Penyakit Menular Seksual dan Infertilitas

Infertilitas pada wanita, termasuk infertilitas faktor tuba, merupakan masalah kesehatan
masyarakat yang utama di seluruh dunia. Sebagian besar kasus infertilitas faktor tuba
disebabkan oleh penyakit menular seksual yang tidak diobati yang asendens di sepanjang
saluran reproduksi dan mampu menyebabkan peradangan tuba, kerusakan, dan jaringan
parut. Bukti telah secara konsisten menunjukkan efek Chlamydia trachomatis dan
Neisseria gonorrhoeaeas bakteri patogen yang terlibat dalam morbiditas saluran
reproduksi termasuk infertilitas faktor tuba dan penyakit radang pelvis. Ada bukti terbatas
dalam literatur bahwa organisme menular seksual lainnya, termasuk Mycoplasma
genitalium, Trichomonas vaginalis, dan mikroorganisme lain dalam mikrobioma vagina,
mungkin merupakan faktor penting yang terlibat dalam patologi infertilitas. Investigasi
lebih lanjut ke mikrobioma vagina dan patogen potensial lainnya diperlukan untuk
mengidentifikasi penyebab infertilitas faktor tuba yang dapat dicegah. Peningkatan
skrining klinis dan pencegahan infeksi asendens mungkin dapat memberikan solusi
terhadap beban infertilitas yang persisten.

Kata Kunci: klamidia, gonore, infertilitas, PMS, IMS

Ikhtisar
Infertilitas, didefinisikan sebagai ketidak mampuan untuk hamil setelah 12 bulan
berhubungan seksual secara teratur tanpa kondom, yang merupakan kekhawatiran
kesehatan masyarakat utama di seluruh dunia. Secara global, 9% wanita usia reproduktif,
termasuk hampir 1,5 juta wanita di Amerika Serikat, infertil.1,2 Beban infertilitas jauh
lebih tinggi di kalangan wanita di negara berkembang; di beberapa wilayah Asia Selatan
dan Asia Tengah, sub-Sahara dan Afrika Utara, Timur Tengah dan Eropa Timur, angka
infertilitas dapat mencapai hingga 30% pada wanita usia reproduktif. 3 Ketidak mampuan
untuk hamil tidak hanya menciptakan beban biaya yang cukup besar untuk pasien dan
sistem perawatan kesehatan tetapi juga stresor psikologis utama untuk jutaan pasangan. 4
Di banyak wilayah di dunia, terutama di negara dengan penghasilan rendah dan menengah
dimana memiliki anak biologis sangat dihargai dan diharapkan dari pasangan, infertilitas

1
yang disengaja dapat menyebabkan stigmatisasi, kerugian ekonomi, isolasi dan
kehilangan status sosial, mempermalukan publik dan penghinaan, dan dalam beberapa
kasus, kekerasan.5,6 Infertilitas wanita dapat dikaitkan dengan sejumlah faktor, biasanya
dibagi menjadi faktor endokrin, vagina, serviks, uterus, tuba, dan pelvis peritoneal, dan
meskipun perkiraan bervariasi, sekitar 15-30% kasus masih tidak dapat dijelaskan.7
Pemahaman lebih lanjut tentang penyebab infertilitas diperlukan untuk membantu
mengurangi beban multifaktorial pada masyarakat.
Peringkat tubal factor infertility (TFI) di antara penyebab infertilitas, terhitung
mencapai 30% dari wanita infertil di Amerika Serikat, dan bahkan lebih lazim di
komunitas tertentu.8 Sejajar dengan disparitas infertilitas global tersebut, TFI secara tidak
proporsional sering terjadi pada wanita di negara berkembang; sebagai contoh, telah
diperhitungkan > 85% kasus wanita di daerah Afrika Sub-Sahara, dibandingkan dengan
33% kasus di seluruh dunia.3 Kebanyakan kasus TFI disebabkan oleh salpingitis,
inflamasi permukaan epitel tuba fallopi, dan adhesi peritoneal pelvis, keduanya paling
sering disebabkan oleh infeksi persisten atau infeksi sebelumnya.9,10 Bakteri asendens
sepanjang permukaan mukosa dari serviks ke endometrium dan akhirnya ke tuba fallopi.
Jalur ini muncul secara klinis sebagai pelvic inflammatory disease (PID), yang
selanjutnya dapat menjadi TFI. Kenyataannya, sekitar 15% wanita dengan PID menjadi
TFI, dan jumlah episode PID yang dialami wanita berbanding lurus dengan risiko
infertilitasnya.11,12 Namun, mayoritas wanita dengan TFI tidak memiliki riwayat secara
klinis didiagnosis PID akut, tapi lebih banyak yang mengalami asimtomatik atau gejala
minimal salpingitis sebagai akibat dari infeksi saluran reproduksi bagian atas.9,13 Menguji
efek dari infeksi tersebut, terutama yang terjadi tanpa adanya PID yang terbukti secara
klinis, sangat penting untuk memahami TFI.
Beberapa penyakit menular seksual (PMS), termasuk Chlamydia trachomatis dan
Neisseria gonorrhoeae, telah banyak dipelajari untuk memahami peran mereka dalam
salpingitis dan infertilitas. Selain itu, beberapa patogen lain seperti Mycoplasma
genitalium, Trichomonas vaginalis, dan mikroorganisme lain dalam mikrobioma vagina,
dapat juga berperan dalam kerusakan tuba dan penyebab infertilitas potensial lainnya.
Namun, data menunjukkan bahwa tidak semua infeksi menghasilkan gejala sisa jangka
panjang yang sama. Peran patogen PMS yang berbeda, koinfeksi, dan interaksi dengan

2
karakteristik hostnya, termasuk mikrobioma vagina individunya, semuanya dapat
memengaruhi kemampuan wanita selanjutnya untuk hamil. Sementara upaya skrining dan
pengobatan untuk C trachomatis dan N gonorrhoeae telah dikembangkan untuk
mengurangi kejadian PID yang kemudian menjadi TFI , data tambahan diperlukan untuk
menentukan peran patogen potensial lainnya dan apakah deteksi dini dapat mencegah
kerusakan tuba. Pada artikel ini, kami membahas patogen C trachomatis, N gonorrhoeae,
Mycoplasma genitalium, T vaginalis, dan organisme potensial lainnya yang dapat
mempengaruhi fertilitas wanita, dan kami membahas pentingnya pemeriksaan klinis dan
mencegah penyebaran infeksi tersebut.

Metodologi
Kami melakukan pencarian literatur yang komprehensif untuk mengidentifikasi
artikel dengan menggunakan basis data elektronik MEDLINE, Embase, Web of Science,
dan CINAHL, selain meneliti referensi artikel yang teridentifikasi. Dalam setiap database,
kami menggabungkan istilah "infertilitas wanita" dengan 4 istilah infeksi yang berbeda:
"Chlamydia trachomatis," "Neisseria gonorrhoeae," "Mycoplasma genitalium," dan
"Trichomonas vaginalis." Dalam database MEDLINE, kami menyempurnakan pencarian
dengan mengeksklusikan Judul Subjek Medis yang tidak berkaitan dengan infertilitas
wanita dan setidaknya 1 dari 4 organisme. Dalam pencarian Embase, kami menggunakan
Emtree untuk mengidentifikasi istilah, dan menggunakan kedua "infertilitas wanita" dan
"oklusi tuba uterus" sebagai istilah pencarian terfokus untuk digabungkan dengan setiap
infeksi. Kami memfilter hasil dan hanya memasukkan artikel yang diterbitkan dalam
bahasa Inggris antara 1975 dan April 2016. Tambahan artikel yang relevan telah
diidentifikasi dari bibliografi dan oleh rekomendasi ahli medis. Dimasukkannya artikel
yang digunakan dalam analisis didasarkan pada kualitas penelitian dan relevansi untuk
penelitian ini: artikel dieksklusikan jika dilakukan dengan beberapa peserta, tidak
memiliki kelompok pembanding, atau merupakan laporan kasus. Studi yang tidak
melaporkan data yang cukup untuk menentukan hubungan dengan infertilitas wanita atau
morbiditas reproduksi dieksklusikan karena kurangnya relevansi dengan topik tinjauan.
C trachomatis dan N gonorrhoeae C trachomatis dan N gonorrhoeae telah secara
luas terbukti berhubungan dengan infertilitas, terutama dengan infeksi tuba. Bahkan,

3
spekulasi awal mengenai efek N gonorrhoeae pada fertilitas wanita, kembali ke tahun
1870-an, ketika ahli genetika ginekologi Jerman Emil Noeggerath menerbitkan
revolusionernya mengenai gonore sebagai kondisi klinis dalam bukunya Latent Gonore
Terutama dengan Berkaitan dengan Pengaruhnya pada Fertilitas Wanita.14 Meskipun ia
mungkin telah secara berlebihan memperkirakan dampaknya (mendalilkan bahwa gonore
menyebabkan 90% infertilitas wanita), teori-teorinya akhirnya memicu inisiasi
investigasi lebih lanjut.15 Ketika bakteri N Gonorrhoeae akhirnya diisolasi, klaim
kontroversial Noeg-gerath tentang persisten dari "racun kelamin" ini di organ reproduksi
dan konsekuensi patologis diperiksa kembali.16 Studi yang dilakukan lebih dari satu abad
kemudian menunjukkan dampak C trachomatis dan N gonorrhoeae pada infertilitas
selanjutnya.
C trachomatis, penyakit dilaporkan paling umum di Amerika Serikat,
mempengaruhi hampir 1,5 juta orang di Amerika setiap tahunnya.17 Namun sayangnya,
karena infeksi C trachomatis asimtomatik pada kebanyakan wanita, 18, 19 infeksi ini sering
tidak diketahui, tidak diobati, dan tidak dilaporkan. Selama hampir 40 tahun, bukti
menunjukkan bahwa infeksi C trachomatis ascending yang tidak diobati dapat
menyebabkan kerusakan yang tidak dapat disembuhkan pada tuba fallopi termasuk oklusi
tuba proksimal dan distal yang menyebabkan infertilitas.9 Peningkatan jumlah heat shock
protein yang disintesis oleh C trachomatis menginduksi respon imun proinflamasi pada
epithelial tuba fallopi manusia, mengakibatkan jaringan parut dan oklusi tuba.9,20,21
Sejumlah penelitian seroepidemiologi telah meneliti prevalensi antibodi terhadap C
trachomatis dan heat shock protein klamidia pada wanita dengan laparoskopi atau
hysterosalpingography (HSG) mengkonfirmasikan kerusakan tuba fallopi dan kehamilan
ektopik.22-28 Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa riwayat infeksi C trachomatis
berhubungan dengan peningkatan risiko infertilitas tuba yang signifikan pada wanita,
terlepas dari infeksi yang menyebabkan gejala klinis.20,25,29-32 Penelitian ekstensif juga
menunjukkan bahwa infeksi C trachomatis dapat menyebabkan PID, yang sering
mendahului infertilitas. Saat ini, C trachomatis menyumbang sekitar 50% kasus PID akut
di negara maju.33 Diantara pasien-pasien PID, mereka dengan infeksi C trachomatis
sebelumnya telah terbukti lebih mungkin mengalami infertilitas selanjutya dibandingkan
mereka yang tidak memiliki riwayat infeksi C trachomatis.32-35

4
 Sementara seropositif C trachomatis telah lama terbukti mempengaruhi patensi
tuba fallopi,36 penggunaan tes anti klamidial yang terbaru, lebih sensitif dan spesifik oleh
Geisler dan rekan kerja37 baru-baru ini terbukti menjanjikan sebagai pengukuran fungsi
tuba.38 Dalam penelitian kohort 1.250 wanita infertil yang didokumentasikan dengan
patensi tuba yang menjalani perawatan fertilitas, seropositif C trachomatis menggunakan
antibodi subkelas IgG1 dan IgG3 diuji.39 Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari 2
antibodi subkelas yang diuji, seropositivitas untuk C trachomatis berdasarkan deteksi
IgG3 merupakan prediktor kuat dari kedua kegagalan untuk hamil dan hasil kehamilan
ektopik. Karena IgG3 telah terbukti terlibat dalam respon awal inflamasi terhadap
infeksi,40 deteksi IgG3 pada wanita-wanita ini mungkin mengambarkan infeksi C
trachomatis yang baru sembuh atau persisten, yang berkontribusi terhadap kerusakan
tuba fallopi sementara mungkin belum mengarah ke penyumbatan tuba fallopi.39
Dalam studi lain dari wanita subfertil tanpa patologi tuba yang terlihat, tes
antibodi klamidia positif dikaitkan dengan 33% lebih rendah tingkat kehamilan spontan
dibandingkan dengan tanpa antibodi klamidia.28,39 Coppus dan rekan kerjanya28
menunjukkan bahwa tingkat kehamilan yang rendah ini mungkin tidak hanya disebabkan
oleh mekanisme yang diketahui dari respon inflamasi kronis yang menyebabkan
kerusakan tuba fallopi; Infeksi C trachomatis persisten juga telah terbukti menimbulkan
respon autoimun terhadap protein heat shock manusia, yang dapat meningkatkan risiko
gangguan perkembangan embrio dan implantasi.41,42 Tes anti bodi klamidia dapat terus
menjadi prediktor yang berharga tidak hanya pada patensi tuba, tetapi juga kehamilan
ektopik, kerusakan inseminasi intrauterin, embrio dan kehamilan sia-sia, tidak tergantung
pada kerusakan tuba.
Meskipun kurang umum dari pada C trachomatis di Amerika Serikat, gonore
masih merupakan penyakit yang dilaporkan paling umum kedua di Amerika Serikat.17 N
gonorrhoeae pada wanita juga kadang asimtomatis, tetapi seperti yang diduga oleh
Noeggerath pada tahun 1870-an,14 Bakteri ini mampu naik ke saluran reproduksi bagian
atas dan menyebabkan morbiditas reproduksi yang berat. Khususnya, N gonorrhoeae
menyerang sel epitel tuba fallopi, keduanya awalnya menempel pada sel mukosa yang
tidak bersilia dan dengan mengelupaskan sel mukosa bersilia.9 Kerusakan yang
dihasilkan menghalangi kemampuan tuba fallopi untuk mengangkut ovum untuk

5
pembuahan di tuba dan implantasi di uterus, sehingga pada akhirnya meningkatkan risiko
infertilitas dan kehamilan ektopik.
Beberapa penelitian seroepidemiologi telah menunjukkan efek patogen pada
kerusakan tuba fallopi dan infertilitas berikutnya.43-47 Selama penelitian tersebut, wanita
dengan TFI yang secara laparoskopi atau hysterosalpingography secara konsisten
menunjukkan prevalensi infeksi N gonorrhoeae yang secara serologis bermakna lebih
tinggi dibandingkan wanita dengan tuba fallopi normal. Seperti PID klamidia, PID
gonokokal telah terbukti menjadi penyebab kerusakan tuba fallopi, dan sangat
meningkatkan risiko TFI pada wanita. Antara 10-19% wanita dengan infeksi serviks N
Gonorrhoeae memiliki tanda-tanda klinis PID akut48 dan di wilayah Amerika Serikat
yang memiliki tingkat endemik gonore tinggi selama tahun 1970-an dan 1980-an, gonore
ditemukan pada > 40-50% pasien dengan PID.49 Dalam penelitian terbaru, bakteri
diidentifikasi pada sekitar 20% wanita yang didiagnosis dengan PID akut, menunjukkan
bahwa N gonorrhoeae tidak selalu menjadi penyebab PID akut seperti di masa lalu.
Namun, dampak dari infeksi klamidia dan gonokokal pada tuba fallopi saat ini membuat
patogen ini menjadi penyebab infertilitas yang paling penting yang dapat dicegah, dan
meningkatkan program skrining untuk patogen yang umum dan biasanya asimtomatik ini
dapat membuat dampak penting dalam pencegahan patologi tuba dan infertilitas.

Mycoplasma genitalium
Sementara N gonorrhoeae dan C trachomatis dikenal sebagai patogen di
salpingitis dan infertilitas tuba, dalam banyak kasus, tidak ada organisme yang
teridentifikasi.50 Mycoplasma genitalium, kelas Mollicutes dengan genom terkecil yang
diketahui dari semua organisme yang hidup bebas,52 ditemukan pada tahun 1981 ketika
pertama kali diisolasi dari pria dengan uretritis non gonokokus.53 Setelah pengembangan
tes amplifikasi asam nukleat pada awal 1990-an memfasilitasi pendeteksiannya,
Mycoplasma genitalium telah terbukti menjadi organism umum yang menular secara
seksual.54 Pada tahun 2007, prevalensi Mycoplasma genitalium di Amerika Serikat pada
dewasa muda sebanyak 1%, menempatkannya di antara prevalensi infeksi N gonorrhoeae
(0,4%) dan C trachomatis (2,3%), dan telah terdeteksi pada 15-20% dari kelompok risiko
tinggi, wanita yang aktif secara seksual di Amerika Serikat.55-57

6
 Sejak penemuannya, banyak penelitian menunjukkan bahwa Mycoplasma
genitalium sangat terkait dengan uretritis pada pria. Dalam sebuah analisis dari 34
penelitian yang diterbitkan dari 1993 hingga 2011 mempelajari pria dengan uretritis non
gonokokal, 13% dari 7.123 pria dites positif untuk Mycoplasma genitalium, dan beberapa
penelitian telah menunjukkan bahwa Mycoplasma genitalium dapat menyebabkan
uretritis persisten atau berulang.58 Setelah temuan awal Mycoplasma genitalium yang
menunjukkan efeknya pada pria, para peneliti segera mulai melihat dampaknya pada
saluran reproduksi wanita. Sementara ada studi lebih sedikit pada wanita, Mycoplasma
genitalium telah diteliti untuk mengevaluasi hubungannya dengan beberapa morbiditas
pada wanita, termasuk servisitis, uretritis, PID, kehamilan ektopik, dan TFI.58
Empat studi serologis telah menyelidiki hubungan antara infeksi Mycoplasma
genitalium pada wanita dan infertilitas tuba.23,24,59,60 Dua dari studi tersebut menunjukkan
korelasi yang signifikan antara kehadiran antibodi terhadap Mycoplasma genitalium dan
TFI yang dikonfirmasi secara laparoskopi, independen dari seroposivitas C
trachomatis.23,24 Menurut Svenstrup dan rekannya,24 di antara wanita dengan TFI, 23%
memiliki antibodi terhadap C trachomatis dan 17% pada Mycoplasma genitalium;
sedangkan 15% dan 4% wanita infertil dengan tuba fallopi normal memiliki antibodi
terhadap masing-masing antigen. Meskipun tidak setinggi prevalensi antibodi terhadap C
trachomatis, infeksi Mycoplasma genitalium sebelumnya dianggap sebagai faktor risiko
independen pada TFI. Dalam penelitian serupa oleh Clausen dan rekannya,23 analisis
serologis pada wanita dengan TFI memperkuat temuan bahwa Mycoplasma genitalium
secara independen terkait dengan infeksi tuba yang mengarah ke infertilitas.23 Sebuah
studi yang lebih baru oleh Idahl dan rekannya59 meneliti hubungan antara antibodi
Mycoplasma genitalium dan infertilitas pada 239 wanita yang didiagnosis dengan
infertilitas dari berbagai penyebab, termasuk TFI yang secara laparoskopi dan
hysterosalpingographically, dibandingkan dengan 244 kontrol fertil. Hasilnya
menunjukkan bahwa antibodi serum Mycoplasma genitalium lebih umum di antara
wanita dengan berbagai penyebab infertilitas (5,4%) dibandingkan pada kontrol fertil
(1,6%). Di antara wanita infertil dalam sampel yang didiagnosis secara khusus dengan
TFI, 9,1% seropositif untuk Mycoplasma genitalium dibandingkan dengan 4,6% dari

7
kontrol fertil, meskipun hubungan antara TFI dan Mycoplasma genitalium tidak
signifikan secara statistik setelah disesuaikan untuk seropositif C trachomatis.59
Bukti pendukung telah menunjukkan hubungan antara infeksi dengan
Mycoplasma genitalium pada saat evaluasi infertilitas dan infertilitas tuba yang
dikonfirmasi secara laparoskopi, dari pada secara serologis menyelidiki riwayat infeksi.
Dalam sebuah penelitian yang membandingkan wanita infertil dan fertil dengan
pengujian reaksi berantai polimerase dari sampel serviks, Mycoplasma genitalium
terdeteksi lebih sering pada wanita infertil (19,6%) dibandingkan dengan wanita fertil
(4,4%).61 Namun, dalam penelitian oleh Svenstrup dan rekannya24 yang meneliti
hubungan antara seropositif Mycoplasma genitalium dan TFI, tidak ada wanita yang
memiliki spesimen swap serviks yang menunjukkan sedang terinfeksi Mycoplasma
genitalium pada saat pemeriksaan, dan hanya 1 yang positif untuk C trachomatis.
Tampaknya tidak ada peran untuk skrining infeksi Mycoplasma genitalium pada saat
evaluasi infertilitas.
Beberapa penelitian lain, meskipun tidak secara langsung membahas tentang
tingkat fertilitas, telah membahas efek Mycoplasma genitalium yang mungkin dimiliki
pada inflamasi, kerusakan, dan oklusi tuba. Mekanisme dimana Mycoplasma genitalium
dapat menyebabkan jaringan parut tuba yang menyebabkan infertilitas telah dipelajari
melalui beberapa model in vitro. McGowin dan rekannya,62,63 menunjukkan bahwa
organisme dapat menempel pada sel-sel epitel saluran reproduksi dan memunculkan
respon imun seluler yang menghasilkan inflamasi. Dalam model kultur organ in vitro
lainnya, Mycoplasma genitalium melekat pada epitel tuba fallopi manusia setelah
inokulasi eksperimental, menyebabkan pembengkakan silia dan pelepasan silia dari
epitelium.64 Svenstrup dan rekannya 65
juga menyelidiki apakah sperma yang mobile
dapat berfungsi sebagai vektor untuk mentransmisikan Mycoplasma genitalium ke
saluran genital atas wanita, menunjukkan bahwa organisme tersebut menempel pada
spermatozoa manusia dan dapat diangkut oleh sperma ke uterus dan tuba fallopi untuk
berkolonisasi dan menghancurkan epitel bersilia.
Jika dibandingkan dengan kerusakan yang lebih parah yang disebabkan oleh
infeksi C trachomatis dan N gonorrhoeae di tuba fallopi, kerusakan yang disebabkan oleh
Mycoplasma genitalium cenderung menjadi lebih sedang.62 Namun, ketika tidak

8
ditangani, kerusakan dapat berakumulasi dan menghasilkan sekuele jangka panjang yang
serius pada fungsi tuba fallopi. Selain itu, infeksi simultan dengan Mycoplasma
genitalium dan bakteri menular seksual lainnya dapat menyebabkan patologi tuba yang
lebih berat. Satu penelitian yang dilakukan di Arab Saudi menggunakan reaksi rantai
polimerase yang dilakukan pada sampel tuba dari wanita dengan kehamilan ektopik dan
membandingkannya dengan sampel dari wanita subur yang menjalani salpingektomi
parsial untuk sterilisasi atau pada saat histerektomi.66 Mereka menemukan tingkat infeksi
6 kali lipat lebih tinggi dengan C trachomatis dan Mycoplasma genitalium pada wanita
dengan kehamilan ektopik dibandingkan dengan kontrol. Ada juga tingkat infeksi lain
yang lebih tinggi, termasuk Ureaplasma urealyticum / U parvum, Gardnerella vaginalis,
N gonorhoeae, dan T vaginalis, tetapi hubungan ini tidak signifikan secara statistik. Para
peneliti mencatat bahwa koinfeksi dengan setidaknya 2 organisme menyebabkan
peningkatan 5 kali lipat dalam risiko kehamilan ektopik, memberikan bukti lebih lanjut
bahwa beberapa infeksi menyebabkan risiko kerusakan tuba yang lebih besar.66
Penelitian pada hewan juga telah dilakukan untuk menyelidiki peran potensial
Mycoplasma genitalium pada inflamasi dan jaringan parut tuba. Kera grivet betina dan
marmoset diinokulasi dengan Mycoplasma genitalium mengembangkan endosalpingitis
berat, bersamaan dengan eksudat lumen dan penempelan antara lipatan mukosa di tuba
fallopi, mirip dengan perubahan yang disebabkan oleh infeksi klamidia.67 Selain itu, tikus
betina Swiss Webster mengembangkan infeksi saluran reproduksi bagian atas sedini
mungkin 3 hari setelah diinokulasi dengan Mycoplasma genitalium, menunjukkan secara
eksperimental bahwa Mycoplasma genitalium tidak hanya mampu naik melalui saluran
genital atas, tetapi terus menerus menjajah jaringan saluran reproduksi yang dapat
≤
menyebabkan inflamasi dan oklusi tuba jangka panjang.68
Baik secara studi serologi maupun epidemiologi telah dieksplorasi apakah
Mycoplasma genitalium dikaitkan dengan PID klinis dan salpingitis. Dalam analisis 193
pasien dengan PID yang didiagnosis secara klinis dan 246 kontrol hamil yang sehat, 17%
memiliki seropositif Mycoplasma genitalium, meskipun hubungan itu tidak signifikan
secara statistik setelah disesuaikan dengan usia dan keberadaan antibodi terhadap C
trachomatis.69 Sebuah studi yang lebih tua oleh Moller dan rekannya70 juga menunjukkan
sebuah asosiasi; pada sekelompok pasien dengan PID akut tanpa antibodi C trachomatis,

9
hampir 40% mengalami perubahan 4 kali lipat pada titer antibodi Mycoplasma
genitalium. Meski begitu, hasilnya bertentangan, seperti Lind dan Kristensen71 menilai
signifikansi antibodi terhadap Mycoplasma genitalium pada pasien dengan salpingitis
akut dan gagal untuk mengkonfirmasi asosiasi apa pun.
Studi terbaru telah meneliti hubungan antara infeksi Mycoplasma genitalium
serviks atau endometrium dan infeksi saluran genital bagian atas.71-75 Dalam analisis
terhadap 586 wanita yang berpartisipasi dalam penelitian PID Evaluation and Clinical
Health (PEACH), uji klinis multisenter acak di Amerika Serikat, 31% wanita yang dites
positif untuk Mycoplasma genitalium pada endometrium melaporkan kejadian PID
berulang, 42% memiliki nyeri panggul kronis, dan 22% infertil.72 Namun, percobaan
prospektif besar dari 2.378 wanita muda di London gagal menunjukkan hubungan antara
Mycoplasma genitalium dan PID akut. Di antara wanita dengan Mycoplasma genitalium
pada awal, 3,9% berkembang menjadi PID setelah 12 bulan dibandingkan dengan 1,7%
wanita tanpa infeksi awal; namun, perbedaan ini tidak signifikan secara statistik.63
Oakeshott and rekannya76 menyimpulkan bahwa karena populasi disebabkan risiko PID
karena Mycoplasma genitalium hanya 4%, infeksi Mycoplasma genitalium bukanlah
faktor risiko penting untuk inflamasi pelvis. Populasi Eropa tertentu ini mungkin tidak
dapat digeneralisasi untuk populasi dengan tingkat prevalensi yang lebih tinggi dari
infeksi Mycoplasma genitalium, di mana, jika dikonfirmasi, peningkatan risiko PID dua
kali lipat ini karena infeksi Mycoplasma genitalium dapat menjadi masalah kesehatan
masyarakat yang utama.72 Namun, sementara bukti menunjukkan bahwa Mycoplasma
genitalium sering terdapat atau berhubungan dengan kasus PID77 diperlukan lebih banyak
data untuk menentukan peran mikroorganisme ini dalam patogenesis PID dan kemudian
menyebabkanTFI.
Mycoplasma genitalium mungkin tidak mempengaruhi patensi; beberapa
penelitian telah menyelidiki dampaknya pada hasil kehamilan seperti kehamilan ektopik,
keguguran berulang, dan kelahiran prematur. Namun, tidak seperti C trachomatis, ada
bukti terbatas bahwa patogen terkait dengan hasil kehamilan yang merugikan ini.
Penelitian kasus kontrol serologi oleh Jurstrand and rekannya69 menunjukkan tidak ada
korelasi yang signifikan antara antibodi Mycoplasma genitalium dengan kehamilan
ektopik. Menurut meta analisis terbaru, infeksi Mycoplasma genitalium telah terbukti

10
secara signifikan berhubungan dengan peningkatan risiko aborsi spontan dan kelahiran
prematur dalam beberapa penelitian, meskipun bukti ini tidak konsisten.77 Sementara data
bermunculan tentang dampak Mycoplasma genitalium pada kesehatan reproduksi wanita,
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperkuat kesimpulan mengenai Mycoplasma
genitalium dan hasil kehamilan yang buruk.

T vaginalis
Seperti Mycoplasma genitalium, peran infeksi T vaginalis pada patologi saluran
reproduksi telah dipelajari, tetapi para peneliti menunjukkan bahwa itu mungkin
berterkaitan dengan infertilitas pada wanita. T vaginalis adalah patogen menular seksual
non viral yang paling umum di Amerika Serikat. Menurut World Health Organization,
protozoa T vaginalis menyumbang lebih dari separuh dari semua PMS yang dapat
disembuhkan di seluruh dunia.78 Diperkirakan 7,4 juta infeksi baru terjadi setiap tahunnya
79
di Amerika Serikat dan sekitar 3,1% wanita usia reproduktif terinfeksi.80 Mengingat
tingginya prevalensi T vaginalis dalam populasi, setiap organisme yang berpotensi
menimbulkan dampak pada saluran reproduksi bagian atas dapat menjadi masalah
kesehatan yang serius.
Data yang menghubungkan T vaginalis dengan TFI dan inflamasi pelvis dalam
literatur relatif lemah. Beberapa penelitian retrospektif telah menemukan bahwa wanita
dengan infertilitas yang melapor sendiri, 2-3 kali lebih mungkin untuk memiliki infeksi
T vaginalis saat itu, dan wanita dengan riwayat melapor sendiri tetang infeksi T vaginalis
nya memiliki sekitar 2 kali lipat risiko infertilitas.44 Namun, banyak studi epidemiologi
yang menganalisis hubungan antara trichomoniasis dan infertilitas gagal untuk
mengontrol variabel pembaur yang penting seperti keberadaan atau riwayat infeksi
saluran reproduksi lainnya.
Setelah penyelidikan perubahan inflamasi endometrium yang ditimbulkan oleh
infeksi, bukti imunohistokimia menunjukkan bahwa T vaginalis dapat berkontribusi pada
infeksi saluran genital atas.85 Secara patologis, T vaginalis terbukti mampu naik ke
saluran genital atas dan telah dikaitkan hingga 30% kasus salpingitis akut, meskipun
dalam penelitian yang sama, trichomonad tidak didemonstrasikan dalam kultur tuba dari
kasus salpingitis.86 T vaginalis telah terbukti berhubungan secara klinis dengan

11
endometritis, salpingitis, dan PID atipikal,87-90 menunjukkan bahwa itu mungkin
merupakan patogen penting dalam kerusakan saluran genital atas. Mekanisme potensial
lain yang menghubungkan infeksi T vaginalis dengan infertilitas termasuk gangguan
motilitas sperma,89 fagositosis sperma, dan transportasi agen infeksi lain ke saluran
genital atas oleh motile trichomonads,82,83 meskipun mekanisme ini tidak secara langsung
mempengaruhi saluran reproduksi wanita.
Koinfeksi T vaginalis dan C trachomatis dapat meningkatkan risiko infeksi
saluran genital atas lebih tinggi dari risiko infeksi C trachomatis saja, dan wanita dengan
T vaginalis dan HIV-1 telah terbukti memiliki risiko PID yang lebih tinggi secara
signifikan dibandingkan wanita tanpa T vaginalis.83,90 Karena trichomonads mampu
memfagositosiskan bakteri, jamur, sel epitel vagina, mycoplasmas, dan virus herpes in
vitro,91-94 peneliti berspekulasi bahwa infeksi T vaginalis mungkin mampu menyebarkan
patogen lain di seluruh saluran genital atas, sehingga secara tidak langsung memunculkan
kerusakan tuba dan infertilitas. Selain itu, meski beberapa asosiasi lemah, mekanisme
yang diusulkan, dan kemungkinan risiko koinfeksi, saat ini tidak ada bukti konklusif yang
kuat mengenai efek kausatif dari T vaginalis pada PID atau infertilitas.

Vaginal microbiome dan patogen potensial lainnya

N gonorrhoeae, C trachomatis, dan Mycoplasma genitalium mungkin bukan satu-
satunya organisme yang mampu merusak saluran reproduksi. Baik Mycoplasma hominis
dan U urealyticum, 2 spesies umum dari mycoplasma genital, telah diselidiki sebagai agen
yang mungkin menyebabkan infertilitas dan inflamasi pelvis. Mycoplasma hominis
umumnya ditemukan di saluran genital bagian atas. Pengaruh yang merugikan dari
Mycoplasma hominis pada saluran reproduksi wanita diidentifikasi pada tahun 1976 oleh
Mårdh dan rekannya,95 mendemonstrasikan dengan kultur organ in vitro pembengkakan
sel epitel tuba bersilia karena infeksi Mycoplasma hominis. Organisme telah diisolasi dari
tuba fallopi wanita dengan riwayat infertilitas dan salpingitis terkonfirmasi secara
laparoskopi, meskipun data terbaru belum tentu menghasilkan temuan yang sama.60,86,96,97
Ureaplasma, termasuk U urealyticum, juga telah diteliti sebagai penyebab
potensial infertilitas wanita. Seperti Mycoplasma hominis, ureaplasma telah diisolasi dari
tuba fallopi pasien dengan PID, namun kehadiran mereka pada pasien dengan PID jarang

12
terjadi.86,98 Beberapa penelitian menunjukkan hubungan kausal antara U urealyticum dan
infertilitas, tetapi sebagian besar penelitian terkontrol tidak mengkonfirmasi peran
patogen tersebut. Bukti yang mendukung Mycoplasma hominis dan U urealyticum
sebagai agen yang terlibat dalam infertilitas tidak hampir sama konklusifnya dengan bukti
yang ada untuk patogen seperti C trachomatis dan N gonorrhoeae; sementara beberapa
peneliti telah mampu mendeteksi setiap organisme pada pasien infertil dan pada pasien
dengan gangguan saluran genital bagian atas, beberapa tidak menunjukkan korelasi apa
pun.98-101 Seperti halnya dengan T vaginalis, bukti yang ada untuk Mycoplasma hominis
dan ureaplasmas sebagai patogen yang menyebabkan infertilitas tidak cukup definitif.
Sementara fokus dari tinjauan ini adalah untuk mengidentifikasi patogen yang
ditularkan secara seksual yang mempengaruhi fertilitas, penyakit menular lainnya penting
untuk dipertimbangkan dalam mendiskusikan infertilitas. Di negara berkembang di mana
paparan Mycobacterium tuberculosis adalah umum, genital tuberculosis (GTB)
merupakan penyebab infertilitas yang signifikan. Meskipun insidennya <1% di negara
industri, tingkat GTB dapat setinggi 13% di negara berkembang, memunculkan perhatian
utama kesehatan masyarakat.102 Dalam hampir semua kasus GTB, Mycobacterium
tuberculosis menyebar secara hematogen dari sumber primer, paling sering dari paru ke
tuba fallopii, menghasilkan kerusakan tuba yang ireversibel dan akhirnya mengarah ke
TFI hingga 40% kasus.102 Selain infertilitas, GTB juga telah terbukti menjadi faktor risiko
penting untuk kehamilan ektopik di negara berkembang. sifat tenang dari GTB, yang
sering berlangsung tanpa manifestasi klinis, memungkinkan pengembangan infeksi
fulminat tanpa terdeteksi.105 Deteksi dini dan pengobatan GTB sangat penting untuk
meningkatkan hasil reproduksi, tetapi sayangnya tidak memberikan manfaat untuk
mengembalikan kerusakan tuba setelah penyakit ini semakin berat.106
Dari pada organisme tunggal yang merusak kesuburan wanita, variasi dalam
mikrobioma vagina secara keseluruhan, seperti pada vaginosis bakteri (BV), mungkin
berperan dalam infertilitas.107 Sebuah analisis meta terbaru mengeksplorasi peran BV
pada infertilitas telah menunjukkan bahwa BV secara signifikan lebih umum pada wanita
infertil dari pada pada wanita hamil pada populasi yang sama.108 Menurut peninjauan
sistematis dari 12 penelitian yang melaporkan prevalensi BV pada pasien dengan
infertilitas semua subtipe, diperkirakan 1 dari 5 wanita infertil memiliki BV, dan

13
setidaknya 1 dari 3 memiliki flek vagina abnormal. Empat penelitian telah menunjukkan
bahwa BV secara signifikan lebih umum pada wanita dengan infertilitas tuba
dibandingkan pada wanita dengan infertilitas non tuba,109-112 termasuk penelitian terbaru
di kalangan wanita Nigeria yang menunjukkan bahwa BV 4 kali lebih umum pada wanita
dengan TFI dibandingkan dengan wanita fertil yang kontrol.112 Selain itu, setelah
disesuaikan dengan beberapa faktor, termasuk infeksi saat ini dengan N gonorrhoeae, C
trachomatis, atau T vaginalis, BV dikaitkan dengan PID dengan laparoskopi,
endometritis, dan salpingitis,109,113-116 menunjukkan bahwa efek BV tidak terbatas pada
saluran genital bawah dan dapat mengganggu infertilitas wanita. Bahkan,
mikroorganisme yang sangat prevalen di vagina pada wanita dengan BV telah ditemukan
di tuba fallopi wanita dengan PID yang dikonfirmasi dengan laparoskopi dan salpingitis
akut.117
Namun, peran BV pada infertilitas dan morbiditas saluran genital atas masih
belum sepenuhnya jelas, karena penelitian lain membantah adanya korelasi yang
signifikan.118 Demikian juga, penelitian yang menunjukkan korelasi antara BV dan
patologi tuba tidak selalu membantu membedakan apakah temuan ini sekunder akibat
kerusakan tuba sebelumnya yang disebabkan oleh infeksi seperti C trachomatis dan N
gonorrhoeae, atau apakah infeksi BV dapat membantu menyebarkan infeksi ini ke
saluran genital bagian atas.111 Tidak pasti apakah BV sendiri merupakan penyebab
langsung kerusakan pada tuba fallopi, tetapi karena prevalensinya yang tinggi di antara
wanita dengan TFI, di samping tingginya persentase wanita dengan BV yang tetap tidak
terdiagnosis dan tidak diobati, penelitian lebih lanjut menjelaskan peran pertumbuhan
berlebih anaerobik, biofilm, dan microbiome vagina diperlukan.112

Kesimpulan
Kesimpulannya, totalitas bukti yang menghubungkan N gonorrhoeae dan C
trachomatis dengan infertilitas sangat menarik. Namun, asosiasi yang ditemukan di antara
Mycoplasma genitalium, T vaginalis, dan patogen potensial lainnya masih sugestif, tetapi
jauh dari definitif. Penelitian tambahan diperlukan untuk memperkuat usulan mengenai
Mycoplasma genitalium dan T vaginalis dapat menyebabkan infertilitas. Kami
merekomendasikan studi serologi tambahan dalam beragam sampel wanita usia

14
reproduktif sambil mengendalikan riwayat PMS lain. Studi prospektif menilai faktor
demografi dan perilaku, dampak koinfeksi, dan dampak dari microbiome vagina
diperlukan untuk memilah hubungan antara patogen ini dan gangguan kesuburan dan
hasil kehamilan yang merugikan.Meskipun demikian, bagi patogen yang patologi saluran
reproduksi sudah jelas, skrining dan pengobatan harus ditekankan dalam pengaturan
klinis. Literatur mengenai penting dan manfaat mengobati patogen ini untuk
meningkatkan fertilitas pada tingkat populasi telah menyebar, meskipun penelitian
terbaru di Washington mengamati hubungan potensial antara tren manajemen penyakit
dan pengurangan morbiditas reproduksi.57
Sementara penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan manfaat yang
nyata, namun dipahami dengan baik bahwa wanita yang menunda pengobatan untuk
alasan yang sering merupakan infeksi asimptomatis memiliki risiko lebih tinggi pada
infertilitas dan morbiditas reproduksi lainnya.119 Gugus Tugas Pelayanan Preventif AS
telah mengeluarkan rekomendasi skrining klamidia dan gonore sejak tahun 2000 untuk
mengurangi morbiditas terkait,119 tetapi pedoman tersebut mengenai patogen non
tradisional lainnya belum ditetapkan. Penelitian selanjutnya untuk mengevaluasi dampak
program skrining dan pengobatan untuk patogen non tradisional seperti Mycoplasma
genitalium dan organisme lain dalam mikrobioma harus dipertimbangkan untuk
membantu memandu praktek klinis dan kebijakan kesehatan agar lebih efektif
mengurangi beban global mengenai infertilitas.

REFERENSI
1. Boivin J, Bunting L, Collins JA, Nygren KG. International estimates of infertility
prevalence and treatment-seeking: potential need and de- mand for infertility medical
care. Hum Reprod 2007;22:1506-12.
2. Chandra A, Copen CE, Stephen EH. Infertility and impaired fecundity in the United
States, 1982e2010: data from the National Survey of Family Growth. Natl Health
Stat Rep 2013;67: 1-19.
3. Inhorn M, Patrizio P. Infertility around the globe: new thinking on gender,
reproductive technologies, and global movement in the 21st century. Hum Reprod
Update 2015;21:411-26.

15
4. Cousineau TMD, Alice D. Psychological impact of infertility. Clin Obstet Gynecol
2006;21:293-308.
5. Ezeh A, Bankole A, Cleland J, García- Moreno C, Temmerman M, Ziraba AK.
Burden of reproductive ill health. In: In: Black RE, Laxminarayan R, Temmerman
M, Walker N, eds. Reproductive, maternal, newborn, and child health: disease
control priorities. 3rd ed., Vol 2. Washington (DC): International Bank for
Reconstruction and Development/World Bank; 2016.
6. Daar A, Merali Z. World Health Organization; [June 8, 2009]. Infertility and social
suffering: the case of ART in developing countries. Available at:
http://www.who.int/reproductive-health/ infertility/5.pdf.
7. Quaas A, Dokras A. Diagnosis and treatment of unexplained infertility. Rev Obstet
Gynecol 2008;1:69-76.
8. Centers for Disease Control and Prevention 2006. 2004 Assisted reproductive
technology success rates: National Summary and Fertility Clinic Reports.
http://ftp.cdc.gov/pub/ publications/art/2004ART508.pdf.
9. Wiesenfeld HC, Cates W. Sexually trans- mitted diseases and infertility. In: Holmes
KK SP, Stamm WE, Piot P, et al, eds. Sexually trans- mitted diseases, 4th ed. New
York: McGraw Hill; 2008:1511-29.
10. Khanum S, Ahmed J, Rahim M, Sultana N, Begum R. Evidence-based diagnostic
approach to tubal factor infertility. Birdem Med J 2014;4: 33-7.
11. Schuchardt L, Rupp J. Chlamydia tracho- matis as the cause of infectious infertility:
acute, repetitive, or persistent long-term infection? In: Curr Top Microbiol Immunol.
2 Jul 2016; [Epub ahead of print].
12. Westrom L. Effect of pelvic inflammatory disease on fertility. Venereology 1995;8:
219-22.
13. Wiesenfeld HC, Hillier SL, Meyn LA, Amortegui AJ, Sweet RL. Subclinical pelvic
in- flammatory disease and infertility. Obstet Gyne- col 2012;120:37-43.
14. Noeggerath E. Latent gonorrhea, espe- cially with regard to its influence on fertility
in women. Trans Am Gynaecol Assoc 1876;1: 292.
15. Cates W, Rolfs RT, Aral SO. Sexually transmitted diseases, pelvic inflammatory dis-
ease, and infertility: an epidemiologic update. Epidemiol Rev 1990;12:199-220.

16
16. Bowen E. Limits of the lab: diagnosing “latent gonorrhea,” 1872-1910. Bull Hist
Med 2013;87:63-85.
17. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease
surveillance, 2008. Atlanta (GA): US Department of Health and Human Services;
2009.
18. Nelson HD, Zakher B, Cantor A, Deagas M, Pappas M. Screening for gonorrhea and
chla- mydia: systematic review to update the US Preventive Services Task Force
Recommenda- tions. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality;
2014.
19. Papp JR, Schachter J, Gaydos CA, Van Der Pol B. Recommendations for the
laboratory- based detection of Chlamydia trachomatis and Neisseria
gonorrhoeaee2014. MMWR Recomm Rep 2014;63:1.
20. Linhares IM, Witkin SS. Immunopathogenic consequences of Chlamydia
trachomatis 60 kDa heat shock protein expression in the female reproductive tract.
Cell Stress Chaperones 2010;15:467-73.
21. Mårdh P-A. Tubal factor infertility, with special regard to chlamydial salpingitis.
Curr Opin Infect Dis 2004;17:49-52.
22. Akande VA, Hunt LP, Cahill DJ, Caul EO, Ford WCL, Jenkins JM. Tubal damage
in infertile women: prediction using Chlamydia serology. Hum Reprod
2003;18:1841-7.
23. Serological investigation of Mycoplasma geni- talium in infertile women. Hum
Reprod 2001;16: 1866-74.
24. Svenstrup HF, Fedder J, Kristoffersen SE, Trolle B, Birkelund S, Christiansen G.
Myco- plasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and tubal factor infertilityea
prospective study. Fertil Steril 2008;90:513-20.
25. Veenemans L, Van der Linden P. The value of Chlamydia trachomatis antibody
testing in predicting tubal factor infertility. Hum Reprod 2002;17:695-8.
26. Meikle S, Zhang X, Marine W, Calonge B, Hamman R, Betz G. Chlamydia
trachomatis antibody titers and hysterosalpingography in predicting tubal disease in
infertility patients. Fertil Steril 1994;62:305-12.

17
27. Den Hartog J, Land J, Stassen F, Kessels A, Bruggeman C. Serological markers of
persistent C trachomatis infections in women with tubal factor subfertility. Hum
Reprod 2005;20: 986-90.
28. Coppus S, Land J, Opmeer B, et al. Chlamydia trachomatis IgG seropositivity is
associated with lower natural conception rates in ovulatory subfertile women without
visible tubal pathology. Hum Reprod 2011;26: 3061-7.
29. Thomas K, Coughlin L, Mannion P, Haddad N. The value of Chlamydia trachomatis
antibody testing as part of routine infertility in- vestigations. Hum Reprod
2000;15:1079-82.
30. Weström L. Pelvic inflammatory disease: bacteriology and sequelae. Contraception
1987;36:111-28.
31. Mol B, Lijmer JG, Ankum WM, van der Veen F, Bossuyt P. The accuracy of single
serum progesterone measurement in the diagnosis of ectopic pregnancy: a meta-
analysis. Hum Reprod 1998;13:3220-7.
32. Cates W, Wasserheit JN. Genital chlamydial infections: epidemiology and
reproductive sequelae. Am J Obstet Gynecol 1991;164: 1771-81.
33. Haggerty CL, Gottlieb SL, Taylor BD, Low N, Xu F, Ness RB. Risk of sequelae after
Chlamydia trachomatis genital infection in women. J Infect Dis
2010;201(Suppl):S134-55.
34. Westrom L, Joesoef R, Reynolds G, Hagdu A, Thompson SE. Pelvic inflammatory
disease and fertility: a cohort study of 1,844 women with laparoscopically verified
disease and 657 control women with normal laparo- scopic results. Sex Transm Dis
1992;19: 185-92.
35. Wiesenfeld HC, Sweet RL, Ness RB, Krohn MA, Amortegui AJ, Hillier SL.
Comparison of acute and subclinical pelvic inflammatory disease. Sex Transm Dis
2005;32:400-5.
36. Mol BW, Dijkman B, Wertheim P, Lijmer J, van der Veen F, Bossuyt PM. The
accuracy of serum chlamydial antibodies in the diagnosis of tubal pathology: a meta-
analysis. Fertil Steril 1997;67:1031-7.

18
Geisler WM, Morrison SG, Doemland ML, et al. Immunoglobulin-specific responses
toChlamydia elementary bodies in individuals with and at risk for genital chlamydial
infection. J Infect Dis 2012;206:1836-43.
37. Feinberg EC. Expanding the scope of the basic infertility workup. Fertil Steril
2015;104: 1379.
38. Steiner AZ, Diamond MP, Legro RS, et al. Chlamydia trachomatis immunoglobulin
G3 seropositivity is a predictor of reproductive out- comes in infertile women with
patent fallopian tubes. Fertil Steril 2015;104:1522-6.
39. Collins AM, Jackson KJ. A temporal model of human IgE and IgG antibody function.
Front Immunol 2013;4:235.
40. Neuer A, Spandorfer SD, Giraldo P, Dieterle S, Rosenwaks Z, Witkin SS. The role
of heat shock proteins in reproduction. Hum Reprod Update 2000;6:149-59.
41. Stephens AJ, Aubuchon M, Schust DJ. Antichlamydial antibodies, human fertility,
and pregnancy wastage. Infect Dis Obstet Gynecol 2011;2011:525182.
42. Swasdio K, Rugpao S, Tansathit T, et al. The association of Chlamydia
trachomatis/gono- coccal infection and tubal factor infertility. J Obstet Gynaecol
Res 1996;22:331-40.
43. Grodstein F, Goldman MB, Cramer DW. Relation of tubal infertility to history of
sexually transmitted diseases. Am J Epidemiol 1993;137:577-84.
44. Robertson J, Ward M, Conway D, Caul E. Chlamydial and gonococcal antibodies in
sera of infertile women with tubal obstruction. J Clin Pathol 1987;40:377-83.
45. Miettinen A, Heinonen PK, Teisala K, Hakkarainen K, Punnonen R. Serologic evi-
dence for the role of Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, and
Mycoplasma hom- inis in the etiology of tubal factor infertility and ectopic
pregnancy. Sex Transm Dis 1990;17: 10.
46. World Health Organization. Task force on the prevention and management of
infertility. Tubal infertility: serologic relationship to past chlamydial and gonococcal
infection. Sex Transm Dis 1995;22:71-7.
47. Hillis SD, Joesoef R, Marchbanks PA, Wasserheit JN, Cates W, Westrom L. Delayed
care of pelvic inflammatory disease as a risk factor for impaired fertility. Am J Obstet
Gynecol 1993;168:1503-9.

19
48. Paavonen J, Eggert-Kruse W. Chlamydia trachomatis: impact on human
reproduction. Hum Reprod Update 1999;5:433-47.
49. Short VL, Totten PA, Ness RB, Astete SG, Kelsey SF, Haggerty CL. Clinical
presentation of Mycoplasma genitalium infection versus Neis- seria gonorrhoeae
infection among women with pelvic inflammatory disease. Clin Infect Dis
2009;48:41-7.
50. Moore MS, Golden MR, Scholes D, Kerani RP. Assessing trends in Chlamydia
positivity and gonorrhea incidence and their associations with the incidence of pelvic
in- flammatory disease and ectopic pregnancy in Washington state, 1988-2010. Sex
Transm Dis 2016;43:2-8
51. Manhart LE, Holmes KK, Hughes JP, Houston LS, Totten PA. Mycoplasma
genitalium among young adults in the United States: an emerging sexually
transmitted infection. Am J Public Health 2007;97:1118.
52. Haggerty CL. Evidence for a role of Myco- plasma genitalium in pelvic inflammatory
dis- ease. Curr Opin Infect Dis 2008;21:65-9.
53. Palmer HM, Gilroy CB, Furr PM, Taylor- Robinson D. Development and evaluation
of the polymerase chain reaction to detect Myco- plasma genitalium. FEMS
Microbiol Lett 1991;61:199-203.
54. Huppert JS, Mortensen JE, Reed JL, Kahn JA, Rich KD, Hobbs MM. Mycoplasma
genitalium detected by transcription-mediated amplification is associated with
Chlamydia tra- chomatis in adolescent women. Sex Transm Dis 2008;35:250-4.
55. Fraser CM, Gocayne JD, White O, et al. The minimal gene complement of
Mycoplasma genitalium. Science 1995;270:397-404.
56. Tully J, Cole R, Taylor-Robinson D, Rose D. A newly discovered mycoplasma in
the human urogenital tract. Lancet 1981;317:1288-91.
57. Manhart L, Broad J, Golden M. Myco- plasma genitalium: should we treat and how?
Clin Infect Dis 2011;53:S129-42.
58. Idahl A, Jurstrand M, Olofsson JI, Fredlund H. Mycoplasma genitalium serum an-
tibodies in infertile couples and fertile women. Sex Transm Infect 2015;10:1-3.

20
59. Møller B, Taylor-Robinson D, Furr PM, Toft B, Allen J. Serological evidence that
chla- mydiae and mycoplasmas are involved in infer- tility of women. J Reprod Fertil
1985;73:237-40.
60. Grze´sko J, Elias M, Ma˛ czyn´ska B, Kasprzykowska U, Tłaczała M, Goluda
M. Occurrence of Mycoplasma genitalium in fertile and infertile women. Fertil Steril
2009;91:2376-80.
61. McGowin CL, Ma L, Martin DH, Pyles RB. Mycoplasma genitalium-encoded
MG309 acti- vates NF-kB via Toll-like receptors 2 and 6 to elicit proinflammatory
cytokine secretion from human genital epithelial cells. Infect Immun 2009;77:1175-
81.
62. McGowin CL, Popov VL, Pyles RB. Intra- cellular Mycoplasma genitalium infection
of hu- man vaginal and cervical epithelial cells elicits distinct patterns of
inflammatory cytokine secretion and provides a possible survival niche against
macrophage-mediated killing. BMC Microbiol 2009;9:139.
63. Baczynska A, Funch P, Fedder J, Knudsen HJ, Birkelund S, Christiansen G.
Morphology of human fallopian tubes after infection with Mycoplasma genitalium
and My- coplasma hominisein vitro organ culture study. Hum Reprod 2007;22:968-
79.
64. Svenstrup HF, Fedder J, Abraham-Peskir J, Birkelund S, Christiansen G.
Mycoplasma geni- talium attaches to human spermatozoa. Hum Reprod
2003;18:2103-9.
65. Ashshi AM, Batwa SA, Kutbi SY, Malibary FA, Batwa M, Refaat B. Prevalence of
7 sexually transmitted organisms by multiplex real- time PCR in fallopian tube
specimens collected from Saudi women with and without ectopic pregnancy. BMC
Infect Dis 2015;15:569.
66. Møller B, Taylor-Robinson D, Furr P, Freundt E. Acute upper genital-tract disease
in female monkeys provoked experimentally by Mycoplasma genitalium. Br J Exp
Pathol 1985;66:417.
67. McGowin CL, Spagnuolo RA, Pyles RB. Mycoplasma genitalium rapidly
disseminates to the upper reproductive tracts and knees of fe- male mice following
vaginal inoculation. Infect Immun 2010;78:726-36.

21
68. Jurstrand M, Jensen JS, Magnuson A, Kamwendo F, Fredlund H. A serological study
of the role of Mycoplasma genitalium in pelvic in- flammatory disease and ectopic
pregnancy. Sex Transm Infect 2007;83:319-23.
69. Møller B, Taylor-Robinson D, Purr P. Sero- logical evidence implicating
Mycoplasma geni- talium in pelvic inflammatory disease. Lancet 1984;323:1102-3.
70. Lind K, Kristensen G. Significance of anti- bodies to Mycoplasma genitalium in
salpingitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1987;6:205-7.
71. Haggerty CL, Totten PA, Astete SG, et al. Failure of cefoxitin and doxycycline to
eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure
of pelvic inflam- matory disease. Sex Transm Infect 2008;84: 338-42.
72. Simms I, Eastick K, Mallinson H, et al. As- sociations between Mycoplasma
genitalium, Chlamydia trachomatis and pelvic inflammatory disease. J Clin Pathol
2003;56:616-8.
73. Bjartling C, Osser S, Persson K. The asso- ciation between Mycoplasma genitalium
and pelvic inflammatory disease after termination of pregnancy. BJOG
2010;117:361-4.
74. Cohen C, Mugo N, Astete S, et al. Detection of Mycoplasma genitalium in women
with lapa- roscopically diagnosed acute salpingitis. Sex Transm Infect 2005;81:463-
6.
75. Oakeshott P, Aghaizu A, Hay P, et al. Is Mycoplasma genitalium in women the “new
Chlamydia?” A community-based prospective cohort study. Clin Infect Dis
2010;51:1160-6.
76. Lis R, Rowhani-Rahbar A, Manhart LE. Mycoplasma genitalium infection and
female reproductive tract disease: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2015;61:418-26.
77. World Health Organization. Global preva- lence and incidence of selected curable
sexually transmitted infections. Geneva: WHO; 2001.
78. Coleman JS, Gaydos CA, Witter F. Tricho- monas vaginalis vaginitis in obstetrics
and gynecology practice: new concepts and controversies. Obstet Gynecol Surv
2013;68:43.

22
79. Satterwhite CL, Torrone E, Meites E, et al. Sexually transmitted infections among
US women and men: prevalence and incidence estimates, 2008. Sex Transm Dis
2013;40: 187-93.
80. Klinger EV, Kapiga SH, Sam NE, et al. A community-based study of risk factors
for Trichomonas vaginalis infection among women and their male partners in Moshi
urban district, northern Tanzania. Sex Transm Dis 2006;33: 712-8.
81. Passey M, Mgone C, Lupiwa S, et al. Community-based study of sexually transmitted
diseases in rural women in the highlands of Papua New Guinea: prevalence and risk
factors. Sex Transm Infect 1998;74:120-7.
82. Sherman KJ, Daling JR, Weiss NS. Sexually transmitted diseases and tubal
infertility. Sex Transm Dis 1987;14:12-6.
83. El-Shazly AM, El-Naggar HM, Soliman M, et al. A study on Trichomonas vaginalis
and fe- male infertility. J Egypt Soc Parasitol 2001;31: 545-53.
84. Reighard SD, Sweet RL, Vicetti Miguel C, et al. Endometrial leukocyte
subpopulations associated with Chlamydia trachomatis, Neis- seria gonorrhoeae, and
Trichomonas vaginalis genital tract infection. Am J Obstet Gynecol
2011;205:324.e1-7.
85. Mårdh P, Weström L. Tubal and cervical cultures in acute salpingitis with special
reference to Mycoplasma hominis and T-strain mycoplasmas. Br J Vener Dis
1970;46:179-86.
86. Cherpes TL, Wiesenfeld HC, Melan MA, et al. The associations between pelvic
inflam- matory disease, Trichomonas vaginalis infection, and positive herpes simplex
virus type 2 serology. Sex Transm Dis 2006;33:747-52.
87. Cates W, Joesoef MR, Goldman MB. Atypical pelvic inflammatory disease: can we
identify clinical predictors? Am J Obstet Gynecol 1993;169:341-6.
88. Hoosen A, Quinlan D, Moodley J, Kharsany A, Van den Ende J. Sexually trans-
mitted pathogens in acute pelvic inflammatory disease. S Afr Med J 1989;76:251-4.
89. Moodley P, Wilkinson D, Connolly C, Moodley J, Sturm AW. Trichomonas
vaginalis is associated with pelvic inflammatory disease in women infected with
human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2002;34:519-22.

23
90. Pindak F, De Pindak MM, Hyde B, Gardner W. Acquisition and retention of viruses
by Trichomonas vaginalis. Genitourin Med 1989;65:366-71.
91. Scholtyseck E, Teras J, Kasakova I, Sethi K. Electron microscope observations on
the inter- action of Mycoplasma fermentans with Tricho- monas vaginalis. Z
Parasitenkd 1985;71: 435-42.
92. Francioli P, Shio H, Roberts RB, Müller M. Phagocytosis and killing of Neisseria
gonor- rhoeae by Trichomonas vaginalis. J Infect Dis 1983;147:87-94.
93. Hardy P, Nell EE, Spence M, Hardy J, Graham D, Rosenbaum R. Prevalence of six
sexually transmitted disease agents among pregnant inner-city adolescents and
pregnancy outcome. Lancet 1984;324:333-7.
94. Mårdh P, Weström L, von Mecklenburg C, Hammar E. Studies on ciliated epithelia
of the human genital tract. I: swelling of the cilia of fal- lopian tube epithelium in
organ cultures infected with Mycoplasma hominis. Br J Vener Dis 1976;52:52-7.
95. Mårdh P, Weström L. Antibodies to Myco- plasma hominis in patients with genital
infections and in healthy controls. Br J Vener Dis 1970;46: 390-7.
96. Khan J, Farzand R. Prevalence of Myco- plasma hominis and Ureaplasma
urealyticum among women with unexplained infertility, with and without vaginitis
and cervicitis. Afr J Micobiol Res 2011;5:861-4.
97. Sweet RL. Colonization of the endome- trium and fallopian tubes with Ureaplasma
urealyticum. Pediatr Infect Dis J 1986;5: S244-6.
98. Baczynska A, Svenstrup HF, Fedder J, Birkelund S, Christiansen G. The use of
enzyme- linked immunosorbent assay for detection of Mycoplasma hominis
antibodies in infertile women serum samples. Hum Reprod 2005;20: 1277-85.
99. Tyagi P. Mycoplasmal antibodies as determined with an enzyme-linked immunosor-
bent assay, in tubal factor infertility. Ind J Med Sci 1999;53:481.
100. Totten PA, Taylor-Robinson D, Jensen JS. Genital mycoplasmas. In: Holmes KK
SP, Stamm WE, Piot P, et al, eds. Sexually transmitted diseases, 4th ed. New York:
McGraw Hill; 2008:709-36.
101. Eftekhar M, Pourmasumi S, Sabeti P, Aflatoonian A, Sheikhha MH. Mycobacterium
tuberculosis infection in women with unex- plained infertility. Int J Reprod Biomed
(Yazd) 2015;13:749-54.

24
102. Banerjee A, Prateek S, Malik S, Dhingra D. Genital tuberculosis in adoles- cent
girls from low socioeconomic status with acute ectopic pregnancy presenting at a
tertiary care hospital in urban Northern India: are we missing an opportunity to treat?
Arch Gynecol Obstet 2012;286: 1477-82.
103. Sharma JB, Naha M, Kumar S, Roy KK, Singh N, Arora R. Genital tuberculosis: an
important cause of ectopic pregnancy in India. Indian J Tuberc 2014;61:312-7.
104. Al eryani AA, Abdelrub AS, Al Harazi AH. Genital tuberculosis is common among
females with tubal factor infertility: observational study. Alexandria J Med
2015;51:321-4.
105. Sharma JB, Sneha J, Singh JB, et al. Comparative study of laparoscopic abdomi-
nopelvic and fallopian tube findings before and after antitubercular therapy in female
genital tuberculosis with infertility. J Minim Invasive Gynecol 2016;23:215-22.
106. Sirota I, Zarek SM, Segars JH. Potential influence of the microbiome on infertility
and assisted reproductive technology. Semin Reprod Med 2014;32:35-42.
107. van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial
vaginosis in infertility patients: a systematic re- view and meta-analysis. Hum Reprod
2013;28: 1809-15.
108. Gaudoin M, Rekha P, Morris A, Lynch J, Acharya U. Bacterial vaginosis and past
chla- mydial infection are strongly and independently associated with tubal infertility
but do not affect in vitro fertilization success rates. Fertil Steril 1999;72:730-2.
109. Liversedge NH, Turner A, Horner PJ, Keay SD, Jenkins JM, Hull MG. The influence
of bacterial vaginosis on in-vitro fertilization and embryo implantation during
assisted reproduc- tion treatment. Hum Reprod 1999;14:2411-5.
110. Wilson JD, Ralph SG, Rutherford AJ. Rates of bacterial vaginosis in women under-
going in vitro fertilization for different types of infertility. BJOG 2002;109:714-7.
111. Durugbo I, Nyengidiki T, Bassey G, Wariso K. Bacterial vaginosis among women
with tubal factor infertility in Nigeria. Int J Obstet Gynecol 2015;131:133-6.
112. Hillier SL, Kiviat NB, Hawes SE, et al. Role of bacterial vaginosiseassociated
microorgan- isms in endometritis. Am J Obstet Gynecol 1996;175:435-41.
113. Peipert JF, Montagno AB, Cooper AS, Sung CJ. Bacterial vaginosis as a risk factor
for upper genital tract infection. Am J Obstet Gynecol 1997;177:1184-7.

25
114. Wiesenfeld HC, Hillier SL, Krohn MA, et al. Lower genital tract infection and
endometritis: insight into subclinical pelvic inflammatory dis- ease. Obstet Gynecol
2002;100:456-63.
115. Mania-Pramanik J, Kerkar S, Salvi V. Bacterial vaginosis: a cause of infertility? Int
J STD AIDS 2009;20:778-81.
116. Soper DE, Brockwell NJ, Dalton HP, Johnson D. Observations concerning the mi-
crobial etiology of acute salpingitis. Am J Obstet Gynecol 1994;170:1008-17.
117. Taylor BD, Darville T, Haggerty CL. Does bacterial vaginosis cause pelvic
inflammatory disease? Sex Transm Dis 2013;40:117-22.
118. Meyers D, Wolff T, Gregory K, et al. USPSTF recommendations for STI screening.
Am Fam Physician 2008;77:819-24.

26