Anda di halaman 1dari 11

SUBTYPING SCHIZOPHRENIA OLEH RESPON PERAWATAN: PENGEMBANGAN

ANTIPSIKOTIK DAN PERAN SENTRAL DARI GEJALA POSITIF

Jimmy Lee, MBBS, MMed (Psych), MCI1 ; Hiroyoshi Takeuchi, MD, PhD2 ; Gagan Fervaha, BSc3 ; Gwen Li
Sin, MBBS, MMed (Psych)4 ; George Foussias, MD, PhD, FRCPC5 ; Ofer Agid, MD5 ; Saeed Farooq, PhD,
MCPS (Psych), FCPS (Psych)6 ; Gary Remington, MD, PhD, FRCPC7

ABSTRAK
Kami baru-baru ini mengusulkan model untuk subtyping skizofrenia berdasarkan respon
pengobatan antipsikotik (AP). Bukti menunjukkan bahwa AP, baik lama maupun baru,
sebanding dalam hal efikasi; Namun, satu AP, clozapine, secara unik efektif dalam satu
subkelompok pasien (yaitu, mereka dengan treatment-resistant schizophrenia [TRS]). Ini
memungkinkan kami untuk membagi schizophrenia menjadi 3 kelompok spesifik: AP responsif,
clozapine responsif, dan resisten clozapine. Di sini, kami mengintegrasikan model ini dengan
kriteria saat ini terkait dengan TRS dan skizofrenia ultraresistant, yang disebut terakhir dalam
model kami sebagai resisten clozapine. Kami menyarankan beberapa modifikasi pada kriteria
yang ada, sejalan dengan bukti dan pola praktik saat ini, terutama menekankan perlunya fokus
pada gejala positif. Sementara AP dapat berdampak positif terhadap banyak dimensi yang
berkaitan dengan skizofrenia, itu adalah efeknya pada gejala positif yang membedakan mereka
dari psikotropika lainnya. Lebih lanjut, itu adalah gejala positif yang merupakan pusat resistensi
AP dan clozapine, dan orang-orang inilah yang menempatkan tuntutan terbesar pada sumber
rawat inap akut dan jangka panjang. Dalam menggerakkan pengembangan AP ke depan, kami
menganjurkan secara khusus berfokus pada gejala positif dan memanfaatkan bukti yang kami
miliki tentang 3 subtipe psikosis (yaitu, gejala positif) berdasarkan respon pengobatan,
melibatkan 3 bentuk patofisiologi yang dapat dibedakan. Sebaliknya, menyatukan kelompok-
kelompok ini berisiko mengaburkan perbedaan yang berpotensi dapat diidentifikasi. Posisi
seperti itu tidak menantang pentingnya blokade reseptor dopamin D2, tetapi lebih menyoroti
kebutuhan untuk lebih baik mengisolasi subkelompok lain yang membutuhkan sesuatu yang
lebih atau sama sekali berbeda.

1
Skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan adalah konsep yang dikenal oleh klinisi
masa kini, dan terkait erat dengan clozapine. ni bukan kebetulan, karena pekerjaan seminal yang
melibatkan clozapine pada akhir 1980-an menetapkan kerangka kerja saat ini untuk
mendefinisikan TRS. Berdasarkan kriteria yang serupa, sejumlah bukti yang substantif telah
berevolusi sejak reintroduksi clozapine, dan sementara modifikasi telah disarankan, gejala
persisten dan jangka panjang dari fungsi yang buruk, meskipun beberapa percobaan AP, tetap
fundamental. Kemajuan berikutnya menuntut kita meninjau kembali konsep TRS untuk
memastikannya sejalan dengan pemikiran saat ini.

TREATMENT RESISTENT SCHIZOPHRENIA :


Sebuah Perspektif Historical
Diyakini bahwa laporan pertama dari TRS terjadi dalam konteks resistensi insulin.1
Namun, itu mengikuti pengenalan CPZ dan AP pada 1950-an bahwa istilah itu memperoleh
momentum, dan dalam satu dekade, terapi refraktori dibahas.2 Kriteria yang ditetapkan
mendefinisikan TRS pertama kali digunakan pada tahun 1966 dalam paper2 yang membahas
terapi skizofrenia yang resisten, yang termasuk berikut: gejala psikotik aktif, meskipun 2 tahun
terpajan AP, termasuk 6 bulan pengobatan fenotiazin pada dosis lebih besar daripada CPZ 600
mg atau trifluoperazine 80 mg sehari.
Kemajuan dalam pemahaman yang terkait dengan peran dopamine dalam psikosis,
khususnya blokade reseptor dopamin D2 dalam aktivitas AP, diterjemahkan ke fokus pada AP
konvensional berkemampuan tinggi. Khususnya, obat-obatan ini tidak lebih efektif daripada
rekan-rekan potensi rendahnya, meskipun profil efek sampingnya yang ditingkatkan dari
perspektif kardiovaskular menyebarkan praktik terapi dosis tinggi.3 Pedoman untuk evaluasi
clozapine di TRS menangkap ini, dengan setara CPZ dosis hampir dua kali lipat dari kriteria
1966.2,4

TREATMENT RESISTENT SCHIZOPHRENIA:


Kriteria Operasional
Pada akhir 1970-an, bukti sedang dipublikasikan mengenai perbandingan pendekatan
pengobatan yang berbeda, termasuk nonfarmakologi, memberikan bukti lebih lanjut bahwa
subkelompok yang lebih kecil akan tetap resisten terhadap pengobatan.5 Pada akhir 1980-an,

2
6
sebuah teks diterbitkan pada topik ini, termasuk bab oleh Philip May, menggarisbawahi
perlunya pendekatan sistematis yang akan mempertimbangkan adaptasi sosial serta pengurangan
gejala.7 Memang, May dan Dencker, 8 salah satu editor teks, telah berperan melalui tahun 1980-
an dalam menyatukan kelompok internasional untuk menangani refractoriness perawatan, sebuah
proses yang menghasilkan kriteria yang menyoroti 4 domain: gejala positif, gejala negatif, defisit
fungsional, dan kelebihan perilaku. Mereka menyoroti bahwa domain-domain ini dapat
berdampak secara berbeda, dan menganjurkan bahwa kerangka ini ditumpangkan pada kriteria
yang menangani penyakit dan tanggapan pengobatan. Secara khusus, orang harus sakit selama 2
tahun untuk menentukan kronisitas; tambahan, 3 percobaan AP diperlukan, masing-masing pada
dosis 1000 mg / hari setara CPZ atau lebih selama 6 minggu atau lebih pada tingkat steady state.
Argumen dibuat untuk TDM atau uji coba depot AP, serta intervensi psikososial berkelanjutan.
Tujuh tingkat refractoriness respons diidentifikasi dan didefinisikan: remisi klinis, remisi
parsial, sedikit resistensi, resistansi sedang, resistensi berat, refrakter, dan refrakter berat8. Skala
untuk menilai fungsi didiskusikan, tetapi tidak ada batasan jelas yang didefinisikan; sebaliknya,
penulis lebih menyukai penilaian klinis mengenai kapasitas fungsional.
Kriteria untuk clozapine di TRS menangkap esensi dari definisi ini, dengan sedikit
modifikasi.4 Mereka selaras dengan resistansi moderat tetapi diizinkan 3 percobaan selama 5
tahun, sesuai dengan perpanjangan dampak negatif penyakit mereka pada fungsi. Kriteria juga
menetapkan uji coba dari 2 kelas kimia tetapi menghilangkan persyaratan yang terkait dengan
TDM atau depot AP. Penelitian pengobatan selanjutnya telah menggunakan kriteria ini. Dua set
kriteria lainnya telah diterbitkan, baik menggunakan kriteria yang ada untuk clozapine sebagai
pondasi (Tabel 1) .9,10

3
Tabel 1 Perbandingan Kriteria Yang Dipublikasikan Untuk Resistensi Pengobatan Pada
Skizofrenia Dengan Kriteria Yang Diusulkan Untuk Kelayakan Clozapine

MENDEFINISI RESISTENSI TERAPI DALAM SKIZOFRENIA


Sejak clozapine diperkenalkan kembali, kelas baru dari AP atipikal berpikir untuk
menangkap farmakologi uniknya.11 Dengan beberapa dekade pengalaman klinis dan penelitian
yang sekarang tersedia, ini waktu yang tepat untuk merefleksikan bukti yang ada. Meskipun
tidak sepenuhnya konsisten, konsensus saat ini menyatakan bahwa clozapine secara klinis lebih
unggul dalam TRS12; Namun, efektivitasnya masih terbatas, mulai dari 30% hingga 70% .13
Selain itu, harapan awal bahwa clozapine dan AP berikutnya secara substansial berdampak pada
beberapa domain gejala yang mencirikan skizofrenia (misalnya, gejala negatif atau defisit
kognitif) telah ditentang.14
Temuan ini memerlukan perubahan dalam bagaimana resistensi pengobatan dibingkai,
dan kami baru-baru ini mengusulkan paradigma baru untuk mengklasifikasikan skizofrenia

4
berdasarkan respon pengobatan AP.15 Kami juga berpendapat bahwa ruang lingkup AP menjadi
buram karena klaim tentang khasiat mereka meluas ditandai dengan munculnya agen atipikal
yang lebih baru, hanya untuk menjadi marah selama bertahun-tahun berikutnya.16 Kami
menyoroti keunikan clozapine, yang tampak benar hanya dalam satu bentuk penyakit, TRS.
Akhirnya, kami mengemukakan kekhawatiran bahwa upaya untuk lebih memahami dasar
biologis risiko skizofrenia yang dikompromikan, dan pengembangan perawatan baru tertunda,
jika perbedaan klinis yang jelas dapat diidentifikasi ini tidak diakui dalam strategi penelitian.
Model yang kami usulkan berkisar pada gejala positif, dan premis di balik mengisolasi
mereka sangat mudah. Bukti yang tersedia menunjukkan bahwa AP bukan peluru ajaib;
tampaknya naif untuk membayangkan bahwa obat tunggal mampu mengobati secara efektif
beberapa domain gejala skizofrenia.17 Sama seperti bidang psikofarmakologi telah bergeser ke
pengembangan senyawa selektif untuk domain lain ini, pencarian obat yang lebih baik untuk
gejala positif harus melakukan hal yang sama. Kami memiliki bukti setidaknya 3 subtipe gejala
positif, dan mendiskusikan bagaimana ini dapat diintegrasikan dengan kriteria yang ada
khususnya yang terkait dengan TRS dan URS dalam tujuan mempercepat pengembangan AP

KLASIFIKASI BERDASARKAN RESPON PENGOBATAN


Tiga jenis skizofrenia diusulkan berdasarkan respon pengobatan: responsif AP, responsif
clozapine, dan resisten clozapine.15 Subtipe 2 terakhir membentuk subkelompok kualifikasi
clozapine, yaitu, bukan AP responsif. Ada kemungkinan bahwa populasi resistansi clozapine
mewakili lebih dari satu subkelompok; kami tidak memiliki informasi yang cukup mengenai
kelompok ini.18
Skizofrenia digambarkan sebagai heterogenus19 dan pendekatan semacam itu merupakan
portal yang berharga untuk memajukan garis pemikiran ini. Kerangka dasar yang mendetail yang
jelas diperlukan untuk memastikan dokter dan peneliti berbicara bahasa yang sama untuk
subtyping oleh respon pengobatan; pendekatan semacam itu merupakan penanda klinis, bukan
biologis, dan penggunaannya bergantung pada spesifisitas. Untuk tujuan ini, kami sekarang
fokus pada rekomendasi yang membutuhkan perubahan konseptual dalam pendekatan saat ini
untuk mengevaluasi respon pengobatan dan resistensi.

5
KERANGKA UNTUK MENGKLASIFIKASIKAN RESPON PENGOBATAN
Sementara model kami bergantung pada gejala positif, kami sangat menganjurkan
pendekatan yang memastikan domain gejala yang berbeda secara individual dievaluasi dari tahap
awal intervensi. Bukti menunjukkan bahwa gejala positif mewakili tahap akhir penyakit, dengan
gejala kognitif dan negatif yang dapat diidentifikasi dalam schizophrenia prodrome.20,21 Kami
juga menekankan kebutuhan untuk mengevaluasi secara diferensial pengukuran hasil fungsional
dan kesejahteraan subjektif dari awal penyakit.22-24
Mengenai gejala positif, ada kriteria yang mendefinisikan TRS dan URS.4,9,10,25
Mengenai model kami, kriteria kelayakan clozapine sejajar dengan orang yang tidak responsif
terhadap AP, subkelompok yang sering ditemui dalam praktik klinis yang dicirikan oleh 2
percobaan AP yang gagal, yaitu, clozapine memenuhi syarat. Baru-baru ini, kriteria untuk URS
telah diusulkan, dan ini paralel apa yang kami gambarkan sebagai resisten clozapine.
Berdasarkan literatur yang ada terkait dengan TRS dan URS, tabel 1 dan 2 merangkum
kriteria yang dipublikasikan dan proposal kami. Khususnya, kami menghindari istilah TRS dan
URS. TRS agak keliru, karena orang-orang ini tidak selalu resisten terhadap pengobatan. Semua
clozapine memenuhi syarat dan beberapa akan clozapine responsif; URS tidak jelas, karena
subsampel ini benar-benar mewakili orang yang resisten terhadap clozapine. Pendekatan kami
menggabungkan 3 perubahan yang mewakili perubahan konseptual dalam pemikiran didukung
oleh bukti yang lebih baru, yang paling penting: fokus pada gejala positif, penghapusan fungsi,
dan penghapusan durasi penyakit dalam menetapkan kelayakan pengobatan pada setiap tahap.

Fokus pada Gejala Positif


Sementara AP mengerahkan efek umum yang memengaruhi domain gejala di luar
26
psikosis, besarnya efek tidak dapat dibandingkan di seluruh domain. Keberhasilan AP dalam
memengaruhi gejala negatif atau kognitif adalah sederhana, yang mengarah ke upaya untuk
mengembangkan senyawa yang secara selektif menangani fitur-fitur lain ini.15
Ada peluang lebih besar untuk memperoleh pengembangan AP jika fokus pada gejala
positif tetap menjadi pusat. AP digunakan untuk mengendalikan gejala positif, inti TRS dan
disorot dalam semua kriteria TRS yang diterbitkan (Tabel 1). Telah diperdebatkan bahwa
27
antagonisme dopamin D2 merupakan pusat efek AP, tetapi kita memiliki setidaknya 2 bentuk

6
psikosis lainnya, clozapine responsif dan clozapine resisten; dalam kedua kasus, antagonisme D2
saja tidak cukup untuk menetapkan respon (Gambar 1) .28

Gambar 1 Antarmuka subtipe klinis dengan respons pengobatan antipsikotik (AP), kriteria respon yang ada
(skizofrenia resistan terhadap pengobatan [TRS]; skizofrenia ultrareistant, [URS]), dan mekanisme kerja

Dalam memfokuskan pada gejala positif, kami percaya ada nilai dalam menggunakan
skala CGI-SCH.29,30 CGI itu sendiri telah ditunjukkan untuk menjadi sensitif seperti BPRS dalam
mendeteksi perbedaan kemanjuran antar AP. Seperti yang direkomendasikan oleh sumber yang
32,33
berbeda, CGI-SCH juga memungkinkan evaluasi independen dari beberapa domain gejala
utama yang terkait dengan skizofrenia (positif, negatif, depresi, kognitif, dan keparahan
keseluruhan), secara bersamaan memungkinkan untuk ekstraksi dari nilai khusus untuk gejala
positif. Hal ini sebanding dengan PANSS dalam hal kepekaan terhadap perubahan, dan lebih
mudah untuk dikelola, penting jika tujuannya termasuk penggunaan klinis.29 CGI-SCH
memungkinkan penilaian keparahan dan perubahan, yang terakhir juga mengakomodasi nilai
relatif, dibandingkan dengan ambang batas absolut. Ini dimaksudkan untuk memasukkan delusi,
halusinasi, dan perilaku aneh, sebanding dengan dimensi gejala psikotik yang positif (distorsi
realitas) dan disorganisasi yang tertangkap dalam kriteria remisi yang lebih baru.

Penghapusan Fungsi dalam Evaluasi Respon Pengobatan


Semua kriteria yang tersedia untuk TRS dan URS menggabungkan gangguan fungsional
(tabel 1 dan 2). Tampaknya intuitif bahwa pemulihan atau remisi klinis32 akan diterjemahkan ke
pemulihan fungsional, meskipun beberapa bukti membantah ini; misalnya, pasien dengan kriteria
pertemuan skizofrenia episode pertama untuk remisi terus menunjukkan defisit yang ditandai
dalam hasil fungsional. Demikian pula, pasien yang memenuhi kriteria untuk TRS sering

7
menunjukkan respon yang menguntungkan terhadap clozapine, tetapi ini tidak selalu diimbangi
dengan peningkatan dalam pengukuran fungsional.22,35 Studi tindak lanjut jangka panjang juga
menunjukkan bahwa pemulihan klinis dan fungsional tidak paralel satu sama lain sepanjang
waktu.23
Baru-baru ini, telah diperdebatkan bahwa domain gejala lain dapat memainkan peran
yang lebih penting dalam outcome fungsional.36,37 Karena AP gagal dalam pengobatan yang
14
efektif untuk domain-domain ini, kami merekomendasikan bahwa respon pengobatan hanya
terbatas pada kemanjuran AP (gejala positif) saja.

Tabel 2 Perbandingan kriteria yang diterbitkan dan diusulkan untuk resistensi clozapine
di skizofrenia

Penghapusan Durasi Penyakit Dalam Mengevaluasi Respon Pengobatan


Kriteria yang ada untuk TRS dan URS memasukkan durasi penyakit (2 hingga 5 tahun)
dalam menetapkan kandidat untuk clozapine (tabel 1 dan 2). Sebelumnya, TRS dan kronisitas
dilihat sebagai hubungan tak terpisahkan 4,8; Namun, masalah keamanan mengenai clozapine
pada tahap awal reintroduksi membingkainya sebagai pengobatan pilihan terakhir. Baru-baru ini,
fokus telah bergeser ke diagnosis dan pengobatan sebelumnya, didukung oleh bukti bahwa
pengobatan dini yang efektif meningkatkan hasil.34 Menyarankan bahwa TRS membutuhkan

8
durasi 2 tahun minimum bertentangan dengan bukti ini dan argumen saat ini bahwa penggunaan
clozapine, pada kenyataannya, tidak tepat tertunda.38,39 Dengan pedoman saat ini, clozapine
dapat diimplementasikan sedini 2 hingga 3 bulan setelah onset pengobatan.40,41

KEKUATAN DAN KETERBATASAN


Kami sebelumnya telah berbicara tentang keuntungan model ini.15 Dapat dibilang, ini
adalah model yang paling valid secara ekologis yang saat ini tersedia untuk memajukan
pengembangan AP, karena menggunakan bukti klinis yang ada sebagai dasarnya. Ini
mengingatkan kita mengapa kita masih meresepkan AP, menyoroti peran sentral dari gejala
positif. Akhirnya, ia mengakui realitas klinis; dampak mendalam dari psikosis persisten
meskipun perawatan yang ada, termasuk clozapine, pada orang dan sumber daya menuntut fokus
yang berkelanjutan pada AP yang lebih baik, bahkan saat kita mengalihkan perhatian kita ke
domain gejala lainnya. Kriteria yang kami usulkan memiliki ketaatan dalam hal ini dan paling
mengoptimalkan peluang kami untuk memajukan pengembangan AP.
Bahwa kita membedakan kelompok-kelompok kita secara klinis, daripada secara biologis
(setidaknya pada titik ini), mewakili pembatasan terbesar untuk subtyping. Tidak ada yang lebih
jelas daripada dalam pengambilan keputusan tentang ambang batas respon. Salah satu cara untuk
mengatasi hal ini adalah penetapan ambang respons, meskipun strategi ini telah ditentang.42 Di
sini kami mengusulkan kriteria 2 dimensi: respon yang benar (keparahan) dan respon relatif
(perubahan). Namun, ini diperlukan juga untuk menangkap realitas klinis, terutama dengan
clozapine, yang terbatas pada orang yang lebih sakit. Ada orang yang menunjukkan komplit,
atau hamper komplit, resolusi gejala, bahkan setelah beberapa percobaan AP, tetapi ada juga
mereka yang tetap cukup simptomatis meskipun manfaatnya jauh lebih besar setelah clozapine.
Tanpa pilihan yang lebih baik, orang-orang ini tetap pada clozapine dan, relatif berbicara,
responden. Literatur terbaru tentang lintasan respon berbicara kepada gagasan respon pengobatan
diferensial dan datang paling dekat dengan apa yang diamati secara klinis.43–46
Pada pandangan pertama, proposal kami untuk subtipe skizofrenia secara klinis mungkin
tampak bertentangan dengan penghapusan subtipe klinis baru-baru ini di DSM-533; Namun, 2
pendekatan subtipe klinis ini memiliki perbedaan mencolok. Subtipe klinis sebelumnya
(paranoid, tidak teratur, katatonik, tidak terdiferensiasi, dan residual) bergantung pada presentasi
gejala pada titik tertentu, dan gejala telah diketahui bervariasi di berbagai fase penyakit; karena

9
itu kekurangan stabilitas, reliabilitas, dan validitas diagnostik. Sebaliknya, subtyping yang
diusulkan oleh tanggapan pengobatan, dengan fokus khusus pada gejala positif, didasarkan pada
dekade pengalaman klinis dan penelitian dengan AP, dan sejalan dengan pendekatan dimensi
DSM-5 untuk gejala. Lebih lanjut, semakin banyak bukti biologis mendukung pendekatan
47,48
semacam itu. Sebagai contoh, pencitraan tomografi emisi positron terbaru telah melaporkan
dopamin normal tetapi tingkat glutamat tinggi pada otak pasien dengan TRS, sementara studi
49,50
genetik, juga, telah mengidentifikasi marker yang menjanjikan untuk TRS. Secara bersama-
sama, temuan penelitian ini sangat menyarankan TRS menjadi subtipe yang berbeda secara
biologis.
CGI-SCH belum mendapatkan penggunaan skala yang luas seperti BPRS dan PANSS,
dan tidak diragukan lagi penggunaan skala lain ini akan terus berlanjut. Sementara kami
menganjurkan untuk studi lebih lanjut yang membandingkan masing-masing skala, setidaknya
satu laporan telah mengusulkan nilai perbandingan antara CGI, BPRS, dan PANSS berdasarkan
beberapa database besar yang timbul dari uji klinis.31,51,52 Dalam hal CGI-Severity, diusulkan
bahwa CGI 4 atau lebih secara kasar setara dengan total BPRS 40 atau lebih, dan PANSS 80 atau
lebih, sedangkan untuk CGI-mengubah CGI lebih dari 2 mewakili peningkatan kurang dari 50%
pada BPRS dan PANSS, masing-masing.
Akhirnya, fokus pada domain gejala tunggal dalam menghadapi pergeseran progresif
30,32,33
untuk melihat skizofrenia dalam konteks beberapa domain gejala, seperti itu tampaknya
bertentangan dengan peningkatan penggunaan AP dalam diagnosis lain dan bahkan off label. 53
Namun, gagasan untuk memfokuskan pengembangan obat pada gejala tertentu juga
14 30
mendapatkan momentum, dan alat ukur, seperti DSM-533 dan CGI-SCH, menyediakan
sarana untuk mencapai keduanya. Sekali lagi, kami tidak mengingkari manfaat AP dalam gejala
di luar fitur positif; apa yang kami garisbawahi adalah besarnya respon (atau ketiadaan) dan
logika berfokus pada gejala positif jika tujuan kami adalah salah satu AP yang lebih baik. Bukti
belum mendukung kemanjuran yang berdiri sendiri di domain gejala utama lainnya, atau dalam
praktik klinis di mana penggunaan ekstensif psikotropika tambahan dalam skizofrenia (misalnya,
anxiolytics, antidepresan, atau mood stabilizer) lebih lanjut menyoroti keterbatasan AP
melampaui gejala positif.

10
KESIMPULAN
Apa yang telah kami susun secara detail pada kriteria yang ada untuk TRS dan URS,
dengan sedikit modifikasi untuk mengakomodasi kemajuan di lapangan. Pola praktik saat ini
sebenarnya mencerminkan beberapa di antaranya; clozapine diadvokasi dan digunakan pada
orang jauh lebih awal dalam perjalanan penyakit, dengan pengambilan keputusan mengenai
inisiasi clozapine dan evaluasi respon yang dipandu oleh psikopatologi.55,56 Pilihan kami untuk
memfokuskan pengambilan keputusan murni pada gejala-gejala positif dibentuk oleh keyakinan
bahwa pengembangan AP sebaiknya dilayani menggunakan ini sebagai tolak ukur sebagai rumah
dalam aktivitas AP per se. Kami menyoroti farmakoterapi di sini, tetapi perhatikan bahwa
intervensi nonfarmakologis dapat dievaluasi dengan standar yang sama.
Subtyping schizophrenia oleh respon pengobatan memberi kita keuntungan yang
berbeda, dan sudah ada bukti ini. Data neuroimaging mengkonfirmasi bahwa respon suboptimal
terhadap AP konvensional bukan hanya fungsi blokade dopamin suboptimal.57 Mengenai respon
clozapine, peran antagonisme dopamin D2 telah ditantang berdasarkan afinitas yang rendah58;
namun, juga telah diidentifikasi bahwa tingkat hunian D2 clozapine dapat melebihi ambang batas
yang diajukan yang terkait dengan respons klinis, meskipun berumur pendek.59 Ini tidak benar-
benar membuktikan peran untuk dopamin dalam keampuhan unik clozapine, meskipun ada
pekerjaan praklinis tambahan yang menunjukkan pengubahan profil D2 dari clozapine dapat
mengurangi profil atipikalnya.
Sayangnya, belum ada upaya sistematis untuk mengisolasi mereka yang menunjukkan
respon buruk terhadap clozapine untuk tujuan perbandingan dengan responden AP dan
clozapine. Ini jelas merupakan langkah penting berikutnya. Strategi augmentasi Clozapine tidak
efektif, menunjukkan bahwa jenis psikosis ketiga ini membutuhkan pendekatan baru. Mengingat
betapa sedikit yang kita ketahui tentang populasi ini, bahkan saat ini sombong untuk
menganggap itu mewakili populasi tunggal dalam hal patofisiologi. Sebagai titik awal, kami
memiliki bukti yang jelas tentang 3 subtipe psikosis, yang dapat mewakili peluang terbaik yang
tersedia saat ini untuk memajukan pemahaman dan pengobatan gejala positif.

11