Penggunaan Obat Antidiabetes Oral pada Penyakit Arteri Koroner

Latar belakang

Penyakit kardiovaskular tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada
diabetes mellitus tipe 2 (T2DM). Meskipun penurunan tingkat mortalitas kardiovaskular dari
waktu ke waktu, pria dan wanita dengan diabetes mellitus tetap pada dua kali lipat peningkatan
risiko [1]. Namun, pada pasien dengan T2DM lama, penurunan glukosa tidak selalu mengurangi
hasil kardiovaskular yang merugikan, seperti yang ditunjukkan oleh beberapa penelitian acak
skala besar [2-4]. Bahkan, tindakan untuk mengendalikan risiko kardiovaskular pada diabetes
(ACCORD) percobaan dihentikan lebih awal karena 22% kelebihan mortalitas kardiovaskular
pada kelompok kontrol glikemik intensif [2]. Meskipun Studi Diabetes Calon Inggris Raya
(UKPDS) menunjukkan bahwa glukosa menurunkan penurunan komplikasi makrovaskular pada
pasien dengan DMT2 yang baru didiagnosis, ini hanya diamati setelah median masa tindak lanjut
lebih dari 15 tahun [5].(1)

Pada tahun 2007, kontroversi yang sangat dipublikasikan seputar keamanan

kardiovaskular rosiglitazone memperkuat kesadaran bahwa khasiat glikemik tidak lagi satu-
satunya penentu uji coba obat anti-diabetes pra-persetujuan [6]. Hal ini menyebabkan perubahan
besar dalam kebijakan Administrasi Makanan dan Obat Amerika Serikat (FDA) pada tahun
2008, menghasilkan uji coba yang melibatkan obat anti-diabetes yang lebih baru untuk
menekankan keamanan kardiovaskular [6]. Meningkatnya prevalensi T2DM di seluruh dunia
kemungkinan akan sejajar dengan peningkatan prevalensi penyakit kardiovaskular. Dengan
banyaknya obat anti-diabetes yang tersedia, ada kebutuhan mendesak untuk secara jelas
mendefinisikan efek kardiovaskular potensial mereka. Di sini, kami meninjau literatur
kontemporer yang memeriksa manfaat kardiovaskular dan risiko obat antidiabetik non-insulin
yang tersedia saat ini.(1)

Diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) adalah gangguan yang ditandai dengan resistensi insulin
dan penurunan progresif fungsi b-sel pankreas terkait dengan peningkatan hiperglikemia. Fungsi
b-sel yang rusak terjadi lebih awal dan dapat dideteksi pada individu dengan gangguan kadar
glukosa puasa dan / atau pasca-prandial. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 1
menunjukkan bahwa pada saat DMT2 didiagnosis, individu telah kehilangan hingga 50% dari
fungsi sel-b mereka. Penurunan fungsi berlangsung pada 6% per tahun, yang 20 kali lebih besar
daripada yang dijelaskan oleh penuaan normal. Pengobatan T2DM didasarkan pada interaksi
karakteristik pasien, keparahan hiperglikemia, dan pilihan terapi yang tersedia. Metformin,
sulfonylureas (SUs), dan tiazolidinediones (TZDs) adalah yang paling banyak diteliti dari obat-
obat oral yang digunakan di seluruh dunia. Mereka memainkan peran awal yang menonjol dalam
algoritma pengobatan T2DM yang direkomendasikan oleh American Diabetes Association
(ADA) dan Asosiasi Diabetes Eropa untuk Studi Diabetes (EASD) .2 Metformin dianggap
sebagai terapi lini pertama kecuali tidak ditoleransi atau merupakan kontraindikasi. Terapi lini
kedua termasuk SUs, TZDs, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor, dan glukagon-like peptida-
1 (GLP-1) agonis. Meglitinides juga dikenal sebagai secretagog nonsulfonylurea dan mereka
direkomendasikan sebagai alternatif terapi SU untuk pasien dengan waktu makan tidak teratur
atau hipoglikemia pasca-prandial akhir dengan terapi SU tradisional. Meskipun belum ditentukan
apa efek kardiovaskular dari obat anti-diabetes, efek dari peningkatan kontrol glikemik pada
komplikasi kardiovaskular sudah terbukti, dan terlepas dari besar dan meningkatnya
armamentarium obat anti-diabetes, mayoritas pasien dari waktu ke waktu gagal mencapai tujuan
perawatan yang direkomendasikan. Ahli jantung harus mempertimbangkan risiko kardiovaskular
dan risiko lain terhadap manfaat potensial saat meresepkan obat. Oleh karena itu, penting untuk
secara jelas mendefinisikan manfaat dan risiko agen anti-diabetes saat ini. (2)

Metformin

Metformin direkomendasikan sebagai obat lini pertama untuk T2DM oleh sebagian besar
pedoman internasional (Gambar 1). Preferensi untuk metformin dibandingkan obat lain yang
tersedia didasarkan pada kemanjurannya pada kontrol glukosa darah, tolerabilitas, dan
keamanan. Selain itu, metformin memiliki tindakan yang menguntungkan pada beberapa faktor
risiko, termasuk lipid, berat badan, dan tekanan darah (BP) .4 Studi eksperimental juga
menunjukkan bahwa obat ini dapat memiliki efek menguntungkan pada fibrinolisis dan agregasi
trombosit.5 Dibandingkan dengan agen oral lainnya, metformin dianggap sebagai pilihan awal
terbaik, menghasilkan penurunan hemoglobin terglikasi (HbA1c) lebih baik daripada atau
ekivalen untuk Tetapi tanpa risiko hipoglikemia.3 Pernyataan posisi EASD dan ADA pada tahun
2012 merekomendasikan metformin sebagai pengobatan dasar untuk T2DM bersama dengan diet
dan olahraga, 2 sikap yang juga dianut oleh American Association of Clinical Endocrinologists.6
(2)
 Gambar 1 Rejimen pengobatan untuk pasien diabetes mellitus tipe 2.

Efikasi

Hingga saat ini, UKPDS adalah studi paling luas yang menilai metformin dibandingkan dengan
perawatan lain. Ini bertujuan untuk mempelajari pengaruh kontrol glikemik pada pencegahan
komplikasi, morbiditas terkait dan kematian pada diabetes tergantung non-insulin. Pasien dengan
glukosa plasma puasa pada saat masuk antara 6 dan 15 mmol / L, diacak untuk sulfonylurea,
insulin, metformin [hanya pada pasien yang kelebihan berat badan: indeks massa tubuh (BMI)
25-29 kg / m2], atau diet. Pada 3 tahun, metformin mencapai pengurangan yang sama dalam
glukosa plasma puasa dan HbA1c seperti halnya SU atau insulin, tetapi selain itu ia mengurangi
insulin plasma puasa dan tidak menginduksi peningkatan berat badan.(Tabel 1).
Tabel 1 Ringkasan rekomendasi untuk tekanan darah dan kontrol lipid untuk orang dewasa dengan diabetes

LDL, low-density lipoprotein; HDL, high-density lipoprotein; ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin
II receptor blockers.

Metformin dikaitkan dengan episode hipoglikemik lebih sedikit bila dibandingkan

dengan SU atau insulin; meskipun efektivitas penurun glukosa darah dari semua terapi intensif
adalah serupa dan hasil klinis lebih tinggi pada pasien yang secara acak ditugaskan untuk
metformin. Secara khusus, manajemen glikemia intensif dengan metformin, tetapi tidak insulin
atau SUS dibandingkan dengan kelompok yang diberi diet, dikaitkan dengan penurunan yang
signifikan dalam risiko semua penyebab kematian, kematian terkait diabetes, dan infark miokard
(MI). Sebuah analisis Cochrane yang diterbitkan sebelumnya juga melaporkan bahwa
pengobatan dengan metformin pasien diabetes kelebihan berat badan yang terkait dengan
penurunan risiko mortalitas kardiovaskular dibandingkan dengan agen anti-diabetes lainnya atau
placebo.7 Oleh karena itu, di era saat ini, membangun efek kardioprotektif yang menguntungkan
dari metformin pada atas efek penurunan glukosa adalah tantangan yang lebih besar.(2)

Keamanan

Dampak kardiovaskular

Pasien diabetes beresiko tinggi terhadap kejadian kardiovaskular, terutama penyakit

jantung koroner sekitar 3 kali lipat.8 Meskipun upaya mengendalikan glukosa darah dan faktor
risiko terkait, morbiditas dan mortalitas kardiovaskular tetap lebih tinggi pada pasien diabetes
dibandingkan di seluruh populasi. 0,9 Perawatan yang tepat dari hiperglikemia dianggap sebagai
salah satu alat untuk mencegah penyakit kardiovaskular pada pasien diabetes. Banyak golongan
obat telah terbukti efektif sebagai agen penurun glukosa, setidaknya dalam jangka pendek dan
menengah; telah disarankan bahwa beberapa molekul ini, termasuk metformin, dapat
memberikan perlindungan kardiovaskular di luar efek menguntungkan dari peningkatan kontrol
glukosa saja karena pengurangan kolesterol total dan low-density lipoprotein (LDL), trigliserida,
berat badan, dan BP.11 UKPDS menunjukkan bahwa metformin mengurangi risiko komplikasi
makrovaskular yang fatal dibandingkan dengan modalitas lain (Tabel 1). Studi ini menemukan
bahwa manfaat yang diamati termasuk pengurangan 42% dalam kematian terkait diabetes
(dibandingkan dengan diet saja, P ¼ 0,017), pengurangan 36% dalam semua penyebab kematian
(P ¼ 0,011), pengurangan 39% pada MI (P ¼ 0,011). ¼ 0,01), dan pengurangan 32% di endpoint
terkait diabetes (P ¼ 0,002). Setelah UKPDS, penelitian lain telah melaporkan peningkatan yang
signifikan dari semua penyebab kematian dan mortalitas kardiovaskular. Sebuah analisis
retrospektif dari database pasien di Saskatchewan, Kanada menyatakan penurunan yang
signifikan untuk semua penyebab kematian, dan mortalitas kardiovaskular 40 dan 36%, masing-
masing.12 Uji coba PRESTO menunjukkan pengurangan signifikan dari setiap kejadian klinis
(28%), MI (69% ), dan semua penyebab kematian (61%). 12 Percobaan RUMAH melaporkan
penurunan risiko mengembangkan penyakit makrovaskuler. Pada pasien non-diabetes dengan
arteriografi koroner normal tetapi juga dengan dua toleransi latihan positif (ST depresi> 1 mm)
berturut-turut. tes, periode 8 minggu pada metformin meningkatkan depresi ST-segmen
maksimal, skor treadmill Duke, dan insiden nyeri dada dibandingkan dengan plasebo. 14 Sebuah
penelitian kohort retrospektif telah menunjukkan bahwa terapi metformin adalah pengobatan
yang aman pada pasien diabetes dengan gagal jantung. 15 Pada pasien rawat inap dengan gagal
jantung, metformin dikaitkan dengan kematian 1 tahun lebih rendah dan tingkat rawat inap
kembali dibandingkan dengan insulin atau SUs.16(2)

Metformin terkait asidosis laktat

Metformin dianggap sebagai terapi lini pertama untuk pasien dengan diabetes tipe 2.
Namun, metformin merupakan kontraindikasi pada individu dengan HF berat (New York Heart
Association, NYHA, kelas III-IV), karena kekhawatiran asidosis laktik, 17 kondisi serius,
dengan perkiraan tingkat mortalitas? 50% .18 Penggunaan yang meningkat dari media kontras
radiografi dalam prosedur diagnostik dan intervensi, nefropati yang disebabkan oleh kontras
(CIN) telah menjadi penyebab penting gangguan ginjal akut iatrogenik. Metformin tidak
mempengaruhi CIN, tetapi jika fungsi ginjal menurun saat pasien menggunakan metformin;
namun, ada risiko asidosis laktat, yang dapat berakibat fatal pada sejumlah besar kasus.19 - 21
Bukti pertama berevolusi dari laporan kasus tentang pengobatan metformin.22 Kekhawatiran
tentang asidosis laktat terkait metformin telah menyebabkan praktik penghentian metformin
sebelum diagnosis angiografi dan intervensi koroner perkutan. Bukti untuk keamanan metformin
telah dilaporkan dalam uji coba terkontrol secara besar-besaran (Studi Perbandingan Hasil Studi
Metformin Intervention Versus Conventional Approach), yang membandingkan hasil pada 1
tahun pada penderita diabetes yang menggunakan metformin (n = 7227), untuk 'perawatan biasa',
yaitu penderita diabetes yang diobati dengan sulfonylurea, TZD, insulin, atau monoterapi
nonmetformin atau terapi kombinasi lainnya (n = 1505) .23 (2)

Tidak ada kasus asidosis laktik yang dilaporkan pada kedua kelompok. Menurut
pedoman dari Institut Nasional untuk Kesehatan dan Keunggulan Klinis di Inggris, metformin
harus ditarik jika kreatinin serum ≥150 mmol / L (Tabel 1), atau perkiraan laju filtrasi
glomerulus, 30 mL / menit / 1,7 m2. 24 Rekomendasi waktu penghentian metformin sebelum
pemberian kontras bervariasi tergantung pada pedoman mana yang dipelajari, dan berkisar dari
penghentian 48 jam sebelum prosedur, 24 jam sebelum prosedur, atau pada hari prosedur.22
Data baru adalah diperlukan untuk menentukan apakah ada masalah yang signifikan dengan
asidosis laktik pada pasien-pasien pada metformin yang menjalani angiografi koroner.(2)

Sulfonylureas

Sulfonylurea derivatif adalah kelas tertua agen anti-diabetes oral dan saat ini digunakan
sebagai lini kedua atau pilihan perawatan tambahan untuk T2DM. Agen-agen ini bekerja pada
sel-sel pankreas dengan mengikat saluran potassium tergantung-adenosin yang menyebabkan
rantai kejadian yang menyebabkan peningkatan sekresi insulin (Tabel 1).

Sulfonylureas telah melalui beberapa tahap perkembangan dan dikategorikan sebagai

agen generasi pertama (klorpropamid, tolazamide, dan tolbutamide), agen generasi kedua
(glipizide dan glyburide), dan agen generasi ketiga (glimepiride) .25 Agen generasi pertama
memiliki waktu paruh yang lebih panjang, peningkatan insiden hipoglikemia, dan lebih banyak
interaksi obat. Agen generasi kedua dan ketiga memiliki lebih banyak tindakan cepat, waktu
paruh yang lebih pendek, dan insiden hipoglikemia yang lebih rendah. Akibatnya, generasi
berbeda dalam profil farmakokinetik, kemanjuran, dan keamanan mereka. (2)

Efikasi

Sulfonylureas dapat diharapkan untuk mengurangi glukosa plasma puasa dengan rata-rata
2-4 mmol / L disertai dengan penurunan HbA1c dari 1–2% .26 Di UKPDS, pengobatan dengan
SUs (glyburide atau chlorpropamide) mencapai HbA1c <7% pada 50% pasien pada 3 tahun.27
Meskipun tanggapan awal yang mengesankan ini, hanya 34% pasien yang mempertahankan
HbA1c <7% pada 6 tahun, dan jumlah ini menurun menjadi 24% pada 9 tahun.27 Inisiasi
pengobatan sulfonylurea pada pasien baru-baru ini didiagnosis dengan T2DM yang
menunjukkan glukosa acak> 16,6 mmol / L dan HbA1c> 9-10% dapat diperdebatkan. Karena
kebutuhan insulin besar, sekunder untuk pasien glukokoksisitas menunjukkan gula darah > 16,6
mmol / L tidak mungkin untuk mencapai kontrol glukosa yang dapat diterima dengan
monoterapi sulfonylurea dan pasien seperti ini paling baik diobati, paling tidak pada awalnya,
dengan terapi insulin. Setelah periode kontrol glikemik yang memadai, percobaan SUS untuk
menggantikan terapi insulin, sendiri atau dalam kombinasi dengan metformin, dapat dicoba.
Keamanan

Dampak kardiovaskular

Sulfonylureas telah mewakili tulang punggung terapi oral di T2DM; Namun, ada
kontroversi dalam hal keamanan kardiovaskular obat anti-diabetes ini. Pada awal tahun 1970,
laporan Program Diabetes Kelompok Universitas (UGDP) menyarankan bahwa terapi
tolbutamide tidak lebih efektif daripada diet saja dan dikaitkan dengan peningkatan toksisitas
kardiovaskular.29 Oleh karena itu, UGDP menghentikan terapi dengan tolbutamide sulfonilurea
generasi pertama , karena peningkatan semua penyebab dan kematian kardiovaskular
dibandingkan dengan kelompok pengobatan lainnya. Karena ini menyebabkan beberapa ahli
menyimpulkan bahwa SU, sebagai kelas, dikaitkan dengan peningkatan mortalitas
kardiovaskular, konsekuensi serius dari penelitian UGDP ini adalah mengutuk penggunaan terapi
seluruh kelas obat SU. Meskipun orang lain mengkritik desain dan analisis penelitian UGDP, 30
pertanyaan keamanan dan kemanjuran tolbutamide dan kelompok obat sulfonilurea lainnya
dibangkitkan. Kemudian, kelompok UKPDS menunjukkan bahwa pengobatan dengan SUs
menunjukkan kecenderungan terhadap perlindungan terhadap MI daripada augmentasi mortalitas
kardiovaskular (Tabel 1) .31 Namun demikian, sebuah penelitian oleh Garratt et al.32 membuka
kembali kontroversi ini pada efek samping kardiovaskular dari SU ketika mereka menunjukkan
peningkatan mortalitas dini pada 67 orang yang menggunakan glyburide sulfonilurea vs 118
menggunakan insulin atau terapi gaya hidup saja. Studi ini, di permukaan, tampaknya mengutuk
sulfonylureas sebagai agen terapeutik. Namun, penilaian kembali kritis dari penelitian ini
mengungkapkan beberapa fakta menarik. Penelitian ini bersifat retrospektif, pengacakan kurang,
dan penggunaan sulfonylureas oleh pasien dalam penelitian ini tidak ditentukan. Sampel
penelitian terlalu kecil untuk mencapai keputusan tentang risiko kardiovaskular sulfonilurea.
Lebih lanjut, dalam Rosiglitazone yang Dievaluasi untuk Hasil Jantung dan Peraturan Glycaemia
pada kejadian kejadian kardiovaskular Diabetes (RECORD) dengan kejadian glyburide tidak
berbeda dengan rosiglitazone, yang kemudian ditangguhkan di beberapa negara, dan terbatas
pada yang lain, karena keamanan kardiovaskular yang tidak memadai. 33 Selain itu, kenaikan
berat badan 2 kg adalah umum dengan inisiasi terapi sulfonylurea.34 Ini mungkin berdampak
buruk pada hasil penyakit kardiovaskular. Akhirnya, uji coba yang lebih kecil pada pasien
dengan kejadian kardiovaskular sebelumnya menunjukkan keunggulan yang jelas dari metformin
terhadap gliclazide.(2)

Dampak hipoglikemik

Perhatian utama kedua yang diekspresikan dengan sulfonylureas adalah hipoglikemia.21

Hipoglikemia berkepanjangan yang parah lebih mungkin terjadi dengan sulfonilurea yang
bekerja lebih lama seperti glyburide.36 Waktu hipoglikemia cenderung mencerminkan
farmakokinetik sulfonilurea. Oleh karena itu, glyburide memiliki kecenderungan untuk
menyebabkan inter- hipoglikemia prandial, sedangkan kloropropamid cenderung menginduksi
hipoglikemia pada periode pra-sarapan.36,37 Sebagai tambahan, ada kemungkinan bahwa
hipoglikemia akut yang disebabkan oleh sulfonylureas, dapat memicu iskemia dan kejadian
kardiovaskular.38 Hipoglikemia dan perubahan cepat pada glukosa darah telah ditunjukkan.
untuk meningkatkan hormon pengatur tandingan seperti epinefrin dan norepinefrin, yang dapat
menginduksi vasokonstriksi, agregasi trombosit, dan dengan demikian iskemia. Oleh karena itu,
pemilihan agen yang tepat menurut masing-masing profil pasien sangat penting untuk
mendapatkan efek menguntungkan maksimum (Gambar 1).(2)

Meglitinides

The meglitinides secara struktural berbeda dari sulfonylureas dan mengerahkan efeknya
melalui reseptor SUR-1, tetapi bertindak sama dengan mengatur ATP-dependent potassium
channels di pankreas pankreas sehingga meningkatkan sekresi insulin. Dalam sejarah alami
T2DM, respon tumpul dari fase pertama pelepasan insulin terstimulasi glukosa telah diamati.
Lonjakan insulin awal sangat penting untuk menekan glukoneogenesis hati pada periode pasca-
prandial. Jika mekanisme ini gagal, hiperglikemia pasca-prandial diperburuk dan tingkat HbA1c
terpengaruh. The meglitinides dikembangkan untuk mengatasi masalah ini. Mereka mengikat
reseptor SUR-1 dengan cara yang sama seperti sulfonilurea. Namun, tindakan ini dimediasi
melalui situs pengikatan yang berbeda pada 'resep sulfonilurea' dari b-sel, dan obat ini memiliki
karakteristik yang agak berbeda jika dibandingkan dengan sulfonilurea. Tidak seperti
sulfonilurea yang umum digunakan, meglitinides memiliki onset aksi yang sangat pendek dan
waktu paruh yang pendek. Paruh pendek obat ini mempotensiasi efek fase pertama sekresi
insulin, tetapi efek pada fase kedua tidak berkelanjutan. 40 Obat yang saat ini disetujui di kelas
ini termasuk repaglinide derivatif asam benzoat, disetujui pada tahun 1997, dan nateglinide. ,
turunan D-fenilalanin, disetujui pada tahun 2000.41 Mereka harus diberi dosis setengah jam
sebelum makan dan salah satu kelebihannya adalah bahwa mereka dapat digunakan dalam
insufisiensi ginjal.(2)

Efikasi

Karena pelepasan insulin yang sensitif glukosa, meglitinides menyebabkan lebih sedikit
hipoglikemia dibandingkan dengan sulfonilurea. Repaglinide telah terbukti meningkatkan
kontrol glikemik terhadap plasebo pada beberapa percobaan multisenter acak, double-blind.41
Percobaan double-blind, acak, uji coba tetap terhadap 361 pasien dengan latar belakang diet
dilakukan selama 24 minggu. Setelah periode washout, subjek menerima repaglinide 1 atau 4 mg
dengan makanan, atau placebo.42 Dari rata-rata dasar 8,7%, HbA1c meningkat 1,4% pada
kelompok plasebo, sementara itu menurun 0,7 dan 0,5% pada repaglinide 1 dan 4 kelompok mg,
masing-masing (P <0,001). Repaglinide dan nateglinide monoterapi dibandingkan selama 16
minggu pada subjek yang tidak dikontrol oleh diet dan olahraga. Penurunan nilai HbA1c dari
baseline secara signifikan lebih besar untuk repaglinide daripada nateglinide (1,57 vs 1,04%),
dan repaglinide memiliki efek yang lebih jelas pada pengurangan glukosa plasma puasa dan
sekresi glukagon, tanpa perbedaan glukosa pasca-prandial dan sekresi insulin. Studi yang
berbeda telah membandingkan efikasi meglitinides dan sulfonylureas atau meglitinides dan
metformin. Sebuah penelitian yang membandingkan efek dari 270 mg nateglinide (n = 16)
dengan 20 mg gliclazide (n = 8) dalam 12 minggu label terbuka studi prospektif menemukan
bahwa gliclazide sedikit lebih efektif sehingga nateglinide (HbA1c adalah 0,2% lebih sedikit
pada kelompok gliclazide) .44 Dalam penelitian multisenter selama 24 minggu, 360 mg
nateglinide sama efektifnya dengan metformin 500 mg tiga kali sehari dalam hal pengurangan
HbA1c (-0,8% pada kedua kelompok) .45

Keamanan

Dampak kardiovaskular

Repaglinide belum terbukti berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan risiko

kardiovaskular dibandingkan dengan metformin dalam kohort besar pasien diabetes dengan atau
tanpa MI sebelumnya.66 Dalam sebuah penelitian acak yang tidak terkontrol yang melibatkan
112 pasien dengan T2DM yang tidak terkontrol secara memadai yang sebelumnya tidak diobati
dengan agen hipoglikemik oral. , penggunaan repaglinide dikaitkan dengan perbaikan positif
dalam beberapa parameter risiko kardiovaskular, seperti homosistein, inhibitor aktivator
plasminogen, dan lipoprotein (a) .47 Uji coba terkontrol secara acak sebelumnya dalam
pencegahan diabetes, Nateglinide dan Valsartan dalam Gangguan Toleransi Glukosa Penelitian
Hasil Penelitian (NAVIGATOR), menunjukkan tidak ada efek menguntungkan dari nateglinide
dalam menghentikan perkembangan dari prediabetes menjadi diabetes dibandingkan dengan
placebo.48 Kelompok studi NAVIGATOR mengacak 9306 subyek dewasa dengan gangguan
toleransi glukosa (IGT) dan penyakit kardiovaskular atau faktor risiko kardiovaskular untuk
menerima plasebo atau nateglinide (60 mg sebelum makan, tiga kali sehari), bersama dengan
program modifikasi gaya hidup spesifik studi.48 Penelitian melaporkan bahwa 36,0% peserta
dalam kelompok nateglinide mengembangkan diabetes sementara 33,9% pada kelompok plasebo
berkembang menjadi diabetes setelah rata-rata tindak lanjut dari 5,0 tahun (P ¼ 0,05).
Dibandingkan dengan plasebo, nateglinide menurunkan glukosa plasma puasa sebesar 0,03
mmol / L, tetapi meningkatkan glukosa pasca-prandial 2 jam sebanyak 0,24 mmol / L. Selain itu,
10% dari semua peserta kehilangan 5% dari berat awal mereka selama 6 bulan; Namun,
kelompok nateglinide memiliki berat badan rata-rata yang lebih tinggi secara keseluruhan di
seluruh studi (perbedaan rata-rata 0,35 kg, P, 0,001). Agen-agen ini menstimulasi sekresi insulin
dengan waktu paruh yang sangat singkat, yang memberi mereka keuntungan karena tidak
menyebabkan hipoglikemia yang berlebihan, peningkatan berat badan yang signifikan, dan
hiperinsulinemia kronis, yang lebih umum terjadi pada sulfonilurea. (2)

Thiazolidinediones

Thiazolidinediones pertama kali dilaporkan sebagai obat sensitisasi-insulin pada awal 1980-an
oleh perusahaan farmasi Takeda, 49 tetapi mekanisme aksi mereka tetap menjadi misteri sampai
pertengahan 1990-an. Penemuan TZD sebagai ligan PPARg afinitas tinggi adalah terobosan
besar dalam farmakologi PPARg.50 Thiazolidinediones (juga disebut glitazones) adalah sensitip
insulin yang poten yang secara efisien meningkatkan kontrol glikemik pada pasien T2DM. Tiga
TZD telah disetujui FDA untuk diabetes: troglitazone, rosiglitazone, dan pioglitazone. Namun,
meskipun manfaat yang jelas dalam kontrol glikemik, kelas obat ini baru-baru ini jatuh ke tidak
digunakan karena kekhawatiran atas efek samping dan efek samping mereka. Kenaikan dan
penurunan TZD ditunjukkan oleh penggunaannya dalam kunjungan diabetes rawat jalan: dari 6%
pada tahun 1997 menjadi 41% pada tahun 2005 dan turun hingga 16% pada 2012.51

Efikasi

Troglitazone diperkenalkan pada tahun 1997 tetapi ditarik dari pasar pada tahun 2000 karena
meningkatnya risiko gagal hati dari hepatitis fulminan.55 Rosiglitazone dan pioglitazone
disetujui FDA pada tahun 1999, tetapi pioglitazone telah menjadi TZD pilihan untuk alasan yang
dijelaskan di bawah ini. Thiazolidinedion menurunkan Hb1c secara efektif sebesar 1% sebagai
monoterapi di T2DM, di mana mereka terutama tidak menyebabkan hipoglikemia seperti insulin
atau insulin secretagogues (yaitu sulfonylureas), dan mereka dapat digunakan dalam kombinasi
dengan agen anti-diabetes lainnya.53 Obat lini pertama metformin sering disebutkan sebagai
sensitizer insulin, tetapi efek utamanya adalah penekanan produksi glukosa hepar , sedangkan
efeknya pada sensitivitas insulin perifer cukup kecil, variabel di seluruh penelitian, dan tidak ada
dalam meta-analisis. Pada analisis yang sama, TZD memiliki efek besar dan konsisten
meningkatkan sensitivitas insulin. Lebih lanjut, uji coba terkontrol ADOPT menunjukkan bahwa
rosiglitazone memberikan kontrol glikemik yang lebih tahan lama dibandingkan metformin atau
sulfonilurea.55 Sensitisasi insulin juga tampaknya menjadi mekanisme di mana TZD mencegah
atau menunda perkembangan T2DM pada individu dengan pra-diabetes. Penelitian ACT
SEKARANG melibatkan 602 pasien dengan IGT, pioglitazone menurunkan perkembangan
menjadi T2DM sebesar 74% selama 2,4 tahun.56 Penelitian sebelumnya pada pasien dengan pra-
diabetes menunjukkan bahwa troglitazone57 atau rosiglitazone58 juga menurunkan
perkembangan menjadi diabetes. Karena TZD adalah sensitizers insulin yang paling kuat
dikenal, pasien pada TZD akan memerlukan tingkat yang lebih rendah dari insulin endogen dan
eksogen untuk mempertahankan euglycaemia. Memang, pasien yang menggunakan insulin yang
dimulai pada TZDs biasanya mengurangi dosis insulin mereka atau bahkan menghentikan
suntikan insulin.59 (2)

Keamanan

Dampak kardiovaskular

Ada kekhawatiran yang lebih besar dengan rosiglitazone daripada dengan pioglitazone. Analisis
data retrospektif dari 0,225 000 pasien60 menyimpulkan bahwa penggunaan rosiglitazone
dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, gagal jantung, dan semua penyebab kematian pada
pasien berusia 65 tahun atau lebih (Gambar 1). Atas dasar bahwa risiko lebih besar daripada
manfaatnya, penggunaan rosiglitazone dibatasi di AS untuk pasien dengan DMT2 yang tidak
diobati secara efektif dengan obat lain. Pada akhir 2013, FDA mengangkat pembatasan mereka
atas dasar hasil dari uji klinis RECORD (Rosiglitazone Dievaluasi untuk Hasil Kardiovaskular
dan Peraturan Glikemia pada Diabetes), yang gagal mereproduksi hasil dari meta-analisis 2007
dan mengindikasikan tidak ada peningkatan risiko serangan jantung atau kematian pada pasien
yang diobati dengan rosiglitazone vs obat diabetes.61 Selain itu, dalam pioglit Evaluasi Uji
Klinis Clinical Dalam uji klinis macroVascular Events (PROactive), pengobatan pioglitazone
menghasilkan pengurangan risiko relatif 10% yang tidak signifikan secara statistik untuk
endpoint komposit primer [all-cause death, MI, acute coronary syndrome (ACS)] dan penurunan
yang signifikan secara statistik 16% untuk endpoint sekunder utama (kematian, MI, dan stroke)
setelah rata-rata 34,5 bulan pada 5238 pasien DMT2 dengan penyakit kardiovaskular (CVD)
(Tabel 1) .62 Perbedaan potensial dalam risiko gagal jantung antara pioglitazone dan
rosiglitazone mungkin terletak pada mereka. tidak aktif efek pada lipoprotein, dengan
pioglitazone menunjukkan efek yang lebih menguntungkan (trigliserida menurun 15%, kolesterol
high-density lipoprotein (HDL) meningkat 10%, tanpa efek pada LDL atau kolesterol total)
daripada rosiglitazone (tidak berpengaruh pada trigliserida, kolesterol HDL) meningkat 10%,
tetapi 5–10% peningkatan LDL dan kolesterol total) .63 Perbedaan pada lipid ini mungkin
mencerminkan agonis PPARa yang lebih lemah oleh pioglitazone.64 Ini dan penanda risiko
gagal jantung mendukung pioglitazone, dan dua penelitian yang secara langsung mengukur plak
aterosklerotik di pasien dengan T2DM menunjukkan manfaat pioglitazone dibandingkan dengan
glimepiride sulfonylurea. Dalam studi CHICAGO, pioglitazone memperlambat perkembangan
ketebalan media intima karotid (CIMT), 65 sementara di PERISCOPE pioglitazone sebenarnya
menyebabkan regresi pada volume ateroma koroner yang dinilai dengan USG intravaskular.66
Dalam studi ACT SEKARANG pasien dengan pra-diabetes, pioglitazone mengalami penurunan
progresif CIMT.67 Meskipun manfaat kardiovaskular yang mengesankan ini dengan terapi
pioglitazone, penggunaannya juga menurun secara nyata, berpotensi karena 'bersalah karena
hubungan' dengan rosiglitazone dan deskripsi risiko baru untuk patah tulang dan kanker kandung
kemih. (2)

Kenaikan berat badan pada tiazolidinedion: baik retensi cairan dan edema

Kenaikan berat badan 1-3 kg adalah umum pada pasien yang memakai TZD jangka panjang bila
digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan agen anti-diabetes lainnya. Peningkatan berat
badan yang lebih besar dari 4-5 kg dapat dilihat, namun, ketika TZD digunakan dalam kombinasi
dengan pengobatan insulin. Dalam studi 52 minggu membandingkan rosiglitazone dengan
sulfonylurea (glyburide, median dosis 7,5 mg / d), kenaikan berat badan rata-rata 1,9 kg diamati
pada kelompok sulfonilurea dan kelompok rosiglitazone pada dosis harian 4 mg, dan Kenaikan
berat 2,9 kg diamati pada dosis harian rosiglitazone 8 mg.68 Penambahan berat badan serupa
telah diamati ketika rosiglitazone ditambahkan ke metformin. Ketika ditambahkan ke terapi
insulin, bagaimanapun, penambahan berat badan mungkin lebih dramatis. Setelah 6 bulan
pengobatan, berat badan 4,1 dan 5,4 kg ditemukan ketika rosiglitazone, pada dosis harian 4g dan
8 mg, masing-masing, ditambahkan ke insulin (rata-rata dosis 70 U / d), dibandingkan dengan
kenaikan berat badan 1 kg pada pasien yang diobati dengan insulin saja.69 Peningkatan serupa
telah diamati dengan pioglitazone, baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan agen
anti-diabetes lainnya.70 Dokter paling mungkin untuk melihat edema sebagai konsekuensi dari
terapi TZD ketika salah satu dari TZD digunakan dalam kombinasi dengan insulin. Misalnya,
rosiglitazone 4 atau 8 mg per hari dalam kombinasi dengan insulin dikaitkan dengan kejadian
edema 13,1 dan 16,2%, masing-masing, dibandingkan dengan 4,7% pada mereka yang memakai
insulin saja.71 Pioglitazone pada 15 atau 30 mg setiap hari dalam kombinasi dengan insulin
menghasilkan gabungan kejadian edema sebesar 15,3%, dibandingkan dengan 7,0% untuk
insulin saja.72 Oleh karena itu, kejadian edema lebih tinggi ketika salah satu dari TZD
dikombinasikan dengan insulin dibandingkan dengan agen anti-diabetes lainnya (Tabel 1).
Pasien harus diinstruksikan untuk memantau kenaikan berat badan atau adanya edema pedal.
Oleh karena itu, pasien dengan gagal jantung kelas III atau IV NYHA tidak boleh menerima
TZDs.21 (2)

Glucagon-like peptide-1

Incretins adalah hormon usus yang mempotensiasi sekresi insulin setelah konsumsi dengan cara
yang tergantung pada glukosa. Dua inkretin yang paling dipelajari, glukosa-dependent
insulinotropic polypeptide dan GLP-1, mengerahkan aksi insulinotropik mereka melalui reseptor
G-proteinteluler berbeda yang sangat diekspresikan pada sel-sel pulau.77 Selain itu, GLP-1
menekan pelepasan glukagon dari sel-sel pankreas. , tindakan yang mungkin dimediasi melalui
rilis lokal somatostatin dari dukosit islet.74 Ada dua pendekatan saat ini untuk meningkatkan
aksi GLP-1 endogen in vivo. Pendekatan pertama melibatkan

incretin mimetics, yang merupakan analog GLP-1 yang meniru

efek GLP-1 tetapi tahan terhadap degradasi oleh DPP-4. Senyawa di kelas ini termasuk exenatide
dan liraglutide. Pendekatan kedua adalah menghasilkan zat yang meningkatkan waktu paruh
GLP-1 endogen. Agen dalam kelas ini termasuk inhibitor DPP-4 yang mempotensiasi hormon
incretin dengan menghambat enzim yang bertanggung jawab untuk degradasi mereka. 75 Saat ini
ada lima reseptor agonis GLP-1 yang disetujui untuk digunakan pada pasien diabetes tipe 2:
exenatide dua kali sehari / sekali seminggu, liraglutide satu kali sehari, albiglutide sekali
seminggu, lixisenatide sekali sehari, dan dulaglutide suntikan sekali seminggu.76 Ketika
memilih agen yang paling tepat,

tinjauan komprehensif dari semua data head-to-head menunjukkan bahwa exenatide dan
liraglutide tampaknya masih menawarkan HbA1c terbaik dan pengurangan berat badan, 77
sementara agen sekali seminggu dapat menyebabkan lebih sedikit efek samping GI dibandingkan
dengan pilihan sekali sehari atau dua kali sehari. (2)
Efikasi

Glukagon-like peptide-1 agonist exenatide

Exenatide meningkatkan kontrol glikemik terutama dengan mengurangi hiperglikemia

postprandial, dengan pengurangan sederhana dalam kadar glukosa plasma puasa.78 Gambaran
yang menonjol dari T2DM adalah penurunan yang signifikan dalam sekresi insulin fase pertama,
insulin biasanya disekresikan oleh sel b-pankreas dalam waktu 10 menit setelah peningkatan
tajam konsentrasi glukosa plasma. Exenatide telah ditampilkan untuk mengembalikan sekresi
insulin fase pertama dan fase kedua dalam menanggapi bolus glukosa pada subjek dengan
T2DM.79 Kemanjuran dan keamanan exenatide telah dinilai dalam uji coba terkontrol plasebo.
Semua percobaan mendaftarkan pasien dengan kadar HbA1c 7,5-11% dan BMI 0,25 kg / m2.
Dalam uji coba terkontrol plasebo, exenatide menghasilkan peningkatan kontrol glikemik yang
berhubungan dengan dosis. Kemanjuran Exenatide sebagai monoterapi (dosis 5- dan 10 mg dua
kali sehari) telah dieksplorasi dalam penelitian sebelumnya, yang menunjukkan bahwa kadar
HbA1c menurun terus selama 12 minggu pertama pengobatan dan tetap stabil pada 0,7 dan 0,9%
di bawah baseline.80 Secara khusus, exenatide menurunkan kadar glukosa postprandial setelah
sarapan dan makan malam ke tingkat yang jauh lebih besar daripada setelah makan siang. Waktu
paruh agen ini terlalu pendek untuk injeksi pra-sarapan untuk juga mencakup tamasya glukosa
yang berhubungan dengan makan siang.

Dalam penelitian lain, di mana exenatide (10 mg dua kali sehari) dikombinasikan dengan
metformin atau sulfonilurea, perbaikan serupa dalam kadar HbA1c, dengan nilai stabil 0,8-0,9%
di bawah baseline.81,82 Dalam penelitian exenatide-sulfonylurea, 41 % pasien mencapai tingkat
HbA1c, 7,0%. Kedua kombinasi ini juga menyebabkan penurunan berat badan progresif.82 (2)

Glucagon-seperti peptida-1 agonis liraglutide

Liraglutide mempengaruhi sekresi b dan sel a pankreas. Efek yang paling penting adalah
stimulasi glukosa yang bergantung pada glukosa dari sekresi insulin dan mengurangi sekresi
glukagon oleh sel-sel pankreas, dan akibatnya produksi glukosa hati.83 Efektivitas klinis
liraglutide sedang dievaluasi dalam Efek Liraglutide dan Tindakan dalam Diabetes, atau program
LEAD . Program LEAD telah membandingkan liraglutide dengan kelas obat antidiabetes yang
banyak digunakan dalam serangkaian penelitian acak, double-blind, terkontrol, 26-minggu pada
38 3800 pasien dengan T2DM dan glukosa darah.

tidak cukup terkontrol dengan terapi oral standar.84 Data dari penelitian ini menunjukkan bahwa
penambahan liraglutide terhadap obat anti-diabetes oral yang berkelanjutan dapat secara
signifikan meningkatkan kontrol glikemik serta penurunan berat badan pada pasien yang
sebelumnya tidak terkontrol dengan T2DM.85 Liraglutide 3,0 mg sehari telah terbukti
menghasilkan penurunan berat badan yang berkelanjutan, peningkatan faktor risiko
kardiovaskular dan peningkatan kontrol glikemik pada individu obesitas.86 Oleh karena itu, juga
nilai klinis potensial untuk pengobatan obesitas (Gambar 1).

Di seluruh program uji coba LEAD, tingkat keseluruhan kejadian hipoglikemik yang diamati
pada pasien dengan DMT2 yang diobati dengan liraglutide umumnya rendah.87 (2)

Keamanan

Dampak kardiovaskular

Penelitian pada manusia dari GLP-1 rekombinan asli telah menunjukkan manfaat kardiovaskular
termasuk pengurangan aritmia, peningkatan fungsi ventrikel kiri, dan peningkatan fungsi
endotel, pada pasien dengan atau tanpa diabetes dan dengan penyakit arteri koroner dan gagal
jantung kronis.88 Selain itu, potensi penurunan CVD risiko telah dilaporkan dengan pengobatan
berbasis inkretin pada pasien dengan T2DM.89 Studi klinis pada pasien DMT2 menunjukkan
agonis reseptor GLP-1 melindungi terhadap faktor risiko kardiovaskular non-glikemik
dibandingkan dengan plasebo dan sebagian besar obat anti-diabetes standar. Analisis data
retrospektif menyarankan kemungkinan mengurangi kemungkinan memiliki kejadian
kardiovaskular selama periode 1- sampai 4 tahun di antara pasien yang diobati dengan exenatide
dua kali sehari dibandingkan dengan agen penurun glukosa lainnya. Lebih lanjut, infus exenatide
(0,12 pmol / kg / min) selama 6 jam selama dua hari berturut-turut pada pria dengan T2DM dan
gagal jantung menyebabkan peningkatan secara signifikan indeks jantung (P ¼ 0,003) dan
penurunan tekanan baji kapiler pulmonal (P ¼ 0,001) dibandingkan dengan placebo.91 Selain
itu, klinis studi pasien dengan DMT2 telah memeriksa penurunan BP, lipid, berat badan, dan
biomarka risiko kardiovaskular, dalam menanggapi pengobatan liraglutide atau exenatide. (2)

Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors

Penghambatan Dipeptidylpeptidase-4 pertama kali disetujui untuk penggunaan klinis pada tahun
2006 dengan inhibitor DPP-4 sitagliptin, dan setelah itu, beberapa inhibitor DPP-4 lainnya telah
diperkenalkan ke dalam praktek klinis. Semua adalah agen oral yang diambil sekali atau dua kali
sehari dan juga sedang dikembangkan untuk administrasi sekali seminggu. Agen-agen ini
mengurangi hiperglikemia puasa dan pasca-prandial, memiliki risiko rendah untuk hipoglikemia
dan berat netral.21,93 Berbeda DPP-4 inhibitor yang khas dalam metabolisme mereka
(saxagliptin dan vildagliptin dimetabolisme di hati sementara sitagliptin tidak), mereka ekskresi,
dosis yang direkomendasikan, dan dosis harian yang diperlukan untuk pengobatan yang efektif.
Mereka serupa, bagaimanapun, ketika membandingkan keampuhan mereka mengenai
menurunkan tingkat HbA1c, profil keamanan, dan toleransi pasien.94 Dipeptidylpeptidase-4
inhibitor memiliki mekanisme tindakan yang berbeda dari agen penurun glukosa oral lainnya.
Dipeptidylpeptidase-4 adalah enzim yang diekspresikan secara luas
di seluruh tubuh dan banyak diekspresikan dalam sel-sel endotel.

Mekanisme utama untuk penghambatan DPP-4 adalah bahwa karena pencegahan inaktivasi
GLP-1 dalam sirkulasi perifer, peningkatan sirkulasi utuh GLP-1 menghasilkan sekresi insulin
yang dirangsang dan menghambat sekresi glukagon. 92 (2)

Kemanjuran

Kemanjuran inhibitor DPP-4 pada HbA1c sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan
agen anti-diabetes oral lainnya diuji dalam beberapa uji coba yang berlangsung 12-52 minggu.
Pengobatan T2DM dengan sitagliptin dan vildagliptin selama 12 minggu dibandingkan dengan
plasebo dan obat anti-diabetes oral lainnya menunjukkan penurunan 0,74% pada tingkat HbA1c.
Hasil ini membuktikan DPP-4 inhibitor hanya sedikit kurang efektif daripada sulfonylureas dan
seefektif metformin dan TZD dalam hal mengurangi glukosa darah.94 Studi tentang pengaruh
DPP-4 inhibitor pada berat badan pasien menunjukkan hasil variabel tetapi sebagian besar
dianggap netral (Gambar 1). Studi mengenai pengobatan dengan sitagliptin menunjukkan
variabilitas antara 1,5 kg penurunan berat badan dalam 52 minggu terapi dan 1,8 kg berat badan
dalam 24 minggu terapi. Studi mengenai pengobatan dengan vildagliptin menunjukkan
variabilitas antara 1,8 kg berat badan dan 1,3 kg berat badan dalam 24 minggu terapi. Dalam
meta-analisis berbagai penelitian mengenai pengobatan ketiga inhibitor DPP-4, efek kelompok
obat ini terhadap berat badan adalah netral.95 (2)

Keamanan

Dampak kardiovaskular

Profil lipid merupakan faktor penting risiko kardiovaskular di T2DM.

Dua puluh pasien dengan T2DM dan indeks massa tubuh antara 28 dan 40 kg / m2 dimasukkan
dan diacak untuk menerima 100 mg vildagliptin atau placebo.96 Hasil penelitian tersebut
menunjukkan bahwa DPP-4 inhibisi meningkatkan mobilisasi lipid pasca-prandial dan oksidasi
yang berkontribusi untuk mengurangi risiko kardiovaskular. Dalam uji coba EXAMINE
(Pemeriksaan cArdiovascular outcoMes dengan alogliptin versus standar carE pada pasien
dengan T2DM dan ACS), 97.580 pasien dengan DMT2 dengan MI akut atau angina tidak stabil
yang membutuhkan rawat inap dalam 15-90 hari sebelumnya secara acak untuk menerima
alogliptin atau plasebo dan ditindaklanjuti selama 1,5 tahun. Pengobatan alogliptin tidak
meningkatkan hasil gabungan dari titik akhir primer termasuk kematian karena penyebab
kardiovaskular, MI non-fatal, dan stroke non-fatal. Demikian pula, dalam sidang SAVOR-TIMI
(Penilaian Saxagliptin Hasil Vaskular yang Direkam pada Pasien dengan Diabetes Mellitus-
Trombolisis pada Infark Miokard), 98 16.492 pasien dengan T2DM dan riwayat atau pada risiko
kejadian CV diikuti selama 2,1 tahun dan secara acak terima saxagliptin atau plasebo. Dalam
konsistensi dengan hasil dari EXAMINE, tidak ada perbaikan dalam hasil kardiovaskular yang
diamati pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo.
Harus dicatat bahwa masa tindak lanjut rata-rata untuk EXAMINE dan SAVOR-TIMI adalah 1,5
dan 2,1 tahun, masing-masing, dan periode tindak lanjut yang lebih lama mungkin diperlukan
untuk lebih mengkonfirmasi hasil. Akhirnya, hasil TECOS (Percobaan untuk Mengevaluasi
Hasil Kardiovaskular setelah Pengobatan dengan Sitagliptin) telah mengklarifikasi bahwa
peningkatan risiko gagal jantung tidak merupakan efek kelas DPP-4 inhibitor. 99 Dalam TECOS,
14.661 pasien ditugaskan ke sitagliptin atau plasebo sebagai tambahan. untuk terapi anti-diabetes
mereka saat ini. Dengan demikian, ketiga percobaan menyarankan bahwa DPP-4 inhibitor pada
dasarnya aman dari sudut pandang kardiovaskular tetapi juga tidak meningkatkan titik akhir
kardiovaskular setidaknya dalam jangka pendek. (2)

Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors

Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor adalah kelas baru obat anti-diabetes dengan
mekanisme aksi baru. Mereka mengurangi reabsorpsi glukosa ginjal di tubulus proksimal yang
berbelit-belit, yang menyebabkan peningkatan ekskresi glukosa urin.100 Agen pertama yang
disetujui dalam T2DM adalah dapagliflozin, pada akhir 2012, segera diikuti oleh canagliflozin,
dan lebih baru-baru ini oleh empagliflozin; ketiganya saat ini disetujui di AS dan di Uni
Eropa.101 Tidak seperti banyak terapi saat ini, mekanisme kerja inhibitor SGLT-2 tidak
bergantung pada sekresi atau aksi insulin dan oleh karena itu, tidak tergantung pada fungsi sel-b.
Hal ini menunjukkan bahwa inhibitor SGLT-2 mungkin efektif di semua tahap perkembangan
penyakit dan membawa risiko rendah untuk hipoglikemia. (2)

Kemanjuran

Semua tiga disetujui SGLT-2 inhibitor menginduksi kehilangan glukosa urin berkelanjutan
serupa 40-80 g / hari, terkait dengan kemanjuran glukosa-glukosa yang baik dalam T2DM
(penurunan HbA1c 0,7 0,8% dari HbA1c awal 8,0%) dan menurunkan berat badan sebanyak 2–3
kg.102,103 Dalam analisis meta besar yang termasuk data dari uji coba inhibitor SGLT-2 yang
didominasi melibatkan dapagliflozin dan canagliflozin, efek yang menguntungkan pada
pengurangan HbA1c diamati dengan perbedaan rata-rata 0,7% jika dibandingkan dengan
plasebo. .104 Empagliflozin baru-baru ini disetujui untuk digunakan pada pasien DMT2. Dalam
studi pasien DMT2 yang dikontrol dengan metformin saja, HbA1c ditingkatkan dengan rata-rata
terkoreksi plasebo 0,57 dengan 10 mg empagliflozin dan 0,64% dengan empagliflozin 25 mg
pada 24 minggu (keduanya P ≤ 0,001 vs plasebo) .105 Ketika empagliflozin diselidiki sebagai
terapi tambahan untuk metformin dan sulfonylurea dan untuk pioglitazone dengan atau tanpa
metformin, hasil yang sama diperoleh.105 Selanjutnya, dalam studi 78 minggu jangka panjang,
10 dan 25 mg empagliflozin sebagai terapi tambahan untuk pasien mengambil insulin basal
menghasilkan penurunan berat badan yang signifikan vs plasebo (2,2 vs 0,7 kg; P ≤ 0,01) .106
Dapagliflozin juga dikaitkan dengan penurunan berat badan vs kenaikan berat badan dengan
glipizide pada 52 minggu pada pasien yang tidak terkontrol secara memadai dengan metformin
(3,2 vs 1,4 kg untuk dapagliflozin vs glipizide; P ≤ 0,0001) .107 Pada pasien dengan penyakit
ginjal kronis sedang, kemanjurannya cenderung berkurang dan masalah keamanan dapat
terjadi.108 (2)

Keamanan

Dampak kardiovaskular

Sodium glucose cotransporter 2 terapi inhibitor dapat dipertimbangkan pada pasien T2DM
dengan gagal jantung kronis dengan pengurangan fraksi ejeksi (HFREF), karena bagian dari
mekanisme inhibitor SGLT-2 termasuk diuresis, yang mengarah pada pengurangan preload.
Pengurangan preload ini sering diperlukan pada pasien dengan HFREF.109 Manfaat
kardiovaskular lain dari inhibitor SGLT-2 adalah pengurangan BP, sebagian karena diuresis
osmotik. Penurunan 3-5 mmHg dalam pengurangan sistolik dan 2 mmHg pada TD diastolik telah
terlihat tanpa peningkatan kompensasi dalam denyut jantung. Sebuah meta-analisis dari 27
percobaan terkontrol acak menunjukkan bahwa inhibitor SGLT-2 menurunkan tekanan darah
sistolik hingga 4.0 mmHg dan diastolik. Tekanan darah sebesar 1,6 mmHg.110 Juga relevan
untuk menilai keamanan CV adalah profil lipid plasma; ternyata canagliflozin (dan juga inhibitor
SGLT-2 lainnya) sedikit meningkatkan kadar kolesterol HDL dan LDL.111 Peningkatan
simultan dari kedua lipoprotein ini mungkin merupakan konsekuensi dari hemokonsentrasi yang
diamati dan mungkin tidak menyiratkan peningkatan risiko CV. Penghambat sodium
cotransporter 2 inhibitor telah menunjukkan efek menguntungkan pada faktor risiko CV, seperti
BP, lipid, HbA1c, dan berat. Apakah manfaat ini diterjemahkan ke dalam pengurangan peristiwa
CV jangka panjang tidak diketahui. Menurut pengetahuan saat ini dari meta-analisis uji klinis,
termasuk analisis sementara dari Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS),
menunjukkan bahwa canagliflozin tidak meningkatkan risiko CV secara keseluruhan.112
Khususnya, pada pasien tanpa penyakit CV, canagliflozin- pasien yang dirawat dilakukan secara
numerik lebih baik daripada terapi komparator sehubungan dengan peristiwa utama CV. The
CANVAS adalah percobaan yang sedang berlangsung untuk mengevaluasi kejadian CV yang
merugikan dengan penggunaan canagliflozin pada penderita diabetes dengan risiko CV tinggi
dan diharapkan akan selesai pada 2018.113 Efek kardiovaskular dapagliflozin saat ini sedang
dipelajari dalam Multicenter Trial yang sedang berlangsung untuk Mengevaluasi Efek
Dapagliflozin pada Kejadian Peristiwa Kardiovaskular (DECLARE-TIMI58), hasil yang
diharapkan akan dirilis pada 2019.114 Secara bersama-sama, bukti yang akan menentukan
keseimbangan keseluruhan manfaat dan risiko dari kelas obat baru ini diantisipasi dalam 5 tahun
ke depan. (2)

Kesimpulan (2)
Agen anti-diabetes berdampak pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular Pasien dengan
DMT2 memiliki risiko yang melekat dan meningkat untuk penyakit kardiovaskular yang
mungkin dimulai jauh sebelum diagnosis hiperglikemia kronis. Data yang menjelaskan manfaat
kardiovaskular dengan metformin menggembirakan, dengan penelitian menunjukkan penurunan
pada endpoint terkait diabetes, kematian terkait diabetes, dan semua penyebab kematian. Bukti
untuk keamanan terapi sulfonylurea masih bertentangan, tetapi dibandingkan dengan terapi
metformin, penggunaan sulfonylurea telah dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan
gagal jantung, terutama pada dosis yang lebih tinggi. Terapi meglitinide dengan repaglinide telah
terbukti mengurangi penanda kardiovaskular termasuk penanda peradangan, aktivasi trombosit,
dan parameter lipid, meskipun kurang efektif daripada metformin. Pioglitazone TZD juga telah
terbukti menurunkan gabungan semua penyebab kematian, MI non-fatal, dan stroke pada pasien
dengan T2DM pada risiko tinggi untuk kejadian makrovaskular. Penggunaan tiazolidinediones,
terutama rosiglitazone, merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gagal jantung, karena telah
terbukti meningkatkan risiko gagal jantung. Terapi berbasis inkretin termasuk agonis GLP-1 dan
DPP-4 inhibitor memiliki efek positif yang potensial pada sistem kardiovaskular. The GLP-1
analog exenatide dikaitkan dengan penurunan risiko CVD dan CVD-terkait rawat inap pada
pasien dengan T2DM. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor adalah obat penurun glukosa
oral baru, potensi manfaat kardiovaskular dari inhibitor SGLT-2 tetap ada.

untuk didirikan. Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa pendekatan multifaktorial terhadap
perawatan diabetes, yang menargetkan kontrol glikemik di samping pengobatan hipertensi dan
dislipidemia, secara signifikan akan menurunkan risiko kardiovaskular. Pengurangan risiko
kardiovaskular pada diabetes, daripada berfokus pada manajemen glikemik saja, harus bertujuan
untuk mengurangi glukosa plasma di samping kolesterol dan BP (Tabel 1). Hasil uji klinis yang
sedang berlangsung akan memberikan bukti lebih lanjut tentang keamanan kardiovaskular dan
mungkin kemanjuran obat diabetes. Uji coba ini tentu akan membantu untuk lebih
menyempurnakan pedoman terapeutik di masa depan.