CSS

*Kepanitraan Klinik Senior/ G1A217008

** Pembimbing dr. Mirna Iskandar, Sp.S

Differentiating drug-induced parkinsonism from Parkinson's

disease: An update on non-motor symptoms and investigations

Oleh
Rido Riandi G1A217008

KEPANITRAAN KLINIK SENIOR BAGIAN ILMU NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
RSUMUM RADEN MATTAHER PROVINSI JAMBI
2018
 LEMBAR PENGESAHAN
CLINICAL SCIENCE SESSION

Differentiating drug-induced parkinsonism from Parkinson's

disease:
An update on non-motor symptoms and investigations

Oleh :

RIDO RIANDI (G1A217008)

Telah Disetujui dan Dipresentasikan Sebagai Salah Satu Tugas

Kepanitraan Klinik Senior Bagian Ilmu Neurologi

Rumah Sakit Umum Daerah Raden Mattaher Provinsi Jambi

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan

Universitas Jambi

2018

Jambi, November 2018

Pembimbing
 dr. Mirna Iskandar Sp. S

Membedakan parkinsonisme yang diinduksi oleh obat dari penyakit

Parkinson: Pembaruan terhadap gejala-gejala non motorik dan penelitian-
penelitiannya.

Abstrak

Parkinsonisme yang diinduksi oleh obat adalah penyebab parkinson

terbanyak kedua setelah penyakit Parkinson dan perbedaan keduanya memiliki
implikasi penting dalam hal manajemen dan prognosis. Namun, membedakan
antara kondisi ini dapat menjadi tantangan di lapangan klinis, terutama pada tahap
awal. Oleh karena itu, kami melakukan peninjauan untuk memastikan apakah
penilaian gejala non-motorik, atau penggunaan penyelidikan tambahan, yaitu
pencitraan transporter dopamin, transkranial sonografi dari substansia nigra, dan
skintigrafi untuk persarafan simpatis miokardial, dapat direkomendasikan untuk
membedakan antara kondisi-kondisi ini.

Di antara gejala non-motorik, ada bukti bahwa hyposmia dapat

membedakan antara pasien dengan Parkinsonisme yang diinduksi oleh obat
“murni” dan mereka dengan parkinsonisme degeneratif yang menggunakan obat
antidopaminergic. Namun, beberapa masalah, termasuk riwayat merokok dan
fungsi kognitif, bisa mempengaruhi penilaian fungsi penciuman. Keakuratan
diagnostik yang lebih tinggi telah ditunjukkan untuk pencitraan dopamine
transporter. Akhirnya, terdapat bukti awal untuk skintigrafi jantung simpatik yang
memprediksi kelainan jalur dopaminergik dan untuk membedakan antara
parkinsonisme yang diinduksi oleh obat dan Penyakit Parkinson.

Pencitraan jalur dopaminergik tampaknya menjadi satu-satunya teknik yang

tersedia untuk membantu diagnosis banding antara parkinsonisme yang diinduksi
oleh obat dengan penyakit Parkinson.
1. Pendahuluan
Parkinsonisme yang diinduksi oleh obat (DIP) telah dianggap sebagai
bentuk umum terbanyak dari parkinson sekunder di daerah Barat dan penyebab
paling umum kedua terjadinya parkinsonisme setelah penyakit Parkinson
idiopatik (PD) [1]. DIP awalnya digambarkan sebagai komplikasi agen
antipsikotik, tetapi kemudian diakui sebagai efek samping yang mungkin dari
sejumlah senyawa lain termasuk antiemetik, cholinomimetics, antidepresan,
obat anti-vertigo, calsium channel antagonis, antiaritmia, dan obat antiepilepsi
[2]. Peningkatan prevalensi DIP karena meningkatnya harapan hidup penduduk,
karena adanya penurunan jumlah dopamin neuron nigrostriatal terkait usia [3].
Apalagi, seiring bertambahnya usia, mereka lebih banyak sering mengalami
polifarmakoterapi, terutama untuk gangguan perilaku, yang relatif umum pada
orang tua.

Meski sangat sering, tidak ada kriteria diagnostik untuk DIP yang
diterima secara luas. Yang terakhir ini dianggap ketika sindrom parkinsonian
berkembang selama pengobatan dengan obat yang berpotensi menimbulkan
gejala (biasanya obat penghambat reseptor dopamin) [1]. Gejala harus pulih
dalam waktu 6 bulan setelah pemberian terapi obat, jika ada [4]. Namun,
paparan ke suatu obat yang berpotensi menimbulkan gejala tidak bisa diambil
sendiri sebagai bukti akhir untuk membuat diagnosis DIP, karena gejala, dalam
sejumlah kasus, tidak Membaik atau bahkan memburuk setelah pemberian obat
dihentikan [5], meningkatkan kecurigaan dari perkembangan seiring dari PD.
Sejumlah petunjuk klinis telah disorot untuk membantu diagnosis banding
antara DIP dan PD, dan ini termasuk gejala simetri, tidak adanya tremor saat
istirahat, koeksistensi dyskinesias oro-mandibula dan kurang jelas, jika ada,
respon terhadap levodopa [6]. Namun, DIP secara klinis tidak dapat dibedakan
dari PD pada sejumlah pasien [6-9].
 Beberapa penelitian baru-baru ini dilakukan untuk menilai apakah
gejala non-motorik tertentu (NMS) atau penelitian tambahan, termasuk
pencitraan transporter dopamin, transkranial sonografi dari substansia nigra,
dan 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) skintigrafi jantung, dapat
membantu diagnosis banding antara dua kondisi ini. perbedaan antara DIP dan
PD jelas memiliki konsekuensi penting, berkenaan dengan manajemen dan
prognosis jangka panjang pasien-pasien ini. Oleh karena itu kami bertujuan
untuk meninjau penelitian semacam itu untuk memastikan apakah ada cukup
bukti untuk teknik atau penilaian NMS yang direkomendasikan dalam praktek
klinis untuk membantu diagnosis banding antara DIP dan PD.

2. Metode
Pencarian database elektronik MEDLINE (diakses oleh Pubmed; 10 Januari
2004-10th Januari 2014) dilakukan dengan menggunakan istilah
"parkinsonisme diinduksi oleh obat ”untuk menemukan artikel yang relevan.
Tidak ada pembatasan bahasa. Semua judul dan abstrak publikasi yang
diidentifikasi oleh pencarian dievaluasi untuk kelayakan. Kami mengecualikan
penelitian yang dilakukan pada hewan, laporan kasus, surat editorial, dan ulasan
naratif. Studi melaporkan data pada gejala nonmotor (NMS) atau penyelidikan
tambahan yang berpotensi membantu dalam diagnosis banding antara PD dan
DIP yang dianggap memenuhi syarat. oleh karena itu, yang berfokus hanya pada
gejala motorik DIP telah dikeluarkan. Kami mengecualikan publikasi yang tidak
memenuhi kriteria awal pada tahap ini. Setelah penyaringan, kami menilai teks
yang lengkap dari kutipan yang berpotensi memenuhi syarat untuk penyertaan.

3. Hasil

3.1. Gejala non-motorik

Penderita PD umumnya mengalami manifestasi NMS sejak awal stadium

penyakit [10] dan beberapa NMS seperti hyposmia dan gangguan tidur juga dapat
mendahului onset motor di PD [11]. NMS kemungkinan mencerminkan
keterlibatan system dopaminergik dan nondopaminergik dalam PD [12] dan ini,
secara teoritis, tidak diharapkan dalam DIP. Kim dan rekannya baru-baru ini
mengevaluasi keberadaan NMS di 28 pasien dengan DIP, 35 pasien
penyalahgunaan obat dengan PD, dan 32 kontrol yang sehat, menggunakan Skala
gejala Non Motor (NMSS). ditemukan bahwa total skor NMSS lebih tinggi pada
pasien PD dari pada subyek dengan DIP dan kontrol sehat. Apalagi setelah
dikontrol untuk usia dan jenis kelamin, gangguan NMS seperti gangguan urinary
dan gangguan tidur, defisit perhatian, dan hyposmia ditemukan secara signifikan
terkait dengan PD [13]. Gagasan bahwa hyposmia dapat secara akurat membedakan
antara pasien PD dan DIP, lebih lanjut dikonfirmasi oleh orang lain [14e16].
Menggunakan tes Sniffin Sticks (SST) pada 16 pasien DIP, 13 pasien PD dan 19
kontrol sehat, Bovi et al. menemukan bahwa pasien DIP (dengan pencitraan
dopaminergik normal sebagaimana dinilai dengan cara [(123) I] FP-CIT SPECT e
DaT-Scan) memiliki fungsi penghidung mirip dengan kontrol yang sehat. Di sisi
lain, subkelompok pasien dengan DIP memiliki gangguan fungsi penghidung dan
ini memprediksi pencitraan dopaminergik abnormal, pasien-pasien ini akhirnya
mengembangkan PD degeneratif [15]. Hasil serupa ditemukan oleh Morley dkk.
Hiposmia secara signifikan lebih umum di antara subjek dengan PD dibandingkan
pada mereka dengan DIP, dan pemeriksaan penciuman yang benar memprediksi
apakah subjek akan pulih setelah penghentian obat di 11/13 kasus (data tidak
dipublikasikan) [16]. Lee dan kolega memberikan dukungan lebih lanjut terhadap
pentingnya penilaian fungsi penciuman dalam diagnosis diferensial antara DIP dan
PD (hasil penelitian rinci di bawah, lihat bagian skintigrafi MIBG jantung) [14].
Sebaliknya, Kruger dan rekan telah melaporkan bahwa di antara 59 pasien depresi
yang diobati dengan obat antipsikotik, 15 mengalami DIP dan memiliki fungsi
penciuman yang lebih buruk (dinilai dengan rata-rata SST) dibandingkan pasien
yang tidak mengalami DIP [17]. Namun, ada beberapa aspek termasuk tidak adanya
kelompok kontrol pasien PD dan / atau subyek sehat, desain penelitian cross-
sectional tanpa tindak lanjut, dan kurangnya teknik pencitraan untuk
mengecualikan PD pra-klinis yang disebaban oleh obat, yang sangat membatasi
hasil dari penelitian ini.
 Penelitian lain berfokus pada kognisi dalam DIP. Ketika dibandingkan
kepada pasien skizofrenia tanpa DIP, mereka dengan DIP mengeluh lebih sering
terganggu secara kognitif [18]. Keparahan dari DIP juga ditemukan berkorelasi
dengan tingkat keparahan subyektif pasien akan keluhan kognitif [19],
menunjukkan bahwa masalah kognitif dapat langsung terkait dengan DIP daripada
ke perawatan atau ke kondisi kejiwaan terkait. Oleh karena itu, penelitian
selanjutnya mencoba untuk mengatasi karakteristik gangguan kognitif terkait
dengan DIP [20]. Penilaian neuropsikologi yang luas terkait memori, perhatian /
eksekutif, visuospatial, dan bahasa, diberikan kepada 91 pasien dengan PD, 13
pasien dengan DIP dan 22 kontrol yang sehat. Meskipun fungsi kognitif dalam
Pasien DIP secara signifikan lebih buruk daripada kontrol di beberapa domain,
tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan dengan pasien PD, terpisah dari
salinan figur kompleks Rey dan program yang kontras. Tidak ada tes lain yang
dilakukan untuk menilai apakah fungsi visuospatial dapat membedakan secara
akurat antara pasien DIP dan PD, sedangkan tes lain yang menilai fungsi frontal
gagal mengkonfirmasi tren yang diamati dengan program yang kontras. Temuan ini
menunjukkan bahwa gangguan kognitif umum di antara pasien DIP, tetapi tidak
ada pola kognitif yang jelas, yang dapat membantu diagnosis banding antara DIP
dan PD.

Ringkasan dari studi-studi tersebut disajikan pada Tabel 1.Secara

keseluruhan, beberapa bukti mendukung penilaian fungsi penciuman untuk
membantu diagnosis banding antara DIP dan PD. Apalagi saran awal yang
menyoroti NMS seperti gangguan urin dan gangguan tidur adalah sugestif penyakit
PD daripada DIP, tetapi lebih jauh studi dengan pengukuran obyektif terhadap
gangguan kemih dan gangguan tidur mengklarifikasi peran mereka dalam diagnosis
banding.

3.2. Sonografi transkranial dari substansia nigra

 Sonografi transkranial (TS) dari substansia nigra baru-baru ini telah
diusulkan sebagai teknik yang berguna dalam diagnosis sindrom parkinsonian [21].
Di PD, area echogenicity yang membesar dalam substansia nigra, yang dianggap
terkait dengan peningkatan konsentrasi zat besi, diamati pada lebih dari 90% pasien
dan memungkinkan untuk diagnosis banding awal [21]. Dalam satu studi
prospektif, akurasi diagnostik dari TS substansia nigra dinilai pada 196 pasien
dengan parkinsonisme onset dini yang belum ditentukan secara klinis [22]. Evaluasi
klinis ulang setelah 2 tahun dianggap sebagai gold standar pengganti dan 7 subyek
(3,6%) akhirnya didiagnosis dengan DIP. Hyperechogenicity dari Substantia nigra
memiliki nilai sensitivitas dan spesifisitas rendah secara keseluruhan untuk
diagnosis PD (40%, CI: 30e50%; dan 61%, CI: 52e70%, masing-masing) dan untuk
diferensiasi dari sekunder parkinsonisms seperti DIP.
 Sebuah studi prospektif lebih lanjut menggunakan TS substansia nigra
secara spesifik untuk mengevaluasi 20 pasien dengan dugaan DIP [23]. Pasien-
pasien ini secara klinis dinilai kembali setelah waktu minimum 6 bulan setelah
penghentian obat anti-dopaminergik dan diklasifikasikan sebagai DIP jika
parkinsonisme telah sembuh atau, sebagai alternatif, sebagai Parkinsonisme yang
dipicu oleh obat-obatan subklinis jika gejalanya menetap /memburuk setelahnya.
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik karena hyperechogenicity di
substansia nigra atau di nukleus lentiform ditemukan di antara kedua kelompok.
Penilaian gabungan perubahan TS di kedua struktur memiliki nilai prediktif
negative 85,7% untuk diagnosis DIP, dengan rasio kemungkinan negatif 0,3.
 Rincian seperti yang dipelajari disediakan pada Tabel 2. Secara
keseluruhan, belum ada cukup bukti untuk mendukung penggunaan TS dari
substansia nigra untuk diagnosis banding antara DIP dan PD.

3.3. Pencitraan transporter dopamin

SPECT menggunakan (123) I-ioflupane (FP-CIT) sebagai ligan transporter

dopamine (DaT-Scan) adalah satu-satunya teknik yang disetujui untuk
membedakan PD dengan bentuk gangguan tremor lainnya [24]. Namun indikasi
untuk dilakukan DAT-scan, tidak mencakup diagnosis banding antara PD dan
parkinsonisms simptomatik (termasuk DIP) [24] dan oleh karena itu perannya
dalam kasus-kasus seperti itu masih kontroversial.

Sejumlah bukti yang ditemukan menunjukkan bahwa DaTScan dapat

menjadi teknik yang dapat diandalkan untuk membedakan antara PD dan DIP
dengan nilai sensitivitas dan spesifisitas yang relatif baik [25e27]. Di sisi lain,
beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa sejumlah pasien DIP dapat
menunjukkan hasil DaT-Scan yang abnormal. Subkelompok tersebut telah
dianggap mencerminkan PD sub-klinis yang disebabkan obat anti-dopaminergik
daripada DIP yang sebenarnya dan, pada kenyataannya, dalam pasien ini gejala
motorik tidak sembuh setelah obat ditarik [28e34]. Selain itu, sub-kelompok ini
lebih mungkin mendapat manfaat dari terapi levodopa [32,34], dukungan lebih
lanjut akan gagasan bahwa pasien-pasien ini memiliki PD yang disebabkan oleh
obat antidopaminergic daripada DIP yang sebenarnya akibat blokade postsynaptic
reseptor dopaminergik. Sebuah studi prospektif lebih lanjut telah menegaskan
bahwa, setelah dilakukan penyesuaian terhadap faktor perancu yang mungkin, hasil
DaT-Scan abnormal pada awal adalah satu-satunya predictor perkembangan
kelainan motorik berikutnya dan hasil yang lebih baik mengikuti perawatan
levodopa. [34]

Singkatnya, ada cukup bukti untuk menganggap DaT-Scan sebagai teknik

yang berguna untuk diagnosis diferensial antara DIP dan PD (Tabel 2). Pasien yang
diobati dengan obat anti-dopaminergik yang mengalami parkinsonisme sebenarnya
dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok: 1) mereka yang mengalami gejala
parkinsonian hanya karena blokade reseptor dopamin pasca-sinaptik oleh agen
tertentu, (pasien ini memiliki temuan SPECT normal dan tidak ada bukti
perkembangan penyakit saat follow-up); dan 2) mereka yang mengalami degenerasi
nigro-striatal subklinis oleh pengobatan antidopaminergic dan gejala berlanjut
setelah penggunaan obat telah dihentikan. Temuan SPECT mungkin juga
memprediksi. respon levodopa dan karena itu memberikan informasi penting untuk
prognosis pasien-pasien ini.

3.4. Cardiac 123I-MIBG skintigrafi

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penyerapan MIBG secara

signifikan berkurang pada pasien dengan PD [35] dibandingkan dengan kontrol
sehat ; lebih jauh lagi, telah diklaim bahwa teknik ini mungkin membantu
membedakan PD dari bentuk lain degenerative parkinsonisme [36]. Sebaliknya,
hanya beberapa penelitian yang telah menilai peran skintigrafi MIBG jantung
dalam diagnosis banding antara PD dan DIP (Tabel 2).

Lee et al. mempelajari 20 pasien DIP dengan skintigrafi MIBG jantung.

Hingga 90% dari pasien ini, serapan MIBG ditemukan normal. Dua pasien yang
tersisa, yang memiliki Serapan MIBG abnormal, menunjukkan parkinsonisme
persisten setelah penarikan obat pemicu, dan respons dramatis terhadap pengobatan
levodopa. Skenario ini memiliki kemiripan dengan apa yang telah dibicarakan di
atas untuk DaT-Scan dan menyoroti fakta bahwa sejumlah pasien dapat memiliki
PD sub-klinis yang disebabkan oleh perawatan antidopaminergic [37]. Kelompok
penelitian yang sama juga mengevaluasi hubungan antara fungsi penghidung dan
123I-MIBG skintigrafi jantung pada 15 pasien DIP, 24 pasien PD, dan 15 kontrol
yang sehat [37]. Fungsi penghidung ditemukan normal pada Pasien DIP dengan
serapan jantung MIBG normal, sedangkan satu pasien (1/15, 6,7%) dengan fungsi
penciuman yang terganggu juga mengalami penurunan serapan MIBG jantung dan
persistensi gejala motorik setelah penarikan obat yang memicu, menunjukkan
bahwa pasien akhirnya mengalami PD degeneratif.

Menariknya, studi lanjutan 2 tahun yang prospektif menggunakan keduanya

[18F] PET FP-CIT dan skintigrafi MIBG jantung pada pasien DIP menyarankan
skintigrafi untuk memprediksi awal perkembangan selanjutnya parkinsonisme
degeneratif [13]. Dari 20 pasien, 16 menunjukkan DAT binding normal dan
persarafan simpatis miokard normal dan parkinsonisme mereka menghilang dalam
3 bulan setelah penarikan obat yang memicu. Dua pasien menunjukkan keduanya
mengalami penurunan ikatan transporter dopamin dan gangguan persarafan cardiac
simpatik, dan secara klinis memburuk saat follow-up, sehingga dianggap PD
disebabkan oleh obat anti-dopaminergik. Dua pasien yang tersisa memiliki hasil
yang normal atau penurunan yang sangat marginal terhadap pengikatan DAT dan
penurunan serapan MIBG yang nyata. Dua pasien ini pulih sepenuhnya dalam
waktu 2 bulan setelah obat dihentikan, tetapi akhirnya mengalami PD dalam jangka
waktu 2 tahun. Scan kedua menunjukkan penurunan ikatan transporter dopamin
yang jelas, menunjukkan kemungkinan peran denervasi simpatik jantung sebagai
penanda awal PD, seperti yang disarankan sebelumnya [38].

Semua penelitian ini menunjukkan bahwa skintigrafi jantung MIBG

mungkin menjadi teknik yang menjanjikan untuk membantu diagnosis banding
antara DIP dan PD. Penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar
diperlukan dalam hal ini.

4. Kesimpulan

Perbedaan klinis antara DIP dan PD dapat menjadi tantangan pada tahap
awal penyakit. Perbedaan yang tepat antara pasien DIP dan Pasien PD memiliki
implikasi penting dalam hal manajemen dan prognosa. Hal ini terutama didasarkan
pada asumsi bahwa DIP tidak bersifat degeneratif, yang harus diselesaikan setelah
penghentian agen penyebab, jika berlaku. Namun, sekumpulan bukti telah
menunjukkan bahwa sejumlah pasien memiliki parkinsonisme neurodegeneratif
subklinis yang ditimbulkan oleh obat yang memicu. Dalam kasus seperti itu,
perbedaan dari pasien-pasien ini bahkan lebih menantang berdasarkan penilaian
klinis motor.

Ada bukti awal bahwa beberapa NMS seperti gangguan BAK dan gangguan
tidur, mungkin menunjuk ke arah diagnosis PD, tetapi studi terhadap topik ini
memiliki sejumlah keterbatasan termasuk ukuran sampel yang kecil dan desain
cross-sectional. Bukti yang lebih kuat ada untuk hyposmia, yang tampaknya
membedakan secara akurat antara pasien dengan DIP "murni" dan mereka dengan
PD degenerative yang ditimbulkan obat. Penilaian fungsi penciuman adalah sebuah
alat yang mudah, murah dan cepat yang dapat secara rutin digunakan dalam klinis
praktek. Namun, perlu juga dicatat bahwa riwayat merokok, penyakit
otorhinolaryngoiatric bersamaan, gangguan perhatian dan kognitif mempengaruhi
penilaian fungsi bau.

Akurasi diagnostik yang lebih tinggi dapat diperoleh dengan rata-rata pencitraan
dopamine transporter yang telah terbukti dapat diandalkan membedakan antara
pasien dengan DIP murni dan pasien yang memiliki PD subklinis yang timbulnya
dipicu oleh obat anti-dopaminergik.

Pencitraan transporter dopamin abnormal tampaknya juga memprediksi

sebuah respons yang baik terhadap terapi levodopa pada kelompok kedua.
Menariknya, telah dilaporkan bahwa skintigrafi jantung MIBG abnormal mungkin
mendahului kelainan pencitraan dopamin transporter dan membedakan secara
akurat antara pasien DIP dan PD, tetapi studi jangka panjang prospektif lebih lanjut
diperlukan untuk konfirmasi saran ini. Tidak ada bukti yang cukup untuk TS dari
substansia nigra dalam diagnosis banding antara DIP dan PD.

Secara keseluruhan, pencitraan transporter dopamin tampaknya menjadi

satu-satunya teknik untuk membantu diagnosis banding antara DIP dan PD,
meskipun tidak ada penyebutan khusus dalam hal indikasi formal saat ini untuk
pencitraan transporter dopamine. Penelitian lebih lanjut dibuktikan untuk melihat
apakah beberapa teknik yang diulas di sini dapat disarankan dalam keadaan klinis
ketika menghadapi pasien yang seharusnya terpengaruh dengan DIP.

Konflik kepentingan

Tak satu pun dari penulis memiliki konflik kepentingan untuk diungkapkan.