibatnya, toksisitas sistemik dapat terjadi dengan aplikasi perkutan beberapa obat
(misalnya diphenhydramine, lidocaine, kortikosteroid, hexachlorophene) ke kulit yang
tampak kecil selama 8 sampai 12 bulan pertama kehidupan. Berbeda dengan bayi yang
lebih tua dan anak-anak, di necnates tingkat bioavailabilitas obat yang diberikan oleh
rute intramuskular dapat diubah üie, nas tertunda). Perubahan farmakokinetik
perkembangan ini merupakan konsekuensi dari otot yang relatif rendah

PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 265


aliran darah pada hari-hari pertama lebaran, ketidaksempurnaan relatif kontraksi otot
yang tidak efisien dalam memproduksikan obat Td dosc) dan peningkatan persentase
air per unit imincle mas.Umumnya, absorpsi intramuskular obat pada neonatus lambat
dan tratik, dengan laju tergantung pada sifat-sifat phyohemical dari drog dan tahap
maturasi dari bayi baru lahir. Kesimpulan perkembangan pada sbsorption obat antara
neonatus, bayi, dan anak yang lebih tua dirangkum dalam

Tabel 24-1. Harus diakui bahwa data terkandung di dalamnya t perbedaan


perkembangan yang mungkin diharapkan pada bayi dan anak-anak yang sehat.

Beberapa kondisi tertentu yang mungkin memodifikasi fonction dan untuk structare dari
areals permukaan absorpsi), motilitas Gl, dan / atau aliran darah nstemik dapat lebih
lanjut mempengaruhi tingkat atau tidaknya penyerapan untuk pemberian obat
ekstravaskular pada pasien pediatrik Pengikatan Protein Protein dan Distribusi Obat
Selama pengembangan, perubahan yang ditandai dalam komposisi tubuh terjadi.
Perubahan air total tubuh ITBW), estracelidan water (ECW), dan body fat "poolk
diilustrasikan pada Gambar 24-1 Perubahan dinamis paling besar terjadi pada tahun
pertama kehidupan, dengan pengecualian total pprormately 50% antara 10 dan 20
tahun lemak hody, yang pada laki-laki dalam kehidupan bya berkurang.Pada wanita,
pengurangan ini tidak sedramatis, menurun dari perkiraan Tabel 24-1.Ringkasan
Penyerapan Narkoba pada bayi Neonatus, dan Anak-anak MENDAPATKAN ANAK-
ANAK NONFAN VARABEL Perubahan fisiologis Pengosongan lambung waktu Gastric
pH usus motilitas usus luas permukaan Mikroba kolonisasi Bilary fungsi Aliran darah
muskular Kulit Kemungkinan Konsekuensi Farmakokinetik Peroral penyerapan IM
penyerapan Penyerapan perkutan Peningkatan Penyerapan rektal tidak teratur
meningkat 4 sampai 2 meningkat Dekat dewasa Dekat adul dewasa Dekat Peningkatan
meningkat Sedikit meningkat Normal (2-3) Pola Dewasa sedikit meningkat Pola dewasa
Pola dewasa Pola dewasa Di dekat pola dewasa Mengurangi Reduced Reduced t
Peningkatan Variabel Traktat yang Tidak Teratur yang Meningkat Meningkat
Meningkatkan Efisien> Dewasa Dekat Pola Adat Pola Dewasa Di Dekat Pola Dewasa
Pola Dewasa Dekat Sangat Efisien c Penampilan Dewasa Dws f Tikus Oireksi Ot
Perubahan yang diberikan relatif terhadap normat dewasa tepian Tertentu Adested from
Monel

PEDIATRICPHARMACCKINETICS ECW -. Lemak Tubuh 70 60 50 30 20 10 Lahir 3


bulan. 5 mo, 9 mo. thn. 5 yr 10 thn 20 thn. 40 thn Gambar 24-1. Perubahan
develcpmental dalam air tubuh dan kandungan lemak. Total air tubuh TBW ECW - air
tubuh ekstraseluler Data mewakili nilai rata-rata untuk laki-laki (diadaptasi dari Friis-
Hansen, 25% selama periode yang sama. Juga penting untuk dicatat bahwa jaringan
adiposa neonatus mungkin mengandung sebanyak 57% air dan 35% lipid, sedangkan
nilai pada orang dewasa mendekati 26,3% dan 71,7%, akhirnya, meskipun fakta bahwa
kandungan lemak tubuh selama 3 bulan pertama ife relatif rendah dibandingkan dengan
periode perkembangan lainnya, lipid rontent dari dereloping seatral sistem saraf cukup
tinggi, ini memiliki implikasi yang merugikan bagi lokalisasi senyawa lipcphilic (misalnya,
propranolol) yang dikagumi sejak awal kehidupan selama periode kritis pertumbuhan
otak.Selain perubahan terkait usia dalam komposisi tubuh, periode neonatal adalah
aractetized oleh perubahan fisiologis tertentu yang capabe mengurangi pengikatan
protein plasma obat (Tabel 24-2), Pada neonatus, fraksi bebas dari obat yang ekstensif
(yaitu,> 80 %) terikat pada protein plasma yang bersirkulasi meningkat secara nyata,
sebagian besar karena konsentrasi yang lebih rendah dari prasetin yang mengikat obat
(yaitu, jumlah yang lebih rendah dari situs bindn), mengurangi afinitas pengikatan
(misalnya, aftinity pengikatan yang lebih rendah untuk asam lemah terhadap albumin
janin. Kehadiran pH plasma asam, dan substrat yang bersaing seperti asam bilirubin
dan asam lemak endogen). Ini dicontohkan oleh penton, asam lemah yang 94% hingga
98% terikat pada albumin pada orang dewasa (fraksi bebas: 2-4%) tetapi hanya 80%
85% yang terikat pada neonatus (fraksi bebas 15-20%). ). Sebagai konsekuensi dari
ketidakmatangan perkembangan dalam aktivasi. ity enzim mikrosomal hati yang
bertanggung jawab untuk biotransformasi phenytoin. pembersihan kompensasi dari
fraksi bebas yang meningkat tidak terjadi, dan hasilnya adalah peningkatan jumlah
fenitoin bebas dalam plasma dan CNS. Ini perubahan usia-depeudeut tertentu dalam
pengikatan obat secara fungsional mengurangi tingkat fenitoin plasma tctal terkait
dengan baik kecukupan dan toksisitas pada bayi baru lahir, dibandingkan dengan bayi
yang lebih tua dan anak-anak di antaranya mengikat protein fenitoin adalah ncrmal.
Pengikatan protein plasma yang berkurang terkait dengan penumpukan absolut dan
relatif dalam ukuran berbagai kompartemen tubuh (mis., Total air bedy, jaringan tubuh
ektraseluler) sering mempengaruhi volume distribusi nyata untuk banyak obat dan juga
mempengaruhi lokalisasi mereka (yaitu, keduanya serapan dan tempat tinggal) dalam
jaringan yang diilustrasikan oleh contoh pada Tabel 24-3, volume distribusi berat dari
senyawa berat mol kecil yang tidak terikat secara luas pada protein plasma (misalnya,
ampicili cefotaxime, gentamicin) sesuai dengan perubahan usia relatec di total air tubuh

PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 267 Tabel 24-2. Plasma Protein Binding dan Drnug
Distributiorn VARIABEL Perubahan fisiologis Plasma a bumin Fetal albamin Total
protein Total glcbulins Serum bilirubin Serum asam lemak bebas pH darah Jaringan
adiposa Air tubuh total Air ekstraseluler Endogenous maternal CHILEREN NEONATES
INF ANTS Dekat normalNea- dewasa pattorn Absen Menurun Menurun Normal Normal
7.4 (normal; 7,4 (normal) Mengurangi Hadir Mengurangi Absensi Dekat pola dewasa Di
dekat pola dewasa Pola dewasa normal Pola dewasa normal ncrease Peningkatan
Langka (TcNS) Mengurangi Meningkat Peningkatan Hadir Umumnya berkurang Dekat
pat dewasa: ern Dekat pola dewasa Absen Peningkatan Absen zat (ligan )
Kemungkinan Konsekuensi Farmakokinetik Fraksi bebas Volume distribusi yang nyata
meningkat meningkat Sedikit meningkat Sedikit meningkat Sedikit menurun Sedikit
peningkatan Obat hidrofilik Reduksi Reduksi Obat-obatan hidrofobik Rasio jaringan /
plasma Arah perubahan yang diberikan berkaitan dengan pola dewasa normal yang
diharapkan. ncreased Diadaptasi dari Morselli Tabel 24-3. Contoh Perbedaan Umur
Terkait dalam Farmakokinetik ELIMINASI BILA IHMI INFANTS PT 4-6 5-6 6-10 4-12
oRuG PT INFANTS 0.8-1.5 0.65 0.6 0.6 0.5 0.7 0.6 0.45 0.35 0.8 0.5-0.7 20-24 10-12
1.5 -3,5 8-10 1 0,7 2-3 Cefotaxime Vancomyrin Gentamicin Chloramphenicol 1,2
Digoxin PT-prematur neonatus; Berkat neonatus; Volume distribusi mantap vinx jelas,
hingga paruh waktu 0,9 0,5 4-6 3-4 2,5-3 2-3 5-7 0-15 60-170 34-45 18-25

268 PEDIATRIC PHARMACOKINETICS extrasellular fhuid pcol (Gambar 24-1).


Sebaliknya, volume yang jelas dari dis- atau digoxin, obat yang secara besar-besaran
terikat ke jaringan mmuscle, tidak menurun selama bertahun-tahun kehidupan tetapi
lebih meningkat ke nilai-nilai (yaitu, 10-15 L / kg untuk bayi) yang melebihi dilaporkan
untuk orang dewasa ( yaitu 5-7 L / kg); ini teflects kedua terkait usia perubahan tributio
tubuh komposisi pertama dan afinitas digoxin untuk situs mengikatnya Metabolisme
Obat Secara umum, sebagian besar aktivitas enzimatik bertanggung jawab untuk
degradasi metabolik obat ure berkurang pada neonatus. Reaksi biotranstormasi fase I
tertentu (misalnya, hidroksilisasi) tampaknya lebih dikompromikan daripada yang lain
(misalnya, reaksi dealkilasi). Ini ditinjau kembali dengan pembersihan senyawa yang
berkepanjangan seperti fenitoin, fenobarbital, diazepam, ne, meperidine, dan
indometasin selama 2 bulan pertama kehidupan. Reaksi fase II juga berkurang secara
tidak merata, dengan aktivitas konjugasi sulfat dan glisin yang hadir pada tingkat nsar
dewasa selama bulan pertama kehidupan, berbeda dengan glukuronidasi (yaitu,
aktivitas isoform glukoronosiltransferase spesifik UDP), yang berkurang seperti yang
direfleksikan oleh climinasi berkepanjangan kloramfenikol (Tabel 24-3) pada neonatus.
Harus diakui bahwa perbedaan perkembangan dalam metabolisme obat hati terjadi
sebagai konsekuensi dari redaksi dalam aktivitas enzim-enzim pengukur-obat spesifik
dh masing-masing isoform. Untuk sebagian besar enzim, meskipun ada variablility
besar di antara neonatus, penurunan terbesar dalam kegiatan terlihat pada irfants
prematur, di antaranya fungsi im dapat disertai dengan organogenesis berkelanjutan.
Seperti yang direfleksikan oleh pemeriksaan ontogeni enzim-enzim metabolisme-obat
yang penting (lihat Bab 13 dan Tabel 24-4), jelas bahwa pematangan aktivitas adalah
enzim spesitik dan dalam beberapa kasus isoform khusus dan dapat dikategorikan ke
dalam salah satu ühee gioups. : 1) enzim yang diekspresikan pada tingkat tertinggi
selama trimester pertama dan tetap tinggi atau menurun selama kehamilan tetapi
dibungkam atau diekspresikan hanya pada tingkat rendah selama tahun-tahun pertama
kehidupan; (2) enzim yang diekspresikan pada tingkat konstan selama kehamilan dan
perubahan minimal pasca-kehamilan dan (3) enzim yang tidak diekspresikan atau
diekspresikan pada tingkat rendah pada fetu dengan peningkatan substansial dalam
tingkat enzim selama tahun-tahun pertama kehidupan. Ini adalah impre: tant wever,
bahwa untuk enzim yang polimorfik dalam ekspresi mereka (yaitu, lebih dari pada:
fenotipe untuk activiry), perkembangan per se dapat menghasilkan kejanggalan antara
fenotip dan genotipe. Ini dicontohkan oleh N-acetyltransferase-2 (NAT2), di mana
aktivitas enzim yang berkurang menghasilkan lebih dari 80% bayi diklasifikasikan
sebagai fenotip miskin-metabolizer selama 2 bulan pertama dari usia Asdenot pada
Tabel 24-4, aktivitas yang dipilih enzim fase I dan fase II pada bayi muda dapat melebihi
yang di aduts. Implikasi pharmacołogic potensial dari perubahan perkembangan pada
metabolisme obat ini dapat dilihat dengan memeriksa dampak usia pada prediksi
konsentrasi plasma teofilin steady-state (substansi CYPIA2 dan xanthine oxidase yang
dominan) dari dosis tetap obat (Gambar 2). 24-2). Dalam 2 minggu pertama kehidupan,
aktivitas semua sitokrom P450 dan enzim lain (misalnya, xanthine oxidase)
bertanggung jawab untuk biotransforriasi teofilin hampir tidak ada, meninggalkan
ekskresi obat tidak berganti dan transmetilasi teofilin ke kafein sebagai pra dominan
jalur izin. Pada usia kehamilan 3 hingga 6 bulan, CYPIA2 ontogen menghasilkan
aktivitas enzim yang dapat melebihi tingkat dewasa, sehingga meningkatkan
pembersihan plasma teofilin menjadi nilai maksimum, sebagaimana tercermin dalam
Gambar 24-2.

PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 2659 Tabel 24.4. Pola Devslopmental untuk


Ontogeny Enzim Penting-Metabolisme Obat pada Manusia ENZYMES Tahap I Enzim
CYP2D6 PATH DEVELOPMENTAL Rendah untuk tidak ada di hati janin tetapi hadir
pada usia 1 minggu. Aktivitas yang buruk (misalnya, 20% dari orang dewasa) selama 1
bulan. Kompetensi orang dewasa dengan usia 1 tahun. Tiba-tiba tidak ada di hati janin.
Aktivitas rendah dalam 2 sampai 4 minggu uf life, dengan aktivitas dewasa mencapai
sekitar 6 bulan. Aktivitas dapat melebihi tingkat dewasa selama masa kanak-kanak dan
menurun ke tingkat dewasa setelah kesimpulan dari masa pubertas CYP2C19,
CYP2C9 CYP3A4 memiliki aktivitas yang sangat rendah saat lahir dan mencapai
sekitar 30-40% aktivitas orang dewasa selama 1 bulan dan aktivitas dewasa penuh
pada usia 6 bulan. Ini dapat melebihi aktivitas orang dewasa antara 1 dan 4 tahun dan
menurun ke tingkat dewasa setelah pubertas, CYP 3A7 adalah bentuk janin CYP3A
yang berfungsi secara fungsional (dan inducible) selama kehamilan. Likel hati menurun
secara signifikan pada 4 minggu pertama kehidupan hiu tetap ada pada sekitar 5%
individu. Ketika tingkat penurunan 3A7, 344 ekspresi menjadi lebih dominan CYP3A5
diekspresikan pada tingkat rendah di hati janin. Epresi hati CYP3AS meningkat saat
lahir tetapi tetap jauh lebih rendah daripada CYP3A4 CYP3A keluarga (CYP3A4,
CYP3A5, CYP3A7) Tidak ada dalam kadar yang cukup pada hati janin manusia. Tingkat
dewasa mencapai sekitar 4 bulan dan terlampaui pada anak-anak pada usia 1 sampai 2
tahun. Tingkat menurun secara bertahap dan aktivitas dewasa tercapai setelah
pubertas. CYP1A2 Phase Il Enzymes NATZ Beberapa aktivitas janin dengan usia
kehamilan 16 minggu. Aktivitas buruk antara kelahiran dan usia 2 bulan. Distribusi
fenotip dewasa mencapai 4 hingga 6 bulan, dengan aktivitas dewasa mencapai 1
hingga 3 tahun. TPMT Tingkat janin sekitar 30% dari nilai dewasa. Pada bayi baru lahir,
aktivitasnya kira-kira 50% lebih tinggi daripada orang dewasa, dengan distribusi fenotip
yang mendekati pengecualian Exception adalah anak-anak Kcrean, di mana aktivitas
orang dewasa terlihat pada usia 7 hingga 9 tahun. UGT Ontogeny adalah isoform
spesifik. Secara umum aktivitas orang dewasa tercapai pada usia 6 hingga 24 bulan.
Ontogeny adalah isoform spesifik dan muncul lebih cepat tharn yang untuk UGT.
Aktivitas untuk beberapa isoform dapat melebihi tingkat aduit selama masa bayi dan
anak usia dini. ST YP ytochrome PASO: NAT2 Nacay TMAT thiopurine methyltranster
ae, UST TPMT gluururosiltransterase: 51 sultotransferase. Diadaptasi dari Leeder dan
Kearns.

270 PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 50 45 40 35 30 25 20 0315 d G 25-57 d 3-23


mo B 16 mo -4 thn 6-17 thn 23-79 thn 10 Usia Gambar 24-2. Dampak pengembangan
pada konsentrasi plasma tiroid. Keadaan stabil rata-rata berarti konsentrasi teofilin
serum dari dese 20 mgkg / hari diberikan kepada patiernis dari berbagai usia
(diadaptasi dari Aranda). Meskipun banyak bukti untuk regulasi perkembangan yang
dinamis dari enzim yang memetabolisme-obat direfleksikan oleh data farmakokinetik
dalam tanda-tanda pediatri, umumnya tidak diketahui apa yang bertanggung jawab
untuk perubahan-perubahan dalam aktivitas ini. Dalam kasus beberapa enzim
misalnya. CYPIA2, CYP3A4), perubahan yang berkaitan dengan usia dalam aktivitas
tampaknya sesuai secara temporal dengan periode pertumbuhan somatik yang cepat
dan / atau pematangan seksual, menyiratkan peran untuk regulator neuro-endokrin
(misalnya, hormon pertumbuhan, hormon seks). Seperti yang telah dibahas di bagian
lain (lihat Bab 13 dan 39, pharmaccgenetics dapat memodulasi pola perbedaan
perkembangan dalam metabolisme obat, terutama untuk enzim dan transporter yang
diekspresikan secara poymorfis. Akhirnya, pada keadaan penyakit tertentu yang ada
pada masa kanak-kanak (misalnya fibrosis kistik, sel sabit anernia, sindrom Down) ia
proile perkembangan untuk aktivitas obat-metabolisme enzim dapat diubah
dibandingkan dengan yang pada bayi ard anak-anak normal.Seperti yang diharapkan,
perbedaan yang berkaitan dengan usia dalam aktivitas obat-metabolisme enzim dapat
memiliki implikasi klinis dramatis untuk dosis aud seleksi interval doxe Pemahaman
tentang farmakologi klinis dasar dari obat yang diberikan (sering tersedia dari penelitian
yang dilakukan pada anak-anak yang lebih tua atau orang dewasa), ontogeni dari
enzim yang memetabolisme obat (Tabel 24.4), dan perubahan fisiologis lainnya yang
terjadi selama perkembangan yang berpotensi mempengaruhi metabolisme obat hati
dapat memungkinkan prediksi kemungkinan kecerobohan farmakologi, a dirangkum
dalam Tabel 24-5. Penentuan breakpoints deve opmental untuk aktivasi enzim-enzim
yang dapat memetabolisme obat juga dapat memungkinkan pedoman efektif untuk
pemberian dosis obat dan studi tentang drings baru dengan menghilangkan kategori-
kategori berdasarkan usia yang berbeda (mis., Bayi, anak, dan remaja) yang mungkin
atau tidak boleh ada hubungannya dengan kompetensi dari obat-obat tertentu yang
dapat memetabolisme obat. Ekskresi Obat Ginjal Saat lahir, ginjal secara anatomis dan
fungsional belum matang. Ini sakit Gambar 24-3, yang merangkum ontogeni filtrasi
glomerular dalam istilah dan p reterm

270 PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 50 45 40 35 30 25 20 0315 d G 25-57 d 3-23


mo B 16 mo -4 thn 6-17 thn 23-79 thn 10 Usia Gambar 24-2. Dampak pengembangan
pada konsentrasi plasma tiroid. Keadaan stabil rata-rata berarti konsentrasi teofilin
serum dari dese 20 mgkg / hari diberikan kepada patiernis dari berbagai usia
(diadaptasi dari Aranda). Meskipun banyak bukti untuk regulasi perkembangan yang
dinamis dari enzim yang memetabolisme-obat direfleksikan oleh data farmakokinetik
dalam tanda-tanda pediatri, umumnya tidak diketahui apa yang bertanggung jawab
untuk perubahan-perubahan dalam aktivitas ini. Dalam kasus beberapa enzim
misalnya. CYPIA2, CYP3A4), perubahan yang berkaitan dengan usia dalam aktivitas
tampaknya sesuai secara temporal dengan periode pertumbuhan somatik yang cepat
dan / atau pematangan seksual, menyiratkan peran untuk regulator neuro-endokrin
(misalnya, hormon pertumbuhan, hormon seks). Seperti yang telah dibahas di bagian
lain (lihat Bab 13 dan 39, pharmaccgenetics dapat memodulasi pola perbedaan
perkembangan dalam metabolisme obat, terutama untuk enzim dan transporter yang
diekspresikan secara poymorfis. Akhirnya, pada keadaan penyakit tertentu yang ada
pada masa kanak-kanak (misalnya fibrosis kistik, sel sabit anernia, sindrom Down) ia
proile perkembangan untuk aktivitas obat-metabolisme enzim dapat diubah
dibandingkan dengan yang pada bayi ard anak-anak normal.Seperti yang diharapkan,
perbedaan yang berkaitan dengan usia dalam aktivitas obat-metabolisme enzim dapat
memiliki implikasi klinis dramatis untuk dosis aud seleksi interval doxe Pemahaman
tentang farmakologi klinis dasar dari obat yang diberikan (sering tersedia dari penelitian
yang dilakukan pada anak-anak yang lebih tua atau orang dewasa), ontogeni dari
enzim yang memetabolisme obat (Tabel 24.4), dan perubahan fisiologis lainnya yang
terjadi selama perkembangan yang berpotensi mempengaruhi metabolisme obat hati
dapat memungkinkan prediksi kemungkinan kecerobohan farmakologi, a dirangkum
dalam Tabel 24-5. Penentuan breakpoints deve opmental untuk aktivasi enzim-enzim
yang dapat memetabolisme obat juga dapat memungkinkan pedoman efektif untuk
pemberian dosis obat dan studi tentang drings baru dengan menghilangkan kategori-
kategori berdasarkan usia yang berbeda (mis., Bayi, anak, dan remaja) yang mungkin
atau tidak boleh ada hubungannya dengan kompetensi dari obat-obat tertentu yang
dapat memetabolisme obat. Ekskresi Obat Ginjal Saat lahir, ginjal secara anatomis dan
fungsional belum matang. Ini sakit Gambar 24-3, yang merangkum ontogeni filtrasi
glomerular dalam istilah dan p reterm
PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 271 Tabl e 24.5. Metabolisme Obat pada
Neonatus, Bayi, dan Anak-anak VARIABEL Perubahan Fisiologis Liver / body weight
ratio Meningkatkan Cytochromes Aktivitas P450 Mengurangi Aktivitas esterase darah
Aliran darah hepatik Fase Il aktivitas enzim Mengurangi Kemungkinan Konsekuensi
Farmakokinetik Tingkat metabolik Clearance sistemik Total body clearance Inducibility
enzim Lebih jelas Sedikit meningkat Arah perubahan yang diberikan relatif terhadap
pola orang dewasa normal yang diharapkan ANAK-ANAK MENYERAHKAN NFANTS
Meningkat Meningkat Normal (pada 12 bulan) Meningkat Meningkat Sedikit meningkat
Sedikit meningkat Pola dewasa Pola dewasa dekat Pola orang dewasa berkurang
Mengurangi Pengurangan Berkurang pola dewasa * Pola orang dewasa dekat Pola
dewasa Dekat pola dewasa Dekat * Menunjukkan asumsi pola aktivitas dewasa setelah
pubertas ufak. Aktivitas semua obat-obatan saya: enzim yang abolisasi umumnya lebih
tinggi sebelum dibandingkan setelah pubertas. Diadaptasi dari Morselli. intan. Akuisisi
fungsi ginjal tergantung, lebih dari untuk organ lain, pada usia kehamilan dan adaptasi
pascanatal. Pada bayi prematur, fungsi ginjal secara dramatis berkurang., Terutama
karena perkembangan lanjutan dari unit nefron yang berfungsi (yaitu, nefrogenesis).
Sebaliknya, perolehan fungsi ginjal dalam istilah neonatus mewakili, sampai tingkat
tinggi, perekrutan unit nefron yang dikembangkan sepenuhnya. Pada bayi cukup bulan
dan bayi prematur yang memiliki berat lahir> 1500 gram, tingkat filtrasi glomerulus
meningkat secara dramatis selama 2 minggu pertama setelah melahirkan (Gambar 24-
3). Perubahan fungsi yang sangat dinamis ini adalah akibat langsung dari adaptasi
pascakelahiran dalam distribusi aliran darah ginjal yaitu distribusi medularis ke
perbatasan coricomedullary), menghasilkan 20 Te 2000 g o-Preterm (2000 gm) EO 40
20 20 10 0 Preterm (1500 gm 1-2 d 8,9 d 15-16 d Gambar 24-3. Ontogeny filtrasi
glomerulus pada neonatus

272 PEDIATRIC PHARMACOKINETICS mlikance omerular / tubular karena fungsi


maturasi gen glomerulus yang lebih lanjut seperti ketidakseimbangan dapat bertahan
hingga usia 6 bulan. Kedua tubular dan glomerular furction mendekati nilai-nilai pada
usia saya. Sementara fungsi sekretori tubular tetap tidak berubah fokal glomerulus
melebihi tingkat dewasa dan pada nilai maksimal selama masa balita 2 sampai 5
tahun). Setelah sekitar 5 tahun, tingkat filtrasi glomerulus secara bertahap menurun ke
tingkat dewasa. Ontogeni fungsi ginjal dan potensi farmakokinetik rekrutmen dramatis
dari unit nefron yang berfungsi. Selain itu, ada situasi (usia nseguences yang oscur
selama pengembangan dirangkum dalam Tabel 24-6. Ontogeni fungsi ginjal telah lebih
baik dikarakteristikkan dibandingkan dengan organ lain yang bertanggung jawab untuk
elasiasi obat. Dengan demikian, adalah mungkin untuk secara akurat memprediksi
potensi dampak perkembangan pada karakteristik eliminasi obat yang sebagian besar
diekskresikan oleh ginjal.ini diilustrasikan dengan baik oleh penelitian terbaru tentang
famoti dine, antagonis H. recepter yang pada anak yang lebih tua dan orang dewasa
sekitar 80% diekskresikan tidak berubah dalam urin, perbandingan farmakokinetik
famotidin pada neonatus dan anak-anak olcer disajikan pada Tabel 24-7, pembersihan
ginjal famoididin pada anak-anak adalah sekitar 5 kali lipat lebih tinggi daripada yang
diamati pada neonatus, rata-rata tingkat filtrasi glomerulus pada populasi ini
diperkirakan sekitar 100 dan 20 ml / menit / 1,73 m, korelasi antara usia pascanatal,
fungsi ginjal statu s (yaitu, laju filtrasi glomerulus dan kapasitas sekresi tubular), dan izin
obat juga telah ditunjukkan untuk antibiotik aminoglikosida, antibiotik beta-laktam
vankomisin, dan ranitidin, yang semuanya diekskresikan melalui mekanisme ginjal
Tabel 24-5. Fungsi Ginjal pada Neonatus, Bayi, dan Anak-anak VARIABEL Perubahan
Fisiologis Ginjal / rasio berat badan Tingkat filtrasi glomerulus Mengurangi Rahasia
tubular aktif pada reabsorpsi tubular aktif Mengurangi Protein yang ada dalam urin
Kapasitas pengasaman kemih Rendah NEONATES INFANTS ANAK meningkat
Peningkatan Normal (sekitar 12 bulan) Hampir normal Hampir normal Rendah sampai
tidak ada Normal (1 bulan) 2 hingga 4 Norma dekat Nilai dewasa mendekati Norma!
nilai dewasa Nilai normal dewasa * Nilai normal dewasa Biasanya tidak ada Aktivitas
dewasa normal 1 sampai 3 Nilai dewasa normal Hadir Berkurang (30%) Urine outout (m
/ hrkg) 3 hingga 6 Kapasitas konsentrasi urin Mengurangi Kemungkinan Konsekuensi
Farmakokinetik Ekskresi obat aktif Ekskresi obat pasif Mengurangi Berkurang menjadi
Meningkat meningkat Meningkatnya Peningkatan Pola dewasa normal Pola dewasa
normal Di dekat norma Hampir normal Ekskresi obat-obatan dasar Arah perubahan g
ven relatif terhadap pola dewasa narmal yang diharapkan Diadaptasi dari Morselli.
Menunjukkan sedikit peningkatan laju ekskresi untuk senyawa basi

PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 273 Tabel 24-7. Famotidine rhormacokinctics di


ticonates dan Anak-anak PASIEN GROUP CI Iwhrlkgl 0,70 0,13 Anak-anak (n 12, 1,1-
12,9 thn) 3,2 0,45 Neonats (n - 10, 936-3495 9) 0,09 Iia - eliminasi paruh, Cls total
plasma cleararce, Clue renal kelonggaran Data dinyatakan sebagai nilai rata-rata
dariJames et Scaling of Clearance Berdasarkan Ontogeny Pola yang dipantulkan oleh
ontogeni dari enzim pemetabolisme obat dan / atau indikator fisiologis fungsi ginjal
(misalnya, tingkat iltrasi glomerulus) sekarang memungkinkan pendekatan yang lebih
halus untuk pembersihan obat skaling daripada pendekatan alometrik tradisional
berbasis upors proporsionalitas ukuran bocy dan / atau berat hati dibandingkan dengan
orang dewasa (Gambar 24-4). Approsche baru ini menggunakan informasi ontogenetic
untuk membuat model prediktif untuk eliminasi obat. Mereka melibatkan penentuan
model skala pembersihan berdasarkan fisiologi yang berasal dari informasi yang
menjelaskan metabolisme obat yang diberikan le-g, V mas m), data fisiologis profil
ontogeni organ dan metabolisme fungsi enzim, dan, untuk obat yang dimetabolisme
oleh satu atau lebih banyak enzim, tingkat / pola akuisisi aktivitas kelahiran rom melalui
masa dewasa. Umumnya, sementara pendekatan ini memerlukan informasi yang
komprehensif tentang variabel kimia, mereka telah ditunjukkan untuk menyediakan
konkordansi yang baik antara nilai izin yang diprediksi dan diamati untuk obat yang
dipilih. geny of aratomic. fisiologis, ard bio- Pemilihan Dosis Anak Seperti yang
dijelaskan sebelumnya dalam bab ini, perubahan fisiologis yang terjadi sebagai
konsekuensi dari proses perkembangan mampu mengubah determinan dari kedua
ukuran dosis (yaitu volume distribusi yang signifikan) dan dosis frekuensi (yaitu, cleatce
obat). ldeally, dosis pediatrik 0,6 D CYP1A2 EI CYP206 0,3 0,2 0,1 160 Umur (hari)
Gambar 24-4. Ontogeny sitokrom terpilih P450 dinyatakan sebagai aktivitas relatif
terhadap valus dewasa (diadaptasi dari Alcorn dan McNamara 2002).

274 PEDIATRIC PHARMACOKIN INETICS selectio ab l fisiologi (yaitu yang diinduksi


oleh keadaan penyakit) pada disposisi fisiologis disposisi pada suatu titik waktu
tertentu. Dalam pengaturan klinis yang sempurna, ini akan dilakukan melalui
individualisasi rejimen dosis berdasarkan parameter rmacokinetic pasien (misalnya,
paruh, volume distribusi yang jelas, tot.al drug shod ake menjadi pertimbangan dampak
potensial dari kedua normal yang dihasilkan piasma cdearance) . Dosis pediatrik untuk
obat yang diberikan kemudian dapat dihitung untuk menghasilkan konsentrasi plasma
atau, alternatifnya, "paparan" obat yang serupa dengan yang untuk orang dewasa
seperti yang dicurigai oleh AUC dosis-nornalized. Meskipun ini mungkin untuk beberapa
obat yang konsentrasi plasma secara rutin diukur dalam praktek klinis (misalnya
antibiotik aminoglikosida, antikonvulsan, kloramfenikol, siklosporin, tacrolimus,
metotreksat, teofilin, kafein) atau yang karakteristik farmakokinetiknya didefinisikan
pada subjek pediatrik selama proses pengembangan obat , tidak mungkin untuk
sebagian besar obat di banyak lingkungan klinis Menurut, metode alternatif harus sering
digunakan Lebih dari 20 pendekatan yang berbeda untuk pemilihan dosis pediatrik telah
dipublikasikan selama beberapa dekade terakhir. Sebagian besar menggunakan berat
badan (BW) atau daerah permukaan hody (BSA) sebagai indeks yang mencerminkan
pematangan / pengembangan baik komposisi tubuh (misalnya, ruang air tubuh) atau
fungsi organ yang diperlukan untuk pembersihan obat. Pendekatan dosis berdasarkan
berat badan Bady membuat asumsi dasar berikut: (1) bahwa total berat badan
berkorelasi dengan ukuran organ dan karenanya berfungsi dan (2) bahwa basal
metabo.ism sebanding dengan berat badan yang dinaikkan ke 0,75 kekuatan (BW)
yang dikenal sebagai prinsip Kleiber. Pendekatan dosis BW sederhana dan jarang
digunakan direfleksikan oleh aturan Clark, yang digambarkan oleh Persamaan 21.1
Bayi DoseBWst / BWAdult Dese Metode pemberian dosis ini mengasumsikan bahwa
dosis bayi mewakili sebagian kecil dari dosis dewasa yang ditentukan semata-mata
atas dasar perbedaan perkembangan dalam tubuh. ukuran dan, mungkin fungsi organ
yang dipantulkan oleh perbedaan usia dalam berat badan. Dalam kasus di mana
pembersihan plasma berat-normalisasi (misalnya, L / jam / kg) dari obat pada bayi
dapat melebihi dari orang dewasa sebagai konsekuensi dari peningkatan
perkembangan dalam aktivitas satu atau lebih obat-metabolisme enzim (lihat Tabel 24-4
dan 24-5), jelas terlihat bahwa pemilihan dosis pediatrik yang tepat dengan
menggunakan Persamaan 21.1 (atau pendekatan scaing berbasis-BW lainnya)
mungkin tidak selalu berhasil. Pendekatan analitis untuk dosis anak menggunakan
BSA, yang dapat dengan mudah ditentukan untuk neonatus atau infaat dari nomogram
yang ditemukan dalam banyak buku teks anak atau dengan menggunakan persamaan
berikut: BSAnranate BSA 0,0224265. BW05578. Hto3961 0,007184 BWas Ht 0735 di
mana BW dinyatakan dalam kilogram, Ht mencerminkan ketinggian di em, dan BSA
adalah luas permukaan tubuh per m '. Dosis pendekatan berdasarkan BSA
menganggap bahwa ukuran tubuh (yaitu, menggabungkan tinggi dan berat badan)
berkorelasi dengan tidak hanya komposisi tubuh tetapi juga ukuran dan fungsi organ.
Secara umum, pemilihan dosis pediatrik berdasarkan BW atau BSA akan menghasilkan
hubungan yang sama antara driug dese dan konsentrasi plasma yang dihasilkan. Sana

PEDIATRIC PHARMACOKINETICS 275 perbedaan halus, bagaimanapun, yang


diilustrasikan oleh examplei yang berbasis BSA versus BW- Tabel 24-8. Pemilihan dosis
berdasarkan pendekatan akan menghasilkan konsentrasi obat yang mencapai
persentase yang sangat berbeda dalam cairan ekstraseluler, intraseluler, dan seluruh
tubuh. Dengan demikian, untuk obat-obat yang ruang distribusi sesuai dengan kolam
cairan ekstraselular (yaitu, V0.3 / kg, pendekatan dosis berdasarkan BSA (yaitu, mg /
m) akan lebih disukai untuk penggunaan BW (mis., Mg / kg Ini terutama berlaku untuk
bayi dan anak-anak kecil, yang BSA berkorelasi jauh lebih baik dengan cairan
ekstraseluler dan intraseluler dibandingkan dengan BW. Sebaliknya, untuk obat yang
volume penyebarannya melebihi ruang cairan ekstraseluler (yaitu, V, 0,3 ke),
pendekatan berbasis BW untuk pemilihan dosis tampaknya lebih baik dan sebagai
konsekuensinya adalah pendekatan dosis yang paling sering digunakan dalam
pediatri.Ketika dosis pediatrik obat pemberi tidak ditetapkan atau diketahui, dosis obat
yang tepat untuk inisiasi prinsip-prinsip yang disebutkan dapat digunakan untuk terapi
pendekatan terbaik.Pendekatan untuk menentukan ukuran dosis pada bayi telah
dijelaskan oleh Ribchel dan diilustrasikan dengan persamaan berikut: Bayi Dosis (jika
V.3 / g (BSA / 1.73) Dosis Bayi Dewasa Dosis (jika V, 20,3L / kg) (3 W 170) - Dosis
Dewasa di mana V, adalah volume distribusi yang jelas untuk obat pada orang dewasa
normal, BSA mencerminkan di mana V, adalah volume spparcnt dari distribusi untuk
obat pada orang dewasa normal, BSA mencerminkan Dosis Dewasa adalah dosis
dewasa biasa dari obat dalam mz / m (Misalnya. 24.4) atau mg / kg (Persamaan 245),
yang sesuai. Harus ditekankan bahwa semua pendekatan yang disebutkan di atas
(Persamaan 24.1 hingga 24.5) mengasumsikan bahwa tinggi dan berat badan anak
yang diberikan sesuai untuk usia (yaitu, tidak adanya obesitas, malnutrisi, atau kondisi
lain yang dapat mempengaruhi berat badan tinggi Rasio) Frekuensi dosis (yaitu interval
pemberian dosis) untuk obat dengan ekskresi signifikan (yaitu> 50%) oleh filtrasi
glomerulus pada neonatus dan bayi muda dapat diperkirakan dengan perkiraan durasi
paruh eliminasi (ua) obat pada titik tertentu dalam perkembangan. Ini dapat dicapai
melalui penerapan persamaan berikut: int 0.693 / k el intant Tabel 24-8. Konsentrasi
Obat dalam Cairan Tubuh pada Bayi Baru Lahir dan Orang Dewasa OBAT RASIO
KERIKASI DI: REFERENSI PARFETENSI ECF TBW ICF DAN UKURAN DOSIS Luas
permukaan D 100 mg / m Berat badan D 100 mg / kg D-doe EC-eoit cairan aselular:
IcF- cairan intraceillular: TRW-total hody w PASIEN Baru Lahir Dewasa Baru Lahir
Dewasa 0,35 0,5 0,8

276 PEDIATRIC PHARMACOKINETICS rata-rata tingkat eliminasi terminal yang jelas,


GFR adalah makan dari laju filtrasi glomerulus (yang dapat diperoleh dari creatirine
dlear- ermination atau dari rata-rata nilai normal yang berhubungan dengan usia), dan
F, adalah pecahan obat yang diekskresikan tidak berubah dalam urin. Pertimbangan
lain dalam Pengobatan Farmakologis untuk Formulasi Obat Anak dan Rute Administrasi
Salah satu tantangan unik dalam treatmert pasien anak adalah formulasi obat itu
sendiri. Meskipun peningkatan kepekaan terhadap kebutuhan untuk formulasi "ramah
anak", ini tersedia hanya untuk sebagian kecil dari obat yang biasa digunakan dalam
pediatri. Oleh karena itu, salah satu penentu utama pemberian obat peroral pada anak-
anak adalah kemampuan untuk benar-benar mendapatkan obat ke dalam tubuh.
Formulasi cair untuk administrasi peroral sering dikeluarkan oleh anak-anak karena
rasa dan tekstur yang buruk. Tab ets dan kapsul menawarkan kemampuan yang sangat
terbatas untuk fleksibilitas dosis dan sering tidak dapat ditelan oleh anak-anak.
Sebagian besar obat yang ditujukan untuk penggunaan pediatrik adalah formula ed
untuk pemberian peroral. Ini tidak berlaku untuk formulasi pediatrik ini untuk memiliki
sifat fisikokimia yang memungkinkan stabilitas obat di luar situs untuk penyerapan (yaitu
di bawah kondisi penyimpanan obat). ketepatan dosis (misalnya, kemampuan untuk
memberikan dosis yang tepat berdasarkan berat pasien atau luas permukaan tubuh),
dan integritas fisik (misalnya, komposisi formulasi yang diperlukan untuk memastikan
obat yang tepat sebagai fungsi waktu dan / atau situs untuk absorpsi) dan usia- formi
fisik yang tepat. Pengalaman dan penyelidikan telah menunjukkan bahwa formulasi
obat peroral tradisional yaitu, suspensi, emulsi, larutan, tablet kunyah) mungkin tidak
memberikan karakteristik yang optimal. Akibatnya, formulasi obat yang lebih baru yang
ditujukan untuk pemberian peroral pada anak-anak fe.g, tablet dan film orodispersable,
butiran serbuk mikroenkapsulasi) sedang dikembangkan: dibiarkan di banyak negara
seperti perangkat dosis baru misalnya, obat yang mengandung aws, tabung pipet,
Dispenser granul yang lulus) Sehubungan dengan pemberian parenteral, ada beberapa
formasi yang dibuat dalam centrations yang tidak cocok untuk pemberian intravenoas
untuk anak kecil dan bayi (misalnya, mopliue). Ini menyebabkan kesalahan dalam
perhitungan dilusional atau administrasi yang tidak akurat karena volume yang sangat
kecil. Challerges serupa ada untuk obat yang ditujukan untuk pemberian melalui
inhalasi. Faktor pembatas laju untuk penyerapan crug dari saluran udara dan paru-paru
termasuk faktor fisikokimia yang terkait dengan obat dan sistem pengiriman dan faktor
fisik yang mempengaruhi disposisi obat intrapulnary, banyak yang ditentukan secara
perkembangan. Faktor perkembangan (cg, inkoasi aktuasi perangkat dengan inhalasi,
ketidakmampuan untuk mengikuti instruksi untuk membersihkan saluran napas dan
inhalasi pasif dengan aktuasi alat pengantaran) sering mengawali penggunaannya
(suuli seperti pada infam dan anak kecil) atau membatasi bioavailabilitas obat untuk
dikelola. Pemberian obat perkutan pada pasien anak dipengaruhi oleh perubahan
perkembangan yang terjadi pada kulit. Pemberian obat yang tepat: gema harus
digunakan untuk mencegah efek yang tidak diinginkan seperti toksisitas sistemik.
Tantangan terapi simultan terjadi ketika rute transmukosa (misalnya, bucal, subklinual,
rektal) digunakan. Secara khusus, bioavailabilitas sistemik yang tidak dapat diprediksi
dapat mempersulit pengobatan karena variabilitas dalam tingkat dan / atau tingkat
penyerapan obat. Asa konsekuensi-

PECIATRIC PHARMACOKINETICS 277 quence. mentransmisikan kondisi pasien d rute


enteral. Pemberian obat ucosal o pediattic pasien sesuai cenly wies tidak mengizinkan
pemberian obat oleh kepatuhan peroral atau par dan Kepatuhan: Pertimbangan Praktis
Faktor-faktor yang dibahas dalam bab ini sangat penting untuk perawatan farmakologis
yang tepat untuk anak-anak, tetapi mereka tidak relevan jika anak tidak menerima obat
yang dipertanyakan Seperti yang dikatakan mantan ahli bedah Amerika Serikat C.
Everett Koop, "Obat-obatan tidak berfungsi pada pasien yang tidak meminumnya."
Demikian juga, pemantauan obat terapeutik adalah utilitas linm ited ketika kepatuhan
tidak dapat dipastikan. Ketidakmatangan fisik dan kognitif membuat bayi atau anak
makhluk yang tergantung dalam banyak hal, termasuk yang terkait dengan pemberian
obat therapeutic. Sampai anak-anak mencapai usia di mana mereka secara fisik dapat
mengelola obat dan secara mental memikul tanggung jawab untuk melakukannya,
kepatuhan dengan rejimen obat adalah tanggung jawab orang dewasa. Apakah
pengobatan untuk kondisi yang membatasi diri atau kronis, tantangan terhadap
kepatuhan dan kepatuhan terhadap terapi dapat mempengaruhi keamanan dan
kemanjuran pada bayi dan anak kecil. Terapi obat untuk remaja cacar tantangan untuk
kepatuhan terapi / kepatuhan. Meskipun sebagian besar remaja mampu melakukan
self-administration inedication, psychodynamicissues dialami oleh sejumlah besar
remaja (misalnya, pemahaman lengkap tentang konsekuensi dari undertreitment,
perkembangan penyakit, dan / atau peran pencegahan discase dan / atau persepsi
pemeliharaan kesehatan keabadian dan kurangnya kebutuhan untuk pengobatan, dan
perilaku menolak / menentang terhadap figur otoritas) dapat menimbulkan endapan
terapeutik dan toksisitas. Kesimpulan Jelaslah bahwa anak-anak bukanlah miniatur
dewasa, tetapi manusia dalam fase somatie, neurologis, dan perkembangan metabolik
yang dinamis dan dapat menyamarkan pengaruh hubungan respon eksposur untuk
obat yang diberikan Kegagalan untuk merealisasikan ketidakmatangan perkembangan
fungsi organ dan perubahan yang dihasilkan dalam cleatce obat dapat dengan mudah
menghasilkan kesialan terapi yang signifikan, termasuk kegagalan mengobati dan
toksisitas jika dosis anak tidak dipilih pada dasar perubahan tergantung usia pada
farmakokinetik, Akhirnya, pemilihan dosis obat yang tepat untuk satu ot hanya
perbedaan pembelahan yang berkembang tetapi juga faktor / kondisi konsusten lainnya
(c. usia perkembangan bayi, anak, atau remaja: membutuhkan pertimbangan n
penyakit, diet, dan paparan lingkungan yang dapat lebih mempengaruhi baik etik atau
farmakodinamik dari obat yang diberikan. Referensi Terpilih a, P. J: Ontogeny dari
Hepatic dan Renal Systeimk Cleatance Pathways di Intant Part 11.Cin Pharmaeki: 41
1077-1096 (2902:. Alcom. 1, dan McNamar P .: Menggunakan Informasi Ontogeny
untuk Buld Model Prediktif untuk Obat Eliminution, Obat Dso Talay 1507-12 (2008
Perubahan Yaturing Aranda Y di Theophylline dan Kafein Metaholium dan Implikasi
Klinis Disposisi Dalam: Procentigs dari Dunia Kedua Confereice pada Klinik
Phatmiacology ad Thempectics al Tserapeutics. Bethesda. Md. 198l pp: 868 7