Jurnal

PENGGUNAAN PROTON PUMP INHIBITOR DI AWAL KEHAMILAN

DAN RISIKO CACAT LAHIR

Oleh :
Alief Fahrony Lucti
11310031

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI
R.S. PERTAMINA BINTANG AMIN BANDAR LAMPUNG
TAHUN 2016
 LEMBAR PENGESAHAN

Judul jurnal : Penggunaan Proton Pump Inhibitor Di Awal Kehamilan Dan Risiko Cacat
Lahir

Bandar Lampung, mei 2016

Penyaji Pembimbing

Alief Fahrony L, S.ked dr. Fonda Octarianingsih S, Sp.OG

Penggunaan Proton Pump Inhibitor di Awal Kehamilan
dan Risiko Cacat Lahir

Bjorn pasternak, M.D., Ph.D., dan Andres Hviid, Dr.Med.sci

Abstrak

Latar Belakang: Gejala gastroesophageal reflux yang umum pada kehamilan , tetapi ada data
yang terbatas pada risiko cacat lahir yang berhubungan dengan paparan inhibitor pompa
proton pada awalkehamilan.
Metode: Kami melakukan studi kohort untuk menilai hubungan antara paparan PPI selama
kehamilan dan risiko cacat lahir utama di antara semua bayi yang lahir hidup di Denmark
antara Januari 1996 dan September 2008. Kami terkait data dari pendaftar nasional , termasuk
informasi tingkat-individu pada paparan PPI ( resep ) , cacat lahir , dan pembaur potensial .
Cacat lahir utama , didiagnosis dalam tahun pertama kehidupan , dikategorikan menurut
skema klasifikasi standar dari surveilans Eropa anomali kongenital ( EUROCAT ) . Analisis
utama kami menilai penggunaan PPI dari 4 minggu sebelum konsepsi sampai 12 minggu
kehamilan dan dari 0 sampai 12 minggu kehamilan ( trimester pertama ).
Hasil: Di antara 840.968 kelahiran hidup , 5082 terlibat paparan PPI antara 4 minggu
sebelum konsepsi dan akhir trimester pertama kehamilan . Ada 174 cacat lahir utama pada
bayi yang ibunya telah terkena PPI selama periode ini ( 3,4 % ) , dibandingkan dengan
21.811 pada kelompok yang ibunya tidak terkena ( 2,6 % ) ( rasio odds prevalensi
disesuaikan , 1,23 ; 95 % interval kepercayaan [ CI ] , 1,05-1,44 ) . Dalam analisis terbatas
paparan selama trimester pertama , ada 118 cacat lahir utama antara 3651 bayi terkena PPI (
3,2 % ) , dan rasio odds prevalensi disesuaikan adalah 1,10 ( 95 % CI , 0,91-1,34 ). Risiko
cacat lahir tidak meningkat secara signifikan dalam analisis sekunder dari paparan PPI
individu selama trimester pertama atau dalam analisis terbatas pada anak perempuan yang
telah diisi resep PPI dan menerima dosis cukup untuk memiliki kesempatan teoritis paparan
trimester pertama.
Kesimpulan: Dalam kohort besar ini , paparan PPI selama trimester pertama kehamilan tidak
ada hubungan yang signifikan dengan peningkatan risiko dari cacat lahir utama.( Didanai
oleh Danish Medical Research Council dan Lundbeck Foundation. )
Gejala gastroesophageal reflux yang umumpada ibu hamil trimester pertama
kehamilan.1,2Proton pump inhibitor (PPI) adalah obat yang palingefisiensiuntuk pengobatan
gastroesophagealreflux dan karena itu diresepkan untuk wanita hamil yang memiliki kondisi
ini. Lebih jauh lagi, mengingat penggunaan umum dari PPI di masyarakat, fakta bahwa
banyak kehamilan tidak direncanakan, sejumlah besar wanita dapat terkena obat ini pada
trimester pertama kehamilan. Data tentang keamanan PPI digunakan dalam kehamilan,
bagaimanapun, agak terbatas. Meskipun studi keamanan PPI pada hewan tidak menunjukkan
bahwa ada efek teratogenik, Administrasi Makanan dan Obat telah diklasifikasikan
omeprazole sebagai obat kategori C pada kehamilan (menunjukkan bahwa studi pada hewan
telah menunjukkan risiko pada janin tetapi data yang memadai pada manusia tidak tersedia)
karena efek toksik pada embriohewan dan janin ketika obat diberikan pada doses.4,5tinggi
Semua PPI lainnya diklasifikasikan sebagai obat kategori B (menunjukkan bahwa studi
di satwa tidak menunjukkan risiko untuk janin tetapi data yang memadai pada manusia tidak
tersedia).1Baru-baru ini meta-analisis ulang dari tujuh studi melibatkan total 1.530 perempuan
terkena PPI pada trimester pertama menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan yang
signifikan dalam risiko cacat lahir 0,6 Sebagian besar eksposur untuk PPI adalah untuk
omeprazole. Data klinis tentang keamanan paparan PPI lain selama kehamilan sangat
terbatas.7-11 Kami melakukan registri berbasis, penelitian kohort nasional untuk menilai
hubungan antara penggunaan PPI di awal kehamilan dan cacat lahir utama.

METODE
Sumber Data .MenggunakanBirth Register Medis, kami
Kami menggunakan data dari Birth mengidentifikasi kohort semua bayi lahir
Register Medis , 12 Resep Obat Register , hidup di Denmark dari tanggal 1 Januari
13 Pasien Register Nasional , 14 Central 1996, melalui 30 September 2008. Kami
Orang Register , 15 dan Statistik Denmark menghitung tanggal pembuahan dengan
. Data tingkat-individu yang terkait antara mengurangi usia kehamilan dari tanggal
pendaftar dengan penggunaan nomor lahir. Ketika informasi tentang usia
identifikasi pribadi ditugaskan untuk kehamilan yang hilang (untuk 0,9% dari
semua penghuninya di Denmark . Studi ini kelahiran), kita diperhitungkan usia
disetujui oleh Danish data Badan median untuk kohort, 280 hari.
Perlindungan . Karena ini adalah studi Registermedis memperkirakan usia
registri , persetujuan dari komite etik dan kehamilan berdasarkan periode menstruasi
diinformasikanpersetujuantidakdiperlukan terakhir ibu, dikoreksi dengan penggunaan
pengukuran ultrasonografi. (Kebanyakan bayi , nilai prediktif untuk diagnosis
wanita hamil di Denmark menjalani terdaftar dari malformasi jantung itu 89 %
ultrasonography.16 Sebuah studi validasi .19 Kami diakses Data dari Daftar Pasien
gestasi pendaftaran nasional usia di Nasional untuk periode Januari 1996
Registermedis menunjukkan bahwa 87% sampai Maret 2009. Dalam kasus kelahiran
dari usia tercatat konsisten dengan yang kembar, masing-masing anak dianggap
diperoleh dari catatan medis jika dalam analisi. Cacat lahir utama
konsistensi didefinisikan sebagai dalam 1 didefinisikan menurut EUROCAT
minggu.17 Dalam kasus di mana ada (surveilans Eropa anomali kogenital)
perbedaan, pendaftran cenderung melebih- klasifikasi untuk sub kelompok anomali
lebihkan usia kehamilan, tetapi jarang kongenital utama,20dengan beberapa
lebih dari 1 minggu. Resep daftarObat modifikasi , seperti pengecualian dari
tersedia informasi pada semua resep PPI sindrom genetik dan penyimpangan
diisi oleh wanita dalam kelompok antara 4 kromosom.anomali minor dikeluarkan
minggu sebelum konsepsidan pengiriman. sesuai dengan pedoman dari EUROCAT.21
PPI adalah resepobathanya selama Kami memperoleh informasi tentang
sebagian besar periode yang dicakup oleh pembaur potensial berikut: lahir tahun
penelitian. Omeprazole dan lansoprazole sejarah cacat lahir pada usia saudara
menjadi tersedia sebagai obat bebas pada kandung ibu pada saat pembuahan, paritas,
tanggal 4 Desember 2006, dan tanggal 21 status, tempat lahir, tempat tinggal, tingkat
Mei 2007. Kasus cacat lahir diidentifikasi pendidikan merokok, dan rawat inap sosial
dengan penggunaan Register Pasien ekonomi kelas ibu untuk penyakit menular
Nasional. Sebuah tinjauan dari catatan pada trimester pertama, infeksi saluran
medis dari sampel acak dari 110 bayi yang genitourinari pada trimester pertama,
diidentifikasi dalam Daftar Pasien diabetes mellitus, epilepsi, atau tukak
Nasional sebagai memiliki cacat lahir lambung atau duodenum dan penggunaan
memperkirakan bahwa nilai keseluruhan ibu selama trimester pertama obat
prediktif untuk diagnosa terdaftar dari antiepilepsi, benzodiazepin, beta-blocker,
cacat lahir ( dihitung sebagai jumlah bayi lisan kontrasepsi, agen analgesik,
di regritasi dengan diagnosis divalidasi angiotensin converting enzyme inhibitor
dari cacat lahir dibagi dengan jumlah total dan angiotensin receptor blockers,
bayi yang tercatat dalam regitrasi sebagai selective serotonin reuptake inhibitor,
memiliki cacat lahir ) adalah 88 % .18 glukokortikoid, isotretinoin, dan statin.
pada penelitian lain , yang melibatkan 418 Dalam kohort sub dari 96.793 wanita yang
merupakan bagian dari studi Birth Cohort dankonsumsi alkohol. Kamitidak
22
Nasional Denmark, kita diakses diri memilikidata
melaporkan data pada indeks massa tubuh tentangPenggunaanibusuplemenasam folat.

Wanita menerima resep PPI

3 Setiap PPI

Omeprazole
2

1 Lansoprazole
Esomeprazole
Pantoprazole

0 Rabeprazol
1996199719981999200020012002200320042005200620072008

1.1 Presentasi perempuan menerima resep untuk ppi selama kehamilan,menurut lahir offspring

karakteristik Terkena PPI (N=5082) Tidak terkena PPI

(N=832,031)
Minggu 1-4 sebelum Trimester 1
Pembuahan (N=1969) (N=3651) %
Lahir tahun
1996-1998 173 (8.8) 328 (9.0) 201,141 (24.2)
1999-2001 329 (16.7) 520 (14.2) 197,904 (23.8)
2002-2004 530 (26.9) 961 (26.3) 191,647 (23.0)
2005-sept.2008 937 (47.6) 1842 (50.5) 241,339 (29.0)
Usia ibu saat pembuahan
<18 6 (0.3) 7 (0.2) 2,305 (0.3)
18-24 231 (11.7) 469 (12.8) 112,099 (13.5)
25-29 592 (30.1) 1092 (29.9) 290,329 (34.9)
30-34 675 (34.3) 1240 (34.0) 293,722 (35.3)
35-39 378 (19.2) 668 (18.3) 115,273 (13.9)
40-44 80 (4.1) 160 (4.4) 17,706 (2.1)
>45 7 (0.4) 15 (0.4) 597 (0.1)
Persalinan
 0 806 (40.9) 1436 (39.3) 351,889 (42.3)
1 587 (29.8) 1116 (30.6) 299,337 (36.0)
2 314 (15.9) 604 (16.5) 114,545 (13.8)
>3 214 (10.9) 421 (11.5) 42,502 (5.1)

Lanjutan

karakteristik Terkena PPI (N=5082) Tidak terkena PPI

(N=832,031)
Minggu 1-4 sebelum Trimester 1
Pembuahan (N=1969) (N=3651) %
Tahun pendidikan ibu
9 577 (29.3) 1079 (29.6) 176,026 (21.2)
12 228 (11.6) 417 (11.4) 107,230 (12.9)
>12 1077 (54.7) 1938 (53.1) 512,984 (61.7)
Kerja ibu 1235 (62.7) 2239 (61.3) 620,091 (74.5)
Merokok selama kehamilan 458 (23.3) 764 (20.9) 159,987 (19.2)
Sejarah cacat lahir saudara 152 (7.7) 267 (7.3) 39,320 (4.7)
Kondisi medis ibu
Diabetes 62 (3.1) 91 (2.5) 9,017 (1.1)
Epilepsi 19 (1.0) 40 (1.1) 4,603 (0.6)
Ulkus gaster atau duodenal 70 (3.6) 92 (2.5) 1,398 (0.2)
Penggunaan obat trimester 1
Antikonvulsan 14 (0.7) 39 (1.1) 2.732 (0.3)
Benzodiazepin 35 (1.8) 73 (2.0) 3142 (0.4)
Selektive serotonin inhibitor 70 (3.6) 173 (4.7) 7240 (0.9)
Statin 5 (0.3) 7 (0.2) 105 (<0.1)
ACE-inhibitor 3 (0.2) 9 (0.2) 406 (<0.1)
B-blocker 29 (1.5) 37 (1.0) 2680 (0.3)
Analgetik 139 (7.1) 237 (6.5) 8478 (1.0)
Glukokortikoid,termasuk 228 (11.6) 424 (11.6) 51372 (6.2)
Topikal dan hirup
Analisis statistik
Kamimenggunakanregresi logistik, minggu sebelumkonsepsi dan akhir
dilakukandenganProsedurPROCGENMO trimester pertama (12minggu). Kohort
Ddalamperangkat lunakSAS(versi9.1), perempuan denganpaparan diawal
untuk memperkirakanrasioprevalensi kehamilan kemudian dibagi menjadi
odds,denganintervalkepercayaan 95%, wanitayang telah diisi resep PPI di 4
untuklahir utamacacatpada bayiyang lahir mingguperiode sebelum konsepsi dan
dari ibuyang terkenaPPIdibandingkan mereka yang memilikidiisi resep selama
dengan merekapada bayiyang lahir dari trimesterpertama. Sebuahanalisis paparan
ibuyang tidakterkenaPPI.Kami selama kedua dan ketigatrimester
menghitungskorkecenderunganberdasarka dilakukan untukperbandingan. waktu
npembaur potensialyangrisiko yang paparan didefinisikan menuruttanggal
signifikanfaktor(P <0,05) untukcacat lahir resep dipenuhi,
utamadiunivariatanalisis(dengan dankehamilanbisaberkontribusi lebih dari
hilangnilai-nilaidikecualikanuntuk satu kali paparan. Dalam kasus di mana
perkiraannilaiP) (Tabel seorang ibu terkenadi lebih dari satu
1diTambahanLampiran). jendela paparanwaktu, sesuaiprevalensi
Hasilutamayangdisesuaikanuntuk odds ratio (kecuali untuk minyak
skorkecenderungandikategorikan mentahperkiraan) yang disesuaikan dengan
dalamkuintil.Ketikamembangunskorkecen dampak dari masing-masingpaparan di sisi
derungan,kami lain.Dalam analisis sekunder, kami
menggunakanmodusimputasiuntuk mengevaluasi subkelompokcacat lahir
variabeldengannilai-nilai yang hilang. menurut sistem organ. Ditiga jendela
Untuk ukuran hasil primerSemua cacat paparan-waktu, kami ditetapkan
lahir utama kami menggabungkansemua sebelumnyaAnalisis subkelompok
sub kelompok cacat. Anak-anak termasuk 5 PPI dan 13kelahiran-cacat
diikutiuntuk maksimal 1 tahun setelah subkelompok. Karena tidak ada koreksi
kelahiran. Setiap mengisidari resep PPI untukbeberapa pengujian diterapkan, 2-3
dianggap untuk menunjukkaneksposur. dari 54 tesakan diharapkan menjadi
Untuk meningkatkansensitivitas untuk signifikan secara kebetulansendirian.
dimasukkanperempuan yang telah mulai Dalam posting hoc analisis, kami menilai
mengambil PPI lamasebelum konsepsi, asosiasiantara paparan PPI atau
waktu pemaparan adalahpertama keomeprazoledan 10 cacat yang paling
ditetapkan sebagai eksposur antara 4 umum tertentu,karena menurut statistik
EUROCAT untukcacat utama antara bayi dalam tiga jendela waktu.Tiga dari 60 tes
lahir hidup di Eropa1980-2008 (tabel akan diharapkan menjadisignifikan secara
prevalensi di wwweurocat-network.eu) kebetulan saja.

Tabel 2.AsosiasiantaraPenggunaanProtonPumpInhibitor-selama Kehamilan danCacat LahirMayor

Paparan selamaMinggu1-4sebelumkonsepsi PaparanselamaTrimester 1

Paparan PPI lahir Cacat Disesuaikan Tidak Lahir cacat lahir
hidup lahir kelaziman Disesuaikan hidup
Tidak terpapar PPI 838.999 21.908(26) Referensi Referensi 837,317 21,867(26)
terpapar PPI 1969 77(3,9) 1,52(1,21-1,91) 1,39(1,101,6) 3651 118(3.2)
Omeprazole 592 17(2,9) 1,10(0,68-1,78) 1,06(0,65- 1.800 52(2,9)
1,73)
Pantoprazole 392 13(3,3) 1,28(0,74-2,22) 1,09 (0,62- 549 21(3,8)
1,92)
Lansoprazole 541 29 (5,4) 2,11 (1,45-3,07) 1,91 (1,30- 794 28 (3,5)
2,80)
Rabeprazole 32 2(6.2) 2,48 (0,59-10,39) 1,97(0,44- 423 (7.1)
8,72)
Esomeprazole 439 17 (3,9) 1,50 (0,92-2,44) 1,35 (0,82- 668 23 (3,4)
2,23)

Hasil
Studi kohort
Studikohortterdiri840.968kelahiran hidup(termasuk 34.925kelahiran kembar). secara
keseluruhan,21.985kasuscacat lahir utamadidiagnosisselama tahunpertama kehidupan(2,6%).
TheprevalensipenggunaanPPIselama kehamilanmeningkatdari waktu ke waktu;
omeprazoleadalah yang palingumumnya diresepkanPPI(Gbr. 1). karakteristik
kuncianggotakelompokmenurutPPIexposureStatusdisajikanpada
Tabel1(denganRinciantambahan yang disediakanpada Tabel2diTambahanLampiran).
Paparan selama trimester 1 Paparan selama trimester 2 dan trimester 3
Disesuaikan Tidak Disesuaikan Tidak
Kelaziman Disesuaikan Lahir hidup Cacat lahir kelaziman Disesuaikan

Referensi Referensi 836,198 21,836 (2.6) Referensi Referensi

1,25(1,0-1,50) 1.10(0,91-1,34) 4770 149(3,1) 1,20(1,02-1,42) 1,09(0,92-1,29)
1.11(0,84- 1,05(0,79-1,40) 3755 108(2,9) 1,10(0,91-1,34) 1,04(0,85-1,26)
1,46)
1.48(0,96- 1,33(0,85-2,08) 325 13(4.0) 1,55(0,89-2,70) 1,39(0,79-2,44)
2,29)
1,36(0,93- 1.13(0,77-1,67) 415 19(4,6) 1,79(1,13-2,83) 1,55(0,97-2,47)
1,99)
 2,87(0,89- 2.14(0,60-7,68) 9 1(11.1) 4,66(0,58- 3,27(0,37-
9,27) 37,23)
29,12)
1.33(0,88- 1.19(0,77-1,84) 391 11(2,8) 1,08(0,59-1,96) 0,92(0,50-1,70)
2,01)

PrevalensiCacat Lahir waktu 4 minggu sebelum konsepsi

Sebanyak 174 dari 5.082 bayi (3,4%) yang meningkat secara signifikan pada risiko
ibunya terkena PPI pada setiap waktu untuk memiliki keturunan dengan cacat
antara 4 minggu sebelum konsepsi dan lahir utama (rasio odds yang disesuaikan
akhir trimester pertama (didefinisikan prevalensi, 1,39; 95% CI, 1,10-1,76).
sebagai 12 minggu setelah pembuahan)
memiliki diagnosis cacat lahir utama, AnalisisPPIIndividu
sebagai dibandingkan dengan 21.811 dari Dalamanalisis selanjutnyadilakukanuntuk
835.886 bayi (2,6%) pada kelompok tidak PPIindividu (Tabel 2), kami tidak
terpapar (rasio odds prevalensi menemukan hubungan yang
disesuaikan, 1,31, 95% confidence interval signifikanantara penggunaansalah
[CI], 1,12-1,53; rasio odds prevalensi satuPPIkhususselama trimesterpertama
disesuaikanuntuk skor kecenderungan, danrisiko cacatlahir utama.
1,23, 95% CI, 1,05-1,44). Prevalensi odds Lansoprazoleadalah satu-
rasio untuk hubungan antara penggunaan satunyaPPIyangmenggunakandalam4week
setiap PPI atau penggunaan PPI spesifik ssebelumkonsepsisecara bermakna
dan terjadinya cacat lahir utama di jendela dikaitkandengan peningkatan risiko.
eksposur-waktu yang berbeda ditunjukkan Namun,jumlah perempuanyang
pada Tabel 2.Sebanyak 118 dari 3.651 bayi terkenarabeprazolesangat kecil.
(3,2%) yang terkena PPI setiap saat selama
trimester pertama, yang merupakan jendela Analisis subkelompok
paparan-waktu utama kepentingan, Dalam analisissekundersubkelompokcacat
memiliki diagnosis cacat lahir utama, lahir utamamenurut sistemorgan(Gbr. 2),
dibandingkan dengan 21.867 dari 837.317 tidak adapeningkatan yang
bayi (2,6%) pada kelompok tidak terpapar. signifikandalam prevalensicacatlahir pada
Tidak ada hubungan yang signifikan antara anakperempuanterkenaPPIpada trimester
penggunaan PPI ditrimester pertama dan pertama, meskipunpaparandalam waktu 4
risiko cacat lahir utama (rasio odds yang minggusebelum
disesuaikan prevalensi, 1,10; 95% CI, konsepsidikaitkandenganpeningkatan
0,91-1,34). Wanita yang terkena PPI dalam risikojantung dankencingcacatsaluran. Post
hocanalisisdibatasiuntukomeprazolemenun 95% CI, 1,22-1,92). Di antara wanita
jukkan tidak adahubungan yang yangtelah mengisi resep PPI dan cukup
signifikandengansubkelompokcacat diterimadosis untuk memiliki kesempatan
lahirdalamjendela waktupaparan(lihat teoritis paparan ditrimester pertama,
gambar dalam Lampiran Tambahan). Post paparan tidak signifikanterkait dengan
hocanalisis dari10yang paling umumcacat cacat lahir utama (disesuaikanrasio odds
utamatertentutidak menunjukkanhubungan prevalensi, 1,12; 95% CI, 0,94-
yang signifikanantara 1,35).Dalam posting hoc analisis di mana
paparanselamatrimesterpertamaPPIataukeo alternatif eksposur Jendela waktu dianggap
meprazolekhususdan setiapdari (Tabel 3),paparanpada periode kerentanan
10cacat(Tabel 3pada Lampiran maksimaluntuk agen teratogenik3 sampai
Tambahan). Namun,analisis 8 minggu setelah pembuahanTidak
inididasarkanpada sejumlahkecil kasus. signifikan terkait dengancacat lahir utama.
Kami juga tidak menemukan
Analisistambahan
signifikanhubungan antara penggunaan
Kami melakukanbeberapaanalisis PPI selamatrimester pertama dan risiko
tambahanuntuk mengujikekokohanhasil cacat lahirdi pos tambahan berikut hoc
kami. Kami analisis:analisis yang dibatasi pada periode
melakukananalisisprespecifieddata ketikasemua PPI yang tersedia hanya
dariwanitaterkenadalam waktu 4 dengan resep dokter,analisis yang
minggusebelum konsepsi, dengan termasuk indeks massa tubuh dan
mempertimbangkanjumlah alkoholkonsumsi sebagai kovariat dalam
dosisdidefinisikanhariandiresep(dengan subkelompokwanita untuk siapa data ini
asumsi bahwa ibumengambilobat setiap tersedia,analisis yang dibatasi pada wanita
hari dan mengambil semua dosis yang yang diisi ulangResep PPI selama
terkandung dalampaket). Wanita yang trimester pertama,dan analisisyang terbatas
telah mengisi resepuntuk PPI dalam waktu pada wanitayang digunakan PPI pada
4 minggu sebelum konsepsi tetapi trimester pertama saja (Tabel 3)(lihat
haruscukup dosis tidak menerima untuk Lampiran Tambahan untuk rincianini dan
memiliki teoritiskesempatan melanjutkan lainnya post hoc analisis).
paparan di luar konsepsiberada pada Selanjutnya,perkiraan risiko cacat lahir
peningkatan risiko untuk memiliki yang berhubungan denganpaparan PPI
keturunan denganRasio cacat lahirutama setiap saat dalam12 minggusebelum
(prevalensi odds yang disesuaikan,1,53; pembuahan tidak berbeda secara
materialdariorang-orang untuk paparan (Lampiran Tambahan).
dalam waktu 4 minggu sebelumkonsepsi

Penggunaan PPI minggu 1-4 sebelum konsepsi

Lahir cacat sub group Jumlah terkena Prevelensi
Sistem saraf 5
Mata 2
Telinga, wajah, dan leher 1
Jantung 30
Sistem pernapasan 4
cacat dibagian wajah 5
Sistem pencernaan 2
dinding perut 1
Saluran kemih 12
alat kelamin 10
Tungkai 9
sistem musculoskeletal 4
Lain 5

Penggunaan PPI trimester 1

Lahir cacat sub group Jumlah terkena Prevelensi
Sistem saraf 6
Mata 3
Telinga, wajah, dan leher 2
Jantung 44
Sistem pernapasan 4
cacat dibagian wajah 4
Sistem pencernaan 7
dinding perut 1
Saluran kemih 11
alat kelamin 17
Tungkai 15
sistem musculoskeletal 8
Lain 5
 Penggunaan PPI trimester 2
Lahir cacat sub group Jumlah terkena Prevelensi
Sistem saraf 6
Mata 7
Telinga, wajah, dan leher 2
Jantung 55
Sistem pernapasan 4
cacat dibagian wajah 13
Sistem pencernaan 15
dinding perut 1
Saluran kemih 14
alat kelamin 17
Tungkai 21
sistem musculoskeletal 6
Lain 4

Diskusi
Penelitianinikohort nasionalmenunjukkan waktu antara4 minggu sebelum konsepsi
bahwa tidakadahubungan yang dan akhirtrimester pertama, karena kami
signifikanantaraPPIpenggunaanselama ingin menyertakandata dari wanita yang
trimesterpertama danrisiko cacatlahir telah mulai mengambil PPIsebelum
utama. Dalamanalisis konsepsi dan terus membawa
subkelompok,estimasirisikoyangsama di merekaselama awal kehamilan. Ketika
seluruhindividuPPI, dengan paparan dalam4 minggu sebelum konsepsi
pengecualianrabeprazole, yang ada adalah termasuk dalamanalisis utama, ada
datayang terbatas. Dalam analisissekunder, hubungan yang signifikanantara paparan
kami tidak menemukan hubungan yang PPI dan lahir utamacacat. Ketika analisis
signifikanantara penggunaanPPIselama terpisah dilakukandata dari wanita yang
trimesterpertama dansub kelompokcacat diisi resepdalam waktu 4 minggu sebelum
lahir utamamenurut sistemorgan.Analisis konsepsi dan dari orang-orangyang
awal kami didefinisikan paparan mengambil reseppada trimester
PPIsebagai pengisian resep pada beberapa pertama,hanya wanita yang menerima PPI
dalam waktu 4 minggusebelum konsepsi jenis kohort, termasukkohort historis
berada pada peningkatan risiko untuk berbasis registry-, calon kohortibu mencari
mengalamibayi dengan cacat lahir. saran dari teratologilayanan, dan kohort
Selanjutnya,ketika analisis dicatat untuk diidentifikasi dari kehamilanregistries.7-
dosis harianPPI di resep diisi sebelum 9,11,23,24 Sebuah meta-analisis dari studi
konsepsi,hanya bayi yang ini,yang didasarkan pada 1530 wanita
ibunyamengambil PPI sebelumperkiraan terkenaPPI pada awal kehamilan,
tanggal pembuahan tetapi tidak menunjukkan bahwa adatidak ada
menerimadosis cukup untukmemiliki peningkatan yang signifikan dalam risiko
kesempatan teoritisterus eksposur luar cacat lahirterkait dengan paparan PPI
konsepsi berada dipeningkatan risiko cacat (rasio odds,1.12; 95% CI, 0,86-1,45) 0,6
lahir.Analisis datadari alternatif jendela Penelitian kami, yangmemiliki kohort
paparan-waktu didukunghasil utama. secara substansial lebih besar dari
Meskipun beberapakesalahan sampeldi semua laporan sebelumnya
klasifikasidari waktu paparan kolektif, menegaskantemuan dari laporan
possible17mengingat ketidakpastian sebelumnya mengenaiomeprazole
mengenai tanggalkonsepsi, hasil analisis danmeluas mereka temuan kePPI
berfokus padaeksposur selama minggu 3-8 lainnya.Studi kami meliputi periode 13
setelah didugakonsepsi yangkonsisten tahun danterlibat populasi nasional dan
dengan hasil utamamelibatkan paparan pemastian independen paparan dan hasil.
selama 12 minggu setelahkonsepsi Beberapa studies7,8,23 sebelumnya tidak
diduga.Hubungan yang diamati antara mengikuti anak-anak di luar periode
paparanPPI dalam waktu satu bulan neonatal langsung, anddefects didiagnosis
sebelum konsepsi dancacat lahir utama kemudian tidak akan dimasukkan dalam
dapat mewakili terukurpengganggu atau analisis, sedangkan penelitian kami
mungkin karena kebetulan.Plasma paruh memiliki masa tindak lanjut 1 tahun untuk
PPI berkisar antara1 dan 2 jam; Oleh cacat lahir. Meskipunkami disesuaikan
karena itu, tidak mungkin bahwa untuk beberapa pembaur potensial, adalah
adaadalah efek akumulasi dari paparan mungkin bahwa ada faktor pembaur bahwa
sebelum pembuahanmenjadi awal kita tidak mengidentifikasi. Perhatian
kehamilan.Hasil kamisehubungan dengan utama kita akan faktor-faktor yang bisa
efek paparanPPI selama trimester pertama menutupi risiko cacat lahir yang
adalahkonsisten dengan temuan dari berhubungan dengan penggunaan PPI.
penelitian sebelumnyamelibatkan berbagai Mengingat ukuran kohort, faktor-faktor
seperti akan harus menjadi umum atau menyebabkan cacat atau kelompok cacat
akan harus sangat terkait dengan kedua spesifik dan tidak selalu meningkatkan
penggunaan PPI dan mengurangi risiko tingkat cacat lahir overall.25 Namun
cacat. Kami menganggap itu tidak demikian, hasil komposit yang sering
mungkin bahwa ada faktor pembaur yang digunakan dalam studi defects26,27
tidak terukuryang memenuhi kriteria kelahiran dan menawarkan kesempatan
tersebut. Kami menggunakan kasus- untuk mengidentifikasi asosiasi yang
menemukan strategi berbasis registri untuk sebelumnya tidak diketahui atau tak
identifikasi cacat lahir, dan hasilnya terduga. Keterbatasan penelitian kohort
mungkin telah dikenakan kesalahan cacat kelahiran adalah bahwa cacat
klasifikasi kecil. 18 Meskipun kesalahan spesifik jarang terjadi, dan karena itu
klasifikasi setiap mungkin acak, bisa bias kekuatan untuk mendeteksi asosiasi
hasil terhadap efek. Kami menggunakan dengan cacatindividu limited.25 analisis
resep diisi sebagai proxy pemaparan kami dari sub kelompok cacat lahir
terhadap PPI. Jika perempuan tidak harusOleh karena itu harus ditafsirkan
mengambil PPI ditiadakan, namun, dengan hati-hati. Besar studies28,29 kasus
hasilnya akan condong ke tidak kontrol dapat memberikan kesempatan
berpengaruh, dan efek teratogenik, jika untuk menyelidiki cacat khusus dengan
ada, bisa dikaburkan. Omeprazole dan daya yang cukup. Sebagian besar dari studi
lansoprazole menjadi tersedia sebagai keamanan PPI selama kehamilan memiliki
overthecounter obat selama tahun perempuan terlibat terkena omeprazole.
terakhirpenelitian. Kesalahan klasifikasi Hasil penelitian kami menambah data
eksposur atas dasar penggunaan over-the- pendukung keamanan obat ini berkenaan
counter persiapan oleh perempuan yang dengancacat lahir. Selain itu, penelitian
tergolong tidak memiliki terkena PPI bisa yang menunjukkan tidak ada peningkatan
sama bias hasil terhadap efek. Namun, risiko aborsi spontan atau kelahiran
analisis yang dibatasi pada periode ketika prematur terkait dengan penggunaan PPI
PPI yang tersedia dengan resep hanya juga sebagian besar didasarkan pada
menyediakan kepastian lebih lanjut bahwa paparan omeprazole. 6 Penelitian lebih
kesalahan klasifikasi eksposur tidak lanjut diperlukan untuk mengatasi
merupakan sumber penting bias. Hasil keamanan PPI berkaitan dengan hasil
utama mengukur semua cacat lahir utama perinatal, serta hasil ketika PPI diambil
gabungan mungkin memiliki beberapa selama menyusui, dan untuk mengatasi
kekurangan. Teratogen biasanya cacat lahir tertentu dan risiko jangka
panjang potensial yang terkaitdengan pertama kehamilandan risiko cacat lahir
PPIs.30 individu Kesimpulannya, dalam utama.Hasil ini memberikan jaminan
penelitian ini kohort nasional, kami tidak bahwa PPI, dan omeprazole khususnya,
menemukan hubungan yang signifikan dapat digunakan relatif aman
antara penggunaan PPI selama trimester selamatrimesterpertama.

Referensi
1. Richter JE. Pengelolaan mulas pada kehamilan. Makanan Pharmacol Ther 2005; 22:
749-57.
2. Rey E, Rodriguez-Artalejo F, Herraiz MA, dkk. Gejala gastroesophageal reflux
selama dansetelahkehamilan:studilongitudinal.AmJGastroenterol2007;102:2395-400.
3. KahrilasPJ.Penyakit muntah lambung. N Engl J Med 2008; 359: 1700-7.
4. Ekman L, Hansson E, Havu N, Carlsson E, studi Lundberg C. Toksikologi
padaomeprazole.ScandJGastroenterolSuppl1985;108:53-69.
5. Prilosec.Wilmington,DE:AstraZeneca,2008(paketinsert).
6. Gill SK, O'Brien L, Einarson TR, Koren G. Keamanan pompa proton inhibitor (PPI)
pada kehamilan:meta-analisis.AmJGastroenterol2009;104:1541-5.
7. Diav-Citrin O, Arnon J, Shechtman S, et al. Keselamatan inhibitor pompa proton pada
kehamilan: studi multisenter prospektif terkontrol. Makanan Pharmacol Ther 2005;
21: 26975.
8. Kallen B. Pengiriman hasil setelah penggunaan obat penekan asam pada awal
kehamilandengan referensi khusus untuk omeprazole. Br J Obstet Gynaecol 1998
105: 877-81.
9. Nielsen GL, Sorensen HT, Thulstrup AM, Tage-Jensen U, Olesen C, Ekbom
A.keselamatan inhibitor pompa proton dikehamilan. Makanan Pharmacol Ther 1999;
13: 1085
10. Nava-Ocampo AA, Velázquez-Armenta EY, Han JY, Koren G. Penggunaan proton
memompa inhibitor selama kehamilan dan menyusui. Dapat fam Dokter 2006; 52:
853-4.
11. matok saya, Gorodischer R, G Koren, Levy A. keselamatan paparan intrauterinuntuk proton
pump inhibitor: studi dengan menghubungkan database terkomputerisasi. Arch Dis
Anak2009; 94(7): e1. abstrak.
12. Knudsen LB, Olsen J. Denmark Birth Registry Medis. Dan Med Banteng 1998; 45: 320-3.
13. Forskningsdatabaser. Dalam: Databeredskab i Danmarks Statistik.
Copenhagen:DanmarksStatistik, 2002. (http://www.dst.dk/upload/forskningsdatabaser.pdf.)
14. Andersen TF, Madsen M, Jørgensen J, Mellemkjoer L, Olsen JH. Danish National
HospitalRegister: sumber berharga data untuk ilmu kesehatan modern. Dan Med Banteng
1999; 46: 263-8.
15. Pedersen CB, Gøtzsche H, Moller JO, Mortensen PB. Pendaftaran Sipil DenmarkSistem:
kohort delapan juta orang. Dan Med Banteng 2006; 53: 441-9.
16. Jørgensen FS. Ultrasonografi ibu hamil di Denmark 1999-2000:deskripsi pembangunan sejak
1980-1990. Ugeskr Laeger 2003; 165: 4409-15. (Dalam Denmark.)
17. Kristensen J, Langhoff-Roos J, Skovgaard LT, Kristensen FB. Validasi Pendaftaran
KelahiranDenmark. J Clin Epidemiol 1996; 49: 893-7.
18. Larsen H, Nielsen GL, Bendsen J, Flint C, Olsen J, Sørensen HT. Nilai prediktifdan
kelengkapan pendaftaran kelainan bawaan pada tiga pendaftar berbasis populasi Denmark.
Scand J KesehatanMasyarakat 2003; 31: 12-6.
19. Jepsen B, Jepsen P, Johnsen SP, Espersen GT, Sørensen HT. Validitas dicatatdiagnosis
malformasi jantung kongenital di populationbased Denmarkregistry rumah sakit-discharge.
Int J Risiko Saf Med 2006; 18: 77-81.
20. Bab 3.3. Coding dari subkelompok EUROCAT anomali kongenital, yang dikeluarkan
pada2007/01/03. Dalam: EUROCAT panduan 1.3 dan referensi dokumen: petunjuk
untukpendaftaran dan pengawasan dari anomali kongenital. Newtownabbey, Irlandia
Utara:Eropa Pengawasan Bawaan Anomali 2009. (http: //www.eurocat-
network.eu/content/EUROCAT-Guide-1.3.pdf.)
21. Bab 3.2. Anomali minor untuk pengecualian, yang dikeluarkan pada 31-08-2007. Dalam:
EUROCAT panduan 1.3 dan referensi dokumen: instructionsfor pendaftaran dan pengawasan
dari anomali kongenital.Newtownabbey,Irlandia Utara: Surveillance Eropa Bawaan Anomali
2009. (. Http://www.eurocat-network.eu/content/EUROCAT-Guide-1.3.pdf)
22. Olsen J, Melbye M, Olsen SF, dkk. Danish National Birth Cohort latar belakang, struktur dan
tujuan. Scand J Kesehatan Masyarakat 2001; 29: 300-7.
23. Lalkin A, Loebstein R, Addis A, et al. Keamanan omeprazol selama kehamilan:studi
terkontrol prospektif multicenter. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 727-30.
24. Ruigómez A, Garcia Rodríguez LA, Cattaruzzi C, et al. Penggunaan cimetidine, omeprazole,
dan ranitidin pada wanita hamil dan hasil kehamilan. Am J Epidemiol 1999; 150: 476-81.
25. Mitchell AA. Studi dari cacat lahir akibat obat. Dalam: Strom BL, ed.
Pharmacoepidemiology. Ed 4. West Sussex, UniteKingdom: John Wiley, 2005: 501-14.
26. WO Cooper, Hernández-Díaz S, Arbogast PG, dkk. Malformasi kongenital
utamasetelahtrimester pertama inhibitor toACE paparan. N Engl J Med 2006; 354: 2443-51.
27. matok saya, Gorodischer R, G Koren, Sheiner E, Wiznitzer A, Levy A. keselamatan
metoklopramid menggunakan pada trimester pertama kehamilan. N Engl J Med 2009; 360:
2528-35.
28. Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, Olney RS, Friedman JM. Penggunaan selektifserotonin
reuptake inhibitor-dalam kehamilan dan risiko cacat lahir. N Engl JMed 2007; 356: 2684-92.
29. Louik C, Lin AE, Werler MM, Hernández- Díaz S, Mitchell AA. Trimester
pertamapenggunaan selective serotonin reuptake-dan risiko cacat lahir. N Engl J Med 2007;
356: 2675-83.
30. Dehlink E, Yen E, Leichtner AM, Hait EJ, Fiebiger E. Pertama bukti dari
kemungkinanhubungan antara penekanan asam lambung selama kehamilan dan masa kanak-
kanak asma: sebuah studimendaftar berbasis populasi.