Anda di halaman 1dari 15

LAPORAN KASUS

PENYAKIT PARKINSON

OLEH :
Muhammad Rizqi Kholifaturrohmy
H1A013041

Pembimbing: dr. Ilsa Hunaifi, Sp.S

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA


BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PROVINSI NUSA TENGGARA BARAT
MATARAM
2018
KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan
rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan tinjauan pustaka ini tepat pada waktunya. Tinjauan
pustaka yang berjudul “Penyakit Parkinson” ini disusun dalam rangka mengikuti
Kepaniteraan Klinik Madya di Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf RSUD Provinsi NTB.
Pada kesempatan ini, penulis ingin mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya
kepada semua pihak yang telah banyak memberikan bimbingan kepada penulis.
1. dr. Ilsa Hunaifi, Sp.S, selaku pembimbing
2. dr. Ester Sampe, Sp.S, selaku Ketua SMF Ilmu Penyakit Saraf RSUP NTB.
3. dr. Herpan Syafii Harahap, M. Biomed, Sp.S, selaku supervisor
4. dr. Wayan Subagiartha, Sp.S selaku supervisor
5. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan
bantuan kepada penulis.
Akhirnya penulis menyadari bahwa dalam penulisan tinjauan pustaka ini masih
banyak kekurangan. Oleh karena itu, kritik dan saran yang bersifat membangun sangat
penulis harapkan demi kesempurnaan tinjauan pustaka ini.
Semoga tinjauan pustaka ini dapat memberikan manfaat dan tambahan pengetahuan
khususnya kepada penulis dan kepada pembaca dalam menjalankan praktek sehari-hari
sebagai dokter. Terima kasih.

Mataram, April 2018

Penulis
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif ke dua yang paling
sering dijumpai setelah penyakit Alzheimer. Penyakit parkinson pertama kali
diuraikan dalam sebuah monograf oleh James Parkinson seorang dokter di London,
Inggris, pada tahun 1817. James Parkinson mengatakan bahwa penyakit (yang
akhirnya dinamakan sesuai dengan namanya) tersebut memiliki karakteristik yang
khas yakni tremor, kekakuan dan gangguan dalam cara berjalan (gait difficulty).1
Penyakit Parkinson terjadi di seluruh dunia. Sekitar 5 – 10 % orang yang
menderita penyakit parkinson, gejala awalnya muncul sebelum usia 40 tahun, tetapi
rata-rata menyerang penderita pada usia 65 tahun. Secara keseluruhan, pengaruh usia
pada umumnya mencapai 1 % di seluruh dunia dan 1,6 % di Eropa, meningkat dari
0,6 % pada usia 60 – 64 tahun sampai 3,5 % pada usia 85 – 89 tahun. Sedangkan
total kasus kematian akibat penyakit parkinson di Indonesia menempati peringkat
ke-12 di dunia atau peringkat ke-5 di Asia.
Selain itu, obat-obatan yang ada sekarang hanya menekan gejala-gejala
parkinson, sedangkan perjalanan penyakit itu belum bisa dihentikan sampai saat ini.
Sekali terkena parkinson, maka penyakit ini akan menemani sepanjang hidup pasien.
Tanpa perawatan, gangguan yang terjadi mengalami progress hingga terjadi total
disabilitas, sering disertai dengan ketidakmampuan fungsi otak general, dan dapat
menyebabkan kematian.2

1.2 Rumusan Masalah


1. Apakah definisi dari parkinson?
2. Bagaimana epidemiologi dari parkinson?
3. Bagaimana klasifikasi parkinson?
4. Apa saja faktor risiko parkinson?
5. Bagaimana patofisiologi dari parkinson?
6. Bagaimana manifestasi klinis parkinson?
7. Bagaimana cara menegakkan diagnosis parkinson?
8. Bagaimana penatalaksanaan parkinson?
9. Bagaimana komplikasi stroke parkinson?
10. Bagaimana prognosis stroke parkinson?
1.3 Tujuan
Tujuan penulisan meliputi:
1. Untuk mengetahui definisi, epidemiologi, patofisiologi, manifestasi klinis,
diagnosis, tatalaksana, komplikasi dan prognosis dari parkinson.
2. Untuk menambah pengetahuan mengenai stroke infark baik bagi penulis
maupun pembaca.

1.4 Manfaat
Manfaat penulisan meliputi:
1. Agar dokter muda mampu mengenali, dan mendiagnosis parkinson dengan
tepat.
2. Agar dokter muda mampu melakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan
pemeriksaan penunjang yang relevan terkait parkinson.
3. Agar dokter muda mampu melakukan penaatalaksanaan untuk penyakit
parkinson.

BAB II

LAPORAN KASUS
A. IDENTITAS PASIEN
Nama : Tn.M
Umur : 61 Tahun
Alamat : Gerung, Lombok Barat
Pekerjaan :-
Agama : Islam
Status Perkawinan : Menikah
No. RM : 11 72 84
Tanggal Pemeriksaan : 05 Juli 2018

B. ANAMNESIS
I. Keluhan Utama:
Kedua tangan gemetar
II. Riwayat Penyakit Sekarang:
Pasien datang ke poliklinik syaraf RSUD Prov. NTB untuk kontrol dengan
keluhan sering gemetaran pada kedua tangan. Keluhan tersebut dirasakan sejak 3
tahun yang lalu. Pasien mengaku tangan dirasakan bergetar terus menerus saat
beristirahat atau sedang tidak beraktifitas. Gemetar juga sering dirasakan saat
pasien akan melakukan aktivitas misalkan saat makan, sehingga pasien merasa
kesusahan karena tangannya gemetar. Pasien mengatakan gemetaran yang
dirasakan tidak bisa dikendalikan. Pasien juga mengeluhkan bahwa anggota
geraknya terasa kaku dan lambat jika digerakkan, dan berjalan seperti robot.
Berbicara pasien sulit, serak, dan suara yang dikeluarkan kurang jelas, namun
pasien masih dapat beraktivitas seperti biasa seperti mandi, memakai pakaian dan
lain sebagainya meskipun terkadang pasien merasa terganggu.
Pasien merasakan lemas bila obat yang sebelumnya tidak diminum, keluhan
nyeri kepala dan pusing disangkal, riwayat mual serta muntah disangkal, tidak
ada keluhan terkait dengan BAB dan BAK. Pasien juga menyangkal riwayat
trauma kepala atau riwayat kejang.

III. Riwayat Penyakit Dahulu:


Pasien rajin berobat sejak tahun 2015. Riwayat hipertensi (+) dan rajin kontrol
berobat, Diabetes mellitus (-), riwayat penyakit jantung (-), riwayat stroke (-).
IV. Riwayat Penyakit Keluarga:
Sepupu pasien mengalami keluhan sama seperti pasien, kedua tangan dan kaki
bergetar, tetapi belum pernah berobat. Riwayat hipertensi ada pada kakak pasien.
Riwayat kejang, kencing manis, penyakit jantung, dan stroke disangkal pada
keluarga pasien.
V. Riwayat Pengobatan
Pasien mengatakan rutin berobat sejak 3 tahun yang lalu dan pasien
menyangkal adanya riwayat alergi obat.
VI. Riwayat Sosial
Pasien saat ini sudah tidak bekerja. Pasien hanya beraktivitas disekitar rumah.
Riwayat merokok sejak pasien remaja.

C. PEMERIKSAAN FISIK
TANDA-TANDA VITAL
• Keadaan Umum : Baik
• Kesadaran : Compos Mentis
• GCS : E4M6V5
• Tekanan Darah : 170/70 mmHg
• Frekuensi nadi : 80x/menit, regular, kuat angkat
• Suhu : 36,7 oC
• Pernapasan : 19x/menit, regular, torakoabdominal

STATUS GENERALIS
1) Status Lokalis
a) Kepala leher
Kepala :
- Ekspresi wajah : normal
- Bentuk dan ukuran : bulat dan normal
- Rambut : sebaran rambut rata, kebotakan (-)
- Edema wajah : (-)
- Nyeri tekan kepala : (-)
Mata :
- Bentuk : normal, simetris
- Alis : normal
- Bola mata : exopthalmus (-/-), anopthalmus (-/-), nystagmus (-/-),
strabismus (-/-)
- Palpebra : edema (-/-), ptosis (-/-)
- Konjungtiva : anemis (-/-), hiperemia (-/-)
- Sklera : ikterus (-/-), perdarahan (-), hiperemia (-/-), pterigium
(-/-)
- Pupil : bulat, isokor, refleks cahaya (+/+)
- Kornea : normal
- Lensa : keruh (-/-)
- Pergerakan bola mata : normal ke segala arah
Telinga :
- Bentuk : normal, simetris kiri dan kanan
- Liang telinga (MAE): normal, sekret (-/-), serumen (-/-)
- Nyeri tekan tragus : (-/-)
Hidung :
- Bentuk : simetris, deviasi septum (-)
- Napas cuping hidung : (-)
- Perdarahan : (-/-)
- Sekret : (-/-)
Mulut :
- Bentuk : simetris
- Bibir : sianosis (-), edema (-), stomatitis angularis (-), pursed
lips breathing (-)
- Gusi : hiperemia (-), edema (-), perdarahan (-), benjolan (-)
- Gigi : karang gigi (-), caries (-)
- Mukosa : pucat (-), lesi (-), kotor (-)
- Lidah : glositis (-), atropi papil lidah (-), lidah berselaput (-),
kemerahan di pinggir (-), tremor (-), lidah kotor (-),
pseudomembran (-), deviasi ke kanan (kontraksi)
- Faring : hiperemia (-)

Leher :
- Pembesaran KGB : (-)
- Trakea : posisi di tengah
- JVP : 5 + 2 (normal)
- otot SCM : aktif (-), hipertrofi (-)
- Pembesaran tiroid : (-)

b) Thorax
1. Inspeksi:
 Bentuk & ukuran: normal, simetris antara sisi kiri dan kanan
 Gerakan dinding dada simetris, kelainan bentuk dada (-/-), ictus cordis tidak
tampak
 Permukaan dinding dada: jejas (-), papula (-), petechiae (-), purpura (-),
ekimosis (-), spider naevi (-), vena kolateral (-), massa (-).
 Penggunaan otot bantu nafas: SCM tidak aktif, tak tampak hipertrofi SCM,
otot bantu napas abdomen tidak aktif
 Iga dan sela iga: simetris, pelebaran ICS (-/-)
 Fossa supraclavicularis, fossa infraclavicularis: simetris kiri dan kanan.
2. Palpasi:
 Pengembangan dinding dada simetris
 Trakea: deviasi (-)
 Nyeri tekan (-), benjolan (-), edema (-), krepitasi (-)
3. Perkusi:
 Paru-paru
o Perkusi sonor di semua lapang paru
 Jantung
o Batas kanan → ICS 2 parasternal line dekstra
o Batas kiri→ ICS 5 midclavicula line sinistra
4. Auskultasi:
 Paru-paru:
o Vesikuler (+/+), rhonki (-/-), wheezing (-/-).
 Jantung:
o S1S2 tunggal reguler, murmur (-), gallop (-).

c) Abdomen
 Inspeksi : distensi (-), jejas (-), massa (-)
 Auskultasi : bising usus (+) kesan normal
 Perkusi : timpani pada seluruh kuadran abdomen
 Palpasi : massa (-), nyeri tekan (-), hepar/lien tidak teraba.

d) Ekstremitas :
 Akral hangat : + +
+ +
 Edema : - -
- -
 Deformitas : - -
- -
 CRT <2 detik

STATUS NEUROLOGIS
 Tanda Rangsang Meningeal
-
Kakukuduk : (-)
-
Laseque : > 70o / > 70o
-
Kernig :> 135o / > 135o
-
Brudzinski 1 :(-)
-
Brudzinski 2 :(-)
-
Brudzinski 3 :(-)
 Pemeriksaan Nervus Kranialis
I Tidak dilakukan
Visus: OD//OS: >2/60 // >2/60
II
Lapang pandang: Normal
Pupil: reflex cahaya langsung +/+, reflex cahaya tidak langsung +/+,
III, IV, VI nistagmus -/-
Gerak bola mata: baik kesegala arah
Motorik: baik
V Sensorik: V-1, V-2, V-3: +/+
Refleks kornea: +/+
Angkatalis, kerut dahi: dapat, simetris
Tutupmata : dapat, simetris
VII Kembung pipi: dapat, simetris
Menyeringai: dapat, simetris
Rasa 2/3 anterior lidah: tidak dilakukan
Tesberbisik: simetris
Rinne, Webber, Schwabach: tidak dilakukan
VIII
Nistagmus: (-)
Tes Romberg: (-)
Arkus faring: simetris
Uvula: terletak di tengah. Simetris
IX, X
Disfonia: (-)
Disfagia: (-)
Menoleh kanan-kiri: dapat melawan tahanan
XI
Angkat bahu: dapat melawan tahanan
Disartria (-/-)
XII Lidah di dalam mulut: tidak ada deviasi, fasikulasi (-), atrofi (-),tremor (-)
Menjulurkan lidah: tidak ada deviasi

 Pemeriksaan Fungsi Motorik


Ekstremitas Superior Inferior
Kanan Kiri Kanan Kiri
Gerakan Tremor Tremor Tremor Tremor
Kekuatan 5 4 5 5 5
Trofi Normotrofi Normotrofi Normotrofi Normotrofi
Tonus Normotonus Normotonus Normotonus Normotonus

Berdiri dan Berjalan Kanan Kiri


 Tremor Ekstremitas atas dan bawah Ekstremitas atas dan bawah
 Rigiditas Ekstremitas atas dan bawah Ekstremitas atas dan bawah
 Bradikinesia Ekstremitas atas dan bawah Ekstremitas atas dan bawah

 Pemeriksaan Sensibilitas
Sensibilitas taktil Normal
Sensibilitas nyeri Normal
Pengenalan rabaan Normal
 Pemeriksaan Refleks
Refleks Fisiologis Kanan Kiri
Kornea Normal Normal
Laring Tidak dinilai Tidak dinilai
Biseps +2 +2
Triseps +2 +2
Bulbokavernosus Tidak dinilai Tidak diniilai
Refleks Patologis Kanan Kiri
Lengan
Hoffman-Tromner Negatif Negatif
Tungkai
Babinski Negatif Negatif
Chaddoks Negatif Negatif
Oppenheim Negatif Negatif
Gordon Negatif Negatif
Schaeffer Negatif Negatif
Klonus kaki Negatif Negatif

 Pemeriksaan koordinasi dan keseimbangan


Cara berjalan Normal
Romberg test Normal
Ataksia Ada
Rebound phenomen Tidak ada
Stepingtes bradikinesi
Testumitlutut Normal
Disgrafia Tidak ada
Supinasi-pronasi Tremor
Tesjari-hidung Tremor

D. RESUME
Laki-laki 61 tahun datang dengan keluhan gemetar pada kedua tangan ± 3
tahun yang lalu. Pasien juga mengeluhkan bahwa anggota geraknya terasa kaku dan
lambat jika digerakkan, riwayat darah tinggi. Keluhan nyeri kepala dan pusing
disangkal, riwayat mual serta muntah disangkal.
Pasien mempunyai riwayat hipertensi (+). Berdasarkan pemeriksaan fisik
didapatkan TD: 170/70 mmHg. Pemeriksaan fisik umum, pemeriksaan neurologi
nervus kranialis, Pemeriksaan sensibilitas dan refleks fisiologis dan patologis dalam
batas normal. Berdasarkan hasil pemeriksaan neurologi ditemukan adanya tremor,
rigiditas, dan bradikinesia.

E. ASSESSMENT
Diagnosis klinis : Sindroma Parkinson resting tremor, rigiditas, bradikinesia
Diagnosis topis : Substansia nigra pars compacta
Diagnosis etiologis : Parkinson primer disease
Diagnosis sekunder : Hipertensi grade II

F. PLANNING

Terapi Farmakologi:
 Leparson (levodopa+benzerazide) 3x1
 Trihexyphenidyl 3x1
 Valsartan 80 mg 1x1

Terapi Non-farmakologi:
Fisioterapi

KIE:
 Diberikan pemahaman mengenai penyakitnya, misalnya pentingnya meminum obat
teratur dan menghindari jatuh.
 Menimbulkan rasa simpati dan empati dari anggota keluarganya sehingga
dukungan fisik dan psikik mereka menjadi maksimal.
 Memberikan support kepada pasien dan keluarga pasien agar tetap semangat, tetap
 berlatih dan beraktivitas di rumah, serta menjaga nutrisi.
G. PROGNOSIS
Ad vitam : dubia
Ad functionam : dubia ad malam
Ad sanactionam : dubia ad malam
BAB III

PEMBAHASAN

Penyakit parkinson merupakan proses degeneratif yang melibatkan neuron


dopaminergik dalam substansia nigra (daerah ganglia basalis yang memproduksi dan
menyimpan neurotransmitter dopamin). Daerah ini memainkan peran yang penting
dalam sistem ekstrapiramidal yang mengendalikan postur tubuh dan koordinasi
gerakan motorik volunter, sehingga penyakit ini karakteristiknya adalah gejala yang
terdiri dari bradikinesia, rigiditas, tremor dan ketidakstabilan postur tubuh (kehilangan
keseimbangan). Penyakit tersebut terjadi pada satu dari setiap seratus orang yang
berusia lebih dari 60 tahun dan lebih mempengaruhi pria daripada wanita. Pada kasus
diatas Tn. M telah berusia 61 tahun dan menunjukkan gejala tremor saat istirahat,
bradikinesia, dan rigiditas.
Pasien mengatakan gerakan yang dirasakannya tidak bisa dikendalikan. Hal ini
disebabkan karena penyakit parkinson disebabkan oleh rusaknya sel-sel otak, tepatnya
di substansia nigra. Suatu kelompok sel yang mengatur gerakan-gerakan yang tidak
dikehendaki (involuntary). Akibatnya, penderita tidak bisa mengatur/menahan
gerakan-gerakan yang tidak disadarinya.
Substansia nigra (sering disebut black substance), adalah suatu region kecil di
otak (brain stem) yang terletak sedikit di atas medulla spinalis. Bagian ini menjadi
pusat kontrol/koordinasi dari seluruh pergerakan. Sel-selnya menghasilkan
neurotransmitter yang disebut dopamine, yang berfungsi untuk mengatur seluruh
gerakan otot dan keseimbangan tubuh yang dilakukan oleh sistem saraf pusat.
Dopamine diperlukan untuk komunikasi elektrokimia antara sel-sel neuron di otak
terutama dalam mengatur pergerakan, keseimbangan dan refleks postural, serta
kelancaran komunikasi (bicara). Dopamin diproyeksikan ke striatum dan seterusnya
ke ganglion basalis. Reduksi ini menyebabkan aktivitas neuron di striatum dan
ganglion basalis menurun, menyebabkan gangguan keseimbangan antara inhibitorik
dan eksitatorik. Akibatnya kehilangan kontrol sirkuit neuron di ganglion basalis untuk
mengatur jenis gerak dalam hal inhibisi terhadap jaras langsung dan eksitasi terhadap
jaras yang tidak langsung baik dalam jenis motorik ataupun non-motorik. Hal tersebut
mengakibatkan semua fungsi neuron di sistem saraf pusat (SSP) menurun dan
menghasilkan kelambatan gerak (bradikinesia), tremor, kekakuan (rigiditas) dan
hilangnya refleks postural.
Penegakan diagnosis dapat diperoleh berdasarkan anamnesis, pemeriksaan
fisik dan pemeriksaan penunjang. Berdasarkan anamnesis pasien sering mengeluh
gemetar, gerak tubuh melambat dan badan terasa kaku. Dari pemeriksaan fisik dapat
ditemukan gerakan involunter, gangguan koordinasi dan keseimbangan. Penegakan
diagnosis parkinson juga didukung oleh pemeriksaan penunjang yaitu CT-Scan. Pada
hasil CT-Scan akan terlihat gambaran otak yang atrofi secara menyeluruh. Pada kasus
diatas gejala yang dikeluhkan pasien telah memenuhi kriteria diagnosis yaitu
didapatkan 2 dari 3 tanda kardinal gangguan motorik: tremor, rigiditas, bradikinesia,
atau 3 dari 4 tanda motorik: tremor, rigiditas, bradikinesia dan ketidakstabilan
postural.
Tatalaksana penyakit parkinson bisa diberikan dengan terapi farmakologik dan
terapi non-farmakologik. Terapi farmakologik dapat diberikan golongan levodopa. Di
dalam otak levodopa dirubah menjadi dopamine. L-dopa akan diubah menjadi
dopamine pada neuron dopaminergic oleh L-aromatik asam amino dekarboksilase
(dopadekarboksilase). Pada kasus ini diberikan levodopa kombinasi dengan
benzerazide yaitu leparson. Selain itu, juga dapat diberikan obat antikolinergik. Hal
ini dimaksudkan untuk mengurangi gejala tremornya karena pada kasus pasien ini
gejala tremor paling dominan. Tremor ini terjadi karena ketidak seimbangan antara
dopamin yang berkurang dengan asetilkolin yang lebih dominan. Sehingga pemberian
antikolinergik ini akan menurunkan asetilkolin yang berfungsi membangkitkan dan
membuat kadar dopamin dan asetilkolin lebih seimbang. Pada kasus ini antikolinergik
yang digunakan yaitu trihexyphenydil.

Selain terapi farmakologi, penyakit parkinson juga dapat diimbangi dengan


terapi non-farmakologi dengan cara fisioterapi. Walaupun sampai saat ini belum ada
yang menunjukkan adanya hubungan langsung antara fisioterapi dengan perbaikan
gejala utama penyakit ini, tetapi terapi disini dapat menghabat proses sekunder yang
berupa gangguan mobilitas dan aktivitas penderita, serta meningkatkan kualitas hidup
penderita.

BAB IV
PENUTUP
Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif yang bersifat kronis
progresif, serta merupakan suatu penyakit/sindrom karena gangguan pada ganglia
basalis akibat penurunan atau tidak adanya pengiriman dopamine dari substansia nigra
ke globus palidus/ neostriatum(striatal dopamine deficiency). Selain itu dibutuhkan
penanganan secara holistik meliputi berbagai bidang dalam mengatasi penyakit ini.
Pada saat ini tidak ada terapi untuk menyembuhkan penyakit ini, tetapi pengobatan dan
operasi dapat mengatasi gejala yang timbul.4
Tanpa perawatan, gangguan yang terjadi mengalami progress hingga terjadi
total disabilitas, sering disertai dengan ketidakmampuan fungsi otak general, dan dapat
menyebabkan kematian. Dengan perawatan, gangguan pada setiap pasien berbeda-
berbeda. Sebagian besar pasien dapat merespon terhadap pengobatan. Perluasan gejala
berkurang, dan lamanya gejala terkontrol sangat bervariasi.5

DAFTAR PUSTAKA

1. Harsono. 2000. Kapita Selekta Neurologi. Yogyakarta. Gajah Mada University Press.
2. Machfoed, Hamdan, dan Machin. 2011. Buku Ajar Ilmu Peyakit Saraf. Surabaya. FK
UNAIR
3. Hauser. 2016. Parkinson Disease. Accessed from :
http://emedicine.medscape.com/article/1831191-overview#a1
4. Gazewood. Parkinson Disease : An Update. 2013. Am Fam Physician ;87(4):267-273.
Accessed from http://www.aafp.org/afp/2013/0215/p267.html
5. Gonzales-Usigli. Secondary and Atypical Parkinsonism. Accessed from
http://www.merckmanuals.com/professional/neurologic-disorders/movement-and-
cerebellar-disorders/secondary-and-atypical-parkinsonism
6. Sidharta, Priguna dan Mardjono. 2000. Neurologi Klinis Dasar. Jakarta. PT. Dian
Rakyat.
7. Jankovic. 2007. Parkinson’s Disease: Clinical features and diagnosis. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. Accessed from http://jnnp.bmj.com
8. Goldman and Schafer. 2008. Goldman’s Cecil Medicine. 24th edition. Elsevier
Saunders.
9. NICE. 2017. Parkinson’s Disease in Adult: Diagnosis and Management. National
Institute for Health Care and Excellence, Accessed from:
https://www.nice.org.uk/guidance/ng71/evidence/full-guideline-pdf-4538466253.