Khasiat Krim Wajah Bebas-Kortikosteroid, 5% Berbahan Dasar Hialuronat

dalam Perawatan Dermatitis Seboroik. Studi Bukti-Konsep

Abstrak
Pendahuluan: Dermatitis Seboroik (SD) adalah penyakit kulit yang sangat umum.
Gangguan papulo-squamous ini ditandai dengan eritema, gatal, dan mengelupas,
mempengaruhi daerah-daerah yang kaya sebum seperti kulit kepala, badan, dan
wajah. Steroid topikal umumnya digunakan sebagai terapi lini pertama dari SD
tetapi penggunaan jangka panjang obat tersebut, terutama pada wajah, dapat
memiliki efek samping yang tidak diinginkan seperti atrofi kulit, jerawat dan
telangiektasia. Toleransi lokal dan masalah keamanan jangka panjang membatasi
penggunaan inhibitor kalsineurin. Formulasi topikal asam hialuronik, berkat
hidrolisis dan beberapa efek modulasi sel kulit telah terbukti mengurangi
peradangan kulit dan meningkatkan perjalanan klinis SD. Formulasi krim baru HA
5% (Eutrosis DS, Difa Cooper, IFC Group; EDS) baru-baru ini dikembangkan.

Tujuan studi: Untuk mengevaluasi dalam studi bukti-konsep khasiat dan

tolerabilitas EDS dalam pengobatan SD wajah pada subjek dewasa.

Subjek dan Metode: Sebanyak 20 pasien laki-laki rawat jalan (usia rata-rata 46)
dengan SD pada wajah derajat sedang-parah didaftarkan setelah mereka mendapat
penjelasan dan memberikan persetujuan, dilakukan studi prospektif tanpa
pendamping selama 6 minggu. Krim EDS diaplikasikan dua kali sehari pada area
yang paling banyak terkena (terutama wajah dan dada). Hasil utama adalah
perkembangan skor Investigator Global Assessment (IGA) yang mengevaluasi
eritema, pengelupasan, tingkat seboroik dan gatal, semuanya diukur pada skala lima
poin, dari 0: tidak adanya tanda / gejala hingga 4: sangat berat tanda / gejala. Subjek
dinilai pada awal pendaftaran, setelah 3 dan 6 minggu pengobatan. Toleransi lokal
dievaluasi dengan memeriksa efek samping yang dilaporkan pada setiap kunjungan.

Hasil: Semua 20 subjek memberikan kesimpulan dalam penelitian. Skor IGA tahap
awal (rata-rata ± SD) adalah 9 ± 3 (rentang: 5-13). Penggunaan EDS mengurangi
skor IGA secara signifikan sebesar 67% pada minggu ke-3 dan sebesar 83% pada
minggu ke-6. EDS efektif dalam mengurangi eritema, sisik/pengelupasan, seboroik,
dan gatal. Produk tersebut ditoleransi dengan sangat baik. Tidak ada efek samping
lokal yang dilaporkan.

Kesimpulan: EDS diterapkan dua kali sehari selama 6 minggu berturut-turut telah
terbukti efektif dalam mengurangi tanda dan gejala SD pada wajah dan dada.
Produk tersebut ditemukan dapat ditoleransi dengan baik. Percobaan terkontrol di
masa yang akan datang diperlukan untuk mengkonfirmasi khasiat dan keamanan
produk yang bebas dari kortikosteroid, dan produk berbasis asam hialuronat untuk
pengobatan SD pada wajah.

Kata Kunci : Dermatitis seboroik, asam hialuronat, Studi oleh tim asesor

Pendahuluan
Steroid topikal sering digunakan sebagai terapi lini pertama dari Dermatitis
Seboroik (SD), tetapi penggunaan jangka panjang obat tersebut, terutama ketika
diaplikasikan ke wajah, dapat memiliki efek samping yang tidak diinginkan seperti
atrofi kulit, jerawat, dan teleangektasia [1]. Inhibitor calcineurin seperti
pimecrolimus dan tacrolimus dianggap efektif pada SD, tetapi tolerabilitas lokal
dan kekhawatiran profil keamanan obat tersebut dalam jangka panjang telah
membatasi penggunaannya dalam kondisi kulit ini [2,3]. Beberapa percobaan yang
dilakukan dengan formulasi topikal asam hialuronat, menggunakan konsentrasi
yang berbeda atau jenis molekul HA, telah menunjukkan bahwa senyawa ini dapat
mengurangi peradangan kulit pada SD [4,5]. Efek positif dari topical HA ini dapat
dikaitkan dengan aksi hidrasi kulitnya [6], tindakan anti-oksidan, dan peningkatan
fungsi barrier kulit [7]. Selain itu, HA topikal dapat memodulasi beberapa fungsi
sel kulit menginduksi efek antiinflamasi [8]. Pada akhirnya, HA topikal dapat
memiliki efek menguntungkan pada imunitas kulit bawaan [9]. Efek kulit dari HA
dapat bergantung pada berat molekulnya [10]. Formulasi krim baru sodium
hialuronat 5% (berat molekul 400.000-600.000 Da) (Eutrosis DS; EDS) baru-baru
ini dikembangkan. Krimnya juga mengandung xylitol dan dimethicone. Formulasi
lengkap dari produk ini telah dipatenkan. Tidak ada data klinis mengenai khasiatnya
dalam pengobatan SD sejauh ini.

Tujuan Studi
Untuk mengevaluasi dalam studi bukti-konsep khasiat dan tolerabilitas EDS
dalam pengobatan SD wajah pada subjek dewasa.

Subjek dan Metode

Penelitian ini adalah proof-of-concept, terbuka, prospektif, dan ditinjau
ulang oleh asesor selama 6 minggu. Sebanyak 20 laki-laki berobat rawat jalan (usia
rata-rata 46 tahun) dengan SD pada wajah derajat sedang-berat terdaftar setelah
mereka mendapatkan penjelasan dan memberikan persetujuan. Riwayat SD
berlangsung rata-rata selama 20 tahun. Percobaan dilakukan di dua klinik rawat
jalan Dermatologi di Italia antara Juni 2016 dan Februari 2017. Penelitian dilakukan
sesuai dengan pedoman Good Clinical Practices [11]. Komite Etis di masing-
masing pusat yang berpartisipasi menyetujui protokol penelitian sebelum
dimulainya penelitian. Peserta yang memenuhi syarat adalah subjek dewasa berusia
18 tahun ke atas, tipe kulit I hingga IV dengan diagnosis klinis SD sedang / berat
yang melibatkan wajah dan / atau badan. Kriteria eksklusi adalah: pengobatan oral
atau topikal khusus SD pada bulan sebelumnya; Infeksi HIV atau kondisi
imunosupresif lainnya; kondisi kulit akut lainnya seperti riwayat alergi yang
diketahui pada salah satu komponen produk yang diuji dan kemungkinan tidak
sesuai dengan prosedur protokol. Krim EDS diaplikasikan dua kali sehari (2 ujung
jari per aplikasi dan per area yang dirawat) di area yang paling parah (terutama
wajah dan dada) pada pagi dan sore hari. Subjek diinstruksikan untuk menggunakan
produk pembersih wajah yang non-agresif sebelum mengaplikasikan krim. Hasil
utama studi adalah perkembangan skor Investigator Global Assessment (IGA) yang
menilai eritema, sisik / pengelupasan, tingkat seboroik dan gatal, semuanya diukur
pada skala lima poin, dari 0: tidak adanya tanda / gejala hingga 4: tanda / gejala
sangat berat. Jika proses SD melibatkan lebih dari satu area (yaitu wajah dan
badan), skor rata-rata IGA dihitung. Subjek dinilai pada awal, setelah 3 minggu,
dan 6 minggu pengobatan oleh asesor. Foto digital definisi tinggi juga diambil pada
setiap kunjungan. Toleransi lokal dievaluasi untuk memeriksa efek samping yang
dilaporkan oleh subjek sendiri. Mengingat sifat penelitian ini adalah proof-of-
concept, tidak ada perhitungan ukuran sampel yang diperlukan. Namun, kami
memutuskan untuk mendaftarkan setidaknya 20 subjek untuk memiliki populasi
sampel yang bermakna. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan
perangkat lunak statistik GraphPad ™ (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA
92037 USA). Hasil utama (skor IGA) dievaluasi membandingkan minggu 3 dan
minggu 6 lalu dibandingkan dengan nilai awal menggunakan uji Wilcoxon untuk
perbandingan berpasangan. Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil
Semua 20 subjek memberikan kesimpulan pada penelitian. Skor IGA tahap
awal (rata-rata ± SD) adalah 9 ± 3 (Jarak 5 hingga 13). Semua subjek menunjukkan
perbaikan klinis mulai dari minggu ke-3. Penggunaan EDS mengurangi skor IGA
secara signifikan sebesar 67% (p = 0,01) pada minggu ke-3 dan sebesar 83% (p =
0,0001) pada minggu ke-6 (Gambar 1). EDS efektif dalam mengurangi setiap
permasalahan eritema, sisik/pengelupasan, seboroik dan gatal (Tabel 1). Setelah 6
minggu pengobatan dibandingkan dengan skor eritema awal berkurang hingga
75%; sisik/pengelupasan sebesar 58%; seboroik sebesar 70% dan gatal sebesar
75%. Semua pengurangan ini signifikan secara statistik. Produk tersebut ditoleransi
dengan sangat baik. Gambar 2 menunjukkan gambar beberapa subjek pada awal
dan setelah 6 minggu perawatan. Tidak ada efek samping lokal atau sistemik yang
dilaporkan oleh subjek pada semua kunjungan studi. Hal ini menarik baik bagi
peneliti maupun subjek yang melaporkan tidak adanya efek wajah yang memucat,
yang sangat umum ketika kortikosteroid topikal digunakan pada wajah [12] setelah
aplikasi produk.
 Gambar 1. Perkembangan Skor Investigator Global Assesment (IGA)

Gambar 2. Perbandingan subjek pada awal dan setelah 6 minggu perawatan

Tabel 1. Perkembangan skor setiap item: Rata-rata (SD)

Tahap Awal Minggu ke-3 Minggu ke-6 Nilai p awal vs V6 (Uji Wilcoxon)

Sisik/Pengelupasan 1.9 (1.1) 0.8 (0.55) 0.8 (0.77) 0.025

Eritema 2.8 (1.0) 1.2 (0.6) 0.7 (0.8) 0.0018
Seborrea 2.6 (0.9) 1.1 (0.8) 0.8 (0.8) 0.0055
Gatal 1.6 (1.2) 0.8 (1.5) 0.4 (0.5) 0.06
Diskusi
Dermatitis Seboroik (SD) adalah penyakit kulit yang sering terjadi,
mempengaruhi 1-3% dari populasi umum [13]. Imunosupresif, seperti infeksi HIV
dan beberapa kondisi neurologis seperti penyakit Parkinson dapat meningkatkan
risiko SD [14]. SD adalah kondisi peradangan kronis, ditandai dengan eritema,
mengelupas dan gatal pada lesi papulo-skuamosa [15]. Daerah yang kaya kelenjar
sebasea terutama terlibat dalam SD. SD umumnya mempengaruhi wajah, kulit
kepala, dan badan. Teori patogenetik yang paling didukung dari SD menunjukkan
peran utama ragi dari genus Malassezia [16]. Telah diketahui bahwa Malassezia
dapat mengubah sawar kulit melalui degradasi sebum menjadi asam lemak bebas
(FFA) [17]. Namun penelitian yang lebih baru [18] menunjukkan bahwa perubahan
pada mikrobioma kulit diamati pada SD dengan adanya bakteri seperti
Streptococcus epidermis.
Para penulis menyimpulkan bahwa, berbeda dengan penelitian lain, SD
tidak hanya terkait dengan insiden yang lebih tinggi dari satu spesies Malassezia
tertentu tetapi juga untuk perbedaan keseimbangan antara populasi jamur dan
bakteri di area kulit yang terkena. SD juga terkait dengan respon imun abnormal
dengan perubahan fungsi T helper [19]. Akhirnya, modifikasi kualitatif pada sebum
telah ditunjukkan dalam SD. Malassezia lipase dapat mengubah komposisi sebum
meningkatkan kehadiran asam lemak bebas seperti asam oleat [20]. Boelsma dkk.
[21] telah menunjukkan bahwa sejumlah kecil asam oleat cukup untuk
menyebabkan iritasi kulit lokal yang memodulasi produksi sitokin. Selain itu,
oksidasi squalene telah terdeteksi di sebum area kulit SD yang terkena [22]. Stres
oksidatif ini bisa menjadi faktor pemicu untuk memulai proses inflamasi SD dan
Malassezia dapat dianggap sebagai sumber utama peroksidasi squalene di SD [23].
Data ini menunjukkan bahwa mekanisme patogenetik dari SD sangat kompleks dan
sejauh ini, tidak sepenuhnya dipahami.
Asam hialuronat adalah polisakarida yang ditemukan di jaringan kulit [24].
Beberapa percobaan yang dilakukan dengan formulasi topikal asam hialuronat,
menggunakan konsentrasi yang berbeda atau jenis molekul HA, telah menunjukkan
bahwa senyawa ini dapat mengurangi peradangan kulit pada subjek SD [4,5]. Efek
positif dari HA topikal ini dapat dikaitkan dengan tindakan hidrasi kulitnya [25]
dan peningkatan fungsi barrier kulit [26]. HA topikal juga dapat digunakan pada
aktivitas anti-oksidan [27]. Selain itu, HA topikal dapat memodulasi beberapa
fungsi sel kulit: HA topikal dapat memiliki efek yang relevan pada proliferasi sel,
pengenalan, dan migrasi sel [28]. Menariknya, HA dapat merangsang produksi
beta-defensin 2 yang memperkuat potensi antibakteri kulit [29]. Mekanisme
terakhir ini dapat berguna mengingat bukti baru mengenai perubahan mikrobioma
kulit yang terdeteksi di daerah yang terkena kulit SD [9]. Oleh karena itu, HA
topikal bisa memiliki beberapa efek menguntungkan untuk melawan mekanisme
patogenetik yang berbeda yang terlibat dalam perubahan kulit selama SD. Studi
klinis yang dilakukan sejauh ini dengan HA pada SD menggunakan berat molekul
rendah (yaitu 800.000 Da) [4,5].
Dalam penelitian kami, kami menggunakan HA berat molekul sangat
rendah (yaitu 400.000-600.000 Da). Telah diketahui bahwa efek biologis dari HA
dapat dipengaruhi oleh ukuran molekulnya [30]. Dalam percobaan, skor IGA
Schlesinger meningkat sebesar 65,5% (4 minggu pengobatan). Studi proof of
concept kami telah menunjukkan bahwa 5% asam hialuronat topikal secara nyata
menyembuhkan SD pada wajah dengan peningkatan skor IGA sebesar 83% (6
minggu pengobatan). Beberapa keterbatasan harus dipertimbangkan untuk
mengevaluasi hasil studi kami. Keterbatasan utama adalah bahwa penelitian ini
adalah percobaan non-komparatif terbuka. Namun, untuk meningkatkan validitas
internal hasil kami, kami melakukan evaluasi yang dibuktikan oleh asesor terhadap
hasil utama percobaan (yaitu perkembangan skor IGA.). Selain itu, ini adalah
percobaan proof of concept dan hasil yang kami peroleh harus dikonfirmasi oleh
penelitian terkontrol di masa yang akan datang dengan ukuran sampel yang
memadai.

Kesimpulan
Dalam penelitian ini EDS diterapkan dua kali sehari selama 6 minggu
berturut-turut telah terbukti efektif dalam mengurangi tanda dan gejala SD pada
wajah dan dada. Produk ini dapat ditoleransi dengan baik. Percobaan terkontrol di
masa yang akan datang dijamin untuk mengkonfirmasi khasiat dan keamanan
produk terapi bebas kortikosteroid baru ini untuk pengobatan SD pada wajah.
Penghargaan
MM adalah petugas Difa Cooper; sebuah perusahaan farmasi, memproduksi
dan memasarkan Eutrosis DS. MM berpartisipasi dalam persiapan protokol
penelitian dan terlibat dalam versi akhir naskah. MM tidak terlibat dalam analisis
data dan evaluasi statistik. AB dan MP terlibat dalam percobaan (pemilihan subjek,
kunjungan, evaluasi medis, pengumpulan data dan analisis data). AB dan MP
menyatakan tidak ada kepentingan konflik.