Memahami Perilaku Kelarutan dan Metode

Penentuan
Beberapa makalah penelitian telah membahas dampak kelarutan dan ukuran
partikel pada kinerja PK nanocrystals. Beberapa literatur telah melaporkan bahwa
generasi kelengkungan permukaan dan cacat kristal pada permukaan partikel
memiliki dampak yang sangat besar pada perilaku kelarutannya. Kemungkinan
penyebab lainnya mungkin adalah pengembangan permukaan energi tinggi melalui
gesekan selama pengurangan ukuran partikel. Menurut literatur, kelarutan mungkin
berkisar dari satu kali lipat hingga beberapa kali lipat, berdasarkan ukuran
partikel. 17-19
Peningkatan bioavailability terkait dengan nanocrystalline API dikaitkan
dengan peningkatan tingkat pembubaran karena pembesaran SA dan beberapa
peningkatan kelarutan berdasarkan partikel ukuran. Peningkatan kelarutan ini harus
dalam perjanjian yang adil dengan apa yang diharapkan berdasarkan pada
OstwaldeFreundlich equation. Perubahan kelarutan lebih signifikan ketika
ukuran partikel dikurangi hingga di bawah 100 nm, yang juga dapat dijelaskan
oleh Persamaan OstwaldeFreundlich. Pembubaran cepat terkait dengan Sistem
nanoparticulate adalah bukti nyata dari satu generasi transient super saturation dari
solusi dibandingkan dengan solusi massal bility bentuk kristal stabil. Dalam kasus
kristal nanopartikel, tingkat kejenuhannya rendah dibandingkan dengan padatan
amorf energi tinggi, karena ukuran partikel memiliki dampak terbatas pada
kelarutan saturasi. Menentukan kelarutan yang akurat sangat penting untuk
mengkarakterisasi efektivitas formulasi. Ada beberapa tantangan terkait dengan
penentuan kelarutan yang akurat formulasi, karena itu bervariasi per
kasus. Pengukuran yang akurat adalah secara signifikan lebih rumit dalam kasus
nanoparticulate systems, karena mereka memiliki kecenderungan untuk tetap
dalam bentuk ditangguhkan dalam Beberapa makalah penelitian telah membahas
dampak kelarutan dan ukuran partikel pada kinerja PK nanocrystals. Beberapa
literatur telah melaporkan bahwa generasi kelengkungan permukaan dan cacat
kristal pada permukaan partikel memiliki dampak yang sangat besar pada perilaku
kelarutannya. Kemungkinan penyebab lainnya mungkin adalah pengembangan
permukaan energi tinggi melalui gesekan selama pengurangan ukuran
partikel. Menurut literatur, kelarutan mungkin berkisar dari satu kali lipat
hingga beberapa kali lipat, berdasarkan ukuran partikel. 17-19
Peningkatan bioavailability terkait dengan nanocrystalline API
dikaitkan dengan peningkatan tingkat disolusikarena pembesaran SA dan
beberapa peningkatan kelarutan berdasarkan partikel ukuran. Peningkatan
kelarutan ini harus dalam perjanjian yang adil dengan apa yang diharapkan
berdasarkan pada OstwaldeFreundlich equation. Perubahan kelarutan lebih
signifikan ketika ukuran partikel dikurangi hingga di bawah 100 nm, yang juga
dapat dijelaskan oleh Persamaan OstwaldeFreundlich. Pembubaran cepat terkait
dengan Sistem nanoparticulate adalah bukti nyata dari satu generasi transient super
saturation dari solusi dibandingkan dengan solusi massal bility bentuk kristal
stabil. Dalam kasus kristal nanopartikel, tingkat kejenuhannya rendah
dibandingkan dengan padatan amorf energi tinggi, karena ukuran partikel memiliki
dampak terbatas pada kelarutan saturasi. Menentukan kelarutan yang akurat sangat
penting untuk mengkarakterisasi efektivitas formulasi. Ada beberapa tantangan
terkait dengan penentuan kelarutan yang akurat formulasi, karena itu bervariasi per
kasus. Pengukuran yang akurat adalah secara signifikan lebih rumit dalam kasus
nanoparticulate systems, karena mereka memiliki kecenderungan untuk tetap
dalam bentuk ditangguhkan dalam artikel penelitian yang tercantum dalam Tabel
2 telah melaporkan kelarutannya data penentuan untuk nanosuspensi dan
nanokristal oleh uti menggunakan pendekatan berbasis pemisahan sebagai metode
utama mereka untuk penentuan kelarutan. Pendekatan yang paling sering
dilaporkan untuk penentuan kelarutan nanopartikel adalah dengan shake-flask
metode pada suhu tertentu. Sebagian besar dari mereka memiliki kelebihan
memperkirakan kelarutan termodinamika yang terkait dengan nanokristal, itulah
sebabnya mengapa penting untuk mempertimbangkan beberapa tambahan faktor
selama penentuan kelarutan ketika ukuran partikel dikurangi menjadi nano dari
rentang mikron. Pemilihan yang tepat filter ukuran pori sehubungan dengan ukuran
partikel kristal, dan pemilihan metode analitik spektroskopi yang tepat, adalah
faktor kunci yang perlu diperhatikan agar akurat penentuan kelarutan nanopartikel
kristal. Bernard Van Eerdenbrugh melaporkan bahwa spektrum UV adalah aalat
yang dapat diandalkan untuk menentukan konsentrasi partis micronizedcles,
bagaimanapun, itu bukan alat yang dapat diandalkan untuk penentuan konsentrasi
nanosuspensions, karena melebih-lebihkan yang sebenarnya data
kelarutan. Dengan partikel dalam rentang nanometer, mereka sendiri menyerap
sinar UV. Oleh karena itu, data absorbansi adalah campuran partikel nanosized
terlarut dan tidak larut. 32
Berikut ini adalah tantangan umum yang terkait dengan kelarutan
penentuan sistem nanopartikulat.
1. Tidak ada metode standar yang tersedia dalam literatur untuk kelarutan
penentuan.
2. Kesulitan dalam pemisahan nanocrystals terlarut dan tidak larut /
partikel karena ukurannya lebih kecil.
3. Konfirmasi bahwa ekuilibrium tercapai atau tidak.
4. Reprodusibilitas hasil.
5. Validasi metode untuk akurasi.
Hari ini, pengukuran konsentrasi obat terlarut kami-ing
sebuah di penyelidikan in situ UV adalah metode non-invasif yang disukai karena
kecanggihannya dalam hal kontingensi dan kemampuannya untuk merekam data
dari awal pembubaran. Namun, penyerapan cahaya dari partikel bergantung pada
ukuran dan ia memiliki Fluence pada partikel yang lebih kecil. Dengan felodipine
sebagai obat model, suatu pengamatan telah dibuat bahwa nanopartikulat dari
felodipine dan felodipine gratis dalam larutan menyerap cahaya dengan cara yang
sama, yang menghasilkan overestimasi konsentrasi terlarut dari apa yang
sebenarnya terlarut. 33 Hasilnya juga dramatis untuk turunan kedua spektrum
UV. Apalagi generasi nanopartikel terjadi ketika bekerja dengan nanosuspensions
atau su-sistem persatur, jadi harus hati-hati. Kelarutan yang terkait dengan
nanopartikel kristal adalah cukup tinggi (10% -15%) 16 dibandingkan dengan apa
yang dilaporkan Meja 2 . 34-44 Dalam kasus indometasin, kelarutan dilaporkan
peningkatan hampir dua kali lipat lebih tinggi. Hal yang sama berlaku di kasus
oridonin, 36 reccardin D, 38 dan simvastatin 39 di mana dilaporkan kelarutan secara
substansial lebih tinggi dibandingkan dengan kristal curah kelarutan. Satu alasan
yang mungkin di balik data yang menyesatkan ini mungkin penggunaan metode
pemisahan yang tidak pantas dan / atau analitis metode. Nanopartikel dengan
ukuran rata-rata 200-400 nm bisaPenentuan Kelarutan Eksperimental dengan
Pendekatan Berbasis Pemisahan Obat metode Penyaringan Ukuran Partikel dan
Analitis Instrumen Dilaporkan Kelarutan Referensi Indomethacin (IND) Shake-
labu pada mudah melewati 0,22 atau 0,45 μ m filter berukuran pori. Menentukan
konsentrasi larutan yang disaring dengan menggunakan UV mengarah ke a
perkiraan lebih jauh dari data aktual karena campuran
absorbansi partikel yang tidak larut dan terlarut.
Apalagi sentrifugasi
dikisaran nanometer, oleh karena itu, supernatan yang dihasilkan mengandung

campuran partikel terlarut dan tidak larut. Terlihat bahwa

Perawatan harus diambil dalam memilih filter jarum suntik untuk pori yang tepat
ukuran. Juenemann dkk. 45 mampu menunjukkan dalam studi mereka yang
berbeda-
entiation antara partikel koloid ditangguhkan submikron dan
partikel yang larut secara molekuler. Telah dilaporkan bahwa hasilnya
moderat
kecepatan
dari
tentang
10.000-30.000 rpm tidak cukup untuk menunda partikel di
kelarutan dan pelarutan nanocrystals sebanding dengan
satu sama lain jika analisis dilakukan dengan filter yang memiliki ukuran pori
0,1 μ m. Menggunakan lebih besar 0,2 dan 0,45 μ m filter, nanokristalin yang
sistem menunjukkan perilaku jenuh jelas karena
efek kombinasi dari nanocrystalline terlarut dan terlarut
partikel. Dengan kata lain, telah terbukti bahwa filter dengan
ukuran pori yang lebih besar mungkin tidak cukup memadai untuk menahannya
partikel koloid. Sebuah demonstrasi luar biasa telah dilaporkan
dengan melakukan studi tentang pemilihan filter yang tepat dan
dampaknya pada hasil in vitro yang diamati . Itu juga dibandingkan dengan
model in silico untuk pembenaran yang lebih tepat dari eksperimen
data. Secara keseluruhan, kesimpulan dan rekomendasi telah dibuat
untuk menggunakan filter dengan ukuran pori yang lebih kecil (yaitu, 0,1 dan
0,02 μ m) saat
berurusan dengan nanopartikel.
Penentuan kelarutan kinetik oleh nephelometric atau turbidi-
metode metrik selama skrining awal dari molekul obat itu
diperkenalkan sebelumnya oleh Bevan dan Lloyd. 46 Bernard Van Eerden-
brugh secara kritis mengevaluasi metode berbeda untuk kelarutannya
penentuan nanocrystals menggunakan 4 model senyawa: itra-
conazole, loviride, phenytoin, dan naproxen. Data yang diperoleh
menunjukkan bahwa metodologi berbasis pemisahan tidak cukup memadai
menentukan kelarutan, karena data tidak sesuai dengan kesepakatan
persamaan OstwaldeFreundlich. Teknologi analitik non-invasif
niques, seperti hamburan cahaya dan turbidimetri, ditemukan
lebih andal untuk pemahaman yang tepat tentang kelarutan
perilaku nanopartikel kristal. Dalam kasus amorf
nanosuspensi, Lindfors dkk. 33 telah menentukan kelarutannya
dengan memplot intensitas hamburan dengan konsentrasi obat.
Kehadiran penstabil berlebihan dalam nanosystems juga cenderung
menghasilkan hamburan intensitas. Oleh karena itu, metode itu
Lindfors didemonstrasikan tidak cukup akurat karena
penjumlahan intensitas hamburan yang dihasilkan oleh dis-
memecahkan nanopartikel dan misel. Untuk menghilangkan ini, Van
Eerdenbrugh et al. 16 telah memilih titik persimpangan di
hamburan yang secara eksklusif disebabkan oleh obat terlarut
centrasi dan menentukan kelarutannya. Mengukur data kelarutan
dengan hamburan, untuk loviride sebanding dengan data kelarutan massal. Saya t
tidak layak untuk menentukan kelarutan untuk itrakonazol dari
metode turbidimetri, karena metodenya tidak dapat dibedakan
karena kelarutannya sangat rendah. Penentuan kelarutan untuk
phenytoin dapat ditentukan secara tepat dengan kedua hamburan cahaya
dan turbidimetri. Dalam kasus naproxen, ditentukan kelarutannya
nilai-nilai sedikit kurang dari senyawa yang belum digiling tetapi
hasilnya berada dalam batas standar kesalahan. Karena itu, ini
menunjukkan bahwa baik metode turbidimetri dan hamburan cahaya dapat
diterapkan untuk mendapatkan data kelarutan yang lebih realistis untuk kristal
nanopartikel. Hamburan dapat digunakan lebih tepat untuk
pound yang memiliki intensitas hamburan rendah dan turbidimetry dapat
diterapkan pada senyawa yang memiliki intensitas hamburan yang lebih tinggi.
Selain itu, peningkatan kelarutan adalah dalam perjanjian yang adil dengan
prediksi teoritis dari persamaan OstwaldeFreundlich.
Untuk perhitungan teoritis, tegangan antar muka adalah estetika
dikawinkan (tegangan antarmuka rentang API farmasi khas
antara 5 dan 50 mN / m) seperti yang dijelaskan dalam referensi litera-
mendatang. 47 Data eksperimental dan prediksi teoritis juga masuk
kesepakatan dengan persamaan OstwaldeFreundlich, menyarankan
bahwa peningkatan kelarutan harus marginal dalam kasus
nanopartikel kristal dan kedua hamburan cahaya dan turbi-
dimetry adalah metode non-invasif yang baik untuk penentuan kelarutan
minasi nanocrystals. Namun, ada asumsi tertentu
dan keterbatasan yang terkait dengan metode analitis ini. Di sebagian besar
kasus, hamburan cahaya dinamis digunakan untuk mengukur cahaya
intensitas hamburan. Instrumen mengasumsikan setiap partikel sebagai a
lingkup dan melakukan tekad. Ketika partikel-partikel itu
awalnya tidak bulat atau jika partikel cenderung berubah bent
selama pembubaran atau solubilisasi, mereka mungkin memiliki perbedaan
sults daripada yang diukur oleh instrumen. Oleh karena itu,
dampak bentuk partikel adalah faktor yang juga perlu dipertimbangkan -
ered, karena memainkan peran utama selama pembubaran dan solubilisasi.
Anhalt dkk. 48 telah melaporkan metode untuk penentuan kelarutan
bangsa secara real time mengukur hamburan cahaya. Fokus utama
adalah untuk menentukan kelarutan ekuilibrium dan laju disolusi
nanosuspension kristal dengan ukuran partikel yang berbeda menggunakan FBT
sebagai senyawa model. Kelarutan hasil hamburan cahaya
metode cukup adil untuk membenarkannya sebagai alat analisis yang dapat
diandalkan
untuk pengukuran kelarutan. Peningkatan kelarutan dilaporkan
untuk nanocrystals sekitar 10% -15%, yang membenarkan previ-
data kelarutan dilaporkan oleh Van Eerdenbrugh. 16 Namun,
seseorang harus mempertimbangkan batasan-batasan tertentu sebelum
memanfaatkan cahaya ini
metode hamburan. Yang terpenting, sampel harus ultra
bersih; kehadiran debu dan serpihan dapat menyebabkan gen
erasi intensitas hamburan yang mempengaruhi data yang diamati.
Penggunaan kuvet plastik juga merupakan sumber kesalahan potensial.
Selain itu, karena hamburan cahaya kurang sensitif terhadap partikel kecil, maka
hasilnya miring ke arah partikel berukuran lebih besar karena mereka memiliki
kecenderungan untuk menghasilkan lebih banyak hamburan cahaya. Selain ini
metode, teknik analitik lainnya seperti potensiometri dan denyut nadi
polarografi juga telah dilaporkan untuk kelarutan dalam waktu nyata
pengukuran. 49,50 Namun, metode ini tidak universal dan
dapat digunakan untuk sejumlah API yang lebih sedikit dengan properti tertentu
(mis.,
elektroaktif). Dalam kasus pengukuran potensiometri, masing-masing
waktu elektroda spesifik harus digunakan untuk API spesifik.
Secara umum, metode berbasis pemisahan secara universal diterima
karena mereka tidak memerlukan keterampilan eksperimental tingkat
tinggi. Murdande
et al. 51 telah melaporkan tiga pendekatan yang berbeda (ultracentrifuga-
tion, ultrasentrifugasi dengan filter, pembubaran) untuk menentukan
kelarutan yang akurat. Ultrasentrifugasi digunakan setelah mengoptimalkan
parameter yang berbeda seperti kecepatan, waktu, dan suhu untuk
pemisahan yang memuaskan dari nanocrystals terlarut dan tidak terlarut.
Filter jarum suntik juga digunakan (yaitu, 0,1 dan 0,02 μ m) berdasarkan
ukuran partikel untuk menentukan kelarutan dari supernatan dari
sampel ultra-sentrifugasi. Selain itu, data disolusi pada akhir
percobaan juga dievaluasi untuk total konsentrasi yang terlarut.
trasi berdasarkan pengetahuan teoritis yang nanocrystals
harus mencapai tingkat kejenuhan pada ekuilibrium. Hasil dari semua
tiga metode serupa dan dalam perjanjian yang adil dengan
persamaan waldeFreundlich. Hasil dari penentuan kelarutan
minasi menggunakan pendekatan berbasis pemisahan yang dijelaskan di atas
adalah
di Tabel 3 . Interfacial kelarutan (konsentrasi dalam batas
lapisan partikel bola) memainkan peran penting. Sebagai partikelnya
ukuran menurun, SA meningkat secara proporsional, bersama dengan
tegangan antar muka. Sun dkk. 52 telah menentukan ekuilibrium
kelarutan nanocrystals koenzim Q10 dan obat massal dalam tiga
media pembubaran yang berbeda, yang merupakan campuran yang berbeda
konsentrasi tween 20 dan isopropanol. Kelarutan biasanya
memimpin melalui difusi dan kekuatan pendorong akan menjadi perbedaannya
antara kelarutan pada lapisan batas dan obat massal
konsentrasi. Berdasarkan pengamatan, mereka juga mengusulkan a
model kelarutan untuk nanokristal dan obat-obatan massal. 52
Pendekatan berbasis pemisahan lainnya adalah penentuan
kelarutan dan / atau pelepasan obat dengan penerapan ekuilibrium
dialisis. Penelitian yang dipublikasikan telah menerapkan konsep ini, terutama
untuk formulasi molekul berbasis nanopartikel dan a
sedikit untuk molekul kecil, dan menentukan solilibrium
bility dan pelepasan obat dari formulasi nanoparticulate. Itu
pendekatan yang paling umum termasuk: dialisis kantung, 53,54 sisi-by-side
dialisis, 55-57 dan dialisis terbalik. 58,59 Dalam dialisis, pemisahan adalah
dicapai dengan menggunakan membran semi-permeabel menggunakan mo-
membran cut-off berat lecular. Asumsikan bahwa dialisis
membran hanya dapat digunakan untuk API, Frank et al. 60 dilaporkan

Cahaya hamburan dan turbidimetri kuantifikasi obat yang larut secara molek, obat
yang sulit larut
dengan menggunakan metode dialisis ekuilibrium dan menentukan
kelarutan yang nyata (molekul terlarut API) miscellany sol-
obat terbasahi). Kelarutan obat di kedua Hanks Bal-
larutan garam ance dan garam tambahan (HBSSþþ) dan
buffer cairan usus buatan cepat (FaSSIF)
hampir sama dalam margin kesalahan. 60 Sudah diketahui dengan baik
bahwa nanopartikel memiliki kinetika pelepasan rilis cepat.
Upaya-upaya telah dilakukan untuk menentukan interaksi antara para difusi.
laju sion, ukuran membran pemisah berat molekul (MWCO),
dan perbedaan konsentrasi dari donor dan penerima
kompartemen oleh Moreno-Bautista dan Tam. 61 Menurunkan
kaset dialisis ke MWCO yang lebih kecil menunjukkan penurunan dalam
tingkat difusi. Senyawa yang memiliki berat molekul
sekitar 200-400 Da menunjukkan profil tingkat difusi beberapa kali
lebih tinggi dengan membran 10 kDa dibandingkan dengan membran 2 kDa
MWCO. Kaset memiliki ukuran pori lebih kecil dari pada obat
molekul harus sesuai untuk evaluasi pembubaran
tingkat nanopartikel. Selanjutnya, profil rilis dari
kaset dialisis gagal menangkap beberapa peristiwa penting, seperti
efek burst dan jeda waktu, yang mengarah ke pertanyaan
kesesuaian metode untuk diskriminasi yang benar dari yang cepat
lepaskan kinetika partikel koloid ukuran submikron. Situasi ini
tion diminta Zambito et al. 62 untuk menanyakan pertanyaan apakah
dialisis adalah metode yang dapat diandalkan untuk mempelajari pelepasan obat
dari
sistem nanopartikulasi. Studi mereka menyimpulkan bahwa untuk nano-
partikel, metode dialisis tidak cukup dalam mengekspresikan
diskriminasi dan hasil yang didirikan itu menipu. Karena suatu
interaksi reversibel antara obat dan nano-tersebar
partikel, tingkat permeasi melalui membran dialisis
itu diabaikan dibandingkan dengan solusi obat polos. Karenanya,
pelepasan kinetik ditemukan jauh lebih sedikit dan tidak realistis. Dengan
penelitian semacam itu, pelepasan kinetik diatur oleh dialisis
membran (tidak tergantung pada pelepasan obat dari koloid
partikel), yang membuatnya tidak dapat diandalkan untuk prediksi in vitro
dan berarti data mungkin tidak terlalu diskriminatif.