BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Dalam beberapa tahun terakhir bentuk sediaan pelepasan terkendali telah membuat
kemajuan signifikan dalam hal efikasi klinis dan kepatuhan pasien. Tujuan dari merancang
sistem pelepasan terkendali adalah untuk memberikan obat pada tingkat yang diperlukan
untuk mencapai dan mempertahankan tingkat darah obat yang konstan (Makhija et al.,
2002; Acevez et al., 2000).
Konsep tablet multilayer telah lama digunakan untuk mengembangkan formulasi
pelepasan berkelanjutan. Tablet seperti ini memiliki lapisan pelepasan yang cepat dan
mengandung lapisan bi atau triple untuk mempertahankan pelepasan obat. Keuntungan
farmakokinetik bergantung pada fakta bahwa pelepasan obat dari granul yang cepat
menyebabkan peningkatan konsentrasi darah secara tiba-tiba. Namun, konsentrasi darah
dipertahankan pada keadaan tetap sebagai obat yang dilepaskan dari pertahanan granula
(Abraham et al., 1997; Makhija et al., 2002; Rahman et al., 2006; Uzdemir et al 2000).\
Guaifenesin adalah obat yang berkhasiat sebagai ekspektoran. Ekspektoran merupakan
obat yang meningkatkan sekresi cairan saluran pernafasan dan membantu melonggarkan
sekresi dahak dan bronkus. Guaifenesin mudah diserap dari saluran usus dan cepat
dimetabolisme dan diekskresikan dalam urin tetapi memiliki waktu paruh plasma yang
pendek yaitu 1 jam.
Karena metabolisme dan eksresi guaifenesin yang cepat, tablet dosis rilis langsung
dari guaifenesin hanya menyediakan jendela terapi efektivitas yang singkat untuk pasien
dan memerlukan beberapa dosis untuk mempertahankan efek terapeutik sepanjang hari;
maka ada kebutuhan potensial untuk bentuk sediaan berkelanjutan. Dibandingkan dengan
tablet lapisan tunggal, lapisan ganda yang mengandung satu kompartemen rilis langsung
dan satu lapisan pelepas berkelanjutan yang menjadikan keuntungan (Thummel et al 2006;
Check et al 1982; Bennett et al 2004). untuk itu perlu mengembangkan tablet Bilayer
guaifenesin dengan teknik granulasi basah dan juga mengevaluasi sifat precompression dan
post compression mereka.
1.2. Rumusan Masalah
1. Apa saja data preformulasi dari formulasi tablet bilayer guaifenesin ?
2. Bagaimana cara penetapan kadar tablet bilayer guaifenesin ?
3. Bagaimana formulasi dan cara kerja dari tablet bilayer guaifenesin ?
4. Apasaja evaluasi dan kriteria penerimaan tablet bilayer guaifenesin ?

1.3. Tujuan Pembuatan Makalah

1. Agar dapat mengetahui data preformulasi dari formulasi tablet bilayer guaifenesin.
2. Agar dapat mengetahui cara penetapan kadar tablet bilayer guaifenesin
3. Agar dapat mengetahui apa saja dan cara kerja dari tablet bilayer guaifenesin.
4. Agar dapat mengetahui evaluasi dan kriteria penerimaan dari tablet bilayer guaifenesin.
 BAB II
ISI

2.1. Studi Preformulasi

1. Gliseril Guaiakolat

Rumus Bangun :

OH
OCH2CHCH2

OCH3

3-(o-Metoksifenoksi)-1,2-propanadiol [93-14-1]

Nama Kimia : Guaifenesin Rumus

Molekul :
Berat Molekul : 198,22

Pemerian : Serbuk hablur, putih sampai agak kelabu; bau khas lemah; rasa pahit.
Kelarutan : Larut dalam air, dalam etanol, dalam kloroform dan dalam
propilen glikol; agak sukar larut dalam gliserin.
Syarat kadar : mengandung tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari
jumlah yang tertera pada etiket (Ditjen POM, 1995).

2. AVICEL PH 102 ( microcrystaline celulose )

Rumus bangun:
 Struktur kimia : C8H11NO3HCl
Berat molekul :
Pemerian : Serbuk kristalin dengan partikel berpori ; berwarna putih ; tida k
berbau ; dan tidak berasa
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, larutan asam dan sebagian besar
pelarut organik Luas permukaan : 1,21 – 1,30 m2/g (avicel PH
102)
Bobot jenis : 0,337 g/cm3 (baik), 0,478 g/cm3 (tapped), 1,512 – 1,668 g/cm3
(true)
Stabilitas : Material higroskopis yang stabil. Disimpan di wadah tertutup rapat
pada tempat yang sejuk dan kering
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan agen pengoksidasi yang kuat
Kegunaan : pengisi atau pengikat pada sediaan tablet dan kapsul, mempunyai
kegunaan sebagai lubrikan dan disentegrant Konsentrasi : 20-50%
(pengisi) ; 5-15% ( pengahncur) ; 5-20% (anti lengket) (Rowe.
Metolose 90SH®
3.Metolose 90 SH
Rumus bangun :
 Struktur kimia : C12H22O11
Berat molekul : 342.3
Pemerian : Metolose 90SH® memiliki ciri-ciri berwarna putih, tidak berbau
dan tidak berasa, berbentuk serbuk atau granul. Metolose 90SH®
terdegradasi pada temperatur 280-3000 C.
Kegunaan : merupakan salah satu jenis Hidroksipropilmetilselulosa, turunan
selulos(Harwood,2005). Matriks hidrofilik dapat membentuk
lapisan hidrogel yang kental pada sekeliling sediaan cairan lepas
lambat setelah kontak dengan cairan saluran cerna sehingga dapat
menghambat pelepasan zat aktif dalam sediaan (Kavanagh dan
Corrigan, 2004).

4. Octadecanoic acid Mg salt (Magnesium stearat)

Rumus bangun :

Struktur kimia :C36H70MgO4

Berat Molekul : 591,27
Pemerian :Hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasa.
Kegunaan :Lubrikan untuk tablet dan kapsul.
Aplikasi :Digunakan untuk kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya
digunakan sebagai lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet
dengan jumlah antara 0,25 – 5,0 %.
Kelarutan :Praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air.
Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat.
Densitas : 1,03 – 1,08 g/cm3.
Sifat aliran : Sulit mengalir, bubuk kohesif.
Polimorfisme : Trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar
Titik leleh : 88,5˚ C.
Stabilitas : Stabil.
Inkompatibilitas : Dengan asam kuat,alkali, dan garam besi.
Penyimpanan :Disimpan pada wadah sejuk (15 – 25oC), kering, dan tertutup
Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 6th ed, 2009, hal.404

5.talk
Pemerian : Serbuk sangat halus, putih sampai putih abu-abu, tidak berbau.
Langsung melekat pada kulit, lembut disentuh.
Kegunaan : Anticaking agent, glidan, pengisi tablet dan kapsul, lubrikan tablet
dan kapsul.
Aplikasi : Digunakan pada sediaan oral padat sebagai lubrikan dan pengisi.
Pemakaian : Glidan dan lubrikan tablet : 1-10%Pengisi tablet dan kapsul : 5-
30%
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam larutan asam dan alkali, larutan organik,
dan air.
pH : 6,5 – 10 untuk larutan dispersi 20% b/v
Kekerasan : 1 – 1,5
Higroskopisitas :Talc tidak mengabsorpsi sejumlah air pada suhu 25˚C dan
kelembaban relatif naik hingga 90%.
Indeks refraksi : nD = 1,54 – 1,59
Gravitasi spesifik : 2,7 – 2,8
Stabilitas : Stabil, dapat disterilisasi dengan pemanasan pada 160˚C selama
tidak lebih dari 1 jam.
Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner.
Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 6th ed, 2009, hal.728
5. Povidon (PVP)
Rumus bangun :

1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer.
(C6H9NO)n BM = 2500 – 3 juta.
Pemerian : Serbuk sangat halus, berwarna putih sampai krem, tidak atau
hampir tidak berbau, higroskopik.
Kegunaan : Pensuspensi, pengikat tablet.
Aplikasi :Biasa digunakan pada sediaan padat. Larutan povidon dapat
digunakan sebagai coating agent.
Pemakaian :
Pembawa obat : 10 – 25 %
Pendispersi : sampai 5%
Suspending agent : sampai 5%
Pengikat, pengisi, atau penyalut tablet : 0,5 – 5%
pH : 3,0 – 7,0 untuk larutan 5% b/v
Densitas : 1,17-1,18 g/cm3
Higroskopisitas : Sangat higroskopis, sejumlah lembab yang nyata terabsobsi pada
kelembaban relatif yang rendah.
Titik leleh : Melembut pada 150˚C.
Indeks refraksi : nD = 1,54 – 1,59
Kelarutan : Larut dalam asam, kloroform, etanol, keton, metanol, dan air.
Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon dan minyak mineral.
Stabilitas : Povidone stabil dalam siklus pemanasan yang pendek sekitar 110
- 130˚C.
Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup, sejuk (15 – 25oC), dan kering.
Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner.
7. Carbopol 934
Rumus bangun :

Struktur kimia : (C3H4O2)n

Berat molekul :149,19
Pemerian : serbuk halus putih, sedikit berbau khas, higroskopis, memiliki
berat 1,76-2,08 g/cm³
Kegunaan : digunakan sebagian besar didalam cairan atau sediaan formulasi
semi solid berkenaan dengan farmasi sebagai agen penuspensi atau
agen penambah kekentalan.
titik lebur :pada 260ºC selama 30 menit.
Kelarutan : Larut dalam air, etanol dan gliserin.
Kestabilan : Carbomer bersifat stabil, higroskopik, penambahan temperature
berlebihan dapat mengakibatkan kekentalan menurun sehingga
mengurangi stabilitas

8.Aquadest (FI IV hal. 112)

Rumus molekul : H2O.
BM : 18,02
Pemerian : Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau.
Kelarutan : Dapat bercampur dengan pelarut polar
Kegunaan : Sebagai pelarut
Stabilitas : Dalam semua keadaan fisik (es, cairan, udara).
OTT : Bereaksi dengan obat-obatan dan eksipien lain yang rentan
terhadap hidrolisis, bereaksi keras dengan logam alkali.
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik.

9.Sodium starch glycolate

Rumus bangun:

Sinonim : Carboxymethyl starch, sodium salt; carboxymethylamylum natri-

cum;Explosol ; Explotab ; Glycolys; Primojel ; starch
carboxymethyl ether dan sodium salt.
Fungsi : Sebagai disintegrant.
Pemerian Bahan : putih atau hampir putih, serbuknya higroskopis, dan ketika
diperiksa dibawah mikroskop sodium starch glycolate memiliki
bentuk berupa butiran, berbentuk tidak teratur, bulat telur atau
berbentuk buah pir.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam metilen klorida.
Inkompatibilitas : Inkompatibilitas dengan asam askorbat.
Stabilitas : Stabil meskipun sangat higroskopis,
Penyimpanan :harus disimpan dalam wadah yang tertutup dengan baik untuk
melindunginya dari variasi kelembaban dan temperatur, yang dapat
menyebabkan penggumpalan.
10. starch
Strrumus bangun:
 Rumus Molekul : (C6H 10O5) n , dimana n = 300–1000
Sinonim : Amido; amidon; amilo; amylum; solani amylum; tritici amylum.
Fungsi : Sebagai bahan pengisi, pengikat, dan desintegrant.
Pemerian :Pati/ amilum tidak berbau dan berasa, halus, serbuk/ bubuk
berwarna putih, dimana terdiri dari butiran bulat atau bulat telur
sangat kecil.
Solubility :Praktis tidak larut dalam etanol dingin (96%) dan dalam air dingin.
Starch/ amilum larut dalam air panas pada suhu tinggi atau suhu
gelatinisasi. Pati parsial larut dalam dimetilsulfoksida dan
dimetilformamida.
Inkompatibilitas : Pati inkompatibilitas dengan zat pengoksidasi kuat.
Penyimpanan :Simpan pada wadah tertutup dan pati/ amilum kering stabil jika
dilindungi dari kelembaban tinggi.

a. Penetapan Kadar
1. Pembuatan Larutan Sampel
a. Uji Selektifitas
Uji selektifitas dilakukan dengan mengukur sampel pada panjang gelombang 195 –
300 nm, kemudian dilihat pada panjang gelombang mana dapat terjadi absorbansi
maksimal.
b. Linearitas
Sampel dibuat 5 sampel yang terdiri dari 5 sampel yang berbeda yaitu : kadar 70%,
85%, 100%, 115%, 130%.
c. Uji Akurasi dan Presisi
 Pengujian dilakukan oleh 2 orang analis yang cakap pada hari yang berbeda dengan
tingkat kadar yang berbeda. Sampel dibuat sebanyak 6 sampel, terdiri dari 3 kadar yang
berbeda yaitu :
1. Kadar 85 %
2. Kadar 100 %
3. Kadar 115 %
Kemudian dihitung recovery dan relative standard deviation-nya
d. Syarat monografi
Guafenesin 98,00 -102,00 %
2. Pembuatan sampel untuk uji selektifitas
Timbang baku 100,0 mg Guafenesin dalam labu ukur 25 ml larutkan dengan 5 ml
methanol, dibranson + 10 menit. tambahkan sedikit aquadest, dibranson lagi + 15
menit, tambahkan aquadest lagi hingga hingga volume 25 ml. Ambil 1 ml larutan
tersebut encerkan hingga volume 100 ml (gunakan labu ukur 100 ml). Ukur absorbansi
pada panjang gelombang 190 – 300 nm. Cari panjang gelombang maksimum.
3. Pembuatan sampel untuk uji linearitas
Timbang seksama masing-masing 70,0 mg ; 85,0 mg; 100,0 mg; 115,0 mg; 130,0 mg
Guafenesin dalam labu ukur 25 ml larutkan dengan 5 ml methanol, dibranson + 10
menit. tambahkan sedikit aquadest, dibranson lagi + 15 menit, tambahkan aquadest lagi
hingga hingga volume 25 ml. Masing-masing larutan dipipet 1,0 ml diencerkan
hingga volume 100 ml (gunakan labu ukur 100 ml). Hitung nilai r.
4. Pembuatan Larutan Baku
Timbang baku 100,0 mg Guafenesin dalam labu ukur 25 ml larutkan dengan 5 ml
methanol, dibranson + 10 menit. tambahkan sedikit aquadest, dibranson lagi + 15
menit, tambahkan aquadest lagi hingga hingga volume 25 ml
1. Ambil 1 ml larutan tersebut encerkan hingga volume 100 ml (gunakan labu ukur
100 ml).
2. Ambil 1 ml larutan tersebut encerkan hingga volume 50 ml (gunakan labu ukur 50
ml).
5. Pembuatan Larutan Sampel
 1. Timbang 85,0 mg Guafenesin dalam labu ukur 25 ml larutkan dengan 5 ml methanol,
dibranson + 10 menit, tambahkan sedikit aquadest, dibranson lagi + 15 menit,
tambahkan aquadest lagi hingga volume 25 ml. Ambil 1 ml larutan tersebut encerkan
hingga volume 100 ml (gunakan labu ukur 100 ml). Uji larutan sebanyak 3 kali.
2. Timbang 100,0 mg Guafenesin dalam labu ukur 25 ml larutkan dengan 5 ml
methanol, dibranson + 10 menit, tambahkan sedikit aquadest, dibranson lagi + 15
menit, tambahkan aquadest lagi hingga volume 25 ml. Ambil 1 ml larutan tersebut
encerkan hingga volume 100 ml (gunakan labu ukur 100 ml).Uji larutan sebanyak 3
kali.
3. Timbang 115,0 mg Guafenesin dalam labu ukur 25 ml larutkan dengan 5 ml
methanol, dibranson + 10 menit, tambahkan sedikit aquadest, dibranson lagi + 15
menit, tambahkan aquadest lagi hingga volume 25 ml. Ambil 1 ml larutan tersebut
encerkan hingga volume 100 ml (gunakan labu ukur 100 ml). uji larutan sebanyak 3
kali.
6. Perhitungan Kadar
Kadar sebenarnya = mg uji/ mg baku x 100%

Kadar terukur = ppm uji/ppm baku x 100%

7. Kriteria Penerimaan
Metode penetapan kadar bahan baku Gufenesin dinyatakan valid jika memenuhi,
nilai linearitas 0,998 – 1,00 rata-rata recovery 98 % – 102
%.dan relative standard deviation lebih besar atau sama dengan 2 %.

b. Formulasi

Composition Weight (mg/tablet)

Guaifenesin 1000
MCC pH 102 60
Sodium starch glycolate 10

Starch 5
Metalose 90 SH 10
 Carbophol 934 10
PVP K30 20
Talc 3
Mg Stearat 3
Purified water QS

c. Cara Kerja
Persiapan tablet Bilayer :
Tablet Bilayer dari guaifenesin dibuat dengan menggunakan cara granulasi basah. Yang
terdiri dari tiga proses, yaitu :
1. Formulasi granul pelepasan langsung
- Guaifenesin , MCC pH 102, Sodium starch glycolate digerus halus lalu diayak
dengan menggunakan pengayak no.60 dan ditambahkan pasta pati 10% gerus/aduk
hingga membentuk massa yang lembab.
- Lalu diayak dengan ayakan mesh 14 dengan sedikit tekanan, lalu granul tersebut
ditampung kedalam suatu wadah
- Keringkan granul didalam lemari pengering pada suhu 50-60ºC selama 8-12 jam
kemudian diayak dengan mesh 16 dan ditimbang jumlah granul yang didapat.

Table 1 Formulae of Guaifenesin immediate release layer.

Composition Weight Per Tablet (mg)

Guaifenesin 500
MCC pH 102 60
Sodium starch 10
glycolate
Starch 5
Purified water QS

2. Pembuatan tablet guaifenesin :

Granul yang telah dibuat (fase dalam) dicampurkan dengan fase luar, aduk ad homogeny
dan campuran ini siap dicetak menjadi tablet.
2.5. Evaluasi
1. Parameter setelah kompresi
Tablet yang disiapkan dievaluasi untuk keseragaman bobot, kekerasan, ketebalan,
kerapuhan dan keseragaman kandungan obat. Dalam keseragaman bobot, 20 tablet dipilih
secara acak dari setiap batch dan ditimbang masing-masing; setelah itu hitung berat rata-
rata dan standar deviasi. Kekerasan tablet diukur dengan menggunakan Pfizer hardness
tester. Ketebalan tablet diukur dengan menggunakan digital vernier caliper. Kerapuhan
diukur dengan mengambil secara acak 20 tablet yang ditimbang dan ditempatkan di
friabilator dan diputar pada 25 rpm untuk jangka waktu 4 menit. Setelah itu tablet
ditimbang. Evaluasi akhir yaitu uji keseragaman kandungan obat. Absorbansi Guaifenesin
diukur pada panjang gekombang 256 nm, menggunakan spektrofotometer UV ganda
(elico) (Ansel et al 2002; Merchant et al 2006; Bourne DW 2002).
2. Studi In vitro
Studi disolusi in vitro dilakukan dengan menggunakan alat disolusi USP XXIV tipe II
pada 100 rpm. Uji disolusi dilakukan menggunakan 900 ml 0,1 N HCl, pada 37 ± 0,5oC.
Sampel larutan 5 ml diambil dari alat disolusi setiap jam dan sampel digantikan dengan
media disolusi baru kemudian sampel disaring dan absorbansi diukur pada panjang
gelombang 274 nm menggunakan spektrofotometer UV / Visible (Costa et al 2001;
Wagner 1969; Cobby et al 1974). ; Pather et al 1998; Merchant et al 2006; Guyot et al
1998).
3. Analisis kinetik dari data disolusi
Tingkat dan mekanisme pelepasan guaifenesin dari tablet bilayer yang disiapkan
dianalisis dengan menggunakan data disolusi ke dalam persamaan orde nol
Q = k0t
Dimana Q adalah jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t, dan k0 adalah konstanta laju
pelepasan, dengan persamaan orde pertama
Dalam (100 - Q) = 100 - k1t
Dimana k1 adalah konstanta laju pelepasan. Data pelarutan disesuaikan dengan persamaan
Higuchi (Higuchi et al 1988; Higuchi T 1963, Higuchi T 1961)
Q = k2 t1 / 2
 Dimana k2 adalah konstanta laju difusi.
Data pelarutan juga cocok untuk persamaan terkenal (persamaan Korsmeyer), yang sering
digunakan untuk menggambarkan perilaku pelepasan obat dari sistem polimerik
(Korsmeyer et al 1983; Peppas NA 1985; Harland dkk 1988)
log (Mt / M ¥) = log k + n log t
Di mana Mt adalah jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t, M ¥ adalah jumlah
pelepasan obat setelah waktu yang tidak terbatas, k adalah tingkat pelepasan konstan yang
menggabungkan karakteristik struktural dan geometrik dari tablet dan n adalah eksponen
diffusional indikatif dari mekanisme obat rilis (Thummel et al 2006; Merchant dkk 2006;
Bourne DW 2002; Guyot dkk 1998; Brabander dkk 2002).
4. Studi stabilitas
Studi stabilitas dilakukan sesuai dengan pedoman ICH dan WHO. Formulasi GBT yang
dioptimalkan adalah strip dikemas di laboratorium dalam aluminium foil dengan laminasi
polietilen dan berbagai replika disimpan dalam ruang yang dipertahankan kelembapannya
pada 45oC dan 75% RH dan 37oC selama 3 bulan. Pada akhir penelitian, sampel dianalisis
untuk kandungan obat, disolusi secara in vitro, dan stabilitas dimensi (Mathews BR 1999;
Sharma dkk 2005; Brabander dkk 2002).