FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Dr. Guillermo Díaz Araya

Laboratorio de Farmacología Molecular
Facultad de Ciencias Químicas y farmacéuticas
Universidad de Chile
Septiembre 2018

Farmacodinamia BQ 2010
Sistema cardiovascular
Patologías del sistema cardiovascular

q Cardiacas
q Infarto al miocardio ¨ Dislipidemias
q Insuficiencia cardiaca crónica ¨ Problemas de
q Síndrome coronario agudo coagulación
(angina de pecho) sanguínea
q Arritmias
¨ Hipertensión
q Vasculares arterial
qateroesclerosis)
¨ Hipertensión
q Pulmonares pulmonar
q Renales
Fármacos

q Inótropos
q Antiarrítmicos
q Tratamiento de angina pectoris (vasodilatadores
coronarios)
q Tratamiento de las dislipidemias
q Tratamiento con anticoagulantes
q Antihipertensivos
Familias de fármacos de acción a nivel cardiovascular
§ ACE inhibitors
§ Adrenergic neurone blockers
§ Alpha blockers
§ Angiotensin II receptor
antagonists
§ Antiarrhythmics
§ Anticoagulants
§ Antiplatelet drugs
§ Beta blockers
§ Calcium-channel blockers
§ Cardiac inotropes
§ Centrally acting
antihypertensives
§ Diuretics
§ Ganglion blockers
§ Lipid regulating drugs
§ Nitrates
§ Potassium-channel openers
§ Sympathomimetics
§ Thrombolytics
§ Vasodilators
Fármacos Antiarrítmicos
Dr. Guillermo Díaz Araya
Laboratorio de Farmacología Molecular
Septiembre 27, 2018
Arritmia:
alteración en la secuencia normal de la activación
del impulso eléctrico que conduce a la activación
del miocardio
lAnormalidad en las células marcapaso A-V, S-A
(el sitio de origen y distribución del impulso)
lAnormalidad en la frecuencia
lAnormalidad de la conducción del impulso
 Causas

•Mal funcionamiento de las células marcapaso

•Bloqueo en el eje A-V, S-A
•Patologías (factores desencadenantes)
•ateroesclerosis
•hipertiroidismo
•enfermedades pulmonares
•Infarto la miocardio
 Potencial de acción cardíaco
células marcapaso

K+ K+
Ca++
-55
Na+ Na+
Ca++
-70
mV

-90

mseg
 Potencial de acción cardíaco
cardiomiocitos

Ca++ K+

Ca++
K+

Na+
-65 Na+ K+ K+
mV

-90

mseg
Causas de arritmias

¨ Anormalidades en automaticidad
¤ Automaticidad variable del S-A (# o $)
¤ Pérdida de predominio nodo S-A

A B C
Causas de arritmias

¨ Anormalidades en conducción
¤ Pérdida de dirección normal

Normal Reentrada
Drogas antiarrítmicas

¨ Modifican automaticidad:
n Variación en pendiente de despolarización
n Variación en umbral de despolarización

¨ Modifican conducción:
n Variación en velocidad de conducción
n Variación en periodos refractarios
Todo antiarrítmico
es arritmogénico!
 Clasificación (Vaughn-Williams)
Clase Subclase Efecto
a intermedio
I b rápido Bloqueo canales de Na+
c lento

II Bloqueo β−receptor

III Bloqueo canales de K+

IV Bloqueo canales de Ca++

V Variado
Antiarrítmicos de clase I
¨ Canales rápidos de Na+ voltaje dependientes
¤ Dependencia de estado del canal
n Membranas de despolarización frecuente

Na+ Na+ Na+

D D

reposo activado inactivado

Clase IA

q Actúan sobre los canales de sodio

q velocidad de disociación intermedia
q generalmente anestésicos locales
Clase IA
¨ $ velocidad de despolarización ($ conducción)
¨ # duración de P.A. " # duración P.R. Efectivo
¨ Potencia moderada

Na+
-65 Na+
mV

-90

mseg

Efectivo
Fármacos clase IA

¨ quinidina
¨ procainamida
¨ disopiramida
 clase I A...

quinidina

Anillo quinolina y quinuclidina

Quinidina sulfato

¨ Alcaloide de chinchona
¨ N de quinuclidina es mas básico pka 10
¨ Amarga y sensible a la luz
¨ Soluble al 1% en agua
¨ Gluconato muy soluble en agua, inyectable
¨ Poligalaturonato 60% de quinidina, da picos
plasmáticos mas tempranos, altos, uniformes y
sostenidos; y no hay efectos secundarios de
origen gástrico
Procainamida clorhidrato

(P-amino benzamida)
Procainamida
¨ Es el principal antiarrítmico
¨ Muy estable en agua
¨ Tiene todas las propiedades electrofisiológicas de
la quinidina
¨ Clínica procainamida arritmias ventriculares,
mientras que la quinidina es para arritmias atriales
Disopiramida
Continuación clase IA...

¨ Se usa como fosfato de

disopiramida
¨ Oral e intravenoso
¨ Similar a quinidina y
procainamida
¨ Ventriculares refractorias
¨ Pico a las dos horas
Diisopropilamino fenil piridinacetamida
 Clase IB
¨ # velocidad repolarización
¤$ P.A. " $ P.R. Efectivo
¨ Potencia baja
¨ Velocidad disociación rápida
¤ Útil para taquicardias

Na+
-65 Na+
mV

-90

Efectivo
mseg
Fármacos clase IB

¨ Lidocaína
¨ Mexiletina

¨ Fenitoina

¨ Tocainida
Lidocaina

¨ Suprime arritmias
asociadas a
cirugía cardiaca e
infarto agudo al
miocardio
P450
¨ Via parenteral
(clorhidrato)
¨ Rápida acción y
pocos efectos
colaterales
Dietilamino acetoxilida
...
 Continuación clase IB...
Tocainida

¨ clorhidrato
¨ análogo de lidocaina
¨ le faltan los dos
grupos etilos lo que
le da protección al
metabolismo de
primer paso
¨ oral
Mexiletina

¤ mitad xilil de lidocaina

¤ es un éter

¤ vida media 10 h resiste

la hidrólisis de las
amidas de lidocaina y
tocainida
¤ oral e iv

¤ Profilaxis a largo plazo

de taquicardias
ventriculares
 Continuación clase IB...
Fenitoina

qUsada como sal sódica

qUsado en epilepsia
qAnálogo a barbituratos
pero sin propiedades
depresoras y sedantes
qSal sódica, la forma
inyectable contiene glicol y
alcohol 10% ayudan a la
disolución
qArritmias inducidas por
digitálicos (uso actual)
difenilhidantoina
 Clase IC

¨ $$ Velocidad de
despolarización: $$
Conducción
¤ No alteración P.A. ni
P.R. Efectivo Na+
Na+
-65

¨ Clase I más potentes mV

-90

¨ Indice seguridad: Efectivo

mseg

dudable
¨ Velocidad de
disociación lenta
Fármacos clase IC

¨ flecainida
¨ encainida

¨ lorcainida

¨ propafenona
 Flecainida

qUsada como acetato

qDerivado químico de
benzanilida
Piridinil trifluoretoxi benzamida qEfectos centrales
qMeta O-dealquilación por P450
qVía oral
qTaquicardias ventriculares
 ..continuación Clase I C
Encainida

Metil piperidinil etil fenil benzamida

qDerivadobenzanilida
qVida media de 2 a 4 h
 ..continuación Clase I C
Lorcainida

Clorofenil metil etil piperidinil bencilacetamida

Propafenona
qMezcla racémica
qAmbos enantiómeros se
unen al canal de sodio
qComo antiarrítmico el
enatiómero S es 40 vaces
mas potente que el R (por
bloqueo adicional de
receptores beta)
qTiene efectos inótropos
negativos
qUsado en el manejo de
las arritmias ventriculares
y supraventriculares
Resumen Clase I

Afinidad
Sub Velocidad Fase 0 PR Efectivo
de
disociación
IA Intermedia # #

IB rápida - $

IC lenta ## #
Clase II

¨ Bloqueadores adrenérgicos
¨ Disminuyen la exitabilidad

¨ Disminuyen la velocidad de

conducción
¨ Prolongan el período refractario
Clase II
¨ Beta-bloqueadores
¤ # Duración pendiente despolarización
n $ Automaticidad
n $ Velocidad conducción A-V
¤ $ FC (Cronótropo negativo)
¤ $ Contractilidad (Inótropo negativo)
¤ Efectos depresores o estabilizantes de membranas
 Beta-bloqueadores

¨ Reducen mortalidad post-IAM (arritmias ventriculares)

¨ Propranolol
¤ Más utilizado
¤ No selectivo...

¨ Metoprolol, Pindolol Acebutolol

¤ Cardio“selectividad”
¤ Pindolol: agonista parcial = $insuficiencia

¨ Esmolol
¤ V ½: corta
¤ I.V. = (útil en arritmias intraoperatorias)
Beta-bloqueadores (Adversos)

¨ Hipotensión
¨ Broncoespasmo
¨ Depresión/Pesadillas
¨ Disfunción sexual
¨ Bradicardia
¨ $ Impte Gasto Cardíaco
¤ Fatiga
¤ Mareo
¤ Letargo
Sotalol

Antagonistas del receptor β-adrenérgico (sotalol

propanolol,etc.)

H OH
O CH3
N CH CH2 N CH
S
H3C H CH3
O
 Clase III
¨ Causan prolongación homogénea de la duración del
potencial de acción (prolongan el período refractario
efectivo)
¨ Bloquean la corriente de entrada de Calcio
¨ Se sugiere que estos canales participan en la génesis
de las arritmias
¨ Prolongan el período refractario en el A-V y en las
aurículas
¨ Disminuyen la conducción A-V
¨ Disminuyen la espontánea despolarización diastólica
 Clase III

¨ Bloqueadores Canales
de K+
¤ Efecto sobre “re” y no
“des”polarización
¤ Prolongación -65 Na+
Na+

homogénea de la mV

-90

duración del potencial mseg

de acción
¤ # Periodo Refractario Efectivo
Efectivo
 Amiodarona
qLento inicio de
acción
qUsado en el control
de las arritmias
ventriculares y
supraventriculares
qTambién para la
prevención de las
arritmias en pacientes
Butil benzofuranil etoxi diiodo fenil cetona con infarto agudo al
miocardio o
insuficiencia cardiaca
Amiodarona

¨ Clase III
¤ Bloqueo Na+, K+, alfa y beta
¤ Bloqueo Ca++ efecto mínimo
¨ Efecto antianginoso
¨ Antiarrítmico de muy amplio espectro

¨ VO absorción errática
¤ V ½: varias sems
¤ 6 sems para efecto máximo

¨ Toxicidad elevada (75%)

Amiodarona - Toxicidad

¨ Comunes:
¤ FibrosisPulmonar
¤ Intolerancia GI – Disfunción hepática

¤ SNC: tremor / ataxia / mareo

¤ Hipotiroidismo

¤ Fotosensibilidad

¤ Neuropatía periférica / Debilidad muscular

¤ Coloración azulosa piel (pitufos)

Dronedarone
 Tosilato de bretilio

Bromo bencil etil dimetil amonio p-toluen sulfonato

q Es un amonio cuaternario, con actividad antiarrítmica clase II y III
q Causa una liberación inicial de noradrenalina y luego bloquea la
trasmisión adrenérgica por prevenir la liberación de noradrenalina
desde las terminales nerviosas adrenérgicas
q Suprime la fibrilación ventricular y otras arritmias ventriculares,
pero su exacto modo de acción es desconocido
Tosilato de Bretilio
¨ Además # umbral en His-Purkinje

¨ IV (VO poca absorción)

¨ Usado en arritmias ventriculares fulminantes

¨ Adversos:
¤ Hipotensión postural
¤ Torsades
Sotalol
¨ Real Betabloqueador, mayor efecto K+
¤ Beneficios Beta
¤ Efectividad K+

¨ Adversos
¤ Torsade de Pointes
¤ Frecuencia más baja a largo plazo!!!

¤ Adversos de Betabloqueadores (selectivo)

Otros clase III

dofetilide
qBloquean corrientes
de potasio Ikr
qIbutilide tiene
ademas afinidad por
canales de sodio
qArritmias
supraventricculares
Clase IV

¨ Bloqueadores Canales de Ca++

¤ No derivados dihidropiridina
¤ Prolongan pendiente despolarización
¤ Prolongan conducción en nodo A-V
¤ Afinidad dependiente de uso
¤ Efecto atrial > ventricular
Clase IV

¨ Verapamil
¤ Cardioselectivo
¤ VO, metabolismo hepático extenso
n Insuficiencia hepática contraindx relativa

¨ Diltiazem
¤ Acción intermedia entre cardio / vascular
¤ VO

¨ Ambos Inotropo negativos

Otros...

¨ Adenosina
¤ Producto endógeno
¤ Dosis altas:
n $ Velocidad de Conducción
n Prolonga P.R. Efectivo
n $ Automaticidad en nodos (S-A y A-V)

¤ Vía IV: acción muy corta (15 segs)

¤ Toxicidad baja
¤ Adversos:
n Rubor, Angina, Hipotensión
Arritmias Tx Ideal

q Arritmias Atriales
q Bradi/Taquicardia sinusal Clase II /
IV... I
q Flutter Clase II ... I / III
q Fibrilación Clase II ... I / III
q Taquicardias Supraventriculares
q Fenómeno de Reentrada Clase II /
IV .. Dig
q Taquicardia SV Aguda Adenosina ... IV
q Taquicardias Ventriculares
q Taquicardia Ventricular Aguda Clase I / III
q Fibrilación Ventricular ... Clase I / III
 Vasodilatadores
Coronarios

Dr. Guillermo Díaz Araya

Laboratorio de Farmacología Molecular
Septiembre 2018
ANGINA DE PECHO

q¿ Qué es la angina de pecho?

qEs un síntoma que se caracteriza por dolor u
opresión retroesternal o precordial opresivo, a
veces irradiado a otras localizaciones, que se
presenta generalmente con el esfuerzo, de
pocos minutos de duración, cede
espontáneamente con el reposo o la
medicación.
 FÁRMACOS PARA LA ANGINA DE PECHO
1. NITRATOS
•Nitroglicerina
•Dinitrato de isosorbide
•5- mononitrato de isosorbide
•Pentaeritritol Tetranitrato
•Eritritil Tetranitrato
2. NITRITOS
•Nitrito de amilo
•Nitrito de sodio
3. Dadores de NO
•Molsidomina
4. Otros nitratos
(Europa)
•Tenitramina
•Propatyl nitrato
5. BLOQUEDORES BETA 6. MODULADORES DE
ADRENÉRGICOS CANALES DE CALCIO
•Atenolol •Nifedipino
•Metoprolol •Diltiazem
•Propranolol •Verapamilo
•Acebutolol
NITRATOS ORGÁNICOS

ORIGEN Y QUÍMICA. CLASIFICACIÓN

Los nitratos orgánicos son ésteres del ácido nítrico y
los nitritos orgánicos son ésteres del ácido nitroso.

FARMACODINAMIA
•Aparato cardiovascular
•Vasodilatación venosa
•Vasodilatación arterial
•Vasodilatación coronaria
•Efectos hemodinámicos
NITRATOS (OTRAS ACCIONES)

RELAJACIÓN DEL MÚSCULO LISO

•Bronquial, tracto gastrointestinal, biliar,
genitourinario.

EFECTOS ANTIPLAQUETARIOS
•Inhiben la agregación plaquetaria.
•Dispersan los agregados plaquetarios ya formados.
•Reducen la adhesión plaquetaria al endotelio dañado.
•Prolongan el tiempo de sangría.
NITRATOS

FARMACOCINÉTICA
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES:
•Excelente absorción por cualquier vía de administración.
•Escasa biodisponibilidad por vía oral debido a un intenso
metabolismo del primer pasaje hepático.

TOLERANCIA
Mecanismos:
a) Deplección de grupos sulfihidrilos reducidos.
b) Activación de mecanismos neurohormonales.
Nitratos
 Nitrovasodilator

R S H

R SNO

Guanylate cyclase

GTP cGMP

cGMP Kinase (activation)

Protein P-protein

Myosin-P Myosin Lt. Chain

Relaxation
Nitratos
¨ Acción vasodilatora
¤ Predominio coronario (no exclusivo)
¨ Reducción impte de DEMANDA
¤$ Precarga
¤ $ Tensión miocárdica

¤ $ Demanda de O2

¨ Aumento de OFERTA
¤ Vasodilatación coronaria
Nitratos
¨ Todos donadores de NO " GMPc
¨ Nitroglicerina
¤ Diversas Vías:
n Oral, Sublingual, Atomizador, Parches, Pasta
¨ Isosorbide:
¤ Vía ORAL únicamente
¤ Dinitrato
n Metabolismo Hepático
¤ Mononitrato
n Vida media más prolongada (dosificación)
Nitratos - Adversos
¨ Comunes
¨ Relacionados con vasodilatación sistémica
¤ Cefalea

¤ Rubor

¤ Hipotensión (en ancianos)

n Volumen – depletados
n Sildenafil

¤ Hipoxemia (tóxico)
n Vasodilatación capilares pulmonares
Nitratos
¨ Usos:
¤ Prevención
n 1 – 3 veces por día (depende de tipo)
n No reducen mortalidad!

¤ Angina aguda
n Preferida vía sublingual

¨ Resistencia:
¤ Teoría más aceptada depleción grupos –SH
n Acetilcisteína
nitroglicerina

Síntesis de nitroglicerina

CH2OH CH2ONO2
3HNO3
CHOH CHONO2 + 3H2O
H2SO4
CH2OH CH2ONO2
Eritritil
tetranitrato

pentaeritritol
tetranitrato
nitrito de amilo

ONO
Isosorbide
dinitrato

Isosorbide
mononitrato
RELACIÓN ENTRE LA VELOCIDAD Y DURACIÓN DE LA
ACCIÓN DE NITRITO DE SODIO Y ÉSTERES INORGÁNICOS

compuestos Comienzo de Efecto Duración de

la acción máximo la acción
(min) ( min) (min)

Nitrito de amilo 0.25 0.5 1

Nitroglicerina 2 8 30

Isosorbide dinitrato 3 15 60

Nitrilo de sodio 10 25 60

Eritritil tetranitrato 15 32 180

Pentaeritritol 20 70 330
tetranitrato
Beta-bloqueadores
¨ Resumen de Efectos:
¤$ Demanda
n Contractilidad
n FC

¤# Oferta
n FC
n Diástole

¨ Reducción de Mortalidad
Beta-bloqueadores
¨ Diferencias entre algunos:

¤ Selectividad

¤ Lipofilicidad

¤ Dosificación
Antagonistas de los canales de calcio

Ø Verapamilo
Ø Diltiazem
Ø Bepridil
Ø Dihidropiridina derivados
Antagonistas Ca++

¨ Resumen de Efectos:
¤$ Demanda
n $ Contractilidad
n $ Postcarga
n $ FC
n Diltiazem/Verapamil

¤# Oferta
n $ Tono vascular
n # Diástole
Antagonistas ++
Ca - Adversos
¨ 15 – 20% sec Vasodilatación Sistémica
¤ Cefalea

¤ Mareo

¤ Palpitaciones

¤ Rubor

¤ Hipotensión

¤ Edema tobillos
¨ 5% GI leves
Vasodilatadores misceláneos
 N O O N O
O N N O N N
N O NH

Molsidomine Linsidomine

N O
O O + N O O N N
N
Superoxide Nitric
oxide SIN1-A

Metabolizado por esterasas hepáticas a su metabolito activo

Lento inicio y larga duración de la acción (tasa de metabolización)
La generación de superóxido es la principal limitante