2. FARMOKOKINETIK serebrospinal.

Pemberian dengan injeksi intratekal dapat menghindari sawar

Sebagian besar obat-obatan dengan aksi pada sistem saraf pusat diberikan tersebut, namun pemberian dengan intratekal menyebabkan obat-obatan

dengan cara ditelan, sehingga kita harus mempertimbangkan faktor-faktor cenderung berkonsentrasi di daerah-daerah subpial dan subependimal. Proses

yang menentukan absorbsi usus. Molekul-molekul kecil biasanya masuk ke perpindahan dari plasma ke otak dengan cara difusi melalui kapiler atau

dalam plasma dengan cara difusi, sebagian besar dengan pinositosis. Absorbsi fasilitas transpor.

obat dan konsentrasinya dalam darah dipengaruhi oleh makanan, obat lain
2.1. Absorbsi
yang diminum, penyakit-penyakit usus dan umur pasien.Obat (atau racun) di
Absorbsi fenitoin tergantung cara pemberiannya apakah peroral atau suntikan.
dalam darah akan sampai ke berbagai jaringan, termasuk sistem saraf,
Absorbsi fenitoin di dalam lambung sangat sedikit karena fenitoin tidak larut
sehingga ikatan protein dalam plasma berpengaruh penting dalam
dalam lambung yang bersifat asam. Absorbsi fenitoin yang diberikan per oral
distribusinya. Banyak obat-obatan dan toksin yang berikatan dengan albumin
berlangsung lambat, dan sesekali tidak lengkap. Pemberian 10% dosis yang
serum dan protein serum lainnya, membatasi adanya bentuk ionisasi.
diberikan per oral diekskresi bersama tinja dalam bentuk yang utuh, pada
Transformasi obat-obatan dan toksin umumnya meliputi proses hidroksilasi,
duodenum yang mempunyai PH 7-7,5 fenitoin lebih mudah larut. Absorbsi
deaminasi, oksidasi dan dealkilasi, yang meningkatkan solubilitasnya dan
maksimal terjadi di duodenum sedangkan di yeyunum dan ileum lebih
eliminasinya melalui ginjal. Proses katalisis paling banyak terjadi di hepar
lambat, lalu dikolon sangat sedikit, dan di rektum tidak terjadi absorbsi.
dan menggunakan banyak enzim. Untuk masuk ke dalam ruang ekstraseluler
Kadar puncak pemberian peroral dicapai dalam 4-8 jam setelah pemberian,
sistem saraf, obat atau racun harus melewati endotel kapiler yang rapat
ada yang menyebutkan 3-12 jam. Bila memerlukan pemberian dosis awal
(dikenal sebagai Blood Brain Barier) dan sawar antara darah dan cairan
dengan bolus, diberikan dosis 600-800 mg, dalam dosis terbagi antara 8-12
jam, kadar efektif plasma akan tercapai dalam waktu 24 jam. Pemberian tubuh ternyata tidak sama, misalnya konsentrasi fenitoin di otak ternyata 1-3

fenitoin secara intra muskular menyebabkan fenitoin mengendap di tempat kali dari konsentrasi di plasma. Juga diketahui bahwa beberapa obat yang

suntikan kira-kira 5 hari, dan absorpsinya berlangsung lambat dari pada mempunyai sifat yang sama dengan fenitoin, yaitu terikat dengan protein

pemberian peroral. Hal tersebut disebabkan kelarutan dalam air sedikit plasma, apabila obat tersebut diminum bersama fenitoin maka akan menjadi

sehingga terbentuk kristal fenitoin didalam otot. Fenitoin didistribusi ke kompetisi untuk mengikat albumin, tergantung afinitas terhadap albumin

berbagai jaringan tubuh dalam kadar yang berbeda-beda, setelah suntikan mana yang lebih kuat. Keadaan ini akan mengakibatkan peningkatan bentuk

intra vena, kadar yang terdapat dalam otak, otot skelet dan jaringan lemak bebas dari fenitoin, akibat ikatan dengan albumin diduduki oleh obat lain.

lebih rendah daripada kadar yang berada di dalam hati, ginjal dan kelenjar Obat obat tersebut antara lain : tiroksin, triidotironin, asam salisilat,

ludah. fenilbutason, sulfafurazol, kumarin, dan azetazolamide. Volume distribusi

fenitoin lebih kurang 64% dari berat badan, tapi sekitar 7 (tujuh) kali lebih
2.2. Distribusi dan Biotransformasi
besar bila dihitung dengan kadar obat bebas. Waktu paruh pemberian fenitoin
Pengikatan fenitoin oleh protein, terutama oleh albumin plasma kira-kira
peroral 18-24 jam sedangkan untuk mencapai kadar optimal (steady state)
90%. Orang sehat, termasuk wanita hamil dan wanita pemakai obat
adalah 5-10 hari.Fenitoin terikat kuat pada jaringan saraf sehingga kerjanya
kontrasepsi oral, fraksi bebasnya kira-kira 10%, sedangkan diketahui bahwa
dapat bertahan lebih lama, tetapi mula kerja lebih lambat daripada
efek farmakologik fenitoin hanya tergantung dari bentuk bebasnya. Pasien
fenobarbital. Biotransformasi terutama berlangsung dengan cara hidroksilasi
dengan penyakit ginjal, penyakit hati atau penyakit hepatorenal dan pada
oleh enzim mikrosom hati. Hasil metabolitnya berupa parahidrobutanil yang
neonatal fraksi bebasnya rata-rata di atas 15%. Pada pasien epilepsi, fraksi
sudah tidak mempunyai kasiat anti epilepsi. Fenobarbital mempunyai sifat
bebas berkisar antara 5,8%-12,6%. 8,21 Distribusi obat keberbagai bagian
enzimatic inducer, sehingga mengakibatkan penurunan aktivitas fenitoin, dan Berbagai obat antiepilepsi diketahui mempengaruhi berbagai fungsi

inilah salah satu kerugian pemberian poli terapi, demikian juga dengan neurofisiologi otak, terutama yang mempengaruhi sistem inhibisi yang

karbamazepin dan valproat, dikatakan menurunkan kadar fenitoin. melibatkan GABA dalam mekanisme kerja berbagai antiepilepsi. Golongan

hidantoin dikenal tiga senyawa antikonvulsi: fenitoin (diphenilhidantoin),

2.3. Ekskresi
mefenitoin dan etotoin dengan fenitoin sebagai prototipe. Fenitoin adalah
Hampir sebagian besar metabolit fenitoin diekskresi bersama empedu,
obat utama untuk hampir semua jenis epilepsi, kecuali bangkitan lena, adanya
kemudian mengalami reabsorbsi dan biotransformasi lanjutan dan diekskresi
gugus fenil atau aromatik lainnya pada atom C5 penting untuk efek
melalui ginjal. Ekskresi di ginjal, metabolit utamanya mengalami sekresi oleh
pengendalian bangkitan tonik-klonik, sedangkan gugus alkil berkaitan dengan
tubuli, sedangkan bentuk utuhnya mengalami reabsorbsi. Metabolit akhir
efek sedasinya. Adanya gugus metil pada atom N3 akan mengubah spektrum
sifatnya larut dalam air. Eksresi melalui feses hanya sebagian kecil saja.
aktivitas misalnya mefenitoin, dan hasil N demetilasi oleh enzim mikrosom
Eksresi lengkap dari fenitoin terjadi setelah 72-120 jam.
hati menghasilkan metabolit yang tidak aktif. Bangkitan tonik-klonik dan
3. FARMAKODINAMIK
beberapa bangkitan parsial dapat pulih secara sempurna oleh obat fenitoin,
Terdapat dua mekanisme antikonvulsi yang penting yaitu (1) Mencegah
sedangkan gejala aura sensorik dan gejala prodromal lainnya tidak dapat
timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dalam fokus
dihilangkan secara sempurna oleh fenitoin. Fenitoin dimetabolisir di hepar
epilepsi; (2) Mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal
oleh enzim mikrosomal. Karena itu biasanya obat yang berpengaruh terhadap
akibat pengaruh dari fokus epilepsi.
enzim tersebut dapat merubah kadar fenitoin dalam plasma, baik secara
Mekanisme kerja obat antiepilepsi hanya sedikit yang dimengerti secara baik.
kompetitif maupun yang dimetabolisir oleh enzim yang sama, atau justru obat
yang memacu enzim mikrosomal.Adanya malfungsi hepar merupakan

predisposisi untuk terjadinya interaksi obat fenitoin. Dalam kaitan dengan ini,
Gambar 1. Fenitoin memblokade pergerakan ion melalui kanal Na+
faktor renal justru tidak merupakan faktor penting oleh karena sebagian besar

obat dimetabolisir di hepar. Kadar fenitoin pada penderita uremia kronik

menjadi lebih tinggi, dan waktu paruhnya lebih panjang. Cara kerja utama

fenitoin pada epilepsi adalah memblokade pergerakanion melalui kanal

natrium dengan menurunkan aliran ion Na+ yang tersisa maupun aliran ion

Na+ yang mengalir selama penyebaran potensial aksi, selain itu fenitoin

memblokade dan mencegah potensiasi pos tetanik, membatasi perkembangan

aktivitas serangan yang maksimal dan mengurangi penyebaran serangan.

Fenitoin berefek sebagai stabilisasi pada semua membran neuronal, termasuk

saraf perifer dan mungkin bekerja pada membran yang eksitabel (mudah

terpacu) maupun yang tidak eksitabel. Fenitoin juga dapat menghambat kanal

kalsium (Ca+) dan menunda aktifasi aliran ion K keluar selama potensial

aksi, sehingga menyebabkan kenaikan periode refractory dan menurunnya

cetusan ulangan.
Gambar.2 Fenitoin bekerja menghambat kanal kalsium (Ca+). 1.URAIAN OBAT

1.1 Rumus struktur

Fenitoin (diphenylhydantoin) memiliki cincin hydantoin dan dua

substitusi fenil di C5 dari hydantoin. Cincin aromatik kedua yaitu 5-alkil-5-

fenil-hydantoins yang juga memiliki afinitas yang sebanding untuk kanal

Na+, dengan panjang yang optimal dari rantai alifatik yang sesuai dengan

pentil, heksil, dan heptyl.

1.2 Dosis atau penyakit hepar: aman pada dosis biasanya untuk penyakit hepar ringan.

Level fenitoin bebas harus dimonitor.

Status epileptikus: i.v:
1.3 Aturan pakai
Bayi dan anak: dosis awal 15-20 mg/kg pada dosis tunggal atau dosis terbagi;

dosis pemeliharaan: awal: 5 mg/kg/hari pada 2 dosis terbagi; Baca Panduan Pengobatan yang disediakan oleh apoteker Anda sebelum
Dewasa:dosis awal:15-25 mg/kg; dosis pemeliharaan: 300 mg/hari atau 5-6 Anda mulai mengambil Phenytoin dan setiap kali Anda mendapatkan isi
mg/kg/hari pada 3 dosis terbagi atau 1-2 dosis terbagi untuk pelepasan ulang. Jika Anda memiliki pertanyaan, tanyakan kepada dokter atau apoteker.
bertahap.
Tablet dapat dikunyah secara menyeluruh sebelum ditelan atau dapat ditelan
Antikonvulsi:
secara menyeluruh.Konsumsi obat ini biasanya 2 atau 3 kali sehari, atau
anak-anak dan dewasa:oral Dosis awal: 15-20 mg/kg; tergantung pada
seperti yang diarahkan oleh dokter Anda. Produk ini tidak dianjurkan untuk
konsentrasi serum fenitoin dan riwayat dosis sebelumnya. Pemberian dosis
digunakan sekali sehari. Anda dapat mengonsumsinya dengan makanan jika
awal oral pada 3 dosis terbagi diberikan setiap 2-4 jam untuk mengurangi
terjadi sakit perut. Konsumsi obat ini dengan segelas penuh (8 ons atau 240
efek yang tidak dinginkan pada saluran pencernaan dan meyakinkan bahwa
mililiter) air kecuali dokter Anda mengarahkan Anda sebaliknya.Gunakan
dosis oral terabsorpsi sepenuhnya.
obat ini secara teratur untuk mendapatkan manfaat paling banyak. Konsumsi

semua dosis secara tepat waktu untuk menjaga jumlah obat dalam tubuh Anda
Pembedahan saraf (profilaksis):
pada tingkat yang konstan. Ingatlah untuk menggunakannya pada waktu yang
100-200 mg pada kira-kira interval 4 jam selama pembedahan dan selama
sama setiap hari. Dosis didasarkan pada kondisi medis Anda dan respon
periode setelah pembedahan.Penyesuaian dosis pada kerusakan ginjal
terhadap terapi.Produk yang mengandung kalsium (misalnya antasid, Hirsutisme jarang terjadi, tetapi bagi wanita mida hal ini dapat sangat

suplemen kalsium) dan produk gizi tabung-makanan (enteral) dapat mengganggu.

menurunkan penyerapan Phenytoin. Jangan menggunakan produk ini pada Susunan Saraf Pusat

saat yang sama dengan konsumsi dosis Phenytoin Anda. Gunakan produk
Efek samping fenitoin tersering adalah diplopia, ataksia, vertigo,
nutrisi terpisah cair setidaknya 1 jam sebelum dan 1 jam setelah konsumsi
nistagmus, sukar berbicara (slurred speech) disertai gejala lain, misalnya
dosis Phenytoin Anda, atau seperti yang diarahkan oleh dokter Anda.Jangan
tremor, gugup, kantuk, rasa lelah, gangguan mental yang sifatnya berat, ilusi,
berhenti minum obat ini tanpa berkonsultasi dengan dokter Anda. Kejang
halusinasi sampai psikotik. Defisiensi folat yang cukup lama merupakan
dapat menjadi lebih buruk ketika penggunaan obat ini tiba-tiba dihentiksn.
faktor yang turut berperan dalam terjadinya gangguan mental. Efek samping
Dosis Anda mungkin perlu diturunkan secara bertahap.Informasikan dokter
susunan saraf pusat lebih sering terjadi dengan dosis melebihi 0,5 gram
Anda jika kondisi Anda tidak membaik atau memperburuk.Ikuti aturan yang
sehari.
diberikan oleh dokter atau apoteker sebelum memulai pengobatan. Jika Anda

memiliki pertanyaan, konsultasikanlah pada dokter atau apoteker Anda.

Saluran Cerna dan Gusi

1.4 Efek Sampng Obat

Nyeri ulu hati, anoreksia, mual dan muntah, terjadi karena fenitoin bersifat
Fenitoin sebagai obat epilepsi dapat menimbulkan keracunan,
alkali. Pemberian sesudah makan atau dalam dosis terbag, dapat mencegah
sekalipun relatif paling aman dari kelompoknya. Gejala keracunan ringan
atau mengurangi gangguan saluran cerna.
biasanya mempengaruhi susunan saraf pusat, saluran cerna, gusi dan kulit;

sedangkan yang lebih berat mempengaruhi kulit, hati dan sumsum tulang.
Proliferasi epitel dan jaringan ikat gusi dapat terjadi pada penggunaan kronik, 1.5 Inteaksi Obat

dan menyebabkan hiperplsia pada 20 % pasien. Edema gusi mudah terjadi a) Dengan Obat Lain: :
Analgetik : Kadar plasma fenitoin dinaikkan oleh asetosal,
gingivitis, terutama bila kebersihan mulut tidak terjaga. Pengobatan tidak
azapropazon dan fenilbutazon.
perlu dihentikan pada gangguan gusi; dapat diringankan bila kebersihan
Antasida : Menurunkan absorpsi fenitoin.
mulut dipelihara. Antiaritmia : Amiodaron menaikkan kadar
Antibakteri : Kadar plasma fenitoin dinaikkan oleh

Kulit kloramfenikol, sikloserin, isoniazid dan metronidazol;

kadar plasma fenitoin dan efek antifolat ditingkatkan oleh
kotrimoksazol dan trimetoprim
Efek samping pada kulit terjadi pada 2 – 5 % pasien, lebih sering pada anak
dan mungkin juga oleh sulfonamida lain kadar plasma
dan remaja yaitu berupa ruam morbiliform. Beberapa kasus diantaranya fenitoin diturunkan oleh rifamisin kadar plasma doksisiklin
biasanya disertai hiperpireksia, eosinofilia, dan limfadenopati. Eritema diturunkan oleh fenitoin.
Antikoagulan : Metabolisme nikumalon dan warfarin
multiform hemoragik sifatnya lebih berat dan dapat fatal, karena itu bila
dipercepat (kemungkinan efek antikoagulan menurun,
terjadi ruam pada kulit sebaiknya pemberian obat dihentikan, dan diteruskan tetapi juga dilaporkan adanya peningkatan)
kembali dengan berhati-hati bila kelainan kulit telah hilang. Antidepresan : Antagonisme efek antikonvulsan (ambang
kejang diturunkan); fluoksetin, fluroksamin, dan viloksazin

Pada wanita muda, pengobatan fenitoin secara kronik menyebabkan keratosis menaikkan kadar plasma fenitoin; fenitoin menurunkan
kadar plasma mianserin, paroksetin, dan trisiklik.
dan hirsutisme, karena meningkatkan aktivitas korteks suprarenalis.
Antidiabetik : Kadar plasma fenitoin untuk sementara
ditingkatkan oleh tolbutamid (kemungkinan toksisitas)
Antijamur : Kadar plasma fenitoin dinaikkan oleh kontrasepsi)
flukonazol dan mikonazol; kadar plasma itrakonazol dan Simpatomimetik : Kadar plasma fenitoin dinaikkan oleh
ketokonazol diturunkan metilfenidat
Antimalaria : Antagonisme efek antikonvulsan; Teofilin : Metabolisme teofilin dipercepat
peningkatan risiko efek antifolat dengan pirimetamin Obat - obat antiulkus : Simetidin menghambat
Antipsikotik : Antagonisme efek antikonvulsan (ambang metabolisme (menaikkan kadar plasma fenitoin)
kejang direndahkan); fenitoin mempercepat metabolisme Urikosurika : Kadar plasma fenitoin ditingkatkan oleh
klozapin dan sertindol (menurunkan kadar plasma) sulfinpirazon
Antivirus : Kadar plasma fenitoin dinaikkan atau Vaksin : Efek dinaikkan oleh vaksin influenza
diturunkan oleh zidovudin Vitamin : Kadar plasma fenitoin kadang diturunkan oleh
Ansiolitik dan hipnotik : Diazepam dan mungkin asam folat; kebutuhan akan vitamin D mungkin meningkat
benzodiazepin lain menaikkan atau menurunkan kadar b). Dengan Makanan : Makanan dapat mempengaruhi
plasma fenitoin. kadar obat dalam darah. Jika diberikan bersamaan dengan
Kortikosteroida : metabolime kortikosteroida dipercepat nutrisi enteral, bioavailabilitas fenitoin akan turun. Nutrisi
(menurunkan efek) enteral diberikan 2 jam sebelum atau sesudah pemberian
Siklosporin : Metabolisme siklosporin dipercepat fenitoin. Dapat menurunkan kadar kalsium, asam folat dan
(menurunkan kadar Plasma) vitamin D yang berasal dari makanan.
Sitotoksika : Mengurangi absorpsi fenitoin; efek antifolat c) Dengan Minuman : Konsumsi minuman yang
dinaikkan dengan metotreksat mengandung vitamin D dengan fenitoin akan
Disulfiram : Kadar plasma fenitoin dinaikkan meningkatkan kebutuhan akan vitamin D.
Estrogen dan progesteron : Metabolisme gestrinon, tibolon,
dan kontrasepsi oral dipercepat (menurunkan efek
 d). Dengan Obat Herbal :Pengunaan bersamaan fenitoin
dengan obat herbal akan menghambat kerja obat fenitoin
itu sendiri.

1.6 Mekanisme kerja

Fenitoin merupakan obat golongan antiepilepsi. Mekanisme kerja
utamanya pada korteks motoris yaitu menghambat penyebaran aktivitas
kejang. Kemungkinan hal ini disebabkan peningkatan pengeluaran natrium
dari neuron dan fenitoin cenderung menstabilkan ambang rangsang terhadap
hipereksitabilitas yang disebabkan perangsangan berlebihan atau kemampuan
perubahan lingkungan di mana terjadi penurunan bertahap ion natrium
melalui membran. Ini termasuk penurunan potensiasi paska tetanik pada
sinaps. Fenitoin menurunkan aktivitas maksimal pusat batang otak yang
berhubungan dengan fase tonik dari kejang tonik-klonik (grand mal). Waktu
paruh plasma setelah pemberian oral rata-rata adalah 22 jam (antara 7-42
jam).

1.7 Bentuk sediaan

Tersedia dalam kemasan obat Tablet, kapsul, dan cairan
yang diminum.