Anda di halaman 1dari 6

KERAGAMAN ANTIBODI: TEMPAT BERGABUNG DAN MUTASI SOMATIK

Perbandingan keanekaragaman sekuens asam amino yang ada didalam molekul antibodi
yang diprediksi dari rangkaian segmen gen yang mengkode antibodi ini mengungkapkan bahwa
ada lebih banyak variasi dalam sekuens asam amino pada sambungan V-J daripada diprediksi
oleh urutan nukleotida. Contoh penggunaan situs alternatif bergabung dari V dan J, segmen gen
pada tikus.
Selama bergabungnya segmen gen Vk41 , dan rekombinasi J5, telah terjadi antara empat
posisi nukleotida yang berdekatan di lokasi persimpangan. Peristiwa rekombinasi ini
menghasilkan empat posisi nukleotida yang berbeda yang menyandikan tiga asam amino yang
berbeda pada posisi 96 dalam rantai cahaya kappa tikus. Karena asam amino 96 terjadi di
wilayah rantai antibodi yang terlibat dalam pengikatan antigen,
Alternatif yang serupa telah didokumentasikan untuk reaksi gabungan Vλ-Jλ dan VH-D-
JH. Dengan demikian, penggunaan situs alternatif rekombinasi selama acara bergabung yang
terlibat dalam perakitan gen antibodi dewasa memberikan mekanisme tambahan untuk
menghasilkan keragaman antibodi. Meskipun begitu banyak keanekaragaman antibodi yang
dihasilkan oleh
(1) Bergabungnya dari segmen gen V, D, dan J dan
(2) Penggunaan posisi alternatif selama reaksi bergabung, data yang cukup menunjukkan
bahwa masih ada mekanisme lain yang harus terlibat dalam generasi keragaman
antibodi.
Dengan membandingkan (1) urutan nukleotida-pasangan gen yang diekspresikan dengan urutan
segmen gen germ line dan (2) sekuens asam amino yang sebenarnya dari rantai antibodi dengan
urutan asam amino yang diprediksi dari urutan nukleotida dari gen-gen . Sebagai contoh, ketika
sekuens asam amino yang sebenarnya dari rantai λ1 tikus yang berbeda dibandingkan dengan
urutan asam amino yang diprediksi (berdasarkan sekuens nukleotida-pasangan dari λ1, segmen
gen) dari λ1, rantai ringan, perbedaan ditemukan di daerah variabel dari situs persimpangan.
Penggantian pasangan nukleotida terjadi oleh beberapa mekanisme mutasi somatik yang
terbatas pada urutan DNA yang mengkodekan daerah variabel dari rantai antibodi. Karena
perubahan dalam segmen variabel gen antibodi ini terjadi pada frekuensi yang tinggi, proses
yang terjadi sering disebut hypermutation somatik. Mekanisme dimana hypermutation somatik
terjadi tidak diketahui. Hypermutation somatik dari daerah gen antibodi yang mengkode situs
pengikatan antigen sangat berharga bagi organisme. Tanpa mekanisme ini untuk menghasilkan
antibodi keragaman, kisaran spesifisitas antibodi yang tersedia akan diperbaiki dalam hal urutan
hadir dalam genom saat lahir dan kombinasi yang dapat dihasilkan oleh berbagai tingkat gen
yang bergabung bersama reaksi. Virus dan patogen lainnya terus berkembang dan menghasilkan
varian baru dengan determinan antigenik baru. Untuk memberikan pertahanan yang memadai
terhadap perubahan komposisi antigenik dari virus-virus ini dan komponen-komponen lain dari
lingkungan, sistem kekebalan tubuh juga harus mampu dengan cepat merespon perubahan-
perubahan ini.
BERAPA BANYAK KOMBINASI?
Sejumlah besar keragaman dapat dihasilkan oleh penggabungan segmen gen antibodi.
Misalnya, pertimbangkan jumlah rantai cahaya kappa yang berbeda yang mungkin ada pada
manusia: Segmen gen 300 Vk x 5Jk segmen = 1.500 fusi dengan segmen gen VKJK. Wilayah
variabel rantai berat menyediakan keragaman yang lebih besar karena segmen gen D ganda. Jika
ada segmen gen 300 Vh, segmen gen 25 D, dan 6 segmen gen JH dalam sel garis kuman
manusia, 45.000 variabel daerah rantai berat yang berbeda dapat dirakit.
Dengan menggunakan perkiraan ini, 67.500.000 situs pengikatan antigen yang berbeda
dapat diproduksi hanya menggunakan rantai ringan kappa. Rantai ringan Lambda menghasilkan
tingkat keragaman lain. Jelas, fusi gen-segmen antibodi ini menyediakan sejumlah besar
keragaman antibodi. Keragaman lebih lanjut dihasilkan dalam dua cara tambahan: (1) mutasi
somatik dan (2) variabilitas di situs di mana V-J, V-D dan D-J bergabung. Secara total, kisaran
keanekaragaman antibodi yang mungkin tampak hampir tanpa batas.
PERATURAN TRANSKRIPSI ENHANCER KHUSUS TISSUE:
Gen antibodi antigen germinal tidak ditranskripsi atau ditranskripsikan pada tingkat yang
sangat rendah. Namun, dalam limfosit B yang memproduksi antibodi, 10 hingga 20 persen dari
molekul mRNA adalah transkripsi gen antibodi. Lalu, yang bertanggung jawab atas pengaktifan
transkripsi gen antibodi yang mengalami penyusunan ulang dan menjadi aktif adalah bahwa
proses penataan ulang membawa promotor yang terletak di hulu dari LH-VH, segmen gen ke
dalam jangkauan pengaruh elemen penambah yang kuat yang terletak di intron antara segmen
gen JH dan segmen gen CHµ.
Gambar 10. Peristiwa aktivasi gen heavy light chain LH-VH.
Setiap segmen gen LH-VH mengandung promotor hulu. Namun, sebelum peristiwa
penataan genomik yang menyebabkan sintesis rantai berat, penambah ini lebih dari 100.000
nukleotida-pasangan menjauh dari promotor Lh-Vh terdekat, Penambah ini tidak dapat
mengaktifkan transkripsi dari promotor yang terletak yang menjauh. Namun, peristiwa penataan
ulang terjadi selama diferensiasi sel B yakni memindahkan promotor dari segmen gen LH-VH
terdekat ke dalam kurang dari 2000 pasangan nuclecuide dari penambah. Penambah dapat
mengaktifkan trenskripsi dari promotor yang terletak di hulu dari segmen gen LH-VH. Penambah
yang terlibat dalam aktivasi sintesis rantai berat adalah jaringan spesifik, mengaktifkan
transkripsi hanya dalam limfosit dan tidak memiliki efek dalam sel yang berasal dari jaringan
lain. Proses aktivasi membutuhkan adanya faktor aktivasi transkripsi yang disintesis dalam
limfosit, tetapi tidak dalam jenis sel lain. Sebuah elemen penambah yang serupa telah ditemukan
di intron antara rantai cahaya Jk segmen gen klaster dan urutan coding Ck. Dengan demikian,
nampaknya bahwa pergerakan promotor gen antibodi ke dalam kisaran pengaruh peningkat
jaringan spesifik dapat menjadi mekanisme umum aktivasi gen antibodi selama t dia
membedakan limfosit B.
PEMILIHAN CLONAL
Antibodi yang dihasilkan oleh limfosit B tunggal memiliki spesifisitas pengikatan antigen
yang sama. Tetapi sel yang berbeda dalam populasi limfosit B akan mengalami penyusunan
ulang genom yang berbeda yang mengarah pada produksi antibodi dengan spesifitas yang
berbeda. Maka, populasi limfosit B pada manusia atau tikus akan menghasilkan berbagai
antibodi yang sangat besar. teori seleksi menyatakan bahwa pengikatan antigen asing tertentu ke
antibodi pada permukaan limfosit B menstimulasi sel tersebut untuk membelah, menghasilkan
sejumlah besar limfosit B khusus ini ("tiruan" sel identik) dan dengan demikian jumlah besar
dari antibodi tertentu yang mengenali antigen asing.
PENGECUALIAN ALLELIK
Setiap limfosit B hanya membuat satu jenis antibodi. Sel mamalia diploid, mereka
membawa dua set genetik pengkodean informasi untuk masing-masing rantai antibodi. Tapi
hanya satu penyusunan genom yang produktif dari rangkaian pengkodean rantai ringan dan satu
genom produktif rearrangement sekuen pengkodean rantai berat terjadi di setiap limfosit B
Fenomena ini disebut allelic exclusion karena salah satu "alel" dikeluarkan dari diekspresikan.
VARIABILITAS RESEPTOR SEL T
Limfosit T memediasi respon imun seluler. Sel T mengenali antigen di permukaan sel
dan membunuh sel yang membawa antigen. Seperti antibodi yang diproduksi oleh limfosit B, sel
T dapat mengenali dan menghancurkan sel-sel yang membawa berbagai antigen. Sel T
menghasilkan reseptor yang terikat dengan membran yang sangat mirip dengan antibodi yang
diproduksi oleh limfosit B. Selain itu, diversifikasi spesifisitas reseptor sel T dihasilkan oleh
penyusunan ulang genom yang analog dengan mereka yang terlibat dalam produksi antibodi.
Bagaimana limfosit T menghindari interaksi dengan antigen bebas untuk menghindari
duplikasi fungsi sel B dalam respon imun? Jadi, sel T harus secara bersamaan mengenali antigen
yang menyerang pada permukaan sel dan protein lain yang hanya menempel pada permukaan
sel. Protein permukaan sel kedua yang harus diketahui oleh sel T adalah hasil dari salah satu dari
banyak gen dalam major histocompatibility complex (MHC). Lokus MHC mengkodekan
sekelompok protein kompleks yang ada pada semua sel di tubuh manusia (atau tikus). Dengan
demikian, sel T mampu mengenali dan menghancurkan sel apa pun yang menghasilkan antigen
tertentu (misalnya, protein mantel virus) di jaringan tubuh.
Gen reseptor sel T dirakit oleh penataan ulang genom yang terjadi selama diferensiasi
limfosit T dari sel punca seperti pada kasus gen antibodi dalam mengembangkan limfosit B.
Segmen dari polipeptida reseptor sel T dan B yang dikodekan oleh L-V. Segmen gen D-J, dan C.
Protein reseptor α dan ß dikodekan oleh segmen gen yang berbaris dalam kelompok pada
kromosom yang mirip dengan rantai antibodi penyandi. Pada manusia, gugus segmen gen A dan
B terletak pada kromosom 14 dan 7, masing-masing (klaster segmen gen lainnya mengkodekan
tipe ketiga dari reseptor sel T polipeptida yang ada pada jenis sel T tertentu yang menjalankan
fungsi yang berbeda. Selama respon imun, struktur dari gugus gen reseptor sel T sangat mirip
pada manusia dan pada tikus. Sekuens sinyal heptamer dan nonamer yang sangat mirip dengan
yang mengontrol penyusunan ulang gen antibodi juga hadir di lokasi yang sama pada gugus gen
reseptor sel T. Kehadiran mereka pada kedua tipe klaster gen menunjukkan bahwa mekanisme
yang sama dari penggabungan segmen gen digunakan selama penataan ulang dari kedua gen
antibodi dan gen reseptor sel T. Area variabel reseptor sel T dikodekan oleh hanya sekitar 30 V
segmen gen, sedangkan ada 300 segmen gen baik untuk rantai ringan dan rantai antibodi berat.
KOMPLEKS HISTOCOMPATIBILITY MAJOR
Banyak komponen lain dari respon imun, seperti antigen transplantasi yang sebagian
besar bertanggung jawab atas penolakan jaringan asing dalam operasi transplantasi, dikendalikan
oleh kompleks multigene yang disebut kompleks bistokompatibilitas utama (MHC). Pada
manusia, protein MHC dikodekan oleh HLA (Human Leukocyte Antigen Complex) locus pada
kromosom 6.
Pada tikus, lokus MHC ditetapkan H-2 (Histocompatibiliy locus 2) dan pada kromosom
17. Pada kedua tikus dan manusia, lokus MHC sangat besar (2 x 10`6 nucicotide-pasang) dan
berisi sejumlah besar gen. Gen MHC dikatakan sangat polimorfik karena sejumlah besar alel gen
individu yang biasanya berpisah dalam populasi tertentu. Gen MHC menyandikan tiga kelas
protein yang berbeda yang terlibat dalam berbagai aspek respon imun.
 Gen kelas I mengkode antigen transplantasi. Protein kelas I eksis sebagai glikoprotein
sebagai protein membran integral dengan determinan antigenik yang terpapar di luar sel.
Mereka mencegah pada semua sel organisme dan memungkinkan limfosit T untuk
membedakan "diri" dari "asing". Protein MHC kelas I adalah antigen yang bertanggung
jawab untuk penolakan jaringan asing di jaringan dan transplantasi organ. Antigen ini
memainkan peran kunci dalam pengenalan dan penghancuran sel yang membawa antigen
asing oleh limfosit T sitotoksik. Satu reseptor sel T mengenali antigen asing dan antigen
histocompatibility kelas I selama respon imun sel T sitotoksik.
 Gen MHC kelas II mengkode polipeptida yang terletak terutama pada permukaan B
lymphocyte dan macrophage. Protein MHC kelas II menyediakan tipe khusus limfosit T
yang disebut "sel penolong T" dengan kapasitas untuk pengenalan diri dan memfasilitasi
komunikasi antara berbagai jenis sel yang terlibat dalam respon imun. Akhirnya, gen
MHC kelas H menyandikan protein komplem yang berinteraksi dengan kompleks
antibodi-antigen dan menginduksi lisis sel. Antigen MHC kelas I dan kelas II berlabuh di
membran sel dan memiliki struktur yang sangat mirip dengan struktur reseptor sel T.
Pertanyaan :
1. Bagaimana terjadi proses hypermutation somatic?
2. Apa manfaat adanya hypermutation somatic?
3. Apa perbedaan dari sel B dan sel T?

Jawaban :
1. Penggantian pasangan nukleotida terjadi oleh beberapa mekanisme mutasi somatik yang
terbatas pada urutan DNA yang mengkodekan daerah variabel dari rantai antibodi.
Karena perubahan dalam segmen variabel gen antibodi ini terjadi pada frekuensi yang
tinggi, proses yang terjadi sering disebut hypermutation somatik. Mekanisme dimana
hypermutation somatik terjadi tidak diketahui. Hypermutation somatik dari daerah gen
antibodi yang mengkode situs pengikatan antigen bagi organisme.
2. Manfaat adanya hypermutation somatic dari gen antibodi yang mengkode daerah
pengikatan antigen yaitu tubuh dapat menyiapkan pertahanan terhadap perlawanan
perubahan komposisi antigen virus dan komponen lingkungan lainnya (yang sangat cepat
berevolusi) serta dapat dengan cepat membentuk antibodi yang spesifik terhadap antigen.
3. Sel B hanya mempunyai satu tipe antibodi. Sel B merupakan sel yang ada pada
organisme eukariot. Sel eukariot merupakan sel diploid. Sel diploid memiliki gen
sepasang yang dapat melakukan genome rearrangement. Ketika salah satu pasangan sel
diploid telah melakukan genome rearrangement dan menghasilkan antibodi, satu
pasangan alel tersebut akan menghambat ekspresi alel lainnya. Sedangkan Sel T
merupakan komponen respon imun selular yang bertugas mengenali antigen pada
permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen. Oleh karena itu respon sel
T menunjukkan tingkat spesifisitas yang tinggi. Sel T menghasilkan reseptor yang
berikatan dengan membran, mirip dengan antibodi yang dihasilkan oleh limfosit B.