BAGIAN ILMU BEDAH JURNAL

SEPTEMBER 2018
FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR

THE DUALITY OF THE INFLAMMATORY RESPONSE TO

TRAUMATIC BRAIN INJURY

OLEH :

NADZIEFAH GHINA FAIQAH 10542 050113

INDRA JUNIAWAN 10542 046713

Pembimbing :

DR.RIZHA ANSHORI NASUTION,SP.BS

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITRAAN KLINIK

BAGIAN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR

2018
 DUALITAS DARI RESPON INFLAMASI TERHADAP CEDERA OTAK
TRAUMATIK

Philipp M. Lenzlinger, 1,2 Maria-Cristina Morganti-Kossmann, 2

Helmut L. Laurer, 1 dan Tracy K. McIntosh * , 1
1
Departemen Bedah Saraf, Universitas Pennsylvania, dan Veterans Administrasi Medis
Pusat, 105 Hayden Hall, 3320 Smith Walk, Philadelphia, PA 19104-6316, AS; dan
2
Divisi Bedah Trauma, Rumah Sakit Universitas, Raemistrasse 100, CH-8091 Zurich, Swiss

ABSTRAK

Satu setengah hingga dua juta orang mengalami cedera otak traumatik (TBI) di AS
setiap tahunnya, dimana sekitar 70.000–90.000 akan menderita cacat jangka panjang dengan
dampak dramatis pada kehidupan mereka sendiri dan keluarga mereka serta biaya sosio-
ekonomi yang sangat besar. Kerusakan akibat cedera otak traumatis bisa terjadi secara
langsung (gangguan mekanik langsung jaringan otak, atau cedera primer ) dan mekanisme
secara tidak langsung (cedera sekunder). Mekanisme sekunder ini menimbulkan respons
peradangan akut, termasuk kerusakan sawar darah otak (BBB), pembentukan edema,
infiltrasi sel darah perifer dan pengaktifan dari imunokompeten sel, serta pelepasan intratekal
dari banyak mediator inflamasi seperti interleukin dan faktor chemotactic. Tinjauan terhadap
respon inflamasi akibat trauma secara klinis dan eksperimental telah disajikan dalam ulasan
ini. Kemungkinan dampak bahaya / manfaat dari inflamasi pasca-trauma dalam sistem saraf
pusat (SSP) didiskusikan menggunakan tiga mediator inflamasi di otak, tumor necrosis
factor- α (TNF- α ), interleukin-6 (IL-6), dan mengubah growth factor- β (TGF- β ).
Sementara yang pertama dan kedua dapat bertindak sebagai mediator penting untuk inflamasi
pasca-trauma, sehingga dapat menyebabkan kematian sel tambahan dan disfungsi neurologis.
TGF- β , di sisi lain, adalah agen anti-inflamasi yang kuat, yang mungkin juga memiliki
beberapa efek jangka panjang merusak otak yang terluka. Implikasi dari dualitas ini
membahas mengenai respon inflamasi pasca-trauma terhadap pengobatan pasien cedera otak
menggunakan strategi anti-inflamasi.

Indeks: cedera otak traumatik; peradangan; neuron; astrosit; mikroglia; darah

penghalang otak; sitokin; interleukin-6; TGF - β ; tumor necrosis factor-α

Kejadian Inflammasi Pasca TBI

Traumatic brain injury (TBI) dapat telah menyarankan sebuah hubungan

mengarah kepada pembengkakan jaringan antara akumulasi kortikal PMN dan

otak yang dalam namun bermacam- secondary brain injury, meliputi penurunan

macam, yang secara klinis muncul sebagai aliran darah otak (CBF), peningkatan

peningkatan tekanan intracranial (TIK). edema, dan peningkatan TIK. Migrasi dari

Pembengkakan otak berdampak dalam leukosit kedalam jaringan yang rusak pada

peningkatan TIK dan mengurangi tekanan umumnya membutuhkan adhesi dari sel-

perfusi cerebri (CPP), dan secara umum sel ini terhadap endotel, yang dimediasi

dipercaya sebagai salah satu penyebab dari oleh ekspresi intercellular adhesion

hasil yang buruk akibat TBI (1). molecule (ICAM-1), bagian dari gen

Pembentukan edema pasca trauma family immunoglobulin. Sebuah

berhubungan dengan kerja sitotoksik dan peningkatan regulasi dari ICAM-1,

kebocoran vaskuler setelah adanya ternyata telah di deskripsikan dalam

kerusakan sawar darah otak (BBB) (2,3). berbagai macam model TBI (15-18), yang

Gangguan yang dalam dari BBB telah memberikan kesan adanya sebuah peran

diobservasi pada berbagai macam model untuk adhesi leukosit pada patobiologi dari

eksperimen TBI (2-8), begitu pula dengan infiltrasi sel pasca trauma di dalam otak.

TBI pada manusia (9-11). Pada manusia, ICAM-1 yang lartu dalam

cairan serebrospinal (CSF) (sICAM-1)

Infiltrasi dan akumulasi dari
berhubungan dengan kerusakan BBB
polymorphonuclear leukocytes (PMN)
setelah isolated TBI yang parah (11).
kedalam parenkim otak telah

didokumentasi terjadi saat periode akut Perubahan pada sel

pasca trauma, mencapai puncaknya 24 jam imunokompeten yang dibawa oleh darah

pasca cedera (12,13). Zhuang dkk (14) telah di deksripsikan pada pasien-pasien
dengan cedera kepala (19-23). Walaupun bahwa populasi sel yang aktif mengikuti

hal itu telah menunjukkan bahwa arus trauma SSP muncul terutama pada garis

leukosit dan limfosit ke dalam otak dapat makrofag/mikroglia, berlawanan dengan

terjadi pada daerah-daerah itu yang mana garis sel T (27). Baik makrofag dan

memiliki junction yang erat hilang, mikroglia telah di pilih sebagai elemen

contohnya organ sirkumventrikuler, atau seluler kunci pada nekrosis jaringan yang

tidak adanya kerusakan BBB via migrasi progresif mengikuti medulla spinalis

transedotel, hal ini dipercaya bahwa begitu pula dengan trauma otak,

disfungsi BBB pada periode akut pasca kemungkinan berhubungan dengan

trauma memfasilitasi akumulasi sel-sel ini pelepasan molekul sitotoksik ( diantara

di intracerebral dan berdampak dalam keseluruhan oksigen bebas radikal dan

kematian/sisa neuron (untuk ulasan, lihat sitokin inflammasi) yang kemungkinan

Perry dkk,ref (24)). terlibat dalam mediasi respon inflammasi

local terhadap trauma dan fagosit debris

Penelitian imunositokimia telah
dari sel yang akan mati (28-34).
mendemonstrasikan secara jauh adanya

makrofa, sel natural killer (NK), sel T- Citokin yang spesifik dan factor

helper, dan sel supresorT-sitotoksik mulai pertumbuhan telah terlibat dalam cascade

dua hari pasca cedera (25,26). Masukknya inflammasi meliputi tumor necrosis factor

makrofag kedalam parenkim otak (TNF) dan family peptide interleukin (IL),

mengikuti cedera otak telah menjadi begitu pula dengan nerve growth factor

maksimal 24-48 jam pasca lateral fluid- (NGF) dan transforming growth factor-

percussion (FP) cedera otak pada tikus dan (TNF-) (35-38). Perubahan dalam

pasca TBI pada manusia (12,26,25). sistemik dan konsentrasi sitokin intratekal

Penelitian terbaru pada pasien yang seperti interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-
mengalami TBI parah menunjukkan 10, IL-12 dan TNF- seperti yang telah
dilaporkan TGF- terjadi di dalam pasien kemungkinan dari inflammasi pasca

manusia pasca cedera kepala berat (9,35- trauma ini, peran dari ketiga mediator

37,39-46), dan regional mRNA dan inflammasi diuraikan di bawah ini:

konsentrasi protein dari beberapa sitokin-

Tumor Necrosis Factor-
sitokin ini telah ditunjukkan untuk
Tumor Necrosis Factor-, sitokin
meningkat pada periode akut pasca trauma
pro-inflammasi 17kD, dapat disintesis oleh
setelah eksperimen trauma otak pada tikus
beberapa imun dan sel sarah dan
(47-53).
dilepaskan secara cepat setelah berbagai
Seperti yang telah di deskripsikan
tipe kerusakan terhadap SSP (54). Sebagai
sebelumnya, otak yang mengalami trauma
mediator awal, sitokin ini berbagi
menunjukkan tanda klasik inflammasi:
beberapa fungsi yang nampak pada IL-1
pembentukan edema dan pembengkakakn,
dan memiliki kemampuan untuk
aktivasi sel imun residen begitu pulan
merangsang sitokin yang pro-anti
dengan infiltrasi cerebral melalui sel
inflammasi dalam jumlah yang besar,
imunokompeten yang terbawa oleh darah,
kemokin, dan molekul adhesi. Terdapat
dan kerusakan fungsi. Inflammasi SSP
dua reseptor untuk TNF: TNFR1 (atau
lama dipercaya sebagai suatu bencana
p55) dan TNFR2 (atau p75). Pada system
yang akan mengarah kepada kerusakan
saraf, reseptor-reseptor ini di ekspresikan
fungsi yang berkelanjutan dan bahkan
pada sel glia dan sel neuron. Hal ini baru
kematian, seperti yang diobservasi pada
saja diketahui bahwa p55 yang
neuropatologi lainnya seperti meningitis
memberikan sinyal terhadap jalur
bacterial. Namun, terdapat bukti bahwa
menentukan tampilan patologi dari TNF,
pada trauma otak, jalur inflammasi dapat
dimana p75 cenderung memiliki peran
menjadi inisiasi penting dan vital terhadap
yang lebih protektif. Ligasi dari aktivasi
respon regenerasi. Untuk menyoroti
p55 sebuah FADD (Fas-associated death
domain)-mediasi dan/atau FLICE (FADD- tidak beraturan di dalam jaringan otak

like IL-1 converting enzyme)- jalur pasca TBI (48-50,52,58). Pasca beberapa

mediasi yang meliputi aktivasi caspases cedera pada lateral FP, peningkatan pada

ternyata akan mengarah terhadap apoptosis ekspresi TNF secara imunohistokimia

sel, atau mengarah ke dalam TRADD terlokalisir terutama di neuron, dan luas

(TNF receptor-associated death domain)- yang sedikit rendah ke astrocyte (49),

aktivasi mediasi dari factor transkripsi NF- sementara pasca penetrasi cedera otak

kB, yang dapat memicu mekanisme peningkatan TNF- berkaitan dengan

perbaikan setelah eksperimen TBI (55,56). trauma-induced astrigliosis (59). Oleh

Aktivasi dari reseptor TNF p75 juga karena itu, regulasi dari TNF- muncul

mengarahkan kepada aktivasi NF-kB. sebagai respon endogen parenkim otak

Kedua reseptor juga di lepaskan dalam terhadap trauma, berlawanan dengan

bentuk soluble. sebagai hasil dari invasi otak yang tidak

TNF - telah dideteksi di dalam spesifik oleh leukosit darah perifer.

LCS dan serum pasien dengan TBI TNF- dapat bermediasi sebagai

(9,42,57). Csuka dan pekerja (1999) kerusakan sekunder pasca TBI melalui

mendeskripsikan pola individu pada beberapa mekanisme yang berbedda

konsentrasi TNF pada keseluruhan 28 (untuk ulasan lebih lanjut, lihat ref.60).

pasien TBI selama 3 minggu penelitian, Sitokin ini dikenal dalam efeknya terhadap

dengan kadar LCS secara umum lebih integritas BBB, mengarah kepada edema

tinggi dibandingan yang biasa di temukan cerebri dan infiltrasi dari leukosit darah,

pada serum. Observasi ini, bersama dan telah nampak untuk menginduksi

dengan deteksi TNF- mRNA dan protein reseptor untuk mediator inflammasi

di dalam otak hewan pengerat yang cedera, sekunder yang poten anaphylatoxin (atay

menjelaskan bahwa sitokin ini secara akut C5a) pada neuron (61). Lebih lanjut lagi,
TNF dapat menginduksi baik apoptosis Kurangnya tikus pada kedua subtype dari

dan nekrosis melalui sinyal jalur reseptor TNF telah menunjukkan untuk

intraseluler (62). Oleh karena itu sudah menjadi lebih rentan terhadap TBI

tidak mengejutkan lagi bahwa baik inhibisi dibandingkan dengan hewan liar, yang

aktivitas TNF- yang langsung maupun menunjukkan adanya peran neuroprotektif

tidak langsung telah menjadi TNF- dalam sekuel patologis pada cedera

menguntungkan pada beberapa penelitian kepala (56). Terlebih lagi, tikus yang

eksperimen TBI. Pemberian imunosupresif memiliki TNF yang kurang dengan cedera

pentoxifyline dan TNF binding protein otak menunjukkan keuntungan dari

(TBP), inhibisi fisiologis aktivasi TNF-, kurangnya TNF dengan skor motoric

telah menunjukkan kemampuan untuk neurologis lebih baik dibandingkan dengan

menghilangkan pembentukan edema tipe control yang liar dengan cedera

secara signifikan dan meningkatkan kepala. Namun, trend ini berbalik dari 1-4

penyembuhan fungsi motoris pasca minggu pasca cedera saat hewan liar yang

eksperimen TBI (63). Pemberian sitokin cedera sembuh sedangkan tikus dengan

anti-inflammasi IL-10 melalui intravena TNF -/- tidak (65). Sehingga, data-data ini

meningkatkan penyembuhan neurologis memberikan kesan bahwa sebuah peran

dan secara signifikan menguran ekspresi yang berbeda dari sitokin dapat bergantung

TNF pada korteks yang mengalami trauma terhadap profil temporal dari pelepasannya

pasca cedera (64). Penelitian-penelitian ini dalam cascade sitokin pasca trauma . Data-

menyatakan efek detrimental dari TNF data ini menyarankan bahwa aktivitas

pada sekuel TBI. Namun, penelitian antagonis dari TNF dapat menguntungkan

terbaru dalam modifikasi genetic pada untuk otak yang cedera pada periode akut

hewan menunjukkan kearah sebuah peran pasca trauma, namun dapat merusak

ganda dari citokin ini pasca TBI.

apabila berkembang ke fase kronik, saat ia yang nampak pada aksi TNF pasca trauma.

berpartisipasi dalam respon regenerasi. Waktu yang tepat dari pelepasan sitokin

begitu pula dengan interkasi dari mediator

Induksi NGF pada astrocyte oleh
pro-anti inflammasi lainnya dapat terbukti
TNF- dalam hubungannya dengan IL-1
penting dalam mendeteksi apakah TNF
dapat menjadi salah satu mekanisme
memiliki efek yang menguntungkan atau
dimana sitokin pro-inflammasi-nya
merusak dalam patobiologi TBI.
menggunakan aksi yang menguntungkan

(64,66). TNF- juga telah nampak dalam Interleukin-6

memodulasi sel progenitor neuron pada Sitokin pleiotropic Il-6 telah

zona subventrikel di dalam otak tikus terlibat di dalam berbagai macam
dewasa (67), yang mengarah kepada jalur fisiologis begitu pula dengan proses
tambahan yang mana sitokin ini dapat patologis (untuk ulasan yang lebih
menambah regenerasi pasca trauma. Pada menyeluruh lihat ref.70). TNF-
fase kronik pasca cedera otak, TNF dapat
merupakan sebuah inducer yang poten dari
mengaktivasi jalur “anti-death”, sehingga
IL-6 melalui aktivasi dari factor nuklir kB
menjadi neuroprotektif (8,60). Nyatanya,
(NF-kB) (71) (Gambaer 1). IL-6
aktivasi dari NF-kB oleh TNF- merupakan sitokin pertama yang
kemungkinan berhubungan dengan efek berhubungan dengan neurotropik, baik
anti-apoptosisnya terhadap neuro dan secara langsung di tambahkan kedalam
astrocyte (68), dikarenakan aktivasi yang kultur neuronal (72) atau secara tidak
tertunda dari transkripsi ini telah langsung melalui induksi neurotropin dan
didemonstrasikan pada neuron dan glia produksi NGF oleh astrocyte (73,74).
pasca eksperimen TBI pada tikus (69) Reseptor IL-6 dimiliki oleh family dari
(Gambar 1). Namun, penelitian lebih lanjut reseptor kelas 1, dimana meliputi sebagian
dibutuhkan untuk menyelesaikan dikotomi besar interleukin, GM-/F-CSF,Epo,LIF,
dan CNTF. Reseptor IL-6 dapat di proliferasi sel, dan diferensiasi. Terlebih

lepaskan dalam bentuk soluble (sIL-6R), lagi, sebuah fungsi yang sinergistik telah

yang berikatan dengan IL-6 dan di uji coba untuk sIL-6R saat di

membentuk sebuah kompleks (IL-6/IL- kombinasikan dengan IL-6. IL-6

6R), yang kemudian berhubungan dengan melindungi kolinergik neuron pada

protein transmembrane gp130, yang striatum tikus dari eksitotoksisitas N-

diketahui mengtransduksi sinyal. Struktur methyl-D-aspartate (NMDA)(76),

yang khas ini merupakan hal yang penting sementara hal ini nampak seperti

untuk sel seperti neuron, yang menambah reseptor NMDA yang

memproduksi IL-6, dan tidak memediasi neurototoksisitas di dalam

mengekspresikan IL-6R namun hanya granul neuron cerebellum (77).

gp130, dan oleh karena itu masih rentan

Peningkatan kadar IL-6 telah
terhadap aksi dari IL-6. Aktivasi dari
dideteksi di LCS dan serum pasien dengan
gp130 menghasilkan jalur yang
TBI yang parah lebih dari 3 minggu pasca
memberikan sinyal yang meliputi factor
trauma (37,40,78). Pola dari ekspresi IL-6
transkripsi JAK/STAT dan secara khusus
pada pasien-pasien ini (konsentrasi yang
STAT-3 (75). Dapat dilihat bahwa reseptor
lebih tinggi pada LCS dibandingkan
sitokin kelas I, terlepas dari aktivitas
serum) mengusulkan sebuah produksi
intrinsic tirosin kinase, yang mengaktivasi
intratekal pada factor ini, yang telah
bermacam-macam protein tyrosine
dilaporkan terjadi pada beberaa model
phosphorylation, kinase MAP, dan induksi
ekperimen mekanisme cedera terhadap
dari c-fos. Menariknya, domain reseptor
hewan pengerat (51-52).
yang jauh bertanggung jawab terhadap

berbagai aktivitas yang dipicu oleh IL-6

seperti induksi dari protein fase aktu,

Gambar. 1. Keterkaitan yang kompleks antara sitokin pro-dan anti-inflamasi setelah cedera
otak traumatis. TBI mengarah ke respons peradangan yang mendalam dengan pelepasan
banyak mediator inflamasi. Mediator ini (mis., Tumor necrosis factor-α, interleukin-6, dan
transformasi growth factor-βin turn memiliki efek stimulasi (+) dan / atau penghambatan (-)
satu sama lain dan respon jaringan terhadap trauma, yang menyebabkan kematian sel dan
kehilangan jaringan atau pelindung saraf dan regenerasi tergantung pada titik waktu dan
lokasi tindakan (lihat teks untuk perincian).
Produksi faktor ini telah dilaporkan terjadi inkubasi dengan anti-IL-6 antibodi (78) . IL-
pada beberapa bentuk cedera mekanis pada 6 yang dilepaskan pada CNS juga telah
penelitian eksperimental pada otak hewan terbukti berhubungan dengan respon fase
pengerat (51-52). Dalam model akselerasi akut sistemik setelah TBI berat pada
cedera otak pada tikus, Hans,dkk telah manusia (40), menunjukkan bahwa mediator
menunjukkan bahwa IL-6 mRNA diregulasi imun yang dilepaskan secara terpusat dapat
dalam neuron kortikal dan talamus serta menimbulkan respon sistemik yang
makrofag di infiltrasi pada ruang substansial terhadap trauma, dengan
subarachnoid dalam 1 jam postinjury. IL-6 implikasi yang mendalam untuk hasil dari
immunoreactivity pada cryosections otak pasien tersebut.
dan IL-6 tingkat protein yang diukur dalam
CSF tikus mencapai puncaknya dalam 24
Dua penelitian yang menggunakan tikus
jam pertama setelah trauma (53). Jadi, dalam
rekayasa genetika untuk mengungkapkan
model ini, peningkatan IL-6 dalam CSF
peningkatan IL-6 dimana efek IL-6 dapat
dapat dikaitkan dengan produksi IL-6 di
sangat bervariasi tergantung pada sumber
parenkim otak dengan difusi ke CSF dalam
dan target dari sitokin ini di CNS. Ekspresi
sistem ventrikel, serta produksi oleh
IL-6 pada astrosit di bawah kendali
makrofag di ruang subarachnoid dengan
promotor protein glial fibrilerary (GFAP)
sekresi langsung ke CSF.
menyebabkan hilangnya neuronal,
insufisiensi BBB, dan kelainan vaskular
Ada sedikit data yang menjelaskan efek dari
dengan penyakit neurologis berat yang
sitokin TBI. Dalam sebuah studi oleh
bersamaan (79). Namun, jika ekspresi IL-6
Kossmann et al. (78), hubungan antara
terbatas pada neuron menggunakan
konsentrasi CSF tinggi IL-6 dan deteksi
promotor ensolase spesifik-neuron (NSE),
NGF di CSF tercatat pada pasien cedera
hewan masih menunjukkan gliosis reaktif
otak. Percobaan in vitro menggunakan CSF
yang kuat mirip dengan tikus GFAP-IL-6,
dari pasien-pasien ini menunjukkan bahwa
tetapi mereka sama sekali tidak memiliki
IL-6 yang terdapat dalam sampel ini
patologi neuronal terang-terangan,
astrocytes tikus primitif dosis-distribuskan
perubahan vaskular, atau kelainan perilaku
untuk menghasilkan NGF, sebuah efek yang
(80). Dalam sebuah penelitian yang
dapat secara signifikan dilemahkan oleh pra-
menunjukkan tikus-tikus knockout IL-6 dan
tipe littermates mereka yang liar ke lesi pengaturan TBI klinis, karena pola
pembekuan kortikal, Penkowa dan rekan heterogen cedera otak yang ditemukan pada
(81) menemukan bahwa kurangnya IL-6 pasien ini, dibandingkan dengan lesi yang
sangat mengurangi astrogliosis reaktif dan didefinisikan lebih lanjut dalam model TBI
munculnya makrofag otak di sekitar lokasi eksperimental standar (82).
lesi. Menariknya, defisiensi IL-6 juga
menyebabkan hilangnya sel neuronal yang
Transforming Growth Factor-β
lebih besar. Pengamatan ini menyoroti peran
Transforming growth factor-βcan dapat
ganda bahwa sitokin pleiotropik ini dapat
disintesis oleh hampir semua sel CNS dan
bermain dalam kaskade pasca-trauma.
diregulasi pada banyak gangguan CNS
Sebaliknya, penelitian terbaru menggunakan
termasuk TBI klinis dan eksperimental
tikus knockout IL-6 yang mengalami cedera
(10,83). Hal ini disebabkan oleh sejumlah
kepala tertutup pada penelitian
sitokin proinflamasi telah terbukti
eksperimental menunjukkan bahwa hewan-
menghambat produksi IL-1, TNF,
hewan ini tidak berbeda secara signifikan
interferon-γ (IFN-γ), radikal oksigen,
dari jenis litter wilds dalam respon mereka
ekspresi antigen MHC kelas II, aktivasi sel
terhadap TBI dalam beberapa ukuran hasil,
T, adhesi leukosit darah, dan proliferasi
seperti fungsi motorik neurologis,
berbagai sel termasuk astrocytes (54,84-87)
permeabilitas BBB, infiltrasi neutrofil
(Gambar 1). Pensinyalan TGF-β melibatkan
intracerebral, dan hilangnya sel saraf (13).
reseptor tipe I (RI) dan tipe II (RII)
Oleh karena itu, IL-6 tampaknya
sedangkan reseptor tipe III, proteoglikan,
mempromosikan respons inflamasi terhadap
tampaknya tidak memiliki sifat pensinyalan
trauma tetapi pada saat yang sama juga
tetapi lebih tampak meningkatkan afeksi
tampaknya meningkatkan kelangsungan
reseptor I dan II dan untuk terlibat dalam
hidup neuronal melalui mekanisme langsung
stroge fungsi sitokin ini. TGF-β mengikat
dan tidak langsung. Sifat, keparahan, dan
pertama ke TGF-βRII, reseptor konstitutif
jenis cedera CNS yang tepat serta waktu
serin / treonin kinase, yang berasosiasi
pelepasan IL-6 dapat menentukan apakah
dengan RI. RI kemudian terfosforilasi di
efek merugikan atau menguntungkan dari
daerah kaya glycineserine yang dikenal
faktor ini mengikuti TBI. Ini mungkin
sebagai domain GS. Fosforilasi domain GS
terbukti lebih sulit untuk menentukan dalam
mengarah pada aktivasi kinase reseptor RI,
yang penting untuk propagasi sinyal meningitis bakterial, pemberian TGF-β
kompleks reseptor TGFβ. Tampaknya RI menghasilkan pembentukan edema yang
menentukan spesifikasi sinyal intraseluler dilemahkan dan penurunan tekanan
dan apa yang disebut protein Smad intrakranial, serta penurunan jumlah sel
memediasi pensinyalan dari sitoplasma ke darah putih dalam CSF (91). Beberapa
nukleus. Mereka mengasosiasikan penelitian in vitro dan in vivo terhadap
membentuk kompleks dan berfungsi baik excitotoxicity NMDA dan iskemia juga
sebagai koaktivator transkripsi gen serta menunjukkan efek neuroprotektif dari TGF-
faktor transkripsi dengan langsung mengikat β dan pengurangan ukuran lesi yang nyata
DNA (75). TGF-β telah terlibat dalam (92,93). Efek ini diyakini sebagai hasil dari
berbagai penyakit neurologis, termasuk TBI. tindakan modulasi langsung pada
Pada pasien cedera kepala, TGF-β mencapai NMDAreceptor (92). Meskipun efek
konsentrasi maksimal dalam CSF dalam menguntungkan ini, tindakan lain TGF-β
hari-hari pertama setelah cedera (9,10), berpotensi berbahaya bagi jaringan yang
dengan tingkat serum lebih tinggi daripada cedera otak. Respon terhadap TGF sangat
CSF. Konsentrasi intratekal yang tinggi ini berbeda antara administrasi lokal dan
mungkin merupakan hasil dari perjalanan sistemik (87). Jika diberikan lokal TGF-β
serum TGF-β ke CNS di seluruh BBB yang memiliki sifat kemotaktik yang mengarah ke
rusak. Namun, pada beberapa pasien, jumlah rekrutmen dan aktivasi leukosit, yang secara
TGF-β yang ditemukan dalam CSF tidak paradoks dapat membantu mempertahankan
dapat dijelaskan dengan difusi dari perifer respon inflamasi di otak yang cedera. Hal Ini
saja, menunjukkan bahwa mediator ini juga juga meningkatkan deposisi matriks
dapat dilepaskan secara lokal di otak, ekstraseluler (ECM) dan pembentukan bekas
mungkin dalam mencoba menipiskan luka glial, yang keduanya dapat merusak
peradangan otak. Sementara mikroglia proses regeneratif (94,95). Selain itu,efek
tampak sebagai sumber utama populasi SSS sistemik TGF memiliki efek penghambatan
TGF-β, ada bukti bahwa kedua neuron dan kekebalan yang mendalam (87), berpotensi
astrosit dapat menghasilkan sitokin ini juga membuat pasien cedera otak lebih rentan
(88-90). Peran menguntungkan dari sitokin terhadap infeksi. Mungkin juga ada efek
anti-inflamasi telah disarankan dalam merugikan jangka panjang dari rilis TGF-β
berbagai penyakit neurologis. Pada di otak, karena bukti menunjukkan bahwa
TGF-β meningkatkan ekspresi protein sepengetahuan kami, tidak ada penelitian
prekursor amiloid (APP) dan deposisi beta yang telah dilakukan dalam konteks TGF, β-
amyloid (Aβ), sehingga memainkan peran APP / Aβ, dan TBI. Karena ada
potensial dalam patogenesis penyakit kemungkinan bahwa efek antiinflamasi yang
Alzheimer (AD) (96,97). Studi dominan positif dari TGF-β pada fase akut
epidemiologis menunjukkan bahwa cedera setelah TBI dapat diimbangi oleh
kepala mungkin merupakan faktor risiko peningkatan jangka panjang dari risiko
untuk AD. (98,99). Disfungsi kognitif, untuk pengembangan AD, penyelidikan
terbukti sebagai defisit dalam memori dan lebih lanjut sepanjang garis-garis ini tentu
pembelajaran, merupakan konsekuensi yang diperlukan
mapan dari TBI. Pemeriksaan histopatologi KESIMPULAN
otak dari pasien yang meninggal sebagai
konsekuensi dari kepala trauma telah Ada banyak bukti tentang respons inflamasi
mengungkapkan deposisi Aβ (100), dan yang mendalam terhadap trauma kepala, dan
peningkatan regulasi atau akumulasi protein dengan demikian, TBI tampaknya menjadi,
prekursor β-amyloid (β-APP) serupa dengan sebagian, penyakit peradangan. Meskipun
yang dicatat setelah TBI manusia (101) telah sebelumnya didefinisikan sebagai
diamati dalam berbagai model TBI imunologis istimewa, otak menunjukkan
eksperimental (102-104). Selain itu, Aβ 1– banyak gambaran inflamasi ditemukan juga
42 (spesies amyloid β-peptida yang berakhir di jaringan lain setelah trauma. Peradangan
pada residu asam amino 42) telah ditemukan pasca-traumatik awal ini ditopang oleh
meningkat pada CSF pasien cedera kepala infiltrasi sel-sel inflamasi dan pelepasan
berat (105) dan berkorelasi dengan tingkat banyak mediator peradangan yang larut.
CSF TGF-β (106). ). Bentuk terpotong dari Peran proses peradangan ini dalam
protein Alzheimer ini dapat memperburuk pengaturan cedera CNS tidak jelas dan
atau berkontribusi pada kematian sel di pertanyaan apakah peradangan yang baik
daerah otak yang rentan secara selektif atau buruk untuk otak yang terluka tetap
setelah cedera otak FP eksperimental (107). tidak terjawab. Respon akut terhadap trauma
Sementara peran IL-1 dalam ekspresi dengan pembentukan edema awal
neuronal βAPP in periode akut setelah kemungkinan dikaitkan dengan kejadian
cedera kepala manusia telah diperiksa (108), peradangan.