Translate Caca

ADVICE DOCUMENT Fixed-dose combination
for adults accessing antiretroviral

therapy
Kombinasi dosis tetap untuk orang dewasa
Mengakses terapi antiretroviral
Masyarakat Klinik HIV Afrika Selatan
Penulis yang sesuai: NECG Davies (ndavies@wrhi.ac.za)
Dokumen ini berfungsi untuk membimbing para dokter dan manajer program tentang
bagaimana beralih dari 3 obat antiretroviral (ARV) yang terpisah
Ke tablet kombinasi dosis tunggal tetap yang mengandung tenofovir (TDF),
emtricitabine (FTC) dan efavirenz (EFV).
Ringkasan
Transisi dari obat-obatan individual ke tablet FDC perlu dikelola dengan hati-hati,
terutama mengenai pengelolaan stok,
Proses pemesanan, integritas rantai pasokan dan konseling pasien yang komprehensif.
Kelompok prioritas
• Awalnya, suplai FDC tidak mencukupi untuk memenuhi semua pasien yang cocok
dengan FDC
• Oleh karena itu, Departemen Kesehatan Nasional (NDoH) merekomendasikan agar
kelompok pasien berikut diprioritaskan
Untuk inisiasi / pengalihan FDC:
• Kelompok Prioritas 1: Semua pasien HIV-positif yang baru memulai ART - orang
dewasa, remaja dan wanita hamil (terlepas
Jumlah CD4 (amandemen pedoman pencegahan penularan HIV dari ibu-ke-bayi
(PMTCT)
Diantisipasi pada bulan April 2013) - dan siapa yang tidak memiliki kontra-indikasi
terhadap komponen obat FDC
• Prioritas kelompok 2: HIV-positif wanita hamil dan ibu menyusui saat ini stabil di
lamivudine (3TC), TDF
Dan EFV
• Kelompok Prioritas 3: penekanan virologi pasien stavudine a (d4T) rejimen
berbasis dan yang memiliki fungsi ginjal normal
• Kelompok Prioritas 4: pasien Stabil menerima individu TDF, 3TC dan EFV dan
yang memiliki tuberkulosis (TB) koinfeksi
• Kelompok Prioritas 5: pasien Stabil menerima individu TDF, 3TC dan EFV dan
yang memiliki co-morbidites lainnya (misalnya
Hipertensi, diabetes)
• Kelompok Prioritas 6: Pasien yang menerima individu TDF, 3TC dan EFV dan
yang meminta untuk beralih ke pengobatan FDC
• Prioritas Kelompok 7: Pasien yang menerima individu TDF, 3TC dan EFV dan
yang, setelah konseling, setuju untuk beralih ke FDC
pengobatan.
Penting: Staf Klinik harus mengkoordinasikan proses ini dan hanya beralih karena
banyak pasien untuk tablet FDC sebagai saham memungkinkan. Ini
Sebaiknya hindari pasien yang beralih bolak-balik antara FDC dan obat perorangan
karena stok tidak mencukupi.
Catatan: FDC tablet tidak signifikan lebih besar dari EFV atau lopinavir / ritonavir
(LOP / r) (Aluvia); Oleh karena itu, menelan harus
Tidak menjadi masalah
S Afr J HIV Med 2013; 14 (1 Suppl): 41-43. DOI: 10.7196 / SAJHIVMED.913
Pada tahun 2012 Dr Aaron Motsoaledi, Menteri Afrika Selatan (SA)
Kesehatan, mengumumkan pemberian antiretroviral (ARV) baru,
Tender - senilai R5,9 miliar - yang, untuk pertama kalinya sejak
Mulai dari program ARV, termasuk triple fixed-dose
Kombinasi (FDC) tablet. Tablet FDC akan mengandung 300 mg
Tenofovir (TDF), 200 mg emtricitabine (FTC) dan 600 mg
Efavirenz (EFV). Ini adalah langkah maju yang signifikan bagi SA's
Program ARV nasional, karena meningkatkan efektivitas biaya dan
Menyederhanakan rejimen lini pertama. Diperkirakan bahwa lebih dari 90%
Pasien baru akan memenuhi syarat untuk memulai perawatan FDC ini.
Keuntungan dari FDC
Regimen dan manajemen stok
penyederhanaan
• Pemberian ARV, pemberian dan pengelolaan stok
Disederhanakan karena rejimen lini pertama dikurangi dari 3
Pisahkan obat ke 1 tablet gabungan. [1]
• Dari bulan April 2013, semua ibu hamil, terlepas dari jumlah CD4
Jumlah sel, akan dimulai dengan terapi triple ARV untuk
Durasi kehamilan dan menyusui, untuk meningkatkan
Pencegahan penularan HIV dari ibu-ke-bayi
(PMTCT). Tablet FDC akan menyederhanakan
Peluncuran perubahan ini
Ketaatan
• Mengurangi beban pil dari rejimen lini pertama menjadi 1 pil
sekali Mei harian, seperti yang dilaporkan dalam beberapa penelitian, [2-4]
memperbaiki
Tingkat kepatuhan Namun, pemberian intensif
Konseling kepatuhan tetap penting.
Kemanjuran
• Efektivitas terapi ARV tiga TDF / FTC / EFV berbasis
Telah terbukti dalam uji coba terkontrol secara acak.
[5-7]
IKLAN
DOKUMEN VICE
Halaman 2
42 SAJHIVMED Maret 2013, Vol. 41, No. 1 (Tambahan)
IKLAN
DOKUMEN VICE
Dijamin dosis dan
Pengeluaran yang konsisten
• Ada penurunan risiko pemberian dosis yang salah
Karena kesalahpahaman dan / atau kesalahpahaman pasien
Meresepkan / mengeluarkan kesalahan
• Pasien tidak dapat menggunakan obat tunggal standar
Hindari efek samping tertentu (misalnya beberapa pasien
Bebaskan EFV karena
Pusing atau kantuk).
• Ada penurunan risiko paparan pasien
Untuk terapi ganda selama persediaan obat tunggal-
Out.
Biaya
Pemerintah SA menegosiasikan biaya sebesar R89.37
Per bulan untuk perawatan FDC. [8]
Ini
Merupakan penghematan biaya yang signifikan dibandingkan
Dengan tender obat terlarang lama.
Apakah 3TC dan FTC
Dipertukarkan?
Mayoritas pasien saat mengakses
ARV diberikan lamivudine (3TC).
Namun, FDC akan berisi FTC. FTC
Dan 3TC secara struktural sangat mirip, FTC
Hanya memiliki satu molekul fluor tambahan.
Dalam update teknis terkini, World Health
Organisasi (WHO) menyimpulkan bahwa 3TC
Dan FTC secara klinis dan terprogram
Dipertukarkan [9]
Meski sedikit langsung

Perbandingan telah dilakukan, 3TC dan
FTC tampaknya memiliki virologi yang sebanding
Dan kemanjuran dan keamanan klinis. 3TC mungkin jarang
Dikaitkan dengan aplasia sel darah merah murni, yang
Membutuhkan substitusi obat, dan FTC mungkin
Sesekali menyebabkan perubahan warna pada daun palem, yang mana
Biasanya dikelola oleh pasien yang menenteramkan.
Kedua obat tersebut aktif melawan hepatitis B
virus. Oleh karena itu, WHO menyimpulkan bahwa 'FTC
Adalah alternatif yang dapat diterima untuk 3TC 'dan itu
'3TC dapat menggantikan FTC atau sebaliknya'.
Baik 3TC dan FTC diberikan satu hari
dosis. Oleh karena itu, bagi pasien yang menerima
Stavudine (d4T), 3TC dan EFV, beralih ke
Perlakuan FDC dapat dianggap sebagai a
Satu obat beralih dari d4T ke TDF karena
3TC dan FTC dianggap setara.
Rantai pasokan
pengelolaan
Sangat penting bahwa semua pasien masuk
Program ARV SA dapat diakses
Persediaan pengobatan ARV terus-menerus.
Interupsi pengobatan, baik single
Atau beberapa ARV, dikaitkan dengan yang lebih miskin
Hasil klinis, peningkatan tingkat virologi
Kegagalan dan munculnya obat resisten
HIV. Konsekuensinya, resep dari FDC
Tablet perlu dikelola dengan hati-hati,
Terutama dalam hal manajemen stok,
Proses pemesanan dan integritas rantai pasokan.
Pendekatan bertahap bertahap untuk diperkenalkan
Perlakuan FDC terhadap pasien baru, hamil
Pasien dan mereka yang menerima d4T harus membantu
Untuk memastikan kelancaran transisi.
Manajer distrik, manajer fasilitas,
Penyedia layanan kesehatan dan apotek akan
Perlu bekerja sama untuk melacak bagaimana caranya
Banyak pasien diawali, atau diaktifkan
Untuk, perawatan FDC, sementara juga pemantauan
Berapa banyak pasien yang ada tetap pada berbagai
Obat tunggal Perubahan bulanan / kuartalan
Pesanan harus tetap sesuai dengan kebutuhan
Setiap populasi pasien fasilitas. Staf fasilitas
Akan membutuhkan dukungan untuk mengatur transisi dan
Untuk berkomunikasi secara efektif dengan Nasional
Departemen Kesehatan (NDoH) seharusnya
Kekurangan muncul (sebaiknya sebelum selesai
Stock-out terjadi). Sebagai proporsi
Pasien dengan rejimen 'non-standar' menurun,
Itu akan menjadi semakin penting untuk
Fasilitas untuk mengelola persediaan obat tunggal mereka
Hindari stock-out yang merugikan pasien
Yang tidak memenuhi syarat untuk FDC.
Berpindah pasien
Ke FDC
Produsen FDC SA butuh waktu untuk memaksimalkannya
produksi. Menimbang bahwa obat sebelumnya
Stock-out muncul saat permintaan melampaui
Kapasitas produsen, sangat penting
Peluncuran FDC dilakukan secara hati-hati
Dikendalikan, pendekatan bertahap. Di bawah
Januari 2013 - Desember 2014 tender ARV,
30 juta unit FDC akan diproduksi
Penggunaan nasional Karena ukuran ARV SA
Program ini berarti ketentuan FDC
Harus dibatasi pada pasien tertentu
Kelompok. Berdasarkan tender yang ada,
NDoH telah mengidentifikasi kelompok berikut sebagai
Memenuhi syarat untuk penggunaan FDC. Saat ini, Selatan
Disarankan direkomendasikan oleh Women HIV Clinicians Society
Bahwa dokter mematuhi NDoH ini
Pedoman, untuk menghindari stok FDC terjadi
Sebagai akibat dari klinik yang meluas melampaui batas
Ketersediaan maksimum FDC yang diantisipasi selama
Tender saat ini
Pasien prioritas
Kelompok (NDoH
Rekomendasi)
Kelompok prioritas 1: Semua ARV-
Naif pasien baru
Memulai ART
• Semua orang yang terinfeksi HIV diidentifikasi
Layak untuk ART, termasuk yang memiliki ART
Tuberkulosis (TB), harus
Dimulai pada perawatan FDC selama ini
Karena tidak ada kontra indikasi terhadap
Obat komponen (misalnya disfungsi ginjal
Menghalangi penggunaan TDF, dan psikotik baru-baru ini
Episode menghalangi penggunaan EFV).
• Kelompok ini mencakup orang dewasa baru, remaja
Dan semua ibu hamil yang HIV-positif (ke
Dimulai dengan terapi tiga kali lipat, sebagai FDC,
Terlepas dari jumlah CD4 - sesuai dengan jumlah CD4 yang baru
Pedoman PMTCT diantisipasi pada bulan April
2013)
• Wanita tampil di trimester pertama
Yang membutuhkan inisiasi ART segera untuk mereka
Kesehatan sendiri harus dikelola menurut
Panduan NDoH Mereka mungkin tidak memenuhi syarat
Untuk perawatan FDC
• Catatan: Pasien dengan berat <40 kg tidak cocok
Untuk perawatan FDC Pasien ini membutuhkan
400 mg EFV (kecuali bersamaan menerima
Pengobatan TB). Namun, haruskah mereka mendapatkan
Beratnya, mereka bisa beralih ke FDC.
Kelompok prioritas 2: Semua HIV-
Wanita hamil positif
• Ibu hamil yang positif HIV
Sudah stabil pada 3TC, EFV dan TDF seharusnya
Beralih ke perawatan FDC
• Menyusui wanita yang stabil
TDF individu, 3TC dan EFV seharusnya
Berubah menjadi FDC jika mereka setuju untuk melakukannya.
Kelompok prioritas 3: Didirikan
Pasien yang menerima d4T, 3TC
Dan EFV
• Semua pasien yang saat ini berdiri
Pada masing-masing 3TC, d4T dan EFV harus
Beralih ke perawatan FDC. Mulanya,
Sementara stok FDC dibangun, pasien
Yang menunjukkan toksisitas d4T (paling umum
Neuropati periferal atau lipoatrofi)
Harus diprioritaskan
• Peralihan ke perawatan FDC seharusnya dilakukan
Dilakukan sesuai pedoman yang ada.
Sebelum beralih, dokter harus memastikan
Bahwa pasien baru-baru ini (dalam waktu 3 - 6
bulan) viral load tidak terdeteksi dan normal
Klirens kreatinin.
• Dokter secara efektif mengganti satu
Obat, d4T, sampai TDF; Oleh karena itu, sangat penting
Untuk memastikan bahwa pasien secara virologis
Ditekan sebelum beralih.
• Untuk pasien dengan anemia yang menghalangi AZT
Penggunaan, ditambah disfungsi ginjal yang menghalangi TDF
Gunakan, pengaturan khusus harus dilakukan
Pastikan akses ke d4T atau abacavir (ABC).
• Pasien harus diberi konseling secara tepat
Tentang saklar
Halaman 3
MARET 2013, Vol. 41, No 1 (Tambahan) SAJHIVMED 43
IKLAN
DOKUMEN VICE
• Dokter harus ingat untuk memantau
Klirens kreatinin setelah 3 dan 6 bulan,
Masing, dan setiap tahun sesudahnya.
Kelompok prioritas 4 dan 5: stabil
Pasien dengan koinfeksi TB
Dan co-morbiditas lainnya
• Ada kekhawatiran bahwa pasien dengan
Co-morbiditas (TB, hipertensi atau
Diabetes) mungkin berjuang dengan gabungan
Beban pil
• Untuk mengurangi potensi ketidakpatuhan,
Pasien tersebut harus ditawarkan FDC
Pengobatan jika mereka sudah menerima TDF,
3TC dan EFV.
• Catatan: TB resistan terhadap obat Beberapa (MDR
TB) pasien dikecualikan sebagai amino
Glikosida dan TDF memiliki tumpang tindih ginjal
Toksisitas Sebaliknya, pasien ini seharusnya
Dimulai pada AZT atau, jika menderita anemia, d4T.
• Penting: Staf Klinik harus hati-hati
Pantau resep FDC dan pastikan itu
Stok cukup tersedia untuk mengamankan a
Suplai FDC terus menerus untuk semua pasien
Dimulai / diaktifkan Sangat penting bagi pasien
Jangan menemukan diri mereka sedang dinyalakan
Bolak-balik ke obat individu karena
Stok FDC tidak mencukupi.
Bagaimana dengan pasien lain
Kelompok?
Seiring program ARV SA terus berlanjut
Berkembang, klinik sedang berkembang
Populasi pasien yang stabil
Secara klinis baik dan tertindas secara virologi.
Retensi jangka panjang dalam perawatan kelompok ini
Terbukti bermasalah dan, semakin, a
Beralih ke klub kepatuhan berbasis masyarakat
Model sedang dianjurkan untuk merampingkan
Layanan klinik dan memperbaiki pasien
penyimpanan. Hal ini diantisipasi yang sukses
Penerapan model klub semacam itu akan dilakukan
Akan sangat difasilitasi oleh ketersediaan FDC,
Karena ini akan menyederhanakan pemberian ke klub
Anggota. Namun, NDoH telah memutuskan
Pasien yang secara klinis stabil menerima
TDF, 3TC dan EFV harus diprioritaskan
Di bawah kelompok lain selama periode
Ini tender saat ini Setelah mengalokasikan FDC
Stok untuk pasien baru, pasien hamil,
Pasien yang menerima d4T dan pasien dengan ko-
Morbiditas, mungkin tidak ada tambahan
FDC tersedia untuk pasien yang stabil
Kelompok prioritas 6 dan 7.
Efek samping FDC
Pasien memakai tablet FTC / TDF / EFV FDC
Diharapkan mengalami sisi yang sama-
Profil efek sebagai pasien yang mengambil 3 orang
narkoba. Pasien harus diberi konseling
Efek samping potensial seperti biasanya. Anekdotally,
Saat beralih dari obat-obatan individual ke obat-obatan lainnya
FDCs, beberapa pasien melaporkan mengalami baru
Atau efek samping yang berbeda. Tidak pasti apakah
Hal ini mungkin terkait dengan pengikatannya
Komponen dalam co-formulasi atau
Karena efek psikologis dari perubahan
obat. Kebanyakan pasien akan puas dengan
Kepastian.
Pasien penerima FDC yang mengalami perkembangan parah
Efek samping yang mengharuskan penghentian
Dari satu agen (misalnya yang berhubungan dengan EFV berat
Toksisitas sistem saraf pusat (SSP) atau
Disfungsi ginjal akibat TDF) harus dilakukan
Dikelola sesuai pasien yang mengambil individu
narkoba. Dokter harus mematuhi yang ada
Pedoman saat mengelola ARV-induced
Efek samping Jika diindikasikan, FDC
Pengobatan harus dihentikan untuk menghilangkannya
Agen yang menyinggung perasaan FDC seharusnya
Diganti dengan 3 obat individu: 2
Obat yang ditoleransi ditambah alternatif pengganti
Obat yang menyinggung Pasien pasti begitu
Dididik dengan hati-hati tentang mereka yang baru, lebih
Rejimen kompleks, termasuk hal-hal semacam itu
Sebagai dosis, efek samping yang diharapkan dan apapun
Perlu pemantauan tambahan.
Catatan: Untuk pasien FDC-penerima yang
mengembangkan MDR-TB, dokter harus mempertimbangkan
Mengganti FDC yang mengandung TDF untuk
Durasi pemakaian aminoglikosida. Jika pasien
Dipertahankan pada perawatan FDC, meningkat
Pemantauan ginjal harus dilakukan selama
Periode pengobatan TB-MDR.
Konseling pasien
Untuk pasien, peralihan dari 3 tablet ke 1
Tablet dapat menimbulkan kekhawatiran tentang keampuhan atau
kualitas. Penting bagi petugas kesehatan
Mendidik pasien tentang perawatan FDC.
Konseling pasien
Pesan
• Dosisnya satu pil sekali sehari, bukan 3 pil
sekali sehari.
• Meskipun FDC adalah 'satu pil sekali sehari', itu
Mengandung 3 obat ARV yang berbeda -
Mudah untuk mengambil, sangat efektif dan di no
Cara inferior untuk mengambil 3 obat individu.
• Sebagian besar pasien yang memulai FDC tidak akan
Menghadapi masalah, tapi jika mereka mengalami
Efek samping yang signifikan, seharusnya
Konsultasikan dengan petugas kesehatan mereka.
• Meskipun FDC adalah tablet besar, memang begitu
Tidak jauh lebih besar dari EFV atau LOP / r
(Aluvia); Oleh karena itu, menelan harus
Tidak menciptakan masalah Tidak ada cairan
Formulasi FDC saat ini beredar dipasaran.
Menghancurkan atau melarutkan FDC, yang
melemahkan bio-kesetaraan, harus
dihindari.[10]
• Pasien (terutama pasien stabil) siapa

Tidak termasuk dalam kelompok prioritas untuk
FDC harus diberi konseling agar mereka
Mengerti mengapa mereka tidak diaktifkan
Ke pilihan yang lebih mudah
Referensi
1. Treatment Action Campaign (TAC). Sertakan Fixed-
Kombinasi Dosis pada ARV Tender Baru. Http: //
Www.tac.org.za/community/node/3299#_ftnref1
(Diakses 6 Februari 2013).
2. Sax PE, Meyers JL, Mugavero M, Davis KL.
Kepatuhan terhadap pengobatan antiretroviral dan
Korelasi dengan risiko rawat inap di antara
Pasien HIV yang diasuransikan secara komersial di Amerika Serikat
Negara. PLoS One 2012; 7 (2): e31591. [Http: //dx.doi.
Org / 10.1371 / journal.pone.0031591]
3. Batu VE, Hogan JW, Schuman P, dkk.
Kompleksitas rejimen antiretroviral, dilaporkan sendiri
Kepatuhan, dan pemahaman pasien HIV
Regimen mereka: Survei Wanita dalam Studi HER.
JAIDS 2001; 28: 124-131.
4. Chesney MA. Faktor-faktor yang mempengaruhi kepatuhan
Untuk terapi antiretroviral Klinik Infect Dis
2000; 30 (S2): S171-S176.
[Http: //dx.doi.
Org / 10.1086 / 313849]
5. Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, dkk. Tenofovir
Disoproksil fumarat, emtricitabine, dan efavirenz
Versus AZT dosis tetap / lamivudine dan
Efavirenz pada pasien antiretroviral-naif JAIDS
2006; 43 (5): 535-540.
6. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, dkk. Tenofovir
DF, emtricitabine dan efavirenz vs AZT,
Lamivudine, dan efavirenz untuk HIV. N Engl J Med
2006; 354: 251-260
[Http://dx.doi.org/10.1056/
NEJMoa051871]
7. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, dkk.
Khasiat dan keamanan tenofovir DF vs stavudine
Dalam terapi kombinasi antiretroviral-naif
Pasien: Percobaan acak 3 tahun. JAMA
2004; 292 (2): 191-201.
8. Departemen Kesehatan Nasional.Pernyataan yang Diterbitkan
Oleh Menteri Kesehatan Dr Aaron Motsoaledi
Selama Pengumuman ARV Baru
Tender Ahead of World AIDS Day. Http: //
Www.doh.gov.za/show.php?id=3834 (diakses 6
Februari 2013).
9. Organisasi Kesehatan Dunia. Update Teknis
Pada Optimalisasi Pengobatan: Farmakologis
Kesetaraan dan Pertukaran Klinis
Lamivudine dan Emtricitabine: Sebuah Tinjauan
Sastra Saat Ini. Http://apps.who.int/iris/
Bitstream / 10665/70936/1 / 9789241503815_eng.pdf
(Diakses 12 Februari 2013).
10. Clayden P. Bioekivalensi yang buruk dengan hancur dan
Tablet terlarut Http://i-base.info/htb/10492
(Diakses 6 Februari 2013)
Comparative impact of antiretroviral drugs

on markers of inflammation and immune
activation during the first two years of
effective therapy for HIV-1 infection: an
observational study
ARTIKEL PENELITIAN
Akses terbuka
Dampak komparatif obat antiretroviral pada
Spidol inflamasi dan aktivasi kekebalan tubuh
Selama dua tahun pertama terapi efektif untuk
Infeksi HIV-1: sebuah penelitian observasional
Suhaib Hattab 1,2 *, Amelie Guihot 3,4,5, Marguerite Guiguet 1,2, Slim
Fourati 1,2,6, Guislaine Carcelain 3,4,5, Fabienne Caby 1,7,
Anne-Geneviève Marcelin 1,2,6, Brigitte Autran 3,4,5, Dominique Costagliola 1,2 dan
Christine Katlama 1,2,7
Abstrak
Latar belakang: Beberapa penelitian telah membandingkan dampak rejimen
antiretroviral yang berbeda terhadap kekebalan sisa
Aktivasi dan peradangan dengan hasil sumbang. Tujuan penelitian ini adalah untuk
mengetahui dampak berbagai
Rejimen antiretroviral pada penanda aktivasi kekebalan dan pembengkakan selama
dua tahun pertama efektif
terapi.
Metode: Kami mempelajari pasien antiretroviral-naif yang terinfeksi HIV yang
memulai ART dengan abavavir / lamivudine atau
Tenofovir / emtricitabine, dikombinasikan dengan lopinavir yang dikuatkan ritonavir
(LPV / r), atazanavir (ATV / r) atau efavirenz (EFV).Semua
Pasien mendapat tanggapan virologi dalam waktu 6 bulan, yang dipertahankan selama
2 tahun tanpa perubahan ART
Rejimen. Protein C-reaktif (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6), CD14 terlarut (sCD14),
monokin yang diinduksi oleh interferon-γ (MIG)
Dan protein interferon-inducible-10 (IP-10) diukur pada plasma yang disimpan yang
diperoleh pada inisiasi ART dan 24 bulan.
kemudian. Perubahan berarti dari awal dianalisis pada log e nilai-nilai -transformed
dan regresi linear multivariabel
Model digunakan untuk mempelajari pengaruh komponen perawatan, setelah
disesuaikan dengan faktor-faktor yang mungkin dimiliki
Mempengaruhi pilihan rejimen ART atau tingkat biomarker. Perbedaan dinyatakan
sebagai perubahan rata-rata
Perbedaan persentase (Δ).
Hasil: Tujuh puluh delapan pasien (91% laki-laki) dengan usia rata-rata 43 tahun
memenuhi kriteria inklusi. Median mereka
Jumlah sel CD4 awal adalah 315 / mm 3 dan HIV-1 RNA tingkat 4,6 log 10 kopi /
ml. Selama periode studi 2 tahun, IL-6,
Tingkat IP-10 dan MIG turun secara signifikan, sementara level hs-CRP dan sCD14
tetap stabil. Tingkat IP-10 dan MIG menurun
Secara signifikan kurang kuat dengan ATV / r dibandingkan dengan EFV (IP-10Δ -
57%, p = 0,011; MIGΔ -136%, p = 0,007), sementara tidak ada perbedaan
Tercatat antara LPV / r dan EFV. Penurunan IL-6 tidak berbeda secara signifikan pada
perlakuan yang berbeda
Komponen.
Kesimpulan: Setelah 2 tahun pertama berhasil, ART, IL-6, IP-10 dan MIG turun tajam
saat kadar hs-CRP dan sCD14
tetap stabil. Satu-satunya dampak rejimen ART adalah penurunan penanda aktivasi
kekebalan yang lebih kecil dengan ATV / r dibandingkan
Dengan EFV. Hasil kami menunjukkan bahwa penanda ini bisa bermanfaat saat
mengevaluasi obat antiretroviral baru.
Kata kunci: HIV, cART, aktivasi kekebalan, peradangan, penanda
* Korespondensi: suhaibhattab@yahoo.com
1 INSERM, UMR_S 1136, Pierre Louis Institut Epidemiologi dan Public
Kesehatan, Paris F-75013, Perancis
2 Sorbonne Universitas, UPMC Univ Paris 06, UMR_S 1136, Pierre Louis
Institut Epidemiologi dan Kesehatan Masyarakat, Paris F-75013, Prancis
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
© 2014 Hattab dkk;Penerima lisensi BioMed Central Ltd. Ini adalah artikel Open
Access yang didistribusikan berdasarkan ketentuan Creative
Lisensi Atribusi Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), yang
mengizinkan penggunaan, distribusi, dan distribusi tidak terbatas
Reproduksi dalam media apapun, asalkan karya aslinya dikreditkan dengan
benar.Domain Publik Creative Commons
Dedikasi pengabaian (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku
untuk data yang tersedia dalam artikel ini,
kecuali dinyatakan lain.
Hattab et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14: 122
Http://www.biomedcentral.com/1471-2334/14/122
Halaman 2
Latar Belakang
Terapi antiretroviral (ART) mengarah pada pengurangan dramatis
Dalam morbiditas dan mortalitas terkait HIV [1] dan saat ini
Menekan replikasi virus di sebagian besar compli-
Pasien semut [2]. Sebagian besar pedoman pengobatan merekomendasikan
Mulai ART dini, terutama didasarkan pada nukleosida re-
Ayat transcriptase inhibitor (NRTI) dikombinasikan dengan non-
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) atau
Protease inhibitor (PI) [3,4]. Namun, meski virus
Penindasan dan restorasi kekebalan kuantitatif di Indonesia
Kebanyakan pasien, tanda-tanda aktivasi kekebalan dan inflamasi-
Mation bertahan [5,6]. Ini mungkin karena sebagian untuk terus berlanjut
Replikasi virus tingkat rendah [7], koinfeksi dengan lainnya
Virus kronis seperti cytomegalovirus dan Epstein-
Virus Barr [8,9] dan akibat mukosa
Disfungsi imun yang ditandai oleh pro-
Ditemukan penipisan sel CD4 + T selama awal akut
Infeksi, dan kehilangan progresif kemampuan untuk main-
Tain fungsi penghalang usus, memungkinkan transloca-
Flora mikroba usus ke sistemik
Sirkulasi yang menginduksi aktivasi kekebalan tubuh dan in-
Cascades flammation [10]. Faktor tambahan itu
Dapat berkontribusi pada kegigihan ini adalah perturbasi
Mekanisme pengaturan kekebalan tubuh, seperti regulasi
T-sel atau sitokin regulator kekebalan seperti
Interleukin-10 [11].
Dibandingkan dengan orang yang tidak terinfeksi HIV, sev-
Studi eral telah menunjukkan kelebihan komorbiditas pada
Pasien terinfeksi HIV secara virologis efektif mengobati-
, Termasuk gangguan metabolisme [12], menurun
Kepadatan mineral tulang dengan peningkatan risiko patah tulang
[13], peningkatan risiko kardiovaskular [14], dan kanker
[15]. Komorbiditas ini dikaitkan dengan a
Prevalensi faktor risiko standar yang lebih tinggi seperti
Merokok pada pasien terinfeksi HIV, serta masa lalu atau
Menyajikan depresi kekebalan yang diinduksi HIV yang dicerminkan oleh
Nadir CD4 atau rasio sel CD4 / CD8 [16,17], dan
Untuk efek beberapa obat antiretroviral [12,18,19]. Di
Selain itu, peningkatan tingkat marker peradangan,
Seperti protein interleukin-6 (IL-6) dan C-reaktif
(CRP), dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan
Kematian di populasi umum dan orang terinfeksi HIV.
Tions [20-22]. Studi SMART adalah yang pertama untuk dem-
Onstrate bahwa kematian dalam setting ini terkait dengan HIV
Replikasi, penanda inflamasi seperti IL-6 dan sol-
Uble CD14 (sCD14), dan spidol koagulasi seperti
D-dimer [23]. Sejak itu, beberapa penelitian telah menunjukkan
Sebuah asosiasi antara penanda plasma inflamasi-
Dan risiko kejadian yang tidak terdefinisi AIDS [24,25].
Dalam kelompok ALLRT, peningkatan kadar IL-6, sCD14, D-
Dimer dan reseptor faktor nekrosis tumor terlarut
(STNFR1 dan sTNFR2), baik sebelum dan selama ART,
Dikaitkan dengan terjadinya non AIDS-
Terkait morbiditas dan kematian [26].
Sekarang ART direkomendasikan untuk semua orang yang terinfeksi HIV
Pasien, dan harapan hidup sangat berkepanjangan oleh sup-
ART yang menekan meskipun tidak ada pemberantasan virus
Penting untuk membandingkan potensi dampak yang berbeda
Strategi antiretroviral pada aktivasi kekebalan sisa
Dan peradangan. Ada beberapa argumen yang disarankan
Bahwa obat yang berbeda dari kelas yang berbeda mungkin memiliki perbedaan-
Ferent berdampak pada aktivasi kekebalan dan peradangan. Di
Studi Spiral, sebuah beralih dari terapi berbasis PI ke a
Rejimen yang mengandung raltegravir pada pasien dengan penekanan
Viremia menyebabkan penurunan biomarker yang terkait dengan in-
Flamatasi, resistensi insulin dan hiperkoagulabilitas [27].
Beberapa penelitian telah meneliti dampak lini pertama
ART pada biomarker peradangan dan kekebalan tubuh akti-
Vation, dan mereka telah memberikan hasil sumbang [28-31].
Hasil sumbang ini mungkin mencerminkan perbedaan
Status penyakit HIV awal, dan / atau perbedaan dalam
Tanggapan virologi, dan / atau perawatan.
Oleh karena itu kami mengeksplorasi dampak dari garis pertama yang berbeda
Regimen ARV pada penanda inflamasi yang mudah pecah dan
Aktivasi kekebalan tubuh selama dua tahun pertama efektif
Terapi, sekaligus mengendalikan potensi pembaur semacam itu
Sebagai replikasi HIV, dan perubahan pada rejimen awal.
Metode
Desain studi
Kami membandingkan dampak dari garis pertama yang biasa digunakan
Obat antiretroviral untuk penanda inflamasi yang mudah pecah
Dan aktivasi kekebalan, sekaligus mengendalikan potensi
Pembaur. Untuk menghindari pengaruh sebelumnya
Paparan ARV, replikasi virus aktif dan pengobatan
Switch, kami membatasi analisis kami ke homogen
Kelompok pasien HIV-positif yang belum pernah memakai pengobatan
Mengalami respons virologi yang cepat dan terus-menerus
Dan tetap pada rejimen awal mereka selama 2 tahun. Menjadi-
Menyebabkan biomarker yang menarik bukan bagian dari pa-
Pemantauan rutin biologis peserta, kami membatasi kami
Analisis terhadap pasien yang sampel plasmanya disimpan di
Pemberian ART dan 2 tahun kemudian tersedia. Ana-
Lyses juga disesuaikan dengan karakteristik dasar itu
Mungkin telah mempengaruhi pilihan rejimen ART atau
Tingkat biomarker yang terkena, seperti usia, merokok sta-
Tus, jumlah CD4, kejadian terdefinisi AIDS sebelumnya, plasma
Viral load HIV-1, dan koinfeksi virus hepatitis.
Studi populasi
Semua pasien terinfeksi HIV yang menerima perawatan dalam Infectious
Departemen Penyakit di Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière (Paris,
Perancis) memiliki temuan klinis, biologis dan terapeutik mereka-
Ings dicatat secara prospektif dalam standar elektronik
Rekam medis (NADIS). Data biologis diperoleh di
Rumah sakit, seperti tingkat viral load HIV dan imunologis pa-
Rameters, langsung diimpor dari laboratorium com-
Sistem puter, sehingga meminimalkan bias koleksi. Kualitas
Halaman 2 dari 9
Halaman 3
Dari database dipastikan dengan pemeriksaan otomatis selama
Pengambilan data, dan kontrol reguler dan penilaian tahunan-
. Tes darah rutin dilakukan di setiap rumah sakit
Kunjungan, dan residu plasma disimpan beku, diidentifikasi
Dengan nomor seri
Semua pasien terinfeksi HIV yang mulai lini pertama
CART antara Januari 2006 dan Desember 2009 adalah
Disaring untuk memenuhi syarat, menggunakan database rumah sakit. Pa-
Mereka termasuk dalam penelitian ini jika mereka menerima keduanya
Tenofovir-emtricitabine (TDF / FTC) atau abacavir-lamivudine
(ABC / 3TC), dikombinasikan dengan efavirenz atau dengan ritonavir-
Protease inhibitor yang diacu (atazanavir (ATV / r) atau lopinavir
(LPV / r)). Untuk mengendalikan potensi penyebab inflamasi-
Mation / aktivasi karena replikasi virus plasma persisten,
Kami hanya mempelajari pasien yang sudah cepat dan gigih
Tanggapan virologi, yang didefinisikan oleh viral load HIV-1
Beban (VL) di bawah 400 pada 6 bulan ke bawah
50 pada 24 bulan, tanpa nilai di atas 1000
Antara bulan 6 dan bulan 24. Lainnya eligi-
Kriteria bility termasuk tidak ada perubahan antiretroviral ther-
Apy selama 24 bulan penelitian, dan
Ketersediaan sampel plasma beku diperoleh pada base-
Line (D0) dan bulan 24 (M24). Penelitian ini disetujui
Oleh dewan peninjau institusional Pitié-Salpêtrière, dan
Pasien diminta memberikan persetujuan tertulis mereka
Penggunaan informasi medis mereka dan plasma sam-
Ples, seperti yang dipersyaratkan oleh hukum Perancis.
Koleksi sampel dan spidol larut dalam plasma
Pengukuran
Kami memilih penanda inflamasi dan imun activa-
Yang dapat diukur secara andal dalam plasma beku. Kita
Mengevaluasi IL-6 dan hs-CRP sebagai penanda peradangan,
CD14 terlarut (sCD14) sebagai penanda aktivitas monosit
, Dan protein interferon-γ-inducible 10 (IP-10) dan
Monokin yang diinduksi oleh interferon-γ (MIG) sebagai penanda
Aktivasi T-lymphocyte dan makrofag.
Uji immunosorbent enzyme-linked (ELISA) adalah
Digunakan sesuai instruksi pabrik pembuat untuk quan-
Tify IL-6, sCD14 (R & D Quantikine®, HS600B dan DC140
Masing) dan hs-CRP (Calbiotech®, CR120C). IP-10
Dan kadar MIG ditentukan pada pencairan dicairkan
Plasma dengan kit Cytometric Bead Array (BD ™ CBA) pada
Sebuah BD FACS Canto I menurut produsen instruc-
Tions. Koefisien variasi adalah 6,9-7,8% untuk IL-6,
7,9-8,5% untuk hs-CRP, 4,8-7,4% untuk sCD14, 4% untuk IP-10
Dan 9-13% untuk MIG. Sampel plasma diizinkan masuk
Mencairkan selama 50 menit pada suhu kamar sebelum centri-
Buronan selama 5 menit pada 1000 rpm, diikuti oleh distri-
Bution ke dalam tabung Eppendorf dalam jumlah yang dibutuhkan
Setiap alat tes. Plasma diencerkan seperti yang direkomendasikan oleh
Produsen kit. Standar dilengkapi dengan peralatan
Diukur dalam rangkap dua dan nilai rata-ratanya adalah
Digunakan sebagai referensi Sampel dengan nilai lebih tinggi dari
Nilai standar tertinggi selanjutnya diencerkan dan diuji ulang.
Sampel D0 dan M24 dari masing - masing pasien diuji di
Lari yang sama
Analisis statistik
Dua kombinasi tulang belakang NRTI (TDF / FTC vs ABC /
3TC) dan tiga agen ketiga (LPV / r, ATV / r vs EFV)
Dibandingkan dalam desain faktorial. Karakter dasar-
Istik dibandingkan dengan kelompok perlakuan dengan menggunakan
Uji Wilcoxon dan chi-squared untuk mengidentifikasi
Variabel terkait dengan pilihan pengobatan. Menjadi-
Menyebabkan nilai penanda tidak terdistribusi normal,
mereka log e -transformed untuk analisis. Untuk setiap penanda,
Perubahan antara D0 dan M24 (rata-rata perubahan lipat) adalah
dinyatakan sebagai mean geometrik dari rasio mereka setelah log e
transformasi. Sebuah satu-sampel uji t berpasangan digunakan untuk
Mengidentifikasi perbedaan signifikan dalam keseluruhan perubahan di
Setiap penanda
Model regresi linier digunakan untuk menyelidiki
Dampak dari tulang punggung NRTI yang berbeda dan perbedaan-
Ent ketiga agen pada perubahan biomarker. Hasil
Dinyatakan sebagai perkiraan persentase perbedaan be-
Dua kali lipat perubahan rata-rata diamati dengan yang diberikan
Obat, menggunakan TDF / FTC dan EFV sebagai kelompok referensi
Untuk perbandingan Hubungan antara garis dasar cov-
Ariabel dan perubahan pada setiap biomarker diperiksa
Dalam model regresi linier univariabel. Kovari-
Ables adalah jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh, status merokok,
Koinfeksi hepatitis B atau C (HBV atau HCV) sebelumnya
Kejadian terdefinisi AIDS, dan jumlah CD4 pra-ART
Dan viral load. Kovariat dasar yang terkait dengan
Perubahan setidaknya satu biomarker (p <0,10) dan kerlip virus
Di atas 50 antara M6 dan M24 dipertahankan
Dalam semua model regresi linier multivariabel untuk
Kontrol untuk faktor-faktor yang mungkin telah mempengaruhi pilihan
Rejimen ART atau tingkat biomarker yang terkena. Umur dan
Status merokok termasuk dalam model multivariabel
Karena variabel-variabel ini diketahui mempengaruhi tingkat penanda
[32,33]. Interaksi antara tulang punggung NRTI
Dan agen ketiga diuji untuk setiap penanda. Sensitiv-
Analisis ity dilakukan, tidak termasuk pasien dengan hepa-
Koin virus titis. Analisis statistik dijalankan
STATA 12 perangkat lunak, dan nilai p <0,05 dipertimbangkan
Signifikan secara statistik
Hasil
Karakteristik dasar
Antara Januari 2006 dan Desember 2009, total 539
Pasien memulai terapi antiretroviral pertama dan tetap bertahan
Kurang dari dua tahun di departemen kami. Dari mereka,
370 pasien mengalami rejan virologi yang cepat dan terus-menerus.
Mensponsori selama dua tahun. Dari mereka, 280 pasien yang
Mulai terapi dengan abacavir / lamivudine atau tenofovir /
Emtricitabine plus efavirenz, atazanavir / r, lopinavir / r atau
Halaman 3 dari 9
Halaman 4
Fosamprenavir / r memenuhi syarat untuk penelitian ini. Yang tersisa
90 pasien tidak dipertimbangkan karena mereka menerima
Tidak lagi merekomendasikan terapi antiretroviral seperti
Combivir dan invirase (n = 64) atau dimasukkan dalam proto-
Cols mengevaluasi obat baru seperti darunavir dan rilpivir-
Ine. Sampel plasma beku pada awal dan setelah dua tahun
Tersedia untuk 149 pasien. Karakteristik pasien
Yang telah menyimpan plasma tidak berbeda dengan yang dilakukan
Tidak memilikinya untuk usia, jumlah CD4, tingkat HIV-RNA, AIDS
Menentukan kejadian dan terapi antiretroviral yang ditentukan.
Dua pasien yang menahan persetujuan mereka dikeluarkan.
Di antara 147 pasien yang tersisa, 78 tetap berada di atas
Rejimen antiretroviral yang sama selama penelitian 2 tahun
Periode dan terdiri dari populasi penelitian. Modifikasi
Dalam rejimen ART pertama adalah karena efek samping, obat toksin-
Ikon, atau beralih ke obat yang baru tersedia.
Tulang belakang NRTI terdiri dari TDF / FTC pada 61 pa-
Tients (78%) dan ABC / 3TC pada 17 pasien. Ketiga
Agen EFV pada 36 pasien (46%), ATV / r pada 27 pa-
Tients (35%) dan LPV / r pada 15 pasien. Pada awal,
viral load rata-rata adalah 4,6 log 10 kopi / mL, median
Jumlah CD4 adalah 315 / mm 3 dan median CD4 / CD8
Rasio sel adalah 0,30. Tujuh pasien (9%) menderita AIDS-
Mendefinisikan acara Empat pasien HCV-PCR-positif
Dan keduanya positif HBsAg.
Karakteristik dasar seimbang di sepanjang
Kelompok perlakuan, dengan pengecualian berikut. Seperti yang ditunjukkan
Pada Tabel 1, pasien yang diberi resep LPV / r memiliki kadar terendah-
jumlah sel CD4 dian (177 sel / mm 3), nilai signifikan
Berbeda dengan median count pada pasien yang diresepkan
ATV / r (330 sel / mm 3) atau EFV (342 sel / mm 3) (p = 0,020).
Pasien yang diberi resep TDF / FTC memiliki median CD4 yang lebih rendah
Jumlah sel dibandingkan pasien yang diresepkan ABC / 3TC (304 ver-
sus 431 sel / mm 3; P = 0,008). Empat pasien diresepkan
LPV / r memiliki acara terdefinisi AIDS, dibandingkan hanya dengan satu
Satu pasien meresepkan ATV / r dan dua pasien
EFV yang ditentukan (p = 0,030). Semua pasien dengan hepa-
Koinfeksi virus titis ditentukan LPV / r (p <
0,001).
Perubahan status imunovirologis selama dua yang pertama
Tahun cART yang efektif
Seperti yang diminta, semua pasien memiliki viral load HIV plasma
Di bawah 400 di M6 dan di bawah 50 di bawah
M24. Pada M6, 72 pasien (92%) memiliki viral load di bawah 50
Copy / ml Antara M6 dan M24, dua belas pasien (15%)
Telah mengisolasi viral load di atas 50 (median 63 cop-
Ies / ml; Kisaran 54 sampai 210). Di antara pasien yang menerima TDF /
FTC, 10 pasien (16%) telah mengisolasi viral load dalam darah
Di atas 50, dibandingkan dengan 2 pasien (12%) yang menerima
ABC / 3TC (p = 0,64). Di antara pasien yang menerima EFV, 3 pa-
Tensi (9%) telah mengisolasi viral load di atas 50,
Dibandingkan dengan 4 pasien (17%) menerima ATV / r dan 5 pa-
Tients (33%) menerima LPV / r (p = 0,08). Selama 2 tahun
periode penelitian, jumlah CD4 meningkat 216 / mm 3
Dan rasio CD4 / CD8 sebesar 0,42. Pada M24, median CD4
Jumlah sel adalah 530 / mm 3 (IQR 393-683) dan median
Rasio CD4 / CD8 adalah 0,76 (IQR 0,47 sampai 1,1). Tidak sabar
Mengembangkan acara terdefinisi AIDS selama dua tahun
Pengobatan, sementara 11 pasien mengalami non-AIDS de-
Peristiwa fining, terdiri dari pneumonia (n = 5), nefropati
(N = 4), osteoporosis (n = 1) dan gout idiopatik (n = 1).
Tidak satu pun dari 28 individu merokok yang berhenti merokok sementara
Pada perawatan.
Perubahan penanda peradangan dan kebal
Aktivasi selama dua tahun pertama cART efektif
Pada awal, satu-satunya perbedaan biomarker plasma
Tingkat di seluruh kelompok perlakuan adalah IL-6 yang lebih tinggi
Tingkat pada pasien yang ditentukan LPV / r (median 2,17 pg / ml)
Dibandingkan pada pasien yang diresepkan ATV / r atau EFV (median 1.2
Dan 1,6 pg / mL; P = 0,040).
Tabel 1 Karakteristik dasar pasien
N (%) atau median (kisaran interkuartil)
Total n = 78
TDF / FTC n = 61
ABC / 3TC n = 17
EFV n = 36
ATV / rn = 27
LPV / rn = 15
Jenis kelamin: Laki-laki
71 (91%)
56 (91%)
15 (88%)
34 (94%)
22 (81%)
15 (100%)
Umur, tahun
43 (34-47)
44 (35-49)
38 (32-43)
42 (34-46)
44 (35-48)
42 (33-55)
Indeks massa tubuh
23 (22-24)
23 (22-25)
22 (21-24)
23 (22-25)
22 (21-25)
22 (21-24)
Perokok saat ini
28 (36%)
25 (41%)
3 (18%)
14 (39%)
6 (22%)
8 (53%)
Koinfeksi virus hepatitis
6 (8%)
5 (8%)
1 (6%)
0
0
6 (40%)
Sebelum AIDS
7 (9%)
5 (8%)
2 (12%)
2 (6%)
1 (4%)
4 (27%)
CD4 / mm 3
315 (217-409)
304 (190-384)
431 (330-512)
342 (262-402)
330 (263-446)
177 (72-299)
CD8 / mm 3
959 (660-1345)
949 (656-1335)
1053 (762-1468)
981 (774-1240)
1111 (646-1506)
709 (454-1109)
Rasio CD4 / CD8
0,30 (0,19-0,46)
0,28 (0,17-0,41)
0,49 (0,22-0,59)
0,33 (0,19-0,46)
0,29 (0,24-0,49)
0,16-0,38)
Viral load (log kopi / mL)
10
4.6 (4.1-5.2)
4.7 (4.3-5.2)
4.4 (3.6-4.9)
4.8 (4.3-5.2)
4.4 (4-4.9)
5.1 (4.6-5.3)
Viral load> 5 log 10
36%
TDF, tenofovir; FTC, emtricitabine; ABC, abacavir; 3TC, lamivudine; EFV,
efavirenz; ATV / r, atazanavir / ritonavir;LPV / r, lopinavir / ritonavir.
Halaman 4 dari 9
Halaman 5
Pada tingkat M24, IL-6, IP-10 dan MIG secara signifikan
Lebih rendah dari pada baseline (-40%, -59% dan -74%, respect-
Ively), sementara tingkat sCD14 tidak berubah (Tabel 2).
Tingkat hs-CRP turun sebesar 23% namun perubahannya tidak
Signifikan secara statistik
Dampak obat antiretroviral individual terhadap spidol
Peradangan dan aktivasi kekebalan
Berdasarkan model regresi linier univariabel, antara-
Kelompok perbandingan dan literatur, berikut vari-
Ables dipilih untuk analisis multivariabel: usia, merokok
Status, kejadian terdefinisi AIDS sebelumnya, jumlah CD4 awal,
Viral load awal, koinfeksi virus hepatitis B atau C, dan
Blips virus di atas 50 antara M6 dan M24. Setelah
Penyesuaian untuk variabel-variabel ini dan untuk komponen ART
(Tulang punggung NRTI dan agen ketiga), tidak ada perbedaan yang signifikan.
Penurunan dalam tingkat IL-6 ditemukan antara
Kelompok TDF / FTC dan ABC / 3TC (rata-rata perubahan lipat
Persentase perbedaan Δ 4%; P = 0,90) (Tabel 3). Dibandingkan
Untuk EFV, tidak ada perbedaan signifikan dalam perubahan IL-6 tersebut
Terkait dengan penggunaan ATV / r atau LPV / r. Sebaliknya, pilihannya
Rejimen pengobatan mempengaruhi penurunan IP - 10 dan
Tingkat MIG: penurunan IP-10 (Δ = -57%, p = 0,011)
Dan MIG (Δ = -136%; p = 0,007) secara signifikan lebih kecil
Dengan ATV / r dibandingkan dengan EFV, sementara tidak ada perbedaan yang
signifikan
Ditemukan antara LPV / r dan EFV (IP-10 Δ = -4%; p =
0,87; MIG Δ = -48%; P = 0,44) atau antara ABC / 3TC dan
TDF / FTC (IP-10 Δ = 30%; p = 0,09; MIG Δ = 24%; p = 0,47).
Tidak ada interaksi yang ditemukan antara tulang punggung NRTI
Dan agen ketiga untuk salah satu penanda, nilai p dari
Istilah interaksi adalah 0,19, 0,26, 0,72, 0,34 dan 0,91
Untuk IL-6, hs-CRP, sCD14, IP-10 dan MIG masing-masing.
Hasil yang serupa diperoleh dalam analisis sensitivitas itu
Tidak termasuk pasien dengan koinfeksi virus hepatitis.
Diskusi dan kesimpulan
Studi observasional tentang perubahan spidol in-
Flamasi dan aktivasi kekebalan selama dua yang pertama
Tahun dari lini pertama linier virologi yang tidak berubah secara efektif
Regimen (tulang punggung NRTI tenofovir atau abacavir
Ditambah efavirenz, atazanavir / r atau lopinavir / r) menunjukkan bahwa
Pilihan agen antiretroviral yang ketiga mempengaruhi de-
Gree penurunan penanda T-limfosit dan makro-
Aktivasi fag Tingkat plasma IL-6, IP-10 dan MIG
Turun setidaknya 40% di semua kelompok perlakuan, sedangkan
Penurunan tingkat hs-CRP gagal mencapai signifikansi statistik.
Tingkat cance dan sCD14 tidak berubah. Satu-satunya ob-
Perbedaan yang dijumpai antara kelompok perlakuan adalah itu
Penanda aktivasi T-lymphocyte dan makrofag
IP-10 dan MIG turun kurang tajam pada pasien yang menerima
ATV / r dibandingkan pasien yang menerima EFV; Tidak ada bedanya
Ditemukan antara LPV / r dan EFV. Populasi pasien kami
Mewakili pasien naif yang memulai ART-
Tween Januari 2006 dan Desember 2009 dengan moder-
Makan defisit imun dan viral load rata-rata sedikit
Dibawah 100000 dan yang mengalami rapid
Tanggapan virologi dalam perawatan biasa di Prancis.
Beberapa aspek desain penelitian penting dalam studi-
Pengaruh obat antiretroviral yang berbeda pada bio-
Variasi penanda pada pasien yang memulai terapi lini pertama.
Pertama, penting untuk mengendalikan replikasi virus, yang mana
Merupakan penyebab utama aktivasi imunologis yang terus-menerus
Tabel 2 Perubahan dari M0 ke M24 di penanda plasma peradangan dan aktivasi
kekebalan (log nilai -transformed)
e
Total n = 78
TDF / FTC n = 61 ABC / 3TC n = 17
EFV n = 36
ATV / rn = 27
LPV / rn = 15
IL-6
Baseline (pg / ml)
1.6 (1.1-2.5)
1.6 (1.1-2.6)
1.2 (0,99-1,7)
1.6 (1.1-2.5)
1.2 (0,88-2,4)
2.17 (1.1-7.4)
Perubahan rata-rata lipat (95% CI) 0,60 (0,49, 0,74)
0,60 (0,48, 0,77)
0,60 (0,36, 0,99)
0.59 (0.42, 0.83)
0,82 (0,64, 1,05) 0,36 (0,20, 0,67)
Nilai P *
<0.001
Baseline hs-CRP (mg / L)
4 (2.2-15)
4.2 (2.3-15)
2.7 (1.8-9.4)
3.9 (2.2-17.8)
3 (2-5.9)
7.5 (2.9-20)
0,81 (0,56, 1,20)
0,66 (0,33, 1,30)
0,76 (0,46, 1,26)
0,88 (0,54, 1,44) 0,63 (0,27, 1,47)
Nilai P
0,11
SCD14
Dasar (10 pg / ml)
6
2.6 (2.1-3.1)
2.6 (2.2-3.1)
2.5 (2-3.1)
2.5 (2.2-3)
2.6 (1.7-3.1)
3.1 (2-3.4)
Perubahan rata-rata lipat (95% CI) 1.00 (0.93, 1.1)
1.00 (0.93, 1.10)
0,96 (0,79, 1,15)
0,95 (0,85, 1,06)
1.10 (0.93, 1.26) 1.00 (0.85, 1.20)
Nilai P
0,82
IP-10
Baseline (pg / ml)
664 (431-960)
630 (435-974)
721 (431-895)
692 (447-996)
549 (389-781)
798 (470-1326)
0,44 (0,36, 0,52)
0,37 (0,27, 0,49)
0,34 (0,28, 0,42)
0.53 (0.40, 0.71) 0.43 (0.27, 0.67)
Nilai P
<0.001
MIG
Baseline (pg / ml)
1532 (980-2804) 1534 (1004-2804) 1431 (938-2562) 1908 (1093-3799) 1182 (920-
2201) 1611 (887-2444)
0,25 (0,18, 0,35)
0,27 (0,17, 0,42)
0,16 (0,10, 0,24)
0,39 (0,30, 0,51) 0,39 (0,22, 0,70)
Nilai P
<0.001
TDF, Tenofovir; FTC, Emtricitabine; ABC, Abacavir; 3TC, Lamivudine; EFV,
Efavirenz; ATV / r, Atazanavir / ritonavir;LPV / r, Lopinavir / ritonavir; IL-6,
Interleukin-6; Hs-CRP,
Protein C-reaktif yang sangat sensitif; SCD14, CD14 larut; 1P10, Interferon-γ-
Inducible Protein 10; MIG, Monokin diinduksi oleh interferon-γ;CI, Interval Percaya
Diri.
* Uji t Satu-sampel Mahasiswa perubahan masing-masing penanda dalam sampel
penelitian secara keseluruhan.
Halaman 5 dari 9
Halaman 6
Dan peradangan. Akibatnya, pendekatan yang digunakan dalam ran-
Uji coba dominasi, yang mencakup semua pasien secara independen
Dari tanggapan virologi mereka, mungkin tidak tepat. Bulu-
Thermore, pengangkatan pasien dengan viral load tidak terkontrol
Dari uji coba secara acak akan menghasilkan observasi sederhana.
Studi nasional. Meski kekurangan pengacakan di kami
Studi, karakteristik dasar seimbang
Kelompok perlakuan, dan faktor-faktor yang mungkin memiliki pengaruh-
Memilih pilihan rejimen ART atau waktu kursus
Penanda kepentingan secara sistematis termasuk dalam
Analisis. Selain itu, semua pasien yang dirawat di In-
Departemen Penyakit Fiskal di Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière
Disaring untuk kriteria kelayakan, sehingga menghindari apapun
Bias pemilihan utama Namun, seseorang tidak bisa mengecualikan itu
Pengelompokan yang tidak dikenali terkait pilihan pengobatan
Bisa hadir Dalam penelitian kami, kriteria inklusi ketat
Berkenaan dengan replikasi virus menghasilkan sampel terbatas
ukuran. Namun, bahkan dengan ukuran sampel ini, perbedaan yang signifikan,
Ference terdeteksi untuk beberapa perbandingan. Di
Selain itu, kebanyakan p-nilai tes non-signifikan di atas
0,15 menunjukkan bahwa untuk perbandingan yang paling, kekuatan tidak
sebuah isu. Ada kemungkinan pembekuan sampel plasma
Bisa saja memodifikasi level marker dan mengurangi tingkat
Kemampuan untuk mendeteksi perbedaan. Namun, semua kelompok
Regimen antiretroviral dipelajari dengan cara yang sama dan ini
Seharusnya tidak bias membandingkan antar kelompok.
Apalagi, seperti dalam penelitian yang paling banyak dipublikasikan, pelajari
pencairan
Plasma diperbolehkan untuk mempelajari semua dosis marker simultan-
Dengan baik dalam percobaan yang sama, membatasi inter-
Variabilitas individu Variabilitas inflamasi yang tinggi
Spidol antar individu bisa menghalangi pengamatan
Perbedaan antara kelompok perlakuan.
Peningkatan kadar IL-6 dan CRP sebelum ARV
Inisiasi pengobatan atau setelah penghentian pengobatan
Tabel 3 Analisis regresi membandingkan dampak komponen terapi
antiretroviral pada perubahan biomarker
Univariabel
Multivariabel *
Penanda
Antiretroviral
Perbedaan persentase selisih rata-rata berubah
(95% CI)
Nilai P
Perbedaan persentase selisih rata-rata berubah
(95% CI)
Nilai P
IL-6
TDF / FTC
Ref.
ABC / 3TC
1 (-67 sampai 41)
0,97
4 (-80 sampai 49)
0,90
EFV
Ref.
ATV / r
-39 (-120 sampai 12)
0,16
-20 (-101 sampai 28)
0,48
LPV / r
38 (-8 sampai 63)
0,09
43 (-23 sampai 74)
0,15
Hs-CRP
TDF / FTC
Ref.
ABC / 3TC
18 (-77 sampai 62)
0,60
7 (-155 sampai 66)
0,88
EFV
Ref.
ATV / r
-16 (-139 sampai 43)
0,68
-34 (-203 sampai 41)
0,47
LPV / r
16 (-97 sampai 63)
0,67
41 (-29 sampai 82)
0,39
SCD14
TDF / FTC
Ref.
ABC / 3TC
7 (-13 sampai 3)
0,48
14 (-8 sampai 31)
0,18
EFV
Ref.
ATV / r
-14 (-36 sampai 4)
0,13
-19 (-43 sampai 1)
0,06
LPV / r
-6 (-31 sampai 14)
0,57
-4 (-36 sampai 21)
0,77
IP10
TDF / FTC
Ref.
ABC / 3TC
16 (-22 sampai 42)
0,36
30 (-6 sampai 54)
0,09
EFV
Ref.
ATV / r
-55 (-118 sampai -12)
0,01
-57 (-120 sampai -11)
0,011
LPV / r
-26 (-92 sampai 17)
0,27
-4 (-80 sampai 39)
0,87
MIG
TDF / FTC
Ref.
ABC / 3TC
-8 (-103 sampai 42)
0,80
24 (-62 sampai 65)
0,47
EFV
Ref.
ATV / r
-146 (-306 sampai -45)
0,001
-136 (-339 sampai -27)
0.007
LPV / r
-151 (-395 sampai -31)
0.006
-48 (-297 sampai 45)
0,44
TDF, Tenofovir; FTC, Emtricitabine; ABC, Abacavir; 3TC, lamivudine; EFV,
Efavirenz; ATV / r, Atazanavir / ritonavir;LPV / r, Lopinavir / ritonavir; IL6,
Interleukin-6; Hs-CRP,
Protein C-reaktif yang sangat sensitif; SCD14, CD14 larut; 1P10, protein interferon-γ-
inducible 10; MIG, Monokin diinduksi oleh interferon-γ;CI, Interval Percaya Diri.
* Disesuaikan dengan usia, merokok, AIDS sebelumnya, jumlah CD4 pada awal, viral
load HIV awal, koinfeksi HCV atau HBV, dan kerlip virus.
Halaman 6 dari 9
Halaman 7
Telah dikaitkan dengan risiko kejadian terdefinisi AIDS yang lebih tinggi dan
Kematian [23,34]. Dalam penelitian kami, kadar IL-6 turun selama
Dua tahun pertama terapi antiretroviral yang efektif, dan
Penurunan tidak berbeda secara signifikan antara NRTI
Tulang belakang atau agen ketiga yang berbeda. Re-
Hasil yang sesuai dengan hasil HEAT dan ACTG
Percobaan A5224 [28,29]. Sehubungan dengan hs-CRP, kami menemukan
Bahwa tingkatnya turun sedikit meski tidak signifikan, dengan
Ditandai perbedaan antar individu dan tidak berbeda
Efek obat antiretroviral yang diteliti. Di ACTG
Percobaan A5224, HEAT dan NICE, tingkat CRP meningkat atau
Jatuh setelah inisiasi cART, sementara efek diferensial
Obat antiretroviral ditemukan pada percobaan ACTG A5224 namun
Tidak dalam percobaan HEAT atau NICE [28-30]. Tinggi
Variabilitas antar individu, perbedaan dalam desain penelitian,
Seperti dibahas di atas, dan pada karakteristik dasar
Mungkin menjelaskan hasil sumbang.
Peningkatan kadar sCD14 plasma adalah pra-
Dictor kematian di antara pasien terinfeksi HIV [35]. SCD14,
Penanda aktivasi monosit yang berkorelasi dengan HIV
Viremia, dan juga dianggap sebagai penanda mikroba
Translokasi melintasi mukosa usus, berkorelasi
Positif dengan kadar lipopolisakarida plasma
Reseptor terlarutnya [36,37]. Meski sudah 2 tahun efektif
Terapi antiretroviral, tingkat sCD14 tidak berubah secara signifikan.
Cantly, sesuai dengan laporan sebelumnya, menyarankan itu
Regimen yang digunakan dalam penelitian kami mungkin tidak mengembalikan usus
Fungsi penghalang, menghasilkan mikroba trans-
Lokasi dan aktivasi kekebalan [36,38]. Studi sebelumnya
Telah melaporkan bahwa di antara pasien terinfeksi HIV yang diobati,
HIV-gigih DNA dalam usus berkorelasi dengan tingkat
Translokasi mikroba dan aktivasi kekebalan [39]. Antar-
Dengan demikian, Taiwo B et al. Baru-baru ini melaporkan bahwa a
Rejimen hemat NRTI terdiri dari darunavir yang ditingkatkan
Ditambah raltegravir menyebabkan penurunan sCD14, IL-6 dan IP-10
Tingkat [40], menunjukkan bahwa integrase inhibitor mungkin
Lebih efektif dalam hal ini dibandingkan dengan antiretroviral lainnya
narkoba.
Aktivasi kekebalan tubuh yang gigih meski secara virologis
Terapi yang efektif telah dikaitkan dengan imunologi
Kegagalan [41,42]. Sedangkan IL-6, hs-CRP, sCD14 dan IP-10
Telah dipelajari dalam penelitian lain, MIG belum pernah
Dievaluasi dalam konteks pasien naif memulai
gerobak. IP-10 (CXCL-10) dan MIG (CXCL-9), dua che-
Mokin yang diinduksi oleh gamma interferon, khususnya tar-
Mendapatkan limfosit, khususnya sel T yang teraktivasi, dan juga
Makrofag, dan merupakan mediator penting dari sel T migra-
Selama respon kekebalan yang bergantung pada sel T [43].
Tingkat kemokin tinggi ini mencerminkan imunitas imunologis.
Tivasi pada pasien terinfeksi HIV [44]. Sebuah studi baru-baru ini
Menunjukkan bahwa kadar IP-10 plasma yang meningkat pada HIV primer-1
Infeksi sangat prediktif terhadap penyakit HIV yang cepat pro-
Gresi [45]. Dalam penelitian kami, tingkat IP-10 dan MIG menunjukkan
Penurunan terbesar di antara biomarker yang dipelajari selama
Dua tahun pertama cART efektif, berjalan sejajar dengan
Penurunan viremia plasma. IP-10 dan MIG juga merupakan
Hanya spidol dimana efek diferensial dipelajari
Obat antiretroviral diamati. Jatuhnya kedua spidol tersebut
Lebih besar dengan EFV dibandingkan dengan ATV / r. Menginvestigasi
Apakah perbedaan ini bisa dijelaskan oleh
Perubahan jumlah CD4, analisis dilakukan penyesuaian
Untuk perubahan jumlah CD4 dan perbedaannya masih ada
Signifikan dan tidak bisa dijelaskan dengan perubahan
Jumlah CD4. Kami berhipotesis bahwa ART lain dimediasi
Mekanisme seperti pembusukan HIV yang lebih cepat di Indonesia
14 hari pertama inisiasi pengobatan terkait dengan
EFV dibandingkan dengan ATV / r yang diamati dalam penelitian acak
[46] bisa menjelaskan, setidaknya sebagian, perbedaan yang teramati
antara EFV dan ATV / r. Namun, tidak jelas apakah
ini memiliki implikasi klinis. Untuk pengetahuan kita,
dampak yang berbeda dari obat antiretroviral pada IP-10 dan
MIG sebelumnya belum pernah dipelajari di naif HIV
pasien yang terinfeksi.
Efek diferensial obat antiretroviral dipelajari
perubahan dari dua penanda aktivasi kekebalan seperti IP-
10 dan tingkat MIG menunjukkan bahwa penanda ini bisa
berharga ketika mengevaluasi obat antiretroviral baru. Itu
Kehadiran sCD14 meskipun dua tahun penekanan virus
mencerminkan kegigihan aktivasi kekebalan, dan mungkin
berkontribusi pada pemeliharaan viremia residual dan
waduk DNA HIV [47]. Dengan meningkatnya minat untuk
menemukan obat untuk infeksi HIV dan dengan preoccupa-
tion manajemen jangka panjang yang terinfeksi HIV individ-
uals, itu adalah kunci untuk menilai kapasitas obat baru dan baru
kombinasi obat untuk mendorong aktivasi kekebalan dan in-
flammation bawah.
Bersaing kepentingan
Tidak ada anggota tim studi memiliki hubungan keuangan atau pribadi
dengan orang-orang atau organisasi yang tidak tepat bisa mempengaruhi pekerjaan
ini.
Dominique Costagliola dan Christine Katlama telah menerima pada tahap tertentu
dalam
hibah perjalanan masa lalu, biaya konsultasi, honorarium dan hibah penelitian dari
berbagai perusahaan farmasi termasuk Bristol-Myers Squibb-, Gilead
Ilmu, Janssen Cilag-, Merck Sharp & Dohme--Chibret dan ViiV Healthcare.
Kontribusi penulis
Konsepsi dan desain: SH, AG, MG, GC, A-GM, DC, CK. sampel plasma
Koleksi: SH, SF, A-GM. Biomarker pengukuran: SH, AG, GC, BA. Koleksi
dan perakitan data: SH, AG, MG, SF, FC. Analisis statistik: SH, MG, DC. Kritis
revisi artikel untuk akurasi ilmiah: semua. persetujuan akhir artikel: semua.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Damien Egault dan Rachid Agher untuk bantuan teknis.
Rincian penulis
1 INSERM, UMR_S 1136, Pierre Louis Institut Epidemiologi dan Public
Kesehatan, Paris F-75013, Perancis. Sorbonne Universitas, UPMC Univ Paris 06,
2
UMR_S 1136, Pierre Louis Institut Epidemiologi dan Kesehatan Masyarakat, Paris
F-75013, Perancis. INSERM, UMR_S 1135, CIMI, Paris F-75013, Perancis.
3
4 Sorbonne Universitas, UPMC Univ Paris 06, UMR_S 1135, CIMI, Paris F-75013,
Perancis. AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département d'immunologie, Paris
5
F-75013, Perancis. AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service de virologie, Paris

6
F-75013, Perancis. AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service des penyakit

7
infectieuses et tropicales, Paris F-75013, Perancis.

Hattab et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14 : 122
Halaman 7 dari 9
http://www.biomedcentral.com/1471-2334/14/122
Halaman 8
Diterima: 19 November 2013 Diterima: 26 Februari 2014
Diterbitkan: 4 Maret 2014
Referensi
1. Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, Kirk O, Reiss P, D' Arminio Monforte A,
Knysz B, Dietrich M, Phillips AN, Lundgren JD, kelompok studi EuroSIDA:
Penurunan tingkat AIDS dan kematian dalam studi EuroSIDA: sebuah
Studi observasional. Lancet tahun 2003, 362 (9377): 22-29.
2. Delaugerre C, Ghosn J, Lacombe JM, Pialoux G, cuzin L, Launay O, Menard A,
de Truchis P, Costagliola D: FHDH ANRS CO04. Trend dari waktu ke waktu
kalender
kegagalan virologi pada pasien terinfeksi HIV yang diobati selama setidaknya enam
bulan
dengan terapi antiretroviral gabungan di Perancis (FHDH ANRS CO04). dalam Paper
dipresentasikan pada: 6 International Conference Masyarakat AIDS HIV
th
Patogenesis,
Pengobatan dan Pencegahan. Roma, Italia: Abstrak TUPDB0104; 2011.
3.
Panel tentang Pedoman antiretroviral untuk Dewasa dan Remaja. Pedoman
penggunaan ARV pada orang dewasa HIV-1 yang terinfeksi dan remaja. Departemen
Kesehatan dan Layanan Manusia. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/
AdultandAdolescentGL.pdf.
4. Morlat P: recommandations du groupe d ' ahli 2013. Hadiah en biaya
Médicale des personnes vivant avec le VIH. http://www.sante.gouv.fr/rapport-
2013-sur-la-hadiah-en-charge-Medicale-des-personnes-vivant-avec-le-vih.html.
5. French MA, Raja MS, Tschampa JM, da Silva BA, Landay AL: Serum kekebalan
tubuh
penanda aktivasi terus menerus meningkat pada pasien dengan HIV
infeksi setelah 6 tahun ART meskipun penindasan
replikasi virus dan pemulihan sel CD4 + T. J Infect Dis 2009,
200 (8): 1212-1215.
6. Neuhaus J, Jacobs DR Jr, Baker JV, Calmy A, Duprez D, La Rosa A, Kuller LH,
Pett SL, Ristola M, Ross MJ, Shlipak MG, Tracy R, Neaton JD: Penanda
peradangan, koagulasi, dan fungsi ginjal meningkat pada orang dewasa
dengan infeksi HIV. J Infect Dis 2010, 201 (12): 1788-1795.
7. Mavigner M, Delobel P, Cazabat M, Dubois M, L'faqihi-Olive FE, Raymond S,
Pasquier C, Marchou B, Massip P, Izopet J: HIV-1 sisa berkorelasi viremia
dengan aktivasi sel T persisten di penanggap imunologi miskin untuk
ART. PLoS One 2009, 4 (10): e7658.
8. Berburu PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, Tracy RP,
Corey L, Deeks SG: Valgansiklovir mengurangi aktivasi sel T dalam terinfeksi HIV
individu dengan lengkap pemulihan sel CD4 + T pada antiretroviral
terapi. J Infect Dis 2011, 203 (10): 1474-1483.
9. Petrara MR, Cattelan AM, Zanchetta M, Sasset L, Freguja R, Gianesin K,
Cecchetto MG, Carmona F, De Rossi A: Epstein-Barr virus beban dan
aktivasi kekebalan pada human immunodeficiency virus tipe 1 yang terinfeksi
Pasien. J Clin Virol 2012, 53 (3): 195-200.
10. Lane HC: Patogenesis infeksi HIV: pool Total CD4 + T-sel, kekebalan tubuh
aktivasi, dan peradangan. Top HIV Med 2010, 18 (1): 2-6.
11. Terzieva V: Regulatory T, sel dan infeksi HIV-1. Viral Immunol 2008,
21 (3): 285-291.
12. Menghemat M, Raffi F, Capeau J, Rozenbaum W, Ragnaud JM, Perronne C,
Basdevant A, Leport C, Chêne G, antiprotease Cohorte (APROCO) Studi
Kelompok: Faktor-faktor yang berkaitan dengan lipodistrofi dan perubahan metabolik
di
pasien dengan infeksi human immunodeficiency virus menerima sangat
ART aktif. Clin Menginfeksi Dis 2002, 34 (10): 1396-1405.
13. Brown TT, Qaqish RB: Terapi antiretroviral dan prevalensi
osteopenia dan osteoporosis: review meta-analisis. AIDS 2006,
20 (17): 2165-2174.
14. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, Gilquin J, Partisani M, Simon A, Boccara F,
Bingham A, Costagliola D, Perancis Rumah Sakit Database pada HIV-ANRS CO4:
Peningkatan risiko infark miokard pada pasien terinfeksi HIV di Perancis,
relatif terhadap populasi umum. AIDS 2010, 24 (8): 1228-1230.
15. Lanoy E, Spano JP, Bonnet F, Guiguet M, Boue F, Cadranel J, Carcelain G,
Couderc LJ, Frange P, Girard PM, Oksenhendler E, Poizot-Martin I, Semaille
C, Agut H, Katlama C, Costagliola D, kelompok studi ONCOVIH: Spektrum
keganasan di pasien terinfeksi HIV pada tahun 2006 di Prancis: the ONCOVIH
belajar. Int J Kanker 2011, 129 (2): 467-475.
16. Guaraldi G, Orlando G, Zona S, Menozzi M, Carli F, Garlassi E, Berti A, Rossi E,
Roverato A, Palella F: Prematur komorbiditas yang berkaitan dengan usia antara HIV
orang yang terinfeksi dibandingkan dengan populasi umum. Klinik Infect Dis
2011, 53 (11): 1120-1126.
17. Lang S, Mary-Krause M, Simon A, Partisani M, Gilquin J, Cotte L, Boccara F,
Costagliola D, Perancis Rumah Sakit Database pada HIV (FHDH) -ANRS CO4: HIV
replikasi dan status kekebalan adalah prediktor independen dari risiko
infark miokard pada orang yang terinfeksi HIV. Clin Menginfeksi Dis 2012,
55 (4): 600-607.
18. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, Gilquin J, Partisani M, Simon A, Boccara F,
Costagliola D, Clinical Epidemiology Kelompok Database Rumah Sakit Perancis
HIV: Dampak obat antiretroviral individu pada risiko miokard
infark pada pasien yang terinfeksi virus human immunodeficiency: a case
studi kontrol bersarang dalam Database Rumah Sakit Perancis pada HIV ANRS
CO4 kohort. Arch Intern Med 2010, 170 (14): 1228-1238.
19. Brown TT, Tassiopoulos K, Bosch RJ, Shikuma C, McComsey GA: Asosiasi
antara peradangan sistemik dan diabetes insiden di terinfeksi HIV
pasien setelah mulai ART. Diabetes Care 2010,
33 (10): 2244-2249.
20. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM: protein C-reaktif,
interleukin 6, dan risiko pengembangan diabetes melitus tipe 2. JAMA J Am
2001, 286 (3): 327-334.
21. Clearfield MB: protein C-reaktif: alat penilaian risiko baru untuk
penyakit kardiovaskular. J Am osteopati Assoc 2005, 105 (9): 409-416.
22. Schuett H, Luchtefeld M, Grothusen C, Grote K, Schieffer B: Berapa
terlalu banyak? Interleukin-6 dan sinyal di aterosklerosis. Thromb
Haemost 2009, 102 (2): 215-222.
23. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, De Wit S, Drummond F, Lane HC, Ledergerber
B, Lundgren J, Neuhaus J, Nixon D, Paton NI, Neaton JD, INSIGHT SMART
Kelompok Studi: inflamasi dan koagulasi biomarker dan mortalitas pada
pasien dengan infeksi HIV. PLoS Med 2008, 5 (10): E203.
24. Berburu PW, Sinclair E, Rodriguez B, Shive C, Clagett B, Funderburg N, Epling
L, Van
Natta M, Medvik K, Huang Y, Deeks SG, Martin JN, Meinert C, Lederman MM:
Gut disfungsi penghalang epitel, peradangan dan koagulasi memprediksi
mortalitas lebih tinggi selama dirawat HIV / AIDS. Dalam Makalah disampaikan
pada: 19 Konferensi
th
Retrovirus dan Infeksi Oportunistik. Washington, USA: Abstrak 278; 2012.

25. De Luca A, de Gaetano DK, Colafigli M, Cozzi-Lepri A, De Curtis A, Gori A,
Sighinolfi L, Giacometti A, Capobianchi MR, D'Avino A, Iacoviello L, Cauda R,
D'Arminio MA: Asosiasi sensitivitas tinggi c-reactive protein dan
biomarker lain dengan penyakit kardiovaskular pada pasien yang diobati untuk HIV:
studi kasus-kontrol. BMC Menginfeksi Dis 2013, 13 (1): 414.
26. Trenorio AR, Yu Z, Bosch RJ, Deeks SG, Benigno R, Supriya K, berburu PW,
Cara
W, Lederman MM, Landy AL, AIDS Clinical Trials Group: spidol larut dari
peradangan dan koagulasi, tapi tidak aktivasi sel T memprediksi non-AIDS
mendefinisikan peristiwa selama terapi antiretroviral penekan. 20 Konferensi
th
Retrovirus dan Infeksi Oportunistik. Atlanta, GA: Abstrak 790; 2013.

27. Martínez E, D'Albuquerque PM, Llibre JM, Gutierrez F, Podzamczer D, Antela
A, Berenguer J, Domingo P, Moreno X, Perez saya, Pich J, Gatell JM, SPIRAL
Percobaan
Kelompok: Perubahan biomarker kardiovaskular pada pasien terinfeksi HIV
beralih dari PI ritonavir ke raltegravir. AIDS
2012, 26 (18): 2315-2326.
28. Smith KY, Patel P, Fine D, Bellos N, Sloan L, Lackey P, Kumar PN, Sutherland-
Phillips DH, VAVRO C, Yau L, Wannamaker P, Shaefer MS, PANAS Tim Studi:
Acak, double-blind, placebo-cocok, percobaan multicenter dari
abacavir / lamivudine atau tenofovir / emtricitabine dengan lopinavir / ritonavir
untuk pengobatan HIV awal. AIDS 2009, 23 (12): 1547-1556.
29. McComsey GA, Kitch D, Daar ES, Tierney C, Jahed NC, Melbourne K, Ha B,
Brown TT, Bloom A, Fedarko N, Sax PE: spidol Peradangan setelah
pengacakan untuk abacavir / lamivudine atau tenofovir / emtricitabine dengan
efavirenz atau atazanavir / ritonavir. AIDS 2012, 26 (11): 1371-1385.
30. Funderburg N, Kalinowska M, Eason J, Goodrich J, Heera J, Mayer H, Rajicic
N, Valdez H, Lederman MM: Pengaruh maraviroc dan efavirenz pada penanda
aktivasi kekebalan dan peradangan dan asosiasi dengan CD4 + sel
naik pada pasien terinfeksi HIV. PLoS One 2010, 5 (10): e13188.
31. Wohl DA, Arnoczy G, Fichtenbaum CJ, Campbell T, Taiwo B, Hicks C,
McComsey GA, Koletar S, Sax P, Tebas P, Ha B, Massengale K, Walsh K, Stein JH:
Perbandingan penanda risiko penyakit kardiovaskular pada pasien yang terinfeksi
HIV
menerima abacavir dan tenofovir: peradangan nukleosida, koagulasi
dan fungsi endotel (NICE) studi. Antivir Ther 2013. doi: 10,3851 / IMP2681.
32. Deeks SG, Tracy R, Douek DC: Efek sistemik peradangan pada kesehatan
selama infeksi HIV kronis. Imunitas 2013, 39 (4): 633-645.
33. Pine SR, Mechanic LE, Enewold L, Chaturvedi AK, Katki HA, Zheng YL,
Bowman ED, Engels EA, Caporaso NE, Harris CC: Peningkatan kadar
beredar interleukin 6, interleukin 8, C-reactive protein, dan risiko paru-paru
kanker. J Natl canc Inst 2011, 103 (14): 1112-1122.
34. Boulware DR, Hullsiek KH, Puronen CE, Rupert A, Baker JV, Perancis MA,
Bohjanen PR, Novak RM, Neaton JD, Sereti saya, INSIGHT Kelompok Studi: Tinggi
tingkat CRP, D-dimer, IL-6, dan asam hyaluronic sebelum memulai
Hattab et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14 : 122
Halaman 8 dari 9
Halaman 9
terapi antiretroviral (ART) berhubungan dengan peningkatan risiko AIDS atau
kematian. J Infect Dis 2011, 203 (11): 1637-1646.
35. Sandler NG, Wand H, Roque A, Hukum M, Nason MC, Nixon DE, Pedersen C,
Ruxrungtham K, Lewin SR, Emery S, Neaton JD, Brenchley JM, Deeks SG,
Sereti saya, Douek DC: INSIGHT SMART Study Group. kadar plasma dari larut
CD14 secara independen memprediksi kematian pada infeksi HIV. J Infect Dis 2011,
203 (6): 780-790.
36. Cassol E, Malfeld S, Mahasha P, van der Merwe S, Cassol S, Seebregts C,
Alfano M, Poli G, Rossouw T: Persistent translokasi mikroba dan
aktivasi kekebalan di Afrika HIV-1 yang terinfeksi Selatan menerima
ART. J Infect Dis 2010, 202 (5): 723-733.
37. Kamat A, Misra V, Cassol E, Ancuta P, Yan Z, Li C, Morgello S, Gabuzda D: A
biomarker plasma tanda tangan dari aktivasi kekebalan pada pasien HIV di
Terapi antiretroviral PLoS One 2012, 7 (2): e30881.
38. Sandler NG, Douek DC: translokasi mikroba pada infeksi HIV: menyebabkan,
konsekuensi dan peluang pengobatan. Nat Rev Microbiol 2012,
10 (9): 655-666.
39. D'Ettorre G, PAIARDINI M, Zaffiri L, Andreotti M, Ceccarelli G, Rizza C,
Indinnimeo M, Vella S, Mastroianni CM, Silvestri G, Vullo V: ketekunan HIV
di mukosa usus Odha menjalani antiretroviral
Terapi berkorelasi dengan aktivasi kekebalan dan peningkatan tingkat LPS.
Curr Res HIV 2011, 9 (3): 148-153.
40. Taiwo B, Matining RM, Zheng L, Lederman MM, Rinaldo CR, Kim PS, Berzins
BI, Kuritzkes DR, Jennings A, Eron JJ Jr, Wilson CC: Asosiasi sel T
aktivasi dan inflamasi biomarker dengan tanggapan virologi untuk
darunavir / ritonavir plus raltegravir terapi. J Antimicrob Chemother 2013,
68 (8): 1857-1861.
41. Lederman MM, Calabrese L, Funderburg NT, Clagett B, Medvik K, Bonilla H,
Gripshover B, Salata RA, Taege A, Lisgaris M, McComsey GA, Kirchner E,
Baum J, Shive C, Asaad R, Kalayjian RC, Sieg SF, Rodriguez B: imunologi
Kegagalan meskipun ART penekan adalah terkait dengan aktivasi
dan pergantian sel-sel CD4 memori. J Infect Dis 2011, 204 (8): 1217-1226.
42. Berburu PW, Brenchley J, Sinclair E, McCune JM, Roland M, Page-Shafer K,
Hsue
P, Emu B, Krone M, Lampiris H, Douek D, Martin JN, Deeks SG: Hubungan
antara aktivasi sel T dan jumlah CD4 + T pada pasien HIV-seropositif
individu dengan tidak terdeteksi plasma viral load HIV dalam ketiadaan
terapi. J Infect Dis 2008, 197 (1): 126-133.
43. Moser B, Loetscher M, Piali L, Loetscher P: tanggapan Limfosit ke
kemokin. Int Rev Immunol 1998, 16 (3-4): 323-344.
44. Juompan LY, Hutchinson K, Montefiori DC, Nidtha S, Villinger F: Analisis
respon imun pada simpanse terinfeksi HIV tipe 1 isolat.
AIDS Res Hum Retrovirus 2008, 24 (4): 573-586.
45. Liovat AS, Rey-Cuillé MA, Lécuroux C, Jacquelin B, Girault saya, Petitjean G,
Zitoun
Y, Venet A, Barré-Sinoussi F, Lebon P, Meyer L, Sinet M, Müller-Trutwin M: akut
biomarker plasma aktivasi sel tingkat set-point T dan penyakit
kemajuan dalam infeksi HIV-1. PLoS One 2012, 7 (10): e46143.
46. Edén A, Andersson LM, Andersson O, Flamholc L, Josephson F, Nilsson S,
Ormaasen V, Svedhem V, Sall C, Sönnerborg A, Tunbäck P, Gisslén M:
efek diferensial efavirenz, lopinavir / r, dan atazanavir / r pada awal
tingkat kerusakan virus dalam pengobatan naif pasien HIV-1 yang terinfeksi. AIDS
Res Hum
Retrovirus 2010, 26 (5): 533-540.
47. Katlama C, Deeks SG, Autran B, Martinez-Picado J, van Lunzen J, Rouzioux C,
Miller M, Vella S, Schmitz JE, Ahlers J, Richman DD, Sékaly RP: Hambatan ke
menyembuhkan HIV: cara-cara baru untuk menargetkan dan membasmi HIV-1
waduk. Lanset
2013, 381 (9883): 2109-2117.
doi: 10,1186 / 1471-2334-14-122
Mengutip artikel ini sebagai: Hattab et al. : Dampak Perbandingan antiretroviral
obat-obatan pada tanda peradangan dan aktivasi kekebalan selama
pertama dua tahun dari terapi yang efektif untuk infeksi HIV-1: observasional
belajar. BMC Infectious Diseases 2014 14: 122.
Kirimkan manuskrip Anda ke BioMed Central
Dan memanfaatkan sepenuhnya:
• pendaftaran online Nyaman
• peer review Teliti
• Tidak ada kendala ruang atau biaya sosok warna
• Publikasi Segera pada penerimaan
• Inklusi di PubMed, CAS, Scopus dan Google Scholar
• Penelitian yang tersedia secara bebas untuk redistribusi
Kirimkan manuskrip Anda di
Www.biomedcentral.com/submi
Predictors and correlates of adherence to

combination antiretroviral therapy (ART) for
chronic HIV infection: a meta-analysis
ARTIKEL PENELITIAN
Akses terbuka
Prediktor dan berkorelasi kepatuhan terhadap
Kombinasi terapi antiretroviral (ART) untuk
Infeksi HIV kronis: meta-analisis
Nienke Langebeek 1,2, Elizabeth H Gisolf 1, Peter Reiss 3,4, Sigrid C Vervoort 5, Thora B
Hafsteinsdóttir 6, Clemens Richter 1,
Mirjam AG Sprangers 2 dan Pythia T Nieuwkerk 2,7 *
Abstrak
Latar Belakang: Kepatuhan terhadap kombinasi terapi antiretroviral (ART)
merupakan prediktor kunci keberhasilan manusia
Pengobatan immunodeficiency virus (HIV), dan berpotensi untuk melakukan
intervensi. Wawasan menjadi prediktor atau
Berkorelasi dengan ketidakpatuhan terhadap ART dapat membantu memandu target
pengembangan kepatuhan kepatuhan
Intervensi. Tujuan kami adalah untuk meninjau bukti tentang prediktor / korelasi
kepatuhan terhadap ART, dan agregat
Temuan menjadi perkiraan kuantitatif dampaknya terhadap kepatuhan.
Metode: Kami mencari PubMed untuk makalah berbahasa Inggris asli, yang
diterbitkan antara tahun 1996 dan Juni 2014, dan
Daftar referensi semua artikel yang relevan ditemukan. Studi melaporkan tentang
prediktor / korelasi kepatuhan orang dewasa
ART yang diresepkan untuk infeksi HIV kronis disertakan tanpa pembatasan terhadap
metode penilaian kepatuhan, studi
Desain atau lokasi geografis. Dua peneliti secara independen mengekstrak data dari
kertas yang sama. Acak
Model efek dengan bobot varian terbalik digunakan untuk mengumpulkan temuan
menjadi estimasi dampak gabungan
Interval kepercayaan 95%. Perbedaan mean standar (SMD) digunakan sebagai ukuran
efek yang umum. Itu
Dampak fitur desain studi (metode penilaian kepatuhan, desain penelitian, dan
Perserikatan Bangsa-Bangsa Manusia
Indeks Pembangunan (HDI) negara tempat studi ini ditetapkan) diselidiki dengan
menggunakan kombinasi kategoris
Efek meta-regresi
Hasil: Secara total, 207 penelitian disertakan. Prediktor / korelasi berikut sangat
terkait erat
dengan kepatuhan: kepatuhan self-efficacy (SMD = 0,603, P = 0,001), penggunaan
narkoba saat ini (SMD = -0,395, P = 0,001),
kekhawatiran tentang ART (SMD = -0,388, P = 0,001), keyakinan tentang perlunya /
utilitas ART (SMD = 0,357, P = 0,001),
kepercayaan / kepuasan dengan penyedia perawatan HIV (SMD = 0,377, P = 0,001),
gejala depresi (SMD = -0,305, P = 0,001),
stigma tentang HIV (SMD = -0,282, P = 0,001), dan dukungan sosial (SMD =
0,237, P = 0,001). Lebih kecil tapi signifikan
Asosiasi diamati untuk resep berikut yang mengandung PI yang mengandung protease
(SMD = -0.196,
P = 0,001), frekuensi dosis harian (SMD = -0,193, P = 0,001), kendala keuangan
(SMD -0,187, P = 0,001) dan pil
beban (SMD = -0,124, P = 0,001). Kepercayaan / kepuasan yang lebih tinggi dengan
penyedia layanan HIV, frekuensi pemberian dosis harian yang lebih rendah,
Dan lebih sedikit gejala depresi yang lebih kuat terkait dengan kepatuhan yang lebih
tinggi di negara-negara HDI rendah dan menengah
Daripada di negara-negara HDI tinggi.
Kesimpulan: Temuan ini menunjukkan bahwa intervensi peningkatan kepatuhan harus
secara khusus menargetkan psikologis
Faktor-faktor seperti self-efficacy dan concern / beliefs tentang efikasi dan keamanan
ART. Apalagi temuan ini menyarankan
Penyederhanaan regimen mungkin memiliki efek yang lebih kecil namun signifikan.
Kata kunci: Kepatuhan, Kepatuhan, Infeksi HIV, Terapi antiretroviral, Meta-analisis
* Korespondensi: ptnieuwkerk@amc.uva.nl
2 Departemen Psikologi Medis, Academic Medical Center, Meibergdreef
9, Amsterdam 1105 AZ, Belanda
7 Departemen Psikologi Medis (J3-219-1), Academic Medical Center, PO
Kotak 22700, Amsterdam 1100 DE, Belanda
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
Pengobatan untuk Kesehatan Global
© 2014 Langebeek dkk;Penerima lisensi BioMed Central Ltd. Ini adalah artikel Open
Access yang didistribusikan berdasarkan persyaratan
Creative Commons License Attribution
( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), yang memungkinkan penggunaan tak
terbatas,
Distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya aslinya dikreditkan
dengan benar.Creative Commons Public
Domain Dedication pengabaian
( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data dibuat
tersedia dalam ini
Artikel, kecuali dinyatakan lain.
Langebeek et al. BMC Medicine 2014, 12: 142
Halaman 2
Latar Belakang
Kepatuhan terhadap kombinasi terapi antiretroviral (ART)
Merupakan prediktor utama keberhasilan pengobatan antiretroviral, dan
berpotensi sesuai dengan intervensi [1 ]. Cukup
Tingkat kepatuhan ART yang tinggi diperlukan untuk dicapai
Dan mempertahankan penekanan virus dan untuk mencegah penyakit pro-
gression dan kematian [ 2] , namun, banyak pasien yang terinfeksi
Human immunodeficiency virus (HIV) tidak berhasil
Mencapai atau mempertahankan tingkat kepatuhan yang memadai
ART [3 ] .
Wawasan terhadap prediktor atau korelasi ketidakpatuhan
Untuk ART menawarkan potensi untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko
Tingkat kepatuhan yang rendah. Ini akan memungkinkan perawatan kesehatan
Penyedia layanan untuk menargetkan pasien yang paling membutuhkan, dan untuk
Menyesuaikan perawatan mereka dengan tepat. Apalagi, pengetahuan tentang
Prediktor / korelasi ketidakpatuhan terhadap ART dapat membantu
Target panduan untuk pengembangan intervensi
Meningkatkan atau mempertahankan kepatuhan terhadap ART.
Ketaatan pengobatan dianggap sebagai kompleks be-
Perilaku yang dipengaruhi oleh berbagai faktor, yaitu
Sebelumnya telah dikategorikan menjadi sosiodemografis,
Kondisi terkait, berhubungan dengan pengobatan, berhubungan dengan pasien, dan
faktor interpersonal [ 4,5]. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah
Tinjauan sistematis dan meta-analisis telah diselidiki
Prediktor / korelasi kepatuhan oleh pasien yang ditentukan
ART untuk infeksi HIV kronis. Satu review sistematis
Memberikan penilaian komprehensif tentang prediktor / corre-
Orang yang terikat dengan ART, namun tidak mengumpulkan temuan
Menjadi perkiraan kuantitatif tentang pengaruhnya terhadap kepatuhan
[ 5 ]. Sejumlah ulasan lainnya melakukan temuan agregat
Menjadi perkiraan kuantitatif, namun hanya terfokus pada pasien-
hambatan dan fasilitator dilaporkan [ 1], sosiodemografi
Faktor [ 3 ], klinis, komorbiditas, dan terkait pengobatan
Faktor [ 6 ] dan depresi [7], atau diselidiki tertentu
populasi pasien, seperti pengguna narkoba [ 8] .
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melaksanakan a
Tinjauan komprehensif terhadap bukti penelitian terkini
Pada sosiodemografis, terkait dengan perawatan, kondisi yang terkait,
Pasien yang berhubungan, dan prediktor interpersonal dan berkorelasi
Kepatuhan terhadap ART, dan untuk mengumpulkan temuan ke dalam
Perkiraan kuantitatif dampaknya terhadap kepatuhan.
Dengan demikian, kami bertujuan untuk menilai kepentingan relatif
Setiap prediktor / korelasi kepatuhan. Studi tentang adher-
Untuk ART telah dilakukan di berbagai negara
Dan setting, dan telah menggunakan berbagai desain penelitian
Dan metode pengukuran kepatuhan. Untuk alasan-alasan ini,
Tujuan lain adalah untuk menilai dampak dari rancangan penelitian tersebut
Fitur pada prediktor / korelasi kepatuhan.
Metode
Meta-analisis kami dilakukan sesuai dengan
Item Pelaporan yang Disukai untuk Ulasan Sistematis dan
Meta-Analisis pedoman (PRISMA) pernyataan [ 9 ]. Dua
Dari penulis (NL dan PN) menggeledah PubMed untuk makalah
Diterbitkan dari Agustus 1996 sampai Juni 2014 dengan menggunakan
Strategi berikut: Pencarian: (((("dewasa" [Ketentuan MeSH]
AND hasabstract [text] AND ("1996/01/01" [PDat]:
"2014/06/10" [PDat]))) DAN ((kepatuhan pasien) [-
Persyaratan MeSH] ATAU "kepatuhan terhadap pengobatan" [MeSH
Syarat] DAN hiv) AND hasabstract [text] AND ("1996 /
01/01 "[PDat]:" 2014/06/10 "[PDat]))) AND hasabstract
[Teks] AND ("1996/01/01" [PDat]: "2014/06/10" [PDat])))
BUKAN anak-anak [Ketentuan MeSH] Filter: Abstrak tersedia,
Dari 1996/01/01 sampai 2014/06/10. Selain itu, referensi-
Daftar isi makalah yang diambil ditinjau untuk add-
Publikasi itional Studi yang memenuhi syarat harus memenuhi
Kriteria berikut: 1) studi penelitian asli, 2) ditulis
Dalam bahasa Inggris, 3) melaporkan orang dewasa (lebih tua dari 16 tahun
Usia) pasien yang terinfeksi HIV yang 4) sedang pra-
Mencoret ART yang diberikan sendiri untuk infeksi HIV kronis.
5) menggunakan metode kuantitatif untuk menilai kepatuhan
Untuk ART, dan 6) melaporkan hubungan statistik antara
Prediktor potensial / berkorelasi dan kepatuhan. Tidak ada geogra-
Pembatasan phical diterapkan. Kami mengecualikan penelitian itu
Berfokus secara eksklusif pada populasi spesifik berikut ini:
Pengguna narkoba, tahanan penjara, tunawisma, dan
Pasien dengan gangguan kejiwaan.
Kami menganggap sosiodemografi sosiodemografis berikut ini.
Diktator / berkorelasi kepatuhan: usia, jenis kelamin, dan keuangan
Kendala. Hambatan keuangan didefinisikan sebagai
Menganggur atau memiliki tingkat pendapatan paling rendah
Kategori seperti yang didefinisikan dalam studi tertentu. Pengobatan-
Prediktor / korelasi terkait adalah: durasi ART, num-
Pil antiretroviral yang diresepkan per hari (yaitu pil
Beban), frekuensi pemberian dosis harian, dan ada atau tidak
Rejimen tersebut mengandung protease inhibitor (PI). Penyakit-
Prediktor / korelasi terkait termasuk jumlah CD4 dan
Waktu sejak diagnosis HIV. Kami juga menyelidiki interper-
Prediktor sonal / berkorelasi: dukungan sosial, stigma HIV
Dan kepercayaan atau kepuasan dengan penyedia layanan HIV. Fi-
Nally, prediktor / korelasi yang berhubungan dengan pasien saat ini
Penggunaan zat (alkohol dan obat-obatan terlarang), gejala depresi,
Ketaatan self-efficacy (sejauh mana pasien percaya
Bahwa mereka akan dapat mematuhi), motivasi untuk mematuhi,
Lokus kontrol (sejauh mana individu percaya
Bahwa mereka dapat mengendalikan kejadian yang mempengaruhi mereka),
kekhawatiran
Tentang dampak buruk ART, dan kepercayaan akan kebutuhan
Atau penggunaan ART.
Dua penulis (NL dan PN) diekstrak secara independen
Data dari masing-masing studi yang memenuhi kriteria inklusi,
Menggunakan lembar penilaian Informasi berikut ini
Diekstraksi: nama penulis pertama, tahun publikasi,
Ukuran sampel, negara tempat penelitian dilakukan,
Studi tahun dimulai, metode penilaian kepatuhan
(Self-report, electronic monitoring device (EMD), phar-
Isi ulang macy, jumlah pil), dan apakah pasien diinspirasikan-
Ing, restart, atau mengganti rejimen ART, atau sedang
Sudah memakai ART, dan prediktor potensial atau berkorelasi
Halaman 2 dari 14
Halaman 3
Ketaatan. Faktor yang dinilai pada saat bersamaan
Sebagai pengukuran kepatuhan dianggap
Berkorelasi, dan faktor-faktor yang dinilai sebelum ketaatan
Pengukuran dianggap sebagai prediktor. Karena
Kami termasuk studi yang dilakukan di negara manapun di sekitar
Dunia, kita kategorikan negara menurut United
Indeks Nations Human Development (HDI) [10 ] selama
Tahun penelitian dimulai menjadi rendah (HDI ≤ 0,50),
Medium (HDI 0,50-0,79), dan tinggi (HDI ≥ 0,80)
Negara berkembang
Bila data dari penelitian yang sama dilaporkan terjadi di
Beberapa publikasi, kami memilih publikasi itu
Memiliki ukuran sampel terbesar dan / atau dilaporkan terbesar
Jumlah prediktor / korelasi. Jika studi dievaluasi
Ketaatan pada banyak titik waktu, nilai yang pertama
Pengukuran digunakan untuk menghindari ketergantungan. Ketika rela-
Tionships antara prediktor / korelasi dan kepatuhan adalah
Dilaporkan untuk subkelompok diskrit dalam satu studi tunggal,
Kelompok dimasukkan sebagai sampel independen.
Kualitas pelaporan studi yang disertakan
Dinilai menggunakan 22 item yang direkomendasikan oleh
Memperkuat Pelaporan Studi Observasi di Indonesia
Epidemiologi (STROBE) pernyataan [11] . Barang yang memenuhi
Pernyataan STROBE dianggap positif dan
Barang yang tidak memenuhi pernyataan itu dianggap
negatif.
Analisis statistik
Kami menggunakan standar mean mean difference (SMD) sebagai
Ukuran efek umum untuk mengekspresikan besarnya
Hubungan antara prediktor / korelasi dan kepatuhan.
Jika studi tidak memberikan SMD, kami menghitungnya dari
R, mean koefisien korelasi dan standar deviasi,
odds ratio, t-test, χ 2 tes, atau F-statistik, tabel kontingensi
data, atau nilai-nilai P yang tepat [12 ]. Saat studi melaporkan sebuah
Asosiasi tidak signifikan tanpa data, kami menugaskannya an
SMD dari 0,001 Kami menyesuaikan SMD dengan menggunakan sam-
Koreksi bias ple ukuran sebelum dianalisis. Nilai SMD dari
0,2, 0,5, dan 0,8 ditafsirkan sebagai kecil, sedang. dan
efek besar, masing-masing [ 13 ].
Prediktor / korelasional dipilih secara kuantitatif
Penyatuan jika 10 atau lebih efek efek independen bisa terjadi
Dihitung. Model efek acak dengan varian terbalik
Bobot digunakan untuk menggabungkan ukuran efek individual
Menjadi perkiraan dampak gabungan dengan batas keyakinan 95%
(CI), menggunakan Makna makro SPSS dari Lipsey dan
Wilson [ 12, 14].
Kami memeriksa apakah ukuran efek berbeda sig-
Secara signifikan di seluruh level moderator potensial
Hubungan prediktor-kepatuhan, jika ada hetero-
geneity di studi (I 2> 50%) dan data yang cukup (k> 4
di setiap subkelompok) untuk mendukung analisis ini [ 15 ]. Itu
Berikut fitur desain penelitian yang diselidiki sebagai
Moderator potensial: apakah faktor itu prediktor
Atau berkorelasi, apakah metode asesmen kepatuhan
Adalah laporan sendiri (versus semua metode lainnya) atau EMD (versus
Semua yang lain), apakah penelitian dilakukan di tempat yang tinggi
Negara HDI (versus negara dengan HDI sedang dan rendah), dan
Apakah pasien sudah memakai ART (versus memulai,
Memulai kembali, atau mengganti ART). Untuk analisis moderator,
Analisis subkelompok dilakukan dengan mengelompokkan efek
Ukuran dengan desain studi fitur dan penilaian heterogen-
Eity antar kelompok menggunakan statistik antara kelompok Q
(Q-between) dalam model efek campuran dengan menggunakan metode-
Perkiraan waktu. Jika Q-antara secara signifikan
Lebih besar dari heterogenitas dalam kelompok karena kesalahan
(Q-within), ini menunjukkan bahwa variabel moderator ex-
Dataran merupakan proporsi yang signifikan dari total heterogenitas di Indonesia
Ukuran efek Analisis moderator dilakukan dengan menggunakan
SPSS MetaF makro dari Lipsey dan Wilson [12 , 14].
Hasil
Gambar 1 menunjukkan proses seleksi studi. Secara total, 207
Studi dimasukkan dalam analisis kami, melaporkan
103.836 pasien [16 -222]. Dua ratus penelitian terdiri
Dari satu sampel independen untuk menghitung ukuran efek, lima
Penelitian terdiri dari dua sampel dan dua penelitian
Dari tiga sampel, menghasilkan total 216 independen
Sampel (k = 216). Sebanyak 67% (k = 145) sampel
Dilaporkan berkorelasi kepatuhan, dan 33% (k = 71) pada
Prediktor. Sebanyak 54% (k = 117) sampel inclu-
Pasien yang sudah memakai ART dan 46% (k = 99) disertakan
Pasien yang (re) mulai atau beralih. Pengikut
Metode penilaian kepatuhan digunakan: 77% self-
Laporan (k = 166), 11% EMD (k = 23), 8% (k = 18) sebuah phar-
Macy refill berbasis ukuran dan 4% (k = 9) berbasis jumlah pil
mengukur. Sebanyak 67% (k = 145) sampel berasal
Dari negara-negara dengan IPM tinggi, 19% (k = 40) dari negara-
Mencoba dengan HDI medium, dan 14% (k = 31) dari negara-negara
Dengan IPM rendah. Untuk karakteristik penelitian yang disertakan,
lihat file tambahan 1 .
Locus of control dan motivasi untuk mematuhi tidak disertakan
Dari analisis kami karena kurang dari 10 independen ef-
Ukuran fek bisa dihitung untuk kedua prediktor /
Berkorelasi.
Hubungan terkuat dengan kepatuhan ditemukan untuk
Prediktor / berkorelasi kepatuhan self-efficacy, dengan
Ukuran efek gabungan menjadi medium sampai besar (SMD = 0,603,
95% CI 0,47-0,73, k = 39, P = 0,001; Gambar 2 (1.1.1)).
Prediktor / korelasi berikut secara signifikan
Terkait dengan kepatuhan, dengan ukuran efek mereka
Kecil sampai sedang: penggunaan zat saat ini (SMD = -0,395,
95% CI -0,49 untuk -0,30, k = 80, P = 0,001), kekhawatiran
Tentang ART (SMD = -0,389, 95% CI -0,53 sampai -0,25, k = 14,
P = 0,001), kepercayaan / kepuasan dengan pro-kesehatan HIV
vider (SMD = 0,377, 95% CI 0,29-0,46, k = 30, P = 0,001),
Keyakinan tentang perlunya / kegunaan ART (SMD = 0,357,
95% CI 0,23-0,49, k = 25, p = 0,001), gejala depresi
Halaman 3 dari 14
Halaman 4
(SMD = -0,305, 95% CI -0,35 untuk -0,26, k = 90, P = 0,001),
Stigma HIV (SMD = -0,282, 95% CI -0,36 sampai -0,21, k = 47,
P = 0,001) dan dukungan sosial (SMD = 0,237, 95% CI 0,18
untuk 0,29, k = 67, P = 0,001). Prediktor / berkorelasi menghasilkan
kecil untuk efek menengah ditunjukkan pada Gambar 2 ( 1.1.2).
Prediktor / korelasi berikut adalah signifi-
Kuncinya dikaitkan dengan kepatuhan dengan ukuran efeknya
Kecil: diresepkan rejimen yang mengandung PI
(SMD = -0,196, 95% CI -0,27 untuk -0,12, k = 26, P = 0,001),
Frekuensi pemberian dosis harian (SMD = -0,93, 95% CI -0,25
untuk -0,14, k = 29, P = 0,001) dan kendala keuangan
(SMD = -0,187, 95% CI -0,24 untuk -0.14, k = 110, P = 0,001).
Prediktor / berkorelasi dengan ukuran efek kecil akan ditampilkan
pada Gambar 2 (1.1.3).
Prediktor / korelasi berikut secara signifikan
Terkait dengan kepatuhan namun ukuran efeknya sangat
Kecil: beban pil (SMD = -0,124, 95% CI -0,18 sampai -0,07,
k = 57, P = 0,001), usia (SMD = 0,118, 95% CI 0,089 untuk
0,147, k = 158, P = 0,001), waktu sejak diagnosis HIV
(SMD = -0,116, 95% CI -0,17 untuk -0,06, k = 57, P = 0,001)
Dan jenis kelamin laki-laki (SMD = 0,081, CI 95% 0,037 sampai 0,12,
k = 142, P = 0,001). Prediktor / berkorelasi dengan sangat
efek ukuran kecil ditunjukkan pada Gambar 2 (1.1.4). Dua
Prediktor / korelasi tidak terkait secara signifikan dengan
Gambar 1 Alur diagram dari proses seleksi studi.
Halaman 4 dari 14
Halaman 5
Kepatuhan: Jumlah CD4 (SMD = -0,015, 95% CI -0,079
untuk 0,048, k = 67, P = 0,64) dan durasi ART (SMD =
0,003, 95% CI -0,047 ke 0,052, k = 51, P = 0,92).
Untuk plot hutan dari studi individu yang memeriksa
prediktor / berkorelasi, lihat Tambahan berkas 2 . Untuk mencetak gol
Dari studi yang disertakan sesuai dengan item STROBE
pernyataan, lihat berkas tambahan 3 .
Desain penelitian ini menampilkan "HDI negara di mana
Penelitian ini dilakukan "secara signifikan terkait
Dengan empat prediktor / berkorelasi. Kepercayaan / kepuasan dengan
Penyedia layanan HIV lebih terkait dengan
Kepatuhan di negara-negara dengan HDI rendah atau menengah daripada di Indonesia
negara dengan HDI yang tinggi (Gambar 3 (1.2.3); Q-antara =
8.04, P = 0,005). Frekuensi dosis harian lebih kuat
Dan berhubungan negatif dengan kepatuhan di negara-negara dengan
HDI sedang atau rendah daripada di negara-negara dengan IPM tinggi
(Gambar 3 (1.2.2); Q-antara = 3,88, P = 0,049). Usia yang lebih tua
Dikaitkan dengan kepatuhan yang lebih tinggi di negara-negara dengan a
HDI tinggi tapi tidak di negara-negara dengan media atau HDI rendah
(Gambar 3 (1.2.1); Q-antara = 5.16, P = 0,02). Depresi
Gejala yang lebih kuat dikaitkan dengan yang lebih rendah
Tingkat kepatuhan di negara dengan media atau
HDI rendah dibandingkan di negara-negara dengan HDI yang tinggi (Gambar 3
(1.2.4); Q-antara = 4,38, P = 0,04).
Metode penilaian kepatuhan secara signifikan
Terkait dengan dua prediktor / berkorelasi. Kepatuhan diri-
Khasiat lebih kuat terkait dengan kepatuhan pada
Penelitian menggunakan self-report sebagai metode penilaian kepatuhan
Daripada dalam penelitian menggunakan metode lain (Gambar 4 (1.3.2);
Q-antara = 6.94, P = 0,008). Usia yang lebih tua lebih kuat
Terkait dengan kepatuhan dalam studi menggunakan EMD sebagai adher-
Ence metode penilaian daripada dalam studi menggunakan yang lain
Metode (Gambar 4 ( 1.3.1); Q-antara = 10,12, P = 0,002).
Apakah faktor yang diteliti adalah prediktor atau corre-
Lates menghasilkan dua asosiasi yang signifikan. Kepercayaan / kepuasan-
Dengan penyedia layanan HIV lebih kuat terkait
Dengan kepatuhan jika dinilai berkorelasi dibanding jika dinilai
sebagai prediktor (Gambar 4 (1.3.4); Q-antara = 7.44, P = 006).
Penggunaan zat saat ini lebih kuat dan negatif
Terkait dengan kepatuhan jika dinilai berkorelasi dibandingkan dengan a
prediktor (Gambar 4 (1.3.3); Q-antara = 6.34, P = 0,012).
Diskusi
Dalam meta-analisis kami berdasarkan 207 laporan yang dilansir
103.836 pasien, kami memperoleh gambaran menyeluruh
Dari kepentingan relatif berbagai prediktor / corre-
Lates of kepatuhan terhadap ART. Kepatuhan terhadap ART paling banyak
Sangat terkait dengan keyakinan pasien, yaitu kepatuhan
Keyakinan self-efficacy, kekhawatiran tentang efek samping
ART, dan kepercayaan tentang kebutuhan / kegunaan ART, dan
Juga dengan penggunaan zat, kepercayaan atau kepuasan saat ini
Penyedia layanan HIV, gejala depresi, stigma HIV,
Dan dukungan sosial. Aspek kompleksitas regimen itu
Sebagai frekuensi dosis harian, beban pil, dan apakah
Gambar 2 Prediktor / berkorelasi kepatuhan terhadap terapi anti-retroviral (ART).
Halaman 5 dari 14
Halaman 6
Rejimen termasuk PI, memiliki jumlah yang lebih kecil, meski signifikan
Efek.
Temuan kami konsisten dengan meta-analisis baru-baru ini
Dari pasien dengan berbagai kondisi medis jangka panjang,
Menunjukkan bahwa kepercayaan pasien memiliki pengaruh yang penting
pada kepatuhan pengobatan [ 223]. Hasil juga konsisten
Dengan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa penggunaan zat, depres-
Gejala sive, dan stigma HIV dikaitkan dengan penurunan
Tingkat kepatuhan, dan kepercayaan atau kepuasan dengan
Penyedia layanan kesehatan dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi
kepatuhan [ 7 , 8.180.224]. Hasil ini harus en-
Bergaul dengan penyedia layanan HIV, seperti yang mereka sarankan beberapa
Jalan untuk intervensi yang bisa berakibat membaik
ketaatan. Secara khusus, keyakinan kepatuhan pasien terkait
Dan hubungan antara pasien dan HIV mereka
Penyedia perawatan adalah faktor yang pada prinsipnya dapat dimodifikasi,
Dan dengan demikian target yang mungkin untuk meningkatkan kepatuhan antar-
Vention. Memberi tahu dan menangani keyakinan pasien dan
Meningkatkan hubungan antara pasien dan
Penyedia layanan kesehatan sebelumnya telah dikaitkan dengan
tingkat ditingkatkan kepatuhan [ 225, 226].
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Kami bertujuan untuk menyediakan
Gambaran global tentang kepentingan relatif berbagai
Prediktor / berkorelasi kepatuhan terhadap ART. Karena itu,
Gambar 4 metode penilaian kepatuhan dan desain sebagai moderator hubungan
prediktor-kepatuhan.
Gambar 3 Indeks Negara Pembangunan Manusia (IPM) sebagai moderator hubungan
prediktor-kepatuhan.
Halaman 6 dari 14
Halaman 7
Beberapa prediktor / korelasi digabungkan ke dalam jangkauan yang luas
Kategori, misalnya, dukungan sosial, stigma HIV, kepercayaan
Atau kepuasan dengan penyedia layanan kesehatan HIV, keuangan
Kendala, dan penggunaan zat. Dalam luas ini
Kategori, tipe prediktor / korelator yang berbeda
Memiliki dampak yang berbeda pada kepatuhan, yang akan
Tetap tidak terdeteksi dalam analisis global sekarang;
Misalnya, penggunaan alkohol bisa berdampak berbeda
Kepatuhan dibandingkan dengan penggunaan kokain.
Keterbatasan lainnya adalah pencarian dilakukan
Menggunakan database tunggal (PubMed) saja, dan hanya disertakan
Menerbitkan makalah berbahasa Inggris. Ini mungkin memiliki pengaruh influ-
Enced hasil kami.
Namun, meta analisis ini juga memiliki beberapa kekuatan.
Ini memberikan gambaran umum tentang prediktor / cor-
Berkaitan dengan kepatuhan terhadap ART, dengan perkiraan kuantitatif
Dari dampaknya. Selain itu, meta-analisis ini menyediakan
Informasi tentang kepentingan relatif prediktor /
Berkorelasi.
Makalah disertakan tanpa batasan geografis
Wilayah, metode penilaian kepatuhan, atau desain studi.
Hal ini mungkin berakibat pada heterogen-
Ukuran eity in effect untuk kebanyakan prediktor / berkorelasi. Panduan-
Garis untuk pelaporan meta-analisis observasional
Penelitian telah merekomendasikan menggunakan kriteria inklusi yang luas
Dan kemudian melakukan analisis yang berkaitan dengan fitur desain
hasil [ 227] . Dengan demikian kita melakukan meta-regresi ana-
Lyses untuk mengeksplorasi dampak dari fitur desain studi di
Prediktor / korelasi kepatuhan.
Desain penelitian ini menampilkan "HDI negara di mana
Penelitian ini dilakukan "secara signifikan terkait
Dengan empat prediktor / berkorelasi. Kepercayaan / kepuasan dengan
Penyedia layanan kesehatan HIV memiliki efek positif yang lebih kuat
Pada kepatuhan di negara-negara dengan HDI rendah atau menengah
Daripada di negara-negara dengan IPM tinggi. Penjelasan yang mungkin
Untuk ini adalah bahwa di negara-negara dengan HDI rendah atau menengah,
Pasien lebih tergantung pada layanan kesehatan HIV mereka
Penyedia informasi, dukungan, dan perawatan. Sebaliknya, di
Negara dengan HDI tinggi, pasien biasanya memiliki lebih banyak
Akses yang luas ke penyedia layanan kesehatan dan informa-
Tentang kesehatan, HIV, dan ART, membuat mereka kurang
Tergantung pada penyedia layanan kesehatan HIV mereka. Bisa ada
Juga menjadi perbedaan budaya dalam hubungan antara
Pasien dan penyedia layanan kesehatan, dengan pro-
Viders memiliki otoritas lebih pada pendapatan rendah atau menengah
Negara.
Frekuensi dosis harian lebih kuat dan nega-
Terkait dengan kepatuhan di negara-negara dengan a
HDI sedang atau rendah daripada di negara-negara dengan IPM tinggi.
Salah satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa mencapai atau mempertahankan-
Tingkat kepatuhan yang tinggi lebih menantang dalam hal rendah
Atau negara HDI sedang. Tantangan tambahan lebih banyak
Dosis harian yang sering bisa lebih mudah berakibat
Di tingkat kepatuhan yang lebih rendah di negara-negara ini. Namun,
Penjelasan ini berbeda dengan hasil dari sebelumnya
Penelitian menunjukkan tingkat kepatuhan yang lebih tinggi dalam pendapatan rendah
negara daripada di negara-negara berpenghasilan tinggi [ 3, 228].
Usia yang lebih tua dikaitkan dengan kepatuhan yang lebih tinggi
Negara dengan HDI tinggi namun tidak di negara-negara dengan a
HDI sedang atau rendah. Temuan ini bisa saja merefleksikan
Fakta bahwa studi dari negara-negara HDI rendah dan menengah
Termasuk beberapa pasien yang lebih tua. Akhirnya, gejala depresi
Lebih kuat dan negatif terkait dengan adher-
Ence di negara-negara dengan HDI sedang atau rendah daripada di Indonesia
Negara dengan IPM tinggi.
Temuan yang luar biasa adalah efek terbatas dari
Metode penilaian kepatuhan pada ukuran efek. Laporan sendiri
Diketahui melebih-lebihkan kepatuhan. Kami harapkan
Temukan hubungan yang lebih kuat antara prediktor / berkorelasi
Dan kepatuhan dalam studi menggunakan EMD daripada dalam penelitian
Menggunakan laporan sendiri karena EMD biasanya dipertimbangkan
menjadi metode penilaian kepatuhan lebih valid [ 229 ]. SEBUAH
Penjelasan yang mungkin untuk efek terbatas dari kepatuhan
Metode penilaian bisa jadi meski ada laporan sendiri
Kepatuhan terlalu tinggi, urutan rangking pasien pada a
Skala kepatuhan mirip dengan self-report dan electronic
Pemantauan, sehingga menghasilkan asosiasi serupa.
Jangka waktu ART tidak terkait dengan kepatuhan pada
Meta-analisis sekarang Biasanya diasumsikan bahwa adher-
Ence menurun seiring dengan lamanya waktu pengobatan.
Namun, sebuah studi baru-baru ini yang menyelidiki sejarah alam
Dari perubahan kepatuhan terhadap ART dari waktu ke waktu telah ditunjukkan
Bahwa penurunan tersebut bersifat non linier, dengan hetero-
geneity di studi [ 230 ]. Mengingat hasil ini dan
Fakta bahwa meta-analisis saat ini mencakup keduanya
Pasien sudah memakai ART dan pasien mulai ART,
Tidak adanya hubungan antara durasi ART dan
Ketaatan tidak mengherankan.
Kesimpulan
Meta-analisis prediktor / korelasi ART ini menunjukkan
Bahwa kepatuhan sangat terkait dengan kepatuhan pasien-
Keyakinan terkait Temuan ini menunjukkan bahwa kepatuhan-
Intervensi yang meningkat harus menargetkan faktor psikologis
Seperti self-efficacy dan necessity / concern beliefs about
SENI. Selain itu, penyederhanaan regimen mungkin ada
Lebih kecil, meski memiliki efek signifikan.
File tambahan
File tambahan 1: Karakteristik studi termasuk.
File tambahan 2: plot Hutan studi individual meneliti
Prediktor / berkorelasi.
File tambahan 3: Scoring studi sesuai Penguatan
Pelaporan Studi Observasi dalam Epidemiologi (STROBE)
kriteria.
Bersaing kepentingan
Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.
Halaman 7 dari 14
Halaman 8
Kontribusi penulis
Semua penulis berkontribusi pada disain penelitian. NL dan PN tampil
Pencarian database, seleksi belajar, dan ekstraksi data. NL tampil berkualitas
penilaian. PN melakukan meta-analisis dan analisis moderator.
Semua penulis meninjau dan menafsirkan temuan penelitian. Semua penulis itu
Terlibat dalam penulisan manuskrip. Semua penulis membaca dan menyetujui final
Versi sebelum pengiriman
Rincian penulis
1 Departemen of Internal Medicine, Rumah Sakit Rijnstate, Wagnerlaan 55, Arnhem
6815 M, Belanda. Departemen Psikologi Medis, Akademik
2
Pusat Medis, Meibergdreef 9, Amsterdam 1105 AZ, Belanda. Divisi

3
Infectious Diseases, dan Department of Global Health, Amsterdam

Lembaga Kesehatan dan Pembangunan Global, Academic Medical Center,
Meibergdreef 9, Amsterdam 1105 AZ, Belanda. Pemantauan Stichting HIV,
4
Meibergdreef 9, Amsterdam 1105 AZ, Belanda. Departemen Infectious

5
Penyakit, Pusat Medis Universitas, Heidelberglaan 100, Utrecht 3584 CX,

Belanda. Departemen Rehabilitasi, Ilmu Keperawatan dan Olahraga
6
Obat-obatan, Pusat Medis Universitas, Heidelberglaan 100, Utrecht 3584 CX,

Belanda. Departemen Psikologi Medis (J3-219-1), Akademik
7
Pusat Medis, PO Box 22700, Amsterdam 1100 DE, Belanda.

Diterima: 8 Mei 2014 Diterima: 1 Agustus 2014
Diterbitkan: 21 Agustus 2014
Referensi
1. Mills EJ, Nachega JB, Bangsberg DR, Singh S, Rachlis B, Wu P, Wilson K,
Buchan I, Gill CJ, Cooper C: Kepatuhan terhadap ART: tinjauan sistematis terhadap
Mengembangkan dan mengembangkan hambatan dan fasilitator pasien yang
dilaporkan oleh bangsa.
PLoS Med 2006, 3: e438.
2. Bangsberg DR, Perry S, Charlebois ED, Clark RA, Roberston M, Zolopa AR,
Moss A: Ketidakpatuhan terhadap terapi antiretroviral yang sangat aktif memprediksi
Perkembangan AIDS. AIDS 2001, 15: 1181-1183.
3. Ortego C, Huedo-Medina TB, Llorca J, Sevilla L, Santos P, Rodríguez E,
Warren MR, Vejo J: Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral yang sangat aktif
(HAART): sebuah meta-analisis. AIDS Behav 2011, 15: 1381-1396.
4. Osterberg L, Blaschke T: Kepatuhan terhadap pengobatan. N Engl J Med 2005,
353: 487-497.
5. Ammassari A, MP Trotta, Murri R, Castelli F, Narciso P, Noto P, Vecchiet J,
D'Arminio Moforte A, Wu AW, Antorini A: Korelasi dan prediktor
Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral yang sangat aktif: ikhtisar publikasi
literatur. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2002, 31: S123-S127.
6. Atkinson MJ, Petrozzino JJ: Sebuah tinjauan berbasis bukti tentang pengobatan
yang terkait
Faktor penentu ketidakpatuhan pasien terhadap obat HIV. Pasien AIDS
Peduli STD 2009, 23: 903-914.
7. Gonzalez JS, Batchelder AW, Psaros C, Safren SA: Depresi dan HIV / AIDS
Perlakuan nonadherence: review dan meta-analisis. J Acquir Immune
Defic Syndr 2011, 58: 181-187.
8. Malta M, Magnanini MM, Strathdee SA, Bastos FI: Kepatuhan terhadap
Terapi antiretroviral di antara pengguna narkoba suntik HIV: meta-analisis.
AIDS Behav 2010, 14: 731-747.
9. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, PRISMA Group: Diutamakan
Melaporkan item untuk tinjauan sistematis dan meta-analisis: PRISMA
Pernyataan. PLoS Med 2009, 6: e1000097.
10. Laporan Pembangunan Manusia Program Pembangunan Perserikatan Bangsa-
Bangsa.
[ Http://hdr.undp.org ]. Diakses September 2013.
11. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, PC Gøtzsche, Vandenbroucke
JP, STROBE Initiative: Memperkuat Pelaporan Observasional
Studi dalam Epidemiologi (STROBE): pedoman pelaporan
Studi observasional. Ann Intern Med 2007, 147: 573-577.
12. Lipsey MW, Wilson DB: Praktis Meta-Analisis. Thousand Oaks, CA:
Sage; 2001.
13. Cohen J: Analisis Daya statistik untuk Ilmu Perilaku.
Mahwah, NJ: Erlbaum; 1988.
14. Wilson DB: Meta-analisis macro untuk SPSS (versi 2005.05.23).
[ Http://mason.gmu.edu/~dwilsonb/ma.html] . Diakses September 2013.
15. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR: Pengantar
Meta-Analisis Chichester, Inggris: Wiley; 2009.
16. Adewuya AO, Afolabi MO, Ola BA, Ogundele OA, Ajibare AO, Oladipo BF,
Fakande I: Efek tekanan psikologis pada kepatuhan pengobatan
Pada orang dengan infeksi HIV di Nigeria. Psychosom 2010, 51: 68-73.
17. Alakija Kazeem S, Fadeyi A, Ogunmodede JA, Desalu O: Faktor-faktor yang
mempengaruhi
Kepatuhan terhadap obat antiretroviral di Ilorin, Nigeria. J Int Assoc
Dokter AIDS Perawatan (Chic) 2010, 9: 191-195.
18. Amberbir A, Woldemichael K, Getachew S, Girma B, Deribe K: Prediktor dari
Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral di antara orang terinfeksi HIV: a
Studi prospektif di barat daya Ethiopia. Kesehatan BMC Public 2008, 8: 265.
19. Andrade AS, Deutsch R, Celano S, Duarte NA, Marcotte TD, Umlauf A,
Atkinson JH, McCutchan JA, Franklin D, Alexander TJ, McArthur JC, Marra C,
Grant I, Collier AC: Hubungan antara status neurokognitif,
Kepatuhan pengobatan yang diukur dengan catatan isi ulang farmasi, dan
Penekanan virologi pada orang yang terinfeksi HIV. J Acquir Immune Defic Syndr
2013, 62: 282-292.
20. Ammassari A, Antorine A, MS Aloisi, MP Trotta, Murri R, Bartoli L,
Monforte AD, Wu AW, Starace F: gejala depresi, neurokognitif
penurunan nilai, dan kepatuhan terhadap terapi antiretroviral
di antara orang yang terinfeksi HIV. Psychosom 2004, 45: 394-402.
21. Anuradha S, Joshi A, Negi M, Neeraj N, Rajeshwari K, Dewan R: Faktor
mempengaruhi kepatuhan terhadap ART: wawasan baru dari pusat menyediakan
gratis
ART bawah program nasional di Delhi, India. J Int Assoc Dokter AIDS
Perawatan (Chic) 2013, 12: 195-201.
22. Aragonés C, Sánchez L, Campos JR, Pérez J: Terapi antiretroviral
kepatuhan pada orang dengan HIV / AIDS di Kuba. MEDICC Ulasan 2011,
13: 17-21.
23. Arrivillaga M, Ross M, Useche B, Alzate ML, Correa D: posisi sosial,
peran gender, dan kepatuhan pengobatan pada wanita Kolombia hidup
dengan HIV / AIDS: penentu sosial dari pendekatan kesehatan. Rev Panam Salud
Publica 2009, 26: 502-510.
24. Babson KA, Heinz AJ, Bonn-Miller MO: kepatuhan pengobatan HIV dan HIV
keparahan gejala: peran kualitas tidur dan memori. Pasien AIDS
Perawatan PMS 2013, 27: 544-552.
25. Barclay TR, Hinkin CH, Castellon SA, Mason KI, Reinhard MJ, Marion SD,
Levine AJ, Durvasula RS: prediktor Age terkait obat
kepatuhan pada orang dewasa HIV-positif: keyakinan kesehatan, self-efficacy, dan
Status neurokognitif. Psychol Kesehatan 2007, 26: 40-49.
26. Pantai MC, Keruly J, Moore RD: Apakah kualitas pasien-penyedia
hubungan terkait dengan kepatuhan dan kesehatan hasil yang lebih baik untuk
pasien dengan HIV? J gen Intern Med 2006, 21: 661-665.
27. Bell DJ, Kapitao Y, Sikwese R, van Oosterhout JJ, Lalloo DG: Kepatuhan
terhadap
ART pada pasien yang menerima pengobatan gratis dari
rumah sakit pemerintah di Blantyre, Malawi. J Acquir Immune Defic Syndr
2007, 45: 560-563.
28. Berhe N, Tegabu D, Alemayehu M: Pengaruh faktor gizi pada
kepatuhan terhadap ART di antara orang dewasa yang terinfeksi HIV: kasus
studi kontrol di Northern Ethiopia. BMC Menginfeksi Dis 2013, 13: 233.
doi: 10,1186 / 1471-2334-13-233.
29. Bianco JA, Heckman TG, Sutton M, Watakakosol R, Lovejoy T: Memprediksi
kepatuhan terhadap ART di terinfeksi HIV dewasa yang lebih tua: yang
moderat peran gender. AIDS Behav 2011, 15: 1437-1446.
30. Birbeck GL, Kvalsund MP, Byers PA, Bradbury R, Mang'ombe C, Organek N,
Kaile T, Sinyama AM, Sinyangwe SS, Malama K, Malama C: Neuropsychiatric
dan status sosial ekonomi dampak kepatuhan ARV dan mortalitas
di pedesaan Zambia. Am J Trop Med Hyg 2011, 85: 782-789.
31. Blackstock OJ, Addison DN, Brennan JS, Alao OA: Kepercayaan dalam
perawatan primer
penyedia dan kepatuhan ARV di klinik HIV perkotaan. J Kesehatan
Perawatan Miskin Terlayani 2012, 23: 88-98.
32. Boarts JM, Sledjeski EM, Bogart LM, Delahanty DL: Dampak diferensial
PTSD dan depresi pada penanda penyakit HIV dan kepatuhan
ART pada orang yang hidup dengan HIV. AIDS Behav 2006, 10: 253-261.
33. der Kolk IM DB-v, Sprangers MA, van der Ende M, Schreij G, de Serigala F,
Nieuwkerk PT: Turunkan dirasakan perlunya ART memprediksi lebih rendah
kepatuhan pengobatan dan tanggapan virologi buruk di ATHENA
kelompok. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2008, 49: 460-462.
34. Bonolo PF, Cesar CC, Acurcio FA, Ceccato M, Acurcio FA, Ceccato M,
de Padua CA, Alvares J, Campos LN, Carmo RA, Guimareaes MD:
Non-kepatuhan antara pasien memulai terapi antiretroviral:
tantangan bagi para profesional kesehatan di Brasil. AIDS tahun 2005,
19: S5-S13.
35. Bottonari KA, Tripathi SP, Fortney JC, Curran G, Rimland D,
Rodriguez-Barradas M, Gifford AL, Pyne JM: Korelasi Antara antiretroviral
dan kepatuhan antidepresan antara pasien terinfeksi HIV tertekan.
AIDS Perawatan Pasien PMS 2012, 26: 265-273.
Langebeek et al. BMC Medicine 2014, 12 : 142
Halaman 8 dari 14
Halaman 9
36. Boyer S, Clerc saya, Bonono CR, Marcellin F, empedu PC, Ventelou B: Non-
kepatuhan
untuk ART dan penghentian pengobatan yang tidak direncanakan antara
orang yang hidup dengan HIV / AIDS di Kamerun: individu dan kesehatan
Faktor-faktor yang berhubungan dengan pasokan. Soc Ilmu Med 2011, 72: 1383-1392.
37. Brigido LM, Rodrigues R, Casseb J, Oliveira D, Rossetti M, Menezes P,
Duarte AJ: Dampak kepatuhan terhadap ART pada HIV-1 yang terinfeksi
pasien di pelayanan publik universitas di Brasil. AIDS Perawatan Pasien PMS 2001,
15: 587-593.
38. Brown JL, Littlewood RA, Vanable PA: berkorelasi Sosial-kognitif
kepatuhan ART di antara orang yang terinfeksi HIV
menerima perawatan penyakit menular di timur laut kota AS menengah.
AIDS Perawatan 2013, 25: 1149-1158.
39. Buscher A, Hartman C, Kallen MA, Giordano TP: Dampak antiretroviral
frekuensi dosis dan beban pil pada kepatuhan di antara yang baru
didiagnosis, antiretroviral naif pasien HIV. Int J STD AIDS 2012,
23: 351-355.
40. Cahn P, Vibhagool A, Schechter M, Soto-Ramirez L, Carosi G, smaill F,
Jordan JC, Pharo CE, Thomas NE, Baja HM: Prediktor kepatuhan dan
virologi hasil pada pasien terinfeksi HIV yang diobati dengan abacavir- atau
berbasis indinavir tiga kombinasi ART juga mengandung
lamivudine / zidovudine. Curr Med Res Opini 2004, 20: 1115-1123.
41. Cambiano V, Lampe FC, Rodger AJ, Smith CJ, GERETTI AM, Lodwick RK,
Puradiredja DI, Johnson M, Swaden L, Phillips AN: tren jangka panjang di
kepatuhan terhadap ART dari awal ART. AIDS 2010,
24: 1153-1162.
42. Campbell JI, Ruano AL, Samayoa B, Estrado Muy DL, Arathoon E, Young B:
Kepatuhan terhadap ART di perkotaan, bebas perawatan klinik HIV di
Guatemala City, Guatemala. J Int Assoc Dokter AIDS Perawatan (Chic) 2010,
9: 390-395.
43. Campos LN, Crosland Guimaraes MD, Remien RH: Kecemasan dan depresi
Gejala sebagai faktor risiko untuk non-kepatuhan terhadap ART di
Brazil. AIDS Behav 2010, 14: 289-299.
44. Carballo E, Cadarso-Suárez C, Carrera saya, Fraga J, de al Fuente J, Ocampo A,
Oiea R, Prieto A: Menilai hubungan antara kualitas yang berhubungan dengan
kesehatan
hidup dan kepatuhan terhadap ART. Qual Hidup Res 2004,
13: 587-599.
45. Cardarelli R, Weis S, Adams E, Radaford D, Vecino saya, Munquia G, Johnson
KL,
Fulda KG: status kesehatan umum dan kepatuhan terhadap ART.
J Int Assoc Dokter AIDS Perawatan (Chic) 2008, 7: 123-129.
46. Carmody ER, Diaz T, Starling P, Rocha Beruth dos Santos AP, Sacks HS: Sebuah
evaluasi pengobatan HIV / AIDS antiretroviral di publik Rio de Janeiro
klinik. Trop Med Int Kesehatan 2003, 8: 378-385.
47. Catz SL, Kelly JA, Bogart LM, Benotsch EG, McAuliffe TL: Pola, berkorelasi,
dan hambatan untuk kepatuhan minum obat antara orang-orang yang ditentukan baru
pengobatan untuk penyakit HIV. Kesehatan Psychol 2000, 19: 124-133.
48. Cauldbeck MB, O'Connor C, O'Connor MB, Saunders JA, Rao B, Mallesh VG,
Praveen Kumar NK, Mamtha G, McGoldrick C, Laing RB, Satish KS:
Kepatuhan terhadap terapi anti-retroviral antara pasien HIV di Bangalore,
India. AIDS Res Ther 2009, 6: 7.
49. Cha ES, Erlen JA, Kim KH, Sereika SM, Caruthers D: peran Memediasi dari
obat-mengambil self-efficacy dan gejala depresi pada
dilaporkan sendiri kepatuhan pengobatan pada orang dengan HIV: kuesioner
Survei. Int J Nurs Stud 2008, 45: 1175-1184.
50. Chesney MA, Ickovics JR, Chambers DB, Gifford AL, Neidig J, Zwickl B,
Wu AW: kepatuhan untuk melaporkan diri pada obat antiretroviral antara
peserta dalam uji klinis HIV: instrumen kepatuhan AACTG.
AIDS Perawatan tahun 2000, 12: 255-266.
51. Colbert AM, Sereika SM, Erlen JA: melek kesehatan Fungsional,
obat-mengambil self-efficacy dan kepatuhan terhadap terapi antiretroviral.
J Adv Nurs 2013, 69: 295-304.
52. Cooper V, Horne R, Gellaitry G, Vrijens B, Lange AC, Fisher M, White D: The
dampak dosis sekali setiap malam dibandingkan dua kali sehari dan keyakinan dasar
tentang ART pada kepatuhan terhadap ART berbasis efavirenz selama 48 minggu:
studi NOCTE. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2010, 53: 369-377.
53. Cooper V, Moyle GJ, Fisher M, Reilly G, Ewan J, Liu HC, Horne R: Keyakinan
tentang terapi antiretroviral, kepatuhan pengobatan dan kualitas hidup dalam
48 minggu acak studi kelanjutan dari AZT / lamivudine atau
beralih ke tenofovir DF / emtricitabine, masing-masing dengan efavirenz. Perawatan
AIDS 2011,
23: 705-713.
54. Corless IB, Guarino AJ, Nicholas PK, Tver-Viola L, Kirksey K, Brion J, Dawson
Rose C, Eller LS, Rivero-Mendez M, Kemppainen J, Nokes K, Sefcik E, Voss J,
Wantland D, Johnson MO, Phillips JC, Webel A, Lipinge S, Portillo C,
Chen WT, Maryland M, Hamilton MJ, Reid P, Hickey D, Holzemer WL,
Sullivan KM: Mediator kepatuhan ART: a multisite internasional
belajar. AIDS Perawatan 2013, 25: 364-377.
55. Dale S, Cohen M, Weber K, Cruise R, Kelso G, Brody L: Penyalahgunaan dan
ketahanan
dalam kaitannya dengan pengobatan ART kepatuhan dan viral load HIV di kalangan
perempuan dengan HIV di Amerika Serikat. AIDS Perawatan Pasien PMS 2014,
28: 136-143.
56. Diabate S, Alary M, Koffi CK: Penentu kepatuhan yang sangat aktif
ART di antara pasien HIV-1 yang terinfeksi di Cote d'Ivoire.
AIDS 2007, 21: 1799-1803.
57. DiIorio C, McCarty F, DePadilla L, Resnicow K, Holstad MM, Yeager K,
Sharma SM, Morisky DE, Lundberg B: Kepatuhan terhadap antiretroviral
rejimen pengobatan: uji model psikososial. Behav AIDS 2009,
13: 10-22.
58. Dlamini PS, Wantland D, Makoae LN, Chirwa M, Kohi TW, Greeff M, Naidoo J,
Mullan J, Uys LR, Holzemer WL: stigma HIV dan obat-obatan terjawab di
Odha di lima negara Afrika. PMS AIDS Perawatan Pasien 2009,
23: 377-387.
59. Do NT, Phiri K, Bussmann H, Gaolathe T, Marlink RG, Wester CW:
faktor psikososial yang mempengaruhi kepatuhan pengobatan antara HIV-1
orang dewasa yang terinfeksi menerima terapi antiretroviral (ART) di
Botswana. AIDS Res Hum Retrovirus 2010, 26: 685-691.
60. Dorz S, Lazzarini L, Cattelan A, Meneghetti F, Novara C, Concia E, Sica C,
Sanavio E: Evaluasi kepatuhan terhadap ART di HIV Italia
Pasien. AIDS Perawatan Pasien PMS 2003, 17: 33-41.
61. Duggan JM, Locher A, Fink B, Okonta C, Chakraborty J: Kepatuhan terhadap
ART: survei faktor yang terkait dengan obat
pemakaian. Perawatan AIDS 2009, 21: 1141-1147.
62. Duong M, Piroth L, Grappin M, Forte F, Pevtavin G, Buisson M, Chavanet P,
Porties H: Evaluasi pengobatan pasien kepatuhan kuesioner
sebagai alat untuk penilaian kepatuhan yang dilaporkan sendiri pada pasien terinfeksi
HIV
rejimen antiretroviral. HIV Clin Trials 2001, 2: 128-135.
63. Durante AJ, Bova CA, Fennie KP, Danvers KA, Holness DR, Burgess JD,
Williams AB: studi berbasis Home-anti-HIV kepatuhan rejimen obat
di antara perempuan yang terinfeksi HIV: kelayakan dan hasil awal. Perawatan AIDS
2003, 15: 103-115.
64. Eholie SP, Tanon A, Polneau S, Ouiminga M, Djadji A, Kangah-Koffi C,
Diakite N, Anglaret X, Kakou A, Bissagnené E: Lapangan kepatuhan yang sangat
ART aktif pada orang dewasa yang terinfeksi HIV di Abidjan, Cote
d'Ivoire. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2007, 45: 355-358.
65. Elul B, Basinga P, Nuwagaba-Biribonwoha H, Saito S, Horowitz D, Nash D,
Mugabo J, Mugisha V, Rugigana E, Nkunda R, Asjimwe A: Tingginya kadar
kepatuhan dan penekanan virus dalam sampel perwakilan nasional dari
orang dewasa terinfeksi HIV terapi antiretroviral selama 6, 12 dan 18 bulan di
Rwanda. PLoS One 2013, 8: e53586.
66. Etard JF, Laniece saya, Fall MB, Cilote V, Blazeiewski L, Diop K, Desclaux A,
Ecochard R, Ndove saya, Delaporte E: A 84-bulan tindak lanjut dari kepatuhan
terhadap
ART dalam kohort pasien Senegal dewasa. Trop Med Int Kesehatan 2007,
12: 1191-1198.
67. Etienne M, Hossain M, Redfield R, Stafford K, Amoroso A: Indikator
kepatuhan terhadap pengobatan ART antara HIV / AIDS
pasien di 5 negara-negara Afrika. J Int Assoc Dokter AIDS Perawatan (Chic) 2010,
9: 98-103.
68. Ettenhofer ML, Hinkin CH, Castellon SA, Durvasula R, Ullman J, Lam M,
Myers H, Wright MJ, Foley J: Aging, Neurocognition, dan obat-obatan
kepatuhan pada infeksi HIV. Am J Geriatr Psychiatry 2009, 17: 281-290.
69. Falang KD, Akubaka P, Jimam NS: faktor Pasien berdampak antiretroviral
kepatuhan narkoba di sebuah rumah sakit tersier Nigeria. J Pharmacol Pharmacother
2012, 3: 138-142.
70. Farley J, Miller E, Zamani A, Tepper V, Morris C, Oyegunle M, Lin M,
Charurat M, Blattner W: Skrining untuk penggunaan alkohol yang berbahaya dan
simtomatologi depresi di antara yang terinfeksi HIV di Nigeria: prevalensi,
prediktor, dan asosiasi dengan kepatuhan. J Int Assoc Dokter AIDS
Perawatan (Chic) 2010, 9: 218-226.
71. De Fatima Bonolo P, Ceccato M, Rocha GM, de Assis Acurcio F, Campos LN,
Guimaraes MD: Perbedaan gender dalam non-kepatuhan antara Brasil
pasien memulai terapi antiretroviral. Klinik (Sao Paulo) 2013,
68: 612-620.
72. Feldman BJ, Fredericksen RJ, Derek PK, Safren SA, Mugavero MJ, Willig JH,
Simoni JM, Wilson IB, Saag MS, Kitahata MM, Derek HM: Evaluasi
Halaman 9 dari 14
Halaman 10
single-item skala self-rating kepatuhan untuk digunakan dalam perawatan klinis rutin
orang yang hidup dengan HIV. AIDS Behav 2013, 17: 307-318.
73. Ferguson TF, Stewart KE, Funkhouser E, Tolson J, Westfall AO, Saag MS:
hambatan pasien-dianggap kepatuhan ART: asosiasi dengan
ras. Perawatan AIDS 2002, 14: 607-617.
74. Finocchario-Kessler S, Catley D, Berkley-Patton J, Gerkovich M, Williams K,
Banderas J, Goggin K: prediktor Dasar dari sembilan puluh persen atau lebih tinggi
kepatuhan ART dalam sampel perkotaan yang beragam: peran
otonomi pasien dan keyakinan agama fatalistik. AIDS PMS Perawatan Pasien
2011, 25: 103-110.
75. Fong OW, Ho CF, Fung LY, Lee FK, Tse WH, Yuen CY, Sin KP, Wong KH:
Penentu kepatuhan terhadap terapi antiretroviral
(ART) dalam bahasa Cina pasien HIV / AIDS. HIV Med 2003, 4: 133-138.
76. Ford N, Darder M, Spelman T, Maclean E, Mills E, Boulle A: kepatuhan Awal
untuk obat antiretroviral sebagai prediktor virologi HIV jangka panjang
penekanan: lima tahun tindak lanjut dari kohort observasional. PLoSOne
2010, 5: e10460.
77. Silva MCF, Ximenes RAA, Miranda Filho DB, Arraes LW, Mendes M, Melo AC,
Fernandes PR: Faktor risiko untuk non-kepatuhan terhadap ART.
Rev Inst Med trop S Paulo 2009, 51: 135-139.
78. Frain MP, Uskup M, Tschopp MK, Ferrin MJ, Frain J: Kepatuhan terhadap
kesehatan
Regimen: memahami dampak dari penilaian kognitif, kualitas
hidup, dan dirasakan ketahanan keluarga. Rehabil Couns Banteng 2009, 52: 237-250.
79. Franke MF, Munoz M, Finnegan K, Zeladita J, Sebastian JL, Bavona JN,
Shin SS: Validasi dan singkatan dari skala stigma HIV pada orang dewasa
Spanyol berbahasa penduduk di Peru perkotaan. AIDS Behav 2010, 14: 189-199.
80. Gao X, Nau DP, Rosenbluth SA, Scott V, Woodward C: Hubungan
keparahan penyakit, keyakinan kesehatan dan kepatuhan terhadap pengobatan di
antara HIV
Pasien. AIDS Perawatan tahun 2000, 12: 387-398.
81. Garcia R, Badaro R, Netto EM, Silva M, Amorin FS, Ramos A, Vaida F, Brites C,
Schooley RT: studi cross-sectional untuk mengevaluasi faktor yang terkait dengan
kepatuhan terhadap ART oleh pasien Brasil terinfeksi HIV.
AIDS Res Hum Retrovirus 2006, 22: 1248-1252.
82. Gauchet A, Tarquinio C, Fischer G: prediktor Psikososial obat
kepatuhan di antara orang yang hidup dengan HIV. Int J Behav Med 2007,
14: 141-150.
83. Gay C, Portillo CJ, Kelly R, Coggins T, Davis H, Aouizerat BE, Pullinger CR,
Lee KA: Self-melaporkan kepatuhan minum obat dan pengalaman gejala di
orang dewasa dengan HIV. J Assoc Nurs Perawatan AIDS 2011, 22: 257-268.
84. GIANOTTI N, Galli L, Bocchiola B, Cahua T, Panzini P, Zandona D, Salpietro S,
Maillard M, Danise A, Pazzi A, Lazzarin A, Castagna A: Jumlah pil setiap hari,
dosis jadwal, kepatuhan yang dilaporkan sendiri dan status kesehatan pada tahun
2010: a
Penelitian cross-sectional besar pasien terinfeksi HIV pada antiretroviral
terapi. HIV Med 2013, 14: 153-160.
85. Gibbie T, Hay M, Hutchison CW, Mijch A: Depresi, dukungan sosial dan
kepatuhan terhadap terapi antiretroviral pada orang yang hidup dengan
HIV / AIDS. Seks Kesehatan 2007, 4: 227-232.
86. Giday A, Shiferaw W: Faktor-faktor yang mempengaruhi kepatuhan dari
antiretroviral
pengobatan antara patietns AIDS di sebuah universitas tersier Ethiopia
Mengajar rumah sakit Ethiop Med J 2010, 48: 187-194.
87. Gifford AL, Bormann JE, Shively MJ, Wright SM, Richman DD, Bozzette SA:
Prediktor yang dilaporkan sendiri kepatuhan dan plasma konsentrasi HIV di
pasien yang memakai rejimen antiretroviral multidrug. J Acquir Immune Defic Syndr
2000, 23: 386-395.
88. Kaca TR, Battegay M, Cavassini M, De Geest S, Furrer H, Vernazza PL,
Hirschel B, Bernasconi E, Rickenbach M, Günthard HF, Bucher HC:
analisis longitudinal pola dan prediktor perubahan
kepatuhan yang dilaporkan sendiri ART: penelitian kohort Swiss HIV.
J Acquir kekebalan Defic Syndr 2010, 54: 197-203.
89. Godin G, Côté J, Naccache H, Lambert LD, Trottier S: Prediksi
kepatuhan terhadap ART: Sebuah studi longitudinal satu tahun.
Perawatan AIDS 2005, 17: 493-504.
90. Gokarn A, Narkhede MG, Pardeshi GS, Doibale MK: Kepatuhan terhadap
Terapi antiretroviral J Assoc Dokter India 2012, 60: 16-20.
91. Golin CE, Liu H, Hays RD, Miller LG, Beck CK, Ickovics J, Kaplan AH,
Wenger NS: Sebuah prospecive studyof prediktor kepatuhan
obat antiretroviral. Gen Intern Med 2002, 17: 756-765.
92. Gonzalez JS, Penedo FJ, Fernandez MI, Duran RE, McPherson-Baker S,
Ironson G, Isabel Fernandez M, Klimas NG, Schneiderman N: Dukungan sosial,
negara yang positif pikiran, dan kepatuhan pengobatan HIV pada laki-laki dan
perempuan yang hidup dengan HIV / AIDS. Psychol kesehatan tahun 2004, 23: 413-
418.
93. Gonzalez JS, Penedo FJ, Llabre MM, Duran RE, Antoni MH, Schneiderman N,
Horne R: gejala fisik, keyakinan tentang obat-obatan, suasana hati yang negatif,
dan jangka panjang obat-obatan HIV kepatuhan. Ann Behav Med 2007,
34: 46-55.
94. Gordillo V, del Amo J, Soriano V, González-Lahoz J: sosiodemografi dan
variabel psikologis yang mempengaruhi kepatuhan terhadap ART.
AIDS 1999, 13: 1763-1769.
95. Graham J, Bennett IM, Holmes WC, Gross R: Obat keyakinan sebagai
mediator hubungan kepatuhan kesehatan melek-antiretroviral di
Orang yang terinfeksi HIV AIDS Behav 2007, 11: 385-392.
96. Hanif H, Bastors FI, Malta M, Bertoni N, Surkan PJ, Winch PJ, Kerrigan D:
faktor individu dan kontekstual pengaruh pada kepatuhan
ARV antara orang yang mengunjungi klinik umum di Rio de Janeiro,
Brazil. Kesehatan BMC Public 2013, 13: 574. doi: 10,1186 / 1471-2458-13-574.
97. Hansana V, Sanchaisuriva P, Durham J, Sychareun V, Chaleunvong K,
Boonyaleepun S, Schelp FP: Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral (ART)
antara orang yang hidup dengan HIV (ODHA): survei cross-sectional untuk
mengukur di Lao PDR. Kesehatan BMC Public 2013, 13: 617. doi: 10,1186 / 1471-
2458-13-617.
98. Haubrich RH, kecil SJ, Currier JS, Forthal DN, Kemper CA, Beall GN, Johnson
D, Dube MP, Hwang JY, McCutchan JA: Nilai pasien yang dilaporkan
kepatuhan terhadap ART dalam memprediksi virologi dan
tanggapan kekebalan. AIDS 1999, 13: 1099-1107.
99. Heckman BD, Catz SL, Heckman TG, Miller JG, Kalichman SC: Kepatuhan
terhadap
ART pada orang pedesaan yang hidup dengan penyakit HIV di
Amerika Serikat. Perawatan AIDS 2004, 16: 219-230.
100. Holmes WC, Bilker WB, Wang H, Chapman J, Gross R: HIV / AIDS spesifik
kualitas hidup dan kepatuhan terhadap ART dari waktu ke waktu.
101. McDonnell Holstad MK, Pace JC, De AK, Ura DR: Faktor yang terkait dengan
kepatuhan terhadap ART. J Assoc Perawat Perawatan AIDS tahun 2006,
17: 4-15.
102. Holzemer WL, Corless IB, Nokes KM, Turner JG, Brown MA, Powell-Cope
GM,
Inouye J, Henry SB, Nicholas PK, Portillo CJ: Prediktor dilaporkan sendiri
kepatuhan pada orang yang hidup dengan penyakit HIV. AIDS Perawatan Pasien
PMS 1999,
13: 185-197.
103. Horne R, Cooper V, Gellaitry G, Leake Tanggal H, Fisher M: Pasien
persepsi terapi antiretroviral dalam kaitannya dengan
serapan pengobatan dan kepatuhan. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2007,
45: 334-341.
104. Howard AA, Arnsten JH, Lo Y, Vlahov D, Kaya JD, Schuman P, Batu VE,
Smith DK, Schoenbaum EE: Sebuah studi prospektif kepatuhan dan virus
beban dalam kelompok multi-pusat besar perempuan yang terinfeksi HIV. AIDS tahun
2002,
16: 2175-2182.
105. Huang L, Li L, Zhang Y, Li H, Li X, Wang H: Self-efficacy, obat
kepatuhan, dan kualitas hidup antara orang yang hidup dengan HIV di Hunan
Provinsi Cina: survei kuesioner. J Assoc Perawat AIDS Perawatan 2013,
24: 145-153.
106. Huynh AK, Kinsler JJ, Cunningham KAMI, Sayles JN: Peran kesehatan mental
dalam mediasi hubungan antara dukungan sosial dan ART optimal
ketaatan. AIDS Perawatan 2013, 25: 1179-1184.
107. Ickovics JR, Cameron A, Zackin R, Bassett R, Chesney M, Johnson VA,
Kuritzkes DR: Konsekuensi dan penentu kepatuhan
obat antiretroviral: hasil dari dewasa AIDS kelompok uji klinis
protokol 370. Antivir Ther 2002, 7: 185-193.
108. Ingersoll K: Dampak dari gejala kejiwaan, penggunaan narkoba, dan
obat rejimen non-kepatuhan terhadap pengobatan HIV. Perawatan AIDS tahun 2004,
16: 199-211.
109. Jaquet A, Ekouevi DK, Bashi J, Aboubakrine M, Messou E, Maiga M, Traore
HA, Zannou MD, Guehi C, Ba-Gomis FO, Minga A, Allou G, Eholie SP,
Bissagnene E, Sasco AJ, Dabis F: Penggunaan alkohol dan non-kepatuhan
ART pada pasien terinfeksi HIV di Afrika barat.
Kecanduan 2010, 105: 1416-1421.
110. Johnson MO, Catz SL, Remien RH, Rotheram-Borus MJ, Morin SF,
Charlebois E, Gore-Felton C, Goldsten RB, Wolfe H, Lightfoot M, Chesney
MA: Teori-dipandu, jalan didukung secara empiris untuk intervensi di
HIV ketidakpatuhan pengobatan: temuan dari Proyek Hidup Sehat.
AIDS Perawatan Pasien PMS 2003, 17: 645-656.
111. Johnson MO, Dilworth SE, Taylor JM, Darbes LA, Comfort ML, Neilands TB:
hubungan primer, HIV kepatuhan pengobatan, dan kontrol virologi.
AIDS Behav 2012, 16: 1511-1521.
Halaman 10 dari 14
Halaman 11
112. Juday T, Gupta S, Grimm K, Wagner S, Kim E: Faktor yang terkait dengan
kepatuhan lengkap untuk ART HIV.
HIV Clin Trials 2011, 12: 71-78.
113. Kacanek D, Jacobson DL, Spiegelman D, Wanke C, Ishak R, Wilson IB:
Gejala insiden depresi berhubungan dengan ART yang lebih buruk
kepatuhan: analisis longitudinal dari nutrisi untuk hidup sehat
belajar. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2010, 53: 266-272.
114. Kalichman SC, Ramachandran B, Catz S: Kepatuhan terhadap kombinasi
terapi antiretroviral pada pasien HIV melek huruf yang rendah. J Gen Intern Med
1999, 14: 267-273.
115. Kalichman SC, Rompa D: kepatuhan pengobatan HIV dan hubungan seks tanpa
kondom
praktek pada orang yang menerima antiretroviral. Seks Transm Menginfeksi 2003,
79: 59-61.
116. Kalichman SC, Paus H, White D, Cherry C, Amaral CM, Swetzes C,
Flanagan J, Kalichman MO: Asosiasi antara melek kesehatan dan HIV
kepatuhan terhadap pengobatan: bukti lebih lanjut dari diukur secara obyektif
kepatuhan pengobatan. J Int Assoc Dokter AIDS Perawatan 2008, 7: 317-323.
117. Kalichman SC, Grebler T: Stres dan kemiskinan prediktor pengobatan
kepatuhan di antara orang dengan tingkat buta huruf hidup dengan HIV / AIDS.
Psychosom Med 2010, 72: 810-816.
118. Kamau TM, Olson VG, Zipp GP, Clark MA: Mengatasi self-efficacy sebagai
prediktor kepatuhan terhadap ART pada pria dan wanita
hidup dengan HIV di Kenya. AIDS Perawatan Pasien PMS 2011, 25: 557-561.
119. Kerr SJ, Avihingsanon A, Putcharoen O, Chetchotisakd P, Layton M,
Ubolyam S, Ruxrungtham K, Cooper DA, Phanuphak P, Duncombe C:
Menilai kepatuhan pada pasien Thailand mengambil kombinasi antiretroviral
terapi. Int J STD & AIDS 2012, 23: 160-165.
120. Raja RM, Vidrine DJ, Danysh HE, Fletcher FE, McCurdy S, Arduino RC, Gritz
ER: Faktor yang terkait dengan ketidakpatuhan terhadap terapi antiretroviral di
Perokok HIV-positif. AIDS Perawatan Pasien PMS 2012, 26: 479-485.
121. Kleeberger CA, Phair JP, Strathdee SA, Detels R, Kingsley L, Jacobson LP:
Penentu kepatuhan heterogen untuk HIV-antiretroviral
terapi dalam studi kohort AIDS multicenter. J Acquir Immune defic
Syndr 2001, 26: 82-92.
122. Kumar V, Encinosa W: Efek pengobatan antidepresan pada
antiretroviral rejimen kepatuhan antara tertekan terinfeksi HIV
Pasien. Psychiatr Q 2009, 80: 131-141.
123. Kunutsor S, Evans M, Thoulass J, Walley J, Katabira E, Newell JN, Muchuro S,
Balidawa H, Namagala E, Ikoona E: Memastikan tingkat dasar dari
kepatuhan ART di Uganda: pendekatan multimethod.
124. Kyser M, Buchacz K, Bush TJ, Conley LJ, Hammer J, Henry K, Kojic EM,
Milam J, Overton ET, Wood KC, Brooks JT: Faktor yang terkait dengan
non-kepatuhan terhadap ART dalam studi SUN tersebut. Perawatan AIDS 2011,
23: 601-611.
125. Ladefoged K, Andersson M, Koch A, Rendal T, Rydbacken M: Living
kondisi, kualitas hidup, kepatuhan dan hasil pengobatan di
Pasien HIV Greenland. Int J Circumpolar Kesehatan 2012, 71: 18.639.
126. Lazo M, Gange SJ, Wilson TE, Anastos K, Ostrow DG, Witt MD, Jacobson LP:
Pola dan prediktor perubahan kepatuhan yang sangat aktif
ART: studi longitudinal pria dan wanita.
Clin Menginfeksi Penyakit 2007, 45: 1377-1385.
127. Leombruni P, Fassino S, Lavagnino L, Orofino G, Morosini P, Picardi A: The
Peran kemarahan di kepatuhan terhadap pengobatan antiretroviral di
pasien yang terinfeksi HIV. Psychother Psychosom 2009, 78: 254-257.
128. Leserman J, Ironson G, O'Cleirigh C, Fordiani JM, Balbin E: hidup stres
peristiwa dan kepatuhan di HIV. AIDS Perawatan Pasien PMS 2008, 22: 403-411.
129. Li L, Lee SJ, Wen Y, Lin C, Wan D, Jiraphongsa C: Terapi antiretroviral
kepatuhan di antara pasien yang hidup dengan HIV / AIDS di Thailand. Nurs
Kesehatan
Ilmu 2010, 12: 212-220.
130. Li X, Huang L, Wang H, Fennie KP, Dia G, Williams AB: Stigma memediasi
hubungan antara self-efficacy, kepatuhan terhadap pengobatan, dan kualitas
hidup di antara orang yang hidup dengan HIV / AIDS di Cina. AIDS Perawatan
Pasien STDS
2011, 25: 665-671.
131. Luszczynska A, Sarkar Y, Knoll N: dukungan sosial yang diterima, self-efficacy,
dan
menemukan manfaat pada penyakit sebagai prediktor fungsi fisik dan
kepatuhan terhadap ART. Pasien Educ Couns 2007, 66: 37-42.
132. Lyimo RA, Stutterheim SE, Hospers HJ, de Glee T, van der Ven A, de Bruin
M: Stigma, pengungkapan, mengatasi, dan kepatuhan terhadap pengobatan antara
orang-orang
yang hidup dengan HIV / AIDS di Tanzania utara. Perawatan pasien AIDS
PMS 2014,
28: 98-105.
133. Lynam saya, Catley D, Goggin K, Rabinowitz JL, Gerkovich MM, Williams K,
Wright J: Peraturan Otonomi dan locus of control sebagai prediktor
antiretroviral kepatuhan pengobatan. J Psychol Kesehatan 2009, 14: 578.
134. Maggiolo F, Ripamonti D, ARICI C, Gregis G, Quinzan G, Camacho GA,
Ravasio L, Suter F: rejimen Simpler dapat meningkatkan kepatuhan
ARV pada pasien terinfeksi HIV. HIV Clin Trials 2002, 3: 371-378.
135. lilgurl R, Devieux JG, Stein JA, Rosenberg R, Jean-Gilles M, Attonito J,
Koenig SP, Raviola G, parah P, Pape JW: Depresi, penyalahgunaan zat dan
prediktor lainnya kontekstual dari kepatuhan terhadap terapi antiretroviral (ART)
antara Haiti. AIDS Behav 2013, 17: 1221-1230.
136. Mannheimer S, Friedland G, Matts J, Anak C, Chesney M: Konsistensi
kepatuhan terhadap ART memprediksi hasil biologis untuk
human immunodeficiency virus-orang terinfeksi dalam uji klinis.
Clin Menginfeksi Dis 2002, 34: 1115-1121.
137. Maqutu D, Zewotir T, North D, Naidoo K, Grobler A: Penentu
kepatuhan optimal dari waktu ke waktu untuk terapi antiretroviral antara HIV
orang dewasa yang positif di Afrika Selatan: studi longitudinal. AIDS Behav 2011,
15: 1465-1474.
138. Mathews WC, Mar-Tang M, Ballard C, Colwell B, Abulhosn K, Noonan C,
Barber RE, Dinding TL: Prevalensi, prediktor, dan hasil dari awal
kepatuhan setelah memulai atau mengubah terapi antiretroviral. Pasien AIDS
Perawatan PMS 2002, 16: 157-172.
139. McAllister J, Beadsworth G, Lavie E, MacRae K, Carr A: stres keuangan adalah
dikaitkan dengan penurunan kepatuhan pengobatan pada orang dewasa yang terinfeksi
HIV di
kaya sumber daya pengaturan. HIV Med 2013, 14: 120-124.
140. Mellins CA, Kang E, Leu CS, Havens JF, Chesney MA: studi longitudinal dari
kesehatan mental dan prediktor psikososial perawatan medis
kepatuhan pada ibu yang hidup dengan penyakit HIV. AIDS PMS Perawatan Pasien
2003, 17: 407-416.
141. Molassiotis A, Nahas-Lopez V, Chung WYR, Lam SWC, Li CKP, Lau TFJ:
Faktor yang terkait dengan kepatuhan terhadap pengobatan antiretroviral di
Pasien terinfeksi HIV. Int J STD & AIDS 2002, 13: 301-310.
142. Moralejo L, Ines S, Marcos M, Fuertes A, Luna G: Faktor-faktor yang
mempengaruhi
kepatuhan terhadap terapi antiretroviral di Spanyol. Curr Res HIV
2006, 4: 221-227.
143. Mugavero MJ, Raper JL, Reif S, Whetten K, Leserman J, Thielman NM,
Pence BW: Overload: dampak insiden peristiwa stres pada antiretroviral
kepatuhan minum obat dan kegagalan virologi dalam longitudinal, multisite
human immunodeficiency virus studi kohort. Psychosom Med 2009,
71: 920-926.
144. Murphy DA, Marelich WD, Hoffman D, Steers WN: Prediktor
kepatuhan antiretroviral. Perawatan AIDS 2004, 16: 471-484.
145. Murri R, Ammassari A, De Luca A, Cingolani A, Marconi P, Wu AW,
Antinori A: Self-melaporkan ketidakpatuhan dengan obat antiretroviral memprediksi
kondisi persisten. HIV Clin Trials 2001, 2: 323-329.
146. Nakimuli-Mpungu E, Mutamba B, Othengo M, Musisi S: Psikologis
distress dan kepatuhan terhadap terapi anti-retroviral yang sangat aktif (HAART)
di Uganda: pilot studi. Afr Sci Kesehatan 2009, 9: 2-7.
147. Nakimuli-Mpungu E, Mojtabai R, Alexandre PK, Musisi S, Katabira E,
Nachega JB, Treisman G, Bass JK: gangguan depresi Lifetime dan
kepatuhan terhadap terapi anti-retroviral pada orang dewasa Uganda yang terinfeksi
HIV: a
studi kasus-kontrol. J Mempengaruhi Disord 2013, 145: 221-226.
148. Negash T, Ehlers V: faktor Pribadi yang mempengaruhi kepatuhan pasien untuk
ART di Addis Ababa, Ethiopia. J Assoc Perawat AIDS Perawatan 2013,
24: 530-538.
149. Nel A, Kagee A: Hubungan antara depresi, kecemasan dan
kepatuhan terhadap pengobatan di antara pasien yang menerima pengobatan
antiretroviral
di Afrika Selatan. AIDS Perawatan 2013, 25: 948-955.
150. Nelsen A, Gupta S, Trautner BW, Petersen NJ, Garza A, Giordano TP, Naik AD,
Rodriguez-Barradas MC: Niat untuk patuh terhadap pengobatan HIV: pasien- a
berpusat prediktor kepatuhan antiretroviral. HIV Med 2013, 14: 472-480.
151. Nelson RE, Nebeker JR, Hayden C, Reimer L, Kone K, LaFleur J:
Membandingkan
kepatuhan terhadap dua rejimen antiretroviral HIV yang berbeda: instrumental
analisis variabel. AIDS Behav 2013, 17: 160-167.
152. Nieuwkerk P, Gisolf E, Sprangers M, Danner S: Kepatuhan lebih dari 48 minggu
di
percobaan antiretroviral klinis: variabel dalam pasien, dipengaruhi oleh
toksisitas dan independen prediksi respon virologi.
Antivir Ther 2001, 6: 97-103.
153. Nilsson Schönnesson L, Diamond PM, Ross MW, Williams M, Bratt G:
prediktor dasar dari tiga jenis terapi antiretroviral (ART)
kepatuhan: 2 tahun follow-up. Perawatan AIDS 2006, 18: 246-253.
Halaman 11 dari 14
Halaman 12
154. Nozaki saya, Dube C, Kakimoto K, Yamada N, Simpungwe JB: Faktor Sosial
mempengaruhi kepatuhan ART di daerah pedesaan di Zambia. Perawatan AIDS 2011,
23: 831-838.
155. O'Connor JL, Gardner EM, Mannheimer SB, Lifson AR, Esser S, Telzak EE,
Phillips AN: Faktor yang terkait dengan kepatuhan antara 5295 orang
menerima terapi antiretroviral sebagai bagian dari uji coba internasional. J Infect
Dis 2013, 208: 40-49.
156. Oku AO, Owoaje ET, Oku OO, Monjok E: Prevalensi dan faktor-faktor penentu
kepatuhan terhadap terapi antiretroviral antara orang-orang yang tinggal
dengan HIV / AIDS di lingkungan pedesaan di Nigeria selatan-selatan. Afr J Reprod
Kesehatan 2014, 18: 133-143.
157. Orrell C, Bangsberg DR, Badri M, Wood R: Kepatuhan bukanlah penghalang
untuk
ART sukses di Afrika Selatan. AIDS 2003, 17: 1369-1375.
158. Oyugi JH, Byakika-Tusiime J, Ragland K, Laeyendecker O, Mugerwa R, Kityo
C, Mugyenyi P, Quinn TC, Bangsberg DR: interupsi Pengobatan memprediksi
resistensi pada orang HIV-positif pembelian kombinasi dosis tetap
ART di Kampala, Uganda. AIDS 2007, 21: 965-971.
159. Parutti G, Manzoli L, Marani Toro P, D'Amico G, Rotolo S, Graziani V,
Schioppa F, Consorte A, Alterio L, Toro GM, Boyle BA:-jangka panjang
kepatuhan terhadap lini pertama terapi antiretroviral dalam
Berbasis rumah sakit kohort: prediktor dan berdampak pada respon virologi dan
kambuh. AIDS Perawatan Pasien PMS 2006, 20: 48-57.
160. Paterson DL, Swindells S, Mohr J, Brester M, Vergis EN, Squier C, Wagener
MM, Singh N: Kepatuhan terhadap protease inhibitor terapi dan hasil di
pasien dengan infeksi HIV. Ann Intern Med 2000, 133: 21-30.
161. Pefure-Yone EW, Soh E, Kengne AP, Balkissou AD, Kuaban C: Non
kepatuhan terhadap ART di Yaounde: prevalensi,
penentu dan konkordansi dari dua kriteria penyaringan. J Infect
Kesehatan Masyarakat 2013, 6: 307-315.
162. Peltzer K, Teman-du Preez N, Ramlagan S, Anderson J: Antiretroviral
kepatuhan pengobatan di antara pasien HIV di KwaZulu-Natal, Afrika Selatan.
BMC Pub Kesehatan 2010, 10: 111.
163. Peretti-Watel P, Spire B, Pierret J, Lert F, Obadia Y: Manajemen
stigma terkait HIV-dan kepatuhan terhadap ART: bukti dari besar
sampel yang representatif dari pasien rawat jalan menghadiri rumah sakit di Prancis
(ANRS-EN12-VESPA 2003). Perawatan AIDS 2006, 18: 254-261.
164. Pinheiro CAT, de-Carvalho-Leite JC, Drachler ML, Silveira VL: Faktor
terkait dengan kepatuhan terhadap terapi antiretroviral pada pasien HIV / AIDS:
studi cross-sectional di Brasil Selatan. Braz J Med Biol Res 2002,
35: 1173-1181.
165. Plankey P, Bacchetti P, Jin C, Grimes B, Hyman C, Cohen M, Howard AA,
Tien PC: Self-persepsi perubahan lemak tubuh dan ART kepatuhan di
antar perempuan studi HIV. Behav AIDS 2009, 13: 53-59.
166. Poquette AJ, Moore DJ, Gouaux B, Morgan EE, Grant aku, Woods SP:
memori prospektif dan obat-obatan antiretroviral non-kepatuhan di
HIV: analisis tugas yang sedang berlangsung panjang delay menggunakan memori
untuk
niat skrining tes. J Int Neuropsychol Soc 2013, 19: 155-161.
167. Tenaga R, Koopman C, Volk J, Israelski DM, Batu L, Chesney MA, Spiegel D:
dukungan sosial, penggunaan narkoba, dan penolakan dalam hubungan dengan
antiretroviral
kepatuhan pengobatan di antara orang yang terinfeksi HIV. AIDS PMS Perawatan
Pasien
2003, 17: 245-252.
168. Pratt RJ, Robinson N, Loveday HP, Pellowe CM, Frank PJ, Hankins M,
Loveday C: Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral: penggunaan yang tepat dari diri
pelaporan dalam praktek klinis. HIV Clin Trials 2001, 2: 146-159.
169. Protopopescu C, Raffi F, Roux P, Reynes J, Dellamonica P, Spire B, Leport C,
Carrieri MP: Faktor yang terkait dengan non-kepatuhan jangka panjang yang sangat
ART aktif: 10 tahun analisis tindak lanjut dengan koreksi
untuk bias disebabkan oleh data yang hilang. J Antimicrob Chemother 2009,
64: 599-606.
170. Raboud J, Li M, Walmsley S, Cooper C, Blitz S, Bayoumi AM, Rourke S,
Rueda S, Rachlis A: Setelah dosis harian meningkatkan kepatuhan
Terapi antiretroviral AIDS Behav 2011, 15: 1397-1409.
171. Ramadhani HO, Thielman NM, Landman KZ, Ndosi EM, Gao F, Kirchherr JL,
Shah R, Shao HJ, Morpeth SC, McNeill JD, Shao JF, Bartlett JA, Crump JA:
Prediktor kepatuhan lengkap, kegagalan virologi, dan obat antivirus
resistensi di antara orang dewasa terinfeksi HIV yang menerima terapi antiretroviral
di
Tanzania. Clin Menginfeksi Dis 2007, 45: 1492-1498.
172. Rao D, Feldman BJ, Fredericksen RJ, Derek PK, Simoni JM, Kitahata MM,
Derek HM: Sebuah model persamaan struktural dari stigma terkait HIV,
gejala depresi, dan kepatuhan pengobatan. AIDS Behav 2012,
16: 711-716.
173. Remien RH, Bastos FI, Terto Jnr V, Raxach JC, Pinto RM, Parker RG,
Berkman A, Hacker MA: Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral dalam
konteks akses universal, di Rio de Janeiro, Brasil. Perawatan AIDS 2007,
19: 740-748.
174. Reynolds NR, Testa MA, Marc LG, Chesney MA, Neidig JL, Smith SR, Vella S,
Robbins GK: Faktor-faktor yang mempengaruhi keyakinan kepatuhan terhadap
pengobatan dan
self-efficacy pada orang naif untuk ART: multicenter,
Penelitian cross-sectional AIDS Behav 2004, 8: 141-150.
175. Rintamaki LS, Davis TC, Skripkaukas S, Bennett CL, Serigala MS: stigma
Sosial
keprihatinan dan kepatuhan pengobatan HIV. AIDS Perawatan Pasien PMS 2006,
20: 359-368.
176. Rodrigues R, Shet A, Antony J, Sidney K, Arumugam K, Krishnamurthy S,
D'Souza G, DeCosta A: Mendukung kepatuhan terhadap terapi antiretroviral
dengan pengingat ponsel: hasil dari kohort di India Selatan.
PLoS One 2012, 7: e40723.
177. Rougemont M, Stoll BE, Elia N, Ngang P: pengobatan antiretroviral
kepatuhan dan penentu dalam sub-Sahara Afrika: calon
belajar di Yaounde rumah sakit pusat, Kamerun. AIDS Res Ther 2009,
06:21.
178. Safren SA, Kumarasamy N, James R, Raminani S, Solomon S, Mayer KH:
kepatuhan ART, variabel demografis dan hasil CD4 antara
pasien HIV-positif pada terapi antiretroviral di Chennai, India.
Perawatan AIDS 2005, 17: 853-862.
179. Sasaki Y, Kakimoto K, Dube C, Sikazwe saya, Moyo C, Syakantu G, Komada K,
Miyano S, Ishikawa N, Kita K, Kai I: Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral
(ART) selama bulan-bulan awal pengobatan di pedesaan Zambia: pengaruh
karakteristik demografi dan sekitarnya sosial pasien.
Ann Clin Microbiol Antimicrob 2012, 11:34.
180. Sayles JN, Wong MD, Kinsler JJ, Martins D, Cunningham KAMI: The
asosiasi stigma dengan akses yang dilaporkan sendiri untuk perawatan medis dan
kepatuhan ART pada orang yang hidup dengan HIV / AIDS. J Gen
Intern Med 2009, 24: 1101-1108.
181. Schneider J, Kaplan SH, Greenfield S, Li W, Wilson IB: Lebih baik dokter-
pasien
hubungan yang terkait dengan kepatuhan dilaporkan lebih tinggi untuk
ART pada pasien dengan infeksi HIV. J Gen Intern Med 2004,
19: 1096-1103.
182. Seguy N, Diaz T, Pereira Campos D, Veloso VG, Grinsztejin B, Teixeira L,
Pillotto JH: Evaluasi konsistensi isi ulang untuk antiretroviral
obat di dua rumah sakit di negara bagian Rio de Janeiro, Brasil. AIDS
Perawatan 2007, 19: 617-625.
183. Sellier P, Clevenbergh P, Ljubicic L, Simoneau G, Evans J, Delcey V,
Diemer M, Bendenoun M, Mouly S, Bergmann JF: Perbandingan evaluasi
kepatuhan terhadap terapi antiretroviral di sub-Sahara Afrika asli
Terinfeksi HIV pasien di Perancis dan Afrika. Clin Menginfeksi Dis 2006,
43: 654-657.
184. Van Servellen G, Chang B, Garcia L, Lombardi E: Individu dan sistem
faktor tingkat terkait dengan ketidakpatuhan pengobatan pada manusia
immunodeficiency virus yang terinfeksi pria dan wanita. AIDS PMS Perawatan
Pasien
2002, 16: 269-281.
185. Shah B, Walshe L, metode wawancara DG, Mehta SH, Ramnani JP, Kharkar
RD,
Bollinger RC, Gupta A: Kepatuhan terhadap terapi antiretroviral dan virologi
penekanan antara orang yang terinfeksi HIV yang menerima perawatan di klinik
swasta
di Mumbai, India. Clin Menginfeksi Dis 2007, 44: 1235-1244.
186. Sherr L, Lampe F, Norwood S, Leake Tanggal H, Harding R, Johnson M,
Edwards S, Fisher M, Arthur G, Zetler S, Anderson J: Kepatuhan terhadap
ART pada pasien dengan HIV di Inggris: studi
kompleksitas. Perawatan AIDS 2008, 20: 442-448.
187. Sherr L, Lampe FC, Clucas C, Johnson M, Fisher M, Leake Tanggal H,
Anderson J, Edwards S, Smith CJ, Bukit T, Harding R: Self-dilaporkan
non-kepatuhan terhadap ART dan hasil virologi di sebuah penelitian di Inggris
multiclinic.
Perawatan AIDS 2010, 22: 939-945.
188. Shuter J, Bernstein SL: Merokok merupakan prediktor independen
ketidakpatuhan pada orang terinfeksi HIV yang menerima sangat aktif
Terapi antiretroviral Nikotin Tob Res 2008, 10: 731-736.
189. Simoni JM, Frick PA, Lockhart D, Liebovitz D: Mediator dukungan sosial
dan kepatuhan antiretroviral antara populasi miskin di New York
Kota. PMS AIDS Perawatan Pasien 2002, 16: 431-439.
190. Simoni JM, Huh D, Wilson IB, Shen J, Goggin K, Reynolds NR, Remien RH,
Rosen MI, Bangsberg DR, Liu H: perbedaan etnis / ras dalam kepatuhan ART
di Amerika Serikat: Temuan dari studi MACH14. J Acquir Immune
Defic Syndr 2012, 60: 466-472.
Halaman 12 dari 14
Halaman 13
191. Singh N, Berman SM, Swindells S, Justis JC, Mohr JA, Squier C, Wagener MM:
Kepatuhan pasien yang terinfeksi virus human immunodeficiency ke
Terapi antiretroviral Clin Menginfeksi Dis 1999, 29: 824-830.
192. Sodergard B, Halvarsson M, Tully P, Mindouri S, Nordström ML, Lindbäck S,
Sönnerborg A, Lindblad AK: Kepatuhan terhadap pengobatan di Swedia
Pasien terinfeksi HIV. J Clin Pharm Ther 2006, 31: 605-616.
193. Spire B, Duran S, Souville M, Leport C, Raffi F, Moatti JP: Kepatuhan terhadap
terapi antiretroviral (ART) di terinfeksi HIV
pasien: dari prediksi untuk pendekatan yang dinamis. Soc Sci Med 2002,
54: 1481-1496.
194. Stirratt MJ, Remien RH, Smith A, Copeland OQ, Dolezal C, Krieger D: The
peran pengungkapan status HIV di antiretroviral kepatuhan pengobatan.
AIDS Behav 2006, 10: 483-493.
195. Sullivan PS, Campsmith ML, Nakamura GV, Begley EB, Schulden J,
Nakashima AK: Pasien dan rejimen karakteristik yang terkait dengan
ketidakpatuhan yang dilaporkan sendiri ART. PLoS ONE 2007,
2: e552.
196. Sumari-de Boer IM, Sprangers MAG, Prins JM, Nieuwkerk PT: stigma HIV dan
gejala depresi terkait dengan kepatuhan dan respon virologi
pengobatan antiretroviral antara imigran dan HIV adat
pasien yang terinfeksi. AIDS Behav 2012, 16: 1681-1689.
197. Tadios Y, Davey G: Antiretroviral kepatuhan pengobatan dan berkorelasi nya
di Addis Ababa, Ethiopia. Ethiop Med J 2006, 44: 237-244.
198. Tedaldi EM, van den Berg-Wolf M, Richardson J, Patel P, Durham M,
Hammer J, Henry K, Metzler S, Onen N, Conley L, Wood K, Brooks JT,
Buchacz K: Kesedihan di SUN: menggunakan skrining komputerisasi
untuk menganalisis korelasi depresi dan kepatuhan dalam terinfeksi HIV
orang dewasa di Amerika Serikat. AIDS Perawatan Pasien PMS 2012,
26: 718-729.
199. Teixera C, Dourade MDE L, Santos MP, Brites C: Dampak penggunaan alkohol
dan obat-obatan terlarang oleh pasien AIDS pada kepatuhan terhadap terapi
antiretroviral
di Bahia, Brasil. AIDS Res Hum Retrovirus 2013, 29: 799-804.
200. Thrasher AD, Earp JAL, Golin CE, Zimmer CR: Diskriminasi, ketidakpercayaan,
dan
kesenjangan etnis / ras dalam kepatuhan ART antara
sampel nasional pasien yang terinfeksi HIV. J Acquir Immune Defic Syndr
2008, 49: 84-93.
201. Tiyou A, Belachew T, Alemseged F, Biadgilign S: Prediktor kepatuhan
ART antara orang yang hidup dengan HIV / AIDS di sumber daya
Pengaturan terbatas daya Ethiopia. AIDS Res Ther 2010, 07:39.
202. Tran BX, Nguyen LT, Nguyen NH, Hoang QV, Hwang J: Penentu
kepatuhan ART di antara pasien HIV / AIDS: a multisite
belajar. Aksi Glob Kesehatan 2013, 6: 19.570. doi: 10,3402 / gha.v6i0.19570.
203. Trotta MP, Ammassari A, Cozzi-Lepri A, Zaccarelli M, Castelli F, Narciso P,
Melzi S, De Luca A, Monforte AD, Antinori A: Kepatuhan terhadap sangat aktif
ART lebih baik pada pasien yang menerima non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitor rejimen yang mengandung dibandingkan pada mereka
menerima protease inhibitor rejimen yang mengandung. AIDS tahun 2003,
17: 1099-1102.
204. Ubbiali A, Donati D, Chiorri C, Bregani V, Cattaneo E, Maffei C,
Visintini R: Prediksi kepatuhan terhadap ART: bisa
pasien jenis kelamin memainkan beberapa peran? Sebuah studi percontohan
Italia. Perawatan AIDS 2008,
20: 571-575.
205. Ukwe CV, Ekwunife OI, Udeogaranya OP, Iwuamadi UI: Self-dilaporkan
kepatuhan terhadap ART di selatan-timur Nigeria berkaitan dengan penggunaan
pasien
kotak pil. Sahara J 2010, 7: 10-15.
206. Unge C, Sodergard B, Marrone G, Thorson A, Lukhwaro A, Carter J, Ilako F,
Ekström AM: kepatuhan jangka panjang terhadap pengobatan antiretroviral dan
Program drop-out dalam berisiko tinggi perkotaan di sub-Sahara Afrika: a
Studi kohort prospektif PLoS One 2010, 5: e13613.
207. Uusküla A, Laisaar KT, Raag M, Smidt J, Semjonova S, Kogan J, Amico KR,
Sharma A, Dehovitz J: Terapi antiretroviral (ART) kepatuhan dan
berkorelasi dengan ketidakpatuhan antara orang-orang pada ART di
Estonia. Perawatan AIDS
2012, 24: 1470-1479.
208. Venkatesh KK, Srikrishnan AK, Mayer KH, Kumarasamy N, Raminani S,
Thamburaj E, Prasad L, Triche EW, Solomon S, Safren SA: Prediktor
ketidakpatuhan terhadap terapi antiretroviral antara terinfeksi HIV
selatan India dalam perawatan klinis: implikasi untuk mengembangkan kepatuhan
intervensi di rangkaian terbatas sumber daya. AIDS Perawatan Pasien STD 2010,
24: 795-802.
209. Vyavaharkar M, Moneyham L, Tavakoli A, Phillips KD, Murdaugh C, Jackson
K,
Meding G: dukungan, koping, dan kepatuhan pengobatan Sosial antara
perempuan HIV-positif dengan depresi yang tinggal di daerah pedesaan
tenggara Amerika Serikat. PMS AIDS Perawatan Pasien 2007,
21: 667-680.
210. Wagner GJ: Prediktor kepatuhan ARV yang diukur dengan
laporan diri, pemantauan elektronik, dan obat-obatan buku harian. Pasien AIDS
Perawatan PMS 2002, 16: 599-608.
211. Wagner GJ, Bogart LM, Galvan FH, Bank D, Klein DJ: Diskriminasi sebagai
mediator kunci dari hubungan antara stres pasca trauma dan HIV
kepatuhan pengobatan di antara orang Amerika-Afrika. J Behav Med 2012,
35: 8-18.
212. Waite KR, Paasche-Orlow M, Rintamaki LS, Davis TC, Serigala MS: Literasi,
stigma sosial, dan kepatuhan pengobatan HIV. J Gen Intern Med 2008,
23: 1367-1372.
213. Wanchu A, Kaur R, Bambery P, Singh S: Kepatuhan terhadap terbalik generik
transcriptase inhibitor berbasis obat antiretroviral pada tersier
pusat di utara India. AIDS Behav 2007, 11: 99-102.
214. Wang X, Wu Z: Faktor yang terkait dengan kepatuhan terhadap antiretroviral
Terapi di antara pasien HIV / AIDS di pedesaan Cina. AIDS 2007,
21: S149-S155.
215. Wasti SP, Simkhada P, Randall J, Freeman JV, van Teijlingen E: Faktor
mempengaruhi kepatuhan terhadap pengobatan antiretroviral di Nepal: a
mixed-metode penelitian. PLoS ONE 2012, 7: e35547.
216. Watt MH, Maman S, Golin CE, Earp JA, Eng E, Bangdiwala SI,
Jacobson M: Faktor yang terkait dengan kepatuhan yang dilaporkan sendiri
ART dalam pengaturan Tanzania. Perawatan AIDS 2010,
22: 381-389.
217. Weaver KE, Llabre MM, Duran RE, Antoni MH, Ironson G, Penedo FJ,
Schneiderman N: A stres dan coping model obat
kepatuhan dan viral load pada pria dan wanita tentang HIV-positif
terapi antiretroviral (ART). Kesehatan Psychol 2005,
24: 385-392.
218. Webb MS, Vanable PA, Carey MP, Blair DC: Obat kepatuhan di
Terinfeksi HIV perokok: peran mediasi dari gejala depresi.
AIDS Educ Prev 2009, 21: 94-105.
219. Weidle PJ, Wamai N, Solberg P, Liechty C, Sendagala S, Apakah W, Mermin J,
Buchacz K, Behumbiize P, Ransom RL, Bunnell R: Kepatuhan terhadap
ART dalam program perawatan AIDS berbasis rumah di pedesaan
Uganda. Lancet 2006, 368: 1587-1594.
220. Woods SP, Dawson MS, Weber E, Gibson S, Grant aku, Atkinson JH: Waktu
adalah
segalanya: ketidakpatuhan ART dikaitkan dengan gangguan
dalam waktu berbasis memori prospektif. J Int Neuropsychol Soc 2009,
15: 42-52.
221. Woodward EN, Pantalone DW: Peran dukungan sosial dan negatif
mempengaruhi dalam kepatuhan minum obat untuk pria yang terinfeksi HIV yang
berhubungan seks dengan
Pria. J Assoc Perawat AIDS Perawatan 2012, 23: 388-396.
222. Yun LWH, Maravi M, Kobayashi JS, Barton PL, Davidson AJ: Antidepresan
pengobatan meningkatkan kepatuhan terhadap terapi antiretroviral antara
depresi pasien terinfeksi HIV. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2005,
38: 432-438.
223. Horne R, Chapman SC, Parham R, Freemantle N, Forbes A, Cooper V:
Memahami pasien terkait kepatuhan keyakinan tentang obat-obatan
diresepkan untuk kondisi jangka panjang: review meta-analisis dari
kebutuhan-kekhawatiran kerangka. PLoS One 2013, 8: e80633.
224. Katz IT, Ryu AE, Onuegbu AG, Psaros C, Weiser SD, Bangsberg DR, Tsai AC:
Dampak stigma terkait HIV-on kepatuhan pengobatan: review sistematis
dan meta-sintesis. J Int AIDS Soc 2013, 16: 18.640.
225. Easthall C, Lagu F, Bhattacharya D: Sebuah meta-analisis kognitif berbasis
teknik perubahan perilaku sebagai intervensi untuk meningkatkan pengobatan
ketaatan. BMJ Terbuka 2013, 3.
226. Flickinger TE, Saha S, Moore RD, Pantai MC: kualitas komunikasi yang lebih
tinggi
dan hubungan yang terkait dengan keterlibatan pasien membaik di
Perawatan HIV. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2013, 63: 362-366.
227. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin saya, Williamson GD, Rennie D,
Moher D, Becker BJ, Sipe TA, Thacker SB: Meta-analisis observasional
Studi epidemiologi: proposal untuk pelaporan. Meta-analisis dari
studi observasional dalam epidemiologi (MOOSE) kelompok. JAMA 2000,
283: 2008-2012.
228. Mills EJ, Nachega JB, Buchan saya, Orbinski J, Attaran A, Singh S, Rachlis B,
Wu
P, Cooper C, Thabane L, Wilson K, Guyatt GH, Bangsberg DR: Kepatuhan terhadap
ART di Sub-Sahara Afrika dan Amerika Utara: a
Meta-analisis JAMA 2006, 296: 679-690.
Halaman 13 dari 14
Halaman 14
229. Shi L, Liu J, Fonseca V, Walker P, Kalsekar A, Pawaskar M: Konkordansi
pengukuran kepatuhan menggunakan kuesioner kepatuhan yang dilaporkan sendiri
dan perangkat pemantauan obat. Kesehatan Qual Hidup Hasil 2010,
8:99.
230. Wilson IB, Bangsberg DR, Shen J, Simoni JM, Reynolds NR, Goggin K,
Gross R, Arnsten JH, Remien RH, Erlen JA, Liu H: Heterogenitas antara
studi di tingkat penurunan kepatuhan ART dari waktu ke waktu:
Hasil dari kepatuhan kolaborasi multisite tentang HIV 14 studi.
doi: 10,1186 / s12916-014-0142-1
Mengutip artikel ini sebagai: Langebeek et al. : Prediktor dan berkorelasi
kepatuhan terhadap terapi antiretroviral (ART) untuk HIV kronis
Infeksi: meta-analisis. BMC Medicine 2014 12: 142.
Kirimkan manuskrip Anda ke BioMed Central
Dan memanfaatkan sepenuhnya:
• pendaftaran online Nyaman
• peer review Teliti
• Tidak ada kendala ruang atau biaya sosok warna
• Publikasi Segera pada penerimaan
• Inklusi di PubMed, CAS, Scopus dan Google Scholar
• Penelitian yang tersedia secara bebas untuk redistribusi
Kirimkan manuskrip Anda di
Www.biomedcentral.com/submi
A Pilot Study Assessing the Safety and
Latency-Reversing Activity of Disulfiram in HIV-1–
Infected Adults on Antiretroviral
Therapy
Halaman 1
PASAR UTAMA
HIV / AIDS
Studi Percontohan Menilai Keselamatan dan
Aktivitas Pembalikan Latensi Laturam di Indonesia
HIV-1-Terinfeksi Dewasa dengan Antiretroviral
Terapi
Adam M. Spivak, 1, sebuah Adriana Andrade, 2, sebuah Evelyn Eisele, 2 Rebecca
Hoh, 3 Peter Bacchetti, 3 Namandjé N. Bumpus, 2
Fatemeh Emad, 2 Robert Buckheit III, 2 Elinore F. McCance-Katz, 3 Jun
Lai, 2 Margene Kennedy, 2 Geetanjali Chander, 2
Robert F. Siliciano, 2,4 Janet D. Siliciano, 2 dan Steven G. Deeks 3
1 University of Utah, Salt Lake City; 2 Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, 3 University of California, San
Francisco; dan
4 Howard Hughes Medical Institute, Baltimore, Maryland

(Lihat Editorial Commentary oleh Tolstrup pada halaman 891 - 2.)
Latar Belakang. DNA tipe immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1) menetap secara
diam-diam bertahan
Sel-sel CD4 + T memori meskipun ART. Dalam model sel primer, obat
antialcoholisme disulfiram
telah terbukti menyebabkan HIV-1 transkripsi dalam sel CD4 + T yang terinfeksi
secara laten memori beristirahat pada konsentrasi
Dicapai secara in vivo
Metode. Kami melakukan studi percontohan satu lengan untuk mengevaluasi apakah
500 mg disulfiram diberikan setiap hari
Selama 14 hari untuk orang HIV-1 yang terinfeksi pada terapi antiretroviral
penstimulasi stabil akan menghasilkan pembalikan
Latensi HIV-1 dengan peningkatan sementara sementara pada viremia residual atau
penipisan reservoir laten di
beristirahat sel memori CD4 + T.
Hasil. Disulfiram aman dan bisa ditolerir dengan baik. Ada tingkat variabilitas
subjek-ke-subjek yang tinggi dalam plasma
Tingkat disulfiram. Reservoir laten tidak berubah secara signifikan (1,16 kali lipat
berubah; interval kepercayaan 95% [CI]
70- sampai 1,92 kali lipat; P = 0,56). Selama pemberian disulfiram, residu viremia
tidak berubah secara signifikan dibandingkan
ke dasar (1,53 kali lipat; 95% CI, .88- ke 2,69 kali lipat; P = 0,13), meskipun viremia
sisa diperkirakan meningkat
1,88 kali lipat dibandingkan dengan baseline selama periode postdosing (95% CI,
1.03- menjadi 3,43 kali lipat; P = 0,04). Dalam post hoc
Analisis, peningkatan viral load yang cepat dan sementara dicatat pada subset individu
(n = 6) dengan segera post-
sampel dosis (HIV-1 RNA peningkatan, 2,96 kali lipat; 95% CI, 1.29- ke 6.81 kali
lipat; P = 0,01).
Kesimpulan. Pemberian disulfiram pada pasien dengan terapi antiretroviral tidak
mengurangi ukuran
Reservoir laten Kemungkinan efek terkait dosis pada viremia residu mendukung
penelitian di masa mendatang yang menilai dampak dari
Dosis yang lebih tinggi pada produksi HIV-1. Disulfiram mempengaruhi jalur
pensinyalan yang relevan dan dapat dikelola dengan aman,
Mendukung penelitian masa depan tentang obat ini.
Kata kunci. Waduk laten HIV-1; Disulfiram; Agen pembalikan latency
Kombinasi terapi antiretroviral (ART) memiliki dra-
Mengubah secara matematis sejarah alam immu-
Virus simpleks paling banyak 1 (HIV-1) paling banyak infeksi
Orang yang terinfeksi dengan akses terhadap pengobatan [ 1 ]. SENI
Mengurangi viral load HIV-1 di bawah batas klini-
Pendeteksian kal. Awalnya diharapkan virus itu bisa
Dimusnahkan dengan 2-3 tahun pengobatan ART yang efektif
[ 2 ]; Namun, bentuk laten HIV-1 ada di vivo.
Genom virus yang sangat terintegrasi dan transkripsi
Diterima 21 Agustus 2013; Diterima tanggal 4 November 2013; Diterbitkan secara
elektronik
12 Desember 2013.
a A. MS dan AA kontribusi sama untuk pekerjaan ini.
Korespondensi: Steven G. Deeks, MD, Universitas California, San Francisco,
Rumah Sakit Umum San Francisco, 995 Potrero Ave, Ward 84, San Francisco, CA
94110 ( sdeeks@php.ucsf.edu) .
Clinical Infectious Diseases 2014; 58 (6): 883-90
© Penulis 2013. Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama Infectious
Penyakit Masyarakat Amerika. Seluruh hak cipta. Untuk izin, silahkan e-mail:
Journals.permissions@oup.com
DOI: 10.1093 / cid / cit813
HIV / AIDS • CID 2014: 58 (15March) • 883
Halaman 2
bertahan dalam sel CD4 + T memori istirahat berumur panjang [ 3 - 7 ]. Itu
Kestabilan reservoir laten ini merupakan hambatan utama bagi eradica-
HIV-1 [ 4 , 7 , 8 ], membutuhkan pasien untuk tetap berada pada ART in
pasti. Dengan perhatian terhadap dampak buruk ART, juga
Sebagai beban keuangan pengobatan dan kebutuhan untuk kepatuhan,
Strategi untuk menghilangkan reservoir laten telah menjadi hal yang mendesak
Prioritas penelitian
Salah satu strategi pemberantasan yang telah menarik perhatian signifikan atten-
Melibatkan penargetan reservoir laten melalui penggunaan
Obat-obatan yang membalikkan latensi tanpa mendorong aktivitas sel-T global-
tion [ 9 , 10 ]. Strategi ini didasarkan pada hipotesis bahwa sel-sel di Indonesia
Yang latency telah dibalik akan ditargetkan oleh sitolitik
Sel-sel CD8 + T atau akan mati oleh efek sitopatik virus [ 11 ]. Sebelumnya
Upaya untuk menargetkan sel-sel yang terinfeksi secara laten dengan menginduksi
global
Aktivasi sel T telah terbukti terlalu beracun untuk digunakan pada manusia [ 12 - 14 ].
Penelitian selanjutnya berfokus pada identifikasi senyawa
Yang akan menginduksi ekspresi gen HIV-1 yang terinfeksi secara laten
beristirahat sel CD4 + T tanpa mengaktifkan sel itu sendiri [ 15 ]. Untuk
Akhir ini, beberapa model in vitro telah dijelaskan
Muncul untuk merekapitulasi fenotipe latensi HIV-1 di
beristirahat sel CD4 + T [ 16 - 18 ]. Kami telah menggambarkannya
Model yang menggunakan Bcl-2-ditransduksi utama CD4 + T
Sel [ 16 ] dan dilakukan layar high-throughput untuk mengidentifikasi
Senyawa yang menginduksi ekspresi gen virus tanpa trigger-
ing aktivasi sel [ 19 ]. Salah satu hit dari layar ini adalah disul-
Firam, sebuah Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) -ditetujui
Obat yang digunakan untuk mengobati alkoholisme [ 20 ]. Disulfiram (bis [dietilio-
Carbamoyl] disulfida) menghambat aldehid dehidrogenase, re-
Bersentuhan dengan konsentrasi asetaldehid yang meningkat saat itu
alkohol dikonsumsi [ 21 ]. Hal ini menyebabkan sistemik yang tidak menyenangkan
Reaksi yang berfungsi sebagai pencegah konsumsi alkohol [ 22 ,
23 ]. Disulfiram telah digunakan secara klinis selama beberapa dekade [ 24 ]
dan memiliki profil keamanan yang baik ditandai [ 25 , 26 ].
Mekanisme molekuler in vitro disulfiram-induced
Reaktif latensi HIV-1 tidak jelas. Disulfiram mengalami
metabolisme yang kompleks [ 26 ] Dengan hilir metabolit N,
N -diethylthiolcarbamate sulfoxide (detc-meso) terutama
Bertanggung jawab untuk inhibisi aldehid dehidrogenase dan resul-
efek klinis tant [ 27 ]. Sebaliknya, reaktivasi laten HIV-1
In vitro terjadi hanya dengan senyawa induk dan pertama metab-
Olite, diethyldithiocarbamic acid (DDTC) [ 19 ]. Selanjutnya
Metabolit, termasuk diethyldithiocarbamate methyl ester
(DDTC-Me), tidak menimbulkan reaktivasi HIV-1 yang cukup besar [ 19 ]. SEBUAH
Laporan terbaru menemukan bahwa penipisan intraselular dari phos-
Protein phate dan tensin homolog (PTEN) oleh disulfiram menyebabkan
Upregulasi jalur sinyal Akt, yang menghasilkan HIV-1
Transkripsi gen pada sel monosit U1 yang terinfeksi HIV
baris [ 28 ]. Mekanisme molekuler potensial disulfiram ini
Aktivitas sedang dalam penyelidikan lebih lanjut.
Kami menggambarkan percobaan percontohan di mana kami mengelola 500 mg
Disulfiram setiap hari selama 14 hari terhadap pasien terinfeksi HIV yang
Telah menekan viremia pada ART untuk menentukan apakah ini
Senyawa bisa mengaktifkan kembali laten HIV-1 dari memori istirahat
Sel CD4 + T. Dosis yang disetujui FDA ini dipilih untuk mencapainya
Konsentrasi in vivo disulfiram dan metabolitnya compa-
Rable terhadap konsentrasi yang menghasilkan aktivitas pembalikan latency
In vitro [ 19 ]. Keamanan dosis tinggi tidak diketahui. Kami hy-
Dengan demikian perawatan disulfiram akan aman dan aman
Mengakibatkan peningkatan sementara residu viremia akibat virus
melepaskan dari sel CD4 + T yang terinfeksi secara laten beristirahat dan itu dapat
mengukur suatu
Penurunan ureable dalam ukuran reservoir laten.
METODE
Peserta
Kami melakukan uji coba percontohan open-label, single-arm, pilot di
Rumah Sakit Johns Hopkins (JHH) dan Universitas Califor-
Nia, San Francisco (UCSF). Kriteria inklusi termasuk usia> 18 tahun
Tahun, penggunaan Departemen Kesehatan dan Pelayanan Manusia-
Merekomendasikan rejimen ART secara terus menerus minimal
18 bulan,> 90% kepatuhan sebagaimana ditentukan oleh laporan sendiri,
Pemeliharaan viral load tidak terdeteksi dengan menggunakan standar
Tes komersial (<50 eksemplar RNA / mL) untuk 12 sebelumnya
bulan, dan jumlah CD4 + T-sel> 200 sel / uL selama 24 minggu
Sebelum pendaftaran Peserta harus setuju untuk menjauhkan diri dari
Alkohol selama 2 minggu masa pemberian disulfiram
Dan 2 minggu berikutnya.
Kriteria eksklusi termasuk adanya penggunaan alkohol
kekacauan; Penggunaan formulasi obat yang mengandung alkohol atau
Obat-obatan yang terlibat dalam interaksi obat penting secara klinis
Dengan disulfiram; Penyakit serius yang memerlukan rawat inap di RSU
3 bulan sebelum pendaftaran; Berat miokard atau koroner
Penyakit arteri; Riwayat psikosis, neuropati perifer,
Gangguan kejang atau hipotiroidisme; Bukti klinis aktif
Hepatitis dengan aminotransferase aspartat (AST) atau alanin
Konsentrasi serum transaminase (ALT)> 3 kali lipat
Batas normal; Pengobatan dengan obat imunomodulator di Indonesia
16 minggu sebelumnya; Kehamilan atau menyusui; Dan alergi
Untuk turunan karet atau thiuram. Protokol ini disetujui oleh
Dewan peninjau institusional dari kedua institusi yang berpartisipasi
Dalam persidangan.
Desain Studi
Peserta potensial menjalani kunjungan penyaringan awal fol-
Turun 2-3 kunjungan pretreatment setelah pendaftaran, selama
Yang darahnya diperoleh untuk pengukuran awal residual
Viremia menggunakan reverse real-time yang sangat sensitif
Transcriptase polymerase chain reaction assay (salinan tunggal
Assay [SCA]) seperti yang telah dijelaskan sebelumnya [ 29 ]. Laboratorium
keselamatan
Tes termasuk profil fungsi kimia dan hati dan com-
Jumlah darah plet diperoleh mingguan selama disulfiram ad-
Pelayanan dan setiap kunjungan sebelum dan sesudah disulfiram
884 • CID 2014: 58 (15 Maret) • HIV / AIDS
Halaman 3
Periode administrasi Pada hari ke -14, darah perifer besar
Sampel (180 mL) diperoleh untuk mengukur frekuensi
laten sel CD4 + T yang terinfeksi memori peristirahatan menggunakan sebelumnya
dijelaskan kuantitatif virus hasil uji [ 30 ].
Dimulai pada hari 0, subjek menerima oral yang diamati secara langsung
Dosis 500 mg disulfiram. Disulfiram diberikan
Setiap hari selama 14 hari di bawah pengamatan langsung pada hari kerja dan oleh
Administrasi peserta pada akhir pekan Peserta eval-
Di setiap kunjungan untuk potensi efek samping menggunakan metode stan-
Kuesioner yang didiskreditkan dan wawancara tatap muka yang rinci
Dengan seorang peneliti studi. Semua obat antiretroviral adalah
Berlanjut sepanjang persidangan, dengan kepatuhan pengobatan de-
Termined dengan self-report. Dimulai pada hari ke 0, sisa viremia
Diukur setiap 2 hari (Senin, Rabu, dan Jumat)
Selama 3 minggu menggunakan SCA. SCA dilakukan di setiap subse-
Kunjungan studi singkat selama 9 minggu tambahan. Sampel plasma
Juga digunakan untuk mengukur konsentrasi disulfiram. Sebentar
Sampel darah 180 mL diperoleh pada minggu ke 12 untuk posttreat-
Pengukuran HIV replikasi-kompeten dalam beristirahat
Sel-sel CD4 + T memori (Gambar 1 ).
Disul fi ram Mass Spectrometry
Kromatografi cair-kinerja ultra-tandem
Spektrometri (UPLC-MS / MS) dikembangkan untuk mengukur
Konsentrasi disulfiram dalam plasma. Sistem UPLC-MS
Terdiri dari sistem UPLC Dionex Ultimate 3000 digabungkan ke a
TSQ Vantage Triple Stage Quadrupole mass spectrometer
(Thermo Fisher Scientific). Sebuah analog deuterasi (d20-disulfiram;
Deuterasi pada 20 posisi pada molekul) digunakan sebagai
Standar internal Analit diekstraksi melalui protein pra-
Cipitation dan secara kromatografi terpisah pada Pheno-
Menex kolom Kinetex (fase C18; diameter, 2,1 mm x 50 mm;
Ukuran partikel, 1,7 μm; Ukuran pori, 100A °) menggunakan fase gerak
Terdiri dari (1) air, asam format 0,1% dan (2) asetonitril,
Asam formil 0,1% disampaikan pada laju alir 400 μL / menit.
Hasil analit yang telah terdeteksi dideteksi dengan spektrometri massa di
Dipilih modus pemantauan reaksi di bawah electrospray negatif
Ionisasi menggunakan transisi berikut: disulfiram m / z
297.2 / 116.1 dan d20-disulfiram m / z 317.2 / 126.1. Pengujian itu
Linier dari 15 ng / mL menjadi 6400 ng / mL disulfiram dengan
r 2 dari 0.996 (SD 0,001). Interday dan presisi intraday berkisar
Dari 1,8% menjadi 6,3% dan 1,2% menjadi 5,8%, sedangkan
Keakuratannya masing-masing 95,4% sampai 104%, dan 93,6% sampai 105%.
Analisis Biostatistik
Perkiraan kemungkinan maksimum tingkat infeksi laten
beristirahat sel CD4 + T dilakukan dengan menggunakan-prosedur NLMIXED
Di SAS versi 9.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina),
Dengan interval kepercayaan Wald 95% (CI) yang dihitung untuk log
IUPM (unit infeksi per juta) lalu kembali bertransformasi
Ke skala IUPM. Untuk kasus tanpa ko-budaya positif, esti-
IUPM yang dikawinkan adalah nol dan batas kepercayaan 95% atas
Dihitung sebagai 3 / (jumlah total sel yang diuji) [ 31 ]. Kami model
Pengaruh titik waktu postdisulfiram (vs predisulfiram) pada
Log IUPM di seluruh peserta, dengan menggunakan data primer dari
Masing co-culture apakah itu positif atau negatif dan bagaimana caranya
Banyak sel yang terkandung di dalamnya. Model ini cocok dengan ukuran maksimal.
Kap dalam prosedur NLMIXED di SAS, dan termasuk parame-
Untuk log dasar awal IUPM untuk memperhitungkan
Cocokkan data pra-pos data dalam individu. Addi-
Model tional memungkinkan efek postdisulfiram berbeda untuk itu
Yang pernah memiliki tingkat disulfiram terdeteksi dibandingkan dengan mereka
Siapa yang tidak Perangkat lunak yang disediakan nilai Wald P dan 95% CI.
Kami memperkirakan kembali perkiraan dan CI untuk melipat efek pada IUPM.
Kami melakukan analisis sensitivitas dengan mengecualikan sumur tertentu
Yang memiliki probabilitas <0,001 dengan perkiraan IUPM.
Kami memodelkan residu viremia yang diukur dengan SCA menggunakan nega-
Regresi binomial tive, dengan intercept acak ke akun
Gambar 1. Timing peristiwa percobaan. Setelah pendaftaran, peserta menjalani
beberapa pengukuran dasar viremia residual dengan menggunakan yang sangat
sensitif
Kuantitatif real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction assay (uji satu-
salinan). Lima ratus miligram disulfiram adalah adminis-
Terar setiap hari dari hari ke 0 sampai hari 13. Sampel darah 180 mL diperoleh pada
hari ke -14 dan sekali lagi pada hari ke 84 untuk memperkirakan frekuensi sel yang
terinfeksi secara laten.
Dalam darah perifer menggunakan metode co-culture pengenceran terbatas.Uji
laboratorium keselamatan termasuk hitung darah lengkap dan panel metabolik
digambar
Mingguan sebelum, selama, dan 2 minggu setelah disulfiram administrasi, dan
bulanan setelahnya. Singkatan: DSF, disulfiram.
Halaman 4
Untuk korelasi antar orang, sekali lagi menggunakan campuran SAS NL
prosedur. Untuk mencegah nilai yang sangat besar dari dominasi
Analisis, kami menetapkan nilai SCA> 56 sampai setara 56, yang merupakan angka
ke-97
Persentil dari semua nilai yang teramati. Awalnya kami cocok dengan model
Satu parameter untuk bagaimana viremia selama disulfiram administra-
Berbeda dari periode awal dan satu parameter untuk
Bagaimana perbedaan postdisulfiram dibandingkan dengan baseline. Kami kemudian
Model yang sesuai yang memeriksa sejumlah kemungkinan penyempurnaan: al-
Menurunkan viremia 2 jam setelah dosis pertama (diukur pada JHH)
Berbeda dengan viremia pada waktu lain selama disulfiram adminis-
Trasi; Memungkinkan viremia selama dan setelah pemberian
Berbeda tergantung pada apakah disulfiram pernah terdeteksi di
Spesimen darah pasien; Dan membiarkan viremia selama
Administrasi dipengaruhi oleh pengukuran secara bersamaan
Tingkat darah disulfiram. Kami memilih model utama untuk pra-
Sentasi sebagai yang paling sederhana untuk semua penyempurnaan lebih lanjut
memiliki nilai P> 0,05.
HASIL
Peserta Studi dan Hasil Keselamatan
Kami terdaftar 16 peserta (11 di JHH, 5 di UCSF; Tabel 1 ).
Jumlah CD4 + T-sel median dan persentase pada saat itu
Dari jumlah pendaftaran adalah 609 sel / μL (kisaran, 224-1168 sel / μL;
Kisaran terquartile [IQR], 366 sel / μL) dan 30% (kisaran, 12,6% -
42,7%; IQR, 11%), masing-masing. Waktu rata-rata virus
Penindasan (<50) adalah 79 bulan (kisaran, 16-162
bulan; IQR, 79 bulan). Regimen ART untuk 8 peserta
Gabungan 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)
Dengan inhibitor reverse transcriptase nonnukleosida efavir-
Enzim, dan rejimen untuk 6 pasien lainnya menggabungkan 2 NRTI
Dengan PI yang dikuatkan ritonavir. Dua peserta
Mengambil rejimen yang mencakup agen dari> 2 antiretrovi-
Kelas obat ral Seseorang keluar dari studi setelah selesai
12 hari terapi disulfiram.
Disulfiram aman dan bisa ditoleransi dengan baik di semua peserta. Ob-
Menyajikan efek samping selama penelitian berlangsung konsisten
Kadar toksisitas I dan II. Satu peserta memiliki satu terdeteksi
Viral load diukur dengan uji komersial standar (620
Copy / mL) pada titik waktu postdisulfiram yang kembali ke
Tingkat tidak terdeteksi (<50) pada kunjungan studi berikutnya dan re-
Tidak terdeteksi untuk durasi uji coba. Semua peserta lainnya-
Celana tetap mempertahankan viral load tidak terdeteksi yang diukur dengan
Tes viral load komersial selama persidangan. Tidak ada substan-
Perubahan esensial dalam jumlah CD4 + T-sel atau persentase yang diamati
Dalam setiap peserta selama masa uji coba.
Pengaruh Disul Administrasi fi ram pada Frekuensi laten
Sel Terinfeksi
Ukuran reservoir laten dari masing-masing peserta adalah mea-
sured dengan membatasi uji dilusi co-budaya [ 30 ] 2 minggu sebelumnya
dan 10 minggu setelah pemberian disulfiram (Gambar 2 ). Sana
Tabel 1. Karakteristik Baseline Peserta
Peserta No.
Usia
Seks
Ras / Etnisitas
Durasi Viral
supresisebuah
Rejimen ART
Screening CD4 Count (%) b
7150
24
M
AA
16
FTC / TDF / EFV
524 (27)
7151
55
M
W
87
FTC / TDF / DRV / r
275 (31)
7152
43
M
W
45
FTC / TDF / EFV
644 (39)
7153
37
M
AA
138
3TC / ABC / EFV
1157 (39)
7154
46
M
W
150
FTC / TDF / NVP / FPV / r
613 (28)
7155
52
M
W
101
FTC / TDF / EFV
886 (43)
7156
57
M
W
162
FTC / TDF / DRV / r
1168 (35)
7157
38
M
AA
53
3TC / ABC / EFV
604 (28)
7158
46
M
W
79
3TC / ABC / ATV / r
953 (42)
7160
44
M
H
24
3TC / ABC / ATV / r
224 (13)
7161
48
F
AA
37
ABC / 3TC / DRV / r
871 (28)
2006
60
M
W
178
3TC / TDF / ATV / r
561 (29)
2135
53
M
W
78
FTC / TDF / EFV
749 (42)
2428
48
M
W
13
FTC / TDF / EFV
511 (21)
2432
57
M
W
26
FTC / TDF / EFV
501 (34)
3037
52
M
AA
58
3TC / ABC / TDF / ZDV / ETV / DRV / r
504 (23)
Singkatan: 3TC, lamivudine; AA, orang Amerika keturunan Afrika; ABC,
abacavir; ART, terapi antiretroviral;ATV / r, atazanavir dikuatkan dengan
ritonavir; DRV / r, darunavir ditingkatkan
Dengan ritonavir; EFV, efavirenz; ETV, etravirine; FPV / r, fosamprenavir meningkat
dengan ritonavir; FTC, emtricitabine; H, Hispanik;NVP, nevirapine; TDF,
tenofovir; W, non-
Hispanik putih; ZDV, AZT.
bulan berturut-turut dari viral load didokumentasikan (plasma HIV-1 RNA) penindasan di bawah batas deteksi klinis pada ART.
b count + T-sel CD4 mutlak diukur dalam sel / uL.
Halaman 5
Sedikit perubahan pada frekuensi rata-rata geometris laten in-
Sel fected 10 minggu setelah pemberian disulfiram dibandingkan dengan
Baseline (postdisulfiram fold-effect = 1,16; 95% CI, 0,70-1,92;
P = 0,56). Mayoritas peserta memiliki ukuran reservoir laten
dalam rentang dinamis yang dijelaskan sebelumnya dari pengujian ini [ 8 ].
Pengaruh Disul Administrasi fi ram dan Disul fi ram Plasma
Konsentrasi pada residual Viremia
Vaksin residu diukur dengan SCA dalam sampel plasma ob-
Terpikat pada pendaftaran, hari -14, -7, 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16, dan
18, dan pada minggu ke 3, 4, 8, dan 12. Virus plasma perorangan dan di-
konsentrasi sulfiram melalui minggu 4 ditunjukkan pada Gambar 3 .
Model awal kami memperkirakan bahwa rata-rata viral load rata-rata
1,53 kali lipat lebih tinggi selama pemberian disulfiram daripada selama
Periode dasar predisulfiram (95% CI, .88 - sampai 2,69 kali lipat;
P = 0,13) dan rata-rata 1,93 kali lipat lebih tinggi dari postdisulfiram
dasar (95% CI, 1.04- 3,57 kali lipat; P = 0,039).
Peserta di JHH (n = 10) menerima disulfiram 2 jam
Sebelum pengambilan sampel plasma pada setiap kunjungan. Kami mengamati
peningkatan
Pada sisa viremia setelah dosis pertama disulfiram (hari 0) di
Beberapa peserta Viremia sisa pada hari 0 diperkirakan
Rata-rata 3,81 kali lipat lebih tinggi dari baseline predisulfiram (95%
CI, 1,43 - sampai 10,18 kali lipat; P = 0,01). Rata - rata residu viremia untuk
Sisa interval dosis disulfiram tidak berbeda
Secara signifikan dari awal (kenaikan 1,30 kali lipat; 95% CI, .74- ke
2,27 kali lipat; P = 0,33). Tabel 2 menunjukkan model kami, yang memperhitungkan
Hitung kenaikan viremia awal ini.
Subjek-ke-subjek Variabilitas di Disul fi ram Exposure
Kami mengukur kadar disulfiram dalam plasma dengan spektrometri massa.
Ada variabilitas substansial dan tidak dapat dijelaskan dalam disulfiram
Konsentrasi yang tampaknya tidak diprediksi dengan pengobatan
rejimen (Gambar 2 ). Enam dari 15 subjek memiliki plasma terdeteksi
Konsentrasi disulfiram di beberapa titik selama 2 minggu
Interval pemberian dosis (mata pelajaran 7153, 7154, 7155, 7156, 2006, 3037
ditunjukkan pada Gambar 3 ; Batas bawah deteksi 15 ng / mL). Sana
Adalah tren yang tidak signifikan yang menunjukkan viral load rata - rata yang lebih
tinggi
6 subjek ini dibandingkan dengan mereka yang disulfiram concen-
Trasi tidak terdeteksi (perkiraan perbedaan, 0,47 kali lipat;
95% CI, .20- ke 1,10 kali lipat, P = 0,077). Membandingkan postdisulfiram
Rata-rata viremia pada dasar predisulfiram menunjukkan esti-
Mengawetkan 2,96 kali lipat kenaikan di atas dasar di antara 6 subjek ini
(95% CI, 1.29- ke 6.81 kali lipat; P = 0,01) dibandingkan dengan mereka yang tidak
Terdeteksi disulfiram (1,39 kali lipat; 95% CI, .69- sampai 2,79 kali lipat;
P = 0,33; Perbedaan terdeteksi vs tidak terdeteksi, 2,13 kali lipat; 95% CI,
0,85 - sampai 5,4 kali lipat; P = 0,10).
DISKUSI
Kami melakukan percobaan klinis percontohan di mana kami mengelola
Obat disulfiram yang disetujui FDA selama 14 hari sampai HIV-1-
Orang yang terinfeksi HIV untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjurannya
Dari intervensi ini sebagai alat untuk mengatasi HIV-1 laten res-
Ervoir. Disulfiram ditoleransi dengan baik oleh semua peserta. Itu
Ukuran reservoir laten, diukur dengan divalidasi secara in vitro
Uji viral out, 30 ] tidak menurun setelah intervensi tersebut
Tion. Kami hanya mengamati yang kecil dan tidak signifikan secara statistik
Perubahan rata-rata residu viremia selama pengobatan disulfiram
Dibandingkan dengan baseline. Dalam analisis post hoc terbatas pada 10 sub-
Jects dengan sering sampling, kami mengamati tak terduga cepat
Dan peningkatan transien pada viremia plasma. Paparan disulfiram
Bervariasi secara substansial antar subyek.
Ada banyak minat untuk memahami kinetika
Tahap selanjutnya dari replikasi virus, termasuk gen trans-
Scription, terjemahan, virus tunas, dan rilis dalam istirahat
Sel CD4 + T. Sebuah studi baru-baru ini diterbitkan di mana dosis tunggal
Dari histone deacetylase inhibitor (HDACi) vorinostat adalah ad-
Melayani 8 pasien HIV-1 dengan penekanan virus
Diperkirakan peningkatan 4,8 kali lipat sel terkait HIV-1
RNA dalam waktu 4-7 jam pemberian obat [ 32 ]. Serupa
Data telah disampaikan oleh Lewin dan rekannya
vorinostat [ 33 ]. Levin dan Tolstrup baru-baru ini melaporkan secara cepat in-
Lipatan dalam viremia plasma setelah terpapar pada HDACi panobi-
Nostat dalam uji coba klinis fase 1/2 yang berkelanjutan (NCT01680094)
[ 34 ]. Dalam sebuah penelitian in vitro menilai dampak berbagai anti-
Obat latensi pada kinetika produksi RNA HIV-1,
Dampak disulfiram lebih cepat dan sementara
Vorinostat [ 35 ], Sebuah pengamatan konsisten dengan data pra-
Dikirim disini
Gambar 2. Pengaruh disulfiram (DSF) pada ukuran waduk laten. Tidak ada substan-
Perubahan frekuensi pada sel yang terinfeksi secara laten diamati
Minggu setelah pemberian disulfiram dibandingkan dengan baseline yang diukur
Dengan membatasi pelarutan co-culture assay (post-DSF fold-effect = 1,16; 95%
Interval kepercayaan, 0,70-1,92; P = 0,56). * Dashed lines / open circles repre-
Mengirim 3 tes co-culture dimana tidak ada sel yang terinfeksi yang diidentifikasi (ini
Ko-kultur memiliki 12,5 juta sampai 27,5 juta sel yang diuji). Singkatan:
IUPM, satuan infeksi per juta.
Halaman 6
Disulfiram tampaknya tidak berpengaruh pada ukuran laten
Reservoir yang diukur dengan perkembangan viral in vitro secara kuantitatif.
Mekanisme kerja disulfiram dalam menginduksi provirus tran-
Naskah tidak dipahami saat ini. Disulfiram bisa menyebabkan
Transkripsi HIV-1 dengan mengaktifkan jalur sinyal Akt, seperti
Baru-baru ini dijelaskan dalam model garis laten HIV-1
[ 28 ]. Sebagai alternatif, ada kemungkinan bahwa bahkan re-
Versal latency mungkin tidak mempengaruhi reservoir dengan cara yang awet.
Salah satu prinsip penting pemberantasan HIV-1 "shock and kill"
Strategi yang memanfaatkan agen pembalikan latensi yang menargetkan
Reservoir adalah bahwa sel penghasil virus akan dibersihkan oleh
Sistem kekebalan tubuh atau akan dieliminasi dengan efek sitopatik virus
Setelah reaktivasi virus. Namun, tampak bahwa membalikkan
Latency tanpa aktivasi sel T mungkin tidak cukup untuk membunuh la-
Sel-sel CD4 + T tently terinfeksi [ 36 ]. Studi yang disajikan di sini sug-
Mengumpulkan strategi "shock and kill" dengan obat-obatan seperti disulfiram
Kemungkinan akan membutuhkan langkah lain untuk memantapkan sistem kekebalan
tubuh
memori beristirahat sel CD4 + T virus-memproduksi jelas.
Farmakokinetik dan farmakodinamik disulfiram
Tampak sangat bervariasi antar subyek. Sampai 50% akan
Tidak memiliki reaksi disulfiram etanol dengan dosis 250 mg
[ 37 ]. Bagi beberapa individu, dosis 500 mg tidak mencukupi
untuk menghasut reaksi ini [ 37 ]. Sebuah studi formal tentang eliminasi
Kinetika disulfiram ditemukan variabilitas intersubject yang ditandai
kadar plasma dari disulfiram dan metabolitnya [ 25 ]. SEBUAH
Gambar 3. Individu single-copy assay dan disulfiram (DSF) konsentrasi plasma
hasil. Bilah abu-abu (antara hari 0 dan 13) mewakili periode
Langsung mengamati administrasi DSF.Setengah dari peserta Rumah Sakit Johns
Hopkins (nomor 7151-7161) mengalami peningkatan viral load dalam beberapa jam
Dosis DSF pertama, namun viremia selama pemberian DSF setelah waktu tersebut
rata-rata hanya sedikit lebih tinggi dari pada awal dan tidak signifikan secara statistik.
Enam dari 15 peserta memiliki konsentrasi plasma DSF yang terdeteksi selama
interval pemberian dosis.Batas bawah deteksi konsentrasi plasma DSF
Menggunakan spektrometri massa adalah 15 ng / mL.
Tabel 2. Single-Copy Assay Kinetics
SCA Time Point
Melipat
Mengubah% Perubahan
95% CI
P Nilai
DSF dosis pertama (hari 0) b
3.81
281.30
42.8Н917.7
.01
Interval pemberian DSF
(hari 1Н13) c
1,30
29.90
-25,7 sampai 127,4
.33
Interval pasca-DSF
(hari 14Н84) d
1,88
87.90
2.8Н243.2
.04
Singkatan: CI, interval kepercayaan; DSF, disulfiram; SCA, single-copy assay.
a Fold-perubahan dan perubahan persentase membandingkan nilai SCA rata dengan
Perkiraan SCA pre-DSF awal 2,2 copy / mL (95% CI, .9Н5.4).
b Day perbandingan 0 SCA dilakukan dengan Johns Hopkins Hospital (JHH) SCA
Nilai saja (n = 10) karena mata pelajaran University of California, San Francisco
Tidak menjalani pengambilan sampel plasma segera setelah hari ke 0 dosis DSF.
nilai-nilai c JHH SCA saja (n = 10).
d Data untuk semua mata pelajaran termasuk (n = 15).

Halaman 7
Studi terpisah mengidentifikasi variasi 600 kali lipat disulfiram
Konsentrasi plasma di antara subyek [ 38 ]. Mekanismenya
Untuk variabilitas ini tetap tidak diketahui. Menggunakan sangat sensitif
Spektrometri massa, kami juga menemukan subjek subjek yang substansial
Variabilitas dalam paparan obat, dan bisa mendeteksi disulfiram plasma
Konsentrasi hanya 6 dari 15 peserta. Ukuran ini-
Hanya mempertimbangkan senyawa induknya; Massa spec-
Uji trometri untuk metabolit hilir bisa menyala
Intersubject disulfiram farmakokinetik dan berada dalam pengembangan-
Untuk studi masa depan. Peserta ini memiliki signifikan
Peningkatan "post-drug" pada viremia tingkat rendah yang ditopang
Selama 2 bulan setelah interval dosis disulfiram, dan
Juga menunjukkan kecenderungan yang tidak signifikan terhadap penurunan
Ukuran reservoir laten, menunjukkan bahwa eksposur yang lebih tinggi
Obat in vivo mungkin lebih jelas dan berkepanjangan
Efek pada produksi HIV-1.
Singkatnya, percobaan ini berusaha untuk menerjemahkan secara in vitro secara aman
Penemuan yang mempengaruhi reservoir laten menjadi in vivo awal anal-
Ysis Disulfiram aman dan bisa ditoleransi dengan baik, namun tidak muncul
Untuk secara signifikan mengganggu reservoir laten. Ekspo yang jelas
Efek respons yakin yang diamati dalam penelitian ini menyoroti signifikansi
Cant intersubject variabilitas pada disulfiram farmakokinetik dan
Berarti dosis disulfiram lebih tinggi mungkin lebih efektif.
Ada kemungkinan juga menggabungkan disulfiram dengan latency lainnya-
Agen pembalik akan memiliki efek yang lebih menonjol pada res-
Ervoir, dan profil keselamatan disulfiram yang menguntungkan
Dukungan untuk pendekatan kombinasi semacam itu.
Catatan
Ucapan Terima Kasih. Kami berhutang budi kepada peserta sidang untuk mereka
Keberanian, dedikasi, dan altruisme. Kami berterima kasih kepada Morrie Faiman
Kontribusi tentang farmakologi disulfiram; Joseph Wong untuk
Bantuan dengan metode kuantifikasi virus; Janice Clements untuk masukan
Model primata HIV non-manusia; Dan Joel Gallant, Joe Cofran-
Cesco, dan Emily Richie untuk referensi pasien.
Penolakan. Isi karya ini semata-mata tanggung jawab
Penulis dan tidak selalu mewakili pandangan resmi Johns
Institut Hopkins untuk Penelitian Klinis dan Translasional (ICTR), Nasional
Pusat Advokasi Translational Sciences (NCATS), atau National Insti-
Berita kesehatan (NIH). Tak satu pun dari sumber pendanaan ini memainkan peran
apa pun dalam
Desain studi, pengumpulan, analisis atau interpretasi data, penulisan
Manuskrip, atau keputusan tentang penyerahan naskah.
Dukungan finansial Karya ini didukung oleh ARCHE Collabora-
Penelitian Hibah dari Yayasan untuk Penelitian AIDS, dengan tambahan
Dukungan dari Martin Delaney CARE and DARE Collaboratories (hibah NIH
Nomor AI096113 dan 1U19AI096109), Institut Alergi Nasional
Dan Penyakit Menular (K24 AI069994), Pusat UCSF / Gladstone untuk
AIDS Research (P30 AI027763), UCSF Clinical and Translational
Science Institute (UL1 RR024131), Pusat Johns Hopkins untuk AIDS
Penelitian, NIH (memberikan 43222 untuk RFS), Howard Hughes Medical
Institute (to RFS) dan Pusat Studi Pencegahan AIDS (P30
MH62246). Karya ini juga didukung oleh Johns Hopkins ICTR,
Yang didanai sebagian oleh nomor hibah UL1 TR 000424-06 dari NCATS, a
Komponen NIH, dan NIH Roadmap untuk Penelitian Medis.
Potensi konflik kepentingan. Semua penulis: Tidak ada potensi konflik
bunga.
Semua penulis telah menyerahkan Formulir ICMJE untuk Pengungkapan Potensi
Konflik kepentingan. Konflik yang menurut para editor relevan dengan
Isi manuskrip telah diungkapkan.
Referensi
1. Moore RD, Keruly JC, Gebo KA, Lucas GM. Sebuah perbaikan dalam viro-
Respon logika terhadap terapi antiretroviral yang sangat aktif dalam praktik klinis
dari tahun 1996 sampai dengan 2002. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2005; 39:
195-8.
2. Perelson AS, Essunger P, Cao Y, dkk. Karakteristik peluruhan HIV-1-
Kompartemen terinfeksi selama terapi kombinasi. Nature 1997; 387:
188-91.
3. Wong JK, Hezareh M, Gunthard HF, dkk. Pemulihan replikasi-
HIV yang kompeten meskipun ada penekanan jangka panjang terhadap viremia
plasma.
Sains 1997; 278: 1291-5.
4. Finzi D, Hermankova M, Pierson T, dkk. Identifikasi reservoir
Untuk HIV-1 pada pasien dengan terapi antiretroviral yang sangat aktif. Ilmu
1997; 278: 1295-300.
5. Chun TW, Stuyver L, Mizell SB, dkk. Adanya HIV-1 yang dapat diinduksi
Reservoir laten selama terapi antiretroviral yang sangat aktif. Proc Natl
Acad Sci USA 1997; 94: 13193-7
6. Chun TW, Carruth L, Finzi D, dkk. Kuantifikasi jaringan laten res-
Ervoir dan viral load tubuh total pada infeksi HIV-1. Nature 1997;
387: 183-8.
7. Chun TW, Finzi D, Margolick J, Chadwick K, Schwartz D, Siliciano RF.
Nasib inklusif dari sel T terinfeksi HIV: analisis kuantitatif tran-
Sisi untuk latensi stabil. Nat Med 1995; 1: 1284-90.
8. Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, dkk. Studi lanjutan jangka panjang
Konfirmasikan stabilitas reservoir laten untuk HIV-1 saat CD4 + beristirahat
Sel T Nat Med 2003; 9: 727-8.
9. Trono D, Van Lint C, Rouzioux C, dkk. Persistensi HIV dan pro-
Rangkaian remisi bebas obat jangka panjang untuk orang yang terinfeksi HIV.
Science 2010; 329: 174-80.
10. Choudhary SK, Margolis DM. Menyembuhkan HIV: pendekatan farmakologis
untuk menargetkan HIV-1 latency. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2011 ; 51:
397-418.
11. Deeks SG. HIV: shock dan membunuh. Nature 2012 ; 487: 439-40.
12. Chun TW, Engel D, Mizell SB, et al. Pengaruh interleukin-2 di kolam renang
dari yang terinfeksi secara laten, beristirahat sel CD4 + T pada pasien HIV-1 yang
terinfeksi
menerima terapi anti-retroviral yang sangat aktif. Nat Med 1999 ; 5: 651-5.
13. Brooks DG, Arlen PA, Gao L, Kitchen CM, Zack JA. Identifikasi
jalur sel-sinyal T yang merangsang HIV laten di sel primer.
Proc Natl Acad Sci USA 2003 ; 100: 12.955-60.
14. Wang FX, Xu Y, Sullivan J, et al. IL-7 adalah regangan ampuh dan provirus
inducer spesifik-1 HIV waduk laten seluler dari individualisme yang terinfeksi
als pada viral penekan ART. J Clin Invest 2005 ; 115: 128-37.
15. Coiras M, Lopez-Huertas MR, Perez-Olmeda M, Alcami J. mengerti-
ing HIV-1 latency memberikan petunjuk untuk pemberantasan reser- jangka panjang
voirs. Nat Rev Microbiol 2009 ; 7: 798-812.
16. Yang HC, Xing S, Shan L, et al. Kecil-molekul skrining menggunakan manusia
Model sel primer dari latency HIV mengidentifikasi senyawa yang membalikkan
latency tanpa aktivasi sel. J Clin Invest 2009 ; 119: 3473-86.
17. Tyagi M, Pearson RJ, Karn J. Pembentukan latency HIV di primer
CD4 + sel ini disebabkan epigenetik membungkam transkripsi dan P-TEFb
larangan. J Virol 2010 ; 84: 6425-37.
18. Bosque A, Planelles V. Studi HIV-1 latency dalam model ex vivo
yang menggunakan sel memori T sentral utama. Metode 2011 ; 53: 54-61.
19. Xing S, Bullen CK, Shroff NS, et al. Disulfiram mengaktifkan kembali laten HIV-
1
dalam model sel Bcl-2-ditransduksi utama CD4 + T tanpa menginduksi
aktivasi sel T global. J Virol 2011 ; 85: 6060-4.
20. Williams E. Pengaruh alkohol pada pekerja dengan karbon disulfida. JAMA
1937 ; 109: 1472.
21. Johansson B. Sebuah tinjauan farmakokinetik dan pharmacodynam-
ics dari disulfiram dan metabolitnya. Acta Psychiatr Scand Suppl 1992 ;
369: 15-26.
Halaman 8
22. Fuller RK, Branchey L, Brightwell DR, et al. pengobatan disulfiram dari al
coholism. Sebuah studi kooperatif Veterans Administration. JAMA 1986 ;
256: 1449-1455.
23. Tennant FS Jr Disulfiram akan mengurangi komplikasi medis tetapi tidak
menyembuhkan alkoholisme. JAMA 1986 ; 256: 1489.
24. Suh JJ, Pettinati HM, Kampman KM, O'Brien CP. Status disulfir-
am: setengah abad kemudian. J Clin Psychopharmacol 2006 ; 26: 290-302.
25. Faiman MD, Jensen JC, Lacoursiere RB. kinetika Penghapusan disul-
firam pada pecandu alkohol setelah dosis tunggal dan berulang. Clin Pharmacol
Ther 1984 ; 36: 520-6.
26. Petersen EN. Farmakologi dan toksikologi dari disulfiram dan yang
metabolisme. Acta Psychiatr Scand Suppl 1992 ; 369: 7-13.
27. Hart BW, Faiman MD. Dalam studi farmakodinamik vivo dari disul- yang
firam metabolit S-methyl N , N sulfoksida -diethylthiolcarbamate: inhibitor
tion dari aldehida hati dehidrogenase. Alkohol Clin Exp Res 1994 ;
18: 340-5.
28. Doyon G, Zerbato J, Mellors JW, Sluis-Cremer N. Disulfiram reacti-
Vates laten HIV-1 ekspresi melalui menipisnya fosfatase yang
dan tensin homolog. AIDS 2013 ; 27: F7-11.
29. Palmer S, Wiegand AP, Maldarelli F, et al. Baru real-time terbalik
transcriptase-diprakarsai PCR dengan sensitivitas single-copy untuk manusia
immunodeficiency virus tipe 1 RNA di dalam plasma. J Clin Microbiol 2003 ;
41: 4531-6.
30. Siliciano JD, Siliciano RF. Ditingkatkan assay budaya untuk deteksi dan
kuantisasi yang terinfeksi secara laten, beristirahat CD4 + T-sel yang membawa
replication-
virus yang kompeten pada orang HIV-1 yang terinfeksi. Metode Mol Biol 2005 ;
304: 3-15.
31. Eypasch E, Lefering R, Kum CK, Troidl H. Probabilitas merugikan
peristiwa yang belum terjadi: pengingat statistik. BMJ 1995 ; 311:
619-20.
32. Archin NM, Liberty AL, Kashuba AD, et al. Administrasi vorino-
Stat mengganggu HIV-1 latency pada pasien yang memakai ART. Alam
2012; 487: 482-5.
33. Elliot J, Solomon A, Wightman F, et al. Keamanan dan efek berbagai
dosis vorinostat pada transkripsi HIV HIV + pasien yang menerima
ART [abstrak 50LB]. In: Konferensi ke-20 Retrovirus dan Oppor-
tunistic Infeksi, Atlanta, GA, 2013 .
34. Levin J, Tolstrup M. Cyclic panobinostat (LBH589) dosis HIV-1
pasien: temuan dari percobaan CLEAR. Dalam: 7 AIDS Internasional
Konferensi masyarakat tentang HIV Patogenesis, Pengobatan dan Pencegahan,
Kuala Lumpur, Malaysia, 30 Juni - 3 Juli 2013 mendatang.
35. Di Iulio J, Mattis MP, Thorball C, et al. Dinamika latency HIV dan
reaktivasi oleh transcriptome profiling [abstrak 369]. Dalam: 20 Confer-
ence Retrovirus dan Infeksi Oportunistik, Atlanta, GA, 3-6
Maret 2013.
36. Shan L, Deng K, Shroff NS, et al. Stimulasi cytolytic HIV-1-spesifik
limfosit T memfasilitasi eliminasi reservoir virus laten setelah virus
pengaktifan kembali. Imunitas 2012 ; 36: 491-501.
37. Brewer C. Seberapa efektif adalah dosis standar disulfiram? Ulasan dari
reaksi alkohol-disulfiram dalam praktek. Br J Psychiatry 1984 ; 144:
200-2.
38. Haley TJ. Disulfiram (diamide tetraethylthioperoxydicarbonic): a reap-
praisal toksisitas dan aplikasi terapeutik. Obat Metab Rev
1979 ; 9: 31
Lower Pill Burden and Once-Daily Antiretroviral

Treatment Regimens for HIV Infection: A Meta-
Analysis of Randomized Controlled Trials
Lower Pill Beban dan Sekali-harian Antiretroviral
Regimen Pengobatan untuk Infeksi HIV: Meta-
Analisis Percobaan Terkendali Acak
Jean B. Nachega, 1,2,3,4, sebuah Jean-Jacques Parienti, 5,6, sebuah Olalekan A.
Uthman, 7,8,9 Robert Gross, 10 David W. Dowdy, 2 Paul E. Sax, 11
Joel E. Gallant, 12 Michael J. Mugavero, 13 Edward J. Mills, 14 dan Thomas P.
Giordano 15
1 Departemen Epidemiologi, Pittsburgh University Graduate School of Public Health, Pennsylvania; 2 Departemen Epidemiologi dan Kesehatan
Internasional,
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore,
Maryland; Departemen Kedokteran, dan Pusat Infectious Diseases, Fakultas
3 4
Kedokteran &
Ilmu Kesehatan, Universitas Stellenbosch, Cape Town, Afrika Selatan; Departemen 5
Biostatistik dan Penelitian Klinis, Côte de Nacre University, Côte de

Rumah Sakit nacre Teaching, Faculté de Medecine, Université de Caen Basse-
6
Normandie, EA 4655 Risque Microbien, Caen, Prancis; Divisi Ilmu Kesehatan, 7
Warwick-Pusat Penelitian Kesehatan Terapan dan Pengiriman (WCARHD), Warwick

Medical School, University of Warwick, Coventry, dan Liverpool Sekolah 8
Pengobatan Tropis, Kelompok Kesehatan Internasional, Inggris; Pusat berbasis bukti 9
Kesehatan, Fakultas Ilmu Kesehatan, Stellenbosch

Universitas, Cape Town, Afrika Selatan; Perelman School of Medicine, dan
10
Philadelphia Veterans Affairs Medical Center, University of Pennsylvania; Brigham

11
Dan Rumah Sakit Wanita, Harvard Medical School, Boston,

Massachusetts; Southwest PERAWATAN Pusat, Santa Fe, New
12
Mexico; Universitas Alabama di

13
Birmingham; Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Ottawa, Ontario,

14
Kanada; dan Departemen Kedokteran, Baylor College of Medicine, dan Pusat

15
Untuk Inovasi dalam Kualitas, Efektivitas dan Keselamatan, Michael E. DeBakey VA

Medical Center, Houston, Texas
Latar Belakang. Regimen pengobatan antiretroviral (ART) kontemporer lebih
sederhana daripada di masa lalu, dengan beban pil yang lebih rendah
Dan frekuensi dosis sekali sehari umum. Kami melakukan meta-analisis uji coba
terkontrol secara acak (RCT) terhadap
Menyelidiki dampak beban pil dan dosis harian sekali sehari dua kali sehari terhadap
kepatuhan ART dan hasil virologi.
Metode. Pencarian literatur dari 4 database elektronik sampai 31 Maret 2013
digunakan. RCT membandingkan sekali-
Rejimen ART harian dua kali sehari yang juga melaporkan kepatuhan dan penekanan
virologi disertakan. Belajar
Desain, karakteristik populasi studi, intervensi, ukuran hasil, dan kualitas studi
diekstraksi. Studi kual-
Ini dinilai menggunakan alat Cochrane risk-of-bias.
Hasil. Sembilan belas penelitian memenuhi kriteria inklusi kami (N = 6312 pasien
dewasa). Beban pil yang lebih tinggi dikaitkan
dengan kedua tingkat yang lebih rendah kepatuhan (P = 0,004) dan penekanan
virologi buruk (P <0,0001) di kedua sekali sehari dan dua kali-
Subkelompok harian, meskipun hubungan dengan kepatuhan pada subkelompok
sekali sehari tidak signifikan secara statistik.
Rata-rata kepatuhan sedikit lebih tinggi pada rejimen sekali sehari dibandingkan
rejimen dua kali sehari (rata-rata tertimbang diffe-
Rence = 2,55%; 95% confidence interval [CI], 1,23-3,87; P = 0,0002). Pasien rejimen
sekali sehari tidak mencapainya
Penekanan virologi lebih sering daripada pasien dengan rejimen dua kali sehari (risiko
relatif [RR] = 1,01; 95% CI, 0,99 sampai
1,03; P = 0,50). Keterlambatan dan penekanan viral load menurun seiring berjalannya
waktu, namun kepatuhan menurun sedikit sekali-
Dosis harian dibandingkan dengan dosis dua kali sehari.
Kesimpulan. Beban pil yang lebih rendah dikaitkan dengan kepatuhan dan penekanan
virologi yang lebih baik. Ketaatan,
Tetapi tidak penekanan virologi, sedikit lebih baik dengan rejimen sekali dua kali
sehari.
Kata kunci. percobaan acak terkontrol; SENI; Kombinasi dosis tetap; sekali
sehari; dua kali sehari.
Di antara virus human immunodeficiency virus (HIV)
Pasien, kepatuhan terhadap terapi antiretroviral (ART) adalah a
Penentu utama penekanan virologi, penyakit
perkembangan, dan kematian [ 1 - 3 ]. Regimen ART sekarang
Diterima 20 Oktober 2013; Diterima 14 Januari 2014; Diterbitkan secara elektronik
22
Januari 2014.
sebuah J. BN dan J.-JP kontribusi sama untuk pekerjaan ini.
Hasil awal karya ini diterima untuk presentasi di XIX Inter-
Konferensi AIDS Nasional (AIDS 2012), yang diselenggarakan di Washington, DC,
22-27 Juli 2012.
Abstrak # 18392 (http://www.aids2012.org/) dan juga AIDS ke-14 di Eropa
Konferensi Masyarakat Klinis yang diadakan di Brussels, Belgia, 16-19 Oktober
2013. Ab-
Stract # PS 4/5 (http://www.eacs-conference2013.com/index.php?id=40).
Korespondensi: Jean B. Nachega, MD, PhD, MPH, Associate Professor of Medicine,
Penyakit Infeksi, Mikrobiologi dan Epidemiologi, Pittsburgh University Graduate
Sekolah Kesehatan Masyarakat, Departemen Epidemiologi, Epidemiologi Penyakit
Infeksi
Program, 130 DeSoto Street, 503 Parran Hall, Pittsburgh, PA 15261
( jbn16@pitt.edu) .
Penyakit Masyarakat Amerika.Ini adalah artikel Open Access yang didistribusikan di
bawah
Istilah Lisensi Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/)
Lisensi / oleh / 3.0 /), yang mengizinkan penggunaan kembali, distribusi, dan
reproduksi yang tidak terbatas di Indonesia
Media apapun, asalkan karya aslinya benar dikutip.
DOI: 10.1093 / cid / ciu046
HIV / AIDS • CID 2014: 58 (1 Mei) • 1297
Halaman 2
Lebih sederhana dari sebelumnya, dengan beban pil yang lebih rendah dan
Frekuensi dosis; Mereka juga menjadi kurang beracun dan lebih baik tol-
erated [ 4 ]. Pada tahun 2006, tenofovir-emtricitabine-efavirenz menjadi
Rejimen tablet tunggal dosis satu dosis pertama yang telah ditetapkan
(STR) [ 5 , 6 ]. Dua STR lainnya kemudian disetujui oleh
Administrasi Makanan dan Obat AS: tenofovir-emtricitabine-
Rilpivirine dan tenofovir-emtricitabine-elvitegravir-cobicistat
[ 7 , 8 ], Yang keduanya saat ini direkomendasikan oleh AS De-
partment Kesehatan dan Layanan Manusia [ 9 ].
Sedikit yang diketahui tentang dampak ART sekali dua kali sehari
Dan beban pil pada kepatuhan dan hasil virologi. Memang,
Pada beberapa pasien dengan kepatuhan suboptimal dan / atau virologi
Kegagalan, mengurangi beban pil mungkin lebih penting daripada
Beralih dari rejimen dua kali sehari ke rejimen sekali sehari.
Selanjutnya, pemerintah, pembayar pihak ketiga, dan pro-
Gram dapat memilih penggunaan obat generik ART tanpa coformulated
Karena harganya lebih murah dari merk STRs. Sana-
Karena semakin banyak obat generik, ada potensi
Untuk sebuah "desimplifikasi" yang paradoks, dengan gerakan menjauh
dari rejimen STR [ 10 , 11 ].
Sebuah meta-analisis 2009 oleh Parienti dan rekan-rekannya dari 11 ran-
Uji coba dominasi melaporkan bahwa tingkat kepatuhan ART signifikan
Lebih baik setiap hari dibandingkan dengan rejimen dua kali sehari
[ 12 ], Dengan efek sederhana yang lebih terasa di
Waktu inisiasi pengobatan dan tidak diamati pada ART-
Pasien berpengalaman Namun, penelitian tersebut tidak menemukan signifikansi
Tidak ada efek regimen sekali sehari dua kali sehari pada virologi
Hasilnya, mungkin karena daya statistik yang tidak mencukupi [ 13 ].
Sejak 2009, uji coba klinis lebih acak membandingkan sekali vs
Regimen dua kali sehari telah dipublikasikan, memungkinkan gabungan
Meta-analisis dengan kekuatan yang lebih besar untuk menginvestigasi kembali
pertanyaan ini
Serta dampak beban pil [ 14 - 26 ]. Juga, ini lebih
Persidangan baru-baru ini diselidiki lebih baik ditolerir, lebih kontemporer
Rejimen yang saat ini dalam penggunaan klinis luas.
Dengan demikian, kami melakukan meta-analisis yang diperbarui untuk mengevaluasi
Dampak beban pil dan ART sehari sekali dua kali sehari pada adher-
Dan juga hasil virologi di kedua naif ART dan
Orang dewasa yang terinfeksi HIV.
METODE
Protokol dan Pendaftaran
Latar belakang studi, dasar pemikiran, dan metode ditentukan di
Maju dan didokumentasikan dalam sebuah protokol yang dipublikasikan di
Daftar PROSPERO (CRD42012002515).
Kriteria inklusi
Kami hanya menyertakan uji coba terkontrol acak (RCT) itu
Dibandingkan rejimen dua kali sehari sekali sehari baik ART-
Pasien naif atau berpengalaman dengan ukuran objektif ad-
Keanehan dan ukuran hasil virologi.
Strategi Pencarian
Kami secara sistematis mencari database berikut dari database mereka
Dimulai sampai 31 Maret 2013 (termasuk tahun-tahun yang dicari
Oleh metodologi analisis Parienti): Cochrane CENTRAL, PubMed,
Sarjana Google, dan Web of Science. Istilah pencarian kami di-
Berikut ini: "HIV," "penyederhanaan pengobatan," "co-
Formulasi, "" kombinasi dosis tetap, "" QD, "" dua kali sehari, "
"Sekali sehari," "kepatuhan," "ART," "ART," "cART," dan "pa-
Preferensi kami. "Kami juga mencari abstrak dari HIV /
AIDS dan konferensi penyakit menular (dari tahun 2008 dan seterusnya)
Termasuk Konferensi tentang Retrovirus dan Opportunistic Infec-
Tions, International AIDS Conference, AIDS Internasional
Konferensi Masyarakat tentang Pengobatan HIV, Patogenesis dan Pra-
Vention, Konferensi Internasional tentang Agen Antimikroba
Dan Kemoterapi, dan Infectious Diseases Society of America
Konferensi. Selain itu, bibliografi review yang relevan
Artikel, metaanalyses, dan artikel terpilih diperiksa
Studi yang bersangkutan
Seleksi Studi
Kami mengevaluasi setiap penelitian yang teridentifikasi menggunakan prede-
Kriteria seleksi termined: label terbuka RCT terinfeksi HIV
Subyek penelitian memakai ART naif atau ART yang dibandingkan
Rejimen ART sekali sehari dengan antiretroviral dua kali sehari
Rejimen dan menilai kedua kepatuhan (menggunakan metode obyektif-
Sures, seperti menghitung pil atau sistem pemantauan acara pengobatan
[MEMS]) dan penekanan virus (persentase subjek dengan
Tingkat viral load HIV-1 <50copies / mL atau <200copies / mL di
Analisis niat-to-treat, missing-equals-failure). Placebo-
Percobaan yang terkontrol dan terkontrol dikeluarkan karena rejimen
Frekuensi identik untuk lengan komparator (untuk mempertahankannya
Membutakan) dan, oleh karena itu, dampak plasebo pada kepatuhan
Tidak bisa diukurKami memilih untuk mengecualikan uji coba yang menggunakan
self-
Melaporkan kepatuhan karena pasien lebih cenderung overe-
Hentikan kepatuhan karena keinginan sosial dan biasanya ini
Percobaan tidak mencerminkan variabilitas sejati dalam kepatuhan karena adanya
plafon
Efek [ 27 - 30 ].
Penilaian Keabsahan
Kami menggunakan alat Cochrane Collaboration untuk menilai risikonya
Bias untuk penilaian kualitas studi yang disertakan [ 31 ]. Itu
Penelitian dinilai berdasarkan hal berikut: urutan genera-
, Membutakan penilai hasil, data hasil yang tidak lengkap,
Laporan hasil selektif, dan sumber bias lainnya. Itu
Sumber bias lainnya mempertimbangkan apakah analisisnya adalah inten-
Tion-to-treat. Kami merangkum penilaian global untuk masing-masing
Uji coba berisiko rendah, tidak jelas, atau berisiko tinggi bias.
Ekstraksi Data
Tiga pengulas (OAU, JJP, dan JBN) secara mandiri
Mengevaluasi kelayakan dan kualitas metodologi penelitian
1298 • CID 2014: 58 (1 Mei) • HIV / AIDS
Halaman 3
Diperoleh dari penelusuran literatur. Demikian juga pengulas yang sama
Diekstraksi secara independen dan dibandingkan data. Untuk setiap iden-
Tified study yang memenuhi kriteria seleksi, rincian studi de-
Tanda, karakteristik populasi studi, intervensi, hasil
Ukuran, dan kualitas studi diekstraksi. Perbedaan
Diselesaikan melalui konsensus melalui diskusi.
Ukuran Ringkasan
Ukuran utama efek pengobatan adalah rata-rata tertimbang
Perbedaan (WMD) dengan interval kepercayaan 95% (CI) untuk adher-
Ence untuk pengobatan dan risiko relatif (RR) dengan 95% CI untuk viro-
Penekanan logis Kami menggunakan metode berikut untuk menghitung
Ukuran efek, bila tidak lengkap dilaporkan: kontak dengan kor-
Menanggapi penulis; Estimasi standar deviasi (SD)
Berdasarkan ukuran sampel, median, dan kisaran seperti yang disarankan
Oleh Hozo dan rekannya [ 32 ] atau atas dasar ukuran sampel
dan nilai P; Dan imputasi SD dilaporkan serupa
studi.
Analisis statistik
Koefisien korelasi rank Spearman (rho) digunakan untuk ex-
Amina hubungan antara beban pil rejimen (harian
Jumlah tablet), lama masa tindak lanjut, kepatuhan
Tingkat, dan tanggapan virologi.
Kami menggunakan DerSimonian dan Laird [ 33 ] Model efek acak
Untuk mensintesis hasil penelitian karena antisipasi heteroge-
Kesetaraan yang diakibatkan oleh perbedaan metodologi, kependudukan,
Dan rejimen ART. Antara heterogenitas studi dinilai
menggunakan I 2 statistik, yang melaporkan persentase total var-
Iasi di seluruh studi karena heterogenitas daripada kebetulan
[ 34 , 35 ]. Berdasarkan interaksi signifikan yang sebelumnya ditemukan di PT
meta-analisis oleh Parienti et al [ 12 ], analisis subkelompok yang
Prespecified untuk mengeksplorasi alasan heterogenitas. Ini adalah
Berdasarkan karakteristik pasien pada awal, termasuk
Berikut: individu yang naif pengobatan memulai yang pertama
Rejimen ART, individu dengan pengalaman pengobatan dengan viro-
Penekanan logis, dan individu yang berpengalaman dengan pengobatan
Dengan kegagalan pengobatan (yaitu, kurangnya penekanan virologi).
Kami memeriksa reliabilitas dan kesimpulan dari avail-
Bukti mampu menggunakan analisis uji coba berurutan (TSA) [ 36 - 39 ]
Dan ukuran sampel yang dibutuhkan untuk meta-
analisis. Oleh karena itu, kami menghitung ukuran sampel (mis
Heterogenitas-dikoreksi ukuran informasi optimal [HOIS]) re-
Diperlukan untuk mendeteksi atau menolak intervensi rejimen sekali sehari
Pengaruh perbedaan minimal 2 poin poin di Indonesia
Berarti kepatuhan dan perbedaan RR 10% dalam penekanan virus.
Kami kemudian menggunakan HOIS untuk membangun Lan-DeMets berurutan
Memonitor batas-batas metaanalyses kumulatif kita analo-
gous untuk monitoring interim dalam RCT [ 36 - 39 ]. Kami melakukan
TSA dengan maksud mempertahankan keseluruhan risiko 5%
Kesalahan tipe I dan 20% risiko kesalahan tipe II.
Kajian ini dilakukan menurut PRISMA recom-
mendations untuk meta-analisis dari RCT [ 40 ]. Stata 12 (Stata
Corporation, College Station, TX) dan Review Manager 5.2
software ( http: //ims.cochrane.org/revman) digunakan untuk
Meta-analisis; Perangkat Lunak Analisis Sequential Trial, versi 0.9
Beta ( Www.ctu.dk/tsa ), Digunakan untuk analisis sekuensial percobaan.
HASIL
Seleksi Studi dan Karakteristik
Pencarian literatur menghasilkan 428 artikel (Gambar 1 ). Setelah re-
Dilihat, 46 artikel dipilih untuk dibaca kritis. Dari 46 ar-
Tikel, 27 tidak memenuhi kriteria inklusi dan dikecualikan.
Sembilan belas studi [ 5 , 17 - 19 , 21 , 22 , 24 , 41 - 49 , 51 - 53 ] dengan bisa
digunakan
Data hasil yang melibatkan 6312 individu bertemu dengan inklusi crite-
Ria dan disertakan Tabel 1 menunjukkan karakteristik in the
Studi terjal. Penelitian dipublikasikan antara tahun 2004 dan 2004
2011; 11 penelitian dengan 3029 pasien termasuk di telinga-
Lier meta-analysis [ 12 ] Dan 8 penelitian tambahan dengan 3283 pasien
Gambar 1. Studi diagram alir seleksi. Singkatan: QD, sekali sehari;
RCT, percobaan terkontrol secara acak; TID, tiga kali sehari.
HIV / AIDS • CID 2014: 58 (1 Mei) • 1299
Halaman 4
Diidentifikasi. Sebagian besar penelitian (18/19; 95%) dipublikasikan di
Jurnal peer-review. Tujuh penelitian (37%) termasuk treat-
Pasien yang naif, 9 (47%) mengevaluasi pengobatan yang dialami
Pasien dengan viral load tertekan, dan 3 (16%) mengevaluasi pengobatan-
Pasien berpengalaman dengan viral load tanpa tekanan. Itu
Durasi rata-rata masa tindak lanjut adalah 48 minggu (kisaran, 4-96
Minggu). Sebagian besar penelitian (N = 17; 89%) melaporkan kepatuhan keduanya
Dan penekanan virologi. Sebelas studi (58%) menggunakan MEMS
Untuk mengukur kepatuhan, dan 8 penelitian menggunakan rasio jumlah pil. Luwes-
mentary Tabel 1 menunjukkan karakteristik dari penelitian yang mantan
cluded dari meta-analisis, dan Tambahan Tabel 2 menunjukkan
Penilaian risiko bias di antara studi yang disertakan.
Pil KB
Ada hubungan negatif dan signifikan secara statistik
(Gambar 2 A) antara kepatuhan dan beban pil (Spearman
Tabel 1. Karakteristik Studi Termasuk dalam Meta-Analisis Reaktivitas Terapi
Harian Sekali Dua Kali vs Dua Kali Antiretroviral
Belajar
Tahun
Sekali sehari
Regimen
Dua kali sehari
Regimen
Populasi
Mengikuti-
naik,
Minggu
Arti dari
Menilai
Ketaatan
Hasil
Dilaporkan
Risiko
dari
Bias
Benson [ 41 ]
2004 FTC, D4T atau AZT,
Dan NNRTI
Atau PI
3TC, D4T atau AZT, dan a
NNRTI atau PI
Berpengalaman-
Dikendalikan
48
Jumlah pil KB
Kedua
Rendah
Eron [ 43 ]
2004 LPV / r dan NRTI
LPV / r dan NRTI
Pengobatan-
naif
48
MEMS
Kedua
Rendah
Sosa [ 53 ]
2005 ABC, 3TC, dan PI
Atau NNRTI
ABC, 3TC, dan PI atau
NNRTI
Berpengalaman-
Dikendalikan
48
Jumlah pil KB
Kedua
Rendah
Gallant [ 5 ]
2006 TDF, FTC, dan EFV
AZT, 3TC, dan EFV
Pengobatan-
naif
48
Jumlah pil KB
Kedua
Rendah
Kubota [ 44 ]
2006 ABC, 3TC, dan a
Agen ketiga
ABC, 3TC, dan yang ketiga
agen
Pengobatan-
naif
12
MEMS
Kepatuhan rendah
LaMarca [ 45 ]
2006 ABC / 3TC (FDC) +
TDF + baru
NNRTI atau PI
ABC + 3TC + TDF + baru
NNRTI atau PI
Berpengalaman-
kegagalan
48
Jumlah pil KB
Kedua
Rendah
Portsmouth [ 51 ]
2006 D4T XR, 3TC, dan
EFV
D4T atau AZT, 3TC,
Dan EFV
Berpengalaman-
Dikendalikan
24
MEMS
Kedua
Rendah
Ruane [ 52 ]
2006 AZT, 3TC, ABC dan
EFV
AZT, 3TC, ABC dan EFV
Berpengalaman-
Dikendalikan
24
MEMS
Kedua
Rendah
Molina [ 48 ]
2007 LPV / r, TDF dan
FTC
LPV / r, TDF dan FTC
Pengobatan-
naif
96
MEMS
Kedua
Rendah
Parienti [ 49 ]
NVP dan NRTI 2007
NVP dan NRTI
Berpengalaman-
Dikendalikan
16
MEMS
Kedua
Rendah
Boyle [ 42 ]
2008 D4T XR, 3TC, dan
EFV
NRTI dan PI atau NNRTI
Berpengalaman-
Dikendalikan
48
MEMS
Kedua
Rendah
Maitland [ 46 ]
2008 ABC dan 3TC
ABC dan 3TC
Berpengalaman-
Dikendalikan
4
MEMS
Kedua
Rendah
Molina [ 47 ]
2008 ATV / r ditambah TDF-
FTC
LPV / r plus TDF-FTC
Pengobatan-
naif
48
Jumlah pil KB
Kedua
Tinggi
Campo [ 24 ]
EFV 2010 plus NRTI
EFV plus NRTI
Berpengalaman-
Dikendalikan
48
Jumlah pil KB
Kedua
Rendah
Flexner [ 22 ]
LPV / r dan NRTI
Pengobatan-
naif
48
MEMS
Kedua
Rendah
Gonzalez-Garcia [ 21 ] 2010 LPV / r, FTC, dan
TDF
LPV / r, FTC, dan TDF
Pengobatan-
naif
96
MEMS
Kedua
Rendah
Zajdenverg [ 19 ]
LPV / r dan NRTI
Berpengalaman-
kegagalan
48
MEMS
Kedua
Rendah
Arasteh [ 18 ]
2011 NPV XR plus NRTI NPV IR plus NRTI
Berpengalaman-
Dikendalikan
24
Jumlah pil KB
Kedua
Rendah
Cahn [ 17 ]
DRV / r 2011 dan NRTI
DRV / r dan NRTI
Berpengalaman-
kegagalan
48
Jumlah pil KB
Kedua
Rendah
Generasi urutan alokasi dilaporkan secara memadai dalam 8 penelitian (42%) dan
tidak dilaporkan dalam 11 studi (58%).Potensi risiko bias yang mungkin terjadi
diperkenalkan oleh data yang tidak lengkap rendah di 16 studi (84%), tidak jelas di 2
studi (11%), dan tinggi 1 studi [ 47 ] (rugi tidak seimbang untuk
menindaklanjuti). Ada bukti
Pelaporan selektif dalam 3 studi (16%) yang melaporkan kepatuhan sendiri.Sebagian
besar penelitian menggunakan niat untuk mengobati analisis (n = 18, 95%).
Singkatan: 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV / r, atazanavir / ritonavir; AZT,
AZT; D4T, stavudine; DRV / r, darunavir / ritonavir;EFV, efavirenz; FDC, dosis tetap
kombinasi; FTC, emtricitabine; LPV / r, lopinavir / ritonavir; MEMS, Sistem
Monitoring Acara Medik; NA, tidak berlaku;NNRTI, non-nukleosida reverse-
Transcriptase inhibitor; NRTI, nucleoside reverse-transcriptase inhibitor; NVP,
nevirapine; PI, protease inhibitor; TDF, tenofovir;XR, rilis diperpanjang.
1300 • CID 2014: 58 (1 Mei) • HIV / AIDS
Halaman 5
Korelasi = -0,45; 95% CI, -.67 sampai -.16; P = 0,004) untuk kedua
Rejimen sekali sehari dan dua kali sehari. Namun, saat anal-
Ysis dikelompokkan menurut rejimen, hubungan antara ad-
Berat badan dan beban pil signifikan dalam dua kali sehari
Regimen (korelasi Spearman = -0,67; 95% CI, -.86 sampai -37;
P = 0,001), tetapi tidak dalam rejimen sehari sekali (Spearman corre-
Lasi = -0,22; 95% CI, -.60 sampai .25; P = 0,35). Ada juga a
hubungan negatif signifikan secara statistik (Gambar 2 B) antara
Beban pil dan penekanan virologi (Spearman cor-
Hubungan = -0,70; 95% CI, -.84 sampai -49; P <0,0001), yang
Signifikan sekali dalam sehari sekali (Spearman correla-
Tion = -0.63; 95% CI, -.85 sampai -.23; P = 0,005) dan dua kali sehari
Subkelompok (korelasi Spearman = -0,75; 95% CI, -.90 sampai
-44; P = 0,0003).
Sekali-Harian Dosis
Bila semua populasi digabungkan, berarti kepatuhan adalah
Sedikit lebih tinggi diantara peserta yang mengikuti sekali sehari
Regimen dari pada; Mengikuti rejimen dua kali sehari (WMD =
2,55%; 95% CI, 1,23-3,87; P = 0,0002; Gambar 3 ). Persidangan
Analisis menunjukkan bahwa untuk regimen dievaluasi,
meta-analisis adalah konklusif ( Tambahan Gambar 1 ). Di
Analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya, kepatuhan rata-rata yang lebih
besar
Dengan sekali sehari vs dosis dua kali sehari lebih terasa
Pada pasien yang naif pengobatan (WMD = 3,94%; 95% CI, 1,42-
6.47; P = 0,002; Gambar 3 ) dan pasien mengalami perlakuan-
Dengan kegagalan virologi beralih ke dosis sekali sehari
(WMD = 5,28%; 95% CI, 0,60-9,96; P = 0,03; Gambar 3 ) Dari pada
Pasien yang berpengalaman dengan pengobatan yang beralih (untuk penyederhanaan /
Kenyamanan) saat viral load mereka ditekan (WMD =
0,97%; 95% CI, 0,38-1,55; P = 0,53, Gambar 3 ). Perbedaan ini
antara sub-sub kelompok yang signifikan secara statistik (P = 0,02 untuk di-
Teraksi). Tidak ada perbedaan virologi yang signifikan
Penekanan di antara pasien setelah sekali sehari vs dua kali-
rejimen sehari-hari (RR = 1,01; 95% CI, 0,98-1,03; P = 0,57; I 2 = 0%,
Gambar 4 ). Percobaan analisis sekuensial menunjukkan bahwa pada
2007 (setelah persidangan kesembilan), bukti yang cukup telah terakumulasi
Menunjukkan bahwa kemungkinan untuk menemukan efek pengobatan
Terlalu rendah untuk membenarkan pengumpulan data lebih lanjut. Karena itu kami
Menyimpulkan bahwa setiap kemungkinan efek intervensi dari rejimen sekali sehari.
Reagen imens vs dua kali sehari lebih rendah dari pengurangan RR 10%
di penekanan virologi (ambang batas sudah ditentukan; Tambahan Lembaran
mentary Gambar 2 ). Selanjutnya, tidak ada perbedaan yang signifikan-
Rence antara rejimen sekali sehari dan dua kali secara virologi
Penekanan pada subkelompok yang kurang ajar atau yang berpengalaman
(Gambar 4 ).
Durasi Tindak Lanjut dan Efek Pengobatan
Kepatuhan menurun secara signifikan dari waktu ke waktu (Spearman correla-
Tion = -0,41; 95% CI, -.64 sampai -.11; P = 0,009; Tambahan
Gambar tingkat 2. Terapi antiretroviral kepatuhan, respon virologi, dan beban
pil. Luas lingkaran sebanding dengan ukuran sampel. Biru sekali sehari
Regimen; Jeruk, rejimen dua kali sehari.
HIV / AIDS • CID 2014: 58 (1 Mei) • 1301
Halaman 6
Gambar 3 A). Saat analisis dikelompokkan menurut dosis regi-
Mens, dua kali sehari tetap signifikan secara statistik (Spearman
Korelasi = -0,50; 95% CI, -80 sampai -.03; P = 0,04), sedangkan
Sekali sehari tidak (korelasi Spearman = -0,368;
95% CI, .697 sampai .088; P = 0,110). Demikian pula ada yang signifikan
hubungan negatif ( Tambahan Gambar 3 B) antara
Penekanan virologi dan durasi tindak lanjut (Spearman
Korelasi = -0.700; 95% CI, -.836 sampai -482; P <0,0001), seperti
Penekanan virologi menurun seiring dengan follow up yang lebih lama. Itu
Asosiasi sama dengan keseluruhan keduanya dua kali sehari
(Korelasi Spearman = -0,692; 95% CI, -,876 sampai -333;
P = 0,002) dan sekali sehari (Spearman korelasi = -0,709; 95%
CI, -.833 sampai -362; P = 0,001) rejimen.
Dari catatan, dalam analisis sensitivitas post hoc, dimasukkannya penelitian
Dengan hasil kepatuhan atau hasil virologi yang dilaporkan sendiri saja
Tidak secara material mengubah hasil kami (data tidak ditunjukkan).
DISKUSI
Ini meta-analisis dari 19 RCT yang melibatkan 6312 pasien
Menemukan bahwa beban pil yang lebih tinggi dikaitkan dengan keduanya yang lebih
rendah
Kepatuhan dan penekanan virologis yang lebih buruk dua kali-
Harian dan sekali sehari subkelompok. Selain itu, kepatuhan pun demikian
Lebih tinggi dengan rejimen ART satu kali sehari dibandingkan dengan regimen dua
kali sehari.
Imens saat kepatuhan diukur secara obyektif dengan menggunakan pil
Menghitung dan / atau topi MEMS. Namun, perbedaan ini adalah mini-
Mal dan tidak diterjemahkan ke dalam hasil pengobatan yang lebih baik. Bulu-
Thermore, kepatuhan yang lebih besar dengan dosis sekali sehari adalah
Hanya signifikan secara statistik pada individu yang tidak mengenal pengobatan dan
Pada mereka yang beralih dari dosis dua kali sampai sekali sehari dengan vi-
Kegagalan rologis Kepatuhan tidak meningkat di antara pengobatan-
Pasien berpengalaman yang beralih dari dua kali ke sekali sehari
Dosis sementara secara virologi ditekan; Ketaatan itu mungkin terjadi
Gambar 3. Plot Hutan efek rejimen antiretroviral sekali sehari vs dua kali sehari pada
tingkat kepatuhan. Singkatan: CI, interval kepercayaan; IV,
Varians kebalikan; SD, standar deviasi.
1302 • CID 2014: 58 (1 Mei) • HIV / AIDS
Halaman 7
Tinggi pada pasien ini sebelum beralih. Baik kepatuhan dan
Penekanan virologi menurun seiring dengan follow up yang lebih lama, namun
Penurunan kepatuhan kurang diucapkan dengan dosis sekali sehari
Dibandingkan dengan dosis dua kali sehari.
Menariknya, tak satu pun dari percobaan acak yang disertakan secara langsung
Mengevaluasi efek STR, yang kita anggap sebagai unan-
Pertanyaan untuk penelitian lebih lanjut. Namun, dalam penelitian kami,
Ada hubungan negatif yang signifikan antara beban pil
Dan penekanan virologi, menunjukkan bahwa rejimen simplifica-
Dengan STR dapat membantu dalam situasi tertentu. Satu kecil
Studi observasional dilakukan di kalangan indi-
Viduals dan 2 studi pengamatan besar yang dilakukan menemukan bet-
Ketaatannya terhadap STR (dibandingkan dengan semua rejimen lainnya,
Apakah sekali sehari atau dua kali sehari) [ 55 , 56 , 57 ], sedangkan 2 ob- lainnya
Studi servik tidak menemukan perbedaan antara STR dan lainnya
rejimen sehari sekali di antara pasien yang memulai ART [ 58 ] atau
Di antara mereka yang beralih dari STR ke multitablet regi-
mens karena alasan biaya [ 59 ].
Ada beberapa penjelasan yang mungkin untuk kekurangannya
Dampak dosis sekali dua kali sehari pada virologi out-
Datang Pertama, dampak dosis sekali sehari terhadap kepatuhan
Relatif kecil (2,5% peningkatan mutlak dalam kepatuhan);
Ini mungkin terlalu kecil untuk menghasilkan sesuatu yang bermakna secara klinis
Perbedaan penekanan virologi. Kedua, substansial
Jumlah percobaan yang termasuk dalam meta analisis ini adalah rel-
Atively durasi pendek. Apalagi relawan untuk uji klinis
Gambar 4. Plot Hutan efek rejimen antiretroviral sekali sehari vs dua kali sehari pada
penekanan virologi (plasma viral load HIV <50 atau <200 kopi / mL).
Singkatan: CI, interval kepercayaan; HIV, human immunodeficiency virus; MH,
Mantel-Haenszel.
HIV / AIDS • CID 2014: 58 (1 Mei) • 1303
Halaman 8
Cenderung lebih patuh daripada yang dikelola rekan mereka
Dalam praktik klinis rutin, dan mungkin ada lebih banyak sumber daya
Tersedia untuk mendukung kepatuhan dalam pengaturan percobaan klinis [ 60 ].
Untuk alasan ini, perbedaan penekanan virologi
Yang kami temukan antara rejimen ART sekali sehari dan dua kali sehari
Mungkin diremehkan
Hasil ini memiliki beberapa implikasi praktis yang penting.
Saat ini, karena semua rejimen yang direkomendasikan sangat manjur,
Kombinasi ART harus dipilih berdasarkan faktor-faktor seperti itu
Sebagai tolerabilitas, interaksi obat potensial, preferensi pasien
Untuk frekuensi dosis, dan beban pil, serta struktural fac-
Tors (misalnya, biaya, ketersediaan obat, akses terhadap perawatan, asuransi cover-
Umur) [ 61 ]. Upaya untuk memperbaiki dan mempertahankan kepatuhan seharusnya
tidak dilakukan
Terbatas pada penyederhanaan rejimen, namun harus dipertimbangkan
pertimbangannya
Diberikan kepada bukti berbasis bukti intervensi untuk meningkatkan ad-
herence seperti dukungan sosial [ 62 ], toolkit dukungan kepatuhan
(Misalnya, penyelenggara kotak pil) [ 63 ], Penggunaan ponsel dan / atau teks mes-
Orang bijak, pendukung pengobatan, dan intervensi lain yang ditargetkan
bila perlu [ 64 - 68 ].
Dalam simulasi matematis, Walensky dan rekannya
Menunjukkan bahwa penggunaan rejimen sekali sehari di masa depan
Efavirenz generik plus lamivudine generik plus tenofo-
Di Amerika Serikat bisa menghasilkan penghematan hampir $ 1 miliar
per tahun untuk program HIV [ 69 ]. Hasil kami menunjukkan hal tersebut
Penghematan bisa diimbangi, sebagian, oleh virologi yang lebih buruk
Hasil jika diperlukan peningkatan beban pil. Namun,
Tidak ada penelitian, termasuk penelitian kami, yang secara khusus dirancang secara
langsung
Menyelidiki dampak desimplifikasi yang melibatkan perpindahan
Pasien dari rejimen ART sekali sehari menjadi rejimen ART sehari sekali con-
Mendapatkan beberapa tablet Diperlukan penelitian lebih lanjut
Alamat pertanyaan ini
Studi kami memiliki beberapa kekuatan. Kami melakukan comprehen-
Pencarian sive dari beberapa database dan sumber untuk mengidentifikasi yang
memenuhi syarat
RCT yang memberikan kualitas bukti tertinggi. Tiga au-
Mereka secara independen mengevaluasi setiap studi untuk inklusi dan
Ekstraksi data Selanjutnya, kami melakukan trial sequential
analisis; Ini adalah alat pengambilan keputusan yang efisien yang digunakan
Untuk menentukan apakah bukti efek yang kuat telah diperoleh
[ 70 ]. Mengenai keterbatasan, sebagian besar penelitian berkualitas baik
Dengan resiko bias rendah. Namun, sejauh mana evi-
Dence berpotensi bias, bias tersebut tercermin di dalam
Analisis. Terutama, kemungkinan bias gesekan, dengan sistem-
Perbedaan atik antara 2 rejimen dengan tingkat penarikan
Sangat tinggi dalam 1 studi. Meskipun tidak ada bukti heteroge-
Kesetiaan dalam menilai penekanan virologi, tingkat heteroge-
Kesulitan antara studi dalam menilai tingkat kepatuhan tinggi
(Aku 2> 50%). Selain itu, dengan memusatkan perhatian pada dosis harian sekali sehari
dua kali sehari,
Ing, analisis kami mungkin memiliki efek khusus spesimen bertopeng (misalnya,
Perbedaan toksisitas) yang tidak ada hubungannya dengan frekuensi
Dosis. Akhirnya, dampak frekuensi rejimen dan pil bur-
Pada kepatuhan dan hasil virologi pada RCT mungkin tidak
Perlu generalisasi untuk desimplifikasi, di mana pasien
Mungkin merasa bahwa rejimen mereka telah berkurang kualitasnya.
Perubahan semacam itu dapat mempengaruhi kepatuhan dan / atau perlakuan negatif-
Hasil, dan, seperti disebutkan di atas, penelitian spesifik untuk diinvestigasi-
Gerbang pertanyaan ini sangat dibutuhkan.
Dalam meta-analisis dari 19 RCT ini, kami memastikan bahwa sekali-
Rejimen ART setiap hari meningkatkan kepatuhan bila dibandingkan
Dengan rejimen dua kali sehari, tapi perbedaannya sederhana dan
Tidak terkait dengan perbedaan penekanan virologi. Saya m-
Portantly, kami menemukan bahwa beban pil yang lebih tinggi dikaitkan dengan
Tingkat penekanan virologi yang lebih rendah terlepas dari pemberian dosis fre-
Quency Korelasi nonlinier antara beban pil dan ad-
Herence atau penekanan virologi menunjukkan bahwa, sementara ART
Desimplifikasi dari STR sekali sehari menjadi multitablet sehari sekali
Regimen mungkin memiliki efek buruk pada hasil virologi, sep-
Menguraikan kombinasi STR dan / atau kombinasi dosis tetap ke dalam
Konstituen tidak mungkin memiliki dampak merugikan yang besar
Pada hasil virologi (asalkan keseluruhan beban pil
Tidak meningkat drastis). Meski begitu, penelitian lebih lanjut
Diperlukan untuk secara langsung menyelidiki dampak switch tersebut,
Khususnya di kalangan pasien yang mengalami penekanan secara virologi
Pada awal. Sementara itu, hasil kami menunjukkan bahwa beban pil
Harus menjadi pertimbangan dalam pemilihan antiretroviral
Rejimen, tidak tergantung pada frekuensi dosis.
Data Tambahan
Bahan-bahan tambahan yang tersedia di Clinical Infectious Diseases secara online
( Http://cid.oxfordjournals.org ). Bahan pelengkap terdiri dari data
Disediakan oleh penulis yang dipublikasikan untuk memberi manfaat bagi
pembaca.Yang diposting
Bahan tidak disalin. Isi semua data pelengkap adalah
Tanggung jawab penulis. Pertanyaan atau pesan terkait kesalahan
Harus dialamatkan ke penulis.
Catatan
Kontribusi penulisJBN dan J.-JP memberikan kontribusi yang sama terhadap hal ini
kerja. Konsep dan desain studi: JBN, OAU, J.-JP, dan TPG
Akuisisi data: JBN, OAU, dan J.-JP Analisis dan interpretasi
data: Semua. Drafting atau penulisan naskah: OAU, JBN, J.-JP,
TPG, PES, JEG, RG, DWD, dan MJM revisi Kritis
manuskrip untuk konten intelektual penting: Semua. Analisis statistik:
OAU, JBN, J.-JP, RG, dan EJM Administrasi, teknis, atau
dukungan material: JBN, EJM, dan OAU Studi pengawasan:
JBN, J.-JP, dan TPG Akses untuk mempelajari data: JBN dan J.-JP memiliki
Akses penuh ke semua data dalam penelitian dan memiliki tanggung jawab terakhir
untuk keputusan tersebut
Untuk menyerahkan manuskrip ini untuk dipublikasikan.
Ucapan Terima Kasih.Kami berterima kasih kepada Dr Catherine Orrell, MBChB,
University
Dari Cape Town, dan Dr Calvin Cohen, MD, Harvard Medical School, Boston,
MA, untuk membaca kritis naskah ini.
Dukungan finansial. Tidak ada sumber pendanaan untuk penelitian ini.
Dukungan hibah penelitian Institut Nasional untuk Alergi dan In-
Penyakit Penyakit-Institut Kesehatan Nasional (NIAID-NIH), Klinik AIDS
Trial Group (ACTG), Universitas Stellenbosch (SU) -Clinical Trial Unit
(CTU) Award: 2UM1AI069521-08 (JBN); Amerika Serikat NIH-Fogarty Interna-
Pusat Informasi (FIC) / Sumber Daya Kesehatan dan Administrasi Pelayanan (HRSA)
/
Rencana Hibah Darurat AS untuk Bantuan Penanggulangan AIDS (PEPFAR) Grant
Award,
T84HA21652-01-00 untuk Inisiatif Kemitraan Pendidikan Kedokteran (MEPI)
1304 • CID 2014: 58 (1 Mei) • HIV / AIDS
Halaman 9
(JBN); Eropa Negara Berkembang Clinical Percobaan Kemitraan
(EDCTP) Senior Fellowship Award: TA-08-40200-021 (JBN); itu
Konsorsium Afrika Wellcome Trust Southern Penelitian Excellence
(SACORE): WT087537MA (JBN); National Institutes of Mental
Kesehatan NIMH-NIH R34 MH083592-01A1 (EJM). FAS Marie Curie In-
sional Posting Doc: 2012-0064 (OAU); Penn Pusat AIDS Re-
pencarian (CFAR), program NIH didanai (P30 AI 045.008) (RG). Itu
Departemen Veteran Affairs Kesehatan Penelitian dan Pengembangan Pelayanan
Pusat Hibah Penghargaan CIN 13-413 (TPG). Agence Nationale de Recherche
contre le SIDA (ANRS) / Institut National de la Santé et de la Recherche Méd-
Program icale (INSERM) ATIP Avenir Post-Doc: 2012-YY1137 (JJP); NIH
Hibah; NIAID-NIH Hibah Award: UM1AI069412 (PS).
Peran sponsor (s). Lembaga tidak memiliki peran dalam perilaku para
belajar; pengumpulan, manajemen, analisis, dan interpretasi data; atau
persiapan, review, atau persetujuan dari naskah. Kesimpulan dan
Pendapat yang dikemukakan dalam artikel ini adalah dari penulis dan tidak nec-
essarily mencerminkan dari NIH, US Department of Health and Human
Layanan, PEPFAR, HRS, Wellcome Trust, US Department of Vet-
erans Negeri, atau ANRS dan INSERM.
Potensi konflik kepentingan. JBN telah menerima biaya konsultasi untuk
melanjutkan kuliah HIV pendidikan kedokteran dari Gilead Sciences, Glaxo-
SmithKline (GSK), dan Boerhinger-Ingelheim. JJP telah menerima penelitian
memberikan dukungan atau pembayaran untuk konferensi atau partisipasi di advisory
papan dari Abbott, Boerhinger-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb (BMS),
Gilead Sciences, Janssen Cilag-, Merck-Sharp dan Dohme (MSD), Tibotec,
dan Viiv Healthcare. JG telah menerima dukungan penelitian hibah dari BMS,
Gilead Sciences, MSD, Sangamo BioSciences, Vertex Pharmaceuticals, dan
ViiV Healthcare, serta biaya konsultasi untuk partisipasi pada penasehat
papan dari Gilead Sciences, Janssen Therapeutics, dan MSD. PS memiliki re-
ceived dukungan penelitian hibah dari BMS, Gilead Sciences, GSK, serta
konsultasi biaya atau honorarium dari Abbvie, BMS, Gilead, GSK, Janssen,
dan MSD. Semua penulis lain melaporkan tidak ada potensi konflik.
Konflik kepentingan. Konflik yang editor anggap relevan dengan con- yang
Kemah naskah telah diungkapkan.
Referensi
1. Bangsberg DR, Perry S, Charlebois ED, et al. Non-kepatuhan yang sangat
ART aktif memprediksi pengembangan menjadi AIDS. AIDS 2001 ;
15: 1181-3.
2. Nachega JB, Hislop M, Dowdy DW, Chaisson RE, Regensberg L,
Maartens G. Kepatuhan terhadap nonnucleoside transcriptase inhibitor- terbalik
Terapi HIV berdasarkan dan hasil virologi. Ann Intern Med 2007 ; 146:
564-73.
3. Kayu E, Hogg RS, Yip B, Harrigan PR, O'Shaughnessy MV, Montaner
JS. Pengaruh kepatuhan pengobatan pada kelangsungan hidup orang dewasa yang
terinfeksi HIV
yang memulai terapi antiretroviral ketika jumlah sel CD4 +
adalah 0,200-0,350 × 10 (9) sel / L. Ann Intern Med 2003 ; 139: 810-6.
4. Nachega JB, Mugavero MJ, Zeier M, Vitoria M, Gallant JE. Pengobatan
penyederhanaan pada orang dewasa yang terinfeksi HIV sebagai strategi untuk
mencegah toksisitas,
meningkatkan kepatuhan, kualitas hidup dan mengurangi biaya kesehatan. Sabar
Lebih Kepatuhan 2011 ; 5: 357-67.
5. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, dan
efavirenz vs AZT, lamivudine, dan efavirenz untuk HIV. Engl Baru J
Med 2006 ; 354: 251-60.
6. Panel tentang Pedoman antiretroviral untuk Dewasa dan Remaja. Panduan-
baris untuk Penggunaan antiretroviral Agen di Dewasa HIV-1-Terinfeksi dan
Remaja. Washington, DC: US Department of Health and Human
Layanan, 2013 .
7. Cohen CJ, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Rilpivirine dibandingkan efa-
virenz dengan dua nucleoside latar belakang atau nucleotide reverse transkripsi
inhibitor tase pada orang dewasa naif pengobatan terinfeksi HIV-1
(THRIVE): fase 3, acak, percobaan non-inferioritas. Lancet 2011 ;
378: 229-37.
8. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-dirumuskan elvitegravir, cobicistat,
emtricitabine, dan tenofovir dibandingkan co-dirumuskan efavirenz, emtricita-
bine, dan tenofovir untuk pengobatan awal infeksi HIV-1: a rando-
mised, double-blind, fase 3 percobaan, analisis hasil setelah 48 minggu.
Lancet 2012 ; 379: 2439-48.
9. Panel tentang Pedoman antiretroviral untuk Dewasa dan Remaja. direkomendasi
paikan pada Integrase Inhibitor Gunakan di Antiretroviral Treatment-
Naif orang yang terinfeksi HIV dari HHS Panel pada Antiretroviral
Pedoman untuk Dewasa dan Remaja (30 Oktober 2013). Departemen
Kesehatan dan Layanan Manusia. 2013 . Tersedia di: http: / /aidsinfo.nih.
gov / contentfiles / upload / AdultARV_INSTIRecommendations.pdf .
10. Sax PE. lamivudine generik telah tiba. Pengamatan HIV dan ID.
PERHATIKAN Blog situs Web, 2012 .
11. US Food and Drug Administration. Disetujui Obat Produk dengan
Terapi Kesetaraan Evaluasi. Silver Spring, MD, USA: Jeruk
Buku, 2012 .
12. Parienti JJ, Bangsberg DR, Verdon R, Gardner EM. kepatuhan yang lebih baik
dengan rejimen antiretroviral sekali sehari: meta-analisis. Klinik Infect
Dis 2009 ; 48: 484-8.
13. Thorlund K, Anema A, Mills E. Menafsirkan meta-analisis menurut
kecukupan ukuran sampel. Contoh menggunakan chemoprophy- isoniazid
laxis untuk TB protein dimurnikan negatif derivatif yang terinfeksi HIV
Individu. Clin Epidemiol 2010 ; 2: 57-66.
14. Molina JM, Lamarca A, Andrade-Villanueva J, et al. Efikasi dan keamanan
sekali elvitegravir sehari versus raltegravir dua kali sehari di treatment-
pasien yang berpengalaman dengan HIV-1 menerima protease ritonavir
inhibitor: acak, double-blind, fase 3, studi non-inferioritas.
Lancet Infect Dis 2012 ; 12: 27-36.
15. Maserati R, Brandolini M, Cattelan A, et al. Setelah-a-hari (QD) vs dua kali-
harian (BID) nevirapine sebagai penyederhanaan pada pasien PI-diobati setelah 2
mos. dari BID induksi. Curr Res HIV 2011 ; 9: 166-73.
16. Eron JJ Jr, Rockstroh JK, Reynes J, et al. Raltegravir sekali sehari atau dua kali
sehari-hari pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan HIV-1: acak, aktif-
dikontrol, fase 3 percobaan non-inferioritas. Lancet Infect Dis 2011 ;
11: 907-15.
17. Cahn P, Fourie J, Grinsztejn B, et al. Minggu 48 analisis vs sekali sehari
dua kali sehari darunavir / ritonavir dalam pengobatan-mengalami HIV-1 yang
terinfeksi
Pasien. AIDS 2011 ; 25: 929-39.
18. Arasteh K, Ward D, Plettenberg A, et al. Dua puluh empat minggu khasiat dan
keamanan switching yang penekanan virologi pasien HIV-1 yang terinfeksi
dari nevirapine segera rilis 200 mg dua kali sehari untuk mantan nevirapine
cenderung melepaskan 400 mg sekali sehari (TRANxITION). Med HIV 2012 ;
13: 236-44.
19. Zajdenverg R, Podsadecki TJ, Badal-Faesen S, et al. keamanan yang serupa dan
khasiat sekali-dan dua kali sehari tablet lopinavir / ritonavir di
pengobatan alami HIV-1 yang terinfeksi pelajaran pada 48 minggu. J Acquir
Immune Defic Syndr 2010 ; 54: 143-51.
20. Vispo E, Barreiro P, Maida saya, et al. Penyederhanaan dari protease inhib-
itors untuk sekali-atau raltegravir dua kali sehari: sidang ODIS. HIV Clin Trials
2010; 11: 197-204.
21. Gonzalez-Garcia J, Cohen D, Johnson M, et al. komunikasi singkat:
keamanan yang sebanding dan kemanjuran dengan dos- sekali sehari dibandingkan
dua kali sehari
ing lopinavir / ritonavir tablet dengan emtricitabine + tenofovir DF di
antiretroviral naif, mata pelajaran HIV tipe 1 yang terinfeksi: 96 minggu hasil akhir
dari uji coba secara acak M05-730. AIDS Res Hum Retrovirus 2010 ;
26: 841-5.
22. Flexner C, Tierney C, Gross R, et al. Perbandingan sekali sehari
dibandingkan ART dua kali sehari di treatment-
pasien naif: hasil AIDS kelompok uji klinis (ACTG) A5073,
48-minggu percobaan terkontrol acak. Clin Menginfeksi Dis 2010 ;
50: 1041-1052.
23. Cooper DA, Heera J, Goodrich J, et al. Maraviroc dibandingkan efavirenz, baik
dalam kombinasi dengan AZT-lamivudine, untuk pengobatan anti
subyek retroviral-naif dengan infeksi HIV-1 CCR5-tropik. J Infect Dis
2010; 201: 803-13.
HIV / AIDS • CID 2014: 58 (1 Mei) • 1305
Halaman 10
24. Campo RE, Cohen C, Grimm K, Shangguan T, Maa J, Seekins D. Beralih
dari PI ke berbasis efavirenz im- ART
membuktikan kualitas hidup, kepuasan pengobatan dan kepatuhan dengan rendah
tingkat kegagalan virologi pada pasien dengan penekanan virologi. Int J
STD AIDS 2010 ; 21: 166-71.
25. Raja MS, Lawal AA, Fredrick LM, Rode RA, Podsadecki TJ, Bernstein
BM. Peningkatan Pengobatan Kepatuhan Setelah-Harian (QD) Communication
dikupas ke Twice-Harian (BID) lopinavir / ritonavir (LPV / r) di HIV-1-
Terinfeksi, Antiretroviral-Berpengalaman Subjek. Dalam: Eropa ke-12
AIDS Conference Cologne. Jerman, 2009 .
26. Gathe J, da Silva BA, Cohen DE, et al. Sebuah lopinavir sekali sehari / ritonavir-
rejimen berbasis noninferior untuk dosis dua kali sehari dan hasil dalam yang sama
keamanan dan tolerabilitas dalam mata pelajaran antiretroviral naif selama 48 minggu.
J Acquir kekebalan Defic Syndr 2009 ; 50: 474-81.
27. Garfield S, Clifford S, Eliasson L, Barber N, Willson A. Kesesuaian
ukuran dilaporkan sendiri kepatuhan pengobatan untuk rutin klinis
menggunakan: review sistematis. BMC Med Res Methodol 2011 ; 11: 149.
28. Kimmerling M, Wagner G, Ghosh-Dastidar B. Faktor yang terkait dengan
akurat kepatuhan yang dilaporkan sendiri ARV HIV. Int J STD AIDS
2003; 14: 281-4.
29. Melbourne KM, Geletko SM, Brown SL, Willey-Lessne C, Chase S,
Fisher A. kepatuhan Obat pada pasien dengan infeksi HIV: a com-
parison dari dua metode pengukuran. AIDS Baca 1999 ; 9: 329-38.
30. Wagner GJ, Rabkin JG. Mengukur kepatuhan pengobatan: terlewatkan
dosis dilaporkan lebih akurat maka kepatuhan yang sempurna? Perawatan AIDS
2000 ; 12: 405-8.
31. Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC, et al. The Cochrane kolaboratif
alat tion untuk menilai risiko bias dalam percobaan acak. BMJ 2011 ; 343:
d5928.
32. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Memperkirakan mean dan varians
dari median, jangkauan, dan ukuran sampel. BMC Med Res Meth-
odol 2005 ; 05:13.
33. DerSimonian R, Laird N. Meta-analisis dalam uji klinis. kontrol Clin
Trials 1986 ; 7: 177-88.
34. Higgins JP, Thompson SG. Mengukur heterogenitas dalam meta sebuah
analisis. StatMed 2002 ; 21: 1539-1558.
35. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. mengukur konsistenan
ketidak- di meta-analisis. BMJ 2003 ; 327: 557-60.
36. Brok J, Thorlund K, Gluud C, Wetterslev J. Percobaan berurutan analisis re-
Veals ukuran kurangnya informasi dan hasil positif berpotensi palsu
dalam banyak meta-analisis. J Clin Epidemiol 2008 ; 61: 763-9.
37. Higgins JP, Whitehead A, metode Simmonds M. Sequential untuk random
dom-efek meta-analisis. Stat Med 2011 ; 30: 903-21.
38. Wetterslev J, Thorlund K, Brok J, Gluud C. Percobaan analisis sekuensial
mungkin
membangun ketika bukti kuat tercapai dalam meta-analisis kumulatif.
J Clin Epidemiol 2008 ; 61: 64-75.
39. Wetterslev J, Thorlund K, Brok J, Gluud C. Memperkirakan diperlukan informal
Ukuran mation dengan mengukur keragaman dalam acak-efek Model meta
Analisis. BMC Med Res Methodol 2009 ; 9:86.
40. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. Pernyataan PRISMA untuk laporan-
ing tinjauan sistematis dan meta-analisis studi yang mengevaluasi dengan kesehatan
peduli intervensi: penjelasan dan elaborasi. BMJ 2009 ; 339: B2700.
41. Benson CA, van der Horst C, Lamarca A, et al. Sebuah studi acak dari
emtricitabine dan lamivudine pada pasien stabil ditekan dengan HIV.
AIDS 2004 ; 18: 2269-76.
42. Boyle BA, Jayaweera D, Witt MD, Grimm K, Maa JF, Seekins DW. random
domization untuk sekali sehari stavudine rilis diperpanjang / lamivudine / efavir-
enz versus rejimen lebih sering meningkatkan kepatuhan sementara
mempertahankan penekanan virus. HIV Clin Trials 2008 ; 9: 164-76.
43. Eron JJ, Feinberg J, Kessler HA, et al. Sekali sehari dibandingkan lo- dua kali
sehari
pinavir / ritonavir pada pasien HIV-positif antiretroviral naif: a 48-
Minggu acak uji klinis. J Infect Dis 2004 ; 189: 265-72.
44. Kubota M, Cohen C, Scribner A, et al. Jangka Pendek Keselamatan dan Tolera-
bility dari ABC / 3TC Diperintah sekali sehari (QD) Dibandingkan dengan
Komponen terpisah Diperintah dua kali sehari (BID): Hasil dari
ESS101822 (ALOHA). In: The 46th Conference Interscience di
Agen antimikroba dan Kemoterapi (ICAAC). San Fransisco,
CA, USA, 2006 .
45. Lamarca A, Clumeck N, Plettenberg A, et al. Efikasi dan keamanan dari
kombinasi dosis tetap sekali sehari abacavir / lamivudine dibandingkan
dengan abacavir dua kali sehari dan lamivudine sekali sehari sebagai entitas yang
terpisah
di antiretroviral berpengalaman pasien HIV-1 yang terinfeksi (CAL30001
Belajar). J Acquir kekebalan Defic Syndr 2006 ; 41: 598-606.
46. Maitland D, Jackson A, Osorio J, Mandalia S, Gazzard BG, Moyle GJ.
Beralih dari abacavir dua kali sehari dan lamivudine ke sekali sehari
tetap kombinasi dosis tablet abacavir dan lamivudine meningkatkan
kepatuhan pasien dan kepuasan dengan terapi. Med HIV 2008 ;
9: 667-72.
47. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. ataza- sekali sehari
navir / ritonavir dibandingkan dua kali sehari lopinavir / ritonavir, masing-masing di
com-
bination dengan tenofovir dan emtricitabine, untuk pengelolaan
antiretroviral naif pasien HIV-1 yang terinfeksi: 48 minggu efikasi dan keamanan
hasil penelitian CASTLE. Lancet 2008 ; 372: 646-55.
48. Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. Sebuah lopinavir / ritonavir-
berdasarkan hasil rejimen sehari sekali sesuai yang lebih baik dan non-inferior
untuk rejimen dua kali sehari melalui 96 minggu. AIDS Res Hum Retrovirus
2007 ; 23: 1505-1514.
49. Parienti JJ, Massari V, Reliquet V, et al. Pengaruh nevirapine dua kali sehari
pada kepatuhan pada pasien HIV-1 yang terinfeksi: a terkontrol secara acak
belajar. AIDS 2007 ; 21: 2217-22.
50. Podsadecki TJ, Rode RA, Naylor C, Cohen DE, Marsh TM. Ketaatan
dengan lopinavir / ritonavir (LPV / r) tablet dan kapsul lunak (SGC) kapsul
berdasarkan
rejimen antiretroviral dan prediktor kepatuhan pengobatan dini.
J Int AIDS Soc 2008 ; 11 (Suppl 1): P170.
51. Portsmouth SD, Osorio J, McCormick K, Gazzard BG, Moyle GJ. Lebih baik
dipelihara kepatuhan pada beralih dari dua kali sehari ke sehari sekali
Terapi untuk HIV: 24 minggu uji coba secara acak dari penyederhanaan pengobatan
Tion menggunakan stavudine berkepanjangan-release kapsul. Med HIV 2005 ;
6: 185-90.
52. Ruane P, Lang J, DeJesus E, et al. studi pilot simplifi- sekali sehari
Terapi kation dengan abacavir / lamivudine / AZT dan efavirenz
untuk pengobatan infeksi HIV-1. HIV Clin Trials 2006 ; 7:
229-36.
53. Sosa N, Hill-Zabala C, DeJesus E, et al. Abacavir dan lamivudine fixed
kombinasi dosis tablet sekali sehari dibandingkan dengan abacavir dan lami-
vudine dua kali sehari pada pasien yang terinfeksi HIV selama 48 minggu (ESS30008,
SEGEL). J Acquir kekebalan Defic Syndr 2005 ; 40: 422-7.
54. Gathe J, de Silva B, Loufty M. Studi M05-730 hasil efikasi primer di
Minggu 48: fase 3, acak, penelitian open-label lopinavir / ritonavir
(LPV / r) tablet sekali sehari (QD) dibandingkan dua kali sehari (BID), co-adminis-
berfluktuasi terus- menerus dengan tenofovir DF (TDF) + emtricitabine (FTC) di
antiretroviral-
naif (ARV) HIV-1 mata pelajaran yang terinfeksi [abstrak 775]. Dalam: Program dan
abstrak Konferensi ke-15 Retrovirus dan Oportunistik In-
fections (Boston). Alexandria, VA: Yayasan Retrovirology dan
Kesehatan manusia, 2008 .
55. Bangsberg DR, Ragland K, Monk A, Deeks SG. Sebuah rejimen tablet tunggal
dikaitkan dengan kepatuhan yang lebih tinggi dan penekanan virus dari beberapa
rejimen tablet HIV + tunawisma dan sedikit bertempat. AIDS
2010; 24: 2835-40.
56. Hanna DB, Hessol NA, Golub ET, et al. Peningkatan tablet tunggal regi-
pria menggunakan dan perbaikan terkait dalam hasil terkait kepatuhan
di terinfeksi HIV perempuan. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2013 .
57. Cohen CJ, Meyers JL, Davis KL. Hubungan antara antiretroviral harian
beban pil dan kepatuhan pengobatan, risiko rawat inap, dan lainnya
pemanfaatan kesehatan dan biaya dalam populasi AS Medicaid dengan
HIV. BMJ Terbuka 2013 ; 3: pii: e003028.
58. Buscher A, Hartman C, Kallen MA, Giordano TP. Dampak antiretro-
frekuensi virus dosis dan beban pil pada kepatuhan di antara yang baru di-
agnosed, ART naif, pasien HIV. Int J STD & AIDS 2012 ; 23:
351-5.
59. Engsig F, Gerstoft J, Helleberg MK, Ronborg G, Mathiesen L, Obel N.
Respon virologi pada pasien, yang untuk Alasan Ekonomi Were
1306 • CID 2014: 58 (1 Mei) • HIV / AIDS
Halaman 11
Berubah dari Atripla ke ART rejimen Multi-tablet. Abstrak # 579. Di:
Konferensi ke-20 tentang Retrovirus dan Infeksi Oportunistik. Maret
3-6, 2013. Atlanta, GA, USA, 2013 .
60. Chesney MA. Faktor-faktor yang mempengaruhi kepatuhan terhadap ART. Klinik
Menginfeksi Dis 2000 ; 30 (Suppl 2): S171-6.
61. Mills EJ, Nachega JB, Bangsberg DR, et al. Kepatuhan terhadap ART: a
sistematis
tinjauan tematik maju dan negara berkembang pasien yang dilaporkan
hambatan dan fasilitator. PLoS Med 2006 ; 3: e438.
62. Uchino BN. Dukungan sosial dan kesehatan: review pro fisiologis
cesses berpotensi mendasari link ke hasil penyakit. J Behav Med
2006; 29: 377-87.
63. Petersen ML, Wang Y, van der Laan MJ, Guzman D, Riley E, Bangsberg
DR. penyelenggara Kotak obat berhubungan dengan peningkatan kepatuhan terhadap
HIV
ART dan penekanan virus: model struktural marjinal
analisis. Clin Menginfeksi Dis 2007 ; 45: 908-15.
64. Barnighausen T, Chaiyachati K, Chimbindi N, Masyarakat A, Haberer J,
Newell ML. Intervensi untuk meningkatkan kepatuhan antiretroviral di sub
Sahara Afrika: review sistematis studi evaluasi. Lancet Infect
Dis 2011 ; 11: 942-51.
65. Lester R, Karanja S. Ponsel: alat yang luar biasa untuk HIV / AIDS,
kesehatan, dan manajemen krisis. Lancet Infect Dis 2008 ; 8: 738-9.
66. Pop-Eleches C, Thirumurthy H, Habyarimana JP, et al. Telepon genggam
teknologi meningkatkan kepatuhan terhadap pengobatan antiretroviral di ulang sebuah
pengaturan sumber-terbatas: uji coba terkontrol secara acak dari pesan teks re-
pengawal. AIDS 2011 ; 25: 825-34.
67. Simoni JM, Pearson CR, Pantalone DW, Marks G, Crepaz N. Khasiat
intervensi dalam meningkatkan terapi antiretroviral adher-
ence dan HIV-1 RNA viral load. Sebuah tinjauan meta-analisis dari acak
uji coba terkontrol. J Acquir kekebalan Defic Syndr 2006 ; 43 (Suppl 1):
S23-35.
68. Gross R, Bellamy SL, Chapman J, et al. Berhasil memecahkan untuk masalah
antiretroviral therapy kepatuhan: uji coba secara acak. JAMA Int Med
2013 ; 173: 300-6.
69. Walensky RP, Sax PE, Nakamura YM, et al. penghematan ekonomi dibandingkan
kerugian kesehatan: biaya-efektivitas terapi antiretroviral generik di
Amerika Serikat. Ann Intern Med 2013 ; 158: 84-92.
70. van der Tweel saya, Bollen C. Sequential meta-analisis: sebuah deci- efisien
sion pembuatan alat. Clin Trials 2010 ; 7: 136-46.
71. Shaw AL, Shen G, Wakeford CW, Quinn JB, Rousseau FS. Sekali sehari
Emtricitabine Dibandingkan dengan dua kali-Harian Abacavir Dalam ART sebuah
Rejimen di Antiretroviral Obat-Naif Pasien HIV-1-Terinfeksi
(ODECTA) (Poster 547). In: The 2nd Konferensi IAS tentang HIV patogenesis
genesis dan Pengobatan. Paris, Perancis, 2003 .
72. DeJesus E, McCarty D, Farthing CF, et al. Sekali sehari dibandingkan dua kali
sehari
lamivudine, dalam kombinasi dengan AZT dan efavirenz, untuk
pengobatan orang dewasa antiretroviral naif dengan infeksi HIV: a random
ized sidang kesetaraan. Clin Menginfeksi Dis 2004 ; 39: 411-8.
73. Wright D, Rodriguez A, Godofsky E, et al. Efikasi dan keamanan 48
minggu enfuvirtide 180 mg dosis sekali sehari versus 90 mg dua kali-
dosis harian pada pasien terinfeksi HIV. HIV Clin Trials 2008 ; 9: 73-82.
74. Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Penyederhanaan terapi antiretroviral
dengan tenofovir-emtricitabine atau abacavir-lamivudine: acak, 96-
minggu sidang. Clin Menginfeksi Dis 2009 ; 49: 1591-601.
75. Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. Sebuah uji coba penyederhanaan
beralih dari nucleoside reverse transcriptase inhibitor untuk sekali-
harian dosis tetap abacavir / lamivudine atau tenofovir / emtricitabine di
HIV-1 yang terinfeksi pasien dengan penekanan virologi. J Acquir Immune
Defic Syndr 2009 ; 51: 290-7.
76. Podzamczer D, Olmo M, Sanz J, et al. Keselamatan beralih nevirapine
dua kali sehari dengan nevirapine sekali sehari pada pasien dengan penekanan
virologi.
J Acquir kekebalan Defic Syndr 2009 ; 50: 390-6.
77. Zajdenverg R, Badal-Faesen S, Andrade-Villanueva J, et al. lopinavir /
ritonavir (LPV / r) tablet diberikan sekali-(QD) atau dua kali sehari
(BID) dengan NRTI di antiretroviral berpengalaman sub HIV-1 Terinfeksi
jects: hasil dari 48 minggu uji coba secara acak (Studi M06-802). Dalam: 5
Konferensi IAS tentang HIV Patogenesis, Pengobatan dan Pencegahan.
Cape Town, Afrika Selatan, 2009 .
78. Airoldi M, Zaccarelli M, Bisi L, et al. Satu-pil sekali sehari ART: a
Strategi penyederhanaan yang meningkatkan kepatuhan dan kualitas hidup
Terinfeksi HIV mata pelajaran. Pasien Memilih untuk Kepatuhan 2010 ; 4: 115-25.
79. Cooper V, Horne R, Gellaitry G, et al. Dampak dari sekali setiap malam
dibandingkan
dua kali sehari dosis dan dasar keyakinan tentang ART pada kepatuhan
efavirenz berbasis ART selama 48 minggu: studi NOCTE. J Acquir Im
mune Defic Syndr 2010 ; 53: 369-77.
80. Musiime V, Kendall L, Bakeera-Kitaka S, et al. farmakokinetik dan
akseptabilitas sekali-vs lamivudine dua kali sehari dan abacavir di
HIV tipe-1-anak yang terinfeksi Uganda di Pengadilan ARROW. Antivir
Ther 2010 ; 15: 1115-1124.
81. Nelson M, Girard PM, Demasi R, et al. kurang patuh pada daru-
navir / ritonavir memiliki efek minimal terhadap kemanjuran dibandingkan dengan
lopinavir /
ritonavir di, pasien terinfeksi HIV yang naif pengobatan: 96 minggu ARTEMIS
data. J Antimicrob Chemother 2010 ; 65: 1505-9.
82. Clumeck N, Rieger A, Banhegyi D, et al. 96 hasil minggu dari
MONET percobaan: perbandingan acak dari darunavir / ritonavir dengan
dibandingkan tanpa NRTI, untuk pasien dengan viral load HIV <50
salinan / mL pada awal. J Antimicrob Chemother 2011 ; 66: 1878-1885.
83. Cohen C, Elion R, Ruane P, et al. Acak, fase 2 evaluasi
dua single-tablet rejimen elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofo-
vir disoproxil fumarate dibandingkan efavirenz / emtricitabine / tenofovir diso-
fumarat proxil untuk pengobatan awal infeksi HIV. AIDS 2011 ;
25: F7-12.
84. Honda M, Ishisaka M, Ishizuka N, Kimura S, Oka S. Open-label random
domized studi pemilihan multicenter dari memperlakukan antiretroviral sekali sehari
ment rejimen membandingkan atazanavir yang dikuatkan dengan ritonavir untuk
efavirenz
dengan abacavir dosis tetap dan lamivudine. Intern Med 2011 ; 50: 699-705.
85. Bunupuradah T, Chetchotisakd P, Ananworanich J, et al. Sebuah acak
perbandingan lini kedua lopinavir / ritonavir dibandingkan te
nofovir / lamivudine / lopinavir / ritonavir pada pasien yang gagal NNRTI regi-
mens: studi HIV STAR. Antivir Ther 2012 ; 17: 1351-1361.
86. Andersson LM, Vesterbacka J, Blaxhult A, et al. Lopinavir / ritonavir,
atazanavir / ritonavir, dan efavirenz dalam antiretroviral naif HIV-1 yang terinfeksi
individu lebih 144 minggu: Sebuah open-label percobaan terkontrol acak.
Scand J Infect Dis 2013 .
87. Reynes J, Trinh R, Pulido F, et al. Lopinavir / ritonavir dikombinasikan dengan
raltegravir atau tenofovir / emtricitabine pada subyek antiretroviral naif:
Hasil 96 minggu dari studi PROGRESS. AIDS Res Hum Retrovirus
2013 ; 29: 256-65.
88. Bonnet M, Bhatt N, Baudin E, et al. Nevirapine dibandingkan efavirenz untuk
pasien koinfeksi dengan HIV dan TB: a non acak
inferioritas sidang. Lancet Infect Dis 2013
Impact of Risk Factors for Specific Causes of Death

in the First and Subsequent Years of Antiretroviral
Therapy Among HIV-Infected Patients
Dampak Faktor Risiko untuk Penyebab Tertentu Kematian
Pada tahun pertama dan sesudah tahun antiretroviral
Terapi di antara Pasien yang Terinfeksi HIV
Suzanne M. Ingle, 1 Margaret T. Mei, 1 M. John Gill, 2 Michael J.
Mugavero, 3 Charlotte Lewden, 4,5 Sophie Abgrall, 6,7,8
Gerd Fätkenheuer, 9 Peter Reiss, 10 Michael S. Saag, 3 Christian
Manzardo, 11 Sophie Grabar, 7,12,13 Mathias Bruyand, 14
David Moore, 15 Amanda Mocroft, 16 Timothy R. Sterling, 17 Antonella D 'Arminio
Monforte, 18 Victoria Hernando, 19,20
Ramon Teira, 21 Jodie Tamu, 22,23 Matthias Cavassini, 24 Heidi M. Crane, 25 dan
Jonathan AC Sterne 1; Untuk Antiretroviral
Kolaborasi Cohort Terapi
1 Sekolah Sosial dan Community Medicine, University of Bristol, Inggris Raya; 2 Divisi Penyakit Menular, University of Calgary, Kanada;
3 Divisi Penyakit Infeksi, Departemen Kedokteran, Universitas Alabama, Birmingham; 4 INSERM, Pusat INSERM U897-Epidemiologie-
Biostatistique, Bordeaux, Université Bordeaux, Institut de Santé Publique,
5
d'Epidémiologie et de Developpement (ISPED), UPMC Université Paris 06, 6
UMR_S 943, INSERM, UMR_S 943, Paris, dan Service des penyakit infectieuses
7 8
et tropicales, AP-HP, Hôpital Avicenne, Bobigny, Perancis; Departemen 9
Pengobatan Internal, Universitas Cologne, Jerman; Pemantauan Stichting HIV, dan 10
Divisi Penyakit Menular dan Departemen Kesehatan Global,

Institut Amsterdam untuk Kesehatan dan Pembangunan Global, Pusat Medis
Akademik, Universitas Amsterdam, Belanda; Penyakit Menular 11
Pelayanan, Klinik Rumah Sakit-IDIBAPS, Barcelona, Spanyol; AP-HP, Hôpital 12
Cochin, Unité de Biostatistique et Epidémiologie, Paris, Université Paris Descartes, 13
dan INSERM, ISPED, Pusat Inserm U897-Epidemiologie-Biostatistique, Bordeaux,

14
Perancis; BC Pusat Keunggulan dalam HIV / AIDS, Departemen

15
Kedokteran, Universitas British Columbia, Vancouver, Kanada; Departemen Riset 16
Infeksi dan Kesehatan Penduduk, University College London,

Inggris; Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee; Klinik
17 18
Penyakit Menular dan Tropical Medicine, San Paolo

Rumah Sakit, Universitas Milan, Italia; Red de Investigacion en Sida, Centro
19
Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III di Madrid, CIBER de 20
Epidemiología y Salud Pública, Madrid, dan Unit Infectious Diseases, Rumah Sakit
21
Sierrallana, Torrelavega, Spanyol; HIVAtlanta VA Cohort Study, Atlanta,

22
dan Veterans Affairs Medical Center, Decatur, Georgia; Jasa of Infectious

23 24
Diseases, University Hospital Lausanne dan Universitas Lausanne,

Swiss; dan Epidemiologi Klinis dan Kesehatan Layanan Penelitian inti, Pusat AIDS
25
Research, University of Washington, Seattle

Latar Belakang. Pola mortalitas sebab-spesifik pada individu yang terinfeksi dengan
human immunodeficiency virus
Tipe 1 (HIV-1) berubah secara dramatis di era terapi antiretroviral (ART).
Metode. Enam belas kohort dari Eropa dan Amerika Utara menyumbangkan data
pasien dewasa yang diikuti dari
Mulai ART Prosedur untuk pengkodean penyebab kematian distandarisasi. Rasio
hazard perkiraan (HRs) disesuaikan
Untuk kelompok risiko penularan, jenis kelamin, usia, tahun inisiasi ART, jumlah
CD4 awal, viral load, dan status AIDS sebelumnya
Dan setelah tahun pertama ART.
Hasil. Sebanyak 4237 dari 65 121 (6.5%) pasien meninggal (median, 4,5 tahun
follow-up). Tingkat kematian AIDS menurun
Secara substansial dengan waktu sejak mulai ART, namun angka kematian akibat
keganasan non-AIDS meningkat (rasio tingkat, 1,04 per tahun;
95% interval kepercayaan [CI], 1.0-1.1). Kematian yang lebih tinggi pada pria
daripada wanita selama tahun pertama ART kebanyakan
Karena keganasan non-AIDS dan kematian terkait hati. Asosiasi dengan usia terkuat
untuk penyakit kardiovaskular,
Jantung / pembuluh darah, dan kematian keganasan.Pasien dengan dugaan penularan
melalui penggunaan narkoba suntikan memiliki tingkat yang lebih tinggi
Dari semua penyebab kematian, terutama untuk penyebab terkait hati (HR
dibandingkan dengan pria yang berhubungan seks dengan pria: 18,1 [95%
CI, 6,2-52,7] selama tahun pertama ART dan 9,1 [95% CI, 5,8-14,2] setelahnya). Ada
peran CD4 yang terus-menerus
Dihitung pada awal dan pada 12 bulan dalam memprediksi AIDS, infeksi non-AIDS,
dan kematian keganasan non-AIDS. Kurangnya
Penekanan virus terhadap ART dikaitkan dengan AIDS, infeksi non-AIDS, dan
penyebab kematian lainnya.
Kesimpulan. Pemahaman pola dan faktor risiko kematian sebab-akibat yang lebih
baik di era ART dapat membantu
Dalam pengembangan perawatan yang tepat untuk orang yang terinfeksi HIV dan
menginformasikan panduan untuk manajemen faktor risiko.
Kata kunci. HIV; Sebab-spesifik kematian; Terapi antiretroviral
Diterima 16 Desember 2013; Diterima 9 April 2014; Diterbitkan secara elektronik 24
April 2014.
Korespondensi: Suzanne M. Ingle, PhD, Sekolah Sosial dan Komunitas Med-
icine, University of Bristol, Bristol BS8 2PS, UK ( s.ingle@bristol.ac.uk) .
Penyakit Masyarakat Amerika.Ini adalah artikel Open Access yang didistribusikan
berdasarkan persyaratan
Lisensi Creative Commons Attribution ( http: //creativecommons.org/licenses/
oleh / 3.0 / ), yang memungkinkan penggunaan kembali tak terbatas, distribusi, dan
reproduksi dalam
Sedang, asalkan karya aslinya benar dikutip.
DOI: 10.1093 / cid / ciu261
HIV / AIDS • CID 2014: 59 (15 Juli) • 287
Halaman 2
Terapi antiretroviral (ART) secara dramatis mengurangi mortalitas-
Ini untuk orang yang hidup dengan virus human immunodeficiency
(HIV), atau PLWH, yang memungkinkan harapan hidup bagi mereka yang berhasil
diperlakukan untuk mendekati bahwa dari populasi umum [ 1 - 3 ]. Bagaimana-
Pernah, mortalitas keseluruhan di antara PLWH tetap lebih tinggi dari pada
populasi umum [ 4 - 6 ]. Seiring bertambahnya usia penduduk terinfeksi HIV
Dan durasi ART meningkat, distribusi penyebab
Kematian dan asosiasi dengan karakteristik pasien berubah.
Proporsi kematian terkait AIDS di PLWH telah menurun
Di era ART [ 7 , 8 ], dan menurun dengan durasi ART [ 9 ].
Di negara-negara berpenghasilan tinggi, ada kekhawatiran akan kematian berlebih
kanker [ 6 , 10 - 12 ] dan penyakit kardiovaskular (CVD) [ 6 ].
Penanganan penyakit HIV yang tepat dan ko-
Morbiditas dapat menyebabkan penurunan angka kematian lebih lanjut, namun
Akan tergantung pada pemahaman rinci tentang penyebab kematian.
Berdasarkan kolaborasi besar kohort PLWH di antaranya
Penyebab kematian diklasifikasikan menurut prosedur standar
Dures, kami menilai bagaimana pola penyebab kematian berubah
Waktu sejak mulai ART Kami memperkirakan asosiasi pasien
Karakteristik dengan penyebab kematian tertentu di tahun pertama
Setelah mulai ART dan di tahun-tahun berikutnya.
METODE
Kohort dan Pasien
Kolaborasi Terapi Antiretroviral (ART-CC) adalah
Sebuah kolaborasi studi kohort PLWH dari Eropa dan Indonesia
Amerika Utara [ 13 ] (tersedia di: http: //www.bris.ac.uk/art-cc ).
Kohort prospektif memenuhi syarat jika mereka paling sedikit mendaftarkan diri
100 pasien dengan HIV tipe 1 (HIV-1) yang berusia ≥16 tahun
Yang sebelumnya tidak pernah terpapar obat antiretroviral (ARV)
Memulai ART dengan setidaknya 3 obat, termasuk reverse nukleosida
Transcriptase inhibitor, protease inhibitor, atau nonnucleoside
Penghambat reverse transcriptase, dengan follow-up rata-rata
≥1 tahun. Semua kohort menggunakan prosedur pengendalian kualitas. Data-
Base diperbaharui pada bulan September 2010. Tinjauan kelembagaan
Papan disetujui pengumpulan data di semua situs sesuai dengan lokal re-
Persyaratan. Penelitian Kesehatan Kesehatan Nasional Au-
Thority South West-Cornwall dan Plymouth Research Ethics
Komite, Inggris, telah menyetujui ART-CC
Belajar (referensi RE 12 / SW / 0253).
Penyebab Penyebab Kematian
Informasi tentang penyebab kematian dicatat oleh 16 kohort (Ap-
pendix) baik sebagai International Klasifikasi Penyakit, Kesembilan
Revisi (ICD-9) atau revisi Kesepuluh (ICD-10), Klasifikasi
Berdasarkan proyek Coding of Death in HIV (CoDe) (tersedia
di: http: //www.chip.dk/CoDe/tabid/55/Default.aspx ), Atau gratis
teks. Kami mengadaptasi protokol kode [ 14 ] Untuk mengklasifikasikan penyebab
Kematian menjadi kategori yang saling eksklusif. Dokter diklasifikasikan
Kematian menggunakan tabel ringkasan rincian pasien yang disertakan
ICD-9 / ICD-10 kode atau teks bebas untuk penyebab kematian, char- pasien
Kejadian pada saat memulai ART (umur, jenis kelamin, kelompok risiko penularan,
Kondisi terdefinisi AIDS, dan status hepatitis C), waktu dari
Mulai ART sampai mati, kondisi terdefinisi AIDS setelah dimulai
ART, CD4 terbaru (dalam waktu 6 bulan setelah kematian), dan apakah pa-
Mereka sedang ART pada saat kematian. Sebuah algoritma komputer devel-
Oped oleh Mortalité 2000-2005 Study Group [ 15 ] diklasifikasikan
kematian menggunakan ICD-10 kode, bila tersedia. Ketika ICD-10
Kode tidak tersedia, 2 dokter secara independen mengklasifikasikan masing-masing
kematian. Ketidaksepakatan antara dokter dan / atau komputer-
Kode yang ditugaskan diselesaikan melalui diskusi panel sesuai dengan
Protokol kode dijelaskan sebelumnya [ 9 ]. Informasi lebih lanjut tentang
aturan untuk mengklasifikasikan kematian disediakan di data Tambahan .
Kami mengelompokkan penyebab kematian dengan frekuensi <20 as
"Lainnya." AIDS didefinisikan menurut Pusat 1993 untuk
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit klasifikasi [ 16 ] dan termasuk
CoDe 01 (AIDS tidak ditentukan), 01.1 (infeksi AIDS), dan 01.2
(Keganasan AIDS). Kami mengelompokkan kematian sebagai AIDS, non-AIDS di-
Feksi, terkait hati (hepatitis dan gagal hati, CoDe 03 dan
14), keganasan non-hepatik non-AIDS (CoDe 04), kardiovaskular-
Penyakit kandung (infark miokard / penyakit jantung iskemik,
CoDe 08, dan stroke, CoDe 09), penyakit jantung / vaskular (jantung
Kegagalan / tidak ditentukan, dan penyakit jantung lainnya, CoDe 24), respira-
Penyakit tory (penyakit paru obstruktif kronis, CoDe 13 dan 25),
Gagal ginjal (CoDe 15), penyakit pada sistem saraf pusat
(CoDe 23), kematian tidak wajar (kecelakaan / kekerasan, bunuh diri, dan
Overdosis, CoDe 16, 17, dan 19), dan lainnya (CoDe 90).
Analisis statistik
Waktu tindak lanjut dihitung mulai tanggal mulai ART
("Baseline") sampai awal kematian, tindak lanjut klinik terakhir plus
3 bulan (karena kohort dijadwalkan berkunjung setiap 6 bulan sekali
Dan karena itu menggunakan tanggal tindak lanjut klinik terakhir akan di bawah-
Memperkirakan waktu tindak lanjut), atau kohort-specific administrative cen-
Tanggal soring ("database close"). Angka kematian kasar untuk masing-masing
Penyebab kematian dibandingkan untuk semua pasien dan waktu
Sejak mulai ART (<0.5, 0.5-0.99, 1-1.99, 2-4.99, dan 5-10
Tahun). Rasio hazard kasar (HR) diperoleh berdasarkan
Usia, jumlah CD4 awal, dan kelompok risiko. Jumlah CD4 rata-rata
Saat kematian (kisaran interkuartil [IQR]) dihitung untuk masing-masing
penyebab kematian. Untuk mengetahui perubahan pola penyebab
Kematian dari waktu ke waktu, dan untuk menghindari pelanggaran proporsional haz-
Asumsi dasar, model Cox terpisah digunakan untuk memperkirakan
HR di tahun pertama ART dan di tahun-tahun berikutnya. Model
Disesuaikan dengan jenis kelamin, kelompok berisiko (pria yang berhubungan seks
dengan
Laki-laki [MSM], pengguna narkoba suntikan [Penasun], heteroseksual, dan
Lainnya [termasuk transmisi melalui darah atau yang tidak diketahui lainnya
Rute]), usia sekarang (per dekade), jumlah CD4 awal (<50,
50-99, 100-199, 200-349, ≥350 sel / μL), viral load awal
(<100 000 eksemplar, ≥100.000 eksemplar), AIDS sebelum ART, dan
Tahun inisiasi ART (1996-1999, 2000-2003, 2004-2009),
288 • CID 2014: 59 (15 Juli) • HIV / AIDS
Halaman 3
Dikelompokkan menurut kohort. HR setelah tahun pertama disesuaikan untuk 12-
Bulan jumlah CD4 dan viral load (paling dekat sampai 12 bulan
Setelah ART dimulai, dalam ± 3 bulan) dan untuk status AIDS pada usia 12 tahun
bulan. Pasien diklasifikasikan memiliki AIDS pada 12 bulan
Jika mereka memiliki diagnosis AIDS kapanpun sampai 12 bulan setelahnya
Mulai ART Analisis diulangi untuk bersaing
Risiko menggunakan metode Fine and Grey [ 17 ].
HASIL
Dari 65 121 pasien ditindaklanjuti antara tahun 1996 dan 2009, 4237
(6,5%) meninggal pada 327 535 orang-tahun masa tindak lanjut (median,
4,5 tahun [IQR, 2,0-7,8]), memberikan angka kematian 12,9 kematian
Per 1000 orang-tahun (95% confidence interval [CI], 12,6-
13.3). Sebanyak 1225 (28,9%) kematian terjadi di tahun pertama
Tingkat kematian ART 20,0 per 1000 orang-tahun (95% CI,
18,9-21,2) dan 3012 (71,1%) setelah angka kematian tahun pertama
11,3 per 1000 orang-tahun (95% CI, 10.9-11.7). Spesifik
Penyebab kematian dapat diklasifikasikan untuk kematian 3574 (84,4%) (1057
Di tahun pertama dan 2517 setelah). Dibandingkan dengan pasien
Yang kematiannya diklasifikasikan, mereka yang memiliki kematian yang tidak dapat
diklasifikasikan
Lebih tua, memiliki CD4 awal yang lebih tinggi dan viral load yang lebih
rendah. SEBUAH
Total 1496 (41,9%) dari jumlah korban yang diklasifikasikan adalah karena
AIDS (infeksi AIDS: 557, AIDS nonspesifik: 550, AIDS ma-
Lignancy: 389), 461 (12,9%) terhadap keganasan non-AIDS, dan 349
(9,8%) untuk penyebab tidak wajar. Pasien pun mangkir
Mereka tidak memiliki kunjungan yang tercatat di tahun sebelum database ditutup.
Dari 65 121 pasien, 23 794 orang hilang untuk ditindaklanjuti (4813 di
Tahun pertama sejak inisiasi ART dan 18981 di kemudian hari
Tahun), memberikan tingkat 7,26 per 100 orang-tahun (95% CI,
7.17-7.36), berkisar antara 2,02 sampai 10,39 di seluruh kohort. Com-
Dikupas dengan pasien yang masih dalam perawatan, mereka yang tidak
menindaklanjuti
Lebih muda, lebih mungkin menjadi penasun, dimulai lebih awal
Tahun, dan memiliki CD4 awal yang lebih tinggi dan viral load yang lebih rendah.
Tabel 1 menunjukkan karakteristik pasien pada awal, secara keseluruhan dan
Menurut apakah kematian itu terkait AIDS atau non-AIDS. Itu
Sebagian besar pasien adalah laki-laki dan terinfeksi melalui hubungan seksual.
kebijaksanaan. Usia rata-rata adalah 37 tahun (IQR, 31-44 tahun), median
Jumlah CD4 adalah 217 sel / μL (IQR, 96-340), dan median
Viral load adalah 70.000 (IQR, 14 000-213 684). SEBUAH
Total 14 202 pasien (21,8%) memiliki diagnosis AIDS sebelumnya
SENI. Dibandingkan dengan pasien yang meninggal karena AIDS, mereka yang
Meninggal karena penyebab non-AIDS lebih tua, lebih cenderung
Menjadi penasun, memiliki jumlah CD4 awal yang lebih tinggi dan viral load yang
lebih rendah,
Dan cenderung tidak memiliki AIDS sebelum ART.
Tabel 2 menunjukkan tingkat penyebab kematian untuk semua pasien, dan
Jumlah kematian dan HR kasar sesuai dengan CD4 awal
(<200 vs ≥200 sel / μL), usia (<60 vs ≥60 tahun), dan transmis-
Kelompok risiko. Tingkat kematian AIDS adalah 4,6 (95% CI, 4,3-
4,8) per 1000 orang-tahun. Pasien dengan jumlah CD4 awal
≥200 sel / μL mengalami tingkat yang lebih rendah dari setiap penyebab kematian
Dibandingkan dengan jumlah CD4 awal <200 sel / μL, kecuali untuk jumlah CD4
awal <200
Penyebab tidak wajar dan bunuh diri. Tingkat kematian sebab-spesifik
Lebih tinggi di antara yang lebih tua dari pasien yang lebih muda, kecuali un-
Kematian alami dan hati. Tingkat yang lebih tinggi berhubungan dengan hati
Kematian pada pasien yang lebih muda dapat dijelaskan oleh pro-
Bagian penasun dalam kelompok ini. Orang tua memiliki tingkat yang lebih tinggi
Keganasan dan CVD. Tarif untuk LSL dan heteroseksual adalah
Secara umum serupa, walaupun LSL memiliki tingkat AIDS yang lebih tinggi-
Lignancy Pasien dengan dugaan transmisi melalui suntikan
Penggunaan obat memiliki tingkat kematian yang lebih tinggi daripada yang lainnya
Tabel 1. Karakteristik Pasien pada Terapi Antiretroviral untuk
Kelompok Keseluruhan, dan Menurut Penyebab Kematian
Ciri
Non-AIDS
Kematian
Kematian AIDS
Seluruh kelompok
N = 65 121
N = 2078
(58,1%)
N = 1496
(41,9%)
Seks
Pria
46 798 (71.9)
1702 (81,9)
1175 (78.5)
Wanita
18 323 (28.1)
376 (18.1)
321 (21.5)
Umur, y
16Н29
12 322 (18.9)
158 (7.6)
190 (12,7)
30Н39
27 682 (42,5)
754 (36,3)
600 (40,1)
40Н49
16 407 (25.2)
628 (30.2)
401 (26.8)
50Н59
6339 (9.7)
348 (16.8)
200 (13,4)
≥60
2371 (3.6)
190 (9.1)
105 (7.0)
Kelompok risiko transmisi
MSM
21 177 (32.5)
482 (23.2)
392 (26.2)
Penasun
10 396 (16.0)
724 (34,8)
348 (23.3)
Heteroseks 26 668 (41.0)
592 (28,5)
458 (30,6)
Lain
6880 (10.6)
280 (13.5)
298 (19.9)
CD4 dimulai ART, sel / μL
<50
10 210 (15.7)
432 (20,8)
602 (40,2)
50Н99
6462 (9.9)
274 (13.2)
256 (17.1)
100Н199
13 106 (20.1)
459 (22.1)
299 (20.0)
200Н349
19 971 (30.7)
513 (24,7)
231 (15.4)
≥350
15 372 (23.6)
400 (19,3)
108 (7.2)
Viral load saat ART dimulai, salinan / mL
<10 000
14 157 (21.7)
341 (16.4)
194 (13.0)
10 000Н
99 999
23 600 (36,2)
664 (32.0)
401 (26.8)
≥100.000
27 364 (42.0)
1073 (51.6)
901 (60.2)
Diagnosis AIDS mulai ART
Tidak ada AIDS
50 919 (78.2)
1491 (71.7)
705 (47.1)
AIDS
14 202 (21.8)
587 (28,3)
791 (52.9)
Masa inisiasi ART
1996Н1999
19 720 (30,3)
1065 (51.3)
687 (45.9)
2000Н2003
22 528 (34,6)
691 (33.3)
535 (35,8)
2004Н2009
22 873 (35,1)
322 (15.5)
274 (18.3)
Data disajikan sebagai No. (%).
Singkatan: ART, terapi antiretroviral; Penasun, pengguna narkoba suntik;MSM, laki-
laki
Yang berhubungan seks dengan laki-laki
HIV / AIDS • CID 2014: 59 (15 Juli) • 289
Halaman 4
Tabel 2. mentah Penyebab-Speci Angka Kematian fi c per 1000 Orang-tahun
dan Nomor Kematian, Strati fi kasi oleh baseline CD4, Umur, dan Transmission
Risk Group
Semua pasien
CD4 awal, sel / μL
Umur di Baseline, y
Grup Risiko Transmisi
<200
≥200
<60 a
≥60
MSM sebuah
Penasun
Heteroseks
Penyebab kematian
Tidak.
Menilai
Tidak.
Tidak.
HR
Tidak.
Tidak.
HR
Tidak.
Tidak.
HR
Tidak.
HR
Semua penyebab
4237 12.9 (12.6Н13.3) 2722
1515
0,5 (.4Н.5)
3873 364
2.9 (2.6Н3.2)
1037
1247
2.4 (2.2Н2.6)
1247 1.0 (.9Н1.1)
AIDS
1496
4.6 (4.3Н4.8)
1157
339 0.2 (. 2Н.3)
1391 105
2.2 (1.8Н2.7)
392
348
1.8 (1.6Н2.1)
458 1.0 (.8Н1.1)
AIDS (nonspesifik)
550
1.7 (1.5Н1.8)
428
122 0.2 (.2Н.3)
501
49
3.0 (2.2Н4.0)
119
176
3.0 (2.4Н3.8)
169 1.2 (.9Н1.5)
Infeksi AIDS
557
1.7 (1.6Н1.8)
457
100 0,2 (.1Н.2)
530
27
1.5 (1.0Н2.2)
113
126
2.3 (1.7Н2.9)
193 1.4 (1.1Н1.8)
Keganasan AIDS
389
1.2 (1.1.13.3)
272
117 0.4 (.3Н.4)
360
29
2.3 (1.6Н3.4)
160
46
0,6 (.4Н.8)
96 0,5 (.4Н.6)
Non-AIDS
2078
6.3 (6.1.6.6.6)
1165
913 0.6 (.6Н.7)
1888 190
3.2 (2.7Н3.7)
482
724
3.0 (2.7Н3.4)
592 1.1 (.9Н1.2)
Keganasan (non-AIDS nonhepatitis)
461
1.4 (1.3Н1.5)
266
195 0.6 (.5Н.7)
406
55
4.4 (3.3Н5.8)
147
91
1.2 (1.0Н1.6)
174 1.0 (.8Н1.3)
Infeksi
314
1.0 (.9Н1.1)
208
106 0.4 (.3Н.5)
286
28
3.0 (2.1Н4.5)
51
109
4.3 (3.1Н6.0)
99 1.7 (1.2Н2.3)
Hati terkait (semua, termasuk kanker hati)
302
0,9 (0,8Н1,0)
172
130 0.6 (.5Н.8)
296
6
0,6 (0,3Н1,4)
35
10.6 (7.4Н15.2)
51 1.2 (.8Н1.9)
Hepatitis
222
0,7 (0,6Н,8)
129
93 0.6 (.4Н.8)
219
3
0.4 (.1Н1.4)
19
161 17.0 (10.6Н27.4)
21 1.0 (.5Н1.8)
Gagal hati
80
0,2 (.2Н.3)
43
37 0.7 (.5Н1.1)
77
3
1.2 (.4Н3.8)
16
23
2.9 (1.5Н5.5)
30 1.6 (.9Н2.9)
CVD
160
0,5 (.4Н.6)
83
77 0.7 (.5Н1.0)
127
33
8.3 (5.7Н12.2)
53
27
1.0 (.6Н1.6)
49 0.8 (.5Н1.2)
MI / IHD
106
0,3 (0,3Н,4)
55
51 0.7 (.5Н1.1)
86
20
7.4 (4.6.112.1)
40
21
1.1 (.6Н1.8)
25 0,5 (0,3Н.9)
Pukulan
54
0,2 (.1Н.2)
28
26 0.7 (.4Н1.3)
41
10.2 (5.4Н19.0)
13
6
0,9 (.4Н2.4)
24 1.6 (.8Н3.1)
Jantung / vaskular
131
0,4 (0,3Н,5)
75
56 0.6 (.4Н.8)
115
16
4.3 (2.6Н7.3)
28
43
3.1 (1.9Н5.0)
41 1.3 (.8Н2.0)
Tidak alami (semua)
349
1.1 (1.0.11.2)
147
202 1.1 (.9Н1.4)
339
10
0,9 (.5Н1,7)
80
164
4.1 (3.2Н5.4)
57 0,6 (.4Н.9)
Bunuh diri
97
0,3 (0,2Н,4)
32
65 1.6 (1.1Н2.5)
95
2
0,7 (0,2Н2,7)
43
27
1.3 (.8Н2.0)
20 0,4 (0,2Н,7)
Penyalahgunaan zat
191
0,6 (.5Н.7)
85
106 1.0 (.8Н1.3)
186
5
0,8 (0,3Н2,0)
18
117 13.1 (8.0Н21.5)
27 1.3 (.7Н2.3)
Kekerasan lainnya
61
0,2 (.1Н.2)
30
31 0.8 (.5Н1.4)
58
3
1.6 (.5Н5.2)
19
20
2.1 (1.1Н4.0)
10 0,5 (0,2Н1,0)
Pernapasan
61
0,2 (.1Н.2)
33
28 0.7 (.4Н1.1)
49
12
7.9 (4.2Н14.9)
15
19
2.5 (1.3Н5.0)
20 1.2 (.6Н2.3)
Ginjal
37
0,1 (.1Н.2)
30
7
0,2 (.1Н.4)
31
6
6.0 (2.5Н14.5)
5
4
1.6 (.4Н6.0)
17 2.9 (1.1Н7.9)
SSP
41
0,1 (.1Н.2)
30
11 0,3 (.1Н.6)
37
4
3.3 (1.2Н9.3)
14
11
1.6 (.7Н3.5)
8 0.5 (.2Н1.2)
lainnyab
222
0,7 (0,6Н,8)
121
101 0.7 (.5Н.9)
202
20
3.1 (2.0Н5.0)
54
72
2,7 (1,9Н3,8)
76 1.2 (.9Н1.7)
Tidak diketahui
663
2.0 (1.9Н2.2)
400
263 0.5 (.5Н.6)
594
69
3.6 (2.8Н4.6)
163
175
2.2 (1.7Н2.7)
197 1.0 (.8Н1.3)
Rentang dalam tanda kurung adalah interval kepercayaan 95%.
Singkatan: SSP, sistem saraf pusat; CVD, penyakit kardiovaskular; SDM, rasio
hazard; Penasun, pengguna narkoba suntik;IHD, penyakit jantung iskemik; MI, infark
miokard; MSM, pria yang berhubungan seks dengan pria.
kategori Dasar untuk perbandingan.
b: Lainnya; Kematian adalah diabetes (5), pankreatitis (6), asidosis laktat (11), perdarahan gastrointestinal (18), hipertensi pulmonal (4), embolus paru (18),
euthanasia (1), hematologis (14), psikiatri (8) , Pencernaan (16),
Penyakit kulit / motor sistem (1), urogenital (1), kebidanan (1), bawaan (1), lainnya
(117).
290
•
CID
2014: 5
9
(15
Juli)
•
HIV / AID
S
Halaman 5
Kelompok risiko, terutama kematian akibat infeksi, penyakit hati, dan
Penyalahgunaan zat.
Gambar 1 menunjukkan tingkat penyebab dipilih kematian oleh kalinya sejak
Mulai ART Tingkat kematian sebab-akibat turun dari 24,3
(95% CI, 22.7-26.1) per 1000 orang-tahun dalam 6 bulan pertama
ART sampai 10,2 (95% CI, 9,6-10,9) setelah 5 tahun. Ini sebagian besar
Karena penurunan substansial dalam kematian terkait AIDS, dari 13,2
(95% CI, 12.0-14.5) per 1000 orang-tahun dalam 6 bulan pertama
Gambar tingkat kematian kasar 1. Penyebab spesifik per 1000 orang-tahun oleh
durasi terapi antiretroviral. Sumbu vertikal ada pada skala log. Singkatan: ART,
Terapi antiretroviral; CVD, penyakit kardiovaskular.
HIV / AIDS • CID 2014: 59 (15 Juli) • 291
Halaman 6
ART sampai 2,4 (CI 95%, 2,1-2,8) setelah 5 tahun. Tingkat non-AIDS
Infeksi juga menurun seiring waktu sejak mulai ART, dari 1,8
(95% CI, 1,4-2,3) dalam 6 bulan pertama menjadi 0,9 (95% CI, 0,7-1,1)
Setelah 5 tahun Sebaliknya, angka kematian akibat keganasan non-AIDS
Sedikit meningkat, dari 1,1 (95% CI, 0,8-1,5) per 1000 orang-
Tahun dalam 6 bulan pertama menjadi 1,5 (95% CI, 1,3-1,8) setelah 5 tahun
Tahun: disesuaikan (untuk jenis kelamin, usia mulai ART, usia, jumlah CD4 dan
Viral load, dan stratifikasi pada kohort) adalah 1,04 (95% CI,
1.0-1.1) per tahun memakai ART. Tingkat kematian CVD berbentuk U
Hubungan dengan durasi ART, dengan tingkat terendah yang diamati
Antara 1 dan 2 tahun setelah mulai ART.
Ukuran CD4 dalam waktu 6 bulan setelah kematian tersedia
3215 pasien. Median CD4 saat kematian (median time dari CD4
Sampai mati, 52 hari [IQR, 24-94 hari]) adalah 154 sel / μL (IQR,
45-344). Jumlah CD4 pada kematian terendah bagi mereka yang meninggal dunia
Penyebab terkait AIDS (median, 48 [IQR, 13-140], sebagian disebabkan
Penggunaan CD4 dalam menentukan penyebab kematian), dan tertinggi untuk
Mereka yang meninggal karena CVD (median, 360 [IQR, 221-608]) dan un-
penyebab alami (median, 340 [IQR, 150-560]) (Gambar 2 ).
Asosiasi Faktor Risiko Dengan Angka Kematian Menurut Waktu
Sejak mulai ART
Tabel 3 menunjukkan asosiasi faktor risiko dengan penyebab spesifik
Kematian di tahun pertama ART. Dari 1225 kematian, 168 bisa
Tidak diklasifikasikan dan 82 berasal dari penyebab lainnya. Dibandingkan
Dengan LSL, Penasun memiliki tingkat kematian sebab-sebab kematian yang lebih
tinggi:
Tingkat kandungan yang terkait dengan hati (HR, 18,1 [95% CI, 6,2-52,7])
Penyalahgunaan (HR, 16,3 [95% CI, 3.7-72.3]), dan jantung / pembuluh darah (HR,
6,8 [95% CI, 2.2-21.0]) kematian sangat meningkat.
Kematian yang lebih rendah pada wanita dibandingkan pria kebanyakan disebabkan
oleh penurunan
Tingkat keganasan non-AIDS (HR, 0,3 [95% CI, 0,1-0,7]) dan
Hati-hati (HR, 0,5 [95% CI, 0,2-1,0]) kematian. Ada sedikit
Bukti bahwa viral load awal terkait dengan spesifik apapun
Penyebab kematian di tahun pertama. AIDS sebelum memulai ART adalah
Sangat terkait dengan tingkat AIDS (HR, 4,3 [95% CI, 3.6-
5.2]), infeksi non-AIDS (HR, 2,8 [95% CI, 1,7-4,6]), dan
Hati-hati (HR, 1,9 [95% CI, 1.1-3.4]) kematian. Tingkat kematian
Dari penyalahgunaan zat lebih rendah setelah tahun 1999.
Tabel 4 menunjukkan asosiasi faktor risiko dengan penyebab spesifik
Kematian setelah tahun pertama ART. Dari 56 756 pasien hidup dan
Dalam tindak lanjut 1 tahun setelah memulai ART, kami mengecualikan 9025
(15,9%) pasien tanpa pengukuran CD4 selama 12 bulan
Viral load (n = 47 731). Dari 2326 kematian setelah tahun pertama, 373
Tidak dapat diklasifikasikan dan 223 berasal dari penyebab lain. CD4
Pada 12 bulan sangat berbanding terbalik dengan selanjutnya
Tingkat kematian AIDS, dan juga berbanding terbalik dengan non-
AIDS, infeksi non-AIDS, dan kematian terkait hati.
CD4 awal juga sangat berbanding terbalik dengan AIDS,
Infeksi non-AIDS, dan kematian terkait hati setelah kejadian pertama
Tahun ART, meskipun berhubungan dengan non-AIDS malig-
Nancy itu dilemahkan dibandingkan dengan tahun pertama. Kurangnya
Penekanan virus pada 12 bulan dikaitkan dengan tingkat
AIDS (HR, 3,6 [95% CI, 3,0-4,3]), infeksi non-AIDS (SDM,
3,3 [95% CI, 2,4-4,5]), jantung / vaskular (HR, 1,9 [95% CI, 1,2-
3.1]), bunuh diri (HR, 2,0 [95% CI, 1,2-3,4]), dan terkait dengan hati
Kematian (HR, 1.5 [95% CI, 1.1-2.0]). Diagnosis AIDS sebelumnya
Sampai 12 bulan dikaitkan dengan tingkat AIDS di masa depan
(HR, 2,3 [95% CI, 1,9-2,7]) dan infeksi non-AIDS (HR, 1.5
[95% CI, 1.1-2.0]) kematian.
Asosiasi penularan yang diduga melalui obat injeksi
Penggunaan (dibandingkan dengan LSL) dengan kematian AIDS lebih kuat di tahun
2008
Tahun-tahun berikutnya ART (HR, 1,5 [95% CI, 1,2-1,9]) dari pada
Tahun pertama (HR, 1,1 [95% CI, 0,9-1,5]). Penasun juga mengalami
Tingkat kematian yang lebih tinggi dari keganasan non-AIDS (HR, 1,7 [95%
CI, 1,2-2,5]), infeksi non-AIDS (HR, 4,8 [95% CI, 2,9-7,7]),
Dan CVD (HR, 1,9 [95% CI, 1,0-3,4]) setelah tahun pertama ART;
Asosiasi kuat penggunaan narkoba suntikan dengan hati
Kematian lebih rendah setelah (HR, 9,1 [95% CI, 5,8-14,2]) daripada selama
Tahun pertama ART. Dibandingkan dengan LSL, heteroseksual trans-
Misi dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi dari non-AIDS malig-
Nancy (HR, 1,3 [95% CI, 1,0-1,8]), dan infeksi (HR,
2.2 [95% CI, 1.3-3.5]) kematian. Perbedaan jenis kelamin dalam sebab-spesifik
Tingkat kematian kurang jelas setelah dibandingkan dengan periode
Tahun pertama ART Usia sangat terkait erat dengan
Kematian dari CVD dan keganasan non-AIDS. Efek dari
Usia kematian akibat AIDS menurun seiring berjalannya waktu, menunjukkan bahwa
lebih tua
Orang lebih rentan terhadap AIDS di tahun pertama ART.
Ada sedikit bukti bahwa tingkat kematian sebab-akibat spesifik
Berubah selama waktu kalender, setelah disesuaikan dengan risiko fac-
Tors. CVD, jantung / pembuluh darah, dan penyalahgunaan zat kematian tidak
Sangat terkait dengan faktor risiko HIV konvensional. Kepekaan
Analisis akuntansi untuk risiko bersaing menunjukkan hubungan asosiatif yang
serupa.
Asi antara faktor risiko dan penyebab spesifik kematian keduanya
Selama dan setelah tahun pertama ART (data tidak ditunjukkan).
Gambar 2. jumlah CD4 terbaru sebelum kematian dalam waktu 6 bulan dari
kematian.
Singkatan: CVD, penyakit kardiovaskular; IQR, rentang interkuartil.
292 • CID 2014: 59 (15 Juli) • HIV / AIDS
Halaman 7
Tabel 3. Disesuaikan Hazard Rasio Dari Cox Model Regresi di Tahun
sebuah
Pertama Antiretroviral Therapy (N = 65.121)

Faktor risiko
Tidak.
AIDS
Non-AIDS
Keganasan
Non-AIDS
Infeksi
Hati Terkait
CVD
Jantung / Vaskular
Bunuh diri
Penyalahgunaan substansi
Kecelakaan/
kekerasanb
Tidak. (%) Dari

Kematian
625 (51)
73 (6)
85 (7)
62 (5)
27 (2)
31 (3)
21 (2)
41 (3)
10 (1)
MSM
21 177 1
1
1
1
1
1
1
1
Penasun
10 396 1.13 (.86Н1.49) 1.46 (.66Н3.21)
2.47 (1.21Н5.04) 18.05 (6.18Н52.72) 0.52 (.11Н2.52) 6.81 (2.21Н20.97) 1.32
(.33Н5.31) 16.31 (3.68Н72.31)
Heteroseksual 26 668 0.90 (.72Н1.12) 1.02 (.57Н1.84)
1.26 (.66Н2.38)
4.25 (1.40Н12.95) 0.41 (.14Н1.18) 2.53 (.86Н7.42)
0,83 (0,26Н2,61) 2,93 (.56Н15,33)
Lain
6880
1,91 (1,51Н2,41) 1,34 (0,65Н2,77)
2.66 (1.33Н5.31) 6.50 (1.93Н21.83) 0.62 (.19Н2.00) 1.37 (.26Н7.31)
1,24 (0,30Н5,13) 6,32 (1,18Н33,68)
Seks
Pria
46 798 1
1
1
1
1
1
1
1
Wanita
18 323 0,91 (0,73Н1,13) 0,29 (0,12Н.70)
0,82 (.46Н1.45)
0,50 (0,24Н1,01)
1,62 (0,56Н4,74) 0,46 (0,17Н1,26)
0,17 (0,2Н1,39) 1,40 (0,70Н2,83)
Usia saat ini
(Per dekade)
65 121 1.30 (1.21Н1.40) 2.13 (1.76Н2.59)
1,58 (1,30Н1,91) 1,49 (1,16Н1,92)
2.62 (1.94Н3.54) 1.71 (1.24Н2.36) 1.30 (.86Н1.97) 1.24 (.87Н1.76)
Jumlah CD4 pada saat memulai ART, sel / μL
<50
10 210 1
1
1
1
1
1
1
1
50Н99
6462
0,72 (0,58Н.89)
0,72 (0,33Н1,57)
0,58 (0,29Н1,15)
1,31 (.55Н3.14)
0,89 (0,21Н3,76) 1,08 (0,30Н3,89)
0,18 (0,2Н1,50) 0,73 (.13Н4.01)
100Н199
13 106 0,49 (0,39Н,61)
0.54 (.27Н1.10)
0,76 (0,43Н1,35)
1,33 (0,61Н2,93)
1,44 (0,45Н4,58) 1,67 (0,58Н4,82)
0.08 (.01Н.69) 2.06 (.63Н6.71)
200Н349
19 971 0,28 (0,21Н,37)
0,51 (0,25Н1,02)
0,46 (0,23Н.92)
0,97 (.42Н2.24)
1,04 (0,30Н3,57) 0,71 (0,20Н2,45)
0,34 (0,10Н1,16) 1,33 (0,38Н4,60)
≥350
15 372 0,09 (.05Н.15)
0,25 (0,10Н.65)
0,22 (0,7Н.65)
0,68 (0,25Н1,83)
0,38 (0,7Н2,17) 0,64 (.16Н2.58)
0.55 (.16Н1.92) 2.13 (.63Н7.27)
Viral load saat inisiasi ART, salinan log / mL
<5
37 757 1
1
1
1
1
1
1
1
≥5
27 364 1.01 (.86Н1.20) 0.91 (.56Н1.48)
1,48 (0,93Н2,36)
0,65 (0,38Н1,12)
1.09 (.49Н2.41) 1.24 (.59Н2.63)
1,25 (0,51Н3,10) 0,98 (0,51Н1,87)
AIDS pada saat memulai ART
Tidak
50 919 1
1
1
1
1
1
1
1
iya nih
14 202 4.31 (3.55Н5.23) 0.68 (0,37Н1,24)
2.84 (1.74Н4.63) 1.90 (1.06Н3.41)
1,18 (0,47Н2,98) 1,22 (0,53Н2,81)
0,51 (0,15Н1,73) 0,89 (0,35Н2,27)
Masa inisiasi ART
1996Н1999
19 720 1
1
1
1
1
1
1
1
2000Н2003
22 528 1.00 (0,82Н1,20) 0,77 (0,43Н1,41)
1,72 (.93Н3.20)
0,91 (0,48Н1,72)
1.18 (.46Н3.02) 1.02 (.44Н2.40)
0,95 (0,31Н2,87) 0,26 (0,10Н,63)
2004 seterusnya
22 873 0,83 (0,67Н1,03) 0,98 (0,55Н1,75)
1,88 (1.00Н3.53) 1.08 (.56Н2.11)
0,58 (0,19Н1,75) 0,88 (0,35Н2,22)
1,40 (0,49Н4,04) 0,43 (0,19Н,99)
Data disajikan sebagai rasio hazard (95% confidence interval).
Singkatan: ART, terapi antiretroviral; CVD, penyakit kardiovaskular; ART, terapi
antiretroviral yang sangat aktif;Penasun, pengguna narkoba suntik; MSM, pria yang
berhubungan seks dengan pria.
sebuah Disesuaikan dengan risiko penularan, jenis kelamin, usia, viral load, CD4, AIDS, tahun inisiasi ART, dikelompokkan berdasarkan kelompok.
b Hanya 10 kecelakaan / kematian akibat kekerasan di tahun pertama ART, karena analisis tidak disajikan.
HIV / AID
S•
CID
2014: 5
9
(15
Juli)
•
293
Halaman 8
Tabel 4. Disesuaikan Hazard Rasio Dari Cox Model Regresi Setelah Tahun
sebuah
Pertama Antiretroviral Therapy (n = 47 731)

Faktor risiko
Tidak.
AIDS
Non-AIDS
Keganasan
Non-AIDS
Infeksi
Hati Terkait
CVD
Jantung/
Vaskular
Bunuh diri
Zat
Penyalahgunaan
Kecelakaan/
Kekerasan lainnya
Tidak. (%) Kematian
643 (28)
326 (14)
178 (8)
184 (8)
106 (5)
78 (3)
64 (3)
111 (5)
40 (2)
MSM
16 227
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Penasun
7003 1,53 (1,22Н1,91)
1,71 (1,19Н2.45)
4.76 (2.94Н7.71)
9.05 (5.75Н14.24) 1.88 (1.03Н3.40) 4.54 (2.32Н8.86) 1.34 (.68Н2.64)
5.87 (3.14Н10.97) 2.68 (1.19Н6.04)
Heteroseks
19 737 0,76 (0,60Н.96)
1,34 (1,01Н1.77)
2,16 (1,33Н3,51)
0,81 (0,45Н1,46)
0,82 (0,47Н1,41)
1,30 (0,66Н2,56)
0,68 (0,33Н1,41)
1,47 (0,70Н3,08)
0,35 (0,11Н1,07)
Lain
4764 1,27 (0,98Н1,64)
1,14 (0,76Н1,72)
3.02 (1.74Н5.25)
2.22 (1.20Н4.10)
1.81 (1.01Н3.24) 2.11 (.96Н4.65) 0.46 (.15Н1.40)
2.45 (1.14Н5.24)
1,71 (.64Н4.54)
Seks
Pria
34 468
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Wanita
13 263 1.08 (.88Н1.32)
0,56 (0,40Н.79)
0,70 (0,47Н1,04)
0,84 (.56Н1,25)
0,89 (0,51Н1,56)
0,85 (0,47Н1,54)
0,67 (0,31Н1,46)
0,86 (0,52Н1,42)
1,01 (0,41Н2,49)
Usia sekarang (per
dasawarsa)
47 731
1.18 (1.09Н1.28)
2.08 (1.90Н2.29)
1,46 (1,26Н1,70)
1,55 (1,31Н1,83)
2.12 (1.80Н2.51) 1.87 (1.51Н2.31) 1.12 (.86Н1.46)
1,16 (0,93Н1,45)
1.23 (.88Н1.71)
Jumlah CD4 pada 12 bulan, sel / μL
<200
9020
1
1
1
1
1
1
1
1
1
200Н349
12 794 0.38 (.31Н.46)
0,76 (0,57Н1,01)
0,62 (0,43Н.90)
0,54 (0,37Н.79)
0,95 (0,55Н1,65)
0,92 (0,51Н1,65)
1,93 (0,84Н4,39)
0,47 (0,26Н.83)
1,25 (.50Н3.10)
350Н499
11 526 0.18 (.14Н.24)
0,63 (0,45Н.87)
0,47 (0,30Н,74)
0,44 (0,28Н,69)
0,76 (0,41Н1,43)
0,59 (0,29Н1,19)
1,20 (0,48Н3.00)
0,78 (.46Н1.34)
1,33 (0,51Н3,44)
500Н749
10 028 0,15 (0,10Н.21)
0,59 (0,41Н,85)
0,34 (0,19Н,59)
0,36 (0,22Н,60)
1,08 (0,58Н2.00)
0,72 (0,35Н1,45)
1,32 (0,53Н3,29)
1,04 (0,61Н1,76)
0,66 (0,21Н2,13)
≥750
4363 0.18 (.11Н.29)
0,59 (0,36Н,95)
0.59 (.31Н1.12)
0,35 (0,18Н.70)
1,34 (0,64Н2,79)
0,45 (0,15Н1,34)
2,07 (0,78Н5.50)
0,45 (.18Н1.10)
1,10 (0,31Н3,91)
Penekanan virus pada 12 bulan
iya nih
34 695
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Tidak
13 036 3.61 (3.03Н4.30)
1,07 (0,83Н1,38)
3,26 (2,37Н4,50)
1,46 (1,07Н1.99)
0,94 (0,59Н1,52)
1.93 (1.19Н3.14) 2.01 (1.18Н3.42) 1.36 (.91Н2.03)
1,31 (0,67Н2,57)
AIDS pada 12 mo
Tidak
36 111
1
1
1
1
1
1
1
1
1
iya nih
11 620 2.28 (1.93Н2.69)
1.26 (.99Н1.61)
1,47 (1,06Н2.04)
1,25 (0,90Н1,73)
1,12 (0,71Н1,76)
0,78 (0,45Н1,35)
0,44 (0,20Н.96)
1.05 (.66Н1.68)
1.04 (.48Н2.22)
Masa inisiasi ART
1996Н1999
14 805
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2000Н2003
17 327 0,88 (0,74Н1,06)
0,74 (0,57Н.97)
1,44 (1,02Н2.02)
0,67 (0,47Н,95)
0,86 (0,54Н1,39)
0,75 (0,44Н1,28)
0,77 (0,43Н1,40)
0,86 (.56Н1.32)
0,57 (0,27Н1,21)
2004 seterusnya
15 599 1.04 (.78Н1.37)
1,04 (0,71Н1,50)
0,91 (0,47Н1,75)
0,56 (0,30Н1,07)
1,61 (0,82Н3,16)
0,79 (0,34Н1,81)
0,85 (0,33Н2,19)
0,58 (0,27Н1,23)
0,64 (.17Н2.38)
Jumlah CD4 di ART inisiasi sel / uL
b,
<50
7622
1
1
1
1
1
1
1
1
1
50Н99
4786 0,73 (0,58Н.93)
1,18 (0,82Н1,70)
0,74 (0,44Н1,23)
1,04 (0,63Н1,72)
0,73 (0,33Н1,62)
0,68 (0,29Н1,60)
0,77 (0,22Н2,67)
1.54 (.74Н3.21)
1,61 (.46Н5.63)
100Н199
9646 0,60 (0,48Н,75)
0,91 (0,64Н1,31)
0,78 (0,50Н1,21)
0,82 (0,51Н1,31)
1,19 (0,63Н2,25)
0,81 (0,40Н1,65)
0,72 (0,25Н2,07)
1,28 (0,64Н2,56)
1,33 (0,41Н4,31)
200Н349
14 551 0.39 (.30Н.50)
0,75 (0,52Н1,08)
0,53 (0,33Н.87)
0,77 (0,48Н1,24)
1.12 (.59Н2.14)
0,50 (0,24Н1,08)
1.11 (.44Н2.84)
1,35 (.68Н2.66)
1,17 (0,36Н3,84)
350Н499
6470 0.24 (.17Н.34)
0,67 (0,42Н1,06)
0,46 (0,25Н,85)
0,80 (.46Н1.38)
0,79 (0,34Н1,82)
0,47 (19Н1.18)
1,44 (0,53Н3,89)
1,47 (0,68Н3,17)
1.14 (.30Н4.26)
≥500
4656 0,19 (0,12Н.30)
0,98 (0,61Н1,56)
0.59 (.31Н1.12)
0,38 (0,18Н.82)
1,47 (0,67Н3,25)
0,90 (0,38Н2,13)
2.10 (.77Н5.68)
2,04 (0,94Н4,43)
1,52 (0,40Н5,80)
Data disajikan sebagai rasio hazard (95% confidence interval).
Singkatan: ART, ART; CVD, penyakit kardiovaskular; ART, terapi
antiretroviral; IDU, injeksi pengguna narkoba; MSM, pria yang berhubungan seks
dengan laki-laki.
sebuah Disesuaikan dengan risiko penularan, jenis kelamin, usia, 12-bulan viral load, CD4, dan status AIDS, dan tahun inisiasi ART, dikelompokkan
berdasarkan kelompok.
b Ini adalah model terpisah disesuaikan dengan CD4 pada awal, viral load, dan status AIDS, ditambah semua variabel lain yang tercantum dalam tabel.
294
•
CID
2014: 5
9
(15
Juli)
•
HIV / AID
S
Halaman 9
DISKUSI
Berdasarkan data dari besar, kolaborasi kohort multinasional
di mana menyebabkan kematian diklasifikasikan menggunakan pro standar
prosedur dijelaskan, baik distribusi penyebab kematian dan asso- mereka
ciations dengan karakteristik pasien berbeda secara substansial dengan
kalinya sejak mulai ART. Sedangkan tingkat kematian AIDS menurun
substansial dengan waktu sejak mulai ART, tingkat non-AIDS
kematian keganasan meningkat. mortalitas yang lebih tinggi pada pria dibandingkan
perempuan selama tahun pertama ART sebagian besar didorong oleh
tingkat yang lebih tinggi dari non-AIDS keganasan dan kematian terkait hati:
antara seks perbedaan menurun dengan meningkatnya waktu pada
SENI. Asosiasi dengan usia yang kuat untuk kematian dari
CVD, jantung / penyebab pembuluh darah, dan keganasan. Dalam data tersebut,
46% dari pasien memulai ART dengan jumlah CD4 <200 sel / uL.
Ada peran terus-menerus dari jumlah CD4 pada awal dan 12
bulan setelah memulai ART dalam memprediksi tingkat kematian dari
AIDS, infeksi non-AIDS, dan non-AIDS keganasan. Kekurangan
penekanan virus ART sangat terkait dengan
kematian akibat AIDS dan infeksi non-AIDS, dan juga associ-
diciptakan dengan sejumlah penyebab lain kematian. Pasien dengan pra
transmisi sumed melalui penggunaan narkoba suntikan memiliki terus-menerus tinggi
tingkat kematian terkait hati, dan tingkat terus menerus lebih tinggi dari kedua
AIDS dan penyebab non-AIDS lainnya kematian.
Ada beberapa kekuatan dan keterbatasan penelitian ini. Pa-
tients berasal dari populasi yang beragam dalam perawatan klinis di seluruh Uni
Eropa-
tali dan Amerika Utara [ 18 ]. Kami mengumpulkan dataset dengan
menindaklanjuti> 65 000 pasien yang mengalami> 4000 kematian.
Berkat tim dokter HIV mengalami menggunakan standar-
prosedur ized, 3574 (84%) kematian diklasifikasikan sebagai akibat
penyebab spesifik [ 19 ]. Ketidaksepakatan hati-hati diselesaikan melalui
Diskusi panel. Coding dilakukan secara retrospektif dan tanpa
menyelesaikan sejarah pasien, sehingga akan ada beberapa misclassifica-
Tion. Klasifikasi penyebab kematian berdasarkan sisa-sisa otopsi
standar emas: klasifikasi klinis mungkin tidak berkorelasi baik
dengan klasifikasi dari laporan otopsi [ 20 , 21 ]. Namun tingkat
otopsi yang berkurang dari waktu ke waktu [ 8 ]. Tidak semua kematian bisa
diklasifikasikan, yang akan estimasi bias kematian penyebab spesifik
tingkat ke bawah. Penerapan algoritma bertahap untuk kode
kematian sebagai AIDS atau non-AIDS terkait dapat memungkinkan coding yang luas
kematian di mana penyebab spesifik yang hilang [ 22 ]. Data
faktor risiko yang ditetapkan untuk penyakit kronis yang tidak tersedia
untuk semua pasien dan oleh karena itu kita tidak dapat memperkirakan mereka
kontribusi untuk menyebabkan spesifik kematian. Sebagai contoh, kita lakukan
tidak tahu apakah pasien merokok tembakau atau penyalahgunaan alkohol.
Beberapa pasien diklasifikasikan dalam kelompok transmisi “lain”
cenderung memiliki transmisi melalui penggunaan narkoba suntikan.
Data pada kepatuhan ART tidak tersedia: informasi ini
mungkin memberikan wawasan lebih jauh ke pola sebab-spesifik
kematian tetapi ditangkap ke mana oleh penekanan virus di
12 bulan.
The EuroSIDA kohort [ 23 ] menemukan sedikit bukti untuk meningkatkan
tingkat semua penyebab atau non-AIDS terkait kematian dengan jangka panjang
paparan ART kumulatif. Sebaliknya, kami menemukan
bukti bahwa kematian akibat keganasan non-AIDS meningkat
dengan waktu sejak ART. Sebuah penelitian di Italia menunjukkan bahwa malignan-
cies, infeksi, dan penyakit hati stadium akhir memimpin penyebab
kematian di antara ODHA [ 4 ]. Studi dari ketenarannya yang terinfeksi HIV
lation di Perancis dan Swiss telah menunjukkan peningkatan im-
portance keganasan non-AIDS, penyakit hati, dan CVD
lebih kalender waktu [ 8 , 15 , 24 ] Dan ini terlihat untuk non-AIDS
keganasan dalam pekerjaan kami sebelumnya [ 9 ]. Prevalensi tembakau
merokok diketahui lebih tinggi di antara ODHA dan mungkin contrib-
ute secara substansial dengan tingkat kematian akibat CVD dan beberapa jenis kanker
[ 25 , 26 ]. didirikan faktor risiko penyakit kronis lainnya mungkin juga
menjadi lebih umum pada populasi yang terinfeksi HIV.
Sebagai pasien menjadi semakin pengobatan alami,
pemantauan pola penyebab kematian lebih durasi lebih lama
ART akan menjadi penting untuk mengoptimalkan pengelolaan
ODHA, banyak dari mereka mengembangkan penyakit penyerta [ 27 ]. Dibawah-
berdiri perubahan kematian penyebab spesifik dengan durasi ART
dapat membantu prosedur penyaringan langsung yang tepat, risiko assess-
ment, dan pengobatan pencegahan untuk ODHA. Yang terkenal
kematian dini yang tinggi dari AIDS [ 28 , 29 ] yang terbaik ditangani oleh
diagnosis HIV lebih tepat waktu dan pengobatan sebelumnya [ 30 ]. Per-
Peran sisten dari jumlah CD4 yang lebih rendah dan kurangnya penekanan virus di
memprediksi baik AIDS dan non-AIDS kematian setelah tahun pertama
ART menekankan pentingnya menjaga kepatuhan terhadap
terapi pasien dan memastikan dialihkan dari gagal regi-
Mens. Asosiasi penggunaan narkoba suntikan dengan kematian AIDS
lebih kuat setelah tahun pertama, yang mungkin menyarankan peran
ketidakpatuhan terhadap ART. Kematian kemudian di pengobatan
semakin akibat keganasan non-AIDS, penyakit hati, dan
CVD, yang terjadinya juga meningkat dengan usia di HIV
individu yang tidak terinfeksi. Melanjutkan studi sebab-spesifik mor-
tality diperlukan untuk mengklarifikasi apakah kematian tersebut muncul dari
efek ART, kontak yang terlalu lama virus, konsekuensi
restorasi dari jumlah CD4 setelah imunosupresi berat,
atau apakah kematian tersebut terutama mencerminkan penuaan dan non-HIV
faktor risiko. penelitian besar akan diperlukan untuk membandingkan usia-
tingkat kematian standar dan faktor risiko terinfeksi HIV
dan populasi -uninfected, untuk mengukur kelebihan penyebab spesifik
kematian di antara orang yang terinfeksi HIV yang dulu dikenal risiko
Faktor dicatat [ 27 ].
Untuk lebih membedakan risiko kematian bagi mereka pada ART, itu akan
menjadi penting untuk memantau biomarker “non-HIV” serta CD4
dan viral load. The VACS Index, yang mencakup spidol untuk
anemia, kerusakan hati, insufisiensi ginjal, dan hep- virus kronis
atitis serta faktor prognostik untuk kemajuan HIV, dapat
mengidentifikasi pasien berisiko tinggi kematian [ 31 , 32 ]. memperlakukan baik
ment hepatitis B dan koinfeksi C [ 33 , 34 ], intervensi untuk
menurunkan bahaya dari penyalahgunaan alkohol atau obat terlarang, dan merokok
HIV / AIDS • CID 2014: 59 (15 Juli) • 295
Halaman 10
program penghentian [ 35 ] berpotensi menawarkan kesempatan untuk de-
lipatan risiko penyakit yang lazim di kalangan ODHA.
pedoman pengobatan AS menyarankan skrining untuk hepatitis C
sebelum memulai ART untuk semua ODHA, tapi skrining tahunan
hanya direkomendasikan untuk subkelompok tertentu [ 36 ]. Orang Eropa
pedoman AIDS Clinical Society merekomendasikan skrining untuk cer-
keganasan tain non-AIDS di sub kelompok ODHA, tahunan
skrining untuk hepatitis C, dan manajemen risiko CVD sebagai
bagian dari perawatan klinis rutin [ 37 ]. Namun, pedoman tidak
selalu diikuti, dan peningkatan manajemen penyakit kronis
akan membutuhkan kerjasama erat antara spesialis.
data tambahan
Bahan-bahan tambahan yang tersedia di Clinical Infectious Diseases secara online
( Http: //cid.oxfordjournals.org ). bahan-bahan tambahan terdiri dari data
disediakan oleh penulis yang diterbitkan untuk manfaat pembaca. diposting
bahan tidak copyedited. Isi semua data tambahan adalah
tanggung jawab penulis. Pertanyaan atau pesan mengenai kesalahan
harus ditujukan kepada penulis.
Catatan
Ucapan Terima Kasih. Kami berterima kasih kepada semua pasien, dokter, dan
mempelajari perawat F-
sociated dengan studi kohort yang berpartisipasi.
Author kontribusi. MTM dan JACS dikandung ide; SMI
dilakukan analisis statistik dan menulis draft pertama dari kertas; dan semua
penulis memberikan kontribusi untuk belajar desain, pengumpulan data, interpretasi
data,
dan menulis kertas, dan menyetujui versi final. SMI memiliki akses penuh
untuk data dan bertindak sebagai penjamin untuk kertas.
dukungan keuangan. Karya ini didukung oleh Inggris Medis Re-
mencari Council dan Departemen Pembangunan Internasional (hibah
G0700820 dan MR / J002380 / 1). JS didukung oleh Institut Nasional untuk
Penelitian Kesehatan (NIHR) Senior Investigator Award NF-SI-0.611-10.168.
Sumber pendanaan dari kohort individu termasuk Agence Nationale
de Recherche sur le SIDA et les hépatites virales; Institut Nasional de
la Santé et de la Recherche Médicale; Perancis, Italia dan Spanyol min
istries Kesehatan; Swiss National Science Foundation (hibah
33CS30_134277); Departemen Ilmu dan Inovasi dan “Spanyol
Jaringan AIDS Research (RIS; ISCIII-Retic RD06 / 006); Stichting
Pemantauan HIV; Komisi Eropa (EuroCoord hibah 260.694);
British Columbia dan Alberta pemerintah; National Institutes of
Health (NIH) [UW Pusat Penelitian AIDS (CFAR)] (NIH hibah P30
AI027757); University of Alabama di Birmingham (UAB) CFAR (NIH
hibah P30-AI027767); Vanderbilt-Meharry CFAR (NIH hibah P30
AI54999); Institut Nasional Penyalahgunaan Alkohol dan Alkoholisme (U10-
AA13566, U24-AA020794); US Department of Veterans Affairs; yang Mi-
Chael Smith Yayasan Penelitian Kesehatan; Kanada Institutes of
Penelitian Kesehatan; yang VHA Kantor Penelitian dan Pengembangan; dan unre-
hibah stricted dari Abbott, Gilead, Tibotec-Upjohn, Viiv Healthcare,
MSD, GlaxoSmithKline, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Roche, dan Boeh-
dering-Ingelheim.
Potensi konflik kepentingan. MSS memiliki hibah dari Merck, BIPI, BMS,
Gilead, dan Janssen. DM memiliki hibah dan memiliki dukungan untuk perjalanan ke
pertemuan
dari Inggris Medical Research Council (MRC). TRS telah menerima hibah
uang dari Inggris MRC dan memiliki hibah tertunda dari Pfizer, BMS, dan
Virco. HMC memiliki dana dari NIH dan hibah tertunda dari NIH,
Badan Kesehatan Penelitian dan Kualitas (AHRQ), Centers for Disease
Sumber Pengendalian dan Pencegahan, dan Kesehatan dan Layanan Administrasi
(HRS), dan menerima pembayaran untuk mengembangkan materi pendidikan untuk
WebMD. RT telah menerima pembayaran untuk layanan di biro speaker dan
biaya perjalanan / pertemuan dari Bristol-Myers Squibb, Viiv Kesehatan, Gilead
Ilmu, Janssen Cilag-, dan Abbvie. PR adalah anggota dewan untuk Gilead
dan Janssen, memiliki hibah tertunda dari Gilead, Viiv Kesehatan, Merck, Jans-
sen, dan Bristol-Myers Squibb, dan memiliki biaya perjalanan / pertemuan dari Gilead
dan Janssen. ADM adalah anggota dewan untuk BMS, Abbvie, Gilead, Janssen,
dan MSD, dan memiliki hibah tertunda dari MSD, Janssen, dan Gilead. MJM
telah berkonsultasi untuk BMS, Gilead, dan Merck dan memiliki hibah tertunda dari
BMS,
Definicare, dan Pfizer. MC telah berkonsultasi untuk BMS, Boehringer Ingelheim,
Gilead, MSD, dan Janssen Cilag-, memiliki hibah tertunda dari BMS, Gilead, dan
MSD, dan telah menerima pembayaran untuk layanan di biro speaker dari Gilead
dan biaya perjalanan / pertemuan dari Boehringer Ingelheim, BMS, dan
Gilead. MJG adalah anggota dewan untuk Abbvie, Gilead, Merck, Janssen,
BMS, dan Viiv Healthcare. GF adalah anggota dewan untuk BMS, Gilead,
Merck, dan Janssen, memiliki hibah tertunda dari Abbvie, dan telah menerima
berbayar
ment untuk layanan pada biro speaker dari Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, dan
Merck. JACS telah menerima pembayaran untuk pengembangan pra pendidikan
sentations dari Gilead. AM telah menerima pembayaran untuk konsultasi dari
Wragge dan Co LLP. SA adalah anggota dewan untuk Janssen Cilag-, dan memiliki
re-
pembayaran ceived untuk layanan di biro speaker dari Gilead, dan perjalanan /
bertemu-
ing biaya dari Janssen Cilag-, Gilead, dan Abbott. Semua penulis lain melaporkan
tidak ada potensi konflik.
Konflik kepentingan. Konflik yang editor anggap relevan dengan con- yang
Kemah naskah telah diungkapkan
Referensi
1. Mei M, Gompels M, Delpech V, et al. Dampak akhir diagnosis dan memperlakukan
ment pada harapan hidup pada orang dengan HIV-1: UK Collaborative HIV
Cohort (UK CHIC) Study. BMJ 2011 ; 343: d6016.
2. Nakagawa F, Lodwick RK, Smith CJ, et al. harapan hidup diproyeksikan dari
orang dengan HIV menurut waktu diagnosis. AIDS 2012 ;
26: 335-43.
3. Mei MT, Ingle SM. harapan hidup orang dewasa HIV-positif: tinjauan. Seks
Kesehatan 2011 ; 8: 526-33.
4. Leone S, Gregis G, Quinzan G, et al. Penyebab kematian dan faktor risiko
di antara orang yang terinfeksi HIV di era ART: analisis besar
kohort perkotaan. Infeksi 2011 ; 39: 13-20.
5. Galli L, Spagnuolo V, Salpietro S, et al. Kematian pa- terinfeksi HIV
tients dengan atau tanpa kanker: perbandingan dengan populasi umum
di Italia. Antivir Ther 2012 ; 17: 447-58.
6. Aldaz P, Moreno-Iribas C, Egues N, et al. Kematian oleh sebab-sebab di HIV
orang dewasa yang terinfeksi: perbandingan dengan populasi umum. BMC publik
Kesehatan 2011 ; 11: 300.
7. Lohse N, Gerstoft J, Kronborg G, et al. Komorbiditas diperoleh sebelum
diagnosis HIV dan kematian pada orang yang terinfeksi dan tidak terinfeksi dengan
HIV: penelitian kohort berbasis populasi Denmark. J Acquir Immune
Defic Syndr 2011 ; 57: 334-9.
8. Weber R, Ruppik M, Rickenbach M, et al. Penurunan mortalitas dan
mengubah pola penyebab kematian di Cohort Study Swiss HIV.
HIV Med 2013 ; 14: 195-207.
9. Gill MJ, Mei M, Lewden C, et al. Penyebab kematian pada HIV-1 yang terinfeksi
pasien yang diobati dengan terapi antiretroviral, 1996-2006: kolaboratif
analisis dari 13 studi kohort HIV. Clin Menginfeksi Dis 2010 ; 50: 1387-1396.
10. Pakkala S, Chen Z, Rimland D, et al. immunodeficiency virus- manusia
terkait kanker paru-paru di era terapi antiretroviral.
Kanker 2012 ; 118: 164-72.
11. Simard EP, Pfeiffer RM, Engels EA. Kematian akibat kanker di kalangan peo-
ple dengan AIDS: pendekatan baru dengan menggunakan data registry-linkage dan
ketenarannya
lation metode risiko yang timbul. AIDS 2012 ; 26: 1311-8.
12. Deeken JF, Tjen-A-Looi A, Rudek MA, et al. Meningkatnya tantangan
non-kanker terdefinisi AIDS pada pasien terinfeksi HIV. Klinik Infect Dis
2012; 55: 1228-1235.
13. Mei MT, Ingle SM, Costagliola D, et al. profil Cohort: Antiretroviral
Terapi Cohort Collaboration (ART-CC). Int J Epidemiol 2013 . Iklan-
Vance Access diterbitkan 18 April 2013. doi: 10,1093 / ije / dyt010.
296 • CID 2014: 59 (15 Juli) • HIV / AIDS
Halaman 11
14. Kode ( “Coding of Death di HIV”) Project. Tersedia di: http: // www.
cphiv.dk/code/about/tabid/64/default.aspx . Diakses 29 Mei 2013.
15. Lewden C, Mei T, Rosenthal E, et al. Perubahan penyebab kematian di antara
orang dewasa yang terinfeksi oleh HIV antara tahun 2000 dan 2005: yang “Mortalite
2000 dan
2005” Survei (ANRS EN19 dan Mortavic). J Acquir Immune Defic
Syndr 2008 ; 48: 590-8.
16. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. 1993 klasifikasi revisi
sistem untuk infeksi HIV dan diperluas kasus surveilans definisi untuk
AIDS di kalangan remaja dan orang dewasa. MMWR recomm Rep 1992 ;
41: 1-19.
17. Baik JP, Gray RJ. Sebuah model bahaya proporsional untuk subdistribution yang
dari risiko bersaing. Jurnal Asosiasi Statistik Amerika
1999; 94: 496-509.
18 Mei MT, Hogg RS, Keadilan AC, et al. Heterogenitas dalam hasil memperlakukan
pasien ed HIV-positif di Eropa dan Amerika Utara: hubungan dengan
pasien dan kohort karakteristik. Int J Epidemiol 2012 ; 41: 1807-1820.
19. Kowalska JD, Friis-Moller N, Kirk O, et al. Coding Penyebab Kematian
HIV (kode) Proyek: hasil awal dan evaluasi metodologi.
Epidemiologi 2011 ; 22: 516-23.
20. Roulson J, Benbow EW, Hasleton PS. Perbedaan antara klinis
dan diagnosis otopsi dan nilai post mortem histologi; Sebuah
meta-analisis dan ulasan. Histopatologi 2005 ; 47: 551-9.
21. Cox JA, Lukande RL, Lucas S, Nelson AM, Van Marck E, Colebunders R.
penyebab otopsi kematian pada Odha di sub-Sahara SETELAH
rica dan korelasi dengan diagnosis klinis. AIDS Rev 2010 ; 12: 183-94.
22. Kowalska JD, Mocroft A, Ledergerber B, et al. Sebuah algoritma standar
untuk menentukan penyebab kematian pada infeksi HIV AIDS
atau non-AIDS terkait: hasil dari studi EuroSIDA. HIV Clin Trials
2011 ; 12: 109-17.
23. Kowalska JD, Reekie J, Mocroft A, et al. paparan jangka panjang untuk combi-
ART bangsa dan risiko kematian akibat penyebab tertentu: tidak ada
bukti untuk setiap peningkatan risiko yang sebelumnya tak dikenal karena antiretro-
Terapi virus. AIDS 2012 ; 26: 315-23.
24. Lewden C, Salmon D, Morlat P, et al. Penyebab kematian di antara manusia
immunodeficiency virus (HIV) -infected dewasa di era an- ampuh
Terapi tiretroviral: Peran muncul hepatitis dan kanker, gigih
peran AIDS. Int J Epidemiol 2005 ; 34: 121-30.
25. Lifson AR, Neuhaus J, Arribas JR, et al. risiko kesehatan yang berhubungan
dengan merokok
di antara orang dengan HIV di Strategi Pengelolaan Antire-
troviral Terapi uji klinis. Am J Kesehatan Masyarakat 2010 ; 100: 1896-903.
26. Horvath KJ, Eastman M, Prosser R, Goodroad B, Worthington L. Ad-
berpakaian merokok selama kunjungan medis: pasien dengan immuno- manusia
virus defisiensi. Am J Prev Med 2012 ; 43 (5 suppl 3): S214-21.
27. Schouten J, Wit FW, Stolte IG, et al. Komorbiditas dan penuaan pada HIV-1
Infeksi: yang AGEhIV Cohort Study. Dalam: 19 International AIDS Con-
ference, Washington DC, 2012 . THAB0205 abstrak.
28. Hogg RS, Yip B, Chan KJ, et al. Tingkat pengembangan penyakit dengan dasar
jumlah CD4 dan viral load setelah memulai terapi tiga jenis obat. JAMA
2001; 286: 2568-77.
29. Palella FJ Jr, Deloria-Knoll M, Chmiel JS, et al. Kelangsungan hidup manfaat ini-
tiating ART pada orang yang terinfeksi HIV di berbagai CD4 +
strata sel. Ann Intern Med 2003 ; 138: 620-6.
30. Moyer VA; Preventive Layanan US Task Force. Skrining untuk HIV: US
Preventive Services Task Force pernyataan rekomendasi. Ann Intern
Med 2013 ; 159: 51-60.
31. Tate JP, Keadilan AC, Hughes MD, et al. Sebuah internasional digeneralisasikan
Indeks risiko kematian setelah satu tahun terapi antiretroviral. AIDS
2013 ; 27: 563-72.
32. Keadilan AC, McGinnis KA, Skanderson M, et al. Menuju gabungan
Indeks prognostik untuk bertahan hidup pada infeksi HIV: peran 'non-HIV'
biomarker. Med HIV 2010 ; 11: 143-51.
33. Thompson AJ, Locarnini S. langsung bertindak agen antivirus untuk
memperlakukan para
ment HCV. Antivir Ther 2012 ; 17 (6 B pt): 1105-7.
34. Munteanu DI, agen Rockstroh J. New untuk pengobatan hepatitis
C pada pasien koinfeksi dengan HIV. Ther Adv Menginfeksi Dis 2013 ;
1: 71-80.
35. Petoumenos K, Worm S, Reiss P, et al. Tarif penyakit kardiovaskular
berikut berhenti merokok pada pasien dengan infeksi HIV: hasil dari
D: studi D: A. Med HIV 2011 ; 12: 412-21.
36. AS Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan. Pedoman
penggunaan ARV pada orang dewasa HIV-1 yang terinfeksi dan remaja:
Panel tentang Pedoman antiretroviral untuk Dewasa dan Remaja.
Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, 2012 . Tersedia di: http: //
aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf . diakses 12
Agustus 2013.
37. AIDS Eropa Klinis Pedoman Masyarakat versi 6.1, November
2012. Tersedia di: http: //www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/
cerita / EACS-Pdf / EacsGuidelines-v6.1-2edition.pdf . diakses 18
Maret 2013.
LAMPIRAN
Daftar kontribusi kohort. Enam belas kohort kontribusi Data
pada penyebab kematian: Database Rumah Sakit Perancis pada HIV
(FHDH) dan Aquitaine Cohort (Perancis), Terapi AIDS
Proyek evaluasi Belanda (ATHENA), Cohort Italia
Antiretroviral-Naïve Pasien (ICONA), Swiss HIV Cohort
Studi (SHCS), yang Köln / Bonn Cohort (Jerman), yang EuroSIDA
Penelitian (33 negara di Eropa dan Argentina), ART yang
Evaluasi observasional dan Penelitian Medis (HOMER)
dan Southern Alberta Klinik Cohort (Kanada), yang Proyecto
para la Informatizacion del Seguimiento Clinico-epidemiologico
de la Infeccion por HIV y SIDA (PISCIS), Cohorte de la Red de
Investigacion en Sida (CoRIS) kohort dan kohort VACH
(Spanyol), 1917 klinik Cohort University of Alabama, yang Uni-
hayati dari Washington kohort HIV, HIV Atlanta Veteran
Urusan Cohort Study (HAVACS), dan Vanderbilt-Meharry
Pusat AIDS Research, Nashville, Tennessee.
Early Initiation of Combination Antiretroviral

Therapy in HIV-1–Infected Newborns Can
Achieve Sustained Virologic Suppression With
Low Frequency of CD4+ T Cells Carrying HIV in
Peripheral Blood
Halaman 1
HIV / AIDS
PASAR UTAMA
Inisiasi Awal Kombinasi Antiretroviral
Terapi pada Bayi yang Terinfeksi HIV-1 Bisa
Mencapai Tekanan Virologis yang Berkelanjutan Dengan
Frekuensi Rendah CD4
+
Sel T yang Mengandung HIV di Indonesia
Darah Perifer
Ari Bitnun, 1 Lindy Samson, 2 Tae-Wook Chun, 3 Fatima Kakkar, 4 Jason
Brophy, 2 Danielle Murray, 3 Shawn Justement, 3
Hugo Soudeyns, 5 Mario Ostrowski, 6 Shariq Mujib, 7 P. Richard Harrigan, 8 John
Kim, 9 Paul Sandstrom, 9 dan Stanley E. Baca 1
1 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Hospital for Sick Children, Universitas Toronto, dan 2 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Childrenls Rumah
Sakit Timur Ontario,
Universitas Ottawa, Ontario, Kanada; Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi,
3
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland;

4 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, CHU Sainte-Justine, dan 5 Centre de recherche du CHU Sainte-Justine, Departemen Mikrobiologi, Infectiology
dan
Imunologi, dan Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Université de Montréal,
Quebec, Departemen Imunologi dan Kedokteran Universitas Toronto, dan Keenan
6
Pusat Penelitian Biomedis dari Rumah Sakit St Michaells, Toronto, Institute of 7
Medical Sciences, Departemen Kedokteran, Universitas Toronto, Ontario,

8 Departemen Kedokteran, BC Pusat Keunggulan dalam HIV / AIDS, University of British Columbia, Vancouver, dan 9 Nasional HIV dan
Retrovirology
Laboratorium, Badan Kesehatan Masyarakat Kanada, Ottawa, Ontario, Kanada
Latar Belakang. Bayi yang terinfeksi HIV tipe 1 (HIV-1) yang mulai terinfeksi mulai
dikenalkan kombinasi antire-
Terapi troviral (cART) pada 30 jam kehidupan baru-baru ini dilaporkan tidak
memiliki viremia plasma yang terdeteksi setelah discon-
Sinyalnya cart. Studi saat ini menyelidiki dampak inisiasi awal ART pada ukuran
ukuran wabah HIV-1
Pada anak terinfeksi HIV yang mendapat penekanan virologi bertahan.
Metode. Anak-anak yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV dan mulai melahirkan
pada 72 jam kelahiran di 3 Kana-
Pusat dian dinilai. Serologi HIV, tanggapan imun sel-dimediasi oleh HIV-1, viremia
plasma,
Terkait HIV-1 DNA dan RNA, adanya genotipe HIV-1 yang dapat replikasi-
kompeten dan genotipe HLA ditentukan
Untuk anak terinfeksi HIV yang mendapat penekanan virologi bertahan.
Hasil. Dari 136 anak yang dirawat dengan ART, 12 terinfeksi secara vertikal
(8,8%). Dalam 4 yang mencapai vi-
Penindasan rologis, serologi HIV, tanggapan kekebalan yang dimediasi oleh sel
spesifik HIV-1 (Gag, Nef), dan ultrasensitif
Viral load negatif HIV-1 DNA tidak terdeteksi dalam sel CD4 + T diperkaya dari 4
anak-anak (<2,6 salinan / 10 6
Sel-sel CD4 + T), sedangkan HIV-1 RNA terdeteksi (19,5-130 salinan / 1,5 ug
RNA). Tidak ada viral terkait HIV-1 RNA
terdeteksi setelah stimulasi mitogenik sel CD4 + T darah perifer (5,4-8,0 juta sel
CD4 + T) di
Ke 4 anak ini, namun replikasi virus yang kompeten dideteksi oleh co-culture
kuantitatif yang melibatkan jumlah yang lebih tinggi
sel dalam 1 dari 2 anak-anak diuji (0,1 unit menular / 10 6 sel CD4 + T).
Kesimpulan. Pada bayi baru lahir yang terinfeksi HIV perinatal, inisiasi ART dalam
72 jam kelahiran mungkin bermakna-
Cant mengurangi ukuran wabah HIV-1. Penghentian cART mungkin diperlukan untuk
menentukan apakah fungsional
Pengobatan HIV bisa dilakukan pada anak-anak tersebut.
Kata kunci. anak; Kombinasi terapi antiretroviral; pemberantasan; HIV; DNA
provirus
Virus human immunodeficiency tipe 1 (HIV-1) -
Bayi yang terinfeksi ("bayi Mississippi") tanpa deteksi-
Dapat menggunakan viral load HIV-1 setelah penghentian pengobatan dan di
Yang memiliki tiga kombinasi terapi antiretroviral
(CART) sudah dimulai pada 30 jam kehidupan baru-baru ini
dilaporkan oleh Persaud et al [ 1 ]. Meskipun jangka panjang fol-
Rendah-up akan diperlukan untuk memastikan apakah HIV-1 memiliki
Diterima 19 Maret 2014; Diterima 1 Juni 2014; Diterbitkan secara elektronik 9 Juni
2014.
Korespondensi: Ari Bitnun, MD, MSc, FRCPC, Universitas Toronto, Divisi
Penyakit Infeksi, Rumah Sakit untuk Anak Sakit, Departemen Pediatri, 555
University Ave, Toronto, ON, M5G 1X8, Kanada ( ari.bitnun@sickkids.ca) .
Penyakit Masyarakat Amerika. Seluruh hak cipta. Untuk izin, silahkan e-mail:
Journals.permissions@oup.com
DOI: 10.1093 / cid / ciu432
1012 • CID 2014: 59 (1 Oktober) • HIV / AIDS
Halaman 2
Telah diberantas pada anak ini, kasus ini menimbulkan kemungkinan itu
Inisiasi awal cART bisa mencegah pembentukan
Waduk HIV-1 atau membatasi ukuran waduk secukupnya
Penekanan virologi jangka panjang setelah penghentian terapi.
Penekanan virologi jangka panjang setelah terputusnya cART
Sebelumnya telah diamati pada subpopulasi orang dewasa
Yang memulai pengobatan lebih awal selama infeksi HIV-1 primer.
tion [ 2 ]. Selain pengobatan dini, faktor host, seperti
Genotipe human leukocyte antigen (HLA), juga dapat mempengaruhi res-
ervoir pembentukan dan perkembangan penyakit [ 3 ].
Di 3 institusi perawatan tersier pediatrik kami, ART pada perawatan
Dosis telah digunakan secara rutin sebagai postexposure HIV-1 perinatal
Profilaksis selama bertahun-tahun dalam situasi berisiko tinggi. Pendekatan ini
Digunakan untuk bayi yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV dengan incom-
Penekanan virologi pada saat melahirkan atau, dengan tidak adanya virus
Memuat hasilnya, jika ibu mereka tidak memiliki antiretroviral
Obat-obatan. Terapi neonatal dimulai sesegera mungkin
Setelah lahir dan selambat-lambatnya 72 jam kehidupan. Anak terbukti
Terinfeksi HIV-1 menggunakan metodologi diagnostik molekuler standar.
Ods [ 4 ] Kemudian dilanjutkan di cART. Dalam laporan ini kami jelaskan
Sebuah kelompok bayi yang terpajan HIV-1 yang diinisiasi di cART
Dalam 72 jam kehidupan, tingkat transmisi vertikal dalam con-
Teks, dan virologi dan temuan imunologi pada subkelompok
Bayi yang mendapat penekanan virologi bertahan.
METODE
Anak yang terpajan HIV-1 memenuhi syarat untuk penelitian ini jika memang begitu
Dimulai pada dosis pengobatan cART dalam 72 jam kelahiran menjadi-
Penyebab penularan virologi maternal yang tidak lengkap saat persalinan
Atau, jika tidak ada hasil viral load ibu, ibu-
Tidak lengkapnya kepatuhan atau ketidakpatuhan terhadap ARV
terapi. Subjek diidentifikasi dari database klinis PT
3 lembaga perawatan HIV pediatrik yang berpartisipasi: Rumah Sakit
Untuk anak-anak sakit, Toronto; Rumah Sakit Anak-anak di Kawasan Timur On-
Tario, Ottawa; Dan Pusat Hospitalier Universitaire Sainte-
Justine, Montreal. Penelitian ini disetujui oleh penelitian
Papan etik di masing-masing institusi. Klinis dan demografis
Data tentang ibu dan bayi dikumpulkan secara retrospektif.
Anak-anak dikonfirmasi terinfeksi HIV-1 menurut
Kriteria standar [ 4 ] dan yang mencapai dukungan- virologi berkelanjutan
Tekanan dengan cART didekati untuk partisipasi belajar;
Setelah informed consent diperoleh, pengujian prospektif untuk ev-
Ada sisa residu HIV-1. Sasaran virologi
Penindasan didefinisikan dengan tidak adanya deteksi
Virus dalam tes viral load standar setelah mencapai a
Viral load tidak terdeteksi (<50) untuk pertama kalinya.
Uji serologis HIV dilakukan dengan enzim standar.
Linked immunosorbent assay (ELISA) dan tes Western blot.
Viremia plasma ditentukan dengan menggunakan VERSANT HIV-1 3.0
Assay (bercabang DNA) (Bayer Corporation, Berkeley,
California; Batas deteksi 50) sebelum bulan Oktober
2010 dan sesudahnya menggunakan tes HIV-1 Abbott RealTime
(Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois; batas deteksi 40
Copy / mL). Viremia plasma residu (<50) adalah de-
Termined oleh Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan yang dimodifikasi
HIV-1 assay seperti yang dijelaskan sebelumnya [ 5 ]. Singkatnya, untuk menentukan
Batas deteksi tes, RNA HIV-1 dari HIV-1 Vi-
Rologi Laboratorium Penjaminan Mutu RNA Kuantifikasi Stan-
Dard secara serial dilarutkan dalam plasma dari HIV-seronegatif
Individu. Sampel ini dikenai COBAS Ampli-
Prep / COBAS TaqMan HIV-1 Test Version 2.0 (Roche Diagnos-
Tics) reaksi dalam 18 ulangan. Batas deteksi adalah 1.5
Salinan RNA HIV-1 per mililiter plasma. Spesimen klinis-
Mens dikenakan COBAS AmpliPrep / COBAS TaqMan
HIV-1 Test versi 2.0 (Roche Diagnostics) di empat kali lipat
(Plasma 4x1 mL).
Tingkat HIV-1 DNA terkait sel pada sel CD4 + T adalah
Ditentukan dengan real time polymerase chain reaction (PCR) sebagai
dijelaskan sebelumnya [ 5 ]. Untuk mengetahui tingkat sel-
Terkait HIV-1 RNA, total RNA diisolasi dari sangat en-
Sel-sel CD4 + T diperkaya menggunakan RNeasy Mini Kit (Qiagen) diikuti
Dengan pengobatan DNase (Qiagen). Kemudian, 1,5 μg total RNA adalah
Tunduk pada Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan HIV-1
Assay dalam rangkap dua. Sistem pengujian berisi kontrol internal
(Rasio Lapisan Lapis Baja Standar HIV-1), yaitu
Ditambahkan ke setiap spesimen untuk mengkompensasi efek penghambatan
Dan untuk mengendalikan efisiensi deteksi target.
Untuk menilai keberadaan sel yang membawa replikasi-
virus yang kompeten, sel CD4 + T dimurnikan dirangsang oleh
Mitogen (analog prostratin) selama 3 hari dan tingkat
Viral load HIV-1 terkait dengan virus dalam supernatan budaya
kuantitatif menilai [ 6 ]. Supernatan dipanen 3 hari setelahnya
Stimulasi mitogenik untuk menguji viral load HIV-1 terkait viral load
karena waktu stimulasi CD4 maksimum + T-sel dan
Efek sitopatik dan dampak terkait dari sel yang sekarat. Di
2 anak yang lebih tua, kehadiran replikasi-kompeten
Virus juga diuji dengan standar co - culture kuantitatif
sel CD4 + T darah perifer seperti dijelaskan sebelumnya [ 7 ]. Untuk
Tanggal, co-culture kuantitiatif telah ditangguhkan untuk 2 youn-
Anak karena keterbatasan volume darah untuk penelitian.
Respons sel T spesifik HIV terhadap Gag dan Nef, diukur dengan
Enzyme-linked immunospot (ELISpot) assay, dilakukan
Menurut protokol pabrikan (Mabtech AB, Swe-
Den) seperti yang telah dijelaskan sebelumnya [ 8 ]. Kemudian, 1 μg / mL setiap
peptida
Antigen (konsensus klade B HIV-1 Gag dan / atau Nef atau CMV-
Pp65 [Program pereaksi AIDS National Institutes of Health AIDS])
Ditambahkan ke sumur yang sesuai. Satu mikrogram per mililiter
Dari enterotoksin staphylococcal B digunakan sebagai kontrol positif,
Sedangkan 0,8% dimetil sulfoksida (DMSO), DMSO tertinggi
Konsentrasi yang digunakan dalam stimulasi peptida, berfungsi sebagai negatif
kontrol.
HIV / AIDS • CID 2014: 59 (1 Oktober) • 1013
Halaman 3
Status CCR5-delta 32 dan genotipe HLA ditentukan
menggunakan PCR dan sekuensing DNA seperti yang dijelaskan sebelumnya [ 9 ,
10 ]. Urutan asam amino yang disimpulkan dari daerah HLA-B
Diperiksa, dan substitusi terkait dengan kontrol vi-
Set point rologis diidentifikasi [ 11 ].
HASIL
Selama periode 10 sampai 15 tahun (bervariasi menurut institusi), 136 baru-
Bayi yang lahir dari ibu terinfeksi HIV yang telah terdeteksi
Viral load dan / atau kepatuhan terhadap terapi sebelum melahirkan kembali.
CART dimulai pada 72 jam kelahiran. Dua belas dari 136 orang
(8,8%) terinfeksi HIV-1 berdasarkan deteksi DNA HIV-1
Atau RNA dalam 2 atau lebih sampel darah berjangka waktu yang terpisah. Enam dari
12 (50%) memiliki HIV-1 yang terdeteksi oleh PCR dalam waktu 48 jam setelah
kelahiran,
Menunjukkan infeksi rahim sesuai dengan standar diagnostik.
Untuk sisa 6, waktu infeksi tidak bisa ascer-
Karena tes awal berlangsung setelah 48 jam hidup. Dari
12 anak yang terinfeksi, 4 memperoleh dukungan virologi bertahan-
Sion. Dari 8 anak yang tersisa, 6 tidak pernah konsisten
Penekanan virologi karena kurang kepatuhan sejak saat itu
Inisiasi cART Dua berhasil dicapai dan dipertahankan tidak terdeteksi
Viral load untuk 2-3 tahun pertama kehidupan, namun kemudian expe-
Perbaikan virologi rienced akibat ketidakpatuhan.
Data klinis ibu dan bayi serta diagnostik HIV-1
Hasil pengujian untuk 4 anak dengan dukungan virologis bertahan-
pression ditunjukkan pada Tabel 1 . Semua 4 dimulai di cART con-
Sosis AZT, lamivudine, dan nevirapine saat perawatan
Dosis selama 24 jam pertama kehidupan. PCR HIV-1 positif
Dalam waktu 48 jam kelahiran di semua 4. Hanya 1 bayi (kasus 1) yang memiliki
virus
Pengujian beban dilakukan pada hari pertama kehidupan; Sisanya 3
Memiliki tes viral load setelah konfirmasi kelahiran positif HIV-
1 hasil PCR. Penekanan virologi pertama kali didokumentasikan menjadi-
tween 66 dan 189 hari hidup (median, 99 hari; Gambar 1 ). Semua
4 bayi tetap memakai rejimen ART yang sama, clini-
Cally dengan baik, dan memiliki yang normal jumlah sel-T CD4 +.
Evaluasi tambahan terhadap 4 anak dilakukan pada 2,5-
7,5 tahun (Tabel 2 ). Dalam semua 4 kasus, serologi HIV oleh keduanya
ELISA dan Western blot negatif. Semua 4 tidak terdeteksi
Viremia plasma dengan uji ultrasensitif (batas deteksi, 1.5
Copy / mL). Tidak ada DNA HIV-1 yang terdeteksi yang terdeteksi (<2.6
salinan / 10 6 sel CD4 + T) ditunjukkan di perifer
Darah salah satu anak, sedangkan kadar sel yang rendah
RNA HIV-1 (19,5-130 eksemplar / 1,5 μg RNA) terdeteksi di
Semua 4. Tidak ada viral load HIV-1 yang dikaitkan dengan virion terdeteksi di
Sel-sel CD4 + T anak-anak setelah stimulasi mitogenik (5.4-
8,0 × 10 6 sel CD4 + T). Dua anak memiliki kuantitatif
co-budaya dilakukan dengan sejumlah sedikit lebih tinggi dari CD4 +
Sel T dibandingkan dengan jumlah sel yang digunakan untuk deteksi
RNA HIV virion-terkait (10 × 10 6 untuk kedua vs 5,4 × 10 6
dan 7,2 × 10 6 untuk kasus 1 dan 2, masing-masing). Dalam 1 dari 2 ini
Anak-anak (kasus 2), adanya virus replikasi-kompeten
Ditunjukkan oleh co-culture kuantitatif pada tingkat 0,1 in-
unit fectious per 10 6 sel CD4 + T. Kuantitatif negatif
Co-culture pada anak kedua menunjukkan bahwa jika virus menular
hadir, itu pada tingkat <0,1 unit menular per 10 6
Sel CD4 + T.
Uji coba ELISpot interferon-testing menunjukkan tidak terdeteksi adanya sel-
Dimediasi tanggapan kekebalan terhadap HIV-1 Gag atau Nef peptida pan-
els (Gambar 2 ). Tanggapan IFN-N yang signifikan
Terhadap protein sitomegalovirus (CMV) pp65 mudah mea-
Setelah semua 4 kasus (semua 4 seropositif terhadap CMV).
Semua 4 anak dengan penekanan virologi bertahan adalah ho-
Mozigot untuk tipe liar CCR5. Tiga dari 4 anak itu
HLA B * 58, dan variasi urutan HLA-B yang sebelumnya diasosiasikan-
ed dengan kontrol HIV yang lebih baik (Tabel 2 ) [ 11 ]. 2 diobati dini
Anak-anak yang mengalami virologi rebound karena kurang patuh-
Setelah beberapa tahun menjalani terapi efektif dan konsisten
(Meski tidak berkelanjutan) penekanan virologi bersifat homozigot
Untuk tipe liar CCR5; Keduanya tidak memiliki HLA B * 58 (B * 08-B * 27, B * 07-
B * 14), namun keduanya berpotensi mengalami mutasi (bold) pada
posisi 67 (C / F dan C / Y) dan 97 (N / S dan S / W) dari HLA-B
(masing-masing) [ 11 ].
DISKUSI
Konteks klinis dari 4 pasien dengan virologi berkelanjutan
Penekanan serupa dengan anak yang dilaporkan oleh Persaud et al
[ 1 ], dengan peringatan bahwa pasien kami harus tanggal tetap
Di cART Semua 4 memenuhi kriteria diagnostik standar untuk HIV-1
Infeksi pada bayi, yang terdiri dari deteksi nukleat HIV-1
Asam dalam ≥ 2 sampel darah berjangka waktu yang terpisah. Sasaran virologi
Penekanan dicapai pada usia 6 bulan, dan selanjutnya
Tes menunjukkan serologi HIV negatif oleh ELISA dan
Western blot serta tidak adanya sel yang dimediasi HIV-1
Respon kekebalan terhadap Gag dan Nef. Deteksi HIV-
1 RNA pada sampel pemantauan viral load berurutan awal
Melalui hari 38-107 kehidupan, sementara di cART, mengonfirmasikan semuanya
4 anak-anak memang memiliki infeksi HIV-1 dengan replikasi aktif
virus. Penurunan viral load biphasic terbukti pada kasus 1 (untuk
Yang hasilnya tersedia mulai hari pertama kehidupan sebelumnya
CART dimulai), dan pola peluruhan viral load
3 kasus yang tersisa (untuk siapa hasil awal tidak tersedia-
Mampu) juga sesuai dengan fase kedua yang diharapkan
Penurunan terlihat dengan suksesnya cart.
Tidak adanya HIV-1-humoral spesifik dan dimediasi sel
Respon kekebalan pada 4 anak kita kemungkinan konsekuensinya
Kontrol virologi cepat oleh cART dan kurangnya pembangunan
Dari tanggapan sel B dan T yang matang terhadap HIV-1. Ini sebelumnya
Telah menunjukkan bahwa mayoritas anak-anak memulai ART di dalam
3 bulan kelahiran menjadi seronegatif sekitar 16 orang
Bulan dan bahwa kinetika titer antibodi menurun
Halaman 4
Pada anak-anak ini mirip dengan yang diamati dengan materi pasif-
antibodi nal HIV-1 terpajan bayi yang tidak terinfeksi [ 12 , 13 ].
Demikian pula, tanggapan CD8 + T-sel HIV-1-spesifik tetap nega-
Tive atau kembali negatif pada anak-anak mulai pada cART yang efektif
selama 6 bulan pertama kehidupan [ 14 , 15 ]. HIV-1-spesifik im-
Tanggapan mune dapat tetap negatif meski ada replikasi virus yang sedang
berlangsung.
Likasi terbukti dengan tingkat viremia tingkat rendah yang terdeteksi (≤5
salinan / mL) selama ART [ 13 ]. Namun, replikasi-kompeten
Virus dapat dipulihkan dari darah perifer sebagian besar chil-
Dren dengan penekanan virologi bertahan yang dimulai pada
ART pada awal masa bayi [ 16 , 17 ].
Pada 4 pasien dengan penekanan virologi bertahan
Hasil PCR positif HIV-1 dalam 48 jam kelahiran dikombinasikan
Dengan viral load terdeteksi namun rendah selama 2-3 minggu pertama
Kehidupan menunjukkan bahwa mereka terinfeksi di dalam rahim dekat dengan
waktu
pengiriman. Dalam konteks ini, ukuran reservoir HIV-1 di
Kelahiran, jika ada, cenderung sangat kecil. Temuan dari
tingkat rendah (sel 0,1 / 10 6 CD4 + T) replikasi-kompeten
HIV-1 pada sel CD4 + T di 1 dari 4 anak-anak kita konsisten
Dengan hipotesis ini dan sejalan dengan penelitian terdahulu yang menunjukkan-
Ting bahwa frekuensi sel menyimpan replikasi-kompeten
Virus secara signifikan lebih rendah pada bayi yang dimulai pada cART dalam 6
minggu setelah kelahiran dibandingkan dengan mereka mulai pada usia lanjut [ 17 -
19 ]. Pada orang dewasa HIV-1 yang terinfeksi, frekuensi sel CD4 + T
Mengandung virus menular dalam darah tepi juga nyata
Lebih rendah pada yang dimulai pada cART dalam waktu 6 bulan dari in-
Feksi dibandingkan dengan yang dimulai pada fase kronis infec-
Tion [ 20 ]. Pada kera yang terinfeksi secara eksperimental, inisiasi dini
Dari cART sebelum replikasi virus puncak telah terbukti membatasi
Diseminasi sistemik dan penyemaian reservoir di periph-
Kompartemen mukosa eral dan extralymphoid [ 21 ]. Pemulihan
Virus menular pada tingkat yang sangat rendah dalam darah perifer (misalnya,
1 / 1.7 × 10 9 sel CD4 + T) dan peningkatan virologi berikut dis-
Kelanjutan dari cART telah dicatat pada orang dewasa yang diobati dengan dini
Dengan penekanan virologi yang berkepanjangan [ 20 ]. Rapid virologic re-
Terikat juga dilaporkan pada anak yang memulai ART di dalam
Satu minggu kelahiran meskipun mendapat penekanan virologi bertahan dari 1
Bulan selama 2 tahun dan tidak terdeteksi
HIV-1 provirus DNA di jaringan tonsil [ 22 ]. Temuan ini
Memiliki implikasi penting untuk penelitian penyembuhan HIV di perinatal-
Anak-anak yang terinfeksi, karena mungkin tidak layak untuk mendapatkan cukup
Jumlah sel mononuklear perifer secukupnya
Mengecualikan adanya virus replikasi-kompeten.
Tidak adanya DNA HIV-1 yang terdeteksi di perangkat
sel darah CD4 + T dari 4 mata pelajaran kami juga mungkin terkait
Untuk jumlah sel yang diuji. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa HIV-1
DNA mungkin telah terdeteksi memiliki jumlah replikasi yang lebih banyak
Telah diuji Selain itu, secara teoritis mungkin PCR kita
Primer dan probe mungkin tidak mampu memperkuat yang pasti
Strain HIV-1 terlepas dari fakta bahwa mereka berasal
Daerah yang sangat dilestarikan dari virus.
Pentingnya tingkat terdeteksi terkait HIV-1 sel
RNA dalam darah tepi, bersamaan dengan tidak adanya de-
tectable virion terkait HIV-1 RNA dalam anak-anak CD4 +
Sel T mengikuti rangsangan mitogenik dalam jumlah terbatas
sel CD4 + T diuji, tidak pasti. Yang pertama mungkin mencerminkan
Tabel 1. Karakteristik Ibu dan Con fi rmatory HIV-1 Pengujian di 4 Bayi
Ciri
Kasus 1
Kasus 2
Kasus 3a
Kasus 4a
Karakteristik ibu
Usia
30 y
32 y
29 y
29 y
Viral load sebelum pengiriman
b
97 701 c / mL
diketahui c
6326 c / mL
6326 c / mL
Count T-sel CD4 sebelum pengiriman
+ b
190 sel / μL
10 sel / μL
61 sel / μL
61 sel / μL
Clade
G (CRF 6)
Tidak diketahui
C
C
Karakteristik bayi
Cara pengiriman
Bedah caesar darurat
Spontan
Spontan
Spontan
Usia gestasional saat lahir
34 minggu plus 4 d
27 minggu
36 minggu
36 minggu
Berat lahir
2980 g
1070 g
2270 g
1640 g
HIV PCR (usia)
Positif (1 d)
Positif (2 d)
Positif (1 d)
Positif (1 d)
Jumlah sel CD4 T pada 4 minggu+
3940 sel / μL (55,2%)

1447 sel / μL (28,9%)
2227 sel / μL (50,9%)
1690 sel / μL (48,7%)
Viral load HIV (usia)
1890 c / mL (1 d),
276 c / mL (28 d),
86 c / mL (107 d)
235 c / mL (26 d),
81 c / mL (50 d)
186 c / mL (13 d),
101 c / mL (38 d)
795 c / mL (12 d),
61 c / mL (80 d)
Usia di mana sustained VL <50 c / mL
Tercapai
189 d
90 d
66 d
108 d
Singkatan: c / mL, salinan / mL; CRF, beredar rekombinan; HIV, human
immunodeficiency virus; PCR, reaksi berantai polimerase;VL, viral load.
kembar tidak identik.
b Timing dalam kaitannya dengan pengiriman (minggu sebelumnya): Kasus 1, 3 minggu sebelum; Kasus 2, onset persalinan; Kasus 3, dalam waktu 24 jam
pengiriman; Kasus 4, dalam 24 jam pengiriman.
c Disajikan dengan acara cerebral bencana (diduga toksoplasmosis serebral); Meninggal segera setelah melahirkan
Halaman 5
Transkripsi genom HIV-1 yang cacat, sebuah teori yang diajukan
Untuk menjelaskan temuan serupa di "pasien Berlin" dan "Mis-
sissippi bayi”[ 1 , 23 ]. Meskipun kami menunjukkan tingkat rendah
Virus replikasi-kompeten (terdeteksi secara kuantitatif co-
Budaya) hanya dalam 1 anak, juga mungkin bahwa replikasi-
Virus yang kompeten hadir dalam sampel darah perifer
Dari 3 pasien yang tersisa tapi tidak terdeteksi karena faktanya
Bahwa kita tidak bisa mendapatkan cukup banyak sel (untuk
Contohnya,> 100 juta PBMC). Penjelasan lain yang potensial
Gagal menginduksi replikasi provirus secara in vitro. Baru-baru ini
Studi, ditunjukkan bahwa 11,7% virion noninduced telah utuh
Genom dan fungsi pengulangan terminal yang normal [ 24 ].
Beberapa alel HLA kelas 1 telah dikaitkan dengan tingkat
HIV-1 pengembangan penyakit [ 3 ], Dan asam amino individu dengan-
Di HLA-B telah dikaitkan dengan pengaruh HIV-1
"Titik setel virus" [ 11 ]. Dari 4 anak di kohort kami dengan sus-
Ditahan penekanan virologi, 3 memiliki spidol pelindung termasuk-
HLA B * 58 dan variasi urutan HLA-B pada posisi
67, 70, dan 97 [ 3 , 11 ]. Salah satu dari 3 anak ini juga memiliki pro-
Alel tektif HLA B * 2701. Anak di mana replikasi-
Virus yang kompeten ditemukan oleh co-culture kuantitatif
Kekurangan penanda genetik pelindung ini (kasus 2). 2 chil-
Dren yang mengalami rebound virologi akibat ketidakpatuhan setelahnya
Beberapa tahun terapi yang efektif dan konsisten (meski tidak
Berkelanjutan) penekanan virologi tidak memiliki HLA B * 58, tapi
Satu memiliki HLA B * 27, dan keduanya berpotensi menguntungkan HLA-B
mutasi pada posisi 67 dan 97 [ 11 ]. Temuan kami menyarankan a
Potensi kontribusi bayi (atau mungkin ngengat-
Er) sistem kekebalan tubuh terhadap kontrol virologi pada perlakuan dini
Anak yang terinfeksi secara perinatal.
Di antara 136 bayi berisiko tinggi terpajan HIV yang menerima
CART dalam 72 jam kelahiran karena kurang atau tidak memadai
Pengobatan antiretroviral ibu hamil 12 terinfeksi, vertikal
Tingkat transmisi 8,8%. Ini berbeda dengan 0.4% secara keseluruhan
Tingkat penularan diamati di Kanada saat ibu melahirkan
diprakarsai> 4 minggu sebelum melahirkan [ 25 ]. Selanjutnya, di 6
Gambar 1. kinetika Viral load selama 4 anak-anak dengan penekanan virologi
berkelanjutan. Ke 4 anak tersebut memiliki virus human immunodeficiency HIV (HIV
positif)
Polymerase chain reaction (PCR) dalam 48 jam kelahiran dan minimal 2 hasil uji viral
load terdeteksi berikutnya.Hanya kasus 1 yang memiliki virus
Tes beban dilakukan pada hari pertama kehidupan;Yang lain 3 memiliki tes viral load
yang dilakukan hanya setelah menerima hasil HIV PCR kelahiran. Penurunan viral
load biphasic
Jelas terlihat dalam kasus 1. Dalam 3 kasus lainnya, hasilnya konsisten dengan
penurunan viral load tahap kedua. Singkatan: cART, kombinasi
Terapi antiretroviral; HIV, human immunodeficiency virus; PCR, reaksi berantai
polimerase.
Halaman 6
Anak-anak (50%) diuji dalam 48 jam kelahiran, positif HIV-1
Hasil PCR menunjukkan bahwa dalam transmisi utero telah terjadi.
Data ini memperkuat pentingnya ibu hamil diagno-
Sis dan pemberian antenatal cART yang sesuai, jika
Diterapkan secara universal, akan mengurangi risiko transmis vertikal-
Sion ke <1% dan meniadakan kebutuhan akan profilaksis yang agresif
Tindakan seperti mengobati neonatus dengan cART.
Berdasarkan hasil uji coba klinis secara acak [ 26 ], Amerika Serikat
Departemen Kesehatan dan Layanan Manusia saat ini recom-
Memperbaiki AZT selama 6 minggu pertama kehidupan di combina-
Dengan 3 dosis nevirapine oral pada minggu pertama untuk bayi
Ibu dengan penekanan virologi yang tidak lengkap [ 27 ]. Po-
Kerugian utama dari strategi ini adalah 2 kali lipat. Jika anak
Terinfeksi, resistensi nevirapine dapat berkembang, seperti yang telah terjadi
Diamati pada 12% anak-anak berikut peripartum dosis tunggal
Nevirapine [ 28 ]. Selain itu, jika terinfeksi, profilaksis ini
Daripada rejimen pengobatan bisa menyebabkan virologi tertunda
penekanan. Kombinasi ART pada dosis pengobatan bisa berpotensi-
Meniadakan risiko ini dan memodulasi pembentukan dan
Persistensi wabah HIV-1 [ 17 , 18 ]. Oleh karena itu kami menganjurkan
Bahwa cART pada dosis pengobatan dianjurkan untuk bayi yang baru lahir di-
Pejuang ibu dengan kontrol HIV-1 yang tidak cukup terkontrol
Pada saat pengiriman. Studi formal yang mengevaluasi
Farmakokinetik agen antiretroviral dan keamanan
CART pada bayi baru lahir sedang berlangsung dan sangat penting im-
Portance dalam hal ini.
Kesimpulannya, temuan di 4 anak dengan berkelanjutan
Penekanan virologi menunjukkan bahwa inisiasi awal cART in in-
Peluru dapat secara dramatis mengurangi tingkat DNA HIV-1 provirus
dan replikasi-kompeten virus dalam darah perifer CD4 +
Sel T Mengingat bahwa tidak mungkin untuk memeriksa setiap sel masuk
Setiap bayi, gangguan pengobatan terstruktur mungkin
Hanya cara praktis untuk menentukan apakah pemberantasan HIV-1 atau func-
Obat kesembuhan bisa diraih pada anak-anak seperti itu. Namun,
Gangguan interupsi bukan tanpa risiko, karena virologi tidak lengkap
Kontrol setelah reinitiasi terapi dan pengembangan
Resistensi obat antiretroviral telah diamati di Indonesia
Orang dewasa [ 29 - 31 ]. Selain itu, jika terjadi rebound virologi
Tabel 2. Pengetikan Genetik dan Tes HIV-1 Kegigihan
Kasus 1
Kasus 2
Kasus 3a
Kasus 4a
Umur / Jenis Kelamin

7y/F
7y/F
2,5 y / F
2,5 y / M
Mengetik HLA
A * 01 Н A * 02;
B * 27 Н B * 58;
C * 02 Н C * 03
A * 30 Н A * 66;
B 44 Н B * 45;
C * 03 Н C * 04
A * 01 Н A * 66;
B * 55 Н B * 58;
C * 03 Н C * 03
A * 01 Н A * 66;
B * 55 Н B * 58;
C * 03 Н C * 03
HLA-B variasi b
67 CM; 70 K / S; 97R / T
67S; 70N; 97R
67Y / M; 70q / S; 97R / T
67Y / M; 70q / S; 97R / T
Status CCR-5 Δ32
Tipe liar
Tipe liar
Tipe liar
Tipe liar
Berarti CD4 T-sel count
+
(% Tahun lalu)
1432 sel / μL (51,1%)
1371 sel / μL (38,8%)
1268 sel / μL (46,3%)
1263 sel / μL (44,5%)
Serologi
ELISA
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Noda barat
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Respons sel-T
HIV-1 Gag
Tidak terdeteksi
Tidak terdeteksi
Tidak terdeteksi
Tidak terdeteksi
HIV-1 Nef
Tidak terdeteksi
Tidak terdeteksi
Tidak terdeteksi
Tidak terdeteksi
Plasma viremiac
<1,5 eksemplar / mL
<1,5 eksemplar / mL
<1,5 eksemplar / mL
<1,5 eksemplar / mL
DNA terkait sel
<2,6 salinan / 10 CD4
6 +
Sel T
6 +
Sel T
6 +
Sel T
6 +
Sel T
Terkait sel RNA d
24,9 eksemplar / 1.5 μg RNA

20,0 eksemplar / 1.5 μg RNA
19,5 salinan / 1.5 μg RNA
130 eksemplar / 1.5 μg RNA
RNA di dirangsang CD4 T-sel +
budaya e
Tidak terdeteksi (5,4 M)

Tidak terdeteksi (7.2 M)
CD4 kuantitatif T-sel +
co-budaya f
Tidak terdeteksi
0,1 sel IU / 10 CD4 T 6 +
Belum selesai
Belum selesai
Singkatan: ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HIV-1, human
immunodeficiency virus tipe 1; HLA, antigen leukosit manusia;IU, unit infeksi; M,
juta.
kembar tidak identik; Kontaminasi dari satu kembar ke kembar lainnya tidak mungkin dilakukan saat pengambilan darah dilakukan pada hari yang berbeda dan
pengetikan HLA
Dilakukan pada hari yang berbeda dengan puluhan sampel individu lainnya yang diuji
di antaranya.
b variasi HLA-B di posisi terkait dengan pengendalian virologi yang lebih baik (lebih rendah set-point); Substitusi asam amino spesifik ditunjukkan dalam huruf
tebal.
c Batas deteksi: 1,5 salinan / mL; Setiap tes dilakukan pada 6 ml darah utuh.
d Batas deteksi: 1,5 ug RNA; Dilakukan dalam rangkap dua.
e Batas deteksi: 20 kopi / mL; M menunjukkan jutaan sel.
f Diukur sebagai satu unit menular per juta sel CD4 + T; Dilakukan dalam ulangan 10.
Halaman 7
Setelah penghentian cART, kemungkinan akan menyertai-
Nied oleh perluasan wabah HIV-1, berpotensi membuat
Masa depan pemberantasan wabah HIV-1 lebih sulit. Oleh karena itu, a
Diskusi menyeluruh tentang risiko dan manfaat berhenti
CART dengan pasien dan perawat sangat penting [ 32 ] Dan, jika un-
Dertaken, akan membutuhkan tindak lanjut intensif dan jangka panjang.
Gambar 2. Interferon-gamma (IFN-γ) enzyme-linked immunospot (ELISpot) assay
untuk 4 anak-anak. Keempat kasus yang dianalisis tidak memiliki manusia yang dapat
dideteksi
Sel T protein spesifik imunodefisiensi tipe 1 (HIV-1) Gagal atau Nef pada sel
mononuklear darah perifer (PBMCs). A, HIV-1 Gag dan Nef
Tanggapan diputar menggunakan uji IFN-γ ELISpot.Unit pembentuk seukuran per
juta PBMC dilaporkan setelah rangsangan dengan masing-masing sesuai
Antigenls peptida diuji pada 1 μg / mL / peptida.
∧
Merupakan tanggapan yang ditandai dengan kenaikan 2,5 kali lipat selama kondisi
tanpa perawatan (DMSO).
B, Perwakilan ELISpot sumur untuk kasus 1 akan ditampilkan. Setiap percobaan
dilakukan dalam rangkap dua. Singkatan: CMV, sitomegalovirus; DMSO, dimetil
Sulfoksida; HIV-1, human immunodeficiency virus tipe 1; NT, tidak ada
perawatan; PBMCs, sel mononuklear darah perifer;SEB, enterotoksin staphylococcal
B;
SFU, unit pembentuk spot.
Halaman 8
Catatan
Ucapan Terima Kasih. Kami berterima kasih kepada Dr Paul Wender karena telah
menyediakan prostratin
Analog, dan sukarelawan studi dan perawat mereka untuk partisipan mereka.
Dalam penelitian ini.
Dukungan finansial. HS didukung oleh hibah infrastruktur dari
Réseau SIDA et MI, Fonds de la recherche du Québec-santé.
Potensi konflik kepentingan. Semua penulis: Tidak ada konflik yang dilaporkan
Konflik kepentingan. Konflik yang menurut para editor relevan dengan con-
Tenda manuskrip tersebut telah diungkapkan.
Referensi
1. Persaud D, Gay H, Ziemniak C, dkk. Tidak adanya terdeteksi HIV-1
Viremia setelah penghentian pengobatan pada bayi. N Engl J Med 2013;
369: 1828-35.
2. Saez-Cirion A, Bacchus C, Hocqueloux L, dkk. Pasca pengobatan HIV-1
Pengendali dengan remisi virologi jangka panjang setelah interupsi
Dari awal memulai terapi antiretroviral (ART) ANRS VISCONTI Study. PLoS
Pathog 2013; 9: e1003211
3. Goulder PJ, Walker BD. HIV dan HLA kelas I: hubungan yang berkembang.
Imunitas 2012; 37: 426-40.
4. Panel tentang Terapi Antiretroviral (ART) dan Manajemen Medis untuk HIV-
Anak Terinfeksi. Pedoman penggunaan obat antiretroviral selama periode
Infeksi HIV diatrik. Tersedia di: http: / /aidsinfo.nih.gov/contentfiles/
Lvguidelines / pediatricguidelines.pdf . Diakses pada 15 Mei 2014.
5. Chun TW, Murray D, Justement JS, dkk. Hubungan antara residu
Viremia plasma dan ukuran wabah DNA provirus HIV yang terinfeksi
Orang yang menerima terapi antiretroviral yang efektif J Infect Dis 2011;
204: 135-8.
6. Blazkova J, Chun TW, Belay BW, dkk. Efek deasetilase histone
Penghambat produksi HIV dalam infeksi laten, CD4 beristirahat (+)
Sel T dari orang yang terinfeksi yang menerima antiretroviral efektif ther-
Apy J Infect Dis 2012; 206: 765-9.
7. Chun TW, Carruth L, Finzi D, dkk. Kuantifikasi jaringan laten
Waduk dan jumlah viral load total pada infeksi HIV-1. Nature 1997;
387: 183-8.
8. Meiklejohn DA, Karlsson RK, Karlsson AC, Chapman JM, Nixon DF,
Schweighardt B. ELISPOT penyelamatan sel. Metode Immunol J 2004 ;
288: 135-47.
9. Brumme ZL, Chan KJ, Dong W, et al. CCR5Delta32 dan promotor poli-
morphisms tidak berkorelasi dengan virologi awal atau imunologi
respon pengobatan. AIDS 2001 ; 15: 2259-66.
10. Brumme ZL, Brumme CJ, Chui C, et al. Efek dari leukosit manusia
antigen kelas I parameter genetik pada hasil klinis dan kelangsungan hidup
setelah memulai terapi antiretroviral. J Infect Dis
2007 ; 195: 1694-704.
11. Pereyra F, Jia X, McLaren PJ, et al. Faktor-faktor penentu genetik utama
HIV-1 kontrol mempengaruhi HLA kelas I peptida presentasi. Sains 2010 ;
330: 1551-7.
12. Luzuriaga K, McManus M, Catalina M, et al. Terapi awal vertikal
human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1): kontrol
replikasi virus dan tidak adanya gigih ulang kekebalan HIV-1-spesifik
Mensponsori. J Virol 2000 ; 74: 6984-91.
13. Persaud D, Siberry GK, Ahonkhai A, et al. Lanjutan produksi
peka terhadap obat human immunodeficiency virus tipe 1 pada anak-anak di
ART yang memiliki viral load tidak terdeteksi.
J Virol 2004 ; 78: 968-79.
14. Scott ZA, Chadwick EG, Gibson LL, et al. deteksi jarang dari HIV
1-spesifik, tetapi tidak cytomegalovirus spesifik, CD8 (+) respon sel T dalam
muda HIV-1 yang terinfeksi bayi. J Immunol 2001 ; 167: 7134-40.
15. Luzuriaga K, Chen YH, Ziemniak C, et al. Absen khusus HIV kekebalan tubuh
tanggapan dan waduk HIV bereplikasi di infect- kandungan
pemuda ed diperlakukan dari bayi: menuju kesembuhan. In: Konferensi Tahunan
Retrovirus dan Infeksi Oportunistik (CROI), Atlanta, GA, 2013 .
16. Persaud D, Ray SC, Kajdas J, et al. Lambat human immunodeficiency
jenis virus 1 evolusi di waduk virus pada bayi diobati dengan
ART yang efektif. AIDS Res Hum Retrovirus 2007 ;
23: 381-90.
17. Persaud D, Palumbo PE, Ziemniak C, et al. Dinamika peristirahatan
CD4 (+) T-sel laten waduk HIV pada bayi memulai ART kurang
dari 6 bulan. AIDS 2012 ; 26: 1483-1490.
18. Ananworanich J, Puthanakit T, Suntarattiwong P, et al. Dikurangi
penanda ketekunan HIV dan terbatas kekebalan khusus HIV
tanggapan setelah terapi antiretroviral dini pada anak. AIDS 2014 ;
28: 1015-1020.
19. Luzuriaga K, Tabak B, Garber M, et al. Mengurangi waduk HIV setelah
pengobatan dini HIV-1 waduk provirus membusuk terus menerus di bawah
pengendalian virologi berkelanjutan dalam-1- anak yang terinfeksi HIV awal-
diperlakukan
[diterbitkan depan cetak]. J Infect Dis 2014 ; doi 10,1093 / infdis / jiu297.
20. Chun TW, Justement JS, Murray D, et al. Rebound viremia plasma
setelah penghentian terapi antiretroviral meskipun lev- mendalam rendah
els waduk HIV: implikasi untuk pemberantasan. AIDS 2010 ; 24:
2803-8.
21. Okoye AA, Rohankhedkar M, Reyes M, et al. pengobatan dini di akut
infeksi SIV membatasi ukuran dan distribusi reservoir virus
(136LB). Top Antivir Med 2014 ; 22 (e-1): 68.
22. Vigano A, Trabattoni D, Schneider L, et al. Kegagalan untuk memberantas HIV
de-
Meskipun ART sepenuhnya berhasil dimulai pada hari-hari pertama kehidupan.J
Pediatr
2006; 148: 389-91.
23. Yukl SA, Boritz E, Busch M, et al. Tantangan dalam mendeteksi HIV persisten
tence selama intervensi berpotensi kuratif: studi tentang Berlin pa-
Tient. PLoS Pathog 2013 ; 9: e1003347.
24. Ho YC, Shan L, Hosmane NN, et al. Replikasi-kompeten nonin-
provirus teknya di laten peningkatan waduk penghalang untuk HIV-1
menyembuhkan. Sel 2013 ; 155: 540-51.
25. Forbes JC, Alimenti AM, Singer J, et al. Sebuah tinjauan nasional vertikal
Penularan HIV AIDS 2012 ; 26: 757-63.
26. Nielsen-Saines K, Watts DH, Veloso VG, et al. anti tiga postpartum
rejimen retroviral untuk mencegah infeksi HIV intrapartum. N Engl J Med
2012; 366: 2368-79.
27. Panel tentang Perlakuan Wanita Hamil terinfeksi HIV dan Pencegahan
dari Perinatal Transmission. Rekomendasi penggunaan antiretroviral
obat pada ibu hamil HIV-1 yang terinfeksi untuk kesehatan ibu dan in-
terventions untuk mengurangi penularan HIV perinatal di Amerika Serikat.
Tersedia di: http: //aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/Perinatal
GL.pdf . Diakses 15 Mei 2014.
28. Palumbo P, Lindsey JC, Hughes MD, et al. ART untuk
anak-anak dengan paparan peripartum nevirapine. N Engl J Med 2010 ;
363: 1510-1520.
29. Dybul M, Nies-Kraske E, Daucher M, et al. Panjang siklus terstruktur antar
mittent dibandingkan terapi antiretroviral terus menerus untuk
pengobatan infeksi kronis dengan virus human immunodeficiency:-upaya
fects pada toksisitas obat dan pada parameter imunologi dan virologi.
J Infect Dis 2003 ; 188: 388-96.
30. Sanchez R, Portilla J, Gimeno A, et al. konsekuensi Immunovirologic
dan keamanan pendek, interupsi non-terstruktur antiretro- sukses
pengobatan virus. J Infect 2007 ; 54: 159-66.
31. Yerly S, Fagard C, Gunthard HF, Hirschel B, Perrin L. resistensi obat
mutasi selama penghentian pengobatan terstruktur. Antivir Ther
2003; 8: 411-5.
32. Lo B, Grady C. Pertimbangan etis dalam penelitian obat HIV: poin ke
mempertimbangkan. AIDS Curr Opin HIV 2013 ; 8: 243-9.
Antiretroviral therapy for initial human immunodeficiency virus/AIDS

treatment: critical appraisal of the evidence from over 100 randomized
trials and 400 systematic reviews and meta-analyses
Terapi antiretroviral untuk virus imunodefisiensi manusia awal / AIDS

Pengobatan: penilaian kritis terhadap bukti dari lebih dari 100 orang secara
acak
Uji coba dan 400 tinjauan sistematis dan meta-analisis
S. Kanters EJ Mills K. Thorlund HC Bucher dan JPA Ioannidis
1, 2, 2,3, 4 2
1) Sekolah Penduduk & Public Health, University of British Columbia, Vancouver,

BC, Kanada, 2) Stanford Prevention Research Center, Universitas Stanford,
Stanford, CA, USA, 3) Departemen Clinical Epidemiology & biostatistik, McMaster
University, Hamilton, Ontario, Kanada dan 4) Basel Institute for Clinical
Epidemiologi & Biostatistik, Rumah Sakit Universitas, Basel, Swiss
Abstrak
Telah ada lebih dari 100 uji klinis acak (RCT) tentang rejimen terapi antiretroviral
yang beragam untuk pengobatan - bukan manusia
Pasien immunodeficiency virus-positive. Selanjutnya 400 tinjauan sistematis dan
meta-analisis diinformasikan oleh percobaan ini. Ada,
Namun, kesulitan dalam menggunakan tinjauan sistematis dan meta-analisis bukti
klinis ini untuk menginformasikan panduan dan praktik klinis.Beberapa
Isu dapat membuat interpretasi efektivitas komparatif menantang. Pada artikel ini,
kami meninjau tantangan utama dalam menafsirkan banyak
Percobaan di populasi ini Kami secara khusus memeriksa geometri jaringan dari
perbandingan uji klinis, dominasi non-inferioritas
Rancangan percobaan, masalah yang terkait dengan efek kelas potensial, dokumentasi
kejadian buruk yang heterogen, dan kekurangan RCT yang relatif kecil.
Rekomendasi panduan klinis terkini. Kami menyimpulkan dengan rekomendasi untuk
uji klinis dan meta analisis di masa mendatang.
Kata kunci: Efek samping, terapi antiretroviral, efek kelas, HIV / AIDS, meta-
analisis, jaringan meta-analisis, non-inferioritas,
Uji klinis acak, tinjauan sistematis
Artikel yang diterbitkan secara online: 26 November 2013
Clin Microbiol Menginfeksi 2014; 20: 114-122
Sesuai author: JPA Ioannidis, Pencegahan Stanford
Pusat Penelitian, Departemen Kedokteran, Universitas Stanford
Sekolah Kedokteran, 1265 Welch Road, Stanford, CA 94305, AS
E-mail: jioannid@stanford.edu
pengantar
Terapi antiretroviral (ART) untuk imunodefisiensi manusia
Virus (HIV) telah merevolusi bagaimana HIV diobati dan
Bagaimana perawatan diberikan kepada populasi di seluruh dunia [1]. Itu
Dokumentasi manfaat kelangsungan hidup dari kombinasi triple
ART pada tahun 1996 menyebabkan penurunan angka kematian akibat HIV
Infeksi di seluruh dunia [2]. Selanjutnya, Presiden Emer-
Rencana Gempa untuk Bantuan AIDS (PEPFAR) pada tahun 2003 menandai
Peluncuran terbesar intervensi berbasis obat-obatan di seluruh dunia
[3]. Karena ART mengurangi jumlah virus dalam kompart-
Yang relevan untuk transmisi, seperti darah, air mani, dan
Saluran genital [4], dan karena itu dapat mengurangi transmisi
Virus [5], banyak pemimpin politik dan ilmiah sekarang
Mendalilkan prospek generasi bebas AIDS [6].
Sekarang ada 28 obat antiretroviral yang beredar di pasaran, dan
Ini biasanya diklasifikasikan menurut kelas obat mereka. Itu
Enam kelas obat utama adalah: nukleosida / nukleotida terbalik
Transcriptase inhibitor (NRTI); Non-nukleosida terbalik
Transcriptase inhibitor (NNRTI); Protease inhibitor (PI);
Integrase inhibitor (IIs); Dan inhibitor masuk (agen CCR5
Dan penghambat fusi). Agen antiretroviral tersedia
Secara individu atau sebagai kombinasi dosis tetap, yaitu banyak
Obat antiretroviral dalam satu pil tunggal. ART dapat bervariasi dari
Beberapa obat individu diambil beberapa kali sehari satu kali,
Pil sekali sehari. Lebih dari 9000000 orang sekarang
Menerima ART, dan harga ART tahunan bervariasi dari
$ 300 (dan menurun) per orang dalam program PEPFAR
Lebih dari $ 24.000 di Amerika Serikat, tergantung pilihannya
Obat [1,7].
© 2013 The Authors
Mikrobiologi Klinis dan Infeksi © 2013 European Society of Clinical Microbiology
and Infectious Diseases
ULASAN
10.1111 / 1469-0691.12475
Halaman 2
Sejak tahun 1996, beberapa obat ART telah hilang dan hilang (mis
Zalcitabine dan ritonavir dosis standar) dalam praktek klinis. Itu
Alasan mengapa obat dapat menjadi tidak diinginkan adalah hetero-
Genous, tapi termasuk profil risiko yang tidak menguntungkan, tingkat yang buruk
Penekanan virus, profil resistensi yang tidak menguntungkan, dan com-
Jadwal pemberian dosis tinggi. Misalnya, zalcitabine, dari NRTI
Kelas, dihentikan pada tahun 2006 karena sering serius
Efek samping, termasuk neuropati perifer hingga 34%
Pasien [8], dan ketidaknyamanan yang dibutuhkan
Tertelan setiap 8 jam Karena obat ART yang lebih baru belum memiliki
Manfaat waktu untuk mengevaluasinya, nampaknya beberapa
Agen yang lebih baru juga akan disisihkan saat kita mengembangkan yang lebih baik
Memahami profil klinis dan tolerabilitasnya.
Mengingat banyaknya penggunaan ART dan yang terpenting
Implikasi individu dan kesehatan masyarakat dari penggunaannya, seharusnya
Berharap bukti klinis yang tersedia mendukung mereka
Pedoman penggunaan dan informasinya akan kuat. WHO, Inter-
National AIDS Society (IAS), Departemen Kesehatan AS dan
Panduan Pelayanan Manusia dan Masyarakat Eropa AIDS adalah
Direvisi secara hati-hati secara sering, dan dapat mempengaruhi
Perawatan klinis terhadap jutaan pasien. Namun, bahkan lebih
Keberhasilan dapat dicapai jika uji klinis dilakukan di
Bidang ini dibangun berdasarkan bukti klinis yang telah terakumulasi
Menghindari jebakan Dalam pencarian awal literatur yang diterbitkan
Pada uji klinis acak (RCT) ART untuk ART-na € ıve
Pasien dewasa, kami mengidentifikasi 98 RCT yang diterbitkan sebagai teks lengkap
Artikel sejak tahun 2002, titik balik saat ART mulai
Menjadi banyak tersedia di kalangan berpenghasilan rendah dan menengah
Negara (rincian strategi pencarian dan proses penyaringan
Tersedia dari penulis). Ara. 1 menunjukkan jumlah
RCT dan ulasan sistematis (dengan atau tanpa penyertaan)
Meta-analisis) diterbitkan per tahun. Percobaan ini telah diinformasikan
> 400 ulasan sistematis (banyak di antaranya termasuk formal
Meta-analisis) selama periode ini. Ini awalnya terlihat seperti a
Jumlah bukti klinis yang mengesankan untuk satu spesifik
kondisi. Namun, setelah diamati lebih dekat, akumulasi
Bukti daun banyak yang harus diinginkan, seperti yang dibahas dalam hal ini
ulasan.
Saat ini, penjualan obat ini dipimpin terutama oleh pedoman
Dukungan, dan, mungkin kurang dari di bidang lain, oleh
Pemasaran ke dokter dan langsung ke pasien. HIV / AIDS,
Lebih dari bidang lainnya, memiliki aliansi advokasi yang kuat
Kelompok pasien dan perwakilan yang menuntut akses terhadap obat-obatan terlarang
Dan menganjurkan persetujuan awal dan mengurangi harga. Seperti itu
Advokasi telah berhasil mengurangi harga pengobatan untuk
Rata-rata pasien di Afrika (termasuk dukungan laboratorium), untuk
Misalnya, dari c. $ 10 000 per tahun pada tahun 2002 menjadi c. $ 300 per tahun
Atau kurang dalam program PEPFAR [7]. Mungkin, kalau tingkatnya sama
Advokasi sekarang dapat diterapkan pada perilaku dan pembagian
Data percobaan klinis, bukti yang dibutuhkan untuk aman dan efektif
Mengobati infeksi HIV jangka panjang dapat memperbaikinya
Hasil untuk pasien
Pasien, dokter dan regulator menginginkan jenis yang berbeda
Bukti untuk membuat keputusan Pasien dan dokter ingin
Tahu rejimen mana yang paling efektif dan paling aman untuk masing-masing
Individu harus menjalani perawatan seumur hidup; Regulator
Seperti Food and Drug Administration AS dan
Badan Obat-obatan Eropa ingin memastikan perawatan itu
Efek didokumentasikan dengan baik; Dan industri farmasi
Ingin memberikan return terbaik bagi para investornya. Setiap kelompok
Dengan giat membantah kepentingannya, dan akhirnya, masing-masing kelompok
Harus berkompromi sampai batas tertentu. Pura-pura begitu kuat
Advokasi oleh kelompok berarti mereka saling menjaga
Akuntabel. Namun, pandangan yang dipegang teguh kadang,
Mencegah akses terhadap perawatan yang efektif. Saat besar
Konglomerat perusahaan farmasi menolak untuk mengurangi
Harga obat di Afrika pada tahun 2000, kelompok pasien dan klinis mengambil
Tindakan hukum untuk memastikan akses terhadap perawatan narkoba di Sulawesi
Selatan
Afrika [9]. Industri farmasi dengan cepat menyadari hal itu
Mengatasi kebutuhan pasien dan dokter akan menjadi a
Komponen penting dari bisnis masa depan. Jika bidang HIV /
Perawatan AIDS adalah untuk maju dengan cepat, uji klinis yang relevan itu
ARA. 1. Jumlah uji coba secara acak klinis (RCT) dan sistematis
Review / publikasi meta-analisis yang berkaitan dengan terapi antiretroviral
(ART) untuk pengobatan human immunodeficiency virus (HIV)
Pengobatan-na € ıve orang dewasa.Kami mencari sepuluh database elektronik (MED-
LINE via PubMed, Cochrane CENTRAL, EMBASE, CINAHL, AMED,
PsychINFO, Clincaltrials.gov, database resistansi obat HIV, Global
Kesehatan, dan Web of Science) untuk uji coba individual ART secara acak oleh
Menggunakan istilah pencarian 'agen MESH, antiretroviral', 'MESH HIV',
'MESH Acquired immunodeficiency syndrome', 'random *', dan 'na € ıve
Atau awal atau awal '. Kami mencari ulasan sistematis dengan menggunakan
Istilah pencarian yang sama dengan penambahan 'review sistematis ATAU
Meta-analysis ', dan menggunakan filter pencarian Query Kajian Pubmed untuk
Tinjauan sistematis
© 2013 The Authors
Mikrobiologi Klinik dan Infeksi © 2013 European Society Mikrobiologi Klinik dan
Penyakit Infeksi, CMI, 20, 114-122
CMI
Kanters et al. Terapi antiretroviral untuk pengobatan HIV / AIDS awal
115
Halaman 3
Memenuhi kebutuhan semua kelompok. Ini, kita
Sorot beberapa kekurangan utama dan tantangan yang berkaitan
Untuk bukti percobaan klinis yang tersedia mengenai penggunaan ART. Kita
Lakukan dalam konteks bagaimana uji klinis digunakan di dalamnya
Tinjauan sistematis, ulasan dan meta analisis tertentu
Yang memeriksa seluruh bukti tentang acak
Perbandingan antara berbagai jenis rejimen. Kami menunjukkan
Bagaimana evaluasi geometri akumulasi
Bukti [10-12] dan meta-analisis yang menggabungkan semua ini
Bukti (meta-analisis jaringan) [13-15] dapat memfasilitasi
Identifikasi sebuah pendekatan terhadap uji klinis di masa depan itu
Menghasilkan bukti yang paling berguna untuk menginformasikan panduan.
Geometri Jaringan RCT
Biasanya, seperti jumlah perawatan yang tersedia untuk suatu kondisi
Tumbuh, begitu juga tantangan dalam melakukan review sistematis
Dari mana kesimpulan yang ketat dapat ditarik. Sebagai contoh,
Salah satu mekanisme yang menyebabkan kesimpulan buruk di
Kehadiran perawatan lebih banyak adalah kekurangan yang sering tak terelakkan
Uji coba head-to-head antara komparator yang menarik. SENI,
Kadang-kadang disebut sebagai kombinasi ART, adalah dengan definisi, a
Kombinasi obat antiretroviral Selain aspek
Pengobatan seperti penyumbatan sinergis HIV, dan variasi dalam
Dosis dan beban pil - aturan matematika sederhana
Permutasi mendikte kombinasi tiga atau lebih
Obat-obatan, dengan mekanisme yang berbeda untuk memblokir replikasi HIV,
Di antara lebih dari 28 obat menyebabkan ratusan mungkin
Kombinasi. Salah satu cara di mana peneliti HIV, dan
Peninjau literatur khususnya, telah berhasil menangani
Dengan masalah ini adalah menggunakan kelas obat untuk mengurangi jumlah
Perbandingan. Namun, penggunaan kelas obat memiliki kekurangan-
Itu sendiri, dan ini dibahas di bawah ini.
Ara. 2 menunjukkan dua jaringan perbandingan, keduanya didasarkan pada
98 RCT yang melibatkan perawatan-na € ıve, pasien dewasa yang kita
Telah diidentifikasi sejak tahun 2002. Perbedaan mencolok antara
Dua jaringan berdasarkan kumpulan RCT yang sama mengilustrasikannya
Kompleksitas terapi kombinasi yang disebutkan di atas.
Ara. 2a menunjukkan perbandingan di kelas ART, dengan ART
(Sebuah)
(B)
ARA. 2. Jaringan penekanan virus
Perbandingan untuk uji klinis acak
(RCT) di antara pengobatan - bukan manusia
Immunodeficiency virus (HIV) -positive
Orang dewasa Setiap perlakuan diwakili oleh
Lingkaran, dan garis di antara lingkaran
Merupakan perbandingan yang ada pada
Jaringan RCTs. (A) berhubungan dengan semua
Regimen menurut kelas obat. (B)
Berkaitan dengan semua kombinasi tulang punggung
Dibandingkan dengan RCT. Masing-masing
Node termasuk agen ketiga, tidak ditunjukkan pada
Sosoknya Pada 75% kasus agennya
Efavirenz, namun dalam beberapa kasus agennya adalah a
Protease inhibitor. ABC, abacavir; AZT,
Zidovudine;
DdI,
Didanosin;
D4T,
Stavudine; FI dan CCR5, penghambat fusi;
FTC, emtricitabine; II, integrase inhibitor;
II / c, integrase inhibitor yang didorong cobicistat;
NNRTI,
Non-nukleosida
membalikkan
Transcriptase inhibitor; NRTI, nukleosida
membalikkan
Transcriptase
Penghambat; PI,
Protease inhibitor; PI / r, dikuatkan ritonavir
Protease inhibitor; 3TC, lamivudine; TDF,
Tenofovir
© 2013 The Authors
116
Mikrobiologi Klinis dan Infeksi, Volume 20 Nomor 2, Februari 2014
CMI
Halaman 4
Kelas yang didefinisikan oleh kombinasi kelas obat di dalam
Mereka (misalnya NNRTI + 2 NRTI adalah kelas ART yang terdiri dari
Rejimen dengan obat tunggal dari kelas obat NNRTI dan
Dua obat dari golongan obat NRTI). Meski ada 98
Percobaan, hanya 58 yang menginformasikan jaringan kelas ART. 40 sisanya
Uji coba membandingkan rejimen dalam kelas yang sama (misalnya percobaan
Membandingkan efavirenz sebagai obat ketiga dengan nevirapine sebagai yang ketiga
Obat, obat NNRTI). Uji coba komparatif semacam itu dari a
Perspektif obat antivirus menjadi 'endonodal', atau non-com-
Paratif, berkenaan dengan kelas ART. Ara. 2b menunjukkan perbandingan-
Ison di tulang belakang, komponen NRTI dari ART
Rejimen. Jaringan ini dibatasi hanya 24 RCT. Ini
Mencerminkan minat yang mendominasi pada agen potensial ketiga sebagai
Inti penelitian ART. Sampai saat ini, 15 percobaan bahkan memungkinkan
Beberapa tulang punggung, menyiratkan bahwa mereka dianggap demikian
Ditukar. Di jaringan ini, agen ketiga adalah efavirenz di
18 (75%) percobaan, dan nevirapine dan mendorong saquinavir,
Lopinavir, nelfinavir dan atazanavir dalam uji coba yang tersisa.
Jaringan kelas ART (Gambar 2a) didominasi oleh
Segitiga terdiri dari NNRTI + 2 NRTI, PI + 2 NRTI, dan
PI / r + 2 NRTI, dengan PI / r mengacu pada protease inhibitor
Diperkuat dengan ritonavir. Simpul keempat yang paling sering
Terdiri dari rejimen triple-NRTI, yang tidak lagi
Digunakan dalam pengaturan terbatas non-sumber daya, karena risiko yang lebih
tinggi
Kegagalan obat dibandingkan dengan rejimen lainnya. Ini semua bisa langsung
Ditelusuri kembali ke pedoman pengobatan. Pada 2002, buktinya
Mendukung penggunaan ritonavir untuk meningkatkan rejimen PI saja
Mulai diterbitkan [16]. Meskipun demikian, Interna-
Antiviral Society-USA (IAS-USA, sebelumnya IAS)
Pedoman sudah termasuk ini sebagai rejimen lini pertama
Dengan rejimen PI tunggal dan rejimen NNRTI [17]. Pada tahun 2003,
Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS dan WHO
Pedoman telah memprioritaskan rejimen PI / r atas PI
Regimen, karena meyakinkan data tentang keunggulan
PI yang dikuatkan ritonavir di atas PI yang tidak dikuatkan [18]. Meskipun begitu,
Rejimen NNRTI lebih disukai dalam pedoman WHO,
Mengingat masalah penggunaan obat PI / r di keterbatasan sumber daya
Pengaturan, karena biaya mereka lebih tinggi. Kedua set pedoman
Direkomendasikan rejimen triple-NRTI sebagai alternatif lini pertama
Rejimen untuk menghindari interaksi obat yang signifikan. Pedoman memiliki
Telah diperbarui secara teratur, namun rejimen NNRTI dan PI / r dan,
Baru-baru ini, regimen II adalah standar perawatan terkini.
Perubahan dari tahun 2002 sampai sekarang terutama berkaitan dengan
Pilihan obat tulang punggung, dengan tenofovir penamaan IAS-USA
Dengan entricitabine sebagai tulang punggung lini pertama yang diinginkan, dan
Abacavir dengan lamivudine sebagai alternatif lini belakang tulang punggung
[19]. Rekomendasi WHO lebih sensitif
Harga, untuk mengakomodasi pengaturan terbatas sumber daya.
Untuk alasan ini, ddI dan stavudine sudah lama
Direkomendasikan oleh WHO. Saat ini, WHO merekomendasikan
Baik AZT dengan lamivudine, atau tenofovir dengan lamivu-
Makan atau entricitabine, namun tetap mengakui stavudine sebagai layak
Pilihan dimana ada kendala ekonomi [20].
Uji klinis HIV merupakan bidang yang bergerak cepat
Disesuaikan dengan baik terhadap perubahan standar perawatan. Itu
Simpul tambahan dalam jaringan kelas ART bisa jadi
Dikategorikan sebagai berikut: rejimen yang lebih tua;Rejimen yang lebih baru
menggunakan
Kelas baru dari agen ketiga; Dan rejimen hemat NRTI. Ketat
Percobaan plasebo telah lama disisihkan, untuk alasan yang jelas,
Dan geometri jaringan menunjukkan yang paling baru
Regimen eksperimental dibandingkan dengan PI / r dan
Standar rejimen perawatan NNRTI. Ini adalah catatan bahwa, karena
Kemajuan dramatis dalam pengembangan aksi manuver
Dan obat antiretroviral yang ditoleransi dengan lebih baik, obat baru adalah
Semakin banyak diuji perbandingan head to head dengan
Obat pesaing terlisensi terbaru. Ini akhirnya bisa terjadi
Menyebabkan pola co-occurrence negatif dalam jaringan percobaan,
Dimana obat terbaru tidak lagi dibandingkan dengan yang lebih tua
Obat antiretroviral generasi pertama atau generasi kedua
[21]. Perbandingan head-to-head dengan kedua standar perawatan
Regimen perlu ditentukan dengan kepastian yang lebih tinggi
Manfaat relatif dari berbagai rejimen.
Beberapa node satelit (node dengan sentralitas rendah
Skor) [21] dibatasi untuk perbandingan hanya dengan satu
Standar rejimen perawatan. Sebagian besar baru - baru ini, seperti
NRTI-saving ARTs PI / r + CCR5 dan PI + II, dan satu akan
Menerima bahwa perbandingan lebih akan mengikuti jika ini adalah untuk
Menjadi alternatif yang dapat diterima. Namun, salah satunya
Nodul satelit adalah rejimen yang terdiri dari raltegravir dengan
Tenofovir dan emtricitabine (II + 2 NRTI). Pada tahun 2012,
IAS-USA telah memasukkan rejimen ini sebagai salah satu dari empat pilihannya
Rejimen lini pertama [19]. Meski ini menunjukkan kecepatan dengan
Dimana komunitas medis HIV mengkomunikasikan panduan, seperti
Disinggung sebelumnya, hal itu juga memberi jeda untuk pemikiran, seperti saat ini
Bukti terbatas berkaitan dengan pemahaman yang benar
Kapan harus memilih rejimen II dengan rejimen PI / r. Semoga,
Perencanaan dan pelaksanaan uji coba superior akan menjawabnya
Pertanyaan.
Percobaan Non-inferior
Banyak percobaan yang dilakukan pada populasi HIV bersifat longgar
Didefinisikan sebagai desain non-inferioritas. Idealnya, tujuan dari
Percobaan non-inferioritas adalah untuk menunjukkan bahwa eksperimen
Pengobatan tidak jauh lebih buruk daripada kontrol aktif
[22]. Hal ini dicapai dengan menunjukkan bahwa batas bawah
Dari CI untuk perkiraan efek eksperimental
Pengobatan berada di atas batas non-inferioritas, yang ditentukan sebelumnya
Cut-off di bawah pengaruh kontrol aktif [22]. Dalam mendesain
© 2013 The Authors
CMI
117
Halaman 5
Uji coba kepala ke kepala, peneliti harus memutuskan apakah akan melakukan tes
Untuk superioritas atau non-inferioritas. Uji coba tidak inferior, di
Sebagian besar kasus, memerlukan ukuran sampel yang lebih kecil daripada secara
aktif
Uji coba keunggulan yang dikontrol [23]. Ukuran sampel lebih kecil
Ditambah dengan ketidakpastian bawaan mengenai apakah superioritas
Bisa dibuat bisa membuat percobaan non-inferioritas lebih banyak
Menarik bagi sponsor Memang, dalam beberapa konteks, sampelnya
Ukuran yang dibutuhkan untuk tes superioritas mungkin tidak layak dilakukan.
Meskipun demikian, agar lapangan bisa maju, tidak inferior
Uji coba yang menunjukkan janji mengenai perbaikan pengobatan harus dilakukan
Diikuti dengan uji coba superioritas yang sesuai.
Di antara 98 RCT yang berkaitan dengan ART lini pertama, 42 (43%)
Digambarkan sebagai percobaan non-inferioritas. Beberapa lagi tercapai
Kesimpulan tentang kesamaan berdasarkan kedekatan perkiraan
Efeknya bukan melalui tes formal. Bahkan, bahkan di antara keduanya
Yang digambarkan sebagai percobaan non-inferioritas, tidak semuanya mendekati-
Didukung secara khusus Titik balik tampaknya telah terjadi
2008, dari mana 35 dari 59 percobaan (59%) digambarkan sebagai
Baik percobaan non-inferioritas atau kesetaraan. Satu kritik dibuat
Desain penelitian ini adalah sifat sewenang-wenang non-infe-
Margin rioritas [24]. Dalam hal ini, bidang penelitian ART
Tampaknya agak konsisten, karena 80% percobaan menggunakan a
Margin non-inferioritas antara 10% dan 13% untuk hasilnya
Penekanan virus. Proporsi terakhir tidak termasuk studi
Yang menggunakan analisis time-to-suppression, karena batasnya adalah
set pada rasio hazard, yang biasanya diatur ke c. 0,7. Sebuah
Titik pertengkaran tambahan sehubungan dengan inferioritas rendah
Penelitian adalah penerapan niat untuk mengobati (ITT) vs.
Analisis per protokol [25]. Tingkat putus sekolah yang tinggi membuat lebih mudah
Untuk mengkonfirmasi ketidaktahuan dalam analisis ITT dan dapat menyebabkannya
Kesimpulan palsu Meski demikian, 59% dari uji coba ini digunakan
ITT saja, dan 24% uji coba melaporkan ITT dan per-protokol
Hasil. Tingkat putus sekolah yang tinggi dapat mencegah rejimen inferior
Dari yang diidentifikasi seperti itu.
Percobaan non-inferior ini diamati di semua jenis
Dari percobaan, tapi mereka lebih umum di antara mereka membandingkan
Obat-obatan dalam kelas dan yang membandingkan percobaan
Rejimen dengan standar perawatan. Hanya satu percobaan saja termasuk
IIs adalah percobaan superioritas, yang menyangkut mengingat
Dimasukkannya II + 2 NRTI sebagai rejimen lini pertama yang disukai.
Uji coba lainnya adalah percobaan inferior atau percobaan dosis.
Keunggulan uji coba non-inferioritas dapat dengan mudah terjadi
Disalahartikan, oleh peneliti dan dokter, untuk menyiratkan
Kesetaraan, menambahkan tingkat kesulitan yang lain kepada
Interpretasi review sistematis di bidang ini. Namun,
Non-inferioritas dan kesetaraan sangat berbeda dalam persidangan mereka
Metodologi, karena uji coba ekivalensi mungkin juga harus dilakukan demon-
Strate bio-equivalence dari perspektif farmakokinetik, atau
Menunjukkan bahwa batas atas dan bawah CI adalah
Dalam batas yang ketat dan telah ditentukan [24].
Penanda pengganti
Beberapa ukuran hasil digunakan dalam uji coba ART,
Terutama sehubungan dengan bahaya dan kejadian buruk (keamanan
Hasil). Untuk kemanjuran, beberapa hasil mendominasi. Akhirnya,
Tujuan ART adalah untuk memungkinkan perkembangan kesehatan yang baik
Dan mencegah morbiditas dan mortalitas terkait HIV. Patho-
Teori fisiologis HIV menentukan bahwa viremia tinggi mengarah ke
Kemunduran sistem kekebalan tubuh, pada gilirannya menyebabkan penyakit
Perkembangan, dan akhirnya sampai mati [26], meskipun sistematis
Evaluasi ini tidak konsisten [27,28]. Meskipun
Hasil penting pasien tradisional untuk pengobatan HIV
Adalah kematian dan penyakit terdefinisi AIDS (ADI), penekanan virus adalah a
Pengganti untuk hasil ini. Hampir semua HIV
Uji coba yang dipelajari dalam tinjauan kami menggunakan penekanan virus sebagai
primer
hasil. Studi menggunakan hasil utama lainnya cenderung
Analisis sekunder yang berfokus pada aspek keselamatan tertentu, semacam itu
Sebagai profil lipid. Meski penekanan virus sangat banyak
Yang relevan, harus disertai dengan hasil pada angka kematian
Dan ADI. Sayangnya, 29 (30%) percobaan gagal dilaporkan
Kematian dan 50 (51%) percobaan gagal melaporkan kemajuan ke
ADI baru selama masa studi. Kurangnya
Transparansi sehubungan dengan efikasi penting pasien-
Datang memerlukan asumsi substansial oleh pengguna akhir.
Data pengamatan jangka panjang hanya dapat sebagian mengisi bukti ini
celah.
Efek Kelas
Seperti disebutkan sebelumnya, kebanyakan obat yang digunakan untuk HIV
termasuk di dalamnya
Satu dari enam kelas obat. Pedoman komite membahas
Rekomendasi untuk kombinasi ART yang spesifik seperti first-
Line terapi menurut kelas mereka, dan mungkin tidak selalu
Tentukan obat individu di dalam kelas tersebut. Misalnya,
Panduan IAS-USA 2012 saat ini merekomendasikan dua NRTI dan
Agen ketiga yang kuat dari kelas NNRTI, PI / r atau II [19].
Namun, seperti yang diakui oleh komite panduan ini,
Efek kelas mungkin merupakan istilah yang menyesatkan, karena ada yang jelas
Perbedaan dalam khasiat dan keamanan obat-obatan individual di dalam
Kelas.
Menentukan apakah obat memberi efek kelas
Rumit, dan harus melampaui apakah obat itu
Secara biologis mirip dengan yang lain sesuai dengan keterbatasan kita
Pemahaman tentang bagaimana obat benar-benar bekerja. Bimbingan untuk
Menilai apakah sebuah obat menunjukkan efek kelas baru-baru ini
Tersedia dalam Panduan Pengguna untuk Sastra Kedokteran
Seri, dan melampaui persiapan biologis atau tindakan
Obat untuk memeriksa apakah efek terapeutik obatnya
© 2013 The Authors
118
Mikrobiologi Klinis dan Infeksi, Volume 20 Nomor 2, Februari 2014
CMI
Halaman 6
Berguna sama dan apakah efek keamanan dan terapeutik
Dari masing-masing obat serupa [29]. Kotak 1 menunjukkan pertimbangan untuk
Menilai efek kelas, dan kemudian menjawab pertanyaan ini
Menggunakan contoh obat NRTI.
Pertanyaan Panduan BOX 1 Pengguna untuk menilai apakah obat adalah
Menunjukkan efek kelas [29]
Apakah agen secara biologis serupa?
Ada tujuh NRTI yang tersedia saat ini: abacavir; Didanosin;
Emtricitabine; Lamivudine; Stavudine; Tenofovir; Dan, AZT.
Semua terapi ini berkisar pada menghambat reverse transcrip-
Enzim tase, enzim yang diperlukan untuk HIV-1 untuk menyelesaikan hidupnya
Siklus.
Apakah bukti yang berpotensi menguat tersedia?
Apa geometri bukti evaluasi Anda?
Ara. 2b menunjukkan geometri jaringan kelas sesuai dengan RCT
bukti. Ini menunjukkan sebagian besar jaringan berbentuk bintang, dengan AZT dan
Lamivudine sebagai standar perawatan yang paling umum.
Apakah perbandingan head-to-head yang menjamin kepercayaan tinggi
tersedia?
Sebagai bukti head-to-head sebagian besar diarahkan pada AZT + lam-
Ivudine, serta lima perbandingan head-to-head lainnya, kami
Kepercayaan diri sedang moderat Jaringan ini cukup terhubung dengan baik.
Bagaimana kita bisa menggunakan bukti tidak langsung?
Karena jaringan terhubung, dan kebanyakan perbandingannya adalah
Hubungan orde pertama, bukti tidak langsung mungkin menghasilkan bukti kuat
Untuk efek komparatif.
Apakah titik akhir dalam RCT penting bagi pasien?
Titik akhir yang digunakan dalam evaluasi ini adalah penekanan virus, yang banyak
digunakan
Titik akhir pengganti
Apa hasilnya?
Apakah jumlah uji coba yang menguji masing-masing agen berbeda?
Jumlah uji coba berkisar dari satu perbandingan head-to-head (mis
Zidovudine + lamivudine + abacavir vs AZT + lamivudine) ke
Lima perbandingan head-to-head (entricitabine + tenofovir vs zidovu-
Makan + lamivudine).
Apakah efek pengobatan serupa di seluruh agen?
Untuk memperjelas apakah obat dalam golongan NRTI menunjukkan kejadian serupa
Efek pengobatan, kami melakukan jaringan fixed-effect Bayesian
Meta-analisis dari semua lengan percobaan NRTI (rincian tersedia dari penulis). Kita
Diekstraksi proporsi individu yang virally ditekan
Setelah 48 minggu menjalani pengobatan, hasil utama untuk kebanyakan RCT.
Hasil dari analisa tersebut mendukung perubahan yang telah dilakukan pada
Pedoman selama bertahun-tahun. Pertama, semua tulang punggung yang umum
memiliki peluang lebih tinggi
Menyebabkan penekanan virus dibandingkan dengan ddI + d4T
Tulang punggung, efek terkuat yang terlihat dengan entricitabine + tenofo-
Vir, dengan OR 1,91 (95% interval yang dapat dipercaya (CrI) 1.44-2.54). Di
Flipside, kebanyakan tulang belakang memiliki peluang signifikan secara statistik
Lebih rendah dari entricitabine + tenofovir, yang saat ini direkomendasikan untuk
back-
Tulang di rangkaian kaya sumber daya. Perlu dicatat bahwa zidovudine + lamivu-
Makan memiliki dua pertiga peluang untuk menyebabkan penekanan virus (OR 0,67;
95% CrI 0,55-0,81) dari entricitabine + tenofovir. Seperti analisis ini,
Onstrat, meskipun mungkin menarik untuk mengelompokkan semua obat ini ke dalam
Sebuah kelas tunggal, demi kesederhanaan, perbedaan dalam khasiat bisa mengarah
Untuk menyimpulkan kesimpulan yang salah.
Apakah penambahan bukti bukti yang cukup bertenaga mengubah
Hasil bukti langsung atau tidak langsung?
Hasilnya mungkin akan berubah dalam beberapa hal. Sebagai contoh,
DdI + stavudine vs AZT + lamivudine saat ini menunjukkan-
Ing OR dari 0,79 (95% CI 0,62-1,01). Ini mungkin menjadi conven-
Secara statistik signifikan jika ada lebih banyak data yang tersedia.
Apakah efek samping serupa di seluruh agen?
Efek samping menunjukkan perbedaan penting pada agen. Untuk
Misalnya, tenofovir dikaitkan dengan cedera ginjal, dan
Stavudine jarang diresepkan dalam pengaturan yang dikembangkan, karena
Neuropati dan lipodistrofi.
Apa keseluruhan kualitas dan keterbatasan buktinya?
Keseluruhan kualitas bukti menunjukkan bahwa NRTI mungkin memiliki
Mekanisme tindakan serupa; Bagaimanapun, efek pengobatan mereka dan
Profil kejadian buruk menunjukkan bahwa mereka memiliki perbedaan
penting.Sebagai
Hasilnya, merekomendasikan NRTI berdasarkan kelas saja
Secara klinis kurang optimal.
Pelaporan Harmektif Terbatas dan Tidak Konsisten
Meski khasiat ART kini telah terbentuk di a
Sejumlah besar uji coba, masih banyak yang harus dilakukan terkait dengan
Penentuan profil keamanan komparatif dan relatif
Risiko berbagai bahaya dengan rejimen yang berbeda. Seperti HIV
Populasi pasien bertahan lebih lama, prevalensi
Penyakit dan kondisi yang umum terjadi pada orang tua adalah
Menjadi lebih tertarik [30]. Untuk alasan itu, genap
Risiko kardiovaskular dan kanker yang sederhana dapat menyebabkan terjadinya
Beban penting dari kejadian klinis. Pengumpulan data pada
Kejadian buruk Obat Anti-HIV (DAD) sebelumnya
Menunjukkan bahwa penggunaan indinavir PI generasi pertama dan
Lopinavir dan NRTI abacavir dan ddI adalah
Terkait dengan peningkatan risiko infark miokard
Terlepas dari perubahan yang disebabkan ART dalam profil lipid [31].
Sebagian besar RCT yang menyelidiki khasiat ART memiliki
Jangka waktu antara 6 bulan dan 2 tahun. Namun, serius
Kejadian kardiovaskular dan kanker sering memakan waktu lebih lama
Muncul, dan jumlah kejadian ini teramati saat ini
RCT karenanya akan rendah. Dalam situasi seperti itu, tidak ada satupun
RCT akan dapat mendeteksi perbedaan dalam profil keselamatan
Antara dua atau lebih perawatan, tapi meta-analisis atau
Meta-analisis jaringan beberapa RCT, selain
Studi kohort yang dilakukan dengan baik, mungkin. Untuk alasan ini, itu
Penting bahwa semua hasil klinis yang jarang terjadi dilaporkan.
Pelaporan kerugian besar dalam RCT adalah sub-standar, tidak hanya
Untuk infeksi HIV [32,33], membuat meta-analisis menyeluruh
Sulit untuk melakukan Misalnya, hanya 48 dari 98 RCT
Melaporkan kejadian kardiovaskular utama yang merugikan, dan, dari ini,
Hanya 27 yang melaporkannya dalam publikasi peer-review,
Termasuk delapan penelitian yang hanya melaporkan major adverse cardiac
© 2013 The Authors
CMI
119
Halaman 7
Kejadian yang menyebabkan kematian Demikian pula hanya 52 dari 98 percobaan
Dilaporkan pada kanker, dengan 32 melaporkannya di peer-re-
Publikasi terbaca, dan hanya 15 dari pelaporan ini
Hasil kanker lengan-spesifik tidak terbatas pada yang memimpin
sampai mati. Sejak 2008, 30 dari 50 dan 33 dari 50 telah melaporkan
Pada kejadian kardiovaskular utama dan kanker, masing-masing.
Penyidik percobaan kurang memperhatikan pelaporan
Efek samping dan potensi kerugian utama daripada pelaporan
kemanjuran. Pelaporan RCT yang lebih baik, follow-up RCT yang lebih lama
Dan data pengamatan komplementer dapat membantu memperbaiki
Jumlah dan kualitas bukti yang berpotensi besar
Bahaya klinis, terutama yang menimbulkan kekhawatiran
Atau jarang
Seperti beberapa perusahaan farmasi rupanya memberi
Pertimbangan untuk berbagi data tingkat pasien dari sejumlah
RCT kunci, akan ada kesempatan untuk mengeksplorasi pasien apa
Karakteristik dikaitkan dengan kejadian buruk tertentu,
Dan apakah penggunaan ART tertentu harus dihindari di dalam
Beberapa kelompok pasien [34]. Peningkatan kesempatan untuk evi-
Sintesis dence tentang bahaya dapat menginformasikan dan memperbaiki
Perawatan individual dan berpusat pada pasien.
Pedoman Melampaui Data Uji Coba
Sama seperti pedoman tentang obat apa yang harus diawali dengan pengobatan
Berubah selama bertahun-tahun, jadi juga memiliki panduan kapan
Untuk memulai pengobatan (sesuai dengan status sel T atau penyakit CD4
tahap). Karena tingkat perkembangan klinis rendah saat
jumlah CD4 T-sel tetap pada> 200 sel / uL, namun peningkatan
cepat di tingkat bawah, yang paling pedoman pengobatan dini
Disarankan pengobatan yang ditunda sampai jumlah CD4
telah jatuh ke <200 sel / uL [35]. Dengan waktu, bagaimanapun, ini
ambang batas telah meningkat. Pada tahun 2008, pedoman pengobatan yang paling
merekomendasikan bahwa semua individu dengan jumlah CD4
<350 sel / uL harus diperlakukan [36,37]. Di 2009-2011,
beberapa penelitian berusaha untuk memeriksa kapan mulai ART
dengan menggunakan kohort analisis [38-41]. Semua studi demon-
strated riam kematian yang terkait dengan CD4 yang lebih rendah
status, tetapi tidak meyakinkan mengidentifikasi CD4 yang lebih tinggi
ambang batas untuk inisiasi dari pedoman yang ada. Subse-
pedoman Quent dari IAS dan bimbingan WHO bervariasi
sekarang mendukung inisiasi pengobatan saat jumlah tersebut
> 500 sel / uL [19,42]. bimbingan khusus negara lainnya adalah
sekarang mendukung pendekatan tes-dan-mengobati terlepas dari CD4
Status [43,44]. Hal ini terutama didorong oleh preventif
efek ART dalam mengurangi infeksi mitra seksual [5].
Meskipun rekomendasi ini untuk mengobati pasien lebih awal, sehingga
untuk mengurangi penularan dan menjaga kesehatan, jelas
mengagumkan, penting untuk dicatat bahwa itu tidak didasarkan pada
bukti dari uji klinis, tetapi lebih dari data pengamatan
dan pendapat ahli [45]. Dari hanya dua RCT mengevaluasi
kapan mulai ART, salah satu dari Haiti [46] meneliti apakah
pengobatan dini (pada jumlah CD4> 200 sel / uL tapi
<350 sel / uL) mengakibatkan hasil klinis membaik relatif
untuk menunggu sampai jumlah CD4 turun menjadi <200 sel / uL [46]. Itu
Studi lainnya, dari Afrika Selatan, diperiksa inisiasi dini dengan
ART di antara pasien dengan TB bersamaan [47]. SEBUAH
RCT besar yang saat ini mendaftar, studi START, adalah
Berikut pasien diacak untuk perawatan segera
(> 500 sel / uL) vs menunda memulai pengobatan sampai
jumlah CD4 turun ke <350 sel / uL [48].
Hampir semua uji coba yang kami telah mengidentifikasi termasuk pasien
dengan jumlah CD4 jauh di bawah 500 sel / uL. Meskipun kami akan
mengharapkan obat diuji dalam uji coba ini untuk menunjukkan sama atau
efek yang lebih baik pada populasi sehat, kita tidak tahu
banyak tentang peran mereka dalam populasi sehat. ini
kemungkinan bahwa efek pengobatan atau efek samping akan berbeda di
beberapa cara penting. RCT masa memeriksa ART antara
pengobatan-na € pasien Ive akan perlu untuk memasukkan lebih sehat
Populasi. Ini berarti bahwa mereka akan mengandalkan bahkan lebih
berat pada hasil pengganti dan rendahnya tingkat klinis
peristiwa, baik efikasi dan efek samping. Ini akan membuat
Bukti semakin sulit untuk menafsirkan. Bahkan meta-analisi
ses dengan sejumlah besar percobaan mungkin memiliki substansial
ketidakpastian residual tentang besarnya efek pengobatan
untuk hasil klinis.
Bagaimana kita dapat Meningkatkan Bukti Base?
Bidang uji klinis HIV / AIDS mungkin salah satu yang paling
bidang sukses dan responsif dalam mengatasi baru dan inovatif
Terapi Hal ini, untuk alasan yang kita dijelaskan sebelumnya, juga
bidang yang dapat terus meningkatkan. uji klinis dikoordinasikan
kelompok, seperti AIDS Clinical Trials Group dan
HIV International Clinical Trials Group (INSIGHT), memastikan bahwa
RCT memiliki metode yang handal dan dilakukan dalam cara yang dapat diandalkan,
tetapi juga konservatif dalam perawatan apa yang mereka ingin
evaluasi. Industri sering mempekerjakan organiza- penelitian kontrak
tions untuk melakukan RCT, dan juga mencoba untuk mempertahankan standar yang
tinggi di
melakukan uji coba mereka. Namun, pertanyaan yang diajukan perlu
masuk akal klinis; misalnya, sidang bertujuan untuk mengevaluasi
non-inferioritas atau superioritas, adalah sidang mengevaluasi efek kelas
atau obat individu, dan akan sidang harus cukup bertenaga
dan durasi yang cukup untuk menangkap efek samping penting?
Seringkali, percobaan tunggal tidak akan mampu memberikan jawaban yang pasti
untuk
sebagian besar pertanyaan-pertanyaan ini. Mengaktifkan percobaan tunggal milik
seorang
jaringan yang lebih besar dari uji coba yang dapat dilihat sebagai jaringan tumbuh
meta-analisis demikian penting.
© 2013 Penulis
Penyakit Infeksi, CMI , 20 , 114-122
120
Mikrobiologi Klinis dan Infeksi , Volume 20 Nomor 2, Februari 2014
CMI
Halaman 8
Sekarang ada panggilan luas bagi perusahaan obat dan
orang lain untuk deposit data individu-tingkat di akses terbuka
portal untuk akses oleh para peneliti eksternal [34,49]. Ini akan
memungkinkan peluang untuk sintesis data yang besar-besaran untuk
menginformasikan
pedoman dan praktek klinis. Tampaknya tidak mungkin bahwa akan ini
terjadi untuk semua uji coba yang dilakukan di masa lalu, sehingga peneliti bisa
mungkin mengharapkan evaluasi masa depan berdasarkan individ-
Data ual tingkat didasarkan pada campuran data tingkat individu dan
Data yang dipublikasikan
Kesimpulannya, bidang HIV / AIDS telah membuat banyak
kemajuan menarik dalam terapi dari waktu ke waktu. Namun,
banyak penelitian klinis yang dilakukan di bidang ini terjadi pada
cara yang relatif tidak terkoordinasi, sehingga jawaban
pertanyaan penting tentang keunggulan beberapa
kombinasi dan bahaya potensi mapan
ART tidak diketahui.
Sumber Pendanaan
Ulasan ini tidak menerima dana tertentu. E. Mills
menerima dukungan gaji dari Canadian Institute of Health
Penelitian (CIHR) melalui Canada Research Chair. K. Thorlund
menerima dukungan gaji dari CIHR melalui Keselamatan Obat dan
Efektivitas Jaringan (DSEN). E. Mills dan K. Thorlund memiliki
memberikan konsultasi untuk perusahaan berikut pada isu-isu
terkait dengan metodologi meta-analisis: Pfizer Inc .; Merck
Inc; Janssen Inc .; Gilead Inc .; Novartis Inc .; dan Takeda. E. Mills
juga telah memberikan konsultasi pada isu-isu HIV / AIDS ke
Bank Dunia, WHO, dan Bill & Melinda Gates
Dasar. HC Bucher didukung oleh Sant esuisse dan
yang Gottfried dan Julia Bangerter-Rhyner Foundation. Dia punya
menerima, untuk lembaganya, hibah perjalanan, honorarium dan
hibah penelitian terbatas dari Abbott, Boehringer-Ingel-
heim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline,
Roche, Tibotec, dan Viiv Healthcare.
Deklarasi transparansi
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Referensi
1. El-Sadr WM, Holmes CB, Mugyenyi P et al. Skala-up pengobatan HIV
melalui PEPFAR: prestasi kesehatan masyarakat bersejarah. J Acquir Immune
Defic Syndr 2012; 60 (suppl 3): S96-S104.
2. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD et al. Sebuah uji coba terkontrol dari dua
NRTI ditambah indinavir pada orang dengan immuno- manusia
infeksi virus defisiensi dan CD4 jumlah 200 per kubik
milimeter atau kurang. AIDS Clinical Trials Group 320 Tim Studi. N Engl J
Med 1997; 337: 725-733.
3. Ford N, Calmy A, Mills EJ. Dekade pertama terapi antiretroviral di
Afrika. Global Health 2011; 7: 33-39.
4. Cu-Uvin S, DeLong AK, Venkatesh KK et al. Saluran kelamin HIV-1 RNA
shedding di antara perempuan dengan di bawah terdeteksi viral load plasma.AIDS
2010; 24: 2489-2497.
5. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M et al. Pencegahan HIV-1
infeksi dengan terapi antiretroviral awal. N Engl J Med 2011; 365:
493-505.
6. Fauci AS, Folkers GK. Menuju generasi bebas AIDS. JAMA 2012;
308: 343-344.
7. Holmes CB, Blandford JM, Sangrujee N et al. Masa lalu dan masa depan PEPFAR
upaya untuk memotong biaya, meningkatkan efisiensi, dan meningkatkan dampak
dari
program HIV global. Kesehatan Aff (Millwood). 2012; 31: 1553-1560.
8. Blum AS, Dal Pan GJ, Feinberg J et al . Zalcitabine terkait dosis rendah
beracun neuropati: frekuensi, sejarah alam, dan faktor risiko. Neurologi
1996; 46: 999-1003.
9. aktivis Baleta A. AIDS mengambil pemerintah Afrika Selatan ke pengadilan.Lanset
2000; 356: 746.
10. Ioannidis JP. Integrasi bukti dari beberapa meta-analisis: a
primer pada ulasan payung, jaringan pengobatan dan beberapa
perawatan meta-analisis. CMAJ 2009; 181: 488-493.
11. Salanti G, Higgins JP, Ades AE, Ioannidis JP. Evaluasi jaringan
uji acak. Stat Metode Med Res 2008; 17: 279-301.
12. Ioannidis JP, Karassa FB. Kebutuhan untuk mempertimbangkan agenda yang
lebih luas di
tinjauan sistematis dan meta-analisis: keluasan, waktu, dan kedalaman
bukti. BMJ 2010; 341: c4875.
13. Mills EJ, Ioannidis JP, Thorlund K, Schunemann HJ, Puhan MA, Guyatt
GH. Cara menggunakan sebuah artikel melaporkan perbandingan pengobatan multiple
Meta-analisis JAMA 2012; 308: 1246-1253.
14. Mills EJ, Thorlund K, Ioannidis JP. Demystifying jaringan percobaan dan
jaringan meta-analisis. BMJ 2013; 346: f2914.
15. Lu G, Ades AE. Kombinasi dari bukti langsung dan tidak langsung di campuran
perbandingan pengobatan. Stat Med 2004; 23: 3105-3124.
16. Murphy RL, Brun S, Hicks C et al. ABT-378 / ritonavir plus stavudine dan
lamivudine untuk pengobatan orang dewasa antiretroviral naif dengan HIV-1
Infeksi: 48-minggu hasil. AIDS 2001; 15: F1-F9.
17. Yeni PG, Hammer SM, Carpenter CC et al. ART
untuk infeksi HIV pada orang dewasa pada tahun 2002: rekomendasi terbaru dari
International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2002; 288: 222-235.
18. Organisasi Kesehatan Dunia. Meningkatkan terapi antiretroviral di
rangkaian terbatas sumber daya: pedoman pengobatan untuk pendekatan kesehatan
masyarakat .
Jenewa: WHO, 2004.
19. Thompson MA, Aberg JA, Hoy JF et al. ART dari
Infeksi HIV dewasa: rekomendasi 2012 dari International
Antivirus Masyarakat-USA panel. JAMA 2012; 308: 387-402.
20. Organisasi Kesehatan Dunia. ART untuk infeksi HIV pada
orang dewasa dan remaja: rekomendasi untuk pendekatan kesehatan masyarakat .
Jenewa: WHO, 2010.
21. Salanti G, Kavvoura FK, Ioannidis JP. Menjelajahi geometri
jaringan pengobatan. Ann Intern Med 2008; 148: 544-553.
22. Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJ, Altman DG. pelaporan
noninferiority dan kesetaraan acak percobaan: perpanjangan dari
CONSORT 2010 pernyataan. JAMA 2012; 308: 2594-2604.
23. Snapinn SM. Uji coba noninferiority. Curr Kontrol Trials Cardiovasc Med
2000; 1: 19-21.
24. Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ. pelaporan
noninferiority dan kesetaraan acak percobaan: perpanjangan dari
Pernyataan CONSORT. JAMA 2006; 295: 1152-1160.
25. Brittain E, Lin D. Perbandingan of intent-to-treat dan per-protokol
Hasil uji coba di non-inferioritas antibiotik. Stat Med 2005; 24: 1-10.
26. spidol Peto T. pengganti pada penyakit HIV. J Antimicrob Chemother 1996;
37 (suppl B): 161-170.
© 2013 Penulis
Penyakit Infeksi, CMI , 20 , 114-122
CMI
121
Halaman 9
27. Mills EJ, Kelly S, Bradley M, Mollon P, Cooper C, Nachega J.
efek antiretroviral HIV-1 RNA, jumlah CD4 dan perkembangan
AIDS atau kematian: analisis meta-regresi. Med HIV 2008; 9: 849-
857.
28. Mugavero MJ, Mei M, Harris R et al. Apakah kegagalan virologi jangka pendek
menerjemahkan peristiwa klinis pada pasien ART-naif memulai
ART dalam praktek klinis? AIDS 2008; 22: 2481-2492.
29. Mills EJ, Gardner D, Thorlund K et al. Efek kelas pemahaman. Di:
G. Gordon, C. Deborah, M. Maureen, eds. Panduan pengguna untuk medis
literatur: manual untuk praktek klinis berbasis bukti , 3 edisi. Chicago:
AMA, Dalam pers.
30. Mills EJ, Barnighausen T, Negin J. HIV dan penuaan-mempersiapkan untuk
tantangan ke depan. N Engl J Med 2012; 366: 1270-1273.
31. Worm SW, Sabin C, Weber R et al. Risiko infark miokard di
pasien dengan infeksi HIV terkena antiretroviral individu tertentu
obat dari 3 golongan obat utama: pengumpulan data yang merugikan
Peristiwa obat anti-HIV (D: A: D) studi. J Infect Dis 2010; 201: 318-330.
32. Ioannidis JP, Lau J. Kelengkapan pelaporan keselamatan di acak
uji coba: evaluasi 7 daerah medis. JAMA 2001; 285: 437-443.
33. Ioannidis JP. Efek samping dalam uji acak: diabaikan, dibatasi,
terdistorsi, dan dibungkam. Arch Intern Med 2009; 169: 1737-1739.
34. Eichler HG, Petavy F, Pignatti F, Rasi G. Akses ke pasien-tingkat percobaan
Data-anugerah bagi pengembang obat. N Engl J Med 2013; 369: 1577-1579.
35. Yeni PG, Hammer SM, Hirsch MS et al. Pengobatan untuk HIV dewasa
Infeksi: rekomendasi 2004 dari International AIDS ologists
ety-USA Panel. JAMA 2004; 292: 251-265.
36. Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P et al. ART dewasa
Infeksi HIV: rekomendasi 2008 dari AIDS Internasional
Masyarakat-USA panel. JAMA 2008; 300: 555-570.
37. Sabin CA, Phillips AN. Harus terapi HIV dimulai pada sel CD4
menghitung di atas 350 sel / microl di asimtomatik pasien HIV-1 yang terinfeksi?
Curr Opin Menginfeksi Dis 2009; 22: 191-197.
38. Mills EJ, Bakanda C, Birungi J et al. Kematian oleh jumlah CD4
di antara pasien HIV mulai ART: bukti dari
kohort besar di Uganda. AIDS 2011; 155: 209-216.
39. Sterne JA, Mei M, Costagliola D et al. Waktu inisiasi
ART pada pasien HIV-1 yang terinfeksi AIDS bebas: a collab-
analisis orative dari 18 studi kohort HIV. Lancet 2009; 373: 1352-
1363.
40. Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG et al. Pengaruh awal dibandingkan
ART ditangguhkan untuk HIV pada kelangsungan hidup. N Engl J Med 2009;
360: 1815-1826.
41. Kain LE, Logan R, Robins JM et al. Kapan inisiasi digabungkan
ART untuk mengurangi angka kematian dan penyakit terdefinisi AIDS di
Terinfeksi HIV orang di negara maju: sebuah studi observasional.
Ann Intern Med 2011; 154: 509-515.
42. Vitoria M, Vella S, Ford N. Scaling up ART di
rangkaian terbatas sumber daya: beradaptasi bimbingan untuk memenuhi tantangan.
AIDS Curr Opin HIV 2013; 8: 12-18.
43. Organisasi Kesehatan Dunia. WHO Perpustakaan Katalog-in-Publication
pedoman Data Konsolidasi pada perawatan HIV umum dan penggunaan
obat antiretroviral untuk mengobati dan mencegah infeksi HIV: mes-
mendations untuk pendekatan kesehatan masyarakat, 2013. avialable dari: http: //
apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf.
44. Lange JM. 'Test dan memperlakukan': apakah cukup? Clin Menginfeksi
Dis 2011; 52: 801-
802.
45. Sabin CA, Cooper DA, Collins S, Schechter M. Penilaian bukti di
pedoman pengobatan: contoh kasus ketika memulai kombinasi
Terapi antiretroviral (ART) pada orang tanpa gejala HIV-positif.
AIDS 2013; 27: 1839-1846.
46. P parah, Juste MA, Ambroise A et al. Awal dibandingkan standar
ART untuk orang dewasa terinfeksi HIV di Haiti. N Engl J Med
2010; 363: 257-265.
47. Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A et al. Waktu inisiasi
obat antiretroviral selama terapi TB. N Engl J Med 2010;
362: 697-706.
48. Waktu Strategis Antiretroviral Treatment (START). Tersedia dari:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00867048.
49. Doshi P, Goodman SN, Ioannidis JP. data mentah dari uji klinis: dalam
mencapai? Tren Pharmacol Sci 2013; 34: 645-647.
Special Contribution
Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1:
March 2013
Halaman 1
Topik IAS-USA di Antiviral Obat-obatan
4
Edisi 2013 dari obat IAS-USA ini
Daftar mutasi perlawanan memperbarui fig-
ures terakhir yang dipublikasikan pada bulan November 2011. 1
Dalam update ini, 2 integrase strand
Transfer inhibitor (InSTI), elvitegra-
Vir dan dolutegravir, telah menjadi
Tersedia dan ditambahkan ke fig-
Ure Elvitegravir disetujui oleh
Administrasi Makanan dan Obat AS
(FDA) pada bulan Agustus 2012 untuk penanganan HIV-1 -
Pasien yang naif sebagai bagian dari fixed-
Kombinasi dosis elvitegravir /
Cobicistat / tenofovir / emtricitabine. 2,3
Dolutegravir sedang dievaluasi di klinik-
Uji coba untuk kedua terapi HIV awal
Dan untuk digunakan oleh pengobatan yang berpengalaman
Pasien. Ini tersedia dalam perluasan-
Ed program akses dan telah des-
Disuarakan untuk tinjauan prioritas oleh AS
FDA untuk pengobatan yang berpengalaman pa-
Tients dengan viral load terdeteksi yang
Telah mendokumentasikan resistensi HIV-1
Raltegravir atau elvitegravir. El-
Mutasi vitegravir dan dolutegravir
Yang telah diidentifikasi sampai saat ini adalah
Tercantum pada gambar
Mutasi berikut telah
Ditambahkan ke kelas atau obat yang ada:
M230L telah ditambahkan ke palang untuk
Analog terbalik nonnukleosida
Transcriptase inhibitor (NNRTI) efavi-
Renz dan nevirapine; 4,5 Y188L telah
Ditambahkan ke bar rilpivirine NNRTI; itu
Tanda bintang telah dihapus dari E138K
(Lihat catatan pengguna yang direvisi). 6,7 L74M, T97A,
E138A / K, dan G140A / S telah ditambahkan-
Ke bar raltegravir InSTI; E92Q
Tidak dilepas
Metode
Mutasi Resistansi IAS-USA
Grup adalah independen, sukarela pa-
Satuan ahli yang dituduh memberikan-
Ing akurat, tidak bias, dan bukti-
Berdasarkan informasi tentang mutasi ini
Untuk praktisi klinis HIV. Seperti semua
Panel relawan IAS-USA, anggota
Diputar secara terstruktur, terencana
dasar. Grup mengulas data baru
Tentang resistensi obat HIV untuk mempertahankan a
Daftar mutasi terkini yang terkait
Dengan resistensi klinis terhadap HIV. Daftar ini
Termasuk mutasi yang mungkin berkontribusi
Untuk mengurangi tanggapan virologi terhadap obat.
Selain itu, kelompok tersebut mempertimbangkan
Hanya data yang telah dipublikasikan
Atau telah dipresentasikan secara ilmiah
konferensi. Obat yang telah ap-
Dibuktikan oleh FDA AS dan juga ada
Obat tersedia dalam akses yang diperluas
Program disertakan (tercantum dalam al-
Urutan phabet oleh kelas obat). Pengguna
Catatan memberikan informasi tambahan
seperlunya. Meskipun Obat Re-
Kelompok Mutasi sisten bekerja untuk
Pertahankan daftar yang lengkap dan terkini
Dari mutasi ini, tidak dapat diasumsikan
Bahwa daftar yang disajikan disini sangat lengkap.
Identifikasi Mutasi
Mutasi yang tercantum adalah yang itu
Telah diidentifikasi oleh 1 atau lebih
Kriteria berikut: (1) in vitro pas-
Percobaan bijak atau validasi
Kontribusi terhadap resistensi dengan menggunakan
Mutagenesis yang diarahkan ke situs; (2) suscep-
Uji tibility laboratorium atau klini-
Isolat kal; (3) urutan nukleotida
Virus dari pasien di antaranya
Obat gagal; (4) studi asosiasi
Antara genotipe pada awal dan
Respon virologi pada pasien terpapar
Untuk obat.
Perkembangan baru-baru ini
Obat yang disetujui tidak dapat diuji
Sebagai monoterapi menghalangi penilaian
Dampak perlawanan terhadap anti-
Aktivitas retroviral itu tidak serius
Dikacaukan oleh aktivitas obat lain
Komponen di latar belakang regi-
Pria. Pembaca didorong untuk con-
Sult literatur dan pakar di
Lapangan untuk klarifikasi atau lebih informa-
Tentang mutasi spesifik dan mutasi mereka
Dampak klinis Polimorfisme asosi-
Ditangani dengan gangguan pengobatan respons-
Es yang terjadi pada tipe liar
Virus tidak boleh digunakan di epidemi-
Analisis ologika untuk mengidentifikasi ditransmisikan
Resistansi obat HIV-1
Konteks Klinis
Angka-angka tersebut dirancang untuk practi-
Yang digunakan untuk mengidentifikasi kunci mu-
Terkait dengan antiretroviral
Resistensi obat dan dalam membuat thera-
Keputusan peutic Dalam konteks
Membuat keputusan klinis mengenai
Terapi antiretroviral, evaluasi
Hasil tes genotip HIV-1 di-
Cludes: (1) menilai apakah pat-
Atau tidak adanya pola di
Mutasi konsisten dengan pa-
Sejarah terapi antiretroviral;
(2) mengakui bahwa dalam ketiadaan
Obat (tekanan seleksi), tahan
Strain mungkin ada pada level di bawah ini
Batas deteksi tes (ana-
Lyzing sampel yang tersimpan, dikumpulkan di bawah
Tekanan seleksi, bisa berguna di
Pengaturan ini); Dan (3) mengenalinya
Kegagalan virologi dari rejimen pertama
Biasanya melibatkan isolat HIV-1 dengan
Resistensi terhadap hanya 1 atau 2 obat di
Rejimen (dalam pengaturan ini, resistansi
Berkembang paling sering ke lamivu-
Kontribusi Khusus
Update mutasi resistansi obat pada HIV-1: Maret 2013
Victoria A. Johnson, MD, Vincent Calvez, MD, PhD, Huldrych F. Günthard, MD,
Roger Paredes,
MD, PhD, Deenan Pillay, MD, PhD, Robert W. Shafer, MD, Annemarie M.
Wensing, MD, PhD, dan
Douglas D. Richman, MD
Penulis Afiliasi: Dr Johnson (Group Chair), Birmingham Veterans Affairs Medical
Center dan University of Alabama di Birmingham
Sekolah Kedokteran, Birmingham, AL; Dr Calvez, Pierre et Marie Curie University
dan Rumah Sakit Pitié-Salpêtrière, Paris, Prancis;Dr Günthard, Uni-
Rumah Sakit Zurich, Universitas Zurich, Zurich, Swiss; Dr Paredes, Unit HIV dan
Lembaga Penelitian AIDS IrsiCaixa, Rumah Sakit Universitari
Jerman Trias i Pujol, Badalona, Spanyol; Dr Pillay, University College London
Medical School, Inggris; Dr Shafer, Stanford University
Sekolah Kedokteran, Stanford, California; Dr Wensing, University Medical Centre
Utrecht, Utrecht, Belanda; Dr Richman (Wakil Grup-
Ketua), Veteran Urusan San Diego Healthcare System dan University of California
San Diego, San Diego, California.
Artikel ini dibuat tersedia secara online menjelang cetak dan kemauan
muncul dalam edisi Februari / Maret Topik dalam Antiviral Medicine
™.
Halaman 2
5
Kontribusi Khusus - Perlambatan Mutasi 2013 Update Volume 21 Terbitan 1 Februari
/ Maret 2013
Makan atau emtricitabine atau nonnukle-
Oside analog reverse transcriptase
Inhibitor [NNRTI]).
Tidak adanya viral load terdeteksi
Sistance setelah kegagalan pengobatan
Hasil dari kombinasi apapun dari
Faktor berikut: kehadiran
Populasi virus minoritas yang resistan terhadap obat
Tions, interval yang berkepanjangan antara
Saat obat antiretroviral discon-
Timah dan pengujian genotipik,
Kepatuhan terhadap obat-obatan, laboratorium
Kesalahan, kurangnya pengetahuan terkini tentang
Asosiasi mutasi tertentu dengan
Resistensi obat, terjadinya rel-
Mutasi buruk di luar daerah
Ditargetkan dengan tes ketahanan rutin,
Interaksi obat-obat yang mengarah ke sub-
Tingkat obat terapeutik, dan mungkin
Masalah kompartemen, menunjukkan hal itu
Obat mungkin tidak mencapai tingkat optimal di
Spesifik selular atau jaringan reservoir.
Untuk membaca lebih dalam dan a
Daftar referensi yang luas, lihat tahun 2008
Rekomendasi panel IAS-USA untuk
pengujian ketahanan 8 dan 2012 IAS-USA
Rekomendasi panel untuk antiret-
Terapi roviral 9 Pembaruan yang diposting
Secara berkala di www.iasusa.org.
Komentar
Silakan kirim bukti berbasis com-
, Termasuk referensi yang relevan cita-
tions, untuk jurnal “di” iasusa.org atau dengan
Fax di 415-544-9401
Permintaan Reprint
Kelompok Mutasi Perlawanan Narkoba
Menyambut baik minat terhadap mutasi
Angka sebagai sumber pendidikan untuk
Praktisi dan mendorong dissemi-
Bangsa yang material menjadi luas
Penonton mungkin Namun, per-
Misi diperlukan untuk mencetak ulang fig-
ures dan tidak ada perubahan dalam format atau
konten dapat dibuat.
Permintaan untuk mencetak ulang pasangan-
Rial harus mencantumkan nama
Penerbit atau sponsor, nama atau a
Deskripsi publikasi di mana
Anda ingin mencetak ulang materi,
Organisasi pendanaan, jika ada,
Dan khalayak yang dituju. Permintaan
Untuk membuat adaptasi minimal
Materi harus mencakup for-
Mer, ditambah penjelasan rinci tentang
Adaptasi dan, jika mungkin, a
Salinan adaptasi yang diajukan Untuk
Memastikan integritas mutasi
Angka, kebijakan IAS-USA adalah untuk memberikan per-
Misi untuk hanya kecil, preapproved
Adaptasi dari gambar (misalnya, iklan-
Justment dalam ukuran). Minimal adapta-
Hanya akan dipertimbangkan; Tidak ada al-
Terasi isi angka
Atau catatan pengguna akan diizinkan
Izin hanya akan diberikan untuk
Permintaan untuk mencetak ulang atau mengadaptasi paling banyak
Versi mutasi mutakhir
Seperti yang diposting di www.iasusa.org.
Karena pemahaman ilmiah
Resistansi obat HIV berkembang dengan cepat dan
Tujuan dari Drug Resistance Muta-
Grup tions adalah untuk mempertahankan yang paling up-
Kompilasi mutasi mutakhir untuk
Dokter dan peneliti HIV, publi-
Kation dari out-of-date angka adalah counter-
produktif. Jika Anda memiliki pertanyaan
Tentang cetak ulang atau adaptasi
Hubungi IAS-USA.
Pengungkapan Keuangan: Penulis (terdaftar al-
Secara abjad) mengungkapkan afiliasi berikut
Dengan organisasi komersial yang mungkin memiliki
Minat terkait dengan isi artikel ini
(12 bulan sebelumnya): Dr Calvez telah bertugas
Pada dewan penasehat untuk Abbott Laboratories,
Bristol-Myers Squibb, Ilmu Gilead, Inc,
GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica,
Pfizer Inc, Roche, dan ViiV Healthcare. Dr Gün-
Pelayan telah bertugas sebagai penasihat medis dan / atau
Konsultan untuk Abbott Laboratories, Boehringer
Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Scienc-
Es, Inc, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Pfizer
Inc, Tibotec Therapeutics, dan ViiV Healthcare,
Dengan semua kompensasi masuk ke institusinya,
Rumah Sakit Universitas Zurich. Dia telah menerima
Hibah penelitian dan hibah pendidikan yang tidak terbatas kepada
Institutnya dari Abbott Laboratories, Bris-
Tol-Myers Squibb, Ilmu Gilead, GlaxoSmith-
Kline, Janssen-Cilag, Merck Sharp & Dohme,
Pfizer Inc, dan Tibotec Therapeutics. Dr John-
Anak telah mendapat dukungan penelitian dari Abbott
Molekuler, Roche Molecular Diagnostics, dan
Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Dr Pare-
Des telah menjabat sebagai konsultan atau advi-
Sor untuk Roche Diagnostics and ViiV Healthcare,
Dan telah menerima hibah penelitian yang diberikan kepada Ir-
SiCaixa dan Yayasan Lluita Contra la SIDA
Dari Merck Sharp & Dohme Corp dan ViiV
Kesehatan. Dr Pillay menerima laboratorium sup-
Pelabuhan untuk University College London dari ViiV
Kesehatan. Dr Richman telah menjadi konsultan
Ke Biota, Bristol-Myers Squibb, Chimerix, Gen-
Probe Inc, Gilead Sciences, Inc, Merck & Co, Inc,
Monogram Biosciences, Inc, dan Tobira Thera-
Peutics Dia telah memegang opsi saham untuk Chimerix.
Dr Shafer telah bertugas sebagai konsultan atau medis
Penasihat Celera dan Siemens Healthcare dan
Telah menerima hibah dari F. Hoffmann-La Roche
Ltd, dan Gilead Sciences, Inc. Dr Wensing memiliki
Menjabat sebagai konsultan atau penasihat medis untuk
Gilead Sciences, Inc, dan ViiV Healthcare; Telah
Menerima hibah dari Merck & Co, Inc, dan ViiV
Kesehatan; Dan telah menerima perjalanan, accommo-
Dasi, atau biaya pertemuan dari Bristol-My-
Ers Squibb, Ilmu Gilead, Inc, Janssen Phar-
Maceuticals, Inc, dan Pendidikan Virologi.
Pendanaan / Dukungan: Pekerjaan ini didanai oleh
IAS-USA. Tidak ada sektor swasta atau pemerintah
Dana digunakan untuk mendukung usaha tersebut. Panel
Anggota tidak diberi kompensasi
Referensi
1. Johnson VA, Calvez V, Günthard HF, et
Al. 2011 Update resistansi obat
Mutasi pada HIV-1. Antivir Med terbaik.
2011; 19 (4) 156-164.
2. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-untuk-
Mulated elvitegravir, cobicistat, emtric-
Itabin, dan tenofovir versus co-formulat-
Ed efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir
Untuk pengobatan awal infeksi HIV-1: a
Percobaan acak, double-blind, fase 3,
Analisis hasilnya setelah 48 minggu. Lanset.
2012; 379 (9835): 2439-2448.
3. DeJesus E, Rockstroh J, Henry K, et al. Bersama-
Diformulasikan elvitegravir, cobicistat, emtric-
Itabin, dan tenofovir disoproksil fumarat
Versus atazanavir yang dikuatkan ritonavir plus
Co-formulated emtricitabine dan tenofo-
Vir disoproksil fumarat untuk perawatan awal-
Infeksi HIV-1: secara acak,
Double blind, fase 3, non-inferioritas
percobaan. Lanset. 2012; 379 (9835): 2429-2438.
4. Azijn H, Tirry saya, Vingerhoets J, et al.
TMC278, generasi berikutnya nonnukleosida
Reverse transcriptase inhibitor (NNRTI),
Aktif melawan tipe liar dan NNRTI-resis-
Tant HIV-1. Antimicrob Agen Chemother.
2010; 54 (2): 718-727.
5. Balamane M, Varghese V, Melikian GL, Fes-
Sel WJ, Katzenstein DA, Shafer RW. Panel
Dari prototipe rekombinan menular mo-
Klon lecular yang resisten terhadap nevirapine, efavi-
Renz, etravirine, dan rilpivirine. Antimikrob
Agen Chemother. 2012; 56 (8): 4522-4524
6. Haddad M, Napolitano L, Paquet A, et al.
Mutasi Y188L HIV-1 reverse transcrip-
Tase sangat terkait dengan penurunan
Kerentanan terhadap rilpivirine. [Abstrak 695.]
19 CROI 5-8 Maret 2012, Seattle, Wash-
Ington.
7. Haddad M, Napolitano L, Paquet A, et al.
Dampak HIV-1 reverse transcriptase E138
Mutasi pada kerentanan obat rilpivirine.
[Abstrak 10.] Antivir Ther. 2011; 16 [Suppl1]
A18.
8. Hirsch MS, Günthard HF, Shapiro JM, et
Al. Uji resistensi obat antiretroviral di Indonesia
Infeksi HIV-1 dewasa: rekomendasi 2008-
Tions dari International AIDS Society-USA
panel. Klinik Infect Dis. 2008; 47 (2): 266-285.
9. Thompson MA, Aberg JA, Hoy JA, et al.
Pengobatan antiretroviral untuk orang dewasa HIV di-
Fection: 2012 rekomendasi dari In-
Antiviral Society ternasional - Amerika Serikat. JAMA
2012; 308 [4]: 387-402.
Top Antivir Med. 2013; 21 (1): 4-12
© 2013, IAS-USA
Halaman 3
6
MUTASI DALAM TRANSCRIPTASE REVERSE GENE YANG BERKAITAN
DENGAN RESISTAN KE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
Nukleosida dan nukleotida analog reverse transcriptase inhibitor (NRTI)
a
Multi-NRTI Resistance: 69 Penyisipan Kompleks (mempengaruhi semua NRTI saat

b
ini disetujui oleh FDA AS)

M
SEBUAH
▼
K
LTK
41
62
69
70
210 215 219
L
V
Sisipkan R
WYQ
FE
Multi-NRTI Resistance: 151 Kompleks (mempengaruhi semua NRTI saat ini
c
disetujui oleh FDA AS kecuali tenofovir)

SEBUAH
V
F
F
Q
62
75 77
116
151
V
IL
Y
M
Multi-NRTI Resistance: timidin Analog-Associated Mutasi (TAM; mempengaruhi
d, e
semua NRTI saat ini disetujui oleh FDA AS)

M
D
K
LTK
41
67
70
210 215 219
L
N
R
WYQ
FE
K
L
Y
M
Abacavir f, g
65
74
115
184
R
V
F
V
K
L
DdIg, h
65
74
R
V
K
M
Emtricitabine
65
184
R
V
saya
K
M
Lamivudine
65
184
R
V
saya
M
KD
K
LTK
Stavudine d, e, g, i, j, k
41
65 67
70
210 215 219
L
RN
R
WYQ
FE
K
K
tenofovirl
65
70
R
E
M
D
K
LTK
AZT d, e, j, k
41
67
70
210 215 219
L
N
R
WYQ
FE
Nonnucleoside Analog (NRTI NNRTI) a, m
LKKVV
Y
YG
P
M
Efavirenz
100 101 103 106 108
181
188 190
225
230
IPNMI
C
LS
H
L
S
saya
SEBUAH
V
SEBUAH
LK
V
E
V
Y
G
M
etravirine n
90
98 100 101
106
138
179
181
190
230
saya
GI * E
saya
SEBUAH
D
C*
S
L
H
G
F
SAYA*
SEBUAH
P*
K
T
V*
Q
LKKVV
Y
YG
M
Nevirapine
100 101 103 106 108
181
188 190
230
IPNA
saya
C
CA
L
SM
saya
L
H
K
E
V
Y
Y
H
FM
rilpivirine
o
101
138
179
181
188
221
227 230
E
SEBUAH
L
C
L
Y
C
saya
P
G
saya
L
K
V
Q
R
K
L
65
100
R
SAYA*
Asam amino, tipe liar
MUTASI
Posisi asam amino
Asterisk n
Insersi
Substitusi asam amino
Memberikan perlawanan
Singkatan asam amino: A, alanin; C, sistein; D, aspartat;
E, glutamat; F, fenilalanin; G, glisin; H, histidin; Saya, isoleusin;
K, lisin; L, leusin; M, metionin; N, asparagin; P, proline;
Q, glutamin; R, arginin; S, serin; T, treonin; V, valin;
W, triptofan; Y, tirosin.
Halaman 4
7
/ Maret 2013
MUTASI DI protease GEN YANG TERKAIT DENGAN resistan terhadap PI p, q, r
L
GKL
VLE
M
M
G
JIKA SAYA
DI
saya
AG
V
SAYA IN
LI
Atazanavir
+/- ritonavirs
10
16 20 24
32 33 34
36
46
48
50 53 54
60 62
64
71 73
82
84 85 88
90 93
saya
ERI
IIQ
saya
saya
V
LLL
EV
L
VC
SEBUAH
VVS
ML
F
M
F
L
L
YV
M
AKU S
T
M
V
saya
V
V
M
V
TT
F
C
T
T
LA
saya
V
SEBUAH
V
VL
saya
saya
saya
TL
saya
L
Darunavir /
ritonavir
t
11
32 33
47
50
54
74 76
84
89
saya
JIKA
V
V
M
PV
V
V
L
L
V
MI
saya
saya
G
L
V
saya
L
Fosamprenavir /
Ritonavir
10
32
46 47
50
54
73
76
82
84
90
F
saya
IV
V
L
S
V
SEBUAH
V
M
saya
L
V
F
R
M
S
V
T
L
KL
V
M
M
saya
AG
LV
V
saya
L
Indinavir /
ritonaviru
10
20 24
32
36
46
54
71 73
76 77
82
84
90
saya
MI
saya
saya
saya
V
VS
VI
SEBUAH
V
M
R
R
L
TA
F
V
T
L
KL
VL
MI
JIKA SAYA
L
AG
L
V
saya
L
Lopinavir /
ritonavir
v
10
20 24
32 33
46 47
50 53 54
63
71 73
76
82
84
90
F
MI
JIKA
IV
VLV
P
VS
V
SEBUAH
V
M
saya
R
LA
L
T
F
R
SEBUAH
T
V
M
S
T
S
L
D
M
M
SEBUAH
V
V
saya
N
L
Nelfinavir u, w
10
30
36
46
71
77
82
84
88
90
F
N
saya
saya
V
saya
SEBUAH
V
D
M
saya
L
T
F
S
T
S
L
L
G
saya
saya
AG
V
V
saya
L
Saquinavir /
ritonaviru
10
24
48
54
62
71 73
77
82
84
90
saya
saya
V
V
V
VS
saya
SEBUAH
V
M
R
L
T
F
V
T
S
L
L
M
K
MI
saya
Q
H
T
VNI
L
Tipranavir /
ritonavir
x
10
33
36
43
46 47
54
58
69
74
82 83 84
89
V
F
saya
T
LV
SEBUAH
E
K
P
LDV
saya
L
M
R
T
M
V
V
V
MUTASI DI GENERASI INTEGRASE TERHADAP RESISTAN TERHADAP
INTEGRASE STRAND TRANSFER INHIBITOR
E
G
Q
Dolutegravir
aa
138
140
148
SEBUAH
S
H
K
SEBUAH
T
E
T
SQ
N
elvitegravir bb
66
92
97
147148
155
saya
Q
SEBUAH
GR
H
SEBUAH
C
H
K
K
L
E
T
E
G
Y
Q
N
raltegravircc
74
92
97
138
140
143
148
155
M
Q
SEBUAH
SEBUAH
SEBUAH
R
H
H
K
S
H
K
C
R
MUTASI DI GENERAL ENVELOPE YANG BERKAITAN DENGAN RESISTAN
UNTUK MENGHUBUNGKAN INHIBITOR
G
saya
V
Q
Q
N
N
enfuvirtide
y
36
37
38
39
40
42
43
D
V
SEBUAH
R
H
T
D
S
M
E
maraviroc z
Lihat Catatan Pengguna
Halaman 5
8
Catatan Pengguna
Sebuah. Beberapa nukleosida (atau nukleotida) ana-
Logue reverse transcriptase inhibitor (nRTI)
Mutasi, seperti T215Y dan H208Y,
1
mungkin
Menyebabkan virus hypersusceptibility ke non-
Analog nukleosida reverse transcriptase
Inhibitor (NNRTI), termasuk etravirine,
2
Pada individu yang diobati dengan nRTI. Kehadiran dari
Mutasi ini bisa membaik selanjutnya
Tanggapan virologi terhadap rejimen yang mengandung NNRTI.
Mens (nevirapine atau efavirenz) di NNRTI-na-
Individu ive,
3-7
Meski tidak ada data klinis
Ada untuk respon yang lebih baik terhadap etravirine di Indonesia
Orang yang berpengalaman dengan NNRTI. Mutasi pada
Domain transkrip balik terminal C
(Asam amino 293-560) di luar daerah
Digambarkan pada angka bar mungkin terbukti
Penting untuk nRTI dan NNRTI obat HIV-1 re-
Sistance. Relevansi klinis dari con-
Mutasi domain nection sebagian besar muncul di
Bersama dengan analog timidin-asosi-
Mutasi ated (TAMs) dan M184V dan miliki
Tidak dikaitkan dengan tingkat kenaikan
Kegagalan virologi etravirine atau rilpivirine di Indonesia
uji klinis.
8-10
B. Kompleks penyisipan 69 terdiri dari a
Substitusi pada kodon 69 (biasanya T69S) dan
Penyisipan 2 atau lebih asam amino (SS,
SA, SG, atau lainnya). Penyisipan 69 com-
Plex dikaitkan dengan ketahanan terhadap semua nRTI
Saat ini disetujui oleh FDA AS saat
Hadir dengan 1 atau lebih TAM pada kodon 41,
210, atau 215.
11
Beberapa asam amino lainnya chang-
Es dari T tipe liar di kodon 69 tanpa
Penyisipan dapat dikaitkan dengan luas
Resistensi nRTI
C. Tenofovir mempertahankan aktivitas melawan
Kompleks mutasi Q151M.
11
Q151M adalah
Mutasi yang paling penting dalam com-
Plex (yaitu, mutasi lainnya di kompleks
[A62V, V75I, F77L, dan F116Y] dalam isolasi
Mungkin tidak mencerminkan ketahanan multidrug).
d. Mutasi diketahui dipilih oleh TAMs
(Yaitu, M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F,
Dan K219Q / E) juga memberikan pengurangan suscepti-
Bility untuk semua nRTI yang saat ini disetujui.
12
Itu
Derajat dimana resistensi silang diamati
Tergantung pada mutasi dan num-
Ber mutasi yang terlibat
13-16
E. Meskipun reverse transcriptase berubah as-
Bersosialisasi dengan mutasi E44D dan V118I
Mungkin memiliki peran aksesori dalam meningkatkan re-
Perlawanan terhadap nRTI di hadapan TAM,
Relevansi klinis mereka sangat terbatas.
17-19
F. Mutasi M184V saja tidak ap-
Pir dikaitkan dengan penurunan virolog-
Respon ic terhadap abacavir in vivo. Ketika associ-
Ditemani dengan TAMs, M184V meningkatkan abacavir
perlawanan.
20,21
G. Seperti tenofovir, mutasi K65R
Dapat dipilih dengan didanosin, abacavir,
Atau stavudine (terutama pada pasien dengan
Klon nonsubtipe-B) dan terkait
Dengan penurunan kerentanan virus terhadap hal ini
narkoba.
20,22,23
Data kurang pada poten-
Dampak negatif K65R pada klinis re-
Mensponsori ddI.
H. Kehadiran 3 dari mu-
Tations-M41L, D67N, L210W, T215Y / F,
K219Q / E-dikaitkan dengan resistensi terhadap di-
Danosine
24
Adanya K70R atau M184V
Sendiri tidak menurunkan respons virologi
Didanosine
25
saya. K65R sering dipilih (4% -11%) di
Pasien dengan klon nonsubtipe-B untuk siapa
Rejimen mengandung stavudine gagal masuk
Tidak adanya tenofovir
26,27
J. Kehadiran M184V nampaknya tertunda
Atau mencegah munculnya TAMs.
28
Efek ini
Bisa diatasi dengan akumulasi
TAM atau mutasi lainnya.
K. The T215A / C / D / E / G / H / I / L / N / S / V substitu-
Mutasi adalah mutasi revertant pada kodon 215
Yang memberikan peningkatan risiko kegagalan virologi
AZT atau stavudine dalam antiretroviral-
Pasien naif
29,30
Mutan T215Y mungkin
Muncul dengan cepat dari salah satu mutasi ini
Dengan adanya AZT atau stavudine.
31
L. Kehadiran K65R dikaitkan dengan a
Mengurangi tanggapan virologi terhadap tenofovir.
11
SEBUAH
Respon berkurang juga terjadi di hadapan
Dari 3 atau lebih TAM termasuk M41L
Atau L210W.
11
Kehadiran TAM atau com-
Bined pengobatan dengan AZT mencegah
Kemunculan K65R di hadapan
Tenofovir
32-34
M. Penggunaan sekuensial nevirapine dan efa-
Virenz (dalam urutan kedua) tidak dianjurkan
Karena cross resistance antara ini
narkoba.
35
n. Ketahanan terhadap etravirine telah berlangsung lama-
Dipelajari hanya dalam konteks koad-
Pelayanan dengan darunavir / ritonavir. Didalam
Konteks, mutasi yang terkait dengan virologi
Hasil telah dinilai dan rela-
Bobot (atau besaran dampak) as-
tertanda. Selain itu, nilai cutoff fenotipik
Telah dihitung, dan penilaian gen-
Korelasi ototipe-fenotip dari yang besar
Database klinis telah ditentukan relatif
Pentingnya berbagai mutasi. Ini
2 pendekatan sesuai untuk banyak orang, tapi
Tidak semua, mutasi dan bobot.
36-38
Aster-
(*) Digunakan untuk menekankan relatif lebih tinggi
Bobot yang berkaitan dengan kerentanan yang berkurang
Dan mengurangi respon klinis dibandingkan dengan
Mutasi etravirine lainnya.
39
Single mu-
Tations L100I *, K101P *, dan Y181C * / I * / V *
Kurangi utilitas klinis. Kehadiran K103N
Sendiri tidak mempengaruhi respon etravirine.
40
Akumulasi beberapa mutasi menghasilkan
Pengurangan kerentanan yang lebih besar dan viro-
Respon logika daripada mutasi tunggal.
41-43
Hai. Lima belas mutasi telah dikaitkan
Dengan kerentanan rilpivirine menurun
(K101E / P, E138A / G / K / Q / R, V179L, Y181C / I / V,
H221Y, F227C, dan M230I / L).
44-46
Tanggal 16
Mutasi, Y188L, mengurangi rilpivirine suscep-
Tibilitas 6 kali lipat
47
K101P dan Y181I / V berkurang
Kerentanan rilpivirine sekitar 50
Lipat dan 15 kali lipat, masing-masing, namun tidak nyaman.
Secara monet diamati pada pasien yang menerima rilpiv-
Irine
48-50
K101E, E138K, dan Y181C, masing-masing
Yang mengurangi kerentanan rilpivirine 2.5
Lipatan sampai 3 kali lipat, biasanya terjadi pada pasien
Menerima rilpivirine E138K dan yang lebih rendah
K101E biasanya terjadi dalam kombinasi
Dengan mutasi resistansi nRTI M184I,
Yang saja tidak mengurangi rilpivirine sus-
Ketidakmampuan. Saat M184I digabungkan
E138K atau K101E, kerentanan rilpivirine adalah
Berkurang sekitar 7 kali lipat dan 4,5 kali lipat,
Masing-masing.
50-53
Hal. Seringkali, banyak mutasi diperlukan
Untuk secara substansial mempengaruhi tanggapan virologi terhadap
Protease inhibitor yang dikuatkan ritonavir (PI).
54
Dalam beberapa keadaan tertentu, atazanavir
Bisa digunakan unboosted Dalam kasus tersebut,
Mutasi yang dipilih adalah sama dengan
Dengan atazanavir yang dikuatkan ritonavir, namun rel-
Frekuensi mutasi ative mungkin berbeda.
q. Mutasi resistansi pada gen protease
Diklasifikasikan sebagai "mayor" atau "minor".
Mutasi utama pada gen protease (po-
sitions dalam huruf tebal) didefinisikan sebagai
Dipilih dulu di hadapan obat atau
Yang secara substansial mengurangi kerentanan obat-
Ity. Mutasi ini cenderung menjadi yang utama
Kontak residu untuk pengikatan obat.
Mutasi kecil umumnya muncul lebih lambat dari pada
Mutasi besar dan dengan sendirinya tidak
Memiliki efek substansial pada fenotip. Mereka
Dapat memperbaiki replikasi virus yang mengandung-
Mutasi besar. Beberapa mutasi kecil
Hadir sebagai polimorfik umum chang-
Es pada klon nonsubtipe-B HIV-1.
R. Ritonavir tidak tercantum secara terpisah, seperti apa adanya
Saat ini hanya digunakan pada dosis rendah sebagai apotek-
Penguat kodi PI lainnya.
S. Banyak mutasi dikaitkan dengan ata-
Resistensi zanavir Dampak mereka berbeda, dengan
I50L, I84V, dan N88S memiliki ef-
Fect. Tingkat atazanavir yang lebih tinggi diperoleh dengan
Peningkatan ritonavir meningkatkan jumlah
Mutasi yang dibutuhkan untuk kehilangan aktivitas. Itu
Kehadiran M46I plus L76V bisa meningkat
Kerentanan terhadap atazanavir bila tidak ada re-
Mutasi lated hadir
55
T. Respons HIV-1 RNA terhadap peningkatan ritonavir
Darunavir berkorelasi dengan baseline suscepti-
Bility dan adanya beberapa PI tertentu
Mutasi Penurunan respon adalah asso-
Berhubungan dengan meningkatnya jumlah muta-
Tions ditunjukkan pada angka bar. Negatif
Dampak mutasi protease I47V, I54M,
T74P, dan I84V dan dampak positifnya
Halaman 6
9
/ Maret 2013
Mutasi protease V82A pada virologi re-
Mensponsori darunavir / ritonavir ditunjukkan di
2 kumpulan data secara independen.
56,57
Beberapa di antaranya
Mutasi tampaknya memiliki efek yang lebih besar
Kerentanan daripada yang lain (misalnya, I50V vs V11I).
Sebuah perubahan darunavir fenotipik median
Lebih besar dari 10 (cutoff klinis rendah) terjadi
Dengan 3 atau lebih dari 2007 IAS-USA muta-
Tions terdaftar untuk darunavir
58
Dan terkait
Dengan respon virologi berkurang.
59
Kamu Mutasi yang digambarkan pada gambar bar
Tidak bisa dianggap komprehensif be-
Menyebabkan sedikit penelitian yang relevan telah dilaporkan-
Ed dalam beberapa tahun terakhir untuk memperbarui perlawanan
Dan pola resistensi silang untuk obat ini.
v. Pada pasien PI-berpengalaman, accumula- yang
Dari 6 atau lebih mutasi yang ditunjukkan
Pada angka bar dikaitkan dengan yang dikurangi
Tanggapan virologi terhadap lopinavir / ritonavir.
60,61
Informasi produk menyatakan bahwa accumu-
Lasi mutasi 7 atau 8 memberikan perlawanan
Untuk obat.
62
Namun, ada ev-
Perasaan bahwa mutasi spesifik, terutama
I47A (dan mungkin I47V) dan V32I, adalah as-
Bersosialisasi dengan tingkat resistensi yang tinggi.
63-65
Itu
Penambahan tahanan terkait L76V ke 3 PI
Mutasi secara substansial meningkatkan daya tahan
Ke lopinavir / ritonavir.
55
W. Pada beberapa tipe nonsubtipe-B HIV-1, D30N adalah
Dipilih lebih jarang daripada PI lainnya
Mutasi
66
X. Klinis berkorelasi terhadap resistensi terhadap tiprana-
Vir dibatasi oleh kurangnya uji klinis
Dan studi pengamatan obat. Itu
Skor genotip yang tersedia belum menjadi val-
Menyinggung populasi pasien yang beragam dan beragam.
Kehadiran mutasi L24I, I50L / V,
F53Y / L / W, I54L, dan L76V telah terjadi-
Dikaitkan dengan respons virologi yang lebih baik
Tipranavir dalam beberapa penelitian.
67-69
Y. Ketahanan terhadap enfuvirtide dikaitkan dengan pri-
Berminyak dengan mutasi pada heptad pertama re-
Gambut (HR1) dari gen amplop gp41.
Namun, mutasi atau polimorfisme pada
Daerah lain dari amplop (misalnya HR2
Daerah atau yang belum diidentifikasi) juga
Sebagai penggunaan coreceptor dan kepadatan dapat mempengaruhi
Kerentanan terhadap enfuvirtide
70-72
Z. Aktivitas reseptor kemokin CC 5
(CCR5) antagonis terbatas pada pasien
Virus yang hanya menggunakan CCR5 untuk masuk (virus R5).
Virus yang menggunakan CCR5 dan CXC chemo-
Kine receptor 4 (CXCR4; disebut dual / mixed
Virus [D / M]) atau hanya CXCR4 (virus X4) tidak
Menanggapi pengobatan dengan antagonis CCR5.
Kegagalan virologi obat ini sering terjadi
Terkait dengan perkembangan virus D / M atau X4
Dari populasi minoritas yang sudah ada sebelumnya pres-
Ent pada tingkat di bawah batas assay assec-
Tion. Mutasi pada HIV-1 gp120 yang memungkinkan
Virus untuk mengikat bentuk CCR5 yang terikat obat
Telah dijelaskan dalam virus dari beberapa
Pasien yang virusnya tetap R5 setelah vi-
Kegagalan rologis antagonis CCR5. Kebanyakan
Mutasi ini ditemukan di loop V3, yaitu
Penentu utama tropisme virus. Sana
Belum ada konsensus mengenai tanda tangan tertentu
Mutasi untuk resistensi antagonis CCR5,
Jadi mereka tidak digambarkan dalam gambar. Beberapa
Virus resisten antagonis CCR5 yang dipilih di
Vitro telah menunjukkan mutasi pada gp41 tanpa
Mutasi pada V3;
73
Signifikansi klinis
Mutasi semacam itu belum diketahui.
A A. Studi cross-resistance dengan raltegra-
Virus resisten vir dan elvitegravir secara in vitro
Menunjukkan bahwa Q148H dan G140S di combina-
Dengan mutasi L74I / M, E92Q, T97A,
E138A / K, G140A, atau N155H terkait
Dengan dolutegravir dikurangi lima kali lipat hingga 20 kali lipat
kerentanan
74
Dan mengurangi dukungan virologi sup-
Tekanan pada pasien
75-81
Hasil dari
Studi dolutegravir fase III dalam antiretroviral
Pasien yang naif pengobatan diharapkan untuk pro-
Vide informasi resistensi tambahan.
Bb Enam mutasi kodon elvitegravir memiliki
Telah diamati dalam transfer untai integrase
Penghambat pengobatan naif dan - berpengalaman
Pasien di mana terapi gagal.
82-88
T97A hanya menghasilkan perubahan 2 kali lipat pada el-
Kerentanan vitegravir dan mungkin memerlukan ad-
Mutasi untuk ketahanan.
85,86
Satu
Penggunaan elvitegravir dan raltegravir secara berurutan (in
Baik pesanan) tidak disarankan karena
Resistensi silang antara obat ini.
85
Cc. Kegagalan raltegravir dikaitkan dengan in-
Haluskan mutasi paling sedikit 3 berbeda, tapi
Tidak eksklusif, jalur genetik ditentukan oleh 2
Atau lebih mutasi termasuk (1) tanda tangan
(Major) mutasi pada Q148H / K / R, N155H, atau
Y143R / H / C; Dan (2) 1 atau lebih tambahan mi-
Atau mutasi Mutasi kecil dijelaskan di
Jalur Q148H / K / R termasuk L74M plus
E138A, E138K, atau G140S. Yang paling com-
Pola mutasi mon pada jalur ini adalah
Q148H plus G140S, yang juga menganugerahkan
Kerugian terbesar dari kerentanan obat. Mutasi
Dijelaskan dalam jalur N155H termasuk
Mutasi besar ini ditambah dengan L74M, E92Q,
T97A, E92Q ditambah T97A, Y143H, G163K / R,
V151I, atau D232N.
89
Y143R / H / C muta-
Tidak biasa
90-94
E92Q saja mengurangi
Kerentanan terhadap elvitegravir lebih dari 20
Melipat dan menyebabkan terbatas (<5 kali lipat) cross resis-
Tance ke raltegravir
84,95-97
Mutan N155H
Cenderung mendominasi sejak awal
Kegagalan raltegravir namun secara bertahap diganti
Oleh virus dengan resistensi yang lebih tinggi, sering beruang-
Mutasi G140S plus Q148H / R / K, dengan
Melanjutkan perawatan raltegravir
90
Referensi ke Catatan Pengguna
1. Clark SA, Shulman NS, Bosch RJ, Mellors
JW. Mutasi reverse transcriptase 118I,
208Y, dan 215Y menyebabkan HIV-1 hypersuscepti-
Bility terhadap reverse transcriptase non-nukleosida
Penghambat AIDS. 2006; 20 (7): 981-984.
2. Picchio G, Vingerhoets J, Parkin N, Azijn H,
Anggota parlemen Bethune Nucleoside-associated muta-
Tions menyebabkan hypersusceptibility terhadap etravirine.[Ab-
stract 23.] Antivir Ther. 2008; 13 (Suppl 3): A25.
3. Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW, Al-
Brecht MA, Katzenstein DA. Genre corre-
Lates of efavirenz hypersusceptibility. AIDS.
2004; 18 (13): 1781-1785.
4. Demeter LM, DeGruttola V, Lustgarten
S, dkk. Asosiasi efavirenz hypersus-
Ceptibility dengan tanggapan virologi di ACTG
368, percobaan acak abacavir (ABC) di Indonesia
Kombinasi dengan efavirenz (EFV) dan indina-
Vir (IDV) pada subyek terinfeksi HIV sebelumnya
Pengalaman analog nukleosida HIV Clin Trials.
2008; 9 (1): 11-25.
5. Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS,
Et al. Relevansi klinis non-nukleosida
Reverse transcriptase inhibitor hypersuscep-
T: analisis prospektif kohort. AIDS.
2002; 16 (15): F33-F40.
6. Tozzi V, Zaccarelli M, Narciso P, et al. Muta-
Tions di HIV-1 reverse transcriptase potensial-
Terkait dengan hypersusceptibility terhadap non-
Nucleoside reverse-transcriptase inhibitor:
Efek pada respon terhadap terapi berbasis efavirenz
Dalam kohort observasional perkotaan. J Infect Dis.
2004; 189 (9): 1688-1695.
7. Katzenstein DA, Bosch RJ, Hellmann N, et
Al. Sensitivitas fenotipik dan virologis
Hasil pada pasien yang berpengalaman nukleosida
Menerima tiga atau empat obat antiretroviral.
AIDS. 2003; 17 (6): 821-830.
8. von Wyl V, Ehteshami M, Demeter LM,
Et al. HIV-1 reverse transcriptase connec-
Mutasi domain: dinamika emer-
Gence dan implikasi keberhasilan com-
Terapi antiretroviral. Clin Menginfeksi Dis.
2010; 51 (5): 620-628.
9. Gupta S, Vingerhoets J, Fransen S, et al.
Hubungan mutasi domain pada HIV-1 re-
Transcriptase ayat tidak mempengaruhi etravirine
Kerentanan dan tanggapan virologi terhadap
Rejimen yang mengandung etravirine. Antimikrob
Agen Chemother. 2011; 55 (6): 2872-2879.
10. Rimsky L, Van Eygen V, Vingerhoets J,
Leijskens E, Picchio G. Reverse transcriptase
Mutasi koneksi domain tidak as-
Bersosialisasi dengan kegagalan virologi atau fenotipik
Resistensi pasien rilpivirine dari
Uji coba ECHO dan THRIVE Tahap III (minggu
96 analisis). [Abstrak 28.] Antivir Ther.
2012; 17: A36.
11. Miller MD, Margot N, Lu B, et al. Geno-
Prediktor dan fenotipik prediktor magni-
Tude respon terhadap tenofovir disoproxil fuma-
Menilai pengobatan yang dialami antiretroviral
Pasien. J Infect Dis. 2004; 189 (5): 837-846.
Halaman 7
10
12. Whitcomb JM, Parkin NT, Chappey C,
Hellman NS, Petropoulos CJ. Inti yang luas -
Sisi reverse-transcriptase inhibitor cross-
Resistensi pada imunodefisiensi manusia
Isolat klinis tipe 1 virus. J Infect Dis.
2003; 188 (7): 992-1000.
13. lemari makan BA, Kemp SD. Beberapa mutasi
Pada HIV-1 reverse transcriptase memberikan high-
Tingkat resistensi terhadap AZT). Science.
1989; 246 (4934): 1155-1158.
14. Kellam P, Boucher CA, lemari makan BA. Kelima
Mutasi pada imunodefisiensi manusia vi-
Rus type 1 reverse transcriptase contrib-
Utes untuk pengembangan tingkat tinggi resis-
Tance ke zidovudine Proc Natl Acad Sci USA.
1992; 89 (5): 1934-1938.
15. Calvez V, Costagliola D, Descamps D, et
Al. Dampak fenotip stavudin dan timin-
Makan analog dengan mutasi pada respon virus
Untuk stavudine plus lamivudine di ALTIS 2 ANRS
percobaan. Antivir Ther. 2002; 7 (3): 211-218.
16. Kuritzkes DR, Bassett RL, Hazelwood
JD, dkk. Tingkat analog timidin resis-
Akumulasi mutasi dikan dengan zidovu-
dine- atau rejimen berbasis stavudine. JAIDS .
2004; 36 (1): 600-603.
17. Romano L, Venturi G, Bloor S, et al. Luas
implikasi resistensi nukleosida analog
untuk human immunodeficiency virus tipe 1
mutasi reverse-transcriptase di kodon 44
dan 118. J Infect Dis . 2002; 185 (7): 898-904.
18. Walter H, Schmidt B, Werwein M,
Schwingel E, Korn K. Prediksi abacavir
resistensi dari data genotipe: dampak zi-
dovudine dan lamivudine perlawanan in vitro
dan in vivo. Antimicrob Agen Chemother.
2002; 46 (1): 89-94.
19. Mihailidis C, Dunn D, Pillay D, Pozniak
A. Pengaruh mutasi V118I terisolasi secara terbalik
transcriptase pada respon untuk lini pertama antiret-
Terapi roviral. AIDS . 2008; 22 (3): 427-430.
20. Harrigan PR, Batu C, Griffin P, et al. Resis-
profil dikan dari human immunodeficiency
jenis virus 1 terbalik transcriptase inhibitor
abacavir (1592U89) setelah monoterapi dan
Terapi kombinasi CNA2001 Investigasi
Kelompok. J Infect Dis . 2000; 181 (3): 912-920.
21. Lanier ER, Ait-Khaled M, Scott J, et al.
khasiat antivirus dari abacavir di antiretroviral
orang dewasa terapi-mengalami menyimpan HIV-1
dengan pola tertentu perlawanan terhadap nucleoprotein
sisi reverse transcriptase inhibitor. Antivir
Ther. 2004; 9 (1): 37-45.
22. Winters MA, Shafer RW, Jellinger RA, Mam-
tora G, Gingeras T, Merigan TC. immu- manusia
virus nodeficiency tipe 1 reverse transcriptase
genotipe dan kerentanan obat perubahan
individu yang terinfeksi menerima dideoxyinosine
monoterapi selama 1 sampai 2 tahun. Agen antimikrob
Chemother . 1997; 41 (4): 757-762.z1414.
23. Svarovskaia ES, Margot NA, Bae AS, et
Al. Tingkat rendah K65R mutasi pada HIV-1 terbalik
transcriptase dari pa- mengalami perlakuan-
tients terkena abacavir atau ddI.
JAIDS . 2007; 46 (2): 174-180.
24. Marcelin AG, Flandre P, Pavie J, et al.
interpretasi genotipe klinis yang relevan dari
resistensi terhadap ddI. Agen antimikrob
Chemother . 2005; 49 (5): 1739-1744.
25. Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al.
DdI pada pasien HIV-1 yang terinfeksi secara eksperimental
encing kegagalan ART: a random
domized plasebo-terkontrol. J Infect Dis .
2005; 191 (6): 840-847.
26. Hawkins CA, Chaplin B, Idoko J, et al.
temuan klinis dan genotipe HIV-in
pasien fected dengan K65R mutasi failsafe
ing ART lini pertama di Nigeria.
JAIDS . 2009; 52 (2): 228-234.
27. Wallis CL, Mellors JW, Venter WD, Sanne
Aku, pola Stevens W. Bervariasi dari HIV-1 obat
resistensi pada gagal antiretroviral lini pertama
Terapi di Afrika Selatan. JAIDS . 2010; 53 (4):
480-484.
28. Kuritzkes DR, Quinn JB, Benoit SL, et
Al. resistensi obat dan respon virologi di
NUCA 3001, uji coba secara acak dari lamivudine
(3TC) terhadap zidovudine (ZDV) terhadap AZT
plus 3TC pada pasien yang sebelumnya tidak diobati.
AIDS . 1996; 10 (9): 975-981.
29. Biola M, Cozzi-Lepri A, Velleca R, et al.
Risiko kegagalan pada pasien dengan 215 HIV-1 re-
vertants mulai Analog timidin pertama mereka
mengandung thera- antiretroviral
py. AIDS . 2004; 18 (2): 227-235.
30. Chappey C, Wrin T, Deeks S, Petropou-
los CJ. Evolusi asam amino 215 di HIV
1 reverse transcriptase dalam menanggapi antar-
pemilihan obat mittent. [Abstrak 32.] Antivir
Ther. 2003; 8: S37.
31. Garcia-Lerma JG, MacInnes H, Bennett D,
Weinstock H, Heneine W. Menular manusia
immunodeficiency virus tipe 1 mengusung
D67N atau K219Q / E mutasi berkembang pesat
resistensi AZT in vitro dan menunjukkan
kebugaran replikatif tinggi di hadapan
AZT. J Virol . 2004; 78 (14): 7545-7552.
32. Parikh UM, Zelina S, Sluis-Cremer N, Mel
lors JW. mekanisme molekuler dari bidirection-
al antagonisme antara K65R dan timidin
mutasi analog HIV-1 transkripsi terbalik
tase. AIDS . 2007; 21 (11): 1405-1414.
33.Parikh UM, Barnas DC, Faruki H, Mellors
JW. Antagonisme antara HIV-1 reverse
transcriptase mutasi K65R dan thymidine-
mutasi analog pada tingkat genom. J
Menginfeksi Dis . 2006; 194 (5): 651-660.
34. von Wyl V, Yerly S, Boni J, et al. faktor asso-
diasosiasikan dengan munculnya K65R pada pasien
dengan infeksi HIV-1 diobati dengan kombinasi
ART yang mengandung tenofovir. Klinik
Menginfeksi Dis . 2008; 46 (8): 1299-1309.
35. Antinori A, Zaccarelli M, Cingolani A, et
Al. Resistansi silang antara re- nonnucleoside
Ayat transcriptase inhibitor batas daur ulang
efavirenz setelah kegagalan nevirapine. AIDS Res
Hum Retrovirus . 2002; 18 (12): 835-838.
36. Benhamida J, Chappey C, Coakley E, Par-
kin NT. algoritma genotipe HIV-1 untuk prediktif
tion dari etravirine kerentanan: Novel mutasi
tions dan faktor pembobotan diidentifikasi melalui
korelasi untuk fenotipe. [Abstrak 130.]
Antivir Ther. 2008; 13: A142.
37. Coakley E, Chappey C, Benhamida J, et
Al. Biologis dan klinis cut-off analisis untuk
etravirine dalam uji PhenoSense HIV. [AB-
stract 122.] Antivir Ther . 2008; 13: A134.
38. Vingerhoets J, Tambuyzer L, Azijn H, et
Al. profil resistensi dari etravirine: gabungan
analisis genotipik baseline dan fenotipik
data dari acak, Tahap dikendalikan
Studi klinis III. AIDS . 2010; 24 (4): 503-514.
39. Haddad M, Stawiski E, Benhamida J,
Coakley E. Peningkatan algoritma genotip untuk
memprediksi etravirine kerentanan: compre-
daftar hensive mutasi diidentifikasi melalui
korelasi dengan fenotipe cocok. [AB-
stract 574.] Konferensi ke-17 tentang Retrovirus
dan Infeksi Oportunistik (CROI). Febru-
ary 16-19, 2010; San Francisco, CA.
40. Etravirine [paket insert]. Bridgewater,
NJ: Tibotec Therapeutics; 2008.
41. Scherrer AU, Hasse B, Von Wyl V, et al.
Prevalensi mutasi etravirine dan im-
pakta respon terhadap pengobatan di clini- rutin
perawatan kal: Swiss HIV Cohort Study (SHCS).
Med HIV . 2009; 10 (10): 647-656.
42. Tambuyzer L, Nijs S, Daems B, Picchio G,
Vingerhoets J. Pengaruh mutasi pada posisi
E138 HIV-1 terbalik transcriptase pada yang fenomenal
kerentanan notypic dan respon virologi
untuk etravirine. JAIDS . 2011; 58 (1): 18-22.
43. Tambuyzer L, Nijs S, Tomaka F, Picchio G,
Vingerhoets J. Dasar dan resistensi muncul
untuk etravirine pada anak yang terinfeksi HIV dan ado-
lescents: hasil akhir dari PIANO Tahap II
Belajar. [Abstrak 47.] Antivir Ther . 2012; 17: A58.
44. Rilpivirine [paket insert]. Titusville,
NJ: Tibotec Pharmaceuticals; 2011.
45. Azijn H, Tirry saya, Vingerhoets J, et al. TMC278,
a nonnucleoside generasi membalikkan tran-
Halaman 8
11
Kontribusi Khusus - 2013 Resistance Mutasi Perbarui Volume 21 Edisi 1 Februari /
Maret 2013
scriptase inhibitor (NNRTI), aktif terhadap Wild-
jenis dan HIV-1 NNRTI-tahan. Antimikrob
Agen Chemother . 2010; 54 (2): 718-727.
46. Napolitano LA, Paquet AC, Petropoulos
CJ, et al. Dampak mutasi genotipe pada
kerentanan fenotip ke rilpivirine. [AB-
stract H1-371.] 51 Interscience Conference
pada Antimicrobial Agents and Chemotherapy
(ICAAC). September 17-20, 2011; Chicago, IL.
47. Haddad M, Napolitano LA, Paquet AC, et
Al. Dampak HIV-1 terbalik transcriptase E138
mutasi pada kerentanan terhadap obat rilpivirine.
[Abstrak 10.] Antivir Ther . 2011; 16: A18.
48. Cohen CJ, Andrade-Villanueva J, Clotet
B, dkk. Rilpivirine dibandingkan efavirenz dengan dua
nucleoside latar belakang atau nukleotida terbalik
transcriptase inhibitor di naif pengobatan
orang dewasa yang terinfeksi dengan HIV-1 (THRIVE): fase
3, acak, non-inferioritas percobaan. Lancet.
2011; 378 (9787): 229-237.
49. Molina JM, Cahn P, Grinsztejn B, et al.
Rilpivirine dibandingkan efavirenz dengan tenofovir
dan emtricitabine pada orang dewasa yang belum pernah diobati
terinfeksi HIV-1 (ECHO): fase 3 random
domised double-blind aktif-terkontrol.
Lancet. 2011; 378 (9787): 238-246.
50. Rimsky L, Vingerhoets J, Van Eygen V, et al.
Genotipe dan karakterisasi fenotipik
HIV-1 isolat yang diperoleh dari pasien yang rilpiv-
Terapi Irine mengalami kegagalan virologi di
fase 3 ECHO dan THRIVE studi: 48 minggu
analisis. JAIDS . 2012; 59 (1): 39-46.
51. Kulkarni R, Babaoglu K, Lansdon EB, et
Al. HIV-1 terbalik transcriptase M184I mu-
tasi meningkatkan resis- E138K terkait
dikan untuk rilpivirine dan menurunkan kebugaran virus.
JAIDS . 2012; 59 (1): 47-54.
52. Hu Z, Kuritzkes DR. Interaksi terbalik
transcriptase (RT) mutasi berunding resis-
dikan untuk lamivudine dan etravirine: efek pada
kebugaran dan RT aktivitas immunodefi- manusia
siensi jenis virus 1. J Virol . 2011; 85 (21): 11309-
11.314.
53. Xu HT, Asahchop EL, Oliveira M, et al.
Kompensasi oleh mutasi E138K di HIV
1 reverse transcriptase untuk defisit dalam mewakili keadaan virus
Kapasitas lication dan enzim processivity as-
sociated dengan mutasi M184I / V. J Virol .
2011; 85 (21): 11.300-11.308.
54. Hirsch MS, Günthard HF, Schapiro JM,
Et al. pengujian resistensi obat antiretroviral
pada orang dewasa infeksi HIV-1: 2008 recommenda-
tions dari International AIDS Society-USA
panel. Clin Menginfeksi Dis . 2008; 47 (2): 266-285.
55. Muda TP, Parkin NT, Stawiski E, et al.
Prevalensi, pola mutasi, dan efek
pada protease inhibitor kerentanan
L76V mutasi pada HIV-1 protease. Antimikrob
Agen Chemother . 2010; 54 (11): 4903-4906.
56. De Meyer S, Descamps D, Van Baelen B, et
Al. Konfirmasi dampak negatif dari pro
mutasi menggoda I47V, I54M, T74P dan I84V dan
dampak positif dari protease mutasi V82A
pada respon virologi ke darunavir / ritonavir.
57. Descamps D, Lambert-Niclot S, Mar-
Celin AG, et al. Mutasi terkait dengan
tanggapan virologi ke darunavir / ritonavir
HIV-1 yang terinfeksi protease inhibitor-expe-
pasien rienced. J Antimicrob Chemother .
2009; 63 (3): 585-592.
58. Johnson VA, Brun-Vézinet F, Clotet B, et al.
Update dari mutasi resistensi obat di HIV
1: 2007. Top HIV Med . 2007; 15 (4): 119-125.
59. De Meyer S, Dierynck saya, Lathouwers E, et
Al. penentu fenotipik dan genotipik
ketahanan terhadap darunavir: analisis data dari
pasien mengalami perlakuan-in DAYA 1,
2, 3 dan DUET-1 dan 2. [Abstrak 31.] Antivir
Ther. 2008; 13: A33.
60. Masquelier B, Breilh D, Neau D, et al.
Manusia immunodeficiency virus tipe 1 ge-
notypic dan farmakokinetik penentu
respon virologi lopinavir-ritona-
vir yang mengandung terapi PI
pasien yang berpengalaman. Antimicrob Agen Che-
ibu . 2002; 46 (9): 2926-2932.
61. Kempf DJ, Isaacson JD, Raja MS, et al.
Identifikasi perubahan genotipe pada manusia
immunodeficiency virus protease yang cor-
berhubungan dengan mengurangi kerentanan terhadap pro yang
menggoda inhibitor lopinavir antara isolat virus
dari PI-dialami pasien.
J Virol . 2001; 75 (16): 7462-7469.
62. lopinavir / ritonavir [paket insert]. ab-
Bott Park, IL: Abbott Laboratories; 2010.
63. Mo H, Raja MS, Raja K, Molla A, Brun S,
Kempf DJ. Pemilihan resistensi di protease
inhibitor-berpengalaman, immunodefi- manusia
subyek siensi virus tipe 1 yang terinfeksi gagal
Terapi berbasis ritonavir lopinavir- dan: mutasi
pola tion dan berkorelasi dasar. J Virol .
2005; 79 (6): 3329-3338.
64. Teman J, Parkin N, Liegler T, Martin JN,
Deeks SG. resistensi lopinavir terisolasi setelah vi-
Rebound rological ritonavir a / lopinavir berbasis
Rejimen. AIDS . 2004; 18 (14): 1965-1966.
65. Kagan RM, Shenderovich M, Heseltine
PN, analisis Ramnarayan K. Struktural
sebuah I47A mutan HIV-1 protease tahan terhadap
PI lopinavir. Protein Sci .
2005; 14 (7): 1870-1878.
66. Gonzalez LM, Brindeiro RM, Aguiar RS, et
Al. Dampak mutasi resistansi nelfinavir di
fenotipe vitro, kebugaran, dan ca- replikasi
Capacity of human immunodeficiency virus tipe
1 dengan subtipe B dan protease C. Antimikrob
Agen Chemother . 2004; 48 (9): 3552-3555.
67. Rhee SY, Taylor J, Fessel WJ, et al. HIV-
1 protease mutasi dan protease inhibitor
resistansi silang. Antimicrob Agen kemoterapi
ther . 2010; 54 (10): 4253-4261.
68. Schapiro JM, Scherer J, Boucher CA, et
Al. Meningkatkan prediksi ulang virologi
sponse untuk tipranavir: pengembangan dan
validasi mutasi tipranavir-tertimbang
skor. Antivir Ther . 2010; 15 (7): 1011-1019.
69. Marcelin AG, Masquelier B, Descamps
D, dkk. Tipranavir-ritonavir genotipe re-
skor sistance di PI-pengalaman-
pasien enced. Antimicrob Agen Chemother.
2008; 52 (9): 3237-3243.
70. Reeves JD, Gallo SA, Ahmad N, et al. Sen-
sensitifitas dari HIV-1 masuk inhibitor berkorelasi
dengan amplop / coreceptor afinitas, reseptor
kerapatan, dan fusi kinetika. Proc Natl Acad Sci
USA. 2002; 99 (25): 16.249-16.254.
71. Reeves JD, Miamidian JL, Biscone MJ, et al.
Dampak dari mutasi pada coreceptor mengikat
situs di human immunodeficiency virus tipe 1
fusion, infeksi, dan entry inhibitor sensitiv-
Ity. J Viro l. 2004; 78 (10): 5476-5485.
72. Xu L, Pozniak A, Wildfire A, et al. Emer-
gence dan evolusi resistensi enfuvirtide
berikut terapi jangka panjang melibatkan heptad
ulangi 2 mutasi dalam gp41. Antimikrob
Agen Chemother . 2005; 49 (3): 1113-1119.
73. Anastassopoulou CG, ketas TJ, Sanders
RW, Klasse PJ, Moore JP. Efek dari urutan
perubahan dalam HIV-1 gp41 fusi peptida
pada resistensi inhibitor CCR5. Virologi .
2012; 428 (2): 86-97.
74. Kobayashi M, Yoshinaga T, Seki T, et
Al. Dalam sifat antiretroviral vitro dari S /
GSK1349572, seorang inte- HIV generasi
inhibitor grase. Antimicrob Agen Chemother.
2011; 55 (2): 813-821.
75. Eron J, Livrozet JM, Morlat P, et al. kegiatan
integrase inhibitor S / GSK1349572 pada subyek
dengan HIV menunjukkan resistensi raltegravir: minggu
24 hasil studi VIKING (ING112961). J Int
AIDS Soc . 2010; 13 (Suppl 4): O51.
76. VAVRO CL, Dudas KC, Hasan S, Huang JO,
Yeo JM, Underwood MR. Dolutegravir memperlakukan
ment mata pelajaran HIV dengan raltegravir resis-
dikan: evolusi resistensi integrase di kohort
II dari studi VIKING. [Abstrak 5.] Antivir
Ther. 2012; Suppl 1.
77. Clotet B, Katlama C, Lalezari J, et al.
profil resistansi integrase HIV dan S /
GSK1349572 dasar fenotipik suscepti-
bility bagi individu yang mengalami virologi
Halaman 9
IAS-USA Topik dalam Antiviral Obat-obatan
12
inhibitor (INI) elvitegravir dapat melibatkan GenoTip
beralih typic antara primer INI resis-
pola dikan. [Abstrak 116.] Antivir Ther .
2009; 14: A137.
84. GERETTI AM, Fearnhill E, Ceccherini-Silber-
stein F, et al. Prevalensi dan pola ralte-
Gravir resistensi pada pasien yang diobati di Eropa.
85. Abram ME, Hluhanich RM, Goodman DD,
Et al. Pengaruh resistensi elvitegravir utama
mutasi pada HIV-1 integrase pada suscep- obat
tibility dan kebugaran replikatif virus. [Abstrak
3.] Antivir Ther . 2012; 17.
86. Putih KL, Kulkarni R, Szwareberg J, Quirk
E, Cheng AK, Miles AJG. analisis terpadu
resistensi obat muncul dari HIV-1
Studi fase 3 QUAD melalui minggu 48. [AB-
stract 4.] Antivir Ther . 2012; 17: A11.
87. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-untuk-
mulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine,
dan tenofovir vs co-dirumuskan efavirenz,
emtricitabine, dan tenofovir untuk memperlakukan awal
ment dari infeksi HIV-1: acak, Pendobelan
ble-blind, fase 3 percobaan, analisis hasil setelah
48 minggu. Lancet. 2012; 379 (9835): 2439-2448.
88. DeJesus E, Rockstroh J, Henry K, et al.
Co-dirumuskan elvitegravir, cobicistat, em-
tricitabine, dan tenofovir disoproxil fuma-
Tingkat vs atazanavir yang dikuatkan dengan ritonavir ditambah
co-dirumuskan emtricitabine dan tenofovir
fumarat disoproxil untuk pengobatan awal
dari infeksi HIV-1: acak, ganda
buta, fase 3, percobaan non-inferioritas. Lancet.
2012; 379 (9835): 2429-2438.
89. Hazuda DF, Miller MD, Nguyen BY, Zhao
J, untuk Tim Studi P005. Perlawanan terhadap
HIV-integrase inhibitor raltegravir: analisis
protokol 005, sebuah studi tahap II pada pasien dengan
triple-kelas tahan infeksi HIV-1. Antivir
Ther. 2007; 12: S10.
90. Gatell JM, Katlama C, Grinsztejn B, et al.
khasiat jangka panjang dan keamanan HIV di-
tegrase inhibitor raltegravir pada pasien dengan
pilihan pengobatan terbatas dalam studi Tahap II.
JAIDS . 2010; 53 (4): 456-463.
91. Fransen S, Gupta S, Danovich R, et al.
Kehilangan raltegravir kerentanan oleh manusia
immunodeficiency virus tipe 1 diberikan
melalui beberapa path- genetik nonoverlapping
Cara. J Virol . 2009; 83 (22): 11.440-11.446.
92. Hatano H, Lampiris H, Fransen S, et
Al. Evolusi resistensi integrase selama
kegagalan integrase berbasis inhibitor antiret-
Terapi roviral. J Acquir kekebalan Defic Syndr .
2010; 54 (4): 389-393.
93. Wittkop L, Breilh D, Da Silva D, et al.
tanggapan virologi dan imunologi di
pasien HIV-1 yang terinfeksi dengan beberapa memperlakukan
kegagalan ment menerima raltegravir dan op-
Terapi latar belakang timized, ANRS CO3
Aquitaine Cohort. J Antimicrob Chemother .
2009; 63 (6): 1251-1255.
94. Armenia D, Vandenbroucke saya, Fabeni L,
Et al. Studi genotipe dan fenotipe HIV
1 dinamika mutasi integrase selama
raltegravir pengobatan: analisis halus oleh
ultra-dalam 454 pyrosequencing. J Infect Dis .
2012; 205 (4): 557-567.
95. Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al.
Subkelompok dan ketahanan analisis raltegra-
vir untuk tahan infeksi HIV-1. N Engl J Med.
2008; 359 (4): 355-365.
96. Malet I, Delelis O, Valantin MA, et al. Mu-
tations terkait dengan kegagalan raltegravir
pengobatan mempengaruhi sensitivitas integrase ke
inhibitor in vitro. Antimicrob Agen kemoterapi
ther . 2008; 52 (4): 1351-1358.
97. Blanco JL, Varghese V, Rhee SY, Gatell
JM, Shafer RW. HIV-1 integrase inhibitor resis-
dikan dan implikasi klinis. J Infect Dis .
2011; 203 (9): 1204-1214.
kegagalan pada raltegravir dan mendaftar di VI- yang
RAJA Fase IIb Percontohan Studi (ING112961). [AB-
stract 50.]-19 International HIV & Hepatitis
Virus Resistance Workshop & Kuratif Strate-
Gies 08-12 Juni 2010; Dubrovnik, Kroasia.
78. Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, et al.
Sekali sehari Dolutegravir dibandingkan raltegravir di
dewasa antiretroviral naif dengan HIV-1 infec-
tion: 48 hasil minggu dari acak,
double-blind, non-inferioritas SPRING-2
belajar.
Lancet. 2013; doi: 10,1016 / S0140-
6736 (12) 61.853-4.
79. Eron JJ, Clotet B, Durant J, et al. Keamanan
dan kemanjuran Dolutegravir dalam pengobatan-mantan
subyek perienced dengan raltegravir-tahan
tipe HIV 1 infeksi: hasil 24 minggu dari
VIKING Study. J Infect Dis . 2013; doi: 10,1093 /
infdis / jis750.
80. Hightower KE, DeAnda F, Wang R, VAVRO
CL, Underwood MR. Kombinasi prima-
mutasi integrase ry dan menengah di
VIKING Percontohan Studi: efek dan pemikiran
untuk Dolutegravir disosiasi. [Abstrak 12.]
Lokakarya Internasional ke-21 tentang HIV & Hepa-
Virus titis Resistance Obat dan Kuratif-strategi
Egies 05-09 Juni 2012; Sitges, Spanyol.
81. Seki T, Kobayashi M, Miki S, et al. Tinggi
penghalang untuk resistensi untuk Dolutegravir (DTG, S /
GSK1349572) terhadap tahan raltegravir
Y143 mutan: in vitro bagian studi. [AB-
stract 51.] Lokakarya Internasional ke-21 tentang HIV
& Hepatitis Virus Resistance Obat dan Cura-
tive Strategi. 05-09 Juni 2012; Sitges, Spanyol.
82. Goodman D, Hluhanich R, Waters J, et al.
Integrase resistensi inhibitor melibatkan com-
interaksi rumit antara primer dan sek-
mutasi resistensi ond: mutasi baru
L68V / I rekan dengan E92Q dan increas-
es perlawanan. [Abstrak 13.] Antivir Ther .
2008; 13: A15.
83. Waters J, Margot N, Hluhanich R, et al.
Evolusi perlawanan terhadap integrase HIV
Lihat statistik publikasi
Teks asli
96. Malet I, Delelis O, Valantin MA, et al.
Sumbangkan terjemahan yang lebih baik

Translate Caca

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Translate Caca

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

ADVICE DOCUMENT Fixed-dose combination

for adults accessing antiretroviral

Meski sedikit langsung

• Pasien (terutama pasien stabil) siapa

Comparative impact of antiretroviral drugs

F-75013, Perancis. AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service de virologie, Paris

F-75013, Perancis. AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service des penyakit

infectieuses et tropicales, Paris F-75013, Perancis.

Retrovirus dan Infeksi Oportunistik. Washington, USA: Abstrak 278; 2012.

Retrovirus dan Infeksi Oportunistik. Atlanta, GA: Abstrak 790; 2013.

Predictors and correlates of adherence to

Pusat Medis, Meibergdreef 9, Amsterdam 1105 AZ, Belanda. Divisi

Infectious Diseases, dan Department of Global Health, Amsterdam

Meibergdreef 9, Amsterdam 1105 AZ, Belanda. Departemen Infectious

Penyakit, Pusat Medis Universitas, Heidelberglaan 100, Utrecht 3584 CX,

Obat-obatan, Pusat Medis Universitas, Heidelberglaan 100, Utrecht 3584 CX,

Pusat Medis, PO Box 22700, Amsterdam 1100 DE, Belanda.

4 Howard Hughes Medical Institute, Baltimore, Maryland

d Data untuk semua mata pelajaran termasuk (n = 15).

Lower Pill Burden and Once-Daily Antiretroviral

Biostatistik dan Penelitian Klinis, Côte de Nacre University, Côte de

Normandie, EA 4655 Risque Microbien, Caen, Prancis; Divisi Ilmu Kesehatan, 7

Warwick-Pusat Penelitian Kesehatan Terapan dan Pengiriman (WCARHD), Warwick

Pengobatan Tropis, Kelompok Kesehatan Internasional, Inggris; Pusat berbasis bukti 9

Kesehatan, Fakultas Ilmu Kesehatan, Stellenbosch

Philadelphia Veterans Affairs Medical Center, University of Pennsylvania; Brigham

Dan Rumah Sakit Wanita, Harvard Medical School, Boston,

Mexico; Universitas Alabama di

Birmingham; Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Ottawa, Ontario,

Kanada; dan Departemen Kedokteran, Baylor College of Medicine, dan Pusat

Untuk Inovasi dalam Kualitas, Efektivitas dan Keselamatan, Michael E. DeBakey VA

Impact of Risk Factors for Specific Causes of Death

d'Epidémiologie et de Developpement (ISPED), UPMC Université Paris 06, 6

et tropicales, AP-HP, Hôpital Avicenne, Bobigny, Perancis; Departemen 9

Pengobatan Internal, Universitas Cologne, Jerman; Pemantauan Stichting HIV, dan 10

Divisi Penyakit Menular dan Departemen Kesehatan Global,

Pelayanan, Klinik Rumah Sakit-IDIBAPS, Barcelona, Spanyol; AP-HP, Hôpital 12

Cochin, Unité de Biostatistique et Epidémiologie, Paris, Université Paris Descartes, 13

dan INSERM, ISPED, Pusat Inserm U897-Epidemiologie-Biostatistique, Bordeaux,

Perancis; BC Pusat Keunggulan dalam HIV / AIDS, Departemen

Kedokteran, Universitas British Columbia, Vancouver, Kanada; Departemen Riset 16

Infeksi dan Kesehatan Penduduk, University College London,

Penyakit Menular dan Tropical Medicine, San Paolo

Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III di Madrid, CIBER de 20

Sierrallana, Torrelavega, Spanyol; HIVAtlanta VA Cohort Study, Atlanta,

dan Veterans Affairs Medical Center, Decatur, Georgia; Jasa of Infectious

Diseases, University Hospital Lausanne dan Universitas Lausanne,

Research, University of Washington, Seattle

Pertama Antiretroviral Therapy (N = 65.121)

Tidak. (%) Dari

Pertama Antiretroviral Therapy (n = 47 731)

Early Initiation of Combination Antiretroviral

National Institutes of Health, Bethesda, Maryland;

Pusat Penelitian Biomedis dari Rumah Sakit St Michaells, Toronto, Institute of 7

Medical Sciences, Departemen Kedokteran, Universitas Toronto, Ontario,

3940 sel / μL (55,2%)

Umur / Jenis Kelamin

24,9 eksemplar / 1.5 μg RNA

Tidak terdeteksi (5,4 M)

Antiretroviral therapy for initial human immunodeficiency virus/AIDS

Terapi antiretroviral untuk virus imunodefisiensi manusia awal / AIDS

1) Sekolah Penduduk & Public Health, University of British Columbia, Vancouver,

Multi-NRTI Resistance: 69 Penyisipan Kompleks (mempengaruhi semua NRTI saat