MAESTRÍA EN TEORÍA CARDIOVASCULAR
Una Universidad pública con excelencia acreditada.
––MÓDULO 1: HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CARDIOVASCULAR––
Dislipemia y enfermedad
cardiovascular
Abel Alberto Pavía, Emilio Luengo
1. INTRODUCCIÓN
Hace un siglo que Nikolaj N. Anitschkov y Semen S.
Chalatov llevaron a cabo el primer trabajo experimental en
el desarrollo del proceso de aterosclerosis. El fundamento
de su hipótesis fue de origen alimenticio o dietético. Su
pensamiento fue que el deposito de colesterol en la lesión
aterosclerosa se debía al consumo de grasas; por lo que
alimentaron a conejos con una dieta alta en colesterol. Su
trabajo publicado en el año 1913, estableció una relación
causal entre la dieta, metabolismo de lípidos y la enferme-
dad cardiovascular aterosclerosa. Sus hallazgos fueron la
piedra angular de la investigación cardiovascular durante
todo el siglo XX 1.
Anitschcov observó que la placa aterosclerosa conte-
nía no solo material lipídico sino varias células de origen
inflamatorio que el identifico como células musculares lisas,
macrófagos y linfocitos. 2 Mientras que su descubrimiento
causal entre el colesterol y aterosclerosis se convirtió en un
hecho histórico, sus observaciones histológicas fueron olvi-
dadas. 3
No sorprende entonces que durante el siglo XX gran
parte de la investigación clínica se fundamento en el es-
tudio del colesterol.Elconocimiento actual del metabolismo
de los lípidos, la función de las diferentes lipoproteínas y
el comportamiento biológico de la lesión aterosclerosa han
permitido comprender con mayor precisión no solo la rela-
ción causal, sino, el valor predictivo del riesgo cardiovascular
de las dislipidemias 4.
METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
La lipoproteínas es una macromolécula compleja com-
puestas de lípidos y proteínas, cuyo corazón lipídico no polar
es rodeado por una mono capa anfipática de fosfolípidos,
cuya superficie polar esta constituido por un grupo hidroxilo
(OH), esta disposición le confiere a la molécula la propiedad
de solubilidad en la porción acuosa del plasma sanguíneo
y por lo tanto, su transporte en la circulación sanguínea.
La porción proteínica denominada apoproteína queda in-
crustada sobre esta capa de fosfolípidos, y determinan su
metabolismo y función a través de la activación de enzimas
lipolíticas y de ligando en los procesos mediados
por receptores (figura 1). Las lipoproteínas difieren en su
contenido en el corazón lipídico, así como en las proteínas
Figura 1. estructura de las
lipoproteínas
2

Tabla 1. Clasificación y composición de las lipoproteínas

Tipo de lipoproteínas/ Principal Componente Principal Componente Mobilidad

Densidad (g/ml) lipídico apoliproteínico Electroforética

Quilomicrones <0.95 triglicéridos de dieta AI, AII, A IV, B48

esteres de colesterol CI, CII, CIII, E

Remanentes de esteres de colesterol B-48

quilomicrón <1.006 derivados de la dieta B100,C-1,C-II,CIII,E pre beta

VLDL <1.006 triglicéridos endógenos B 100, E beta ancha

IDL/1.006-1.019 esteres de colesterol endógenos B 100

LDL/1.019-1.063 esteres de colesterol endógenos B 100

HDL/1.063-1.125 esteres de colesterol fosfolípidos AI, AII, CI, C3, E alfa

HDL/1.125-1.210 fosfolípidos AI, AII, CI, C3, E alfa

de su superficie; y se clasifican de acuerdo a su densidad y
movilidad electroforética. (tabla 1), (figura 2).
Las alteraciones lipídicas o dislipidemias por ejemplo al-
teran la composición y estructura de una lipoproteína vgr.
el incremento de triglicéridos produce partículas de LDL pe-
queñas y densas.
Figura 2. Representación gráfica de las lipoproteínas de acuerdo al
tamaño de las lipoproteínas
sas. De esta manera se liberan colesterol libre y ácidos gra-
sos libres que son absorbidos en las microvellosidades del
enterocito; en su interior se formar triglicéridos y esteres de
colesterol, que son secretados hacia los linfáticos mesenté-
ricos como quilomicrones constituidos en un 90% por trigli-
céridos, el resto son colesterol libre, colesterol esterificado
y apoproteinas. Una vez llegado al gran conducto torácico,
se unen a la vena cava superior y de aquí a la circulación
general en donde de las HDL toman las fracciones Apo CI,
apo CII, y, apo E; necesarias para su degradación. En los ca-
pilares de los tejidos periféricos principalmente en el tejido
adiposo, músculo y pulmón, se lleva a cabo la hidrólisis de
los triglicéridos por acción de la enzima lipasa de la lipopro-
teína del endotelio vascular(LPL), que fue activada por la
apo CII formando así una molécula mas pequeña denomina
remanente de quilomicrones, los cuales casi no tienen trigli-
céridos y su principal componente es colesterol esterificado
y apoproteinas E proveniente de las HDL.
Los ácidos grasos liberados de esta manera son oxida-
dos en el musculo para
la obtención de energía, almacenados en el tejido adi-
poso, o captados por el hígado para su oxidación, reesterifi-
cación hacia triglicéridos para la síntesis de VLDL.
Los remanentes de quilomicrones son depurados de la
circulación por un receptor en el hígado que reconoce a la
Apo E. La Apo CIII por el contrario inhibe la captación de
remanentes que contengan Apo E.

VÍA ENDÓGENA

Las VLDL son sintetizadas en el hígado a partir de ácidos

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
VÍA EXÓGENA
Las grasas provenientes de la dieta son hidrolizadas en
la luz intestinal por acción de las enzimas pancreáticas con
la contribución de las sales biliares que emulsifican las gra-
grasos provenientes del catabolismo de los quilomicrones o
de la producción de triglicéridos endógenos. Estas partícu-
las son mas pequeñas y mas densas que los quilomicrones.
Una dieta rica en carbohidratos incrementa los niveles de
VLDL a través de la acción de la enzima CETP, las VLDL inter-
cambian triglicéridos por esteres de colesterol de las HDL.
De la misma manera que con los quilomicrones la LPL ca-
taliza por hidrólisis los triglicéridos degradándolos a ácidos
grasos que son utilizados por el músculo o almacenados

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Figura 3. Metabolismo exógeno y endógeno de las apoliproteinas.
en el tejido adiposo, dando origen a las IDL (lipoproteínas
de densidad intermedia) estas pueden ser reducidas a LDL
por la acción de la lipasa hepática (LP), o, captadas por los
receptores LDL; y, su depuración es a través de la apo E. De
todas las lipoproteínas solo la LDL contiene APO B-100 y su
depuración se lleva a cabo tanto por vía de receptores como
por a través de no receptores; su principal componente son
esteres de colesterol. Las células periféricas captan LDL para
el uso en la biogénesis de las membranas celulares o en
la síntesis de hormonas esteroides. (Figura 3). Aproxima-
damente el 70% del colesterol sérico se transporta por las
LDL. la vida media de las VLDL y las IDL son relativamente
cortas 12 horas mientras que las LDL es mas larga de entre
2.5 y 3.5 días.
LDL modificadas
Las LDL pueden ser modificadas por acetilación, oxida-
ción o ambas. Estas moléculas son citotóxicas producien-
do disfunción endotelial y al mismo tiempo tienen efecto
quimotáctico sobre los linfocitos T y monocitos dentro del
proceso de aterogénesis.
LDL pequeñas y densas
Una posible explicación de la relación que existe entre
estas moléculas y la hipertrigliceridemia, es el hecho de que
con la producción de quilomicrones, y VLDL con un con-
tenido anormalmente mayor de triglicéridos, se induce la
acción de la lipoprotein lipasa hepática con lo cual se origi-
nan moléculas LDL mas pequeñas y densas las que son mas
susceptibles a la oxidación, lo que les confiere un mayor
potencial aterogénico. En las alteraciones metabólicas que
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se acompañan de hipertrigliceridemia, como la diabetes o
la resistencia a la insulina, existe una tasa mayor de LDL
pequeñas y densas, lo que puede explicar el alto riesgo de
enfermedad cardiovascular.
HDL
Se desconocen si los efectos cardioprotectores de las
HDL son debidos a su composición lipoprotéica, su tama-
ño, densidad o movilidad electroforética. Se sabe que no
siempre el aumento de las HDL, equivale a un riesgo cardio-
vascular menor, como sucede por ejemplo con el empleo de
Torecetrapib, que es capaz de duplicar los niveles de HDL,
que en el estudio ILUMINATE, resultó en un aumento de los
desenlaces sólidos cardiovasculares. Por otro lado existen
poblaciones con niveles muy bajos de HDL-C, cuyo riesgo
cardiovascular es muy bajo, como sucede con los habitantes
de una población cercana a Milán, Italia. Estos hechos fun-
dan la hipotésis de que existen diferentes tipos de HDL, de
acuerdo a su funcionalidad.
EL DESCUBRIMIENTO
DE LOS RECEPTORES LDL
Desde 1972 Goldstein y Brown, empezaron a trabajar
en la investigación de una enfermedad genética la hiper-
colesterolemia familiar donde las concentraciones de coles-
terol son sumamente elevadas y la muerte temprana por
enfermedad aterosclerosa coronaria es su principal manifes-
tación clínica. Su hipótesis de trabajo fue que el colesterol
se elevaba en el plasma de los pacientes con Hipercolestero-
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lemia familiar debido a que había una falla de represión de
la síntesis del producto final del colesterol. Años después,
en 1985, recibirían el premio Nobel de medicina, por
su descubrimiento.
En su clásico artículo “A receptor mediated pathway
for colesterol homeostasis” publicado en la revista Science
en 1986;se resumen la historia de su descubrimiento “…
la posibilidad de que existiera un defecto en la represión
de la síntesis de colesterol nos fascinaba, debido a que no
se había observado previamente ni en animales de experi-
mentación ni en humanos,la existencia de defectos gené-
ticos de la regulación por retroalimentación en la síntesis
del colesterol”. Para entonces ya se habían descrito algunas
enfermedades ocasionadas por mutaciones de un solo gen.
Y ellos querían encontrar el mecanismo de transmisión ge-
nética de esta enfermedad metabólica trasmitida de mane-
ra dominante.
A través de estudios con técnicas de cultivo de tejidos,
descubrieron la presencia de un receptor de superficie celu-
lar para la lipoproteína de baja densidad o LDL, y aún más
importante, dilucidaron el mecanismo por el cual este nue-
vo receptor controlaba la síntesis de colesterol.
El LDL-R (receptor de las LDL por sus siglas en ingles). El
LDL-R es una glucoproteína capaz de reconocer tanto a la
apolipoproteína B100 de las LDL, como a la apolipoproteína
E presente en las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL
por sus siglas en inglés) y otros remanentes de las VLDL.
Por esta razón algunos prefieren denominarlo receptor de
ApoB/ApoE en la actualidad. Figura (1) Goldstein y Brown
descubrieron que estos receptores con sus ligandos eran
introducidos al interior de la célula mediante un mecanis-
mo de pinocitosis, y que posteriormente ya dentro de la
célula serían procesados por diferentes organelos, en lo
que se conoce desde entonces como “reciclaje de recep-
tor”. La endocitosis mediada por receptor difiere de otras
vías bioquímicas descritas previamente porque depende del
movimiento continuo y altamente controlado de proteínas
embebidas en la membrana de un organelo a otro dentro
de la célula.
El LDL-R viaja varias veces entre la membrana celular
y los lisosomas, acarreando esteres de colesterol desde el
plasma (contenidos en las LDL), los cuales posteriormente
serán hidrolizados y el colesterol reutilizado para la síntesis
hormonal, de sales biliares, de membranas celulares o sim-
plemente acumularse en depósitos intracelulares de ésteres
de colesterol para su posterior hidrólisis y reutilización.
El adecuado funcionamiento del LDL-R, permite la re-
ducción de los niveles de colesterol en el plasma evitando
su acumulación en la pared de las arterias donde da lugar la
formación de las placas aterosclerosas.
Así pues, descubrieron que todo el proceso de captura-
internalización de las LDL a través del LDL-R y el posterior
reciclaje del LDL-R, sería a la postre un nuevo mecanismo de
comunicación entre diferentes células, por lo que más allá
de descubrir un receptor, describieron nuevos procesos de
fisiología celular.
Este descubrimiento permitió conocer más adelante que
la mutación genética de la secuencia de aminoácidos del
LDL-R altera el movimiento del colesterol a través de los or-
ganelos celulares con las consecuentes alteraciones de la fi-
siología celular, y por lo tanto de las manifestaciones clínicas
de la Hipercolesterolemia Familiar (FH).
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Actualmente se reconoce que sujetos sin alteraciones
genéticas como las descritas, pueden elevar su poza de
colesterol hepático por dietas excesivas en grasa saturada
y colesterol, lo que ocasiona una represión de la síntesis y
trasporte de los LDL-R a la superficie del hepatocito, además
de un aumento en la síntesis de las VLDL, IDL y LDL lo que
induce a la elevación de partículas aterogénicas en el plas-
ma, que no serán recicladas por un defecto inducido en la
expresión del gen del LDL-R.
Finalmente este descubrimiento permitió entender que
las estatinas reducen la concentración de esas lipoproteí-
nas, no solamente al inhibir la síntesis de colesterol, sino
también porque al reducir la poza de colesterol hepático,
inducen la expresión de los LDL-R.
METABOLISMO DE LAS HDL
Las HDL-C en el plasma sanguíneo adoptan una forma
esférica y sus dos componentes principales son la apo A-I
(70%) y la apo A-II (20%). Las moléculas de HDL transpor-
tan una serie de enzimas necesarias para el metabolismo
lipídico: la transferasa de ésteres de colesterol (CETP) que
justamente intercambia los ésteres de colesterol de las HDL
hacia otras lipoproteínas; la aciltransferasa de la lecitina co-
lesterol (LCAT), que cataliza la esferificación del colesterol
dentro de la HDL;la transferasa de fosfolípidos a las proteí-
nas (PLTP), y, la paraxonasa enzima con efecto antioxidante.
Las HDL plasmáticas tienen su origen en el hígado y en
el intestino delgado. Las apo A-I secretadas están libres de
lípidos y una vez en el plasma rápidamente adquieren fosfo-
lípidos y colesterol de las membranas celulares, en una reac-
ción mediada por el transportador ABCA1, lo que resulta en
la formación de partículas discoides de migración pre-beta.
El colesterol en estas partículas discoides es esterificado por
la acción de la LCAT. La disposición de los ésteres de coles-
terol es hacia el interior con el fin de conservar la solubilidad
en el medio acuoso del plasma. El HDL va adquiriendo así
una forma esférica. Aproximadamente el 80% del coleste-
rol en las HDL-C se encuentra esterificado. Por la acción de
la enzima CETP, se promueve la redistribución de los ésteres
de colesterol y los triglicéridos entre las lipoproteínas plas-
máticas. Su efecto principal lo constituye una transferencia
de ésteres de colesterol de las partículas de HDL en inter-
cambio por triglicéridos de las lipoproteínas ricas en éstos,
trayendo como consecuencia que las HDL se tornan gran-
des y saturadas de triglicéridos. Y por la acción de la enzima
lipasa hepática proveniente tanto de las células endoteliales
de los sinusoides hepáticos y de aquellos tejidos que sinte-
tizan hormonas esteroideas hidrolizan los triglicérido dentro
de las moléculas de HDL. Estos dos tejidos tienen la capaci-
dad para metabolizar la molécula de colesterol. Los demás
tejidos están totalmente dependientes de la remoción de
esta molécula y ameritan disponer de partículas que las re-
ciban en el espacio extracelular para evitar su acumulación.
Las moléculas que aceptan el colesterol intracelular en el
espacio extracelular son las HDL-C (figura 4).
Los cuatro procesos que promueven la salida o efusión
de colesterol no esterificado (UC) de las células hacia el es-
pacio extracelular son:
1. El primer transportador incluye: cassette A1 ligado al
ATP o ABCA1; es un transportador en la membrana celular
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Transporte reverso de colesterol
Figura 4. Metabolismo de las HDL
que facilita la salida de colesterol hacia las partículas de apo
A1 pobres en lípidos.
2. El segundo transportador es el “scavenger receptor
tipo B1” o SRB1, éste es un receptor de HDL presente fun-
damentalmente en el hígado promueve la incorporación de
colesterol que ha salido a través de difusión hacia las partí-
culas discoidales de HDL circulantes.
3. El tercer transportador señalado es el “ATP-binding”
cassette C1 o ABCG1, el cual promueve la salida de coles-
terol hacia partículas más grandes, esféricas de tipo alfa del
HDL-C.
4. Por último, una variedad del anterior promueve la sa-
lida del colesterol no esterificado hacia partículas maduras
del HDL-C.
Cabe mencionar que el SRB1 funciona de una manera
bidireccional entre el espacio intracelular y las HDL esféricas.
La misma funciona cuando existe un gradiente de concen-
tración entre el espacio intracelular y los HDL circulantes.
Tal circunstancia se genera por acción de la enzima LCAT;
gran parte del colesterol que fluye hacia el espacio extra-
celular por difusión proviene de los macrófagos, facilitando
así hacia una protección potencial contra el proceso de ate-
rosclerosis.
Una vez presente en el HDL-C, el colesterol puede retor-
nar al hígado y ser eliminado.
Los receptores LXR2 en el hígado, representan factores
de transcripción nuclear que regulan la expresión de genes
que controlan el metabolismo lipídico. Los agonistas de los
mismos, promueven la salida de colesterol de los macrófa-
gos, a través de la inducción como ya se menciono de los
transportadores ABCA1, el ABCG y el ABCG1.
El transporte reverso del colesterol parece ocurrir a tra-
vés de 4 pasos:
1. Salida del colesterol del espacio intracelular
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2. Captación del mismo a nivel hepático por las vías
mencionadas.
3. Excreción a través de la bilis.
4. Eliminación en forma de esteroles en las heces.
Diversos promotores de la efusión del colesterol del es-
pacio intracelular hacia el extracelular promueven el trans-
porte del colesterol en reversa incluyendo la actividad del
CRD1,los receptores nucleares LXR y las concentraciones
absolutas de apo A-1.El trasporte reverso de colesterol pro-
bablemente representa el principal mecanismo pero no el
único que protege contra la ateroesclerosis en los humanos.
Otras acciones atribuidas a la HDL-C, no directamente
relacionadas con el metabolismo lipídico, se han estudia-
do para explicar mecanismos protectores adicionales con
la aterogénesis. Dentro de estas acciones se señalan las si-
guientes:
a) Efecto antioxidante. disminución de las LDL O2, in-
cremento de la efusión del colesterol no esterificado
de las células espumosas y los macrófagos hacia el
espacio extracelular.
b) Acción anti-inflamatoria: inhibición de las moléculas
de adhesión
c) Propiedades antitrombóticas. inhiben el factor tisular
d) Estabilización del endotelio.
e) Incrementa la síntesis del óxido nítrico
f) Las HDL-C promueven la reparación endotelial re-
curriendo a células progenitoras endoteliales circu-
lantes en el plasma. A su vez, inhiben la síntesis del
factor de crecimiento de las plaquetas por parte de
las células endoteliales, mecanismo concomitante
con la estimulación en la producción de óxido nítrico
endotelial (figura 5).
Se ha atribuido a una concentración mayor de apo A1
como el factor cardioprotector, sin importar el nivel de HDL.
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Figura 5. Mecanismos de cardioprotección de las HDL.

5000 m2, y, un peso de tan solo 1 kg y un grosor que varia

PATOGÉNESIS DE LA ATEROSCLEROSIS
A pesar de la complejidad de la enfermedad, que ade-
más tarda varias décadas en su formación Stary ha divido
desde el punto de vista patológico a la enfermedad en va-
rias etapas que permiten no solo comprehender los cambios
secuenciales, sino el comportamiento biológico de la placa
aterosclerosa y con ello sus diferentes significados clínicos.
(figura 6).
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
De origen mesodérmico el endotelio vascular esta
formado por 6 trillones de células, con una extensión de
de 0.2 a 0.4 micrases considerado en la actualidad un te-
jido que funciona como un órgano endocrino, paracrino y
autocrino cuyo objetivo es preservar la integridad vascular.
La vasodilatación es una función que deriva de la sintesis
del óxido nítrico (ON), laprostaciclina y el factor hiperpola-
rizante derivado del endotelio su acción estamediada por
la activación de la adenil-ciclasa que induce relajación del
músculo liso subyacente. Una de las acciones autocrinas del
oxido nítrico (ON), es la inhibición del factor de transcrip-
ciónNuclear Factor Kappa.(complejo IKB-NFkB), que esta
constituido por una familia de factores de transcripción que
codifican decenas de moléculas inflamatorias y con ello dis-
minución en la expresión de moléculas de adhesión en la
superficie de la membrana plásmatica (acción autocrina),

Tipo de lesión Mecanismo de crecimiento Etapa de la vida Correlación clínica

I. Inicial Células espumosas aisladas primera década sin síntomas

II. Estría grasa Varias capas de células espumosas depósitos lípidicos segunda década sin síntomas
intracelulares, infiltración de linfocitos B

III. Intermedia Acumulación de lípidos extracelulares tercera década sin síntomas

(preateroma) denominados lagos lipídicos

IV. Ateroma Confluencia de lípidos para formar el centro lipídico tercera década sin síntomas
extracelular

V. Fibroateroma Hipertrofia e hiperplasia de células musculares lisas cuarta década sintomáticas o silentes
síntesis de fibras de colágena (fibrosis)

VI. Complicada Ulceración endotelial fisura, trombosis cuarta o más sintomáticas o silente
Trombosis/hematoma

VII. Calcificada Calcificación cuarta o más sintomáticas o silentes

VIII. Fibrótica Fibrosis cuarta o más sintomáticas o silentes

Figura 6. Clasificación y características de la lesión aterosclerosa según STARY.

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Figura 7. Acciones del oxido nítrico.
evitando la unión de monocitos en la superficie vascular
ejerciendo así un efecto anti ateroscleroso. Estos péptidos
además ejercen acción sobre las plaquetas inhibiendo el
proceso de la agregaciónplaquetaria (figura 7).
La funciones endocrinas incluyen la regeneración celular
del endotelio a través de la producción de células progénito-
ras en la médula ósea CEP.
PERMEABILIDAD Y TRANSPORTE DEL ENDOTELIO
El transporte de gases como el oxígeno se hace por di-
fusión facilitada, el oxido nítrico lo hace por diferencia de
concentraciones, y el colesterol lo hace a través de un pro-
ceso de pinocitosis. El colesterol es expulsado hacia el es-
pacio subendotelial donde se oxida. Asi las LDL modifica-
das producen radicales libres superoxido, que actúan como
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segundos mensajeros activan a la proteína ubiquitina cuya
acción proteolítica rompe el enlace entre el IkB-NFkB libe-
rando NFkB (factores de transcripción) que migran del cito-
plsma al nucleo donde se inicia la codificación y síntesis de
moléculas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-alfa), la expresión de las moléculas de adhesión
en la membrana del endotelio (P- selectina, E-selectina y, L-
selectina), a este efecto aditivo se unen otras proteínas de
la membrana del tipo de las inmunoglobulinas como ICAM,
VCAM, y, PCAM todas ellas a través del reconocimiento de
una integrina expresada en la superficie de los monocitos y
linfocitos que se adhiren al endotelio; tras su activación se
liberan trombina y otros autacoides que fosforilan las proteí-
nas contráctiles del citoesqueleto de las células endoteliales.
El acortamiento centrípeta de las células forman hendiduras
y uniones laxas que permiten el paso de macromoléculas y
células inflamatorias hacia el espacio subendotelial (figura 8).
Figura 8. Esquema que explica el paso de los
monocitos de la luz del vaso hacia el espacio
suendotelial
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8
El subendotelio es un espacio que actúa como reser-
vorio para el LDL especialmente ciertas regiones del árbol
arterial como las bifurcaciones cuyos cambios hemodinámi-
cos favorecen su acumulación. La concentración alta de LDL
permea hacia el espacio subendotelial como ya se mencio-
no por pinocitosis.
Esta primera etapa de la enfermedad se inicia con la
disfunción endotelial que permite el tránsito y acumulación
de lipoproteínas en el espacio subendotelial paso indispen-
sable en la génesis de la aterosclerosis. Este proceso deno-
minado aterosis, es compensado fisiológicamente por las
HDL. Sin embargo las altas concentraciones de LDL oxidado
es reconocido por los monocitos/macrófagos que expresan
sus receptores (SR-BI-II, y CD 36), para iniciar el proceso de
fagocitosis y catabolismo del LDL oxidado,dando lugar a la
formación de las células espumosas. Que en este estadio
son aisladas pero patognomónicas del proceso de ateros-
clerosis (figura 9 y figura 10).
Figura 10. Micrografía electrónica en la que se observan
las gotas lipídicas en el interior del citoplasma que
caracterizan a las células espumosas.
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El resto del desarrollo evolutivo de la lesión aterosclerosa
será detallado en el módulo subsecuente de enfermedad
coronaria. En este espacio basta describir que las placas ri-
cas en lípidos son las mas susceptibles a su ruptura como
mecanismo mas frecuente de las manifestaciones clínicas
que como complicación de este proceso derivan y que son
la primer causa de muerte en la mayoría de las países indus-
trializados y en vías de desarrollo.
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
El valor predictivo entre la relación de los niveles plas-
máticos de colesterol y el riesgo de enfermedad corona-
ria ha sido muy bien establecida por numerosos estudios
observacionales y estudios clínicos. El estudio del corazón
de Framingham demostró que dependiendo de la edad,
Figura 9. La fagocitosis de las LDL dan origen a la
formación de las células espumosas.
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Figura 11. Comportamiento del perfil
lipídico del mexicano.
en un periodo de 5 años el riesgo de enfermedad corona-
ria fue de 3 a 5 veces mas en hombres y mujeres con un
colesterol total de 300 mg/dl que hombres y mujeres con
un colesterol de 200 mg/dl. Este estudio también fue un
instrumento para determinar otros factores de riesgo como
la Hipertensión Arterial, tabaquismo y Diabetes Mellitus.
Datos del estudio de (MRFIT), demostraron una correlación
directa entre niveles séricos de colesterol y mortalidad car-
diovascular
Algunos estudios epidemiológicos han asociado el in-
cremento de HDL con disminución del riesgo cardiovascular.
Y, lo inverso también ha sido observado: la disminución de
HDL esta asociado a mayor riesgo cardiovascular.
La inmensa mayoría de las causas de un HDL-C reducido
involucran al síndrome de hiperlipidemia familiar combina-
da, asociada en una relación inversa con hipertrigliceride-
mia: esta asociación es sumamente frecuente en los diabé-
ticos tipo 2 y en el síndrome metabólico. Su asociación con
una reducción del LDL-C es también frecuente y en estas
circunstancias los niveles de apo A-1 pueden ser normales
y la condición no representa un riesgo aterogénico impor-
tante. Las causas genéticas incluyendo defectos en el trans-
portador ABCA 1, la deficiencia de LCAT y/o de lipoprotein
lipasa son sumamente raras.
En el síndrome metabólico, el nivel reducido de HDL-C,
probablemente sea una consecuencia de un aumento del
catabolismo y pérdidas aceleradas de apo A-1. Lo anterior
ha sido consecuencia de un incremento en la transferen-
cia de los ésteres de colesterol hacia el VLDL (por acción
de la CETP), dejando a la molécula de HDL reducida en su
contenido de ésteres de colesterol y relativamente rica en
triglicéridos. Estas son hidrolizadas por las diversas lipasas
y la molécula de apo A-1 es excretada por la vía urinaria.
En México es muy frecuente la obesidad y el sobrepeso
y el incremento en el índice de masa corporal y el diámetro
abdominal relacionadas a dietas altas en grasas saturadas
correlacionan con un incremento en el número de partí-
culas LDL, disminución de HDL, aumento de triglicéridos,
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intolerancia a la glucosa e Hipertensión arterial. En la gra-
fica se observa la diferente distribución de los componen-
tes lipídicos de acuerdo a la presencia o no de obesidad
(figura 11).
DISLIPIDEMIAS
El metabolismo lipídico puede ser afectado en diferentes
formas, provocando cambios tanto en la función de las li-
poproteínas como en su concentración plasmática. Esto por
si mismo y a través de la interacción con otros factores de
riesgo aceleran el desarrollo del proceso de aterosclerosis.
Por lo que las dislipidemias cubren con un amplio espec-
tro de anormalidades, algunas de ellas de gran importancia
en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Las dis-
lipidemias pueden estar relacionadas a otras enfermedades
(dislipidemias secundarias) o a la interacción de factores ge-
néticos y ambientales.
La elevación del colesterol total y del LDL han recibido la
mayor atención, ya que pueden ser modificadas por el estilo
de vida y fármacos. Las evidencias en diversos estudios clíni-
cos demuestran que su reducción previenen enfermedades
cardiovasculares.
Además de la elevación del colesterol total y del LDL
otros tipos de dislipidemia se relacionan a enfermedad pre-
matura o acelerada en particular la denominada triada lipí-
dica que consiste en un aumento en las VLDL, manifestada
como un incremento en los niveles de triglicéridos, incre-
mento en el número de partículas LDL pequeñas y densas,
y, disminución de los niveles de HDL.
Aunque las evidencias clínicas de tratamiento de esta en-
tidad son limitadas, por lo que los componentes de este pa-
trón lipídico pueden ser vistos como objetivos opcionales de
tratamiento para prevención de enfermedad cardiovascular.
Los subgrupos relacionados a alteraciones genéticas re-
quieren tratamiento complementario del riesgo cardiovas-
cular global.
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
10
La Encuesta Nacional de Salud de México, 2006, reporta
que la población de 20 a 69 años tiene una prevalencia de
60% de hipoalfalipoproteinemia (colesterol HDL < 40 mg/
dL), hipercolesterolemia (colesterol total ≥ 200 mg/dL) con
43.6% y la hipertrigliceridemia (triglicéridos ≥ 150 mg/dL)
31.5%. Por lo que tenemos que pensar que mínimo 6 de
cada 10 mexicanos tienen una dislipidemia, la cual es ne-
cesario tratar para evitar deslaces cardiovasculares. El costo
económico del tratamiento de las dislipidemias aparente-
mente es elevado, pero es mayor el de las complicaciones
que se producen por la falta de atención.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Las alteraciones más frecuentes del perfil de lipidos en-
contradas en sujetos sobrevivientes después de un infarto
del miocárdio, de manera aislada o en combinación son:
aumento de la concentración de C-LDL, disminución de C-
HDL e incremento de triglicéridos. El hecho de reconocer a
las enfermedades crónicas no transmisibles en asociación
al desarrollo de la aterosclerosis como la principal causa de
muerte prematura y discapacidad, así como su repercusión
en la salud pública, obliga a las diferentes agrupaciones me-
dicas a formular recomendaciones o guías terapéuticas con
el objetivo de prevenir sus devastadoras consecuencias. La
aterosclerosis obedece generalmente a una combinación de
varios factores de riesgo; la evaluación integral del riesgo
cardiovascular es el determinante de estas recomendacio-
nes terapéuticas y no la alteración per se en el perfil lipídico.
El objetivo del tratamiento de las dislipidemias es alcanzar
las metas terapéuticas, de acuerdo al riesgo de cada per-
sona.
Desde hace varias décadas diferentes estrategias tera-
peúticas encaminadas a reducir los niveles en sangre tanto
de colesterol como de triglicéridos han demostrado dismi-
nuir tanto la morbilidad como la mortalidad cardiovascular.
La selección del fármaco hipolipemiante depende del tipo
de dislipidemia, de la asociación con otros estados comórbi-
dos, la disponibilidad de los fármacos en las instituciones de
salud y la capacidad económica del paciente.
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
Las resinas de intercambio iónico o secuestrantes bilia-
res, son la colestiramina y el colestipol que no se encuentran
disponibles en México, ejercen su acción farmacológica ac-
tuando en el tracto intestinal. Los ácidos biliares son anio-
nes que se combinan con los cationes libres de la resina.
De esta forma los ácidos biliares son secuestrados, lo que
impide su reabsorción a través de la circulación enterohe-
pática. Esta disminución del retorno de los ácidos biliares
excretados por la bilis induce un aumento en su síntesis, y
para ello toma el colesterol del plasma. Se genera una señal
interna que aumenta los receptores del colesterol LDL, lo
que incrementa la capacidad del hígado para depurar las
LDL de la sangre, reflejando de esta forma su efecto hipo-
lipemiante. También hay un incremento en la producción
de VLDL principalmente con la colestiramina que puede
producir una elevación transitoria de los triglicéridos. Este
incremento generalmente no es importante pero en ocasio-
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
nes aumenta la hipertrigliceridemia en forma significativa,
sobre todo en pacientes afectados de dislipidemia mixta, y
desde luego están contraindicadas como monoterapia en
pacientes con niveles de triglicéridos mayores a 500 mg/dl.
En el cuadro 1 se muestran los fármacos hipolipemian-
tes más utilizados.
Resinas de intercambio iónico
+ colestiramina
+ colestipol
+ colesevelam
Niacina
+ acido nicotínico
Fibratos
+ bezafibrato
+ clofibrato
+ gemfibrozil
+ ciprofibrato
+ fenofibrato
Estatinas
+ lovastatina
+ simvastatina
+ pravastatina
+ fluovastatina
+ atorvastatina
+ rosuvastatina
+ pitavastatina
Inhibidores de la absorción del colesterol
+ ezetimibe
A los dos representantes clásicos de este grupo de fár-
macos la colestiramina y el colestipol, se les ha sumado el
colesevelam tampoco disponible en México que al parecer
tiene menos efectos secundarios que los dos primeros.
La colestiramina ha probado reducir en 19% la mor-
talidad por cardiopatía isquémica e infarto del miocardio
no fatal 7,8. También redujo la incidencia de nuevos casos
de angina, el número de pruebas de esfuerzo positivas y la
necesidad de cirugía de revascularización coronaria. El ma-
yor beneficio prónostico se observó en los pacientes con
mayores reducciones del Colesterol Total y del Colesterol-
LDL, estableciéndose que a partir de una reducción del 25%
para la colestiramina y del 35% para el colestipol, se hacía
evidente la disminución del riesgo de cardiopatia isquémica.
Sin embargo , los efectos colaterales de las resinas hacen
poco atractivo su uso. La constipación que con frecuencia
causan es molesta y en ocasiones es grave. Pueden además
interferir con la absorción de la vitamina K y pronunciar los
efectos anticoagulantes orales.
La respuesta de estos medicamentos es variada y re-
lacionada con la dosis administrada. Siempre deben pres-
cribirse estos medicamentos iniciando con dosis bajas, y el
objetivo es alcanzar el efecto terapéutico con el mínimo de
reacciones adversas (cuadro 2).
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV

Cuadro 2. Resinas de intercambio iónico dosis y modificación del perfil de lípidos
Fármaco CT C-LDL C-HDL Dosis (g/día) TG
Colestiramina 16 a 24 g/día
máximo 32 dividido en 2 dosis
Colestipol 20 a 25 g/día, en dos dosis
Colesevelam 1.5 a 4 g/día, en dos dosis
NIACINA
El ácido nicotínico es una vitamina hidrosoluble del com-
plejo B que ejerce su efecto hipolipemiante cuando se admi-
nistra a dosis muy por encima del requerimiento vitamínico
diario, disminuye la síntesis hepática de triglicéridos y VLDL
y por consiguiente los niveles de IDL y LDL. Además, incre-
menta la concentración de HDL, debido a la disminución en
la depuración de las Apo A-1 de los receptores SR-B1. y es
el único fármaco que disminuye la Lp(a). Por lo que induce
cambios en el perfil de lípidos que se caracterizan por dismi-
nución del C-LDL, de triglicéridos y de Lp(a), con incremento
del C-HDL. (cuadro 3) La dosis que ha demostrado disminuir
los eventos cardiovasculares no fatales, es de 3 gramos al
día; sin embargo se inicia a dosis bajas 125 md/d y se incre-
menta la dosis cada semana; frecuentemente se requieren
dosis iguales o mayores a 4 gramos para alcanzar descensos
significativos de colesterol LDL.
Con el empleo de Niacina de liberación retardada la do-
sis inicial es de 500 mg/día con aumentos de 500mg, cada 2
semanas hasta alcanzar 2grs.Su utilidad se ve limitada por la
alta frecuencia con que se observan sus efectos colaterales.
Estos son menos comunes con las presentaciones de acción
retardada. Su empleo a dosis bajas (1 g/día), combinado con
dosis bajas de una estatina permite alcanzar reducciones
significativas de colesterol LDL.
Para disminuir la magnitud de los efectos adversos, se
recomienda administrar 30 minutos antes una tableta de
aspirina de 325 mg. Estas manifestaciones tóxicas se pue-
den observar cuando se inicia la terapia o bien cada vez
que se incrementa la dosis; estos efectos son secundarios
a su acción vasodilatadora mediada por prostaglandinas
como rubor, prurito y gastritis. Además de la hiperemia
cutánea, también puede provocar molestias abdominales,
nauseas, sequedad de la piel, visión borrosa, y alteraciones
metabólicas de la glucosa y ácido úrico. Su combinación
con Laropiprant actualmente disponible en México, dismi-
nuye sustancialmente la frecuencia de rubor (flushing), esta
combinación se inicia con un gramo diario de Niacina y a las
cuatro semanas se duplica la dosis.
Cuadro 3. Modificaciones de los lípidos con la niacina
Fármaco CT C-LDL C-HDL Dosis (g/día) TG
Niacina 1 a 3 g/día
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV
11
Cambio en los lípidos (%)
$7-25 $11-36 0-3h 0-5
En general se recomienda para pacientes con hiperco-
lesterolemia aislada, dislipidemia mixta, o hipoalfalipopro-
teinemia (niveles bajos de C-HDL)
En el proyecto de drogas coronarias, la niacina redujo
a los 5 años la incidencia de infarto del miocardio no fatal
y los eventos cerebrovasculares en 27% y 26% respectiva-
mente. La mortalidad total de los pacientes tratados con
niacina se redujo a 11% a los 15 años.
FIBRATOS
El efecto clínico de estos medicamentos, es modificar la
concentración y composición de las lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) y de densidad intermedia (IDL). La re-
ducción de los triglicéridos es consecuencia de la disminu-
ción de la síntesis de VLDL; esta acción se ejerce al unirse el
fármaco al receptor nuclear del proliferador de peroxisomas
(PPAR a y -g en el hígado y tejido adiposo, respectivamente).
Además promueven la lipólisis a través de la disminución
de la síntesis de apo C-III (inhibidor natural de la lipólisis).
La eficacia de los fibratos para reducir los triglicéridos y au-
mentar el C-HDL, se relaciona directamente con la magni-
tud de la hipertrigliceridemia. El aumento en el C-HDL es
consecuencia tanto de la disminución de los TG, como del
incremento de la síntesis de APO A-I y Apo A-II (20). La
disminución en la síntesis de VLDL por los fibratos parti-
cularmente fenofibrato y gemfibrozil inducen un modesto
cambio del tamaño de las partículas LDL, de pequeñas y
densas, muy aterogénicas, (patrón B) a grandes y menos
densas (patrón A). Cuadro 4. Estos medicamentos, reducen
entre el 22 y el 35% los eventos coronarios.
Aunque los fibratos son generalmente bien tolerados,
a veces se asocian a algunosefectos secundarios, siendo
uno de los más graves el daño hepático, que se manifiesta
por el incremento de las concentraciones plasmáticas de las
transaminasas, que generalmente revierte al suspender el
medicamento. La incidencia de este efecto secundario es
del 8%. Rara vez (0.12%, es decir en 12 de cada 10 000
pacientes tratados) causan miopatía, y esta grave compli-
Cambio en los lípidos (%)
$10-12 $10-25 h10-35 $20-50
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
12
Cuadro 4. Dosis de los fibratos utilizados actualmente
Medicamento Dosis
Fenofibrato 54-160 mg/día
Gembifrozil 600-1200 mg en dos dosis
Ciprofibrato 100 mg/día
Bezafibrato 400-600 mg/día
Las indicaciones actuales para el uso de fibratos son:
Tratamiento de la hipertrigliceridemia con riesgo
para pancreatitis (>500 mg/dL).
Tratamiento de la triada lipídica (colesterol elevado,
triglicéridos altos, hdl bajo).
Tratamiento de la elvación del Ldl cuando existen
contraindicación para el uso de estatinas.
cación se observa por lo general enpacientes tratados con
muchos fármacos, particularmente estatinas. Un problema
adicional es el incremento de la colelitiasis, y sus complica-
ciones biliares y pancreáticas. El poder litogénico de la bilis
aumenta al incrementarse la secreción delcolesterol biliar.
Finalmente, la asociación de fibratos con anticoagulantes
orales puede elevar la actividad de estos últimos, por lo que
en pacientes sujetos a los dos tratamientos se debe vigilar
estrechamente el tiempo de protrombina.
ESTATINAS
Son inhibidores competitivos de la hidroxi-metil-glutaril
coenzima A (HMGCoA) reductasa (26), la enzima hepática
clave que interviene en la conversión de la HMG Co A en
mevalonato, con la consiguiente disminución de la produc-
ción de colesterol de novo (figura 11).
Figura 11. Efecto farmacológico de las estatinas. La inhibición he-
pática de la hidroxi-metil-glutaril Coenzima A reductasa, impide el
paso de hidroxi-metil-glutarilCoA a mevalonato, y por lo tanto del
colesterol. (Modificado de Goldstein).
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
La disminución transitoria del colesterol dentro de la cé-
lula hepática, origina una mayor expresión en el número de
receptores LDL, lo que se traduce en una mayor actividad
catabólica del C-LDL del plasma, y en menor extensión de
otras lipoproteínas con apo B100 que es el ligando del re-
ceptor LDL. Además, la síntesis de VLDL también se reduce,
lo que aunado al incremento de los receptores de LDL depu-
ran más a las lipoproteínas ricas en TG (VLDL e IDL), lo que
contribuye a la discreta disminución de los TG (7-30%), que
se asocia a un cambio inverso de las HDL.
Las estatinas son los fármacos de elección para la hi-
percolesterolemia aislada y pueden combinarse con otros
medicamentos hipolipemiantes como las resinas, fibratos o
niacina, para mejorar todo el perfil lipídico en la dislipidemia
combinada o en la tríada lipídica.
También son utilizadas, cada vez con mayor frecuen-
cia, en base a sólidas evidencias, como parte integral de la
terapia de los síndromes coronarios agudos además de la
enfermedad coronaria crónica, donde además de perseguir
la reducción del C-LDL, se persigue mejorar la función en-
dotelial y mejorar el flujo coronario.
El efecto cardioprotector de estos medicamentos se
debe esencialmente a la disminución del C-LDL plasmáti-
co, lo que reduce el depósito de colesterol en los tejidos,
particularmente en la adventicia y la media de las arterias
grandes y medianas, paso inicial del fenómeno ateroscle-
roso. Las estatinas tienen además otros efectos, llamados
pleiotropicos, que han llamado mucho la atención, pues
al parecer son independientes de la disminución del C-
LDL e influencian de manera importante la biología de la
aterosclerosis mediante la modulación de la regulación
inmunológica, la inflamación, la coagulación, la respues-
ta vasomotora. Al disminuir el colesterol oxidado en el
interior de las placas, diminuye obviamente la respuesta
inflamatoria, los fenómenos inmunológicos, la producción
de citocinas citotóxicas proinflamatorias, y los cambios es-
tructurales y bioquímicos de los que depende la ruptura
de las placas. El hecho de que las estatinas se asocien a un
efecto pronóstico favorable en pacientes con cifras bajas
de C-LDL, y que también mejoren el pronóstico en el corto
plazo en pacientes tratados precozmente con síndromes
coronarios agudos, señala la realidad de ciertos efectos
benéficos sobre la biología vascular, más allá de la mera
reducción del C-LDL.
Disminuciones similares se producen en la concentra-
ción de la apoproteina B y en el colesterol total. A dosis
máximas es posible alcanzar reducciones del colesterol LDL
mayores al 50%. Las estatinas no modifican significativa-
mente la concentración de HDL (<10%), la Lp (a) y la distri-
bución de las subclases de LDL. (Cuadro 5).
La reducción máxima del riesgo cardiovascular alcanza-
da con las estatinas es del 35%; lo cual implica que el 65%
de los pacientes que las tomancontinúanen riesgo (riesgo
residual), que puede ser explicado probablemente por el in-
adecuado o subóptimo control de otros factores de riesgo
o estados comórbidos asociados (diabetes, hipertensión,
tabaquismo, sedentarismo, obesidad, etc.)y probablemente
además el no logro de la difícil meta de elevar el HDL-C.
Desde luego hay que tomar en cuenta que cuando el trata-
miento de la dislipidemia, se retrasa en el tiempo, el daño
está hecho y la regresión de este es muy poco probable o
aun imposible.
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV
 13

Cuadro 5. Cuadro comparativo de hipolipemiantes y su acción sobre el perfil de lípidos.

Efectos del Tratamiento Farmacológico Modificador de Lípidos sobre las Lipoproteínas.

Efecto sobre lipoproteínas Estatina Niacina Fibratos

Disminuye el número de +++ + +

partículas LDL

Incrementa el tamaño de la partícula de LDL + +++ ++

Incrementa las HDL +/++ +++ ++

Disminuye las VLDL +/++ ++/+++ +++

Los beneficios en reducción de morbimortalidad de este Cuadro 6. Farmacocinética de las Estatinas

grupo de fármacos alcanza un horizonte muy amplio: su-
jetos con enfermedad coronaria y colesterol elevado,(4S) o
limítrofe (care); sujetos sin enfermedad coronaria con nive- Estatina CYP450
les elevados de colesterol (WOSCOPS), o colesterol normal
Simvastatina 3A4
pero con niveles bajos de HDL (AFCAPS); y sujetos diabéti-
cos aún con niveles normales de colesterol, (HPS), e hiper-
Lovastatina 3A4
tensos con niveles marginales de colesterol (ASCOT), Diabé-
ticos con niveles de colesterol limítrofes (CARDS), y, sujetos Pravastatina No
con elevación de proteína C reactiva como único factor de
riesgo (JUPITER). Atorvastatina 3A4
Estos beneficios son extensivos en el síndrome coronario
agudo. La reducción del riesgo relativo de morbimortalidad Cerivastatina 3A4/2C8
en este grupo es mayor si las cifras de LDL alcanzas valores
por debajo de 70 mg/dl. Finalmente la evaluación de la ate- Fluvastatina 2C9
rosclerosis a través del ultrasonido intravascular en sujetos
con enfermedad coronaria que se manifiesta por lesiones Rosuvastatina 2C9/2C19
obstructivas mayores al 50% de la luz del vaso, sugiere la
posibilidad de retardar e incluso inducir regresión de este Isoenzimas del citocromo P 450 y metabolismo de las
proceso cuando la reducción de los niveles de colesterol LDL estatinas. La CYP34A hepática e intestinal es la más fre-
es igual o mayor al 50% de los valores iniciales. cuente isoenzima de esta naturaleza. Estatinas como la
Las estatinas son agentes muy seguros. La tasa de even- lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina son meta-
tos graves asociadas al uso de estos fármacos es sumamen- bolizadas por este citocromo; en tanto que la fluvastatina
te baja. La incidencia de daño hepático (definido como el utiliza el CYP2C9 y 2D6, y la pravastatina utiliza múltiples
aumento de más de tres veces la concentración inicial de las vías (cuadro 7).
enzimas hepática) es menor del 2%. El trastorno es benigno
y transitorio, la anormalidad bioquímica desaparece en el
transcurso de 4 a 6 semanas después de la suspensión del utilizan al CYP3A4, particularmente los fibratos, la niacina,
fármaco. Otras complicaciones relacionadas con el múscu- la ciclosporina, los calcioantagonistas, la eritromicina, el ke-
lo son: las mialgias, la miopatía y la rabdomiolisis, siendo toconazole, entre otros) (cuadro 8). La tasa de miopatía es
las dos últimas las más temibles.Cerca del 5% de los pa-
cientes tratados con estatinas experimentan mialgias, con
o sin elevación moderada de la CPK total. El diagnóstico Cuadro 8. Fármacos que interactúan
de miopatía se establece cuando hay síntomas musculares con el metabolismo de las estatinas
como las mialgias y la disminución funcional del músculo,
más un valor de CPK elevado más de 10 veces el valor ba-
sal. En la rabdomiolisis, la licuefacción del músculo envía a Interacciones de fármacos
la sangre grandes cantidades de mioglobina, que pueden que involucra las enzimas CYP-450
causar mioglobinuria e insuficiencia renal aguda, asociada
a gran letalidad. Inhibidores de la CYP 3A4 clínicamente significativos
La CYP34A hepática e intestinal es la más frecuente
Claritromicina Ritonavir
isoenzima de esta naturaleza. Estatinas como la lovastatina,
Eritromicina Nelfinavir
la simvastatina y la atorvastatina son metabolizadas por este
Diltiazem Ciclosporina
citocromo; en tanto que la fluvastatina utiliza el CYP2C9 y
Verapamil Fibratos
2D6, y la pravastatina utiliza múltiples vías cuadro 6. Las
Itraconazole Jugo de Taronja
estatinas tienen interacciones con otros medicamentos que

MAESTRÍA EN TEORÍA
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV CARDIOVASCULAR
14
la misma con estatinas inhibidoras del CYP3A4, que con
otros compuestos que utilizan vías múltiples de eliminación,
como son la pravastatina y la fluvastatina.
Es cierto que la tasa de eventos secundarios se observa
más en pacientes con dosis elevadas de estatinas, en parti-
cular en pacientes expuestos a otros fármacos, en especial
nefrotóxicos como la ciclosporina, y quizá con una altera-
ción miopática primaria, de orden subclínico, relacionada a
una sensibilidad especial de orden genético.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN
DE COLESTEROL
La ezetimiba inhibe en forma selectiva la absorción in-
testinal del colesterol dietario y biliar, actuando en el borde
en cepillo de la mucosa del intestino delgado, donde inhi-
be a la proteína transportadora de esteroles (“permeasa de
esteroles” o “permeasa de colesterol”), reduciendo en esa
forma la absorción intestinal del colesterol y el transporte de
este lípido al hígado. Su mecanismo de acción difiere del de
las resinas secuestradoras de ácidos biliares y el del orlistat,
que actúa inhibiendo a las enzimas digestivas responsables
de la absorción de ácidos grasos. Al reducirse el almacén
hepático de colesterol, aumenta concomitantemente la ex-
presión de los receptores de LDL, y la consiguiente extrac-
ción hepática del colesterol sérico, lo que hace descender
las concentraciones del C-LDL sérico. Como la proteína in-
testinal transportadora de esteroles, también es la respon-
sable de la absorción de fitosteroles, la ezetimiba inhibe la
absorción neta de los esteroles vegetales como el sitosterol.
La ezetimiba es transformada por glucoronidación fenólica
en forma rápida y extensa en la pared del intestino y en el
hígado, y ya glucoronizada es vertida de nuevo en la bilis,
llegando por ese vehículo al intestino donde vuelve a actuar,
impidiendo parcialmente la absorción del colesterol intesti-
nal. Este proceso se repite varias veces al día entre el intes-
tino y el hígado, de suerte que la ezetimiba y su metabolito
glucoronizado tienen una vida media de 22-24 horas. Por
ello, no tiene importante exposición sistémica. Y como ade-
más no es metabolizada por el citocromo P450, que tiene
pocas posibilidades de interactuar con otros fármacos. La
absorción del colesterol disminuye un 54%, con la dosis de
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
10 mg diarios.155 Sin embargo, cuando es utilizada como
monofármaco, su efecto hipocolesterolemiante es muy dis-
creto (del orden que producen los fibratos), observándose
reducciones del 18-20% del C-LDL. Por esa razón, la ezeti-
miba rara vez debe de administrarse sola. Al contrario, de-
bido a su acción única, la ezetimiba puede y debe asociarse
sin problemas a estatinas y fibratos. Hasta el momento, la
única interacción importante es con la colestiramina que
disminuye la concentración plasmática de la ezetimiba en
aproximadamente 55% cuando se administran juntas. El
efecto de la ezetimiba en el perfil de lípidos se aprecia a
partir de las dos semanas y persiste hasta dos semanas des-
pués de suspender el tratamiento (figura 12). También se ha
apreciado una disminución de la apolipoproteína B y los TG
con un incremento del C-HDL en los pacientes tratados con
el medicamento. La ciclosporina y el gemfibrozil incremen-
tan los niveles séricos de la ezetimiba.
La gráfica muestra como la asociación de ezetimiba a
dosis bajas de estatinas produce un efecto reductor del C-
LDL similar al que se obtiene con dosis elevadas de la esta-
tina sola. Por ejemplo, 10 mg de simvastatina (nivel bajo)
más 10 de ezetimiba, producen una reducción del C-LDL del
46%, del mismo orden al logrado con la dosis de 80 mg de
la simvastatina sola (nivel muy alto).
En el Study of Heart and Renal Protection (SHARP), la
combinación de ezetimibe con simvastatina demostró una
reducción del 17% de eventos cardiovasculares comparado
contra placebo.
ÁCIDOS OMEGA 3
Los ácidos grasos eicosapentanoico, y docohexainoico
son componentes de los peces y de la dieta del mediterra-
neo, se han utilizado para el tratamiento de la hipertriglie-
ridemia a dosis < a 2 gramos/día afecta la concentración de
lípidos en particular la concentración de VLDL su mecanis-
mo es poco comprendido pero pudiese estar en relación a
una disminución en la secreción de apo B.
El objetivo del tratamiento hipolipemiante recomenda-
do por diversos grupos de expertos a nivel internacional,
es alcanzar las metas terapéuticas, de acuerdo al perfil de
riesgo de cada paciente.
Figura 12. Disminución
del C-LDL (%) con el uso
de estatinas como mono-
terapia y combinadas con
ezetimiba.
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV

Debe recordarse que el fin último del tratamiento no
solo es la mera reducción de los lípidos, sino el abatimiento
del riesgo cardiovascular.
A continuación se adjunta las indicaciones contenidas
en el Manual para el tratamiento de las Dislipidemias, ad-
junto a la NOM-037-SSA2-2010, Para la prevención, trata-
miento y control de las dislipidemias.
REGLAS PARA EL EMPLEO DE LOS MEDICAMENTO
PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS
El objetivo final del tratamiento de la dislipidemia, no
es la reducción de los niveles de LDL-C por ellos mismos,
sino el aumentar el tiempo de calidad de vida del paciente
a través de reducir las complicaciones de la aterosclerosis.
Los lineamientos principales del tratamiento son:
- como en el manejo del síndrome metabólico si esta pre-
diovascular es el alcance de las metas del LDL-C, inde-
pendientemente de cual sea el factor de riesgo más
llamativo del paciente (Diabetes, Hipertensión Arterial,
Hipertrigliceridemia).
- varias opciones:
pendiente de los niveles iniciales de LDL-C, esto es el
descenso de la misma proporción obtiene el mismo
beneficio, independientemente de los niveles iniciales
de LDL-C.
reducción absoluta de los niveles de LDL-C.
- la meta propuesta al cabo de tres meses, se recomienda
tas específicas según el riesgo de base del paciente,
puede no ser suficiente, en especial en prevención se-
cundaria. En términos generales existe un umbral de
beneficio con el uso de las estatinas que consiste en
la reducción de un mínimo de un mili mol (39 mg/dL)
del LDL-C o de un 30% para obtener los beneficios
sobre desenlaces sólidos y de 2 mili moles o 50% para
obtener regresión de la placa aterosclerosa.
La primera pregunta a contestar para iniciar el trata-
miento de la dislipidemia, es ¿En que nivel de riesgo se en-
cuentra el paciente?:
El siguiente paso es saber que tan lejano se encuentra
de la meta de tratamiento en lo que se refiere al nivel de
LDL-C de inicio:
bajas de estatina.
dosis medias de estatinas.
con la combinación Ezetamiba/Simvastatina.
≥ 70 mg/dL.
En este paciente la terapia farmacológica DEBE INI-
CIARSE INMEDIATAMENTE e iniciar simultáneamente
un adecuado plan nutricional y de ejercicio.
Si el paciente no alcanza la meta con la monoterapia
farmacológica existen varias opciones:
estatina mas eficaz.
Paciente de riesgo ALTO con cLDL ≥ 130 mg/dL. Este
paciente es poco probable que alcance la meta sin ayuda
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV
15
farmacológica y esta en un riesgo inminente. Por tanto la
mejor opcion es iniciar las modificaciones al estilo de vida
y la terapia farmacológica simultáneamente, como primer
paso.
Si el paciente no alcanza la meta con la monoterapia
farmacológica tenemos varias opciones:
las modificaciones al estilo de vida, con ejercicio más
intenso y medidas para la pérdida de peso.
-
cina o eventualmente Fibratos.
Paciente de riesgo ALTO con cLDL<100 mg/dL. Se debe
enfatizar en el control de los demás factores de riesgo, así
sente.
Paciente de riesgo INTERMEDIO con cLDL ≥ 130 mg/dL.
Se indica el cambio en el estilo de vida hasta por 3 meses.
Si el paciente no alcanza la meta en tres meses tenemos
-
miento intenso de modificaciones al estio de vida.
PREVENCIÓN PRIMARIA
Si con los cambios en estilo de vida no se logra alcanzar
el uso de medicamentos hipolipemiantes en las siguientes
condiciones descritas por el NCEP-III (sin dejar de insistir e
intensificar los cambios en el estilo de vida)
Primera Etapa
-
pués de 3 meses de cambios en el estilo de vida).
–Estatinas.
–Simvastatina/Ezetimiba.
–En casos especiales: Acido Nicotínico, Fibratos.
vida.
Segunda Etapa
(si no se alcanzara la meta deseada para el C-LDL)
–Dosis más elevada de la estatina o estatina más po-
tente.
–Estatina + Ezetimiba
–Estatina + ácido nicotínico
Tercera Etapa
LDL, intensificar la terapia con medicamentos o inter-
consultar con un especialista en lípidos.
presentes).
–Niveles elevados de triglicéridos (³150 mg/dL).
–Niveles bajos de colesterol HDL (<40 mg/dL).
-
pia (cada 4–6 meses).
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
16
Para la prevención primaria el medicamento de elección
de primer paso son las estatinas, en especial en:
1. Hombres mayores de 45 años con colesterol LDL
igual o mayor de 160 mg./dl o con colesterol LDL
igual o mayor de 130 mg./dl y un factor de riesgo
adiciona.
2. Mujeres mayores de 55 años post-menopáusicas con
colesterol LDL igual o mayor de 160 mg./dl, o con
el colesterol LDL igual o mayor de 130 mg./dl y un
factor de riesgo adicional.
Los fibratos también pueden ser efectivos, solos o en
combinación con estatinas en las siguientes situaciones:
a. Hombres mayores de 40 años con triglicéridos igua-
les o mayores de 200mg/dL e índice LDL / HDL mayor
de 5 ,en metas de LDL-C por el uso de estatinas.
b. Personas con dislipidemia mixta asociada al síndro-
me metabólico.
c. Personas con triglicéridos iguales o mayores de 400
mg/dl, hasta que su nivel permita calcular el valor
de cLDL . Sin embargo, cuando además el colesterol
total es igual o mayor de 300, suele tratarse de una
DLP combinada tipo III que puede manejarse con
una estatina con probado efecto sobre triglicéridos.
d. Iniciar de inmediato en personas con triglicéridos
iguales o mayores de 1000 mg/dl por el riesgo de
pancreatitis.
La Ezetimiba se recomienda como una opción para
combinarla con estatina, cuando no se alcanzan las metas
con la estatina sola. Está indicada además en el primer paso
del tratamiento cuando existe contraindicación para el uso
de estatinas.
El ácido nicotínico puede ser una opción de primer
paso en caso de pacientes con dislipidemia combinada,
en especial en presencia de triada lipídica (Colesterol LDL
aumentado y de tipo pequeño y denso, con niveles altos
de Apo-B. Triglicéridos elevados y HDL-Col disminuido con
Apo A baja).
El manejo de los triglicéridos puede ser mas acertado
si se utiliza como meta un colesterol no-HDL no mayor de
30 mg/dl por encima de la meta de LDL que debe tener ese
individuo. Por ejemplo, una persona con alto riesgo debe
tener un LDL inferior a 130 mg/dl y un colesterol no-HDL
inferior a 160 mg/dl. Para lograrlo, puede ser necesario un
tratamiento dirigido a bajar triglicéridos.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS DISLIPIDE-
MIAS EN PREVENCIÓN SECUNDARIA O EN PACIENTES CON
RIESGO MUY ALTO, O CON EQUIVALETES DE ENFERME-
DAD CORONARIA (DIABETES, ENFERMEDAD CEREBROVAS-
CULAR, O PERIFÉRICA).
En todos los casos se recomienda comenzar el trata-
miento farmacológico al momento del diagnóstico de la dis-
lipidemia y en forma simultánea con las recomendaciones
respecto a la modificación del estilo de vida.
De acuerdo al NCEP-III:
de preferencia en especial en paciente de muy alto
riesgo: <70 mg/Dl.
- colesterol hasta el rango de 70-80 mg/dl, tiene un impacto
gas.
LDL.
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
y no lipídicos.
Se siguen los siguientes lineamientos:
1. El medicamento se primera elección es una estatina
de potencia y dosis adecuadas, con el fin de alcanzar
la meta de colesterol LDL por debajo de 100 mg/
dl. . En casos de angina estable, de la presencia de
factores de riesgo muy intensos o de mucha anti-
güedad, o de diabéticos con enfermedad ateroscle-
rosa, en que se prefiere la terapia farmacológica a un
procedimiento de revascularización, puede convenir
alcanzar una meta todavía más estricta de colesterol
LDL (inferior a 70 mg/dl)
2. El ácido nicotínico ó los fibratos son efectivos en las
siguientes situaciones:
a. Hombres con colesterol LDL menor de 130 mg/dl
y HDL menor de 40 mg/dl
b. En personas con dislipidemia mixta con predomi-
nio de triglicéridos y colesterol total no mayor de
300 mg/dl .
c. En hipertrigliceridemia aislada El manejo de los
triglicéridos puede ser mas acertado si se utiliza
como meta un colesterol no-HDL no mayor de 30
mg/dl por encima de la meta de LDL que debe
tener ese individuo. Por ejemplo, una persona con
muy alto riesgo debe tener un LDL inferior a 100
mg/dl y un colesterol no-HDL inferior a 130 mg/dl.
Para lograrlo, puede ser necesario un tratamiento
dirigido a bajar triglicéridos.
d. En pacientes en los cuales se ha alcanzado la meta
de LDL-C y persisten con HDL-C por debajo de 30
mg/dL.
PACIENTES HOSPITALIZADOS
POR EVENTOS O
PROCEDIMIENTOS CORONARIOS
valores son ³130 mg/dL.
-
res están en 100–129 mg/dL.
-
multáneamente con la droga.
Se adoptan las metas y puntos de corte del NCEP-III,
para la toma de decisiones en el manejo de las dislipidemias.
Los puntos de corte, metas e indicaciones para el uso de
medicamentos son los contenidos en las recomendaciones
del NCEP-III.
En pacientes con niveles de LDL-C por arriba del 30% de
las metas estipuladas, en especial en prevención primaria de
alto riesgo o prevención secundaria, las opciones actuales
para alcanzar las metas estrictas del tratamiento de la disli-
pidemia son 3:
1. Empleo de dosis altas de estatinas: La terapia in-
tensiva con estatinas en dosis altas, que logra niveles de
beneficioso adicional con respecto al uso de estatinas en
dosis bajas, reduciendo la progresión de las lesiones atero-
matosas y mejorando la evolución clínica de la enfermedad
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV

isquémica. La información que sustenta esta opción, en
especial en prevención secundaria, se basa principalmente
en el estudio Treating to New Targets (TNT)1. Este trabajo
demostró que pacientes con enfermedad coronaria estable
se beneficiaron adicionalmente (22% de reducción del ries-
go relativo a 6 años de seguimiento), logrando niveles de
colesterol LDL de 77 mg/dl mediante el uso de atorvastatina
80 mg/día, comparados con aquellos que sólo alcanzaron
valores promedio de LDL-C de 101 mg/dl, usando una dosis
baja de 10 mg/día de la misma estatina. El estudio Reversal
of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVER-
SAL)2 empleó ultrasonido intracoronario en pacientes con
enfermedad coronaria estable para demostrar que el uso
de una dosis alta de atorvastatina (80 mg/día), que alcanzó
niveles de colesterol LDL de 79 mg/dl, disminuía significati-
vamente la progresión de las lesiones ateromatosas en un
seguimiento hasta 18 meses, en comparación a la terapia
con pravastatina (40 mg/día), que sólo redujo el colesterol
LDL a 110 mg/dl.
El estudio IDEAL 3 demostró que el uso de atorvastatina
80 mg/día versus simvastatina 20-40 mg/día en prevención
secundaria, redujo en forma más importante los niveles de
colesterol LDL y disminuyó en 11% la incidencia de cual-
quier evento coronario mayor, aunque este último resulta-
do alcanzó una significación estadística límite (p=0,07). Sin
embargo, este estudio demostró que la mayor reducción
del colesterol LDL lograda con el uso de atorvastatina en
dosis altas, determinó una menor incidencia de infarto car-
díaco no fatal y enfermedad vascular periférica sintomática
y menor necesidad de revascularización miocárdica. Cuan-
do se aplicaron los mismos criterios de efectividad que los
utilizados en los estudios TNT y PROVE-IT, la terapia hipoli-
pemiante intensiva con atorvastatina del estudio IDEAL re-
dujo en forma similar (13-16%) y significativa la aparición
de nuevos eventos cardiovasculares, comparada con el uso
de simvastatina en dosis baja a moderada.
2. Empleo de estatinas más potentes. Las estatinas
de tercera generación sintéticas: cerivastatina, atorvasta-
tina, pitavastatina y rosuvastatina son más efectivas para
disminuir el colesterol, quizás en parte por su capacidad de
unir con mayor afinidad a la HMG-CoAreductasa e inhibirla
con mayor duración. La Cerivastatinasalío del mercado por
una clara tendencia para originar rabdiomiolisis mortal. La
Rosuvastatina ha sido limitada a su empleo a dosis no ma-
yores de 40 mgs/día.
A pesar de algunas limitaciones metodológicas (ausen-
cia de grupo control, exclusión de pacientes con estenosis
coronaria avanzada), el estudio ASTEROID estableció que el
tratamiento con la dosis máxima aprobada de rosuvastatina
(40 mg/día) administrada a 507 pacientes de 53 centros de
salud de los EE.UUCanadá, Europa y Australia, permitió que
los niveles promedio de LDL bajaran de 130,4 mg/dl (mili-
gramos por decilitro de sangre) a 60.8 mg/dl, una reducción
promedio del 53.2 por ciento. Los niveles de colesterol HDL
aumentaron de 43.1 mg/d a 49 mg/dl, lo que representó un
aumento del 14.7 por ciento. Estos cambios en los niveles
lípidos se correlacionaron con una reducción significativa en
el tamaño de la placa ateromatosa de entre el 7 y el 9 por
ciento. El volumen de la placa ateromatosa se midió por
ultrasonido intravascular (USIV) al principio del estudio y dos
años después Confirmando lo propuesto por los resultados
del protocolo REVERSAL, este estudio constituye la prime-
MÓDULO 1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CV
17
ra evidencia con ultrasonido intracoronario que demuestra
una regresión de la ateroesclerosis mediante la aplicación
de terapia hipolipemiante intensiva con estatinas.
3. Empleo de combinación de estatina con ezetimi-
ba: La combinación de estatinas en dosis bajas con ezetimi-
ba es otra interesante alternativa disponible, ya que permite
bloquear las dos fuentes básicas de colesterol del organis-
mo: la síntesis hepática y la absorción intestinal de colesterol
dietario y biliar. De hecho, la asociación de simvastatina y
ezetimiba fue la segunda alternativa de terapia combinada
para la hipercolesterolemia aprobada en USA. Esta estrate-
gia permite alcanzar un efecto hipocolesterolémico similar
o incluso superior a la monoterapia con estatinas en dosis
altas4, 5. Por ejemplo, la dosis de inicio recomendada de si-
mvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg/día, redujo los valores
de colesterol LDL en 51%, mientras que la atorvastatina en
dosis de inicio (10 mg/día) sólo los disminuyó en 36%. De
hecho, para todo el rango de dosis utilizadas, la asociación
de simvastatina + ezetimiba fue superior a la monoterapia
con atorvastatina, incluyendo el uso de esta última en dosis
máxima de 80 mg/día.
Por otro lado, la terapia combinada de estatinas en dosis
bajas + ezetimiba, tiene una mayor eficacia para alcanzar
los objetivos terapéuticos del colesterol LDL <70 ó 100 mg/
dl, cuando se compara con la monoterapia de estatinas de
dosis altas6. Por lo tanto, esta aproximación sería una al-
ternativa terapéutica especialmente relevante para aquellos
sujetos de riesgo cardiovascular alto o muy alto, como son
los portadores de diabetes mellitus o con patología circula-
toria conocida7.
Se ha sugerido que las estatinas ejercerían su efecto pro-
tector cardiovascular a través de sus efectos pleiotrópicos
dosis-dependientes, más allá de su capacidad hipolipemian-
te. Por lo tanto, se ha planteado que la terapia de inhibición
dual con estatinas en dosis bajas y ezetimiba pudiera ejercer
un efecto protector cardiovascular menor que el tratamien-
to intensivo con estatinas en dosis altas. Sin embargo, los
estudios que han evaluado los niveles de proteína C reacti-
va ultrasensible como marcador del efecto extralipídico de
los tratamientos hipolipemiantes, han demostrado que la
terapia combinada de estatinas en dosis bajas con ezetimi-
ba reducen el estado proinflamatorio en forma similar a las
estatinas en dosis altas8,9. Estos hallazgos sugerirían que
la terapia combinada tendría un efecto beneficioso sobre
los eventos clínicos equivalente al tratamiento más agresi-
vo con estatinas. La evidencia sólida sobre esta opción no
quedó clara, pero tampoco negado con los resultados de los
estudios SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in AorticStenosis),
SHARP (Study of Heart And Renal Protection), ENHANCE
(Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhan-
ces Atherosclerosis Regresion) y la respuesta final se espera
con los resultados del IMPROVE-IT (Improved Reduction of
Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial).
RIESGO RESIDUAL: el beneficio con las estatinas repre-
senta uno de los avances de mayor impacto en la medi-
cina moderna, al conseguir una reducción significativa de
los eventos cardiovasculares, tanto en prevención primaria
como secundaria. A través de las mismas, se confirmó que
la reducción del colesterol, especialmente el C – LDL era
válido para modificar la historia natural de laateroesclerosis
(ocurría una regresión) y reducir de manera significativa la
mortalidad.
MAESTRÍA EN TEORÍA
CARDIOVASCULAR
18
Sin embargo, y a pesar de conseguir las metas deseadas
de C – LDL, muchos pacientespermanecían con un riesgo
residual significativo. A su vez, conforme la meta de C –
LDL sefijaba en niveles muy reducidos, muchos pacientes no
logran alcanzarla. Además, esta modalidad terapéutica se
inicia desafortunadamente en muchos individuos cuando la
enfermedad ateroesclerosa está avanzada y la misma puede
no ser suficiente para prevenir sus complicaciones.
Una proporción significativa del riesgo residual, se re-
laciona con la presencia de nivelesreducidos de colesterol
HDL. Por ejemplo, en el estudio de Framingham, aquellos
individuoscon valores de HDL colesterol <35 mg por de-
cilitro, tuvieron un riesgo coronario ocho vecesmayor que
aquellos sujetos con cifras mayores a 65 mg por decilitro.
En el mismo estudio, un 70% de los hombres con corona-
riopatía cursaban con un HDL colesterol menor de 44 mg
pordecilitro. En el estudio TNT, se mostró que en aquellos
pacientes en los que se logró una reducción del LDL-C por
debajo de 70mg/dL, los que se encontraban en el cuartil
más bajo de HDL-C, tuvieron una proporción significativa-
mente mayor de desenlaces sólidos, que aquellos que se
encontraban el cuartil más alto de HDL-C. Un análisis post-
hoc del JUPITER no mostró esta misma relación.
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