GOODMAN & GILMAN

LAS BASES
FARMACOLÓGICAS
DÉLA
Novena Edición
Traducción:
Dr. José Rafael Blengio Pinto
Dr. Bernardo Rivera Muñoz
Dr. Santiago Sapiña Renard Voll
Consultor:
Dr. rñed. Alfredo Piñeyro-López
Jefe del Departamento de Farmacología y Toxicología
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León
Monterrey, N.L., México

Coordinador Editorial:
Ing. Alejandro Bravo Valdez

Supervisor de Edición:
Rocío Flores Castelán

MCGRAWHÍU ÍNTERAMERÍCANA
HEALTHCARE GROUP
MÉXICO • AUCKLAND • BOGOTÁ • CARACAS • LISBOA • LONDRES • MADRID
MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI • NUEVA YORK • PARÍS • SAN FRANCISCO
SAN JUAN • ST. LOUIS • SINGAPUR • SIDNEY • TOKIO • TORONTO
 Contenido

Colaboradores ix 7. Agonistas y antagonistas de los

receptores muscarfnices A 149
Consultores xiii
Joan Heller Brown y Palmer Taylor
Prefacia. xv
Prefacio de la primera edición xvií 8. Anticolinesterasas 171
Palmer Taylor
SECCIÓN I
9. Agentes que actúan en la unión
PRINCIPIOS GENERALES 1 neuromuscular y en los ganglios
autonómicos 189
Introducción 1
Palmer Taylor
Leslie Z. Benet
10. Cateeoliminas, fármacos
1. Farmacocinética: dinámica de - ,; • simpaticomiméticos y antagonistas
la absorción, distribución y eliminación de los receptores adrenérgicos 211
de los fármacos 3
Brian B- Hoffman y Roben J. Lefkowitz
Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y
Lewis B. Sheiner 11. Agonistas y antagonistas de los
receptores de 5-hidroxitriptamina 265
2. Farmacodlnámica: mecanismos de
Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer
acción y relación entre la concentración
y el efecto de los fármacos 31
SECCIÓN III
Elliott M. Ross
FÁRMACOS CON ACCIÓN EN EL
3. Principios de terapéutica 47 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 281
Alan S. Nies y Stephen P. Spielberg
12. NeurotránsmisiÓn y sistema
4. Principios'de toxicología y tratamiento nervioso central 283
de la intoxicación 69 Floyd E- Bloom
Curtís D. Klaassen
13. Historia y principios de
5. Geneterapia 83 la anestesiología 313
Stephen L. EckyJamesM. Wilson Sean K. Kennedy y David E. Longnecker

SECCIÓN II 14. Anestésicos generales 327

Bryan E. Marshally David E. Longnecker
FÁRMACOS CON ACCIONES EN
LAS UNIONES SINAPTICAS Y 15. Anestésicos locales 353
NEUROEFECTORAS 111 William Catterall y Kenneth Mackie
6. NeurotránsmisiÓn: sistemas nerviosos 16. Gases terapéuticos: oxigeno, bióxido
autónomo y motor somático 113 (dióxido) de carbono, óxido nítrico,
RobertJ. Lefkowitz, Brian B. Hoffman y helio y vapor de agua 373
Palmer Taylor RoderiC G. Eckenhoffy David E. Longnecker
vi Contenido

17. Hipnóticos y sedantes; etanol 385 27. Analgésicos-antipiréticos y

miliam R. Hobbs, Theodore W. Rail y antiinflamatorios, y fármacos
Toda A. Verdoorn antigotosos /.... 661
Paul A. Insel
18. Fármacos y tratamiento para
trastornos psiquiátricos: psicosis 28. Fármacos utilizados para el
y ansiedad 423 tratamiento del asma 707
Ross J. Baléessaríni William E. Serafin

19. Fármacos y tratamiento de SECCIÓN V

ios trastornos psiquiátricos: FARMACOS'QUE AFECTAN LAS
depresión y manta 459
FUNCIONES RENAL Y
Ross J. Baldessarini
CARDIOVASCULAR 733
20. Fármacos eficaces para el tratamiento
de las epilepsias 4
°1 29. Diuréticos 735
James O. McNamara Edwin K. Jackson

21. Fármacos eficaces para el tratamiento 30. Vasopresina y otros fármacos que
de la migraña 521 afectan la conservación renal de agua 767
Edwin K. Jackson
Stephen J. Peroutka
31. Renina y angiotensina 785
22. Tratamiento de los trastornos
degenerativos del sistema Edwin K Jackson y James C. Garrison
nervioso central 539
32. Fármacos usados en el tratamiento
David G. Standaerty Anne B. Young de la isquemia miocárdica 813
23. Analgésicos opioídes y sns Rose Marie Robertson y David Robertson
antagonistas 557
33. Antibipertensores y la farmacoterapia
Terry Reisine y Gavril Pasternak de hipertensión 835
John A. Oates
24. Adicción y abuso de sustancias
tóxicas 595
34. Tratamiento farmacológico de
Charles P. O'Brien insuficiencia cardiaca 867
Ralph A. Kelly y Thomas W. Smith
SECCIÓN IV
AUTACOIDES; 35. Antiarrítmicos 899
FARMACOTERAPIA Dan M. Roden
DE LA INFLAMACIÓN 619
36. Fármacos usados en el tratamiento
de hlperlipoproteinemias —...937
Introducción 619
Joseph L. Witztum
miliam E. Serafín y Kenneth S. Babe, Jr.
SECCIÓN VI
25. Histamina, bradicinina y sus
antagonistas 621 FÁRMACOS QUE AFECTAN LA
Kenneth S. Babe, Jr, y William E. Serafin FUNCIÓN GASTROINTESTINAL 963

26. Autacoides derivados de lípidos: 37. Fármacos par* el control de la acidez

eícosanoides y factor activador gástrica y el tratamiento de úlceras
de plaquetas .' 643 pépticas 965
miliam B. Campbell y Perry V. Halushka Laurence L. Brunton
 Con leu ido vi i

38. Fármacos que afectan el flujo de agua y 45. Fármacos antimicrobianos:

la motilidad gastrointestinales; emesis penicilinas, cefalosporinas y otros
y antieméticos; ácidos biliares y enzimas antibióticos /Mactámicos 1141
pancreáticas 981 Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.
Laurence L. Brunton
46. Fármacos antimicrobianos:
SECCIÓN VII aminoglucósidos 1173
Henry F. Chambers y Merle A. Sande
FÁRMACOS QUE MODIFICAN
LA MOTILIDAD UTERINA 1003 47. Fármacos antimicrobianos: tetraciclinas,
cloranfenicol, eritromicina y diversos
39. Fármacos que contraen o relajan antibacterianos 1193
el útero :.... 1005 Joan E. Kapusnik-Uner, Merle A. Sande y
Cornelia R. Graves Henry F. Chambers

SECCIÓN VIII 48. Fármacos antimicrobianos:

fármacos usados en la quimioterapia
QUIMIOTERAPIA DE de la tuberculosis, la enfermedad
LAS PARASITOSIS , 1017 causada por el complejo de
Mycobacterium avium y la lepra 1225
Introducción 1017 Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr.
49. Fármacos antimicrobianos:
40. Fármacos usados en la quimioterapia fármacos antimicóticos 1247
de infecciones causadas por protozoos:
John E. Bennett
paludismo 1025
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr. 50. Fármacos antimkrebianos:
fármacos antivirales 1265
41. Fármacos usados en la quimioterapia de Frederick G. Hayden
infecciones causadas por protozoos:
tripanosomiasis, lelshmaniasis, amibiasis,
giardiasis, trlcomoniasis y otras SECCIÓN X
infecciones por protozoos 1049
QUIMIOTERAPIA DE
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr! - LAS ENFERMEDADES
NEOPLASICAS 1301
42. Fármacos utilizados en la quimioterapia
de la helmintiasis ."..: 1073
Introducción.... 1301
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr.
Paul Calabresi y Bruce A; Chabner
SECCIÓN IX
51. Fármacos antíneopláskos 1309
QUIMIOTERAPIA DE LAS Bruce A. Chabner, Carmen J. Allegra,
ENFERMEDADES MICROBIANAS 1093 GregoryA. Curt y Paul Calabresi

43. Fármacos antimlcrobianos: SECCIÓN XI

consideraciones generales 1095
Henry F. Chambers y Merle A. Sande FÁRMACOS PARA
INMUNOMODULACION 1369
44. Fármacos antimicrobianos:
sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, 52. Inmunomoduladores:
quinolonas y fármacos contra infecciones fármacos inmunosopresores e
de vías urinarias 1123 inmunoestimulantes. 1371
Gemid L. Mandell y William A. Petri, Jr. . Robert B. Diasio y Albert F. LoBuglio
VÜ¡ Contenido

SECCIÓN XII SECCIÓN XIV

FÁRMACOS CON ACCIÓN VITAMINAS 1647

EN LA SANGRE Y L O S Ó R G A N O S
Introducción 1647
HEMATOPOYETICOS 1389
Roberí Marcus y Ann M. Coulston
53. Fármacos hematopoyéticos:
62. Vitaminas hidrosolubles: complejo B
factores del crecimiento, minerales
y ácido ascórblco ..;. , 1655
y vitaminas 1391
Roberí Marcus y Ann M. CoulsíQn
Roberí S. Hulmán
63. Vitaminas liposolubles:
54. Anticoagulantes, trombolíticos vitaminas A, K y E 1675
y antiplaquetarlos „ „.1423
Roberí Marcus y Ann M. Coulston
Philip W. Majerus, George J. Braze, Jr„
Josepk P Miletich y Douglas M. Tbllefsen SECCIÓN XV

SECCIÓN XIII DERMATOLOGÍA 1695

H O R M O N A S Y SUS 64. Farmacología dermatológica 1697

ANTAGONISTAS 1445 Cynthia A. Guzzo, Gerald S. Lazarus y
Victoria P. Werth
55. Hormonas adenohipofisarias y
sus factores liberadores SECCIÓN XVI
Mpotalamicoa 1447
OFTALMOLOGÍA 1723
Mario Ascoli y Deborah L. Segafoff
65. Farmacología ocular , , 1725
56. Fármacos tiroideos y antitiroideos 1469
Sayoko E. Moroi y Paul R. Lichter
Alan P Farwell y Lewis E, Braverman
SECCIÓN XVII
57. Estrógenos y progestágenos 1497
Cynthia L. Williams y George M. Stancel TOXICOLOGIA ,., 1753

58. Andrógenos 1531 66. Metales pesados y sus antagonistas 1755

Curtís D. Klaassen
JeanD. Wilson

59. Hormona suprarrenocorticotrópica; 67. Tóxicos ambientales no metálicos:

contaminantes atmosféricos, solventes
esferoides suprarrenocorticales y
sus análogos sintéticos; inhibidor** y vapores, y plaguicidas 1781
de la síntesis y los efectos de las Curtís D. Klaassen
hormonas suprarrenocorticales 1551
BernardP Schimmer y Keilh L. Parker APÉNDICES
I. Principios de redacción de recetas
60. Insulina, fármacos hipoglucemiantes e instrucciones para el apego a la
orales y propiedades farmacológicas prescripción por parte del paciente 1809
del páncreas endocrino 1581
Leslie Z. Benet
Stephen N. Davis y Daryl K, Gmnner
II. Diseño y optímación de regímenes de
61. Fármacos que afectan la calclflcaeión dosificación; datos farmaeocinétlcos 1819
y el recambio óseo: calcio, fosfato,
Leslie t. Benet, Svein 0iey
hormona paratíroidea, vitamina D,
Janice B. Schwartz
calcltonlna y otros compuestos —...1615
Roberí Marcus índice alfabético 1907
 Colaboradores

Allegro, Carmen J., M.D. [51] Brunton, Laurence L., Ph.D. [37, 38]
Chief, NCI-Navy Medical Oncology Branch, National Naval Medicine Associate Professor of Pharmacology and Medicine, Sehool of Medicine,
Center. National Cáncer Institute, Bethesda, Maryland University of California, San Diego. La Jolla, California

Ascoli, Mario, Ph.D. [95] • Caín b res i, Paul, M.D. [51]

Professor of Pharmacology, Umversity of lowa College of Medicine, Professor and Chairman, Emeritus, Department of Medicine, Brown Uni-
lowa Cily, lowa versity, Providence, Rhode Island

Babes Kenneth S., Jr.. M.D. [25] Campbril, WlRtam B., Ph.D. [26]
Feltow, División of Allergy and Immunology, DepaitrnjM gf Medicine,. Professor and Chair, Department of Pharmacology and Toxlcology, Med-
Vanderbilt University, Nashville, Tennessec ical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin

BaMmufei, Rete J„ M.D, [18,19] Catterall, William A., Ph.D. [15]

Professor of Psychiairy and ia Neuroscience, Harvard Medical School; Professor and Chair, Department of Pharmacology, IJnivcrsity of Wash-
Program Director, Mailman Research Center, McLean División of Mass- ington, Seattle, Washington
achusetts General Hospital, Belmoni, Massachusetts
Chabner, Bruce A., MJ). [51]
Benet, Leslie Z., Ph.D. [1, App. I, App. ¡I] Chief, Hematology and Medical Oncology, Massachusetts General Hos-
Professor and Chair, Department of Pharmacy, University of California, pital, Boston, Massachusetts
School of Pharmacy, Sao Francisco, California
Chambers, Henry F., M.D. [43, 46. 47]
Bennett, John £., M.D. [49] Associate Professor, Chief of Infectious Diseases, División of Infectious
Head, Clinical Mycology Section, National Institutes of Health, Bethesda, Diseases, University of California School of Medicine, San Francisco,
Maryland California

Bloom, Floyd E., M.D. [12] Coulston, Aun M„ M.S., R.D. [62, 63]
Chair, Department of Neuropharmacology, The Scripps Research Insti- Sénior Research Dietitian, Clinical Research Center, Stanford University
tule, La Jolla, California Medical Center, Scanford, California

Braverman, Lewis E., M.D. [56] Curt, Gregory A., M.D. [51]
Professor of Medicine, and Director, División of Emjpcrinology, University Clinical Director, National Cáncer Institute, National Institutes of Health
of Massachusetts Medical Center, Worcesrer, Massacftusetrs Clinical Cerner, Bethesda, MaryiamJ

Brown, Joan Heller, Ph.D. [7] Davis, Stephen N., M.D. [60]
Professor of Pharmacology. School of Medicine. University of California. Associate Professor of Medicine and Molecular Physiology and Biophysics,
San Diego, La Jolla. California Vanderbilt University School of Medicine. Nashville, Tennessee

Bro», George JU Jr., M . a [54] Diasio, Robert B., M.D. [52]

Professor of Medicine, Cell Biology. and Physiology, División of Hema- Professor and Chairman, Department of Pharmacology and Toxicology,
tology, The Jewish Hojpiíal 81 Washington Universily Medical Cerner, and Director, División of Clínica) Pharmacology, Universitj'of Alabama,
St. Louis, Missouri Birmingham, Alabama

Eck, Stephen L., M.D., Ph J>. [5]

* Los números entre corchetes después del nombre de cada colaborador, Ann B. Young Assistant Professor of Cáncer Research, University of
indican los capítulos escritos por el mismo de manera individual o en grupo. Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

IX
x Colaboradores

Eckenhoff, Roderic G„ M.D. [16] Kelly, Ralph A., M.D. [34]

Associate Profesor of Anesthesia and Physiology, University of Penn-
sylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Farwell, Alan P., M.D. [56]
Assistant Professor of Medicine, División of Endocrinology, University
of Massachusetts Medical Center, Worcester, Massachusetls
Garrison, James C, Ph.D. [31]
Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Virginia
Health Sciences Center, Charlouesvitle, Virginia
Granner, Daryl K.( MJ). [60]
Professor and Chair, Department of Molecular Physiology and Bio-
physics, and Professor of Medicine, Vanderbilt University School of
Medicine, Nashville, Tennessee
Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, and Associate
Physician, Cardiovascular División, Brigham and Women"s Hospital,
Boston. Massachusetts
Kennedy, Sean K., M.D. f 13]
Associate Professor of Anesthesia, Medical Director ofOperatingRooms,
Department of Anesthesia, University of Pennsylvania School of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania
Klaassen, Curtís O., Ph J). [4, 66, 67]
Professor of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas Medical
Center, Kansas City, Kansas
Kroetz, Deanna L., Ph.D. [1]
Assistant Professor, Pharmacy and Pharmaceutical Chemistry, School of
Pharmacy, University of California, San Francisco. California

Graves, Cornelia R., M.D. [39] Lazams, Gerald S., M.D, (64]
Assistant Professor of Obstethcs and Gynecology, Vanderbilt University Dean, School of Medicine, and Professor of Dermatology and Biológi-
School of Medicine, Nashville, Tennessee ca! Chemistry, University of California School of Medicine, Davis, Cali-
fornia

Guzzo, Cynthia, M.D. [64] Lefkowitz, Robert J„ M.D. [6,10]

Director, Psoriasis Treatment Program, and Sandra Lazams Assistant Pro-
lnvestigator, Howard Hughes Medical Institute, and James B. Duke
fessor of Dermatology, University of Pennsylvania School of Medicine,
Professor of Medicine and ProfeSsor of Biochemistry, Duke University
Philadelphia, Pennsylvania
Medica] Center, Durham, North Carolina

Halushka. Perry V., M.D., Ph.D. [26] Lichter, Paul R., M.D. [65]
Professor of Pharmacology and Medicine, Medical University of South F. Bruce Fralick Professor of Ophthalmology, and Charmun, Depart-
Carolina, Charleston, South Carolina ment of Ophthahnology, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Cen-
ter, Ann Arbor, Michigan
Hayden, Frederick G., M.D. [50]
Stuart S. Richardson Professor of Clinical Virology, ánd Professor of LoBuglio, Albert F., M.D. [52]
Interna! Medicine and Pathology, University of Virginia Health Sciences Director, Comprehensive Cáncer- Center, and Professor of Medicine,
Center, Charlottesville, Virginia University of Alabama. Birmingham, Alabama

Hulmán, Robert S., M.D. [53] Longnecker, David E„ MJ). [13,14,16]

Chairman, Department of Medicine, Maine Medical Center, Portland, Roben Dunning Dripps Professor and Chair, Department of Anesthesia,
Maine Uniyersity of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsyl:
vania

Hobbs, William R., M.D. [17]

Professor of Psychiatric Medicine, University of Virginia Health Sciences Mackie, Kenneth, M.D. [15]
Center, Charlottesville, Virginia Assistant Professor of Aneslhesiology, and Adjunct Assistant Professor
of Physiology and Biophysícs, University of Washington, Seattle, Wash-
ington
Hoffman, Brían B., M.D. [6,10]
Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine and Vel-
eran Affairs Health Care System, Palo Alto, California Majerus, Philip W., MJ). [54]
Professor of Medicine and Biochemistry and Molecular Biophysics, Di-
visión of Hematology, Washington University School of Medicine, St.
Insel, Paul, A., M.D. |27| Louis. Missouri
Professor of Pharmacology and Medicine, University of California, San
Diego, La Jolla, California
Mandell, Gerald L., MJ). [44, 45, 48]
Owen R. Cheatham Professor of the Sciences, Professor of Medicine,
Jackson, Eduln K., Ph.D. [29-31] and Chief, División of Infectious Diseasw, University of Virginia Health
Pncíessor of Pharmacology and MedkJne. University of Pittsburgh Medica) Sciences Center, ChariolWívilJe, Virginia
Center, Pittsbuigh, Pennsylvania

Marcus, Robert, M.D. [61-63]

Kapusnik-Uner, Joan E., Pharm. D. [47] Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford,
Associate Clinical Professor, University of California School orPharmacy, and Director, Aging Study Unit, Geriatrics Research, Education, and Clin-
San Francisco, California ical Center, Veterans Administration Medical Center, Palo Alto. California

MarshalL Bryan E., M.D. [14]
Horatio C. Wood Professor, and Director, Center fot Anesthesia Research.
Department of Anesthesia, üniversity of Pennsylvania School of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania
Mayer, Steven E., PhJX [11}
Research Professor of Pharmacology, Vanderbitt Üniversity School of
Medicine. Nashville, Tennessee
McrYamara, James O., MJ>. [20]
Cari R. Deane Professor of Neuroscience, and Professor of Medicine,
Neurobiology, and Pharmacology, Duke Üniversity Medical Center and
Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North Carolina
Miletich, Joseph P., M.D.. Ph.D. [54]
Professor of Medicine and Pathology, División of Laboratory Medicine,
Washington Üniversity School of Medicine, Si. Louis, Missouri
Morol, Sayoko E., M.D., Ph.D. [65]
Assistant Professor of Ophlhalmology, Üniversity of Michigan, W.K.
Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan
Nies, Alan S.. M.D. [3]
Executive Direcior, Clinical Pharmacology, Merck Research Laborato-
ries, Rahway, New Jersey i . ; f . ; . ' fl'-fUtí' • -
O'Bríen, Charles R, M.D., Ph.D. [24]
Chief of Psychiatry, Veterans Administration Medical Center, and Pro-
fessor and Vice-Cíiainnan of Psychiat/y, Universily of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Oates, John A., M.D. [33]
Professor and Chairman, Department of Medicine, and Professor of
Pharmacology, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville.
Tennessee
01e, Svein, Ph.D. [App. II]
Professor, Pharmacy and Pharmaceutical Chemistry, Üniversity of Cali-
fornia School of Pharmacy, San Francisco, California
Parker, Keith L., M.D., Ph.D. [59]
Assistant Invesrigator, Howard Hughes Medical Institute, and Associate
Professor of Medicine and Pharmacology, Duke Üniversity Medical Cen-
ter, Durham, North Carolina
Pasternak, Gavril W., M.D., Ph.D. [23]
Member. Department of Neurology, Memorial Sloan-Kettering Cáncer
Center, and Professor of Neurology and Neuroscience and Pharmacology,
Cornell Üniversity Medical College, New York, New York
Peroutka, Stephen J., M.D., Ph.D. [21]
Director of Neuroscience, Palo Alto Institute for Molecular Medicine,
Palo Alto, California
Petri, Wiiliam A., Jr., M.D., Ph.D. [44, 45, 48]
Associate Professor of Internal Medicine, Pathology, and Microbiology,
Üniversity of Virginia Heallh Sciences Center, Charlottesville, Virginia
Colaboradores XI
Rail, Theodore W„ Ph.D., D. Med (Hon.) [17]
Emeritus Professor of Pharmacology, Üniversity of Virginia Health Sciences
Center, Charlottesville, Virginia
Reisine, Terry, Ph.D. [23]
Professor of Pharmacology and Psychiatry, Üniversity of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Robertson, David, M.D. [32]
Professor of Medicine, Pharmacology, and Neurology, Vanderbilt Üniver-
sity School of Medicine, Nashville, Tennessee
Robertson, Rose Marie, M.D. [321
Professor of Medicine, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville,
Tennessee
Roden, Dan M., M.D. [35]
Direcior, División of Clinical Pharmacology, and Professor of Medicine
and Pharmacology, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville,
Tennessee
Ross, EUioM M., Ph.D. [2]
Professor of Pharmacology, Üniversity of Texas Soulhwestern Medical
Center, Dallas, Texas
Sande, Meríe A., MJX [43, 46, 47]
Chief, Medical Service, San Francisco General Hospital, and Professor
of Medicine, Üniversity of California School of Medicine, San Francisco,
California
Sanders-Bush, Elaine, Ph.D. [11]
Professor of Pharmacology and Psychiatry, Vanderbilt Üniversity School
of Medicine, Nashville, Tennessee
Schimmer, Bernard P., Ph.D. [59]
Professor of Medical Research and Pharmacology, Banting and Best De-
partment of Medical Research, Üniversity of Toronto, Toronto, Ontario,
Canadá
Schwartz, Jardee B., M.D. [App. II]
ProfessorofMedicine, and Chief of Clinical Pharmacology and Geriatrics,
Northwesiem Üniversity Medical Scboo), Chicago, Illinois
SegalofT, Deborah L., Ph.D. [55]
Associate Professor of Physiology and Biophysics, Üniversity of lowa
Coilege of Medicine, lowa City, lowa
Serafín, Wiiliam E., M.D. [25, 28]
Assistant Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt Univer-
sily School of Medicine, Nashville, Tennessee
Sheiner, Lewis B., M.D. [1]
Professor, Laboratory Medicine, Medicine, and Pharmacy, Üniversity of
California Schools of Medicine and Pharmacy, San Francisco, California
Smith, Thomas W., M.D. [34]
Professor of Medicine, Harvard Medical Schooi. and Chief, Cardiovascular
División, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
XÜ (.'a/aboradores
Spielberg, Stephen R. M.D., Fli.ü. [3]
Executive Director, Strategic Operations and Exploratory Biochemical
Toxicology, Merck Research Laboratories, Blue Bell, Pennsylvania
Stancel, George M., PhJX [57]
Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Texas
Medical School, Houston, Texas
Standaert, David G-, M.D., Ph.D. [22]
Assistant Profcssor of Neurology, Harvard Medical School and Massachu-
setts General Hospital, Boston, Massachusetts
Taylor, Palmer, Ph.D. [6-9]
Sandra and Monroe Trout Professor and Chair, Department of Pharma-
cology, School of Medicine, University of California, San Diego, LaJoHa,
California
Tollefsen, Douglas M., M.D., Ph.D. [54]
Professor of Medicine, División of Hematology, Washington University
School of Medicine, St, Louis, Missouri
Tracy, James W., Ph.D. [40-42]
Professor of Comparativo Bioscíences and Pharmacology, University of
Wisconsin, Madison, Wisconsin
Verdoorn, Todd A., Ph.D. [17]
Assistant Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of
Medicine. Nashv¡lie, Tennessee
Webster, Leslie T., Jr., M.D., S c D . (Hon.) [40-42]
John H. Hord Professor of Pharmacology, Emeritus, Case Western Re-
serve University School of Medicine, and Professor, Rainbow Bables and
Children's Hospital, Department of Pediatrics, Cleveland, Ohio
Werth, Victoria P-, M.D. [64]
Assistant Professor of Dermatology and Medicine, University of Penn-
sylvania School of Medicine, and Chief of Dermatology, Philadelphia
Veterans Administraron Medical Center. Philadelphia. Pennsylvania
Williams, Cynthia L„ Ph.D. [57]
Assistant Professor of Pharmacology, University of Texas Medical School,
Houston, Texas
Wilson, James M., M.D., Ph.D. [S]
Director. Institute.for Human Gene Therapy, University of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Wilson, Jean D., M.D. [58]
Professor of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Med-
ical Center, Dallas, Texas
Witztum, Joseph L., M.D. [36]
Professor of Medicine, School of Medicine, University of California,
San Diego, La Jolla. California
Young, Anne B., M.D., Ph.D. [22]
Julieanne Dom Professor of Neurology, Harvard Medical School, and Chief,
Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts

MÉDICOS
George R. Avant, M.D.
Matthew D. Breyer, M.D.
Kenneth L. Brigham, M.D.
Amy S. Chomsky, M.D.
Terence S. Deimody, M.D.
Jayant K. Deshpande, M.D.
Michael P. Diamond, M.D.
Philip A. Edelman, M.D.
Stephen S. Entman, M.D.
Gerald M. Fenichel, M.D.
Alfred L. George, M.D.
FARMACÉUTICOS
Jeffrey F. Binkley, Pharm.D., BCNSP
Joseph F. Bonfíglio, Jr., Ph.D.
Hope E. Campbell, Pharm.D.
Christi C. Capers, Pharm.D.
Fayez K. Ghishan, M.D.
Kenneth R. Hande, M.D.
Raymond C. Harris, Jr., M.D.
Jeffrey T. Holt, M.D.
Lloyd E. King, Jr., M.D., PhD.
Mark J. Koury, M.D.
William J. Kovacs, M.D.
Christopher D. Lind, M.D.
Rodney A. Lorenz, M.D.
Mark A. Magnuson, M.D.
Peter R. Martin, M.D.
David M. DiPersio, Pharm.D.
David F. Gregory, D.Ph.
Forrest A. Hawkins, D.Ph.
Philip E. Johnston, Pharm.D.
Consultores
James M. May, M.D.
Jason D. Morrow, M.D.
John J. Murray, M.D., Ph.D.
Kathleen M. Neuzil, M.D.
James C. Reynolds, M.D.
L. Jackson Roberts II, M.D.
David Robertson, M.D.
Charles B. Rush, M.D.
Richard C. Shelton, M.D.
Joseph D. Tobías, M.D.
Ronald G. Wiley, M.D., Ph.D.
James A. Koestner, Pharm.D.
James R. Knight, M.S., D.Ph.
Johnna B. Oléis, D.Ph.
XIII

Esta novena edición de Goodman y Gilman, Las bases far-
macológicas de la terapéutica, es la primera edición de
este libro que no se ha editado, palabra por palabra, por un
miembro de la familia de Goodman o Gilman. No obstan-
te, los tres objetivos que orientaron la primera edición,
mencionados en su prefacip, y reimpresos aquí, también
dirigieron nuestros esfuerzos: la correlación de la farmaco-
logía con las ciencias médicas relacionadas; la reinterpre-
tación de los efectos de los fármacos y los usos de los mis-
mos, desde eí punto de vista de avances importantes en
medicina, e hincapié en la aplicación de la farmacodiná-
mica a la terapéutica.
En esta edición se han hecho algunos cambios para faci-
litar el logro de esos objetivos. Por ejemplo, los capítu-
los han sido revisados por al menos un médico, experto en
las áreas clínicas tratadas, según los fármacos comenta-
dos, y por un farmacéutico. Los nombres de dichos reviso-
res, a quienes agradecen los directores, se listan en pági-
nas anteriores. Cada capítulo empieza con una Sinopsis,
en un esfuerzo por enlazar el contenido con el de otros
capítulos, en los cuales se proporciona material comple-
mentario. El ritmo al cual se obtienen conocimientos nue-
vos está en aceleración constante, y ha conducido a agre-
gar Perspectivas al final de casi todos los capítulos. En
gran parte, en esas secciones se mencionan avances con-
ceptuales o compuestos terapéuticos que se encuentran en
estudios clínicos tempranos, que ayudan a los lectores a
investigar en la literatura biomédica para obtener más in-
formación.
Se han agregado varios capítulos nuevos. En la sección
de "Principios generales" (sección I) se ha añadido un ca-
pítulo acerca de los principios del tratamiento con genes.
Sea que dicho tratamiento alcance finalmente o no todo lo
que se espera de él, sus estrategias clínicas pueden revelar
información en cuanto a las bases moleculares de la enfer-
medad, en una situación que por lo demás no podría al-
canzarse mediante estudios en modelos de animales o en
seres humanos voluntarios saludables. La identificación de
diversos subtipos de receptores de serotonina, y el escla-
recimiento de la participación de diferentes subtipos en el
sistema nervioso central y el tubo digestivo, nos llevaron a
incluir un nuevo capítulo acerca de los agonistas y antago-
Nashviile, Tennessee
Prefacio
nistas de los receptores de serotonina. También hemos agre-
gado nuevos capítulos respecto al tratamiento de la migraña
y sobre farmacología ocular. Al igual que en ediciones pre-
vias, en cada capítulo se recalcan avances terapéuticos que
se han logrado por medio de fármacos recién comerciali-
zados y algunos que se encuentran en investigación. La
compilación de datos farmacocinéticos (apéndice II) in-
cluye 335 medicamentos, de los cuales 91 se incluyen por
vez primera.
Agradecemos al Dr. Perry B. Molinoff, y al Dr. Raymond
W. Ruddon, nuestros colegas editores, cuyas recomenda-
ciones perspicaces y esfuerzos en la dirección de esta obra
fueron esenciales para su terminación. Por supuesto, esta-
mos en deuda con todos los colaboradores de esta edición,
en particular con quienes nos proporcionaron su material
en la fecha límite solicitada, o antes. Además de los edito-
res y colaboradores, otras tres personas tuvieron una par-
ticipación vital en la producción de esta edición. Edna M.
Kunkel trabajó como artista gráfica y asistente editorial;
recibió ayuda en esta última función por parte de Jane C.
Almon. Lauralea Edwards, D.Ph., hizo esfuerzos exhaus-
tivos por documentar las referencias, así como por asegu-
rar la exactitud de la información farmacéutica incluida
en esta edición, particularmente de los fármacos para uso
clínico en Estados Unidos durante la preparación del li-
bro, y fármacos en uso en otros países. Sin el incansable y
muy hábil trabajo de ellas, no habría sido posible terminar
a tiempo. También apreciamos el estímulo, los esfuerzos y
el "empuje final" proporcionados por Martin Wonsiewicz
y Peter McCurdy, de McGraw-Hill.
Por último, agradecemos en todo lo que vale el entusias-
mo, la sabiduría, el estímulo y la amistad de nuestro editor
consultor, el Dr. Alfred Goodman Gilman. Estuvimos y
aún estamos, incluso después de concluirlo, intimidados
por la imponente tarea de dirigir esta obra. Ahora, por com-
pleto conscientes del esfuerzo requerido, admiramos toda-
vía más la labor en las ediciones previas por parte del Dr.
Gilman, y halagados por su disposición para confiarnos la
dirección de esta edición. La novena edición está dedicada
al Dr. Alfred Goodman Gilman, en reconocimiento a sus
contribuciones en esta edición y en ediciones previas, al
campo de la farmacología, y a la ciencia en general.
JOEL G. HARDMAN
LEE E. LIMBIRD
 Prefacio de la primera edición
La elaboración de este libro se ha guiado por tres objeti-
vos: la correlación de la farmacología con las ciencias
médicas relacionadas; la reinterpretación de los efectos de
medicamentos y usos de los mismos, desde el punto de
vista de los avances importantes en la medicina, e hinca-
pié en las aplicaciones de la farmacodinámica a la tera-
péutica.
Aun cuando la farmacología es una ciencia médica bá-
sica por derecho propio, toma ideas con libertad, y contri-
buye generosamente a los temas y las técnicas de muchas
disciplinas médicas, clínicas y preclínicas. Por ende, la
correlación de información estrictamente farmacológica
con la medicina en conjunto es esencial para la presenta-
ción apropiada de la farmacología a estudiante» y médi-
cos. Asimismo, la reinterpretación de los efectos de com-
puestos terapéuticos bien establecidos, y los usos de los
mismos, a la luz de los avances recientes en las ciencias
médicas; es una función de un tratado moderno de farma-
cología, tan importante como la descripción de fármacos
nuevos. En muchas situaciones, esas interpretaciones nue-
vas exigen desviaciones radicales respecto a los concep-
tos aceptados, pero gastados, de los efectos de los medica-
mentos, Por último, el objetivo primordial en todo el libro,
como se indica en el título, ha sido clínico. Esto es indis-
pensable, porque los estudiantes de medicina deben apren-
New Haven, Connecticut
20 de noviembre de 1940
der farmacología, desde el punto de vista de los efectos de
los medicamentos, y los usos de los mismos, en la preven-
ción y el tratamiento de la enfermedad. Para el estudiante,
los datos farmacológicos en sí son inútiles a menos que
sea capaz de aplicar esta información en la práctica medi-
ca. Este libro también se ha escrito para el médico en ejer-
cicio, a quien ofrece una oportunidad para estar actualiza-
do sobre los avances recientes en terapéutica, y para
adquirir los principios básicos necesarios para el uso ra-
cional de medicamentos en su práctica cotidiana.
Los criterios para la selección de referencias bibliográ-
ficas requieren un comentario. Obviamente es impruden-
te, sí no es imposible, documentar todos los hechos inclui-
dos en el tratado. Por tanto, se ha dado preferencia a
artículos de revisión, a literatura sobre nuevos fármacos, y
a contribuciones originales en campos controvertidos. En
la mayor parte de las situaciones, sólo se han citado las
investigaciones más recientes. Para estimular el uso libre
de bibliografía, se hacen referencias principalmente a la
literatura disponible en idioma inglés.
Los autores agradecen encarecidamente a sus muchos
colegas de la Yale University School of Medicine por su
generosa ayuda y críticas. En particular, agradece profun-
damente al Professor Henry Gray Barbour, cuyo estimulo
y recomendaciones constantes han sido inestimables.
Louis S. GOODMAN
ALFRED GILMAN
GOODMAN & GILMAN

LAS BASES
FARMACOLÓGICAS
DÉLA
TERAPÉUTICA
 S E C C I Ó N I

PRINCIPIOS GENERALES

INTRODUCCIÓN
Leslie Z. Benet

La farmacología, en su sentido más amplio, comprende el conocimiento de la historia, el

origen, las propiedades físicas y químicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisioló-
gicos, los mecanismos de acción, la absorción, la distribución, la biotransformación y la
excreción (eliminación), así como el uso terapéutico y de otra índole, de los fármacos. En
sentido lato, se llama fármaco a todo agente químico que modifica el protoplasma vivo, de
donde resulta evidente cuan extenso es el campo de la farmacología.
No obstante, para el médico y el estudiante de ciencias de la salud, la farmacología es
menos amplia que lo que indican las definiciones anteriores. AI clínico le interesan funda-
mentalmente sustancias útiles en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfer-
medades del ser humano. El estudio de las características farmacológicas de dichos produc-
tos puede limitarse en un grado razonable a aspectos que sentarían las bases para su uso
clínico racional. En un segundo plano, también interesa al clínico el estudio de sustancias
químicas que, si bien carecen de uso terapéutico, son causa frecuente de intoxicaciones en el
hogar y en la industria, así como de contaminación ambiental. El estudio de dichas sustan-
cias se limita justificadamente a los principios generales de prevención, identificación y
tratamiento de las toxicosis o la contaminación ocasionadas por ellas. Por último, es común
a todos los profesionales médicos y del campo de la salud la responsabilidad de resolver el
problema sociológico inexorable que representa el abuso de drogas.
Los conceptos farmacológicos básicos resumidos en la presente sección son válidos para
la caracterización, evaluación y comparación de todos los fármacos. Para el estudio más
completo de cada producto resulta esencial poseer un conocimiento y apreciación claros de
los principios mencionados. La relación entre la dosis de un fármaco que se administra a un
paciente y la utilidad que tiene para tratar la enfermedad, se describe en dos áreas básicas de
la farmacología: la farmacocinética y la farmacodinámica. Desde un punto de vista práctico,
es posible definir uno y otro términos como las modificaciones que impone el organismo al
fármaco (farmacocinética) y los cambios que éste ejerce en el organismo (farmacodinámica).
ha. farmacocinética (cap. 1) estudia la absorción, distribución, biotransformación y elimi-
nación de los fármacos; los factores mencionados, junto con la dosis, son los que rigen la
concentración de un producto medicamentoso en sus sitios de acción y, en consecuencia, la
intensidad de sus efectos en función del tiempo. Muchos principios básicos de bioquímica y
enzimología, y otros de tipo físico y químico que rigen la transferencia activa y pasiva y la
distribución de sustancias, medicamentos de moléculas pequeñas y proteínas a través de las
membranas biológicas, pueden aplicarse fácilmente para la comprensión de este importante
aspecto de la farmacología.
Se llama farmacodinámica, o farmacodinamia, al estudio de los efectos bioquímicos y
fisiológicos de los medicamentos y sus mecanismos de acción (cap. 2). La farmacodinámica
se basa en los principios intrínsecos de la farmacología y de técnicas experimentales de
fisiología, bioquímica, biología celular y molecular, microbiología, inmunología, genética y
patología. Se distingue por un particular énfasis en las propiedades de los fármacos. Como
su nombre indica, es un aspecto dinámico de la farmacología. El estudiante que intenta
simplemente memorizar las propiedades farmacodinámicas de los medicamentos desperdi-
cia una de tas mejores oportunidades para formarse un concepto global del campo de la
medicina preclínica. Por ejemplo, no podrán entenderse las acciones y efectos de los agentes
saluréticos, si no se conocen los principios básicos de la fisiología del riñon y de la patogenia
2 Sección I Principios generales

del edema. Por lo contrario, es posible, a través del estudio de la farmacocinética y la farma-
codinámica de tales agentes, darse una idea preoisa y amplia de las funciones normales y
anormales de los ríñones.
El clínico, sin la menor duda, se interesa principalmente en los efectos que ejercen los
fármacos en el organismo humano; es comprensible que se ponga tanto énfasis en la farma-
cología clínica, porque los efectos de los principios medicamentosos se caracterizan por una
notable variación de una especie a otra, y porque pueden ser modificados aún más por la
enfermedad. Además, algunos efectos farmacológicos, como los que se ejercen en el ánimo
(talante) y el comportamiento, sólo pueden estudiarse adecuadamente en seres humanos.
Aun así, consideraciones técnicas, legales y éticas limitan la evaluación farmacológica en
nuestra especie, de modo que la selección de medicamentos debe basarse, en parte, en su
valoración en animales. En consecuencia, es útil contar con conocimientos de farmacología
animal y también comparada, para decidir el grado en que es posible extrapolar de modo
razonable, al caso de personas enfermas, las afirmaciones que se hacen acerca de un medi-
camento a partir de estudios efectuados en animales.
La farmacoterapia (cap. 3) se ocupa del uso de fármacos destinados a evitar y tratar
enfermedades. Muchos medicamentos estimulan o deprimen funciones bioquímicas o fisio-
lógicas en el ser humano, en una forma lo bastante duplicable como para aliviar síntomas o,
en circunstancias óptimas, modificar positivamente el curso de una enfermedad. Por lo con-
trario, los quimioterápicos son útiles en terapéutica porque, no obstante su efecto mínimo en
seres humanos, pueden destruir o eliminar células o microorganismos patógenos.
El hecho de que un medicamento sea o no de utilidad terapéutica depende fundamental-
mente de su capacidad de producir los efectos "deseados" o buscados, y tener efectos "no
deseados" tolerables; por tal motivo, con base en el criterio del clínico interesado en el
empleo terapéutico de un fármaco, una de sus características más importantes es la selectivi-
dad de sus efectos. La farmacoterapia se basa racionalmente en la correlación de acciones y
efectos de los principios medicamentosos, con los aspectos fisiológicos, bioquímicos, mi-
crobiológicos, inmunológicos y conductuales de la enfermedad. Además, el padecimiento
puede modificar las propiedades farmacocinéticas de un medicamento, al alterar su absor-
ción en la circulación general, su eliminación, o ambos factores a la vez.
La toxicologia (cap. 4) es el aspecto de la farmacología que estudia los efectos adversos de
los productos medicinales. Se ocupa no sólo de los fármacos utilizados en terapéutica, sino
también de otras sustancias químicas que pueden causar intoxicación en el hogar, el ambien-
te o la industria. Los efectos adversos de los agentes farmacológicos utilizados en terapéuti-
ca se consideran con justicia como parte integral de sus características farmacológicas globales.
Los efectos tóxicos de otras sustancias químicas constituyen un campo tan amplio que los
clínicos deben continuamente limitar su atención a los principios generales aplicables en la
prevención, identificación y tratamiento de intoxicaciones de cualquier origen.
En el pasado, los fármacos solían ser sustancias químicas poco complejas, con pesos mo-
leculares del orden de cientos de kilodaltones (kDa) si acaso, y había también unos cuantos
que eran hormonas humanas o animales. Durante los últimos 10 años, gracias a los adelantos
en la biología molecular y celular, se han aprobado para administración en seres humanos
proteínas y fármacos péptidos. En esta forma de bioterapia, dichas sustancias interactúan
con un receptor o enzima particulares, a fin de aliviar la enfermedad. En la actualidad, se
considera la posibilidad de que un fármaco reemplace directamente a un receptor (o gen)
"enfermo", o de utilizar agentes que permitirán al individuo elaborar sus propias proteínas
"terapéuticas", por medio de la geneterapia (cap. 5). La aparición de esta rama de la terapéu-
tica se basa en la premisa de que el mejor tratamiento de las enfermedades de origen genéti-
co serán las medidas orientadas al propio *gen mutante, lo cual exige la modificación directa
de estos genes para sustituir o suplementar material genético defectuoso, con genes norma-
les o funcionales. La farmacocinética de estas nuevas sustancias de origen génico, en parti-
cular la llegada del "fármaco" a su sitio de acción o función, constituye un aspecto de enor-
me importancia en esta nueva modalidad. La geneterapia exige métodos peculiares, muchos
de los cuales se basan en los propios genes, por medio de la mayor captación de vectores de
expresión de DNA, para que el gen llegue a la célula "predeterminada".
 CAPITULO 1

FARMACOCINETICA
Dinámica de la absorción, distribución
y eliminación de los fármacos

Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetzy Lewis B. Sheiner

Para producir sus efectos característicos, un fármaco debe
alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios d o n d e
actúa. Las concentraciones logradas, a pesar de que están
en función de la dosis del producto administrado, también
dependen de la magnitud y la tasa de absorción, distribu-
ción, unión o localización en tejidos, biotransformación y
excreción. Los factores mencionados se ilustran en la fi-
gura 1-1.
FACTORES FISICOQUIMICOS
DE LA TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS
POR LAS M E M B R A N A S
La absorción, distribución, biotransformación y elimina-
ción de un fármaco requieren su paso por m e m b r a n a s c e -
lulares. Por tanto, es esencial considerar los mecanismos
por los cuales estas sustancias cruzan las membranas y tam-
bién" las p r o p i e d a d e s fisicoquímicas de las moléculas y
membranas que influyen en dicho desplazamiento. Entre
las características importantes de un fármaco destacan su
tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de
absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad re-
lativa de sus formas ionizada y no ionizada.
SITIO DE ACCIÓN DEPÓSITOS
"RECEPTORES" TISULARES
ligado ' libre libre ' ligado
CIRCULACIÓN
GENERAL
WfrMiHWI KH3
/ námico, o estado estable, la concentración del medicamento li-
fármaco ligado
BIOTRANSFORMAC ON
Ftg. I-I. Esquema de las relaciones entre absorción, distribución,
unión, biotransformación y eliminación de un fármaco, y su concen-
tración en el sitio de acción.
No se muestra la posible distribución y unión de los metabolitos.
Para penetrar en una célula, es evidente que un medi-
camento debe atravesar su membrana plasmática; otras
barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia
de una capa de células (como en el epitelio intestinal) o de
varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferen-
cias estructurales, la difusión y el transporte de medica-
mentos a través de dichas barreras tienen muchas caracte-
rísticas en común, porque estas sustancias, en términos
generales, pasan a través de las células y no entre una y
otra de éstas. Así pues, la membrana plasmática constitu-
ye la barrera común.
Membranas celulares. La membrana plasmática está forma-
da por una doble capa (bicapa) de lípidos anfipáticos, con sus
cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para
formar una fase hidrófoba continua, y sus "cabezas" hidrófilas
orientadas al exterior. Las moléculas lipídicas individuales de
la doble capa se pueden "mover" en sentido lateral, y así dar a la
membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resis-
tencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuerte-
mente polares. Las proteínas de la membrana que están dentro
de la bicapa sirven como receptores para estimular "vías de se-
ñales" eléctricas o químicas, y constituir "blancos u objetivos
selectivos para la acción de medicamentos.
Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas
por medio de procesos pasivos o por mecanismos en los que
intervienen de manera activa los componentes de ella. En el pri-
mer caso, la molécula medicamentosa por lo común penetra por
difusión pasiva contra un gradiente de concentración, gracias a
su solubilidad en la bicapa de lípido. Dicha transferencia es direc-
tamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentra-
ción a uno y otro lados de la membrana, y también al coeficiente
de partición (reparto) lípido: agua, propio del fármaco. Cuanto
mayor sea el coeficiente mencionado, tanto más grande será la
concentración del medicamento en la membrana, y más rápida
su difusión. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio di-
bre es igual en uno y otro lados de la membrana, si no se trata de
un electrólito. En el caso de compuestos ionizados, las concen-
traciones en equilibrio .dinámico dependerán de diferencias de
pH entre uno y otro lados de la membrana, lo cual puede influir
en el estado de ionización de la molécula a cada lado de dicha
estructura, y también en el gradiente electroquímico correspon-
diente al ion. Casi todas las membranas biológicas son relativa-
mente permeables al agua, sea por difusión o por intercambio
4 Sección 1 Principios generales
(paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de diferen-
cias hidrostáticas u osmóticas entre ambos lados de la estructura
mencionada. El intercambio hídrico (paso por microporos),
"arrastra" con el agua sustancias de pequeño peso que son hi-
drosolubles. La mayor parte de las membranas celulares sólo
permiten el paso de agua, urea y otras moléculas hidrosolubles
de peso pequeño, por el mecanismo mencionado. Por lo común,
estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa
molecular excede de 100 a 200 daltones (Da).
Al parecer, casi todos los iones inorgánicos son lo bastante
pequeños para penetrar la membrana, pero su radio iónico
hidratado es bastante grande. El gradiente de concentración
de muchos iones inorgánicos depende en gran medida del
transporte activo (p. ej., Na+ y K+). El potencial transmem-
brana a menudo rige la distribución de otros iones a través de
dicha estructura (como el cloruro). A menudo, los canales
(conductos) con selectividad por iones determinados están
controlados para permitir la regulación de flujos iónicos
específicos. Resulta evidente la importancia de estos
mecanismos en la generación de potenciales de acción en
nervios y músculos (cap. 6) y en los fenómenos de emisión de
señales transmembrana (cap. 2).
Electrólitos débiles e influencia del pH. Casi todos los
fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución,
en sus formas ionizada o no ionizada. Las moléculas no
ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a
través de la membrana celular. En cambio, las moléculas
ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica,
por su escasa liposolubilidad.
Por consiguiente, la distribución transmembrana de un
electrólito débil suele depender de su pKa y del gradiente
de pH entre uno y otro lados de la membrana. Para ilustrar
el efecto del pH en la distribución de los fármacos, en la
figura 1 -2 se muestra la partición o "reparto" de un ácido
débil (pK„ - 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gás-
trico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gástrica se com-
porta como una barrera lipídica simple, que es permeable
[1] |IOüO] 1001
+
HA 2 = É A"+ H (HA1?^-)
Plasma pH - 7.4
Barrera lipídica de la mucosa
J u g o gástrico pH=1.4
[11 ¡0.001] 1.001
Acido débil HA * > A"+H+ pKa = 4.4
no ionizado ionizado
Fig. 1-2. Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre
el plasma y el jugo gástrico separados por una barrera de lípidos.
sólo a la forma liposolublc no ionizada de la sustancia aci-
da. La razón aritmética entre las formas no ionizada y io-
nizada en cada valor de pl 1 se calcula fácilmente por me-
dio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch. De esa
manera, en el plasma, la razón de fármaco no ionizado a
fármaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gástrico, de
1:0.001; estos valores se señalan entre corchetes en la fi-
gura 1-2. Calculada del mismo modo, la razón de la con-
centración total entre el plasma y el jugo gástrico sería de
1 000:1 si dicho sistema alcanzara un estado de equilibrio
dinámico. En el caso de una base débil con pK„ de 4.4
(BH' ^^ B + H 4 ) la razón se invertiría, al igual que las
flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que señalan
la especie predominante con cada valor de pH. Tales con-
sideraciones tienen injerencia en la absorción y la excreción
de fármacos, como se mostrará de manera más especifica
en párrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de
concentración de electrólitos débiles a través de mem-
branas con un gradiente de pH, es un proceso meramen-
te físico y no necesita sistema de transporte activo. Todo
lo que se requiere es una membrana con permeabili-
dad preferencial por una forma de un electrólito débil y un
gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin embar-
go, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso
activo.
El intercambio de agua a través de poros intercelulares
es el principal mecanismo del paso de fármacos a través
de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la
excepción importante del sistema nervioso central (véase
más adelante). Estas brechas comunicantes intercelulares
son tan grandes que la difusión por muchos de los capila-
res está limitada por el flujo de sangre y no por la liposolu-
bilidad de los fármacos o por los gradientes de pH. Este
factor es importante en la filtración por las membranas
glomerulares del riñon (véase más adelante), Las uniones
ocluyentes son características de capilares del sistema
nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limi-
tación de la difusión intercelular. Se afirma que en la ab-
sorción de fármacos interviene también la pinocitosis, que
es la formación y el desplazamiento de vesículas por las
membranas celulares. Sin embargo, la importancia cuanti-
tativa de dicho fenómeno quizá sea insignificante.
Transporte transmembrana mediado por portador. La di-
fusión pasiva por la bicapa predomina en la absorción y la distri-
bución de muchos fármacos, pero mecanismos más activos y
selectivos pueden intervenir de manera importante. El transpor-
te activo de algunos medicamentos se hace a través de membra-
nas de neuronas, el plexo coroideo, células de los túbulos rena-
les y hepatocitos. Las características del transporte activo, como
son selectividad, inhibición competitiva por congéneres, nece-
sidad de energía, saturabilidad y desplazamiento contra un gra-
diente electroquímico, pueden ser importantes en el mecanismo
de acción de fármacos que necesitan transporte activo o que en-
torpecen el de metabolitos naturales o neurotransmisores. Se lla-
ma difusión facilitada al proceso de transporte mediado por por-

tadores en que no hay incorporación o utilización de energía, y
el desplazamiento de la sustancia en cuestión no se produce con-
tra un gradiente electroquímico. Los mecanismos mencionados,
que también pueden ser altamente selectivos para estructuras
conformacionales específicas de fármacos, son necesarios para
el transporte de compuestos endógenos cuyo desplazamiento por
difusión simple a través de las membranas biológicas sería de-
masiado lento en otras circunstancias.
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD
Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
DE FÁRMACOS
El término absorción denota la rapidez con que un fárma-
co sale de su sitio de administración, y el grado en que lo
hace. Sin embargo, más que la absorción, al clínico le in-
teresa un parámetro denominado biodisponibilidad. Llá-
mase así al grado en que un fármaco llega a su sitio de
acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a
dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe
en el estómago y el intestino debe pasar en primer término
por el hígado, antes de llegar a la circulación sistémica. Si
un agente es metabolizado en el hígado o excretado en la
bilis, parte del fármaco activo será inactivado o desviado
antes de que llegue a la circulación general y se distribuya
a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabóli-
ca o excretora del hígado en relación con el agente en cues-
tión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el
llamado "efecto de primer paso" por el hígado). Esta dis-
minución de la disponibilidad está en función del sitio ana-
tómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómi-
cos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro
{véase más adelante) y la selección de la vía de adminis-
tración debe basarse en el conocimiento de tales situacio-
nes. Aún más, los factores que modifican la absorción de
un medicamento cambian su biodisponibilidad.
Factores que modifican la absorción. En la absor-
ción de los medicamentos influyen muchas variables ade-
más de los factores fisicoquímicos que modifican el trans-
porte transmembrana. Este fenómeno, independientemen-
te del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del
producto medicamentoso. Los fármacos en solución acuosa
se absorben con mayor rapidez que los que se presentan
en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida,
porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa
en el sitio de absorción. En el caso de productos en forma
sólida, la tasa o velocidad de disolución pudiera constituir
el factor limitante de su absorción. Las circunstancias que
privan en el propio sitio de absorción modifican la solubi-
lidad de la sustancia, en particular en las vías gastrointes-
tinales. Un ejemplo común de este tipo de fármacos es la
aspirina, relativamente insoluble en el contenido ácido es-
tomacal. La concentración de un medicamento influye en
su velocidad de absorción. Los productos que se introdu-
Capitulo I Farmacocinélica 5
cen en el sitio de administración en soluciones fuertemen-
te concentradas se absorben con mayor rapidez que los
que están en baja concentración. La circulación en el sitio
de absorción también es un factor que influye en el proce-
so. Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje
o aplicación local de calor, acelera la absorción del fárma-
co; en cambio, la disminución del flujo, como la causada
por vasoconstrictores, el choque u otros factores patológi-
cos, retarda la absorción. Otro factor determinante de
la velocidad de absorción de una sustancia es el área de la
superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los
productos medicamentosos se absorben con gran rapidez
en áreas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la
mucosa intestinal, o en algunos casos, después de aplica-
ción extensa, en la piel. El área de la superficie de absor-
ción depende en gran medida de la vía de administración.
Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combi-
nación, pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia
clínica y en la toxicidad de un medicamento determinado.
Comparación entre la administración enteral (oral) y
la parenteral. A menudo, el médico debe escoger la vía
de administración de un agente terapéutico, y es en tales
circunstancias cuando asume importancia fundamental el
conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferen-
tes vías que se utilicen para ese fin. En el cuadro 1-1 se
comparan las características de las principales vías em-
pleadas para lograr el efecto sistémico de un producto
medicamentoso.
La vía oral, es decir, la ingestión, constituye el medio
más común para administrar medicamentos, pues es la más
innocua y la más cómoda y económica. Entre sus desven-
tajas están la incapacidad de que se absorban algunos fár-
macos por sus características físicas (como polaridad),
vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, even-
tual destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy
ácido, irregularidades en la absorción o propulsión en
presencia de alimentos u otros fármacos, y la necesidad
de contar con la colaboración del paciente. Además, en
las vías gastrointestinales, los medicamentos pueden ser
metabolizados por enzimas de la mucosa, por la flora in-
testinal o el hígado, antes que lleguen a la circulación ge-
neral.
La inyección parenteral ofrece algunas ventajas netas
sobre la administración oral. En algunos casos el uso de la
vía parenteral resulta indispensable para que las sustan-
cias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele
ser más rápida y más predecible que después de la inges-
tión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la
dosis eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente
útil la vía parenteral. Si el sujeto está inconsciente, no co-
labora o es incapaz de retener sustancia alguna adminis-
trada por la vía oral, puede ser necesaria la parenteral. La
inyección de fármacos también conlleva algunas desven-
tajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta in-
 Cuadro 1-1. Algunas características de las vías más usuales para la administración de fármacos*
Vía Patrón de absorción
Intravenosa Se evita la absorción enteral
Posibles efectos inmediatos
Subcutánea Rápida, si se usa solución
acuosa
Lenta y sostenida en preparados
de liberación lenta
Intramuscular Rápida si se usa solución
acuosa
Lenta y sostenida en preparados
de "depósito"
Oral (ingestión) Variable; depende de muchos
factores {véase texto)
* En el texto se analizan con más detalle y se citan otras vías.
advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo,
la inyección puede ser dolorosa, y en ocasiones el propio
paciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene quien
se las aplique cuando se necesita automedicación. Otro
aspecto importante es el mayor gasto que conlleva este
método.
Vía oral (ingestión). La absorción por las vías gastroin-
testinales está regida por factores que suelen estar prede-
terminados, como el área de superficie para absorción;
el flujo de sangre en el sitio de ésta; el estado físico del
medicamento y su concentración en dicho sitio. La absor-
ción de casi todos los fármacos en las vías gastrointesti-
nales se hace mediante procesos pasivos, por lo cual se
facilita la absorción cuando el medicamento está en su for-
ma no ionizada y más lipófila. Por tanto, cabría esperar
que la absorción de ácidos débiles fuera óptima en el me-
dio ácido del estómago, en tanto que la de los álcalis fuera
más intensa en el medio relativamente alcalino que priva
en el intestino delgado. Sin embargo, es una simplifica-
ción excesiva extrapolar el concepto de reparto con arre-
glo al pH que se señala en la figura 1-2, para comparar
entre sí dos membranas biológicas tan distintas como son
los epitelios del estómago y del intestino. El primero está
revestido de una membrana gruesa cubierta de moco, de
área superficial pequeña y gran resistencia eléctrica. La
Utilidad especial Limitaciones y precauciones
Útil en urgencias extremas Mayor peligro de efectos adversos
Permite el ajuste de las dosis Por lo general es indispensable inyectar
Suele necesitarse en caso de fármacos lentamente las soluciones
proteínicos y péptidos de alto peso No es útil en caso de soluciones oleosas o
molecular sustancias insolubles
Útil para volúmenes grandes o sustan-
cias irritantes (previa dilución)
Adecuada para algunas suspensiones in- No es útil para administrar volúmenes
solubles y la implantación de granulos grandes de fármacos
sólidos (pellets) Posible dolor o necrosis, por sustancias
irritantes
Útil para fármacos en volúmenes mode- No puede utilizarse esta vía durante el uso
rados, vehículos oleosos y algunas de anticoagulantes
sustancias irritantes Puede complicar la interpretación de algu-
nos estudios diagnósticos (como el de
creatincinasa)
Es la vía más cómoda y económica, y Requiere colaboración del paciente
por lo común la más innocua La disponibilidad puede ser irregular e in-
completa en el caso de fármacos poco
solubles, de absorción lenta, inestables
o que son metabolizados extensamente
por el hígado, el intestino o ambos ór-
ganos
función principal del estómago es digestiva. Por su parte,
el epitelio intestinal posee una superficie extraordinaria-
mente grande; es fino, tiene poca resistencia eléctrica y su
función principal es facilitar la absorción de nutrimentos.
Así pues, cualquier factor que acelere el vaciamiento del
estómago, muy probablemente acelerará la absorción de
medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase
el vaciamiento, tiende a ejercer el efecto contrario, sean
cuales sean las características del fármaco. Los datos ex-
perimentales provenientes de la investigación clásica
de Brodie (1964) y de estudios más modernos son con-
gruentes con la conclusión siguiente: en cualquier sitio
de las vías gastrointestinales, el fármaco se absorberá
con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la ioni-
zada. No obstante, la velocidad de absorción de un medi-
camento en el intestino será mayor que la observada en el
estómago, aun cuando el producto esté predominantemente
ionizado en el primero y no lo esté (en su mayor parte) en
el segundo.
A veces, los medicamentos que son destruidos por el
jugo gástrico o que irritan el estómago se administran en
presentaciones con un recubrimiento (capa entérica) que
evita su disolución en el contenido gástrico ácido. Sin
embargo, algunos preparados con capa entérica llegan a
resistir la disolución incluso en el intestino, de modo que
al final se absorbe muy poco del fármaco.

Preparados de liberación controlada. La velocidad de absor-
ción de un producto medicinal que se administra en forma de
tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende en
parte de su velocidad de disolución en los líquidos gastrointesti-
nales; el factor mencionado constituye la base para preparar los
fármacos llamados de liberación controlada, extendida, sosteni-
da o de acción prolongada, que puedan ser absorbidos en forma
lenta y uniforme durante ocho horas o más. Entre las posibles
ventajas de dichos preparados destacan: menor frecuencia de
administración que las formas corrientes (lo cual tiende a facili-
tar el cumplimiento de las órdenes médicas); conservación del
efecto terapéutico durante toda la noche, y una menor inciden-
cia o intensidad de efectos no deseados, por eliminación de los
"picos" o puntos máximos de la concentración del medicamen-
to que suelen surgir después de utilizar las formas de liberación
inmediata.
Muchos preparados de liberación controlada cumplen con es-
tos supuestos teóricos. Sin embargo, el clínico debe conocer
algunos de los inconvenientes de estas formulaciones. En ge-
neral, la variabilidad entre pacientes, en términos de la concen-
tración sistémica del fármaco que se logra, es mayor con los
productos de liberación controlada que con los de liberación in-
mediata. Durante la administración repetida, las concentracio-
nes mínimas que resultan de la absorción del producto de libera-
ción controlada quizá sean similares a las observadas con los
preparados de liberación inmediata, pero el lapso que medía
entre una y otra concentraciones mínimas es mayor con un pro-
ducto de liberación controlada perfectamente diseñado o pla-
neado. Existe también el riesgo de que falle el sistema de dosifi-
cación, y se produzca una liberación excesiva y demasiado rápida
del fármaco, con la consecuente intoxicación, dado que la dosis
total recibida en una sola toma puede ser varias veces mayor
que la cantidad que posee un preparado corriente. Las formas de
liberación controlada son más adecuadas para administrar fár-
macos de vida media corta (menos de cuatro horas). A veces se
utiliza la liberación controlada en fármacos de vida media larga
(más de 12 horas). Por lo común, son presentaciones caras que
no conviene utilizar si no se tiene plena certeza de sus ventajas
específicas.
Administración sublingual. La absorción en la mucosa bu-
cal tiene importancia especial para la administración de ciertos
medicamentos, no obstante ser pequeña su área de absorción.
Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por vía sublingual por-
que no está ionizada y es de gran liposolubilidad; por consi-
guiente, se absorbe con gran rapidez. Asimismo, este fármaco
-es4an potente que basta con que se absorban de él unas cuantas
moléculas para que produzca su efecto terapéutico. Puesto que
(as venas de la boca drenan en la cava superior, el fármaco tam-
poco se ve sometido al metabolismo rápido de primer paso por
el hígado; este proceso sería suficiente para evitar que aparecie-
ra nitroglicerina activa en la circulación general si se deglutiera
la tableta corriente.
Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuando la
ingestión del medicamento resulta imposible a causa de vómito
o inconsciencia del enfermo. Cerca de 50% del fármaco que se
absorbe por el recto "esquivará" el hígado; de este modo, la po-
sibilidad de metabolismo de primer paso por dicha glándula es
menor que con una dosis ingerida. Sin embargo, la absorción
Capítulo J Farmacocinética 7
por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos
irritan la mucosa de dicho órgano.
Inyección paren te ral. Las formas principales de apli-
cación parenteral son intravenosa, subcutánea e intramus-
cular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular, la
absorción se hace por difusión sencilla, siguiendo el gra-
diente que media entre el depósito del fármaco y el plas-
ma. La velocidad depende del área de las membranas ca-
pilares que absorben el producto y de la solubilidad de la
sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos
relativamente grandes de la membrana endotelial permi-
ten una difusión indiscriminada de moléculas, independien-
te de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como las
de las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a
través de los conductos linfáticos.
Los fármacos que se administran por cualquier vía (ex-
cepto la intraarterial) en la circulación general, están su-
jetos ,a una eventual eliminación de primer paso por los
pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pul-
mones son sitio temporal de eliminación de diversos fár-
macos, en particular los que son bases débiles y están pre-
dominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al
parecer por su partición en Hpídos. El pulmón también sir-
ve como filtro de partículas que pueden introducirse por
vía intravenosa y, por supuesto, es un medio para la elimi-
nación de sustancias volátiles.
Via intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos
en solución acuosa permite "esquivar" los factores que
intervienen en la absorción por las vías digestivas, y obte-
ner la concentración deseada del medicamento en la san-
gre, con una exactitud y celeridad que no son posibles por
otras vías. En algunos casos, como en la inducción de anes-
tesia quirúrgica por medio de barbitúricos, la dosis del fár-
maco no se determina de antemano, sino que se ajusta a
las reacciones del enfermo. Asimismo, sólo por vía intra-
venosa pueden administrarse algunas soluciones irritan-
tes, porque el interior de las paredes de los vasos es relati-
vamente insensible y porque el fármaco, si se inyecta
despacio, se diluye en gran medida en la sangre.
Pese a sus ventajas, la vía intravenosa tiene también al-
gunos inconvenientes. Tienden a presentarse reacciones
desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan
concentraciones altas del producto en el plasma y los teji-
dos. Una vez inyectado el fármaco es imposible revertir
su acción. La capacidad de aplicar inyecciones intraveno-
sas repetidas depende de la posibilidad de contar siempre
con una vena permeable. Los fármacos en vehículo oleoso
o los que precipitan los constituyentes de la sangre o cau-
san hemolisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por
esta vía. La inyección intravenosa debe hacerse con lenti-
tud, manteniendo una vigilancia constante de las reaccio-
nes del enfermo.
Vía subcutánea. A menudo se inyectan fármacos por vía
subcutánea; ésta debe reservarse sólo para productos que
8 Sección I Principios generales
no irriten los tejidos, a fin de evitar la aparición eventual
de dolor, necrosis y esfacelo intensos. La velocidad de ab-
sorción después de inyección subcutánea suele ser lo bas-
tante baja y constante como para lograr un efecto sosteni-
do. Aún más, puede alterarse a criterio. Por ejemplo, la
absorción de una suspensión de insulina insoluble es lenta
en comparación con la de un preparado soluble de la mis-
ma hormona. La incorporación de un agente vasocons-
trictor en la solución de un producto para inyección sub-
cutánea también retarda su absorción. La absorción de
medicamentos implantados debajo de la piel en la forma
de un granulo sólido (pellet) ocurre lentamente durante un
periodo de semanas o meses; este recurso permite la ad-
ministración eficaz de algunas hormonas.
Vía intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se
absorben con gran rapidez después de inyección intramus-
cular, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre
por el sitio de la inyección. Por ejemplo, cuando se inyec-
ta insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar o
correr puede presentar una disminución repentina de la
glucemia que no se observa después de inyectar dicha hor-
mona en el brazo o en la pared abdominal, ya que ese tipo
de ejercicio acelera notablemente el flujo de sangre a la
extremidad inferior. En términos generales, la absorción
consecutiva a la inyección de un preparado acuoso en el
deltoides o el vasto externo es más rápida que cuando el
producto se inyecta en el glúteo mayor. Después de inyec-
ción en el glúteo, la velocidad es particularmente menor
en mujeres, lo cual se ha atribuido a la distribución dife-
rente de la grasa subcutánea entre varones y mujeres, por-
que este tejido tiene una irrigación relativamente escasa.
Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pue-
den mostrar patrones irregulares de absorción después de
la aplicación intramuscular o subcutánea de un fármaco.
Se produce una absorción constante y muy lenta por la vía
intramuscular cuando el fármaco está en solución oleosa o
suspendido en otros vehículos de "depósito". A menudo,
la penicilina se administra en estas presentaciones. En caso
de sustancias demasiado irritantes para ser inyectadas por
vía subcutánea, se aplican por vía intramuscular.
Via intraarterial En ocasiones se inyecta directamente un
medicamento en una arteria, para "localizar" o limitar su efecto
a un tejido u órgano particular; sin embargo, este método no
tiene un valor terapéutico probado. A veces se administran por
esta vía agentes que sirven para estudio diagnóstico. La inyec-
ción dentro de una. arteria exige enorme cuidado y debe ser del
dominio de expertos. Cuando los fármacos se proporcionan por
vía intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los
efectos depuradores de los pulmones.
Via intrarraqutdea. La barrera hematoencefálica, y la que se-
para a sangre y líquido cefalorraquídeo, impiden o retardan la
penetración de fármacos en el sistema nervioso central. Por tan-
to, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las menin-
ges o el eje cefalorraquídeo (cerebrospinal), como ocurre en la
raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso cen-
tral, a veces se inyectan de manera directa en el espacio sub-
aracnoideo raquídeo.
Via intraperitoneaL La cavidad peritoneal posee una gran su-
perficie absorbente a través de la cual el fármaco penetra con
rapidez en la circulación, aunque lo hace más bien por la vena
porta; en esta vía puede haber pérdidas por el metabolismo de
primer paso en el hígado. La inyección intraperitoneal es una
técnica de uso frecuente en el laboratorio, pero que rara vez se
utiliza en seres humanos. Los peligros de ocasionar infección y
crear adherencias intraabdominales son demasiado grandes como
para permitir el empleo corriente y sistemático de esta vía en el
hombre.
Absorción por pulmones. Los fármacos gaseosos y volátiles
pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las
mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, el producto
llega pronto a la circulación, dado que el área de superficie es
grande. En los capítulos 13, 14 y 16 se enuncian los principios
que rigen la absorción y la excreción de anestésicos y otros ga-
ses terapéuticos.
Además, es posible atomizar las soluciones de medicamen-
tos, y así inhalar las gotitas finísimas en el aire (aerosol). Entre
las ventajas de esta forma de administración destacan la absor-
ción casi instantánea del fármaco en la sangre, la eliminación de
las pérdidas de primer paso por el hígado y, en el caso de
neumopatías, la aplicación local del producto en el sitio de ac-
ción buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden administrar-
se fármacos para el tratamiento del asma bronquial (cap. 28).
Entre las desventajas de este método están la poca capacidad de
regular la dosis, la dificultad que entrañan estas formas de admi-
nistración, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y volá-
tiles irritan el epitelio pulmonar.
La absorción por pulmones constituye también un mecanis-
mo importante de penetración de algunas drogas ilícitas y tóxi-
cos ambientales de composición y estado físico diversos (sec-
ción XVII). Después de la inhalación, surgen a veces reacciones
% locales y sistémicas a sustancias alergenas.
Aplicación local (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos tam-
bién en las mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe,
vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos loca-
les. En ocasiones, como ocurre con la aplicación de la hormona
antidiurética en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorción
a nivel sistémico. La absorción por mucosas se produce con gran
rapidez. De hecho, los anestésicos locales que se utilizan para
obtener algún efecto en el propio sitio de aplicación a veces se
absorben con tal rapidez que ejercen efectos tóxicos a nivel sis-
témico.
PieL Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel in-
tacta; su absorción es proporcional al área de superficie en que
se aplican, y también a su liposolubilidad, porque la epidermis
se comporta como una barrera a los lípidos (cap. 64). Sin embar-
go, la dermis es muy permeable a muchos solutos; en conse-
cuencia, la absorción sistémica de fármacos se produce con
mucho mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas
cruentas de la piel. La inflamación y otros cuadros que intensifi-
can el flujo de sangre por la piel también incrementan la absor-
ción. La absorción cutánea de sustancias fuertemente liposolu-
bles a veces genera efectos tóxicos (como sería un insecticida
liposoluble en un solvente orgánico). Dicha absorción se inten-

sifica también al suspender el fármaco en un vehículo oleoso y
frotar en la piel el preparado resultante; este método se conoce
también como inunción. La piel hidratada es más permeable que
la seca, y por ello se puede modificar una presentación medica-
mentosa o utilizar un aposito oclusivo para facilitar la absor-
ción. Los parches de liberación controlada para aplicación local
son una innovación reciente. El parche con escopolamina colo-
cado en el área retroaurícular, donde la temperatura cutánea y el
flujo de sangre intensifican la absorción, libera suficiente fár-
maco en la circulación general como para proteger de cinetosis
a quien lo usa. La reposición transdérmica de estrógeno genera
concentraciones de sostén bajas de estradiol, al tiempo que lleva
al mínimo el alto título de metabolitos de estrona que se observa
con la ingestión de estos productos.
Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan
más bien por sus efectos en el sitio de aplicación (cap. 65). Por
lo común, es indeseable la absorción sistémica que resulta del
drenaje por el conducto nasolagrimal. Además, el medicamento
que se absorbe después del drenaje no está sujeto a eliminación
de primer paso en el hígado. Por tanto, pueden surgir efectos
farmacológicos sistémicos no deseados (adversos) cuando se
aplican antagonistas /í-adrenérgicos en gotas oftálmicas. Los
efectos locales a menudo requieren que el fármaco se absorba
por la córnea y, de ese modo, la infección o el traumatismo de
dicha capa puede generar una absorción más rápida. Los siste-
mas de aplicación oftálmica que facilitan una acción más pro-
longada (como serían suspensiones y ungüentos) son adiciones
útiles en la terapia oftalmológica. Los dispositivos de inserción
ocular (insertos), creados en fecha reciente, permiten la expul-
sión continua de cantidades pequeñas del fármaco. Es poco lo
que se pierde por el drenaje, de modo que se vuelven mínimos
los efectos adversos a nivel sistémico.
Bíoequivalencia. Los productos medicamentosos se conside-
ran como equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos
ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presen-
tación y vías de administración idénticas. Dos fármacos farma-
céuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la
rapidez y magnitud de la biodisponibtlidad del ingrediente acti-
vo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idó-
neas de "prueba". En lo pasado, ocasionalmente se detectaban
diferencias en la biodisponibilidad de las presentaciones elabo-
radas por fabricantes distintos, e incluso en lotes diferentes de
productos de un solo fabricante. Las diferencias en cuestión se
observaban más bien en las presentaciones ingeribles de fárma-
cos poco solubles, de absorción lenta; eran consecuencia de di-
ferencias en la forma de los cristales, el tamaño de las partículas
u otras características físicas del producto que no eran controla-
das de manera estricta en su formulación y elaboración. Dichos
factores modifican la desintegración de la presentación y la di-
solución del fármaco y, por tanto, la rapidez y magnitud de la
absorción medicamentosa.
La falta de equivalencia posible de diversos preparados medi-
camentosos ha sido un asunto preocupante. Gracias a exigencias
normativas cada vez más severas, hay pocos casos corroborados
(y quizá ninguno) de falta de equivalencia entre productos medi-
camentosos de uso aprobado. La importancia de una eventual
falta de equivalencia entre fármacos, se explica en mayor detalle
en relación con la nomenclatura de los medicamentos y la elec-
ción de un nombre en la elaboración de recetas (apéndice I).
Capítulo ! h'armacocinvtica 9
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Una vez que un fármaco se absorbe o pasa por inyección
al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líqui-
dos intersticial y celular. Los patrones de distribución del
medicamento reflejan algunos factores fisiológicos y pro-
piedades fisicoquímicas de los productos medicinales. Se
distingue una fase inicial de distribución, que refleja la
intervención del gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regio-
nal. El corazón, el hígado, los ríñones, el encéfalo y otros
órganos con riego abundante reciben gran parte del fár-
maco en los primeros minutos de haberse absorbido. La
llegada del medicamento a músculos, casi todas las visce-
ras. piel y grasa es más lenta, por lo que se necesita el
transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio
dinámico (estable) en dichos tejidos. Una vez logrado éste,
es posible distinguir una segunda fase de distribución, tam-
bién limitada por el flujo sanguíneo, la cual incluye una
fracción mucho mayor de masa corporal que la primera
fase. A los patrones de distribución de la corriente sanguí-
nea se suman factores que rigen la velocidad con que los
fármacos se difunden a los tejidos. La difusión en el com-
partimiento intersticial se produce con rapidez, por la na-
turaleza fuertemente permeable de las membranas endo-
teliales capilares (excepto en el encéfalo). Los fármacos
no liposolubles que penetran poco por las membranas
muestran restricción en su distribución y, en consecuen-
cia? llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de
acción. La distribución también puede resentir limitacio-
nes por la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, en
particular la albúmina en el caso de fármacos ácidos, y
glucoproteína a,-acida en el de medicamentos alcalinos.
Un agente que se liga de manera extensa y ávida tiene ac-
ceso limitado a los sitios celulares de acción, y por ello se
metaboliza y elimina con lentitud. Los fármacos pueden
acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de
lo que cabría esperar de los equilibrios de difusión, como
resultado de gradientes de pH, unión a constituyentes in-
tracelulares o reparto en lípidos.
El fármaco acumulado en un tejido particular puede
constituir un depósito o reservorio que prolongue su ac-
ción en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la cir-
culación. Un ejemplo que ilustra muchos de estos factores
es el tiopental (pentotal) intravenoso, un anestésico fuer-
temente liposoluble. El aporte de sangre al encéfalo es muy
grande, y por ello este fármaco alcanza su concentración
máxima en dicho órgano en término de un minuto de ha-
ber sido inyectado por la vena. Una vez terminada la
inyección, la concentración plasmática disminuye, al di-
fundirse dicho anestésico en otros tejidos, como el múscu-
lo. La concentración del medicamento en el encéfalo es
similar a la del plasma, porque aquél se une poco a los
elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón, tan-
to el inicio como la terminación del efecto se producen en
forma rápida. Ambos guardan relación directa con la con-
10 Sección I Principios generales
centración del anestésico en el encéfalo. La tercera fase
de distribución del tiopental depende de la captación lenta
—limitada por el flujo sanguíneo— en la grasa. Con la
administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula
en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes
cantidades de él; de este modo, sirven de depósito o reser-
vorio para que se conserve la concentración plasmática y,
por consiguiente, la encefálica, en cifras que igualan el
umbral necesario para anestesia, o incluso lo superan. Por
tanto, un fármaco de acción breve, por su rápida redistri-
bución en sitios donde no tiene acción farmacológica, pue-
de tornarse un producto de acción larga cuando estos si-
tios de depósito están "llenos" y la terminación de la acción
del medicamento depende de su biotransformación y ex-
creción (Benet, 1978).
La diferencia de pH entre los líquidos intra y extracelu-
lar es pequeña (7.0 en comparación con 7.4), por lo cual
este factor puede ocasionar sólo un gradiente de concen-
tración relativamente pequeño del fármaco entre ambos
lados de la membrana plasmática. Las bases débiles ape-
nas si son concentradas dentro de las células, en tanto que
la concentración de los ácidos débiles es un poco menor
dentro de éstas que en los líquidos extracelulares. La dis-
minución del pH del líquido extracelular incrementa la
concentración de ácidos débiles en el interior de la célula
y disminuye la de las bases débiles, a condición de que el
pH intracelular no cambie y que sus modificaciones no
alteren simultáneamente la unión, la biotransformación
o la excreción del medicamento. El incremento del pH,
es decir, la alcalinización, produce los efectos contrarios
(fig. 1-2).
Sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. La
distribución de los fármacos del torrente sanguíneo al sis-
tema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte
restricción a su penetración en el líquido cefalorraquídeo
y el espacio extracelular de dicho sistema. La restricción
es semejante a la que se observa en el epitelio gastrointes-
tinal. Las células endoteliales de los capilares encefálicos
difieren de sus equivalentes en casi todos los tejidos por
no tener poros intercelulares ni vesículas pinocitóticas. Pre-
dominan las uniones ocluyentes y, de este modo, hay una
limitación extraordinaria al intercambio de agua por los
microporos; tal característica no es privativa de los capila-
res del SNC, ya que las uniones mencionadas también exis-
ten en muchos capilares musculares. Es probable que la
disposición peculiar de las células gliales pericapilares
contribuya también a la difusión lenta de ácidos y bases
orgánicas en el interior del sistema nervioso central. Las
moléculas de medicamentos tal vez deban penetrar no sólo
las membranas de las células endoteliales, sino también
las de las células perivasculares, para llegar a las neuronas
u otras células "blanco" en el sistema nervioso central.
El flujo de la sangre por el encéfalo constituye el único
elemento limitante para que los fármacos fuertemente li-
posolubles penetren en el SNC. La velocidad de difusión
de fármacos con polaridad creciente en el interior del SNC
es proporcional a la liposolubilidad de la especie no ioni-
zada.
Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias,
por lo regular no pueden penetrar en el SNC desde la circula-
ción; además, los iones orgánicos son extruidos del líquido ce-
falorraquídeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo por pro-
cesos de transporte semejantes a los observados en el túbulo
renal. Las sustancias liposolubles salen del cerebro por difusión
a través de los capilares y del límite entre la sangre y el plexo
coroideo. Los fármacos y los metabolitos endógenos, indepen-
dientemente de su liposolubilidad y tamaño molecular, también
salen del líquido cefalorraquídeo por la corriente de intercambio
(microporos) a través de las vellosidades aracnoideas.
La barrera hematoencefálica muestra características adap-
tativas, porque la exclusión de fármacos y otros agentes hete-
rólogos, como la penicilina o la tubocurarina, protege al SNC de
efectos fuertemente tóxicos; sin embargo, dicha barrera no es
inviolable ni invariable. Dosis demasiado altas de penicilina
pueden producir convulsiones, y la inflamación meníngea o
encefálica intensifica la permeabilidad local. Las maniobras para
incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
pueden ser importantes para incrementar la eficacia de los agen-
tes quimioterápicos que se utilizan para tratar infecciones o tu-
mores intracerebrales.
Depósitos (reservónos) de medicamentos. Como men-
cionamos, los compartimientos corporales en que se acu-
mula un fármaco constituyen depósitos o reservónos posi-
bles de él; si la sustancia acumulada en el depósito está en
equilibrio con la presente en el plasma y se libera confor-
me disminuye su concentración plasmática, este último
parámetro y el sitio de acción se conservan y los efectos
farmacológicos se prolongan. No obstante, si el depósito
tiene gran capacidad y se llena con rapidez, también se
modifica la distribución del medicamento, al grado de que
se necesitan cantidades mayores de él en la etapa inicial
para lograr una concentración terapéuticamente eficaz en
el órgano que se pretende tratar.
Proteínas plasmáticas. Muchos medicamentos se ligan
a proteínas del plasma; los fármacos ácidos lo hacen pre-
dominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la
ctrglucoproteína acida. La unión con otras proteínas suele
producirse en grado mucho menor. Por lo común es rever-
sible, y a veces se observa enlace covalente de medica-
mentos reactivos, como los agentes alquilantes.
Del total del fármaco, la fracción plasmática que habrá
de unirse dependerá de la concentración de aquél, su afi-
nidad por los sitios de unión y el número de estos últimos.
Se han utilizado ecuaciones simples de acción de ma-
sa para calcular las concentraciones del producto libre
y unido (cap. 2). Si la concentración es pequeña (menor
que la constante de disociación de unión a proteínas plas-
máticas), la fracción ligada estará en función del núme-
ro de sitios de unión y de la constante de disociación. En

caso de haber grandes concentraciones del fármaco (que
excedan de la constante de disociación), la fracción ligada
estará en función del número de sitios de unión y de la
concentración del medicamento. Por consiguiente, los se-
ñalamientos de que un medicamento particular se liga en
un grado determinado son válidos sólo dentro de una fran-
ja o margen limitado de concentraciones. Las cifras por-
centuales incluidas en el apéndice II se refieren únicamente
al margen terapéutico de concentraciones de cada produc-
to farmacológico.
La unión de un medicamento a proteínas plasmáticas
limita su concentración en los tejidos y en su sitio de ac-
ción, porque sólo el fármaco libre está en equilibrio entre
uno y otro lados de las membranas. La unión también li-
mita la filtración glomerular del medicamento, dado que
dicho proceso no cambia de manera inmediata la concen-
tración de la fracción libre en el plasma (también el glo-
mérulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas plas-
máticas no suele limitar la secreción tubular renal ni la
biotransformación, porque tales procesos disminuyen la
concentración del medicamento libre, lo cual va seguido
inmediatamente de la disociación del complejo fármaco-
proteína. Si un medicamento es transportado o metabo-
1 izado ávidamente, y su eliminación o depuración calcula-
da con base en la cantidad de fármaco libre excede del
flujo de plasma por el órgano, la liga con proteínas plas-
máticas podrá considerarse un mecanismo de transporte
que acrecienta la eliminación al llevar el fármaco a los
sitios en que se desecha.
La liga o ñjación de fármacos a proteínas plasmáticas
no es muy selectiva, y por ello muchos productos con ca-
racterísticas fisicoquímicas similares pueden competir en-
tre sí, y también con sustancias endógenas, para ocupar
los sitios de unión. Por ejemplo, el desplazamiento de la
bilirrubina no conjugada de los sitios de unión con albú-
mina, por acción de las sulfonamidas u otros aniones or-
gánicos, incrementa el peligro de encefalopatía por bili-
rrubina en el neonato. Se ha insistido reiteradamente en el
problema de la toxicidad de productos medicamentosos
con base en la competencia similar entre fármacos, por
ocupar sitios de unión. Las respuestas medicamentosas
(eficaz y tóxica) están en función de las concentraciones
del fármaco libre y por tal razón guardan un equilibrio di-
námico (estado estable), y cambiarán sólo cuando lo haga
la penetración o ingreso del fármaco (frecuencia de dosi-
ficación) o por eliminación de la fracción libre (véanse la
ecuación 1-1 y el comentario en párrafos siguientes). Por
tanto, las concentraciones del medicamento libre en equi-
librio dinámico no dependen del grado de unión a proteí-
nas. Sin embargo, en el caso de fármacos con índice tera-
péutico muy estrecho, puede despertar preocupación el
cambio transitorio en las concentraciones de la sustancia
libre que se observa inmediatamente después de adminis-
trar una dosis de un fármaco desplazante. Un problema
común de la competencia por los sitios de unión a proteí-
Capítulo 1 Farmacocinética 11
nas plasmáticas es la interpretación equivocada de las con-
centraciones cuantificadas de fármacos en plasma, porque
muchas de estas técnicas no distinguen entre las formas
libre y ligada del medicamento.
Depósitos celulares. Muchos medicamentos se acumu-
lan en células musculares y de otro tipo, en concentracio-
nes mayores que en líquidos extracelulares. Si en el inte-
rior de la célula la concentración es grande y la unión
reversible, el tejido en cuestión puede representar un de-
pósito importante de ese medicamento en particular, siem-
pre que constituya una parte importante de la masa corpo-
ral. Por ejemplo, durante la administración duradera del
antipalúdico quinacrina, la concentración de este fármaco
en el hígado puede ser miles de veces mayor que la obser-
vada en plasma. La acumulación en las células puede de-
berse a transporte activo o, con mayor frecuencia, a la
unión. La unión de los fármacos a los tejidos por lo común
se hace a proteínas, fosfolípidos o nucleoproteínas, y sue-
le ser reversible.
La grasa como depósito. Muchos fármacos liposolubles se al-
macenan por solución física en la grasa neutra. En personas obe-
sas puede llegar a 50% el contenido de lípidos del cuerpo, e
incluso en la inanición sigue siendo 10% del peso corporal; por
tanto, la grasa constituye un depósito importante de productos
que le son solubles. Por ejemplo, hasta 70% del tiopental, barbi-
túrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corpo-
ral tres horas después de administrado. Sin embargo, la grasa
es un depósito bastante estable, por su flujo sanguíneo relativa-
mente lento.
El hueso. Las tetraciclinas (como otros agentes quelantes de
iones metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan
en el hueso por adsorción en la superficie cristalina de dicho
tejido e incorporación final a la trama cristalina. El hueso puede
convertirse en un depósito de liberación lenta de agentes tóxi-
cos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos pueden
persistir mucho después de que cesó la exposición o contacto.
La destrucción local de la médula roja también puede disminuir
el aporte de sangre y prolongar el efecto de depósito, porque el
agente tóxico queda separado e independiente de la circulación,
lo cual puede agravar más el daño local directo al hueso. De este
modo, se establece un círculo vicioso en el que, cuanto mayor
sea la exposición al agente tóxico, tanto más lenta será su elimi-
nación.
Depósitos transcelulares. Los fármacos también cruzan las
células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares;
el principal depósito de este tipo son las vías gastrointestinales.
Las bases débiles se concentran de manera pasiva en el estóma-
go, desde la sangre, por la enorme diferencia de pH entre los dos
líquidos, y algunos medicamentos se secretan de manera activa
en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan
en el intestino. En dichos casos, y si el fármaco se absorbe con
lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales le servi-
rán de depósito.
Otros líquidos transcelulares, como el cefalorraquídeo, el
humor acuoso, la endolinfa y el líquido sinovial, por lo gene-
12 Sección I Principios generales
ral no acumulan cantidades totales importantes de medica-
mentos.
Redistribución. Por lo regular, el efecto de un fármaco
termina por intervención de fenómenos como la biotrans-
formación y la excreción, pero también puede ser conse-
cuencia de la redistribución de aquél desde el sitio de
acción hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto
fuertemente liposoluble, con acción en el encéfalo o el
aparato cardiovascular, se administra en forma rápida me-
diante inyección intravenosa o por inhalación, la redistri-
bución es el factor que más contribuye a la terminación
del efecto medicamentoso. En párrafos anteriores se seña-
laron los factores que intervienen en la redistribución de
los medicamentos.
Transferencia de fármacos por la placenta. La posi-
ble transferencia de fármacos a través de la placenta es un
hecho importante, porque hay algunos que pueden causar
anomalías congénitas. Si se dan inmediatamente antes de
la expulsión del producto también pueden tener efectos
adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta
más bien por difusión simple. Los que son liposolubles y
no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto desde
la circulación de la gestante. La penetración es mínima en
caso de medicamentos con alto grado de disociación o con
escasa liposolubilidad. No es preciso el concepto de que la
placenta constituye una barrera para el paso de fármacos.
Una idea más exacta es que el feto, por lo menos en cierta
medida, está expuesto a todos los fármacos que la madre
recibe.
BIOTRANSFORMACION
DE LOS FÁRMACOS
Las características lipófilas que facilitan el paso de los
medicamentos por las membranas biológicas y el acceso
ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del
organismo. La excreción del fármaco intacto (sin cambios)
a través de los ríñones interviene muy poco en la elimina-
ción global de casi todos los agentes terapéuticos, porque
los productos lipófilos que son filtrados por el glomérulo
son resorbidos en gran medida por las membranas tubula-
res. Por ello, la biotransformación de fármacos y otros pro-
ductos xenobióticos en metabolitos más hidrófilos resulta
esencial para que cese su actividad biológica y sean elimi-
nados del cuerpo. En términos generales, las reacciones
de biotransformación generan metabolitos inactivos más
polares, que se excretan fácilmente al exterior. Sin embar-
go, en algunos casos se producen metabolitos con potente
actividad biológica o con propiedades tóxicas. Muchas de
las reacciones de biotransformación metabólica que cul-
minan en la producción de metabolitos inactivos generan
metabolitos biológicamente activos, de compuestos endó-
genos. Los comentarios siguientes se refieren a la biotrans-
formación de los fármacos, pero son aplicables también al
metabolismo de todos los xenobióticos y de diversos com-
puestos endógenos, como esteroides, vitaminas y ácidos
grasos.
. i*
Biotransformaciones de fase I y fase II. Las reaccio-
nes de biotransformación de los fármacos se clasifican
según sean de funcional ización (fase I) o de biosíntesis
(fase II). Las primeras introducen o exponen un grupo fun-
cional del fármaco original. Por lo regular culminan en la
pérdida de la actividad farmacológica, si bien hay ejem-
plos de retención o intensificación de ésta. En casos raros,
el metabolismo conlleva también una alteración de la acti-
vidad farmacológica. Los profármacos son compuestos far-
macológicamente inactivos que se sintetizan con el objeto
de hacer llegar la máxima cantidad posible del producto
activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son
transformadas rápidamente en metabolitos biológicamen-
te activos, a menudo por hidrólisis de un enlace éster o
amida. Si no se excretan con rapidez por la orina, los pro-
ductos de las reacciones de fase I pueden combinarse con
compuestos endógenos y así formar un conjugado muy
hidrosoluble.
Las reacciones de conjugación de fase II culminan en la
formación de un enlace covalente entre un grupo funcio-
nal en el compuesto original por un lado, y ácido glucu-
rónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato por el otro;
estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos
y se excretan con rapidez en orina y heces. Un ejemplo
seria el metabolito glucurónido de morfina, un analgésico
más potente que el compuesto original. Los conjugados de
alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos
a desintegración enzimática de su enlace de conjugación
por parte de la microflora intestinal, con lo cual el fárma-
co original se libera y es devuelto a la circulación general.
A este fenómeno de recirculación enterohepática puede
atribuirse una eliminación lenta del fármaco del organis-
mo y un efecto más duradero.
Sitio de biotransformación. Por lo común, la conver-
sión metabólica de los fármacos es tarea de enzimas. Los
sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransfor-
mación están en el hígado, si bien cada tejido estudiado
posee alguna actividad metabólica. Otros órganos con no-
table capacidad metabólica son ríñones, vías gastrointesti-
nales, piel y pulmones. Después de la administración extra-
parenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis
puede ser inactivada por mecanismos metabólicos en el
hígado o los intestinos, antes de llegar a la circulación ge-
neral; este metabolismo de primer paso limita en gran
medida la "disponibilidad" de fármacos fuertemente meta-
bolizados, después de su ingestión. Dentro de una célula
particular, gran parte de la actividad farmacometabolizante
reside en el retículo endoplásmico y el citosol, aunque tam-

bien pueden efectuarse biotransformaciones medicamen-
tosas en mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plas-
mática. Con la homogenización y la centrifugación dife-
rencial de tejidos se rompe el retículo endoplásmico y los
fragmentos de la membrana forman microvesículas, lla-
madas microsomas. Así, las enzimas que metabolizan fár-
macos en el retículo endoplásmico suelen clasificarse como
microsómicas. Los sistemas enzimáticos que intervienen
en las reacciones de fase I están situados más bien en el
retículo endoplásmico, en tanto que los de enzimas que
intervienen en la conjugación (fase II) son más bien cito-
sólicos. A menudo, las sustancias biotransformadas por re-
acción de fase I en el retículo endoplásmico se conjugan
en la fracción citosólica de la misma célula.
Sistema de monooxigenasa del citocromo P450. La fami-
lia de enzimas del citocromo P450 constituye el principal cata-
lizador de las reacciones de biotransformación de medicamen-
tos.Jjesde su origen, hace más de 3 500 millones de años, la
familia del gen del citocromo P450 se ha diversificado para en-
cargarse del metabolismo de un número creciente de sustan-
cias ambientales, toxinas en alimentos, y fármacos. La super-
familia de enzimas así obtenida cataliza muy diversas reacciones
de oxidación y reducción, y posee actividad en un grupo quí-
micam^ñte~muy heterogéneo de sustratos. Las enzimas del ci-
tocromo P450 son proteínas de membrana con hem (hemo)
localizadas en el reücula^ndoplásjTiicíiIiscLde innumerables te-
jidos; dichas hemoproteínas están en estrecha relación con
una segunda proteína de membrana, la reductasa de NADPH-ci-
tocromo P450, a una razón aproximada de 10 moléculas de cito-
cromo P450 por una de reductasa. La reductasa flavoproteínica
contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavi-
na y del dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de uno
o dos electrones necesarios para la reacción de oxidación.
La interacción entre las proteínas del citocromo P450 y la re-
ductasa se ve facilitada por la bicapa de lípidos en que están
incluidas.
Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de mono-
oxigenasa microsómica necesitan de la hemoproteína citocromo
P450, de la reductasa de NADPH-citocromo P450, de NADPH
y del oxígeno molecular. La reacción de oxidación multifásica
se ilustra de modo esquemático en la figura 1-3. El sustrato
xenobiótico reacciona con la forma oxidada del citocromo P450
(Fe3+), para formar un complejo de enzima y sustrato. La reduc-
tasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH, que a su
vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450-xenobiótico.
El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2") reacciona
con oxígeno molecular y un segundo electrón de NADPH dona-
do a través de la misma reductasa de flavoproteína, para formar
una especie de oxígeno activado. En las fases finales se libera
un átomo de oxígeno en forma de agua, y otro se transfiere al
sustrato. Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, la
enzima oxidada (citocromo P450) se regenera. Las biotrans-
formaciones oxidativas catalizadas por las monooxigenasas de
citocromo P450 incluyen hidroxilación aromática y de cadena
lateral, desalquilación de N, O y S, oxidación de N, sulfoxidación,
hidroxilación de N, desanimación, deshalogenación y desul-
furación (N = nitrógeno; O = oxígeno; S = azufre). También se
advierte catálisis de reacciones reductivas, por acción de enzi-
Capitulo I Farmacocinética 13
Id = fármaco 1 ^ 4 0 = citocromo P450
Fig. 1-3. Mecanismo de activación de oxigeno y oxidación del medi-
camento por acción del citocromo P450.
El hierro del hem en el sitio activo se indica con el símbolo Fe. Los
electrones son aportados por NADPH, por medio de la reductasa del
citocromo P450.
mas de citocromo P450 y por lo común en un medio con baja
tensión de oxígeno. La única característica estructural común al
grupo heterogéneo de xenobióticos oxidados por enzimas de ci-
tocromo P450 es su gran liposolubilidad. En el cuadro 1-2 se
dan detalles y ejemplos de las biotransformaciones catalizadas
por el citocromo P450.
En seres humanos se han identificado 12 familias del gen de
citocromo P450, y a menudo en una sola célula existen diversas
enzimas de esta índole. La clasificación corriente de la familia
de multigenes de citocromo P450 se basa en la similitud de "se-
cuencias" de proteínas individuales. Los miembros de una fami-
lia génica particular tienen una identidad que incluye más de
40% de los aminoácidos. Una familia particular del citocromo
P450 suele subdividirse en subfamilias, de tal manera que las
sucesiones o secuencias proteínicas dentro de la misma sub-
familia son idénticas en más de 55% de los casos. LasJkmüias
1, 2 y 3 del citocromo P450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las
enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotrans-
formaciones medicamentosas, si bien los productos génicos de
las demás familias del citocromo son importantes en el metabo-
lismo de compuestos endógenos, esteroides-y-ácidos-^rasos. En
la figura 1-4 se muestra la contribución relativa de las principa-
les enzimas de citocromo P450 del ser humano en el metabolis-
mo de fármacos. Corno resultado de la especificidad relativa-
mente pequeña por sustrato entre las proteínas del citocromo
P450, dos o más enzimas individuales suelen catalizar una reac-
ción de biotransformación particular. CYP3A4 interviene en la
biotransformación de casi todos los fármacos,"y"sé expresa en
niveles notables fuera del hígado. Se sabe ahora que un factor
importante que contribuye a la poca biodisponibilidad de mu-
14 Sección I Principios generales

Cuadro 1-2. Principales reacciones de biotransformación de los fármacos

Reacción Ejemplos

I. REACCIONES OXIDATIVAS

N-Desalquilación RNHCH3 -> RNH2 + CHzO Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina,

morfina, tamoxifeno, teofilina

0-Desalquüación ROCH3 ROH + CH20 Codeina, indometacina, dextrometorfán

Hidroxilación alifática OH Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, me-

I probamato, ciclosporína, midazolam
RCH2CH3 RCHCH3
Hidroxilación aromática R R R

Fenilhidantoina, fenobarbital, propranolol, fe-

-> nilbutazona, etinilestradiol

N-Oxidación RNH 2 -> RNHOH Clorfeníramina, dapsona

R1.
N
NH -> N-OH Guanetidina, quinidina, acetaminofén
R2 R
/
2

S-OxídacÍ6n Ri
V V
-» S-0 Cimetidina, clorpromazina, tiorídazina

Desaminación OH O
RCHCH3^R—C—CHg-^-R—C—CH3 + NH2 Diazepam, anfetamina
NH, NHo

II. REACCIONES DE HIDRÓLISIS

O
II
R 1 COR 2 -»R 1 COOH + R2OH Procaína, aspirina, clofibrato
O
II
R ^ N R g - ^ R i C O O H + RzNHg Lidocaina, procainamida, indometacina

III. REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Glucuronidación COOH COOH

-o /-°?" R
^OH \ +R-OH->(¡OH )+UDP Acetaminofén, morfina, diazepam
OH I "\ OH í
OH
OH UDP
UDP-ácido glucurónico
Sulfación
R—O —S—OH Acetaminofén, esteroides, metildopa
II
ROH O
+ » +
3' -fosfoadenosina-5' - 3' -fosfoadenosina-
fosfosulfato (PAPS) 5'fosfato
Acetilación O
II
f*\ + RNH2 C + CoA-SH Sulfonamida, isoniazida, dapsona,
CoAS CH3 RNH / \CH 3 clonazepam
Acetil C o A

CYP2E1
CYP1A2
Fig. i-'/. Proporción de fármacos metabolizados por las principales acetilación de aminas, hidrazinas y sulfonamidas. A diferencia
enzimas del citocromo P450.
• ' • • ' • • • -
Los cálculos se basan en una revisión de las publicaciones sobre el
tema. En muchos casos se incluye un solo fármaco en más de dos
categorías. La amplitud del metabolismo de CYP2C refleja el co-
rrespondiente a CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18 y CYP2C19.
chos fármacos ingeridos es el extenso metabolismo por parte de
CYP3A4 en las vías gastrointestinales.
Enzimas hidrolíticas. En el cuadro l-2 se resumen las reac-
ciones de las principales enzimas hidrolíticas. Se han identifica-
do diversas esterasas y amidasas inespecíficas en el retículo en-
doplásmico de hígado, intestino y otros tejidos del organismo
humano. Los grupos alcohol y amina que quedan libres después
de la hidrólisis de esteres de amidas constituyen sustratos idó-
neos para reacciones de conjugación. En el retículo endoplásmi-
co de casi todos los tejidos se detecta la hidrolasa de epóxido.
microsómica, muy cerca de las enzimas del citocromo F45U. bsta
suele considerarse como enzima de desinloxicaciQn, porque
hidroliza arenóxidos fuertemente reactivos generados de las re-
acciones de oxidación del citocromo P450, hasta metabolitos
...
inactivos hidrosolubles del tipo del transdihidrodiol. Las enzir
mas proteasas y peptidasas están diseminadas extensamente en
dichos tejidos e intervienen en la biotransformación de fárma-
cos polipéptidos. Con el interés creciente por la aplicación tera-
péutica de proteínas y péptidos, estas reacciones enzimáticas han
adquirido gran importancia. La penetración de las membranas
biológicas por los fármacos obliga a inhibir dichas enzimas o
disimular sus sustratos.
Reacciones de conjugación. La característica distintiva de las
reacciones de conjugación de fase II es la necesidad que éstas
tienen de energía. Desde el punto de vista cuantitativo, la glucu-
ronidación es la reacción de conjugación más importante. Las
glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina (UDP-glucurono-
siltransferasas) catalizan la transferencia de una molécula de
ácido glucurónico activado, para unirse con alcoholes aromáti-
cos y alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y los grupos sulfhi-
drilo libres de compuestos exógenos y endógenos, y así formar
conjugados de glucurónido con oxígeno, nitrógeno y azufre. La
mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucurónido esti-
Capítulo 1 Farmacocinética 15
mula y facilita su eliminación por la orina o la bilis. A diferencia
de la mayor parte de las reacciones de fase II, que son de índole••* - . 1
citosólica, las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas micro-
sómicas. Su ubicación en la membrana microsómica facilita el
acceso directo a los metabolitos formados en las reacciones de
fase I. Además de los grandes niveles de excreción en el hígado,
también se identifican UDP-glucuronosiltransferasas en riñon,
intestinos, encéfalo y piel. Otra reacción de conjugación impor-
tante de los grupos hidroxilo es la sulfación. Las sulfotransferasas
citosólicas catalizan la transferencia del azufre inorgánico pro-
veniente de la molécula donante activada 3'-fosfoadenosina-
5'fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes alifáticos.
La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas
y las sulfotransferasas culminan en la formación de conjugados
de sulfato fenólico, con el uso de dosis pequeñas, pero facilita la
aparición de conjugados de glucurónidos, con altas dosis. Una
familia de las N-acetiltransferasas es la que se encarga de la
de casi todos los conjugados con fármacos, los metabolitos :
' • - • • > • ' ' : • ' • ' - " • ' ••• • ' • ^ - - • - ' •
acetilados suelen ser menos hidrosolubles que el fármaco origi-
nal, propiedad que prolonga su eliminación hacia el exterior. La
conjugación de metabolitos electrófilos de xenobióticos con el
glutatión (tripéptido) representa una vía de desintoxicación im-
portante para fármacos y carcinógenos (Commandeur y col.,
1995). Las enzimas glutatión S-transferasas que catalizan dichas
reacciones son parte de una familia multigénica y se expresan
en casi todos los tejidos. Los conjugados de glutatión se degra-
dan en derivados cisteínicos y más tarde son acetilados por un
grupo de enzimas presentes principalmente en el riñon, hasta-< - » -
formar conjugados de N-acetilcisteína que en conjunto se deno-
minan ácidos mercaptúricos. Los derivados de dichos ácidos
constituyen los últimos metabolitos que se excretan por la orina.
La mediación y la conjugación con los aminoácidos glicina,
glutamina y taurina son reacciones menos frecuentes a los fár-
macos, pero representan respuestas importantes en el caso de
compuestos endógenos. •—-
Factores que modifican la biotransformación de los fár-
macos. En la regulación de las reacciones de biotrans-
formación de los fármacos intervienen factores genéticos*.
7
...
ambientales v„fisioIógicos. Los más importantes son los
polimorfismos regidos por mecanismos genéticos, en las
oxidaciones y conjugaciones de los productos medicamen-
tosos; el empleo concomitante de otros fármacos; la expo-
sición a contaminantes ambientales y sustancias químicas
industriales, enfermedades, estado general y edad; al pa-
recer, estos factores son los que explican la menor efica-
cia, la mayor duración de los efectos farmacológicos y la
intensificación de la toxicidad de los fármacos.
Inducción. La mayor síntesis de novo de proteína del
citocromo P450 se produce por el contacto con algunos
fármacos y contaminantes ambientales; la inducción de la
enzima hace que aumente la tasa de" biotransformación y
disminuya correspondientemente la disponibnMacTo^cti-
vidad del fármaco original. En el caso de productos que se
metabolizan hasta una especie reactiva, la inducción pue-
de generar mayor toxicidad. En ocasiones, un compuesto
particular induce la biotransformación de otros, y también
16 Sección l Principios generales
su propio metabolismo. Un ejemplo bien demostrado de la
llamada autoinducción lo ofrece el anticonvulsivo carba-
mazepina.
Los inductores por lo común muestran específicidad^or
una familia particular de citocromo P450, a pesar de que,
dentro de ella, sustancias con estructuras químicas dife-
rentes pueden tener efectos similares. Por ejemplo, la ex-
posición a hidrocarburos aromáticos policíclicos en con-
taminantes industríales, humo de cigarrillos y carnes asadas
al carbón induce en forma extraordinaria la actividad de la
familia CPY1A en el hígado y fuera de él. Los inductores
prototípicos de otras enzimas de citocromo P450 incluyen
los glucocorticoides y anticonvulsivos (CYP3A4), isonia-
zida, acetona y el consumo crónico de etanol (CYP2E1).
Muchos inductores de los citocromos P450 también indu-
cen la actividad de enzimas que intervienen en biotrans-
formaciones de fase II, como las glucuronosiltransferasas
y las transferasas de glutatión.
Inhibición. La inhibición de las enzimas de biotransfor-
mación ocasiona mayores niveles del fármaco original,
prolongación de los efectos intrínsecos y una mayor inci-
dencia de intoxicación medicamentosa. La competencia
entre dos o más fármacos por la unión al sitio activo de la
misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de
dichos agentes, con base en las concentraciones relativas
de cada sustrato y sus afinidades por la enzima. La inhibi-
ción de la familia CYP2D6 por la quinidina, es un ejemplo
clínicamente importante de inhibición competitiva. La ci-
metidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidati-
vo al formar un complejo fuertemente unido, con el hierro
del hem del citocromo P450. En el caso de antibióticos
macrólidos, como la eritromicina y la troleandomicina, un
metabolito de dichos compuestos es la especie que se liga
a hem. Los inactivadores "suicidas" de las enzimas del
citocromo mencionado culminan en la destrucción del hem.
Ejemplos de inactivadores suicidas son el secobarbital y
esteroides sintéticos como la noretindrona y el etiniles-
tradiol. Un mecanismo de inhibición frecuente de algunas
de las enzimas de fase II es el agotamiento de los cofacto-
res necesarios.
Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que me-
jor explican las enormes diferencias en biotransformación
que se observan entre individuos de una población deter-
minada son las diferencias genéticas en cuanto a la capa-
cidad de cada persona para metabolizar un fármaco por
una vía particular. Las diferencias fenotípicas en la canti-
dad de medicamento que se excreta por una vía controlada
mediante mecanismos polimórfícos ha hecho que se clasi-
fique a las personas en metabol izad ores extensos (rápi-
dos) o limitados (lentos). En muchos casos el metabolis-
mo deficiente de un fármaco por una vía polimórfica ha
generado una mayor incidencia de efectos adversos entre
la población de metabolizadores lentos. Todas las deficien-
cias importantes en la actividad metabolizante de los fár-
macos se heredan con carácter recesivo autosómico.
El primer polimorfismo genético de esa índole relacionado
con la biotransformación medicamentosa se describió hace más
de 30 años en el caso de la N-acetilación de la isoniazida. Otros
fármacos con metabolismo notable que utilizan la vía de N-ace-
tilación polimórfica son procainamida, hidralazina, dapsona y
cafeína. Se cuenta con pruebas bioquímicas y moleculares de
que hay menores concentraciones de proteína funcional en el
hígado de los acetiladeccs lentos, como resultado de cambios
traduccionales. La íncidencijTSproximada del fenotipo de acetila-
dor lento es de 50% en estadounidenses de razas blanca y negra,
de 60 a 70% en los provenientes del norte de Europa y de sólo 5
a 10% en los de ascendencia asiática. Los primeros estudios
epidemiológicos sugirieron relación entre el fenotipo de ace-
tilador lento y la incidencia de cáncer vesical, y entre el fenotipo
de acetilador rápido y la incidencia de cáncer colorrectal.
Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vin-
culan con el metabolismo oxidativo de los fármacos son los co-
rrespondientes a debrisoquina y mefenitoína. La deficiencia en
la actividad de la hidroxilasa de debrisoquina en un subgrupo de
la población refleja una o más mutaciones en el gen CYP2D6, lo
cual puede ocasionar que las proteínas que éste genera queden
truncas o muestren menor actividad enzimática. Los sujetos pue-
den ser sometidos a estudio de fenotipo del estado del metabo-
lismo de CYP2D6 mediante administración de una sola dosis de
debrisoquina y medición en la orina de la proporción entre el
fármaco intacto y la 4-hidroxidebrisoquina. Estudios a gran es-
cala de la detección del fenotipo de CYP2D6 indican una inci-
dencia de 5 a 10% del fenotipo de metabolizador lento en suje-
tos de raza blanca, y de 1 % en asiáticos. En 95% de la población,
el fenotipo comentado puede conocerse con precisión de mane-
ra anticipada, mediante el estudio de una muestra de sangre y la
aplicación de métodos de genotipo. En la actualidad se ha iden-
tificado como sustratos de la proteína CYP2D6 un número cre-
ciente de agentes de acción cardiovascular, fármacos psicoactivos
y derivados de la morfina. El trastorno en el metabolismo de
encainida, flecainida, metoprolol y perfenazina en los metabo-
lizadores lentos de debrisoquina conlleva una mayor incidencia
de efectos adversos. No se han dilucidado los vínculos entre el
fenotipo de metabolizador extenso de CYP2D6 y la incidencia
de cánceres de pulmón y de vejiga. También se ha descrito un
polimorfismo genético de la hidroxilación estereoselectiva de
S-mefentoína en la posición 4'; los sujetos que metábolizan en
forma deficiente la 4'hidroxilación de S-mefentoína compren-
den 3 a 5% de la población estadounidense de raza blanca y
20% de la asiática. El omeprazol y otros inhibidores de la bom-
ba de protones constituyen sustratos para esta enzima del cito-
cromo P450. El defecto que mejor explica el fenotipo del meta-
bolizador deficiente de S-mefentoína es la mutación de un solo
par de bases en el gen CYP2C19, que crea un sitio de "separa-
ción" aberrante y permite la introducción de un codón prematu-
ro de cesación, lo que da lugar a la traducción de una proteína
CYP2C19 truncada e inactiva.
Enfermedades. La función hepática deficiente de sujetos con
hepatitis, hepatopatía alcohólica, hígado adiposo, cirrosis biliar
y hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en la bio-
transformación de fármacos por dicha viscera. El grado de dis-
minución de la actividad de monooxigenasa del citocromo P450
y de la eliminación por el hígado es proporcional a la gravedad
del daño hepático. En individuos con disfunción de esta viscera,
la disminución de la biotransformación hepática de tolbutami-

da, diazepam y morfina se ha relacionado con intensificación de
las respuestas farmacológicas. La disminución del flujo de san-
gre por el hígado, característica de la insuficiencia cardiaca o el
bloqueo /?-adrenérgico, también afecta y disminuye la rapidez
de biotransformación hepática. El metabolismo de fármacos con
una razón alta de extracción por parte del hígado está limitado
por el aporte sanguíneo a dicha glándula. En esos casos, la dis-
minución del flujo de sangre por el hígado hace que se reduzcan
la biotransformación y la eliminación del fármaco original, y en
consecuencia, prolonga su efecto. Ejemplos de fármacos con
razones altas de extracción que muestran alteración en su elimi-
nación por cambios en el flujo sanguíneo hepático son: lidocaí-
na, propranolol, verapamil y amitriptilina.
Edad y sexo. Las enzimas funcionales del citocromo P4S0 son
detectables en una fase relativamente temprana del desarrollo
fetal, si bien los índices del metabolismo oxidativo en esa etapa
son menores que los que se observan después del nacimiento.
No se ha definido con exactitud la importancia de las enzimas
individuales de citocromo P450 en las reacciones de biotrans-
formación fetales. Sin embargo, la presencia de una peculiar pro-
teína CYP3A7 del citocromo P450 refuerza la participación de
la familia de GYP3A en las biotransformaciones que se expre-
san exclusivamente en el feto. En éste hay también actividad
pequeña de fenómenos como glucuronidación, sulfación, conju-
gación con glutatión e hidrólisis de epóxido. Los neonatos tie-
nen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas las
reacciones de biotransformación de fase I, si bien lo hacen con
mayor lentitud que los adultos. En recién nacidos, una disminu-
ción notable de la glucuronidación de bilirrubina contribuye a la
hiperbilirrubinemia que á veces se observa. Los sistemas enzi-
máticos de fases I y II comienzan a madurar poco a poco des-
pués de las primeras dos semanas de vida, aunque el perfil de
evolución varia según el tipo de enzima.
En términos generales, dadas las disminuciones en la masa, la
actividad enzimática y el riego sanguíneo del hígado que trae
consigo el envejecimiento, la capacidad metabólica global de
este órgano es menor en el anciano. Las reducciones en la bio-
transformación (hepática) de fármacos con razones importantes
de extracción hepática en el anciano, es un fenómeno previsible
con base en la disminución de la cantidad de sangre que el higa-
do recibe, si bien es difícil hacer generalizaciones válidas, debi-
do a la enorme variación interindividual en cuanto a cambios
determinados por la edad y alteraciones en la función de los ór-
ganos. Sin embargo, es importante el que las disminuciones
propias de la senilidad en la biotransformación hepática guar-
dan relación con el sistema de monooxigenasa de citocromo
P450, en tanto que otras vías metabólicas, al parecer, no se alte-
ran en grado extraordinario por la edad. Los señalamientos clí-
nicos de que la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas es
menor en mujeres que en varones, sugiere que las variaciones
propias de cada sexo en las biotransformaciones medicamento-
sas pudieran ser importantes en la respuesta farmacológica y
tóxica de algunos productos medicamentosos. Sería aún prema-
turo hacer generalizaciones respecto a las diferencias propias de
cada género en el metabolismo de fármacos.
Interacciones metabólicas de los fármacos. La admi-
nistración simultánea de dos o más medicamentos suele
ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos. Aun-
Capitulo I Farmacocinética 17
que las interacciones medicamentosas pueden alterar pro-
cesos como la absorción, la unión a proteínas y la excre-
ción por orina, el efecto en la biotransformación es, en
términos generales, el más intenso. Las interacciones me-
dicamentosas originadas en el metabolismo dependen en
gran medida del metabolismo de fase I, por intervención
del sistema de enzimas del citocromo P450. Los medica-
mentos metabolizados por una misma enzima interactuarán
en forma competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que
aminora la rapidez del metabolismo del fármaco menos
afín. Si la vía afectada constituye el mecanismo principal
de eliminación del medicamento, pueden aumentar las con-
centraciones plasmáticas del fármaco original, y así pro-
longarse o intensificarse sus efectos intrínsecos. En mu-
chos casos, la inhibición competitiva del metabolismo en
cierta vía se ve disimulada por un incremento compensa-
torio en la biotransformación por vías alternas. Los anti-
bióticos macrólidos y los antimicóticos de tipo azol inhi-
ben la eliminación de diversos fármacos a través de la
competencia por el uso de CYP3A4. La inhibición del
metabolismo de warfarina, carbamazepina, ciclosporina y
midazolam (mediada por dicha proteína) por parte de la
eritromicina, se ha relacionado con niveles tóxicos del fár-
maco original. La inhibición de la biotransformación de
fenühidantoína por parte del dicumarol a menudo se ma-
nifiesta por ataxia y somnolencia. Conforme se amplían
los conocimientos acerca de las distintas enzimas del cito-
cromo P450 encargadas de vías metabólicas específicas,
es posible evaluar la probabilidad de efectos adversos que
derivan del uso de múltiples fármacos. Las interacciones
clínicamente importantes también se han relacionado con
otras enzimas de fase I, como epóxido hidroxilasa y xanti-
nooxidasa.
La administración conjunta de ácido valproico y carba-
mazepina genera incremento de las concentraciones plas-
máticas del metabolito farmacológicamente activo de esta
última, carbamazepina-10,11-epóxido, y en correspon-
dencia, surgen también signos de neurotoxicosis. La inte-
racción carbamazepina-ácido valproico se explica por el
potente efecto inhibidor de dicho ácido en la epóxido
hidrolasa microsómica, que disminuye la eliminación de
carbamazepina-10,11-epóxido.
Las interacciones intermedicamentosas también surgen
cuando un fármaco induce el metabolismo de otro. En este
caso la eliminación del medicamento aumentará y dismi-
nuirá el efecto farmacológico. Se reconoce a los barbitúri-
cos como inductores del metabolismo de diversos produc-
tos medicamentosos, como clorpromazina, doxorrubicina,
estradiol y fenühidantoína. La rifampicina es un inductor
potente de CYP3A4 de intestinos e hígado, y ha ocasiona-
do incrementos notables en la eliminación de corticoste-
roides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina, dia-
zepam, warfarina y digoxina. En muchos casos, hay que
aumentar la dosis del fármaco "disminuido" durante la
administración de rifampicina, a fin de conservar sus efec-
18 Sección 1 Principios generales
tos terapéuticos. Asimismo, durante el tratamiento con ri-
fampicina, se recomienda a las mujeres utilizar algún mé-
todo anticonceptivo que no sean las pildoras.
EXCRECIÓN (ELIMINACIÓN)
DE FÁRMACOS
Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea
inalterados o en la forma de metabolitos. Los órganos de
excreción, excluidos los pulmones, eliminan con mayor
eficiencia compuestos polares que sustancias de gran li-
posolubilidad. De ese modo, los fármacos liposolubles no
se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en com-
puestos más polares.
Los ríñones son los órganos más importantes para la eli-
minación de fármacos y sus metabolitos. Las sustancias
excretadas en heces son principalmente fármacos que no
se absorbieron por la vía oral o metabolitos excretados en
la bilis, que no se resorbieron en las vías gastrointestina-
les. La excreción de medicamentos a través de la leche
materna es importante, no por las cantidades eliminadas,
sino porque los productos excretados son fuente potencial
de efectos farmacológicos indeseables en el lactante que
se alimenta al seno materno. La excreción pulmonar es
importante por la eliminación de gases y vapores anestési-
cos (caps. 13, 14 y 16). A veces se excretan por dicha vía
cantidades pequeñas de otros fármacos o metabolitos.
Excreción renal. La excreción de fármacos y sus meta-
bolitos por la orina comprende tres procesos: filtración glo-
merular, secreción tubular activa, y resorción tubular pa-
siva.
La cantidad del fármaco que llega al interior del túbulo
por filtración depende de su unión fraccionaria a proteínas
plasmáticas y de su filtración glomerular. En el túbulo re-
nal proximal se agregan al filtrado glomerular algunos
aniones y cationes orgánicos, por medio de secreción tu-
bular activa mediada por portador. Muchos ácidos orgáni-
cos (como las penicilinas) y metabolitos (como los glucu-
rónidos) son transportados por el sistema que secreta
sustancias naturales, como el ácido úrico; las bases orgá-
nicas, como el tetraetilamonio, son transportadas por otro
sistema que secreta colina, histamina y otros alcalinos en-
dógenos. Los sistemas de portador son relativamente poco
selectivos y establecen competencia por el transporte de
iones orgánicos con carga semejante. Ambos sistemas son
también bidireccionales, y cuando menos algunos medi-
camentos se secretan y resorben de manera activa. No obs-
tante, el transporte de casi todos los iones exógenos es pre-
dominantemente secretor. El ejemplo más notable del
transporte bidireccional de un ácido orgánico endógeno
por los túbulos, se encuentra en el ácido úrico.
En las porciones proximal y distal de los túbulos, las
formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimen-
tan resorción pasiva neta. El gradiente de concentración
para la difusión retrógrada es generado por la resorción
del agua con ion sodio y otros iones inorgánicos. Las célu-
las de los túbulos son menos permeables a las formas
ionizadas de electrólitos débiles, de modo que la resorción
pasiva de tales sustancias depende del pH. Si la orina tu-
bular se toma más alcalina, se excretan con mayor rapidez
los ácidos débiles, sobre todo porque están más ionizados
y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular
se vuelve más acida, disminuye la excreción de los ácidos
débiles. La alcalinización y la acidificación de la orina ejer-
cen efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En
el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la ex-
creción de algunos fármacos puede acelerarse mediante la
alcalinización o acidificación apropiadas de la orina. La
alteración del pH urinario que ocasiona un cambio notable
en la eliminación depende del grado y persistencia del cam-
bio de pH y la contribución de la resorción pasiva de-
pendiente del pH a la eliminación total del fármaco. El
efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos
y bases débiles, con cifras de pKa dentro de los límites
del pH urinario (S a 8). Sin embargo, la alcalinización
de la orina ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos
en la excreción de un ácido relativamente fuerte, como
el salicílico, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8.0.
La fracción del fármaco no ionizado disminuiría así de 1
a 0.04%.
Excreción por bilis y heces. Muchos metabolitos medi-
camentosos que se forman en el hígado son excretados en
el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eli-
minarse por las heces, pero con mayor frecuencia se
resorben en la sangre para ser excretadas al final por la
orina. Los aniones orgánicos, como glucurónidos y cationes
orgánicos, son transportados de manera activa por la bilis,
mediante sistemas portadores semejantes a los que des-
plazan dichas sustancias a través del túbulo renal. Ningu-
no de ambos sistemas es selectivo, de modo que los iones
de carga similar pueden establecer competencia por el
transporte. Los esteroides y sustancias similares son lleva-
dos a la bilis por un tercer sistema portador. La eficacia
del hígado como órgano de excreción de conjugados de
glucurónido se ve limitada enormemente por la hidrólisis
enzimática que éstos experimentan después que la bilis se
mezcla con el contenido del yeyuno-íleon, y que el fárma-
co original se resorbe en el intestino. De esta manera, di-
chos compuestos pueden someterse a un "ciclaje" biliar
extenso, para ser excretados al final por los ríñones.
Excreción por otras vías. La excreción de fármacos por el
sudor, la saliva y tas lágrimas es poco importante en términos
cuantitativos. Depende más bien de la difusión de la forma no
ionizada liposoluble de los fármacos por las células epiteliales
de las glándulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la
saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Dado
que la concentración en este líquido corresponde a la del pías-

ma, la saliva puede ser un líquido biológico útil para medir las
concentraciones de medicamentos cuando resulta difícil o incó-
modo obtener sangre. Los mismos principios son aplicables a la
excreción de fármacos por la teche materna. Esta es más acida
que el plasma, por lo que en ella la concentración de compues-
tos alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmática, y la
de compuestos ácidos un poco menor. Compuestos no electróli-
tos, como el etanol y la urea, llegan fácilmente a la leche mater-
na, donde alcanzan igual concentración que en el plasma, inde-
pendientemente del pH de la leche.
La excreción por cabellos y piel es desdeñable, desde el punto
de vista cuantitativo, pero los métodos para la detección de me-
tales tóxicos en dichos tejidos tienen importancia en medicina
forense. La detección de arsénico en los cabellos de Napoleón,
lograda 150 años después de su administración, ha planteado
interesantes dudas respecto a la manera en que este personaje
murió, y a manos de quién. La conducta maniaca de Mozart du-
rante la preparación de su última gran obra, el Réquiem, quizá se
debió a una intoxicación por mercurio, pues en sus cabellos se
han detectado indicios del metal.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Una hipótesis fundamental de la farmacocinética clínica
es que existe una relación entre la respuesta farmacológi-
ca o tóxica a un medicamento, y la concentración medible
del mismo (p. e/'., en sangre). Dicha premisa ha sido corro-
borada en el caso de muchos productos medicamentosos
(apéndice II), aun cuando se sabe que algunas sustancias
no muestran una relación clara o simple entre su efecto
intrínseco (farmacológico) y su concentración en plas-
ma. En casi todos los casos, como se aprecia en la figura
1-1, la concentración del fármaco en la circulación gene-
ral guardará relación con la concentración que muestra en
sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológi-
cas que surgen pueden consistir en el efecto clínico busca-
do, un efecto tóxico o, en algunos casos, un fenómeno con-
secutivo que no guarda relación ni con la eficacia ni con
la toxicidad. La farmacocinética clínica tiene por objeto
esclarecer la relación más cuantitativa entre dosis y efec-
to, y el marco de referencia en que es posible interpre-
tar las cuantificaciones de las concentraciones de fárma-
cos en los líquidos biológicos. La importancia de la far-
macocinética en la atención clínica depende de la ma-
yor eficacia que pueda alcanzarse al cumplir los princi-
pios, cuando se escogen y modifican los regímenes po-
sológicos.
El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo
depende de diversas variables fisiológicas y fisiopatológi-
cas, que a menudo están determinadas por diferencias en
los parámetros farmacocinéticos. De éstos, los tres más
importantes son: depuración o eliminación, que es la ex-
presión de la capacidad del organismo para eliminar el
fármaco; volumen de distribución, que mide el espacio dis-
ponible en el cuerpo para contener el fármaco, y biodispo-
rtibilidad, referente a la fracción del medicamento que se
Capítulo 1 Farmacocinética 19
absorbe como tal en la circulación general. De menor im-
portancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y dis-
tribución del agente.
Depuración
Esta constituye el concepto más importante a considerar
cuando se planea un régimen racional para administrar un
fármaco durante largo tiempo. El clínico por lo común
intenta conservar concentraciones de equilibrio dinámico
del fármaco dentro de límites terapéuticos predetermina-
dos (apéndice II). Si se supone que existe biodisponibili-
dad completa, el equilibrio dinámico se logrará cuando la
tasa de eliminación sea igual a la de administración del
fármaco:
Dosificación - CL • Css (1-1)
donde CL es la depuración y C„ la concentración en equi-
librio dinámico del fármaco. De este modo, si se conoce la
concentración en equilibrio dinámico buscada en plasma o
sangre, la tasa de depuración del medicamento será el ele-
mento que rija la frecuencia con que debe administrarse.
El concepto de depuración es de enorme importancia y
utilidad en la farmacocinética del ser humano, porque la
que corresponde a un fármaco particular suele ser cons-
tante en muy diversas concentraciones de uso clínico. Lo
anterior es válido porque los sistemas de eliminación de
fármacos por lo común no están saturados y, por consi-
guiente, la rapidez absoluta de eliminación está en fun-
ción directa de la concentración del fármaco en plasma
(esencialmente). Una afirmación similar sería que la eli-
minación de casi todos los productos medicamentosos si-
gue una cinética de primer orden, es decir, se elimina una
fracción constante del producto por unidad de tiempo. Si
se saturan los mecanismos de eliminación de una sustan-
cia medicamentosa particular, la cinética llega a ser de or-
den cero, o sea que se elimina una cantidad constante por
unidad de tiempo. En tales circunstancias, la depuración
se vuelve variable. Los principios de la depuración de
medicamentos son semejantes a los de la fisiología renal;
por ejemplo, la depuración de creatinina se define como la
tasa de eliminación de dicho metabolito en la orina, en
relación con su concentración en plasma. En su nivel más
sencillo, la depuración de un producto medicamentoso es
la tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la
concentración del fármaco C en algunos líquidos biológi-
cos:
CL = Tasa de eliminación/C (1-2)
Es importante destacar que la eliminación no señala la can-
tidad de fármaco que se extrae o depura, sino, más bien, el
volumen de líquido biológico, como la sangre o el plasma,
20 Sección I Principios generales
que tendría que estar totalmente Ubre del fármaco para
poder explicar la eliminación. La depuración se expresa
en volumen por unidad de tiempo. Aún más, se le define
como la depuración de la sangre (CLb\ la del plasma (CLP),
o la que se basa en la concentración de medicamento libre
(CXU), según la concentración medida (Q, Cp o Cu).
La depuración por los órganos encargados de ella es
aditiva. La expulsión del fármaco puede ser consecuencia
de procesos que tienen lugar en ríñones, hígado y otros
órganos. Si la tasa de eliminación correspondiente a un
órgano dado se divide entre la concentración del fármaco
(p. ej., la concentración plasmática), se obtendrá la depu-
ración particular de ese órgano. En conjunto, al sumarse,
estas depuraciones separadas equivaldrán a la depuración
sistémica total:
^^•renal "*" ^^hepática ~*~ L - L 0 ( m r ~ ^-'í'sislémim \ 1 ~3_)
Otras vías de depuración son la de la saliva o el sudor, la
partición en el intestino, y el metabolismo en otros sitios.
La depuración sistémica total puede valorarse en una situa-
ción de equilibrio basal conforme a la ecuación 1-1. En lo que se
refiere a una sola dosis de medicamento con biodisponibilidad
completa y cinética de eliminación de primer orden, la depura-
ción sistémica total puede calcularse con base en el balance de
masas (equilibrio) y la integración de la ecuación 1-2 en función
del tiempo.
CL=Dosis/AUC (1-4)
donde AUC es el área total debajo de la curva, que describe la
concentración del fármaco en la circulación general en función
del tiempo (desde cero hasta infinito).
Ejemplos. En el apéndice II se señala que la depuración á\. la
cefalexína del plasma es de 4.3 mi • min-' • kg-', y por la orina se
excreta 91% del fármaco intacto. Si consideramos el caso de un
varón de 70 kg de peso, la depuración corporal total desde el
plasma equivaldría a 300 ml/min, y la depuración por ríñones
comprendería 91% de la eliminación. En otras palabras, los rí-
ñones pueden excretar cefalexína a un ritmo tal que aproxima-
damente 273 mi de plasma quedarían libres del fármaco cada
minuto. Dado que la depuración se supone constante en el pa-
ciente estable, la tasa total de eliminación de la cefalexína de-
penderá de la concentración en que esté presente en el plasma
(ecuación 1-2). El propranolol se depura a razón de 12 mi * min-1
• kg-' (en un varón de 70 kg de peso serían 840 ml/min), y tal
tarea la realiza casi exclusivamente el hígado. Por tanto, esta
glándula puede extraer todo el fármaco contenido en 840 mi de
plasma cada minuto. De los medicamentos incluidos en el apén-
dice II el labetalol posee una de las cifras más altas de depura-
ción plasmática, que es de 1 750 ml/min, misma que excede la
velocidad del flujo plasmático (sanguíneo) por el hígado, el ór-
gano más importante para la eliminación de dicho fármaco. Sin
embargo, dado que el labetalol se reparte fácilmente en los eri-
trocitos (CriJCp = 1.8) la cantidad de fármaco que llega al órga-
no de excreción es muchísimo mayor que la que se esperaría por
la medición de su concentración en plasma. La relación entre la
depuración plasmática y la sanguínea en estado de equilibrio
dinámico está dada por la ecuación siguiente:
CLb Cp \ Cp )
Es posible conocer la eliminación del labetalol desde la sangre
si se sustituye la proporción eritrocítica (r6c)/plasmática (p) y la
cifra promedio del hematócrito (fí = 0.45). En realidad, la depu-
ración del labetalol, si se mide en términos de su concentración
en sangre, es de 1 290 ml/min, una cifra más razonable. Se de-
duce entonces que la depuración desde el plasma puede llegar a
valores que no sean "fisiológicos". Un medicamento que esté a
una concentración extraordinariamente baja en el plasma y alta
en los eritrocitos (como la mecamilamina) puede tener una de-
puración plasmática de decenas de litros por minuto. Sin embar-
go, si se utiliza la concentración del fármaco en sangre para de-
finir su depuración, la cifra máxima posible de ésta será igual a
la suma de la sangre que liega a los diversos órganos encargados
de la eliminación.
Como se señaló, la depuración de muchos medicamen-
tos es constante en las muy diversas concentraciones en
plasma o sangre que se observan en humanos; ello signifi-
ca que la eliminación no está saturada y que el ritmo al
que ocurre guarda proporción directa con la concentra-
ción del fármaco (ecuación 1-2). En el caso de sustancias
que muestran eliminación saturable o dependiente de la
dosis, la depuración vanará según la concentración del
medicamento, conforme a la ecuación siguiente:
Depuración plasmática total = vJ(Km + Cp) (1-6)
donde Km representa la concentración plasmática en la cual
se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación (en
unidades de masa/volumen) y vm es igual a dicha tasa
(en unidades de masa/tiempo); la ecuación anterior es muy
similar a la de Michaelis-Menten, que se usa en cinética
de enzimas. La elaboración de los regímenes posológicos
correspondientes a dichos fármacos es más compleja (véase
más adelante).
Para entender los efectos de variables patológicas y fisiológi-
cas en la eliminación de los fármacos, en particular la corres-
pondiente a un órgano determinado, será útil ampliar la defini-
ción de depuración. La tasa de eliminación de un medicamento
por un órgano particular puede definirse en términos del aporte
de sangre que éste recibe y la concentración del producto medi-
camentoso en ese líquido. La velocidad de "presentación" del
medicamento al órgano sería el producto del flujo sanguíneo (Q)
por la concentración del medicamento en sangre arterial (CA\ y
la velocidad con que el fármaco sale del órgano seria el produc-
to de dicho flujo por la concentración del medicamento en san-
gre venosa (CV). La diferencia entre estas velocidades, en equi-
librio dinámico, sería la tasa de eliminación del fármaco:
= Q CA
Tasa de eliminación ' ~ Q'Cv
= Q(CA ~ Cv) (1-7)

Si se divide la ecuación 1-7 entre la concentración del medica-
mento que llega al órgano de eliminación, que es Cx, se obtiene
una expresión de la depuración del fármaco por parte del órgano
en cuestión:
CLón¡ano = Q ( C A ~ C V ) = Q • E (1-8)
La expresión (CA - CV)/CÁ en la ecuación 1-8 podría denominar-
se razón de extracción del medicamento (E).
Depuración por el hígado. Los conceptos planteados en
la ecuación 1-8 tienen enorme trascendencia en lo que toca
a medicamentos que son eliminados por el hígado. Consi-
deremos el caso de un producto farmacéutico que se eli-
mina eficazmente de la sangre medíante procesos hepáti-
cos, es decir, biotransformación, excreción o ambas, del
producto intacto en la bilis. En este caso, será pequeña la
concentración del medicamento en la sangre que salga del
hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad, y la
depuración del fármaco de la sangre tendrá como elemen-
to limitante el flujo de este líquido por el hígado. Los fár-
macos que son eliminados eficazmente por esta viscera
(como los señalados en el apéndice II, cuyas tasas de de-
puración exceden de 6 ml,minNkg"1, como la clorproma-
zina, el diltiazem, la imípramina, la lidocaína, la morfina y
el propranolol), muestran restricción en su tasa de elimi-
nación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez
con que son transportados por la sangre a los sitios de eli-
minación presentes en el hígado.
Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por
ejemplo, las ecuaciones expuestas en párrafos anteriores no tie-
nen en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre
y los tejidos, ni permiten estimar la capacidad intrínseca del hí-
gado o de los ríñones para eliminar un medicamento en caso de
no haber las limitaciones impuestas por el flujo de sangre. Tam-
bién se ha propuesto, en diversos modelos de eliminación hepá-
tica (Roberts y col., 1988), extender las relaciones de la ecua-
ción 1-8 a fin de incluir expresiones referentes a la unión con
proteínas y depuración intrínseca. Todos esos modelos indican
que, cuando es grande la capacidad del órgano de eliminación
para metabolizar el fármaco, en comparación con la tasa de pre-
sentación del medicamento, la depuración será muy cercana a la
cifra del flujo de sangre por dicho órgano. En cambio, si la capa-
cidad metabólica es pequeña en comparación con la tasa de pre-
sentación del fármaco, la depuración será proporcional a la frac-
ción libre en la sangre y a la depuración intrínseca del órgano.
La apreciación de estos conceptos permite al clínico entender
diversos resultados experimentales, a veces desconcertantes. Por
ejemplo, la inducción enzimática o las hepatopatías pueden cam-
biar la tasa de metabolismo de un fármaco en el sistema aislado
de las enzimas microsómicas hepáticas, pero no modificar la
depuración en el organismo animal entero. En el caso de un fár-
maco con una gran razón de extracción, la depuración depende
del flujo sanguíneo y los cambios en la depuración intrínseca
por inducción enzimática o hepatopatía deben tener poco efec-
to. Asimismo, en el caso de fármacos con una gran razón de
Capítulo l Farmacocinética 21
extracción, los cambios en la unión a proteínas por enfermedad
o interacciones competitivas, deben tener poco efecto en la de-
puración. Por otro lado, las alteraciones en la depuración intrín-
seca y la unión a proteínas afectarán la depuración de fármacos
con proporciones pequeñas de extracción, pero deben tener poco
efecto las modiñcaciones en el flujo sanguíneo.
Depuración por los ríñones. La depuración de un fárma-
co por los ríñones culmina en su aparición sin modifica-
ciones en la orina; los cambios en las propiedades farma-
cocinéticas de los medicamentos causados por nefropatía
también pueden explicarse en términos del concepto de
depuración o eliminación. Sin embargo, es necesario con-
siderar las complicaciones que derivan de la filtración, la
secreción activa y la resorción. La velocidad de filtración
de un medicamento depende del volumen del líquido fil-
trado por el glomérulo y la concentración libre del fárma-
co en plasma, dado que no se filtra el que está ligado a
proteínas. La velocidad de secreción del fármaco por el
riñon dependerá de su unión a proteínas que intervienen
en el transporte activo, en comparación con la cantidad
ligada a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de
dichos portadores, la velocidad de transferencia del fár-
maco por la membrana tubular y la rapidez con que el
medicamento llega al sitio de secreción. Las influencias
de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo
y el número de nefronas funcionales, son análogas a los
principios expuestos en párrafos anteriores en lo referente
a la eliminación por el hígado.
Distribución
Volumen de distribución. El segundo parámetro funda-
mental que resulta útil para entender los procesos de eli-
minación de un fármaco es el volumen. El volumen de
distribución (V) relaciona la cantidad de fármaco en el or-
ganismo con la concentración que presenta (C) en la san-
gre o el plasma, según el líquido que se mida. Dicho volu-
men no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico
identificable, sino sólo al volumen de líquido que se re-
queriría para contener todo el fármaco en el cuerpo a las
mismas concentraciones en que está presente en la sangre
o el plasma:
V- Cantidad del fármaco en el cuerpo/C (1-9)
El volumen plasmático de un varón típico de 70 kg es de 3 L;
el sanguíneo, de unos 5.5 L; el volumen de liquido extracelular
(fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma
total, de unos 42 litros. Sin embargo, muchos medicamentos tie-
nen volúmenes de distribución que rebasan con mucho las cifras
seftaladas. Por ejemplo, si se administraran 500 /ig de digoxina
a un sujeto de 70 kg de peso se observaría una concentración
plasmática aproximada de 0.7 ng/ml. Si la cantidad del fármaco
en el cuerpo se divide entre la concentración prismática se ob-
22 Sección I Principios generales
tendrá un volumen de distribución de digoxina de unos 700 L,
o una cifra 10 veces mayor que el volumen corporal total de
un varón de 70 kg de peso. De hecho, la digoxina, que es rela-
tivamente hidrófoba, se distribuye de preferencia en músculos
y tejido adiposo y en sus receptores específicos, de tal manera
que queda una cantidad pequeñísima de ella en el plasma. En el
caso de productos medicamentosos que se ligan fuertemente a
proteínas plasmáticas, pero que no se unen a los componentes
tisulares, el valor del volumen de distribución se acercará al del
volumen plasmático. En cambio, algunos fármacos tienen volú-
menes grandes de distribución, a pesar de que gran parte del
medicamento en la circulación esté ligado a la albúmina, porque
dichos fármacos son también "secuestrados" en cualquier otro
sitio.
El volumen de distribución puede variar ampliamente
con arreglo al pKa del fármaco, el grado de unión a las
proteínas plasmáticas, el coeficiente de partición del fár-
maco en grasa, el grado de unión a otros tejidos, y otros
factores. Como cabría esperar, el volumen de distribución
de un fármaco particular cambia en función de la edad, el
sexo del individuo, las enfermedades (si las hay), y la com-
posición corporal.
Para describir la distribución de los medicamentos sue-
len utilizarse algunos términos volumétricos que se han
obtenido o calculado en diversas formas. El volumen de
distribución que se define en la ecuación 1-9 considera
al organismo como un solo compartimiento homogéneo.
En ese modelo unicompartamental, todo el fármaco que
llegue al organismo pasa directamente al compartimien-
to central, y la distribución de la sustancia es instantá-
nea en todo el volumen (V). La eliminación o depuración
desde dicho compartimiento sigue una cinética de primer
orden, como se define en la ecuación 1-2, es decir, la can-
tidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depen-
de de la cantidad (concentración) del producto medica-
mentoso en el compartimiento corporal. La figura 1-5, A
y la ecuación 1-10 describen la disminución de la con-
centración plasmática con el paso del tiempo, correspon-
diente a un medicamento introducido en dicho comparti-
miento.
C = (Dosis/1^) • exp(- kt) (1-10)
donde k es la constante de tasa de eliminación del fármaco
desde el compartimiento; dicha constante guarda relación
inversa con el periodo de semieliminación, o vida media,
del medicamento (k = 0.693/**).
En muchísimos fármacos, el modelo unicompartamental
"idealizado" que hemos señalado, no describe todo el cur-
so cronológico que sigue la concentración plasmática; es
decir, habrá que diferenciar entre algunos depósitos tisu-
lares y el compartimiento central, y la concentración del
medicamento parece disminuir en una forma que podría
describirse en términos exponenciales múltiples (véase la
fig. 1-5, B).
Tasa de distribución del medicamento. La degradación ex-
ponencial múltiple que se observa en un fármaco que es elimi-
nado del organismo por medio de una cinética de primer orden
es consecuencia de diferencias en la rapidez con que el fármaco
se equilibra con los depósitos tisulares. Esta rapidez, o tasa de
equilibrio, dependerá de la razón o cociente entre la irrigación
hística y la partición del medicamento en el interior del tejido.
En muchos casos, grupos de tejidos con razones irrigación: par-
tición similares alcanzaran el equilibrio prácticamente con la mis-
ma rapidez, de manera que se observa sólo una fase de distribu-
ción (disminución inicial rápida de la concentración, fig. 1-5,
S). Es como si el fármaco comenzara en un volumen "central",
que comprende los depósitos plasmático y tisular que están en
equilibrio rápido con él, y se distribuyera hasta llegar a un volu-
men "final", punto en el cual las concentraciones del medica-
mento en el plasma disminuirán en una forma logarítmica lineal
a una velocidad k (fig. 1-5, B).
Si el patrón o proporción de la sangre que fluye a diversos
tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro
individuos, también se modificarán las tasas de distribución del
medicamento en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flu-
jo sanguíneo también pueden hacer que algunos tejidos que es-
taban originalmente en el volumen "central" se equilibren con
una lentitud mucho mayor, al grado de que aparezcan únicamente
en el volumen "final"; esto significa que parecerá que los volú-
menes centrales varían con estados patológicos que alteran el
flujo de sangre regional. Después de administración intravenosa
rápida, las concentraciones del fármaco en plasma pueden ser
mayores en sujetos con riego deficiente (como sería en el cho-
que), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado. Estas altas
concentraciones sistémicas ocasionan a su vez concentraciones
más altas (y efectos más intensos) en tejidos como el encéfalo y
el corazón, cuyo gran riego no ha sido disminuido por la altera-
ción del estado hemodinámico. Por tanto, el efecto de un medi-
camento en diversos sitios de acción es variable, y depende de
la suficiencia del riego sanguíneo que reciben.
Volumen multicompartamental Se han utilizado dos térmi-
nos diferentes para describir el volumen de distribución de fár-
macos que siguen una degradación exponencial múltiple. El pri-
mero, llamado K^ se calcula como la razón aritmética entre la
depuración y la rapidez de disminución de la concentración du-
rante la fase de eliminación (final) de la curva de concentración
logarítmica, en función del tiempo:
El cálculo del parámetro anterior es directo, y permite conocer
el volumen después de administrar una sola dosis del fármaco
por vías intravenosa o enteral (caso en que es necesaria una co-
rrección correspondiente a biodisponibilidad, de la dosis utili-
zada). Sin embargo, otro volumen de distribución multicom-
partamental puede ser más útil, especialmente cuando interesa
conocer el efecto dé los estados patológicos en la farmacocinéti-
ca. El volumen de distribución en equilibrio dinámico (V„) es
aquél en que el fármaco se distribuiría durante el estado de equi-
librio si estuviera en todo ese volumen en la misma concentra-
ción en que está en el líquido donde se mide (plasma o sangre).
Después de la administración intravenosa, el cálculo de V„ es
más complejo que lo que señala la ecuación 1-11, pero factible
 Capitulo ¡ Farmacocinética 23

•s¿ •
U
P
16 •
V == Dosis/C° C°=31
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O i *v 2 ¡
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1 • -f- —i i
4 6 8 10 12 4 6 8 10 12
TIEMPO (horas) TIEMPO (horas}

Fig, 1-5. Curvas de concentración plasmática-tiempo después de la administración intravenosa de 500 mg de un fármaco a un varón de 70 k
peso.
A. En este ejemplo las concentraciones del fármaco se midieron en el plasma dos horas después de administrado. La gráfica semilogarítmíca de
concentración plasmática en función del tiempo parecen indicar que el fármaco se eliminó de un solo compartimiento por un proceso de primer
orden (ecuación 1-10) con una vida media de cuatro horas (k = 0.693/tVj = 0.173 h ')• El volumen de distribución (V) puede conocerse a partir del
valor de Cp obtenido por extrapolación a t = 0(C%= 16/íg/ml). El volumen de distribución (ecuación 1-9) para el modelo unicompartamental es
de 31.3 L o 0.45 L/kg (V= dosis/CJ!). La depuración del fármaco de este ejemplo es de 92 ml/min; para un modelo unicompartamental CL-k- V.
B. La obtención de la muestra antes de dos horas señala que de hecho el fármaco sigue una cinética multiexponencial. La vida media de
eliminación terminal es de cuatro horas; la depuración es de 103 ml/min (ecuación 1-4); V¿rea es de 28 L (ecuación 1-11) y Vu es de 25.4 L. El
volumen de distribución inicial o "central" del fármaco (K, = dosis/CJÍ) es de 16.1 L. El ejemplo escogido indica que la cinética multicompartamental
a veces no se tiene en cuenta cuando se descuida el muestreo en fase temprana. En este caso particular hubo sólo un error de 10% en la cifra de
depuración cuando no se consideraron las características multicompartamentales. Muchos fármacos pueden seguir una cinética multicompartamental
durante lapsos importantes, y el hecho de no considerar la fase de distribución da tugar a importantes errores en los cálculos de la depuración y
en la evaluación de las dosis apropiadas.

(Benet y Galeazzi, 1979). Resulta más difícil calcular el Vss des-
pués de la administración enteral. A pesar de que VArea es un pa-
rámetro cómodo y de cálculo fácil, varía cuando la constante de
tasa de eliminación del fármaco cambia, aun cuando no se haya
modificado el espacio para distribución. Lo anterior se debe a
que la velocidad terminal de disminución de la concentración
del fármaco en sangre y plasma depende, además de la depura-
ción, de las tasas de distribución del producto entre los volúme-
nes central y final. V^ no tiene esta desventaja. Cuando se utili-
za la farmacocinética en decisiones de posología, las diferencias
entre Ván,„ y V^ por lo común carecen de importancia clínica. No
obstante, ambas se incluyen en el cuadro de Datos Farmacoci-
néticos, del apéndice II, según aparecen en las publicaciones
sobre el tema.
Vida media
La vida media (periodo de semieliminación, semivida, /./,)
es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la
cantidad del fármaco en el cuerpo para disminuir a la mi-
tad. En el caso más sencillo, que es el del modelo unicom-
partamental (fig. 1-5, A), la vida media puede calcularse
fácilmente y utilizarse para tomar decisiones en cuanto a
la dosificación del medicamento (posología). Sin embar-
go, como se señala en la figura 1-5, B, las concentraciones
del medicamento en plasma suelen seguir un patrón de dis-
minución multiexponencial, lo que hace posible calcular
dos o más términos para la vida media.
En lo pasado, los valores de vida media se informaban en tér-
minos de la fase dé eliminación logarítmica lineal. Sin embar-
go, conforme se logró mayor sensibilidad analítica, las concen-
traciones menores medidas parecían producir valores crecientes
de vida media terminal. Por ejemplo, se ha observado una vida
media terminal de 53 h en el caso de la gentamicina (en compa-
ración con las dos a tres h señaladas en el apéndice II), y el ciclo
por la bilis quizá explique el valor terminal de 120 horas de la
indometacina (en comparación con la vida media de 24 h señala-
da en e) apéndice II). La importancia de una vida media particu-
lar puede definirse en términos de la fracción de la depuración y
el volumen de distribución que se relacionan con cada vida me-
dia, y de si las concentraciones plasmáticas o las cantidades del
medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los índices o
medidas de respuesta. Las cifras únicas de vida media señaladas
para cada fármaco en el apéndice II representan el periodo de
semieliminación de mayor interés clínico.
Los primeros estudios sobre las propiedades farmacoci-
néticas de los medicamentos en casos de enfermedad no
24 Sección I Principios generales
generaban resultados precisos, porque dependían de la vida
media como único índice de modificaciones enlabiotrans-
formación del fármaco. Sólo en fecha reciente se ha ad-
vertido que la vida media es un parámetro derivado que
cambia en función de la depuración y del volumen de dis-
tribución. La ecuación siguiente incluye una relación
aproximada útil entre la vida media de interés clínico, la
depuración y el volumen de distribución en equilibrio di-
námico:
tm a 0.693 • VJCL (1-12)
La depuración es la medida de la capacidad que tiene el
organismo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los ór-
ganos de eliminación sólo captan y expulsan de la sangre
o el plasma sustancias con las que entran en contacto di-
recto. Al disminuir la capacidad de depuración, como se-
ría por algún proceso patológico, cabría esperar que au-
mentara la vida media del fármaco en el organismo. No
obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la
enfermedad no modifica el volumen de distribución. Por
ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo
hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en
función de la edad no es la depuración, sino el volumen de
distribución (Klotz y col., 1975). De igual modo, los cam-
bios en la unión del fármaco a proteínas pueden alterar su
depuración y también su volumen de distribución, y oca-
sionar cambios impredecibles en la vida media, en fun-
ción de la enfermedad. Por ejemplo, la vida media de la
tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda,
exactamente lo contrarío de lo que se esperaría. Al pare-
cer, la enfermedad modifica la unión a proteínas en plas-
ma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el
volumen de distribución, la depuración total aumenta, por-
que existen mayores concentraciones del fármaco libre
(Williams y col., 1977).
La vida media quizá sea un índice poco fidedigno de
eliminación del medicamento, pero señala adecuadamen-
te el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio
dinámico después de iniciar el régimen de dosificación (p.
ej,, cuatro vidas medias para llegar aproximadamente a
94% de un nuevo estado de equilibrio), así como del tiem-
po necesario para que el fármaco sea eliminado del cuer-
po; además, es una manera de calcular el intervalo ade-
cuado entre una dosis y otra (véase más adelante).
Equilibrio dinámico. La ecuación 1-1 señala que al fi-
nal se alcanzará una concentración de equilibrio dinámi-
co si el fármaco se administra a un ritmo constante. En
este punto, la eliminación (producto de la depuración y
la concentración; ecuación 1-2) igualará al índice de acti-
vidad o disponibilidad del fármaco. El concepto ante-
rior también es válido con las dosis intermitentes {p. ej.,
250 mg del fármaco cada ocho h). Durante cada interva-
lo entre una y otra dosis la concentración del producto
aumenta y disminuye. En el estado de equilibrio dinámi-
co, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada in-
tervalo. La ecuación 1-1 aún es válida si se usan dosis
intermitentes, pero en este caso describe la concentra-
ción promedio del producto durante el intervalo entre do-
sis. La posología de equilibrio dinámico se señala en la
figura 1-6.
Grado y tasa de disponibilidad
Biodisponibilidad. Es importante diferenciar entre la tasa
(velocidad) y grado de absorción de un medicamento, y la
cantidad que llega al final a la circulación general, como
se expuso en párrafos anteriores. La cantidad del fármaco
que llega a la circulación se expresa como fracción de la
Equilibrio dinámico
2-, * Se alcanza después de unas cuatro vidas medias
* Tiempo para alcanzarlo, independiente
de la dosificación
Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media
Amortiguadas por la absorción lenta
1 1 1 1 1
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO (múltiplos de ia vida media de eliminación)
Fig. 1-6. Relaciones farmacocinéticas fundamentales en la adminis-
tración repetida de medicamentos.
La línea azul es el patrón de acumulación del fármaco durante su
administración repetida, intervalos que son iguales a su periodo de
vida medía en que la absorción es 10 veces más rápida que la elimi-
nación. Conforme aumenta la tasa (velocidad) relativa de absorción,
la concentración máxima se acerca a 2 y la mínima a 1 durante el
estado de equilibrio dinámico. La linea negra señala el patrón duran-
te la administración de una dosis equivalente mediante goteo intra-
venoso continuo. Las curvas se basan en el modelo unicompar-
tamental. _
La concentración promedio (Css) cuando se alcanza el estado de
equilibrio, durante la administración intermitente del producto me-
dicamentoso es:
_ _ F • dosis
" " ¥7
donde F = biodisponibilidad fraccionaria de la dosis y T = intervalo
entre dosis (tiempo). Al sustituir el elemento F • dosis/7"con el ritmo
de goteo, la fórmula equivale a la ecuación 1-1, y así permite cono-
cer la concentración conservada en equilibrio dinámico durante el
goteo intravenoso continuo.

dosis F, variable que solía llamarse biodisponibilidad. Ys
antes se señalaron las causas de la absorción incompleta;
también, como se indicó, si el medicamento se metaboliza
en el hígado o se excreta en la bilis, parte del fármaco
activo absorbido en las vías gastrointestinales terminará
por ser inactivado por el hígado antes de que llegue a la
circulación general y se distribuya hacia sus sitios de ac-
ción.
Si se conoce la razón de extracción (£) del fármaco al pasar
por el hígado (ecuación 1-8), es posible conocer la máxima dis-
ponibilidad que habrá de él después de ingerido (F,^), en el
supuesto de que la eliminación hepática siga una cinética de pri-
mer orden:
F„¿x ~ 1 -
E = 1 - iCLhepáticJQhepátieo) 0~13)
Con base en la ecuación anterior, si la depuración del fármaco
en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el
flujo a dicha viscera, será pequeña la disponibilidad después de
la ingestión del producto (como seria la lidocaína); esta dismi-
nución de la disponibilidad está en función del sitio fisiológico
desde el cual se absorbe el medicamento, y ninguna modifica-
ción en la presentación mejorará la disponibilidad en una situa-
ción de cinética lineal.
Si un fármaco se administra por una vía en que se pro-
duzca pérdida de primer paso, las ecuaciones presentadas
que contienen los términos dosis o dosificación (ecuaciones
1-1, 1-4, 1-10 y 1-11) también deben incluir el término F
de biodisponibilidad, de modo que se utilice la dosis o do-
sificación disponible del producto. Por ejemplo, la ecua-
ción 1-1 se modifica hasta obtener:
F • Dosificación = CL • Css (1-14)
Velocidad de absorción. En términos generales, la tasa
o velocidad de absorción de un fármaco no influye en la
concentración promedio en equilibrio dinámico en que está
en el plasma, pero, aun así, influye en la farmacotera-
pia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (p. ej., la
dosis que se aplica por vía intravenosa rápida) y tiene un
volumen central pequeño, la concentración del fármaco
será grande en un principio, después de lo cual disminuirá
a medida que el medicamento se distribuya, hasta alcan-
zar su volumen final (mayor) (fig. 1-5, B). Si el mismo
medicamento se absorbe con mayor lentitud (p. ej., por
goteo lento) se distribuirá durante el lapso de su admi-
nistración, y las concentraciones máximas serán menores
y surgirán más tarde. Un medicamento particular puede
producir efectos deseables e indeseables en diversos si-
tios del organismo, y la rapidez de distribución en esos
sitios quizá no sea la misma. De ese modo, las intensida-
des relativas de dichos efectos de un producto pueden va-
riar transitoriamente cuando se cambia el ritmo (tasa) de
administración.
Capítulo 1 Farmacocinética 25
Farmacocinética no lineal
En farmacocinética, la falta de linealidad (es decir, cambios en
parámetros como depuración, volumen de distribución y vida
media en función de la dosis o la concentración) por lo común
depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolis-
mo por el hígado, o el transporte activo del medicamento a los
ríñones.
Unión saturable a proteínas. Al aumentar la concentración
molar de un medicamento, la fracción libre acaba por aumentar
también (al saturarse todos los sitios de unión), si bien esto sue-
le ocurrir sólo cuando las concentraciones del producto farma-
céutico en el plasma alcanzan órdenes de decenas a centenas de
microgramos (gammas) por mililitro. Cuando un medicamento
es metabolizado por el hígado con una razón de extracción baja,
la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hará que V y la
depuración aumenten conforme lo hagan las concentraciones del
medicamento; por tanto, la vida media puede permanecer cons-
tante (ecuación 1-12). En el caso de dicho medicamento, C„ no
aumentará de manera lineal conforme lo haga la tasa o ritmo de
administración del producto. Si los agentes medicamentosos
son depurados con índices de extracción grandes, C„ pue-
den seguir siendo linealmente (directamente) proporcionales a
la tasa de administración del fármaco. En tal caso, la depuración
por el hígado no cambiará y el incremento en V aumentará la
vida media de desaparición, al disminuir la fracción del fármaco
total en el organismo que llega al hígado por unidad de tiempo.
Casi todos los medicamentos quedan entre los dos extremos men-
cionados, y es difícil predecir los efectos de la unión no lineal a
proteínas.
Metabolismo saturable. En esta situación, la ecuación de
Michaelis-Menten (ecuación 1-6) por lo común describe la falta
de linealidad. Sin duda, todos los procesos activos son saturables,
pero parecerán lineales si las cifras de las concentraciones me-
dicamentosas observadas en la práctica son mucho menores de
Km. Si exceden de dicho parámetro, se observará una cinética no
lineal. Las consecuencias principales de la saturación del meta-
bolismo son lo contrario de las de la saturación de la unión a
proteínas. Cuando se presentan al mismo tiempo una y otra si-
tuaciones, prácticamente se anulan los efectos mutuos y, aunque
parezca extraño, puede surgir una cinética lineal; así ocurre en-
tre determinados límites de concentraciones en el caso del ácido
salicílico.
El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer
paso sea menor de lo previsto (mayor F) y haya un incremen-
to fraccionario mayor en C„ que el incremento fraccionario co-
rrespondiente en la tasa de administración del fármaco. La si-
tuación anterior se aprecia mejor si se sustituye la ecuación 1 -6
en la ecuación 1-1 y se despeja la concentración en equilibrio
dinámico:
Dosificación • K.„
Css- _ .. ., d-15)
v,„ - Dosificación
Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de elimi-
nación máxima (v„), el denominador de la ecuación 1 -15 se acerca
a cero y C„ aumenta en forma desproporcionada. Por fortuna, la
saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volu-
26 Sección I Principios generales
men de distribución; en consecuencia, al disminuir la depura-
ción aumenta la vida media de eliminación y es lenta la forma
en que se llega al nuevo estado de equilibrio dinámico (despro-
porcionado). Sin embargo, no es aplicable el concepto de "cua-
tro vidas medias hasta llegar al estado de equilibrio" en el caso
de fármacos con metabolismo no lineal, entre los límites de las
concentraciones usuales en seres humanos.
La fenilhidantoína (fenitoína) es ejemplo de un fármaco cuyo
metabolismo queda saturado en el límite terapéutico de con-
centraciones (apéndice II). Km, en forma típica, está cerca del
extremo inferior del margen terapéutico (Km = 5 a 10 mg por L).
En algunos individuos, especialmente los niños, Km puede lle-
gar a ser de 1 mg por L. Así, si la concentración "buscada" en
ellos es de 15 mg por L, y se alcanza con una dosificación de
300 mg/ día, con base en la ecuación 1-15, v» será de 320 mg/
día. En estos pacientes, una disminución de 10% de la dosis en
relación con la óptima (p. ej., 270 mg/día) hará que surja una C„
de 5 mg por L, que está muy por debajo de la cifra buscada. En
cambio, una dosis 10% mayor de la óptima (330 mg/día) exce-
derá de la capacidad metabólica (en 10 mg/día) y ocasionará un
incremento prolongado y lento, pero inacabable en la concen-
tración, hasta que surja intoxicación. La dosificación no puede
controlarse con tanta exactitud (error menor de 10%). En tal si-
tuación, en quienes la concentración buscada de fenilhidantoína
es 10 veces mayor (o más) que Km, casi es inevitable que alter-
nen ciclos de ineficacia de la terapéutica e intoxicación con el
fármaco.
Diseño y optimación de los regímenes
de dosificación
Al emprender la administración de un fármaco durante
un periodo prolongado, hay que plantearse la siguiente
pregunta de farmacodinámica: ¿Qué grado del efecto del
fármaco es deseable y alcanzable? Si puede medirse con
facilidad algún efecto del medicamento (como sería la pre-
sión arterial) podrá utilizarse para orientar la dosificación,
y será práctico y sensato seguir un método de t<tanteo" hasta
llegar a la posología óptima. Incluso en esta situación ideal
surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con
que debe cambiarse la dosificación, y el grado de estas
modificaciones; los dilemas mencionados pueden superarse
con el uso de reglas empíricas sencillas, basadas en los
principios expuestos (p. ej., no cambiar la dosificación más
de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada tres o
cuatro vidas medias). Como otra posibilidad, algunos
ajentes tienen una débil relación entre dosis y toxicidad, y
por lo común se desea de ellos una máxima eficacia. En
estos casos, dosis mucho mayores que las promedio nece-
sarias aseguraran la eficacia (si es posible) y prolongarán
la acción farmacológica. Dicha estrategia de "dosis máxi-
ma" se utiliza en forma típica con las penicilinas y con
casi todos los agentes de bloqueo /?-adrenérgico.
Concentración deseada. En algunos casos es difícil me-
dir los efectos del fármaco (o éste se administra con fines
profilácticos), hay el peligro latente de toxicidad e inefi-
cacia, o el índice terapéutico es muy estrecho. En estas
circunstancias, hay que ajustar con enorme cuidado las
dosis, y es razonable adoptar una estrategia de concentra-
ción deseada (nivel predeterminado o prefijado), es decir,
la que se pretende alcanzar. Se escoge una concentración
deseada de equilibrio dinámico del fármaco (por lo común
en plasma) y se calcula una dosis que ajuicio del operador
logrará dicho objetivo. Más tarde se miden las concentra-
ciones del fármaco y se ajusta la dosificación si es necesa-
rio, para aproximarse en lo posible a la concentración de-
seada {véase también cap. 3).
Para llevar a la práctica la estrategia de la concentración
deseada es importante definir el objetivo terapéutico en
términos de valores deseables de C m lo que suele denomi-
narse margen terapéutico (mal llamado "rango"). En el caso
de fármacos que permiten hacer tal cálculo, como la teo-
filina y la digoxina, el límite inferior del margen terapéu-
tico parece ser casi igual a la concentración del medi-
camento que produce en promedio 50% del máximo
efecto terapéutico posible. El límite superior del margen
terapéutico (en productos con límites como los señalados)
depende de la toxicidad y no de la eficacia. En términos
generales, el límite superior de este margen debe ser tal
que un grupo no mayor de 5 a 10% de los pacientes sufra
un efecto tóxico. Con algunos fármacos, esto significa que
el límite superior del margen terapéutico no rebase dos
tantos el límite inferior. Por supuesto, las cifras en cues-
tión pueden ser muy variables y algunos pacientes se be-
nefician notablemente de concentraciones que rebasan
el margen terapéutico, en tanto que otros pueden sufrir
intoxicación grave con cifras mucho menores. Sin embar-
go, salvo información más específica, la concentración de-
seada suele escogerse en el punto medio del margen tera-
péutico.
Dosis de sostén (dosis de mantenimiento). En seres hu-
manos, los fármacos casi siempre se administran en una
serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso
continuo, para conservar una concentración equilibrada y
estable del fármaco en plasma dentro de un margen tera-
péutico particular. De ese modo, el objetivo fundamental
es calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar la
concentración deseada o de equilibrio dinámico, se ajusta
el ritmo de administración de modo que la velocidad de
ingreso sea igual a la de egreso o pérdida. Dicha relación
fue definida en las ecuaciones 1-1 y 1-14, y se expresa en
este párrafo en términos de la concentración deseada:
Dosificación; = Concentración deseada • CLIF (1-16)
Si el clínico escoge la concentración deseada del fár-
maco en plasma y conoce sus cifras de depuración y dis-
ponibilidad en un paciente particular, podrá calcular la dosis
y el intervalo entre una y otra.

Ejemplo* Se desea una concentración de equilibrio dinámico
de teofílina en plasma de 15 mg por L, para tratar un acceso de
asma bronquial agudo en un paciente de 68 kg de peso. Si
la persona no fuma y por lo demás es normal, excepto su cua-
dro asmático, será posible utilizar la cifra de depuración me-
dia señalada en el apéndice II, que es de 0.65 mí • min-1 • kg-1.
El fármaco debe administrarse en goteo intravenoso y, por ello,
F=U
Dosificación - Concentración deseada * CL/F
= 15 /¿g/ml • 0.65 mi • múr 1 • kg-1
= 9.75/zg-min- 1 - kg-'
= 40 mg/h para una persona de 68 kg de peso
Puesto que casi todos los preparados intravenosos de teofílina
están en la forma de la sal etilendiamino (aminofílina), que con-
tiene 85% de teofílina, el ritmo de goteo debe ser de 47 mg de
aminofílina por hora [(40 mg/h)/(0.85)].
Intervalo entre dosis en caso de administración intermitente.
En términos generales no son beneficiosas las grandes fluctua-
ciones en las concentraciones de un medicamento en el lapso
que media entre la administración de una y otra dosis. Si fuesen
instantáneas la absorción y la distribución, la fluctuación de di-
chas concentraciones entre una y otra administraciones depen-
dería totalmente de la vida media de eliminación del producto.
Si se escoge un intervalo entre dosis (T) que sea igual a la vida
media, la fluctuación total será doble, lo cual suele ser una va-
riación tolerable.
Algunas consideraciones farmacodinámicas modifican tal si-
tuación; si una sustancia es relativamente atóxica, de manera
que el sujeto pueda tolerar fácilmente concentraciones que ex-
cedan muchas veces de las necesarias con fines terapéuticos,
cabrá recurrir a una posología de dosis máxima, y el intervalo
entre una y otra administraciones podrá ser mucho más largo
que la vida media de eliminación (por comodidad). La vida me-
dia de la penicilina G es menor de una hora, pero a menudo se le
administra en dosis muy grandes cada seis a 12 horas.
En caso de fármacos con margen terapéutico estrecho pudiera
ser importante calcular las concentraciones máxima y mínima
que surgirán con un intervalo particular entre dosis. La concen-
tración mínima de equilibrio dinámico, C„_m¡„, podrá calcularse
en forma razonable si se utiliza la ecuación 1-17:
F • dosis/ Va
•'is.mín expi-kT) (1-17)
1 - exp(-kT)
donde Ares igual a 0.693 dividido entre la vida media plasmática
de interés clínico, y T es el intervalo que media entre dosis. De
hecho, el término exp(-kT) es la fracción de la última dosis (co-
rregida en cuanto a biodisponibilidad) que permanece en el cuer-
po al final de dicho intervalo.
En el caso de medicamentos que poseen una cinética multiex-
ponencial y que se administran por vía oral, la estimación de la
concentración máxima de equilibrio dinámico, C„-máxi requiere
el uso de un grupo complejo de constantes exponenciales de dis-
tribución y absorción. Si se omiten dichos términos para evaluar
la administración de múltiples dosis, el operador podrá calcular
fücilmente una concentración máxima de equilibrio dinámico al
omitir el término exp(-kT) en el numerador de la ecuación 1-17
{véase la ecuación 1-18, más adelante). Dado que se trata de una
Capítulo l Fargiacocinética 27
aproximación, la concentración máxima calculada mediante la
ecuación 1-18 será mayor que la real.
Ejemplo. Una vez que cede el ataque asmático agudo del pa-
ciente del ejemplo anterior, el clínico tal vez desee conservar en
15 mg/L la concentración plasmática de teofílina, mediante ad-
ministración oral a intervalos de seis, ocho o 12 h. La velocidad
precisa de administración del fármaco, sea cual sea el intervalo
entre dosis, es de 40 mg/h en el caso en cuestión, como se calcu-
ló antes, porque la disponibilidad de la teofílina administrada
por vía oral es de 100%. Así pues, las dosis intermitentes apro-
piadas serían de 240 mg cada seis horas, 320 mg cada ocho ho-
ras o 480 mg cada 12 h. Con tales regímenes se obtendría la
misma concentración promedio de 15 mg/L, pero privarían con-
centraciones máxima y mínima distintas. En el caso de un
intervalo de 12 h, se alcanzarían las siguientes concentraciones
máxima y mínima:
_ F-¡áosis/Vss
1 - exp(-kT)
480 mg/34L
= 21.7 mg/L (1-18)
0.65
CnHfa = Cumda • exp(-fcT)
= (21.7 mg/L) • (0.35) - 7.6 mg/L (1-19)
Los cálculos en las ecuaciones 1-18 y 1-19 se hicieron en el
supuesto de que el paciente ingirió dosis de 480 mg cada 12 h,
de un fármaco con vida media de ocho horas (k = 0.693/8 h =
0.0866 h-')> un volumen de distribución de 0.5 L/kg (Va = 34 L
para un paciente de 68 kg de peso) y una disponibilidad de 1 por
vía oral. Puesto que la concentración mínima calculada, de 7.6
mg/L, es mucho menor que la concentración efectiva sugerida,
y que la máxima calculada rebasa la sugerida para evitar la toxi-
cidad (apéndice II), quizá no convenga escoger un intervalo de
12 h entre una y otra dosis. Una decisión más adecuada sería
administrar 320 mg cada ocho horas o 240 mg cada seis; si T- 6
h, C„¡máx = 17 mg/L; C„p(ni-„ = 10 mg/L. Por supuesto el clínico
debe "comparar" el problema del mal cumplimiento de regíme-
nes que entrañan administración frecuente, con el de lapsos en
que el individuo puede tener concentraciones del fármaco que
sean demasiado grandes o muy pequeñas.
Dosis de saturación. La dosis de saturación inicial, o
"dosis de carga", es una dosis o una serie de ellas que pue-
den administrarse al comienzo del tratamiento con el fin
de alcanzar pronto la concentración deseada. La magnitud
adecuada de la dosis de saturación es:
Dosis de saturación = objetivo deseado Cp • VJF (1-20)
Una dosis de saturación puede ser deseable si el tiempo
necesario para alcanzar el equilibrio dinámico mediante
la administración de un fármaco a un ritmo constante (cua-
tro vidas medias de eliminación) es largo, en comparación
con las exigencias cronológicas del cuadro que se busca
tratar. Por ejemplo, la vida media de la lidocaína por lo
común excede de una hora. Sin duda, las arritmias conse-
cutivas a un infarto del miocardio ponen en riesgo la vida,
28 Sección I Principios generales
y es imposible esperar las cuatro a seis horas que se nece-
sitan para alcanzar una concentración terapéutica de di-
cho fármaco mediante goteo intravenoso al ritmo que se
requiere para conservar dicha concentración. Por consi-
guiente, la norma es aplicar una dosis de saturación de
lidocaína en la unidad de atención coronaria.
El empleo de dosis de saturación también tiene desven-
tajas netas. En primer lugar, se corre el riesgo de exponer
de improviso a una concentración tóxica a un sujeto parti-
cularmente sensible. Es más, si el fármaco que se pretende
utilizar tiene una vida media larga, se necesitará un lapso
también prolongado para que la concentración disminuya
si la cifra alcanzada fue excesiva. Las dosis de saturación
tienden a ser grandes, y a menudo el producto se adminis-
tra por vía parenteral y con rapidez; esto puede ser parti-
cularmente peligroso si surgen efectos tóxicos por efecto
del agente en sitios que están en equilibrio rápido con el
plasma.
Individualización de las dosis. Para planear un régimen
posológico racional, el clínico debe conocer elemen-
tos como F, CL, Vss y vida media, y tener alguna idea de
las tasas (velocidades) de absorción y distribución del
medicamento. Aún más, es importante juzgar qué varia-
ciones de dichos parámetros podrían esperarse en un pa-
ciente particular. Las cifras corrientes de los parámetros
importantes y los ajustes adecuados que a veces se ne-
cesitan en casos de enfermedad u otros factores, se mues-
tran en el apéndice II. Sin embargo, hay variaciones im-
predecibles en sujetos normales; en el caso de innumerables
fármacos, una desviación estándar en las cifras observa-
das de F, CL y V& se acerca a 20, 50 y 30%, respectiva-
mente; esto significará que 95% de las veces, la CtI que se
alcance estará entre 35 y 270% de la concentración de-
seada, lo cual constituye un margen inaceptablemente ex-
tenso para un fármaco con un índice terapéutico pequeño.
Si se miden los valores de Cp es posible estimar directa-
mente los correspondientes a F, CLy V„y lo cual permi-
te hacer un ajuste más exacto del régimen posológico.
La medición y el ajuste son adecuados en el caso de mu-
chos fármacos con bajos índices terapéuticos (p. ej., glu-
cósidos cardiacos, antiarrítmicos, anticonvulsivos, teofili-
na y otros).
Medición seriada de los niveles
terapéuticos
La medición de las concentraciones de un fármaco (en
equilibrio dinámico) sirve principalmente para afinar la
estimación de CL/F en el paciente sometido a tratamiento
(utilizando la ecuación 1-14, reordenada como se mues-
tra):
CL/F (paciente) = Dosificación/C„ (medida) (1-21)
La nueva cifra de CL/F puede utilizarse en la ecuación 1-
16 para ajusfar la dosis de sostén por arriba de la concen-
tración deseada.
Es importante tener siempre presente algunos detalles prácti-
cos y errores en relación con la medición seriada de los niveles
terapéuticos de un fármaco. El primero de ellos es el momento
de obtener muestras para la medición. Si se ha utilizado una
posología intermitente, habrá que escoger el momento exacto
en el intervalo entre dosis. Se necesita diferenciar entre dos po-
sibles usos de las concentraciones medidas de un medicamento
para entender los resultados que pueden obtenerse. Las cifras de
un fármaco, medidas en una muestra obtenida en cualquier mo-
mento durante el intervalo entre dosis, aportarán información
que puede ser útil para la evaluación de la toxicidad farmacoló-
gica; constituye un tipo de medición seriada para la vigilancia
terapéutica. Sin embargo, hay que destacar que el procedimien-
to está plagado de dificultades, porque hay gran variación entre
un enfermo y otro en cuanto a la sensibilidad al medicamento.
Si hay duda respecto a la toxicidad, la concentración del fárma-
co será uno de tantos índices que servirán al médico para eva-
luar el estado clínico.
Los cambios en los efectos de los fármacos pueden quedar
a la zaga de los que surgen en la concentración plasmática,
por la baja tasa de distribución o por factores farmacodinámicos.
Por ejemplo, las concentraciones de digoxina por lo común re-
basan los 2 ng/ml (una cifra potencialmente tóxica) poco des-
pués de una dosis ingerida; si bien dichas concentraciones máxi-
mas no causan intoxicación, ocurren mucho antes de que se
alcancen los efectos máximos. Por esa razón, los niveles de me-
dicamentos en muestras obtenidas poco después de administrar-
los, no aportan información útil e incluso pueden causar desorien-
tación.
Cuando las concentraciones se utilizan para ajustar los regí-
menes posológicos, siempre son desoríentadoras las muestras
obtenidas poco después de administrar la dosis del producto.
Obtener muestras durante la supuesta etapa de equilibrio diná-
mico es modificar la estimación de CL/F y, con ello, la selec-
ción de la posología. Las concentraciones en etapa temprana de
la absorción no reflejan la depuración; dependen más bien de la
tasa de absorción, el volumen de distribución central (no el de
equilibrio dinámico) y la tasa de distribución, todas ellas carac-
terísticas farmacocinéticas de muy poca importancia en la elec-
ción de dosis de sostén para regímenes prolongados. Cuando la
medición tiene por objeto hacer ajustes en las dosis, la muestra
debe obtenerse después de dar la dosis previa (como regla empí-
rica, apenas antes de la siguiente dosis planeada, en que la con-
centración llega a su mínimo). Existe una excepción: algunos
fármacos son eliminados casi por completo entre una y otra do-
sis, y actúan sólo en el lapso inicial de cada intervalo entre ellas.
En ese caso, si hay duda de que se estén alcanzando concentra-
ciones eficaces, será útil obtener una muestra poco después de
aplicar una dosis. Aun así, otro motivo de preocupación es que
la depuración insuficiente, como en el caso de la insuficiencia
renal, puede hacer que el fármaco se acumule, de modo que las
concentraciones medidas poco antes de la dosis siguiente indi-
carán si ha ocurrido dicha acumulación, y los datos resultan
mucho más útiles para ese fin que conocer la concentración
máxima. En tales situaciones se recomienda medir las concen-
traciones máxima y mínima.

Un segundo aspecto importante al momento de obtener la
muestra es su relación con el comienzo del régimen a base de
dosis de sostén. Sí se da una dosis constante, el estado de equi-
librio dinámico se alcanza sólo después de que han transcurrido
cuatro vidas medias. Si la muestra se obtiene demasiado pronto
después de iniciar el régimen, no reflejará con exactitud la eli-
minación o depuración. No obstante, en el caso de fármacos tóxi-
cos, si el médico espera a que se alcance el estado de equilibrio,
para entonces muy probablemente ya habrá ocurrido daño. En
estos casos pueden seguirse algunas pautas sencillas. Si es im-
portante llevar un control cuidadoso de las concentraciones, se
obtendrá la primera muestra después que hayan transcurrido dos
vidas medías (según se haya calculado y previsto para el pacien-
te), suponiendo que no se haya administrado dosis de satura-
ción. Si la concentración excede de 90% de la concentración
media final esperada de equilibrio dinámico, habrá que dividir a
la mitad la dosificación, obtener otra muestra después de trans-
curridas otras dos vidas medias (supuestas) y de nuevo dismi-
nuir a la mitad de la dosificación si en la última muestra el fár-
maco rebasa la cifra deseada. Si la primera concentración no es
demasiado alta, puede conservarse la dosificación inicial; aun
cuando la concentración sea menor que la esperada, el médico
por lo común espera que se alcance el estado de equilibrio diná-
mico después de otras dos vidas medias estimadas, luego de lo
cual ajusta la dosis como describimos en párrafos anteriores.
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Therapeutics, Inc., Vancouver, WA, 1992.
Capítulo ¡ Farmacocinótica 29
Si la dosificación es intermitente, surge un tercer problema,
que es el momento en que se obtuvieron las muestras para medir
la concentración del fármaco. Si la muestra se obtuvo poco an-
tes de la dosis siguiente, como se ha recomendado, la concentra-
ción será la mínima y no la media. Sin embargo, es posible cal-
cular la concentración media estimada por medio de la ecuación
1-14.
Si el fármaco muestra cinética de primer orden, las concentra-
ciones promedio, mínima y máxima en estado de equilibrio di-
námico guardan relación lineal con la dosis y con la dosifica-
ción (ecuaciones 1-14, 1-17 y 1-18). Por tanto, para ajustar la
dosis puede utilizarse la razón o cociente entre las concentracio-
nes medidas y las buscadas:
C„ (medida) Dosis(previa)
(1-22)
Cw(deseada) Dosis(nueva)
Por último, en caso de fármacos difíciles de evaluar, pueden ser
útiles los programas de computadora para la elaboración de re-
gímenes posológicos. Estos programas, que toman en conside-
ración las concentraciones medidas del fármaco y factores parti-
culares como los que se señalan en el apéndice II, se pueden
obtener con facilidad de las fuentes idóneas (Gabrielsson y
Weiner, 1994).
Gabrielsson, J., and Weiner, D. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Data
Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press,
Stockholm, 1994.
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Drug Development. Plenum, New York, 1993.
 CAPITULO 2

FARMACODINÁMICA
Mecanismos de acción y relación entre la concentración
y el efecto de los fármacos

ElHot M. Ross

El capítulo presente ofrece una introducción al concepto de los receptores, las familias es-
tructurales y funcionales de ellos, y la interrelación entre las diversas vías de señalización
activadas por la ocupación de un receptor. Estos conceptos introductorios se detallan en
capítulos ulteriores que se ocupan de la estructura y la Junción de los receptores correspon-
dientes a grupos particulares de medicamentos. La segunda mitad del capítulo incluye una
descripción de la evolución histórica de la teoría de los receptores, y aporta medios para
cuantificar la activación de estas estructuras por los agonistas, y su bloqueo por los antago-
nistas. También se señala la importancia funcional de los agonistas parciales y los anta-
gonistas inversos, como introducción al desarrollo deliberado de fármacos mecanisticamente
heterogéneos, por medio de estrategias clásicas o de combinación nuevas.

La farmacodinámica, o farmacodinamia, se define como
él estudio de Jos efectos bioquímicos y fisiológicos de los
fármacos y sus mecanismos de acción. El análisis de la
acción medicamentosa busca definir Vas interacciones quí-
micas o físicas entre el medicamento y la célula "blanco',
e identificar la sucesión o secuencia completa y amplitud
de acciones de cada agente. El análisis completo mencio-
nado sentará las bases para el empleo terapéutico racional
de cada fármaco, y para la formulación de nuevos y mejo-
res agentes terapéuticos. La investigación en farmacodi-
námica permite obtener conocimientos fundamentales de
!a regulación bioquímica y fisiológica.
ción de músculos estriados causada por la nicotina; sin
embargo, el tejido no perdia su capacidad de reaccionar a
la estimulación eléctrica directa. El término receptor fue
acuñado para denotar el componente del organismo con el
cual se supone interactúa el agente químico.
La afirmación de que el receptor de un fármaco puede
ser cualquier componente macromolecular funcional del
organismo ha tenido varías consecuencias importantes. Una
de ellas consiste en que el medicamento es capaz de modi-
ficar la velocidad con que ocurre cualquier función corpo-
ral, y otra, que no genera efectos, sino modula funciones.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE
LOS MEDICAMENTOS
Los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia
de su interacción con componentes macromoleculares del
organismo; dichas interacciones modifican la función del
componente pertinente y con eíío inician ios cambios bio-
químicos y fisiológicos que caracterizan la respuesta o re-
acción al fármaco. El concepto anterior (actualmente acep-
tado) nació de los experimentos de Ehrlích y Langley a
finales del siglo pasado y comienzos del actual. Ehrlich sin-
tió enorme interés por el alto grado de especificidad quí-
mica de los antiparasitarios y los efectos tóxicos de algunos
productos orgánicos sintéticos. Langley también observó
la capacidad del curare, un tóxico con que envenenaban
sus flechas indios sudamericanos para inhibir la contrac-
Receptores de fármacos
Por lo menos desde el punto de vista cuantitativo, las pro-
teínas constituyen la clase más importante de receptores
de fármacos. Ejemplos serian los receptores de hormonas,
factores de crecimiento y neurotransmisorcs, las enzimas
de vias metabólicas o reguladoras cruciales (como la
dihidrofefato reductasa, ia acetilcolinesterasa); las proteí-
nas que intervienen en procesos de transporte (como Na+,
K+-ATPasa), o las que desempeñan funciones estructura-
les (como la tubulina). También pueden aprovecharse pro-
piedades de unión especificas de otros constituyentes ce-
lulares; en este terreno, los ácidos nucleicos son receptores
importantes de medicamentos, en particular de los quimio-
terápicos antineoplásicos.
Un grupo particularmente importante de receptores de
fármacos son las proteínas que normalmente actúan como
31
32 Sección I Principios generales
receptores de ligando reguladores endógenos (p. ej.9 hor-
monas, neurotransmisores u otras). Muchos medicamen-
tos actúan en dichos receptores fisiológicos ya menudo
son particularmente selectivos porque los receptores men-
cionados están especializados para identificar o reconocer
y reaccionar a moléculas especiales de señalización (mo-
léculas "semafóricas"), con gran selectividad. Los fárma-
cos que se ligan a receptores fisiológicos o remedan los
efectos de los compuestos reguladores endógenos reciben
el nombre de agonistas. Otros se ligan a los receptores,
pero no simulan la unión del agonista endógeno sino que
la interfieren; dichos compuestos, que por sí mismos care-
cen de actividad reguladora intrínseca, pero que ejercen
su efecto al inhibir la acción de un agonista (p. ej.9 estable-
ciendo competencia por los sitios de unión del agonista),
reciben el nombre de antagonistas. La clasificación de los
fármacos tiene otras sutilezas; sobre tal base, los agen-
tes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben
el nombre de agonistas parciales, y los que estabilizan
al receptor y lo protegen de cambios conformacionales
productivos independientes del agonista se denominan an-
tagonistas negativos o agonistas inversos. (Véase "Cuan-
tificación de las interacciones fármaco-receptor y la res-
puesta producida".)
La unión de los fármacos con los receptores compren-
de todos los tipos conocidos de interacciones: iónica, por
uniones de hidrógeno, hidrófobas, por fuerzas de van der
Waals, y covalentes. En casi todas las interacciones entre
una y otra partes, es probable que sean importantes las
ligaduras o uniones de múltiples tipos. Si la unión es
covalente, a menudo, aunque no necesariamente, se pro-
longa la acción del medicamento. Al parecer, las interac-
ciones no covalentes de alta afinidad también son, en esen-
cia, irreversibles.
Relaciones estructura-actividad y "diseño" de los agen-
tes farmacológicos. La afinidad de un medicamento por
su receptor y el grado de actividad intrínseca que posee
dependen de su estructura química, y esta relación a me-
nudo es muy precisa. Las modificaciones relativamente
menores en la molécula medicamentosa pueden producir
grandes cambios en las propiedades farmacológicas.
En muchas ocasiones, el aprovechamiento de las rela-
ciones de estructura-actividad ha permitido sintetizar agen-
tes terapéuticos útiles. Los cambios en la configuración
molecular no necesariamente alteran por igual todas las
acciones y efectos de un producto medicamentoso, por lo
que a veces es posible sintetizar un congénere con una
proporción más favorable entre efectos terapéuticos y tóxi-
cos, una mayor selectividad por diferentes células o teji-
dos, o características secundarias más aceptables que las
del fármaco original. Se han creado antagonistas de hor-
monas o neurotransmisores que han sido útiles en terapéu-
tica por la modificación química de la estructura del agonis-
ta fisiológico. Las modificaciones pequeñas de la estructura
también generan efectos profundos en las propiedades far-
macocinéticas de los medicamentos.
Si el farmacólogo cuenta con información adecuada de las es-
tructuras moleculares y las actividades farmacológicas de un
grupo relativamente grande de congéneres podrá identificar las
propiedades necesarias para una acción óptima a nivel de su
receptor: tamaño, forma, posición y orientación de los grupos
con carga eléctrica o donadores de enlaces de hidrógeno y otros
factores. Los adelantos recientes en la química computacional,
el análisis estructural de compuestos orgánicos y la medición
bioquímica de las acciones primarias de los fármacos a nivel de
sus receptores, han ampliado la cuantificación de las relaciones
de estructura-actividad y su empleo en el diseño de medicamen-
tos (Kuntz, 1992; Schreiber, 1992). Por la correlación precisa y
cuantitativa de las actividades farmacológicas de innumerables
productos, con sus estructuras moleculares (formas integrales y
la situación y orientación de grupos químicamente interactuantes
en sus superficies), es posible "modelar" co'n precisión la es-
tructura del sitio de unión en el receptor. Modelos detallados de
esa índole han permitido el diseño de mejores congéneres (so-
bre datos obtenidos) o el diseño de novo de compuestos origina-
les que se ligan con el receptor, con selectividad, afinidad o efecto
regulador mayores. Tales consideraciones también permiten la
búsqueda computadorizada de grandes bibliotecas químicas, para
localizar compuestos que por sus estructuras tridimensionales
globales deben actuar en el receptor de interés. También pueden
utilizarse métodos similares basados en estructuras, para mejo-
rar las propiedades farmacocinéticas de los productos medica-
mentosos (cap. 1).
Los avances recientes en el empleo de estructuras de recepto-
res y de complejos de fármaco-receptor, por medio de la resolu-
ción atómica por empleo de cristalografía radiográfica o espec-
troscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) son todavía
más útiles en el diseño inicial del ligando. Cuando se desconoce
la estructura dé todo el receptor, es posible definir o determinar
la conformación del fármaco ligado, y con ello tener una imagen
en espejo del sitio de unión del receptor. La posibilidad de clonar
y expresar cDNA que codifiquen proteínas reguladoras menos
abundantes, y los resultados cada vez mejores en la cristalización
de proteínas ligadas a la membrana, son avances prometedores
por aprovechar en el diseño de medicamentos, con base en un
conocimiento detallado del sitio de unión con ellos y el efecto
de la unión del producto medicamentoso en la estructura del re-
ceptor.
Como aspecto irónico, los progresos en la biología molecular
que han contribuido al diseño de fármacos basado en la estruc-
tura, también han originado la búsqueda intensiva, pero total-
mente aleatoria, de nuevos medicamentos. Con este criterio se
han generado enormes bibliotecas de sustancias químicas sinte-
tizadas sin plan alguno (fortuitas) por medio de la química sin-
tética o por microbios sometidos a métodos de ingeniería ge-
nética. De este modo, el farmacólogo o científico busca en la
biblioteca agentes farmacológicamente activos para utilizar en
células de mamíferos o microorganismos a los que se haya apli-
cado alguna técnica de ingeniería genética, a fin de expresar el
receptor de interés terapéutico y la correspondiente "maquina-
ria" bioquímica necesaria para detectar la respuesta del recep-
tor. Hecho lo anterior, pueden modificarse y mejorarse los com-
puestos activos descubiertos mediante rastreo aleatorio, y para

ello aprovechar los conocimientos de sus relaciones entre es-
tructura y función.
Sitios de acción de los medicamentos en las células. El sitio
y el grado de acción de un medicamento dependen de la locali-
zación y capacidad funcional de los receptores específicos con
los que debe interactuar, y de la concentración o cantidad del
fármaco que se presenta al receptor. De este modo, la localiza-
ción selectiva de la acción medicamentosa dentro del cuerpo
humano no depende obligadamente de la distribución selectiva
del fármaco.
Si un producto medicinal actúa en un receptor cuyas fun-
ciones son comunes a la generalidad de las células, sus efectos
serán amplios y generales. Si tiene una función de máxima im-
portancia, es decir, vital, será muy difícil o peligroso utilizar el
medicamento. Sin embargo, dicho producto puede tener impor-
tancia clínica. Los glucósidos digitáücos, fundamentales en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca, son inhibidores poten-
tes de un proceso de transporte iónico que es de importan-
cia vital para casi todas las células. En su forma original y sin
control, causarían una intoxicación generalizada y su margen de
inocuidad o seguridad seria pequeño. Podrían citarse otros ejem-
plos, sobre todo en el terreno de los quimioterápicos antineo-
plásicos.
Si un fármaco interactúa con receptores que de manera ultra-
selectiva reaccionan con unos cuantos tipos de células diferen-
ciadas, sus efectos serán más específicos. En teoría, el fármaco
ideal debe producir su efecto terapéutico por una acción de esa
índole. De este modo se llevarían al mínimo los efectos adver-
sos, aunque quizá no sus efectos tóxicos. Si la función diferen-
ciada fuera de máxima importancia, o vital, este tipo de medica-
mento también sería muy peligroso. Algunos de los agentes
químicos más letales que se conocen, como la toxina botulinica,
muestran dicha especificidad y características tóxicas. También
hay que señalar que, aun cuando se localice y defina la acción
primaria de un fármaco, todavía pueden ser muy amplios sus
efectos fisiológicos.
Receptores de moléculas reguladoras fisiológicas
El término receptor se ha aplicado en forma práctica para
denotar cualquier macromolécula celular con la cual se
liga un fármaco para iniciar sus efectos. Entre los recepto-
res más importantes de medicamentos están las proteínas
celulares, cuya función normal es servir de receptores de
ligandos endógenos corrientes, en particular hormonas,
factores de crecimiento, ncurotransmisores y autacoides.
La función de tales receptores fisiológicos consiste en la
unión al ligando apropiado, y la consecuente propagación
de su señal reguladora en la célula "blanco".
La identificación de las dos funciones de los receptores
—unirse a ligandos y propagar un mensaje—, permitió
especular sobre la existencia de dominios funcionales den-
tro del receptor: un dominio de unión con ligando y otro
dominio efector. Este concepto ha sido reforzado por la
evolución de, por una parte, receptores distintos de ligan-
dos diferentes que actúan por mecanismos bioquímicos
Capítulo 2 Farmacodinámica 33
similares, y por otra, de receptores múltiples de un ligando
determinado que actúan por mecanismos disímiles. De
hecho, una vez identificados los dominios especializados
dentro de la secuencia de aminoácidos primarios o la es-
tructura tridimensional de la proteína, se trata de dilucidar
la estructura de un receptor perfectamente caracterizado.
Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercer-
se en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la
proteína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidas a
blancos celulares por moléculas intermediarias, que son
los transductores. Se conoce como sistema de receptor-
efector o vía de transducción de señales al conjunto de
receptor, su "blanco" o sitio celular y cualesquiera molé-
culas intermediarias. Tal vez ni siquiera la proteína efectora
será el componente celular final en la cadena, sino que
puede sintetizar o liberar otra molécula señalizadora o
"semafórica", por lo común un metabolito pequeño o un
ion también denominado segundo mensajero.
Los receptores (y las proteínas efectora y transductora
con él relacionadas) también actúan como integradores de
información extracelular, porque coordinan señales de
múltiples ligandos, tanto entre sí como con las actividades
metabólicas de la célula (véase más adelante). Esta fun-
ción integradora resulta particularmente evidente si se con-
sidera que los receptores distintos de muchísimos ligan-
dos sin relación química, utilizan unos cuantos mecanismos
bioquímicos para ejercer sus funciones reguladoras y que
incluso estas escasas vías pueden tener elementos en co-
mún. .
Una propiedad importante de los receptores fisiológi-
cos, que los vuelve también "blanco" excelente de los fár-
macos, es que actúan por mecanismos catalíticos y, por
tanto, son amplificadores de señales bioquímicas. La na-
turaleza catalítica de los receptores resulta evidente cuan-
do uno de éstos es en sí una enzima, pero, formalmente,
todos los receptores fisiológicos conocidos son cataliza-
dores. Por ejemplo, cuando la molécula de un ligando de-
terminado se une a un receptor que es un conducto o canal
iónico y lo abre, por este último pueden penetrar muchos
iones. De igual modo, una molécula aislada de hormonas
esteroides se liga a su receptor y desencadena la transcrip-
ción de innumerables copias de mRNA específicos, que a
su vez originan copias múltiples de una sola proteína.
Receptores fisiológicos: familias estructurales y funcio-
nales. Durante los últimos 10 años hemos sido testigos
de un verdadero auge en la apreciación del número de re-
ceptores fisiológicos y, con ello, en el conocimiento de sus
motivos estructurales fundamentales y de los mecanismos
bioquímicos que los distinguen. La clonación molecular
ha identificado receptores totalmente nuevos (y sus ligan-
dos reguladores), e innumerables isoformas de receptores
conocidos. Se cuenta con bancos de datos dedicados ex-
clusivamente a las estructuras de una sola clase de recep-
tores. También se ha purificado a miembros de diversas
34 Sección I Principios generales

clases de receptores, y a muchas de las proteínas transduc-
toras y efectoras asociadas, y hoy se conocen con mayor
detalle bioquímico sus mecanismos de acción. Recepto-
res, transductores y efectores se hacen expresar por medio
de estrategias de genética molecular y se han estudiado en
células de cultivo. Asimismo, su expresión se puede indu-
cir en gran número en células "simples" (bacterias, leva-
duras y otras) para facilitar su purificación.
Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas
pertenecen a varias familias funcionales cuyos miembros
tienen en común mecanismos de acción y, con excepción
de las proteincinasas, estructuras notablemente homolo-
gas; dicha homología y los resultados de extensos estudios
bioquímicos y genéticos han permitido salir de sus confi-
nes teóricos al concepto de "dos dominios" de la estructu-
ra de los receptores. De cada familia de receptores se tie-
nen conocimientos por lo menos rudimentarios acerca de
las estructuras de los dominios de unión con ligandos y de
los dominios efectores, así como de la forma en que la
unión con agonistas influye en la actividad reguladora del
receptor. El escaso número de mecanismos y formatos es-
tructurales tiene enorme trascendencia en la integración
de señales desde los receptores, para que la reciban diver-
sos ligandos y la regulación de los sistemas de receptores
y de receptores-efectores por parte de la célula blanco.
También facilita tener una idea clara de las vías de señali-
zación que suelen ser aplicables a diversos tejidos, esta-
dos patológicos y agentes terapéuticos. La figura 2-1 mues-
tra un esquema de las familias de receptores y sus moléculas
transductoras y efectoras.
Los receptores como enzimas: Proteincinasas receptoras. Los
receptores de hormonas peptídicas que regulan el crecimiento,
la diferenciación y el desarrollo (y en algunos casos, la activi-
dad metabólica aguda) suelen ser proteincinasas ligadas a mem-
branas plasmáticas que actúan por fosforilación de "proteínas
blanco" (predeterminadas como un blanco de tiro), (Fantl y col.,
1993); dichas proteínas pueden ser enzimas (incluidas otras
cinasas), y proteínas reguladoras o estructurales, y la fosforila-
ción puede alterar sus propiedades individuales o influir en sus
interacciones con otras proteínas reguladoras o efectores. Mu-
chas proteincinasas receptoras fosforilan residuos de tirosina
específicos en sus proteínas blanco, pero pocas fosforilan resi-
duos de serina o treonina. Entre los receptores que son protein-
cinasas de tirosina están los específicos de insulina, factor de
crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de pla-
quetas y algunas linfocinas. Entre los receptores que son pro-
teincinasas de serina/treonina destacan las isoformas de recep-
tores para el factor fi transformador del crecimiento; dichas
cinasas receptoras se arman o ensamblan a partir de dominios

receptor acetilcolínico Sistema de receptores acoplados

Receptores
nicotínico a proteína G
como enzimas receptor de glutamato
unión receptor de GABA A
receptor de glicina
receptores acoplados
receptor de 5HT3 serotonina
a proteína G

uperficiee 1
, . w
ceuar
Canales iónicos
con compuerta
para ligandos de GTP GDP
varias subunidades
Actividades catalíticas: Proteínas G: Efectores
Tirosincinasas
receptores de factor de crecimiento Definidas por la Regulados por
Citoplasma receptores de factor de neutrófilos composición de subunidades a
Tirosinfosfatasas la subunidada
Cinasas de serina/treonina ccs t adenililciclasa t corrientes de iones de calcio
receptor de TGF/? (factor transfor- a, I adenililciclasa t corrientes de iones de potasio
mador del crecimiento) 4 corrientes de iones de calcio
Guanilil ciclasa aq t fosfolipasa Cfi
receptor de ANF t intercambio de Na + /H +
receptor de guanilina ex, t cGMP-fosfodiesterasa (vista)
* " üü «olí t adenililciclasa (olfato)
Receptor
Núcleo citosólico regulada por
subunidades p-y:
Regulación y trascripción
esteroides corrientes de potasio operadas por receptor
retinoides adenililciclasa
hormona tiroidea fosfolipasa C/3
1
• —

Fig. 2-L Motivos estructurales de los receptores fisiológicos y sus relaciones con las vías de transducción de señales.
Representación esquemática de los diversos mecanismos que regulan la función celular por acción de receptores de agentes endógenos que
actúan en la superficie celular o en el núcleo.

definibles que se distinguen en parte por su situación en rela-
ción con la membrana plasmática. El dominio extracelular que
se liga a hormonas está unido a un dominio catalítico de pro-
teincinasa intracelular por una secuencia relativamente corta de
residuos de aminoácidos hidrófobos que cruzan la membrana
plasmática; algunos miembros de las familias de cinasas recep-
toras son monómeros, y otros se ensamblan a partir de sub-
unidades no idénticas. Ante la homología que priva entre los
dominios de proteincinasa en dicha familia, se han elaborado
receptores "quiméricos" activos a partir de diferentes regiones
intracelulares (catalíticas) y extracelulares (unión a hormonas);
estas quimeras muestran especificidad por hormonas y sustratos
que reflejan sus líneas de origen. Gran número de estudios su-
gieren que la oligomerización de los receptores tirosincinasa
constituye un fenómeno de máxima importancia en sus funcio-
nes de activación y modificación de las funciones celulares.
Otra familia de receptores que son funcionalmente protein-
cinasas contiene una modificación de las estructuras descritas.
Algunos receptores que son proteincinasas no tienen los domi-
nios enzimáticos intracelulares, sino que, en respuesta a los ago-
nistas, se ligan o activan a proteincinasas citosólicas indepen-
dientes o embebidas en la membrana. Entre los receptores de
esta familia que desencadena la fosforilación de tirosina desta-
can varios obtenidos de péptidos neurotrópicos en los recepto-
res antigénicos de múltiples subunidades en los linfocitos T y B.
Hay datos que señalan que los receptores antigénicos también
incluyen tirosinfosfatasas proteinicas, en su actividad reguladora
celular y es posible que otros receptores que al parecer no tienen
dominios de efector citoplásmico puedan reclutar aún otras pro-
teínas efectoras.
Receptores con otra actividad enzimática. La estructura de
dominios que hemos descrito en las proteincinasas de superficie
celular.varia en otros receptores que utilizan otras "señales de
salida". En los receptores de los péptidos natriuréticos auricula-
res y el péptido guanilina, el dominio intracelular no es una
proteincinasa, sino una guanilil ciclasa que sintetiza el segundo
mensajero que es GMP cíclico (Chinkers y Garbers, 1991). Los
receptores con actividad de guanilil ciclasa también sirven co-
mo receptores de feromonas en invertebrados; puede haber
otras variantes en esta topología transmembrana.
Una familia de tirosinfosfatasas proteinicas posee dominios
extracelulares en una sucesión o secuencia que recuerda la de
las moléculas de adherencia celular (Walton y Dixon, 1993). Se
desconocen los ligandos extracelulares de dichas fosfatasas, pero
se ha demostrado la importancia de su actividad enzimática en
experimentos genéticos y bioquímicos en múltiples tipos celu-
lares.
Canales (conductos) iónicos. Los receptores de varios neu-
rotransmisores forman canales regulados por agonistas y con
selectividad iónica en la membrana plasmática, que se han de-
nominado conductos o "canales " iónicos, para la entrada de li-
gandos que emiten sus señales al modificar el potencial de mem-
brana celular o la composición iónica (Hall, 1992); el grupo
mencionado incluye el receptor colinérgico nicotínico; el de
GABAA para ácido y-aminobutírico y los receptores de gluta-
mato, aspartato y glicina (caps. 7, 9 y 12). Son proteínas con
múltiples subunidades, cada una de las cuales está destinada a
abarcar todo el espesor de la membrana plasmática. El modo de
asociación de las subunidades parece ser lo que forma el con-
ducto o canal. De importancia terapéutica es que los modifica-
Capitulo 2 Farmacodinámica 35
dores alostéricos de la entrada a estos canales puede tener nota-
bles efectos farmacológicos; por ejemplo, con mecanismos
alostéricos, las benzodiazepinas intensifican el transporte de ion
cloro a través del receptor GABAA(caps. 17 y 18).
Receptores acoplados a proteína G- Muchos receptores en la
membrana plasmática regulan diferentes proteínas efectoras por
mediación de un grupo de proteínas ligadas a GTP, las llamadas
proteínas G (Ross, 1992). Los receptores de aminas biógenas,
los eicosanoides y muchas hormonas peptídicas utilizan recep-
tores acoplados a la proteína G. Los integrantes de este grupo
facilitan la unión de GTP a proteínas G específicas. La unión de
GTP activa la proteína G que a su vez regula la actividad de
efectores específicos. Los efectores incluyen enzimas como la
adenilil ciclasa y las fosfolipasas A2 C y D; canales que son es-
pecíficos para los iones de calcio, potasio o sodio, y algunas
proteínas de transporte. Una célula determinada puede expresar
múltiples proteínas G, cada una de las cuales reacciona a dife-
rentes receptores y regula efectores distintos con un patrón ca-
racterístico de selectividades. Los receptores ligados a proteína
G y las proteínas G mismas constituyen familias de proteínas
homologas. Los receptores son proteínas hidrófobas que abar-
can todo el espesor de la membrana plasmática en siete segmen-
tos helicoidales a. El sitio de unión de ligandos pequeños puede
ser una "concavidad" dentro del haz de hélices que cubren el
espesor de la membrana, pero para la unión de ligandos con car-
ga negativa, como el glutamato, o de hormonas peptídicas es
importante un dominio extracelular sustancial. Los receptores
interactúan con las proteínas G en su faz citoplásmica y ha sido
posible definir regiones específicas de las estructuras de recep-
tor acopladas a proteína G encargadas de regulación y de la se-
lectividad de las diferentes proteínas G.
Las proteínas G se ligan a la faz interior de la membrana
plasmática; son moléculas heterotriméricas (subunidades a,/? y
y), y su clasificación se basa en la identidad de sus diferentes
subunidades a. Los polipéptidos mencionados tienen enormes
dominios homólogos de unión a nucleótido de guanina, y dife-
rentes dominios para interacciones con receptores y efectores.
Cuando el sistema es inactivo GDT se liga a la subunidad a (fig.
2-2). Un complejo de agonista-receptor facilita la unión de GTP
a la subunidad a en parte al estimular la disociación de GDP
ligado. La unión de GTP activa la subunidad a, después de lo
cual, según los expertos, la subunidad a-GTP se disocia de las
subunidades fi-y e interactúa con un efector propio de la mem-
brana. Las subunidades/S-y también interactúan con la actividad
efectora, y en ella influyen independientemente de los efectos de
la subunidad a-GTP, o en paralelo con ella (Clapham y Neer,
1993). La terminación de señales con la hidrólisis de GTP en
GDP por una GTPasa que es intrínseca de la subunidad a y la
reasociación resultante de las subunidades a y fi-y. Por todo lo
expuesto, las proteínas G sirven como interruptores moleculares
regulados, capaces de desencadenar señales bifurcadas, por me-
dio de efectos de las subunidades a y fi-y. El interruptor es
activado por el receptor, y por sí mismo se desactiva en término
de unos cuantos segundos, \Sjfto suficiente para una amplifica-
ción considerable de las señales por transmitir.
Si una célula posee receptores que regulan un efector común
o que utilizan un transductor común, es posible la integración de
muchas señales extracelulares individuales que generen una se-
ñal intracelular acumulativa. Los sistemas de efector/receptor
acoplado a proteína G constituyen ejemplos impresionantes de
36 Sección I Principios generales
(GDP)
GDP
GTP
-Y I -*• Receptor
Actividad de
GTPasa de la
"A — 0k +
subunidada
^9
€5
Fig. 2-2. Ciclos de regulación que intervienen en la transducción a proteínas o la actividad reguladora de DNA que es caracterís-
de señales mediadas por proteína G.
La activación de efectores proteínicos que se ligan a GTP es regula-
da de modo simultáneo por el ciclo de la GTPasa y el ciclo de asocia- Segundos mensajeros citoplásmicos. Las señales fisio-
ción/disociación de subunidades. La subunidada con ligando de GTP
activa sólo algunos procesos, y la liberación de subunidades /S-y, al lógicas también se integran dentro de la célula, como re-
activarse G„, permite la regulación de efectores compartidos o dis-
tintos por acción de las subunidades f)-y.
dicha integración, asi como la capacidad de dirigir una señal a
efectores celulares divergentes (véanse fig. 2-3 y temas relacio-
nados en este capítulo). No es raro que varios receptores en una
célula en particular activen una sola proteina G; varios agonis-
tas pueden estimular a la adenilil ciclasa, a través de una sola
proteína G, llamada Gs. También un receptor puede regular va-
rias proteínas G; un receptor individual de trombina puede inhi-
bir la acción de la adenilil ciclasa y activar la fosfolipasa C por
interacciones en por lo menos dos proteínas G distintas; en la
misma tónica, una sola proteína G regula varios efectores. Por
ello, los sistemas de receptor-proteína G-efector son redes com-
plejas de interacciones convergentes y divergentes, que permi-
ten una regulación extraordinariamente multifásica de la fun-
ción celular (Ross, 1992).
Factores de transcripción. Los receptores de hormonas esfe-
roides, hormona tiroidea, vitamina D y los retinoides son proteí-
nas ligadoras de DNA soluble que regulan la transcripción de
genes específicos (Evans, 1988; Mangelsdorf y col., 1994). Son
integrantes de una familia mayor de factores de transcripción,
cuyos miembros pueden ser regulados a su vez por fosforila-
ción, por "asociación" con otros factores proteínicos, o por unión
a metabolitos o ligandos reguladores celulares. Los receptores
en cuestión actúan como dímeros, algunos como homodímeros
y otros como heterodímeros, con proteínas celulares homolo-
gas, pero pueden ser regulados por oligomerización de orden
superior con otras moléculas reguladoras. Constituyen ejemplos
notables de conservación de estructura y de mecanismo, en par-
te porque son armados o ensamblados en tres dominios, en gran
medida independientes. La región más cercana a la terminal
carboxilo liga hormonas y tiene una función reguladora negati-
va; es decir, la eliminación de dicho dominio deja un fragmento
constitutivamente activo que tiene casi la misma eficacia que el
receptor intacto del ligando-hormona, para regular la transcrip-
ción. La unión a hormonas quizá también anula esta limitación
inhibidora. La región central del receptor media la unión a sitios
específicos en DNA del núcleo para activar o inhibir la trans-
cripción del gen cercano. Estos sitios reguladores en DNA tam-
bién muestran, de manera similar, especificidad de receptor: La
secuencia de un "elemento reactivo a glucocorticoides", con
mínimas variaciones, guarda relación con cada gen reactivo a
glucocorticoides. La función de la región amino terminal de los
receptores no se ha definido con tanta exactitud, pero su pérdida
disminuye la actividad reguladora del receptor. Los receptores
que ligan DNA forman una familia homologa que comparte con
el DNA secuencias muy similares de aminoácidos en sus domi-
nios de unión; tienen menor similitud en sus dominios ligadores
de hormonas, y apenas si una leve semejanza en sus terminales
amino. La actividad de cada dominio es "estereotipada" y en
gran medida independiente, fenómeno que se demuestra mejor
por la elaboración de receptores quiméricos que reflejan la unión
tica del receptor "original" que aportó dicho dominio.
sultado de interacciones entre vías de segundos mensaje-
ros, de los cuales se conocen pocos de los presentes en el
citoplasma. Por tal razón su síntesis o liberación refleja las
actividades de muchas vías. Los segundos mensajeros in-
fluyen directamente entre sí, por alteración de sus meta-
bolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos in-
tracelulares; este patrón, al parecer confuso, de las vías
reguladoras, permite a las células reaccionar a agonistas,
solos o en combinación con un conjunto integra-
do de segundos mensajeros y respuestas citoplásmicas
(fig. 2-3).
El AMP cíclico, que fue el segundo mensajero identifi-
cado, es sintetizado por la adenilil ciclasa, por reacción a
la activación de muchos receptores; su estimulación es me-
diada por G s , y su inhibición, por una o más proteínas G
muy afines, llamadas G¡. También existen por lo menos
tres isoenzimas de adenilil ciclasa histoespecíficas, cada
una con un patrón propio de respuestas reguladoras (Taus-
sig y col., 1994). Varias isozimas de adenilil ciclasa son
inhibidas por las unidades /J-y de la proteína G, lo que per-
mite activar proteínas G, además de G„ para inhibir la ac-
tividad de ciclasa. Otras isoenzimas son estimuladas por
las subunidades fí-y de la proteína G, pero dicha estimula-
ción depende de la estimulación concomitante por parte
de la subunidad a de las proteínas G s . Aun otras isoenzi-
mas son estimuladas por iones de calcio o complejos de
calcio-calmodulina. Por último, cada isoenzima posee su
propio patrón de intensificación o atenuación, por fosfori-
lación u otras influencias reguladoras, y así se cuenta con
un conjunto amplio de características reguladoras para las
células blanco, sitio en que se expresan estas isoformas.
La hidrólisis del AMP cíclico es catalizada por varias
fosfodiesterasas (Strada e Hidaka, 1992), y la extrusión de
AMP cíclico desde las células se logra gracias a, por lo
menos, un sistema de transporte activo regulado. En casi
todos los casos, el AMP cíclico actúa por activación de las
proteincinasas cíclicas dependientes de AMP que regulan
innumerables proteínas intracelulares al catalizar su fos-
forilación (Edelman y col., 1987). Cuando menos en un
 Capitulo 2 Farmacodinámica 37

Receptor

iPLCp
(+) y (-)
ATRi k.ADP IP3-
Adenilil ciclasa -ATP
P r o t e í n a ^ ^ g * > Protefna • P0 4

P 5' AMP Ca 2+ -

Receptora Proteína==± Proteína • P04 CaM cinasa

p
¡ Fosfatasa

Fig. 2-3. Interacciones entre los segundos mensajeros AMP cíclico y ion de calcio (Ca2*).
La generación de los segundos mensajeros AMP cíclico (cAMP) y Ca2+ permite la distribución de impulsos reguladores de la superficie celular
al interior de la célula, la amplificación de la señal inicial y la oportunidad para la regulación sinérgica o antagonista de otras vias de transduc-
ción de señales. PIP2, fosfatidilinositol-4,5, trifosfato; DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de 1,4,5 inositol; CaM, calmodulina; R2, subunidades
reguladoras de la proteincinasa dependiente de AMP cíclico que liga cAMP; cAPK2, subunidades catalíticas de la proteincinasa que depende de
AMP cíclico; PKC, proteincinasa C activada por DAG y iones de calcio.

caso, que es el olfato, AMP cíclico media el envío de se-
ñales por unión directa y por activación alostérica de los
canales de calcio activados por ligando.
La concentración citoplásmica del ion de calcio, que es
otro segundo mensajero de amplia distribución, depen-
de de la regulación de los diversos canales específicos de
dicho ion en la membrana plasmática, y de su descarga
desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio
pueden ser abiertos por la despolarización eléctrica; por
fosforilación, donde interviene la proteincinasa cíclica de-
pendiente de AMP; por proteínas Gs, y por potasio, o por
el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser
inhibida por otras proteínas G (G¡ y G0). Un conducto pue-
de reaccionar a varios de estos "estímulos de entrada".
La liberación del calcio de los depósitos intracelulares
es mediada por otro segundo mensajero, el inositol 1,4,5-
trifosfato (IP3), que es producto de la hidrólisis del lípido
de la membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2); di-
cha reacción es catalizada por una fosfolipasa C (PLC;
fig. 2-3). Tres familias de PLC, cada una con miembros
homólogos, reaccionan a tres vías diferentes de transduc-
ción de señales (señalización). Las PLC de tipo fi (no hay
PLC de tipo á) son estimuladas por la familia Gq de proteí-
nas G, y en algunos miembros, por las subunidades fi-y y
la proteína G. Las PLC de tipo y son activadas por fosfori-
lación de los residuos de tirosina y, por ello, activadas por
las cascadas de tirosincinasa, que a su vez son activadas
por receptores en la superficie celular. No se conoce el
factor que regula la PLC de tipo ó (Rhee y Choi, 1992).
Los iones de calcio regulan la actividad celular por in-
teracción con mediadores proteínicos, y entre los ejem-
plos sobresalientes están la proteincinasa C y la calmo-
dulina (Berridge, 1993). La primera de éstas, a semejanza
de su homologa dependiente de AMP cíclico, posee innu-
merables sustratos, incluso proteínas que intervienen en
otros sistemas de señalización. La activación de la protein-
cinasa C por el ion de calcio es potenciada por diacil-
glicerol, el otro segundo mensajero producto de la reac-
ción catalizada por fosfolipasa C que libera IP3. La amplitud
de la actividad reguladora de la calmodulina también es
grande. De este modo, si nos referimos solamente a los
ejemplos del AMP cíclico y el ion de calcio, es posible
advertir la complejidad de la integración de los sistemas
de señalización celular, como se deduce de la figura 2-3.
Regulación de receptores
Es importante advertir que los receptores, a más de iniciar
la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas,
en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de
control homeostático y de regulación. Por ejemplo, la esti-
mulación ininterrumpida de células por agonistas suele
culminar en un estado de desensibilización (llamado tam-
bién estado refractario o de regulación sustractiva), de
modo que disminuye el efecto que surge con la exposición
continua o ulterior del fármaco a la misma concentración
(fig. 2-4). El fenómeno mencionado puede adquirir enor-
38 Sección I Principios generales
me importancia en situaciones terapéuticas; un ejemplo
serían las respuestas atenuadas al empleo repetido de ago-
nistas /3-adrenérgicos, como los broncodilatadores para el
tratamiento del asma (cap. 10).
Son varios los mecanismos que explicarían la desensi-
bilización de diversos tipos (Perkins y col., 1990). En al-
gunos casos se atenúa solamente la señal proveniente del
receptor estimulado, proceso conocido como "desensibi-
lización homologa", el cual puede entrañar la modifica-
ción covalente (p. ej., fosforilación) del receptor, su des-
trucción o su recolocación dentro de la célula. La síntesis
de receptores también está sometida a regulación por
retroalimentación. En otras situaciones pueden perder efi-
cacia receptores para hormonas diversas que actúan en una
sola vía de señalización, cuando uno de ellos recibe esti-
mulación continua; dicha desensibilización heteroíoga
puede ser consecuencia de modificación de cada receptor
por un mecanismo de retroalimentación común, o por los
efectos ejercidos en algún punto común de la vía efectora
en sentido distal al propio receptor. En los últimos capítu-
los, dedicados a las familias de receptores individuales, se
expondrán en mayor detalle los mecanismos que intervie-
nen en las desensibilizaciones homologa y heteroíoga de
los receptores y vías de señalización específicas.
Como sería de esperar, a menudo se observa hiperreac-
tividad o supersensibilidad a agonistas de receptores des-
A respuesta inicial desensibilización recuperación
/V
J \
Ul
3
a.
K4-Agonista-W
KAgonistaW i
* * • Y4—Agonista
co
ni
te
B desensibilización
homologa
agonista en:
C dessnsibllizaclón
heteroíoga
agonista en:
receptor A o B
receptor A
'Reaplicar el Reaplicar el
«•Agonista •< H*-agon¡sta-»H W- Agonista -w M-agonlsta
en el receptor A al receptor A o B en el receptor A al receptor A o B
Fig. 2-4. Desensibilización de la respuesta a un agonista.
A. Una vez que se produce la exposición a un agonista, la respuesta
inicial por lo común llega a un punto máximo, para luego disminuir
y acercarse a cierto nivel "tónico" alto, pero inferior al máximo. Si
el fármaco se elimina durante un periodo breve, se conserva el esta-
do de desensibilización, de modo que al añadir de nuevo el agonista
también se desencadenará una menor respuesta. La eliminación más
duradera del medicamento permite a la célula restablecer su capaci-
dad de reacción, y la recuperación de la respuesta suele ser completa
(B y Q. La desensibilización puede ser homologa (B), con modifica-
ción de respuestas desencadenadas sólo por el receptor estimulado,
o heteroíoga (Q, con acción en varios receptores o en una vía que es
común a muchos de ellos.
pues de disminución duradera del grado de estimulación
de receptores. Situaciones de este tipo pueden ser conse-
cuencia, por ejemplo, de la administración duradera de
antagonistas/3-adrenérgicos, como el propranolol (cap. 10).
Cuando menos en algunos casos, la supersensibilidad puede
ser consecuencia de la síntesis de receptores adicionales.
Enfermedades consecutivas a disfunción de los receptores.
Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a
los fármacos (cap. 3), se sabe de ciertas enfermedades que sur-
gen por disfunción de los receptores o de los sistemas recepto-
res-efectores. La pérdida de un receptor en un sistema de señali-
zación altamente especializado puede ocasionar un trastorno
fenotípico relativamente limitado como la deficiencia genética
de receptor de andrógeno en el síndrome de feminización testi-
cular (Griffin y Wilson, 1989). Las deficiencias de sistemas de
señalización más amplios conllevan un espectro de efectos más
general, como se observa en la miastenia grave o en algunas
formas de diabetes sacarina insulinorresistente, que son con-
secuencia de la depleción antiinmunitaria de los receptores
colinérgicos nicotínicos (cap. 9) o de los de insulina (cap. 60),
respectivamente. La lesión en un componente de la vía de seña-
lización que utilizan muchos receptores puede ocasionar una
endocrinopatía generalizada. La deficiencia heterocigótica de
proteína G„ o sea la proteína G que activa la adenilil ciclasa en
todas las células, ocasiona cuadros endocrinos múltiples. La en-
fermedad ha sido clasificada como seudohipoparatiroidismo de
tipo la (Spiegel, 1989). Se presupone que la deficiencia homo-
cigótica de proteína G, sería letal.
La expresión de receptores, efectores o proteínas de acopla-
miento aberrantes o ectópicos, puede culminar en supersen-
sibilidad, subsensibilidad u otras respuestas nocivas. Entre los
fenómenos más interesantes y notables está la aparición de re-
ceptores aberrantes, como productos de oncogenes que transfor-
man células por lo demás normales en células cancerosas. Prác-
ticamente cualquier tipo de sistema de transducción de señales
puede tener capacidad oncógena. El producto oncogénico erbA
es una forma alterada de un receptor de hormona tiroidea, que es
constitutivamente activo por la pérdida de su dominio que se
une al ligando (Evans, 1988). Los productos oncogénicos ros
y erbB son formas activadas no controladas de los receptores
de insulina y del factor de crecimiento epidérmico, que intensi-
fican la proliferación celular (Yarden y Ullrich, 1988). El pro-
ducto oncogénico mas (Young y col., 1986) es un receptor aco-
plado a proteína, G quizá el mismo para una hormona peptídica.
La activación constitutiva de los receptores acoplados a proteí-
na G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor origina
retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno
(revisados por Clapham, 1993). Las propias proteínas G pueden
volverse oncógenas cuando están "sobreexpresadas" o cuando
son activadas constitutivamente por mutación (Lyons y col.,
1990).
Detección y caracterización de receptores por métodos de
unión con ligandos. Gran parte de los buenos resultados ob-
tenidos en la identificación, la purificación y la caracterización
de receptores refleja su medición cuantitativa con base en la unión
de ligandos radiactivos altamente específicos (Limbird, 1995).
Los métodos de unión permiten el estudio directo de las propie-

dades "farmacoligantes" de los receptores, y disminuyen la ne-
cesidad de depender de deducciones resultantes de la medición
de respuestas fisiológicas distales. Tales deducciones resultan
desorientadoras si la respuesta observada está a muchos "pa-
sos" de distancia del receptor, y' pueden sufrir deterioro por
cambios en cualquier sitio de la vía que vaya del receptor al
efector definitivo. La medición directa de receptores y el análi-
sis de sus propiedades de unión al ligando y mecanismos de
acción, han ampliado los conocimientos sobre los mecanismos
de acción de los receptores, su fisiopatología y los efectos tera-
péuticos. Por ejemplo, ahora se conocen las causas moleculares
de muchas enfermedades causadas por disfunción de receptores
{véase antes).
Clasificación de los receptores y
efectos de los medicamentos
Por costumbre, los receptores de medicamentos se han
identificado y clasificado más bien conforme al efecto y la
potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos.
Por ejemplo, los efectos de la acetilcolina que son "reme-
dados" por el alcaloide muscarina y son antagonizados de
manera selectiva por atropina, reciben el nombre de mus-
car ínicos. Otros efectos de la acetilcolina que son simula-
dos por la nicotina y que no son antagonizados fácilmente
por la atropina, pero que de manera selectiva son bloquea-
dos por otros agentes como la tubocurarina, han recibi-
do el nombre de nicotínicos. Por extensión, se dice que
estos dos tipos de efectos colinérgicos son mediados por
receptores muscarínicos o nicotínicos. La clasificación
anterior de los receptores ha generado un esquema con
congruencia interna que refuerza el criterio de que partici-
pan ambos tipos de receptores. Dicha división en catego-
rías, si bien a menudo aporta poco a la identificación del
mecanismo de acción farmacológica, sienta una base có-
moda para resumir los efectos medicamentosos. La afir-
mación de que un fármaco activa un tipo específico de
receptor viene a resumir su y de efectos y de los agentes
que los antagonizarán. De modo similar, la afirmación de
que un medicamento bloquea un tipo particular de recep-
tor, especifica también los agentes que los antagonizarán
y los sitios precisos de acción. Sin embargo, hay que ad-
vertir que la precisión de dicha afirmación quizá disminu-
ya cuando se identifiquen más subtipos de receptores o se
revelen más mecanismos o efectos adversos de cada fár-
maco.
Importancia de los subtipos de receptores. Al ampliar-
se la diversidad y selectividad de los fármacos se ha podi-
do observar que existen múltiples subtipos de receptores
dentro de clases que habían sido definidas. Aún más, la
clonación molecular a menudo ha revelado la presencia
de varios subtipos estrechamente relacionados de recepto-
res, en casos en que se pensaba que había una sola especie
y se ha demostrado que algunos subtipos se expresan en
Capitulo 2 Farmacodinámica 39
forma diferencial durante el desarrollo. El conocimiento
de los subtipos de receptores es un punto de interés para el
investigador y de utilidad para el clínico que desea "mani-
pularlos".
En el caso del receptor colinérgico nicotinico, al que aludi-
mos en párrafos anteriores, se advierten diferencias netas en
cuanto a sus propiedades de unión a ligandos y las referentes a
función, entre los receptores que están en los ganglios del siste-
ma nervioso autónomo y los que se localizan en la unión neuro-
muscular somática. Dicha diferencia se aprovecha con fines te-
rapéuticos. Sobre tal base, los antagonistas que actúan de modo
preferente en los receptores nicotínicos o en los ganglios, pue-
den utilizarse para regular la presión arterial sin paralizar el
músculo estriado. La tubocurarina y agentes similares constitu-
yen el ejemplo contrario: su capacidad de antagonizar la acción
de la acetilcolina está relativamente circunscrita a los sitios re-
ceptores en la unión neuromuscular (cap. 9). Por ejemplo, los
subtipos mencionados del receptor nicotinico, y también los de
los receptores /?-adrenérgicos (cap. 10), son teóricamente análo-
gos a las isoenzinas histoespecíficas de una enzima.
Los mecanismos de acción de algunos subtipos de receptores
pueden ser muy semejantes, y diferir sólo en forma mínima en
su cinética o su actividad reguladora, si bien otros subtipos mues-
tran diferencias fundamentales en sus actividades bioquímicas
o de regulación celular; entre los ejemplos están los receptores
a i y a2 adrenérgicos, y los receptores colinérgicos muscarínicos
Mr y M2-. Los cuatro subtipos de receptores regulan proteínas
G, pero los adrenérgicos ai y los muscarínicos M,- (y M3-) ini-
cian el envío de señales al ion de calcio por medio de la proteína
Gq, en tanto que los receptores adrenérgicos a2 y los muscarínicos
M2- (y M4-) regulan otras vías de señalización a través de la
proteina Gi, y otro a proteína que liga GTP, que es G„ (caps. 7 y
10). La expresión de los subtipos de receptores mencionados
permite que un solo agonista desencadene respuestas peculiares
en células o tejidos específicos.
Cuando un tejido o una célula expresan varios subtipos de
receptores, o cuando se cuenta sólo con fármacos poco selecti-
vos, se necesitan métodos más directos para identificar la señal
específica generada por un receptor determinado; incluyen la
expresión de cDNA clonado para el receptor en una célula per-
fectamente caracterizada en la que puedan estudiarse en detalle
sus actividades de señalización, y también la expresión y purifi-
cación del receptor recombinante, para el análisis bioquímico
directo de sus funciones, o el uso de estrategias "contrasentido"
para evaluar la vía de transducción de señales que es necesaria
para que surjan los efectos del agonista.
La identificación de innumerables subtipos de recepto-
res por medio de la clonación molecular plantea dudas
sobre su importancia, en particular cuando prácticamente
son idénticos en sus mecanismos de señales y especifici-
dad por ligandos endógenos. Quizá la multiplicidad de
genes facilita su expresión independiente, citoespecifica y
con control basado en el desarrollo, y permite la expresión
independiente de subtipos de receptores, con base en las
necesidades "de desarrollo" propias del organismo. Sean
cuales sean las consecuencias mecanísticas (si existen),
los esquemas de clasificación de los receptores han facili-
40 Sección I Principios generales
tado la obtención de innumerables agentes terapéuticos que
muestran selectividad por tipos o subtipos específicos de
receptores. La síntesis de estos fármacos ha puesto en
manos del clínico compuestos que poseen proporciones
mayores de efectos terapéuticos, que de efectos tóxicos o
indeseables.
Acciones de fármacos no mediadas
por receptores
Si la definición de lo que son los receptores se restringie-
ra a las macromoléculas, podría afirmarse que algunos
fármacos actúan por mecanismos que no entrañan su com-
binación con receptores. Algunos fármacos interactúan de
modo especifico con moléculas o iones pequeños que apa-
recen de modo normal o anormal en el organismo. Un ejem-
plo sería la neutralización terapéutica del ácido gástri-
co por medio de un antiácido alcalino. Otro ejemplo sería
el empleo de MESNA, un "fagocitador" de radicales li-
bres eliminado rápidamente por los ríñones, que se liga
con metabolitos reactivos que surgen con algunos quimio-
terápicos antineoplásicos y, de este modo, lleva al mínimo
sus efectos adversos en vias urinarias (cap. 51). Otros
agentes actúan más por sus efectos coligativos que por me-
canismos químicos más clásicos; dichos mecanismos se
caracterizan porque no necesitan una estructura quími-
ca demasiado especifica. Por ejemplo, algunos compues-
tos relativamente atóxicos, como el manitol, pueden ad-
ministrarse en cantidades suficientes para incrementar la
osmolaridad de varios líquidos corporales, y con ello pro-
ducir cambios adecuados en la distribución de agua
(cap. 29). Con base en el agente y la vía de administra-
ción, este efecto puede aprovecharse para estimular la
diuresis, la catarsis, la expansión del volumen circulante
en el compartimiento vascular, o la disminución del ede-
ma cerebral.
Algunos medicamentos que son análogos estructurales
de productos biológicos normales, pueden ser incorpora-
dos en componentes celulares, y con ello modificar su fun-
ción; dicha propiedad se ha denominado "mecanismo de
incorporación espuria" y ha sido particularmente útil en el
caso de análogos de pírimidinas y purinas que se han in-
corporado en ácidos nucleicos; dichos fármacos han sido
útiles en seres humanos sometidos a quimioterapia antican-
cerosa y antiviral (caps. 50 y 51).
CUANTIFICACION DE LAS INTERACCIONES
FÁRMACO-RECEPTOR Y LA RESPUESTA
PRODUCIDA
Desde 1878, incluso antes de que se acuñara el término
sustancia receptora, Langley sugirió que las combinacio-
nes entre fármaco y células, y con ello las acciones y efec-
tos de los medicamentos, quizá estaban gobernadas por la
ley de acción de masas; dicha teoría fue ampliada toda-
vía más por A. J. Clark en el decenio de 1920 (véase la
monografía publicada en 1933), y sigue siendo un dato
fundamental para conocer los mecanismos de acción de
fármacos.
La extensión del análisis de las interacciones fármaco-receptor ,
más allá de la unión inicial entre estos dos elementos, plantea
dudas importantes, como serían la relación entre el número (con-
centración) de complejos fármaco-receptor, y la magnitud
del efecto observado. En la teoría clásica sobre los receptores,
planteada por Clark, se suponía que el efecto de un fármaco es
proporcional a la fracción de receptores por él ocupados, y que
surgían efectos máximos cuando estaban ocupados todos los re-
ceptores. Tales suposiciones quizá sean válidas en ciertos casos,
pero las excepciones son comunes. En consecuencia, Ariens
(1954) introdujo el término de actividad intrínseca (o a, una
"constante de proporcionalidad") para describir la relación que
media entre el efecto E producido por un medicamento, A y la
concentración de los complejos fármaco-receptor: E = a[DR],
La relación mencionada también abarcó la observación anómala
de que algunos fármacos no generan una respuesta máxima aun
cuando estén ocupados al máximo todos los receptores (aparen-
temente). Sin embargo, fue Stephenson (1956) quien propuso el
concepto de relaciones de concentración-respuesta, y las hizo
avanzar todavía más al brindar una explicación de relaciones no
lineales entre la "ocupación" de receptores y la respuesta, y tam-
bién la capacidad de un grupo de agonistas para producir res-
puestas iguales, en tanto ocupaban proporciones diferentes de la
población de receptores. Dicha explicación incluye la propiedad
de un agonista que Stephenson llamó eficacia. En términos del
propio autor, la respuesta R de un tejido está, en cierta manera,
en función del estímulo, S, que recibe dicho tejido: R = f(S) y
S= ey, donde e = eficacia, y y = ocupación de receptores frac-
cionada. De este modo, las diferencias en los efectos de un fár-
maco en los distintos tejidos son un reflejo de las contribuciones
de las propiedades del medicamento, las de su receptor y las del
tejido, en términos de densidad o número de receptores y el
acoplamiento de la ocupación de receptores a la reacción final.
Hoy en día, los términos actividad intrínseca y eficacia se utili-
zan indistintamente, y para fines prácticos se les considera sinó-
nimos. La descripción matemática de las relaciones de dosis-
respuesta no denota mecanismos moleculares, pero los concep-
tos descriptivos básicos resultan orientadores y permiten
apreciar la forma en que la concentración de un medicamento
en el órgano "blanco", es el elemento que rige la respuesta tera-
péutica.
Si se supone que un fármaco agonista interactúa de mo-
do reversible con su receptor, que el efecto resultante es
proporcional al número de receptores ocupados y que sur-
ge un efecto máximo cuando están ocupados todos ellos,
como proponía el modelo original de A. J. Clark, el esque-
ma de la reacción consecutiva puede expresarse de esle
modo:
Fármaco (D) + receptor (R) *j=* DR -» efecto (2-1)
 Capítulo 2 Farmacodinámica 41

La relación entre el efecto y la concentración del fárma-
co libre puede describirse en el modelo sencillo siguiente:
efecto máximo- [D]
Efecto =
*D + [O]
donde [D] es la concentración del fármaco libre y KD (igual
a k2/kx) es la constante de disociación de equilibrio para el
complejo de fármaco y receptor. La fracción de los recep-
tores ocupados por el fármaco es igual a [D]/(KD + [£>]);
esta reacción se expresa por una hipérbola rectangular sim-
ple y es análoga a la ecuación de Michaelis-Menten, que
se utiliza para describir la interacción entre una enzima y
su sustrato en casos en que no se forma producto (fig. 2-5,
A). El esquema define la potencia de un medicamento, es
decir, la dependencia que muestra el efecto respecto de su
concentración. A menudo conviene registrar la magnitud
del efecto contra log [D\, porque así se expresan gráfica-
mente muy diversas concentraciones medicamentosas y
puede compararse con facilidad la potencia de diferentes
fármacos. En este caso el resultado es la conocida curva
sigmoide efecto-log dosis, quizá la expresión gráfica de
mayor utilidad intuitiva respecto a la acción de un medi-
camento (fig. 2-5, B). Esta representación también permi-
te realizar comparaciones entre las potencias y eficacias
relativas de los agonistas (fig. 2-5, Q. Si existe una rela-
ción lineal entre la ocupación de receptores y la respuesta
al fármaco, como ocurre en el modelo de A. J. Clark, la
concentración a la cual un medicamento alcanzaría la mi-
tad de su eficacia máxima, es decir, su CEso, sería igual a
su KD. Sin embargo, como comentamos, suele ocurrir una
amplificación entre la ocupación de los receptores y la res-
puesta, de modo que la CE30 de la respuesta queda mucho
más a la izquierda de KD que la ocupación de los recepto-
res (fig. 2-5, D).
Como comentamos, los antagonistas se unen al recep-
tor o componentes del mecanismo efector para inhibir la
acción de un agonista, pero en la definición clásica no des-
encadenan por sí mismos efecto alguno. Si la inhibición
(2-2)
puede vencerse o superarse mediante incrementos de la
concentración del agonista, al final se logrará el mismo
efecto máximo, en cuyo caso se dice que el antagonista es
competitivo o "superable". Este tipo de inhibición suele
observarse en caso de antagonistas que se unen de modo
reversible al sitio receptor. En la terminología de Stephen-
son, los antagonistas competitivos clásicos tendrían efica-
cia cero. Dado que aún puede lograrse el efecto máximo si
se utiliza suficiente agonista, la curva efecto-log dosis del
agonista se desplaza a la derecha por acción de un antago-
nista competitivo (fig. 2-6, A). No se altera el efecto máxi-
mo, pero el agonista parecer ser'menos potente.
El desplazamiento "paralelo" a la derecha en las curvas de
concentración-respuesta del agonista en presencia de una con-
centración creciente de antagonista (fig. 2-6, B) brinda la opor-
tunidad de definir mejor las propiedades del antagonista en
preparados fisiológicos. Así, el cálculo de la proporción de con-
centraciones de agonista que desencadenan respuestas iguales
en ausencia y en presencia del antagonista en concentraciones
cada vez mayores (llamado proporción de dosis) y la expresión
gráfica de estos valores con base en la relación logfproporvion
de dosis - l), en comparación con log [antagonista], genera, en
la intersección v = 0, el valor de KD correspondiente al antago-
nista en el sitio de los receptores (fig. 2-6, C). Esta transforma-
ción de los datos, denominada regresión de Schild, permite am-
pliar los conocimientos acerca de la naturaleza de la interacción
de un antagonista con el receptor. Los antagonistas competiti-
vos interactúan con una población única de receptores no inter-
actuantes, lo cual genera una línea de regresión con una pen-
diente igual a 1. Las interacciones de antagonistas con subtipos
de receptores múltiples que poseen diferentes afinidades por el
antagonista o efectos de éste diferentes de los que son estrícta-

ocupación de
N f j respuesta receptores

[AGONISTA] log [AGONISTA] loglAGONISTA] log [AGONISTA]

Fig. 2-5. Interacciones de agonistas con receptores biológicos.

A. En el caso más simple, la ocupación del receptor por parte del agonista obedece a la ley de acción de masas, y la relación entre la concentra-
ción del agonista (escala lineal) y su respuesta se refleja en una relación hiperbólica rectangular. B. La gráfica de la respuesta en función de
logjagonista] muestra una relación sigmoide entre la ocupación de los receptores y la respuesta desencadenada, al grado de que, en caso de no
haber una cooperatividad negativa o positiva, 10 a 90% de la respuesta se genera aproximadamente en valores 100 veces mayores de la concen-
tración del agonista, "centrada" cerca de la CEM de éste. C. Los agonistas pueden variar en potencia y eficacia. El valor CE*, representa la
concentración del agonista que desencadena una respuesta semimáxíma. El fármaco L es más potente que los designados M y N; los fármacos L
y N son más eficaces que el M. un agonista parcial. D. A menudo, la ocupación no guarda relación directa con la respuesta y surge amplificación
de señales entre la ocupación de receptores, la activación del efector y la respuesta última, por lo que las curvas de dosis-respuesta a menudo
quedan a la izquierda de los perfiles de ocupación de receptores.
42 Sección I Principios generales

Agonista X,
además de aumento
de las concentraciones
además
del antagonista competitivo Y
antagonista
100- .competitivo, 100 JBagonista
3 pro por- X
c iones

e 50- 50-
de dosis, pendiente = 1
para el antagonista
competitivo
además 0 - -
antagonista
no competitivo del antagonista

tog [FÁRMACO] log (AGONISTA] log [ANTAGONISTA]

Fig. 2-6. Propiedades del bloqueo de respuesta por el antagonista.

A. Curvas logarítmicas de dosis-respuesta correspondiente a un agonista en ausencia (X) o en presencia de un antagonista competitivo (Y) o no
competitivo (Z). B. La activación (por el agonista), de una respuesta en presencia de concentraciones crecientes del antagonista competitivo
genera una serie de curvas de dosis-respuesta paralelas con desplazamiento a la derecha. La proporción de dosis es la proporción de las concen-
traciones del agonista (o de las dosis) necesaria para generar respuestas iguales en presencia y en ausencia del antagonista. C. La regresión de
Schild ofrece una estimación directa de KD respecto a un antagonista competitivo, en cuanto a ocupación de receptores y, en consecuencia,
bloqueo de la respuesta. Cuando la pendiente de una regresión de Schild es * 1.0, el fármaco no es antagonista competitivo o existen limitacio-
nes experimentales para la interpretación, y el valor de x cuando y = 0 carece de importancia termodinámica {Kenakin y col-, 1992).

mente competitivos y del todo reversibles, genera gráficas com-
plejas de regresión de Schild que no son lineales o que divergen
de la pendiente de 1 (Schild, 1957; Kenakin y col., 1992). Los
valores de KD así obtenidos deben ser los mismos cuando se
utilice un receptor aislado con varios agonistas que actúan en el
mismo receptor.
Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en
cualquier concentración, produzca un efecto máximo en
un receptor particular; esto quizá se deba a la interacción
irreversible del antagonista en cualquier sitio para evitar
la unión del agonista, o a la interacción reversible o irre-
versible con un componente del sistema, de modo que dis-
minuya o elimine el efecto de la unión de aquél. Por in-
tuición, los resultados anteriores pueden plantearse en
términos teóricos como la eliminación del receptor o de la
capacidad del sistema para reaccionar. Disminuye el máxi-
mo efecto posible, pero el agonista actúa normalmente en
las unidades receptor-efector que no son influidas por el
antagonista. De manera típica, las curvas efecto-log dosis
reflejan una eficacia al parecer menor, pero una potencia
inalterada, en presencia de un antagonista no competitivo
(fig.2-M).
Los antagonistas pueden clasificarse como de acción
reversible o irreversible. Si la sustancia en cuestión se liga
en un sitio activo para el agonista, los antagonistas rever-
sibles serán competitivos, no así los irreversibles. Sin em-
bargo, si la unión se produce en cualquier sitio, no son
válidas estas normas simples, y será posible cualquier com-
binación de resultados funcionales.
Si dos fármacos se unieran al mismo receptor en el mismo
sitio, cabría preguntarse por qué uno será agonista y el otro no
producirá efecto alguno, es decir, actuará como antagonista. Este
planteamiento fundamental de la farmacodinámica también es
de máxima importancia para conocer la estructura de las proteí-
nas y las interacciones entre éstas y los ligandos. Su respuesta
proviene de dos criterios experimentales activos y complemen-
tarios. Por una parte, los biofísicos estructurales han valorado y
comparado las estructuras activas e inactivas de proteínas cuyas
actividades son controladas por la unión de ligandos regula-
dores. Los estudios en cuestión han dilucidado las fuerzas mole-
culares que permiten a un ligando (pero no a otro) alterar la con-
formación de una proteína. El análisis bioquímico de las inte-
racciones proteína-ligando por empleo de la actividad enzimática
y mediciones espectroscópicas de cambios conformacionales,
ha ampliado los conocimientos sobre la energética y la cinética
de la regulación alostérica, que son congruentes con los datos
estructurales (Wyman y Gilí, 1993; Weber, 1994).
Consideremos el caso en que un receptor, por definición, exista
cuando menos con dos conformaciones: activa (a) e inactiva (i).
D- R, D - R:I
Las dos conformaciones corresponderían a los estados abierto y
cerrado del canal iónico, que son los estados activo e inactivo de
la proteína tirosincinasa o las conformaciones productiva e im-
productiva de un receptor para acoplarse a proteínas G. El grado
en que se perturba el equilibrio depende de la afinidad relativa
del fármaco por las dos conformaciones (fig. 2-7). Si ambos es-
tados están en equilibrio y predomina el inactivo en ausencia
del fármaco, la generación basal de señahs será pequeña. En
este caso, la presencia de un fármaco que muestra mayor afini-
dad por la conformación activa que por la inactiva arrastrará el
equilibrio hacia el estado activo, y con ello activará al receptor.
El fármaco en cuestión será un agonista. Un agonista completo
es lo bastante selectivo para la conformación activa, al grado
que si está en una concentración saturadora impulsará al recep-
tor absolutamente hacia el estado activo (p. ej., el agente A en la

"a
logfFARMACO]
Fig. 2-7. Modelo operativo de la respuesta mediada por receptores. factores de corrección dependen de las propiedades moleculares
Efectos de fármacos en las concentraciones relativas de dos formas
hipotéticas de un receptor, R, (activo) y R¡ (inactivo), que están en
equilibrio, R, R¡. Como se expone en el texto, en la distribución
relativa de los receptores entre estas dos formas influyen de manera
diferencial agonistas (A), agonistas parciales (P), antagonistas com- puestas distintas. A pesar de todo, los parámetros anteriores son
petitivos (C) y antagonistas negativos (N), llamados también agonis-
tas inversos.
fig. 2-7). Si un compuesto distinto, aunque quizá análogo en su
estructura, se une al mismo sitio en R pero con una afinidad
levemente mayor por R¡ que por R„ quizá sea menor la magnitud
del efecto observado, incluso en concentraciones de saturación
como las del agente P en la figura 2-7. A un fármaco que mues-
tra una eficacia tan inmediata se le llama agonista parcial, y su
existencia no es teórica; son comunes, y Ariens y Stephenson
fueron los primeros en describirlos cuantitativamente en las fór-
mulas que ellos introdujeron.
Un medicamento que se ligue con igual afinidad a uno y otro
tipo de conformaciones no modificará el equilibrio de activa-
ción y actuará como antagonista competitivo, como el fármaco
C en la figura 2-6. Un agonista parcial también puede actuar
como antagonista. Si se une al receptor y produce una respuesta
submáxima, también ocupará el sitio de unión con fármacos (en
forma comparativa), respecto al agonista completo o total. Se
necesitará una concentración mayor del agonista completo para
producir un efecto máximo, a causa de dicha competencia. En
realidad, el medicamento con afinidad preferente por R¡ pro-
ducirá un efecto contrario al del agonista, y se dispone de ejem-
plos de los llamados antagonistas negativos o agonistas inver-
sos (caps. 11 y 17). Dichos agentes poseen propiedades análo-
gas a las del fármaco N en la figura 2-7. Sin embargo, si el
equilibrio preexistente está lejos en la dirección de R„ será difí-
cil que surja un antagonismo negativo y que se le distinga del
antagonismo competitivo simple. Los estudios bioquímicos cui-
dadosos de interacciones de receptor y fármaco, junto con el
análisis de receptores en que por mutación se ha cambiado el
equilibrio intrínseco RJR¡, han apoyado este modelo de acción
medicamentosa. La descripción matemática completa puede ser
compleja (Taylor e Insel, 1990), pero el modelo es "manejable"
y se puede aplicar fácilmente a datos de experimentación por
medio del empleo del análisis adecuado auxiliado por computa-
doras (ordenadores). En estos casos existe la posibilidad de di-
señar agentes que supriman la actividad de los receptores inde-
pendiente de agonistas, cuando los primeros están hiperactivos
en el llamado estado basal, a diferencia de agentes que bloquean
Capitulo 2 Farmacodinámica 43
la actividad de los receptores causada por una disponibilidad
excesiva de agonistas.
Como se señaló en párrafos anteriores, los términos actividad
intrínseca o eficacia se aplican a propiedades de los fármacos
que se unen al mismo sitio receptor, pero que no producen efec-
tos máximos iguales. En términos simples, la eficacia de un
agonista completo podría considerarse como igual a la unidad,
la del antagonista seria igual a cero y la del agonista parcial,
entre cero y 1. El efecto fraccionado, por consiguiente, es igual
al producto de la ocupación fraccionada del receptor y de la efi-
cacia fraccionada. Stephenson fue el primero en advertir que estos
de los receptores y de las concentraciones e interacciones de
proteínas transductoras y efectoras. Por tanto, los factores en
cuestión son fiables solamente en una situación definida y con-
trolada: cambiarán en diferentes tejidos y cuando se midan res-
útiles para evaluar y comparar la utilidad terapéutica de múlti-
ples fármacos. Por último, hay que destacar que el uso del térmi-
no eficacia en ocasiones es desorientador. Si bien un antagonis-
ta competitivo no tiene eficacia en cuanto a que "no sirve" como
iniciador de una acción que culmine en una sucesión de efectos,
puede tener enorme eficacia terapéutica o eficacia clínica cuan-
do se utilice para bloquear efectos de los agonistas en seres hu-
manos.
Aun cuando la acción molecular proximal de un agonista
a nivel del receptor es proporcional a su eficacia y al nú-
mero de sitios receptores ocupados, los efectos en las si-
guientes etapas de la vía de señalización a menudo com-
plican obtener una interpretación cuantitativa válida de la
respuesta dependiente de la dosis. Por ejemplo, a pesar de
que la ocupación de un número mínimo de receptores por
un agonista puede generar una respuesta proporcional, una
etapa subsiguiente de la vía podría resultar limitante a un
nivel mayor de estimulación. En tal caso, la ocupación de
más receptores no produce ya un efecto mayor; por tanto,
una gráfica en que se trace el efecto del fármaco contra la
concentración logarítmica quedará a la izquierda de aqué-
lla que señale la unión fraccionaria; la potencia del fárma-
co será mayor que la calculada con base en la afinidad por
los receptores (fig. 2-5, D). La situación comentada en que
se logra un efecto máximo aparente cuando se ocupa una
fracción relativamente pequeña de receptores se explica
por el concepto de receptores de reserva o "sobrantes".
Cuando menos en algunos de estos casos se pierden algu-
nos receptores (p. ej., con un antagonista irreversible) sin
disminución de la respuesta máxima observable. Es im-
portante destacar que la existencia de receptores de reser-
va no necesariamente denota un exceso molecular de re-
ceptores en comparación con las proteínas efectoras o
transductoras. Los receptores de reserva a menudo se de-
tectan cuando un receptor actúa en forma catalítica, y no
por un mecanismo estoquiométrico. En el caso de recep-
tores que son proteincinasas de tirosina, unos pocos re-
ceptores ocupados por agonistas pueden ser lo suficiente-
44 Sección i Principios generales
mente activos para conservar la fosforilación de un núme-
ro mayor de moléculas de proteína que sirva de sustrato.
Asimismo, un solo receptor acoplado a proteína G puede
conservar la activación de cientos de moléculas de proteí-
na G en algunas situaciones.
Las vías celulares de transduccíón de señales están "di-
señadas" para amplificar e integrar múltiples señales esti-
muladoras e inhibidoras, por lo que no es de extrañar que
los resultados de la intervención farmacológica suelan ser
una consecuencia compleja del efecto proximal de un solo
fármaco a nivel de su receptor. Es posible obtener mode-
los matemáticos de complejidad creciente para describir
el comportamiento fenomenológico de dichos sistemas,
pero el análisis de cada etapa de la vía de respuesta del
receptor a nivel molecular permite obtener mejores cono-
cimientos para identificar nuevos blancos (objetivos) mo-
leculares modificables por farmacoterapia.
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PERSPECTIVAS
La incesante identificación y expansión de las familias
moleculares de receptores, junto con la caracterización
cada vez más expedita de sus mecanismos finos de acción,
han generado nuevas oportunidades terapéuticas, dado que
los conocimientos más refinados de las vías de transduc-
cíón de señales celulares sugieren nuevos objetivos para
la modificación específica o la intensificación de la íun-
ción celular, más allá de la ocupación de receptores. Estos
posibles blancos múltiples para los fármacos, junto con la
enorme posibilidad de generar nuevas moléculas con quí-
mica de combinación (Alper, 1994) o estrategias de DNA
recombinante, permiten prever el inicio de una época en
que la intervención terapéutica se caracterizará por una
gran diversidad y especificidad.
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 Capitulo 2 Farmacodinámica 45

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 CAPITULO 3

PRINCIPIOS DE TERAPÉUTICA

Alan S. Nies y Stephen P. Spielberg

Las normas que gobiernan la síntesis y obtención de fármacos nuevos han evolucionado
desde el siglo pasado para asegurar la inocuidad (seguridad) y eficacia de los nuevos pro-
ductos medicamentosos que se piensa utilizar en la población general; nunca ha existido
certeza absoluta al respecto en un sujeto determinado. Dado que todos los enfermos difieren
en sus reacciones o respuestas a los fármacos, cada "encuentro " terapéutico debe ser con-
siderado como un experimento en el que se somete a prueba una hipótesis. El fundamento
científico de dicha hipótesis proviene de la base de datos generada en estudios con testigos
en seres humanos durante las diversas fases de obtención y estudio del agente, y la expe-
riencia obtenida después de su distribución comercial. Antes de iniciar cualquier tratamien-
to es importante establecer "metas finales" perfectamente definidas; pudieran ser puntos
finales clínicos la disminución de la fiebre o del dolor, o marcadores sustitutivos como la
reducción del colesterol sanguíneo o de la presión arterial, que guardan correlación con los
resultados clínicos. La individualización del tratamiento en un paciente particular exige
conocimientos básicos de farmacocinética y farmacodinámica. Son innumerables los facto-
res que influyen en la reacción de un sujeto a un fármaco; por ejemplo, su edad, la enferme-
dad de órganos por los que se elimina el medicamento (ríñones o hígado), el empleo conco-
mitante de otros productos farmacéuticos, alimentos y sustancias químicas (interacciones
medicamentosas); la administración previa del mismo fármaco u otros semejantes (toleran-
cia), y diversos factores genéticos que influyen en la cinética y toxicidad de los medicamen-
tos (farmacogenética). En lo que atañe a un número ¡imitado de medicamentos, puede ser
útil la medición seriada de su concentración en plasma, para controlar la variabilidad far-
macocinética. La vigilancia seriada de dicha variabilidad obliga aprestar atención minu-
ciosa a la reacción o respuesta del individuo, para lo cual se fijan "metas" predefinidas
respecto a lo que se considera eficacia y toxicidad aceptables. Algunos fenómenos adversos
son "ampliaciones " del efecto farmacológico de una sustancia, y a menudo se pueden evitar
si se individualiza lafarmacoterapia. Sin embargo, otras reacciones adversas graves depen-
den de una interacción del fármaco con variables propias de cada paciente. Cuando se
lanza al mercado algún fármaco, se le ha probado sólo en un número limitado de pacientes
perfectamente definidos. Fenómenos adversos que surgen con una frecuencia de 1:1 000
pacientes, quizá no se identificaron antes de la distribución comercial, y tal vez se detecten
hechos raros sólo después que han transcurrido años de la distribución y consumo del medi-
camento. Es responsabilidad de todos los profesionales en medicina y ciencias de la salud
vigilar los efectos de los medicamentos después de su distribución comercial, y notificar a
las autoridades correspondientes trastornos adversos graves que puedan achacarse a di-
chos fármacos (en Estados Unidos, la Food and Drug Administration) o al fabricante del
producto. En lo futuro es probable que se identifiquen las bases genéticas y ambientales de
reacciones adversas y raras a medicamentos, y se apliquen técnicas de detección sistemáti-
ca para valorar riesgos individuales. Todo ello mejorará la inocuidad global (seguridad) de
la farmacoterapia.

LA TERAPÉUTICA COMO CIENCIA ta e inconstante la aplicación de esos criterios a la terapéu-

Hace más de 100 años, Claude Bernard formalizó los cri-
terios para recopilar información válida en medicina ex-
perimental. Sin embargo, hasta hace poco tiempo fue len-
tica y al proceso de decisiones respecto a ella. A pesar de
que en algunos países los aspectos diagnósticos de la me-
dicina se abordan con un criterio científico cada vez más
complejo, las decisiones terapéuticas suelen basarse en im-
47
48 Sección l Principios generales
presiones y tradiciones. En los últimos 30 años se han de-
finido los principios de experimentación en seres huma-
nos, y las técnicas de evaluación de las intervenciones te-
rapéuticas han progresado hasta el punto en que hoy se
considera absolutamente falto de ética aplicar el arte (a
diferencia de la ciencia) de la terapéutica, a cualquier pa-
ciente que de manera directa (adulto o niño) o indirecta
(feto) reciba fármacos con fines curativos. En la actuali-
dad, es necesario que predomine en la terapéutica la valo-
ración objetiva de una base adecuada de conocimientos
reales, basados en hechos.
Obstáculos conceptuales a la consagración de la tera-
péutica como ciencia. El obstáculo que más ha frenado
el desarrollo de la terapéutica como ciencia parece haber
sido la idea de que las variables que intervienen en enfer-
medades, y los efectos de los fármacos, no son contro-
lables. De ser cierta tal aseveración, el método científico
no sería aplicable al estudio de la farmacoterapia. De he-
cho, la terapéutica es el aspecto de la atención del enfer-
mo que más facilita la adquisición de datos útiles, porque
entraña una intervención y brinda la oportunidad para ob-
servar las respuestas. Se aprecia ahora que los fenómenos
clínicos pueden ser definidos, descritos y cuantifícados con
cierta precisión. El método para abordar datos clínicos com-
plejos ha sido detallado por Feinstein (1983).
Otro obstáculo que se ha opuesto a la aceptación de la
terapéutica como ciencia es el hecho de depender excesi-
vamente de los rótulos o "etiquetas" diagnósticas tradicio-
nales de las enfermedades; esto determinó que el médico
concibiera la enfermedad como un fenómeno estático en
vez de dinámico, aplicara a los pacientes la etiqueta de
una población homogénea en vez de heterogénea, y que
conceptuara cada enfermedad como una sola entidad, aun
cuando no se contara con información sobre la patogenia.
Si se considera que las enfermedades no son dinámicas, lo
más común será emprender terapias "estándar" en dosis
"estándar"; las decisiones serán reflejas, casi automáticas.
Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuel-
va al médico responsable de identificar y de compensar
los cambios que ocurren en la fisiopatología, conforme
evoluciona el proceso subyacente. Por ejemplo, la deno-
minación de infarto de miocardio denota la destrucción
localizada de células del miocardio por interrupción del
aporte sanguíneo; sin embargo, cualquier decisión terapéu-
tica debe tener en consideración variables como las del
sistema nervioso autónomo, las hemodinámicas y las elec-
trofisiológicas, que cambian en función del tiempo, el ta-
maño y el sitio del infarto. No tomar en consideración las
variables mencionadas cuando se planee alguna maniobra
terapéutica puede dar por resultado ineficacia de tal medi-
da en algunos pacientes, y la exposición a toxicidad evita-
ble, en otros. El diagnóstico o etiqueta de enfermedad o
síndrome suele denotar una gran variedad de causas y re-
sultados posibles. Los experimentos terapéuticos que no
controlan las variables conocidas que modifican el pro-
nóstico generan datos no interpretables.
Un tercer obstáculo conceptual es la noción inexacta de
que los datos derivados de fuentes empíricas carecen de
utilidad porque no nacen de la aplicación del método cien-
tífico. El empirismo suele definirse como la práctica de la
medicina basada en la mera experiencia, sin el auxilio de
la ciencia y del conocimiento de los principios. Las con-
notaciones de dicha definición son desorientadoras, por-
que no todas las observaciones empíricas carecen necesa-
riamente de fundamentos científicos. De hecho, algunos
conceptos terapéuticos han avanzado en gran medida
gracias al observador clínico, quien hace valoraciones cui-
dadosas y controladas de los resultados de una interven-
ción terapéutica. Dichos resultados, aun cuando se desco-
nozcan los mecanismos por los que surgió la enfermedad
y las interacciones que muestran los efectos de los fár-
macos, suelen ser cruciales en las decisiones terapéuticas
apropiadas. Es frecuente que la sugerencia inicial de que
un fármaco puede ser eficaz en un cuadro patológico de-
rive de observaciones cuidadosas y empíricas que se hi-
cieron cuando se le utilizó con otro fin. Ejemplos de ob-
servaciones empíricas válidas que han culminado en el
empleo de fármacos con nuevas indicaciones son el de la
penicilamina para tratar la artritis, el de la lidocaína para
tratar arritmias, y el del propranolol y la clonidina para
combatir la hipertensión. Por otro lado, el empirismo, si
no se apoya en métodos de observación adecuados y téc-
nicas estadísticas, suele aportar datos sin validez ni orien-
tación.
Estudios clínicos. La aplicación del método científico a
la terapéutica experimental se ejemplifica en estudios o
ensayos clínicos perfectamente diseñados y ejecutados.
Estos constituyen la base de las decisiones terapéuticas de
todos los médicos, por lo cual es esencial que los faculta-
tivos puedan valorar con sentido crítico los resultados y
conclusiones. Para aprovechar al máximo la probabilidad
de que el experimento brinde información útil, hay que
definir con enorme cuidado las metas u objetivos del en-
sayo, escoger poblaciones homogéneas de enfermos, se-
leccionar grupos testigo adecuados, elegir índices signifi-
cativos y sensibles de los efectos farmacológicos por
observar, y transformar las observaciones en datos y en
conclusiones válidas. La clave de cualquier ensayo clíni-
co reside en sus controles. Cabe recurrir a tipos diversos
de ellos, y el término estudio clínico controlado (o con
testigos) no equivale al de técnica doble ciega con asigna-
ción aleatoria. La selección de un grupo testigo apropiado
tiene tanta importancia como la selección del grupo "ex-
perimental", para la utilidad final del experimento. El en-
sayo con testigos, doble ciego y con asignación aleatoria,
cuenta con el diseño más eficaz para evitar errores siste-
máticos y para distribuir variables desconocidas entre los
grupos "de tratamiento" y "testigo", pero no obligadamente

es el óptimo en todas las investigaciones. Tal vez sea im-
posible utilizar dicho diseño en el estudio de cuadros que
surgen claramente, enfermedades en pacientes que por
norma o por simple ética no pueden ser estudiadas (como
serían trastornos en niños, fetos o algunos individuos con
enfermedades psiquiátricas), o cuadros con resultados tí-
picamente mortales (como sería la rabia), situaciones en
que cabe recurrir a testigos históricos.
Existen exigencias o condiciones en el diseño de los ensayos
clínicos, para someter a prueba los efectos relativos de otros tra-
tamientos: 1) Es necesario medir los resultados específicos de la
terapia que tengan importancia clínica y sean cuantifícables; in-
cluyen evaluaciones subjetivas, muy importantes para saber si
un tratamiento mejoró el bienestar del enfermo. La calidad de la
vida puede ser valorada por el propio sujeto "experimental", ta-
bulada en forma objetiva e incorporada en la evaluación y trata-
miento (Guyatt y col., 1993). En todo lo posible habrá que utili-
zar "puntos finales clínicos" perfectamente definidos, como
serían la supervivencia o el alivio del dolor, en vez de un punto
intermedio o un marcador sustitutivo (Temple, 1993; Nowak,
1994). Se llama marcador sustitutivo a un dato clínico o de labo-
ratorio que guarda relación con la culminación o pronóstico clí-
nico de la enfermedad. Presión arterial, colesterol sanguíneo,
número de Hnfocitos CD4 en el síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), y complejos ventriculares prematuros en el
electrocardiograma, son ejemplos de marcadores sustitutivos que
se han utilizado como puntos finales en ensayos clínicos. Di-
chos marcadores suelen ser útiles para disminuir la duración y
el tamaño de la muestra en un estudio clínico, pero los resulta-
dos obtenidos pueden ser desorientadores, como lo demostró
The Cardiac Arrhytmias Suppression Trial (CAST) (Echt y col.,
1991). En CAST fueron eficaces los antiarrítmicos encainida,
flecainida y moricizina para suprimir arritmias ventriculares
(marcador sustitutivo) en sujetos que en fecha reciente habían
sufrido infarto del miocardio, pero dichos fármacos, a pesar de
todo, incrementaron la cifra de mortalidad. La prueba definitiva
de la eficacia de un fármaco debe basarse en resultados clínicos
reales. 2) La exactitud del diagnóstico y la intensidad o grave-
dad de la enfermedad deben ser similares en los grupos que se
cotejan; por lo demás, pueden surgir errores positivos y negati-
vos falsos. 3) Las dosis de los medicamentos deben escogerse e
individualizarse de modo que permitan comparar la eficacia re-
lativa contra toxicidades equivalentes, o toxicidades relativas
contra eficacias equivalentes. 4) Los efectos de placebo que ocu-
rren en un gran porcentaje de enfermos pueden causar confusión
en muchos estudios, en particular los que incluyen respuestas
subjetivas; es importante tenerlos en cuenta, para someterlos a
control. 5) El cumplimiento de los regímenes experimentales debe
valorarse antes de asignar a los sujetos al grupo de experimenta-
ción o al grupo testigo. La conducta respecto al uso de fármacos
debe revalorarse en los participantes durante el curso de la in-
vestigación. El incumplimiento, aun cuando esté distribuido al
azar entre uno y otro grupos, puede generar cifras falsamente
bajas de los beneficios o toxicidad reales de un tratamiento par-
ticular. 6) Es importante calcular el tamaño de la muestra antes
de comenzar un ensayo clínico, para precisar el alcance que ha-
brá de tener la investigación, a fin de detectar un efecto estadís-
ticamente significativo, si existe. Con base en factores como el
Capítulo 3 Principios de terapéutica 49
pronóstico global y la variabilidad de la enfermedad, y la mejo-
ría y variabilidad previstas en los resultados o en la toxicidad
del nuevo tratamiento, se necesita a veces contar con un gran
número de sujetos; de otro modo, será grande la probabilidad de
un resultado negativo falso (o sea, no detectar diferencias esta-
dísticamente significativas entre uno y otro tratamientos a pesar
de que existan en realidad). 7) Las consideraciones éticas pue-
den constituir determinantes decisivos del tipo de testigos que
pueden utilizarse, y deben ser evaluadas en forma explícita
(Passamani, 1991). Por ejemplo, en ensayos terapéuticos que
incluyen enfermedades peligrosas para tas cuales se cuente con
un tratamiento eficaz, no es ético el uso de un placebo y el nue-
vo tratamiento debe compararse con las terapias estándar
(Byarycol., 1990).
Los resultados de ensayos clínicos de nuevos agentes te-
rapéuticos o de fármacos antiguos en aplicaciones nuevas
pueden sufrir limitaciones importantes en términos de lo
que cabe esperar de ellos, cuando se utilicen en el consul-
torio (Feinstein, 1994). La selección de enfermos para es-
tudios experimentales suele eliminar a los que tienen en-
fermedades coexistentes, y dichos ensayos por lo regular
evalúan el efecto de sólo uno o dos fármacos, y no de los
muchos que se administran o recibe el mismo paciente ba-
jo el cuidado del médico. Los estudios en seres humanos
suelen realizarse en grupos relativamente pequeños de en-
fermos durante lapsos que suelen ser más breves que los
necesarios en la práctica, y en ellos se controla mejor el
cumplimiento de las órdenes médicas, que en la practica
real. Tales factores han permitido llegar a varías conclu-
siones ineludibles:
1. Aun cuando conozca en detalle los resultados de un
ensayo clínico válido de un fármaco, el médico sola-
mente podrá plantear la hipótesis de la acción que po-
dría tener un medicamento en cualquier paciente parti-
cular. De hecho, el facultativo utiliza los resultados de
un ensayo clínico para establecer un experimento en
cada paciente. La detección de efectos previstos e im-
previstos, y la decisión de atribuirlos o no a los fár-
macos que se usan, son responsabilidades importantes
del médico durante la supervisión de un régimen tera-
péutico. Si en un ensayo clínico no se advierte un efec-
to de un fármaco, aun así puede surgir en el marco de
la práctica clínica; tal vez más de 50% de Eos efectos
útiles y adversos de los medicamentos que no se iden-
tificaron en los ensayos formales iniciales, fueron des-
cubiertos y señalados más tarde por médicos en su prác-
tica usual.
2. El hecho de que en un enfermo no se presente el efecto
previsto de un fármaco, no significa que éste no ocurri-
rá luego en ese paciente o en otros. Muchos factores
del individuo pueden contribuir a la ineficacia de un
producto farmacológico; por ejemplo, el diagnóstico
equivocado, el incumplimiento del régimen por parte
del enfermo, la selección inadecuada de la dosis o de
50 Sección I Principios generales
los intervalos de administración, el surgimiento coexis-
tente de otras enfermedades no diagnosticadas que in-
fluyan en los resultados, el Uso de otros agentes que en
su interacción con los fármacos primarios anulen o
modifiquen sus efectos, variables genéticas o ambien-
tales no detectadas que modifiquen la enfermedad, o
acciones intrínsecas del fármaco o fármacos que des-
conozca otro médico que atiende al mismo paciente.
De igual importancia, incluso en casos en que un régi-
men parezca ser eficaz e innocuo, el médico no deberá
atribuir toda la mejoría al régimen escogido, ni supo-
ner que el deterioro de la situación clínica traduce so-
lamente el curso natural de la enfermedad. De igual
modo, el que no se advierta en un paciente en particu-
lar un efecto adverso tóxico previsto, no significa que
éste no ocurrirá en otros. Los médicos que se basan en
su sola experiencia para tomar decisiones respecto al
empleo de un fármaco determinado, exponen a sus pa-
cientes a riesgos injustificados. Por ejemplo, no por-
que el médico no haya atendido en su práctica un solo
caso de anemia aplástica inducida por cloranfenicol,
va a desaparecer el riesgo de que ocurra dicho desas-
tre; el fármaco debe ser utilizado únicamente con las
indicaciones precisas.
3. La terapéutica racional es la que se basa en observa-
ciones que han sido evaluadas con sentido crítico. Tie-
ne igual trascendencia aplicar un enfoque científico en
el tratamiento de un solo enfermo, que utilizarlo cuan-
do se investiguen fármacos en un medio experimental
a gran escala. En ambas situaciones, el paciente es quien
recibe los beneficios. Dicho enfoque puede formalizarse
en la práctica si se realiza un ensayo con testigos y asig-
nación aleatoria en un paciente dado que muestre sín-
tomas clínicos estables. Esta estrategia permite com-
parar una terapia específica de eficacia no conocida,
con un placebo u otro tratamiento, en un diseño doble
ciego con puntos finales perfectamente definidos, adap-
tados a ese pacien'e en particular. Los resultados de
ese ensayo "de un solo sujeto" son de importancia in-
mediata para él, a pesar de que no sean válidos para
todos los demás (Guyatt y col., 1986).
INDIVIDUALIZACIÓN DE
LA FARMACOTERAPIA
Como se señaló en párrafos anteriores, la terapéutica, en cuanto
ciencia, no se ocupa simplemente de la evaluación y prueba de
nuevos fármacos en estudios en animales y seres humanos, sino
que concede igual importancia al tratamiento de cada enfermo,
considerado como un ente individual. Desde hace mucho, tera-
peutas de diversa índole reconocen y aceptan que en un solo
individuo puede haber enorme variación en la respuesta a un
mismo fármaco o método de tratamiento. Se han hecho progre-
sos para identificar las causas de la variabilidad. En la figura
3-1 se presentan factores importantes; en los capítulos 1 y 2 se
DOSIS
PRESCRITA
cumplimiento por parte del paciente
* errores en Is medicación
DOSIS
ADMINISTRADA
rapidez y magnitud de la absorción
talla y composición corporales
distribución de líquidos corporales
unión en plasma y tejidos
velocidad de eliminación
! variables fisiológicas
CONCENTRACIÓN factores patológicos
(
EN EL SITIO
DE ACCIÓN
{: factores genéticos
interacción con otros medicamentos
1
aparición de tolerancia
(
interacción fármaco-receptor
estado funcional
efectos de placebo
INTENSIDAD
DEL EFECTO
Fig. 3-1. Factores que rigen la relación entre la dosis prescrita de un
fármaco y su efecto. (Con autorización de Koch Weser, 1972.)
señalaron los principios básicos en que se fundan dichas "fuen-
tes" de variabilidad. En párrafos siguientes se exponen estrate-
gias que han sido planteadas para controlar la variabilidad en
pacientes humanos {Véase también el apéndice II).
Consideraciones farmacocinéticas
Al escoger un régimen farmacoterápico, el clínico debe
tomar en consideración las variaciones entre uno y otro
enfermos, y las de un mismo paciente, en cuanto a la bio-
transformación de cada medicamento. Un producto de-
terminado puede mostrar amplias variaciones en sus pro-
piedades farmacocinéticas entre una persona y otra. En
algunos medicamentos, dicha variabilidad explica hasta
50% o más de la variación total en la respuesta final. La
importancia relativa de los muchos factores que contribu-
yen a tales diferencias depende en parte del propio medi-
camento y de su vía usual de eliminación. Los productos
medicamentosos que se excretan principalmente sin cam-
bios por el riñon, tienden a mostrar diferencias menores
en su biotransformación y eliminación entre uno y otro
enfermos con función renal semejante, que los fármacos
inactivados por metabolismo. De las sustancias farmaco-
lógicas que se metabolizan extensamente, las que tienen
mayor depuración metabólica y una gran eliminación de
"primer paso" muestran diferencias extraordinarias en su
biodisponibilidad, en tanto que aquéllas con biotransfor-
mación más lenta tienden a mostrar la mayor variación en
la velocidad de eliminación entre una persona y otra. Es-
tudios en gemelos idénticos y no idénticos indican que el
genotipo constituye un factor determinante de las diferen-
cias en las tasas de metabolismo (Penno y Vesell, 1983).
En lo que toca a innumerables fármacos, entre los factores

determinantes de su velocidad de eliminación están las
variaciones fisiológicas y patológicas en la función de di-
versos órganos; por ejemplo, la depuración de la digoxina
y la gentamicina depende de la velocidad de filtración glo-
merular, en tanto que la de lidocaína y propranolol depen-
de más bien de la velocidad del flujo sanguíneo por el hí-
gado. El efecto de enfermedades que afectan los ríñones o
el hígado consiste en disminuir la eliminación e incremen-
tar la variabilidad en la depuración o expulsión de fárma-
cos. En dichas situaciones cabe utilizar mediciones de con-
centraciones de fármacos y líquidos biológicos para auxiliar
en la individualización y adaptación de la farmacoterapia.
La edad avanzada y las nefropatias o las hepatopatías tam-
bién afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco
(como el cerebro), pero el médico debe estar alerta de la
probabilidad de un cambio en la gama de concentraciones
terapéuticas.
Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que
exista. Se dispone de innumerables estudios cuantitativos
que suelen ser útiles. La medición de las concentraciones
del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es
particularmente provechosa si se cumplen criterios bien
definidos. 1) Debe existir una relación demostrada entre
la concentración del fármaco en plasma y el efecto tera-
péutico final que se busca, el efecto tóxico que debe evi-
tarse o ambos efectos. 2) Debe haber una variabilidad no-
table entre uno y otro enfermos en la eliminación del
medicamento (pequeña variación dentro del paciente). Por
lo demás, las concentraciones del agente en plasma pue-
den predecirse en forma adecuada con base en una sola
dosis. 3) Debe ser difícil vigilar en forma seriada los efec-
tos deseados o indeseables de los fármacos. Siempre que
se midan con facilidad los efectos clínicos o la toxicidad
minima {p. ej., el efecto de un medicamento en la presión
arterial), dichas mediciones deben considerarse en la de-
cisión de hacer cualquier ajuste necesario en las dosis. Sin
embargo, el efecto de algunos medicamentos en deter-
minadas situaciones no puede vigilarse con facilidad en
forma seriada. Por ejemplo, el efecto del litio en las psico-
sis maniacodepresivas puede ser lento, tardío y difícil de
cuantificar. En algunos medicamentos, la manifestación
inicial de su toxicidad a veces es grave (arritmias induci-
das por digitálicos, o convulsiones desencadenadas por teo-
filina). Los mismos conceptos son válidos para diversos
productos utilizados en la quimioterapia antineoplásica.
Otros medicamentos, como los antiarrítmicos, generan
efectos tóxicos que semejan los síntomas o los signos de la
enfermedad que se busca tratar. Muchas sustancias farma-
céuticas se utilizan para evitar que surja un hecho inter-
mitente y potencialmente peligroso; entre los ejemplos
estarían los anticonvulsivos y los antiarrítmicos. En cada
una de las situaciones mencionadas, el ajuste de la dosis
del fármaco puede ser facilitado por mediciones de la con-
centración del mismo en la sangre. 4) El nivel del medi-
camento necesario para producir efectos terapéuticos
Capitulo 3 Principios de terapéutica 51
debe ser cercano a la cifra que produce efectos tóxicos
notables {véase más adelante). Si no es válida la premi-
sa anterior, el médico debe administrar simplemente a
sus enfermos la máxima dosis que sea aceptada como ne-
cesaria para combatir el trastorno, como suele hacerse con
la penicilina. No obstante, si se advierte un traslape en la
relación de concentración-respuesta en cuanto a efectos
deseables e indeseables del fármaco, como ocurre con
la teofilina, las mediciones seriadas de la concentra-
ción del fármaco en plasma permitirán la optimación de la
dosis. Es importante cumplir con los cuatro criterios seña-
lados, a fin de que la medición de las concentraciones de
un fármaco contribuya en grado importante al ajuste de
las dosis. El conocimiento de las cifras de fármacos en
plasma u orina es particularmente útil para detectar ine-
ficacias terapéuticas (fracasos) causadas porque el pa-
ciente no cumple con las órdenes del régimen médico, o
para identificar a pacientes con extremos inesperados en
la rapidez de biotransformación y eliminación de un fár-
maco.
El estudio cuantitativo de los fármacos para auxiliarse a
lograr la concentración deseada de éstos en sangre o en
plasma (o sea, "planear" la dosis) es otro ejemplo del uso
de un punto intermedio o sustitutivo en el tratamiento,
en vez de buscar la meta clínica final. Los marcadores sus-
titutivos también pueden utilizarse en otras formas; por
ejemplo, como indicación o señal para cambiar la farma-
coterapia.
La medición de las concentraciones de un fármaco en
plasma o de uno o más de sus efectos farmacológicos, pue-
de denotar una probable ineficacia. En el capítulo 1 y el
apéndice II se exponen otros conceptos de importancia en
relación con la medición y la interpretación de los datos
de concentraciones de fármacos.
Consideraciones farmacodinámicas
Subsiste notable variación entre un enfermo y otro en su
reacción a los fármacos, después de ajustar la concentra-
ción de los agentes en plasma a una cifra "predetermina-
da"; en algunos medicamentos, dicha variabilidad farma-
codinámica explica gran parte de la variación total en las
reactividades entre uno y otro enfermos. Como se expuso
en el capitulo 2, puede ser compleja la relación entre las
cifras de un medicamento y la magnitud de la respuesta
observada, aun cuando dichas respuestas se miden median-
te sistemas simplificados in vitro, si bien se advierten a
menudo las típicas curvas sigmoides de concentración-
efecto (fig. 2-5). No obstante, cuando los fármacos se ad-
ministran a pacientes, no hay alguna relación característi-
ca entre la concentración del fármaco en plasma y el efecto
cuantificado; la curva de concentración-efecto puede mos-
trar una concavidad hacia arriba o hacia abajo, ser rectilínea
o sigmoide, o en forma de U invertida. Aún más, la reía-
52 Sección I Principios generales
ción de concentración-efecto puede distorsionarse si la
respuesta que se busca medir constituye la "suma" o com-
puesto de varios efectos, como serían los cambios en la
presión arterial producidos por una combinación de mani-
festaciones cardiacas, vasculares y reflejas. Sin embargo,
dicha curva compuesta de concentración-efecto a menudo
muestra resolución o se transforma en curvas más senci-
llas, correspondientes a cada uno de sus componentes. Estas
relaciones de concentración-efecto simplificadas, indepen-
dientemente de su forma exacta, pueden tener cuatro va-
riables características: potencia, pendiente, eficacia máxi-
ma y variación individual; todas ellas se ilustran en la figura
3-2, en la clásica curva sigmoide de logaritmo de la dosis-
efecto.
Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentración-
efecto en el eje de concentración constituye una expre-
sión de la potencia del fármaco. Aunque no depende de
la dosis necesaria para producir un efecto, la potencia
depende más de la concentración del medicamento en plas-
ma, que se aproxima más a las situaciones o sistemas ais-
lacios in vitro, y del hecho de evitar los factores de compli-
cación de las variables farmacocinéticas. Por supuesto, la
potencia modifica la dosificación del medicamento pero,
por sí sola, tiene poca importancia en el empleo de fárma-
cos en seres humanos, en la medida en que la dosis nece-
saria puede administrarse de manera conveniente y cómo-
da. No hay justificación en cuanto a que los medicamentos
más potentes constituyan mejores agentes terapéuticos. Sin
embargo, si se necesita administrar el fármaco por absor-
ción transdérmica se requerirá uno de enorme potencia,
dada la limitada capacidad de la piel para absorber medi-
camentos.
CONCENTRACIÓN
Fig. 3-2. Relación concentración iogaritmica-efecto.
Curva representativa de la concentración logarítmica-efecto, que ilus-
tra las cuatro variables que la caracterizan. En este caso, el efecto se
midió en función de la concentración creciente del fármaco en plas-
ma. También se pueden registrar relaciones similares en función de
la dosis del fármaco administrada. Estas expresiones gráficas se de-
nominan curvas de dosis-efecto. En el texto se ofrecen mayores de-
talles.
Eficacia máxima. El efecto máximo que puede ejercer
un medicamento es lo que se llama eficacia clínica o máxi-
ma (relacionada, pero no un equivalente exacto de la efi-
cacia según se definió en el capítulo 2). La eficacia máxi-
ma depende fundamentalmente de las propiedades del
fármaco y de su sistema de receptor-efector, y se traduce
en la fase de estabilización de la curva de concentración-
efecto. Sin embargo, en la práctica clínica la dosificación
puede sufrir restricciones por intervención de los efectos
adversos, y quizá no se alcance la eficacia máxima real
del producto medicinal. Sin duda, una característica im-
portante es la eficacia máxima de un medicamento y tiene
mucho mayor trascendencia clínica que su potencia; aún
más, las dos propiedades no están relacionadas y no deben
confundirse. A pesar de que algunos diuréticos tiazídicos
poseen potencia semejante o mayor que la furosemida, un
diurético con acción en el asa de Henle, la eficacia máxi-
ma de esta última es considerablemente mayor.
Pendiente. La pendiente de la curva de concentración-
efecto refleja el mecanismo de acción de un medicamen-
to, e incluye la forma de la curva que describe la unión de
la sustancia con su receptor (cap. 2). La pendiente de la
curva es lo que rige los límites de la dosis que es útil para
alcanzar un efecto clínico. Con esa excepción, la pendien-
te de la curva de concentración-efecto posee una utilidad
más teórica que práctica.
Variabilidad biológica. Personas diferentes varían en la
magnitud de su respuesta a una misma concentración de
un fármaco o medicamentos similares, cuando se ha he-
cho una corrección apropiada que incluya diferencias en
potencia, eficacia máxima y pendiente de la curva. De he-
cho, es probable que una sola persona no siempre reaccio-
ne de modo uniforme a la misma concentración del medi-
camento. Una curva de concentración-efecto es válida sólo
para un sujeto en un momento determinado o para un indi-
viduo promedio. Las barras perpendiculares en la figura
3-2 indican que se producirá un efecto de intensidad va-
riable en individuos diferentes, con una concentración es-
pecifica de un fármaco o que se necesita una gama deter-
minada de concentraciones para producir un efecto de
intensidad específica en todos los pacientes.
Se han hecho esfuerzos por definir y medir en el medio
clínico la "sensibilidad" de cada persona a ciertos fárma-
cos, y se han logrado adelantos en el conocimiento de al-
gunos de los factores determinantes de la sensibilidad a
los medicamentos que actúan en receptores específicos.
Por ejemplo, la capacidad de respuesta a los agonistas de
receptores /í-adrenérgicos puede cambiar por enfermeda-
des (como tirotoxicosis o insuficiencia cardiaca) o por la
administración previa de agonistas o antagonistas /?-adre-
nérgicos que causen cambios en la concentración de di-
chos receptores con el acoplamiento del receptor con sus
sistemas efectores o en ambos parámetros (Carón y Left-
 Capitulo 3 Principios de terapéutica 53

kowitz, 1993; Carpene y col., 1993; Collins y col., 1992).

Los receptores no son componentes estáticos de las célu-
las; se mantienen en estado dinámico y reciben la influen-
cia de factores endógenos y exógenos.
Curva de concentración-porcentaje o de concentración-
efecto de todo o nada. La concentración de un medica-
mento que genera un efecto específico en un paciente dado
recibe el nombre de concentración efectiva individual; se
trata de una reacción o respuesta de todo o nada ("cuán-
tica"), porque el efecto definido, o aparece o no aparece. distribución
Por lo común, las concentraciones efectivas individuales de frecuencia
muestran una distribución logarítmica normal, lo cual sig-
nifica que una curva de variación normal es el resultado
de registrar en una gráfica los logaritmos de la concentra-
ción en función de la frecuencia de pacientes que mues-
tran el efecto definido (fig. 3-3, Á). La llamada curva de 7 10
concentración-porcentaje, o curva de concentración-efec- CONCENTRACIÓN (mg/L)
to de todo o nada, señala la distribución de frecuencia
acumulativa de personas que terminan por mostrar el efec-
to definido, en función de la concentración del medica-
mento; dicha curva se asemeja a la curva sigmoide de con- Indice LD50 _ 400
centración graduada-efecto que se comentó en párrafos terapéutico EDsQ 100
=4
anteriores (fig. 3-2), pero la inclinación de la curva de con-
centración-porcentaje es una expresión de la variabilidad 100-
farmacodinámica en la población, y no de la gama de los
valores que van desde un nivel umbral hasta un efecto máxi-
mo en un paciente determinado.
La dosis de un agente necesaria para producir un efecto
específico en la mitad de la población (50%) es la dosis
efectiva media, que se abrevia DE50 (fig. 3-3, B). En las
investigaciones preclínicas de fármacos, la dosis letal me-
dia, tal como se valora en animales de experimentación,
se abrevia DL50. El cociente o razón entre DL50 y DES0
(DL5o'. DES0) denota el índice terapéutico, que señala el
grado de selectividad que posee un fármaco para generar
los efectos buscados. En estudios en seres humanos puede
compararse la dosis, o de preferencia la concentración de
un producto, necesaria para producir efectos tóxicos, con 200 400
la concentración requerida para que surjan los efectos te- DOSIS (mg)
rapéuticos en la población, a fin de evaluar el índice te- Fig. 3-3. Curvas de distribución de frecuencias y de efecto-concentra-
rapéutico clínico. No obstante, dada la extraordinaria ción de "todo o nada", y de dosis-efecto.
variación farmacodinámica que puede presentar la pobla-
A. Curvas de distribución de frecuencia. En un experimento que
ción, la concentración o dosis del medicamento necesaria reunió 100 sujetos, se midió por cada persona la concentración
para producir un efecto terapéutico en la mayor parte de plasmática efectiva que produjo una respuesta de "todo o nada". Se
ésta suele mostrar traslape con la cifra requerida para pro- expresó gráficamente el número de sujetos que necesitaron cada
ducir intoxicación en parte de la población, a pesar de que dosis, con lo que se obtuvo una distribución de frecuencia logarít-
el índice terapéutico de dicho fármaco pueda ser grande. mica normal (barras de color).Las barras grises señalan la distribu-
ción normal de los valores de frecuencia que, una vez sumados, ge-
Asimismo, no es necesario que las curvas de concentra- neraron la distribución de frecuencia acumulativa, una curva sigmoide
ción-porcentaje correspondientes a eficacia y toxicidad que constituye la curva de concentración-efecto de todo o nada. B.
sean paralelas, dado que agravan la complejidad de la cuan- Curvas de dosis-efecto de todo o nada. En este caso se inyectaron
tificación del índice terapéutico en los pacientes. Por úl- dosis variables de un sedante-hipnótico a animales, y se midieron y
timo, ningún fármaco genera un solo efecto y, con base granearon las respuestas. El cálculo del índice terapéutico, dado por
las proporciones entre DLSn y DE50, es una manifestación de la se-
en la manifestación que se intenta medir, variará el índice lectividad que muestra un fármaco para producir sus efectos desea-
terapéutico correspondiente a dicho fármaco. Por ejem- dos, en relación con su toxicidad. (Véase información adicional en el
plo, se necesita una dosis mucho menor de codeína pa- texto.)
54 Sección I Principios generales
ra suprimir la tos que para lograr analgesia en la mitad de
la población, de modo que el margen de seguridad (ino-
cuidad), la selectividad o el índice terapéutico de la codeí-
na son mucho mayores como antitusígeno que como anal-
gésico.
Otros factores que modifican
los resultados terapéuticos
Anteriormente se señaló la variación de los parámetros
farmacocinéticos y farmacodinámicos que explican gran
parte de la necesidad de individualizar el tratamiento en
cada paciente. Otros factores también (fíg. 3-1) deben con-
siderarse como determinantes posibles de buenos resulta-
dos o ineficacia (fracaso) de la terapia. En los párrafos
siguientes se ofrece una introducción a estos temas, algu-
nos de los cuales se exponen también en el capítulo 1 y en
el apéndice II.
Edad. Casi todos los fármacos se sintetizan y, como paso
siguiente, se someten a prueba en adultos jóvenes o de edad
madura. En cada extremo del espectro de edades, los indi-
viduos difieren en la forma en que biotransforman los
medicamentos (farmacocinética), así como en su reacción
a ellos (farmacodinámica). Tales diferencias pueden obli-
gar a hacer modificaciones sustanciales en las dosis o el
régimen posologico para obtener el efecto buscado en el
niño o en el sujeto muy anciano.
Niños. Muchos de los medicamentos no fueron sinteti-
zados para niños ni evaluados específicamente en ellos, y
las presentaciones a menudo son inadecuadas para la ad-
ministración idónea. Por tal razón, la obtención de nuevos
fármacos para niños y el empleo racional de los antiguos
obliga a seguir un enfoque integrado de farmacocinética,
farmacodinámica y aspectos de presentación (formulación).
No existe un principio o fórmula fidedigno y totalmente
generalizable para transformar las dosis utilizadas en adul-
tos a otras que sean innocuas y eficaces en niños. Cuando
el fabricante no suministra información adecuada respec-
to a las dosis para niños, puede ser muy riesgoso calcular-
las (incluso para lactantes) a partir de la dosis para adul-
tos; por ejemplo, disminuyéndolas con base en el solo peso
corporal o el área de superficie corporal. En términos ge-
nerales, en el neonato —no se diga el prematuro—, las
vías de depuración de medicamentos (hígado y ríñones)
son inmaduras y, por consiguiente, limitadas. La fisiolo-
gía peculiar del neonato ha culminado en desastres tera-
péuticos como el síndrome del niño gris (glucuronidación
inadecuada del cloranfenicol, con acumulación del fárma-
co) y el kernícterus inducido por sulfonamidas (desplaza-
miento de la bilirrubina de las proteínas plasmáticas, al
aumentar la producción de dicho pigmento por recambio
eritrocítico fetal, menor conjugación de bilirrubina, aci-
dosis e ineficacia de la barrera hematoencefálica). Los es-
tudios farmacocinéticos cuidadosos en el neonato, junto
con la vigilancia clínica seriada del fármaco, han amplia-
do grandemente los conocimientos de la farmacología en
neonatos (en función del desarrollo) y han hecho que la
terapéutica sea menos riesgosa.
En el primer año de vida se desarrollan en forma varia-
ble las vías o mecanismos de depuración de los fármacos,
lo cual puede ser influido por la inducción de las enzimas
que los metabolizan (como después de administración de
fenobarbital). Los patrones del desarrollo preciso no han
sido cartografiados o definidos en lo que toca casi a todas
las isoformas del citocromo P450. En lo que se refiere a la
familia CYP1A2, los estudios a base de cafeína como
modelo de sustrato han generado el patrón dé la figura 3-4
(Lambert y col., 1986). El patrón en cuestión también se
ha observado en muchos compuestos (teofilina, anticon-
vulsivos) en los que se advierte una depuración metabóli-
ca limitadísima en el neonato, para madurar en el primer
año de vida (aunque existe notable variación entre un niño
y otro, y también en las vías metabólicas) y para alcanzar
por último cifras de eliminación o depuración ajustadas al
peso que rebasan las de los adultos. En la pubertad co-
mienza a disminuir la depuración, antes en niñas que en
niños, hasta llegar a los niveles del adulto. Los mecanis-
mos que regulan los cambios, que generan el desarrollo,
no son totalmente definidos y es probable que otras vías o
procesos de eliminación de fármacos maduren con carac-
terísticas o patrones diferentes. El aspecto crítico es que
en lapsos con cambios fisiológicos (prematuro, neonato,
púber) es probable que acaezcan grandes cambios en la
farmacocinética; la variabilidad alcanza su máximo (en el
propio paciente con el curso del tiempo, y entre uno y otro
enfermos) y adquiere máxima importancia ajustar las do-
sis, lo que a menudo se facilita por la medición seriada en
el caso de fármacos con índices terapéuticos muy precisos
o estrechos, para lograr un tratamiento innocuo y eficaz.
En su comportamiento farmacocinético, el neonato de sie-
te días de vida puede ser totalmente distinto de lo que fue
al momento de nacer, y las dosis que fueron apropiadas
/ \
NO!
/ -
o
<
ir
i
i
/ - I
D
i
Q.
LU
O /•
J:
Producto 1 año Pubertad Adulto
a término
EDAD
Ftg. 3-4. Cambios representativos durante el desarrollo, en la elimi-
nación (depuración} de un fármaco.

para un niño a los 10 años de edad, ajustadas con arreglo
al peso, quizá sean excesivas para él cuando tenga Maños.
Las diferencias farmacodinámicas entre niños y adultos
han causado resultados inesperados del tratamiento e in-
cluso efectos adversos. Por ejemplo, a pesar de que los
antihistamínicos y los barbitúricos por lo común causan
sedación en adultos, hacen también que muchos niños se
vuelvan "hiperactivos". De gran importancia son los efec-
tos de los medicamentos, en particular cuando se utilizan
durante largo tiempo, en el desarrollo físico e intelectual.
La administración del fenobarbital durante periodos lar-
gos puede tener efectos notables en el aprendizaje y en
comportamiento de niños. Las tetraciclinas se depositan
en los dientes en desarrollo y los manchan en forma per-
manente. Los niños están en peligro de sufrir todos los
efectos adversos de la corticoterapia prolongada, que se
observan en los adultos, y los corticoides disminuirán el
crecimiento longitudinal (estatura). Sin embargo, los ni-
ños no siempre están expuestos a un mayor peligro de su-
frir efectos adversos de los fármacos; por ejemplo, aun-
que los pacientes de corta edad parecen estar más expuestos
que los adultos a una hepatotoxicosis por ácido valproico,
en los primeros es mucho menor la susceptibilidad a los
efectos hepatotóxicos de la isoniazida.
Las presentaciones pediátricas de fármacos antiguos y
nuevos siguen siendo un proolema en la terapéutica dia-
ria. Aunque la toxicidad de los vehículos utilizados para el
suministro de medicamentos motivó la aprobación de la
Puré Food and Drug Act de 1938 en Estados Unidos (toxi-
cidad del dietilenglicol en el elixir de sulfonilamidas), no
fue hasta el decenio de 1980 cuando se describió en el
neonato el "síndrome de boqueo", por el uso excesivo de
medicamentos que incluían alcohol benzílico como con-
servador. En fármacos intravenosos, se presenta el proble-
ma de que a menudo las presentaciones están demasiado
concentradas para medir con precisión las pequeñísimas
dosis que se necesitan en neonatos. Los fármacos en pre-
sentación ingerible a menudo generan problemas impor-
tantes por su sabor, y tal vez reacciones adversas a los
saborizantes y colorantes. En lo que se refiere a suspen-
siones, jarabes y tabletas masticables para niños, puede
haber diferencias en la aceptación de diferentes prepara-
dos de un mismo fármaco por un paciente específico, a
pesar de ser equivalentes en su biodisponibilidad.
Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cam-
bios graduales en la cinética y los efectos de los medica-
mentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual
de las dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los
cambios de ese tipo son consecuencia de modificaciones
en la composición del organismo y en la función de órga-
nos que eliminan los productos medicinales. La disminu-
ción en la masa corporal magra, en la albúmina sérica y en
el agua corporal total, así como el incremento en el por-
centaje de grasa corporal, ocasiona cambios en la distri-
bución de los medicamentos, con base en su liposolubili-
Capitula i Principios de terapéutica 55
dad y su unión a proteínas. En el anciano disminuye la
depuración de muchos productos medicinales. La función
renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad
de la que tiene el adulto joven. El flujo sanguíneo por el
hígado y la función de algunas de las enzimas farmacome-
tabolizantes también disminuyen en el anciano, aunque es
grande la variabilidad de dichos cambios. En términos ge-
nerales, aminoran Jas actividades de las enzimas del cito-
cromo P450, pero conservan una función relativamente
adecuada los mecanismos de conjugación. A menudo au-
menta la vida media (periodo de semieliminación), como
consecuencia de un volumen de distribución al parecer
mayor (para fármacos liposolubles), de disminución de la
eliminación por ríñones o del metabolismo.
Los cambios en la farmacodinámica también son fac-
tores importantes en el tratamiento de los ancianos. Los
productos medicinales que deprimen el sistema nervioso
central ocasionan efectos más intensos, en cualquier con-
centración plasmática. Los cambios funcionales en la pér-
dida de la "resistencia" homeostática pueden ocasionar una
mayor sensibilidad a los efectos indeseables de los fárma-
cos, como la hipotensión que causan algunos psicotrópicos
y la hemorragia que ocasionan ciertos anticoagulantes, aun
cuando se ajuste en forma apropiada la dosis, tomando en
consideración los cambios farmacocinéticos propios del
envejecimiento.
La proporción de ancianos y de niños de muy corta edad
en la población (estadounidense y mundial) va en aumen-
to. Dichas personas tienen más enfermedades que las de
menor edad y consumen una fracción desproporcionada
de medicamentos prescritos y de venta libre. Estos facto-
res, en combinación con los cambios en la farmacocinéti-
ca y la farmacodinámica que se producen con el enveje-
cimiento, hacen del grupo de ancianos una población en
que el consumo del fármaco muy probablemente genere
graves efectos adversos e interacciones medicamentosas.
Es una población en la que se deben administrar fárma-
cos sólo cuando sea absolutamente necesario, por indi-
caciones perfectamente definidas y en las dosis eficaces
más pequeñas. La atención médica y la salud de la po-
blación senecta mejorarán enormemente si se fijan puntos
finales bien definidos, si se usan en forma apropiada las
mediciones seriadas de fármacos con fines terapéuticos,
y si se hacen revisiones frecuentes de los antecedentes
medicamentosos con interrupción del uso de fármacos
que no alcancen el punto final buscado o que ya no se ne-
cesite,
Interacciones medicamentosas. El empleo simultáneo
de varios fármacos suele ser esencial para alcanzar ciertos
objetivos terapéuticos o para tratar enfermedades coexis-
tentes. Abundan los ejemplos, pero en todos los casos la
elección de medicamentos para administración conjunta
debe basarse en principios farmacológicos firmes. Para el
tratamiento de la hipertensión, un solo fármaco es eficaz
56 Sección I Principios generales
únicamente en un pequeño porcentaje de pacientes. En caso
de insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar
un diurético junto con un vasodilatador o un glucósido car-
diaco (o con ambos) para lograr el gasto cardiaco adecua-
do y liberar al paciente de edema. La administración de
múltiples fármacos (poli farmacia) es la norma para la qui-
mioterapia antineoplásica en el tratamiento de algunas en-
fermedades infecciosas. En dichos casos, las metas suelen
orientarse a mejorar la eficacia terapéutica y retrasar la
aparición de células cancerosas o de microorganismos re-
sistentes a los efectos de los fármacos disponibles. Cuan-
do los médicos utilizan al mismo tiempo varios medica-
mentos, afrontan el problema de saber si una combinación
específica tendrá alguna interacción en un paciente parti-
cular y, en tal caso, la forma de aprovecharla si mejora el
tratamiento, o las medidas para evitar las consecuencias
de la interacción, si son nocivas o adversas.
Se llama interacción potencial a la probabilidad de que
un fármaco altere la intensidad de los efectos intrínsecos
de otro, administrado de manera simultánea. El resultado
neto puede ser la intensificación o la disminución de los
efectos de uno o ambos medicamentos, o la aparición de
un nuevo efecto que no hubiese generado ninguno de los
dos por sí solo.
Se desconoce la frecuencia de interacciones beneficio-
sas o adversas notables entre medicamentos. Estudios que
incluyen datos obtenidos in vitro y en animales, y señala-
mientos de casos personales, tienden a indicar una frecuen-
cia de interacciones mayor que la que en realidad ocurre.
Dichos informes contribuyen a fomentar el escepticismo
respecto a la importancia global de las interacciones me-
dicamentosas, pero existen posibles interacciones de im-
portancia clínica neta, y el médico debe estar perfectamente
consciente de la probabilidad de que ocurran. Los cálcu-
los de la incidencia de interacciones medicamentosas en
clínica varían de 3 a 5% en pacientes que reciben pocos
fármacos, hasta 2 0 % en quienes reciben de 10 a 20 de ellos.
A casi todos los sujetos hospitalizados se les dan por lo
menos seis, por lo que el problema adquiere enorme im-
portancia. La identificación de los efectos beneficiosos y
el reconocimiento y la prevención de las interacciones
adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los
efectos buscados y posibles de los fármacos utilizados, una
tendencia a atribuir hechos raros a los fármacos en vez de
a la enfermedad, y la observación adecuada del paciente.
La vigilancia automatizada de las órdenes de prescripción
en el hospital o en la farmacia extrahospitalaria puede aho-
rrar al médico la necesidad de memorizar interacciones
posibles. Sin embargo, la única forma en que el clínico
pueda estar preparado para analizar en forma sistemática
nuevos datos, es el conocimiento que tenga de los posibles
mecanismos que dan lugar a las interacciones medicamen-
tosas, y corresponde precisamente a él conocer en detalle
los principios básicos de las interacciones entre un fárma-
co y otro, al planear un régimen terapéutico. Las reaccio-
nes de esa índole a los distintos tipos de fármacos se expo-
nen en los diversos capítulos que integran este texto.
Las interacciones pueden ser de índole farmacocinética
{modificaciones en la absorción, distribución o elimina-
ción de un fármaco por el otro) o farmacodinámica (como
interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los
receptores de medicamentos). Las interacciones adversas
de mayor importancia se observan con fármacos que pue-
den tener efectos tóxicos graves y bajo índice terapéutico,
de modo que cambios relativamente pequeños en el nivel
o concentración del medicamento tengan consecuencias
adversas graves. Es más, las interacciones entre un medi-
camento y otro adquieren gran importancia clínica cuando
la enfermedad que se busca controlar es grave o puede
causar la muerte si el tratamiento no alcanza un grado óp-
timo.
Interacciones farmacocinéticas. Los fármacos pueden
interactuar en cualquier punto o momento de su absorción,
distribución, metabolismo o excreción y, como resultado,
puede haber un incremento o decremento de su concentra-
ción en el sitio de acción. Los individuos varían en la ve-
locidad con que eliminan cualquier fármaco en particular,
por lo que, si bien no siempre es predecible la magnitud de
una alteración que afecta los parámetros farmacocinéticos,
ésta puede adquirir enorme importancia.
La distribución o difusión de! fármaco en la circulación san-
guínea puede alterarse por interacciones fisicoquímicas que sur-
jan antes de su absorción. Por ejemplo, los medicamentos pue-
den interactuar en una solución intravenosa para producir un
precipitado insoiuble que se manifieste plenamente o no. En el
intestino, pueden mostrar quelación con iones metálicos o adsor-
berse a resinas medicinales. Por tal razón, los iones de calcio y
otros cationes metálicos presentes en los antiácidos son quelados
por la tetraciclina, y el complejo así formado no se absorbe. La
colestiramina adsorbe e inhibe la absorción de tiroxina, glucósidos
cardiacos, warfarina, corticosteroides y tal vez otros fármacos.
La velocidad y, a veces, la magnitud de la absorción pueden ser
afectadas por fármacos que alteran la motilidad gástrica, pero
todos los factores señalados por lo común tienen poca importan-
cia clínica. Las alteraciones en el intestino pueden ser indirectas
y complejas. Los antibióticos que alteran la flora gastrointestinal
pueden disminuir la tasa de síntesis bacteriana de vitamina K, de
tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes
ingeridos que establecen competencia por dicha vitamina. Si un
fármaco es metabolizado por los microorganismos del tubo gas-
trointestinal, la administración de antibióticos puede hacer que
aumente la absorción del fármaco, como se ha demostrado en
algunos pacientes que reciben digoxina (Lindenbaum y col.,
1981).
Muchos fármacos se unen ávidamente a la albúmina plasmá-
tica (agentes ácidos) o a la glucoproteina acida a, (alcalinos).
En términos generales, sólo la sustancia no unida queda libre
para ejercer sus efectos o para ser distribuida en los tejidos. Por
tanto, el desplazamiento del medicamento de su sitio de unión
por otro, seguramente cambiará los efectos farmacológicos. A
pesar de que se producen, esas interacciones de unión/desplaza-
miento rara vez adquieren importancia clínica, lo cual se debe a

que el medicamento desplazado se distribuye rápidamente a los
tejidos; cuanto mayor sea el volumen de distribución (aparente)
del fármaco, tanto menor será el incremento de la concentración
del producto libre en el plasma. Aún más, después del desplaza-
miento queda disponible una mayor cantidad del fármaco libre
para el metabolismo y la excreción. De ese modo, al final, los
procesos de depuración del organismo disminuyen la concentra-
ción del fármaco libre hasta llegar a la que existía antes de que
se produjera la interacción con desplazamiento. En consecuen-
cia, el efecto de esa interacción suele ser pequeño, transitorio y
a menudo no detectado. No obstante, cambia la proporción entre
el fármaco libre y el total (el ligado, además del libre), y debe
modificarse la interpretación de las mediciones de la concentra-
ción total del fármaco en plasma.
Unos cuantos fármacos son transportados en forma activa hasta
el sitio en que actúan. Por ejemplo, los antihipertensores gua-
netidina y guanadrel inhiben la función del sistema nervioso sim-
pático después de ser transportados al interior de neuronas adre-
nérgicas por un mecanismo de captación de noradrenalina. La
inhibición del sistema de captación neuronal por antidepresores
tricíclicos y por algunas aminas simpaticomiméticas, inhibirá el
bloqueo simpático y aminorará los efectos antihipertensivos de
la guanetidina y del guanadrel.
Las interacciones que intervienen en el metabolismo de fár-
macos incrementan o disminuyen la cantidad del medicamento
disponible para actuar, por inhibición o inducción del metabo-
lismo, respectivamente (cap. 1). Las interacciones pueden sur-
gir entre fármacos administrados o entre ellos y sustancias ali-
menticias (p. ej., la naringenina en el jugo de toronja) inhibidor
de CYP3A4 (u otras sustancias como el alcohol y otros solven-
tes orgánicos [inductores de CYP2E1], humo de cigarrillos, y
bifenilos policlorados [inductores de CYP1A2]). Los efectos de
la inducción o la inhibición enzimática son más notables en el
caso de fármacos ingeribles, porque todo el compuesto absorbi-
do debe pasar por el hígado antes de llegar a la circulación gene-
ral. Por tanto, incluso en el caso de fármacos cuya depuración
sistémica depende más bien del flujo sanguíneo por el higado
(como sería el propranolol), la cantidad del medicamento que
"escapa" del metabolismo de primer paso, será influida por
inducción o inhibición enzimática. Entre los productos medici-
nales que son modificados por inductores enzimáticos están an-
ticoagulantes ingeribles, quinidina, corticosteroides, anticoncep-
tivos con baja dosis de estrógeno, teofilina, mexiletina, metadona
y algunos agentes de bloqueo /i-adrenérgicos. El conocimiento
de las vías específicas del metabolismo de un medicamento y de
los mecanismos moleculares de inducción enzimática son útiles
para planear estudios de posibles interacciones medicamento-
sas. Sobre tal base, si se advierte que un compuesto es metabo-
lizado por la enzima CYP3A4 en estudios in vitro, habrá que
buscar con acuciosidad posibles interacciones de importancia
clínica en estudios hechos en fármacos de uso común que inhiban
(como el ketoconazol) o induzcan (como la rifampicina) la acti-
vidad de la enzima mencionada. El ejemplo reciente de arrit-
mias desencadenadas por una combinación de terfenadina y ke-
toconazol destaca la necesidad de estudios de esa índole. En
dicha interacción, el ketoconazol inhibió el metabolismo de la
terfenadina (por intervención de la enzima CYP3A4) hasta lle-
gar a su metabolismo activo, con lo cual se acumularon concen-
traciones altas del antihistamínico no metabolizado, y alcanza-
ron niveles tóxicos (Peck y col., 1993).
Capitulo í Principios de terapéutica 57
La capacidad de un fármaco para inhibir la excreción renal de
otro depende de una interacción a nivel de los sitios de transpor-
te activo. Muchas de las interacciones notificadas se producen
en el sitio de transporte de aniones, en el cual, por ejemplo, la
probenecida inhibe la excreción de penicilina y con ello causa
un efecto deseable que es el de incrementar las concentraciones
plasmáticas del antibiótico y prolongar su periodo de semi-
eliminación. Asimismo, la probenecida, los salicilatos y la fenil-
butazona inhiben la eliminación de metotrexato por los riñones,
pero en este caso la toxicidad del antineoplásico puede ser con-
secuencia de la interacción. Las interacciones en el sitio de trans-
porte de fármacos alcalinos incluyen la inhibición de la excre-
ción de la procainamida por cimetidina o amiodarona. Una
interacción en un sitio tubular no precisado ocasiona la inhibi-
ción de la excreción de digoxina por parte de quinidina, verapamil
y amiodarona. Por último, fármacos que alteran la capacidad del
túbulo renal proximal para resorber sodio pueden disminuir la
excreción de litio; en este caso la eliminación del mineral dismi-
nuye, y sus concentraciones en plasma aumentan, por acción de
diuréticos que ocasionan depleción volumétrica y por antiinfla-
matorios no esferoides que intensifican la resorción de sodio en
el túbulo proximal.
Interacciones farmacodinámicas. Se conocen innume-
rables ejemplos de fármacos que interactúan en el sitio de
un receptor común o que muestran efectos aditivos o inhi-
bidores por acciones en diferentes sitios en un órgano. Las
interacciones en cuestión se describen a lo largo de este
texto. Un fenómeno que a menudo se pasa por alto es la
multiplicidad de efectos que presentan muchos fármacos.
Sobre tal base las fenotiazinas son antagonistas a-adrenér-
gicos eficaces; muchos antihistamínicos y antidepresores
tricíclicos son antagonistas potentes en los receptores
muscarínicos. Estas acciones "menores" pueden ser causa
de interacción farmacológica.
Son pocos los conocimientos que se tienen de otras interac-
ciones de naturaleza al parecer farmacodinámica, o que son me-
diadas en forma indirecta. Los hidrocarburos halogenados que
incluyen muchos anestésicos generales, sensibilizan al miocar-
dio a las acciones arritmógenas de las catecolaminas; dicho efecto
puede ser consecuencia de actividad en la vía que conduce del
receptor adrenérgico al efector, pero no se tienen mayores deta-
lles al respecto. La interacción notable entre la mepefidina y los
inhibidores de monoaminooxidasa, para producir convulsiones
e hiperpirexia, podría depender de las cantidades excesivas de
un neurotransmisor excitador, pero no se ha dilucidado su meca-
nismo.
Un producto medicinal puede alterar el medio interno normal,
y con ello intensificar o disminuir el efecto de otro agente; un
ejemplo conocido de tal interacción sería la intensificación de
los efectos tóxicos de la digoxina como consecuencia de la hi-
popotasemia inducida por diuréticos.
Resumen: Interacciones medicamentosas. Las interac-
ciones entre un fármaco y otro constituyen uno de los in-
numerables factores señalados en este capítulo que modi-
fican la respuesta del enfermo al tratamiento. En este
58 Sección l Principios generales
sentido, la labor fundamental del médico consiste en saber
cuándo se ha producido una interacción, y de qué magni-
tud es tal efecto. Cuando surgen efectos inesperados hay
que sospechar una interacción medicamentosa. Es impor-
tante contar con antecedentes detallados sobre el uso de
medicamentos, porque los pacientes pueden consumir pro-
ductos de venta libre, fármacos recetados por otro médico
o recibir medicamentos que se hayan prescrito a otro pa-
ciente. Se tendrá gran cuidado al hacer modificaciones
importantes en algún régimen medicamentoso, y habrá que
interrumpir el consumo de productos que no sean necesa-
rios. Si se identifica una interacción, a menudo se utilizan
eficazmente los fármacos interactuantes, si se ajustan sus
dosis o se hacen otras modificaciones terapéuticas.
Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante
de dos o más medicamentos vuelve más complejo el ajus-
te individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar
la dosis de cada medicamento para lograr beneficio ópti-
mo; en este sentido resulta esencial el cumplimiento del
paciente, aunque es más difícil de lograr. Para salvar este
último problema se expenden en el mercado innumerables
combinaciones con dosis fijas de fármacos. Su uso es ven-
tajoso sólo si la proporción de las dosis fijas corresponde a
las necesidades de cada enfermo.
En Estados Unidos, una combinación por dosis fija se
considera como un "nuevo fármaco" y debe ser aprobada
por la Food and Drug Administration (FDA) antes de dis-
tribuirse oficialmente, a pesar de que los fármacos pueden
obtenerse por separado para uso concurrente. La aproba-
ción exige el cumplimiento de algunas condiciones. Los
dos productos deben actuar de tal modo que alcancen una
mayor respuesta terapéutica que cualquiera de los dos por
separado (muchas combinaciones de antihipertensores), o
un medicamento debe actuar de una manera que aminore
la incidencia de los efectos adversos causados por el otro
(como sería la inclusión de un diurético que estimule la
excreción de potasio por orina, en combinación con otro
que ahorre dicho mineral).
Efectos placebo. El efecto neto de un fármaco es la suma
de sus efectos intrínsecos y de los efectos placebo especí-
ficos que acompañan al intento terapéutico. Los efectos
placebo, a pesar de que se han identificado específicamente
con la administración de una sustancia inerte a la que se la
han atribuido las acciones propias de un medicamento, se
producen por el consumo de cualquier fármaco activo o
inerte.
Los efectos placebo son consecuencia de la relación
médico-paciente, de la importancia del esfuerzo terapéu-
tico para el paciente, y del entorno psíquico que generan
el ambiente terapéutico y el médico. Varía notablemente
entre sujetos diferentes, y también en una persona particu-
lar en momentos distintos. Los efectos placebo suelen ma-
nifestarse por alteraciones en el estado de ánimo, y otros
efectos subjetivos y objetivos que están bajo el control del
sistema autónomo o son voluntarios. Pueden ser favora-
bles o desfavorables en relación con las metas terapéuti-
cas. Si se aprovechan convenientemente, suplementarán
en grado sumo los efectos farmacológicos, y pueden mar-
car la diferencia entre el éxito y el fracaso de un trata-
miento.
El placebo (que en este contexto es mejor llamar medicamen-
to ficticio) es un elemento indispensable en un estudio clínico
con testigos y a largo plazo. En cambio, el placebo es de escasa
utilidad en la práctica diaria de la medicina. Es preferible una
relación de confianza y apoyo entre el médico y el paciente, a
utilizar un placebo en busca de beneficios terapéuticos. El alivio
o la falta de alivio de los síntomas con la administración de un
placebo no constituye una base fiable para saber si los síntomas
tienen un origen "psicógeno" o "somático".
Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de
muchos fármacos, en particular a los opioides, a varios
depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos
orgánicos. En tal caso, puede aparecer tolerancia cruza-
da a los efectos de medicamentos farmacológicamente
similares, sobre todo los que actúan en el mismo sitio re-
ceptor, y habrá que aumentar la dosis para conservar el
efecto terapéutico buscado. Por lo común, la tolerancia no
surge por igual a todos los efectos de un fármaco, pero
puede disminuir el índice terapéutico. No obstante, tam-
bién se sabe de ejemplos de tolerancia a los efectos inde-
seables de un fármaco y, por consiguiente, incremento del
índice terapéutico (p. ej., la tolerancia a la sedación pro-
ducida por el fenobarbital cuando se utiliza como anticon-
vulsivo).
Los mecanismos que intervienen en la génesis de la to-
lerancia se conocen sólo en parte. En animales suele ser
consecuencia de la síntesis inducida de las enzimas micro-
sómicas hepáticas que intervienen en la biotransformación
de los fármacos; la posible importancia de esta tolerancia
a la eliminación de los medicamentos o de tipofarmacoci-
nético durante la farmacoterapia a largo plazo en seres
humanos, constituye un terreno de investigación intensi-
va. El factor de mayor importancia en la aparición de tole-
rancia a los opioides, barbitúricos, etanol y nitratos orgá-
nicos es cierto tipo de adaptación celular, denominada
tolerancia farmacodinámica; en ella intervienen innu-
merables mecanismos. Se ha atribuido a la depleción del
mediador activo fenómenos como la taquifílaxia que se
observa ante agentes liberadores de histamina o aminas
simpaticomiméticas que actúan de modo indirecto por li-
beración de noradrenalina, pero quizá también contribu-
yan otros. El tema de la tolerancia se expone en mayor
detalle en el capítulo 24.
Factores genéticos. Los factores genéticos intervienen
en forma determinante en la variabilidad normal de los
efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas di-

ferencias cualitativas y cuantitativas notables en la activi-
dad farmacológica. Los ejemplos básicos de la genética
humana son válidos para loci genéticos que codifican pro-
teínas que intervienen en la biotransformación de fárma-
cos, como serían enzimas que los metabolizan, proteínas
portadoras y receptoras. De este modo: 1) es común la
variación alélica; 2) a menudo varios alelos distintos sin-
tetizan proteínas "variantes" en un locus particular; 3) al-
gunas variantes alélicas son "silenciosas" y no tienen con-
secuencias funcionales, en tanto que otras pueden alterar
extraordinariamente la biotransformación de compuestos
heterólogos; 4) es probable que varíen las frecuencias
génicas correspondientes a distintos alelos en diferentes
poblaciones de seres humanos, lo cual sugiere la necesi-
dad de vigilar la extrapolación de los datos de cinética y
seguridad (inocuidad) de una población a otra; 5) algunas
variantes alélicas se clasifican de "polimorfismos", que son
alelos con una frecuencia de 1% como mínimo, en tanto
que otras menos comunes se clasifican como "errores in-
natos raros del metabolismo". Las consecuencias de la
variación farmacogenética incluyen: 1) alteración en la
eliminación o depuración de fármacos, con lo cual surge
una "sobredosis funcional" en individuos que no metabo-
lizan dichos compuestos; 2) incapacidad para transformar
un profármaco en un fármaco activo; 3) alteración de la
farmacodinámica (como sería la aparición de anemia he-
molítica a consecuencia de la deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa), y 4) reacciones idiosincrásicas a
fármacos, como sería la anemia aplásica o la hepatotoxici-
dad.
La superfamilia de las enzimas del citocromo P450 ha sido
estudiada ampliamente en busca de variantes farmacogenéticas
(Nelson y col., 1993). Por ejemplo, una anomalía en la enzima
CYP2D6 (que surge en 3 a 10% de diversas poblaciones) oca-
siona metabolismo deficiente de muchos compuestos. En al-
gunos de ellos, como serian los antidepresores triciclicos, la
toxicidad de las dosis "corrientes" puede ser consecuencia de
acumulación cuando se utilizan en pacientes con deficiencia
de la enzima mencionada, en tanto que, en lo que toca a otros
fármacos, sea por su amplio índice terapéutico (como el dextro-
metorfán) o porque intervienen en su depuración múltiples vías
(propranolol), no se necesitan ajustes de dosis.
Durante la síntesis y las pruebas de un fármaco, los compues-
tos pueden estudiarse in vitro, para lo cual se utilizan prepara-
dos tisuiafés humanos o enzimas del citocromo P450 humarías
"expresadas" y sometidas a técnica «combinante, para saber si
en su metabolismo participan polimorfismos farmacogenéticos.
Los estudios de dosis únicas en personas en quienes se ha iden-
tificado el genotipo de diversos polimorfismos permiten es-
clarecer si tiene importancia clínica la probabilidad de que esté
alterada la biotransformación del medicamento. Para que la far-
macocinética sea útil en seres humanos, es importante contar
con métodos diagnósticos moleculares a fin de detectar varian-
tes farmacogenéticas, lo cual se hace en los laboratorios clínicos
corrientes para que el médico pueda individualizar su selección
de medicamentos o de régimen posológico, con base en el perfil
Capítulo 3 Principios de terapéutica 59
del metabolismo del fármaco en un paciente específico. Si una
reacción adversa repetidamente rara, pero intensa a un fármaco
(como sería un riesgo de 1/5 000 de hepatotoxicidad), guarda
relación estrecha con un polimorfismo farmacogenético parti-
cular, dichas "preselecciones" farmacogenéticas podrían dismi-
nuir en grado sumo el peligro para cada paciente en particular y
para la población en su conjunto.
Estrategias de individualización
Una vez que el clínico confirma que se necesita fármaco-
terapia para modificar los síntomas o el pronóstico de una
enfermedad, se enfrenta a dos tipos de decisiones: la pri-
mera es de orden cualitativo (la selección del primer fár-
maco específico), y la segunda, cuantitativa (el régimen
de dosificación inicial). El tratamiento óptimo se obtendrá
sólo cuando el médico sepa las causas de las variaciones
en la reacción a los fármacos, y cuando diseñe el régimen
de dosificación (régimen posológico) con base en los me-
jores datos disponibles acerca del diagnóstico, la gra-
vedad y la fase de la enfermedad, presencia de enferme-
dades intercurrentes u otras farmacoterapias, y metas
predefinidas de eficacia aceptable y límites de toxicidad
tolerables. Si antes de emprender la farmacoterapia no se
fijan "expectativas" o metas que puedan valorarse en for-
ma objetiva, es probable que esa sea ineficaz y que se pro-
longue más de lo necesario, salvo que surjan efectos ad-
versos obvios.
En casi todas las situaciones clínicas, en la decisión de
escoger un fármaco influye notablemente la confianza
que el médico siente por la exactitud del diagnóstico y
las estimaciones de la magnitud y gravedad de la enferme-
dad. Con base en la mejor información a su alcance, de-
be decidir cuál será el primer fármaco entre un grupo de
alternativas razonables. La extensión de dicha evalua-
ción depende por sí misma de muchos factores que com-
prenden el análisis de costo/beneficio (rentabilidad) de es-
tudios diagnósticos, y debe basarse en la disponibilidad y
especificidad de otros tratamientos y la probabilidad
de disminución del uso futuro de medidas asistenciales
claras. El régimen posológico inicial se escoge por esti-
mación, de ser posible, de las propiedades farmacocinéti-
cas del agente para un paciente individual. Dicha estima-
ción debe basarse en la apreciación de las variables que
muy probablemente modificarán la eliminación del fár-
maco en cuestión fig. 3-1 y apéndice II). Los ajustes ulte-
riores pueden facilitarse en algunos casos mediante la me-
dición de las concentraciones medicamentosas, pero al
final deben basarse en si el régimen es o no eficaz, carece
de efectos adversos o presenta un grado aceptable de toxi-
cidad.
En párrafos anteriores se señaló que todo plan terapéu-
tico constituye un experimento, y como tal debe ser con-
ducido. Con base en dicha aseveración, gran parte de las
consideraciones que se especificaron en el comentario de
60 Sección I Principios generales
los ensayos clínicos son válidas para el caso individual.
De máxima importancia es la definición de metas especi-
ficas de tratamiento y formas de evaluar si éstas se logran
o lograrán. En la medida de lo posible, el punto final obje-
tivo debe estar lo más cerca posible que las finalidades o
metas clínicas del tratamiento (como sería disminución del
volumen de la masa tumoral o erradicación de una infec-
ción). Sin embargo, muchas metas clínicas son difíciles de
evaluar (p. ej., la prevención de complicaciones cardio-
vasculares por hipertensión y diabetes). En los casos men-
cionados habrá que recurrir a marcadores sustitutivos,
como serían disminución de la presión arterial o de la con-
centración de glucosa o colesterol en plasma. Estos pun-
tos "intermedios" se basan en la correlación demostrada
(en investigaciones en seres humanos) o supuesta del mar-
cador sustitutivo, con el beneficio clínico definitivo. En
muchas situaciones, como la disminución de la concentra-
ción de colesterol en plasma por acción de fármacos, la
eliminación de arritmias ventriculares asintomáticas o el
cambio del número de linfocitos CD4 en el SIDA, es pun-
to de controversia el vínculo entre el marcador sustitutivo
y la meta definitiva.
El médico necesita evaluar a intervalos en el curso de la
terapia la utilidad o valor de cada régimen. La utilidad de
un régimen se define como el resultado de sumar el bene-
ficio que produce más los peligros de no tratar la enferme-
dad, a lo que se resta la suma de los efectos adversos de
la terapia. Otra expresión común de lo útil de un régimen
es su proporción de riesgo/beneficio (que representa un
"equilibrio" entre los efectos eficaces y tóxicos del medi-
camento). No es fácil la valoración definitiva de la utili-
dad de un fármaco; sin embargo, en el ánimo del médico y
del paciente debe haber algún "sentido" o captación del
beneficio de un régimen. La utilidad de un plan deter-
minado puede ser el factor crítico que determine el cum-
plimiento a largo plazo de un régimen duradero, o la in-
terrupción lógica por parte del médico, de una terapia
apenas eficaz y peligrosa. Es importante recordar que
el médico, el paciente y su familia pueden tener opinio-
nes dispares sobre lo conveniente de un régimen tera-
péutico. En un estudio sobre tratamiento antihipertensi-
vo, según el médico, habían mejorado todos los pacientes,
pero en opinión de estos últimos sólo 48% mostró mejo-
ría, y 8% siHtió empeorar. Los parientes pensaron que úni-
camente 1% de los enfermos había mejorado y que 99%
tuvo signos de efectos adversos al tratamiento (Jachuck y
col., 1983).
NORMATIVIDAD Y PRODUCCIÓN
DE FÁRMACOS
Normas en la producción y evaluación de fármacos. La his-
toria de las normas aplicadas a la producción y evaluación de
nuevos fármacos en Estados Unidos refleja la participación cre-
ciente de los gobiernos de casi todos los países para asegurar
algún grado de eficacia e inocuidad (seguridad) por parte de los
agentes medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley
estadounidense en este sentido, la Federal Food and Drug Act
de 1906, se ocupó del transporte interestatal de alimentos y fár-
macos adulterados o con rótulos equívocos, si bien no obligaba
a corroborar la eficacia y la inocuidad de los medicamentos. Esta
ley federal fue enmendada en 1938, después de haber muerto
100 niños a consecuencia del consumo de una solución comer-
cial de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero
fuertemente tóxico. Esta reforma, cuya aplicación en la práctica
se encomendó a la Food and Drug Administration (FDA), se
ocupó más bien del rotulado verídico y de la inocuidad de los
fármacos. Se exigieron estudios de toxicidad y también que se
aprobara la solicitud para la aplicación de nuevos fármacos
(NDA), antes de que éstos pudieran ser distribuidos y promovi-
dos. Sin embargo, no se exigía prueba alguna de eficacia y eran
comunes las afirmaciones extravagantes acerca de indicaciones
terapéuticas. Los medicamentos podrían pasar del laboratorio a
estudios en seres humanos sin aprobación de la autoridad co-
rrespondiente (la FDA).
En esta atmósfera relativamente relajada, floreció la investi-
gación en la farmacología básica clínica en laboratorios indus-
triales y académicos. El resultado fue el surgimiento de innume-
rables productos llamados "maravillosos" por la prensa lega, para
el tratamiento de enfermedades infecciosas y orgánicas. No ha-
bía definición rigurosa de la eficacia, por lo que diversas afirma-
ciones terapéuticas no pudieron ser corroboradas por datos. Rara
vez se mencionaba la razón riesgo/beneficio, pero en los comien-
zos del decenio de 1960, surgió con fuerza impresionante. Para
esas fechas, la talidomida, un hipnótico sin mayor ventaja sobre
otros medicamentos de su clase, fue introducido en Europa.
Después de un lapso breve se advirtió que aumentaba la inci-
dencia de un defecto congénito relativamente raro, la focomelia.
Pronto alcanzó proporciones epidémicas, y la investigación
epidemiológica retrospectiva definió firmemente que el agente
causal era la talidomida consumida al principio del embarazo.
La reacción a la demostración impresionante de la teratogenicidad
de un fármaco innecesario alcanzó proporciones mundiales. En
Estados Unidos culminó en la aprobación de las reformas (en-
miendas) de Harris-Kefauver a la Food, Drug, and Cosmetic Act,
en 1962.
Las reformas recién mencionadas constituyen normas estric-
tas; exigen que se realice suficiente investigación farmacológi-
ca y toxicológica en animales antes de probar un producto medi-
cinal en seres humanos. Los datos de los estudios mencionados
deben enviarse a la FDA mediante una solicitud para la investi-
gación de un nuevo producto (ÍND) antes de emprender estu-
dios en seres humanos. Se han definido tres fases en la investi-
gación clínica (véase más adelante), para generar los datos que
se utilizan en apoyo de la solicitud de un nuevo fármaco. En el
caso de productos introducidos después de 1962 se exige una
prueba de eficacia, es decir, la documentación de la inocuidad
relativa en términos de proporción riesgo/beneficio correspon-
diente a la entidad patológica por tratar. En las reformas de 1962
también se pide a los fabricantes suministrar datos que apoyen
las afirmaciones de eficacia de todos los fármacos en el merca-
do, desde 1938 hasta 1962.
Las exigencias de las reformas de Harris-Kefauver han au-
mentado notablemente el tiempo y los costos implícitos en la
distribución comercial de un nuevo producto. Aún más, si bien

las leyes exigen alguna decisión por parte de la FDA en un lapso
de seis meses, la solicitud para comercializar un nuevo fármaco
(NDA) puede ser devuelta al solicitante para que agregue datos
básicos clínicos, de manera que el periodo necesario y real para
la aprobación de la NDA va de dos a tres años. £1 tiempo total
desde el momento en que se llena una solicitud para IND hasta
la aprobación final del producto varía de ocho a nueve años
(Dimasi y col., 1994). El resultado ha aumentado la atención
inherente que existe entre FDA, cuya meta es proteger la salud
pública, y las firmas encargadas de producir medicamentos que
tienen como objetivo comercializar productos eficaces con ga-
nancias pecuniarias, además de que los médicos en su práctica
han criticado a la FDA por retrasar la aprobación de fármacos
nuevos, en tanto que algunos grupos de consumidores exigen el
retiro de productos que pudieran tener importancia en el régi-
men terapéutico de pacientes bien escogidos. En esta situación,
la FDA tiene la difícil tarea de ponderar el requisito de garanti-
zar la inocuidad de los nuevos fármacos, contra las necesidades
de la sociedad de contar en forma oportuna con medicamentos
útiles. Este dilema ha surjido en fecha reciente por las exigen-
cias de enfermos de SíDA, de contar con tratamientos nuevos y
eficaces. Ante las necesidades de individuos con SIDA y otras
enfermedades mortales, la FDA se ha activado en varios frentes
(Youngycol., 1988). En primer lugar, ha planteado normas para
"nuevos tratamientos" con IND que permiten a los sujetos con
enfermedades que pueden ser mortales y en las que no hay otro
tratamiento satisfactorio, recibir fármacos con fines terapéuti-
cos antes de su distribución comercial, si hay algunas pruebas
de la eficacia del fármaco, sin toxicidad desproporcionada (fig.
3-5). En segundo, este organismo ha establecido un sistema de
prioridades para apresurar la revisión de fármacos utilizados
contra enfermedades mortales. El congreso estadounidense ha
aprobado una "cuota para el usuario del fármaco", en la cual la
FDA reúne aportaciones de los fabricantes de medicamentos con
el fin de financiar al personal necesario para apresurar el tramite
de revisión. Por último, la FDA se ha interesado más activamen-
te en la producción y las pruebas de fármacos, para facilitar la
aprobación de los destinados a combatir enfermedades mortales
y debilitantes graves. Al laborar junto con la industria farmacéu-
tica durante todo el periodo de síntesis, prueba y obtención de
resultados de fármacos en seres humanos, la FDA espera dismi-
nuir el tiempo desde que se solicita la aprobación de estudios
para la investigación de nuevos productos, hasta la aprobación
de solicitudes para comercializar nuevas sustancias; este proce-
so acelerado indirecto se logrará con el diseño interactivo de
estudios clínicos perfectamente planeados y definidos que uti-
licen marcadores sustitutivos y válidos o puntos clínicos fina-
les, en vez de la sola supervivencia o la morbilidad irreversible.
En estos casos se necesita contar con datos suficientes desde
antes del proceso de síntesis y estudios de fármaco, para trans-
mitir un análisis de riesgo/beneficio y una posible decisión en la
aprobación del mismo. En algunos casos, dicho sistema puede
disminuir o ahorrar la necesidad de estudios de fase 3, antes de
la aprobación del fármaco. Junto al proceso cada vez más expe-
dito en todos estos pasos, estará la necesidad (sí así conviene)
de destinar la distribución a sólo algunos especialistas o grupos
de profesores, y a estudios ulteriores a la comercialización, con
el fin de disipar dudas que queden sobre riesgos, beneficios y
usos óptimos del producto. Si los resultados de estudios ulterio-
res a la distribución señalan inconvenientes o demuestran que el
Capitulo 3 Principios de terapéutica 61
fármaco no es innocuo o no brinda beneficio clínico, puede anu-
larse la aprobación del nuevo producto (21 C.F.R. §§314.510 a
314.530). Esta nueva iniciativa de la FDA se ha basado en la
suposición de que la sociedad tiene voluntad de aceptar peligros
desconocidos de fármacos utilizados para combatir enfermeda-
des mortales o debilitantes. Algunas autoridades se preocupan
de que tales "abreviaciones" en el proceso de aprobación culmi-
nen en la comercialización de fármacos de los que no se cuente
con suficiente información para precisar su utilidad y empleo
apropiado (Stolley, 1993). Sin embargo, en la medida en que se
garantice razonablemente la seguridad del paciente, los nuevos
planes para abreviar el proceso de síntesis, estudio y producción
de fármacos pueden ser beneficiosos para pacientes con las en-
fermedades comentadas.
La ley denominada Food, Drug and Cosmetic Act incluye tam-
bién una norma al parecer contradictoria de la FDA, a saber, que
este organismo no puede interferir en la práctica de la medicina.
Por tanto, una vez que se corrobora la eficacia de un nuevo pro-
ducto y se sabe que su toxicidad es aceptable, puede distribuirse
en el mercado. En esta situación, corresponde al médico escoger
su uso más adecuado. Sin embargo, los facultativos deben per-
catarse de que, en forma inherente, los nuevos fármacos son más
peligrosos, dada la cantidad relativamente pequeña de datos que
existen de sus efectos. Aun así, no hay una forma práctica de
ampliar los conocimientos sobre un fármaco antes de que se
expenda comercialmente. Una exigencia indispensable para la
optimación oportuna del uso de fármacos sería contar con un
método sistemático de vigilancia después de su distribución co-
mercial.
Antes de que un fármaco se distribuya en el comercio es im-
portante que el fabricante prepare una instructivo para consulta
por parte de los médicos, producto de un esfuerzo por colabora-
ción entre la FDA y ía industria farmacéutica. El instructivo debe
contener información farmacológica básica y también datos
clínicos especiales sobre indicaciones aprobadas, contraindi-
caciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas,
dosis usuales y presentaciones disponibles. Los materiales
promocionales no deben discrepar de los datos contenidos en
dicho instructivo.
Obtención y prueba de fármacos. Salvo por el problema del
llamado "rezago en la aprobación" (Kaitin y col., 1994) y la in-
terferencia del estado en la práctica de la medicina, se considera
que e¡ médico promedio no tiene mayor interés en conocer el
proceso de obtención y prueba de un medicamento. Aun así, se
necesita tener una idea de dicho proceso para calcular la propor-
ción de riesgo/beneficio de un fármaco en particular y percatar-
se de las limitaciones de los datos aducidos en pro de la eficacia
y seguridad de cada producto.
Para el momento en que se hace la solicitud de IND y el fár-
maco llega a la fase de estudios en seres humanos, debieron ya
evaluarse in vitro y en algunas especies animales sus propieda-
des farmacocinéticas, farmacodinámicas y tóxicas, con arreglo
a normas y pautas publicadas por la FDA. Es evidente la utili-
dad de muchas condiciones y normas para las pruebas preclínicas,
como las orientadas a detectar la toxicidad directa en órganos, y
definir los efectos de cada dosis, pero no hay consenso respecto
a la utilidad de las demás, en particular por la conocida varia-
ción entre especies biológicas, en los efectos farmacológicos.
Resulta interesante que, si bien muchos estudios preclínicos no
62 Sección i Principios generales

De 1 a 5 a ñ o s
( p r o m e d i o , 2-6 años)

Revisión d e " s e g u r i d a d "

(30 días) de la FDA
FASE 1 BTVUOS (CLÍNICOS) BN SERES HUMANOS
.¿Quiénes?: Voluntarios n o r m a l e s ,
p o b l a c i o n e s especiales
(deficiencias renales y hepáticas)
| ¿Por q u é ? : I n o c u i d a d (seguridad), e f e c t o s
biológicos, metabolismo, cinética,
interacciones m e d i c a m e n t o s a s
'¿Por q u i é n e s ? : F a r m a c ó l o g o s clínicos V (0 Q.
FASE 2
FAS
De 2 a 10 a ñ o s

I
¿Quiénes?: Pacientes e s c o g i d o s
( p r o m e d i o , 5.6 años)
| ¿Por q u é ? : Eficacia t e r a p é u t i c a , límites de 1«
dosis, cinética, metabolismo
| ¿Por q u i é n e s ? : F a r m a c ó l o g o s e
i n v e s t i g a d o r e s clínicos
II
FASE 3
¿Quiénes?
(ambos)

Muestra grande de
ti
pacientes escogidos
I n o c u i d a d y eficacia £ Empleo
¡S terapéutico

= j ^ Solicitud d e nuevo fármaco

De 2 m e s e s a 7 a ñ o s
( p r o m e d i o , 2.6 a ñ o s )

i A p r o b a c i ó n de n u e v o f á r m a c o
VIGILANCIA DESPUÉS DE DISTRIBUCIÓN COMERCIAL

FASE 4
| ¿Quién?: Pacientes q u e r e c i b e n el f á r m a c o c o n
fines terapéuticos
¡ ¿Por q u é ? : Reacciones a d v e r s a s , p a t r o n e s de
utilización del m e d i c a m e n t o e
identificación de otras indicaciones
r
¿ P o r q u ¡ é n e s ? : Todos los m é d i c o s

Fig. 3-5. Fases de obtención e investigación de un fármaco en Estados Unidos. (Con autorización de Smith, 1978; Kaitlin et al, 1987 y Young et
al, 1988.)

han demostrado convincentemente la probabilidad de prever efec-
tos que al final se han observado en seres humanos, es muy pe-
queño el peligro de investigar en forma cauta y cuidadosa un
nuevo fármaco.
En Estados Unidos, la investigación sobre medicamentos en
seres humanos por lo común se realiza en tres fases que deben
ser terminadas y enviadas para revisión de la solicitud de NDA
a la FDA, y que se señalan en la figura 3-5. La evaluación de un
riesgo o peligro constituye la meta principal de dichos estudios,
pero es mucho más difícil saber si el agente es eficaz o no, con-
tra un cuadro clínico determinado. En los estudios clínicos de
fase 3, entre 500 y 3 000 pacientes perfectamente seleccionados
reciben el nuevo producto. En el mejor de los casos, sólo unos
cuantos cientos son tratados durante más de tres a seis meses,
sea cual sea la duración posible del tratamiento que se exigirá en
la práctica. Por tanto, los riesgos más profundos y manifiestos
que surgen casi inmediatamente después de administrar el fár-
maco pueden detectarse en el estudio de fase 3 si su frecuencia
rebasa la de un caso por 100 administraciones. Los riesgos
médicamente importantes pero tardíos, con una frecuencia me-
nor de un caso por 1 000 administraciones, quizá no se descu-
bran antes de la distribución comercial. De este modo, se detec-
tarán diversos efectos adversos y beneficiosos imprevistos sólo
después del uso amplio de un producto. Tal afirmación puede
abarcar convincentemente muchos de los efectos en el niño o en
el feto, campo en el cua! eptán muy restringidos los estudios
experimentales previos a la distribución comercial. Por las razo-
nes comentadas, en muchos países, entre ellos Estados Unidos,

se han establecido métodos sistemáticos para la vigilancia y
búsqueda de efectos farmacológicos después que éstos han sido
aprobados para su distribución general (McDevitt y MacDonald,
1991; Kessler, 1993; véase también más adelante).
REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD
DE UN FÁRMACO
Todo fármaco, por insignificantes que parezcan sus accio-
nes terapéuticas, posee la capacidad de producir efectos
nocivos. Las reacciones adversas son uno de los costos del
tratamiento médico actual. Las normas de la FDA se orien-
tan a asegurar que los medicamentos sean innocuos (segu-
ros) y eficaces, pero ambos términos son relativos. El be-
neficio calculado de cualquier decisión terapéutica debe
ser ponderado contra sus posibles riesgos. Los pacientes,
en Un grado mayor que los médicos, desconocen las limi-
taciones de la fase de predistribución comercial en la ob-
tención de productos farmacológicos, en cuanto a definir
incluso riesgos relativamente frecuentes de los nuevos pro-
ductos. Sólo unos cuantos millares de pacientes se some-
ten a medicaciones experimentales en situaciones mas o
menos controladas y perfectamente definidas durante las
fases de estudio, por lo que quizá no se detecten antes de
la distribución comercial los efectos adversos que surgen
con una frecuencia de 1:1 000 pacientes. La vigilancia del
uso del medicamento después de su distribución comer-
cial es indispensable para detectar efectos adversos poco
frecuentes pero importantes.
Las reacciones adversas "basadas en mecanismos" (am-
pliaciones de la acción principal intrínseca del fármaco)
pueden preverse con relativa facilidad en estudios farma-
cológicos preclínicos y clínicos. En lo que se refiere a las
reacciones adversas "idiosincrásicas", que son consecuen-
cia de la interacción del medicamento con factores pecu-
liares del huésped, sin relación con la actividad principal
de aquél, los métodos actuales para "evaluación de la ino-
cuidad" en investigaciones preclínicas y clínicas conlle-
van problemas. La rareza relativa de las reacciones idiosin-
crásicas graves (cpmo serían efectos tóxicos intensos en
piel, sangre o hígado) incluye aspectos de definición
epidemiológica. Además, el riesgo de un caso por 1 000
personas de la población no está distribuido de forma uni-
forme en toda ella; algunos pacientes, por factores genéti-
cos o ambientales particulares y propios, están expuestos
a riesgos extraordinariamente grandes, en tanto que en el
resto de la población éstos pudieran ser pequeños o nulos.
A diferencia de la heterogeneidad humana, que es funda-
mento de los riesgos idiosincrásicos, el proceso corriente
de síntesis y estudio de un fármaco, en particular la eva-
luación de la inocuidad preclínica mediante el empleo de
animales sanos endogámicos observados en un entorno
definido, que reciben una dieta definida y que poseen há-
bitos perfectamente predecibhs, limita la identificación del
Capitulo 3 Principios de terapéutica 63
riesgo de reacciones adversas idiosincrásicas en las po-
blaciones humanas. El conocimiento de las bases genéti-
cas y ambientales de las reacciones adversas idiosincrásicas
es un aspecto prometedor para valorar el riesgo individual
en vez del de la población, y con ello mejorar la inocuidad
global de la farmacoterapia.
Detección de reacciones adversas después de la distri-
bución comercial de un fármaco. Se cuenta con varías
estrategias para identificar reacciones adversas después que
un fármaco sale al mercado, pero persisten los debates en
cuanto al método más eficiente y efectivo. Los métodos for-
males para estimar la magnitud de un efecto adverso son el
estudio de vigilancia de "cohortes" de pacientes que reci-
ben un fármaco preciso y un estudio de "casos y testigos"
en que se valora la probabilidad de que un producto cause
una enfermedad particular. Los estudios de cohortes tie-
nen por objeto estimar la incidencia de una reacción adver-
sa pero, por razones prácticas, no identifican fenómenos
raros. Para que un estudio de esta índole brinde ventajas
significativas respecto a los estudios previos a la distribu-
ción comercial, debe vigilar por lo menos a 10 000 pacien-
tes que reciben el fármaco y detectar con un límite de con-
fianza de 95%, un hecho o fenómeno que surja a razón de
un caso por 3 300 personas, y que tal hecho o caso pueda
atribuirse al fármaco sólo si no surge de manera espontá-
nea en la población testigo. Si dicho caso o hecho adverso
se presenta de manera espontánea en la población testigo,
habrá que vigilar a un número muchísimo mayor de pacien-
tes y testigos para confirmar que el fármaco fue la causa
del problema (Strom y Tugwell, 1990). Por otra parte, los
estudios de casos y testigos permiten identificar fenóme-
nos farmacoinducidos raros. No obstante, a veces es difícil
definir e integrar un grupo testigo apropiado (Feinstein y
Horwitz, 1988), y por medio del estudio recién menciona-
do resulta imposible definir la incidencia de efectos adver-
sos. Aún más, el punto de partida para emprender los estu-
dios de casos y testigos debe ser la sospecha de que un fár-
maco constituye un factor causal de un cuadro patológico.
La magnitud del problema de las reacciones adversas a
productos puestos en el mercado es difícil de cuantificar.
Se calcula que 3 a 5% de todas las hospitalizaciones pue-
den atribuirse a reacciones adversas a medicamentos, lo
cual, en Estados Unidos, da por resultado unas 300 000
hospitalizaciones cada año. Los pacientes, una vez hospi-
talizados, tienen una probabilidad de 30% de sufrir un pro-
blema perjudicial causado por la farmacoterapia, y el ries-
go atribuible a cada ciclo de fármacos usados es de 5%.
La probabilidad de una reacción medicamentosa mortal es
de cerca de 3% por paciente en el hospital, y de 0.4% por
cada ciclo de terapéutica (Jick, 1984). La causa más co-
mún de cuadros yatrógenos son las reacciones adversas
(Leapeycol., 1991).
Ante las deficiencias de los estudios de cohortes y de
casos y testigos, cabe recurrir a otros métodos. La notifi-
64 Sección I Principios generales
cación espontánea de reacciones adversas ha constituido
un medio eficaz de captar una "señal" temprana de que un
medicamento puede ocasionar un fenómeno adverso. Cons-
tituye la única manera práctica de detectar hechos raros,
manifestaciones que surgen después del empleo duradero
del fármaco, efectos adversos de aparición tardía, y mu-
chas interacciones medicamentosas. En los últimos años
se han dedicado esfuerzos considerables al mejoramiento
de los sistemas de notificación en Estados Unidos, incluso
el MEDWatch (Kessler, 1993). Sin embargo, el sistema de
notificación voluntaria aplicado en ese país es deficiente
si se le compara con los sistemas legalmente obligatorios
de Inglaterra, Canadá, Nueva Zelandia, Dinamarca y Sue-
cia (Rogers y col., 1988). Muchos médicos piensan que la
detección de reacciones adversas es una obligación profe-
sional, pero en realidad muy pocos las notifican a las au-
toridades idóneas. Muchos facultativos desconocen que hay
un sistema de notificación de reacciones adversas a fár-
macos, a pesar de que repetidas veces se señala su exis-
tencia en las grandes revistas médicas.
Las notificaciones espontáneas más importantes son las
que describen reacciones graves, se hayan o no señalado
previamente. Los señalamientos de fármacos de distribu-
ción reciente en el mercado (en término de los tres años
anteriores) son las más importantes a pesar de que el médi-
co no pueda atribuir una participación causal al fánnaco
en cuestión. El empleo importante de este sistema tiene
como fin generar señales tempranas de advertencia acerca
de efectos adversos inesperados que pueden ser investiga-
dos por medio de técnicas más formales. Sin embargo, di-
cho sistema también es útil para vigilar de manera seriada
cambios en la naturaleza o frecuencia de las reacciones
adversas, por envejecimiento de la población, modifica-
ciones en la propia enfermedad o la introducción de nue-
vas terapias concomitantes. Los señalamientos nacen prin-
cipalmente de médicos alertas y responsables, pero en este
sentido pueden ser útiles también otras personas, como
enfermeras, farmacéuticos y estudiosos de estas discipli-
nas. Además, los comités o asociaciones de farmacias y
terapéutica en hospitales, y los de control de calidad, a me-
nudo tienen como tarea la detección de reacciones adver-
sas en pacientes hospitalizados, y es importante realizar
las notificaciones. En Estados Unidos la notificación se
envía a los editores de Physicians 'Desk Reference y AMA
Drug Evaluation (Kessler, 1993). Es más, los profesiona-
les médicos y de salud pueden establecer contacto con el
fabricante del medicamento, quien está obligado legalmente
por la FDA a archivar los señalamientos de esa índole.
GUIA DE LA "SELVA TERAPÉUTICA"
El "alud" de nuevos fármacos producidos en años recien-
tes ha traído grandes adelantos en la farmacoterapia, pero
ha creado problemas de igual magnitud. Uno de ellos, de
gran importancia, es el de la "selva terapéutica", término
que hace referencia al número abrumador de fármacos, la
confusión en su nomenclatura y la inseguridad que preva-
lece acerca de la calificación terapéutica de muchos de
ellos. Una parte importante de la solución del problema
sería la disminución en el número de congéneres muy si-
milares en el mercado y de mezclas medicamentosas, y el
mejoramiento de la calidad de las campañas de publicidad
de la industria farmacéutica. Sin embargo, los médicos tam-
bién pueden contribuir a remediar tal situación si emplean
nombres genéricos en vez de las marcas registradas (siem-
pre que sea apropiado y conveniente), utilizan prototipos
como medio de orientación y en la práctica clínica, adop-
tan una actitud crítica justa hacia los nuevos fármacos, y si
se informan y aprovechan fuentes fiables de información
farmacológica. Es también muy importante que cambien
su "forma de pensar acerca de los medicamentos", con base
en los principios farmacológicos.
Nomenclaturs. La pluralidad de nombres para cada fár-
maco, aun reducida al mínimo, ha generado un lamentable
estado de confusión en la nomenclatura. En Estados Uni-
dos, además de la denominación formal química, el fabri-
cante agrega un nombre de clave al medicamento (códi-
go). Si el fármaco es prometedor y el fabricante desea
introducirlo en el mercado, un consejo especial (United
States Adapted Ñame, USAN), una empresa en que parti-
cipan conjuntamente la American Medical Association, la
American Pharmaceutical Association y la United States
Pharmacopeial Convention, Inc., escoge un nombre adop-
tado, no registrado o no patentado, y que a menudo se le
denomina genérico. El término se ha vuelto de uso co-
mún, pero por definición convendría reservarlo más bien
para designar una clase química o farmacológica de medi-
camentos, como serían las sulfonamidas o los simpatico-
miméticos. Si al final el fármaco es incorporado a la Uni-
ted States Pharmacopeia (véase más adelante), el USAN,
es decir, el nombre adoptado se vuelve el nombre oficial.
Sin embargo, a veces el nombre no patentado y el nombre
oficial de un antiguo medicamento no son los mismos. Más
adelante se asignará al fármaco un nombre registrado o
patentado por el fabricante. Si el producto es distribuido
en el comercio por varias compañías, puede tener varios
nombres de patente. Si se comercializan mezclas de este
producto con otro u otros, cada combinación debe tener
un nombre registrado independiente.
Se advierte un aumento en el número de países que han
adoptado el mismo nombre para cada sustancia terapéuti-
ca. En caso de medicamentos nuevos, por lo común se
adopta un nombre no patentado en otros países, situación
que no es válida para los fármacos antiguos. El acuerdo
internacional respecto a nombres de fármacos se hace por
mediación de la Organización Mundial de la Salud y los
organismos médicos y sanitarios pertinentes de los países
cooperantes.

Un aspecto en que privan la confusión y la ambigüedad
persistentes es el uso de la denominación de una composi-
ción estereoquímica en vez del nombre del fármaco. Los
nombres no patentados por lo común no dan datos de la
estereoquímica del producto, excepto en unos cuantos fár-
macos como levodopa y dextroanfetaminas. Incluso los
nombres químicos citados por el USAN a menudo son
ambiguos. Los médicos y otros científicos de áreas médi-
cas con frecuencia desconocen los datos referentes a la
estereoisomería de un fármaco y probablemente persiste
su desconocimiento mientras la nomenclatura no
registrada no incorpore la información estereoisomérica
(Gal, 1988).
Siempre que sea posible resulta conveniente utilizar el
nombre oficial o no registrado, una práctica que se ha adop-
tado en este texto. Por supuesto, el uso del nombre oficial
es menos desorientador si el fármaco se distribuye con di-
versos nombres de patente y cuando un nombre oficial lo
identifica con mayor facilidad dentro de su clase farmaco-
lógica. La mejor razón para utilizar el nombre oficial es
que se le recuerda con mayor facilidad gracias a las cam-
pañas publicitarias. Con fines de identificación, en todo
el texto y también en el índice de esta obra, se incluirán
los nombres registrados o patentados representativos, para
lo cual se utilizarán letras VERSALITAS (tipografía que se
ha respetado en la traducción). No se incluyen todos los
nombres registrados, porque hay muchos para cada fár-
maco y porque difieren de un país a otro. (NOTA: en la
traducción de este texto al español se ha conservado el
nombre registrado o patentado de los fármacos en lengua
inglesa, solamente con fines informativos para el lector.)
La ley The Drug Price Competition and Patent Term
Restoration, de 1984, señala más versiones genéricas de
los nombres patentados por aprobar en la distribución co-
mercial. Cuando el médico prescribe un fármaco surge el
problema de si debe utilizar el nombre genérico o el
patentado. El farmacéutico puede dar al enfermo un pro-
ducto equivalente salvo que el médico señale "no susti-
tuir" o especifique el nombre de la firma o fabricante en la
receta. Ante los comentarios anteriores sobre la individua-
lización de la farmacoterapia puede entenderse por qué el
médico que ha adaptado con gran cuidado la dosis de un
producto a las necesidades individuales de un enfermo para
administración a largo plazo quizá se resista a someterse a
control en cuanto al origen del fármaco que recibe el-pa-
ciente (Strom, 1987).
Con base en diversas consideraciones, como sería la fre-
cuencia de empleo de un fármaco o si es producido por un
solo fabricante, el costo de adquirir los medicamentos de
una receta y los señalamientos que en la propia receta po-
nen los farmacéuticos para surtirla de nuevo o no, parece-
ría que sólo son de 5% los ahorros globales que representa
para la sociedad recetar y administrar los preparados ge-
néricos menos caros (Bloom y col., 1986). Por supuesto,
el ahorro en situaciones individuales puede ser mucho ma-
Capítulo 3 Principios de terapéutica 65
yor. Por otra parte, el menor costo al mayoreo de los pre-
parados genéricos a veces no se transmite al consumidor,
ni éste lo aprovecha (Bloom y col., 1986). Lo que es de
mayor importancia, prescribir un fármaco por su nombre
genérico puede ocasionar que la persona reciba un prepa-
rado de calidad inferior o de biodisponibüidad incierta,
y se han señalado casos de ineficacia terapéutica por la
menor biodisponibüidad (Hendeles y col., 1993). Para re-
solver este problema, la FDA ha establecido normas de
biodisponibüidad y reunido información de "intercam-
biabilidad" de productos medicamentosos, datos que se
publican cada año (Approved Drug Products with Thera-
peutic Equivalence Evaluations). Ante los posibles aho-
rros pecuniarios para el paciente individual, y la simplifi-
cación de la "selva terapéutica", al prescribir conviene
utilizar nombres genéricos, excepto en el caso de fárma-
cos con bajo índice terapéutico y diferencias identificadas
en la biodisponibüidad entre una y otra marcas comercia-
les (Hendeles y col., 1993).
Uso de prototipos. En la práctica, es de importancia de-
cisiva que el médico conozca con todo detalle las propie-
dades farmacológicas de un medicamento antes de admi-
nistrarlo. En consecuencia, el paciente recibirá beneficios
si el médico resiste la tentación de escoger muy diversos
productos para incluirlos en el régimen terapéutico. Las
necesidades del conocimiento de los agentes terapéuticos
por parte del médico por lo común se satisfacen al contar
con la información más detallada de uno o dos fármacos
en cada categoría terapéutica. Inevitablemente se podrán
usar con mayor eficacia un número cada vez menor de
fármacos. Si la situación clínica exige utilizar un fármaco
que el médico use poco, el facultativo estará obligado a
conocer sus efectos, tener enorme cautela en su adminis-
tración, y aplicar métodos adecuados para vigilar dichos
efectos.
La confusión creada por el cúmulo de fármacos simi-
lares disminuye si se limita la atención a prototipos de
cada clase farmacológica, como se ha hecho en este libro,
con fines didácticos. El prototipo didáctico suele ser la
pauta que probablemente se utilizará en la práctica diaria,
aunque no siempre es así. Puede conservarse un fármaco
particular como prototipo, a pesar de que haya un nuevo
congénere clínicamente superior, porque se sabe más del
antiguo o porque es más representativo de toda la clase de
agentes.
Actitudes hacia los fármacos nuevos. Una actitud ra-
zonable hacia los nuevos fármacos se resume en el pro-
verbio que recomienda al médico no ser "ni el primero en
aceptar lo nuevo, ni el último en desecjiar lo viejo". Sola-
mente una fracción pequeña de los nuevos fármacos cons-
tituyen progresos importantes en terapéutica. La infor-
mación limitada respecto a toxicidad y eficacia en el
momento de la distribución comercial ha sido destacada
66 Sección I Principios generales
en párrafos anteriores, y ésta es una situación que es parti-
cularmente válida en comparaciones con antiguos fárma-
cos dentro de la misma clase terapéutica. No obstante, los
importantes adelantos acumulados en terapéutica en los
últimos 50 años realzan la obligación del médico de man-
tenerse actualizado respecto a los progresos valiosos en
farmacoterapia.
FUENTES DE INFORMACIÓN
FARMACOLÓGICA
Salta a la vista la necesidad que tienen los médicos de contar
con información objetiva, concisa y perfectamente orga-
nizada sobre productos farmacológicos. Entre las fuentes
asequibles están los textos de farmacología y terapéutica,
las revistas médicas más afamadas, compendios farmaco-
lógicos, seminarios y reuniones profesionales, así como
los medios publicitarios. A pesar de dicha información
heterogénea y abundante, los voceros médicos responsa-
bles insisten en que casi ningún facultativo puede, en su
práctica diaria, extraer los datos objetivos, no desvirtua-
dos, que se requieren para emprender una terapéutica ra-
cional (Woosley, 1994).
Los textos de farmacología, conforme a sus fines y sus
alcances, señalan en diversas proporciones principios far-
macológicos básicos, evaluaciones críticas de categorías
útiles de agentes terapéuticos y descripciones detalladas
de fármacos individuales o prototipos que establecen nor-
mas de referencia para la evaluación de los nuevos pro-
ductos. Además, señalan correlaciones entre la fármaco-
dinámica y la fisiopatología. Prácticamente en todos los
textos de medicina se considera la terapéutica, aunque a
veces sólo en forma somera y superficial.
La fuente de información que según los datos de una
encuesta de la industria de medicamentos ha utilizado la
mayoría de los médicos estadounidenses es üiePhysicians'
Desk Reference (PDR). El libro está financiado por los
fabricantes de productos patentados cuyos medicamen-
tos se incluyen en él. En la obra mencionada no aparecen
datos comparativos de eficacia, seguridad (inocuidad) o
costo. La información es idéntica a la contenida en los ins-
tructivos de los fabricantes, basada más bien en los resul-
tados de estudios de fase 3. Su utilidad principal radica en
el señalamiento de las indicaciones para utilizar el fárma-
co que han sido aprobadas por la FDA.
Sin embargo, se cuenta con algunas fuentes imparciales
y baratas de información sobre los usos clínicos de fárma-
cos que quizá sean preferibles al PDR, el cual es patroci-
nado por la industria farmacéutica. Cualquiera advierte que
el empleo legítimo de un fármaco en un paciente particu-
lar, por parte del medico, no se limita a la calificación o
sello de aprobación por la FDA en el instructivo del fabri-
cante. The United States Pharmacopeia Dispensing Infor-
mation (USPID), publicada por primera vez en 1980, se
expende en dos volúmenes. El primero, Drug Information
for the Health Care Professional, consiste en monografías
de medicamentos que contienen información notable para
la clínica práctica, orientada a llevar al mínimo los riesgos
y mejorar los beneficios de los productos medicinales. Las
monografías han sido preparadas por el personal de la USP,
y son revisadas por grupos de asesores y revisores. El vo-
lumen Advice for the Patient tiene como meta reforzar,
en lenguaje llano, las consultas o información orales que
daría el terapeuta, lo cual pudiera ser suministrado al en-
fermo también en un formato escrito. Los volúmenes co-
mentados se publican frecuentemente. Las AMA Drug
Evaluations, reunidas por el American Medical Associa-
tion Department of Drugs en colaboración con la Ameri-
can Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics,
incluyen información general sobre el empleo de fárma-
cos en situaciones especiales (como serían pediatría, ge-
riatria, insuficiencia renal y otras), y reflejan el consen-
so de un comité de expertos sobre el empleo clínico eficaz
de los agentes terapéuticos. El boletín Facts and Com-
parisons también se organiza con arreglo a las clases
farmacológicas, y se actualiza cada mes. La información
en monografías se presenta en un formato corriente, in-
corpora datos agrupados por la FDA y se complementa
con información actualizada proveniente de revistas bio-
médicas. Muchas de esas publicaciones están disponi-
bles también en disquetes o CD-ROM (discos compactos
de "sólo lectura" para computadoras u ordenadores perso-
nales).
La promoción de la industria farmacéutica, en la forma
de envío directo de folletos a médicos, anuncios en revis-
tas, material publicitario visual, "cortesías" profesionales,
0 visitas de vendedores o representantes farmacéuticos,
tiene como meta la persuasión más que la enseñanza. La
industria farmacéutica no puede ni debe echarse a cuestas
la responsabilidad de educar a los médicos en el empleo
de los fármacos y, de hecho, no logrará hacerlo.
En Estados Unidos se publican con regularidad más de
1 500 revistas médicas. Otras revistas objetivas son Clinical
Pharmacology and Therapeutics, que incluye artículos ori-
ginales en que se evalúan acciones y efectos de fármacos
en seres humanos, y Drugs, que publica revisiones opor-
tunas de productos individuales y clases de fármacos. New
England Journal of Medicine, Annals of Interna! Medici-
ne, Journal of the American Medical Association, Archi-
ves oflnternalMedicine, British MedicalJournal, Lancet,
y Postgraduate Medicine, son publicaciones periódicas que
incluyen en sus páginas notificaciones y revisiones tera-
péuticas oportunas. La revista Medical Letter ofrece, en
un boletín bisemanal, resúmenes objetivos de informes
científicos y evaluaciones de consultores, acerca de la ino-
cuidad (seguridad), eficacia y bases científicas para el
empleo de un fármaco.
The United States Pharmacopeia (USP) y The National
Formulary (NF) fueron reconocidas como "compendios

oficiales" conforme a la ley denominada Federal Food and
Drug Act, de 1906. Los agentes terapéuticos comproba-
dos y utilizados en la práctica diaria en Estados Unidos se
han descrito y definido en ellas, en aspectos como fuentes,
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Capitulo 3 Principias de terapéutica 67
propiedades químicas y físicas, métodos para corroborar
identidad y pureza, biocuantificaciones y almacenamien-
to. Los dos compendios oficiales mencionados se publi-
can ahora en un solo tomo.
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 CAPITULO 4

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA
Y TRATAMIENTO DE
LA INTOXICACIÓN

Curtís D. Klaassen

Las sustancias químicas sintetizadas para utilizarse en medicina deben poseer efectos tera-
péuticos v ser innocuas. Todas tienen la posibilidad de producir efectos no deseados. Por
ello, en ¡a elaboración de medicamentos resulta esencial seleccionar sustancias que ofrez-
can un margen de seguridad adecuado entre la dosis que produce el efecto deseado (tera-
péutico) v la que genera efectos tóxicos indeseables. Este margen es pequeño en ciertos
fármacos y, puesto que algunas personas se autoadministran intencionalmente dosis excesi-
vas, es frecuente la aparición de efectos tóxicos.
El médico debe tener presente que los síntomas que manifiesta un paciente pueden ser
causados por contacto o exposición a sustancias químicas, sean fármacos o productos quí-
micos de otro tipo. En el capítulo presente se resumen los principios y mecanismos por los
que las sustancias químicas producen efectos tóxicos, y también los fundamentos para tra-
tar las intoxicaciones.

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA cy (EPA) es la encargada de normar todo lo referente

La toxicologia es la ciencia que se ocupa de los efectos
adversos que ejercen las sustancias químicas en los orga-
nismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en varías áreas
importantes. La toxicologia descriptiva se ocupa de reali-
zar estudios toxicológicos (véase mas adelante) para obte-
ner información que pueda usarse en la evaluación del
peligro que impone a los seres humanos, y al entorno, la
exposición o contacto con una sustancia química. La
toxicologia mecanística tiene por prioridad conocer la for-
ma en que las sustancias químicas ejercen efectos nocivos
en los organismos vivos; los estudios que se realizan en
esta área son esenciales para la elaboración de pruebas
que permitan detectar riesgos, a fin de facilitar la búsque-
da de sustancias químicas más innocuas y un tratamiento
racional de las manifestaciones de intoxicación. La toxi-
cologia normativa juzga si un fármaco u otra sustancia
química conllevan o no riesgos lo bastante bajos parajus-
tifícar su puesta en el mercado con los ñnes específicos
para los que fueron creados.
En Estados Unidos, la Food and Drug Administration
(FDA) es la institución encargada de la reglamentación en
todo lo referente a fármacos, dispositivos médicos, cos-
méticos y aditivos de alimentos en el comercio interesta-
tal. En lo que toca a los aditivos alimentarios, la FDA bus-
ca precisar la ingesta diaria aceptable que una persona
puede hacer de ellos durante toda su vida, sin exponerse
a un riesgo apreciable. La Environmental Protection Agen-
a plaguicidas, sustancias químicas tóxicas, desechos peli-
grosos y contaminantes tóxicos en el aire y el agua. La
Occupational Safety and Health Administration (OSHA)
determina si los patrones, ofrecen a sus trabajadores un
entorno de trabajo innocuo y seguro; a este respecto, la
concentración de una sustancia en el aire del lugar de tra-
bajo debe conservarse por debajo de un valor limite um-
bral. La Consumer Products Safety Commission regula
todos los artículos que se expenden para uso en los hoga-
res, escuelas o para recreo, excepto los regulados por la
FDA y la Environmental Protection Agency.
En medicina tienen importancia particular dos áreas es-
pecializadas de la toxicologia. La toxicologia forense, que
combina métodos de química analítica y toxicologia fun-
damental, se ocupa de los aspectos medicolegales de los
productos químicos. Los toxicólogos forenses auxilian
en estudios post mortem para definir la causa o circuns-
tancias de la muerte. La toxicologia clínica se ocupa de
enfermedades causadas por sustancias tóxicas o que guar-
dan un vínculo peculiar y especifico con ellas. Los toxi-
cólogos clínicos mitán a personas intoxicadas por fárma-
cos u otras sustancias, y crean nuevas técnicas para el
diagnóstico y tratamiento de estas anomalías.
El médico debe evaluar la posibilidad de que los signos
y síntomas de un sujeto sean causados por sustancias tóxi-
cas presentes en el entorno o administradas con fines tera-
péuticos. Muchos de los efectos adversos de productos
medicamentosos remedan los síntomas de enfermedades.
69
70 Sección I Principios generales

Se necesita conocer los principios de la toxicología para

aplicarlos en la identificación y el tratamiento de los pro-
blemas clínicos mencionados.

RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA ta w ->

La evaluación de la relación dosis-respuesta, o dosis-efec-

to, es de importancia fundamental para los toxicólogos. Se
considera que esta relación es "de grados", o gradual, en
un individuo, y de "todo o nada" en la población (cap. 3).
Las dosis graduales de un fármaco que se administran a
una persona suelen generar una respuesta de mayor mag-
nitud conforme se las aumenta. En una relación de todo o
nada de dosis-respuesta, el porcentaje de la población afec-
tada aumenta conforme se incrementa la dosis; la relación
es de tipo todo o nada en cuanto a que el efecto se conside- fí!
ra presente o no en una persona particular (fig. 3-3). El
fenómeno de todo o nada en la dosis-respuesta es de ex-
traordinaria importancia en la toxicología, y se utiliza para e £
definir la dosis letal media (DLS0) de fármacos y otros pro-
2 5 1 0 20 50
ductos químicos. DOSIS (mg/kg en escala logarítmica)

La dosis letal media (DLso) se calcula en forma experimental. Compuesto A -

El producto químico sometido a valoración por lo común se ad-
ministra a ratones o ratas (por vía oral o intraperitoneal), en va-
rias dosis (por lo general cuatro o cinco) con valores de orden
letal (fig. 4-1, A). Para la expresión gráfica y sencilla de dichos
datos la respuesta puede transformarse (muerte) en unidades de
desviación respecto de la media o probits (contracción áeproba-
bility units). Un probit señala la desviación respecto de la me-
diana; un probit de 5 corresponde a una respuesta de 50% y
cada probit es igual a una desviación estándar, por lo cual el
probit de 4 equivale a 16% y el de 6 a 86%. En una gráfica, el
trazo del porcentaje de población que responde en unidades
probit, en función de la dosis logarítmica (log[dosÍs]), genera
una linea recta (fig. 4-1, B). La DL M se calcula al trazar una
vertical desde el punto de la línea en el cual la unidad probit es
de 5 (mortalidad de 50%). La inclinación o pendiente de la cur-
va de dosis-efecto también es importante. Si bien la DLS0 de
ambos compuestos mostrados en la figura 4-1 es la misma (10
mg/kg), la pendiente de sus curvas de dosis-respuesta es
muy distinta. Con una dosis equivaente a la mitad de la DL M
(5 mg/kg) fallecerían menos de 5% de los animales expuestos al
compuesto B, pero morirían 30% de los que recibieran el com-
puesto A.
La respuesta de "todo o nada" no se limita a la letalidad o
capacidad mortífera. Como se explica en el capitulo 3, pueden
elaborarse curvas semejantes de dosis-efecto para el caso de cual-
quier tipo de sustancia química.
RIESGO
Existen notables diferencias en las DL50 de diversas sus-
tancias. Algunas causan la muerte administradas en dosis
de fracciones de microgramo (la DL» de la toxina botulf-
nica es de 10 pg/kg), en tanto que otras pueden ser relati-
Compuesto B -
Fig. 4-1. Relaciones dosis-respuesta.
A. Se valora la reacción tóxica a una sustancia quimica en diferentes
dosis dentro del orden tóxico o letal. El punto medio de la curva, que
indica el porcentaje de población que reacciona (en este caso con la
muerte) en función de la dosis (escala logarítmica), representa
la DLW o la concentración del fármaco que causa la muerte (letal)
en la mitad de la población. B, Se obtiene una transformación lineal
de los datos de A, si el logaritmo de la dosis administrada se compara
contra el porcentaje de la población muerta, en unidades probit.
vamente innocuas en dosis incluso de gramos o más. Se
han creado categorías de toxicidad que revisten alguna
utilidad práctica, con base en la cantidad necesaria para
causar la muerte, aunque a menudo no es fácil diferenciar
entre sustancias tóxicas y atóxicas. Paracelso (1493-1541)
afirmaba: "Todas las sustancias son tóxicas; no hay algu-
na que no lo sea. La dosis exacta es lo que establece la
diferencia entre un veneno y un fármaco curativo." La so-
ciedad exige que la toxicología catalogue a todas las sus-
tancias químicas en innocuas o tóxicas, pero no es posible
hacerlo. El problema real es el riesgo que conlleva el em-
pleo de cada sustancia, y no el decidir si ésta es tóxica o
no. En la evaluación del riesgo es importante considerar
los efectos dañinos generados en forma directa o indirec-
tas por la sustancia, a través de efectos adversos en el me-
dio, cuando se utiliza en la cantidad y en la forma propues-
tas. Con base en el empleo y eliminación de una sustancia,
un compuesto muy tóxico puede al final resultar menos
dañino que otro relativamente atóxico.

En la actualidad es grande la preocupación por el peli-
gro que conlleva la exposición o contacto con sustancias
químicas que han producido cáncer en animales de la-
boratorio. En la mayor parte de los casos no se sabe si
producen también neoplasias en seres humanos. Los orga-
nismos normativos han asumido tres actitudes hacia los
posibles carcinógenos químicos. En lo referente a aditivos
de alimentos la FDA de Estados Unidos debe hacer que se
cumpla la Enmienda Delany, según la cual no debe agre-
garse a ios alimentos en cantidad alguna sustancias que
hayan causado cáncer en seres seres humanos o animales
de laboratorio. En lo que respecta a fármacos, la FDA com-
para el riesgo relativo y el beneficio de los medicamentos
para enfermos. De ese modo, es poco probable que dicha
dependencia apruebe el uso de un agente contra una mo-
lestia leve que genere tumores en animales de laboratorio,
si bien puede aprobar su uso en casos de enfermedad gra-
ve. De hecho, casi todos los quimioterápicos antineoplási-
cos también son carcinógenos químicos.
En la reglamentación acerca de carcinógenos ambienta-
les la EPA intenta limitar la exposición "permanente", de
modo que la incidencia de cáncer por la sustancia química
no rebase de un caso por millón de personas. Para precisar
la exposición diaria permisible para seres humanos se han
utilizado modelos matemáticos que extrapolan las dosis de
sustancias que producen una incidencia particular de tu-
mores en animales de laboratorio (por lo común del orden
de 10 a 20%) a las que deben causar cáncer con una fre-
cuencia que no rebase un caso por un millón de personas.
Los modelos utilizados son conservadores, con lo que se
busca brindar protección adecuada contra peligros innece-
sarios por exposición a carcinógenos potenciales.
Diferencias entre las formas aguda y crónica de expo-
sición. Los efectos del contacto o exposición inmedia-
tos (agudos) a una sustancia química suelen ser distintos
de los que aparecen con la exposición subaguda o crónica,
es decir, prolongada. La exposición aguda se produce cuan-
do se administra la dosis una sola vez; la crónica proba-
blemente entraña el contacto o la exposición a pequeñas
cantidades de la sustancia por largo tiempo, lo cual genera
una acumulación lenta en el organismo. Es cada vez ma-
yor el interés por evaluar los efectos tóxicos acumulativos
de la exposición duradera a bajas concentraciones de di-
versas sustancias químicas naturales y sintéticas en el am-
biente. V ^ '•' • • '•. •*• •• • ;-• •>'• X
ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES
*• * - * * • * * * * * * '
El espectro de efectos indeseables de las sustancias quí-
micas puede ser muy amplio y poco definido (fig. 4-2). En
terapéutica, un principio medicamentoso produce en for-
ma típica innumerables efectos, pero por lo común se es-
coge sólo uno de ellos como principal objetivo de su ad-
4 Principios de toxicología y tratamiento de la intoxicación 71
Fig. 4-2. Clasificación de los efectos de sustancias químicas.
ministración; la mayor parte de los demás se denominan
efectos indeseables del fármaco, en relación con esa indi-
cación terapéutica en particular. Los efectos secundarios
de los medicamentos no siempre son nocivos, e i n c l u y a
manifestaciones como la xerostomía que ocasionan los
antidepresores tricíclicos. La división mecanística de los
efectos tóxicos es un preludio necesario para evitarlos o,
en caso de que surjan, para eliminarlos de una manera ra-
cional y completa. ; :¡
Formas químicas de los fármacos que producen toxi-
cosis. El fármaco "originar' o primero que se administra
al sujeto a menudo es la forma química que produce el
efecto terapéutico deseado. Del mismo modo, los efectos
tóxicos de los productos medicamentosos suelen deber-
se a acciones nocivas del fármaco "original". Sin embar-
go, dichas manifestaciones perjudiciales de los medica-
mentos (como también sus efectos terapéuticos) y otras
sustancias químicas pueden ser causadas por metaboli-
tos producidos por enzimas, luz o especies de oxígeno reac-
tivo.
Metabolitos tóxicos. En el caso de muchas sustancias quí-
micas, sus metabolitos son los que generan su toxicidad.
Casi todos los insecticidas organofosforados son biotrans-
formados por el sistema de citocromo P450, y así produ-
cen su toxicidad; por ejemplo, el paratión es biotransfor-
mado en paraoxón (fig. 4-3), un metabolito estable que se
liga a la colinesterasa y la inactiva. Algunos metabolitos
que no son químicamente estables se denominan interme-
diarios reactivos*, un ejemplo sería el metabolito del ace-
taminofén (fig. 4-4) de enorme reactividad y que se une a
* * * * * *
nucleófilos como el glutatión; si se agota el glutatión celu-
lar, el metabolito se une a macromolécylas celulares, y por
este mecanismo el acetaminofén daña y destruye hepato-
citos. El paratión y el acetaminofén son más tóxicos en
situaciones en que incrementan las enzimas del sistema de
citocromo P450, como después de exposición a etanol o
72 Sección I Principios generales

acetaminofén
N02 HNCOCH3
(C2H50)2 - P - 0 - < f j ) ~
T paratión
HNCOCH3 HNCOCH3

O & <S
(C2HsO)2 - P - O - O - N O a
Oxidasa de
paraoxón función mixta
de P450
sulfato NCOCH3 glucurónido
Fig. 4-3. Biotransformación del paratión.

Intermediario
fenobarbital, porque éstas son las sustancias que generan tóxico
metabolitos tóxicos (cap. 1).

Tipos de reacciones tóxicas. Los efectos tóxicos de los

fármacos pueden clasificarse en farmacológicos, patoló-
gicos o genotóxicos (alteraciones del DNA), y su inciden-
cia y gravedad guardan relación (cuando menos dentro de
cierto margen) con la concentración de la sustancia quími-
ca tóxica en el organismo. Un ejemplo de efecto tóxico
farmacológico sería la depresión excesiva del sistema ner-
vioso central (SNC) causada por barbitúricos; uno de efecto
patológico, el daño hepático por acetaminofén; de efec-
to genotóxico, una neoplasia producida por una mostaza
nitrogenada. Si la concentración del producto químico en
los tejidos no excede de un nivel crítico, los efectos suelen
ser reversibles. Por lo general, los efectos farmacológicos
desaparecen cuando disminuye la concentración del fár-
maco o la sustancia química en los tejidos, por biotrans-
formación o excreción desde el organismo. Los efectos
patológico y genotóxico pueden repararse; si son graves,
el sujeto puede fallecer a muy breve plazo; si no se repa-
ran las lesiones más sutiles de DNA puede surgir cáncer
en un plazo de meses o años en animales de laboratorio, o
incluso en un lapso de 10 años o más en seres humanos.
Reacciones fototóxicas y fotoalérgicas. Muchas sustancias
químicas son activadas y generan metabolitos tóxicos por bio-
transformación enzimática. Sin embargo, algunas pueden acti-
varse en la piel por acción de rayos ultravioleta o la luz visible.
En la fotoalergia, la radiación absorbida por el fármaco (p. ej.,
una sulfonamida) lo transforma en un producto que constituye
un alérgeno más potente que el compuesto original. Las mani-
festaciones clínicas pueden variar desde reacciones urticaríanas
agudas, que surgen minutos después de exposición a la luz so-
lar, hasta lesiones eccematosas o papulosas, que aparezcan des-
pués de 24 h o más. A diferencia de las reacciones fotoalérgicas
a los fármacos, las fototóxicas no incluyen un componente ín-
munitarío. Los medicamentos que se absorben en forma local en
la piel o que han llegado a ella a través de la circulación general,
pueden ser objeto de reacciones fotoquímicas intracutáneas; ello
Macromoléculas
celulares nucleófilas
HNCOCH3
O Macro-
moléculas
OH celulares
Muerte celular
Fig. 4-4. Vías del metabolismo del acetaminofén.
puede ocasionar de manera directa reacciones de fotosensibili-
dad quimioinducidas, o intensifícación de los efectos corrientes
de la luz solar. Ejemplos de sustancias fototóxicas son tetracicli-
nas, sulfonamidas, clorpromazina y ácido nalidíxico; por lo co-
mún son innocuas para la piel si no se la expone a la luz.
Especies de oxígeno reactivo. El paraquat es un herbicida que
produce daño pulmonar intenso. Su toxicidad no proviene del
compuesto original ni de sus metabolitos sino, más bien, de es-
pecies de oxígeno reactivo que se forman durante la reducción
monoelectrónica del paraquat, junto con la donación de un elec-
trón al oxígeno (fig. 4-5).
Diferencias entre los efectos tóxicos local y sistémico. Se
llama efecto tóxico local al que surge en el sitio del primer con-
tacto entre el sistema biológico y el tóxico. Los efectos locales
pueden ser causados por ingestión de sustancias cáusticas o in-
halación de materias irritantes. Para que ocurra un efecto tóxico
sistémico, o toxicosis, se requiere la absorción y distribución
del tóxico; muchas sustancias, con excepción de las especies
químicas muy reactivas, producen efectos tóxicos sistémicos.
 Capítulo 4
H3C
-€3H3 N + ~ C H 3
especies de _. paraquat
oxígeno * O g **NJ
reactivo ' Carcinógenos químicos. Los carcinógenos de esta ca-
+1e"
oA '
Fig. 4-5. Biotransformación del paraquat
Estas categorías no son mutuamente excluyentes; por ejemplo,
el plomo tetraetílico daña la piel en el sitio de contacto y afecta
de modo nocivo el sistema nervioso central después de ser ab-
sorbido en la circulación.
Casi todos los tóxicos sistémicos afectan predominantemente
uno o varios órganos. El órgano "preferente" en que se mani-
fiesta la toxicosis no necesariamente es el sitio de acumulación
de la sustancia. Por ejemplo, el plomo se concentra en huesos, si
bien su acción tóxica primaria se ejerce en los tejidos blandos;
el clorofenotano (DDT) se concentra en tejido adiposo, pero en
él no ejerce sus conocidos efectos tóxicos.
Con gran frecuencia, el SNC resulta afectado como parte de
las toxicosis, dado que muchos compuestos con efectos nota-
bles en otros sitios del cuerpo también afectan el encéfalo. Le
siguen en orden de frecuencia, en casos de intoxicación sistémi-
ca, el ataque del aparato circulatorio; la sangre y el sistema he-
matopoyético; visceras como el hígado, los ríñones y los pulmo-
nes, y la piel. Entre los últimos afectados estarían músculos y
huesos. En el caso de sustancias con efecto local predominante,
la frecuencia de reacción tisular depende en gran medida del
sitio en entrada o penetración (piel, vías gastrointestinales o res-
piratorias).
Diferencias, entre efectos tóxicos reversibles e irreversibles.
En lo posible, los fármacos que se utilicen en seres seres huma-
nos deberán tener efectos reversibles; de otro modo, las sustan-
cias en cuestión serían prohibitivamente tóxicas. Si una sus-
tancia química ocasiona lesión a un tejido, la capacidad de éste
para regenerarse o recuperarse será el elemento que determine
en mayor medida la reversibilidad del efecto. Lesiones a un teji-
do como el hígado, que tiene gran capacidad de regenerarse, por
lo común son reversibles, si bien las del SNC son en gran medi-
da irreversibles, porque las neuronas altamente diferenciadas que
lo integran no se dividen ni regeneran.
Toxicidad tardía. Casi todos los efectos tóxicos de los fárma-
cos surgen en un lapso predecible (por lo común breve) después
de su administración; sin embargo, no siempre ocurre así. Por
ejemplo, la anemia aplásica por cloranfenicol puede surgir se-
manas después de haber interrumpido el consumo de dicho anti-
biótico. Los efectos carcinógenos de las sustancias químicas por
lo regular tienen un largo periodo de latencia y a veces transcu-
rren 20 a 30 años para que surjan neoplasias. Efectos tan tardíos
no pueden evaluarse durante un periodo razonable de estudio
inicial de una sustancia química, por lo que existe la necesidad
Principios de loxicologia y tratamiento de la intoxicación 73
urgente de crear pruebas confiables para la detección de dicha
toxicidad, y de vigilar de una manera sistemática los efectos a
largo plazo de los medicamentos distribuidos en el mercado y
otras sustancias químicas (cap. 3).
tegoría se clasifican en dos grandes grupos, que son los
genotóxicos y los no genotóxicos. Los primeros interac-
túan con DNA, lo cual no hacen los segundos. La carcino-
génesís química es un proceso multifásico. La mayor par-
te de los carcinógenos genotóxicos no son reactivos por sí
mismos (procarcinógenos o carcinógenos próximos), pero
se transforman en carcinógenos primarios o últimos en el
organismo. Las monooxigenasas, que dependen del cito-
cromo P450 del retículo endoplásmico, a menudo trans-
forman los carcinógenos próximos en intermediarios reac-
tivos electronodeficientes (electrofilos); estos últimos
interactúan en el D N A con centros nucleófilos ricos en
electrones, para producir una mutación. La interacción del
carcinógeno último con el D N A en una célula, según los
expertos, es la fase inicial en la carcinogénesis química.
El D N A puede normalizarse si los mecanismos de repara-
ción de dicho ácido operan con resultados satisfactorios;
de no ser así, la célula transformada puede convertirse en
tumoral, y originar signos clínicos.
Los carcinógenos no genotóxicos, llamados también
promotores, no producen tumores por sí solos, sino que
potencian los efectos de los carcinógenos genotóxicos. La
"promoción" entraña la facilitación del crecimiento y el
desarrollo de las llamadas células tumorales inactivas (dor-
midas) o latentes. El lapso desde el inicio hasta la apari-
ción del tumor quizá dependa de la presencia de los carci-
nógenos promotores; en el caso de muchos tumores del
ser humano, el periodo de latencia es de 15 a 45 años.
A fin de saber si una sustancia química es o no un carci-
nógeno potencial para el ser humano, se realizan dos tipos
de estudios de laboratorio. Uno permite saber si la sustan-
cia química es mutágena o no, porque muchos carcinóge-
nos lo son también. Los estudios en cuestión suelen hacer-
se in vitro, como la prueba d e A m e s , que utiliza Salmonella
typhimurium (Ames y col., 1975), y q u e puede completar-
se en cuestión de días. Dicho estudio detecta carcinógenos
genotóxicos, si bien no promotores. El segundo tipo de
investigación para detectar carcinógenos químicos consiste
en alimentar animales de laboratorio (ratones y ratas) con
la sustancia química en dosis grandes durante toda su vida.
En cada animal se realizan necropsias y estudios histopa-
tológicos. Se compara la incidencia de tumores en anima-
les testigo y en otros que han recibido la sustancia, para
saber si ésta produjo una mayor incidencia de las neopla-
sias. Este último estudio permite detectar promotores y
también carcinógenos genotóxicos.
Reacciones alérgicas. La alergia de tipo químico es la
reacción adversa que surge por sensibilización previa a
74 Sección I Principios generales
una sustancia química particular, o a otra con que guarde
semejanza estructural. Las reacciones de esa índole son
mediadas por el sistema inmunitario. Los términos hiper-
sensibilidad y alergia a medicamentos (o medicamentosa)
también se aplican al estado alérgico.
Para que una sustancia química de bajo peso molecular cause
una reacción alérgica, ella o su producto metabólico suelen ac-
tuar como hapteno, combinarse con una proteína endógena y
formar un complejo antigénico. Los antígenos de ese tipo indu-
cen la síntesis de anticuerpos, por lo común después de un pe-
riodo de latencia de una a dos semanas, como mínimo. El con-
tacto o exposición ulteriores del organismo a los "resultados"
químicos es una interacción de antígeno-anticuerpo que desen-
cadena las manifestaciones típicas de la alergia. Las relaciones
de dosis-respuesta por lo común no son válidas para desencade-
nar las reacciones alérgicas.
Las reacciones alérgicas se dividen en cuatro grandes catego-
rías, con base en el mecanismo de participación inmunológica
(Coombs y Gell, 1975). En el ser humano las de tipo I, o anafi-
lácticas, son mediadas por anticuerpos de tipo IgE. La porción
Fe de dichas inmunoglobuíinas se liga a receptores de células
cebadas y basófílos. Si la porción Fab de la molécula del anti-
cuerpo se liga a un antígeno, se liberan algunos mediadores (his-
tamina, leucotrienos, prostaglandinas) que ocasionan vasodila-
tación, edema y una reacción inflamatoria. Los sitios preferentes
en que ocurren estos tipos de reacción son las vías gastrointesti-
nales (alergias a alimentos); la piel (urticaria y dermatitis atópí-
ca); las vías respiratorias (rinitis y asma) y los vasos (choque
anafiláctico). Tales reacciones tienden a surgir rápidamente des-
pués de la estimulación con un antígeno al cual la persona se
haya sensibilizado, y reciben el nombre de reacciones de hiper-
sensibilidad inmediata.
Las reacciones de tipo II, o citolíticas, son mediadas por anti-
cuerpos de los tipos IgG e IgM, y por lo común se atribuyen a su
capacidad de activar el sistema de complemento. Los principa-
les tejidos blanco en que ocurren las reacciones citolíticas son
las células presentes en el aparato circulatorio. Ejemplos de re-
acciones alérgicas de tipo II son la anemia hemolitica inducida
por penicilina y la autoinmunitaria inducida por metildopa; la
púrpura trombocitopénica provocada por quinidina; la granulo-
citopenia inducida por sulfonamidas y el lupus eritematoso sis-
témico desencadenado por hidralazina o procainamida. Por for-
tuna, las reacciones autoinmunitarias a fármacos suelen ceder a
los pocos meses de eliminar el agente lesivo.
Las reacciones de tipo III, o de Arthus, son mediadas predo-
minantemente por IgG; el mecanismo entraña la generación de
complejos antígeno-anticuerpo que más tarde fijan complemen-
to; los complejos se depositan en el endotelio vascular, donde
desencadenan una inflamación destructiva llamada enfermedad
del suero. Este fenómeno contrasta con la reacción de tipo II, en
la que la respuesta inflamatoria es inducida por los anticuerpos
dirigidos contra antígenos tisulares. Los síntomas clínicos de la
enfermedad del suero incluyen erupciones urticarianas, artral-
gia o artritis, linfadenopatía y fiebre. Dichas reacciones persis-
ten durante seis a 12 días, para ceder una vez eliminado el agen-
te lesivo. Algunos fármacos como sulfonamidas, penicilinas,
ciertos anticonvulsivos y yoduros inducen enfermedad del sue-
ro. El síndrome de Stevens-Johnson, como el causado por sulfo-
namidas, es una forma más grave de vasculitis inmunitaria; en-
tre sus manifestaciones están eritema multiforme, artritis, nefri-
tis, anormalidades del SNC y miocarditis.
Las reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad tardía son
mediadas por linfocitos T y macrófagos sensibilizados. Cuando
dichas células sensibilizadas se ponen en contacto con el antíge-
no se genera una reacción inflamatoria, por la producción de
linfocinas y la penetración ulterior de neutrófilos y macrófagos
en la zona. Un ejemplo de hipersensibilidad tardía o reacción de
tipo IV sería la dermatitis por contacto causada por el zumaque
(Rhus toxicodendrum).
Reacciones idiosincrásicas. Se define a la idiosincra-
sia como la reactividad anormal a una sustancia química,
determinada por mecanismos genéticos. La respuesta ob-
servada es cualitativamente semejante en todas las perso-
nas, pero la reacción idiosincrásica puede asumir la forma
de sensibilidad extrema a dosis bajas o insensibilidad ex-
traordinaria a dosis altas del agente. Por ejemplo, muchos
varones de raza negra (cerca de 10%) presentan anemia
hemolitica grave cuando reciben primaquina. Es porque
tienen deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
eritrocítica (cap. 40). La resistencia regida por mecanis-
mos genéticos a la acción anticoagulante de la warfarina
se debe a una alteración en la epóxido reductasa de vita-
mina K (cap. 54).
Interacciones entre sustancias químicas. La existencia de in-
numerables tóxicos obliga a considerar sus posibles interaccio-
nes (fig. 4-6). Las exposiciones concomitantes pueden alterar la
farmacocinética de un producto al modificar sus tasas de absor-
ción, el grado de unión a proteínas, o los ritmos de biotransfor-
mación o excreción de uno o ambos productos interactuantes.
La farmacodinámica de las sustancias puede alterarse al éstas
competir por el receptor; por ejemplo, se utiliza atropina para
tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados, porque
bloquea los receptores colinérgicos muscarínicos y evita que sean
estimulados por el exceso de acetilcolina que resulta de la inhi-
bición de la acetilcolinesterasa por parte del insecticida. Tam-
bién surgen interacciones farmacodinámicas que no se produ-
cen en los receptores cuando dos medicamentos poseen diferentes
mecanismos de acción; por ejemplo, administradas simultánea-
mente, la aspirina y la heparina pueden causar hemorragia ines-
perada. Por tanto, la reacción a sustancias tóxicas en combina-
ción puede ser igual, mayor o menor que la suma de los efectos
de cada una de ellas.
Se utilizan innumerables adjetivos para calificar las interac-
ciones farmacológicas y toxicológicas (fig. 4-6, B). Se llama efec-
to aditivo al que representa la suma de los efectos que causa
cada una de dos sustancias químicas utilizadas en combinación;
es el más frecuente. Efecto sinérgico es aquél en que el efecto
combinado de dos sustancias químicas resulta mayor que la suma
del efecto de cada una; por ejemplo, el tetracloruro de carbono y
el etanol son hepatotoxinas, si bien juntos producen una lesión
hepática mucho mayor que la prevista por la suma aritmética de
sus efectos individuales. La potenciación es el mayor efecto de
un agente tóxico que actúa en simultaneidad con otro atóxico; el
isopropanol solo, por ejemplo, no es hepatotóxico, pero intensi-
fica en grado notable la hepatotoxicidad del tetracloruro de car-
I
Capitulo 4 Principios de toxicología y iratamiento de la intoxicación 75
FSg. 4-6 IHecmismes y eSai4jiet¡i»i>xt/z i& Ssss issusvueeienes $ututos.
bono. E! antagonismo es la interferencia de una sustancia quí-
mica con lá acción de otra. Suele ser conveniente contar con un
agente antagonista como antídoto. El antagonismo funcional o
fisiológico se produce cuando dos productos químicos generan
efectos contrarios en la misma función fisiológica. Por ejemplo,
dicho principio se aplica a la capacidad de la dopamina en goteo
intravenoso para conservar el riego de órganos vítales durante
algunas intoxicaciones graves que se caracteriza» por hipoten-
sión profunda. El antagonismo químico o inactivación, es una
reacción entre dos sustancias químicas que se neutralizan en sus
efectos. Por ejemplo, el dimereaprol (BAL) muestra quelacióri
con varios metales, y así disminuye su toxicidad (cap. 66). El
antagonismo por eliminación es la alteración en la eliminación
de una sustancia (que incluiría su absorción, biotransformación,
distribución o excreción), de tal manera que una cantidad menor
del agente llega al órgano blanco o disminuye en él su persisten- rante .90 días. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuen-
cia (véase más adelante). Ei antagonismo a nivel del receptor de cia en dos especies, utilizando la vía por la que se administrará
la sustancia química comprende eí bloqueo del efecto de un
agonista con un antagonista apropiado que compite por el mis-
mo sitio de accióa. Por ejemplo, el antagonista nalcxcna se uti-
liza para tratar la depresión de la función respiratoria producida
por opioides (cap. 23).
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD
EN ANIMALES
Dos principios fortnoi la base de todas las pruebas des-
criptivas ás toxicidad q»e se realizan en animales. En pri-
mer lugar, los efectos de sustancias químicas produci-
dos en animales de laboratorio, si son lo suficientemente
fidedignos» pueden aplicarse a la toxicidad en seres huma-
mos. Csaando se calculan con base en la dosis por unidad
de superficie corporal, los efectos tóxicos para el ser hu-
mano suelen surgir en la misma gama de concentraciones
que se observa en animales de experimentación. Con base
en el peso corporal, los seres humanos suelen ser más vul-
nerables que los animales de experimentación. Esta infor-
mación se utiliza para escoger dosis en estudios clínicos
de "posibles" agentes terapéuticos, y para fijar límites de
la exposición o contacto permisibles, a tóxicos ambienta-
les.
El segundo principio Importante es que la exposición de
algunos animales de experimentación a dosis altas de agen-
tes tóxicos es un método- necesario y válido para identifi-
car posibles riesgos para seres seres humanos expuestos a
dosis macho menores. E! principio en cuestión se basa en
el concepto de dosis-respuesta de todo o nada. Por razo-
nes prácticas, el número de animales utilizados en experi-
mentos con materiales tóxicos suele ser muy pequeño en
comparación con la gran magnitud de las poblaciones hu-
manas qwe pueden estar ers peligro. Por ejemplo, una inci-
dencia de 0.01% de ran efecto tóxico grave (como el cán-
cer) representaría a 25 000 personas en una población de
230 millones, una cifra que resulta inaceptablemente alta.
Aun así, la detección de una incidencia de 0.01% por mé-
todos experimentales probablemente obligaría a contar con
un mínimo de 30 000 animales. Para estimar el peligro
con dosis bajas hay que administrar dosis grandes a gru-
pos relativamente pequeños. Un dilema importantísimo es
la validez de k extrapolación necesaria.
La toxicidad de las sustancias químicas se somete a prueba
por vez primera por medio del cálculo de DLM en dos especies
animales, por dos vías de administración; una de ellas sería la
vía prevista de exposición de seres humanos al agente de estu-
dio, Se registra el número de animales que fallecen en un lapso
de 14 días después de recibir una sola dosis; también se les ex-
plora en busca de signos de intoxicación, letargo, alteraciones
conductuales y morbilidad.
En siguiente término se estudia la toxicidad de la sustancia
química mediante una exposición "subaguda", por lo común du-
en su uso o exposición previstos, y cuando se emplean tres do-
sis. Se vigilan diversos parámetros durante ese lapso y al final
del estudio un patólogo examina órganos y tejidos.
Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo
tiempo que se emprenden en seres humanos (cuadro 3). En lo
que toca a los fármacos, el tiempo de exposición depende en
cierta medida del empleo clínico planeado. Si en circunstancias
¡tormales el fármaco habrá de utiíizarse durante lapsos breves
bajo supervisión médica, como seria un antimicrobiano, bastará
la exposición de los animales durante seis meses (crónica). Si el
fármaco habrá de usarse en seres humanos por periodos más
largos, se necesitará un estudio durante dos afaos.
 Capítulo 4 Principios de toxicologia y tratamiento de la intoxicación 75

> mer lugar, los efectos de sustancias químicas produci-

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de superficie corporal, los efectos tóxicos para el ser hu-
FARMACO- FÁRMACO- 1
mano suelen surgir en la misma gama de concentraciones
CINETICA DINÁMICA 1 que se observa en animales de experimentación. Con base
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absorcí mación se utiliza para escoger dosis en estudios clínicos
erecto de "posibles" agentes terapéuticos, y para fijar límites de
la exposición o contacto permisibles, a tóxicos ambienta-
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El segundo principio importante es que la exposición de
algunos animales de experimentación a dosis altas de agen-
i ADITIVAS 1
tes tóxicos es un método necesario y válido para identifi-
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car posibles riesgos para seres seres humanos expuestos a
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dosis mucho menores. El principio en cuestión se basa en
el concepto de dosis-respuesta de todo o nada. Por razo-
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nes prácticas, el número de animales utilizados en experi-
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por "eliminación1 manas que pueden estar en peligro. Por ejemplo, una inci-
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Fig. 4-6. Mecanismos y clasificaciones de las interacciones químicas. 250 millones, una cifra que resulta inaceptablemente alta.
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Aun así, la detección de una incidencia de 0 . 0 1 % por mé-

todos experimentales probablemente obligaría a contar con
bono. El antagonismo es la interferencia de una sustancia quí- un mínimo de 30 000 animales. Para estimar el peligro
mica con la acción de otra. Suele ser conveniente contar con un con dosis bajas hay que administrar dosis grandes a gru-
agente antagonista como antídoto. El antagonismo funcional o pos relativamente pequeños. Un dilema importantísimo es
fisiológico se produce cuando dos productos químicos generan la validez de la extrapolación necesaria.
efectos contrarios en la misma función fisiológica. Por ejemplo,
dicho principio se aplica a la capacidad de la dopamina en goteo
La toxicidad de las sustancias químicas se somete a prueba
intravenoso para conservar el riego de órganos vitales durante
por vez primera por medio del cálculo de DL50 en dos especies
algunas intoxicaciones graves que se caracterizan por hipoten-
animales, por dos vías de administración; una de ellas sería la
sión profunda. El antagonismo químico o inactivación, es una
vía prevista de exposición de seres humanos al agente de estu-
reacción entre dos sustancias químicas que se neutralizan en sus
dio. Se registra el número de animales que fallecen en un lapso
efectos. Por ejemplo, el dimercaprol (BAL) muestra quelación
de 14 días después de recibir una sola dosis; también se les ex-
con varios metales, y así disminuye su toxicidad (cap. 66). El
plora en busca de signos de intoxicación, letargo, alteraciones
antagonismo por eliminación es la alteración en la eliminación
conductuales y morbilidad.
de una sustancia (que incluiría su absorción, biotransformación,
distribución o excreción), de tal manera que una cantidad menor En siguiente término se estudia la toxicidad de la sustancia
del agente llega al órgano blanco o disminuye en él su persisten- química mediante una exposición "subaguda", por lo común du-
cia (véase más adelante). El antagonismo a nivel del receptor de rante 90 días. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuen-
la sustancia química comprende el bloqueo del efecto de un cia en dos especies, utilizando la vía por la que se administrará
agonista con un antagonista apropiado que compite por el mis- en su uso o exposición previstos, y cuando se emplean tres do-
mo sitio de acción. Por ejemplo, el antagonista naloxona se uti- sis. Se vigilan diversos parámetros durante ese lapso y al final
liza para tratar la depresión de la función respiratoria producida del estudio un patólogo examina órganos y tejidos.
por opioides (cap. 23). Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo
tiempo que se emprenden en seres humanos (cuadro 3). En lo
que toca a los fármacos, el tiempo de exposición depende en
cierta medida del empleo clínico planeado. Si en circunstancias
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD normales el fármaco habrá de utilizarse durante lapsos breves
EN ANIMALES bajo supervisión médica, como sería un antimicrobiano, bastará
la exposición de los animales durante seis meses (crónica). Si el
Dos principios forman la base de todas las pruebas des fármaco habrá de usarse en seres humanos por periodos más
criptivas de toxicidad que se realizan en animales. En pri largos, se necesitará un estudio durante dos años. '';
76 Sección l Principios generales

Los estudios de la exposición a largo plazo (crónica) a menu- Cuadro 4-1. Sustancias que intervienen a menudo en
do se utilizan para precisar el potencial carcinógeno de sustan- intoxicaciones de seres humanos
cias químicas; por lo regular se realizan en ratas y ratones, y
Sustancia Número %*
duran la vida promedio de cada especie. Otros métodos se orien-
tan a evaluar la ¡eratogenicidad (tendencia a causar malfor- Sustancias de limpieza 196 022 10.5
maciones congénilas), la toxicosis perinatal y la posnatal, y los Analgésicos 178 284 9.6
efectos en la fecundidad. En los estudios para valorar la terato- Cosméticos 153 721 8.2
genicidad, por lo regular se administran fármacos a ratas y cone- Antitusígenos y preparados contra
jas preñadas durante el periodo de organogénesis. el resfrío 107 980 5.8
Además de los estudios a largo plazo para evaluar el potencial Plantas 106 939 5.7
carcinógeno o la teratogenicidad, se somete a los fármacos a Picaduras/envenenamientos 74 906 4.0
estudios para conocer su potencial muíágeno. El método más Plaguicidas (incluidos ios rodenticidas) 70 687 3.8
difundido de que se dispone, que es la prueba de mutación in- Sustancias tópicas 70 458 3.8
Hidrocarburos 64 041 3.4
versa creada por Ames y colaboradores (Ames y coi., 1975),
Cuerpos extraños 63 297 3.4
utiliza una cepa de Salmowlia typhimurium que posee un gen 3.4
Antimicrobianos 63 025
mulante de la enzima sintetasa de adenosina trifosfato de fosforri- Sedantes/hipnóticos/antipsicóticos 58 582 3.1
bosilo, necesaria para la sintesis de histidina y la cepa bacteria- Sustancias químicas 52 499 2.8
na es incapaz de proliferar en el medio deficiente en histidina Intoxicación por alimentos 50 511 2.7
salvo que se induzca la mutación inversa. Muchas sustancias Alcoholes 50 276 2.7
químicas no son mutágenas ni carcinógenas salvo que sean acti- Vitaminas 43 187 2.3
vadas por el retículo endoplásmico, de ahí que se agregan mi-
crosomas del hígado de rata al medio que contiene la bacteria * Los porcentajes se basaron en el número total de casos conocidos de
mutante y el fármaco. La prueba de Ames es rápida y sensible. sustancias ingeridas y no en el número total de casos de "exposición" en
Sin embargo, su utilidad para predecir el potencial carcinógeno seres humanos.
de sustancias químicas en seres humanos es punto de controver- FUENTE: Con autorización de Litovitz y col., 1992. Cortesía de American
sia, y se sigue concediendo enorme atención a este problema. Journal of Emergency Medicine.

INCIDENCIA DE INTOXICACIÓN mano, pero las cuatro categorías principales de sustancias

AGUDA que culminan en la muerte son fármacos (cuadro 4-2). Casi
todas las personas que fallecen por intoxicación son adul-
tos, y la muerte a menudo es consecuencia de contacto
Se desconoce la incidencia real de las intoxicaciones en
intencional y no accidental. Los niños menores de seis años
Estados Unidos, si bien en 1992 hubo una notificación
constituyen 59% de las víctimas de incidentes de intoxica-
voluntaria de unos dos millones de casos a la American
ción notificados, pero sólo 16% de las muertes. Los de
Association of Poison Control Centers. El número real de
uno a dos años de edad son los que tienen la máxima inci-
intoxicaciones casi seguramente rebasa con mucho la ci-
dencia de intoxicación accidental. Por fortuna, casi todas
fra señalada.
las sustancias asequibles a estos niños de muy poca edad
Si bien las muertes por intoxicación suman más de 700
al año en Estados Unidos, !a incidencia de intoxicaciones
en niños menores de cinco años ha disminuido en grado
impresionante en los últimos 30 años. Por ejemplo, en 1992 Cuadro 4-2. Categorías con el mayor número de fallecimientos
no se notificaron fallecimientos por aspirina en niños, en % de todas
comparación con 140 muertes al año antes de 1965. Es- las exposiciones
ta tendencia favorable quizá se deba al uso de cierres o Categoría Número en la categoría
tapas "a prueba de niños" en los envases de fármacos y
Antidepresores 194 0.497
productos de uso doméstico como hidróxido de potasio (en
Analgésicos 186 0.104
destapacaños) y trementina, así como adelantos en la ca- Estimulantes y drogas
pacitación y los servicios médicos, y en el conocimien- subrepticias 8! 0.364
to del público respecto a las sustancias que pueden ser Fármacos cardiovasculares 80 0.301
tóxicas. Alcoholes/glicoles 59 0.117
Gases y humos 42 0.144
En el cuadro 4-1 se muestran las sustancias que con Tratamientos contra el asma 35 0.198
mayor frecuencia intervienen en intoxicaciones en seres Sustancias químicas 24 0.046
humanos. Dos de las tres categorías de sustancias que a Plaguicidas 20 0.028
menudo ocasionan intoxicación en el hombre no son fár- Sustancias de limpieza 19 0.010
macos, sino cosméticos y agentes de limpieza. Muchos me- Anticonvulsivos 18 0.150
dicamentos no pertenecen a la clase de sustancias que con FUENTE: Con autorización de Litovitz y col., 1992. Cortesía de American
mayor frecuencia son causa de intoxicación en el ser hu- Journal of Emergency Medicine.
 Capitulo 4
no son fuertemente tóxicas. El hierro y los plaguicidas
constituyen las sustancias que causan el mayor número de
muertes por intoxicación accidental en niños.
FUENTES PRINCIPALES DE INFORMACIÓN
EN TOXICOLOGIA
Los textos de farmacología constituyen una fuente ade-
cuada de información sobre los métodos de tratamiento de
intoxicaciones por fármacos, pero a menudo es poca la
información que ofrecen sobre otras sustancias químicas.
El lector puede obtener información adicional sobre fár-
macos y otras sustancias químicas en varios libros sobre
intoxicaciones (Ellenhorn y Barceloux, 1988; Goldfrank
y col., 1990; Haddad y Winchester, 1990; Amdur y col.,
1991; Klaassen y Eaton, 1991).
Una fuente especialmente útil de información sobre el
tratamiento de intoxicaciones agudas por productos comer-
ciales es la publicada por Gosselin y colaboradores (1984):
Clínica! Toxicology ofCommercial Products. La obra con-
tiene siete secciones, cada una de las cuales incluye más
de 17 500 marcas registradas de productos que podrían
ser ingeridos en forma accidental o suicida. Nombra a los
fabricantes y señala los ingredientes de cada producto co-
mercial, y también los componentes que, según los exper-
tos, pueden tener efectos dañinos. Un sistema computado-
rizado de uso muy difundido para obtener información
sobre sustancias tóxicas es POISINDEX (Micromedex,
Inc., Denver, Colorado).
En Estados Unidos se cuenta con unos 120 centros de
control de intoxicaciones, coordinados y atendidos por la
Food and Drug Administration's of Poisoning Surveillance
and Epidemiology Branch, y se sabe de 34 centros de con-
trol de intoxicaciones a nivel regional, designados por la
American Association of Poison Control Centers. Dichos
centros ofrecen información útil por via telefónica.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
DE INTOXICACIONES
Muchas intoxicaciones agudas de origen medicamentoso
podrían evitarse si los médicos dieran instrucciones "de
sentido común" sobre el almacenamiento de medicamen-
tos y otras sustancias químicas, y si los pacientes o sus
progenitores aceptaran tales consejos. Las instrucciones
en cuestión han recibido enorme publicidad en el mundo
occidental, por lo que no se repetirán en estos párrafos.
Con fines clínicos se divide a los agentes tóxicos en dos
clases: aquéllos en los que se cuenta con tratamiento y un
antídoto específico, y otros en los que no existe terapia
específica alguna. En la mayor parte de los casos (fárma-
cos y otras sustancias) no existe un tratamiento específico
y la única estrategia es la asistencia médica sintomática de
apoyo a las funciones vitales.
Principios de toxicologia y tratamiento de la intoxicación 11
La terapia de apoyo o sostén, aí igual que otras urgen-
cias médicas extremas, es el aspecto más importante en el
tratamiento de intoxicaciones por fármacos. Un principio
básico importante en toxicologia clínica es "tratar al pa-
ciente y no al envenenamiento". La conservación de la
respiración y de la circulación es el elemento prioritario.
La medición seriada y el registro de signos vitales y refle-
jos importantes son útiles para juzgar la evolución de la
intoxicación, la respuesta o mejoría con el tratamiento, y
la necesidad de terapia adicional. Una vigilancia seriada
de esta índole a menudo obliga a hospitalización. La clasi-
ficación del cuadro 4-3 suele utilizarse para indicar la gra-
vedad de la intoxicación del sistema nervioso central. La
administración de grandes dosis de estimulantes y sedan-
tes a menudo es más perjudicial que el propio tóxico. Es
importante utilizar con cautela y parquedad los antídotos
químicos y rara vez se necesitan medidas heroicas.
El tratamiento de la intoxicación aguda debe ser inme-
diato. El objetivo primordial es conservar las funciones
vitales si se advierte que es inminente su deterioro. El se-
gundo objetivo es conservar en los niveles más bajos posi-
bles la concentración del tóxico en tejidos cruciales, al
evitar su absorción e intensificar su eliminación. El tercer
objetivo es combatir los efectos farmacológicos y toxico-
lógicos en los sitios efectores.
Cuadro 4-3. Signos y síntomas de intoxicación del sistema
nervioso central
Grado de intensidad Caracterís ticas
Depresores
0 Sujeto somnoliento, si bien que puede ser
despertado y contesta preguntas
I Semicomatoso, retira la extremidad a los
estímulos dolorosos; reflejos intactos
II Comatoso, no retira la extremidad de los
estimulos dolorosos; no hay depresión
respiratoria ni circulatoria y casi todos los
reflejos están intactos
III Comatoso, faltan todos los reflejos (o casi
todos), pero sin depresión de la respiración
o de la circulación
IV Comatoso, arrefléxico, depresión respiratoria
con cianosis o insuficiencia circulatoria y
choque (o ambos)
Estimulantes
/ Inquietud, irritabilidad, insomnio, temblor,
hiperreflexia, sudación, midriasis,
hiperemia cutánea
Confusión, hiperactividad, hipertensión,
taquipnea, taquicardia, extrasístoles,
sudación, midriasis, hiperemia cutánea,
hiperpirexia leve
/// Delirio, mania, daño autoprovocado,
hipertensión notable, taquicardia, arritmias,
hiperpirexia
IV Igual que en III, además de convulsiones,
coma y colapso circulatorio
78 Sección I Principios generales
Prevención de la absorción
persistente del tóxico
Emesis. Está indicado provocar el vómito después de in-
toxicación por la ingestión de casi cualquier sustancia quí-
mica, si bien esta medida está contraindicada en algunas
situaciones. 1) Si la persona ha ingerido un tóxico corrosi-
vo, como un ácido o álcali potente (p. ej., hidróxido de
sodio en limpiadores de excusados), la emesis agrava la
posibilidad de perforación gástrica y mayor necrosis del
esófago. 2) Si e] individuo está comatoso o en estupor o
delirio la emesis p u e d e ocasionar broncoaspiración del
contenido gástrico. 3) Si la persona ha ingerido un esti-
mulante del SNC la nueva estimulación que acompaña al
vómito puede desencadenar convulsiones. 4) Si el enfer-
mo ha ingerido un destilado de petróleo (como querose-
no, gasolina o pulimento líquido para muebles, con ingre-
dientes a base de petróleo), los hidrocarburos regurgitados
pueden ser broncoaspirados con facilidad y ocasionar neu-
monitis química (Ervin, 1983). En cambio, hay que con-
siderar la provocación de la emesis si la solución inge-
rida contiene posibles compuestos peligrosos como pla-
guicidas.
Se advierten notables diferencias en la capacidad de los
destilados de petróleo para producir neumonía por hidro-
carburos, que es un proceso necrosante hemorrágico agu-
do. En términos generales, la capacidad de los hidrocar-
buros para producir inflamación de los pulmones guarda
relación inversa con la viscosidad del agente. Si este últi-
mo es muy viscoso, como ocurre con aceites y grasas, el
riesgo es limitado; si es poco viscoso, como el aceite de
esquistos mineral presente en algunos de pulimentos lí-
quidos para muebles, es grande el peligro de broncoas-
piración.
El vómito puede inducirse en forma mecánica, por esti-
mulación de la retrofaringe. Sin embargo, no es una técni-
ca tan eficaz c o m o la administración de ipecacuana o
apomorfina.
Ipecacuana. El emético casero más útil es el jarabe de
ipecacuana (no el extracto fluido de esta sustancia, que es
14 veces más potente y puede causar la muerte). El jarabe
de ipecacuana se distribuye en recipientes de 0.5 y 1 onzas
fluidas (15 y 30 mi aproximadamente), y se expende sin
receta. Es posible administrarlo por la boca y necesita el
transcurso de 15 a 30 minutos para producir el vómito; es
un lapso mucho menor que el que suele requerir un lavado
gástrico adecuado. La dosis ingerible es de 15 mi en niños
de seis meses a 12 años, y de 30 mi en niños de mayor
edad y adultos. La emesis tal vez no se produzca si el estó-
mago está vacío, por lo cual la administración de ipeca-
cuana debe ir seguida de la ingestión de agua.
La ipecacuana actúa como emético por efecto irritante local
en las vías digestivas, y también en la zona de desencadena-
miento de quimiorreceptores (CTZ) en el área postrema del bul-
bo. El jarabe de esta sustancia puede ser eficaz después de haber
ingerido antieméticos como las fenotiazinas (Thoman y Verhulst,
1966), tal vez por su acción irritante directa en las vías gastroin-
testinales. No debe administrarse carbón vegetal activado junto
con la ipecacuana, porque dicha sustancia la adsorbe y aminora
su efecto emético. La ipecacuana produce efectos tóxicos en el
corazón, por su contenido de emetina, pero por lo común no
constituye un problema en el caso de las dosis utilizadas con
fines eméticos (Manno y Manno, 1977). Si no surge la emesis,
habrá que extraer la ipecacuana por lavado gástrico. El abuso
crónico de dicha sustancia para disminuir de peso puede ocasio-
nar cardiomiopatía, fibrilación ventricular y muerte.
Apomorfina. La apomorfina estimula la zona de desencade-
namiento de quimiorreceptores, para producir emesis. Es ines-
table en solución y requiere prepararse poco antes de usar, por lo
cual no es de acceso inmediato. Además, la apomorfina no es
eficaz después de ingerida y debe aplicarse por vía parenteral
(por lo común subcutánea, 6 mg en adultos y 0.06 mg/kg en
niños) (Goldfrank y col., 1990). No obstante, esto tal vez repre-
sente una ventaja sobre la ipecacuana, porque la apomorfina
puede administrarse en un sujeto no colaborador, e induce vó-
mito en un plazo de tres a cinco minutos. La apomorfina es
depresora de la función respiratoria, asi que no debe utilizarse
en casos de intoxicación por un depresor del SNC, o cuando la
respiración es lenta y laboriosa. La depresión respiratoria y la
emesis producida por la apomorfina se revierten por medio de
un antagonista de los opioides, como la naloxona, aunque por lo
regular no se le necesita.
Lavado gástrico. Para el lavado gástrico se introduce
una sonda o tubo en el estómago y se irriga este órgano
con agua, solución salina normal o al 0.45 N, para elimi-
nar el tóxico sin absorber. El procedimiento debe realizar-
se a la brevedad posible, pero sólo si las funciones vitales
son adecuadas o se han ejecutado métodos de apoyo o sos-
tén. El lavado puede ser útil hasta seis horas después de
haberse ingerido un tóxico, y si se ha retrasado el vacia-
miento gástrico, puede serlo hasta 24 h después de ingerir
la sustancia nociva. Las contraindicaciones de esta técni-
ca son en general las mismas que se asignan a la emesis.
Pero a diferencia de esta última, el lavado gástrico puede
utilizarse en sujetos histéricos, comatosos, o que por lo
demás no colaboran.
El único equipo necesario para lavado gástrico es un tubo y
una gran jeringa. El tubo debe ser lo más grande y ancho posi-
ble, de modo que fluyan libremente por él la solución de lavado,
alimentos y el tóxico (sea en forma de cápsula, pildora o líqui-
do), y asi llevarse a cabo con gran rapidez la expulsión. Debe
utilizarse un tubo 36 F o de mayor calibre en adultos y uno 24 F
(o mayor) en niños. El lavado bucogástrico se prefiere al naso-
gástrico, porque en aquél se puede utilizar un tubo de mayor
calibre. Para evitar la broncoaspiración debe colocarse antes del
lavado una sonda endotraqueal con un manguito inflable, si el
paciente está comatoso, tiene convulsiones o ha desaparecido
su reflejo nauseoso. Durante el lavado gástrico hay que colocar
al individuo en decúbito lateral izquierdo, por la asimetría ana-
tómica del estómago, con la cabeza colgando boca abajo sobre
el borde la mesa de exploración. De ser posible, hay que elevar

la zona de la mesa correspondiente a los pies. Esa Vcnica lleva
al mínimo las posibilidades de broncoaspiración.
El contenido del estómago debe aspirarse con una jeringa 3e
lavado y guardarse para análisis químico. Después de ello se
lava el estómago con solución salina, ya que ésta es más inno-
cua que el agua en niños de corta edad, dado el peligro de intoxi-
cación hídrica que se manifiesta por convulsiones tonicoclónicas
y coma (Arena, 1975). Deben introducirse sólo volúmenes pe-
queños (120 a 200 mi) de la solución de lavado en el estómago
cada vez, de tal manera que no se desplace el tóxico a los intes-
tinos. El lavado debe repetirse hasta que el líquido que salga
esté claro, lo cual necesita 10 a 12 "lavadas" y un total de 1.5 a
4 L de líquido. Una vez completado el lavado puede dejarse va-
cío el estómago o instilar en él un antídoto por la sonda. Si no se
conoce antídoto específico contra el tóxico, a menudo se admi-
nistra una suspensión acuosa de carbón vegetal activado y un
catártico.
Adsorción química. El carbón vegetal activado se ad-
sorbe ávidamente en fármacos y sustancias químicas en la
superficie de las partículas, y así evita su absorción y su
toxicidad. La eficacia del carbón vegetal activado depen-
de del lapso transcurrido desde la ingestión y la dosis del
carbón; el médico debe intentar que prevalezca una pro-
porción carbón:fármaco de 10:1 como mínimo. El carbón
vegetal activado interrumpe la circulación enterohepática
de fármacos, e intensifica el índice neto de difusión de la
sustancia química desde el organismo, en las vías gastro-
intestinales (Levy, 1982). Por ejemplo, la administración
de dosis seriadas de carbón vegetal activado intensifica la
eliminación de la teofilina y el fenobarbital (Berg y col.,
1982; Berlinger y col, 1983).
En los últimos 10 años ha aumentado el uso del carbón
vegetal activado y ha disminuido en forma correspondien-
te el empleo de la ipecacuana para inducir emesis en el
tratamiento de intoxicaciones. Las investigaciones de
sobredosificación en enfermos y en sujetos normales, no
ha demostrado beneficio del tratamiento a base de ipeca-
cuana o lavado, además de carbón vegetal activado, en
comparación con el carbón vegetal solo (Neuvonen y col,
1982; Curtís y col., 1984; Julig y col., 1985; Albertson y
col., 1989).
El carbón activado suele prepararse en la forma de una mez-
cla de 50 g (en promedio 10 cucharaditas "copeteadas") en
un vaso de agua. Hecha la mezcla, se administra por vía oral o
a través de una sonda gástrica. Ya que la mayor parte de los
tóxicos parecen no separarse del carbón mientras este último
esté en exceso, el tóxico adsorbido no necesita ser eliminado de
las vías gastrointestinales. Como se mencionó, es importante
no utilizar el carbón activado junto con ipecacuana. El carbón
también adsorbe y disminuye la eficacia de antídotos especí-
ficos.
El carbón vegetal activado debe diferenciarse del llamado an-
tidoto universal, que consiste en dos partes de pan quemado (no
carbón vegetal activado), una parte de ácido tánico (té fuerte) y
una parte de óxido de magnesio. En la práctica el antídoto uni-
versal es ineficaz.
Principios de toxieologia y tratamiento de la intoxicación 79
Como mencionamos, la presencia de un adsorbente en los in-
testinos puede interrumpir la circulación enterohepática de un
tóxico y, con ello, intensificar su excreción. El carbón activado
es útil para interrumpir la circulación enterohepática de fárma-
cos como antidepresores tricíclicos y glutetimida. Se ha utiliza-
do una resina de politiol no absorbible para tratar la intoxicación
por metilmercurio, por su capacidad de ligarse al mercurio ex-
cretado en la bilis (cap. 66). La colestiramina acelera la elimina-
ción de glucósidos cardíacos por un mecanismo similar.
Inactivación química. Los antídotos cambian la natu-
raleza química de los tóxicos al hacer que pierdan su po-
tencia lesiva o al evitar su absorción. La intoxicación por
formaldehído puede tratarse con amoniaco para que for-
me hexametilentetramina (Goldstein y col., 1974); el
sulfoxilato de formaldehído sódico transforma el ion mer-
curio en mercurio metálico, menos soluble (Gosselin y col.,
1984); y el bicarbonato sódico transforma el hierro ferro-
so en carbonato ferroso, que se absorbe poco. No obstan-
te, las técnicas de inactivación química rara vez se utili-
zan, porque pueden hacer que se pierda un tiempo útil, en
tanto que los eméticos y el lavado gástrico son rápidos y
eficaces.
En lo pasado el tratamiento usual de la intoxicación con
ácidos o alcalinos era la neutralización; después de la in-
gestión de bases se administraba vinagre, jugo de naranja
o de limón, y en el tratamiento de quemaduras por ácido
se recomendaba tomar antiácidos. El empleo de neutrali-
zantes no goza de aceptación unánime, ya que pueden pro-
ducir calor excesivo. El dióxido de carbono gaseoso que
surge de los bicarbonatos utilizados para tratar la intoxica-
ción por ingestión de ácidos, ocasiona distensión gástrica
e incluso perforación. El tratamiento más indicado de la
intoxicación por ingestión de ácidos o álcalis es su dilu-
ción con agua o leche. De modo similar, las quemaduras
producidas por ácidos o álcalis en la piel deben tratarse
con cantidades abundantes de agua.
Catárticos. El objetivo del uso de catárticos osmóticos
consiste en llevar al mínimo la absorción de éstos, al ace-
lerar su paso por las vías gastrointestinales. Son escasos o
nulos los datos de estudios con grupo testigo acerca de la
eficacia de los catárticos en el tratamiento de intoxica-
ciones. En general, dichos productos se consideran inno-
cuos, a menos que el tóxico haya lesionado las vías diges-
tivas. Los catárticos están indicados después de ingestión
de tabletas con capa entérica cuando el tiempo transcurri-
do desde la ingestión excede de una hora, y en intoxica-
ciones por hidrocarburos volátiles (Rumack y Lovejoy,
1985). Los agentes preferidos son los sulfatos de sodio o
de magnesio, y el sorbitol, que actúan rápidamente y por
lo común presentan mínima toxicidad. Sin embargo, se ten-
drá gran cautela en el uso del sulfato de magnesio en per-
sonas con insuficiencia renal o predispuestas a sufrirla, y
será mejor no usar catárticos a base de sodio en individuos
en insuficiencia cardiaca congestiva.
80 Sección I Principios generales
Inhalación y exposición de la piel a los tóxicos. Una
vez inhalado un tóxico, la prioridad absoluta es alejar al
sujeto de la fuente de exposición o contacto. De manera
semejante, hay que lavar perfectamente la piel con agua si
ha habido contacto con la sustancia nociva. También hay
que quitar las ropas contaminadas. El tratamiento inicial
de todos los tipos de lesiones por sustancias químicas que
afectaron los ojos debe ser rápido; hay que irrigar de in-
mediato los ojos con agua abundante durante 15 minutos.
Aceleración de la eliminación del tóxico
Biotransformación. Una vez absorbida la sustancia quí-
mica, se recurre a veces a procedimientos que aceleran su
eliminación. Muchos fármacos son metabolizados por el
sistema de citocromo P450 en el retículo endoplásmico de
los hepatocitos, y diversos compuestos inducen la activi-
dad de componentes de dicho sistema (cap. 1). Sin embar-
go, la inducción de la actividad de las enzimas oxidativas
(días) es demasiado lenta como para resultar útil en el tra-
tamiento de la intoxicación aguda por casi todos los agen-
tes químicos.
Muchas sustancias químicas son tóxicas porque se bio-
transforman en otros productos más tóxicos; de este modo,
la inhibición de la biotransformación debe disminuir la
toxicidad de dichos fármacos.
Por ejemplo, se utiliza el etanol para inhibir la conversión del
metanol en su metabolito fuertemente tóxico, el ácido fórmico,
por acción de la alcohol deshidrogenasa (cap. 67). Como se se-
ñaló en párrafos anteriores, el acetaminofén es transformado por
el sistema de citocromo P450 en un metabolito electrófilo que
es destoxicado por el glutatión, un nucleófilo celular. El aceta-
minofén no ocasiona hepatoxicosis hasta que se agota el glu-
tatión, en tanto que el metabolito reactivo se liga a constituyen-
tes macromoleculares esenciales del hepatocito y así causa su
muerte. El hígado puede ser protegido si se conserva la concen-
tración de glutatión, lo cual puede lograrse con la administra-
ción de N-acetilcisteína (Black, 1980; cap. 27).
Algunos fármacos se metabolizan por conjugación con ácido
glucurónico o sulfato antes de ser eliminados del organismo, y
la disponibilidad de los cosustratos endógenos para la con-
jugación puede limitar la rapidez de eliminación; es lo que ocu-
rre en la desintoxicación del acetaminofén (Hjelle y col., 1985).
Cuando se disponga de métodos para reponer la reserva de di-
chos compuestos, se contará con un mecanismo más para tratar
las intoxicaciones. De igual modo, la desintoxicación por cianu-
ro mediante conversión a tiocianato puede acelerarse con la ad-
ministración de tiosulfato (cap. 67).
Excreción biliar. El hígado excreta en la bilis muchos
fármacos y otras sustancias heterólogas, sí bien existen po-
cos datos sobre medios eficaces para apresurar la excre-
ción de xenobióticos por la bilis en el tratamiento de las
intoxicaciones agudas. Los inductores de la actividad de
enzimas microsómicas intensifican la excreción de algu-
nos xenobióticos por dicho liquido, pero sus efectos co-
mienzan lentamente (Klaassen y Walkíns, 1984).
Excreción por orina. Los fármacos y los tóxicos se ex-
cretan por la orina, por intervención de la filtración glo-
merular y la secreción tubular activa (cap. I); se resorben
en la sangre si están en la forma liposoluble, que penetra
por los túbulos, o si existe un mecanismo activo de trans-
porte.
No existen métodos para acelerar el transporte activo
de tóxicos y su paso a la orina, y la intensificación de la
filtración glomerular no constituye un recurso práctico para
facilitar la eliminación de sustancias dañinas. Sin embar-
go, puede modificarse la resorción pasiva desde el interior
del túbulo. Los diuréticos aminoran la resorción al dismi-
nuir el gradiente de concentración del fármaco entre la luz
del túbulo y las células tubulares, y al incrementar el flujo
a través de dicha estructura. La furosemida se utiliza con
gran frecuencia, si bien es posible usar también diuréticos
osmóticos (cap. 29). La diuresis forzada debe emplearse
con cautela, especialmente en sujetos con complicaciones
renales, cardiacas o pulmonares.
Los compuestos no ionizados se resorben con mayor
rapidez que las moléculas polares ionizadas; así, el cam-
bio de la forma no ionizada a la ionizada del tóxico por
alteración del pH del líquido tubular puede apresurar la
eliminación (cap. 1). Compuestos ácidos como el fenobar-
bital y los salicilatos se eliminan con mayor rapidez en
orina alcalina que en orina acida. En la figura 4-7 se seña-
la el efecto de incrementar el flujo y la alcalinización de la
orina en la eliminación del fenobarbita!; para alcalinizarla
se aplica una solución intravenosa de bicarbonato de so-
dio. En teoría, la excreción renal de fármacos alcalinos
como las anfetaminas, puede intensificarse al acidificar la
orina, lo cual se logra con la administración de cloruro de
amonio o ácido ascórbico. La excreción de un compuesto
ácido por la orina es particularmente sensible a cambios
en el pH urinario si su pKa está dentro de límites de 3.0 a
7.5; en el caso de sustancias alcalinas, el margen corres-
pondiente es de 7.5 a 10.5.
Diálisis. Por lo común, la hemodiálisis o la hemoperfu-
sión tienen empleo limitado en el tratamiento de la intoxi-
cación por sustancias químicas. Sin embargo, hay circuns-
tancias en que pueden salvar la vida. La utilidad de la
diálisis depende de la cantidad de tóxico en la sangre, en
relación con la carga corporal total. De este modo, si la
sustancia nociva tiene un gran volumen de distribución,
como es el caso de los antidepresores tricíclicos, el plasma
contendrá escasas cantidades del compuesto para que sean
eliminadas eficazmente por diálisis. La unión extensa de
la sustancia a las proteínas plasmáticas entorpece en gra-
do sumo la extracción por diálisis. La cinética de elimina-
ción de un tóxico por medio de la diálisis depende también
de la velocidad de disociación del compuesto desde los
 Capítulo 4 Principios de lexicología y tratamiento de la intoxicación 81

solución intravenosa de cipal efecto adverso de la hemoperfusión es la depleción

bicarbonato sódico p a r a P de plaquetas.
40-
alcalinizar la orina
/*
A Antagonismo o inactivación química
30-
< de un tóxico absorbido
0Q A /
O
Z A /
En párrafos anteriores se explicó el antagonismo funcio-
¿I 20-
nal y farmacológico de los efectos de tóxicos absorbidos.
O £
Z — / sin antídoto s Si la persona se intoxicó con un compuesto que actúe como
O N agonista a nivel de un receptor del cual exista un agente de
Sá
ce
0-
UJ
10-
A S~° bloqueo específico, puede tener enorme eficacia la admi-
nistración del antagonista del receptor. El antagonismo
funcional también es útil para conservar las funciones vi-
' I I I ! I i
tales en la víctima. Por ejemplo, se utilizan anticonvul-
0 2 4 6 sivos para tratar las convulsiones de origen químico. Sin
embargo, los fármacos que estimulan los mecanismos fi-
FLUJO DE ORINA (ml/min)
siológicos antagonistas no siempre resultan de utilidad en
/"ig. í- 7. Eliminación renal delfenobarbital en el perro, y su relación seres humanos, e incluso pueden disminuir la tasa de su-
con el pH de la orina y la velocidad de flujo urinario. pervivencia, por la frecuente dificultad para "ajustar" el
Los valores marcados con círculos se obtuvieron de experimentos en efecto de un fármaco contra otro cuando los dos actúan en
que se indujo la diuresis mediante administración oral de agua o in- sistemas contrarios. Un ejemplo de tal complicación sería
travenosa de solución de sulfato de sodio, y cl pH urinario fue menor el uso de estimulantes del sistema nervioso central en es-
de 7.0. Las cifras señaladas con triángulos provienen de experimen- fuerzos por revertir la depresión de la función respirato-
tos en que se administró solución de bicarbonato de sodio por vía
intravenosa y en las que el pH urinario fue de 7.8 a S.0. (Con autori-
ria. Las convulsiones constituyen una complicación típi.a
zación de Waddell y Butler, 1957. Cortesía de Journal of Clinical de dicha terapia, y se prefiere el sostén mecánico de la
Investigaron.) respiración. Además, puede haber diferencias en la dura-
ción de acción del tóxico y del antidoto, lo cual culmina a
veces en intoxicación por este último.
sitios de unión en los tejidos, fenómeno que puede ser len- Son útiles los antagonistas químicos específicos de un
to en el caso de algunas sustancias químicas. tóxico, como serían los de opioides (cap. 23), y la atropina
La diálisis peritoneal requiere un mínimo de personal y es un antagonista del exceso de acetilcolina inducido por
puede emprenderse tan pronto el individuo es hospitaliza- plaguicidas (cap. 7), aunque son muy escasos. Los agen-
do, si bien es demasiado ineficaz como para resultar útil tes de quelación con gran selectividad por algunos iones
en el tratamiento de intoxicaciones agudas. La hemodiáli- metálicos son ejemplos de antagonistas específicos (cap.
sis (diálisis extracorporal) es mucho más eficaz que la pe- 66). Pueden ser aprovechados para producir antídotos
ritoneal, y puede resultar esencial en caso de intoxicaciones específicos contra muy diversos tóxicos comunes y con-
potencialmente mortales, como las causadas por metano!, tra fármacos de los que a menudo se abusa o se usan de
etilenglicol y saücilatos. modo erróneo. Un ejemplo notable de estos buenos resul-
Otra técnica para la eliminación extracorporal de un tóxi- tados sería el empleo de los fragmentos Fab específicos
co (Winchester, 1983) consiste en hacer pasar la san- de digoxina (purificados), obtenidos de anticuerpos, en el
gre por una columna de carbón vegetal activado o resi- tratamiento de casos potencialmente mortales de intoxica-
na adsorbente (hemoperfusion). La gran capacidad de ción con digoxina (Smith y col., 1982; cap. 34). También
adsorción y la gran afinidad del material en la colum- puede tener alguna utilidad la obtención de anticuerpos
na, facilitan la extracción y eliminación de algunas sus- monoclonales humanos dirigidos contra toxinas específi-
tancias químicas ligadas a proteínas plasmáticas. El prin- cas.

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 CAPITULO 5

GENETERAPIA

Síephen L. EckyJamesM. Wilson

Entre los adelantos en biología molecular y celular destaca la identificación de las proteí-
nas que median muchos procesos patológicos; la tecnología de DNA ha permitido el acceso
expedito a los genes que rigen estos fenómenos. El tamaño, la complejidad y la inaccesibilidad
celular de dichas proteínas hacen quesea casi imposible "introducirlas " o modificarlas por
los medios farmacológicos corrientes. La geneterapia supera estas barreras mediante la
introducción selectiva de DNA recombinante en tejidos, de tal forma que es posible sinteti-
zar las proteínas biológicamente activas dentro de las células cuyas funciones se busca
modificar. De esta manera, esa introducción de DNA recombinante se ha vuelto una opera-
ción fundamental en todas las estrategias de geneterapia. Se han creado diversos sistemas
para la introducción de DNA en ciclos de la vida viral, encapsulación de liposomas, inyec-
ción directa y elaboración de complejos con proteínas portadoras. Concebida originalmen-
te para el tratamiento de defectos hereditarios monogénicos, la geneterapia ha encontrado
aplicación en enfermedades adquiridas como el cáncer y los trastornos cardiovasculares e
infecciosos. El capítulo presente ofrece una introducción a los aspectos terapéuticos y las
estrategias actuales que se investigan para la aplicación de la geneterapia a muy diversas
enfermedades.

CAMPO DE ACCIÓN DE de los trastornos en cuestión se cuenta con tratamientos

LA GENETERAPIA
La transferencia de genes con fines terapéuticos no es un
concepto nuevo (Woiff y Lederberg, 1994). Más de 20 años
antes de que se realizara en seres humanos la primera trans-
ferencia génica, Edward Tatum especuló que: "Incluso
podemos ser un tanto optimistas respecto a las posibilida-
des a largo plazo de una terapia fundamentada en el aisla-
miento o diseño, síntesis e introducción de nuevos genes
en células defectuosas de órganos particulares" (Tatum,
1966). El tratamiento de enfermedades del ser humano por
medio de transferencia génica fue concebido originalmente
como un recurso para tratar padecimientos derivados de
defectos de un solo gen (monogénicos). Las enferme-
dades hereditarias comprenden trastornos de muy diver-
sa índole en los que un gen defectuoso determina que no
se sintetice una proteína particular, o que se elabore, una
anormal. En uno y otro casos, la ausencia de la proteína
normal puede ocasionar muy diversas manifestaciones clí-
nicas, según la función estructural o enzimática que nor-
malmente ejerce dicha proteína en las células. Los cua-
dros en cuestión varían desde leves, que no necesitan
tratamiento (como el daltonismo o ceguera cromática),
hasta enfermedades que pueden ser letales (como hemofi-
lia o fibrosis quística). En términos generales, se trata de
enfermedades heterogéneas en las que ha resultado inade-
cuada la farmacoterapia corriente. Sólo para unos cuantos
basados en la restitución de la proteína defectuosa o fal-
tante (como sería el factor VIII en la hemofilia, transfu-
siones en la enfermedad drepanocítica y adenosindesami-
nasa en el síndrome de inmunodefí ciencia combinada
grave). Es más, dichos tratamientos sólo tienen eficacia
parcial para aplacar las manifestaciones del trastorno, y
conllevan complicaciones importantes. Casi en ninguna en-
fermedad de origen genético es factible "suministrar" la
proteína faltante en una forma terapéutica, dada su natura-
leza compleja y frágil, y la necesidad de hacerla llegar a
un sitio subcelular específico (p. ej., expresión en superfi-
cie celular, localización en lisosomas y otras situaciones).
En algunos casos se ha trasplantado todo el órgano afecta-
do (p. ej., médula ósea en la enfermedad drepanocítica, o
hígado en hiperlipidemias), pero esta técnica también tie-
ne graves limitaciones, es decir, la disponibilidad de órga-
nos por injertar y las consecuencias adversas que nacen de
la inmunosupresión necesaria para evitar el rechazo de un
tejido alógeno.
El problema de introducir proteínas complejas podría
evitarse si se suministrara una copia normal del gen defec-
tuoso a los tejidos afectados, dado que así podría ser sinte-
tizada dentro de las células, utilizando las vías celulares
normales. El gen defectuoso está en "todas las células de
una persona con el trastorno hereditario, pero sólo unos
cuantos tejidos u órganos expresan en realidad el gen, y
manifiestan daño. Los defectos en genes que funcionan en
83
84 Sección l Principias generales
todas las células del cuerpo (llamados en inglés houseke-
eping genes: "amos de llaves") suelen ocasionar anoma-
lías tan graves que queda anulado el desarrollo embriona-
rio. El número limitado de tejidos afectados por casi todos
los trastornos hereditarios simplifica en grado sumo las
exigencias de la geneterapia eficaz, puesto que se necesita
introducir una copia funcional del gen sólo en los tejidos
que en realidad lo requieren. Por tanto, con la geneterapia
se busca corregir por medios genéticos el defecto de sólo
una parte del cuerpo. Dado que este procedimiento fue
ideado para no alterar la estructura genética de los órga-
nos de la reproducción, no evita la transferencia del pro-
blema genético a generaciones ulteriores. Sin embargo, se
le ha concebido como un medio poderoso para aminorar o
revertir las consecuencias metabólicas en el sujeto trata-
do. La mejor manera de dirigir el gen terapéutico hacia un
tejido específico es un tema de extraordinario interés en
todas las aplicaciones de la geneterapia. Aún más, si la
transferencia génica pudiera orientarse a grandes órganos
afectados, podrían evitarse los efectos adversos que deri-
van de la expresión de un gen ectópico en células que no
son el blanco elegido. Como ocurre con otros agentes far-
macéuticos, el suministro citoespecífíco tiene la ventaja
de disminuir el volumen eficaz de distribución y la canti-
dad del agente necesario en la transferencia génica. Di-
chos sistemas de dirección específica todavía no están dis-
ponibles en el terreno de los fármacos o del material
genético, pero es razonable esperar que el enorme interés
que ha despertado la geneterapia dé por resultado nuevos
métodos aplicables a la introducción de D N A y sustancias
farmacéuticas corrientes por igual, al interior de la célula.
En los sistemas de suministro o penetración de DNA que
están en fase de estudio se utilizan diversos agentes quí-
micos, físicos y biológicos.
El primer experimento de transferencia génica en seres huma-
nos se hizo en 1989, en estudios de marcación de linfocitos.
Aunque no produjeron beneficio terapéutico, estas investigacio-
nes demostraron que la transferencia génica podía realizarse sin
riesgos, y también aportaron datos de muchas de las dificultades
técnicas del procedimiento (Rosenberg y col., 1990). Los linfo-
citos resultaron ser células idóneas para los estudios iniciales de
geneterapia, porque pueden aislarse con facilidad y manipularse
ex vivo. De este modo, el "ataque" a un blanco específico se
logró por extracción física y manipulación de las células del re-
ceptor, y no por la creación de un sistema de suministro directo
de los genes, hasta la fecha muy difícil de obtener. Los linfoci-
tos también mostraban el atractivo de ser el asiento celular de
varios trastornos hereditarios y adquiridos (como serían la in-
munodeficiencia combinada grave, la infección por VIH, la en-
fermedad de injerto contra huésped y diversos cánceres). Ade-
más de su fácil aislamiento, cabía esperar que los linfocitos
viviesen largo tiempo después de ser devueltos al receptor y, de
este modo, brindaran beneficio a largo plazo en el caso de tías-
tornos crónicos. Por tanto, la transferencia génica de linfocitos
constituye un modelo importante de geneterapia, y prosiguen
las investigaciones en este campo para el tratamiento de innu-
merables trastornos. En septiembre de 1990 se probó por prime-
ra vez la geneterapia en seres humanos, como método terapéuti-
co posible. La transferencia ex vivo del gen de la adenosin-
desaminasa (ADA) en los linfocitos de un niño que tenía una
deficiencia letal de esa enzima (hasta ese momento) fue realiza-
da en Estados Unidos por los National Institutes of Health (Ander-
son y col., 1990). Los resultados de tal investigación, aunque no
se publicaron en detalle, fueron alentadores y constituyeron el
punto de partida para la creación de muchos tipos nuevos de
geneterapia.
La mayor parte de los estudios de geneterapia que están
en marcha se orientan al tratamiento de trastornos adquiri-
dos como el SIDA, cánceres y enfermedades cardiovascu-
lares, en vez de trastornos que resultan de defectos monogé-
nicos (cuadro 5-1), es decir, que provienen de un solo gen.
La aplicación de la geneterapia a cuadros adquiridos ha
tenido un ritmo más rápido que las aplicaciones en defec-
tos monogénícos, por varias razones. Entre éstas sobresa-
le la dificultad de lograr la expresión génica a largo plazo
(meses o años), que muy probablemente se necesitará para
tratar las enfermedades genéticas. La disponibilidad de un
gran conjunto de candidatos con trastornos adquiridos gra-
ves y que pueden causar la muerte a muy breve plazo (en
particular cáncer y SIDA) brindan una oportunidad clíni-
ca para crear nuevas estrategias de "introducción" de DNA
que puedan aplicarse más tarde a trastornos hereditarios.
A diferencia de las enfermedades hereditarias en que se
ha definido con precisión un defecto genético, en la ma-
yor parte de las aplicaciones de la geneterapia en enfer-
medades adquiridas se conocen con menor precisión las
bases moleculares. En vez de corregir un defecto subya-
cente conocido, el método intentado ha sido añadir nuevas
funciones moleculares capaces de alterar el curso de la
enfermedad o el bloqueo de una función existente, en vez
de corregir una deficiencia subyacente básica.
Consideraciones generales en la geneterapia
Trastornos hereditarios. Para que la inserción de un
nuevo gen termine por corregir una deficiencia, es indis-
pensable que el producto de dicho gen exista en cantida-
des suficientes para lograr un efecto terapéutico. El grado
de función proteínica necesario para lograr la complemen-
tación del defecto varía enormemente entre una y otra en-
fermedades genéticas. A menudo, dicho grado se puede
deducir de observaciones clínicas en que se compara la
intensidad de la enfermedad con la magnitud de la defi-
ciencia; asi ocurre en las hemofilias, en las que el grado de
las complicaciones hemorrágicas es en general proporcio-
nal a la magnitud de la deficiencia. Tales estimaciones no
se pueden hacer en otros trastornos como la fibrosis quís-
tica, en la que se desconoce el grado de expresión génica
del regulador del transporte de la enfermedad (CFTR) en
las células de las vías respiratorias y de otros epitelios,
 Capitulo 5 Geneterapia 85

Cuadro 5-1.Estudios de geneterapia terapéutica aprobados por el Recombinant DN A Advisory Committee, de los N a t i e u l Instttatcs of
Health,* de Estados Unidos

Investigador Fecha de
Titulo del protocolo principal aprobación

Gene Therapy of Patients with Advanced Cáncer Using Tumor Infiltration Lymphocytes Transduced with S.A. Rosenberg 7/31/90
the Gene Coding for Tumor Necrosis Factor.
Immunization of Cáncer Patients Using Autologous Cáncer Cells Modiñed by Inserción of the Gene for S.A. Rosenberg 10/7/91
Tumor Necrosis Factor (TNFJ
Immunization of Cáncer Patients Using Autologous Cáncer Cells Modified by Insertion of the Gene for S.A. Rosenberg 10/7/91
lnterieukin-2 (IL-2).
Ex vivo Gene Therapy of Familial Hypercholesterolemia. J.M. Wilson 10/8/91
Treatment of Severe Combined Immune Deficiency (SCID) Due to Adenosine Deaminase (ADA) Deficiency R.M. Blaese 2/10/92
with Autologous Lymphocytes Transduced with the Human ADA Gene: An Experimental Study
Immunotherapy of Malignancy by in vivo Gene Transfer into Tumors G.J. Nabel 2/10/92
Gene Transfer for the Treatment of Cáncer. S.M. Freeman y 10/92
Gene Therapy for the Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme with in vivo Tumor Transductíon K.W- Culver 3/1/92
with the Herpes Simplex-Thymidine Kinase Gene/Ganciclovir System.
A Phase I Study, in Cystic Fibrosis Patients, of the Safety, Toxicity, and Biological Efficacy of a Single R.G. Crystal 5/17/92
Administration of a Replication Deficient, Recombinant Adenovirus Carrying the cDNA of the Normal
Human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene in the Lung.
Phase I Study of Cytokine-Gene Modified Autologous Neuroblastoma Cells for Treatment of Relapsed/ M.K. Brenner 6/1/92
Refractory Neurob las loma.
Gene Therapy for the Treatment of Bratn Tumors Using Intra-Tumoral Transduction with the Thymidine E. Oldfield 6/1/92
Kinase Gene and Intravenous Ganciclovir
Immunization with HLA-A2 Matched Allogeneic Meianoma Cells that Secrete Interleukin-2 in Patients B. Gansbacher 6/2/92
with Metastatic Meianoma.
Immunization with Interleukin-2 Secreting Allogeneic HLA-A2 Matched Renal Cell Carcinoma Cells in B. Gansbacher 6/2/92
Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma.
Clinical Protocol for Modificatíon of Oncogene and Tumor Suppressor Gene Expression in Non-Small Cell J.A. Roth 9/15/92
Lung Cáncer (NSCLC).
Gene Therapy of Cáncer: A Pilot Study of IL-4 Gene Modified Antitumor Vaccines. M.T. Lotze 9/15/92
Gene Therapy of Cysiic Fibrosis Lung Diseases Using El Deleted Adenoviruses: A Phase I Trial. J.M. Wilson 12/3/92
Cystic Fibrosis Gene Therapy Using an Adenovirus Vector: In vivo Safeiy and Efficacy in Nasal Epithelium. M.J. Welsh 12/4/92
Phase I Study of Non-Replicating Autologous Tumor Cell Injections Using Cells Prepared With or Without J. Simons 3/1/93
Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor Gene Transduction in Patients with Metastatic Renal
Cell Carcinoma.
Administration of Neomycin Resistance Gene Marked EBV Specific Cytotoxic T Lympyhocytes lo Recipients H.E. Heslop 3/2/93
of Mismatched-Related or Phenotypically Similar Unrelated Donor Marrow Grafts,
A Phase I Study of Gene Therapy of Cystic Fibrosis Utilizing a Replication DeficienI Recombinant Adenovirus R.W. Wümott 3/2/93
Vector lo Deliver the Human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator cDNA to the Airways.
Gene Therapy for Cysiic Fibrosis Using El Deleted Adenovirus: A Phase I Trial in the Nasa! Cavity. R.C. Boucher 3/2/93
A Phase 7 Trial of Human Gamma [nterferon-Transduced Autologous Tumor Cells in Patients With H.F. Seigler 6/7/93
Disseminated Malignant Meianoma.
Use of Safety-Modified Retroviruses to Introduce Chemotherapy Resistance Sequences into Norma! A.B. Deisseroth 6/7/93
Hemalopoielic Cells for Chemoprotection During the Therapy of Ovarían Cáncer: A Pilot Trial.
Immunotherapy for Cáncer by Direct Gene Transfer into Tumors G.J. Nabel 6/7/93
Gene Therapy for Gaucher Disease: Ex vivo Gene Transfer and Autologous Transplantation of CD34+ Cells. J.A. Barranger 6/7/93
Reiroviraí Mediated Transfer of ihe cDNA for Human Glucocerebrosidase into Hematopoietic Stem Cells S. Karlsson 677/93
of Patients with Gaucher Disease.
A Preliminary Study to Evalúate the Safcty and Bíologic Effects of Murine Reiroviral Vector Encoding J.E. Galpin 6/7/93
H1V-1 Genes [HIV-IT(V)] in Asymptomatic Subjects Infected with HIV-1.
A Molecular Genetic Intervention for AIDS—Effects of a Transdominant Negative Form of Rev. G.J. Nabel 6/7/93
Gene Therapy for the Treatment of Recurrent Pediatric Malignant Astrocytomas with in vivo Tumor C. Raffel 6/8/93
Transduction with the Herpes Simplex-Thymidine Kinase Gene.
Human MDR Gene Transfer in Patients with Advanced Cáncer. C. Hesdorffer 6/8/93

* Los protocolos incluidos en este cuadro fueron los aprobados hasta agosto de 1994. Los detalles de estos ensayos clínicos se publicaron en la revista
mensual Human Gene Therapy. (Continúa)
 86 Sección I Principios generales

Cuadro 5-1.Estudios de gene terapia terapéutica aprobados por el Recombinant DNAAdvisory Committee, de los National Institutes of
Health,* de Estados Unidos (Continuación)

INVESTIGADOR Fecha de
Titulo del protocolo PRINCIPAL aprobación

Gene Therapy for Human Brain Tumors Using Episome-Based Antisense cDNA Transcription of Insulin-Like J. Han 678/93
Growth Factor I.
Immunization of Malignant Melanoma Patients with Interleukin 2-Secreting Melanoma Cells Expressing T.K. Das Gupta 9/10/93
Defíned Allogeneic Histocompatibility Antigens.
Retroviral Mediated Transfer of Üie Human Multi-Drug Resistance Gene (MDR-1) into Hematopoietic Stem J. O'Shaughnessy 9/9/93
Cells During Autologous Transplantation after Intensive Chemotherapy for Breast Cáncer.
Gene Therapy for Recurrent Pediairic Brain Tumors. L.E. Kun 9/9/93
A Phase I Clinical Trial to Evalúate the Safety and Effects in HIV-1 Infected Humans of Autologous F. Wong-Staal 9/10/93
Lymphocytes Transduced with a Ribozyme mat Cleaves HIV-1 RNA.
Genetically Engineered Autologous Tumor Vaccines Producing Interleukin-2 for the Treatment of J.S. Economou 9/10/93
Metastatic Melanoma.
Intrathecal Gene Therapy for the Treatment of Leptomeningeal Carcinomatosis. E.H. Oldfield 12/2/93
Injection of Colon Carcinoma Patients with Autologous Irradiated Tumor Cells and Fibroblasts R.E. Sobol 12/2/93
Genetically Modified to Secrete Interleukin-2.
Retrovirus-Mediated Transfer of the cDNA for Human Glucocerebrosidase into Peripheral Blood F. Schuening 12/2/93
Repopulating Cells of Patients with Gaucher's Disease.
An Open Labe!, Phase I/II Clinical Trial to Evalúate the Safety and Biological Activity of HIV-IT (V) R. Haubrich 12/3/93
(HIV-1 IIBenv/Retroviral Vector) in HIV-1 Infected Subjects.
A Phase 1 Trial of B7-Transfected Lethally Irradiated Allogeneic Melanoma Cell Lines to Induce Cell M. Sznol 12/3/93
Mediated Immunity Against Tumor-Associated Antigens Presented by HLA-A1 in Patients with Stage IV
Melanoma.
Phase I Study of Immunotherapy of Advanced Colorectal Carcinoma by Direct Gene Transfer into Hepatic J. Rubin 12/3/93
Metas tases.
Adoptive Immunotherapy of Melanoma with Activated Lymph Node Cells Primed in vivo with Autologous A.E. Chang 12/3/93
Tumor Cells Transduced with Üie IL-4 Gene.
Gene Therapy for Cystic Fibrosis Using Cationic Liposome Mediated Gene Transfer: A Phase I Trial of E.J. Sorscher 12/3/93
Safety and Efficacy in Üie Nasal Airway.
Adenovirus-Mediated Gene Transfer of CFTR to the Nasal Epithelium and Maxillary Sinus of Patients with M.J. Welsh 12/3/93
Cystic Fibrosis.
A Phase I Study of Immunization with Gamma Interferon Transduced Neuroblastoma Cells. J. Rosenblatt 3/3/94
A Phase I/II Pilot Study of the Safety of the Adoptive Transfer of Syngeneic Gene-Modified Cytotoxic R. Walker 3/3/94
T-Lymphocytes in HlV-Infected Identical Twins.
Expression of an Exogenously Administered Human Alpha-1-Antitrypsin Gene in the Respiratory Tract of K. Brigham 3/3/94
Humans.
Phase I Study of Immunotherapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma by Direct Gene Transfer into N. Vogelzang 3/4/94
Metastatic Lesións.
Phase I Study of Immunotherapy of Malignant Melanoma by Direct Gene Transfer. E. Hersh 3/4/94
Phase I Trial of a Polynucleotide Augmented Anti-Tumor Immunization of Human Carcinoembryonic D. Curiel 6/9/94
Antigen in Patients with Metastatic Colorectal Cáncer.
Clinical Trial to Assess the Safety, Feasibility, and Efficacy of Transferring a Potentially Anti-aithritic C.H. Evans 6/9/94
Cytokine Gene to Human Joints with Rheumatoid Arthritis.
Use of Safety-Modified Retroviruses to Introduce Chemotherapy Resistance Sequences into Normal A. Deisseroth 6/9/94
Hematopoietic Cells for Chemoprotection During tiie Therapy of Breast Cáncer: A Pilot Trial.
Retroviral Mediated Gene Transfer of the Fanconi Anemia Complementation Group C Gene to J.M. Liu 6/9/94
Hematopoietic Progenitors of Group C Patients.
Clinical Protocol for Modification of Tumor Suppressor Gene Expression and Induction of Apoplosis in Non- J.A. Roth 6/10/94
Small Cell Lung Cáncer (NSCLC) with an AdenovirusVector Expressing Wildtype p53 and Cisplatin.
Infectíon of Glioblastoma Patients with Tumor Cells Genetically Modified to Secrete Interleukin-2 (IL-2): R.E. Sobol 6/10/94
A phase I Study.
IL-2 Gene Therapy Using Direct Injection of Tumor witii Genetically Engineered Autologous Fibroblasts. M.T. Lotze 6/10/94
Phase I/II Study of Autologous Human GM-CSF Gene Transduced Prostate Cáncer Vaccines in Patients with J. Simons 8/3/94
Metastatic Prostate Carcinoma.
* Los protocolos incluidos en este cuadro fueron los aprobados hasta agosto de 1994. Los detalles de estos ensayos clínicos se publicaron en la revista
mensual Human Gene Therapy

necesario para lograr beneficios terapéuticos. En dicha
entidad, la gravedad del trastorno guarda relación con el
tipo de defecto genético y no con el nivel de expresión
proteínica. Estos problemas revisten mayor complejidad
en enfermedades en las que la expresión génica debe rea-
lizarse en forma altamente regulada. Un ejemplo es la ta-
lasemia, que nace de defectos en la síntesis de las cadenas
a o fi de hemoglobina. La producción excesiva de una u
otra cadenas de subunidades por transferencia de un gen
terapéutico no regulado, podría causar tanto daño como la
propia enfermedad.
Trastornos adquiridos. Desde el punto de vista meca-
nístico, la geneterapia en enfermedades adquiridas puede
ser más flexible en términos del DNA insertado, que la de
enfermedades hereditarias. En estas últimas el objetivo de
la intervención es un solo gen defectuoso que causa en
forma típica el trastorno. En cambio, en enfermedades ad-
quiridas un gen defectuoso que contribuye en forma di-
recta al trastorno u otro gen que media un proceso bioquí-
mico sin relación alguna, pudieran ser los blancos o bases
de la intervención. Esta diversidad de métodos para tratar
enfermedades adquiridas se ilustra por las estrategias de
geneterapia que se han propuesto para combatir el SIDA y
diversos cánceres. El tratamiento de la infección por VIH
puede basarse en la interrupción de procesos virales que
contribuyen de modo directo a la patogenia del SIDA, lo
cual podría lograrse por varios métodos, como la inser-
ción de un gen que produce mRNA "contrasentido", RNA
catalítico (ribozimas), y una proteína mutante negativa
dominante.
Vacunación. La vacunación mediada por transferencia
génica se ha vuelto un terreno en expansión rápida que
puede aplicarse al tratamiento de enfermedades no infec-
ciosas e infecciosas.
Vacunación contra enfermedades no infecciosas. La gene-
terapia contra enfermedades neoplásicas incluye los intentos de
someter a ingeniería genética una respuesta inmunitaria a las
células tumorales. La ¡dea de utilizar células neoplásicas para
desencadenar una respuesta inmiinitaria antitumoral se basa en
las raras observaciones clínicas de regresión espontánea de un
tumor, el hecho de que algunos cánceres son más frecuentes en
huéspedes inmunodeficientes, y la identificación de antigenos
oncorreactivos presentes en tumores distintos. Las estrategias
generales propuestas incluyen la transducción de células neo-
plásicas autólogas (o linfocitos que infiltran el tumor), de modo
que secreten una citocina específica (como sería el factor de
necrosis tumoral, la interleucina-2, la interleucina-4, el interfe-
rón y y otras); inducir en las células tumorales la expresión de
un antigeno potente de rechazo (como sería la compatibilidad
mayor alogénica o moléculas del complejo de histocompatibili-
dad mayor) e inducir la expresión en las células tumorales, de
moléculas que coestimulen linfocitos (p. ej., B7-1). Algunos de
estos procedimientos han llegado a la etapa de estudio en seres
humanos, pero los datos de los ensayos de fase 1 son demasiado
Capítulo 5 Genelerapia 87
escasos como para confirmar su eficacia terapéutica (Jas revi-
siones de este tema se exponen en la publicación de Nabel y
col., 1994).
Vacunación contra enfermedades infecciosas. Está en inves-
tigación el uso de la transferencia génica para estimular la inmu-
nidad con agentes infecciosos. La inserción de secuencias de
DNA que codifican antígenos clave obtenidos de agentes pato-
lógicos (vacunas elaboradas con subunidades) permitiría que la
célula sintetizara y presentara dichos antígenos en una forma
que remedase fisiológicamente su presentación durante infec-
ciones, sin los peligros de la exposición real al microorganismo
patógeno. Ello podría tener consecuencias notables en la obten-
ción de una vacuna contra el VIH, un esfuerzo en el que resultan
abominables las posibles repercusiones que en términos de se-
guridad tendría una vacuna de virus vivos atenuados.
Obstáculos a (a geneterapia
Las aplicaciones terapéuticas de la tecnología de transfe-
rencia génica se amplían con cada descubrimiento de un
nuevo proceso celular. En la actualidad» la capacidad de
los científicos para elaborar terapias que sean eficaces en
seres humanos, a partir de principios científicamente sóli-
dos, está frenada por varios problemas que en cierta ma-
nera son los que se advierten en todas las estrategias de
geneterapia. En un futuro próximo, la geneterapia se limi-
tará a células somáticas (aquéllas que no pertenecen a una
línea germinativa). Un área de enorme interés ha sido la
forma de "precondicíonar" a las células en un tejido parti-
cular para el método de inserción de DNA. Una vez que se
ha transferido adecuadamente el gen, adquiere importan-
cia la duración de la expresión transgénica. Por último, el
propio vector de DNA debe analizarse en relación con su
capacidad de producir efectos adversos indeseables (Jolly,
1994).
Inserción de DNA y farmacocinética. La inserción de
DNA exógeno y su procesamiento por células blanco o
"predeterminadas" obligan a la introducción de nuevos
principios farmacocinéticos que rebasen los usados en los
fármacos comunes de uso actual (cap. 1). En la transfe-
rencia génica in vivo es importante tomar en considera-
ción el destino del propio vector de DNA (volumen de
distribución, velocidad de captación en los tejidos y otros
más), así como las consecuencias de la alteración de la
expresión génica y de la función proteínica. Se ha creado
un modelo multicompartamental que describe en forma
cuantitativa los fenómenos comentados (Ledley y Ledley,
1994). Entre los procesos que es importante considerar
están la distribución del vector DNA después de su admi-
nistración in vivo; la fracción del vector captada por la
población de células blanco; el transporte o modificacio-
nes del material genético dentro de los organelos celula-
res, la velocidad de degradación del DNA, la cantidad de
mRNA producido, la estabilidad de este último, la canti-
88 Sección I Principios generales
dad y la estabilidad de la proteína producida; y la compar-
tamentalización de la proteína, es decir, su iocalización
dentro de la célula o su migración secretora una vez pro-
ducida. Es concebible, aunque no se ha realizado, la posi-
bilidad de incorporar cada uno de estos fenómenos en el
diseño del sistema de transferencia génica en una forma
racional, a fin de adaptar dicha transferencia a las exigen-
cias específicas de la enfermedad que se pretende tratar.
Duración de la expresión del gen transferido. Es de
máxima importancia el tiempo que debe actuar el gen trans-
ferido. En la terapéutica de enfermedades hereditarias será
conveniente contar con una expresión génica estable que
dure muchos años. En cambio, en el caso de enfermeda-
des malignas, la producción duradera de la proteína con
propiedades terapéuticas podría tener consecuencias no-
civas. La expresión génica prolongada no se ha demostra-
do concluyentcmente en ninguno de los estudios realiza-
dos en seres humanos, pero guarda estrecha relación con
la escasa duración de la vigilancia y con el diseño experi-
mental. Los vectores que integran el DNA transferido en
el interior de los cromosomas de la célula receptora po-
seen el máximo potencial de expresión a largo plazo. Los
vectores retrovirales y los adenovirales poseen funciones
integradoras. Sin embargo, la persistencia del DNA trans-
génico en el DNA de la célula receptora no garantiza la
expresión génica en ella por largo tiempo. La producción
del mRNA pretendido y la proteína puede disminuir por la
inactivación del promotor transgénico, a pesar de que per-
sista el ácido desoxirríbonucleico. En algunas circunstan-
cias, la expresión transgénica se puede perder por la des*
aparición de la célula transducida, a causa de procesos
inmunitarios del huésped (Jolly, 1994, ofrece un análi-
sis detallado al respecto).
Consecuencias adversas de la expresión génica hete-
róloga. Junto a los factores que limitan la transferencia
y la expresión génica, se registra un número creciente de
consecuencias adversas de la transferencia génica logra-
da. Como ocurre con cualquier fármaco nuevo, resulta
imposible conocer estos hechos antes de contar con mayor
experiencia clínica. Sin embargo, es posible prever algu-
nos fenómenos específicos, independientemente del trans-
gén utilizado. Dado que en casi todas las circunstancias la
transferencia génica culminará en la síntesis de una nueva
proteína, hay que considerar la posibilidad de una respuesta
inmunitaria. Una reacción intensa de esta índole podría
inactivar un producto secretado (como se observa en suje-
tos con hemofilia que reciben factor VIII de reposición), u
ocasionar una reacción "autoinmunitaria" a los tejidos
transducidos. En algunas circunstancias el propio vector
de DNA pudiera ser inmunógeno, como se ha demostrado
en el caso de algunos vectores adenovirales. Una respues-
ta inmunitaria a dicho vector podría impedir su nueva ad-
ministración o limitar la duración de su eficacia.
La réplica del vector viral puede ocasionar problemas
patológicos. Se han hecho esfuerzos notables para el di-
seño de vectores virales que no hagan réplica (llamados
incapaces de réplica) en la célula blanco, lo cual se ha
logrado mediante la deleción (eliminación) de genes espe-
cíficos del genoma viral que son necesarios para dicha fun-
ción (Miller y col., 1993; véanse también las leyendas de
las figuras 5-1 y 5-2). Para producir el virus debe ser cul-
tivado in vitro en una célula diseñada específicamente para
reponer las funciones que se han eliminado de dicha partí-
cula. Por los medios comentados se han producido retro-
virus, adenovirus, virus adenoasociados y virus herpéticos,
todos ellos con defectos para la réplica. Este método no
elimina del todo ta capacidad de réplica en todas las cir-
cunstancias. El virus puede superar la deleción de su apa-
rato de réplica a través del empleo de factores no identifi-
cados de la célula huésped, o por recombinación en el
individuo con virus en su estado natural o "silvestre". Por
fortuna, durante la escasa experiencia acumulada hasta la
fecha en seres humanos, no se han registrado los proble-
mas anteriores.
Problemas éticos
Como ocurre con cualquier tecnología nueva, se ha pres-
tado enorme atención a los aspectos éticos de la genete-
rapia. Muchos de ellos son comunes a las nuevas formas
caras de tratamiento médico, y entre ellos están las perso-
nas que tendrán acceso a la terapia y quién será el encar-
gado de sufragarla. La consideración de que esta tecnolo-
gía podría utilizarse en la ingeniería genética de líneas
germinativas, ha generado enorme controversia (Neel,
1993). Otro punto de preocupación es la posibilidad de
utilizar las técnicas de transferencia génica con fines "fri-
volos", como modificaciones estéticas. Los puntos ante-
riores muy probablemente serán objeto de debate ininte-
rrumpido, pero en la actualidad se refieren a hechos muy
poco factibles. Por ejemplo, la transferencia génica en te-
jido de líneas germinativas para evitar el nacimiento de
generaciones futuras de niños afectados obligaría al trata-
miento "profiláctico" de las parejas elegibles para aplicar
tal técnica. El peligro de procrear un niño afectado en la
mayor parte de los casos es de 1:2 (enfermedad autosómi-
ca dominante ) o de 1:4 (enfermedad autosómica recesi-
va) y, dado que el tratamiento conllevará riesgos y no ten-
drá eficacia total, es poco probable que cualquier progenitor
razonable acepte someterse a un procedimiento de este
tipo. Aun cuando la introducción de un nuevo gen se reali-
zara venturosamente en el proceso de fecundación in vi-
tro, es poco factible que el fenotipo corregido persista por
más de una generación. El nuevo gen tendría que ser in-
sertado en el mismo cromosoma (probabilidad en contra
de 23 a 1) o en un punto muy cercano al gen defectuoso
(! 00 a 1 en contra), de tal manera que el gen nuevo tendría
 Capítulo 5 Geneterapia 89

célula auxiliadora célula de empacado célula productora

plásmido vector plásmido vector^pQ*.

que codifica los que codifica f7' "*A
genes gag, pol, el gen de l J
env interés ( H ) V — Jretrovirus vector ^ i j
que codifica ¿-
al gen de
interés ( H ) "'..'T^v

unión a la
"l superficie DNA del retrovirus q u e se
'si^^r-^ celular integra al g e n o m a de la
célula en fase de división

depresión "revestida"

í endocitosis
eliminación
k de la cubierta

íl mversotrans
I cripta»

expresión del
YfWasáH núcleo gen heterótogo
QNAw/v/v
membrana celular-

Fig. 5-1. Transferencia génica mediada por retrovirus.

A. Estrategia global de la producción de retrovirus. Se obtienen los retrovirus que muestran deficiencia en la réplica y que servirán de vectores
a partir de una célula auxiliadora que se somete a métodos de ingeniería genética para conferirle funciones virales (DNA) que han sido elimina-
das del virus. Se hace clonación de las secuencias de DNA gag (G), pol (P) y env (E) en plásmidos de DNA que son transferidos (transfeccion)
a la célula auxiliadora para producir las llamadas "células conglomeradas". Estas últimas son capaces de producir las proteínas gag, pol y de la
cubierta, necesarias para la réplica del retrovirus. Como paso siguiente, se hace transfeccion a la línea de células conglomeradas, de un plásmido
que contiene DNA proviral recombinante, pero que no presenta los genes gag, pol y env, a fin de crear una célula productora que contiene toda
la maquinaria molecular necesaria para reproducir el retrovirus recombinante que es secretado al medio de cultivo tisular. En el retrovirus se
"empaca" solamente la secuencia proviral recombinante. Dado que el retrovirus recombinante no contiene los genes gag, pol y env, la infección
con estos retrovirus recombinantes con deficiencia en la réplica, no genera viriones adicionales.
B. Expresión del gen de interés en células blanco, después de la inserción de RNA mediada por un retrovirus.
90 Sección l Principios generales
que estar estrechamente vinculado al defectuoso. La alte-
ración de las características normales es todavía más difí-
cil, pues se tiene apenas un conocimiento muy elemental
de muchos de los factores que controlan el aspecto físico,
la personalidad, la inteligencia y la capacidad física, y la
contribución genética a cada una de las características men-
cionadas.
TECNOLOGÍA DE TRANSFERENCIA
G E N I C A in vivo
El sistema ideal para la introducción de DNA deberá in-
cluir una enorme variedad de tamaños de D N A insertado,
que estuviera disponible en una forma concentrada, se pro-
dujera con facilidad, pudiera dirigirse a tipos específicos
de células, no permitiese la réplica del DNA, lograra la
expresión génica por largo tiempo, fuese atóxico y, tam-
bién, que no fuese inmunógeno. No existe un sistema así,
y tampoco es perfecta ninguna de las tecnologías con que
se cuenta para la transferencia génica in vivo, en lo que
toca a ninguna de la premisas anteriores. En 1995 se utili-
zaron tres sistemas de transferencia génica en geneterapia
humana (vectores retrovirales, adenovirales y Hposomas),
con una experiencia clínica total de unos cuantos cientos
de pacientes a nivel mundial. Por consiguiente, los comen-
tarios que exponemos destacarán estrategias más bien con-
ceptuales, y aspectos por refinar, en vez de experiencia
clínica real.
Vectores virales
El ciclo natural de los virus de mamíferos los convierte en
un punto de partida lógico para el diseño de vehículos de
transferencia génica con fines terapéuticos, porque los vi-
rus transfieren y expresan material genético exógeno du-
rante la infección. En términos simples, un virus consiste
en material genético encapsulado en una partícula que
pueda ser captada por la célula "blanco", y que así permi-
te que los genes codificados se expresen dentro del virus.
Para que los vectores virales sean útiles, deben modificar-
se algunas funciones virales. Como mínimo, es importan-
te que el virus se vuelva incapaz de réplica, a fin de evitar
la diseminación incontrolable del gen transferido y que sea
eliminado algún elemento de su propio genoma, para que
se inserte el transgén. Además, otras modificaciones de-
penden del virus específico. Los vectores virales se han
utilizado ampliamente en investigación preclínica y cons-
tituyen la base de muchos de los estudios actuales sobre
geneterapia en seres humanos.
R e t r o v i r u s . Los vectores retrovirales han sido los más
utilizados en nuestra experiencia hasta la fecha, y tienen
la posibilidad de expresión a largo plazo a partir de un
transgén integrado en forma estable. No poseen proteínas
"triviales" ni potencialmente inmunógenas, y no ha sur-
gido antes inmunidad del huésped contra el vector. Sin
embargo, su aplicación se limita a las células en fase de
división. Desde el punto de vista técnico, es posible su pro-
ducción a gran escala, aunque su purificación y concen-
tración pueden ser difíciles, por la inestabilidad del virus.
Se han planteado algunas dudas en cuanto a inocui-
dad, aunque no han sido corroboradas por la experiencia
clínica.
Los retrovirus fueron descritos originalmente en aplicaciones
de transferencia génica en 1981, y utilizados por primera vez en
seres humanos en 1989 (Rosenberg y col., 1990). Dichas partí-
culas están compuestas de un genoma de.RNA que está "empa-
cado" en una cubierta derivada de la membrana de las células
del huésped, y de proteínas virales. Para que el retrovirus efec-
túe la expresión génica, se necesita en primer lugar la transcrip-
ción inversa, de modo que su genoma que posee RNA con cor-
dón "positivo" se transforme en DNA de doble cordón integrado
en el DNA de la célula del huésped. El proceso anterior es me-
diado por la inversotranscriptasa y por proteínas de integrasa
contenidas en la partícula retroviral. El provirus integrado pue-
de asi utilizar la maquinaria de la célula del huésped para llevar
a cabo la transcripción de las mRNA virales, y el procesamiento
y traducción ulterior en proteínas virales. El virus completa su
ciclo vital mediante la síntesis de nuevos genomas de RNA con
cordón en dirección positiva, a partir de los provirus integrados.
Una señal de encapsidación (tf>) dentro del RNA media la orga-
nización del RNA genómico y la proteína del virus, en partícu-
las que afloran desde la superficie celular.
Diseño del vector retroviral. La organización genómica de los
retrovirus es sencilla, y esta propiedad facilita su manipulación
para usarlos como vectores en geneterapia. El virus de leucemia
murino y sus congéneres son los vectores de esta índole más
utilizados (Miller y col., 1993). Los vectores retrovirales se ela-
boran a partir de la forma proviral de la partícula. Los genes
gag, pol y env son eliminados a fin de dejar espacio para el gen
o genes de interés terapéutico, y anular las funciones de réplica
del virus (véase una revisión de estrategias en la fig. 5-1). Se
pueden incorporar incluso 8 kb de DNA heterólogo en el vector
retroviral. Todos los mRNA codificados viralmente se eliminan
del retrovirus recombinante, por lo cual los vectores de esta ín-
dole no producen proteínas virales. Se eliminan así cualesquiera
antígenos posibles codificados por el virus que pudieran desen-
cadenar una reacción inmunitaria a las células transducidas.
Junto con el gen de interés terapéutico se incluyen en el retrovi-
rus recombinante genes que codifican la resistencia a antibióti-
cos, con el fin de seleccionar ex vivo células cultivadas que po-
seen el virus. Dos ejemplos de genes de resistencia a antibióticos
introducidos en los vectores retrovirales que se utilizan en
geneterapia son el gen bacteriano de la 3'-fosfotransferasa de
aminoglucósido, que confiere resistencia a kanamicina, neomi-
cina y geneticina, y el gen de la fosfotransferasa de higromicina
B, que confiere resistencia a dicho antibiótico. La presencia de
un gen de resistencia a antibióticos facilita el aislamiento del
retrovirus recombinante y la medición ulterior del titulo o núme-
ro de partículas virales. Las secuencias que contienen las fun-
ciones promotora y acrecentadora pueden incluirse con el trans-

gen para facilitar su expresión eficaz, y en algunas circunstancias
permitir la expresión histoespecifica después de adminis-
tración in vivo. Asimismo, con ese fin pueden utilizarse una y
otra de estas funciones contenidas en la repetición terminal lar-
ga del virus.
Líneas celulares "empacadoras". Una vez que se logra la
deleción de los genes que codifican proteínas estructurales vira-
les y las que median la réplica viral, sólo es posible producir
dichos virus en líneas de células "empacadoras" virales con in-
geniería genética especial, que sean capaces de aportar las pro-
teínas en cuestión (fig. 5-1). La línea celular "empacadora" se
elabora en forma óptima al insertar de modo estable los genes
virales sometidos a deleción (gag, pol y ettv) en el interior de la
célula, de modo que los genes en cuestión residan en cromoso-
mas diferentes dentro de la célula empacadora. La estrategia
anterior asegura que sea casi imposible la recombinación de di-
chos genes. Al no realizarse dicha recombinación, sería imposi-
ble producir un RNA genómico viral intacto que pudiera ser
empacado en un virus capaz de réplica. La línea de células
de empacado se utiliza para elaborar una línea de células pro-
ductoras del retrovirus que generarán retrovirus con incapaci-
dad de réplica que contengan el gen o genes de interés; para
ello, el DNA proviral recombinante se inserta en la línea celular
"empacadora". El DNA proviral recombinante está en la forma
del DNA de plásmido que contiene las secuencias de repetición
terminal largas que flanquean una pequeña porción del gen gag
que contiene la secuencia de encapsidación y los genes de inte-
rés; se le somete a transfección en la línea de células "empacado-
ras", para lo cual se usa cualquier técnica estándar para transfe-
rencia y captación de DNA (electroporación, precipitación de
calcio y otras). Se han utilizado algunas versiones de este dise-
ño básico para disminuir la posibilidad de recombinaciones que
pudieran culminar en la producción de un virus con capacidad
de réplica (Jolly, 1994). También se han empleado más modifi-
caciones para alterar la "especificidad" de las células huésped,
al virus. Ello depende en gran medida del gen de la cubierta
(env). La cubierta del virus de leucemia murina de Moloney es
ecotrópica, lo cual sugiere que la infección se limita a células de
una especie particular, en este caso las de ratón. Se cuenta con
una cubierta que permite una mayor variedad de infecciones por
empleo del gen env de la cepa 4070A del virus de leucemia
murina; este gen de cubierta tiene especificidad anfotrópica y
puede estimular la infección de células humanas, de ratones o
de otros mamíferos. También se han producido por ingeniería
genética genes env con especificidades que recorren toda la gama
de huéspedes hasta células que no son de mamíferos. Los es-
fuerzos por diseñar nuevos ligandos en la proteína de la cubierta
no han sido del todo eficaces, porque a menudo los virus produ-
cidos son escasos. No obstante, la capacidad de dar una direc-
ción específica al virus mediante el rediseño de su estructura
molecular, es una meta importante y sin duda será objeto de mayor
atención en lo futuro.
Administración clínica de retrovirus. La administración de
retrovirus a seres humanos se ha logrado por transducción ex
vivo de células de pacientes, inyección directa del virus en el
tejido, y administración de las células productoras de retrovirus.
Transferencia génica ex vivo. El método ex vivo ha sido el
más utilizado en estudios en seres humanos. Es difícil, porque
necesita el aislamiento y la conservación de las células del en-
Capítulo 5 Geneterapia 91
fermo en cultivo tisular, pero tiene la ventaja de poder cuantifi-
car con facilidad la transferencia génica, de modo que se dirige
hacia una población específica celular. Además, puede obtener-
se una proporción mayor entre el número de partículas virales y
las células blanco, a fin de mejorar la eficiencia de la transduc-
ción. Este método se utilizó para modificar linfocitos (Anderson
y col., 1990; Rosenberg y col., 1990; Culver y col., 1991) y cé-
lulas hematopoyéticas (Nienhuis y col., 1991) en el tratamiento
de la deficiencia de adenosindesaminasa (Anderson y col., 1990),
en el de la hiperlipidemia (Grossman y col., 1994) (véase la fig.
5-4, más adelante) y para expresar agentes inmunomoduladores
de células neoplásicas (Lotze y col., 1992; Lotze, 1993; Lotze y
col., 1994). Sin duda, todavía no existen aplicaciones posibles
de la transferencia génica ex vivo en enfermedades, dado que,
desde el punto de vista técnico, aún no son factibles la obten-
ción y el cultivo de las células de seres humanos. En tales cir-
cunstancias se necesita la introducción directa del virus in vivo.
Transferencia génica in vivo. Los retrovirus se estudian como
posibles agentes para tratar tumores cerebrales que en muchas
circunstancias son relativamente inaccesibles. En este caso pu-
diera ser particularmente provechosa la capacidad inherente de
las partículas mencionadas para transducir únicamente células
en división (las tumorales), y dejar indemnes las que no están
dividiéndose (parénquima cerebral normal). Es posible la inyec-
ción estereotáctica directa del retrovirus recombinante en el teji-
do en cuestión, pero en términos generales es muy pequeña la
eficiencia de la transferencia génica.
Algunos factores contribuyen a la ineficacia de la transferen-
cia in vivo de genes retrovirales. Las preparaciones con ellos
son relativamente diluidas en comparación con otros vectores,
en forma típica con 106a 108 unidades formadoras de placa, por
mililitro. Es más, el virus transduce sólo células en división, y
dentro del tejido preescogido pudiera estar dividiéndose sólo una
pequeña fracción de células en el intervalo que media entre la
inyección y la eliminación del virus. De este modo, incluso con
un número excesivo de virus se lograría transducción eficaz sólo
en una fracción de células. Para superar estas dificultades,
Oldfield y colaboradores (1993) propusieron administrar direc-
tamente en tumores encefálicos una línea de células productoras
de retrovirus, mediante inyección con guía estereotáctica. Pos-
miaron que la célula productora murina sobreviviría algunos días
dentro de! tumor encefálico y que en este periodo secretaría re-
trovirus capaces de transducir el tumor encefálico circundante.
Están en marcha estudios en un número pequeño de pacientes
con empleo de virus que transportan el gen de timidincinasa del
virus herpético; dicho gen vuelve a las células susceptibles de
destrucción por el ganciclovir, un antibiótico que, administrado
por vía sistémica, es metabolizado por la enzima en un producto
citotóxico. Es importante esclarecer algunos puntos trascenden-
tales antes de la aceptación amplia de este método. Todavía no
se ha cuantificado con precisión la capacidad del virus para di-
fundirse desde la célula productora hasta otras tumorales distan-
tes. Si el área de células tumorales transducidas es pequeña, pu-
dieran no recibir tratamiento las células neoplásicas que están
en cordones microscópicos del encéfalo normal infiltrado por
tumor; no se sabe si una respuesta ¡nmunitaria a la línea celular
productora xenógena impide nuevos tratamientos del tumor re-
sidual; es un aspecto de enorme importancia, porque quizá no
todas las células tumorales estén en fase de división activa du-
rante todo el lapso de secreción viral, de modo que algunas es-
92 Sección I Principios generales
caparán a la acción de las células productoras de virus. Se nece-
sitarían tratamientos seriados, como los de la quimioterapia co-
rriente, para lograr la erradicación completa del tumor. Los re-
sultados de los estudios clínicos que están en fase de realización
y los de ulteriores, posiblemente esclarezcan dichos plantea-
mientos.
Seguridad de las estrategias con vectores retrovirales. El
empleo de vectores retrovirales ha planteado dilemas importan-
tes en cuanto a seguridad (inocuidad). Uno de ellos es que, dado
que el virus se integra en los cromosomas de la célula blanco
(una característica atractiva para la expresión a largo plazo), y
que la integración se produce en una forma casi aleatoria, ella
podría ser mutágena. Por ejemplo, surgirán mutaciones no de-
seadas si la inserción del DNA retroviral altera la función de un
gen regulador del crecimiento celular. Los retrovirus con capa-
cidad de réplica tienen potencial tumorígeno, lo cual no ha ocu-
rrido con los vectores incapaces de réplica que se utilizan como
agentes de transferencia de genes; es más, no se ha observado
en paciente alguno que haya recibido geneterapia con retrovi-
rus. No obstante, es escaso el número de enfermos estudiados
hasta la fecha y su vigilancia demasiado breve, para extrapolar
la experiencia clínica acumulada a aspectos de inocuidad a lar-
go plazo.
Es de máxima importancia demostrar que los agentes retro-
virales son incapaces de réplica. Puede surgir capacidad de ré-
plica por varios medios. Como destacamos en párrafos anterio-
res, es muy poco probable la recombinación de los elementos
genéticos del retrovirus insertados en la línea de células "empa-
cadoras". No obstante, la recombinación con otros genomas
retrovirales es posible en teoría. Dentro de las líneas de células
murinas utilizadas para crear las líneas celulares "empacadoras"
existen secuencias retrovirales endógenas homologas. El empleo
de líneas de células "empacadoras" provenientes de perros o
seres humanos, que no tienen dichas secuencias, también ha sido
objeto de estudio (Jolly, 1994). En teoría también es posible la
recombinación con secuencias retrovirales en la célula blanco.
Los retrovirus murinos en estado natural o "silvestre", de tos
que se derivan los vectores genéticos, no infectan células huma-
nas. Por tal motivo, es poco probable que un virus natural infec-
te la misma célula blanco y ocasione el "rescate" del vector re-
troviral defectuoso. Sin embargo, existen retrovirus endógenos
en todos los tejidos humanos (retrovirus HERV-K) que tienen
escasa homología con los vectores retrovirales. Es remotamente
probable que surja este tipo de recombinación con frecuencia
suficiente para generar resultados adversos de importancia clí-
nica. En el análisis final se necesita corroborar la inocuidad de
estos vectores y otros más, por medio de experiencia clínica di-
recta y, también, comparar su seguridad contra sus beneficios
terapéuticos.
Adenovirus. Se han identificado más de 40 tipos séri-
cos (serotipos) de adenovirus del ser humano, y se han
definido en diversos grados, muchos adenovirus de ani-
males. También se ha descrito en detalle el espectro clíni-
co de las infecciones por dichos microorganismos en seres
humanos (Horwitz, 1990). En huéspedes normales las in-
fecciones de vías respiratorias son frecuentes y, de ma-
nera típica, muestran remisión espontánea. Esporádica-
mente surgen infecciones de vías gastrointestinales y
urinarias, hígado y sistema nervioso central. La mayoría
de los adultos, y tal vez todos, han tenido un contacto pre-
vio con adenovirus, y en su suero se detectarán anticuer-
pos contra dichas partículas si se utilizan métodos sensi-
bles. En Estados Unidos, en forma específica, se aplica a
los reclutas militares una vacuna adenoviral polivalente
para evitar brotes de infección respiratoria (Rubin y Rorke,
1994). A diferencia de los retrovirus, estos virus de mayor
tamaño sin cubierta poseen un genoma con D N A de doble
cordón y muestran réplica independientemente de la divi-
sión de las células del huésped.
Los vectores adenovirales poseen algunas característi-
cas atractivas que han estimulado su selección para uso
clínico; son capaces de transducir una gran gama de teji-
dos humanos, que incluyen epitelio de vías respiratorias y
vasos, músculos cardiaco y estriado; tejido del sistema
nervioso central y periférico, hepatocitos, páncreas exo-
crino y muchos tipos tumorales. Pueden obtenerse cifras
extraordinariamente grandes de transferencia génica y ex-
presión transgénica en células en fase de división y en las
que no están en ella. Cabe recurrir a varias vías de admi-
nistración como intravenosa, intrabiliar, intraperitoneal,
intravesicular, intracraneal e inyección intrarraquídea
y también la introducción directa en el parénquima del
órgano "blanco" o preescogido. Hasta la fecha ha sido im-
posible modificar a los adenovirus para obtener una par-
tícula con especificidad tisular. Las vias múltiples de ad-
ministración podrían superar esta deficiencia al brindar
flexibilidad en la orientación citoespecífica basada en lí-
mites anatómicos.
Hasta la fecha los ensayos clínicos con adenovirus se
han limitado a protocolos todavía inacabados de fibrosis
quística, en los que el adenovirus recombinante se adminis-
tra por aerosol en las vías respiratorias. En fecha más re-
ciente han comenzado estudios con la administración di-
recta de vectores adenovirales en el hígado, para combatir
deficiencias genéticas hereditarias y diversos tumores
(Ohno y col., 1994, y Kozarsky y col., 1994, ofrecen dos
ejemplos de estrategias de geneterapia con adenovirus).
La estructura genómica de los adenovirus es más compleja que
la de los retrovirus. El genoma de dichas partículas codifica unas
15 proteínas. La infección se produce cuando la proteína "fíbri-
lar" que se extiende desde la cápside icosahédrica se liga a un
receptor de la superficie celular. Más tarde, las secuencias de
péptidos en la porción basal pentafásica o de pentones de la base
de la cápside se introduce en los dominios del receptor de integrina
(aj/J3 o ctj/ls) en la superficie celular, lo cual permite la interna-
lización del virus por vías endosómicas, donde comienza el des-
montaje de la partícula viral. El virus evade al endosoma antes
de su fusión con los compartimientos lisosómicos, de modo que
evita ser digerido. El DNA viral puede penetrar en el núcleo de
la célula blanco y comenzar la transcripción del mRNA viral sin
división celular concomitante. La integración del DNA viral
en el DNA genómico de la célula huésped puede ocurrir con ni-
veles altos de infección en las células en división, pero es un
 Capítulo 5 Gene terapia 93

digestión enzimática para linealizar el DNA

en este caso se utilizó Nhe I)
CMV pon A

Ad
i^t^immzm
0-1 m.u. 9.0 m.u. 16m.u.
digestión enzimática del DNA adenoviral (en este caso. Cía I)
Cía I .

—FSW.
qyq
2.5 m.u. 9.0 m.u. 16 m.u. 100 m.u.

T f Cotransfección en células de la lineé 293

células 293 modificadas por ingeniería
para expresar proteínas El

recombinación homologa intracelular de DNA introducido,

y
expresión de El por células 293

unidad de transcripción activada por CMV

ex
4

jmmsmm
0.0 m.u. , - ¿ < •*•?
9 m.u. 16 m.u. 100 m.u.
Adenovirus recombinante (—36 kilobases) v
* réplica deficiente o nula en células que no poseen la región E1 del adenovirus
-; f totalmente capaz de infectar células blanco

B & \ * unión a la superficie

> ' • •

complejo de poro de la cubierta nuclear

Fig. 5-2. Transferencia génica mediada por adenovirus.
A. Elaboración de un adenovirus recombinante para modificar células por procedimientos de ingeniería genética. Estrategia para preparar el
adenovirus recombinante (Ad) por recombinación homologa. Es posible obtener un adenovirus recombinante que codifica un gen de interés al
clonar este último (se señala en azul) dentro de un plásmido; este transgén es flanqueado por una secuencia del promotor (como sería citomega-
lovirus promotor, CMV), y por regiones del genoma del adenovirus (en gris). El ejemplo que se muestra se basa en el adenovirus 5. El DNA de
este adenovirus se divide en 100 unidades de mapa (m.u.; son 360 pares de bases por unidad de mapa). Se hacen deleciones en DNA del
adenovirus para eliminar las regiones El (1 a 9.2 m.u.) y E3 (78.4 a 84.3 m.u.), a fin de descartar la posibilidad de réplica autónoma y contar con
espacio suficiente para insertar el transgén. Entre el DNA del plásmido y el DNA genómico del adenovirus se produce una recombinación
homologa para generar el virus recombinante. La secuencia transgénica sustituye los genes El del adenovirus, por lo cual esta partícula no puede
mostrar réplica en células que no sean las preparadas por ingeniería, de modo que expresen los productos del gen E l , como serían las células de
la línea 293 del riñon de embrión humano, que mostramos.
Después de linealización del plásmido por digestión con una endonucleasa (Nhel en este ejemplo), el plásmido que expresa el transgén es
cotransferido con el DNA del genoma adenoviral al cual se ha eliminado la terminal 5' (es decir, digestión con la endonucleasa Cía I, en Ad de
2.5 m.u.), también para evitar la réplica autónoma del adenovirus hasta que se produce la recombinación homologa que en este ejemplo surge
dentro de las células de la línea 293.
. " • . • . • •

B. Infección de células blanco mediada por adenovirus. Expresión del gen de interés en la célula blanco después de insertar DNA mediado por
adenovirus. Un adenovirus recombinante se liga a receptores específicos en la superficie de la célula blanco y penetra en ella por endocitosis. Las
proteínas virales estimulan el escape del adenovirus, es decir, que no sea captado por el endosoma antes que éste se fusione con los lisosomas y
sea destruido por ellos. El DNA del adenovirus se "desempaca" desde las proteínas virales y viaja al núcleo, donde comienza a sintetizar mRNA
nuevo. El DNA codificado por el adenovirus, incluido el transgén, no es integrado en el genoma de la célula huésped (Con autorización de
Greberetal, 1993.)
94 Sección I Principios generales
hecho relativamente esporádico y no contribuye en grado impor-
tante a la utilidad de estos virus como vectores. La expresión y la
réplica del gen viral se producen en forma ordenada y son impul-
sadas en gran medida por los genes El A y E1B en la porción 5'
del genoma adenoviral. Los dos genes recién mencionados de-
sempeñan funciones de transactivación de transcripción de va-
rios de los genes virales de "corriente abajo" (Horwitz, 1990).
Los genes El intervienen estrechamente en la réplica de los
adenovirus, de manera que su eliminación incapacita al virus
para esta función o, por lo menos, lo deja muy deteriorado para
ella. Por la complejidad de estos virus, ha sido más difícil elimi-
nar todos los genes adenovirales, como se hace con los vectores
retrovirales. La expresión de proteínas de adenovirus con los
vectores de ese tipo de uso actual culmina en una respuesta in-
munitaria celular y humoral a los vectores adenovirales recom-
binantes. En algunos casos, esto puede limitar la utilidad del
vector, en términos de la respuesta inmunitaria del huésped a
células con transducción de adenovirus, y con respecto a la red
de administración del vector.
Diseño de vectores adenovirales para geneterapia. Se cono-
cen varios serotipos de adenovirus, pero los tipos séricos 2 y 5
han sido los más estudiados en la elaboración de vectores. Los
adenovirus vectores pueden prepararse por algunas de las técni-
cas generales enumeradas en la figura 5-2, que incluye los ele-
mentos básicos del diseño de tales vectores en geneterapia. Bett
y colaboradores (1994) han creado un sistema de vector con el
adenovirus tipo 5, basado en plásmidos bacterianos que contie-
nen el genoma adenoviral con deleciones de los genes El y E3
de dicha partícula. La deleción del gen El incapacita al virus
para la réplica. Además, toda la región E3, o parte de ella que no
es esencial para la función viral, queda suprimida (deleción) para
acomodar el DNA que se inserta en el genoma del adenovirus.
Los genes de interés pueden ser clonados en las regiones supri-
midas, y el vector plásmido puede proliferar así en cultivo bac-
teriano. Más adelante se hace transfección del DNA del plásmido
purificado, en la línea 293 de células renales del embrión huma-
no. La línea mencionada ha sido condicionada por ingeniería
genética para expresar las proteínas E l , y así puede trans-
complementar el genoma viral con deficiencia de El. De esta
manera, el virus se aisla del medio en que están las células 293,
y se purifica por métodos limitantes de dilución de la placa
(Graham y Prevek, 1991). Otro método consiste en preparar un
plásmido que contenga el gen de interés, flanqueado por secuen-
cias de DNA adenovirales. La transfección de este plásmido en
células 293 en DNA del adenovirus genómico con deleciones
escogidas (como seria E3) permite que se formen partículas de
adenovirus en las que el transgén sustituye a genes El por re-
combinación homologa. La estrategia anterior se señala en deta-
lle en la figura 5-2. Cabe recurrir a la clonación directa o a la
recombinación homologa, para producir un adenovirus incapaz
de réplica, y con deleción del gen El.
Es posible la producción de grandes cantidades del sistema
del adenovirus vector condicionado, por ingeniería genética, al
hacer que prolifere el virus recombinante en cultivos de células
293. El virus se aisla al prod icir lisis de las células mencionadas
infectadas y al purificar el extracto en bruto que resulta de la
lisis por centrifugación de densidad con cloruro de cesio, méto-
do que, además de separar el virus de otras sustancias derivadas
del cultivo hístico, también concentra a éste en cantidades muy
importantes (más de 10" partículas por mililitro). El virus así
purificado es extraordinariamente estable en muy diversos amor-
tiguadores acuosos, y puede ser congelado por un lapso durade-
ro sin que pierda su actividad.
Duración de la expresión transgénica. Los vectores adeno-
virales tienen como limitación su duración relativamente breve
de expresión transgénica. Varios factores contribuyen a tal si-
tuación, incluida la eliminación de células transducidas por ac-
ción de los linfocitos T citotóxicos y otras células de inflama-
ción (Yang y col., 1994), y la pérdida del DNA episómico por
dilución durante la división de la célula blanco. El primer pro-
blema quizá se resuelva con el diseño de vectores adenovirales
menos inmunógenos. Sin duda, los vectores con mutaciones ter-
mosensibles en la región E2 son menos inmunógenos, y permi-
ten una expresión génica significativamente más duradera (En-
gelhardt y col., 1994). La deleción del gen E4 de los vectores
adenovirales quizá disminuya también la respuesta inmunitaria
a las células transducidas (Armentano y col., 1998). Las nuevas
generaciones de vectores adenovirales con modificaciones adi-
cionales del genoma o el uso de adenovirus no humanos pudie-
ran hacer progresar el empleo de vectores de esta índole. La na-
turaleza episómica del genoma de adenovirus es el factor que
limita al final la duración de la expresión génica en tejidos con
división celular activa, como serían la médula y las superficies
epiteliales. Puesto que después de la transferencia génica no to-
dos los ciclos de división de la célula blanco se acompañan de
réplica del transgén, las células hijas serán cada vez más esca-
sas y al final no habrá copias de dicho transgén. Acaece la inte-
gración del vector adenoviral, pero no con frecuencia suficiente
como para ser útil.
Inocuidad de las estrategias con vectores adenovirales. La
seguridad de los vectores adenovirales probablemente será es-
clarecida en los ensayos clínicos actuales. Los principales efec-
tos adversos incluyen la respuesta inmunitaria del huésped a las
proteínas del adenovirus, limitación que puede eliminarse con
la obtención de futuras generaciones de vectores. Sin embargo,
existe alguna preocupación de que la réplica del vector se pro-
duzca a pesar de haber eliminado genes reguladores importan-
tes. Son comunes las infecciones por adenovirus en estados na-
turales, por lo cual existe la posibilidad de que virus de ese tipo
puedan recombinarse con los vectores con deficiencia o incapa-
cidad para la réplica, a fin de que surja un virus recombinante
capaz de réplica. A la fecha no se ha observado tal situación en
los estudios clínicos de fibrosis quistica, pero sigue siendo una
posibilidad preocupante. Es más, hay un cúmulo creciente de
pruebas de que algunos tipos celulares pueden contener proteí-
nas con funciones homologas a las de El a, y por ello, capaces
de generar un ambiente permisivo para que surja la réplica del
virus recombinante. Con los vectores adenovirales actuales la
situación anterior quizá no culmine en una infección grave, ante
la inmunidad preexistente del huésped a la infección por adeno-
virus. Sin embargo, si futuros adenovirus vectores pueden eva-
dir este mecanismo de protección, seguramente será un enorme
problema la réplica de virus recombinantes.
Virus adenoasociados (adenoafínes). AI parecer, los vi-
rus de este tipo (AAV) poseen muchas de las característi-
cas deseables y útiles de los retrovirus y los adenovirus
para su aplicación en geneterapia, sin algunos de sus in-
convenientes potenciales (Kotin, 1994). S o n p a r v o v i r u s n o

autónomos de D N A de un solo cordón que pueden inte-
grarse eficazmente en el genoma de células que no están
en fase de división, de muy diverso origen. La integración
del virus natural es específica del cromosoma 1 9 ( 1 9 q l 3 . 3 -
qter), o cuando menos muestra integración preferente en
dicho sitio. Los virus adenoafines, aunque muy difundi-
dos en la Naturaleza, no ocasionan enfermedad conocida
en el hombre ni desencadenan respuesta inmunitaria en el
huésped humano infectado. AAV es un virus sin cubierta,
estable a diversas manipulaciones químicas y físicas, de
modo que es posible purificarlo, concentrarlo y almacenar-
lo por largo tiempo.
En la actualidad, el empleo de AAV como vector en
geneterapia tiene limitaciones por la dificultad de produ-
cirlo en gran escala y, lo que es más importante, porque no
se tienen conocimientos sobre las características biológi-
cas del virus recombinante. Por ejemplo, no se sabe si los
vectores de este tipo pueden o no infectar e integrarse en
células que no están en fase de división, característica im-
portante del virus natural que ha estimulado su empleo. Es
poca la experiencia acumulada en seres humanos con el
uso de estos nuevos vectores. En Estados Unidos, el Re-
combinant D N A Advisory Committee, de los National Ins-
titutes of Health, ha aprobado la práctica del primer estu-
dio de AAV en seres humanos con fibrosis quística; puede
generar información sobre la duración de la expresión
génica después de la transferencia del gen mediado por
AAV en células del epitelio de vías respiratorias que mues-
tran diferenciación terminal.
El AAV tiene dos fases diferentes en su ciclo vital. En ausen-
cia del virus auxiliador (adenovirus), el virus natural infectará
una célula huésped, se integrará en el genoma de ésta y perma-
necerá latente por largo tiempo. En presencia del adenovirus se
induce la fase lítica del virus, que depende de la expresión de
genes adenovirales tempranos y ocasiona réplica viral activa.
Desde el punto de vista estructural, el genoma de AAV está com-
puesto por dps estructuras de lectura abierta (llamadas rep y cap),
flanqueadas por secuencias invertidas de repetición terminal
(ITR) o secuencias palindrómicas terminales. La región rep co-
difica cuatro proteínas que median la réplica de AAV, la trans-
cripción de DNA viral y las funciones de endonucleasa que se
utilizan en la integración en el genoma del huésped Los genes
rep son las únicas secuencias AAV necesarias para la réplica
viral. La secuencia cap codifica proteínas estructurales que for-
man la cápside viral. Las secuencias palindrómicas terminales
(ITRs) contienen los orígenes virales de la réplica, permiten las
señales de encapsidación y participan en la integración del DNA
viral. La función de muchas de estas proteínas y la biología inte-
gral del virus han sido estudiadas en gran medida en virus en
estado natural (Kotin, 1994). También se han obtenido virus re-
combinantes con incapacidad o deficiencia para la réplica, y que
no tienen las secuencias rep y cap, y se han utilizado en gene-
terapia. Los virus recombinantes no han sido estudiados en tan-
to detalle, y no se sabe si conservan todas las características de
las formas naturales (integración topoespecífica en una célula
que no está en fase de división),
Capítulo 5 Geneterapia 95
La producción de grandes cantidades de AAV es mucho más
difícil que la de retrovirus o adenovirus. Es posible obtener AAV
con deficiencia o incapacidad de réplica por cotransfección de
los elementos separados necesarios para la réplica de dichos vi-
rus en una línea celular permisiva (de manera típica las células
de la línea 293). En un método de uso común, se hace transfección
en las células de la línea 293 en el DNA de plásmido que contie-
ne rep y cap bajo control de los "promotores" de AAV, pero que
carece de las secuencias palindrómicas terminales (ITRs). Al mis-
mo tiempo se hace cotransfección del DNA que contiene el gen
por "empacar" (promotor, intensificador, transgén o señal de
poliadenilación) flanqueado por las secuencias palindrómicas
comentadas. La infección con adenovirus desencadena funcio-
nes auxiliadoras que inducen la síntesis de proteínas rep, las que
a su vez transactivan la síntesis de proteínas de la cápside. El
transgén flanqueado por ITRs es "empacado" en partículas vira-
les que pueden ser aisladas y purificadas mediante centrifuga-
ción por densidad, con cloruro de cesio; este método exige que
el plásmido que expresa ITR (ITR1; en este caso el plásmido
que codifica el transgén) posea mínima homología secuencial
con plásmidos y ITR (cap y rep), para aminorar la posibilidad
de que ocurra una recombínacíón que pudiera culminar en la
producción de un virus natural. Están en fase de creación mejo-
res sistemas para la preparación de AAD recombinante que in-
cluyen el empleo de líneas celulares "productoras" que desem-
peñen funciones derep y cap. Este método, además de simplificar
el esquema de transfección, también generaría proteínas rep y
cap en mayores cantidades, lo que permitiría obtener volúme-
nes importantes de virus recombinantes.
Vectores de vaccinia (pox virus). La experiencia clíni-
ca extensa acumulada con las vacunas de vaccinia, y su
facilidad de manipulación, han sido el punto de partida
para la obtención de vectores para geneterapia a base de
pox virus (Moss y Fexner, 1987; Moss, 1990). Los virus
de vaccinia son partículas grandes con D N A y cubierta
que muestran réplica en el citoplasma de células infecta-
das. A semejanza de los adenovirus, infectan células que
no están en fase de división y también las que están en
ella, de diferentes tejidos, y así permiten una expresión
génica a corto plazo desde un genoma viral no integrado.
Es posible la producción del virus recombinante al inser-
tar el transgén en un plásmido derivado de vaccinia y ha-
cer transfección de este DNA en las células infectadas por
el virus de vaccinia. La recombinación homologa permite
la generación del virus recombinado que pudiera puri-
ficarse en placas. Se facilita así la obtención de grandes
cantidades de virus, que pueden almacenarse durante lar-
go tiempo. Los virus de vaccinia pueden acomodar inser-
tos mucho mayores de DNA que ios retrovirus, los adeno-
virus o los AAV que sirven como vectores. Es más, el virus
natural no existe ya en la Naturaleza en forma "silvestre",
por lo cual es muy poco probable que la recombinación
produzca nuevas cepas. Un inconveniente notable del em-
pleo de este sistema de vectores es que desencadena una
respuesta inmunitaria del huésped, a las 150 o 200 proteí-
nas codificadas por el virus; ello genera grandes dificulta-
96 Sección I Principios generales
des si se pretende repetir la administración. Otro aspecto
preocupante es la réplica del vector, ya que puede ocasio-
nar complicaciones graves en huéspedes inmunodeficien-
tes; el problema anterior podrá superarse si se obtienen
nuevas generaciones de virus de vaccinia sometidos a in-
geniería genética. En la actualidad no se ha adoptado di-
cho sistema vector en ensayos de geneterapia en seres hu-
manos, aunque puede ser útil como vector de vaccinia.
Vectores de virus del herpes simple-1. El virus del her-
pes simple es una partícula grande de DNA de doble cor-
dón (152 kb), que muestra réplica en el núcleo de células
infectadas. Es muy amplia la variedad de células huésped
que puede afectar, y la partícula infecta células en fase de
división y las que no lo están, además de que persiste en
estado no integrado. Es posible insertar en el genoma viral
por recombinación homologa grandes secuencias de DNA
exógeno, y un virus recombinante con deficiencia o inca-
pacidad para réplica puede purificarse de la placa en célu-
las transcomplementantes (IE + ). Estas ventajas para las
estrategias de geneterapia se ven contrarrestadas por la
dificultad para hacer que los preparados virales estén ab-
solutamente libres de virus con capacidad de réplica, y tam-
bién la aparición de una respuesta inmunitaria potente a
proteínas codificadas por el virus que sean directamente
tóxicas para la célula. A pesar de estos inconvenientes
notables, ventajas como su capacidad de acomodar gran-
des insertos de D N A (20 a 30 kb), la disponibilidad de
reservas con gran número de virus y su neurotropismo,
han estimulado el interés por la obtención de virus herpé-
ticos como vectores útiles (Kennedy y Steiner, 1993).
La deleción del gen de timidincinasa viral hace que el virus
herpético muestre deficiencia o incapacidad para la réplica
de células con bajos niveles de timidincinasa endógena (es de-
cir, células que no están en fase de división y que muestran dife-
renciación terminal). En cambio, las células que son objeto de
división activa (como las tumorales) poseen suficiente actividad
de timidincinasa para permitir la réplica del virus herpético sin
esta enzima. Este tipo de vector puede ser útil para tratar tumo-
res intracraneales, porque las células tumorales, aunque no las
neuronas, experimentarán selectivamente transferencia génica.
Dado que surge la réplica del vector, la diseminación sistémica
puede surgir con este tipo de vector viral; tal situación es muchí-
simo menos probable en los huéspedes inmunocompetentes,
porque es factible que la respuesta inmunitaria celular controle
la diseminación de los virus. El empleo de virus herpéticos como
vectores en huéspedes inmunodeficientes, entre ellos algunos
pacientes cancerosos, puede generar problemas (Valyi-Nagy y
col., 1994).
O t r o s vectores virales. La necesidad de transferencia
génica histoselectiva ha obligado a considerar otros virus
para tal fin {p. ej., VIH, el virus minúsculo de ratones, los
virus de hepatitis B y el de influenza, como posibles vec-
tores para transferencia génica; estas partículas y otras más
pueden tener aplicaciones basadas en aspectos de su ciclo
vital que culminen en la expresión génica histoselectiva u
otras características peculiares que sean útiles en el trata-
miento de enfermedades específicas (Jolly, 1994).
Comparación de propiedades de los vectores virales en
geneterapia. En fecha reciente, Boviatsís y colaborado-
res (1994) compararon la utilidad de retrovirus recombi-
nantes, adenovirus y virus herpéticos como vectores, en
un modelo tumoral de encéfalo de rata, para lo cual utili-
zaron la codificación génica de la /5-galactosidasa bacte-
riana, como indicación de transferencia de genes. Sus ex-
perimentos no definieron de manera precisa qué vector es
más eficiente en dicha transferencia, pero advirtieron y
detectaron características diferenciales útiles en cada uno
de ellos. Después de administración intralesional, los re-
trovirus y los virus herpéticos vectores, lograron de mane-
ra selectiva la transferencia génica de células tumorales, y
no a las neuronas y otras células propias del encéfalo. Por
lo contrario, el adenovirus, en calidad de vector, efectuó la
transducción de células tumorales cerebrales y también de
parénquima cerebral vecino normal. En el caso de los re-
trovirus vectores, la selectividad por las células tumorales
fue consecuencia de la exigencia de que éstas estuvieran
en fase de división como requisito del virus para la inte-
gración y la expresión transgénica. En el caso de los virus
herpéticos vectores, la selectividad surgió como resultado
de la expresión diferencial de la timidincinasa endógena
en las células tumorales (muy grande) en comparación con
las no neoplásicas (muy pequeña). Los adenovirus mos-
traron poca selectividad celular y cualquier preferencia por
la expresión en células neoplásicas quizá fue consecuen-
cia del sitio de inyección (intratumoral). Otra observación
notable fue el grado de inflamación y de necrosis que sur-
gió después de transferencia génica. El retrovirus vector
no originó respuesta inflamatoria significativa, y la que
indujo el adenovirus fue mínima. Sin embargo, después de
utilizar transferencia génica mediada por virus herpético
hubo notables infiltrados inflamatorios en los tejidos cere-
brales. El estudio en cuestión sugirió la utilidad de los vi-
rus herpéticos como vectores para tratar tumores, pero se-
guramente será difícil aplicar dichos vectores en seres
humanos. Se tendrán que emprender m á s medidas para con-
trolar la réplica de este vector derivado de patógenos hu-
manos, y es importa i f e prestar gran atención a la intensa
respuesta inflamatoria que se produce. Aún más, como
Boviatsis y colabora 'ores (1994) destacaron, se descono-
ce la latencia de est tipo de vector, por lo cual tal vez
haya reactivación po recombinación con el virus de tipo
natural (con timidincinasa).
E s t r a t e g i a s de inserción de DNA no virales
Ante las posibles limitaciones inherentes a los virus en
su función de vectores, los investigadores han explorado

el uso de agentes no virales que medien la captación de
DNA exógeno por la célula. Estos sistemas de inserción
de DNA, que incluyen D N A de plásmido que no está en
complejos, complejos de DNA-liposoma, complejos de
DNA-proteína y partículas de oro revestidas de DNA, se
han elaborado a partir de componentes conocidos. Gra-
cias a ello, su composición se ha definido con exactitud, a
diferencia de los viriones que forman parte de complejos.
Además, desde el punto de vista técnico, su elaboración es
mucho más fácil que la de virus, y en muchos casos estos
sistemas de inserción de D N A pueden producirse sin ne-
cesidad de cultivo celular.
DNA libre purificado de plásmido (no integrado). Curiosa-
mente, es posible inyectar directamente DNA purificado (o
mRNA) en los tejidos y producir una expresión génica transito-
ria; ello se ilustra mejor en tejido muscular, en el que la inyec-
ción directa de DNA no integrado (libre) alcanza su máxima
eficacia. Wolff y colaboradores (1990) demostraron que el DNA
o el mRNA purificados de plásmido codificaban un gen "repor-
tero", que podría medir la expresión transgénica después de in-
yección directa en el cuadríceps de un ratón. La inyección de
DNA produjo una expresión génica más duradera (se identificó
después de 60 días una cantidad importante del producto génico),
que la de mRNA (la expresión disminuyó después de 18 horas).
Tal vez, el DNA persista como DNA no integrado de plásmido y
no en su forma integrada. La comparación directa de adenovirus
y retrovirus vectores, con la inyección de DNA de plásmido en
la transferencia génica en músculo de ratón indicó que los tres
sistemas eran más eficientes en la transferencia génica en múscu-
lo en regeneración (inducida por cardiotoxina), que en el músculo
normal maduro de ratón. En el músculo en regeneración, estos
sistemas de transferencia de DNA tuvieron igual eficacia, como
se advirtió por el número de fibras musculares que expresaron el
gen "reportero". Es de interés que, en fibras maduras, la transfe-
rencia génica por inyección directa de DNA de plásmido fue
mejor que la de cualquier otro de los virus vectores (Davis y
col., 1993). Además, no se produjo reacción inflamatoria des-
pués de la inyección directa de DNA, en tanto que con otros
virus vectores hubo inflamación leve. Hasta la fecha la inyec-
ción directa de DNA de plásmido es altamente eficaz sólo en
músculos estriado y cardiaco. Su eficacia puede depender de
características peculiares de la fibra muscular.
Partículas de oro recubiertas de DNA. El DNA de plásmido
puede fijarse a partículas de oro de una miera de diámetro, para
ser "dispersadas en disparo" en células superficiales. Para ela-
borar dichas partículas se coprecipita el DNA en la esférula de
oro y se impulsa desde una capa de Mylar; se usa como elemen-
to motor una chispa eléctrica o gas presurizado. Esta técnica,
llamada de "pistola génica", se usa para acelerar la introducción
de partículas recubiertas de DNA en células superficiales de la
piel (epidermis) o en tumores cutáneos (melanomas). La expre-
sión génica dura sólo unos días, lo cual depende más de las cé-
lulas que se busca tratar (como serían las células de la piel
esfaceladas), que el método de administración. En modelos ani-
males, la aplicación de vacunas de DNA con la pistola génica es
altamente eficaz (Finan y c o l , 1993). Dicha aplicación es muy
adecuada en inmunizaciones mediadas por genes en las que se
Capitulo 5 Geneterapia 97
necesita sólo una breve expresión del antígeno para lograr una
respuesta inmunitaria.
Dada la escasa profundidad de penetración del DNA, esta téc-
nica es idónea sólo para células superficiales, de acceso directo.
Es más, las capas epidérmicas de la piel abundan en células que
presentan antigeno, por lo cual constituyen el blanco preferente
para la vacunación. La sencillez, inocuidad y facilidad técnica
de la preparación de este sistema de transferencia de DNA vuel-
ve muy factible su aplicación a gran escala, en comparación con
los sistemas de inserción de DNA viral de que se dispone.
L i p o s o m a s . Estos cuerpos se h a n usado ampliamente
como vehículo para introducir fármacos en forma experi-
mental en el interior de las células. El fundamento teórico
es que si se rodean moléculas hidrófilas con moléculas
hidrófobas, pueden penetrar en la célula agentes a los que
de otro modo la membrana celular sería impermeable. Entre
las posibles ventajas de la técnica está la introducción de
fármacos en un sitio intracelular predeterminado y, con
ello, la disminución de la toxicidad.
El problema fundamental en la geneterapia in vivo es
insertar un transgén, que es una gran molécula hidrófíla, a
través de la membrana plasmática y de ahí al núcleo, don-
de pueda incorporarse a la maquinaria de transfección ce-
lular. Al parecer, la tecnología de introducción de liposomas
podría ser muy útil para ese fin, si bien no tiene la eficacia
que se esperaba de ella.
Los liposomas son esferas uni o multilaminares, com-
puestas de muy diversos lípidos; en su estructura pueden
influir el tipo de lípidos escogidos y el proceso de elabora-
ción. En la membrana lipídica puede incorporarse lipo-
proteína y otras moléculas no lipídicas. Por comodidad,
los liposomas se han clasificado en amónicos o catiónicos,
con base en sus cargas negativa o positiva netas, respecti-
vamente.
Liposomas amónicos. Nicolau y colaboradores (1983) seña-
laron por primera vez la introducción in vivo de genes por me-
dio de liposomas, para lo cual encapsularon un transgén de DNA
que codificaba la insulina en liposomas amónicos, e inyectaron
el complejo en ratas. Los animales en que se realizó la transfe-
rencia tuvieron mayores niveles circulantes de insulina y menor
concentración de glucosa sanguínea.
A pesar de los buenos resultados iniciales, el empleo de
liposomas aniónicos para la introducción de DNA ha teñido in-
convenientes graves. Estas estructuras, si se introducen por vía
intravenosa, se dirigen en particular a las células reticuloendote-
liales del hígado, de tal modo que es poco útil su uso en otras
células a las que se busca tratar (blancos). La sustancia por trans-
portar debe ser encapsulada dentro de los liposomas, razón por
la que la elaboración de los mismos es compleja. Asimismo, casi
todas las preparaciones de DNA necesarias para la geneterapia
son grandes en comparación con el liposoma, de tal manera que
la eficiencia de la encapsulación es pequeña y quizá poco acce-
sible para aplicaciones prácticas.
Se pueden insertar proteínas en la capa externa de los liposomas
para modificar su comportamiento in vivo, incluida la incorpo-
ración citoselectiva. Este método permite a los liposomas admi-
98 Sección I Principios generales
nistrados por vía intravenosa evadir al sistema reticuloendote-
lial. También los ligandos de proteínas o los anticuerpos contra
moléculas de la superficie celular incorporadas en la superficie
del liposoma, pueden dirigirlos hacia receptores específicos en
la superficie celular en poblaciones de células blanco (Wu y Wu,
1987). La estrategia comentada, a pesar de parecer prometedo-
ra, no se ha aplicado satisfactoriamente en la geneterapia.
liposomas catiónicos. Felgner y colaboradores (1987) sinte-
tizaron liposomas catiónicos y demostraron que se ligaban con
avidez y eficacia a ácidos nucleicos (aniónicos), por interaccio-
nes electrostáticas, mediante la simple incubación de los liposo-
mas con los ácidos mencionados, a temperatura ambiente y por
lapsos breves. El DNA o RNA en complejo con los liposomas
catiónicos, penetraba fácilmente en las células en cultivo sin
dañarlas en un grado perceptible. En la figura 5-3 se ilustra de
manera esquemática el posible mecanismo de transfección de
plásmido-liposoma catiónico.
In vivo, los liposomas catiónicos poseen propiedades muy dis-
tintas de las de los aniónicos. La inyección intravenosa de.los
complejos catiónicos logra la expresión transgénica en casi to-
dos los órganos si el complejo de liposoma/DNA se inyecta en
la sangre arterial que llega al órgano. Además, los complejos del
liposoma-DNA pueden administrarse mediante inyección en el
interior de las vías respiratorias o en aerosol hasta el epitelio
pulmonar predeterminado. En animales de experimentación no
liposomas DNA del
plásmido
y el gen
. V •--> •'_•
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menMnWcelular
Fig. 5-3. Introducción de DNA mediado por un liposoma catiónico.
Esquema de la forma en que los complejos del liposoma catiónico-
plásmido logran la transferencia génica a una célula. Son pocos los
conocimientos de la estructura real del complejo plásmido-liposoma.
Asimismo, tampoco se conocen en detalle los procesos que regulan
la penetración en la célula y el transporte al núcleo. El DNA circular
del plásmido no se incorpora fácilmente en el genoma del huésped ni
muestra réplica en células de mamíferos; por esta situación, la ex-
presión transgénica parece ser de naturaleza episómica.
se ha observado reacción tóxica a la inyección intravenosa, ni a
Inaplicación de los complejos de liposoma catiónico-plásmido
en aerosol (Brigham y col., 1989).
Los liposomas catiónicos se han utilizado para introducir con-
juntos de genes de DNA en varios modelos experimentales in
vivo. Nabel y colaboradores (1994) introdujeron un gen de his-
tocompatibilidad exógeno mediante inyección directa de com-
plejos de plásmido-liposoma en tumores, y mostraron atenua-
ción del crecimiento tumoral en modelos murinos. Hyde y
colaboradores (1993) señalaron que a través de transferencia
génica mediada por liposomas catiónicos se podía corregir la
conductancia de cloruro estimulada por AMP cíclico, dependiente
de CFTR, hasta llevarla a niveles normales en ratones transgé-
nicos homocigotos para una mutación "nula" en el CFTR. Los
ratones que recibieron por vía intravenosa el gen que codificaba
la enzima proximal en la síntesis de prostanoides (sintetasa de
prostaglandina) en la forma de un complejo de liposoma catió-
nico-plásmido, produjeron mayores cantidades de prostanoides
derivados del endotelio en pulmones, lo cual protegió a estos
órganos de los efectos de la endotoxemia (Conary^y col., 1994).
El cuadro 5-1 incluye metas terapéuticas de las fases iniciales
de la introducción de DNA mediada por liposomas en geneterapia
de seres humanos, como sería la introducción de un gen de his-
tocompatibilidad exógeno a tumores, la introducción de un gen
de cc r antitripsina humana en la mucosa de vías nasales de suje-
tos con deficiencia de dicho compuesto, y a subsegmentos del
pulmón por broncoscopia fibróptica, y la introducción de un gen
CFTR en la mucosa nasal de personas con fibrosis quística.
En la actualidad, la transfección mediada por liposomas cons-
tituye un método atóxico no inmunógeno de introducir DNA en
diversos tejidos. La aplicación de dicha estrategia se ha visto
frenada por los niveles generalmente menores de transferencia
génica que se logran en comparación con los vectores virales,
'
aunque las nuevas presentaciones de liposomas tienden a mejo-
rar la eficacia de la transferencia y ofrecer mejores propiedades
físicas, es decir, mayores concentraciones del complejo sin agre-
gación. Tal vez las aplicaciones de los liposomas en geneterapia
se amplíen conforme se obtengan mejores reactivos, en particu-
lar los que faciliten el suministro citoespecífico.
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Conjugados de DNA-proteínas. Algunos grupos han
* - * ***
obtenido sistemas de introducción de DNA citoespecíficos
que utilizan receptores peculiares en la superficie de la
célula "predeterminada" (Michael y Curiel, 1994). Al unir
a un DNA transgénico el ligando reconocido por dicho
receptor, el complejo DNA-ligando se une de modo selec-
tivo y se internaliza en la célula blanco (Wu y Wu, 1987).
Estos vectores de conjugados moleculares permiten lograr
una transferencia génica .citoespecífica, sin los problemas
que conllevan los vectores virales, como sería réplica, pro-
teínas virales inmunógenas con posibilidad de recombina-
ción. Los primeros sistemas modelo se orientaron a obte-
ner medios eficaces de unir DNA al ligando, por medio de
policationes, complejos de antígeno-anticuerpo y ligadores
de estreptavidina-biotina. La poli-L-lisina (PLL), un poli-
catión, se utilizaba ampliamente, porque es fácil acoplarlo
a diversos ligandos proteínicos por métodos de enlaces
cruzados de tipo químico. Cuando el aducto del ligando-

PLL se mezcla con DNA de plásmido se forman comple-
jos macromoleculares en los que se une por cargas elec-
trostáticas el DNA a las moléculas de PLL-ligando. Esas
estructuras toroides (50 a 100 nm de diámetro) presentan
los ligandos al receptor de la superficie celular, al ser
internalizado eficazmente por endocitosis. Se han utiliza-
do el receptor de transferrina (Zenke y col., 1990), el re-
ceptor asialo-orosomucoide (Wu y Wu, 1987) y carbohi-
dratos de la superficie celular (Batra y col., 1994), para
demostrar la posibilidad de la introducción de genes me-
diada por ligandos. El receptor asialo-orosomucoide es de
particular interés, porque se le detecta casi exclusivamen-
te en hepatocitos, de manera que pudiera ser útil para me-
diar la transferencia génica en el hígado.
Los primeros complejos de DNA-ligando fueron inefi-
caces para la transferencia del DNA, porque casi todo el
complejo internalizado por endocitosis era desviado al
compartimiento lisosómico y el DNA era degradado en él.
Se han utilizado agentes como la cloroquina para bloquear
la degradación en el lisosoma, pero es poca aún la eficien-
cia de la transfección, en comparación con otros métodos
de introducción de DNA. Un procedimiento más eficaz con-
siste en utilizar las funciones de escape endosomicas del
adenovirus. Como se señaló, las proteínas en la cápside
del adenovirus estimulan el escape o separación del com-
plejo de DNA respecto del endosoma, antes de fusionarse
con el lisosoma. En teoría, puede emplearse un adenovi-
rus metabólicamente inactivado para escapar de la intro-
ducción en el lisosoma, pero se necesita un número tan
grande de adenovirus para asegurar la colocalización del
virus y el complejo de DNA proteína en el mismo endo-
soma, que surgen efectos citopáticos mediados por el ade-
novirus. En consecuencia, los investigadores han obteni-
do complejos con enlaces físicos entre el adenovirus y el
aducto del ligando-DNA, con lo que aseguran su intro-
ducción simultánea en cada endosoma para disminuir la
cantidad de adenovirus necesaria para escapar de su intro-
ducción o captación en el lisosoma, y también su degrada-
ción (Fisher y Wilson, 1994).
Se han utilizado dos métodos generales para obtener comple-
jos de adenovirus-DNA-ligando. Es posible unir por enlaces
covalentes la poli-L-lisina a partículas adenovirales purificadas,
para lo cual se utiliza carbodiimida hidrosoluble; el producto asi
obtenido se mezcla con los toroides de receptor de asialo-
orosomucoide-poli-L-lisina-DNA para formar conjuntos de par-
tículas adenovirales icosahédricas y toroides. El tamaño de es-
tos conjuntos varía desde menos de 200 nm (pequeños), en los
que los toroides únicos están unidos a dos partículas virales,
hasta los grandes (200 a 300 nm), que contienen más de una
docena de partículas virales y toroides. La composición de los
cúmulos depende de la cantidad de poli-L-lisina unida a las par-
tículas virales. Tales complejos logran mayores niveles de trans-
ferencia génica específica de hepatocitos con números menores
de virus que las mezclas de toroides y adenovirus no incorpora-
dos (libres) (Cristiano y col., 1993).
Capítulo 5 Geneterapia 99
La tecnología se podría mejorar todavía más al disponer en
capas de DNA y el ligando sobre la superficie del adenovirus
para crear un adenovirus revestido, y no estructuras laterolatera-
les (virus-toroide-virus) a manera de emparedados, descritas en
párrafos anteriores (Fisher y Wilson, 1994). Con ello se obtie-
nen partículas monovirales, que retienen su capacidad de lisis
endosómica, las cuales están recubiertas con DNA y extienden
el receptor asialo-orosomucoide desde la superficie de la partí-
cula. Estos fragmentos de menor tamaño (menos de 100 nm)
conservan aúri algo de reconocimiento y captación del receptor
adenovírico, en forma similar a 3o que se observa con cúmulos
de mayor tamaño, pero su menor diámetro quizá los vuelva más
idóneos para atravesar el endotelio fenestrado del hígado. El
empleo de dos genes "reporteros", uno transportado en el DNA
del plásmido y el otro en el genoma del adenovirus, ha permiti-
do la evaluación simultánea de la infecciosidad viral y la efica-
cia de la transferencia génica del plásmido. Al disminuir el nú-
mero de adenovirus necesarios puede eliminarse esencialmente
la citotoxicidad inducida por ellos. La presencia de dos vías de
receptores para la penetración de DNA {receptor de ligando y
receptor de adenovirus) disminuye netamente la especificidad
de este sistema de introducción de DNA. La vía del receptor
adenovírico puede ser eliminada eficazmente por empleo de un
anticuerpo contra la proteína fibrilar adenovírica, como un me-
dio para la liga con DNA (Michael y Curiel, 1994), método que
anula la capacidad del virus para ligarse a receptores adeno-
víricos, pero no para mediar el escape y no llegar al lisosoma.
Refinamientos como el empleo de proteínas purificadas "endo-
somalíticas", y no partículas adenovíricas intactas, deben acre-
centar la utilidad de este tipo de sistema de introducción de DNA
(Seth, 1994).
ENFERMEDADES EN QUE PUEDE SER
ÚTIL LA GENETERAPIA
Geneterapia dirigida a órganos
Hígado. La geneterapia dirigida al hígado ha surgido
como un modelo importante para tratar enfermedades he-
reditarias y adquiridas. El hígado puede ser el asiento de
muy diversas enfermedades metabólicas, infecciosas y neo-
plásicas, y contra ellas es posible concebir intervenciones
moleculares específicas. Por ejemplo, podrían utilizarse
métodos de transferencia génica para introducir interfe-
rón a en el tratamiento de la hepatitis B; citotóxicos contra
carcinoma del hígado, o aportar un gen faltante para co-
rregir un defecto metabólico hereditario. Las aplicaciones
posibles pueden serlo en mayor grado por la existencia de
múltiples sistemas para dirigir la transferencia génica al
hígado. Para la transferencia génica in vivo se puede lle-
gar al hígado por diversos medios, como serian la inyec-
ción directa y la administración intravenosa e intrabiliar
de vectores. Las estrategias ex vivo se pueden llevar a cabo
por la ablación quirúrgica parcial del hígado, el aislamien-
to de hepatocitos y la transducción de dichas células in
vitro. Es posible reimplantar en el hígado las células gené-
ticamente modificadas.
100 Sección l Principios generales
Hipercolesterolemia familiar. Las personas con el trastorno
mencionado muestran una deficiencia hereditaria del receptor
de lipoproteína de baja densidad (LDL) y, en consecuencia, sus
niveles plasmáticos de colesterol son extraordinariamente altos
y muestran arterioscíerosis en etapa muy temprana de la vida
(cap. 36). El defecto genético se manifiesta por la menor capaci-
dad del hígado para captar partículas de LDL de la sangre y los
niveles de lipidos séricos constituyen un marcador adecuado de
la enfermedad. Las intervenciones farmacológicas producen re-
sultados parciales, pero la corrección de la disfiínción hepática
por trasplante ortotópico de hígado permite que se normalicen
los niveles de lipidemia y se retarde la evolución de la enferme-
dad arterial. La observación clínica anterior sugiere que podrían
lograrse los mismos beneficios si el hígado se modificara por
mecanismos genéticos, de modo que expresase el receptor de
LDL. El conejo Watanabe con hiperiipidemia hereditaria resulta
ser el modelo animal ideal para demostrar que tal método puede
producir disminuciones persistentes en LDL sérico (fig. 5-4)
(Chowdhury y col., 1991). Se ha tratado a algunos pacientes en
un ensayo clínico, por medio de la introducción de DNA ex vivo
en un retrovirus, y con él introducir el gen receptor de LDL en
hepatocitos aislados de pacientes después de hepatectomía par-
cial (Grossman y col., 1994). El estudio anterior demostró la
factibilidad, inocuidad y posible eficacia de la geneterapia he-
pática ex vivo.
Los resultados finales de la transferencia de DNA en los he-
patocitos dependerá de varios factores hasta hoy desconocidos.
Extracción de
un lóbulo
hepático
Incorporación
de cultivos de
hepatocitos
"infección con
retrovirus recombinante que
codifica el receptor de LDL
Fig. 5-4. Modelo animal para la transferencia génica ex vivo (por
medio de retrovirus) del receptor de Upoproteínas de baja densidad
(LDL).
El conejo Watanabe con hiperiipidemia hereditaria (WHHL) es ef
modelo animal ideal de la deficiencia hereditaria del receptor de la
lipoproteína de baja densidad (LDL). La ausencia del receptor de
LDL normalmente expresado en los hepatocitos, hace que los ani-
males rápidamente muestren aterosclerosis. El modelo presente de-
muestra la factibilidad de transferencia génica ex vivo con un retro-
virus. Se realiza hepatectomía parcial en la que se extrae un tercio de
la viscera. La porción eliminada del hígado se perfunde ex vivo con
enzimas para dispersar los hepatocitos, que después son colocados
en cultivo tisular y expuestos al retrovirus recombinante que expre-
sa el receptor de Upoproteínas de baja densidad. Los hepatocitos que
contienen el DNA viral integrado de manera estable se inyectan en
la vena porta de nuevo al hígado, donde terminan por establecerse.
El método se ha realizado en seres humanos con el mismo trastorno.
En particular se sabe poco del recambio normal de hepatocitos y
la forma en que tal fenómeno se relaciona con la persistencia de
células modificadas genéticamente. No se ha observado hasta la
fecha una respuesta inmunitaria al producto génico terapéutico
que constituye un problema posible en casi todas las geneterapías
de estados de deficiencia. La posibilidad de que un producto
génico "curativo" sirva como neoantígeno varia en diferentes
tipos de deficiencias y depende de la naturaleza del producto
proteínico, y de si dicha deficiencia provino de la ausencia total
de la proteína o de la expresión de una prote'ma disfuncionai
(mutada). El estudio clínico citado (Grossman y col., 1994) cons-
tituye el primer ejemplo de corrección metabólica sostenida de
un defecto genético. La transferencia génica ex vivo probable-
mente será sustituida por estrategias de ese mismo tipo, pero, in
vivo, una vez que se hayan resuelto los problemas de eficacia,
persistencia e inmunogenicidad del vector.
P u l m o n e s . Las neumopatías hereditarias más frecuen-
tes son el enfisema familiar y la fibrosis quística. Se han
propuesto geneterapias para mejorar ambos trastornos.
Enfisema familiar. El enfisema mencionado es conse-
cuencia de un defecto en el gen que codifica la principal
antiproteasa endógena, la ¿Ti-antitripsina; dicha deficien-
cia vuelve al pulmón vulnerable a sufrir lesiones por pro-
teasas de neutrófilos liberados en los sitios de inflamación.
La proteína ce ]-antitripsina puede obtenerse clínicamente
y administrarse a los sujetos con la enfermedad. El gen
humano ha sido clonado e introducido eficazmente en los
pulmones de animales de experimentación (Canónico y
col., 1994). NJH ha aprobado la práctica de estudios ini-
ciales en seres humanos con deficiencia de «¡-antitripsina
(cuadro 5-1).
Fibrosis quística. El cuadro mencionado es el trastorno
hereditario más común en poblaciones de raza blanca, y
dado que la mayor parte de su morbilidad y mortalidad es
producto de manifestaciones p u l m o n a r e s , constituye el
modelo ideal para geneterapia de neumopatías heredita-
rias.
En la actualidad, las estrategias de transferencia génica
ex vivo no representan una opción viable en el pulmón.
Desde los puntos de vista técnico y terapéutico, resulta
imposible la extracción y reimplantación de células de vías
respiratorias. Las células blanco en las vías respiratorias
tienen un recambio extraordinariamente lento, por lo cual
la transferencia génica con retrovirus (que necesita de di-
visión celular) es muy ineficaz. Por lo contrario, los ade-
novirus vectores sirven muy eficazmente para tal aplica-
ción, porque muestran tropismo por el epitelio de vías
respiratorias. Son inconvenientes graves del empleo de di-
chas partículas la naturaleza transitoria de la expresión
génica y la incertidumbre respecto a si una respuesta in-
flamatoria inducida por el virus permitirá administrar de
nuevo el vector. Además, los neutrófilos en las secrecio-
nes de vías respiratorias pueden disminuir la eficiencia de
la transfección. A pesar de todo, se ha emprendido un es-
tudio importante para obtener adenovirus vectores útiles

para lograr in vivo la transducción de epitelios de vías res-
piratorias.
Se han realizado estudios en seres humanos a los que se ad-
ministró el adenovirus que codifica al regulador del transpor-
te de la fíbrosis quística, en el epitelio nasal de individuos con
este problema (Zabner y col., 1993). Con un numero relativa-
mente pequeño de virus se observó normalización de la conduc-
tancia de cloruro. La desventaja principal del adenovirus vector
ha sido la respuesta del huésped a proteínas codificadas por el
virus. Se ha observado una respuesta inflamatoria a células
transducidas por adenovirus en modelos animales y en seres
humanos, porque el vector contiene gran parte del genoma
viral natural. Por medio de deleción de un subgrupo de genes
virales se ha incapacitado al virus para la réplica, pero aún diri-
ge la célula transducida por él, de modo que sintetice proteínas
virales inmunógenas. Versiones nuevas del adenovirus recom-
binante que sirve de vector pudieran superar esta limitación al
atenuar la expresión de las proteínas generadas por la partícula.
Engelhardt y colaboradores (1994) han demostrado que las alte-
raciones del genoma adenoviral, además de las deleciones de
Jos genes El y E3, disminuye la respuesta inflamatoria des-
pués de la transferencia génica. En el genoma viral se introduce
un mutante E2 termosensible (ts 125) que prolifera en forma pre-
ferente a 32°C, de manera que cuando se utiliza el virus para
infectar células a 39°C, la proteína E2 mutante resulta menos
eficaz para transactivar los genes adenovirales de corriente aba-
jo, que quizá sean los encargados de inducir la respuesta infla-
matoria del huésped. En la práctica puede propagarse in vitro el
virus en células permisivas (línea 293) a 32°C, para usarlas des-
pués en la transducción de células in vivo a 37°C. Después de la
transducción in vivo, el virus muestra deficiencia en la réplica
(deleción de E)) y es menos eficiente en ia síntesis de proteínas
adenovirales a mayor temperatura corporal. Ello ocasiona me-
nor inflamación, y expresión transgénica prolongada. Están en
marcha intentos para mejorar el diseño de los adenovirus vecto-
res, que incluyen mutaciones que eliminarán la región E4, toda
o en parte.
En la actualidad es demasiado pequeño el número de indivi-
duos tratados en todos los estudios de geneterapia de la fíbrosis
quística, como para extraer conclusiones significativas respecto
a la eficacia del método. Sin embargo, se han definido con exac-
titud los principios de la introducción de material genético en
vías respiratorias. Es probable que se logren beneficios impor-
tantes con las generaciones futuras del sistema de transferencia
de DNA genético, incluidas las AAV y de liposoma analizadas
en párrafos anteriores, no sólo en la fíbrosis quística sino en
otras neumopatías.
Vasos sanguíneos. El sistema de vasos sanguíneos ha
sido objeto de experimentos de transferencia génica que
han demostrado las posibilidades terapéuticas que tiene la
introducción de genes en dichos tejidos. Las células endo-
teliales que revisten los vasos y las subendoteliales de
músculo liso, han sido punto de gran interés, por su inter-
vención en la aterosclerosis y la posibilidad de ser utiliza-
das para introducir productos transgénicos en la corriente
sanguínea. Las alteraciones genéticas de dichas células
podrían ser útiles para modificar o evitar el proceso de
Capitule 5 Geneterapia 101
aterosclerosis, o introducir en forma local agentes vasodi-
latadores, o bien para la administración local de anticoa-
gulantes.
Estrategias ex vivo. Los primeros experimentos se ocuparon
de los métodos de transferencia génica ex vivo. Wilson y cola-
boradores (1989) demostraron que las células del endotelio ca-
nino podían ser modificadas genéticamente in vitro mediante
transferencia de genes retrovirales y después ser devueltas en
trasplante al perro en la forma de un implante vascular de Dacron®
sembrado con las células endoteliales modificadas, de modo que
demostraron expresión transgénica por más de cinco semanas.
En otro estudio, las células endoteliales cultivadas de cerdos ena-
nos de Yucatán fueron transducidas in vitro con retrovirus que
tenían réplica deficiente, antes de ser introducidos de nuevo en
una arteria por medio de un catéter especial de doble balón. Al
ocluir la corriente sanguínea un segmento "desnudo" (sin endo-
telio) de la arteria, el catéter generó un espacio protegido tempo-
ral en el cual fue posible recolocar en la pared vascular las célu-
las endoteliales modificadas (Nabel y col., 1989).
Estrategias in vivo. La introducción de genes in vivo, que vuel-
ve innecesarias las células singénicas, será indispensable en apli-
caciones terapéuticas, como en el tratamiento de la aterosclero-
sis. La transferencia in vivo de genes se ha logrado por medio de
un catéter de doble balón con instilación del sistema de trans-
porte de DNA en el espacio "protegido" del vaso temporalmen-
te ocluido. Con este método se han utilizado retrovirus, liposomas
y adenovirus vectores, para dirigirse a un sitio específico dentro
de un gran vaso.
Aterosclerosis. Se han expresado muy diversos genes por trans-
ferencia in vivo para la creación de aplicaciones clínicas útiles,
y también para tener modelos de mecanismos patogénicos. La
proliferación de células vasculares y el depósito de la matriz
extracelular proteínica se acompañan de angostamiento ateros-
clerótico de las arterias. Los factores que pueden contribuir a
dicho proceso se han estudiado por sobreexpresión de sus genes
en segmentos arteriales. Por ejemplo, cuando el factor de creci-
miento ácido de fibroblastos (FGF-1) se expresa de modo ectó-
pico en arterias de cerdos, la pared vascular se engruesa (hiper-
plasia de la íntima) como resultado de la proliferación de células
de músculo liso (Nabel y col., 1993c). Además, se forman vasos
nuevos dentro de la pared arterial como consecuencia de la mi-
gración y Ja proliferación de células endoteJiaJes. En cambio,
cuando se expresa de manera ectópica en el vaso TGF-pM, hay
síntesis de matriz extracelular y engrasamiento de la íntima
(Nabel y col., 1993a). También se ha demostrado que el factor B
de crecimiento derivado de plaquetas induce la hiperplasia de la
íntima después de transferencia génica in vivo (Nabel y col.,
1993b). Estos cambios inducidos en forma experimental en la
pared del vaso remedan a los que se observan en las lesiones
ateroscleróticas. De este modo, la transferencia génica constitu-
ye un medio útil para estudiar los efectos de agentes que pudie-
ran ser parte de un proceso patológico complejo.
Vascutitis autoinfminiiaria. Con e) fin de simuJar otra arte-
riopatía, que es la vasculitis autoinmunitarja, se introdujo un gen
de histocompatibilidad exógeno en las paredes' de vasos, por
medio de transferencia de genes en liposomas, con lo que se
obtuvo una respuesta inmunitaria focal en el sitio de la transfe-
rencia, similar en su imagen histológica a la de la arteritis de
102 Sección l Principios generales
Takayasu (Nabel y col., 1992). Los experimentos en cuestión
demostraron que es posible obtener modelos de enfermedad en
el ser humano al inducir cambios moleculares específicos en los
vasos sanguíneos. Dichos modelos de arteriopatía pueden ser
útiles para evaluar agentes que bloqueen dichos procesos y mo-
difiquen la progresión» de la enfermedad.
Prevención de ¡a reestenosis. Además de conocer mejor la gé-
nesis de las enfermedades vasculares, se han elaborado técnicas
de transferencia génioa para combatirlas. Por ejemplo, la ateros-
clerosis en arterias coronarias a menudo se trata mediante an-
gioplastia con balón. Se hace dilatación mecánica del segmento
angostado del vaso aterosclerótico por la introducción e infla-
ción del catéter con balón. Brinda beneficios a largo plazo a
muchos enfermos, pero conlleva un índice grande de reestenosis,
es decir, cierre del vaso (reestenosis) a las pocas semanas de la
dilatación. La reestenosis se produce en parte por la hiperplasia
de músculo liso. La introducción de un adenovims vector que
codifica la tímidincinasa, seguida de administración sistémica
de ganciclovir, bloqueó la hiperplasia de la íntima arterial en un
modelo animal de reestenosis (Ohno y col., 1994).
Geneterapia en cáncer
En los procedimientos de esta índole se han utilizado es-
trategias que dependen de blancos moleculares peculiares
de células cancerosas. Entre los signos comunes de los
cánceres en la especie humana están la activación de
oncogenes o la mutación de genes oncosupresores. Por
ejemplo, las mutaciones en el oncogén Kirsten-ras que se
observan frecuentemente en adenocarcinomas del pulmón,
guardan relación con el consumo de tabaco y pudieran
contribuir a la progresión tumoral. En el cáncer humano
también se observan a menudo mutaciones en los genes
oncosupresores. El gen p53 de retinoblastoma, que codi-
fica la proteína nuclear p53 que regula la proliferación
celular, es el gen alterado con mayor frecuencia en el
cáncer; los defectos en la función de dicho gen y su pro-
ducto contribuyen a que surja proliferación celular irre-
frenable.
Los procesos moleculares que regulan la proliferación
celular, si bien fundamentales para la progresión de la neo-
plasia, en términos generales, son difíciles de modificar
con los métodos de transferencia génica actuales, por va-
rias razones. En todos los tumores hay comúnmente onco-
genes particulares, como el Kirstein-ras, aunque no de
manera indefectible, incluso de un tipo histológico parti-
cular. De mayor importancia, en cada una de las células
cancerosas se necesitaría interrumpir la función del onco-
gén específico o restaurar la función del gen oncosupresor,
porque las células no tratadas se dividirían fácilmente. Casi
todas las neoplasias malignas ejercen sus efectos de mor-
bilidad y mortalidad por diseminación metastásica, de modo
que el clínico se enfrenta no sólo al suministro específico
a cada una de las células cancerosas, sino también a com-
batir otras que están en sitios anatómicos muy diversos
(hueso, hígado, pulmón, cerebro y otros órganos más).
Además, muchas lesiones son depósitos metastásicos mi-
croscópicos que no se detectan con fas técnicas actuales
de imagenología diagnóstica, todo lo cual dificulta eva-
luar la eficacia de un nuevo método de transferencia génica,
porque en el curso de la prolongada vigilancia que se ne-
cesita, tal vez no se sepa si la ineficacia del tratamiento
fue producto de transferencia génica ineficiente o de cua-
lesquiera otros innumerables fenómenos que pudieron con-
tribuir a la ineficacia de la oncoterapia.
Muchas neoplasias adquieren diversos defectos genéti-
cos en su evolución. Además, otras nacen como conse-
cuencia de mutaciones que ocasionan "ganancia" de fun-
ción y no pérdida de ella, de modo que obligan a anular la
nueva actividad. Por ejemplo, la leucemia mielógena cró-
nica es resultado de la expresión de un nuevo producto
génico quimérico.
En la actualidad, las técnicas de transferencia génica no
tienen un nivel satisfactoriamente alto de eficiencia en su
cometido en un entorno in vivo, razón por la cual se han
investigado otras estrategias que no necesiten eficacia ab-
soluta (100%) de la transferencia. Se han perfeccionado
dos métodos generales que pudieran ser eficaces para la
transducción de sólo una minoría de células tumorales: 1)
el "suicidio dirigido a célula" que se logra al dirigir la sín-
tesis de un metabolito tóxico que se distribuya en el mi-
croentorno del tumor, y 2) el uso de la ingeniería gené-
tica para desencadenar una respuesta inmunitaria a las cé-
lulas tumorales, por una expresión de citocinas ectópicas
u otros medios para el reconocimiento o la activación in-
munitaria.
Suicidio dirigido a célula. Una forma atractiva de crear
una diferencia "artificial" entre el tejido normal y el neo-
plásico sería convertir un profármaco en un metabolito
tóxico por medio de ingeniería genética de las células tu-
morales. Esto se lograría por la expresión de un gen que
confiriera un fenotipo negativamente selectivo y dominante
a la célula cancerosa, como sería la muerte de ella por ex-
presión de una enzima farmacometabolizante. Varias enzi-
mas pueden realizar dicha tarea, y típicamente matar célu-
las por activación de un profármaco relativamente atóxico,
a otro con propiedades citotóxicas (cuadro 5-2). Quizá se
logre mayor selectividad en la destrucción de células can-
cerosas si el gen transferido no está normalmente en los
seres humanos (p. ej., timidincinasa de virus de herpes sim-
ple), y no por sobreexpresión de un gen endógeno (como
sería desoxicitidincinasa).
La inserción del gen de la timidincinasa del virus de
herpes simple (HSV-TK) en células cancerosas, junto con
la administración sistémica de aciclovir, se ha vuelto el
sistema de terapia génica prototípico que utiliza la combi-
nación de una enzima y un profármaco. Muchos investi-
gadores han demostrado que la expresión del gen mencio-
nado confiere un fenotipo seleccionable negativo a las
células cancerosas ¡n vitro e in vivo.

Cuadro 5-2. Combinaciones de enzima-profármaco
en la gen éter apia antineoplásica
Gen Profármaco
Timidincinasa de virus de herpes Ganciclovir
simple (HSV-TK) Aciclovir
Timidincinasa de virus de esto- Ara-M
matitis vesiculosa (VSV)
Ara-C
Desoxicitidincinasa
Fludarabina
2-Clorodesoxiadenosina
Difiuorodesoxicitidina
Citocindesaminasa 5-Fluorocitidina
Nucleosidofosforílasa* MeP-dR
* La nucleosidofosfbrilasa es codificada por el gen DeoD de E. coli, que
es la secuencia de codificación utilizada en esta estrategia terapéutica.
Ara-C, arabinósido de citocina o citarabina; Ara-M, arabinósido de 6-
metoxipurina; MeP-dR, 2'-desoxirribósido de 6-metilpurina.
Moolten (1986) demostró la sensibilidad adquirida al ganci-
clovir en la linea de células de sarcoma murino transducidas con
un retrovirus vector que produce HSV-TK; las células tumorales
transducidas tuvieron una sensibilidad 200 a 1 000 veces mayor
al ganciclovir que las testigo del mismo tipo. Este dato ha sido
duplicado en varios sistemas y modelos de cánceres de roedores
y seres humanos, incluidos los de pulmón, el mesotelioma, el
carcinoma hepatocelular, la leucemia, el melanoma y tumores
(modelos) del sistema nervioso central. La eficacia del método
varía notablemente, y pudiera depender de factores que inclu-
yen la función del promotor, las células blanco estudiadas, y la
eficiencia de la transducción.
La actividad tumoricida del sistema de HSV-TK-ganciclovir
depende de varios factores. En las células en fase de división el
ganciclovir fosforilado inhibe la síntesis de DNA; el efecto an-
terior no se limita a las células en las que se ha hecho transduc-
ción directa con HSV-TK, puesto que también abarca y afecta
las células vecinas. El fenómeno mencionado que posiblemente
es consecuencia de varios mecanismos, ha recibido el nombre
de "efecto del espectador inocente" y se ha observado en varios
tipos tumorales como los del sistema nervioso central (Freeman
y col., 1993). La transferencia del ganciclovir fosforilado entre
las células ("colaboración metabólica") a través de las uniones
comunicantes o de nexo, ha sido postulada como mecanismo
posible. La fagocitosis por parte de células vecinas de las vesí-
culas apoptóticas que contienen el fosfato de ganciclovir (pro-
venientes de células transducidas y en fase agónica) también ha
sido otro mecanismo propuesto.
Los procesos mediados por mecanismos inmunitarios pudie-
ran explicar también la destrucción significativa de células sin
transducción. En un estudio se observó inmunidad antitumoral
después de ia destrucción de tumores encefálicos experimenta-
les, mediada por timidincinasa. En el modelo de roedor utiliza-
do no se sabe si la inmunidad contra el tumor dependió de la
cinasa en cuestión o simplemente fue una manifestación de la
inmunogenicidad inherente de las células neoplásicas (Barba y
col., 1994).
Capitulo 5 Geiwterapia 103
En fecha más reciente se han utilizado adenovirus vectores
para la transferencia génica de HSV-TK. Chen y colaboradores
(1994a) demostraron regresión de gliomas experimentalmente
después de transferencia génica mediada por adenovirus in vivo
y tratamiento con ganciclovir. Sin embargo, el tratamiento no
eliminó del todo los depósitos tumorales. Las células neoplási-
cas cercanas al sitio de inyección mostraron transducción más
fácil que las distantes, a juzgar por los datos de experimentos
paralelos de transferencia de genes marcadores. Aún más, di-
chas células distantes escaparon a la toxicidad del ganciclovir
por un efecto menor de "espectador inocente" atribuido a la es-
casez de uniones de nexo en la linea de células tumorales del
cerebro del roedor utilizadas. La limitación mencionada puede
ser superada en seres humanos mediante la planeación más exacta
del tratamiento por medio de estereotaxia (facilitada con estu-
dios de resonancia magnética y tomografía por emisión de
positrones), y por múltiples inyecciones en el tumor.
Otros métodos se han dirigido a introducir genes que si-
mulan una respuesta inmunitaria contra el tumor. Algunos
científicos han argüido que la proliferación tumoral es re-
sultado de estimulación del sistema inmunitario, pero hay
pocos datos directos que refuercen esta hipótesis en casi
todas las neoplasias del ser humano. Más bien, se han acu-
mulado pruebas crecientes en el sentido de que las células
neoplásicas expresan determinantes peculiares y únicos
capaces de ser reconocidos por el sistema inmunitario.
Expresiones de citocinas ectópicas. Se ha demostrado
que diversas citocinas disminuyen la proliferación tumo-
ral cuando se expresan de modo ectópico en células neo-
plásicas en su microentorno (Tepper y Mulé, 1994). Las
células del tumor sometidas a métodos de ingeniería gené-
tica para secretar algunas citocinas mostraron menor ca-
pacidad de formar neoplasias cuando se implantaron en
huéspedes singénicos, en tanto que su proliferación in vi-
tro no se modificó, lo cual sugiere que hay inducción
de factores del huésped por reacción a las citocinas, que
disminuyen la tumorigenicidad. Algunos agentes inmuno-
estimulantes no modifican inicialmente el ritmo de proli-
feración del tumor, pero generan inmunidad contra la pro-
liferación mencionada si más tarde se estimula al animal
con células tumorales naturales. Se advierte que las célu-
las tumorales modificadas por ingeniería genética desen-
cadenan muy diversas respuestas inmunítarias en el hués-
ped, que dependen del agente inmunomodulador utilizado.
Por ejemplo, la secreción de interleucina-4 (IL-4) por cé-
lulas tumorales desencadena una potente respuesta infla-
matoria local sin efecto alguno en células neoplásicas dis-
tantes o en las células cancerosas administradas en etapas
ulteriores. Por lo contrario, el factor estimulante de colo-
nias de granulocitos-macrófagos (GM.-CSF) tiene poco
efecto en la tumorigenicidad, pero desencadena una po-
tente inmunidad antitumoral (Dranoff y col., 1993). En
muchos casos, los tumores que expresan agentes inmu-
nomoduladores inician efectos inmunitarios múltiples,
104 Sección I Principios generales
como se observa en neoplasias que secretan interleucina-
2, donde el tumor queda infiltrado con linfocitos T, ma-
crófagos activados, células citocidas naturales, neutrófi-
los y eosinófilos. Además, una citocina puede tener efectos
diversos en tipos tumorales diferentes. Por ejemplo, la in-
terIeucina-6 pudiera tener efectos antiproliferativos direc-
tos, reclutar linfocitos citocidas naturales o servir como
un factor de crecimiento autocrino, con base en el tipo de
tumor estudiado. En muchas circunstancias es difícil dife-
renciar los efectos inducidos por la citocina, de los que
son mediados en forma secundaría por otras células efec-
toras inmunitarias; este ha sido el punto de partida de un
método bastante empírico de geneterapia oncológica ba-
sada en citocinas. Las a t o c i n a s interleucina-1, -2, -4, -6,
-7 y -12, el factor a de necrosis tumoral (TNF-a), el inter-
ferón y, los factores estimulantes G-CSF, GM-CSF y las
moléculas coestimulantes de linfocitos inducen destruc-
ción inmunitaria de células neoplásicas, en algunos mode-
los. De todos ellos, las interleucinas 2 y 4, el T N F - a , el
interferón y y el factor G M - C S F han sido utilizados en
estudios preliminares en seres humanos, y para ello se han
utilizado células tumorales sometidas a ingeniería genéti-
ca a fin de que secreten la citocina en cuestión (Tepper y
Mulé, 1994; véase también capítulo 52).
Intensificación inmunitaria. Se han creado otros mé-
todos orientados a incrementar la reacción o respuesta in-
munitaria a células cancerosas. Uno de ellos consiste en
expresar moléculas altamente inmunógenas en la superfi-
cie de las células neoplásicas, como sería la expresión de
los antígenos alotípicos del complejo mayor de histocom-
patibilidad (MHC); o bien, en vez de expresar un antígeno
"exógeno" de rechazo, pueden modificarse las células neo-
plásicas, de modo que sean reconocidos en mejor forma
los antígenos oncorreactivos débilmente inmunógenos, de
tipo endógeno. Se sabe desde hace mucho que se necesi-
tan vías "coestimulantes" adicionales diferentes del recep-
tor de linfocitos T para lograr la activación de este tipo de
leucocitos (cap. 52). Las moléculas B7-1 y B7-2 estimu-
lan una vía de ese tipo. Las B7, cuya expresión normal-
mente se limita a las células presentadoras del antígeno y
a otras células efectoras inmunitarias especializadas, ocu-
pan receptores específicos (CD-28 y CTLA-4) en la su-
perficie de linfocitos T, junto con la unión antigénica al
receptor del linfocito T. En consecuencia, surgen activa-
ción de linfocitos T, proliferación celular y producción de
citocina, lo cual genera la inmunidad antitumoral. La falta
de una señal coestimulante en el momento de la ocupación
del receptor en linfocitos T no es un hecho intrascendente,
sino que origina una anergia oncoespecífica y no sólo la
incapacidad de activar el linfocito T (cap. 52). Por tanto,
cabría esperar que la sola presencia de antígenos en las
células tumorales produzca un estado de tolerancia inmu-
nológica y no otro de reactividad inmunitaria, si no se pro-
dujeran fenómenos coestimulantes. En efecto, esto es lo
que se ha observado en muchas situaciones en que los tu-
mores de seres humanos prolíferaron al parecer sin res-
tricción alguna, por no haber intervenido los mecanismos
inmunitarios del huésped. Cuando algunas células tumo-
rales reciben moléculas coestimulantes acaece la activa-
ción eficaz de linfocitos T, situación que se ha demostrado
por expresión ectópica de la molécula B7 en células tumo-'
rales, que después se utilizan para estimular una respuesta
inmunitaria en la línea de células tumorales "de origen"
Varios investigadores han utilizado este método experimental
para demostrar que los tumores a los que se confiere la capaci-
dad de coestimulación con moléculas B7 pueden activar el sis-
tema inmunitario del huésped para reconocer y erradicar las cé-
lulas neoplásicas. Chen y colaboradores (1994b) coexpresaron
la molécula B7 y el antígeno de rechazo E7 del virus del papilo-
ma humano en células de melanoma murino K1735. Dichas cé-
lulas, inyectadas en ratones singénicos (E7+ B7+) indujeron una
respuesta inmunitaria dependiente de la molécula comentada,
que ocasionó la regresión del tumor. En cambio, las células tu-
morales E7+B7- no indujeron una respuesta antineoplásica. Aún
más, una vez precondicionados por las células E7+B7+, los ra-
tones pudieron rechazar células tumorales E7+B7- que se les
inyectaron más tarde. Sin embargo, dichos animales no pudie-
ron rechazar los tumores "de células precursoras" que no tenían
el gen E7-; el estudio también indicó que el rechazo inmunitario
exigió la presencia de linfocitos T CD8+, pero no CD4+.
Un estudio semejante, de Li y colaboradores (1994), sugirió
la contribución de los linfocitos CD8+ y CD4+ en la inmunidad
tumoral. Los autores hicieron transfección de una línea celular
K1735 que expresaba moléculas de clases I y II del MHC, para
que expresara la molécula B7-1 y el antígeno p97. Se sabe que
este último antígeno es muy inmunógeno y estimula la produc-
ción de clonas CD4+ específicas contra él. La expresión de la
molécula B7, cuando tuvo coexpresión con p97, estimuló la ex-
pansión de los linfocitos T citotóxicos CD8+.y CD4+. Aún más,
a pesar de que las células secretoras más importantes fueron los
linfocitos T CD8+, se requirieron ambos tipos de leucocitos para
eliminar nodulos tumorales establecidos. La experiencia en se-
res humanos demuestra con nitidez que la simple presencia de
antígenos oncorreactivos no induce una respuesta inmunitaria.
La deducción que puede hacerse de los estudios comentados es
que la ineficacia de los antígenos tumorales puede ser superada
por la expresión de moléculas B7 a células neoplásicas. En es-
tos experimentos y otros más, la presencia de las moléculas de
clase II de MHC en la superficie de las células cancerosas, ade-
más de las moléculas de clase I, contribuye a la respuesta inmu-
nitaria integral, en particular el componente CD4+ de la respuesta.
Casi ningún tumor en seres humanos expresa moléculas de cla-
se II, por lo cual puede ser necesaria, para que haya una respues-
ta eficaz de linfocitos T CD4+, una intervención que abarque
más allá de la expresión de moléculas B7. En consecuencia,
pudiera ser provechosa la estimulación con citocinas que logren
el efecto comentado.
Los experimentos mencionados se realizaron con lo que hoy
se conoce como molécula B7-1. Otros han indicado que otras
moléculas (B7-2 y quizá algunas más) pueden unirse a los mis-
mos receptores de linfocitos T que la molécula B7-1 (CD-28 y
CTLA-4) e inactivar las vías coestimulantes de los linfocitos

mencionados. Apenas comienza a explorarse la función diferen-
cial de estos ligandos similares. El curso cronológico y el nivel
relativo de su expresión son totalmente diferentes, como lo es su
capacidad de ser regulados en forma diferencial por los mismos
estímulos. En los estudios de receptores de B7, CTLA-4 y CD-28
se ha identificado un nivel semejante de complejidad. El papel
diferencial de estas moléculas, en su relación con la función
normal del sistema inmunitario, comienza a esclarecerse, pero
todavía se desconoce qué moléculas de tipo B7 constituirán el
medio más eficaz para desencadenar la inmunidad antitumoral
(véase el cap. 52, donde se revisan los mecanismos celulares de
intensificación y supresión inmunitarias).
La activación de células T, a pesar de depender en forma casi
absoluta de TCR y de vías de coestimulación, también puede ser
apoyada por otras funciones de las que se encarga normalmente
la célula presentadora del antigeno. La interleucina-12 (IL-12)
es secretada por células presentadoras de antigeno y actúa al
ligarse a receptores específicos en HnfocitosT y células citocidas
naturales. La interleucina mencionada induce la formación de
interferón y y estimula la producción de una respuesta citotóxi-
ca de linfocitos T. En un modelo de tumor murino, la interleuci-
na-] 2 producida en el microentorno de un nodulo tumoral en
desarrollo, retrasó la aparición de nodulos tumorales detecta-
bles (Ohno y col., 1994). En dicho modelo, la interleucina-12 no
generó inmunidad antitumoral protectora, es decir, se retrasó la
aparición del tumor, pero no se impidió del todo. Resulta intere-
sante que la linea celular de melanomas BL-6 derivada de B16
tiene poca inmunogenicidad, pero aun así, fue capaz de activar
linfocitos T cuando recibió el apoyo de dicha citocina de origen
exógeno. Otros investigadores han señalado que las líneas de
células tumorales B16 no son capaces de inducir una respuesta
inmunitaria cuando se someten a transducción para que expre-
sen la molécula B7-1. El hecho de que la interleucina-12 in-
duzca reactividad inmunitaria a una neoplasia, cuando no lo
puede hacer la molécula B7-1 sugiere que estas moléculas
inmunomoduladoras pudieran tener funciones diferentes. En fe-
cha reciente se ha demostrado que B7-1 e IL-12 actúan en forma
sinérgica para inducir la proliferación de linfocitos T y la pro-
ducción de citocinas (interferón y y TNF-a) (cap. 52).
No se han identificado con precisión todos los obstáculos para
la obtención de vacunas antitumorales preparadas por ingenie-
ría genética. La tolerancia inmunitaria de células neoplásicas
puede ser producto de varios mecanismos, como la secreción de
agentes inmunosupresores por parle de las células neoplásicas
(p. ej., TGF-/Í), y es necesario crear otros medios para vencer la
tolerancia. A pesar de todo, la expresión ectópica de los genes
en células cancerosas es un medio muy flexible y potente que
pudiera mejorar las técnicas terapéuticas actuales de los anti-
neoplásicos administrados por vía sistémica (cap. 51).
Transferencia génica en células
hematopoyéticas precursoras
La transferencia génica en células precursoras en la mé-
dula ósea ha sido un método propuesto contra diversos tras-
tornos hereditarios y adquiridos; entre los primeros están
los que se manifiestan en células producidas por la médu-
la ósea (como enfermedad drepanocítica, talasemias, en-
Capitulo 5 Geneterapia 105
fermedad granuíomatosa crónica y varios cuadros linfo-
cíticos), y entre las segundas o adquiridas, afectación se-
cundaria de las células provenientes de la médula roja
(como serían síndrome de inmunodeficiencia adquirida
[SIDA] y mielosupresión inducida por quimioterapia). La
capacidad de repoblación que tienen a largo plazo los pre-
cursores en la médula ósea, también hace que la transfe-
rencia génica pudiera ser un método útil para la produc-
ción e introducción de proteínas sintetizadas normalmen-
te por células no hematopoyéticas (como las proteínas de
la coagulación). El trasplante de médula ósea ha sido uno
de los fundamentos para emprender el estudio de la gene-
terapia. El número creciente de enfermedades que pueden
ser tratadas de manera eficaz con el trasplante comentado
demuestra la eficacia terapéutica de contar con una médu-
la "corregida". Por ejemplo, es posible curar mediante tras-
plante de médula ósea, obtenida de un donante normal, la
talasemia 0 intensa (defecto hereditario en la biosíntesis
de hemoglobina). La geneterapia equivalente consistiría
corregir la propia médula del enfermo y no sustituirla por
una médula normal "exógena". La médula ósea puede ser
extraída y reimplantada fácilmente, por lo cual constituye
un elemento ideal para estrategias de geneterapia ex vivo.
La meta definitiva sería poder transferir genes en células
hematopoyéticas precursoras y permitir que éstas recons-
tituyan la médula ósea con la expresión selectiva del gen
transferido en una línea de células hematopoyéticas espe-
cíficas.
Trastornos de inmunodeficiencia. La geneterapia po-
dría ser un tratamiento útil en diversas enfermedades por
inmunodeficiencia. Como señalamos, el primer cuadro tra-
tado por este método fue una forma de inmunodeficiencia
combinada grave (SCID), causada por deficiencia de la
enzima adenosindesaminasa (ADA). En niños con dicho
trastorno, la falta de ADA hace que se acumule el trifosfa-
to de desoxiadenosina, producto tóxico para los linfocitos;
surgen así infecciones mortales recurrentes, por las res-
puestas inmunitarias deficientes mediadas por células y de
tipo humoral. Las medidas terapéuticas actuales incluyen
trasplante de médula ósea obtenida de un hermano HLA-
compatible. La reposición de ADA por vía endovenosa,
aunque es un método menos eficaz, se ha utilizado en ca-
sos en que no se cuenta con un donador idóneo de médula
roja. El primer ensayo clínico de geneterapia en la defi-
ciencia de ADA produjo mejoría en el enfermo, pero no se
ha logrado cura permanente del trastorno. Los primeros
pacientes fueron tratados por transferencia génica repeti-
da en linfocitos de sangre periférica que habían sido aisla-
dos por aféresis. Un método preferible seria insertar el gen
de ADA en células hematopoyéticas precursoras pluripo-
tenciales que así reconstituirían el sistema inmunitario con
un repertorio completo de células que lo integran. Los
métodos en cuestión están en fase de estudio. Se ha de-
mostrado en fecha reciente que es posible lograr la corree-
106 Sección / Principios generoíe*
ción a largo plazo de la deficiencia de ADA (aunque en
nivel bajo) en un modelo de mono rhesus (Van Beusechem
y col., 1992; Bodine y col., 1993).
Otro cuadro hereditario es la deficiencia de la adheren-
cia de leucocitos (LAD), que es producto de defectos en la
función de tales células. Las personas con este trastorno
no tienen proteínas de superficie celular que medien las
interacciones intercelulares necesarias para la función in-
munitaria. Krauss y colaboradores (1991) crearon una es-
trategia de geneterapia mediada por retrovirus para tratar
el trastorno comentado.
Enfermedades de depósito lisosómico. Las enfermeda-
des de este tipo son consecuencia de la acumulación de
material celular dentro del lisosoma que no es posible de-
gradar, o de material degradado que no puede ser procesa-
do hacia etapas siguientes. Más de 50 trastornos de este
tipo se han identificado en seres humanos y animales. En
estos cuadros, la falta de una enzima lisosómica particular
que coadyuva a la degradación de glucolípidos y acido-
lípidos hace que aumente el tamaño y el número de lisoso-
mas y que, como consecuencia, se perturbe la función ce-
lular. La enfermedad de Gaucher, que se hereda por un
mecanismo recesivo, es un caso típico de enfermedades
de depósito en muchos aspectos. El lípido glucosilceramida
se acumula en los macrófagos de sujetos afectados, por-
que tienen glucocerebrosidasa en cantidad deficiente; ello
ocasiona hepatomegalia y esplenomegalia, lesiones osteo-
líticas y disfunción variable del sistema nervioso central.
Se han identificado algunos defectos genéticos y se ad-
vierte variación significativa en la expresión o aspecto fe-
notípico de la enfermedad dentro de un genotipo particu-
lar (Neufeld y col., 1991).
La observación de que es posible la "corrección cruzada" de
fibroblastos cultivados de un sujeto afectado por medio de
cocultivo con células normales que secretan la enzima, dio lu-
gar a la creación de la terapia de reposición. La administración
intravenosa de la enzima en deficiencia no es totalmente eficaz
en los enfermos, por lo cual la reposición ha demostrado que las
células con deficiencia de la enzima pueden captar del exterior
esta sustancia (exógena). También, tal vez el trasplante de cé-
lulas normales de médula ósea al sujeto afectado produzca
mejoría clínica en algunos casos de enfermedad de depósito li-
sosómico. Las células hematopoyéticas trasplantadas pueden in-
troducir la enzima normal en los tejidos afectados. Las células
capaces de elaborar la enzima normal transfieren la enzima se-
cretada a una célula receptora por medio de endocitosis media-
da por receptores, o por transferencia mediada por contacto di-
recto. Esta capacidad de transferencia intercelular de enzimas
lisosómicas a través de endocitosis mediada por receptores se
ha demostrado en diversos modelos animales que incluyen el
modelo murino de deficiencia de/i-glucuronidasa (Bou-Gharios
y col., 1993) y un modelo felino de a-manosidosis (Walkley y
col., 1994). La médula ósea trasplantada pudiera tener utilidad
terapéutica en algunas circunstancias, pero su acción provecho-
sa disminuye por la escasa disponibilidad de donadores idóneos,
y por los peligros de inmunosupresión que conlleva el trasplanté
de médula alógena o exógena. Los métodos de transferencia
génica que pudieran superar estas deficiencias están en fase de
estudio. Por ingeniería genética en la médula del enfermo, para
que exprese la enzima deseada, los leucocitos propios podrían
"hacer llegar" o introducir la enzima normal. En una estrategia
terapéutica propuesta se obtendría médula ósea del enfermo y se
le insertaría en cultivo in vitro el gen "corregido". La reintro-
ducción de las células medulares manipuladas permitiría la re-
posición de la enzima por largo tiempo, sin necesidad de usar
agentes inmunosupresores. Algunos investigadores han logrado
la transferencia génica mediada por retrovirus en células de
médula ósea de animales y seres humanos, además de demos-
trar la producción duradera de la enzima deseada.
Genes de resistencia a fármacos en ei tratamiento de
neoplasias. Los mecanismos por los que las células can-
cerosas pueden sobrevivir y superar los efectos citotóxi-
cos de los quimioterápicos se han descrito en relación con
varios agentes de esta índole. Los mecanismos en cuestión
incluyen la expresión de genes que pueden inactivar o eli-
minar el fármaco tóxico (cap. 51). Los genes limitan la
eficacia de innumerables regímenes quimioterápicos, pero
tal vez puedan reutilizarse para que muestren el efecto
contrario, es decir, proteger a los tejidos normales de los
efectos tóxicos de los quimioterápicos. En particular un
gen ha recibido enorme atención en este sentido, que es el
gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR-1), que codi-
fica la proteína transportadora de múltiples medicamentos
(llamada también glucoproteína P); esta proteína trans-
membrana puede evadir por "bombeo" muy diversos agen-
tes quimioterápicos (como adriamicina, alcaloides de vinca,
epipodofilotoxinas y taxol) y otros productos medicamen-
tosos, de las células normales, y así protegerlas de los efec-
tos tóxicos que poseen (Gottesman y col., 1994). Muchos
cánceres muestran una sensibilidad a los quimioterápicos
que depende de sus dosis, de modo que dosis mayores de
estas sustancias pueden ocasionar mayor regresión tumo-
ral y mejorar la supervivencia (cap. 51); esta situación es
ilustrada adecuadamente por los cánceres testiculares, que
tienen grandes probabilidades de ser curados si se les trata
en forma intensiva. La toxicidad para los tejidos norma-
les, en particular la médula ósea, limita el empleo de dosis
mayores de quimioterápicos en muchas neoplasias. Para
resolver este problema se ha utilizado el trasplante de mé-
dula autóloga a fin de evitar que este tejido reciba los efec-
tos tóxicos de dosis altas de quimioterápicos. En algunas
neoplasias (como los cánceres de glándula mamaria y tes-
tículo), la recaída después de la terapia corriente puede
tratarse por la obtención de médula ósea normal no afecta-
da antes de administrar grandes dosis de quimioterápicos.
La médula autóloga almacenada podría reintroducirse al
paciente, a fin de evitar en él la inactivación de la médula
roja inducida por el tratamiento. La quimioterapia en altas
dosis junto con el trasplante de médula autóloga es el pro-
tocolo corriente que se usa contra el cáncer testicular reci-

divante. Para aprovechar el concepto actual se ha propuesto
una estrategia de geneterapia en la que se utilizaría el gen
de MDR-1 para que la médula ósea se vuelva resistente a
los efectos tóxicos de los quimioterápicos (Gottesman y
col., 1994).
La transferencia génica en células hematopoyéticas pre-
cursoras ocasiona la expresión transgénica sólo en un por-
centaje pequeño de las células comentadas, pero podrían
utilizarse ciclos sucesivos de quimioterápicos para "refor-
zar" la acción de células de médula transducidas; este
método pudiera utilizarse en cánceres que muestran una
respuesta extraordinaria a dosis de quimioterápicos, y en
los que la mielosupresión constituye la manifestación tóxica
que limita la dosis.
Geneterapia en enfermedades infecciosas
El hecho de que sea imposible tratar en forma eficaz in-
numerables tipos de cuadros graves causados por mi-
croorganismos patógenos, con el uso de los antibióticos
corrientes, en particular el causado por el virus de ínmu-
nodeficiencia humana y la disponibilidad de blancos mo-
leculares peculiares en dichos patógenos ha alentado la
exploración de la geneterapia contra enfermedades infec-
ciosas.
SIDA. Nabel y colaboradores (1994) y Malim y colabo-
radores (1992) han utilizado una proteína muíante negati-
va dominante al planear una estrategia de transferencia
génica para tratar el síndrome de i nmunodeficiencia ad-
quirida. La proteína rev, producida por el VIH, es una pro-
teína reguladora necesaria para la réplica de la partícula.
Se liga a un motivo (motif) del RNA viral específico (ele-
mento de respuesta rev, RRE) y estimula la síntesis de
nuevas proteínas por la partícula. Los estudios en mo-
delos experimentales indican que al introducir un gen rev
mutante la célula infectada por VIH produce una proteí-
na rev alterada; ha recibido el nombre de Rev MÍO y es
capaz de ligarse al mismo motivo que la rev normal, pero
no es útil para estimular la síntesis de nuevas proteínas
virales. En consecuencia, Rev MÍO inhibe de manera com-
petitiva la actividad de la proteína rev normal y, al final,
atenúa la réplica del virus de la inmunodeficiencia hu-
mana.
BIBLIOGRAFÍA
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Barba, D., Hardin. ]., Sadelain. M, and Gage, F.H. Deveiopment of anti-
Capítulo 5 Geneterapia 107
Inmunización. Por un método totalmente diferente, cabe
utilizar la transferencia génica para estimular la síntesis de
un anticuerpo con especificidad predeterminada; con él se
podría eliminar la necesidad de depender de una respuesta
inmunitaria variable o impredecible a una vacuna (en par-
ticular en sujetos inmunodeficientes), y pudiera utilizarse
para dirigir la síntesis del anticuerpo contra un sitio especí-
fico. En fecha reciente, Chen y colaboradores (1994b) des-
cribieron un anticuerpo monocatenario (cordón único) con
especificidad por la proteína gpl20 del virus de la inmuno-
deficiencia humana que pudiera ser introducido por trans-
ferencia génica; demostraron que los linfocitos T CD4+
humanos pueden ser transducidos para que expresen dicho
anticuerpo en el interior de la célula, y que se pudo inhibir
de este modo la formación del sincio citopático y la pro-
ducción de VIH-1, aunque no se le pudo eliminar.
PERSPECTIVAS
La geneterapia en seres humanos, aunque está todavía en
sus albores, brinda la posibilidad de lograr progresos im-
portantes en la prevención y el tratamiento de innumera-
bles enfermedades. Aportaría un nuevo paradigma para el
tratamiento de trastornos que surgen por genes faltantes o
defectuosos, sean de tipo hereditario o adquirido. Es más,
esta tecnología posiblemente también culmine en el trata-
miento de enfermedades "no genéticas" en que pudiera
utilizarse con beneficio terapéutico la síntesis de una pro-
teína histoespecifica. La identificación de nuevos genes
relacionados con enfermedades específicas ampliará el
número de aplicaciones. Sin embargo, en la actualidad, la
aplicación clínica de la geneterapia está más limitada por
el pequeño número de métodos idóneos de transferencia
génica, que por la identificación de blancos idóneos para
la modificación genética. Sin embargo, un número crecien-
te de investigadores se han ocupado de estos problemas, y
seguramente surgirán reactivos mejores. Además, los ma-
yores conocimientos de los procesos físiopatológicos per-
mitirán el diseño de intervenciones fisiológicamente apro-
piadas.
Esperamos que la colaboración más amplia entre médi-
cos, biólogos moleculares y biólogos celulares culmine en
la creación de métodos altamente integrados de esta nue-
va forma de tratamiento.
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 S E C C I Ó N I I

FÁRMACOS CON ACCIONES EN

LAS UNIONES SINAPTICAS
Y NEUROEFECTORAS
 CAPITULO 6

NEUROTRANSMISION
Sistemas nerviosos autónomo
y motor somático

Roben J, Lefkowitz, Brian B. Hoffman y Palmer Taylor

La teoría de la transmisión neurohumoral recibió validación experimental directa hace cer-

ca de 90 años (von Euler, 1981), y la investigación extensa efectuada durante los años si-
guientes culminó en su aceptación general. Los nervios transmiten información a través de
la mayor parte de las sinapsis y las uniones neuroefectoras por medio de agentes químicos
específicos, denominados transmisores neurohumorales o, en forma más simple, neurotrans-
misores. Las acciones de muchos fármacos que afectan al músculo liso, al músculo cardiaco
y a las células glandulares se pueden comprender y clasificar en cuanto a la repetición o
modificación que producen de las acciones de los neurotransmisores cargados por las fibras
autonómicas a nivel de las células ganglionares o efectoras.
Se aplican también, con ciertas modificaciones, la mayor parte de los principios genera-
les relacionados con la fisiología y la farmacología del sistema nervioso autónomo periféri-
co y sus órganos efectores a la unión neuromuscular del músculo estriado y al sistema ner-
vioso central (SNC). De hecho, el estudio de la neurotransmisión en elSNCse ha beneficiado
en gran medida de la descripción de este proceso en la periferia (cap. 12). Tanto en el SNC
como en la periferia, se ha desarrollado un conjunto de especializaciones que posibilita
actividades como síntesis, almacenamiento, descarga, metabolismo y reconocimiento de los
transmisores. Estas especializaciones gobiernan las acciones de los transmisores autonómi-
cos principales acetilcolina y noradrenalina.
Es esencial conocer en toda su profundidad la anatomía y fisiología del sistema nervioso
autónomo, para el estudio de la farmacología de las sustancias que actúan a este nivel. A
menudo es posible conocer de antemano las acciones que ejercerá un agente autonómico en
diversos óiganos del cuerpo, si se conocen las reacciones a los impulsos nerviosos que
llegan a estos órganos. Este capítulo trata de ¡a anatomía, bioquímica y fisiología de los
sistemas nerviosos autónomo y motor somático, con insistencia en los sitios de acción de los
fármacos que se describen en los capítulos 7, S, 9 y 10.

ANATOMÍA Y FUNCIONES GENERALES DE
LOS SISTEMAS NERVIOSOS AUTÓNOMO
Y MOTOR SOMÁTICO
El sistema nervioso autónomo se denomina también siste-
ma nervioso visceral, autónomo o involuntario. En la peri-
feria está constituido por nervios, ganglios y plexos, que
brindan inervación a corazón, vasos sanguíneos, glándu-
las, otros órganos viscerales y músculo liso. Por tanto, está
distribuido con amplitud por todo el cuerpo y regula las
funciones autonómicas que se producen sin control de la
conciencia.
Diferencias entre los sistemas nerviosos autónomo y
somático. Los ganglios eferentes del sistema involunta-
rio o autónomo envían impulsos a todos los tejidos iner-
vados del cuerpo, salvo el músculo estriado, que se en-
cuentra inervado por nervios somáticos. Las uniones sinóp-
ticas más distales del arco reflejo autonómico se producen
en ganglios que están completamente fuera del eje cefalo-
raquídeo. Se trata de estructuras pequeñas, pero comple-
jas, que contienen sinapsis axodendrí ticas entre neuronas
pre y posganglionares. Los nervios somáticos no poseen
ganglios periféricos, y sus sinapsis se localizan por com-
pleto dentro del eje cefalorraquídeo. Muchos nervios au-
tonómicos forman plexos periféricos extensos, pero estas
redes no se encuentran en el sistema somático. En tanto
los nervios motores para los músculos estriados son mie-
línicos, los nervios autonómicos posganglionares son por
lo general amielínicos. Cuando se interrumpen los nervios
113
114 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuwefectoras
eferentes raquídeos, los músculos estriados que inervan
carecerán de tono miógeno, se encontrarán paralizados y
se atrofiarán, en tanto que los músculos lisos y las glándu-
las manifestarán casi siempre cierto nivel de actividad es-
pontánea independiente de la inervación intacta.
Fibras viscerales aferentes. Las fibras aferentes de los órga-
nos viscerales son el primer enlace de los arcos reflejos del sis-
tema autónomo. Con algunas excepciones, como los reflejos
axonianos locales, la mayor parte de los reflejos viscerales se
encuentran mediados por el sistema nervioso central (SNC). En
gran proporción, las fibras aferentes son amielínicas y transcu-
rren hacia el interior del eje cefalorraquídeo por los nervios va-
gos, pélvicos, esplácnicos y autonómicos de otros tipos. Por ejem-
plo, casi 80% de las fibras del nervio vago son sensoriales. Otras
fibras aferentes autonómicas de los vasos sanguíneos del músculo
estriado y de ciertas estructuras tegumentarias transcurren por
los nervios somáticos. Los cuerpos celulares de las fibras visce-
rales aferentes se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal de
los nervios raquídeos, y en los ganglios sensoriales correspon-
dientes de algunos nervios craneales, como el ganglio nodoso
del vago. En las secciones que siguen se hace referencia al enla-
ce eferente del arco reflejo autonómico.
Las fibras nerviosas autonómicas se encargan de la media-
ción de la sensibilidad visceral (incluso dolor y dolor irradiado)
con los reflejos vasomotor, respiratorio y viscerosomático, y con
la regulación de las actividades viscerales interrelacionádas. Un
ejemplo de sistema autónomo aferente es el que se origina en las
terminaciones barorreceptoras del seno carotídeo y el cayado
aórtico, y en las células quimiorreceptoras de los cuerpos carotí-
deo y aórtico; este sistema es importante en el control reflejo de
la presión arterial, frecuencia cardiaca y respiración, y sus fibras
aferentes pasan por los nervios glosofaríngeo y vago hacia el
bulbo raquídeo en el tallo encefálico.
No se han caracterizado de manera inequívoca los neuro-
transmisores que median la transmisión desde las fibras senso-
riales. Sin embargo, se encuentra sustancia P en las fibras sen-
soriales aferentes, en los ganglios de la raíz dorsal y en el asta
dorsal de la médula espinal, y es muy probable que este péptido
sea el neurotransmisor que funciona en el paso de los estímulos
nociceptivos desde la periferia de la médula espinal y las estruc-
turas superiores. Se han encontrado también en las neuronas sen-
soriales otros péptidos neuroactivos, entre ellos somatostati-
na, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y colecistocinina
(Hókfeit y col., 1989; Elfvin y col., 1993) y quizás uno o más de
estos péptidos participen en la transmisión de los impulsos afe-
rentes desde las estructuras autonómicas. Las encefalinas que se
encuentran en las intemeuronas de la médula espinal dorsal (den-
tro de una región que se denomina sustancia gelatinosa) tienen
efectos antinociceptivos que parecen desencadenarse por accio-
nes presinápticas y posinápticas que inhiben la descarga de sus-
tancia P y disminuyen la actividad de las células que se proyec-
tan de la médula espinal hacia los centros superiores del SNC.
Conexiones autonómicas centrales. Es probable que no exis-
tan centros de integración puramente autonómicos o somáticos,
y que se produzca sobreposición extensa. Las reacciones somá-
ticas conllevan siempre reacciones viscerales, y viceversa. Los
reflejos autonómicos se pueden desencadenar antes de la médu-
la espinal. Es posible demostrar esto con claridad en el animal
espinal, designación en la que se incluye al ser humano, y sus
manifestaciones son sudación, cambios en la presión arterial,
reacciones vasomotoras a los cambios de temperatura y vacia-
miento reflejo de vejiga urinaria, recto y vesículas seminales.
Existen ramificaciones centrales extensas del sistema nervioso
autónomo por arriba del nivel de la médula espinal. Por ejem-
plo, está claramente demostrada la integración del control de la
respiración en el bulbo raquídeo. Hipotálamo y núcleo del haz
solitario se consideran, en general, los sitios principales de inte-
gración de las funciones del sistema nervioso autónomo, que
incluyen regulación de la temperatura corporal, equilibrio hídrico,
metabolismo de carbohidratos y grasas, presión arterial, emo-
ciones, sueño, respiración y reacciones sexuales. Las señales se
reciben a través de ias vías espinobulbares ascendentes. Ade-
más, estas zonas reciben impulsos del sistema límbico, el cuer-
po neoestriado, la corteza y, en menor grado, otros centros cere-
brales superiores. La estimulación del núcleo del haz solitario
y del hipotálamo activa a las vías bulboespinales y a la descar-
ga hormonal para mediar reacciones autonómicas y motoras en
el organismo (Andresen y Kunze, 1994; Loewy y Spyer, 1990;
cap. 12). Los núcleos hipotalámicos que se encuentran a nivel
posterior y lateral son simpáticos en sus conexiones principales,
en tanto que las funciones parasimpáticas están integradas, de
manera manifiesta, por los núcleos de la línea media en la re-
gión del tuber cinereum y por los núcleos que se encuentran por
delante.
Divisiones del sistema autónomo periférico. En el la-
do eferente, el sistema nervioso autónomo está constitui-
do por dos grandes divisiones: 1) la vía de salida simpáti-
ca o toracolumbar, y 2) la vía de salida parasimpatica o
craneosacra. A continuación se ofrece una descripción de
los aspectos anatómicos necesarios para comprender los
efectos de los fármacos de acción autonómica.
En la figura 6-1, se ilustra de manera esquemática la
distribución de las partes principales del sistema nervioso
autónomo periférico. Como se verá, el neurotransmisor de
todas las fibras autonómicas preganglionares, de todas las
fibras parasimpáticas posganglionares y de unas cuantas
fibras simpáticas posganglionares es \aacetiicolina (ACh);
estas llamadas/íéras colinérgicas se ilustran en color azul.
Las fibras adrenérgicas, que se ilustran en rojo constitu-
yen la mayor parte de las fibras simpáticas posgangliona-
res. En éstas, eí transmisor esnoradrenalina (levarterenol).
Como ya se mencionó, no se ha identificado de manera
concluyente al transmisor o a los transmisores de las fi-
bras aferentes primarias, que se ilustran en verde. Proba-
blemente se trate de sustancia P y glutamato, puesto que
ambos se encuentran en grandes concentraciones en las
regiones dorsales de la médula espinal. Dale (1954) pro-
puso por vez primera los términos colinérgicas y adrenér-
gicas, para referirse a las neuronas que descargan ACh y
noradrenalina, respectivamente.
Sistema nervioso simpático. Las células que dan origen a las
fibras preganglionares de esta división se encuentran, sobre todo,
en las columnas intermediolaterales de la médula espinal, y se
extienden desde el primer segmento torácico hasta el segundo o

el tercer segmentos lumbares. Los axones provenientes de estas
células corren por las raíces nerviosas anteriores, y hacen sinap-
sis con neuronas que se encuentran en los ganglios simpáticos
fuera del eje cefalorraquídeo. Los ganglios simpáticos tienen tres
localizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal.
Los ganglios simpáticos paravertebrales consisten en 22 pa-
res, cada uno colocado a cada lado de la columna vertebral para
formar las cadenas laterales. Los ganglios se conectan entre si
por troncos nerviosos y con los nervios raquídeos, por medio de
ramos comunicantes. Los ramos blancos se restringen a los seg-
mentos de la vía de salida toracolumbar; transportan a las fibras
mielinicas preganglionares que salen de la médula espinal por
las raices raquídeas anteriores. Los ramos grises se originan en
los ganglios y llevan fibras posganglionares de vuelta hacia los
nervios raquídeos para la distribución hacia las glándulas sudo-
ríparas y los músculos pilomotores, y hacia los vasos sanguí-
neos del músculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales
se encuentran en abdomen y pelvis, cerca de la superficie ven-
tral de la columna vertebral ósea, y consisten principalmente en
ganglios celiacos (solares), mesentéricos superiores, aortorre-
nales y mesentéricos inferiores. Los ganglios terminales son de
número escaso, se localizan cerca de los órganos que inervan e
incluyen a los ganglios conectados con la vejiga urinaria y el
recto y a los ganglios de la región cervical. Además, hay gan-
glios intermedios pequeños, sobre todo en la región toracolumbar,
que se hallan fuera de la cadena vertebral ordinaria. Su número
y localización son variables, pero suelen encontrarse en proxi-
midad estrecha con los ramos comunicantes y las raíces nervio-
sas raquídeas anteriores.
Las fibras preganglionares que surgen de la médula espinal
pueden hacer sinapsis con las neuronas de más de un ganglio
simpático. Sus ganglios principales de terminación no corres-
ponden, por fuerza, al nivel original desde el cual sale la fibra
preganglionar desde la médula espinal. Muchas de las fibras pre-
ganglionares del quinto al último segmentos torácicos pasan a
través de los ganglios paravertebrales para formar los nervios
esplácnicos. La mayor parte de las fibras nerviosas esplácnicas
no hacen sinapsis hasta que llegan al ganglio celiaco; otras iner-
van de manera directa a la médula suprarrenal (véase más ade-
lante).
Las fibras posganglionares que se originan en los ganglios
simpáticos inervan estructuras viscerales de tórax, abdomen, ca-
beza y cuello. Tronco y extremidades se encuentran inervados
por fibras simpáticas que transcurren por los nervios raquídeos,
como ya se describió. Los ganglios prevertebrales contienen
cuerpos celulares, cuyos axones inervan a las glándulas y al
músculo liso de las visceras abdominales y pélvicas. Muchas de
las fibras simpáticas torácicas superiores provenientes de los gan-
glios vertebrales forman plexos terminales, como los plexos car-
diaco, esofágico y pulmonar. La distribución simpática hacia
cabeza y cuello (vasomotora, pupilodilatadora, secretora y pilo-
motora) está por la cadena simpática cervical y sus tres gan-
glios. Todas las fibras posganglionares de dicha cadena se origi-
nan en los cuerpos celulares localizados en estos tres ganglios;
todas las fibras preganglionares nacen de los segmentos toráci-
cos superiores de la médula espinal, y no existen fibras simpáti-
cas que dejen al SNC por arriba del primer nivel torácico.
La médula suprarrenal y otros tejidos cromafínes son simila-
res, desde los puntos de vista embrionario y anatómico, a los
ganglios simpáticos; todos ellos derivan de la cresta neural. La
Capítulo 6 Neurolransmisión 115
médula suprarrenal difiere de los ganglios simpáticos en que la
principal catecolamina que se descarga en el ser humano y otras
muchas especies desde ella es la adrenalina, en tanto que la no-
radrenalina se descarga desde las fibras simpáticas posganglio-
nares Las células cromafínes de la médula suprarrenal se en-
cuentran inervadas por fibras preganglionares características que
descargan acetilcolina.
Sistema nervioso parasimpático. El sistema nervioso para-
simpático está constituido por fibras preganglionares que se ori-
ginan en tres áreas del SNC y sus conexiones posganglionares.
Las regiones de origen central son mesencefalo, bulbo raquídeo
y parte sacra de la médula espinal. Las fibras mesencefálicas, o
tectales, son aquellas que surgen del núcleo de Edinger-Westphal
del III par, y que pasan hacía el ganglio ciliar en la órbita. Las
fibras bulbares están constituidas por componentes parasim-
páticos de los nervios craneales Vil, IX y X. Las fibras del VII
par, o facial, constituyen la cuerda del tímpano, que inerva a los
ganglios que se encuentran sobre las glándulas submaxilares y
sublinguales. Forman también el nervio petroso superficial ma-
yor, que inerva al ganglio esfenopalatino. Los componentes au-
tonómicos del IX par, o glosofaríngeo, inervan al ganglio auditi-
vo. Las fibras parasimpáticas posganglionares provenientes de
estos ganglios inervan esfínter del iris, músculo ciliar, glándulas
salivales y lagrimales, y glándulas mucosas de nariz, boca y fa-
ringe. Estas fibras incluyen también nervios vasodilatadores para
los órganos mencionados. El X par, o vago, se origina en el bul-
bo raquídeo y contiene fibras preganglionares, la mayor parte de
las cuales no hacen sinapsis hasta que llegan a los muchos gan-
glios pequeños que se encuentran directamente sobre las visce-
ras de tórax y abdomen, o dentro de estas mismas. En la pared
intestinal, las fibras vagales terminan alrededor de células gan-
glionares en los plexos de Auerbach y Meissner. Las fibras pre-
ganglionares son, por tanto, muy largas, en tanto que las pos-
ganglionares son muy corlas. El nervio vago contiene un número
bastante mayor de fibras aferentes (pero al parecer sin fibras del
dolor) provenientes de las visceras y que transcurren hasta el
bulbo raquídeo; los cuerpos celulares de estas fibras se encuen-
tran principalmente en el ganglio nodoso.
Las fibras sacras parasimpáticas eferentes están constituidas
por axones que se originan en células que se encuentran en los
segmentos segundo, tercero y cuarto de la médula sacra, y que
viajan como fibras preganglionares para formar los nervios pél-
vicos (nervios erectores). Hacen sinapsis en los ganglios termi-
nales que se encuentran cerca de vejiga, recto y órganos sexua-
les, o en el interior de todos éstos. Las vías de salida vagales y
sacras brindan fibras motoras y secretoras a los órganos toráci-
cos, abdominales y pélvicos, como se indica en la figura 6-1.
Diferencias entre los nervios simpáticos, parasimpáticos
y motores. El sistema nervioso simpático se distribuye
por fibras nerviosas efectoras hacia todo el cuerpo, en tan-
to que la distribución parasimpática es mucho más limita-
da. Más aún, las fibras simpáticas se ramifican en mayor
grado. Una fibra simpática preganglionar puede atravesar
una distancia considerable de la cadena simpática, y pasar
a través de diversos ganglios antes de hacer sinapsis final
con una neurona posganglionar; además, sus terminales
hacen contacto con gran número de neuronas posganglio-
116 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefe cloras
nares. En algunos ganglios, la proporción de axones pre-
ganglionares que llegan a las células ganglionares puede
ser de 1:20 o más. De esta manera, es posible una descar-
ga difusa del sistema simpático. La inervación simpática
se sobrepone, de modo que son varias las fibras pregan-
glionares que pueden hacer contacto con una célula gan-
glionar.
En contraste, el sistema parasimpático tiene sus ganglios
terminales muy cerca de los órganos inervados o en el in-
terior de ellos y, por tanto, es más circunscrito en sus in-
fluencias. En algunos órganos se ha sugerido una razón de
1:1 entre el número de fibras preganglionares y posgan-
glionares, pero la razón entre fibras vagales pregangliona-
res y células ganglionares en el plexo de Auerbach se ha
estimado en 1:8 000. De aquí que no se aplique a todos los
sitios esta distinción entre ambos sistemas.
Los cuerpos celulares de las neuronas motoras somáticas
se encuentran en el asta ventral de la médula espinal; el
axón se divide en muchas ramas, cada una de las cuales
inerva a una sola fibra muscular, de modo que una neuro-
na motora puede inervar a más de 100 fibras musculares
para formar una unidad motora. A nivel de cada unión neu-
romuscular, o placa motora terminal, la terminación axo-
niana pierde su vaina de mielina y forma una arborización
terminal que se sobrepone a una superficie especializada
de la membrana muscular. A nivel de esta terminal nervio-
sa se concentran mitocondrias y un cúmulo de vesículas
sinápticas. Mediante influencias tróficas del nervio, estos
núcleos celulares del músculo estriado que se encuentran
en contacto estrecho con la sinapsis adquieren habilidad
para activar a genes específicos que expresan proteínas
localizadas en la sinapsis (Hall y Sanes, 1993).
Detalles de la inervación. Las terminaciones de las fibras au-
tonómicas posganglionares del músculo liso y las glándulas for-
man un plexo rico, o retículo terminal. Este retículo terminal
(llamado a veces plexo autonómico básico) está constituido por
las ramificaciones finales de las fibras aferentes posgangliona-
res simpáticas (adrenérgicas), parasimpáticas (colinérgicas) y vis-
cerales, todas ellas encerradas dentro de una vaina de células
satélites o de Schwann interrumpida con frecuencia. En estas
interrupciones se observan varicosidades con vesículas conglo-
meradas en las fibras eferentes. Estas varicosidades ocurren de
manera repetida, pero a distancias variables, a lo largo de la tra-
yectoria de las ramificaciones del axón.
Se encuentran "puentes protoplásmicos" entre las propias fi-
bras de músculo liso en los sitios de contacto entre sus membra-
nas plasmáticas. Se cree que permiten la conducción directa de
los impulsos desde una célula hacia otra sin necesidad de trans-
misión química. Estas estructuras se han denominado, de mane-
ra variable, nexos, caveolas o uniones de nexo, y permiten a las
fibras de músculo liso funcionar como unidad o sincicio.
Los ganglios simpáticos son complejos en extremo, tanto desde
el punto de vista anatómico como desde el farmacológico (cap.
9). Las fibras preganglionares pierden sus vainas de mielina y se
dividen de manera repetida en un vasto número de fibras termi-
nales con diámetros que varían entre 0.1 y 0.3 //m: salvo en los
puntos de contacto sináptico, retienen sus vainas de células sa-
télites. La mayor parte de la sinapsis son axodendriticas. Una
terminal axoniana determinada puede hacer sinapsis con una o
más dendritas en diversos puntos.
Respuesta de los ó r g a n o s efectores a los impulsos ner-
viosos autonómicos. Con base en los conocimientos so-
bre las reacciones de los diversos órganos efectores a los
impulsos nerviosos autonómicos, y sobre el tono autonó-
mico intrínseco, es posible pronosticar las acciones de los
fármacos que imitan o inhiben las acciones de estos ner-
vios. En la mayor parte de los casos, los neurotransmisores
simpáticos y parasimpáticos se pueden considerar como
antagonistas fisiológicos o funcionales. Si un neurotrans-
misor inhibe cierta función, el otro suele incrementarla.
La mayor parte de las visceras se encuentran inervadas
por ambas divisiones del sistema nervioso autónomo, y el
nivel de actividad en cualquier momento representa la in-
tegración de influencias de los dos componentes. A pesar
del concepto acordado de antagonismo entre las dos por-
ciones del sistema nervioso autónomo, sus actividades so-
bre estructuras específicas pueden ser definidas e inde-
pendientes o estar integradas y ser interdependientes. Por
ejemplo, los efectos de la estimulación simpática y para-
simpática del corazón y del iris manifiestan un patrón de
antagonismo. Sus acciones sobre los órganos sexuales
masculinos son complementarias, y se encuentran integra-
das para promover la función sexual. El control de la re-
sistencia vascular periférica se debe de manera primor-
dial, pero no exclusiva, al control simpático de la resistencia
arteriolar. En el cuadro 6-1 se resumen los efectos de la
estimulación de los nervios simpáticos (adrenérgicos) y
parasimpáticos (colinérgicos) de diversos órganos, estruc-
turas viscerales y células efectoras.
Funciones g e n e r a l e s del s i s t e m a n e r v i o s o autónomo.
La acción integradora del sistema nervioso autónomo tie-
ne importancia vital para el bienestar del organismo. En
general, el sistema nervioso autónomo regula las activida-
des de las estructuras que no se encuentran bajo el control
voluntario y que funcionan por debajo del nivel del cono-
cimiento. Por tanto, respiración, circulación, digestión, tem-
peratura corporal, metabolismo, sudación y secreciones de
algunos glándulas endocrinas son regulados, en parte o por
completo, por el sistema nervioso autónomo. Como pusie-
ron de relieve Claude Bernard (1878-1879) y Walter Can-
non (1929, 1932) el equilibrio constante del ambiente in-
terno del organismo se encuentra bajo el control, en gran
medida, del sistema nervioso autónomo.
Los sistemas simpático y parasimpático tienen funcio-
nes contrastantes en la regulación del ambiente interno. El
sistema simpático y su médula suprarrenal relacionada no
son esenciales para la vida en un ambiente controlado. Sin
embargo, en situaciones de estrés se pone de manifiesto la
falta de las funciones simpaticoadrenales. No se puede re-
 Capitulo 6 Neurotransmwión 117

Cuadro 6-1. Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos autonómicos

Impulsos aárenérgicosx Impulsos colinergicos'

Tipo de
Órganos efectores receptor1 Respuestas1, Respuestas3

Ojo
Músculo radial, iris. a, Contracción (midriasis) +• +
—
Contracción (miosis) + + +
Músculo esfinteriano, iris —
Músculo ciliar Relajación para la visión de lejos + Contracción para la visión de
ft cerca + + +
Corazón1
Nodo SA Incremento de la frecuencia cardiaca + + Disminución de la frecuencia car-
fr.ft diaca; paro vagal + + +
Aurículas |8„ft Incremento de la contractilidad y la velocidad de Disminución de la contractilidad
conducción + +• y acortamiento de la duración
del AP + +
Nodo AV 0i. & Incremento de la automatieidad y la velocidad de Disminución en la velocidad de
conducción + + conducción; bloqueo AV + + +

Sistema de His-Purkinje Pi.Pi Incremento de la automatieidad y la velocidad de Poco efecto

conducción +• + +
Ventrículos - 0„& Incremento de la contractilidad, la velocidad de con- Disminución leve de la contractili-
ducción, la automatieidad y el ritmo de los marca- dad
pasos idioventricu lares + + +
Arteñólas
Coronarias «i, « : ; & Constricción +; dilatación 5 + + Constricción +
Piel y mucosas «I,«J Constricción + + + Dilatación 6
Músculo estriado «i;& Constricción + +; dilatación5-7 + + Dilatación 8 +
Cerebrales a, Constricción (leve) Dilatación*
Pulmonares flhft Constricción +; dilatación 5 Dilatación 6
Visceras abdominales aúfa Constricción + + +; dilatación7 + —
Glándulas salivales aua¡ Constricción + + + Dilatación + +
Renales a,,£ti;/}uPi Constricción + + *•; dilatación 7 + —
Venas (generales) ai,a¡;^3 Constricción + +; dilatación + + —
Pulmón
Músculo traquea! y bronquial ft Relajación + Contracción + +
Glándulas bronquiales «,;& Disminución de la secreción; aumento de la secre- Estimulación + + +
ción
Estómago
Motilidad y tono a,,at;fii Disminución (por lo general)' + Incremento + + +
Esfínteres «i Contracción (por lo general) + Relajación (por lo general) +
Secreción Inhibición (?) Estimulación + + +
Intestino
Motilidad y tono a¡, a2;P,,^¡ Disminución 9 + Incremento + + +
Esfínteres Ct\ Contracción (por lo general) + Relajación (por lo general) +
Secreción a¡ Inhibición Estimulación + +
Vesícula y conductos biliares Relajación + Contracción +
P2
Riñon
Secreción de renina «i;0, Disminución +; incremento + + —
Vejiga urinaHa
Músculo detmsor Relajación'(por lo general) + Contracción + + +
Trígono y esfínter
fr
a, Contracción + + Relajación + +
Uréter
Motilidad y tono «i Incremento Incremento (?)
Útero «,;& Embarazada: contracción (a,); relajación (fií) Variable10
No embarazada: relajación (/i2)
Órganos sexuales masculinos a, Eyaculación + + Erección + + +
Pie!
Músculos promotores Contracción + +
«i
Secreción localizada" +
—
Secreción generalizada + + +
Glándulas sudoríparas ai
Cápsula esplénica a.; A Contracción + > +; relajación + —
(Continúa)
118 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neumefectoras

Cuadro 6-t. Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos autonómicos (Continuación)

Impulsos adrenérgicos1 Impulsos colinérgicos*

Tipo de
Órganos efectores receptor2 Respuestas3 Respuestas3

Médula suprarrenal '— Secreción de adrenalina y noradre-

nalina (primordialmente
nicotínica y, de manera secunda-
ria, muscarínica)
Músculo estriado ft Aumento de ta contractilidad; glu coge nolis is; capta- —
ción del K+
Hígado a,; 02 Glucogenólisis y gluconeogénesís 12 + + + —
Páncreas
Acinos a Disminución de la secreción + Secreción + +
Islotes (células p) a2 Disminución de la secreción + + + —
& Incremento de la secreción + —
Células grasas ai;0i(ft) Lipólisis 12 + + + (termogénesis) __
Glándulas salivales O] Secreción de K* y agua + Secreción de K* y agua + + +
p Secreción de amilasa +
Glándulas lagrimales a Secreción + Secreción + + +
Glándulas nasofaríngeas — Secreción + +
Glándula pineal fi Síntesis de melatonina —
Hipófisis posterior h Secreción de hormona antidiurética —
'Las clases anatómicas de fibras nerviosas adrenérgicas y colinérgicas se ilustran en la figura 6-1 en colores rojo y azul, respectivamente. El punteado
indica inervación funcional no identificada. No se indican los subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos: la mayor parte de las glándulas y de los
músculos lisos parecen contener subtipos múltiples, en tanto que el corazón contiene de manera principal receptores M¡-colinérgicos.
'Cuando no se ofrezca una designación del subtipo, es porque no se ha establecido de manera inequívoca su naturaleza.
3
Las reacciones se designan con uno a tres signos de adición (+) para brindar una indicación aproximada de la importancia de la actividad nerviosa
adrenérgica y colinérgica en el control de los diversos órganos y funciones que se incluyen en la lista.
' Aunque se ha pensado que los receptores /Jj-adrenérgicos predominan en el corazón humano, las pruebas recientes indican cierta participación de los
receptores ^-adrenérgicos.
5
La dilatación predomina in situ a causa de los fenómenos metabólicos autorreguladores,
6
La vasodilatador! colinérgica en estos sitios tiene importancia fisiológica dudosa.
' Predomina sobre los limites ordinarios de concentración de la adrenalina circulante descargada de manera fisiológica la reacción del receptor fi (vasodi-
l a c i ó n ) en los vasos sanguíneos de músculo estriado e hígado; la reacción del receptora (vasoconstricción) ocurre en los vasos sanguíneos de otras visceras
abdominales. Los vasos renales y mesentéricos contienen también receptores dopaminérgicos específicos, cuya activación produce dilatación (Goldberg y
col-, 1978).
a
El sistema simpático colinérgico produce vasodilatación en el músculo estriado, pero ésta no participa en la mayor parte de las reacciones fisiológicas.
'Se ha postulado que las fibras adrenérgicas terminan en los receptores /í inhibidores sobre las fibras del músculo liso y a nivel de los receptores a
inhibidores de las células ganglionares paras i m páticas colinérgicas (excitadoras) del plexo de Auerbach.
10
Las reacciones uterinas dependen de la etapa del cíelo menstrual, la cantidad de estrógenos y progesterona circulantes, y otros factores.
"Las palmas de las manos y algunos otros sitios ("sudación adrenérgica").
,2
Existe variación importante entre especies en cuanto al tipo de receptor que media algunas reacciones metabóücas; no se han identificado en el ser
humano reacciones a y p. Se ha clonado un receptor &, y puede mediar la lipólisis, la termogénesis o ambas cosas en las células grasas de algunas especies.

guiar la temperatura corporal cuando varía la temperatura
ambiental; la concentración de glucosa en la sangre no se
incrementa como reacción a las necesidades urgentes; no
hay reacciones vasculares compensadoras a hemorragia,
privación de oxígeno, excitación y ejercicio; disminuye la
resistencia a la fatiga; se pierden los componentes simpá-
ticos de las reacciones instintivas al miedo y al peligro;
por último, son discemibles otras deficiencias graves en
las tuerzas protectoras del cuerpo.
En condiciones normales, el sistema simpático se en-
cuentra en actividad continua; su grado de actividad varía
de un momento a otro y de un órgano a otro. De esta ma-
nera, se logran ajustes a un medio que cambia constante-
mente. El sistema simpaticoadrenal puede también efec-
tuar descargas como una unidad. Sucede así, en particular,
durante la ira y el miedo, situaciones en que se ven afecta-
das de manera simultánea las estructuras de inervación sim-
pática de todo el cuerpo. Se acelera la frecuencia cardia-
ca, se incrementa la presión arterial, los eritrocitos se
vierten en la circulación desde el bazo (en algunas espe-
cies), cambia el flujo sanguíneo desde la piel y la región
esplácnica hacia el músculo estriado, se incrementa la glu-
cosa sanguínea, se dilatan los bronquiolos y las pupilas y,
de manera global, el organismo se encuentra mejor prepa-
rado para "luchar o huir". Muchos de estos efectos son
resultado primario de las acciones de la adrenalina, secre-

tada por la médula suprarrenal {véase más adelante), o se
refuerzan por estas acciones. Por añadidura, se reciben
señales en los centros cerebrales superiores que facilitan
las respuestas voluntarias o la fijación del suceso en la
memoria.
El sistema parasimpático está organizado principalmen-
te para la descarga definida y localizada, y se ocupa de
manera primaria de la conservación de la energía y de la
función orgánica durante los periodos de actividad míni-
ma. Vuelve baja la frecuencia cardiaca, disminuye la pre-
sión arterial, estimula los movimientos y las secreciones
gastrointestinales, ayuda a la absorción de nutrientes, pro-
tege a la retina contra la luz excesiva y vacía la vejiga y el
recto.
NEUROTRANSMISION
Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en
músculos liso, cardiaco y estriado, glándulas exocrinas y
neuronas posinápticas, mediante la liberación de neuro-
transmisores químicos específicos. Se presentarán con cier-
to detalle las etapas y las pruebas de su existencia, porque
el concepto de la mediación química de los impulsos ner-
viosos afecta de manera profunda los conocimientos so-
bre el mecanismo de acción de los fármacos en estos
sitios.
Aspectos históricos
La primera propuesta concreta de un mecanismo neurohormonal
se hizo poco después de iniciarse el presente siglo. Lewandowsky
(1898) y Langley (1901) observaron de manera independiente
las semejanzas entre los efectos de la inyección de extractos de
glándula suprarrenal y la estimulación de los nervios simpáti-
cos. Años después, en 1905, T. R. Elliott, mientras estudiaba
con Langley en Cambridge, Inglaterra, extendió estas observa-
ciones y postuló que tos impulsos nerviosos simpáticos descar-
gan cantidades minúsculas de una sustancia del tipo de la adre-
nalina, en contacto inmediato con las células efectoras. Consideró
que esta sustancia era la fase química del proceso de transmi-
sión. Observó además que, mucho después de haberse degene-
rado los nervios simpáticos, los órganos efectores reaccionaban
aún de manera característica a la hormona de la médula supra-
renal. En 1905, Langley sugirió que las células efectoras tienen
"sustancias receptoras" excitadoras e inhibidoras, y que la reac-
ción a la adrenalina dependía del tipo de sustancia que estuviera
presente. En 1907, Dixon se impresionó tanto por la correspon-
dencia entre los efectos del alcaloide muscarina y las reacciones
a (a estimulación vagal, que postuló Ja importante idea de que el
nervio vago liberaba una sustancia de tipo muscarínico que ac-
tuaba como transmisor químico de los impulsos. En ese mismo
año, Reíd Hunt describió las acciones de la ACh y otros colin-
ésteres. En 1914, Dale investigó a fondo las propiedades farma-
cológicas de la ACh y distinguió sus acciones de tipo nicotínico
y muscarínico. Estaba tan intrigado por la notable fidelidad con
la que este fármaco reproducía las reacciones a ta estimulación
de los nervios paras impáticos, que acuñó el término "para-
Capítulo 6 Ncurotran.tmisión 119
simpaticomimético " para referirse a tales efectos. Dale observó,
además, la duración breve de la acción de esta sustancia quími-
ca y propuso la existencia de una esterasa en los tejidos que
desdoblaba con rapidez a la ACh en ácido acético y colina, con
lo que interrumpía su acción.
Los estudios de Otto Loewi, iniciados en 1921, brindaron la
primera prueba directa de la mediación química de los impulsos
nerviosos por la descarga de agentes químicos específicos. Loewi
estimuló al nervio vago de un corazón de rana perfundido (do-
nador), y permitió que el líquido de perfusión entrara en contac-
to con un segundo corazón de rana (receptor) empleado como
objeto de prueba. Después de un periodo breve, el corazón re-
ceptor reaccionó de la misma manera que el corazón donador.
Por tanto, se puso de manifiesto que el primer órgano liberaba
una sustancia que disminuía la frecuencia del segundo. Loewi
llamó vagusstoffa esta sustancia química ("sustancia del vago":
parasimpatina); a continuación, Loewi y Navratil (1926) ofre-
cieron pruebas que identificaban a esta sustancia como ACh.
Loewi descubrió también que, durante el verano, en el líquido
de perfusión se liberaba una sustancia aceleradora semejante a
la adrenalina, a la cual llamó acceleranstoff; en esa época del
año predominaba la acción de las fibras simpáticas en el vago de
la rana, nervio mixto, sobre la acción de las fibras inhibidoras.
Por último, se confirmaron los descubrimientos de Loewi y se
aceptaron de manera universal. Feldberg y Krayer obtuvieron,
en 1933, pruebas de que la sustancia de corazón y vago es tam-
bién ACh en el mamífero.
Además de la función de la ACh como transmisor de todas las
fibras parasimpáticas posganglionares, y de unas cuantas sim-
páticas posganglionares, como las de las glándulas sudoríparas
y las fibras vasodilatadoras simpáticas, se ha demostrado que
esta sustancia tiene función transmisora en otros tres tipos de
nervios: fibras posganglionares de los sistemas tanto simpático
como parasimpático, nervios motores del músculo estriado y
algunas neuronas dentro del SNC.
En el mismo año en que se efectuó el descubrimiento de Loewi,
Cannon y Uridil (1921) informaron que la estimulación de los
nervios simpáticos del hígado daba por resultado descarga de
una sustancia del tipo de la adrenalina, que incrementaba la pre-
sión arterial y la frecuencia caifdiaca. Experimentos subsecuen-
tes establecieron con firmeza que esta sustancia es el mediador
químico liberado por los impulsos nerviosos simpáticos a nivel
de las uniones neuroefectoras. Cannon llamó a esta sustancia
"simpatina". Esta era riniy similar a la adrenalina en muchas de
sus propiedades farmacológicas y químicas, pero también dife-
ría en algunos aspectos importantes. Cuando se inyecta en el
cuerpo, la adrenalina desencadena reacciones tanto excitadoras
como inhibidoras. Por tanto, acelera la frecuencia cardiaca a la
vez que dilata de manera simultánea ciertos lechos vasculares y
produce constricción en otros. En contraste, los efectos exci-
tadores de la "simpatina" podían desencadenarse en ausencia de
dilatación de algunos lechos vasculares, con incrementos más
notables de la resistencia periférica total y de la presión arterial
diastólica. En 1910, Barger y Dale habían observado que los
efectos de la estimulación nerviosa simpática se reproducían de
manera más intensa con la inyección de aminas simpaticomi-
méticas primarias que con la adrenalina u otras aminas secunda-
rias. Se había señalado repetidamente la posibilidad de que la
adrenalina desmetilada (noradrenalina) fuera, en realidad, la
"simpatina", pero no se obtuvieron pruebas definitivas de que
120 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecíoms
constituyera el mediador nervioso simpático, hasta que apare-
cieron técnicas específicas para medir las cantidades pequeñas
de aminas simpaticomiméticas en extractos de tejidos y líquidos
corporales. En 1946, von Euler observó que la sustancia simpati-
comimética de extractos altamente purificados de nervio esplé-
nico bovino era análoga a la noradrenalína según todos los crite-
rios aplicados. En la actualidad se sabe que la noradrenalína es
la sustancia simpaticomimética predominante en los nervios sim-
páticos posganglionares del mamífero, y que es el mediador adre-
nérgico liberado por su estimulación (von Euler, 1972). En el
SNC, también son neurotransmisores la noradrenalína, su pre-
cursor inmediato dopamina, y la adrenalina (cap. 12).
Comprobación de la transmisión neurohumoral
El concepto de la transmisión neurohumoral o de la neurotrans-
misión química se desarrolló, primordialmente, para explicar las
observaciones relacionadas con la transmisión de impulsos des-
de las fibras autonómicas posganglionares hacia tas células
efectoras. Las líneas generales de comprobación a favor de este
concepto han incluido: 1) demostración de la presencia de un
compuesto fisiológicamente activo y de sus enzimas biosintéticas
en los sitios apropiados, 2) recuperación del compuesto del lí-
quido de perfusión de una estructura inervada durante periodos
de estimulación nerviosa, pero no en ausencia de estimulación
(o en cantidades muy reducidas); 3) demostración de que el com-
puesto produce reacciones idénticas a las de la estimulación ner-
viosa y, por último, 4) demostración de que las respuestas a la
estimulación nerviosa y al compuesto administrado se modifi-
can de la misma manera por la acción de diversos fármacos, por
lo general antagonistas.
Durante un periodo considerable no se aceptó en general la
transmisión química en vez de la electrógena, a nivel de los gan-
glios autonómicos y de la unión neuromuscular del músculo es-
triado por diversos motivos, entre ellos: 1) factores de tiempo
extremadamente cortos, en contraste con los observados en los
sitios efectores autonómicos, y 2) discrepancias entre la canti-
dad del supuesto transmisor, ACh, recuperado durante la esti-
mulación nerviosa, y la requerida para producir las reacciones
características. Ambos aspectos se resolvieron mediante técni-
cas modernas de registro intracelular y aplicación microionto-
forética de los fármacos.
Solía pensarse que la neurorransmisión en los sistemas ner-
viosos periférico y central concordaba con la hipótesis de que
cada neurona contiene sólo una sustancia transmisora. Sin em-
bargo, en las terminaciones nerviosas se han encontrado pép-
tidos como encefalina, sustancia P, neuropéptido Y, VIP y so-
matostatina, lo mismo que purinas como ATP o adenosina. Estas
sustancias pueden despolarizar o hiperpolarizar a las termi-
naciones nerviosas o a las células posinápticas. Más aún, los
resultados de estudios histoquímicos, inmunocitoquímicos y
autorradiográfícos han demostrado que una o más de estas sus-
tancias se encuentran en las mismas neuronas que contienen uno
de los transmisores amínicos biógenos clásicos (Bartfai y col-,
1988). Por ejemplo, hay encefalinas en las neuronas simpáticas
posganglionares y en las células cromafines de la médula supra-
renal. El VIP se localiza de manera selectiva en neuronas co-
linérgicas periféricas que inervan glándulas exocrinas, y el
neuropéptido Y se encuentra en las terminaciones nerviosas sim-
páticas. Estas observaciones sugieren que, en muchos casos, la
transmisión sináptica parece mediada por la descarga de más de
un neurotransmisor (véase más adelante).
E t a p a s de la n e u r o t r a n s m i s í ó n
La sucesión de fenómenos que participan en la neuro-
transmisíón tiene importancia particular desde el punto de
vista farmacológico, puesto que las acciones de gran nú-
mero de fármacos se relacionan directamente con cada eta-
pa individual. El término conducción se reserva para el
paso de un impulso a lo largo de un axón o una fibra mus-
cular; transmisión se refiere al paso de un impulso a través
de una unión sináptica o neuroefectora. Con excepción de
los anestésicos locales, son muy pocos los fármacos que
modifican la conducción axoniana a las dosis empleadas
con fines terapéuticos. De aquí que se analizará sólo con
brevedad este proceso.
C o n d u c c i ó n a x o n i a n a . Los conocimientos actuales so-
bre la conducción axoniana se basan, primordialmente, en
el trabajo de investigación efectuado por Hodgkin y Huxley
(1952).
En reposo, el interior del axón típico de mamífero es unos 70
mV negativo respecto del exterior. El potencial en reposo es, en
esencia, un potencial de difusión que se basa primordialmente
en ía concentración cuatro veces mayor del K* en el axoplasma
que en el líquido extracelular, y la permeabilidad relativamente
alta de la membrana axoniana en reposo a este ion. Se encuen-
tran Na+ y Cl" en concentraciones más altas en el líquido extra-
celular que en el axoplasma, pero la membnana axoniana en re-
poso es mucho menos permeable a estos iones; de aquí que su
contribución al potencial en reposo sea pequeña. Estos gradien-
tes iónicos se conservan mediante un mecanismo de transporte
o bomba activo dependiente de energía, que abarca a una adeno-
sintrifosfatasa (ATPasa) activada por el Na+ a nivel de la super-
ficie interior, y por el K+ a nivel de la superficie exterior de la
membrana (Armstrong, Í992; Hille, 1992).
Como reacción a la despolarización a un nivel umbral, se ini-
cia un potencial de acción o impulso nervioso en una región
local de la membrana. El potencial de acción está constituido
por dos fases. La inicial se debe a un incremento rápido de la
permeabilidad al Na+ a través de canales (conductos) de este ion
sensibles al voltaje, El resultado es el paso de Na + hacia el inte-
rior y la despolarización rápida a partir del potencial en reposo,
que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La se-
gunda fase es resultado de inactivación rápida del canal de Na*
y abertura retrasadas del de K% lo que permite el paso del K+
hacia el exterior para terminar la despolarización. La inactiva-
ción parece abarcar un cambio de configuración sensible al vol-
taje, en el cual un asa de péptido hidrófobo ocluye de manera
física e! canal abierto a nivel del lado citoplásmico. Aunque sin
importancia para la conducción axoniana, los canales del Ca2*
de otros tejidos (p. ej., corazón) contribuyen al potencial de ac-
ción al prolongar la despolarización pov un movimiento del Ca2+
hacia el interior. Esta entrada del Ca2+ puede servir también como

estímulo para iniciar los sucesos intracelulares (Hille, 1992;
Catterall, 1992; caps. 2 y 12).
Las corrientes iónicas transmembrana producen corrientes de
circuito local alrededor del axón. Como resultado de estos cam-
bios localizados en el potencial de membrana, se activan los
canales en reposo adyacentes que se encuentran en el axón, y se
produce excitación de una parte adyacente de la membrana
axoniana. Esto desencadena la propagación del potencial de ac-
ción, sin merma de éste a lo largo del axón. La región que ha
experimentado despolarización se conserva momentáneamente
en estado refractario. En las fibras mielinicas, ocurren cambios
de la permeabilidad sólo a nivel de los nodos de Ranvier, lo cual
produce una conducción a saltos de progreso rápido, o saltatoria.
La tetrodotoxina, veneno del pez globo, y un congénere cercano
presente en algunos crustáceos, la saxitoxina, bloquean de ma-
nera selectiva la conducción axoniana; lo hacen al cerrar el ca-
nal del Na+ sensible al voltaje y al prevenir el incremento de la
permeabilidad a este ion que acompaña a la fase creciente del
potencial de acción. En contraste, la batracotoxina, un alcaloide
esferoide, potente en extremo, secretado por una rana sudameri-
cana, produce parálisis por medio de un incremento selectivo de
la permeabilidad defcanal del Na+, lo que induce una despolari-
zación persistente. Las toxinas de los escorpiones son péptidos
que generan también despolarización persistente, pero mediante
inhibición del proceso de inactivación (Catterall, 1992). En los
capítulos 15, 32 y 35, se analizan con mayor detalle los canales
de Na+ y Ca2H.
Transmisión por las uniones. La llegada del potencial
de acción a las terminales axonianas inicia una serie de
sucesos que desencadenan la transmisión de un impulso
excitador o inhibidor a través de las uniones sináptica o
neuroefectora (Eccles, 1973). A continuación se descri-
ben estos fenómenos, esquematizados en la figura 6-2.
1. Almacenamiento y descarga del transmisor. L o s n e u -
rotransmisores no peptídicos (de molécula pequeña) se sin-
tetizan en gran m e d i d a en la región de las terminales
axonianas y se almacenan ahí en vesículas sinápticas. Los
neurotransmisores peptídicos (o péptidos precursores) se
encuentran en grandes vesículas centrales densas que se
transportan a lo largo del axón desde su sitio de síntesis en
el cuerpo celular. Durante el estado de reposo, ocurre una
descarga lenta sostenida de cuantos (quanta), aislados del
transmisor; éste produce reacciones eléctricas a nivel de
la membrana posináptica (potenciales miniatura de la pla-
ca terminal, M E P P ) que conllevan conservación de la
reactividad fisiológica del órgano efector (Katz, 1969). Tie-
ne importancia particular el nivel bajo de actividad espon-
tánea dentro de las unidades motoras del músculo estria-
do, puesto que este último carece de tono inherente. El
potencial de acción produce la descarga sincrónica de
varios cientos de cuantos del neurotransmisor. La despolari-
zación de la terminación axoniana desencadena este pro-
ceso. Una etapa crítica es la entrada del Ca 2+ en el citoplas-
ma axoniano y, de alguna manera, esto promueve la fusión
entre la membrana axoplásmica y las vesículas que están
muy cerca de ella. A continuación se descarga hacia el ex-
Capítulo 6 Neurotransmisión 121
terior el contenido de tas vesículas, que incluye enzimas y
otras proteínas, por un proceso denominado exocitosis.
El compartimiento presináptico se puede considerar como una
unidad autónoma que contiene los componentes requeridos para
el acoplamiento de las vesículas, la exocitosis, la recuperación
del neurotransmisor o su precursor, y el reciclaje de la membra-
na (Kelly, 1993; Jahn y Südhof, 1994). Se han registrado progre-
sos recientes en este campo, con caracterización de las proteí-
nas participantes. Muchas de ellas son homologas a las utilizadas
en el transporte vesicular en la levadura.
Las sinapsinas y el Rab3, este último una proteína de la fami-
lia ras, regulan el tráfico y la movilización de las vesículas. La
sinaptotagmina y la sinaptobrevina (VAMP), localizadas sobre
la membrana vesicular, y neurexinas y sintaxinas, ubicadas en
la membrana plasmática de la terminación nerviosa presináptica,
participan en el acoplamiento de las vesículas con los sitios de
descarga sobre la membrana plasmática. Otras proteínas, como
sinaptofisina, contribuyen a la formación del poro de fusión.
Existen transportadores de captación de los neurotransmisores
específicos encargados de la recuperación del transmisor des-
cargado a nivel de la sinapsis o, en el caso de la colina, de un
metabolito de transmisor. A su vez, los transportadores localiza-
dos en la vesícula concentran al transmisor. Como se describirá
más adelante, se ha desarrollado el empleo de algunas toxinas
naturales que bloquean o inician la descarga de transmisores para
utilizar estas proteínas como sitios blanco.
Diversas sustancias químicas pueden inhibir la descarga me-
diada de manera neural de noradrenalina o ACh mediante in-
teracción con los receptores sobre las terminaciones nerviosas
apropiadas. La noradrenalina puede interactuar con el receptor
a 2 -adrenérgico presináptico (denominado auiorreceptor) e inhi-
bir la descarga de noradrenalina mediada de manera neural. La
administración de antagonistas de los receptores c^-adrenérgicos
produce un incremento notable en la descarga de noradrenalina.
De manera análoga, los agonistas «s-adrenérgicos inhiben la
descarga mediada de manera neural de la ACh a partir de las
neuronas colinérgicas. A la inversa, la estimulación de los re-
ceptores ^2-adrenérgicos presinápticos conlleva un incremento
moderado de la descarga de noradrenalina. Adenosina, acetit-
colina, dopamina, prostaglandinas y encefalinas inhiben la des-
carga de noradrenalina de mediación neural por medio de inte-
racciones con receptores presinápticos específicos (Starke, 1987;
Langer y Lehmann, 1988). Probablemente estos receptores ejer-
cen sus efectos modulatorios, al menos en parte, al inhibir !a
función de los canales del Ca2* presinápticos (Tsien y col., 1988).
Se encuentran también receptores muscarínicos presinápticos
a nivel de las sinapsis colinérgicas. Estos receptores median la
inhibición de la descarga evocada de ACh y, por tanto, la emi-
sión de esta última disminuye con la estimulación repetitiva. La
descarga evocada de ACh resulta también bloqueada por inhibi-
dores de la acetilcolinesterasa (AChE) y estimulada por los an-
tagonistas de los receptores muscarínicos (Wesler, 1992; caos. 7
y 8). Los receptores muscarínicos presinápticos influyen tam-
bién en la descarga de noradrenalina desde las neuronas adre-
nérgicas en el miocardio y los vasos sanguíneos, pero no se han
identificado en los nervios motores somáticos. De manera ca-
racterística, los receptores nicotínicos presinápticos de las neu-
ronas motores intensifican, al ser estimuladas, la descarga de
transmisores (Bowman y col-, ¡990).
122 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

COMPLEJO DE ACOPLAMIENTO

Neurexina
Sintaxina
Rab3
Sinaptobrevina
Sinaptotagmina
Transportadores
de la terminación
nerviosa y de la
vesícula sináptica
Canal del Ca2+ ...
sensible al voltaje
Canal de iones
posinápticocon
compuerta de
receptor

VESÍCULAS SINAPTICAS
Transmisor
excitador
Transmisor
inhibidor

Fig. 6-2. Etapas de la neurotransmisión excitadora e inhibidora.

1. El potencial de acción nervioso (PAN) consiste en una inversión autopropagada transitoria de la carga sobre la membrana axoniana (el
potencial interno, E¡, pasa desde un valor negativo, a través del potencial cero, hasta un valor ligeramente positivo, sobre todo por incrementos
de la permeabilidad al Na+, y a continuación vuelve a los valores de reposo mediante un aumento de la permeabilidad al K+). Cuando el potencial
de acción llega a la terminación presináptica, inicia la descarga del transmisor excitatdor o inhibidor. La despolarización a nivel de la termina-
ción nerviosa y la entrada del Ca2+ inician el acoplamiento y, a continuación, la fusión de la vesícula sináptica con la membrana de la terminación
nerviosa. Se ilustran las vesículas acopladas y fusionadas. 2. La combinación del transmisor excitador con los receptores posinápticos produce
despolarización local —el potencial posináptico excitador (PPSE)—, mediante un incremento de la permeabilidad a los cationes, de manera más
notable Na\ El transmisor inhibidor genera un incremento selectivo de la permeabilidad a K* o Cl , lo que da por resultado hiperpolarización
local —el potencial posináptico inhibdor (PPSI). 3. El PPSE inicia un PAN conducido en la neurona posináptica; sin embargo, esto puede
prevenirse mediante hiperpolarización inducida por el PPSI concurrente. El transmisor se disipa por destrucción enzimática, recaptación en la
terminación presináptica o las células guales adyacentes, o por difusión (con autorización de De Eccles, 1964, 1973; Katz, 1966; Catterall, 1992;
Janny Südhof, 1994).

2. Combinación del transmisor con los receptores po-
sinápticos y producción del potencial posináptico. El trans-
misor se difunde a través del surco sináptico o de unión, y
se combina con los receptores especializados sobre la mem-
brana posináptica; esto suele dar por resultado un incre-
mento local de la permeabilidad iónica, o conductancia,
de la membrana. Con ciertas excepciones, que se señalan
a continuación, puede ocurrir uno de los tres tipos de cam-
bio de la permeabilidad: 1) incremento generalizado de la
permeabilidad a los cationes (en grado notable al Na+, pero
en ocasiones al Ca2+), lo que da por resultado despola-
rización local de la membrana, es decir, potencial po-
sináptico excitador (PPSE); 2) incremento selectivo de la
permeabilidad a los aniones, por lo general al Cl", el cual
origina estabilización o hiperpolarización real de la mem-
brana, lo que constituye un potencial posináptico inhibi-
dor (PPSI); o bien, 3) incremento de la permeabilidad al
K\ Como el K+ sale a continuación de la célula, se produ-
cen hiperpolarización y estabilización del potencial de
membrana (un PPSI). . . v ; ¿
Debe insistirse en que los cambios de potencial relacio-
nados con el potencial posináptico excitador y el potencial
posináptico inhibidor en la mayor parte de los sitios, son
resultado de flujos pasivos de iones en sentido decrecien-
te, a ]p largo de sus gradientes de concentración. Los cam-
bios en la permeabilidad de los canales que producen es-
tos cambios de potencial se regulan de manera específica
por acción de receptores posinápticos especializados para
el neurotransmisor que inicia esta reacción (cap. 2 y resto
de esta sección). En condiciones normales, estos recep-
tores pueden estar localizados sobre la superficie de la
célula efectora, como se observa a nivel de las uniones

neuromusculares entre músculo estriado y otras sinapsis
definidas, o estar distribuidos de manera más uniforme,
como sucede en el músculo liso.
Es posible registrar los fenómenos eléctricos que se relacio-
nan con un canal con compuerta de un solo neurotransmisor
mediante microelectrodos que forman sellos de alta resistencia
sobre la superficie celular (Hille, 1992). En presencia de un
neurotransmisor apropiado, el canal se abre con rapidez hasta
un estado de alta conductancia, se conserva abierto durante cer-
ca de un milisegundo, y se cierra a continuación. Se observa un
pulso de onda periódica breve de corriente como resultado de la
abertura y el cierre del canal. La suma de estos sucesos micros-
cópicos origina el potencial posináptico excitador. La reacción
graduada a un neurotransmisor suele relacionarse con la frecuen-
cia de los sucesos de abertura más que con el grado de ésta o su
duración. Los canales de iones de alta conductancia con com-
puerta de ligando suelen permitir el paso del Na+ o de CL; parti-
cipan menos a menudo K.* y Ca2+. Los canales con compuerta de
ligando mencionados pertenecen a una gran familia de proteínas
que incluye a los receptores nicotínicos y del glutamato, que
conducen primordialmente al Na*, producen despolarización y
son excitadores, y los receptores de ácido y-aminobutírico y gli-
cina, que conducen al CI~, generan hiperpolarización y son inhi-
bidores. Los neurotransmisores pueden también modular de ma-
nera indirecta la permeabilidad de los canales de K.* y Ca2+. En
estos casos, receptor y canal son proteínas separadas, y la infor-
mación se transmite entre ellos por medio de una proteína G
(cap. 2). Otros receptores de los neurotransmisores actúan al in-
fluir en la síntesis de segundos mensajeros intracelulares y no
producen, por fuerza, un cambio en el potencial de membrana.
Los ejemplos mejor comprobados de regulación de los recepto-
res de los sistemas de segundo mensajero son la activación o la
inhibición de la adenilil ciclasa, y el incremento de las concen-
traciones intracelulares de Ca2+ que resulta de la descarga del
ion desde sus sitios de reserva interna por acción del trifosfato
de inositol (cap. 2).
3. Inicio de la actividad posináptica. Si un potencial
posináptico excitador excede de cierto valor umbral, ini-
cia un potencial de acción propagado en una neurona
posináptica o un potencial de acción muscular en el múscu-
lo estriado o cardiaco. En el músculo liso, donde son míni-
mos los impulsos propagados, el potencial posináptico
excitador puede aumentar la tasa de despolarización es-
pontánea e incrementar el tono muscular; en las células
glandulares, comienza la secreción. El potencial posináp-
tico inhibidor, que se encuentra en las neuronas y el múscu-
lo liso pero no en el músculo estriado, tiende a oponerse a
los potenciales excitadores iniciados por otros orígenes
neuronales en el mismo momento y mismo sitio. Que so-
brevenga un impulso propagado u otra reacción depende-
rá de la acumulación de todos los potenciales.
4. Destrucción o disipación del transmisor. Cuando se
pueden transmitir impulsos a través de las uniones a fre-
cuencias de varios cientos por segundo, es evidente que
debe existir un medio eficaz para deshacerse del transmi-
sor después de cada impulso. En la mayor parte de las unio-
Capitulo ñ Neurotransmisión 123
nes colinérgicas que participan en la neurotransmisión rá-
pida, se dispone de concentraciones grandes y localizadas
de AChE para esta finalidad. Al inhibirse la AChE, la eli-
minación del transmisor se efectúa principalmente por di-
fusión. En estas circunstancias, se potencian y prolongan
los efectos de la ACh descargada.
Es poco probable que participen directamente enzimas
en la terminación rápida de la acción del transmisor adre-
nérgico a nivel inmediato del sitio receptor; esta acción es
efectuada, probablemente, por una combinación de difu-
sión simple y recaptación por las terminaciones axonianas
de la mayor parte de la noradrenalina descargada (Iversen,
1975). La terminación de la acción de los aminoácidos
transmisores es resultado de su transporte activo hacia el
interior de las neuronas y las células de güa circundantes.
Los neurotransmisores peptídicos se hidrolizan por acción
de diversas peptidasas, y se disipan por difusión; no se han
demostrado mecanismos de captación específicos para es-
tas sustancias.
5. Funciones no electrógenas. La liberación sostenida
de cuantos de neurotransmisores en cantidades no sufi-
cientes para desencadenar una reacción posináptica tie-
ne importancia probable en el control transináptico de la
acción del neurotransmisor. La actividad y el recambio de
las enzimas que participan en la síntesis e inactivación
de los neurotransmisores, densidad de los receptores pre-
sinápticos y posinápticos, y otras características de las si-
napsis, se encuentran probablemente bajo el control de
acciones tróficas de los neurotransmisores u otras sustan-
cias que descargan las neuronas o las células precondi-
cionales (Hall y Sanes, 1993).
Transmisión colinérgica
Dos enzimas, acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa
(AChE), participan en la síntesis y degradación, respecti-
vamente, de la ACh.
Acetilcolintransferasa. Esta sustancia cataliza la etapa
final en la síntesis de la ACh: la acetilación de la colina
con acetilcoenzima A (CoA; Parsons y col., 1993). La es-
tructura primaria de la acetilcolintransferasa se conoció a
partir de clonación molecular, y ha sido de utilidad la lo-
calización inmunocitoquímica de la encima para identifi-
car los axones y los cuerpos de las células nerviosas que
son colinérgicos.
La acetil-CoA para esta reacción se deriva del piruvato por
vía de la reacción del piruvato deshidrogenasa de etapa múlti-
ple, o se sintetiza por efecto de la tioacetatocinasa, que cataliza
la reacción del acetato con adenosintrifosfato (ATP) para formar
un aciladenilato ligado a enzima (acetil-AMP). La transacetila-
ción y la síntesis de acetil-CoA ocurre en presencia de CoA.
La acetilcolintransferasa, como otros constituyentes proteicos
de la neurona, se sintetiza dentro del pericarion y se transporta a
124 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
continuación a todo lo largo del axón hasta su terminación. Las
vesículas sinápticas parecen formarse a nivel de esta termina-
ción, y las terminaciones axonianas contienen gran número de
mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetil-CoA. La colina
se capta desde el líquido extracelular hacia el axoplasma por
transporte activo. La etapa final de la síntesis se produce dentro
del citoplasma, después de lo cual se secuestra la mayor parte de
la ACh dentro de las vesículas sinápticas. Aunque existen inhi-
bidores moderadamente potentes de la acetilcolintransferasa, ca-
recen de utilidad terapéutica, en parte porque la captación de
colina es la etapa limitante del ritmo en la biosíntesis de ACh.
El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de las
neuronas se efectúa mediante sistemas definidos de transporte
de alta afinidad y de baja afinidad. El sistema de alta afinidad
(A.'m = 1 a 5 ¿ÍM) es exclusivo de las neuronas colinérgicas, de-
pende del Na* extracelular y es inhibido por el hemicolinio. Este
sistema es, al parecer, el encargado de la descarga de colina en
la terminación nerviosa colinérgica; gran parte de esta colina se
recicla después de la hidrólisis de la ACh por la AChE. Las con-
centraciones plasmáticas de colina se aproximan a 10 fiM; por
tanto, la concentración de colina no limita su disponibilidad para
las neuronas colinérgicas, al menos en la periferia (en la cual no
se requiere el transporte de colina a través de la barrera hemato-
encefálica).
Después de su síntesis, la ACh se transporta hacía las vesícu-
las sinápticas y se almacena en ellas. El vesamicol inhibe este
sistema de transporte. Este fármaco bloquea la descarga evoca-
da de ACh sin afectar la entrada del Ca2+ en la terminación ner-
viosa, el transporte de colina ni la síntesis de ACh (Parsons y
col., 1993).
Acetilcolínesterasa. A fin de que la ACh funcione como
neurotransmisor en la transmisión neuroefectora periféri-
ca, su éster debe retirarse o inactivarse dentro de los lími •
tes de tiempo planteados por las características de reac-
ción de las uniones neuroefectoras viscerales, las placas
motoras terminales y los diversos tipos de neuronas. A ni-
vel de la unión neuromuscular, el mediador debe retirarse
de la sinapsis casi de inmediato, con "rapidez de relámpa-
go", como lo describió Dale. Los métodos biofísicos mo-
dernos revelan que el tiempo requerido para la hidrólisis
de la ACh es menor de un milisegundo (1 ms). La colina
tiene sólo una potencia de 10~3 a 10_s en relación con la de
ACh.
La acetilcolínesterasa se encuentra en las neuronas colinérgicas
(dendritas, pericarion y axones), en la vecindad de las sinapsis
colinérgicas y en otros tejidos. Se concentra en un grado notable
a nivel de la unión neuromuscular. Ocurre hidrólisis de la ACh
en la vecindad inmediata de la terminación nerviosa. La butiril-
colinesterasa (BuChE; llamada también colinesterasa, ChE o
seudo-ChE) se encuentra en diversos tipos de células gliales o
satélites, pero sólo en una cantidad limitada en los elementos
neuronales de los sistemas nerviosos central y periférico. Se halla
sobre todo en plasma e hígado; su probable función fisiológica
es la hidrólisis de los esteres de origen vegetal ingeridos. Las
proporciones de AChE y BuChE cambian de manera importante
durante el desarrollo del sistema nervioso central. Ambas pío-
teínas son codificadas por genes separados. La AChE y BuChE
se distinguen de manera característica por las tasas relativas de
hidrólisis de ACh y butirilcolina, y por los efectos de los inhibi-
dores electivos (Taylor y Radié, 1994; cap. 8). Casi todos los
efectos farmacológicos de los agentes anti-ChE se deben a la
inhibición de la AChE, con la acumulación consecuente de ACh
endógena.
A nivel de las placas motoras terminales del músculo estria-
do, la mayor parte de la AChE se localiza en la superficie y en
los repliegues de la membrana posináptica. Por tanto, está situa-
da de manera estratégica para la hidrólisis rápida de la ACh des-
pués de la producción de un potencial de placa terminal (PPT).
Existen diversas formas moleculares definidas de la enzima, y
la actividad de la misma parece localizarse en las membranas
presináptica y posináptica y en la lámina basal de la unión neu-
romuscular. Tanto nervio como músculo tienen la propiedad de
sintetizar AChE, y la AChE sináptica se sintetiza en ambos teji-
dos.
Almacenamiento y descarga de acetilcolina. Fatt y
Katz (1992) efectuaron registros a nivel de la placa moto-
ra terminal del músculo estriado y observaron que aleato-
riamente habría pequeñas despolarizaciones espontáneas
(0.1 a 3.0 mV) a una frecuencia aproximada de una por
segundo. La magnitud de estos potenciales miniatura de
placa motora (MEPP) está considerablemente por debajo
del umbral requerido para descargar e! potencial de ac-
ción muscular; se concluye que se debe a la descarga de
ACh por la intensificación dada por la neostigmina (agen-
te anti-ChE) y su bloqueo por la tubocurarina (un antago-
nista que actúa a nivel de los receptores nicotínicos). Es-
tos resultados dieron pie a la hipótesis de que la ACh se
descarga desde las terminaciones nerviosas motrices en
cantidades constantes, o cuantos. Poco después se descu-
brió la probable contraparte morfológica"de la descarga
cuántica, en la forma de vesículas sinápticas (De Robertis
y Bennett, 1955). El almacenamiento y la descarga de ACh
se han investigado con mayor amplitud a nivel de las pla-
cas motoras terminales; aun así, la mayor parte de los prin-
cipios descubiertos en este locus se aplican también a los
otros sitios de transmisión colinérgica, y en muchos as-
pectos, por añadidura, a la transmisión no colinérgica
(Hille, 1992; Hall y Sanes, 1993).
Cuando un potencial de acción llega a la terminación
nerviosa motora, se produce una descarga sincrónica de
100 o más cuantos (o vesículas) de ACh (Katz y Miledi,
1965). La despolarización de esta terminación permite la
entrada del Ca2+ a través de un canal dependiente del vol-
taje. Esta entrada del Ca 2i facilita, de alguna manera, la
fusión de las membranas axoniana y vesicular en las zo-
nas activas, lo que da por resultado expulsión del conteni-
do de las vesículas. Los ionóforos del Ca2>, que permiten
al Ca2+ extracelular permear la terminación nerviosa, esti-
mulan también la descarga de ACh.
Las estimaciones del contenido de ACh de las vesículas
sinápticas varían entre I 000 y cerca de 50 000 moléculas por
vesícula, y se ha calculado que una sola terminación nerviosa

motora contiene 300 000 o más vesículas. Además, se encuentra
en el citoplasma extravesicular una cantidad incierta, pero posi-
blemente importante, de ACh. El registro de los fenómenos eléc-
tricos relacionados con la abertura de canales únicos a nivel de
la placa motora terminal durante la aplicación continua de ACh
ha permitido estimar el cambio de potencial inducido por una
sola molécula de ACh (3 x 10 7 V); de estos cálculos, resulta
evidente que incluso la estimación más baja del contenido de
ACh por vesícula (1 000 moléculas) basta para explicar la mag-
nitud de los potenciales miniatura de la placa terminal (MEPP)
(Katz y Miledi, 1972).
Las toxinas de Clostridium inhiben la descarga de ACh y otros
neurotransmisores, por exocitosis a través de la membrana
presináptica. Este microorganismo produce algunas de las toxi-
nas más potentes que se conocen. Las toxinas de Clostridium
inhiben a la sinaptobrevina y proteínas relacionadas, en la ter-
minación nerviosa. La especificidad de estas toxinas por ner-
vios particulares se debe a la subunidad de mayor tamaño del
heterodímero de la toxina, que se fija a las proteínas de superfi-
cie en el nervio, antes de pasar al interior ("internarse"). Este
paso al interior, o "intemamiento", permite a su vez que la pe-
queña subunidad proteolice a la sinaptobrevina o a otras proteí-
nas blanco. La toxina A botulínica se fija a las terminaciones
nerviosas motoras colinérgicas, y origina parálisis flaccida. La
toxina tetánica, también de Clostridium, se fija de manera selec-
tiva a las neuronas raquídeas y entra en ellas, y a este nivel blo-
quea la descarga de glicina y produce parálisis espástica. Una
vez internada, la subunidad de mayor tamaño funciona como
proteasa selectiva dependiente del Zn2+ e hidroliza a la proteína
blanco. La toxina del veneno de la araña viuda negra (a-latro-
toxina) promueve la descarga masiva de vesículas, posiblemen-
te al fijarse a nivel de las neurexinas sobre la membrana neuro-
nal (Jahn y Südhof, 1994).
Características de la transmisión colinérgica en diver-
sos sitios. De las comparaciones mencionadas se de-
duce que existen diferencias notables entre los diversos
sitios de transmisión colinérgica con respecto a la arqui-
tectura y estructura fina, las distribuciones de la AChE y
los receptores, y los factores temporales que participan en
la función normal. Por ejemplo, en el músculo estriado los
sitios sinápticos ocupan una porción pequeña y definida
de la superficie de las fibras individuales, y se encuentran
aislados en grado relativo de los de las fibras adyacentes;
en el ganglio cervical superior, se hallan apiñadas cerca
de 100 000 células ganglionares dentro de un volumen de
unos cuantos milímetros cúbicos, y los procesos neurona-
Íes presinápticos y posinápticos forman redecillas com-
plejas. Por tanto, cabe esperar que varíen de manera nota-
ble los aspectos específicos de la transmisión colinérgica
en los distintos sitios.
Músculo estriado. La estimulación de un nervio motor da por
resultado descarga de ACh desde el músculo perfundido; la in-
yección intraarterial cercana de ACh produce una contracción
muscular semejante a la desencadenada por estimulación del
nervio motor. La cantidad de ACh ( 1 0 " mol) que se requiere
para desencadenar un potencial de placa motora, después de la
Capitulo 6 Neurotransmisión 125
aplicación microiontoforética en esta placa ubicada en la fibra
muscular diafragmática de la rata, equivale a la obtenida de cada
fibra después de la estimulación del nervio frénico (Kmjevié y
Mitchell, 1961).
La combinación de ACh con los llamados receptores coli-
nérgicos nicotínicos a nivel de la superficie externa de la mem-
brana posináptica induce un incremento notable inmediato en la
permeabilidad de ésta a los cationes. Al activar la ACh al recep-
tor, se abre su canal intrínseco durante cerca de un milisegundo;
en este intervalo atraviesan el canal cerca de 50 000 iones de
Na2* (Katz y Miledi, 1972). El proceso es la base para el poten-
cial despolarizante dentro de la placa motora, que desencadena
el potencial muscular de acción. Este último, a su vez, produce
contracción. En el capítulo 9 se presentan mayores detalles en
cuanto a estos acontecimientos y su modificación por los agen-
tes de bloqueo neuromuscular.
Después de la sección y la degeneración del nervio motor del
músculo estriado, o de las fibras posganglíonares que van hacía
los efectores autonómicos, se produce una reducción notable en
las dosis umbral de los transmisores y de algunos otros fárma-
cos requeridos para desencadenar una reacción, es decir, ha ocu-
rrido supersensibilidad de desnervación. En el músculo estria-
do, este cambio se logra por diseminación de las moléculas del
receptor desde la región de la placa terminal hacia las porciones
adyacentes de la membrana sarcoplásmica, con lo que acaba por
abarcar toda la superficie muscular. El músculo embrionario
manifiesta también esta sensibilidad uniforme a la ACh antes de
la inervación. De ahí que la inervación reprima la expresión del
gen receptor por los núcleos que se encuentran en las regiones
extrasinápticas de la fibra muscular (Hall y Sanes, 1993).
Efectores autonómicos. La estimulación o la inhibición de las
células efectoras autonómicas se produce con la activación de
los receptores colinérgicos muscarínicos {véase más adelante).
En este caso, el efector se acopla al receptor por medio de una
proteína G (cap. 2). En contraste con lo que sucede en el múscu-
lo estriado y las neuronas, el sistema de conducción del múscu-
lo liso y del corazón (nodo SA, aurícula, nodo AV y sistema de
His-Purkinje) manifiestan normalmente una actividad intrínse-
ca, tanto eléctrica como mecánica, que se modifica pero no es
iniciada por los impulsos nerviosos. En el estado basal, el múscu-
lo liso manifiesta ondas de despolarización, espigas o ambas
cosas, que se propagan de célula a célula a ritmos bastante más
lentos que los del potencial de acción de los axones o del músculo
estriado. Las espigas se inician, al parecer, como consecuencia
de fluctuaciones rítmicas en el potencial de la membrana en re-
poso. En el músculo liso intestinal, el sitio de actividad del mar-
capaso cambia de manera continua, pero en el corazón las
despolarizaciones espontáneas se originan normalmente en el
nodo SA; sin embargo, en ciertas circunstancias pueden origi-
narse en cualquier parte del sistema de conducción (cap. 35).
La aplicación de ACh (0.1 a l ^ M ) al músculo intestinal aisla-
do produce disminución del potencial en reposo (es decir, el po-
tencial de membrana se vuelve menos negativo) e incremento
de la frecuencia en la producción de espigas, lo que conlleva a
aumento en la tensión. Una acción primaria de la ACh al iniciar
estos erectos a través de los receptores muscarínicos es, proba-
blemente, la despolarización parcial de la membrana celular, efec-
tuada por un incremento del Na+ y, en algunos casos, de la con-
ductancia del Ca2". La ACh puede producir también contracción
de algunos músculos lisos cuando se ha despolarizado por com-
126 Sección I! Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
pleto la membrana mediante concentraciones altas de K\ en tanto
se encuentre presente Ca2*. La ACh estimula el flujo de iones a
través de las membranas, moviliza al Ca2+ intracelular, o ambas
cosas, para generar contracción.
En el sistema de conducción cardiaco, particularmente en los
nodos SA y AV, la estimulación de la inervación colinérgica o la
aplicación directa de ACh produce inhibición, aunada a hiper-
polarización de la membrana y disminución notable en la tasa
de despolarización. Estos efectos se deben, al menos en parte, a
un incremento selectivo de la permeabilidad al K+ (Hille, 1992).
Ganglios autonómicos. La vía primaria de la transmisión co-
linérgica en los ganglios autonómicos es semejante a la que co-
rresponde a la unión neuromuscular del músculo estriado. Las
células ganglionares se pueden descargar mediante inyección
de cantidades muy pequeñas de ACh en el ganglio. La despola-
rización inicial es resultado de activación de los receptores
colinérgicos nicotínicos, que son canales de cationes con com-
puerta de ligando de propiedades semejantes a las observadas a
nivel de la unión neuromuscular.
La transmisión ganglionar es un proceso muy complejo. Di-
versos transmisores o moduladores secundarios fomentan o dis-
minuyen la sensibilidad de la célula posganglionar a la ACh.
Esta sensibilidad parece estar relacionada con el potencial de
membrana del cuerpo de la célula nerviosa posináptica o de sus
ramas dendriticas. En el capítulo 9 se estudia con mayor detalle
la transmisión ganglionar.
Acciones de la acetilcolina en los sitios presinápticos. Se
ha prestado atención considerable a la posible participación de
los sitios receptores de colina presinápticos en la transmisión
tanto colinérgica como no colinérgica, y en las acciones de di-
versos fármacos. Aunque es limitada la inervación colinérgica
de los vasos sanguíneos, parece haber receptores muscarínicos
colinérgicos presinápticos sobre los nervios vasoconstrictores
simpáticos (Steinsland y col., 1973). No está clara la función de
estos receptores, pero su activación inhibe la descarga de nora-
drenalina de mediación neural (cap. 7). Como laACh se hidroliza
con rapidez por acción de las esterasas locales y circulantes, es
poco probable que desempeñe una función análoga a la de la
adrenalina como hormona circulante.
La dilatación de los vasos sanguíneos por reacción a los este-
res de colina administrados abarca varios sitios de acción, entre
ellos sinapsis inhibidoras previas a la unión sobre las fibras sim-
páticas, y receptores colinérgicos inhibidores en los vasos san-
guíneos que no están inervados. El efecto vasodilatador de la
ACh sobre los vasos sanguíneos aislados requiere un endotelio
intacto. La activación de los receptores muscarínicos da por re-
sultado liberación de una sustancia vasodilatadora (factor de re-
lajación derivado del endotelio, u óxido nítrico) que se difunde
hacia el músculo liso y produce su relajación (véase más ade-
lante; Furchgott, 1984).
Receptores colinérgicos y transducción de señal. Henry
Dale observó que los diversos esteres de la colina desen-
cadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina o la
muscarina, según el preparado farmacológico (Dale, 1914).
Se observó también una semejanza en la reacción entre la
muscarina y la estimulación nerviosa en los órganos iner-
vados por las divisiones craneosacras del sistema nervio-
so autónomo. Por tanto, Dale sugirió que la ACh era un
neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo; tam-
bién afirmó que el compuesto tenía acciones dobles, que
denominó acción nicotínica y acción muscarinica.
Las habilidades de la tubocurarina y la atropina para
bloquear los efectos nicotínicos y muscarínicos de la ACh,
respectivamente, brindaron mayor apoyo aún a la propuesta
de los dos tipos distintos de receptores colinérgicos. Aun-
que Dale tenía acceso sólo a los alcaloides vegetales bru-
tos, de estructura hasta entonces desconocida, de Amanita
muscaria y Nicotiana tabacum, esta clasificación se con-
serva como la principal subdivisión de los receptores
colinérgicos. Su utilidad ha sobrevivido al descubrimiento
de diversos subtipos diferentes de receptores colinérgicos
nicotínicos y muscarínicos.
Aunque la ACh y algunos otros compuestos pueden es-
timular a los receptores tanto muscarínicos como nico-
tínicos, hay gran número de otros agonistas y antagonistas
que son selectivos para uno de los dos tipos principales de
receptor, lo cual pone de relieve sus propiedades muy di-
ferentes. La propia ACh es una molécula flexible, y las
pruebas indirectas con que se cuenta sugieren que las con-
formaciones del neurotransmisor son diferentes cuan-
do éste se encuentra fijo en receptores nicotínicos o mus-
carínicos.
Los receptores nicotínicos son canales iónicos con com-
puerta de ligando, y su activación produce siempre un in-
cremento rápido (milisegundos) de la permeabilidad celu-
lar al Na + y al Ca 2 + , despolarización y excitación. En
contraste, los receptores muscarínicos pertenecen a la cla-
se de los denominados receptores acoplados con proteína
G. Las reacciones a los agonistas muscarínicos son más
lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras, y no por fuerza
se relacionan con cambios en la permeabilidad a los iones.
Las estructuras primarias de las diversas especies de
receptores nicotínicos (Numa y col., 1983) y muscarínicos
(Kubo y col., 1986) se dedujeron de las secuencias de sus
genes respectivos. Ahora no es de extrañar que estos dos
tipos de receptores pertenezcan a familias distintas de pro-
teínas, en vista de sus diferencias definidas en especifici-
dad química y función.
Los receptores nicotínicos existen como distribuciones
pentaméricas de una a cuatro subunidades definidas, que
son de secuencia homologa; las subunidades están distri-
buidas de tal modo que rodean a un canal interno. Una de
las subunidades, designada con la letra a, se encuentra por
lo menos en dos copias, y los sitios múltiples de fijación
para la ACh se forman en una de las interfases de la
subunidad a con la subunidad vecina. Cada una de las
subunidades atraviesa la membrana un gran número de
veces. Los límites del canal están formados por una se-
cuencia helicoidal a que abarca toda la membrana de cada
subunidad (Changeux, 1993; caps. 9 y 12).
Los receptores muscarínicos pertenecen a la superfamilia
de las proteínas receptoras cuyas funciones son mediadas

por la interacción con proteínas G. En los capítulos 2 y 7,
se describen las propiedades generales del acoplamiento
del receptor muscarínico con proteínas G y las caracterís-
ticas del sitio de fijación de ligando.
Subtipos de receptores nicotínicos. Desde hace mucho
tiempo es evidente, con base en las acciones definidas de
ciertos agonistas y antagonistas que interactúan con re-
ceptores nicotínicos del músculo estriado y los ganglios,
que no todos los receptores nicotínicos son idénticos. La
heterogeneidad de este tipo de receptor resultó aún más
clara a la luz de estudios de clonación molecular. Por ejem-
plo, el receptor muscular contiene cuatro subunidades de-
finidas en un complejo pentamérico (a2fidy o a 2 /?óe). Los
receptores del músculo embrionario desnervado contienen
una subunidad y, en tanto que hay una subuntdad s que
sustituye a la y en el músculo inervado del adulto. Esto
origina pequeñas diferencias en la selectividad del ligan-
do, pero el cambio de subunidades puede ser más impor-
tante para el establecimiento de las tasas de recambio de
los receptores o de su localización tisular. Los receptores
nicotínicos del SNC se encuentran también en forma de
pcntámeros. Ante la diversidad de las subunidades recep-
toras nicotínicas neuronales, se han designado como los
subtipos a yft. Son ocho los subtipos dea (a2-a9) y cuatro
los de /? <&-&) en el sistema nervioso del mamífero. Aun-
que no todas las combinaciones de a y /? son funcionales,
el número de permutaciones de a y fi que producen recep-
tores funcionales es suficiente para impedir una clasifica-
ción farmacológica de todos los subtipos. En el cuadro 6-2
se enumeran las distinciones entre los receptores nico-
tínicos; en el capítulo 9 se describen en mayor detalle es-
tructura, función y subtipos de los receptores nicotínicos.
Subtipos de receptores muscarinicos. Se han identifica-
do mediante clonación molecular cinco subtipos de recep-
tores colinérgicos muscarinicos. Al igual que las formas
diferentes de receptores nicotínicos, estas variantes tienen
localizaciones anatómicas y especificidades químicas de-
finidas. A diferencia de los receptores nicotínicos, los
muscarinicos actúan por dos sistemas de señales de se-
gundo mensajero claramente distintos (véanse la descrip-
ción que sigue y el cuadro 6-2).
No se sospechaba la diversidad de los receptores muscarinicos
hasta que, a fines del decenio de (970, se examinó la farmacolo-
gía de la pirenzepina. Del gran número de antagonistas mus-
carinicos que se han estudiado durante muchos decenios, sólo la
pirenzepina puso de manifiesto la peculiar propiedad de bloquear
la secreción gástrica de ácido a concentraciones que no afecta-
ban a otras diversas reacciones a los agonistas muscarinicos. Estas
observaciones, y el estudio subsecuente de otros agonistas y an-
tagonistas, a los que siguieron adelantos rápidos en la clonación
de diversos cDNA que codifican los receptores muscarinicos, han
hecho que se identifiquen cinco subtipos de estos receptores. Se
han designado M( a M5, con base en su especificidad farmacoló-
gica. Esto corresponde a la designación m, a m5 para los que se
identificaron por clonación molecular (Bonner, 1989; cap. 7).
Capitulo 6 Neurotransmiftión 127
Hay receptores M| en los ganglios de diversas glándulas se-
cretoras; los receptores M2 predominan en el miocardio y pare-
cen encontrarse también en el músculo liso; por último, se en-
cuentran receptores M3 y M4 en éste y en las glándulas secretoras,
Los cinco subtipos se hallan en el SNC. Diversos tejidos pueden
contener varios subtipos de receptores muscarinicos, y la com-
plejidad de la neurotransmisión muscarínica se incrementa por
la presencia de ganglios parasimpáticos dentro de los tejidos.
Las interacciones con los miembros de la familia de proteínas
G y, por tanto, los cambios inducidos por estas proteínas en las
funciones de las distintas moléculas efectoras ligadas a la mem-
brana, median las funciones básicas de los receptores mus-
carinicos. Los subtipos M|, M3 y M5 activan a la proteína G de-
nominada Gq/u, que es la encargada de la estimulación de la
actividad de fosfolipasa C; el resultado inmediato es la hidrólisis
de polifosfatos del fosfatidilinositol (que son componentes de la
membrana plasmática) para que se formen polifosfatos de ino-
sitol. Algunos de los isómeros de fosfato de inositol (principal-
mente inositol-l,4,5-trifosfato) producen descarga del Ca2+ in-
tracelular desde sus sitios de almacenamiento en el retículo
endoplásmico. Por tanto, estos receptores median Jos fenóme-
nos dependientes del Ca2t mencionados, como contracción del
músculo liso y secreción (cap. 2; Berridge, 1993). El segundo
producto de la reacción de fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa
a la proteincinasa C (en conjunto con el Ca2+). Esta rama de la
vía actúa en la modulación de la función y durante las fases ulte-
riores de la reacción funcional (Nishizuka, 1992; Tanaka y Nishi-
zuka, 1994).
Una segunda via para la mediación de las reacciones a los
agonistas muscarinicos es la evocada por la activación de los
receptores M2 y M4. Estos receptores interactúan con un grupo
definido de proteínas G (en particular las denominadas G, y
G0) con inhibición resultante de la adenilil ciclasa, activación de
los canales del K+ operados por receptores (p. ej., en el corazón)
y supresión de la actividad de los canales del Ca2+ con compuer-
ta de voltaje en ciertos tipos de células (cap. 2). Las consecuen-
cias funcionales de estos efectos son más claras en el miocardio,
donde la inhibición de la adenilil ciclasa y la activación de las
conductancias del K* explican tanto los efectos cronotrópico
como inotrópico negativos de la ACh.
De la activación de receptores muscarinicos pueden re-
sultar otros acontecimientos celulares, como la descarga
de ácido araquidónico y la activación de la guanilil ciclasa;
de manera característica, estas reacciones son secundarias
a la producción de otros mediadores.
Transmisión a d r e n é i g i c a
Bajo este encabezado general se incluyen noradrenali-
na, transmisor de la mayor parte de ¡as fibras simpáticas
posgangtionares y de ciertas vías del SNC, y dopamina,
transmisor predominante del sistema extrapiramidal del
mamífero y de diversas vías neuronales mesocorticales y
mesolímbicas, lo mismo que adrenalina, hormona princi-
pal de la médula suprarrenal.
En los últimos años se acumuló un volumen enorme de
información sobre las catecolaminas y los compuestos re-
128 Sección I! Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

Cuadro 6-2. Características de los subtipos de receptores colinérgicos*

Mecanismos
Receptor Agonistas Antagonistas Tejido Respuestas moleculares

N ico tínico
Músculo Feniltrimetilamonio Tubo curan na Unión neuromuscu- Despolarización de Abertura del canal de
(NM) a-neurotoxinas de los lar la placa terminal, cationes en el recep-
elápidos contracción del tor N M .
(tt-bungarotoxína) músculo estriado ¿Composiciones de a„
f}\. Ó, Y 0 £?

Neu roñal Ditnelilfenilpiperazinio Trimetafán Ganglios autonó- Despolarización y Abertura del canal de
(NM) Citisina micos disparo de la neu- cationes en el recep-
Epibatidina 1 rona tor N N .
posganglionar Composiciones de a2 a
a , y de p2 a 0 4

Médula suprarrenal Secreción de cateco-

laminas

SNC No definidas

Muscarínico
M, Oxotremorina Atropina Ganglios autonó- Despolarización Estimulación de PLC a
McN-A-343 1 Pirenzepina 1 micos (PPSE tardía) través de G qíl , con
formación de IP 3 y
DAG; incremento del
SNC No definidas Ca3* citosólico

M2 — AF-DX 116 1
Corazón
Nodo SA Despolarización es- Activación de los cana-
pontánea retarda- les del K+ a través de
da; hiperpolariza- las subunidades jíy
ción de G,; inhibición de
la adenilil ciclasa por
vía de Gj
Aurícula Duración acortada
del potencial de
acción: disminu-
ción de la fuerza
contráctil
NodoAV Disminución de la
velocidad de con-
ducción
Ventrículo Decremento leve de
la fuerza contráctil

M, — Hexahidrosiladifenidol' Músculo liso Contracción 1 Semejante a M¡

Glándulas secretoras Incremento de la se-

creción

M4 — Himbacina — __ Semejante a M2

M5 _ — _ _ Semejante a Mi

* Las abreviaturas son: potencial posináptico excitador (PPSE); fosfolipasa C (PLC); inositol-l,4,5-trifosfato (IP3); diacilglicerol (DAG).
1
Indica el agente más selectivo.
2
El sistema nervioso central (SNC) contiene todos los subtipos conocidos de receptores muscarínicos.
3
Ocurre relajación en los esñnteres de las vías urinarias y digestivas, pero esto puede ser resultado de descarga de péptidos provenientes de los ganglios
intrínsecos o los neivios parasimpáticos; los vasos sanguíneos se relajan a consecuencia de la descarga de factores provenientes del endotslio (véase texto).

lacionados con ellas, en parte por la importancia de las
interacciones entre las catecolaminas endógenas y muchos
de los fármacos empleados para tratar la hipertensión, los
trastornos mentales y otras alteraciones. En los capítulos
subsecuentes se encontrarán los detalles de estas interac-
ciones y de la farmacología de las propias aminas sim-
paticomiméticas. Aquí se presentarán los aspectos fisioló-
gicos, bioquímicos y farmacológicos básicos.
Síntesis, almacenamiento y descarga de las catecolami-
nas. Síntesis. Blaschko propuso, en 1939, la síntesis de
adrenalina a partir de la tirosina, por las etapas que se ilus-
tran en la figura 6-3. Se han identificado, clonado y carac-
terizado las enzimas participantes (Nagatsu, 1991). Es
importante señalar que estas enzimas no son completamen-
te específicas; por tanto, en las diversas etapas entran en
funcionamiento otras sustancias endógenas, lo mismo que
ciertos fármacos. Por ejemplo, la 5-hidroxitriptamina (5-
HT, serotonina) puede ser producida por la descarboxilasa
de los L-aminoácidos aromáticos (o dopadescarboxilasa) a
partir del 5-hidroxi-L-triptófano. La dopadescarboxilasa
convierte también la dopa en dopamina, y la metildopa se
convierte en a-metildopamina, que a su vez se transfor-
ma, por acción de la /?-hidroxilasa de la dopamina, en el
"falso transmisor" a-metilnoradrenalina.
Se considera que la hidroxilación de la tirosina en gene-
ral es la etapa limitante de la tasa de biosíntesis de cateco-
H
I enzima /í-hidroxilasa de la dopamina (DBH) y péptidos,
C— CH—HH-¿ TIROSINA
H O - Q ^ I I entre ellos encefalina y neuropéptido Y. Se encuentran dos
H COOH i T¡rosina-3-monooxigcnasa
1 (tirosinhidroxilasa)
* Tetrahidrobiopterína
DOPA
• L-arninoác'tdo aromático
descarboxilasa
T Fosfato da piridoxal
DOPAMINA
[ Dopamin-fl-hidroxilasa
' Ascorbato
CH2-NH2
NORADRENALINA
i Fen i le taño ¡a mina
N-metil iransferasa
H ' S-adenosilmetionina
CH2-Ñ ADRENALINA
CH 3
Fig. 6-3. Etapas de la síntesis enzimática de dopamina, noradrenaiina
y adrenalina.
Los nombres de las enzimas participantes aparecen en azul; los co-
ladores esenciales, en cursivas. La etapa final ocurre sólo en la mé-
dula suprarrenal y en algunas vías neuronales del (alio encefálico
que contienen adrenalina.
1?9
laminas {Zigmond y col., 1989) y que la tirosinhidroxilasa
se activa después de la estimulación de los nervios adre-
nérgicos o de la médula suprarrenal. La enzima es un sus-
trato de la proteincinasa y la proteincinasa C dependientes
del A MP y sensibles a Ca2+ y calmodulina; la fosforilación
catalizada por la cinasa puede ocasionar incremento de la
actividad de la hidroxilasa (Zigmond y col., 1989; Daubner
y col., 1992). Este es un mecanismo agudo importante para
incrementar la síntesis de catecolaminas ante un aumento
de la estimulación nerviosa. Por añadidura, se produce un
incremento retrasado de la expresión del gen de la tirosin-
hidroxilasa después de la estimulación nerviosa. Estos dos
mecanismos sirven para conservar el contenido de cate-
colaminas ante la descarga incrementada de dichos trans-
misores. Además, la tirosinhidroxilasa se ve sujeta a
inhibición de la retroalimentación por los compuestos ca-
tecólicos.
Los conocimientos actuales respecto de los sitios y me-
canismos celulares de síntesis, almacenamiento y libera-
ción de catecolaminas derivan de estudios de órganos
inervados de manera adrenérgica, lo mismo que de tejido
de la médula suprarrenal. Casi todo el contenido de nora-
drenaiina de los primeros se confina a las fibras simpáti-
cas posganglionares; desaparece en plazo de unos cuantos
días después de la sección de dichos nervios. En la médula
suprarrenal las catecolaminas se almacenan en granulos
cromafmes (Winkler y col., 1986). Estas vesículas contie-
nen concentraciones extremadamente altas de catecolami-
nas (cerca de 21 % de peso seco), ácido ascórbico y ATP,
lo mismo que proteínas específicas, como cromograninas,
tipos de vesículas de almacenamiento en las terminacio-
nes nerviosas simpáticas: grandes vesículas centrales den-
sas que corresponden a los granulos cromafmes, y peque-
ñas vesículas centrales densas que contienen noradrenaiina,
ATPy/?-hidroxilasa de la dopamina fija a Ja membrana.
En la figura 6-4 se resumen los aspectos principales de
los mecanismos de síntesis, almacenamiento y descarga
de catecolaminas, y sus modificaciones por los fármacos.
En el caso de las neuronas adrenérgicas, ¡as enzimas que
participan en la formación de noradrenaiina se sintetizan
en los cuerpos celulares de las neuronas y, a continuación.
se transportan a lo largo de los axones hasta sus termina-
ciones. Durante la síntesis (fig. 6-3 j dentro del citoplasma
ocurren la hidroxilación de la tirosina hasta dopa y la dcs-
carboxilación de la dopa hasta dopamina. A continuación,
cerca de 50% de la dopamina formada en el citoplasma se
transporta de manera activa hasta las vesículas de almace-
namiento que contienen ¿í-hidro-xilasa de la dopamina
(DBH), donde se convierte en noradrenaiina; el resto, que
escapó a la captura de las vesículas, se desamina hasta ácido
3,4-dihidroxifeniiacético (DOPAC) y. a continuación, se
O-metila hasta ácido homovanílico (HVA). La médula su-
prarrenal tiene dos tipos de células diferentes que contie-
¡50 .ifLLKJH // 1-Linnüco.- car, LK I ames i'.'i /di uniones sinapucus y ncanic/ccl/irus

CÉLULA
EFECTORA

NMN

Fig. 6-4. Sitios supuestos de acción de los fármacos en la síntesis, la acción y el destino de ¡a noradrenalina a nivel de ¡as uniones neuroefectoras
simpáticas.
Los acontecimientos que, según se postula, ocurren en este modelo de unión neuroefectora simpática son los siguientes. La tirosina se transporta
de manera activa hacia el interior del axoplasma (A) y se convierte en DOPA, y a continuación en dopamina (DA), por acción de las enzimas
citoplásmicas (B). La dopamina se transporta hacia las vesículas de la varicosidad, en las cuales (C) ocurren la síntesis y el almacenamiento de
noradrenalina (NE). Un potencial de acción produce entrada del Ca2< en la terminación nerviosa (no se ilustra), con fusión subsecuente de la
vesícula y la membrana plasmática, y exocitosis de !a noradrenalina (D). A continuación, el transmisor activa a los receptores a y /í-adrenérgicos
en la membrana de la célula posináptica (E). Al parecer, la noradrenalina que penetra en estas células (captación 2) se inactiva con rapidez por
acción de la catecol-O-metil transferasa (COMT), hasta normetanefrina (NMN). El mecanismo más importante en la interrupción de la acción de
la noradrenalina en el espacio sináptico es la recaptación activa hacia el interior del nervio (captación 1) y las vesículas de almacenamiento (F).
La noradrenalina que se encuentra en el surco sináptico puede activar también a los receptores cr¡-adrenérgicos presinápticos (G), y reforzar la
inhibición de la descarga exocitótica de la noradrenalina (línea interrumpida). Pueden almacenarse otros neurotransmisores potenciales (/>. ej.,
ATP y péptidos [P]) en la misma población de vesículas o en una diferente.

nen catecolaminas: las que guardan noradrenalina y las
que tienen primordialmente adrenalina. Las células de esta
última población contienen la enzima fentolamina-N-me-
til transferasa. En dichas células, la noradrenalina forma-
da en los granulos sale de éstos, posiblemente por difu-
sión, y se metíla en el citoplasma hasta adrenalina. Esta
última reingresa en las glándulas cromafines, donde se al-
macena hasta su descarga. En el adulto, la adrenalina cons-
tituye aproximadamente 80% de las catecolaminas de la
médula suprarrenal, y la noradrenalina conforma la mayor
parte del resto (von Euler, 1972).
Un factor importante en la regulación de la síntesis de adrenali-
na y, por tanto, en el tamaño de las reservas disponibles para su
descarga desde la médula suprarrenal es la concentración de glu-
cocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. Las últimas
hormonas se transportan en alta concentración por el sistema
vascular portal intrasuprarrenal directamente hacia las células
cromafines de la médula suprarrenal, donde inducen la síntesis

de feniletanolamina-N-metil transferasa (fig. 6-3). Se incremen-
tan las actividades tanto de tirosinhidroxílasa como de DBH en
la médula suprarrenal cuando se estimula la secreción de gluco-
corticoides (Carroll y col., 1991; Viskupicy col., 1994). Por tan-
to, cualquier tensión que persista lo suficiente para estimular un
incremento de la secreción de corticotropina moviliza a las hor-
monas apropiadas, tanto de la corteza suprarrenal (de manera
predominante cortisol) como de la médula (adrenalina).
Esta notable relación se encuentra sólo en algunos mamífe-
ros, entre ellos el ser humano, en los cuales las células cromafines
suprarrenales están cubiertas por completo por células cortica-
les de esteroides. No se forma adrenalina en el cazón, por ejem-
plo, en el cual las células cromafines y las células secretoras de
esteroides se encuentran localizadas en glándulas independien-
tes y no contiguas.
Además de la síntesis de novo, que se mencionó antes,
existe un segundo mecanismo importante en la restitución
de la noradrenalina almacenada en las porciones termina-
les de las fibras adrenérgicas, a saber: la recaptura por trans-
porte activo de la noradrenalina liberada en el liquido ex-
tracelular. Este proceso es la causa de la terminación de
los efectos de los impulsos adrenérgicos en la mayor parte
de los órganos. En los vasos sanguíneos, y en los tejidos
con uniones sinápticas de intersticio amplio, es menos im-
portante la recaptura de la noradrenalina descargada. En
estos sitios, una fracción relativamente grande del neuro-
transmisor liberado se inactiva por una combinación de
captación extraneuronal (véase más adelante) y desdobla-
miento enzimático y difusión. Participan por lo menos dos
sistemas de transporte mediados por portadores distintos
para efectuar la recaptación de noradrenalina en las termi-
naciones nerviosas adrenérgicas y conservar el gradiente
de concentración de esta hormona dentro de las vesículas:
uno a través de la membrana axoplásmica a partir del lí-
quido extracelular hacia el citoplasma, y desde el citoplas-
ma hacia las vesículas de almacenamiento.
Almacenamiento de catecolaminas. Estas hormonas se alma-
cenan en vesículas para garantizar su descarga regulada; el al-
macenamiento en cuestión disminuye el metabolismo intraneu-
ronal de estos transmisores, lo mismo que su fuga hacia el exterior
de la célula. La amina transportadora se ha caracterizado en gra-
do extenso (Schuldiner, 1994). La captación de catecolaminas y
ATP en los granulos cromafines aislados parece ser impulsada
por el pH y por gradientes de potencial que establece una
translocasa de protones dependiente del ATP (Winkler y col.,
í 986). Por cada molécula de amina captada se expulsan dos iones
H+ (Brownstein y Hoffman, 1994). Los transportadores de mo-
hoaminas son relativamente promiscuos o pueden transportar,
por ejemplo, dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina.
Además, la meta-yodobenzilguanidina, que se emplea en clíni-
ca para obtener imágenes de los tumores de células cromafines,
es un sustrato para este sistema de transporte (Schuldiner, 1994).
La reserpina es un fármaco que inhibe el transporte de mo-
noaminas hacia el interior de estas vesículas, lo que culmina por
último en agotamiento de las catecolaminas de las terminacio-
nes nerviosas simpáticas y del cerebro. Se han identificado di-
Capítulo 6 Neiiroíranxmisión 131
versos c0NA de transporte vesicular con técnicas de clonación
molecular. Estos cDNA muestra estructuras de lectura abiertas
que permiten predecir proteínas con 12 dominios transmembrana
putativos, con semejanza estructural a otras proteínas de trans-
porte, como los transportadores de la resistencia bacteriana a los
fármacos (Schuldiner, 1994).
Cuando se inyectan catecolaminas, como la noradrenali-
na, en la sangre de animales de experimentación, éstas se
acumulan con rapidez en los tejidos que tienen inervación
simpática extensa, como corazón y bazo; las catecolami-
nas marcadas se concentran en las terminaciones nervio-
sas simpáticas y la captación tisular desaparece después
de la desnervación (este aspecto fue revisado por Bro-
wnstein y Hoffman, 1994). Estas y otras pruebas sugieren
la presencia de transportadores de la membrana plasmáti-
ca de neuronas simpáticas que podrían captar las catecola-
minas. El sistema de transporte de aminas a través de las
membranas axoplásmicas depende del Na 1 , y lo bloquean
de manera selectiva diversos fármacos, entre ellos la co-
caína y antidepresores tricíclicos como la imipramina. Este
transportador tiene gran afinidad por la noradrenalina, y
afinidad un tanto más baja por la adrenalina; el agonista fi-
adrenérgico sintético isoproterenol no es un sustrato para
este sistema. El proceso de captación neuronal se ha deno-
minado captación 1 (Iversen, 1975). Se han identificado
diversos transportadores de neurotransmisores altamente
específicos por técnicas de purificación de proteínas o de
clonación de la expresión. Se han hallado transportadores
de gran afinidad, por ejemplo, para dopamina, noradrena-
lina, serotonina y diversos aminoácidos transmisores (Ama-
ra y Kuhar, 1993; Brownstein y Hoffman, 1994). Estos
transportadores son miembros de una familia extensa que
comparte motivos estructurales comunes, en particular las
espirales transmembrana 12 putativas. Estos transportado-
res de !a membrana plasmática parecen tener mayor espe-
cificidad por los sustratos que los transportadores vesicu-
lares. En realidad, estos sistemas de transporte pueden
considerarse como blancos ("receptores") de fármacos
específicos como la cocaína (transportador de dopamina)
o la fluoxetina (transportador de serotonina).
Ciertos fármacos simpaticomiméticos (p. ej., efedrina,
tiramina) producen algunos de sus efectos de manera indi-
recta, sobre todo al desplazar a la noradrenalina desde los
sitios de fijación en las terminaciones nerviosas hacia el
líquido extracelular, sitio en el que el transmisor endóge-
no liberado actúa, a continuación, a nivel de los lugares
receptores de las células efectoras. Son complejos los me-
canismos por medio de los cuales las aminas simpaticomi-
méticas de acción indirecta descargan noradrenalina a partir
de las terminaciones nerviosas. Todos estos agentes son
sustratos para la captación 1. Como resultado del trans-
porte a través de la membrana neuronal y su descarga en
el axoplasma, ponen al transportador disponible a nivel de
la superficie interior de la membrana para el transporte de
132 Sección I! Fármacos con acciones cu ¡as uniones sinápticas y neuroefeeluras
noradrenalina hacia al exterior ("difusión de recambio fa-
cilitada"). Además, estas aminas movilizan a la noradre-
nalina almacenada en las vesículas al competir por el pro-
ceso de captación vesicular. La reserpina, que agota las
reservas vesiculares de noradrenalina, inhibe también su
mecanismo de captación pero, en contraste con las aminas
simpaticomiméticas de acción indirecta, entra en la termi-
nación nerviosa adrenérgica por difusión pasiva a través
de la membrana axoniana (Bónischy Trendelenburg, 1988).
Estas actividades de las aminas simpaticomiméticas de
acción indirecta concurren con el fenómeno á$ taquifílaxia.
Por ejemplo, la administración repetida de tiramina culmi-
na pronto en disminución de la eficacia, en tanto que la
administración repetida de noradrenalina no la reduce y,
en realidad, revierte la taquifílaxia a la tiramina. Aunque
estos fenómenos no han podido explicarse de manera sa-
tisfactoria, se han propuesto diversas hipótesis. Una posi-
ble explicación de la taquifílaxia a la tiramina, y a los agen-
tes simpaticomiméticos de acción semejante, consiste en
que la reserva de neurotransmisor disponible para el des-
plazamiento por estos fármacos es pequeña en relación con
la cantidad total almacenada en la terminación nerviosa
simpática. Se piensa que esta reserva reside en proximidad
estrecha con la membrana plasmática, y que la noradrena-
lina de estas vesículas puede quedar sustituida por la amina
menos potente después de la administración repetida de la
última sustancia. En todo caso, la descarga del neuro-
transmisor por desplazamiento no conlleva descarga de la
dopamin-/í-hidroxilasa, y no requiere Ca z+ extracelular; por
tanto, se supone que no se caracteriza por exocitosis.
Existe también un sistema extraneuronal de transporte
de aminas, denominado captación 2, que manifiesta una
afinidad baja por la noradrenalina, un poco mayor por la
adrenalina, y aún mayor por el isoproterenol. Este proceso
de captación es omnipresente y se encuentra en las células
guales, hepáticas, miocárdicas y de otro tipo. La capta-
ción 2 no es inhibida por la imipramina o la cocaína. AI
parecer tiene una importancia fisiológica relativamente
pequeña, a menos que se interrumpa el mecanismo de cap-
tación neuronal (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980).
Puede ser de mayor importancia en la eliminación de las
catecolaminas circulantes que en el retiro de las aminas
que se han descargado desde las terminaciones nerviosas
adrenérgicas.
Descarga de catecolaminas. No se ha esclarecido la se-
cuencia total de etapas por medio de las cuales el impulso
nervioso efectúa la descarga de noradrenalina desde las
fibras adrenérgicas. En la médula suprarrenal, el aconteci-
miento desencadenante es la liberación de ACh por las fi-
bras preganglionares y su interacción con los receptores
nicotinicos sobre las células cromafines para producir
despolarización localizada; una etapa sucesiva es la entra-
da del Ca 2+ en estas células, que da por resultado expul-
sión del contenido granular por exocitosis y en el que se
incluyen adrenalina, ATP, algunos péptidos neuroactivos
o sus precursores, cromograninas y dopamm-/3-hidroxila-
sa (DBH) (Winkler y col., 1986). Asimismo, la entrada del
Ca 2 t desempeña una función esencial en el acoplamiento
del impulso nervioso, la despolarización de la membra-
na y la abertura de los canales del Ca í + con compuerta
de voltaje, con liberación de noradrenalina a nivel de las
terminaciones nerviosas adrenérgicas. La actividad inten-
sificada del sistema nervioso simpático conlleva un au-
mento de la concentración tanto de D B H como de cromo-
graninas en la circulación, lo cual inclina a favor que el
proceso de descarga después de la estimulación nerviosa
adrenérgica abarca también la exocitosis.
Las fibras adrenérgicas pueden conservar la excreción
de noradrenalina durante periodos prolongados de estimu-
lación sin agotar sus reservas, en tanto que no se trastor-
nen la síntesis y captación del transmisor. Para satisfacer
las demandas incrementadas de noradrenalina, entran en
acción mecanismos reguladores que abarcan activación de
la tirosinhidroxiíasa y de la dopamín-/f-hidroxilasa (véase
antes).
Terminación de las acciones de las catecolaminas. Las
acciones de noradrenalina y adrenalina terminan en: 1)
recaptación de las mismas en las terminaciones nerviosas,
2) dilución por difusión hacia el exterior del surco del in-
tersticio y captación en sitios extraneuronales, y 3) trans-
formación metabólica. Son dos enzimas las importantes
en las etapas iniciales de la transformación metabólica de
las catecolaminas: monoaminooxidasa ( M A O ) y catecol-
O-metil transferasa (COMT; Axelrod, 1966;Kopin, 1972).
Sin embargo, resulta evidente que se carece de una vía
enzimática poderosa, como la brindada por la AChE, en el
sistema nervioso adrenérgico. La importancia de la recap-
tación neuronal de las catecolaminas se pone de manifies-
to por las observaciones de que los inhibidores de este pro-
ceso (p. ej., cocaína, imipramina) potencian los efectos del
neurotransmisor; tienen poco efecto los inhibidores de la
M A O y de la COMT. Sin embargo, el transmisor que se
libera dentro de la terminación nerviosa es metabolizado
por la M A O . La COMT, particularmente la del hígado,
desempeña una función de primera importancia en el me-
tabolismo de las catecolaminas endógenas circulantes y
administradas.
Tanto la MAO como la COMT están distribuidas con amplitud
por todo el cuerpo, incluso el encéfalo; las concentraciones más
altas de cada una se encuentran en hígado y riñon. Sin embargo,
hay muy poca COMT o ninguna en las neuronas adrenérgicas.
Existen diferencias definidas en las ubicaciones citológícas de
ambas enzimas; en tanto la MAO se relaciona principalmente
con la superficie exterior de las mitocondrias, aun de las que
están dentro de las terminaciones de las fibras adrenérgicas, la
COMT se localiza sobre todo en el citoplasma. Estos factores
tienen importancia tanto para identificar las vías metabólicas
primarias que siguen las catecolaminas en diversas circunstan-
cias, como para explicar los efectos de algunos fármacos. Se
 Capítulo 6 Ncuratransmisión 133

encuentran dos isozimas diferentes de la MAO en proporciones
ampliamente variables en distintas células del SNC y en los teji-
dos periféricos. Se dispone de inhibidores selectivos de estas
dos isozimas (cap. 19).
Las mayores proporciones de adrenalina y noradrenalina que
entran en la circulación desde la médula suprarrenal o después
de administración, o que se liberan por exocitosis a partir de
fibras adrenérgicas, resultan mediadas por la COMT hasta
metaadrenalina o normetaadrenalina, respectivamente (fig.
6-5). La noradrenalina que se libera dentro de las neuronas
por acción de fármacos como reserpina, se desamina al prin-
cipio por acción de la MAO hasta 3,4-dihidroxifenilglÍcolal-
dehido (DOPGAL; fig. 6-5). El aldehido se reduce por acción de
la reductasa del aldehido hasta el glicol denominado 3,4-dihi-
droxifeniletilenglicol (DOPEG), o se oxida por acción de la al-
dehido deshidrogenasa para formar ácido 3,4-dihidroximandélico
(DOMA). El ácido 3-metoxi-4-hidroximandélÍco (llamado por
lo general, pero de manera incorrecta, ácido vanililmandélico
[VMA]) es el principal metabolito de las catecolaminas que se
excretan por la orina. El producto correspondiente de la degra-
dación metabólica de la dopamina, que no contiene grupo hi-
droxilo en la cadena lateral, es el ácido homovanílico (HVA). En
la figura 6-5 se describen otras reacciones metabólicas. La me-
dición de las concentraciones de catecolaminas y sus metaboli-
tos en sangre y orina es útil para el diagnóstico de feocromocito-
ma, tumor secretor de catecolaminas de la médula suprarrenal.

r H_!K • * i
HO, H
HO. H .H
MOA MOA I /
HO
~Q- C—CH2—NH2
I
OH
HO C—CH2-N
I
OH
\
CH 3

Noradrenalina DOPGAL Adrenalina

Aldehido
deshidrogenasa

CH,0

HO Q>—C—CHe-NH2 HO
HO, H
-c— c—
OH

HO
HO,
H
I
c—r>
O
II
OH
v
C—CH2-N
r
I I i " \
OH OH H OH OH CH3

Normetanefrina DOPEG DOMA Metanefrina

COMT COMÍ

CH,0. CH.,0
H OH H O
I II
HO -C—-C— H HO c—c- OH
I I I
OH H OH

MOPEG VMA

Aldehido reductasa Aldehido

deshidrogenasa

MOA MOA
I HO^Q^C-C-H I
1- OH -I

MOPGAL
Fig. 6-5. Etapas de la eliminación metabólica de las catecolaminas.
Tanto la noradrenalina conio la adrenalina se desaminan primero de manera oxidativa, por acción de la monoaminooxidasa (MAO), hasta 3,4-
dihidroxifenilglicolaldehído (DOPGAL), y a continuación se reducen hasta 3,4-dihidroxifeniletiIenglicol (DOPEG) o se oxidan hasta ácido 3,4-
dihidroximandélico (DOMA). De otra manera, se pueden metilar inicialmente por acción de la catecol-O-metil transferasa (COMT) hasta
normetanefrina y metanefrina, respectivamente. La mayor parte de los productos de cualquier tipo de reacción se metabolizan luego por efecto
de otra enzima, para formar los productos excretorios principales 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG o MHPG) y ácido 3-metox¡-4-
hidroximandélico (VMA). El MOPEG libre se convierte en gran medida en VMA. Las aminas glicólicas, y en cierto grado las O-metiladas y las
catecolaminas, se pueden conjugar con los sulfatas o los glucurónidos correspondientes (con autorización de Axelrod, 1966; y otros).
I?¿ •in» H F(h>va,:>: tirrio/i-.' • i'ti i'e/.s uhit»iv-< sinápticu:, \ nciiroí'/i'rir

Los inhibidores de la MAO (p. ej., pargilina, nialamida) pue-
den producir incremento en la concentración de noradrenalina,
dopamina y 5-HT en el encéfalo y otros tejidos, fenómeno que
conlleva diversas consecuencias farmacológicas. No se puede
atribuir acción farmacológica alguna sobresaliente a la inhibi-
ción de la COMT.
Clasificación de los receptores adrenérgicos. De im-
portancia crucial para comprender los efectos tan diversos
de las catecolaminas y los agentes simpaticomiméticos re-
lacionados es estar al tanto de la clasificación y las propie-
dades de los diferentes tipos de receptores adrenérgicos.
La identificación de las características de estos receptores
y de las vías bioquímicas y fisiológicas que regulan ha
incrementado el conocimiento sobre los efectos al parecer
contradictorios y variables de las catecolaminas sobre los
diversos sistemas orgánicos. Aunque relacionados desde
el punto de vista estructural (véase más adelante), son di-
ferentes los receptores adrenérgicos que regulan los diver-
sos procesos fisiológicos al controlar la síntesis o la des-
carga de cierta variedad de segundos mensajeros (cuadros
6-3 y 6-4).
Ahlquist (1948) postuló por primera vez la existencia
de más de un receptor adrenérgico; basó su hipótesis en un
estudio sobre las habilidades de adrenalina, noradrenalina
y otros agonistas relacionados para regular los diversos
procesos fisiológicos. Se sabía que estos fármacos podrían
producir contracción y relajación del músculo liso según
el sitio, la dosis y el agente elegido. Por ejemplo, se cono-
cía que la noradrenalina ejerce efectos excitadores poten-
tes sobre el músculo liso, y actividad correspondientemente
baja como inhibidor; el isoproterenol puso de manifiesto
el patrón de actividad opuesto. La adrenalina podría tanto
excitar como inhibir al músculo liso. Por tanto, Ahlquist
propuso las designaciones cty/? para los receptores ubica-
dos sobre el músculo liso, en el cual las catecolaminas pro-
ducen reacciones excitadoras e inhibidoras, respectivamen-
te (una excepción es el intestino, el cual casi siempre se
relaja por activación de los receptores a o/f-adrenérgicos).
El orden de potencia de los agonistas es isoproterenol >
adrenalina > noradrenalina para los receptores /J adrenér-
gicos, y adrenalina > noradrenalina » isoproterenol para
los receptores a-adrenérgicos (cuadro 6-3). Esta clasifica-

Cuadro 6-3. Características de los subtipos de receptores adrenérgicosc 1

Receptor Agonistas Antagonistas Tejido Respuestas

Adr ^ Ñor » Iso Prazosina Músculo liso vascular Contracción

Fenilefrina Músculo liso genitourinario Contracción
Hígado 3 Glucogenólisis; gluconeogénesis
Músculo liso intestinal Hiperpolarización y relajación
Corazón Aumento de la tuerza contráctil; arrit-
mias

Adr > Ñor » Iso Yohimbina Islotes pancreáticos (células ¡}) Disminución de la secreción de in-
Clonidína sulina
Plaquetas Agregación
Terminaciones nerviosas Disminución de la descarga de Ñor
Músculo liso vascular Contracción

Iso > Adr = Ñor Metoprolol Corazón Aumento de la fuerza y el ritmo de

Dobutamina CGP20712A contracción y de la velocidad de
conducción AV nodal
Células yuxtag lome rulares Aumento de la secreción de renina

Iso > Adr » Ñor ICI 118551 Músculo liso (vascular, bronquial, Relajación
Terbutalina gastrointestinal y genitourinario)
Músculo estriado Glucogenólisis; captación del K*
Hígado 1 Glucogenólisis; gluconeogénesis

Iso = Ñor > Adr ICI 118551 Tejido adiposo Lipólisis

BRL 37344 CGP207I2A
1
Este cuadro brinda ejemplos de los fármacos que actúan sobre los receptores adrenérgicos, y de la !ocalización de los subtipos de receptores adrenérgicos.
Adrenalina, Adr; noradrenalina, Ñor; isoproterenol, Iso.
;
Se conocen por lo menos tres subtipos de receptores al y /¡2-adrenérgicos, pero no se han definido con claridad las distinciones en su mecanismo de
acción y su localización tisular.
* En algunas especies (como la rata) las reacciones metabólicas en el hígado son mediadas por receptores a,-adrenérgicos, en tanto que en otras (como el
perro) participan de manera predominante los receptores 02-adrenérgicos. Ambos tipos de receptores parecen contribuir a las reaciones en el ser humano.
4
Las reacciones metabólicas en los adipocitos y en algunos otros tejidos con características farmacológicas atipicas pueden ser mediadas por este subtipo
de receptor. La mayor parte de los antagonistas de los receptores/í-adrenérgicos (incluso el propranolol) no bloquean estas reacciones.
 Cuadro 6-4. Receptores adrenérgicos y sus sistemas efectores
Receptor
adrenérgico Proteína G
fa G,
ft Gs
A G,
Subtipos a, 0,
Gq
G„ G,/G 0
G,
Subtipos a2 G„ l , 2 l 3
Gj (subunidades py)
G„
¿G, q ?
ción inicial de los receptores adrenérgicos se corroboró al
identificar que algunos antagonistas producen bloqueo se-
lectivo de los efectos de los impulsos nerviosos adrenér-
gicos y de los agentes simpaticomiméticos a nivel de los
receptores a-adrenérgicos (p. ej., fenoxibenzamina), en
tanto que otros producen bloqueo /í-adrenérgico selectivo
(p. ej., propranolol).
Los receptores /J-adrenérgicos se subclasificaron aún en
/?, (p. ej., los del miocardio) y p*2 (músculo liso y la mayor
parte de los otros sitios) porque adrenalina y noradrenali-
na son, en esencia, equipotentes en los primeros sitios, en
tanto que la adrenalina es 10 a 50 veces más potente que la
noradrenalina en los últimos (Lands y col., 1967). De ma-
nera subsecuente, se desarrollaron antagonistas que dis-
tinguen entre los receptores^ y pVadrenérgicos (cap. 10).
Hace poco se aisló un gen humano que codifica un tercer
receptor p'-adrenérgico (designado /í3) (Emorine y col.,
1989; Granneman y col., 1993). Como el receptor jS3 es
cerca de 10 veces más sensible a la noradrenalina que a la
adrenalina, y relativamente resistente al bloqueo por anta-
gonistas como el propranolol, puede mediar reacciones a
las catecolaminas en sitios con características farmacoló-
gicas "atípicas" (p. ej., tejido adiposo). Sin embargo, no se
ha dilucidado aún la función de este receptor en la regula-
ción de la lipólisis en el ser humano (Rosenbaum y col.,
1993; Krief y col., 1993; Lonnqvist y col., 1993).
En la actualidad se reconoce también heterogeneidad
entre los receptores a-adrenérgicos. La distinción inicial
se basó en consideraciones funcionales y anatómicas cuan-
do se percibió que la noradrenalina y otros agonistas a~
adrenérgicos podían inhibir en grado profundo la descar-
ga de noradrenalina desde las neuronas (Starke, 1987; fig.
6-4). De hecho, cuando se estimulan nervios simpáticos
en presencia de ciertos antagonistas «-adrenérgicos, se
incrementa en grado notable la cantidad de noradrenalina
liberada por cada impulso nervioso. Este efecto inhibidor
Ejemplos de algunos
efectores bioquímicos
t Adenilil ciclasa,
t con canales del Ca I+ del tipo L
t Adeniiil ciclasa
t Adenilil ciclasa
t Fosfolipasa C
t Fosfolipasa D
t Fosfolipasa A3
¿ t ? Canales del Ca í (
i Adenilil ciclasa
t Canales del K+
i Canales del Ca!* (tipos L y N)
T PLC,PLA 2
de retroalimentación de la noradrenalina sobre su descar-
ga desde las terminaciones nerviosas se encuentra media-
do por receptores a que desde el punto de vista farmacoló-
gico son distintos de los receptoresa posinápticos clásicos.
De conformidad con lo anterior, estos receptores a pre-
sinápticos se designaron a2, en tanto que los receptores a
"excitadores" posinápticos se designaron ai (Langer y
Lehmann, 1988). Compuestos como la clonidina son ago-
nistas más potentes a nivel de los receptores a2 que de los
a,; en contraste, fenilefrina y metoxamina activan de ma-
nera selectiva a los receptores a2 posinápticos. Aunque hay
pocas pruebas de que los receptores a,-adrenérgicos fun-
cionen de manera presináptica en el sistema nervioso au-
tónomo, hoy está claro que los receptores a2-adrenérgicos
se encuentran también en sitios posinápticos o no sinápticos
en diversos tejidos. Por ejemplo, la estimulación de los
receptores a2 posinápticos en el encéfalo conlleva reduc-
ción de los impulsos simpáticos que salen del SNC, y pa-
rece ser la causa de un componente importante del efecto
antihipertensivo de fármacos como la clonidina (cap. 10).
Por tanto, se ha abandonado el concepto anatómico de re-
ceptores a2 presinápticos y a j -adrenérgicos posinápticos,
a favor de una clasificación farmacológica y funcional (cua-
dro 6-3).
Pruebas recientes indican que hay heterogeneidad adi-
cional de los receptores tanto a¡ como a2-adrenérgicos
(Bylund, 1992). Son tres los receptores a,-adrenérgicos
definidos desde el punto de vista farmacológico y clonados
(a, A , a,B, a1D; cuadro 6-5), y en estudios recientes se han
demostrado diferencias en la distribución tisular entre los
subtipos. De todas maneras, no se han aclarado en su ma-
yor parte las peculiares propiedades funcionales de los di-
ferentes subtipos de receptores a,-adrenérgicos. Son tres
los receptores a 2 -adrenérgicos clonados (a2A, o;2B, a2C;
cuadro 6-5), En el encéfalo existen patrones muy defini-
dos de distribución de los subtipos de receptores a 2 -adre-
 1
í'cfío.'i ti /•'¡jr/mií n\ < un act.i'-ini"' en !<JP uniones siiiáplicu.í y ncuroefvctot'us
Cuadro 6-5.Subtipos de receptores a-adrenérgieos
Subtipo Gen localizado en el
farmacológico cromosoma humano núm:
«IA 8 5-metilurapidil (+)-
20
10
0:B
«2C
* La prazosina es también un antagonista no selectivo de subtipo de tos receptores a,-adrenérgicos.
t El ARC 239 bloquea al subtipo a ; B con mayor potencia que al subtipo cr2C-
nérgicos, y parece que el subtipo a2A representa al autorre-
ceptor presináptico (Aantaa y col., 1995).
Bases moleculares de la función de los receptores adre-
nérgicos. Las reacciones que ocurren después de la ac-
tivación de todos los tipos de receptores adrenérgicos
parecen resultado de los efectos mediados por la proteína
G sobre la generación de segundos mensajeros y sobre la
actividad de los canales de iones. Como se describió en el
capítulo 2, estos sistemas abarcan tres proteínas de inte-
racción: el receptor, la proteína G de acoplamiento y las
enzimas efectoras o canales de iones. Las vías coinciden
en gran medida con las descritas en el caso de los recepto-
res muscarínicos y se resumen en el cuadro 6-4.
Estructura de los receptores adrenérgicos. Los recep-
tores adrenérgicos constituyen una familia de proteínas
sumamente relacionadas. Tanto en estructura como en fun-
ción, se relacionan también con los receptores de gran va-
riedad de otras hormonas y neurotransmisores que se aco-
plan a proteínas G. Esta familia más amplia de receptores
incluye a los colinérgicos muscarínicos, e incluso al "re-
ceptor de fotones" visual llamado rodopsina (Dohlman y
col., 1991; Stradery col., 1994; cap. 2). Fijación de ligan-
dos, marcación dirigida al sitio y mutagénesis han mostra-
do que las regiones de ampliación de membrana conser-
vadas tienen una participación crucial en la fijación de
ligandos (Strader y col., 1994; Hutchins, 1994). Estas re-
giones parecen crear un saco de fijación de ligandos aná-
logo al formado por las regiones de ampliación de mem-
brana de la rodopsina para acomodar al retinal, cromóforo
fijado de manera covalente, con modelos moleculares que
Agonistas Antagonistas Localización
selectivos Selectivos tisular
Corazón, hígado, cerebe-
niguldipina lo, corteza cerebral,
" próstata, pulmón, con-
ducto deferente
WB4101 (afinidad baja) Riñon, bazo, aorta, pul-
món, corteza cerebral
Aorta, corteza cerebral,
próstata, hipocampo
Oximetazolina Plaquetas, corteza cere-
bral, locus ceruleus,
médula espinal
Prazosina*: ARC 239f Hígado, riñon
Prazosina*; ARC 239t Corteza cerebral
colocan catecolaminas en sentido horizontal (Strader y col.,
1994) o perpendicular (Hutchins, 1994) en la bicapa.
Receptores ^-adrenérgicos. Los tres receptores ^-adre-
nérgicos comparten una identidad de secuencia de ami-
noácidos cercana a 60% dentro de los dominios supuestos
de ampliación de la membrana, donde se encuentra el saco
de fijación de ligandos para adrenalina y noradrenalina.
Con base en los resultados de la mutagénesis dirigida ha-
cia el sitio (Strader y col., 1994; Ostrowski y col., 1992),
se han identificado aminoácidos individuales en el recep-
tor ^2-adrenérgico que interactúan con cada uno de los gru-
pos funcionales sobre la molécula agonista de cateco-
lafnina. Por tanto, el grupo amino protonado del ligando
parece formar un puente salino con el aminoácido Asp" 3
en el tercer dominio de ampliación transmembrana. Este
residuo Asp se conserva en todos los receptores amino-
biógenos (es decir, adrenérgicos, dopaminérgicos, musca-
rínicos colinérgicos y serotoninérgicos). Resulta interesante
que, en la rodopsina, el retinal está ligado de manera
covalente con Lys296 en la espiral 7, pero que el contraión
supuesto para esta base de Schiff es aportado por la cade-
na lateral de Glu" 3 , localizada sobre la vuelta helicoidal
por arriba de la posición de Asp" 3 en el receptor /?-adre-
nérgico en la espiral 3. Se ha encontrado que otros resi-
duos dentro de los dominios transmembrana participan de
manera particular en las interacciones antagonistas. Por
ejemplo, Asn312, en la espiral 7, parece interactuar con el
oxígeno fenoxílico que se encuentra en muchos de los an-
tagonistas /S-adrenérgicos más potentes.
Todos los receptores ^-adrenérgicos estimulan a la
adenilil ciclasa por interacción con G5 (cap. 2; Taussig y

-Gilman, 1995). La estimulación del receptor produce acu-
mulación de cAMP, activación de la proteincinasa depen-
diente del c A M P y trastorno de la función de gran número
de proteínas celulares, como resultado de su fosforilación
(véase más adelante). Por añadidura, G s puede intensificar
directamente la activación de los canales del Ca 2+ sensi-
bles al voltaje en la membrana plasmática de los músculos
estriado y cardiaco (Brown y Bimbaumer, 1988); esta ac-
ción puede ofrecer un medio adicional para regular la fun-
ción de estos tejidos.
La proteincinasa dependiente del cAMP se considera, en ge-
neral, el principal receptor intracelular para el cAMP. Existe como
tetrámero (R2C2), constituido por dos subunidades regulado-
ras (R) y dos catalíticas (C). La fijación del cAMP produce di-
sociación de las subunidades reguladoras, como resultado de
una disminución de 10 000 a 100 000 veces en la afinidad de R
por C, con activación resultante de las subunidades cataliticas
(Taylor y col., 1992; Francis y Corbin, 1994). A continuación, la
fosforilación de diversas proteínas celulares produce reacciones
características de las que generan los agonistas /J-adrenérgicos.
Cuando se retira el estímulo, la desfosforilación de los diversos
sustratos proteínicos es catalizada por fosfoprnteína fosfatasas.
Un ejemplo muy claro de estos mecanismos es la activación
de la fosforilasa hepática del glucógeno, enzima que promueve
la fase limitante del ritmo en la glucogenólisis, o conversión del
glucógeno en glucosa 1-fosfato. Esta activación es, en sí misma,
resultado de una cascada de reacciones de fosforilación. La
proteincinasa dependiente del cAMP cataliza la fosforilación de
la cinasa de la fosforilasa y, por tanto, la activa; a su vez, esta
cinasa fosforila y activa a la fosforilasa. Esta secuencia de fos-
forilaciones sucesivas permite una amplificación considerable
de la señal inicial. Por tanto, sólo es necesario estimular a unos
cuantos receptores para activar a un gran número de moléculas
de fosforilasa en un periodo muy breve.
De manera concurrente con la activación de la fosforilasa he-
pática del glucógeno, la proteincinasa dependiente del cAMP
cataliza también la fosforilación y la inactivación de otra enzi-
ma, la sintetasa del glucógeno, que cataliza la transferencia de
unidades glucosilo desde la UDP-glucosa hasta glucógeno. Este
efecto disminuye la tasa neta de síntesis de glucógeno a partir de
la glucosa. Los efectos dobles del cAMP de intensificar la con-
versión de glucógeno en glucosa y disminuir la síntesis de glu-
cógeno a partir de glucosa, se suman al incremento de la excre-
ción de este azúcar desde el hígado.
Tipos semejantes de reacciones dan por resultado activación
de la triglicérido lipasa en tejido adiposo, con descarga incre-
mentada resultante de ácidos grasos libres. La lipasa se activa
cuando la fosforila la proteincinasa dependiente del cAMP. Las
catecolaminas brindan una provisión incrementada de sustrato
para el metabolismo oxidativo por este mecanismo.
En corazón, la estimulación de los receptores /?-adrenérgicos
produce reacciones inotrópicas y cronotrópicas positivas. Des-
pués de estimulación /?-adrenérgica se identifica un incremento
de las concentraciones intracelulares de cAMP y un aumento de
la fosforilación de las proteínas como tropotiina y fosfolambán.
Aunque estos acontecimientos de fosforilación parecen influir
tanto en las acciones como en la eliminación del Ca2+ celular,
otros fenómenos pueden contribuir también a la reacción ino-
Capitula 6 Neurotmnsmi'íión i 37
trópíca; por ejemplo, la activación directa de los canales del Ca2+
sensibles al voltaje por la proteína Gs.
Receptores a-adrenérgicos. Se han clonado seis genes
distintos de los receptores a-adrenérgicos; tres genes a,
(«iA) Oís. «IDÍ Ford y col., 1994) y tres genes a 2 (CC2A, a2n,
#2c; Bylund, 1992). Todas las secuencias de aminoácidos
deducidas se ajustan al paradigma bien establecido de los
siete receptores acoplados con proteína G que abarcan la
membrana. Aunque no se han investigado tan a fondo como
los receptores /í-adrenérgicos, los aspectos estructura-
les generales y su relación con la función de la fijación
del ligando y la activación de proteína G parecen concor-
dar con los establecidos en el capítulo 2, y con lo señalado
en párrafos previos sobre los receptores /J-adrenérgicos.
Dentro de los dominios de amplitud de la membrana, los
tres receptores úr,-adrenérgicos comparten una identidad
aproximada de 75% en cuanto a residuos aminoácidos, al
igual que los tres receptores a2-adrenérgicos, pero los sub-
tipos a, y ct2 no son más semejantes que lo que son los
subtipos a y § (de 30 a 40%).
Receptores ctj-adrenérgicos. Como se ilustra en el cuadro 6-
4, los receptores a 2 -adrenérgicos se acoplan a diversos efectores
(Aantaa y col., 1995; Lomasrey y col., 1991; Bylund, 1992). La
inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa fue el primer efecto
observado, pero en algunos sistemas la enzima recibe estimula-
ción en realidad de los receptores a2, ya sea de unidades G, fiy
(tipos de adenilil ciclasa II y IV) o estimulación directa débil de
Gs. No ha podido esclarecerse hasta hoy la importancia fisioló-
gica de estos últimos procesos. Los receptores a2-adrenérgicos
activan a los canales del K+ con compuerta de proteína G, lo que
da por resultado hiperpolarización de la membrana. En algunos
casos (p. ej., neuronas colinérgicas del plexo míentéríco), esto
puede ser dependiente del Ca2*, en tanto que en otros (p. ej.,
receptores muscarínicos de acetilcolina en los miocitos auricu-
lares) no lo es y resulta del acoplamiento directo mediado por
proteína G de los receptores en los canales del K*. Los recepto-
res ¿£radrenérgicos pueden también inhibir a los canales del Ca2*
con compuerta de voltaje; esto es mediado por las proteínas G„.
Otros sistemas de segundo mensajero relacionados con la acti-
vación del receptor a 3 -adrenérgico incluyen acelerador del in-
tercambio de Na+ e H+, estimulación de la actividad fi2 de fosfo-
lipasa C, y movilización del ácido araquidónico, incremento de
la hidrólisis de la polifosfoinositida, e incremento de la disponi-
bilidad intracelular del Ca ! \ Este último fenómeno participa en
el efecto de contracción del músculo liso de los agonistas a2.
Aunque los receptores a r adrenérgÍcos pueden activar diversas
vías de señalización, no está clara la contribución precisa de cada
una a los muchos procesos fisiológicos (Limbirt, 1988).
Receptores a,-adrenérgicos. La estimulación de estos recepto-
res da por resultado regulación de, por lo menos, cuatro siste-
mas efectores (Lomasney y col., 1991; Bylund, 1992). El modo
primario de transducción de señales consiste en la movilización
de) Ca2* intracelular desde Jos sitios endoplásmicos de almace-
namiento. Este incremento del Ca2+ intracelular se considera, en
la actualidad, resultado de activación de isoformas de fosfolipa-
sa C^ a través de la familia Gq de proteínas G. La hidrólisis de
 ' i í ' K f í ((.•/<.'<.•((!!•£( >
polifosfoinosítidos fijos a la membrana por vía de la fosfolipasa
C da por resultado generación de dos segundos mensajeros:
diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). El IP3 esti-
mula la descarga del Ca2* desde las reservas intracelulares, por
medio de un proceso específico mediado por receptores, en tan-
to que el DAG es un activador potente de la proteincinasa C
(Berridge, 1993; cap. 2). Un componente de primera importan-
cia de las reacciones que ocurren después de la activación del
receptor consiste en la regulación de diversas proteincinasas.
Además de la proteincinasa C, activada por Ca2+ y diacilglicerol,
éstas incluyen un grupo de proteincinasas sensibles a Ca2* y
calmodulina (Tanaka y Nishizuka, 1994; Schulman y col., 1992;
Nishizuka, 1992). Por ejemplo, los receptores a,-adrenérgicos
regulan la glucogenólisis hepática en algunas especies anima-
les. Este efecto es resultado de activación de la cinasa y la fosfo-
rilasa por el Ca2+ movilizado, auxiliado por la inhibición de la
sintetasa del glucógeno causada por la fosforilación mediada por
la proteincinasa C. Esta última fosforila muchos sustratos, in-
cluso proteínas de la membrana, como canales, bombas y pro-
teínas de intercambio iónico (p. «/'., ATPasa de transporte del
Ca2+). Estos efectos producen, al parecer, regulación de diversas
conductancias de iones.
La estimulación a,-adrenérgica de la fosfolipasa A2 produce
descarga de araquidonato libre, que a continuación se desplaza
por las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa hasta las
prostaglandinas y los leucotrienos con bioactividad, respectiva-
mente (cap. 26). La estimulación de la actividad de la fosfolipa-
sa A2 por diversos agonistas (entre ellos adrenalina, que actúa a
nivel de los receptores er,-adrenérgicos) ocurre en muchos teji-
dos y en muchas líneas celulares, lo que sugiere que este efector
tiene importancia fisiológica. La fosfolipasa D hidroliza la fos-
fatidilcolina para producir ácido fosfatídíco (PA). Aunque por sí
solo el PA puede actuar como segundo mensajero al descargar
Ca3+ desde las reservas intracelulares, se metaboliza también
hasta el segundo mensajero DAG. En estudios recientes se ha
demostrado que la fosfolipasa D es un efector del factor ribo-
silante de ADP (ARF), lo cual indica que la fosfolipasa D puede
desempeñar una función en el tránsito por la membrana. Por úl-
timo, algunas pruebas realizadas en el músculo liso vascular se-
ñalan que los receptores cti-adrenérgicos regulan al canal del
Ca2* por vía de una proteina G.
En casi todos los tipos de músculo Uso, las concentraciones
incrementadas del Ca3* celular generan finalmente contracción,
como resultado de activación de proteincinasas sensibles al Ca2+,
como la miosincinasa de cadena ligera dependiente de la calmo-
dulina: la fosforilación de la cadena ligera de la miosina conlle-
va desarrollo de tensión (Stull y col., 1990). En contraste, las
concentraciones incrementadas del Ca2+ intracelular resultantes
de la estimulación de los receptoresaradrenérgicos en el múscu-
lo liso gastrointestinal producen hiperpolarización y relajación
al activar a los canales del K* dependientes del Ca2* (Bolton y
col., 1990; McDonald y col., 1994).
Localización de los receptores adrenérgicos. Los recepto-
res a2 y ^-adrenérgicos localizados a nivel presináptico satisfa-
cen funciones importantes en la regulación y descarga de neuro-
transmisores desde las terminaciones nerviosas simpáticas. Los
receptores a2-adrenérgicos presinápticos pueden mediar también
la inhibición de la descarga de neurotransmisores distintos de la
noradrenalina en los sistemas nerviosos central y periférico. Los
receptores tanto et2 como /?2-adrenérgicos están también locali-
zados en sitios posinápticos; por ejemplo, sobre muchos tipos
de neuronas del cerebro. En los tejidos periféricos los receptores
a2-adrenérgicos posinápticos se encuentran en células de músculo
liso vasculares y de otros tipos (en las que median la contrac-
ción), adipocitos y muchos tipos de células epiteliales secreto-
ras (intestinales, renales, endocrinas). Los receptores$¡-adrenér-
gícos posinápticos se pueden encontrar en miocardio (donde
median la contracción) y también en células vasculares y de
músculo liso de otros tipos (donde median la relajación). Los
receptores tanto a2 como /33-adrenérgicos se ubican en sitios re-
lativamente remotos de las terminaciones nerviosas que descar-
gan noradrenalina. Estos receptores extrasinápticos se encuen-
tran, de manera característica, en las células de músculo liso
vascular y en elementos sanguíneos (plaquetas y leucocitos), y
se activan de manera preferente por acción de catecolaminas cir-
culantes, en particular la adrenalina.
En contraste, los receptores a¡ y jS,-adrenérgicos parecen es-
tar localizados principalmente en la vecindad inmediata de las
terminaciones nerviosas adrenérgicas en órganos blanco perifé-
ricos, colocados de manera estratégica para que se activen du-
rante la estimulación de estos nervios. Estos receptores están
también muy difundidos en el encéfalo del mamífero.
Aún no han podido esclarecerse por completo las distribucio-
nes celulares de tres subtipos de receptores erradrenérgicos y
tres ctj-adrenérgicos. Datos recientes obtenidos de estudios en
los que se efectúa hibridación in situ de mRNA receptor y anti-
cuerpos receptores específicos de subtipo indican que los recep-
tores a2A-adrenérgicos del encéfalo pueden ser tanto presinápticos
como posinápticos, y que este subtipo de receptor funciona como
su autorreceptor presináptico en las neuronas noradrenérgicas
centrales (Aantaa y col-, 1995).
Refractariedad a las catecolaminas. Cuando las células
y tejidos sensibles a las catecolaminas se exponen a ago-
nistas adrenérgicos, se produce disminución progresiva de
su habilidad para reaccionar a dichos compuestos. Este
fenómeno se denomina, de manera variable, refractariedad,
desensibilización o taquifilaxia, y limita en grado impor-
tante la eficacia terapéutica y la duración de la acción de
las catecolaminas y otros agentes (cap. 2). Aunque son fre-
cuentes las descripciones de estos cambios adaptativos, no
se han dilucidado por completo los mecanismos. Se han
estudiado con mayor amplitud en células que sintetizan
cAMP por reacción a ¡os agonistas j8-adrenérgicos.
Existen pruebas de puntos múltiples de regulación de la
reactividad, entre ellos receptores, proteínas G, adenilil
ciclasa y fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (Benovic y
col., 1988). El patrón de refractariedad varía según el gra-
do en que se modifican los diversos componentes. En al-
gunos casos, sobre todo cuando se trastornan los propios
receptores, la desensibilización puede limitarse a las ac-
ciones de los agentes 0-adrenérgicos. Es lo que se deno-
mina desensibilización homologa. En otros casos, la esti-
mulación por un agonista /?-adrenérgÍco puede producir
disminución de la reactividad a gran variedad de estimula-
dores mediados por los receptores de la síntesis del cAMP.
Aunque esta desensibilización heteróloga quizá se deba
 Capitulo 6 Neurotransmisión 139

a cambios en los receptores, a menudo incluye la pertur-

bación de elementos más distales en la vía de señaliza-
ción.
Uno de los mecanismos más importantes en la regula-
ción expedita de la función de los receptores^-adrenérgicos
es la estimulación agonista de la fosforilación del recep-
tor, que disminuye la sensibilidad a la estimulación ulte-
rior de las catecolaminas. Diversas proteincinasas pueden
fosforilar a los receptores, pero en todos los casos el resul-
tado final es el mismo: menor acoplamiento con Gs y me-
nor estimulación de la adenilil ciclasa.
Mecanismos para la desensibilización heteróloga. Una
proteincinasa que fosforila a los receptores acoplados con
Gs es la proteincinasa dependiente del cAMP (PKA), la
cual es estimulada por activación de la adenilil ciclasa
mediada por receptores /?-adrenérgicos y la elevación sub-
secuente de las concentraciones intracelulares de cAMP.
Por tanto, esta cinasa permite concluir un ciclo regulador
de retroalimentación negativa, que fosforila y desensibiliza
al receptor encargado de su estimulación (Hausdorff y col.,
1990). Los sitios de fosforilación de la PKA sobre los re-
ceptores /?2-adrenérgicos se han identificado (en mapa)
Fig. 6-6. Sitio de fosforilación en el receptor fi2-tidrenérgico.
hasta la porción distal de la tercera asa citoplásmica y la
parte proximal de la cola citoplásmica carboxiterminal del En el lado extracelular de este modelo del receptor, S-S representa
receptor, y la desensibilización heteróloga ha sido parale- los puentes disulfüricos supuestos en dos asas extracelulares. Hacia
la terminación amino se ilustran los dos sitios de coincidencia para
la a la fosforilación del residuo en la tercera asa citoplás- la glucosilación ligada a N (tp). En el lado citoplásmico de este mo-
mica (Clark y col., 1989; indicado con el símbolo P2, fig. delo se ilustran los sitios de fosforilación por la proteincinasa de-
6-6). Es posible que la fosforilación cambie la configura- pendiente del cAMP (PKA; se señala como P en los círculos abier-
ción del receptor y, por tanto, altere el acoplamiento con tos) y la cinasa del receptor /?-adrenérgico (ySARK; se indica como P
en los círculos negros). La fosforilación de la terminación C del re-
GS(fig.6-6). .•;"•••" í V "* ! i / ; ; • ; _ ; / : ceptor /?-adrenérgico por la /JARK da por resultado fijación subse-
cuente de la /^-arrestina y trastorno del acoplamiento funcional entre
Mecanismos para la desensibilización homologa. Una pro- los receptores /?-adrenérgicos y Gs. La fosforilación de P por la
teincinasa dirigida al receptor, denominada cinasa del receptor proteincinasa dependiente del cAMP media la desensibilización
fí-adrenérgico (fiARK), fosforila los receptores sólo cuando es- heteróloga del receptor. La línea en zigzag indica la mitad palmitoil,
que está unida de manera covalente con Cys-341 en el receptor /?2-
tán ocupados por un agonista (Benovic y col., 1986). La/JARK adrenérgico. (con autorización de Collins et al., 1992).
es un miembro de una familia de por lo menos seis cinasas de
receptores acopladas con proteína G (GRK) que parecen fos-
forilar y regular a gran variedad de receptores acoplados con
proteína G (Inglese y col., 1993). Por ejemplo, la función de la 1990). La proteína homologa en el sistema visual se denomina
rodopsina "receptora" de la luz visual se encuentra regulada por arrestina ("paro"). La proteína arrestina se fija con mucho ma-
una enzima relacionada, rodopsincinasa. Cuando el agonista yor rapidez a las formas fosforiladas por GRK de los recepto-
activa al receptor /?-adrenérgico, interactúa con Gs, con lo que se res que a las formas no fosforiladas. Como sólo las formas "ac-
disocia en subunidades as y $y (cap. 2). El complejo de sub- tivadas" de los receptores /?-adrenérgicos y otros receptores ocu-
unidades Gpy9 que está unido a la membrana plasmática por un padas por agonistas son sustratos para las GRK, estas enzimas
grupo lípido (geranilgeranil), parece propiciar o estabilizar el ofrecen un mecanismo para lograr la desensibilización homolo-
enlace entre /?ARK y la membrana plasmática, lo cual facilita la ga o específica del agonista. Con excepción de la rodopsincinasa,
fosforilación del receptor ocupado y activado por el agonista no se sabe con certeza cuáles de las GRK regulan a qué recepto-
sobre residuos múltiples de serina localizados cerca de la termi- res.
nación carboxi de la cola citoplásmica del receptor (fig. 6-6). A Los agonistas promueven, además, un secuestro (internamien-
diferencia de lo que ocurre con la fosforilación del receptor me- to) rápido (minutos) y reversible de sus receptores y una "regu-
diada por PKA, esta modificación covalente del receptor por la lación decreciente" más lenta (horas) de los receptores, fenóme-
/?ARK no basta, por sí sola, para desensibilizar por completo su no en el cual disminuye el número real de receptores en la célu-
función. Más bien, debe haber una segunda reacción, en la cual la. Aún no ha podido esclarecerse la función del secuestro de
una proteína de "paro" se fija al receptor fosforilado e inhibe de receptores. Desde el punto de vista cuantitativo, quizá no contri-
manera estérica su acoplamiento con Gs. Esta proteína, denomi- buyan en grado importante los mecanismos de base a la desensi-
nada fí-arrestina, es una de una familia de proteínas que satisfa- bilización, en particular porque hay un alto grado de amplifica-
cen esta función en diferentes sistemas receptores (Lohse y col., ción entre la ocupación de los receptores /?-adrenérgicos y las
140 Sección II Fármacos con naciones en las uniones sinópticas y neurorfecíoras
reacciones finales mediadas por el cAMP. De todas maneras,
ciertas pruebas sugieren que puede producir desfosfonlación y
resensibilización de los receptores. La regulación decreciente
contribuye a la desensibilización a largo plazo de la función de
los receptores y, sin duda, está mediada por diversos procesos;
entre ellos, cambios en el ritmo de recambio de receptores, trans-
cripción del gen del receptor y recambio del mRNA del recep-
tor. Estos procesos son complejos y todavía no se conocen bien
(Collinsycol., 1992).
RELACIONES ENTRE LOS SISTEMAS
NERVIOSO Y ENDOCRINO
El concepto de que en ciertos sitios se secretan "humores"
que actúan en otras partes del cuerpo se remonta hasta la
época de Aristóteles. En términos modernos, la teoría de
la transmisión neurohumoral implica, por su propia desig-
nación, semejanzas por lo menos superficiales entre los
sistemas nervioso y endocrino. No obstante, en la actuali-
dad debe quedar claro que las semejanzas se extienden de
manera mucho más profunda, sobre todo con respecto al
sistema nervioso autónomo. En la regulación de la homeos-
tasia, este sistema es el encargado de la rápida adaptación
a los cambios del ambiente total, tanto a nivel de las sinap-
sis ganglionares como al de las terminaciones posganglio-
nares, mediante liberación de agentes químicos que ac-
túan de manera transitoria en sus sitios inmediatos de
descarga. En contraste, el sistema endocrino regula adap-
taciones más generalizadas y lentas, al liberar en la circu-
lación general hormonas que actúan en sitios distantes muy
diseminados durante periodos que duran minutos, horas o
días. Ambos sistemas tienen representaciones centrales de
primera importancia en el hipotálamo, lugar donde se
intregran entre sí y con las influencias subcorticales, corti-
cales y raquídeas. Puede decirse, por tanto, que la teoría
neurohumoral brinda un concepto unitario del funciona-
miento de los sistemas nervioso y endocrino, en el cual las
diferencias se relacionan en gran medida con las distan-
cias que recorren los mediadores descargados.
CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS
Las secciones precedentes contienen múltiples referencias
a las acciones de fármacos considerados, primordialmen-
te, instrumentos para la "disección" y esclarecimiento de
los mecanismos fisiológicos. En esta sección, se presenta
una clasificación de los fármacos que actúan sobre el sis-
tema nervioso periférico y sus órganos efectores durante
alguna etapa de la neurotransmisión. En los capítulos in-
mediatamente sucesivos, lo mismo que en otras partes de
esta obra, se describe la farmacología sistemática de los
miembros importantes de cada una de estas clases.
Cada etapa de la neurotransmisión (fig. 6-2) constituye
un punto potencial de intervención terapéutica; así se ilus-
tra en el esquema de la terminación adrenérgica y su sitio
posináptico (fig. 6-4). En el cuadro 6-6, donde se enume-
ran los compuestos representativos que actúan por los
mecanismos que se describirán a continuación, se resu-
men los fármacos que afectan a los procesos participantes
en cada etapa de la transmisión de las uniones tanto coli-
nérgica como adrenérgica.
Interferencia en la síntesis o la descarga del transmi-
sor. Fármacos colinérgicos. El hemicolinio (HC-3), com-
puesto sintético, "bloquea" al sistema de transporte por
medio del cual se acumula colina en las terminaciones de
las fibras colinérgicas, con lo que limita la síntesis de la
ACh almacenada disponible para la descarga (Birks y
Macintosh, 1957). El vesamicol bloquea el transporte de
ACh hacia el interior de las vesículas de almacenamiento,
con lo que previene su descarga. Se habló ya del sitio so-
bre la terminación nerviosa presináptica donde la toxina
botulínica inhibe la descarga de ACh; suele sobrevenir la
muerte por parálisis respiratoria. La toxina botulínica se
inyecta de manera local en el tratamiento de las distonías
musculares, las parálisis (cap. 9) y algunos trastornos of-
talmológicos que se caracterizan por espasmo de los múscu-
los oculares (cap. 65).
Fármacosadi•enérgicos. Laa-metiltirosína(metirosina)
bloquea la síntesis de noradrenalina al inhibir a la tirosinhi-
droxilasa, enzima que cataliza la etapa limitante del ritmo.
Por otra parte, la metildopa, inhibidor del L-aminoácido
descarboxilasa, muestra —como la propia dopa—, des-
carboxilación e hidroxilación sucesivas en su cadena late-
ral para formar el "falso neurotransmlsor" putativo a-
metilnoradrenalina. El bretilio y la guanetidina previenen
la descarga de noradrenalina por medio del impulso ner-
vioso. Sin embargo, tanto la guanetidina como el bretilio
pueden estimular de manera transitoria dicha descarga, por
su habilidad para desplazar a esta amina desde sus sitios
de almacenamiento. La guanetidina puede agotar también
en parte las reservas tisulares de catecolaminas al inhibir
el sistema de transporte vesicular para dichas aminas.
Promoción de la descarga del transmisor. Fármacos
colinérgicos. La propiedad de los agentes colinérgicos
para promover la descarga de ACh es limitada, quizá por-
que éstos y otros agentes colinomiméticos son compues-
tos del amonio cuaternario y no cruzan con facilidad la
membrana axoniana hacia la terminación nerviosa. Se sabe
que el veneno de la araña viuda negra produce una descar-
ga transitoria de ACh.
Fármacos adrenérgicos. Se mencionaron ya diversos
fármacos que favorecen la descarga de mediador adrencr-
gico. Predominará uno de dos efectos oponentes, según la
velocidad y duración de la descarga de noradrenalina des-
de las terminaciones adrenérgicas inducida por fármacos. •
Por tanto, tiramína, efedrina, anfetamina y compuestos
relacionados producen una liberación breve relativamente
 Cti/>ítiti;> (> Neurotranvntisióii 141

Cuadro 6-6. Tipos de acción de los agentes representativos a nivel de las sinapsis colinérgicas y adrcnérgicas, y de las uniones
neur defecto ras en la periferia

Mecanismo de acción Sistema Agentes Efecto

1. Interferencia en la síntesis Colinérgico Inhibidores de la Agotamiento mínimo de la ACh

de transmisor acetilcolintransferasa

Adrenérgico a-metiltirosina Agotamiento de la noradrenalina

2. Transformación metabólica Adrenérgico Melildopa Desplazamiento de la noradrenalina

por alguna vía, como pre- por el transmisor falso (a-
cursora del transmisor metilnoradrenalina)

3. Bloqueo del sistema de Adrenérgico Cocaína, imipramina Acumulación de noradrenalina en

transporte de la membrana los receptores
de la terminación nerviosa
Colinérgico Vesamicol Bloqueo de la captación de colina
Hcmicolinio con agotamiento consecuente de la
ACh

4. Bloqueo del sistema de Adrenérgico Reserpina Destrucción de la noradrenalina por

transporte de la membrana la MAO mitocondrial, y agota-
del granulo de almacena- miento en las terminaciones adrc-
miento nérgicas

Colinérgico Vesamicol Bloqueo del almacenamiento de ACh

5. Desplazamiento del trans- Colinérgico Veneno de la araña viu- Co 1 i no m imético seguido por
misor desde la terminal da negra anticolinérgico
axoniana
Adrenérgico Anfetamina, tiramina Simpaticomimético

6. Prevención de la descarga Colinérgico Toxina botulínica Anticolinérgico

del transmisor
Adrenérgico Bretilio, guanetidina Antiadrenérgico

7. Imitación del transmisor a Colinérgico

nivel del receptor Muscarinico Muscarina, metacolina Colinomimético
posináptico Nicotínico Nicotina Colinomimético

Adrenérgico
a, Fenilefrina Simpaticomimético
a¡ Clonidina Simpaticomimético
(periferia)
Reducción de la emisión de impulsos
simpáticos (SNC)
Pu Isoproterenol /J-Adrenomimético no selectivo
& Dobutamina Estimulación cardiaca selectiva
& Terbutalina Inhibición selectiva de la contrac-
ción del músculo liso

8. Bloqueo del transmisor en- Colinérgico

dógeno a nivel del receptor Muscarinico Atropina Bloqueo muscarinico
posináptico Nicotínico, N M Tubocurarina Bloqueo neuromeseular
Nicotínico, NN Trimetafán Bloqueo ganglionar

Adrenérgico
a Fenoxibenzamina Bloqueo rr-adrenérgico
01.2 Propranolol Bloqueo /?-adrenérgico
Metoprolol Bloqueo adrenérgico selectivo (car-
0. diaco)
(continúa)
142 Sección U b'armacas con iliciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectaras
Cuadro 6-6. Tipos de acción de los agentes representativos a nivel de las sinapsis colinergicas y adrenérgicas, y de las uniones
neuroefectoras en la periferia (continuación)
Mecanismo de acción Sistema
9. Inhibición del desdobla- Colinérgico
miento enzimático del
transmisor
Adrenérgico
MAO, monoaminooxidasa; ACh, acetilcolina.
rápida del transmisor y un efecto simpaticomimético. Por
otra parte, la reserpina, al bloquear la captación vesicular
de aminas, origina un agotamiento lento y prolongado del
transmisor adrenérgico a nivel de las vesículas de alma-
cenamiento adrenérgico, donde se metaboliza en gran me-
dida por acción de la MAO intraneuronal. El agotamien-
to resultante del transmisor genera el equivalente del
bloqueo adrenérgico. La reserpina produce también ago-
tamiento de serotonina, dopamina, y tal vez de otras ami-
nas no identificadas en los sitios centrales y periféricos,
y muchos de sus efectos mayores pueden ser consecuen-
cia del agotamiento de transmisores distintos de la nora-
drenalina.
Se ha descrito un síndrome causado por deficiencia de
dopamín-/?-hidroxilasa; este síndrome se caracteriza por
ausencia de noradrenalina y adrenalina, concentraciones
altas de dopamina, fibras aferentes barorreflejas e inerva-
ción colinérgica intactas, y concentraciones impercepti-
bles de actividad plasmática de dopamín-/í-hidroxilasa
(Man in 'tVeldycoI., 1987;BiaggioniyRobertson, 1987).
Los pacientes presentan hipotensión postural grave, auna-
da a otros síntomas. Se ha demostrado que la dihidroxi-
fenilserina ( L - D O P S ) reduce la hipotensión postural de este
trastorno infrecuente. Este criterio terapéutico se basa en
la inespecificidad de la de los L-arfiinoácidos aromáticos
descarboxilasa, que sintetiza noradrenalina directamente
a partir de este fármaco en ausencia de dopamín-^-hidroxi-
lasa (Man in 't Veld y col., 1988; Robertson y col., 1991).
Acciones agonistas y antagonistas en los receptores.
Fármacos colinérgicos. Los receptores nicotínicos de los
ganglios autonómicos y del músculo estriado no son idén-
ticos; reaccionan de manera diferente a algunos agentes
estimulantes y bloqueadores, y contienen combinaciones
distintas de subunidades polipeptídicas (cuadro 6-2). El
dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y el feniltrimetilamonio
(PTMA) son estimulantes selectivos de las células gan-
glionares autonómicas y de las placas terminales del múscu-
lo estriado, respectivamente. El tetraetilamonio, trimetafan
Agentes Efecto
Agentes anti-ChE Colinom imético
(fisostigmina,
düsopropilfosforo-
fluoridato
[DFP])
Inhibidores de la MAO Poco efecto directo sobre la noradre-
(pargilina, nialamida, nalina o las reacciones simpáticas;
tranilcipromina) potenciación de la acción de la
tiramina
y hexametonio son sustancias de bloqueo ganglionar rela-
tivamente selectivas. Aunque la tubocurarina bloquea con
eficacia la transmisión, tanto a nivel de las placas motoras
terminales como de los ganglios autonómicos, predomina
su acción sobre el primer sitio. El decametonio, agente
despolarizante, produce bloqueo neuromuscular selectivo.
La transmisión a nivel de los ganglios autonómicos y de la
médula suprarrenal se complica en mayor grado aún, por
la presencia de receptores muscarínicos, además de los
receptores nicotínicos principales (cap. 9).
Diversas toxinas de los venenos de víboras manifiestan
un alto grado de especificidad por el sistema nervioso
colinérgico. Las a -neurotoxinas interactúan con el sitio de
fijación del agonista sobre el receptor nicotínico. Dentro
de este grupo, la a-bungarotoxina es selectiva para el re-
ceptor muscular, e interactúa con sólo algunos receptores
neuronales, como los que contienen las subunidades a-,.
La /í-bungarotoxina, o bungarotoxina neuronal, muestra
márgenes más amplios de inhibición de los receptores neu-
ronales. Las toxinas de un segundo grupo, llamadasjíiíc/c»-
íinas, inhiben a la íVChE. Las de un tercer grupo, llamadas
toxinas muscarinicas (MT] a MT4), son agonistas mus-
carínicos.
En la actualidad, los receptores muscarínicos, que me-
dian los efectos de la ACh a nivel de las células efectoras
autonómicas, pueden ser clasificadas en cinco subclases.
La atropina bloquea todas las reacciones muscarinicas a la
ACh inyectada y a los fármacos colinomiméticos relacio-
nados, ya sean excitadores, como sucede en el intestino, o
inhibidores, como ocurre en el corazón. Los agonistas mus-
carínicos de identificación más reciente, pirenzepina para
M,, AF-DX 116 para M2 y hexahidrosiladifenidol para M3,
manifiestan selectividad como agentes de bloqueo mus-
carínico. En el caso de la pirenzepina, la selectividad es
suficiente para que resulte útil en el tratamiento de la en-
fermedad ulcerosa péptica (cap. 37).
Fármacos adrenérgicos. Gran número de compuestos
sintéticos que guardan semejanza estructural con las cate-
colaminas naturales pueden interactuar con los receptores

a o /í-adrenérgicos, y producir efectos simpaticomiméti-
cos (cap. 10). La fenilefrina actúa de manera selectiva a
nivel de los sitios receptores a!-adrenérgicos, en tanto que
la clonidina es un agonista a 2 " a drenérgico selectivo. El
isoproterenol manifiesta actividad agonista a nivel de los
receptores tanto 0t como /i3-adrenérgicos. Ocurre estimu-
lación preferencial de los receptores /Jj-adrenérgicos car-
diacos después de la administración de dobutamina. La
terbutalina es un ejemplo de fármacos que muestran una
acción relativamente selectiva sobre los receptores fi2-
adrenérgicos; genera broncodilatación eficaz con efectos
mínimos en el corazón. Ya se mencionaron (cap. 10) los
aspectos principales del bloqueo adrenérgico, incluso la
selectividad de los diversos agentes de bloqueo respecto
de los receptores a y /3-adrenérgicos. En este caso tam-
bién se ha logrado disociación parcial de los efectos de
los receptores fí¡ y /í2-adrenérgicos, como lo ejemplifica
el agente de bloqueo /? r metoprolol, q u e suprime los efec-
tos cardiacos de las catecolaminas sin producir un grado
equivalente de antagonismo a nivel de los bronquiolos.
Prazosina y yohimbina son representativas de los antago-
nistas a i y or2-adrenérgicos, respectivamente. Diversos fár-
macos importantes que promueven la descarga de no-
radrenalina o agotan a este transmisor se parecen, en sus
efectos, a los activadores o bloqueadores de los recepto-
res posinápticos (p. ej., tiramina y reserpina, respectiva-
mente).
Interferencia en la destrucción del transmisor. Fárma-
cos colinérgicos. Los agentes anti-ChE (cap. 8) consti-
tuyen un gran grupo de compuestos cuya acción primaria
es la inhibición de la AChE, con acumulación consecuente
de ACh endógena. La acumulación de ACh a nivel de la
unión neuromuscular produce despolarización de las pla-
cas terminales y parálisis flaccida. En los sitios efectores
muscarínicos«posganglÍonares, la reacción consiste en es-
timulación excesiva que da por resultado contracción y
secreción, o inhibición mediada por hiperpolarización. A
nivel de los ganglios se observan despolarización e incre-
mento de la transmisión.
Fármacos adrenérgicos. La recaptación de noradrena-
lina por las terminaciones nerviosas adrenérgicas es, pro-
bablemente, el principal mecanismo de interrupción de su
acción transmisora. La interferencia con este proceso es la
base del efecto potenciador de la cocaína sobre las res-
puestas a los impulsos adrenérgicos y a las catecolaminas
inyectadas. Se ha sugerido, además, que las acciones
antidepresivas y algunos de los efectos adversos de la imi-
pramina y fármacos relacionados se deben a una acción
similar a nivel de las sinapsis adrenérgicas en el SNC (cap.
19). Los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa
(COMT), como el pirogalol y tropolona, producen sólo un
leve incremento de los efectos de las catecolaminas, en
tanto que los inhibidores de la MAO, como la tranilcipro-
mina, potencian los de la tiramina.
( í!p¡!iiln << Xviir<itrmi\m¡sii>n 143
OTROS NEL'ROTRANSMISORES
AUTONÓMICOS
En los últimos años se han acumulado pruebas de que la
mayor parte de las neuronas de los sistemas nerviosos tan-
to central como periférico contienen más de una sustancia
con actividad potencial o demostrada en sitios posinápticos
importantes (Bartfai y col., 1988; Elfvin y col., 1993: cap.
12). En algunos casos, sobre todo a nivel de estructuras
periféricas, ha sido posible demostrar que existen dos o
más de estas sustancias dentro de terminaciones nerviosas
individuales y que se descargan de manera simultánea tras
la estimulación nerviosa. Aunque la separación anatómica
de los componentes parasimpático y simpático del sistema
nervioso autónomo y las acciones de ACh y noradrenalina
(sus principales neurotransmisores) aún brindan la estruc-
tura esencial para el estudio de la función autonómica,
muchos otros mensajeros químicos, como purinas, eicosa-
noides y péptidos, modulan o median las reacciones que
ocurren tras la estimulación de las neuronas pregangliona-
res del sistema nervioso autónomo. Por tanto, el concepto
de la neurotransmisión autonómica se está ampliando para
incluir casos en los que se descargan sustancias distintas
de ACh o noradrenalina, y que pueden funcionar como
cotransmisores, moduladores o incluso transmisores pri-
marios. Más aún, se está poniendo en claro que los tejidos
inervados por el sistema nervioso autónomo a menudo sin-
tetizan mensajeros químicos que pueden mediar todas las
reacciones a la estimulación de los nervios autonómicos,
o por lo menos una parte de ellas. El origen de estas sus-
tancias activas pueden ser neuronas "locales", como las
intestinales en el tubo digestivo o las interneuronas en los
ganglios, o las células que se encuentran en contacto di-
recto con las estructuras blanco, como las células del en-
dotelio vascular o las paracrinas del tubo digestivo.
Las pruebas a favor de la cotransmisión, o de la llamada
transmisión no adrenérgica y no cohnérgica, en el sistema
nervioso autónomo suelen abarcar las siguientes conside-
raciones: 1) todas o una parte de las reacciones a la esti-
mulación de los nervios pregangüonares o posgangliona-
res, o a la estimulación de campo de las estructuras blanco,
persisten en presencia de concentraciones máximas de
agentes de bloqueo muscarínico o adrenérgico; 2) la sus-
tancia probable se puede identificar dentro de las fibras
nerviosas que llegan a los tejidos blanco; 3) la sustancia se
puede recuperar en la sangre venosa o el líquido de perfu-
sión que se descarga después de estimulación eléctrica,
descarga que suele quedar bloqueada por la tetrodotoxina,
y 4) se imitan los efectos de la estimulación eléctrica al
aplicar la sustancia, y se inhiben en presencia de antago-
nistas (o anticuerpos) específicos. Cuando no se dispone
de estos antagonistas, a menudo se recurre a la desensibi-
lización selectiva producida por la exposición previa a la
sustancia. Son varios los problemas que confunden la in-
terpretación de estas pruebas. Resulta particularmente di-
144 Sección íl ¡•'ármeteos co'i acciones en ¡as uniones sinópticas y ncurae/eclonis
fícil establecer que las sustancias que satisfacen todos los
criterios señalados se originan dentro del sistema nervioso
autónomo. En algunos casos, es posible rastrear su origen
hasta las fibras sensoriales o hasta neuronas intrínsecas,
incluso en los vasos sanguíneos. Además, puede ocurrir
una sinergia notable entre la sustancia probable y los trans-
misores conocidos o no identificados (Bartfai y col., 1988).
Por último, debe reconocerse que el cotransmisor putativo
puede tener una función primordialmente trópica para con-
servar la conectividad sináptica o para expresar a un re-
ceptor particular.
Desde hace mucho se sabe que existen tanto ATP como
ACh en las vesículas colinérgicas (Dowdall y col., 1974),
y que se encuentran tanto ATP como catecolaminas dentro
de los granulos de almacenamiento en los nervios y en la
médula suprarrenal (véase antes/ La ATP se descarga jun-
to con los transmisores, y ésta o sus metabolitos pueden
tener una función de importancia en la transmisión sináptica
en algunas circunstancias (véase más adelante). Hace me-
nos tiempo se dirigió la atención hacia la lista rápidamente
creciente de péptidos que se encuentran en la médula su-
prarrenal, las fibras nerviosas o los ganglios del sistema
nervioso autónomo, o en las estructuras que éste inerva.
Esta lista incluye encefatinas, sustancia P, somatostatina,
hormona liberadora de gonadotropina, colecistocinina,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, galanina,
péptido intestinal vasoactivo (VIP) y neuropéptido Y (NPY)
(Elfvin y col., 1993; Mione y col., 1990; Lindh y Hokfelt,
1990). Son importantes las pruebas de la función transmi-
sora de VIP y NPY en el sistema nervioso autónomo, por
lo que la descripción ulterior se concentrará en estos pép-
tidos y el ATP.
Cotransmisión en el sistema nervioso autónomo. Tanto
noradrenalina como ATP desencadenan excitación cuan-
do se descargan desde ciertas terminaciones nerviosas adre-
nérgicas, como las del conducto deferente y los vasos san-
guíneos. La reacción al ATP es rápida, y la que se produce
a la noradrenalina, más lenta (Sneddon y Westfall, 1984).
La simpatectomía.y los compuestos que agotan a las neu-
ronas adrenérgicas, como reserpina, eliminan ambas fases
de la reacción, lo cual es compatible con el almacenamiento
de ambas sustancias en la misma población de vesículas.
En otros casos, el metabolismo del ATP hasta obtener ade-
nosina en el espacio extracelular da por resultado efectos
moduladores importantes. Hay también pruebas de que la
adenosina ejerce efectos inhibidores de la descarga de
transmisor, y de que la administración de antagonistas del
receptor de adenosina, como teofilina, origina aumento de
las concentraciones de noradrenalina y dopamín-/?-hidroxi-
lasa en la circulación.
Los estudios iniciales de Hokfelt y colaboradores (Lund-
berg y col., 1979), que demostraron la existencia de VIP y
ACh en las neuronas autonómicas periféricas, despertaron
interés por la posibilidad de cotransmisión peptidérgica en
el sistema nervioso autónomo. La investigación ulterior
ha confirmado la relación frecuente de estas dos sustan-
cias en las fibras autonómicas, incluso las parasímpáticas
que inervan a los vasos sanguíneos y a las glándulas
exocrinas y neuronas simpáticas colinérgicas que inervan
a las glándulas sudoríparas (Lindh y Hokfelt, 1990). Se ha
estudiado con mayor amplitud la función del VIP en la
transmisión parasimpática para la regulación de la secre-
ción salival. Las pruebas de cotransmisión incluyen des-
carga de VIP después de estimulación del nervio de la cuer-
da lingual, y bloqueo incompleto de la vasodilatación por
la atropina cuando se eleva la frecuencia de la estimula-
ción; esta última observación puede indicar descarga in-
dependiente de ambas sustancias, lo cual es compatible
con las pruebas histoquímicas de almacenamiento de ACh
y VIP en poblaciones separadas de vesículas. Se ha des-
crito también sinergia entre ACh y VIP para estimular la
vasodilatación de la secreción. El VIP parece intervenir
en las reacciones parasímpáticas de la tráquea y del tubo
digestivo; en este último puede facilitar la relajación de
esfínteres (Fahrenkrug, 1989).
La familia de péptidos del neuropéptido Y se encuentra
distribuida con amplitud por los sistemas nerviosos cen-
tral y periférico y está constituida por tres miembros'. NPY,
polipéptido pancreático y péptido YY. En el SNC, la fun-
ción del NPY se relaciona con la ingestión de alimentos y
agua, la regulación del talante y el control autonómico cen-
tral. El NPY se ubica en grandes vesículas dentro de las
fibras nerviosas simpáticas y participa en \a conservación
del tono vascular. Tiene una acción vasoconstrictora po-
tente y prolongada, y los vasos sanguíneos pequeños son
los más sensibles a esta acción. Su actividad parece ser
sinérgica con la de la noradrenalina. El NPY y la noradre-
nalina están conelacionados, aunque la estimulación de
baja frecuencia puede favorecer la descarga de noradre-
nalina. Se han identificado y clonado subtipos múltiples
de receptores NPY; todos parecen funcionar por medio de
proteínas G (Grundemar y Hákanson, 1994; Wahlestedt y
Reis, 1993).
Transmisión no adrenérgica y no colinérgica por las
purinas y el óxido nítrico. El músculo liso de muchos
tejidos inervados por el sistema nervioso autónomo se re-
laja después de la estimulación mediante electrodos de
campo. Como estas reacciones casi nunca disminuyen en
presencia de antagonistas adrenérgicos y colinérgicos
muscarínicos, estas observaciones se han tomado como
prueba de la existencia de transmisión no adrenérgica y no
colinérgica en el sistema nervioso autónomo.
Burnstock (1969, 1986) ha recopilado gran número de
pruebas sobre la existencia de los llamados nervios puri-
nérgicos, en tubo digestivo, vías genitourinarias y algunos
vasos sanguíneos; el ATP ha satisfecho los criterios de
neurotransmisor ya señalados. Sin embargo, en ciertas cir-
cunstancias por lo menos, los axones sensoriales prima-

rios pueden ser una fuente importante de ATP. Aunque se
genera adenosina a partir del ATP descargado por las
ectoenzimas, su función parece ser moduladora al produ-
cir inhibición de la retroal i mentación de descarga del trans-
misor.
La adenosina se puede generar por transporte desde el
citoplasma celular para activar los receptores extracelula-
res sobre las células adyacentes. Contribuyen también a
su recambio rápido la captación eficaz por los transporta-
dores celulares y su tasa rápida de metabolismo hasta
inosina o hasta adeninnucleótidos. Se sabe que diversos
inhibidores del transporte y el metabolismo de la adenosi-
na influyen en las concentraciones extracelulares de ade-
nosina y ATP (Stone, 1991).
Los receptores purinérgicos que se encuentran en la su-
perficie celular se pueden clasificar en receptores de ade-
nosina (A o P|) y ATP (P2). Las metilxantinas, como cafeína
y teofilina, bloquean de manera preferencial a los recepto-
res de adenosina (cap. 28). Hay subtipos múltiples de es-
tos receptores en cerebro, tejidos periféricos y eritrocitos
circulantes. De manera característica, median sus reaccio-
nes por la vía de las proteínas G, aunque el receptor P2x es
un canal de iones (Stone, 1991; Fredholm y col., 1994).
Como se explica más adelante, se ha identificado al óxido
nítrico como neurotransmisor no adrenérgico y no coli-
nérgico de importancia probable, por ejemplo, en las reac-
ciones vasculares.
Modulación de las reacciones vasculares por los facto-
res derivados del endotelio. Furchgott y Zawadski de-
mostraron que se requería endotelio intacto para que se
produjera relajación vascular por respuesta a la ACh (Fur-
chgott, 1984). En la actualidad se sabe que esta capa inte-
rior de los vasos sanguíneos modula los efectos autonómi-
cos y hormonales sobre la contractilidad de estos vasos.
Por reacción a diversos agentes vasoactivos e incluso a
estímulos físicos, las células cndoteliales descargan un va-
sodilatador de vida breve y, con menor frecuencia, sustan-
cias vasoconstrictoras denominadas factor relajador deri-
vado del endotelio (EDRF) y factor de contracción derivado
del endotelio. Los productos de la inflamación y de la agre-
gación plaquctaria, como serotonina, histamina, bradici-
nina, purinas y trombina, ejercen la totalidad o una parte
de su acción al estimular la descarga de EDRF. Son impor-
tantes los mecanismos de relajación dependientes de la
célula endotelial en diversos lechos vasculares, entre ellos
la circulación coronaria (Moneada y col., 1991). La acti-
vación de receptores específicos sobre las células endote-
liales promueve la descarga de EDRF, que es probable-
mente óxido nítrico. Esta sustanciase difunde con facilidad
Capitulo í> \i'urotrt¡nsmisión 145
hacia el músculo liso subyacente, e induce relajación del
músculo liso vascular al activar a la guanilil ciclasa, que
incrementa las concentraciones de cGMP. Los fármacos
nitrovasodilatadorcs que se emplean para disminuir la pre-
sión arterial o tratar la cardiopatía isquémica comparten,
probablemente, un mecanismo de acción similar (cap. 32).
Se ha demostrado, además, que el óxido nítrico se descar-
ga en ciertos nervios que inervan a los vasos sanguíneos.
Tiene acción inotrópica negativa sobre el corazón.
Hace poco se puso de manifiesto que las alteraciones en
la descarga o la acción del óxido nítrico pueden tener im-
portancia en diversas situaciones clínicas importantes,
como la aterosclerosis. Más aún, hay pruebas de que la
hipotensión de la endotoxemia o la inducida por las cito-
cinas se encuentra mediada, al menos en parte, por in-
ducción de la descarga intensificada de óxido nítrico; por
tanto, la descarga incrementada de EDRF puede tener im-
portancia patológica en el choque séptico. El óxido nítrico
se sintetiza a partir de la L-arginina y del oxígeno molecu-
lar por acción de la sintetasa del óxido nítrico. Son por lo
menos tres las formas de la enzima (Bredt y Snyder, 1994).
Se considera que una es constitutiva, y que reside en la
célula endotelial y descarga óxido nítrico durante perio-
dos breves por reacción a los incrementos del Ca2+ celular
mediados por el receptor (Lamas y col., 1992). Una se-
gunda forma es la causante de la descarga desde las neu-
ronas dependiente del Ca:+. La tercera forma de sintetasa
de óxido nítrico es inducida después de la activación de
células por citocinas y endotoxinas bacterianas y, una vez
expresada, sintetiza óxido nítrico durante periodos prolon-
gados (Moneada y col., 1991). Esta forma de descarga alta
independiente del Ca2+ es la causa de las manifestaciones
tóxicas mencionadas del óxido nítrico. Los glucocorticoi-
des inhiben la expresión de las formas inducibles, pero no
constitutivas, de la sintetasa del óxido nítrico en las cé-
lulas endoteliales vasculares. Sin embargo, en la vasodi-
latación e hiperpolarización de la célula de músculo liso
pueden participar también otros factores derivados del en-
dotelio.
Las respuestas contráctiles totales de las arterias ce-
rebrales requieren también que el endotelio esté intacto.
Hay una familia de péptidos, llamados endotclínas, que se
almacenan en las células del endotelio vascular. Su des-
carga en el músculo liso promueve la contracción al esti-
mular a los receptores de endotelina. Las endotelinas con-
tribuyen a la conservación de la homcostasia vascular
mediante su efecto de revertir la reacción al óxido nítrico
(Rubanyi y Polokoff, 1994). El superóxido produce tam-
bién constricción vascular y puede actuar, en parte, como
depredador del óxido nítrico.
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 CAPITULO 7

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES MUSCARIMCOS

Joan Heller Brown y Palmer Taylor

La acetilcolina es el neurotransmisor endógeno, a nivel de la sinapsis y las uniones

neuroefectoras colinérgicas, en los sistemas nerviosos central y periférico. Las acciones de
la acetilcolina son mediadas por receptores colinérgicos nicotinicos y muscarínicos, que
traducen las señales por mecanismos distintos. Los receptores muscarínicos se encuentran
primordialmente sobre las células efectoras vegetativas que están ¿nervadas por nervios
parasimpáticos posganglionares. El término parasimpaticomimético se refiere a los efectos
de los agonistas a estos niveles. Los receptores muscarínicos se ubican también en encéfalo,
ganglios y algunas células, como las de los vasos sanguíneos, que reciben poca o ninguna
inervación colinérgíca. Los agonistas colinérgicos imitan los efectos de la acetilcolina en
estos sitios.
En la primera sección de este capítulo se describen las propiedades farmacológicas y
aplicaciones terapéuticas de los agonistas que estimulan a los receptores muscarínicos,
entre ellos los alcaloides colinomiméticos que se encuentran en el medio natural. Muchos
de estos agentes se entrecruzan y manifiestan actividad sobre los receptores tanto nicotinicos
como muscarínicos. En general, estos agonistas muestran escasa selectividad por los diver-
sos subtipos de receptores muscarínicos que se describen más adelante. Aquí, y también en
los capítulos 37, 38 y 65, se describirán las aplicaciones clínicas de los agonistas de ¡os
receptores muscarínicos, primordialmente en las enfermedades gastrointestinales y oftalmo-
lógicas. La última sección de este capítulo se dedica a ¡os antagonistas de ¡os receptores
muscarínicos. Estos fármacos inhiben ¡os efectos de ¡a acetilcolina en los sitios efectores
autonómicos inervados por nervios colinérgicos posganglionares. Los inhiben también en
los receptores muscarínicos presinápticos y posinápticos de las neuronas, en los receptores
muscarínicos ganglionares, y en sitios que carecen de inervación colinérgica. Excepto pol-
los compuestos que contienen amonio cuaternario, los antagonistas de los receptores
muscarínicos son muv selectivos de los receptores muscarínicos en detrimento de los
nicotinicos. Además, hay un número creciente de antagonistas que manifiestan selectividad
por subtipos particulares de receptores muscarínicos; estos agentes parecen promisorios
para el bloqueo de sólo algunas reacciones a la acetilcolina, por lo que reducen los efectos
adversos. Las principales aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los receptores
muscarínicos radican en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales (caps. 37y 38),
las alteraciones respiratorias específicas (cap. 28), la enfermedad del viajero, los síntomas
parkinsonianos (cap. 22) y de la intoxicación con inhibidores de la coíinesterasa (cap. 8);
su empleo en oftalmología se describe de manera global en el capitulo 65.

1. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Los agonistas de ios receptores muscarínicos colinérgicos
se pueden clasificar en dos grupos: 1) acetilcolina y diver-
sos colinésteres sintéticos, y 2) alcaloides colinomiméticos
naturales (en particular pilocarpina, muscarina y arecolina)
y sus congéneres sintéticos. Además, tienen efectos para-
simpaticomiméticos las anticolinesterasas (cap. 8) y los
estimulantes ganglionares (cap. 9); sus importantes efec-
tos pueden ser indirectos u originarse en ubicaciones dis-
tintas al sitio efector colinérgico posganglionar.
COLINÉSTERES
La acetilcolina (ACh) carece virtualmente de aplicaciones
terapéuticas, por lo difuso de su acción y su hidrólisis rá-
pida, tanto por la acetilcolinesterasa (AChE) como por la
149
 150 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
butirilcolinesterasa plasmática. En consecuencia, se ha sin-
tetizado un gran número de derivados, con objeto de obte-
ner fármacos con acciones más selectivas y prolongadas.
Historia. Baeyei fue el primero en sintetizar, en 1867, la ACh.
En el capitulo 6, se describen las investigaciones que culmina-
ron en su identificación como transmisor neurohormonal.
De los varios cientos de derivados sintéticos de colina que se
han estudiado, sólo han hallado aplicación clínica metacolina,
carbacoi y betanecol. En la figura 7-1, se ilustran las estructuras
de estos compuestos. Hunt yTaveau habían estudiado en 1911 a
la metacolina, compuesto /?-metiIico de la ACh. En el decenio
de 1930 se sintetizaron e investigaron el carbacoi, éster carba-
mílico de la colina, y el betanecol, su análogo ^-metílico.
Mecanismo de acción. En el capítulo 6 se describen los
mecanismos de acción de la ACh endógena a nivel de las
membranas posinápticas de las células efectoras, y las neu-
ronas que corresponden a los cuatro tipos de sinapsis
colinérgicas. De manera recapitulativa, estas sinapsis se
encuentran en I) sitios efectores autónomos inervados por
fibras parasimpáticas posganglionares, 2) células ganglio-
nares simpáticas y parasimpáticas de la médula suprarre-
nal inervadas por fibras autonómicas preganglionares, 3)
placas motrices terminales del músculo esquelético iner-
vadas por los nervios motores somáticos y 4) algunas si-
napsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La ACh
actúa también sobre receptores presinápticos en los siste-
mas nerviosos periférico y central. Cuando se administra
ACh por vía general, tiene la habilidad de actuar en todos
estos sitios; sin embargo, como compuesto del amonio
O
+ II
(CHafeNCHjCHzOCCHa
ACETILCOUNA
+ II
(CH3)3NCH2CHOCCH3
CH 3
METACOLINA
+ II
{CH3)3NCH2CHaOCNH2
CARBACOL
(CH3)3NCH;,CHOCNH2
CH 3
BETANECOL
Fig. 7-7. Fórmulas estructurales de la acetücolina y los colinésteres
que se emplean en clínica.
cuaternario, es limitada su penetración en el SNC, y la
butirilcolinesterasa del plasma reduce las concentraciones
de ACh que llegan a las zonas de la periferia con el flujo
sanguíneo.
Dado que en un principio la muscarina se caracterizó
como un agente que actuaba de manera relativamente se-
lectiva a nivel de las células efectoras autonómicas para
producir, en términos cualitativos, los mismos efectos que
la ACh, las acciones de esta última y sustancias afínes a
estos niveles se conocen como muscarinicas. Por tanto,
las acciones muscarinicas, o parasimpaticomiméticas, de
los fármacos que se consideran en este capítulo equiva-
len prácticamente a los efectos de los impulsos nervio-
sos parasimpáticos posganglionares que se resumen en el
cuadro 6-1; las diferencias entre las acciones de los ago-
nistas muscarínicos clásicos son cuantitativas en gran me-
dida, con selectividad limitada por un sistema orgánico u
otro. Los receptores muscarínicos se encuentran también
en las células ganglionares autonómicas y en la médula
suprarrenal. La estimulación muscarínica de los ganglios
y de la médula suprarrenal suele considerarse modulatoria
de la estimulación nicotínica. Todas las acciones de la ACh
y sus congéneres en los receptores muscarínicos se pue-
den bloquear con atropina. Las acciones nicotínicas de los
agonistas colinérgicos se refieren a su estimulación ini-
cial, y a menudo a grandes dosis, para el bloqueo subse-
cuente de las células ganglionares autonómicas y de la
unión neuromuscular, acciones que son comparables a las
de la nicotina.
Propiedades y subtipos de \os receptores muscarínicos. Los
receptores muscarínicos se identificaron al principio en la peri-
feria y en el SNC mediante análisis de las reacciones de células
y tejidos. Los efectos diferenciales de dos agonistas muscarínicos,
betanecol y McN-A-343, sobre el tono del esfínter esofágico
inferior, hicieron que en un principio se designara a los recepto-
res muscarínicos como M, (ganglionares) y M2 (de las células
efectoras) (Goyal, 1988; cap. 6). Las bases para la selectividad
de estos agonistas son inciertas, y no se cuenta con pruebas fir-
mes de que los agonistas distingan entre los subtipos de receptor
muscarínico (Caulfield, 1993). Sin embargo, estudios subsecuen-
tes de enlace de radioligandos mostraron además la existencia
de más de una sola población de sitios de fijación (Hammer y
col., 1980). En particular, se demostró que el antagonista muscarí-
nico pirenzepina se fija con gran avidez a sitios de la corteza
cerebral y de los ganglios simpáticos (Mi), pero que tenía menor
afinidad por sitios en músculo cardiaco, músculo liso y diversas
glándulas. Estos datos explican la propiedad de la pirenzepina
para bloquear las reacciones inducidas por agonistas que son
mediadas por receptores muscarínicos en los ganglios simpáti-
cos y mientéricos, a concentraciones considerablemente infe-
riores a las requeridas para bloquear las reacciones que resultan
de la estimulación directa de los receptores en diversos órganos
efectores. Hoy se cuenta con nuevos antagonistas, que permiten
distinguir en mayor grado aún entre los diversos subtipos de re-
ceptores muscarínicos. Por ejemplo, la metoctramina manifiesta
mayor selectividad por los receptores muscarínicos M2 que por
 Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 151
los M3, en tanto que el hexahidrosiladifenidol es más selectivo
de los receptores Ms que de los M2 glandulares y del músculo
liso (Melchiorre y col., 1990; Ladinsky y col., en Symposium,
La clonación de Jos cDNA que codifican a los receptores
muscarinicos ha permitido identificar hasta ahora cinco produc-
tos génicos distintos (Bonner y col., 1987; cap. 6). Cuando estos
cDNA se expresan en células, las propiedades de cuatro de los
receptores expresados, designados m, a m¡, corresponden a las
definidas desde el punto de vista farmacológico, que se desig-
nan M,, M2, M3 y M4 (Dorje y col-, 1991; Caulfield, 1993). Aún
falta aclarar las relaciones del producto génico m5 con recepto-
res definidos desde el punto de vista farmacológico.
Todos los subtipos de receptores muscarinicos interactúan con
miembros de un grupo de proteínas reguladoras de fijación de
nucleótido de la guanina {proteínas G), las cuales regulan diver-
sas proteínas efectoras dentro de las células (cap. 2). Se han de-
finido regiones dentro del receptor encargado de la especifici-
dad del acoplamiento o con la proteína G, primordialmente por
mutagénesis y estudios de quimera de subtipo de receptor. En
particular, se ha implicado una región, a nivel del extremo ter-
minal carboxílico de la tercera asa intracelular del receptor, en
la especificidad del acoplamiento con la proteina G, y pone de
manifiesto gran homología dentro de los receptores m,, mj y mj
y dentro de los receptores m2 y m4 (Wess, 1993; Caulfield, 1993).
Aunque la selectividad no es absoluta, la estimulación de los
receptores M, o M3 produce hidrólisis de los polifosfoinosítidos
y movilización del Ca24 intracelular, como consecuencia de la
interacción con una proteína G (Gq) que activa a la fosfolipasa C
(cap. 6); este efecto da por resultado, a su vez, diversos sucesos
mediados por el Caz% ya sea de manera directa o como conse-
cuencia de fosforilación de las proteínas precondicionadas. En
contraste, los receptores muscarinicos M2 y M4 inhiben a la
adenilil ciclasa y regulan canales específicos de iones {p. ej.,
intensificación de la conductancia del K* en el músculo auricu-
lar cardiaco) por medio de subunidades descargadas desde las
proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina (G¡ y G0) que
son distintas de las proteínas G empleadas por los receptores M,
y M3 (caps. 2 y 12).
Relaciones entre estructura y actividad. Se han descrito en
detalle las relaciones entre estructura y actividad de los agonis-
tas colinérgicos (Bebbington y Brimblecombe, 1965). Aquí se
limitará la atención a los fármacos de interés terapéutico.
Cuadro 7-1 Algunas propiedades farmacológicas de los colinésteres
Muscarínicas
Sensibilidad
de las Cardio- Gastro-
Colinester colinesterasas vasculares intestinales
Acetilcolina +++ ++ ++
Metacolina + +++ ++
Carbacol + ++ +
Betanecol ± +++
La acetíl-/?-meti ico lina (metacolina) se distingue de la ACh
principalmente por la mayor duración y selectividad de su ac-
ción. Su efecto es más prolongado porque la hidrolrza la AChE a
una tasa bastante menor que la de la ACh, y es resistente casi
por completo a la hidrólisis de colitiesterasa inespecífica o
butirilcolinesterasa. Su selectividad se manifiesta por acciones
nicotínica leve y predominantemente muscarínica, esta última
más notable en el aparato cardiovascular (cuadro 7-1).
El carbacol y betanecol, que son carbamoilésteres no sustitui-
dos, son resistentes por completo a la hidrólisis de la AChE o de
las colinesterasas inespecíficas; sus semidesintegraciones son,
por tanto, lo bastante prologadas para que se distribuyan hacia
regiones de flujo sanguíneo bajo. El betanecol tiene acciones
principalmente muscarínicas, pero ambos fármacos actúan con
cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga uri-
naria. El carbacol conserva una actividad nicotínica importante,
en particular sobre los ganglios autonómicos. Es probable que
sus acciones tanto periférica como ganglionar se deban, al me-
nos en parte, a la descarga de ACh endógena desde las termina-
ciones de las fibras colinérgicas.
P r o p i e d a d e s farmacológicas
A p a r a t o cardiovascular. La ACh tiene cuatro principa-
les efectos en el aparato cardiovascular: vasodilatación,
disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico
negativo), reducción de la velocidad de conducción en los
tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y
auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo),
y disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efec-
to inotrópico negativo). El último efecto tiene menor im-
portancia en el músculo ventricular que en el auricular.
Algunos de los efectos mencionados pueden enmascarar-
se por el embotamiento de las acciones directas de la ACh
a causa de reflejos barorreceptores y de otro tipo.
Aunque rara vez se administraACh por vía general como
fármaco, sus acciones cardiacas tienen importancia por la
participación de los impulsos vagales colinérgicos en las
acciones de los glucósidos cardiacos, los agentes antiarrít-
micos y otros muchos fármacos, lo mismo que después de
la estimulación aferente de las visceras durante las Ínter-
Acciones farmacológicas
Antagonismo
Vejiga Ojo por la
urinaria (¡ocales) atropina Nicot ¡nicas
++ + + ++ ++
++ + + ++ +
+++ ++ + +++
++ + ++ +++
152 Sección II h'armaco\ con acciones en ¡as aniones sinópticas y neuntcfcciocas
venciones quirúrgicas. La inyección intravenosa de una
dosis pequeña de ACh produce una disminución evanes-
cente de la presión arterial a causa de vasodilatación ge-
neralizada, casi siempre aunada a taquicardia refleja. Se
requiere una dosis mucho mayor para desencadenar bra-
dicardia o bloqueo de la conducción nodal AV por acción
directa de la ACh en el corazón. Si se inyectan grandes
dosis de ACh después de la administración de atropina, se
observará un incremento de la presión arterial; este au-
mento se debe a la estimulación de la descarga de cateco-
laminas desde la médula suprarrenal, lo mismo que a la
activación de los ganglios simpáticos.
La ACh produce, en esencia, dilatación de todos los le-
chos vasculares, incluso de los pulmonares y coronarios.
Se puede desencadenar vasodilatación coronaria por me-
dio de reflejos cardiovasculares o por estimulación eléc-
trica directa del vago (Feigl, 1975). Sin embargo, ni el tono
vasodilatador parasimpático ni el tono vasoconstrictor sim-
pático desempeñan una función de primera importancia
en la regulación del flujo sanguíneo coronario, en compa-
ración con los efectos de la tensión local de oxígeno y de
factores metabólicos autorreguladores, como la adenosina
(Berne y Levy, 1992).
La dilatación de los lechos vasculares por los colinésteres
se debe a la presencia de receptores muscarínicos, primor-
dialmente del tipo M3 (Bruning y col., 1994), a pesar de la
falta de una inervación colinérgica manifiesta en la mayor
parte de los vasos sanguíneos. Los receptores muscarínicos
encargados de la relajación se encuentran en las células
endoteliales de los vasos sanguíneos; cuando se estimulan
estos receptores, las células endoteliales descargan factor
de relajación derivado del endotelio, u óxido nítrico (Mon-
eada y col., 1991), que se difunde hacia las células de
músculo liso adyacentes y las hace relajarse (Furchgott,
1984; cap. 6). También puede generarse vasodilatación,
de manera secundaria, al inhibir la ACh la descarga de
noradrenalina de las terminaciones nerviosas adrenérgi-
cas. Sí se lesiona el endotelio, la ACh puede estimular a
los receptores que se encuentran en las células de músculo
liso vascular y producir vasoconstricción.
La estimulación colinérgica afecta directamente a la
función cardiaca, lo mismo que por inhibición de los efec-
tos de ía activación adrenérgica. Esto último depende del
nivel del impulso simpático hacia corazón. Como las fi-
bras parasimpáticas colinérgicas se distribuyen de manera
extensa hacia los nodos SA y AV y el músculo auricular,
los impulsos vagales ejercen efectos de importancia críti-
ca en la mayor parte de los tipos de células cardiacas espe-
cializadas. La inervación colinérgica del miocardio ven-
tricular es escasa, y las fibras parasimpáticas terminan
predominantemente en tejido de conducción especializa-
do, como las fibras de Purkinje (Kent y col., 1974; Levy y
Schwartz, 1994).
En el nodo SA, cada impulso cardiaco normal se inicia
por despolarización espontánea de las células del marca-
paso (cap. 35). A un nivel crítico, que es el potencial um-
bral, esta despolarización inicia un potencial de acción.
Este se conduce en la trayectoria de las fibras musculares
auriculares hacia el nodo AV y, desde ahí, por el sistema
de Purkinje hacia el músculo ventricular. La ACh dismi-
nuye la frecuencia cardiaca al reducir el ritmo de la despo-
larización diastólica espontánea (corriente del marcapa-
so) y al incrementar la corriente repolarizante a nivel del
nodo SA; esta acción retrasa el logro del potencial umbral
y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardiaco (Di-
Francesco, 1993).
En el músculo auricular, la ACh disminuye la potencia
de la contracción, y acorta también las duraciones del po-
tencial de acción y el periodo refractario efectivo. La ve-
locidad de conducción en la aurícula normal no se ve afec-
tada, o puede incrementarse. Este aumento se debe a la
activación de canales adicionales del Na*, por reacción a
la hiperpolarización inducida por la ACh. La combinación
de estos factores es la base para que se perpetúen o exa-
cerben los efectos de los impulsos vagales sobre el flúter
auricular o la fibrílación que se originan como focos
ectópicos. En contraste, primordialmente en el nodo AV, y
en mucho menor grado en el sistema de conducción de
Purkinje, la ACh retarda la conducción e incrementa el
periodo refractario. La disminución de la conducción nodal
AV suele ser la causa del bloqueo cardiaco completo que
puede observarse cuando se dan por vía general grandes
cantidades de agonistas colinérgicos. Al incrementarse el
tono vagal, como sucede cuando se administran glucósidos
de la digital, el incremento del periodo refractario puede
contribuir a reducir la frecuencia con que se transmiten
los impulsos auriculares aberrantes hacia el ventrículo y,
por tanto, disminuir la frecuencia ventricular durante el
flúter o la fibrílación auriculares.
En el ventrículo, la ACh, ya sea descargada por estimu-
lación vagal o aplicada directamente, tiene también un efec-
to inotrópico negativo, aunque mucho menor que el obser-
vado en la aurícula. El efecto resulta más manifiesto cuando
se intensifica la contractilidad mediante estimulación
adrenérgica (Higgins y col., 1973; Levy y Schwartz, 1994).
Se suprime la automaticidad de las fibras de Purkinje, y se
incrementa el umbral para la fibrilación ventricular (Kent
y col., 1974; Kent y Epstein, 1976). Las terminaciones de
los nervios simpáticos y vagales se encuentran en proxi-
midad estrecha, y se cree que existen receptores musca-
rínicos a nivel presináptico, lo mismo que en sitios presi-
náptícos (Wellstein y Pitschner, 1988). La inhibición de la
estimulación adrenérgica del corazón se origina en la ha-
bilidad de la ACh para modular o deprimir la reacción
miocárdica a las catecolaminas, lo mismo que en la propie-
ded para suprimir la descarga de noradrenalina desde las
terminaciones nerviosas simpáticas. El primer efecto se
explica, en parte, por la acción inhibidora de los agonistas
muscarínicos en la actividad de la adenilil ciclasa, y por la
activación de los procesos contrarreguladóres, así como
 (.'apílalo ~
por la activación de las c o m e n t e s de K + efectuada por el
receptor.
La hipotensión y bradicardia que produce la adminis-
tración intravenosa sostenida de dosis altas de metacolina
son idénticas a las causadas por la ACh, pero sólo se re-
quiere una ducentésima parte de la dosis. Después de una
dosis subcutánea de 20 m g , sobrevienen una disminución
transitoria de la presión arterial y taquicardia compen-
sadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el
betanecol son, de ordinario, menos notorios después de
las dosis subcutáneas u orales ordinarias que afectan a las
vías gastrointestinales y urinarias; consisten, en general,
en una disminución apenas transitoria y leve de la presión
diastólica, aunada a taquicardia refleja leve.
La actividad vagal parece ofrecer un efecto protector
después de isquemia miocárdíca aguda, al disminuir el
consumo miocárdico de oxígeno y las arritmias recurren-
tes. Se intuye una posible aplicación de los agonistas se-
lectivos M 2 en el tratamiento de la isquemia miocárdica
(De Ferrari y col., 1994).
Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo pue-
den producir incremento del tono, de la amplitud de las
contracciones y de la actividad peristáltica de estómago e
intestinos, lo mismo que aumento de la actividad secretora
del tubo digestivo. La mayor motilidad puede ocasionar
náusea, eructo, vómito, cólicos y defecación.
Vías urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia
de A C h y metacolina, estimulan a las vías urinarias, lo mis-
mo que al tubo digestivo, de manera bastante selectiva.
Los colinésteres de colina aumentan el peristaltismo ure-
teral, contraen el músculo detrusor de la vejiga urinaria,
incrementan la presión máxima de la micción voluntaria y
disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan también al
trígono y esfínter extemo. En animales con lesiones expe-
rimentales de médula espinal o raíces sacras, estos fárma-
cos originan evacuación satisfactoria de la vejiga neu-
rógena.
Efectos diversos. La ACh y sus análogos estimulan la secre-
ción de todas las glándulas que reciben inervación parasimpáti-
ca, incluso las lagrimales, traqueobronquiales, salivales, diges-
tivas y sudoríparas exocrinas. Los principales efectos en el
aparato respiratorio son, ademas del incremento de la secreción
traqueobronquial, broncoconstricción y estimulación de los qui-
miorreceptores de los cuerpos carotídeos y aórtico; cuando se
instilan en el ojo, producen miosis (cap. 65).
En ei capítulo 9 se describen los efectos de la ACh en los
ganglios autonómicos y la unión neuromuscular del músculo es-
quelético. fie encuentran también receptores muscarínicos en
sitios presinápticos y, cuando se estimulan, inhiben la descarga
de noradrenalina o ACh (cap. 6).
Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la
ACh y a la metacolina, y sus efectos se intensifican de
Agonistas v antagtmislits ilc las n'i-c/'loiv.s nnisLciriiino^ 153
manera notable con la administración previa de anticoli-
nesterasas. Los últimos fármacos generan sólo efectos adi-
tivos con los análogos estables carbacol y betanecol.
La atropina bloquea de manera selectiva los efectos
muscarínicos de todos los fármacos de este tipo, por ocu-
pación competitiva de los sitios receptores colinérgicos en
las células efectoras autonómicas, y en los receptores
muscarínicos de las células ganglionares autonómicas.
El hexametonio y medicamentos relacionados bloquean
las acciones nicotínicas de la ACh y de sus derivados a
nivel de los ganglios autonómicos; la tubocurarina y otros
agentes de bloqueo competitivos antagonizan sus efec-
tos a nivel de la unión neuromuscvilar del músculo esque-
lético.
Aplicaciones terapéuticas
El cloruro de betanecol (cloruro de carbamilmetilcolina;
URECHOLINE, otros preparados), disponible en comprimí-
dos y en una presentación inyectable, se emplea como es-
timulante del músculo liso del tubo digestivo y, en particu-
lar, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para
promover la salivación. El carbacol no suele emplearse
con estas finalidades, por su componente relativamente
mayor de acción nicotínica a nivel de los ganglios autonó-
micos. Lo impredecible de la intensidad de la reacción ha
eliminado de un modo virtual el empleo de la metacolina y
de otros agonistas colinérgicos c o m o vasodilatadores y
agentes vagomiméticos cardiacos. El cloruro de metacoli-
na (cloruro de acetil-fi-metilcolina; PROVOCHOLINE) puede
seguir utilizándose para el diagnóstico de la hiperreac-
tividad bronquial y los trastornos asmáticos.
Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser útil en
algunos casos de distensión abdominal posoperatoria, y de atonía
y retención gástrica o gastroparesia. Se prefiere la vía oral. La
dosificación ordinaria es de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al
día. El betanecol se proporciona por vía oral antes de cada comi-
da principal en sujetos con retención completa; cuando la reten-
ción gástrica es completa y no pasa nada hacia duodeno, se re-
quiere la vía subcutánea porque el fármaco no se absorbe de
manera adecuada en estómago. Asimismo, se ha empleado con
buenos resultados el betanecol en algunos pacientes con íleo
adinámico causado por estados tóxicos. Puede ser necesario in-
sertar una cánula rectal para facilitar la evacuación de la flatu-
lencia. El fármaco es también útil en ciertos casos de megacolon
congénito.
En algunos estudios se ha demostrado que el betanecol es be-
neficioso para tratar el reflujo esofágico (Thanik y col., 1982).
Se incrementan la presión del esfínter esofágico inferior y la mo-
tilidad esofágica, y disminuye el reflujo ácido hacia esófago; sin
embargo, la mejoría sintomática no se correlaciona por fuer-
za con estos fenómenos. Su empleo en este trastorno y en la
gastroparesia ha sido sustituido por el de agentes procinéticos
con actividad agonista colínérgica y antagonista de la dopamina
(metodopramida), o con actividad agonista de la serotonina
 154 Sección ¡I Fármacos con acciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectoras
(cisaprida) (cap. 38). Este último fármaco parece también efi-
caz en trastornos de la motilidad de la parte baja de las vías
gastrointestinales (Longo y Vernaca, 1993).
Trastornos de la vejiga. Et betanecol puede resultar útil para
combatir la retención urinaria y el vaciamiento insuficiente de la
vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en caso de
retención urinaria posoperatoria y posparto, y en algunos
de vejiga hipotónica, miógena o neurógena (Wein, 1991). Se ha
informado que los antagonistas a-adrenérgicos son auxiliares
útiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de orina
por el esfínter interno (cap. 10). El betanecol intensifica las con-
tracciones del músculo detrusor después de lesión raquídea,
cuando está intacto el reflejo vesical, y se han observado algu-
nos beneficios en la parálisis sensitiva o motora parcial de la
vejiga. Por tanto, puede evitarse el sondeo. En la retención agu-
da, se inyectan por vía subcutánea 2.5 mg del fármaco; esta do-
sis puede repetirse después de 15 a 30 min si es necesario. El
estómago debe estar vacio al momento de inyectar el fármaco.
En los casos crónicos, se administran por vía oral 10 a 50 mg del
fármaco dos a cuatro veces al día con las comidas, para evitar
náusea y vómito, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o
automático; a continuación se suprime con lentitud su adminis-
tración. Una dosis demasiado grande ocasiona disinergia entre
detrusor y esfínter.
Xerostomía. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina,
en vez de pilocarpina para tratar la disfunción de las glándulas
salivales (Epstein y c o l , 1994).
Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65 se analizan
las aplicaciones oftalmológicas de estos compuestos.
Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. La ACh y sus
análogos agonistas deben administrarse sólo por las vías oral o
subcutánea con objetivos de lograr efectos generales; se aplican
también directamente en el ojo. Si se administran por vía intra-
venosa o intramuscular, perderán su selectividad relativa de ac-
ción, y se incrementarán en gran medida la incidencia y grave-
dad de sus efectos tóxicos. Si sobreviene una reacción tóxica
grave a estos fármacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a
1 0 mg) por vía subcutánea o intravenosa. También es útil la
adrenalina (0.3 a 1.0 mg por vía subcutánea o intramuscular)
para suprimir las respuestas cardiovasculares o broncoconstric-
toras graves.
Entre las contraindicaciones principales del empleo de los
colinésteres destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia coro-
naria y enfermedad ulcerosa péptica. El efecto broncoconstrictor
tiende a desencadenar crisis asmáticas, y los pacientes hiperti-
roideos pueden desarrollar fibrilación auricular. La hipotensión
inducida por estos compuestos puede reducir intensamente el
flujo sanguíneo coronario, sobre todo si está alterado de ante-
mano. Es menos probable que el betanecol tenga efectos cardio-
vasculares adversos en comparación con lo que sucede con los
otros colinésteres. La secreción acida gástrica producida por los
colinésteres puede agravar los síntomas de la enfermedad ulce-
rosa péptica. Otros posibles efectos adversos de los agonistas de
la colina son bochornos, sudación, cólicos, eructo, sensación de
opresión en la vejiga, dificultad para la acomodación visual,
cefalalgia y salivación.
ALCALOIDES COLINOMIMETICOS
NATURALES Y ANÁLOGOS SINTÉTICOS
Los tres alcaloides naturales principales de este grupo,
pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos si-
tios principales de acción que los colinésteres que se han
descrito. La muscarina actúa casi exclusivamente a nivel
de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben
éstos su nombre. La arecolina actúa también a nivel de
los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un efec-
to muscarínico dominante, pero produce reacciones car-
diovasculares anómalas, y las glándulas sudoríparas son
particularmente sensibles a este fármaco. Aunque estos
alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes far-
macológicos, su empleo clínico actual se restringe en gran
medida al uso de la pilocarpina como agente sialagogo y
miótico (cap. 65).
La comprobación de la existencia y distribución tisular
definida de diversos subtipos de receptores muscarínicos
ha renovado el interés por análogos sintéticos que fomen-
tan la selectividad tisular de los agonistas muscarínicos en
la periferia.
Historia y fuentes. La pilocarpina es el principal alcaloide ob-
tenido de las hojas de arbustos sudamericanos del género Pilocar-
pus. Aunque desde hace mucho tiempo los nativos sabían que al
mascar las hojas de las plantas del género Pilocarpus se produ-
cía salivación, al parecer fue un médico brasileño llamado
Coutinhou quien efectuó los primeros experimentos en 1874. El
alcaloide fue aislado en 1875, y poco después Weber describió
las acciones de la pilocarpina sobre la pupila y las glándulas
sudoríparas y salivales.
Se conocen desde tiempos remotos los efectos venenosos de
algunos especies de hongos, pero no fue hasta que Schmiedeberg
aisló al alcaloide muscarina de Amonita muscaria cuando se in-
vestigaron de manera sistemática sus propiedades. En el capítu-
lo 6 se recopila la función que desempeñó la muscarina en el
desarrollo de la teoría neurohumoral.
La arecolina es el principal alcaloide de las nueces de areca o
betel, semillas de Areca catechu. Desde la antigüedad, la nuez
de betel roja ha sido consumida como euforético por los nativos
del Subcontinente Indio y el Archipiélago Malayo, en una mez-
cla para mascar conocida como betel y compuesta por nuez, polvo
de conchas de mariscos y hojas de Piper betle, especie trepado-
ra de pimienta.
Relaciones entre estructura y actividad. Los alcaloides mus-
carínicos manifiestan diferencias notables, lo mismo que rela-
ciones interesantes, en su estructura (fig. 7-2). Arecolina y pilocar-
pina son aminas terciarias. Lamuscarina, compuesto del amonio
cuaternario, muestra una absorción más limitada. La oxotre-
morina es un compuesto sintético que se emplea como sustan-
cia de investigación. En la periferia, actúa como agonista musca-
rínico o agonista parcial a concentraciones bajas. Sus efectos
centrales de tipo parkinsoniano comprenden temblor, ataxia y
espasticidad, que al parecer resultan de activación de los recep-
tores muscarínicos en los ganglios básales y otros sitios (Cho y
col., 1962). Bebbington y Brimblecombe (1965) han revisado la

química y farmacología de muchos compuestos muscarínicos
naturales y sintéticos.
El McN-A-343 (flg. 7-2) estimula a los receptores M, con cierta
selectividad. Tras la inyección general de McN-A-343, la pre-
sión arterial y la resistencia vascular periférica se incrementan
como consecuencia de estimulación de los ganglios simpáticos,
en ausencia de estimulación de los receptores muscarínicos car-
diacos y vasculares posganglionares (Roszkowski, 1961). El
McN-A-343 estimula también a los receptores muscarínicos que
existen sobre las neuronas inhibidoras del plexo mientérico
(Symposium, 1988).
Los agonistas que muestran selectividad funcional por los re-
ceptores M,, de preferencia sobre los M : , se encuentran en in-
vestigación clínica para utilizarlos en el tratamiento del deterio-
ro intelectual vinculado con la enfermedad de Alzheimer. La
ventaja potencial de un subtipo de agonista selectivo se debe a
la estimulación de los receptores Mi posinápticos en el SNC, sin
estimulación concomitante de los receptores M2 presinápticos
que inhiben la descarga de ACh endógena.
Propiedades farmacológicas
Músculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la
pilocarpina produce constricción pupiíar, espasmo de Ja acomo-
dación e incremento transitorio de la presión infraocular, a lo
que sigue una disminución más persistente. La miosis dura des-
de varias horas hasta un día, pero el efecto en la acomodación
desaparece en plazo aproximado de dos horas (cap. 65). Los
alcaloides muscarínicos estimulan al músculo liso del tubo
intestinal y, por tanto, incrementan su tono y su motilidad; las
grandes dosis generan espasmo notable y tenesmo. Se estimula
también la musculatura bronquial. Los pacientes asmáticos re-
accionan de manera uniforme a la pilocarpina, con reducción de
la capacidad vital, y este fármaco puede desencadenar un ataque
asmático característico. La pilocarpina y la muscarina intensifi-
can también el tono y la motilidad de los uréteres, vejiga urina-
ria, vesícula biliar y conductos biliares.
Glándulas exocrinas. La pilocarpina (10 a 15 mg por vía sub-
cutánea) genera diaforesis notable en el ser humano; éste puede
H2C ^C-COCH3 HEC2-CH—CH-CH2-C
1 1
0=C. -CH,
| CH,
CH 3
ARECOLINA PILOCARPINA
Cl ^ ^ N O C = C N.
H 1 CH 3
CH 3
McN-A-343
Fig. 7-2. Fórmulas estructurales de los alcaloides colinomiméticos naturales y de los análogos sintéticos.
Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 155
secretar 2 a 3 L de sudor después de su administración. Se incre-
menta también de manera notable la salivación. Por vía oral, la
pilocarpina parece producir saliva de manera más sostenida. La
muscarina y la arecolina son también agentes diaforéticos po-
tentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, saliva-
ción, náusea, vómito, debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos
alcaloides estimulan también a las glándulas lagrimales, gástri-
cas, pancreáticas e intestinales, y a las células mucosas de las
vías respiratorias.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares más im-
portantes después de la inyección intravenosa de dosis muy pe-
queñas (0.01 a 0.03 fíg/kg) de muscarina en diversas especies
consisten en disminución notable de la presión arterial y retardo
o interrupción temporal del latido cardiaco. La inyección intra-
venosa de 0.1 mg/kg de pilocarpina produce decremento breve
de la presión arterial. Sin embargo, si esta inyección es precedi-
da por una dosis apropiada de un agente de bloqueo nicotínico,
la pilocarpina causará un incremento notable de la presión. La
atropina previene las reacciones tanto vasodepresora como
presora; este último efecto queda abolido también por los agen-
tes de bloqueo a-adrenérgico; no se han explicado de manera
cabal tales efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por
estimulación ganglionar y adrenomedular.
Sistema nervioso central. La inyección intravenosa de dosis
relativamente pequeñas de pilocarpina, muscarina y arecolina
desencadena una estimulación cortical o una reacción de activa-
ción característica en el gato, semejante a la producida por la
inyección de anticolinesterasas o estimulación eléctrica de la
formación reticular del tallo encefálico. La respuesta de excita-
ción a todos estos fármacos se reduce o bloquea cuando se ad-
ministran atropina y compuestos relacionados (Krnjevic, 1974).
Aplicaciones terapéuticas
La pilocarpina se proporciona por vía oral a dosis de 5 a 10 mg
en el tratamiento de la xerostomía que sobreviene tras la radio-
terapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el síndrome de
Sjógren. Este último es un trastorno autoinmunitario que afecta
HO-CH—CH2 „M
N-
H,C~CH CH-CH,-N.
HC. ^CH XT |^CH3
MUSCARINA
H 2 C-C
/
NCH 2 C=CCH 2 N
\ i
H^C CHj CH 2 Un 2
OXOTREMORINA
156 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefce toras
primordialmente a mujeres; están alteradas las secreciones, en
particular la de las glándulas salivales (Johnson y col., 1993;
Fox y col., 1991). Se logran aumento de la secreción salival,
facilidad para deglutir y mejoría subjetiva de la hidratación de la
cavidad bucal, en tanto el parénquima salival conserve una fun-
ción residual. Los efectos adversos son los característicos de la
estimulación colinérgica, y la sudación es la molestia más fre-
cuente. El betanecol es un fármaco oral alternativo que, en opi-
nión de algunos investigadores, produce menos diaforesis.
La pilocarpina se utiliza también para tratar el glaucoma, en
cuyo caso se instila en solución en el ojo, a una concentración
de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solución al 10%. Suele tolerar-
se mejor que las anticolinesterasas, y es el agente colinérgico
estándar en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo abier-
to. Se produce reducción de la presión intraocular en plazo de
unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho horas. En el capitulo
65, se explica la administración oftálmica de pilocarpina, sola y
en combinación con otros medicamentos. La acción miótica de
la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis originada
por la atropina; alternada con midriáticos, se emplea para disol-
ver las adherencias entre iris y cristalino.
Toxicología
La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se ca-
racteriza sobre todo por intensificación de sus efectos parasim-
paticomiméticos diversos y es similar a la producida por el con-
sumo de hongos del género Inocybe (véase más adelante). El
tratamiento consiste en administrar por vía parenteral atropina a
dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica, y
en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiración y cir-
culación, y contrarrestar el edema pulmonar.
Intoxicación por hongos (micetismo). Se conoce desde hace
siglos la intoxicación o envenenamiento por hongos. Se dice que
el poeta griego Eurípides (siglo v a. C) perdió a su esposa y a
tres hijos por esta causa. En años recientes, se ha incrementado
el número de casos de envenenamiento por hongos, como resul-
tado del entusiasmo actual por el consumo de hongos silvestres.
Diversas especies de hongos contienen muchas toxinas, y las
especies de un mismo género pueden contener varias distintas.
Aunque Amonita muscaria es el hongo del que se aisló la
muscarina, su contenido del alcaloide es tan bajo (cerca de
0.003%) que no pueden atribuirse a la muscarina efectos tóxicos
importantes. Se encuentran concentraciones mucho más gran-
des de muscarina en diversas especies de ¡nocybe y Cíitucybe.
Los sintonías de intoxicación atribuibles a la muscarina se de-
sarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min después de la
ingestión; éstos consisten en sialorrea, epífora, náusea, vómito,
cefalalgia, trastornos visuales, cólicos, diarrea, broncospasmo,
taquicardia, hipotensión y choque. Estos efectos se bloquean efi-
cazmente mediante tratamiento con atropina (I a 2 mg por vía
intramuscular cada 30 min) (Kóppel, 1993).
La intoxicación producida por A. muscaria y las especies re-
lacionadas de Amanita se origina en las propiedades neurológi-
cas y alucinógenas del muscinol, el ácido iboténico y otros deri-
vados del isoxazol. Estos compuestos estimulan a los receptores
de aminoácidos excitadores e inhibidores. Los síntomas varían
entre irritabilidad, inquietud, ataxia, alucinaciones y delirio, y
somnolencia con sedación. El tratamiento es principalmente de
sostén; están indicadas las benzodiazepinas cuando predomina
la excitación, en tanto que la atropina suele exacerbar el delirio.
Los hongos de las especies de Psilocybe y Panaeolus contie-
nen psilocibina y derivados relacionados de la triptamina. Pro-
ducen también alucinaciones de duración breve. Los miembros
de Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos gastrointes-
tinales y hepatotoxicosis retrasada. El principio tóxico es el ace-
taldehído de metilformilhidrazona, que se convierte en el cuer-
po en hidrozinas reactivas. Aunque se han informado defunciones
por insuficiencias hepática y renal, son mucho menos frecuen-
tes que por el consumo de hongos que contienen amatoxina, los
cuales se describen a continuación (Michelot y Toth, 1991).
La forma más grave de micetismo es la producida por Amanita
phaloides, otra especie de Amanita, y las especies de Lepiota y
Galerina (Goldfrank, 1994). Estas especies constituyen casi 90%
de todos los casos letales. Puede serlo la ingestión de apenas 50
g de A. phalloide.s (seta mortífera). Las toxinas principales son
las amatoxinas (a y /í-amanitina), grupo de octapéptidos cícli-
cos que inhiben a la polimerasa II del RNA y, por tanto, blo-
quean la sintesis de mRNA, Esto produce muerte celular, que se
manifiesta particularmente a nivel de mucosa gastrointestinal,
hígado y riñon. Los síntomas iniciales, que a menudo pasan in-
advertidos o, cuando los hay, se deben a otras toxinas, consisten
en diarrea y cólicos. Se produce un periodo asintomático que
dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento hepático y re-
nal. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de insu-
ficiencias renal y hepática (Goldfrank, 1994). El tratamiento es
principalmente de sostén; como antídotos, pueden ser eficaces
penicilina, ácido tiótico y silibinina, pero las pruebas se basan
ante todo en estudios anecdóticos (Kóppel, 1993).
Como la gravedad de la toxicosis y las estrategias terapéuti-
cas en la intoxicación por hongos dependen de la especie ingeri-
da, debe lograrse su identificación. A menudo los síntomas se
retrasan, por lo que resultan de valor limitado el lavado gástrico
y la administración de carbón activado. Los centros regionales
de control de intoxicaciones de Estados Unidos llevan un regis-
tro actualizado de la incidencia de estos problemas de salud en
las diversas regiones, y brindan información sobre los procedi-
mientos terapéuticos apropiados.
II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
MUSCARINICOS
La clase de fármacos a los que se ha llamado aquí antago-
nistas de los receptores muscarínicos abarca atropina, su
miembro mejor conocido, y otros compuestos, la mayor
parte de los cuales generan efectos similares desde el pun-
to de vista cualitativo. Los antagonistas de los receptores
muscarínicos impiden los efectos de la ACh al bloquear su
fijación a los receptores colinérgicos muscarínicos a nivel
de los sitios neuroefectores en músculo liso, músculo car-
diaco y células glandulares, lo mismo que en ganglios pe-
riféricos y sistema nervioso central. En general, los anta-
gonistas de los receptores muscarínicos producen poco
bloqueo de los efectos de la ACh en los sitios nicotínícos
receptores. Por tanto, a nivel de los ganglios vegetativos,
en los cuales la transmisión incluye de manera primordial
 Capitulo 7
una acción de la ACh sobre dichos receptores, la atropina
genera bloqueo parcial sólo a dosis relativamente altas. A
nivel de la unión neuromuscular, sitio en el que los recep-
tores son principal o exclusivamente nicotínicos, se requie-
ren dosis muy altas de atropina o fármacos relacionados
para producir algún grado de bloqueo. Sin embargo, los
análogos del amonio cuaternario de la atropina y los fár-
macos relacionados manifiestan, por lo general, un grado
más alto de actividad bloqueadora nicotínica y, por tanto,
tienden a interferir en la transmisión ganglíonar o neuro-
muscular a dosis que se aproximan más a las que originan
bloqueo muscarinico. En el SNC, la transmisión colinérgi-
ca parece ser predominantemente nicotínica en la médula
espinal, y tanto muscarínica como nicotínica a niveles
subcortical y cortical en encéfalo (cap. 12). Los estudios
autorradiográficos han mostrado una distribución genera-
lizada de los receptores muscarinicos por todo el encéfalo
humano. En estudios más recientes, en los que se emplea-
ron anticuerpos de los receptores muscarinicos específi-
cos de subtipo, se demostró la ubicación definida de estos
subtipos dentro de regiones encefálicas (Levey en Sym-
posium, 1993; Yasuda y col., 1993). Muchos de los efec-
tos producidos sobre el SNC, o la mayor parte de los mis-
mos, por las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la
atropina, se pueden atribuir a su bloqueo muscarínico cen-
tral. A dosis altas o tóxicas, los efectos centrales de la atro-
pina y los fármacos relacionados consisten, en general, en
estimulación, seguida de depresión. Como los compuestos
cuaternarios penetran mal por la barrera hematoencefálica,
los antagonistas de este tipo ejercen poco o ningún efecto
en el SNC.
Las uniones neuroefectoras parasimpáticas de los dife-
rentes órganos no son sensibles por igual a los antagonis-
tas de los receptores muscarinicos (cuadro 7-2). Las dosis
pequeñas de antagonistas de los receptores muscarinicos
deprimen las secreciones salival y bronquial, y la suda-
ción. A dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la aco-
modación del cristalino para la visión de cerca y se blo-
quean los efectos vagales sobre el corazón, de modo que
se incrementa la frecuencia cardiaca. Dosis mayores inhi-
ben el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo
digestivo y, por tanto, inhiben la micción y disminuyen el
tono, así como la motilidad del intestino. Se requieren do-
sis aún mayores para suprimir la secreción y motilidad
gástricas. Por tanto, las dosis de atropina y de la mayor
parte de los antagonistas de los receptores muscarinicos
relacionados que reducen el tono gastrointestinal y depri-
men la secreción gástrica afectan también, casi de manera
invariable, la secreción salival, la acomodación ocular y
la micción. Tal vez esta jerarquía de sensibilidades relati-
vas no sea consecuencia de las diferencias en la afinidad
de la atropina por los receptores muscarinicos en estos si-
tios, puesto que esta sustancia no manifiesta selectividad
por distintos subtipos de receptores muscarinicos. Los as-
pectos determinantes más probables son el grado en que el
Agonistas y antagonistas de los receptares muscarinicos 157
Cuadro 7-2. Efectos de la atropina en relación con la dosis
Efectos
Dosis
0.5 mg Disminución leve de la frecuencia cardiaca;
cierta sequedad bucal; inhibición de la suda-
ción
1.0 mg Sequedad bucal definida; sed; incremento de la
frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido
de disminución; dilatación pupilar leve
2.0 mg Frecuencia cardiaca rápida; palpitaciones; se-
quedad bucal notable; pupilas dilatadas; vi-
sión cercana un tanto borrosa
5.0 mg Todos los síntomas mencionados, pero en grado
notable; dificultad para hablar y deglutir; in-
quietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y ca-
liente; dificultad para orinar; reducción del
penstaltismo intestinal
10.0 mg y más Los síntomas mencionados, pero más notables
aún; pulso rápido y débil; iris prácticamente
obliterado. Visión muy borrosa; piel enroje-
cida, caliente, seca y de tonalidad escarlata;
ataxia, inquietud y excitación; alucinaciones
y delirio; coma
tono parasimpático regula las funciones de los diversos
órganos terminales, y la participación de las neuronas y
los reflejos intramurales.
Las acciones y los efectos de la mayor parte de los anta-
gonistas de los receptores muscarinicos con que se cuenta
en clínica difieren sólo en un sentido cuantitativo de los de
la atropina, la cual más adelante se considera en detalle
como prototipo del grupo. Sin embargo, se encuentran sub-
tipos de receptores muscarinicos tanto en el SNC como en
los órganos periféricos {véase el texto previo sobre subti-
pos de receptores muscarinicos, lo mismo que el cap. 6;
Symposium, 1988, 1993, 1995). Ningún antagonista úni-
co, incluso la pirenzepina, es totalmente selectivo (es de-
cir, tiene afinidad distintiva por un subtipo en relación con
todos los otros subtipos de receptores); se requieren cons-
tantes de fijación de diversos antagonistas para definir el
subtipo presente en un tejido o que es mediador de una
reacción (Caulfield, 1993). Sin embargo, los adelantos re-
cientes en la comprensión de la estructura molecular de
los receptores muscarinicos habrán de facilitar el desarro-
llo futuro de antagonistas mucho más selectivos.
Historia. Los antagonistas de los receptores muscarinicos na-
turales son ios alcaloides de las plantas del grupo de la belladona;
los más importantes son atropina y escopolamina. Los antiguos
hindúes conocían los preparados de la belladona, y sus médicos
los emplearon durante muchos siglos. En tiempos del Imperio
Romano y en la Edad Media, la mortífera belladona se empleó a
menudo para producir un envenenamiento de lenta evolución y
origen indescifrable. Esto hizo que Linneo denominara a esta
planta Atropa belladonna, en referencia a Átropos, la más anti-
gua de las tres Parcas, cortadora del hilo de la vida. E! nombre
belladonna deriva del empleo supuesto de este preparado por
158 Sección íí Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroeféctoras
las mujeres italianas para dilatarse las pupilas; se sabe que algu-
nos fotógrafos de modas emplean este mismo recurso hoy en día
para aumentar el atractivo visual de sus modelos. En la India se
quemaban la raíz y las hojas de la planta llamada estramonio
{Datura stramonium) para tratar el asma mediante inhalación
del humo. Los colonizadores ingleses observaron este ritual e
introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occi-
dental a principios del siglo xix.
El estudio preciso de las acciones de la belladona data del
aislamiento de la atropina en forma pura por Mein, en 1831. En
1867, Bezold y Bloebaum demostraron que la atropina bloquea-
ba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, y cinco años
después Heidenhain encontró que prevenía la secreción salival
producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han
preparado muchos congéneres semisintéticos de los alcaloides
de la belladona, por lo general derivados del amonio cuaterna-
rio, y gran número de antagonistas sintéticos de los receptores
muscarinicos, primordialmente con la Finalidad de cambiar la
actividad gastrointestinal sin producir boca seca o dilatación
pupilar.
ATROPINA, E S C O P O L A M I N A Y
A L C A L O I D E S DE LA B E L L A D O N A
RELACIONADOS
Orígenes y miembros. Los fármacos del grupo de la belladona
están distribuidos con amplitud en la naturaleza, sobre todo en
las plantas de la familia Solanaceae. Atropa beüadonna produce
principalmente el alcaloide atropina (¿/-hiosciamina; véase más
adelante). Se encuentra el mismo alcaloide en Datura stra-
monium, conocida también como chamico y estramonio, y hier-
ba de Jamestown o de Jimson, hierba hedionda, manzana espi-
nosa y manzana del diablo. El alcaloide escopolamina (hioscina)
se encuentra sobre todo en la hierba Hyoscyamus niger (beleño)
y en Scopolia carniolica.
Propiedades químicas. Atropina y escopolamina son esteres
orgánicos formados por la combinación de un ácido aromático,
el ácido trópico, y bases orgánicas complejas, ya sean tropina
(tropanol) o escopina. Esta última se distingue de la tropina sólo
en que tiene un puente de oxígeno entre los átomos de carbono,
designados con los números 6 y 7 en las fórmulas estructurales
que se ilustran en la figura 7-3. La homatropina es un compues-
.CH, ,CH,
O CrUOH
z O CH,OH
a i
O-C-CH
ESCOPOLAMINA
Fig. 7-3. Fórmulas estructurales de atropina, escopolamina y homatropina.
to semisintético producido por la combinación de la base tropina
con ácido martdélico. Los derivados correspondientes del amo-
nio cuaternario, modificados por la adición de un segundo gru-
po metilo al nitrógeno, son nitrato de metilatropiria, bromuro de
metilescopolamina y metilbromuro de hematropina.
Relaciones entre estructura y actividad. El éster intacto de
la tropina y el ácido trópico es esencial para la acción antimus-
carínica de la atropina, porque ni el ácido libre ni la base mani-
fiestan actividad antimuscarinica importante. La presencia de
un grupo hidroxilo libre en la porción acida del éster es otro
aspecto importante para su actividad. La sustitución del ácido
trópico por otros ácidos aromáticos modifica la actividad anti-
muscarinica, pero no necesariamente la suprime. Cuando éstos
se administran por vía parenteral, fos derivados del amonio cua-
ternario de la atropina y la escopolamina son, en general, más
potentes que sus compuestos originarios tanto en la actividad de
bloqueo de los receptores muscarinicos como ganglionar; care-
cen de actividad sobre el SNC a causa de su penetración defi-
ciente en el encéfalo. Cuando se administran por via oral se ab-
sorben mal y de manera poco confiable, como sucede con otros
compuestos del amonio cuaternario (Ali-Melkkila y col., 1993).
Tanto el ácido trópico como el ácido mandélico cuentan con
un átomo de carbono asimétrico (C negrita en las fórmulas de la
figura 7-3). La escopolamina es /-hioscina, y es mucho más ac-
tiva que la rf-hioscína. La atropina presenta transformación
racémica durante la extracción, y consiste en una mezcla de par-
tes iguales de d- y /-hiosciamina, pero su actividad antimusca-
rinica se debe casi por completo a la forma / de origen natural.
Mecanismo de acción. Atropina y compuestos relacio-
nados son antagonistas competitivos de las acciones de la
ACh y otros agonistas muscarinicos; compiten con dichos
agonistas por un sitio común de fijación sobre el receptor
muscarínico (Yamamura y Snyder, 1974). El sitio de fija-
ción para los antagonistas competitivos y la acetilcolina es
una hendidura que se cree forman diversas espirales trans-
membrana del receptor. Se cree que una molécula de áci-
do aspártico que se encuentra en la tercera espiral trans-
membrana de los cinco subtipos de receptor muscarínico
forma un enlace iónico con el nitrógeno cuaternario catió-
nico en la acetilcolina, y se ha demostrado por mutagénesis
que se requiere para la fijación de los antagonistas en el
I) I 2
O-C-CH
HOMATROPINA
 Capítulo 7
receptor Caulfield, 1993). Como el antagonismo produ-
cido por la atropina es competitivo, se puede superar si se
incrementa en cantidad suficiente la concentración de ACh
a nivel de los sitios receptores del órgano efector. La atro-
pina bloquea todos los receptores muscarinicos, tanto los
de las glándulas exocrinas como los de músculos liso y
cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antago-
nistas de los receptores muscarinicos inhiben las reaccio-
nes a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar
con menor facilidad que las reacciones a los colinésteres
inyectados. La diferencia puede deberse a descarga de ACh
desde las terminaciones nerviosas colinérgicas, tan cerca
de los receptores que logran acceso concentraciones muy
grandes del transmisor hacia los receptores en la unión
neuroefectora. También la difusión y otros factores limi-
tan la concentración del antagonista que puede lograrse en
estos sitios receptores.
Propiedades farmacológicas
La atropina y escopolamina difieren desde el punto de
vista cuantitativo en sus acciones antimuscarínicas, sobre
todo en su habilidad para afectar al SNC. La atropina ca-
rece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis
que se aplican en clínica. En contraste, la escopolamina
tiene efectos centrales muy notables a dosis terapéuticas
bajas. La base de esta diferencia es, probablemente, la
mayor permeación de la escopolamina a través de la ba-
rrera hematoencefálica. C o m o la atropina tiene efectos li-
mitados sobre el S N C , se administra de preferencia a la
escopolamina en la mayor parte de las aplicaciones tera-
péuticas.
Sistema nervioso central. A dosis terapéuticas (0.5 a
1.0 mg), la atropina produce sólo excitación vagal leve,
como resultado de estimulación del bulbo raquídeo y de
los centros cerebrales superiores. Con dosis tóxicas de atro-
pina, se vuelve más notable la excitación central, y esto da
por resultado inquietud, irritabilidad, desorientación, alu-
cinaciones o delirio (véase la descripción del envenena-
miento con atropina). Con dosis aún mayores, la estimula-
ción va seguida de depresión, que culmina en colapso
circulatorio e insuficiencia respiratoria después de un pe-
riodo de parálisis y coma.
A dosis terapéuticas, la escopolamina genera, en condi-
ciones normales depresión del SNC que se manifiesta por
somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación,
con reducción de la etapa de sueño de movimientos ocula-
res rápidos. También produce euforia y, por tanto, es moti-
vo de cierto abuso. Antes se buscaban los efectos depresi-
vos y amnésicos cuando se administraba escopolamina
como auxiliar de los agentes anestésicos o en la medica-
ción preanestésica. Sin embargo, en presencia de dolor
intenso las mismas dosis de escopolamina originan a ve-
Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 159
ces excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos
efectos excitadores, que semejan a los de las dosis tóxicas
de atropina, se producen con regularidad después de ad-
ministrar grandes dosis de escopolamina.
Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antago-
nistas del receptor muscarínico relacionados se han empleado
desde hace mucho tiempo para tratar el parkinsonismo. Estos
compuestos pueden ser auxiliares eficaces en el tratamiento re-
comendado con levodopa (cap. 22). Los antagonistas de los re-
ceptores muscarinicos se emplean también para tratar los sínto-
mas extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso
de la terapéutica con fármacos antipsicóticos (cap. 18). Algunos
fármacos antipsicóticos (p. ej., tioridazina), que son también an-
tagonistas de los receptores muscarinicos, generan pocos efec-
tos extrapiramidales adversos. La escopolamina es eficaz para
prevenir el mal del viajero (mareo por movimiento, o cinetosis).
Esta acción se origina probablemente sobre la corteza o a nivel
más periférico sobre el aparato vestibular. La cinetosis es indi-
cación para el empleo de la escopolamina en parche transdérmico.
Ganglios y nervios autonómicos. La neurotransmisión
colinérgica en los ganglios autonómicos es mediada por
activación de los receptores colinérgicos nicotínicos, lo que
da por resultado generación de potenciales de acción {caps.
6 y 9). En los ganglios simpáticos, los agonistas colinérgicos
producen también generación de potenciales posinápticos
excitadores lentos mediados por los receptores musca-
rinicos M, y colinérgicos posganglionares. Esta reacción
es particularmente sensible a la pirenzepina. Hay también
una reacción excitatoria mediada por los receptores musca-
rinicos sensibles a la pirenzepina en los ganglios parasim-
páticos del plexo mientérico. Es difícil valorar el grado en
que la reacción excitadora lenta puede trastornar la trans-
misión de impulsos por los ganglios, pero los efectos de la
pirenzepina sobre las reacciones de los órganos termina-
les sugieren una función modulatoria fisiológica para el
receptor ganglionar M, (Caulfield, 1993).
La pirenzepina inhibe la secreción de ácido gástrico a dosis
que tienen poco efecto sobre la salivación o la frecuencia car-
diaca. Como los receptores muscarinicos de las células parie-
tales no parecen tener gran afinidad por la pirenzepina, se ha
postulado que el receptor M, encargado de los cambios en la
secreción de ácido gástrico se encuentra ubicado en los ganglios
intramurales (Goyal, 1988). Al parecer, el bloqueo de los recep-
tores ganglionares (más que el de la unión neuroefectora) es un
fenómeno subyacente a la habilidad de la pirenzepina para inhi-
bir la relajación del esfínter esofágico inferior. Hay pruebas de
que las neuronas posganglionares de pulmón y corazón pueden
ser también sitios de importancia fisiológica para la acción de
ciertos antagonistas de los receptores muscarinicos (Barnes en
Symposium, J993; Wellstein y Pitschner, 1988).
Se encuentran también receptores muscarinicos en las termi-
naciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas. El bloqueo de
estos receptores presinápticos suele incrementar la descarga del
transmisor. Estos receptores presinápticos son de subtipos va-
riables. Los agentes de bloqueo muscarínico no selectivos pue-
16(1 .SVri ic't il i'iii'i)¡iirii\ con (ict iones cu ¡as itm<inc\ Miu'/pficwi v ¡wurot'h'cloms
den bloquear estos receptores y, con ello, incrementar la descar-
ga de ACh, lo cual contrarresta en parte los efectos del bloqueo
del receptor posináptico.
Como los antagonistas de los receptores muscarínicos pue-
den alterar la actividad autonómica a nivel del ganglio y de la
neurona posganglionar, es difícil predecir la reacción final de
los órganos terminales al bloqueo de los receptores muscarínicos.
Por tanto, aunque al parecer el bloqueo directo de los sitios
neuroefectores revierte los efectos ordinarios en el sistema ner-
vioso parasimpático, la inhibición concomitante de los recepto-
res ganglionares o presinápticos puede producir respuestas pa-
radójicas.
Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean
las reacciones del músculo del esfínter del iris y del músculo
ciliar del cristalino a la estimulación colinérgica (cap. 65). Por
tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación
(cicloplejía). La gran dilatación pupüar da por resultado fotofo-
bia; el cristalino queda fijo para la visión de lejos y los objetos
cercanos se ven borrosos o incluso más pequeños de lo que son.
Queda abolida la constricción refleja pupilar normal a la luz o a
la convergencia de los ojos. Estos defectos pueden producirse
después de administración local o general de los alcaloides. Sin
embargo, las dosis generales ordinarias de atropina (0.6 mg) tie-
nen poco efecto ocular, a diferencia de las dosis iguales de esco-
polamina, que producen midriasis definida y pérdida de la aco-
modación. Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de
manera local generan efectos oculares de duración considera-
ble; quizá no se recuperen por completo la acomodación y los
reflejos pupilares durante 7 a 12 días. Los antagonistas de los
receptores muscarínicos que se emplean como midríáticos di-
fieren de los agentes simpaticomiméticos en que los últimos pro-
ducen dilatación pupilar sin pérdida de la acomodación. Pilo-
carpina, esteres de colina, fisostigmina e isofluorofato (DFP)
pueden corregir en parte o por completo los efectos oculares de
la atropina si se administran a concentraciones suficientes.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos administra-
dos por vía general tienen poco efecto sobre la presión intraocu-
lar, salvo en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, en
quienes la presión puede incrementarse de manera peligrosa. El
aumento de la presión ocurre cuando es estrecha la cámara ante-
rior y e! iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabé-
culas, lo cual interfiere en el drenaje del humor acuoso. Estos
fármacos pueden desencadenar una primera crisis en casos no
reconocidos de este infrecuente trastorno. En pacientes con glau-
coma de ángulo abierto es poco habitual el incremento agudo de
la presión. Por lo general, fármacos del tipo de la atropina pue-
den emplearse con seguridad en este último trastorno, sobre todo
si el paciente se está tratando también de manera adecuada con
un agente miótico apropiado.
Aparato cardiovascular. Corazón. El efecto principal
de la atropina en el corazón consiste en alterar la frecuen-
cia cardiaca. Aunque la reacción dominante es taquicar-
dia, el ritmo cardiaco suele disminuir de manera transito-
ria con dosis clínicas promedio (0.4 a 0.6 mg). La reducción
de la frecuencia cardiaca, que casi nunca es notable (cua-
tro a ocho latidos menos por minuto), no suele observarse
después de inyección intravenosa rápida. No concurren
cambios de la presión arterial o del gasto cardiaco. En una
ocasión se consideró que este efecto paradójico se debía a
estimulación vagal central; sin embargo, se observa tam-
bién disminución de la frecuencia cardiaca con los anta-
gonistas de los receptores muscarínicos que no entran con
facilidad en el encéfalo. En estudios recientes efectuados
en seres humanos, se ha demostrado que la pirenzepina es
equipotente con la atropina para disminuir la frecuencia
cardiaca; su administración previa puede prevenir cual-
quier disminución ulterior generada por la atropina. Los
datos con que se cuenta sugieren que la reducción de la
frecuencia cardiaca puede ser resultado de bloqueo de los
receptores Mj sobre las neuronas parasimpáticas posgan-
glionares, que alivia los efectos inhibidores de la ACh
sináptica sobre la descarga del transmisor (Wellstein y
Pitschner, 1988).
Las dosis mayores de atropina originan taquicardia pro-
gresivamente creciente, al bloquear los efectos vagales
sobre los receptores M2 del marcapaso nodal SA. La fre-
cuencia cardiaca en reposo aumenta en cerca de 35 a 40
latidos por minuto en varones jóvenes que reciben 2 mg
de atropina por vía intramuscular; la atropina no trastorna
la frecuencia cardiaca máxima (p. ej., por reacción al ejer-
cicio). La influencia de la atropina es más notable en varo-
nes adultos jóvenes, en los cuales es considerable el tono
vagal. En la lactancia y senectud, las dosis incluso gran-
des de atropina quizá no incrementen la frecuencia car-
diaca. La atropina genera a menudo arritmias cardiacas,
pero sin síntomas cardiovasculares importantes.
La disminución de la frecuencia cardiaca es mayor con
dosis bajas de escopolamina (0.1 o 0.2 mg) que con atro-
pina. Con las dosis más altas, ocurre cardioaceleración al
principio, pero dura poco y va seguida en plazo de 30 min
de retorno a la frecuencia normal o de bradicardia. Por
tanto, salvo durante un periodo breve, las dosis de escopo-
lamina que producen efectos oculares no incrementan la
frecuencia cardiaca. En el caso de la atropina, los efectos
oculares conllevan taquicardia.
Las dosis adecuadas de atropina pueden abolir muchos
tipos de retardo cardiaco vagal reflejo o asistolia; por ejem-
plo, por inhalación de vapores irritantes, estimulación del
seno carotídeo, presión sobre los globos oculares, estimu-
lación peritoneal o inyección de material de contraste du-
rante cateterismo cardiaco. Previene o interrumpe de ma-
nera repentina la bradicardia o la asistolia causadas por
colinésteres, inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros
fármacos parasimpaticomiméticos, lo mismo que el paro
cardiaco por estimulación eléctrica del vago.
La eliminación de la influencia vagal sobre el corazón
causada por la atropina puede facilitar también la conduc-
ción AV. Este fármaco acorta, además, el periodo refracta-
rio funcional del nodo AV, y puede aumentar la frecuencia
ventricular en pacientes con fíbrilación o flúter auricula-
res. La atropina disminuye el grado del bloqueo en algu-
nos casos de bloqueo cardiaco de segundo grado (/>. ej.,
 Capítulo 7
bloqueo AV de Wenckebach), en los cuales la actividad
vagal es un factor causal (como sucede en caso de intoxi-
cación por digital). En algunos pacientes con bloqueo car-
diaco completo, la atropina puede incrementar la frecuen-
cia idioventicular; en otros, ésta se estabiliza. La atropina
y escopolamina mejoran el estado clínico de los pacientes
que tienen infarto incipiente de miocardio, al aliviar la bra-
dicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo AV.
Circulación. A dosis clínicas, la atropina contrarresta por
completo la vasodilatación periférica y la disminución
aguda de la presión arterial que producen los colinésteres.
En contraste, cuando se da de manera aislada, no es ni
sobresaliente ni constante su efecto sobre los vasos san-
guíneos y la presión arterial. Cabe esperar este resultado,
porque la mayor parte de los lechos vasculares probable-
mente carezcan de inervación colinérgica importante, y
las fibras simpáticas colinérgicas vasodilatadoras de los
vasos que irrigan el músculo esquelético no parecen parti-
cipar en grado considerable en la regulación normal del
tono.
Las cantidades tóxicas de atropina, y en ocasiones las
dosis terapéuticas, dilatan los vasos sanguíneos cutáneos,
sobre todo en las superficies cutáneas proclives al enroje-
cimiento (bochornos por atropina). Esta puede ser una re-
acción compensatoria que permite que la radiación de ca-
lor supere el incremento de la temperatura inducido por la
atropina que puede acompañar a la inhibición de la suda-
ción. No ha sido posible dilucidar el mecanismo de esta
respuesta vascular anómala.
Vías respiratorias. El sistema nervioso parasimpático
desempeña una función de primer orden en la regulación
del tono broncomotor. Un grupo diverso de estímulos ge-
nera incrementos reflejos de la actividad parasimpática que
contribuye a la broncoconstricción. Las fibras vagales ha-
cen sinapsis con los receptores nicotíniros y muscarínicos
M, de los ganglios parasimpáticos ubicados en las vías res-
piratorias, y los activan; las fibras posganglionares cortas
descargan acetilcolina, que actúa sobre los receptores
muscarínicos M3 del músculo liso de las vías respiratorias.
Las glándulas submucosas están inervadas también por las
neuronas parasimpáticas y tienen receptores M3 de mane-
ra predominante (Bames en Symposium, 1993). Aunque
algunos agentes anticolinérgicos se emplearon con ampli-
tud como broncodilatadores antes del advenimiento de la
adrenalina en el decenio de 1920, los sustituyeron a conti-
nuación los agentes adrenérgicos y las metilxantinas. El
tratamiento anticolinérgico de la enfermedad de vías res-
piratorias se reactivó en gran medida gracias a la apari-
ción del bromuro de ipratropio (Symposium, 1987; Gross,
) 988; Chapman, J 990).
Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones
de nariz, boca, faringe y bronquios y, por tanto, desecan
las mucosas de las vías respiratorias. Esta acción resulta
especialmente notable cuando la secreción es excesiva y
Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 161
es la base para el empleo de atropina y escopolamina en la
premedicación preanestésica. La propiedad de estos com-
puestos para reducir la frecuencia de aparición de larin-
gospasmo durante la anestesia general parece deberse a
inhibición de las secreciones de las vías respiratorias, que
pueden desencadenar laringospasmo reflejo. Sin embar-
go, la depresión de la secreción mucosa y la inhibición de
la depuración mucociliar son efectos adversos indeseables
de la atropina en pacientes con enfermedad de vías respi-
ratorias.
Los antagonistas muscarínicos tienen eficacia particu-
lar contra la broncoconstricción producida por fármacos
parasimpaticomiméticos como metacolina y anticolines-
terasas. También antagonizan en parte la broncoconstric-
ción inducida por histamina, bradicinina y prostaglandina
F 2a , lo cual manifiesta al parecer la participación de las
vías eferentes parasimpáticas en los reflejos bronquiales
desencadenados por estos compuestos. La habilidad para
bloquear de manera indirecta los efectos broncocons-
trictores de los mediadores inflamatorios que se liberan
durante las crisis de asma constituye la base para el em-
pleo de agentes anticolinérgicos, junto con agonistas /?-
adrenérgicos, en el tratamiento de esta enfermedad (Gross,
1988; cap. 28).
Tubo digestivo. El interés por las acciones de los anta-
gonistas de los receptores muscarínicos en estómago e in-
testino culminó en su empleo como agentes antiespasmó-
dicos en el control de trastornos gastrointestinales y de la
úlcera péptica. Aunque la atropina puede abolir por com-
pleto los efectos de la ACh (y de otros fármacos para-
simpaticomiméticos) del tubo digestivo, inhibe sólo de
manera incompleta los efectos de los impulsos vagales.
Esta diferencia es particularmente notable con respecto a
los efectos de la atropina sobre la motilidad del intestino.
La sinapsis intestinal está inervada por fibras vagales pre-
ganglionares, no sólo con fibras colinérgicas posganglio-
nares, sino también con una redecilla de neuronas intramu-
rales no colinérgicas. Estas neuronas, que constituyen el
plexo entérico, recurren a una gran diversidad de neuro-
transmisores, entre ellos 5-hidro,xitriptamina (5-HT) y do-
pamina. Como las dosis terapéuticas de atropina no blo-
quean las reacciones a las hormonas gastrointestinales o
a los transmisores neurohumorales no colinérgicos, la
descarga de estas sustancias desde las neuronas iníra-
murales puede seguir produciendo cambios de la moti-
lidad. Asimismo, aunque la actividad vagal modula la
descarga de histamina y la secreción de ácido gástrico
desencadenadas por la gastrina, las acciones de esta últi-
ma pueden ocurrir de manera independiente al tono vagal.
Los antagonistas de los receptores de histamina 112 selec-
tivos, y los antagonistas de los receptores muscarínicos
M, selectivos, han sustituido a la atropina y a otros anta-
gonistas no selectivos como inhibidores de la secreción de
ácido (cap. 37).
162 Sección ¡i h'ármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Secreción. La secreción salival es muy sensible a la inhibi-
ción por los antagonistas de los receptores muscarínicos, que
pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa indu-
cida de manera parasimpática. La boca se seca, y quizá se tor-
nen difíciles la deglución y el habla.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos reducen tam-
bién la secreción gástrica. Estos antagonistas reducen en grado
notable la secreción durante las fases cefálica y de ayunos. En
contraste, sólo se inhibe en parte la fase intestinal de la secre-
ción gástrica. No necesariamente se reduce la concentración de
ácido, puesto que se bloquea la secreción de HCOj", lo mismo
que la de H+. Las células gástricas que secretan mucina y enzi-
mas proteolíticas se encuentran bajo una influencia vagal más
directa que las células secretoras de ácido, y la atropina dismi-
nuye su función secretora.
Motilidad. Los alcaloides de la belladona tienen efectos nota-
bles sobre la motilidad del tubo digestivo. Esto manifiesta el
control motor parasimpático predominante del intestino; los im-
pulsos nerviosos simpáticos tienen una función de menor im-
portancia en la regulación fisiológica del tono y la motilidad.
Los nervios parasimpáticos intensifican tanto el tono como la
motilidad y relajan los esfínteres, con lo que favorecen el paso
del quimo por el intestino. Sin embargo, el intestino posee un
sistema complejo de plexos nerviosos intramurales que regulan
la motilidad de manera independiente al control parasimpático;
los impulsos del SNC modulan sólo los efectos de los reflejos
intrínsecos. Algunas de las neuronas terminales de los plexos
intramurales son neuronas colinérgicas excitatorias; otras son
no colinérgicas que contienen aminas biógenas, péptidos y otros
neuro transmisores.
Tanto en sujetos normales como en pacientes con enfermedad
gastrointestinal, las dosis terapéuticas completas de atropina pro-
ducen efectos inhibidores definidos y prolongados sobre la acti-
vidad motora de estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, que
se caracteriza por disminución del tono, de la amplitud y de la
frecuencia de las contracciones peristálticas. Se requieren dosis
relativamente grandes para producir esta inhibición, al parecer
porque el bloqueo concomitante de los receptores muscarínicos
del plexo mientérico puede tener efectos opuestos a los genera-
dos por el bloqueo de los receptores del músculo liso. La atropi-
na bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo
digestivo inducida por los fármacos parasimpaticomiméticos y
los agentes anticolinesterásicos.
Otros tipos de músculo liso. Vías urinarias. Los estudios uro-
gráficos intravenosos indican que la atropina (1.2 mg por vía
intravenosa) dilata pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga e in-
crementa la visibilidad de los ríñones en el ser humano. La atro-
pina disminuye el tono y la amplitud normales de las contrac-
ciones de uréter y vejiga y a menudo elimina la intensificación
del tono ureteral inducida por fármacos.
Vías biliares. La atropina ejerce una acción antiespasmódica
leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el ser
humano. Sin embargo, este efecto no suele bastar para superar o
impedir el espasmo notable y el incremento de la presión de los
conductos biliares que inducen los opioídes. Los nitritos son más
eficaces que la atropina a este respecto. La atropina no genera
un efecto sostenido sobre el mecanismo del esfínter del colédoco
en el ser humano. El vaciamiento de la vesícula biliar humana
por reacción a una comida grasa se retrasa si previamente se
administra atropina. Hay pocas bases para el empleo de la atro-
pina sola como antiespasmódico biliar.
Útero. El músculo liso uterino se encuentra inervado por
fibras parasimpáticas, pero es variable el efecto de los impul-
sos colinérgicos sobre la contractilidad de este órgano. De aquí
que la atropina y escopolamina tengan por lo general efectos
insignificantes sobre el útero humano. Aunque estos fármacos
cruzan la barrera placentaria, al nacer el feto, éste no es afectado
de manera adversa, y tampoco se deprime la respiración del
neonato.
Glándulas sudoríparas y temperatura. Las dosis pequeñas
de atropina o escopolamina inhiben la actividad de las glándulas
sudoríparas, y la piel se torna caliente y seca. La sudación puede
deprimirse lo suficiente para que se eleve la temperatura corpo-
ral, pero sólo después de grandes dosis o a temperatura ambien-
te alta. Se consideró durante muchos años que la acción anhi-
drótica de la atropina y la estimulación del sudor por los agentes
muscarínicos era una anomalía farmacológica, puesto que las
glándulas sudoríparas se encuentran inervadas sólo por nervios
simpáticos desde el punto de vista anatómico. De hecho, sin
embargo, las fibras posganglionares son principalmente coli-
nérgicas.
En lactantes y niños pequeños, dosis moderadas de alcaloides
de la belladona pueden inducir "fiebre por atropina". En caso de
intoxicación del lactante por atropina, la temperatura puede lle-
gar a 43°C o más. Es indudable que la supresión del sudor es un
factor de importancia en la producción de fiebre, sobre todo cuan-
do es alta la temperatura ambiente.
Absorción, destino y eliminación. Los alcaloides de la
belladona se absorben con rapidez en el tubo digestivo.
Ingresan también a la circulación cuando se aplican de
manera local en las superficies mucosas del cuerpo. Es
limitada la absorción por la piel intacta, aunque se produ-
ce absorción eficaz en la región posauricular. Es mínima
la absorción general de los antagonistas de los receptores
muscarínicos que se administran por inhalación. Los deri-
vados del amonio cuaternario de los alcaloides de la bella-
dona se absorben mal después de una dosis oral (Ali-
Melkkila y col., 1993); no obstante, algunos de estos
compuestos pueden producir midriasis y cicloplejía cuan-
do se aplican de manera local. La atropina tiene una vida
media cercana a cuatro horas; el metabolismo hepático se
encarga de la eliminación de cerca de la mitad de la dosis,
y la parte restante se excreta sin cambios por la orina. Se
encuentran indicios de atropina en diversas secreciones,
entre ellas la leche de la madre.
Intoxicación por antagonistas de los receptores musca-
rínicos y otros fármacos anticolinérgicos. La ingestión
deliberada o accidental de alcaloides de la belladona o de
otras clases de fármacos con propiedades atropínicas es
una causa de primera importancia de intoxicación o enve-
nenamiento. Muchos agentes de bloqueo de los receptores
Hl de la histamina, lo mismo que fenotiazinas y antide-
presores tricíclicos tienen actividad de bloqueo de los re-
 Capitulo 7
ceptores muscarínicos y, a posología suficiente, pueden
producir síndromes que incluyen aspectos de la intoxica-
ción con atropina.
Entre los antidepresores tricíclicos, protriptilina y ami-
triptüina son los antagonistas más potentes de los recepto-
res muscarínicos, con una afinidad por éstos que es aproxi-
madamente la décima parte de la informada en el caso de
la atropina. Como estos fármacos se dan en dosis terapéu-
ticas mucho más altas que la dosis eficaz de atropina, con
frecuencia se observan desde el punto de vista clínico efec-
tos antimuscarínicos (cap. 19). Además, la sobredosifi-
cación por intento suicida es un peligro para la población
de pacientes que están recibiendo antidepresores. Por for-
tuna, la mayor parte de los antidepresores de aparición más
reciente y los inhibidores de la recaptación selectiva de
serotonina son m u c h o menos anticolinérgicos (Cusack y
col., 1994).
Lactantes y niños pequeños son sensibles en particular
a los efectos tóxicos de los fármacos atropínicos. De he-
cho, muchos casos de intoxicación en niños han sido re-
sultado de instilación conjuntival de fármacos atropínicos
para la refracción oftálmica y en busca de otros efectos
oculares. Estos son absorbidos por vía general desde la
mucosa nasal después de haber atravesado el conducto
nasolagrimal, o desde el tubo intestinal si se degluten. Se
ha informado, en adultos, delirio o psicosis tóxicas, sin
manifestaciones periféricas importantes, después de la ins-
tilación de gotas oftálmicas de atropina. En la bibliografía
pediátrica se informa con amplitud de casos de intoxica-
ción o envenenamiento con los compuestos de difenoxilato
y atropina (LOMOTIL) que se emplean para tratar la diarrea.
Se ha registrado, del mismo m o d o , que los preparados
transdérmicos de escopolamina que se emplean para tratar
la cinetosis producen psicosis tóxicas, sobre todo en niños
y ancianos (Wilkinson, 1987; Ziskind, 1988). Puede ocu-
rrir intoxicación grave en niños que ingieren bayas o se-
millas que contienen alcaloides de la belladona. Los infor-
mes de envenenamiento por ingestión de té de semillas de
estramonio datan de 1676 en Estados Unidos, y se descri-
bieron en ediciones anteriores de esta obra. No es infre-
cuente en la actualidad encontrar casos de envenenamien-
to por haber ingerido o fumado hojas de estramonio o de
higuera loca (chamico).
Son infrecuentes las defunciones a causa de intoxicación.con
atropina y escopolamina, pero ocurren ocasionalmente en niños,
en quienes pueden ser letales las dosis de 10 mg o menos. Las
reacciones idiosincrásicas son más frecuentes con la escopola-
mina que con la atropina y, en ocasiones, dosis terapéuticas or-
dinarias producen efectos alarmantes. El metilbromuro de homa-
toprina se tolera bien a dosis mucho mayores que las empleadas
para el tratamiento, y su toxicidad es apenas una quinta parte de
la de atropina. En el cuadro 7-2, se encuentran las dosis de atro-
pina que generan reacciones adversas o síntomas de sobre-
dosificación. En los casos de gran envenenamiento con atropi-
na, el síndrome puede durar 48 h u más. Además de los efectos
Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 163
descritos en el cuadro 7-2, pueden ocurrir convulsiones. La de-
presión y el colapso circulatorio son manifiestos sólo cuando la
intoxicación es grave; disminuye la presión arterial, la respira-
ción se vuelve insuficiente y sobreviene peligro de muerte por
insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y
coma.
Sugiere el diagnóstico de intoxicación por atropina la paráli-
sis generalizada de los órganos inervados por los nervios parasim-
páticos, A fin de confirmar el diagnóstico, puede emplearse la
anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyección
intramuscular. Si no sobrevienen salivación, sudación e hiper-
actividad intestinal características, será casi segura la intoxica-
ción por atropina o por un compuesto relacionado.
Deben iniciarse medidas para limitar la absorción intestinal
sin retraso si el veneno se ingirió. En el tratamiento sintomático,
un fármaco razonable es la fisostigmina. La inyección intrave-
nosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en niños) elimina
con rapidez ei delirio y el coma causados por las grandes dosis
de atropina. Como la fisostigmina se metaboliza con rapidez, el
paciente puede caer otra vez en coma en plazo de una a dos
horas, por lo que quizá se requieran dosis repetidas (cap. 8). Si
hay excitación notable y no se dispone de tratamiento más espe-
cífico, el medicamento más adecuado para la sedación y el con-
trol de las convulsiones será el diazepam. Deben evitarse las
grandes dosis, porque la acción depresora central puede coinci-
dir con la depresión que ocurre de manera tardía en caso de en-
venenamiento atropínico. No deben administrarse fenotiazi-
nas, porque su acción antimuscarínica tiende a intensificar la
toxicidad. Quizá se requiera respiración artificial. Las bolsas de
hielo y las fricciones con alcohol ayudan a reducir la fiebre, so-
bre todo en niños.
SUSTITUTIVOS SINTÉTICOS
Y S E M I S I N T E T I C O S DE L O S A L C A L O I D E S
DE LA B E L L A D O N A
Son varias las diferencias en las propiedades farmacológi-
cas de los antagonistas de los receptores muscarínicos de
tipo cuaternario, respecto de los alcaloides de la belladona
descritos antes. Los compuestos con estructura de amonio
cuaternario se absorben mal, y de manera errática, des-
pués de la administración oral (Ali-Melkkila y col., 1993).
Es también mala su penetración por la conjuntiva, de modo
que la mayor parte de los compuestos del amonio cuater-
nario tienen poca utilidad en oftalmología. Carecen por lo
general de efectos centrales, porque no cruzan con facili-
dad la barrera hematoencefálica. Los compuestos del amo-
nio cuaternario suelen tener una acción un tanto más pro-
longada que los alcaloides de la belladona; se sabe poco
sobre el destino y la excreción de la mayor parte de estos
compuestos. Como la tasa entre la actividad de bloqueo
ganglionar (nicotínica) y la de bloqueo muscarinico es
mayor en el caso de los compuestos del amonio cuater-
164 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
nario que en el de las aminas tercianas, pueden ocurrir
efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como
impotencia e hipotensión postural. La intoxicación con an-
tagonistas de los receptores muscarínicos del grupo del
amonio cuaternario quizá genere también bloqueo neuro-
muscular curariforme que da por resultado parálisis respi-
ratoria.
Se tiene la impresión clínica de que los compuestos del
amonio cuaternario tienen un efecto relativamente mayor
en la actividad gastrointestinal, y de que las dosis necesa-
rias para tratar los trastornos del tubo digestivo se toleran,
en consecuencia, con mayor facilidad que las de otros
medicamento de este tipo; se ha atribuido tal efecto al ele-
mento adicional del bloqueo ganglionar. De todas mane-
ras, la mayor parte de estos fármacos, al igual que la atro-
pina, por lo común controlan la secreción gástrica o la
motilidad gastrointestinal sólo a dosis que producen tam-
bién efectos adversos importantes a causa del bloqueo
muscarínico en otros sitios.
Ipratropio. El bromuro de ipratropio (ATROVENT) es un
compuesto del amonio cuaternario formado por la in-
troducción de un grupo isopropilo en el átomo N de la atro-
pina. En Europa se cuenta también con una sustancia si-
milar, el bromuro de oxitropio; éste es un derivado del
amonio cuaternario de la escopolamina formado por la in-
troducción de un grupo etilo. De esta familia, el miembro
de creación más reciente y de acción más broncoselecti-
va es el bromuro de tiotropio; de acción más duradera, en
la actualidad éste es sometido a pruebas clínicas (Disse y
col., en Symposium, 1993; Maesen y col., 1993). A conti-
nuación, se muestran las estructuras del ipratropio y del
tiotropio.
(HAHC CHS
N
O CH2OH
II I
O—C-CH
IPRATROPIO
3 3
w 5-HT o los leucotrienos. La principal aplicación clínica
N
o—c-c ° En el capítulo 28, se estudia el empleo terapéutico del
TIOTROPIO
-"O
Propiedades farmacológicas. Se han publicado revisio-
nes extensas de las propiedades farmacológicas del bro-
muro de ipratropio (Symposium 1986, 1987; Gross, 1988).
Este fármaco produce efectos semejantes a los de la atro-
pina cuando se administra cada uno de estos compuestos
por vía parenteral. Tales efectos consisten en bronco-
dilatación, taquicardia e inhibición de la secreción salival.
Aunque un poco más potente que la atropina en estas ac-
ciones, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el
SNC y tiene mayores efectos inhibidores de la transmi-
sión ganglionar, semejantes a los de los otros antagonis-
tas de los receptores muscarínicos del grupo del amonio
cuaternario. Una propiedad inesperada y de importancia
terapéutica del ipratropio es la falta relativa de acción so-
bre la depuración mucociliar, a diferencia del efecto inhi-
bidor de la atropina; esta diferencia es manifiesta tras la
administración local o parenteral y no ha podido ser expli-
cada (Gross, 1988). De aquí que el empleo de ipratropio
en pacientes con enfermedad de vías respiratorias se evite
tanto que se incremente la acumulación de secreciones en
las vías respiratorias inferiores, como el antagonismo de
la intensificación de la depuración mucociliar inducida por
los agonistas y?-adrenérgicos que produce la atropina.
Cuando se inhalan soluciones de este fármaco, sus ac-
ciones se confinan casi por completo a la boca y las vias
respiratorias. Incluso cuando se administra en cantidades
muy superiores a la recomendada, ocurren muy pocos cam-
bios o ninguno en frecuencia cardiaca, presión arterial,
función vesical, presión intraocular o diámetro pupilar. Esta
selectividad es resultado de la absorción muy ineficaz del
fármaco desde los pulmones o el tubo digestivo. El grado
de broncodilatación producida por el ipratropio parece
manifestar el nivel del tono parasimpático, complementa-
do por la activación refleja de las vías colinérgicas produ-
cida por diversos estímulos. En individuos normales, la
inhalación de ipratropio puede generar una protección vir-
tualmente completa contra la broncoconstricción que ori-
gina la inhalación subsecuente de sustancias como dióxi-
do de azufre, ozono, ácido cítrico nebulizado o humo de
cigarrillo.
Sin embargo, quedan menos protegidos los pacientes con
asma o híperreactividad bronquial demostrable. Aunque
el ipratropio reduce de modo notable la sensibilidad a la
metacolina en sujetos asmáticos, se logra una inhibición
más moderada de las reacciones a las cargas de histamina,
bradicinina o prostaglandina ¥2a, y es poca la protección
que ofrece contra la broncoconstricción inducida por
del ipratropio está en el tratamiento de la enfermedad pul-
monar obstructiva crónica; es menos eficaz en la mayoría
de los pacientes asmáticos (Gross, 1988; Chapman, 1990).
ipratropio.
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe hacia el
interior del organismo menos de 1% de la dosis inhalada
 Capitulo 7
de bromuro de ipratropio. Como sucede con la mayor par-
te de los fármacos que se proporcionan en aerosol, se de-
glute cerca de 9 0 % de la dosis; el fármaco no se absorbe
en su mayor parte y aparece en el excremento. La escasa
proporción absorbida desaparece del plasma con una vida
media de casi tres horas. Después de la inhalación, suelen
desarrollarse reacciones máximas en plazo de 30 a 90 min,
y los efectos importantes pueden persistir durante más
de cuatro horas. Se analizan las propiedades farmacoci-
néticas del ipratropio en diversas revisiones y simposios
citados con anterioridad. Al igual que el ipratropio, el tio-
tropio tiene efectos generales mínimos porque su estructu-
ra cuaternaria limita la absorción por las mucosas de las
vías respiratorias y digestivas. Además, el tiotropio se di-
socia con lentitud extrema desde los receptores musca-
rínicos, lo cual da por resultado una vida media prolonga-
da del complejo fijo (Barnes en Symposium, 1995). Esto
se manifiesta por actividad broncodilatadora prolongada y
persistente.
Metilbromuro de escopolamina. El metilbromuro de esco-
polamina (metescopolamina, PAMINE) es un derivado del amo-
nio cuaternario de la escopolamina y, por tanto, carece de las
acciones centrales de esta última. Es menos potente que la atro-
pina y se absorbe mal; sin embargo, su acción es más prolonga-
da, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) actúa durante seis a ocho
horas. Su empleo se ha limitado sobre todo a las enfermedades
del tubo digestivo.
Metilbromuro de homatropína. El metilbromuro de homatro-
pina es el derivado cuaternario de la homatropina. Es menos
potente que la atropina en su actividad antimuscarínica, pero lo
es cuatro veces más como agente de bloqueo ganglionar. Se sur-
te en ciertos preparados de combinación cuya finalidad es ali-
viar el espasmo gastrointestinal.
Metantelina. El bromuro de metantelina (BANTHINE) se dis-
tingue de la atropina en que tiene una tasa particularmente alta
de actividad de bloqueo ganglionar en relación con la actividad
antimuscarínica. Su fórmula estructural es la siguiente:
H C-OCHjCri^-CHj
eco * METANTELINA
Las dosis altas pueden generar impotencia, efecto causado rara
vez por los fármacos puramente antimuscarínicos y que indica
bloqueo ganglionar. Las dosis tóxicas pueden paralizar la reac-
ción por bloqueo neuromuscular. En algunos pacientes se han
observado inquietud, euforia, fatiga o, casi nunca, crisis psicóticas
agudas a pesar de la penetración relativamente deficiente del
Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 165
fármaco al SNC. La duración de la acción de la metantelina es
levemente más prolongada que la de la atropina, y los efectos de
una dosis terapéutica (50 a 100 mg) duran seis horas. Una mani-
festación tóxica adicional no relacionada con las acciones de
bloqueo es la aparición ocasional de erupciones cutáneas, entre
ellas dermatitis exfoliativa.
Propantelina. El bromuro de propantelina (PRO-BANTHINE) es
similar, desde el punto de vista químico, a la metantelina (los
sustitutivos etilo del átomo N cuaternario están sustituidos por
grupos isopropilo). Sus propiedades farmacológicas son también
semejantes a las de la metantelina, pero es dos a cinco veces
más potente. De los antagonistas sintéticos de los receptores
muscarínicos, es de los de mayor uso. Las dosis muy altas blo-
quean la unión neuromuscular esquelética. La dosis clínica or-
dinaria (15 mg) actúa durante cerca de seis horas.
Otros compuestos. Otros fármacos de esta categoría son metil-
bromuro de anisotropina (VALPIN), bromuro de clinidio (QUAR-
ZAN; también en combinación con clordiazepóxido como LIBRAX
y otros productos), glucopirrolato (RORÍNUL; también adminis-
trado por vía parenteral en conjunto con anestésicos), yoduro de
isopropamida (DARBID), bromuro de mepenzolato (CANTIL) y clo-
ruro de tridihexitilo (PANULON). Un preparado que no se consi-
gue en Estados Unidos es el metilsulfato de hexociclio (TRAL).
Sus fórmulas estructurales aparecieron en ediciones anteriores
de esta obra. Muchos de estos fármacos, al igual que los alca-
loides de la belladona, se encuentran en gran número de produc-
tos que contienen sedantes, en algunos casos combinados con
otros compuestos.
Antagonistas de los receptores muscarínicos
de aminas terciarias
Algunos fármacos de este tipo son de utilidad particular en of-
talmología; se incluyen en esta categoría bromhidraw de homa-
tropina (ISOPTO HOMATROPLNE) (derivado semisintético de la atro-
pina; fig. 7-3), clorhidrato de ciclopentolalo (CYCLOGYL), y
tropicamida (MYDRIACYL). Estas sustancias son preferidas en lu-
gar de la atropina o de la escopolamina por su acción más breve.
En el capítulo 65, se ofrece información adicional sobre las pro-
piedades oftalmológicas y los preparados de éstos y otros fár-
macos.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos de aminas
terciarias logran acceso ai SNC y, por tanto, se recurre a estos
fármacos anticolinérgicos para tratar el parkinsonismo y los efec-
tos adversos extrapiramidales de los fármacos antipsicóiicos. Los
compuestos específicos que se emplean de manera primordial
en estos trastornos sonmesilato de benztropina (COGENTIN) y clor-
hidrato de trihexifenidila (ARTANE, otros compuestos). En el ca-
pítulo 22 se describen estos fármacos.
Las aminas terciarías que se emplean por sus propiedades
antiespasmódicas son clorhidrato de diciclamina (BENTYL y
otros), clorhidrato de oxifenciclimina (DARICON), clorhidrato de
flavoxato (URISPAS) y cloruro de oxibuiinina (DITROPAN). LOS dos
últimos compuestos están indicados de manera específica en los
trastornos urológicos. Estos productos parecen ejercer cierto efec-
to relajante directo inespecifico sobre ei músculo liso. A dosis
terapéuticas disminuyen el espasmo de tubo digestivo, vías bi-
166 Sección !¡ Fármacos con acciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectoras
liares, uréter y útero; con la oxibutinina se observan también
efectos característicos de tipo atropínico sobre las glándulas sa-
livales y el ojo.
Antagonistas selectivos de los receptores
muscarínicos
La pirenzepina es un fármaco tricíclico de estructura semejante
a la de la imipramina. La pirenzepina tiene selectividad por los
receptores muscarínicos ML en relación con los receptores M2 y
M, (Dorje y col., 1991; Caulfield, 1993). La telenzepina es un
análogo de la pirenzepina que cuenta con mayor potencia y una
selectividad semejante por los receptores muscarínicos Mj.
Ambos fármacos se emplean en el tratamiento de la úlcera pép-
tica en Europa, Japón y Canadá, pero ya no en Estados Unidos.
Con dosis terapéuticas de pirenzepina, hay una incidencia rela-
tivamente baja de boca seca y visión borrosa. No se observan
efectos centrales por la escasa solubilidad de este fármaco en
los lípidos y su penetración limitada en el SNC. En algunos es-
tudios se ha demostrado, además, que pirenzepina y telenzepina
tienen valor terapéutico en la bronquitis obstructiva crónica, al
parecer por bloqueo de la broncoconstricción mediada de mane-
ra vagal (Cazzoia y col., 1990). Se cree que el sitio de antagonis-
mo de los receptores M,, tanto en el tubo digestivo como en las
vías respiratorias, se encuentra en los receptores de los ganglios.
El AF-DX ¡16 es un análogo de la pirenzepina que difiere no-
tablemente de ésta en sus propiedades farmacológicas. Su ma-
yor afinidad es por ios receptores muscarínicos cardiacos (M2).
Manifiesta también cardioselectividad en seres humanos, y se
encuentra en investigación para el tratamiento de las arritmias
bradicárdicas (Schulte y col., 1991). Las fórmulas estructurales
de la pirenzepina y el AF-DX 116 son las siguientes:
V< >-<
I AF-DX 116
CH a
PIRENZEPINA
La metroctamina (véase más adelante) manifiesta mayor po-
tencia que el agente AF-DX 116 sobre los receptores cardiacos
M : , y es muy selectivo de receptores M2 en relación con los M3
(Melchiorre, 1990). Un derivado de este fármaco, la tripitamina,
tiene la ventaja de distinguir también entre los receptores musca-
rínicos M2 y Mj (Maggio y col., 1994).
NH-{CH 2 ) e ~NH-(CH 2 ) 8 -NH-{CH 2 ) 6 -NH
OCH, CHaO
METROCTAMINA
Hexahidrosiladifenidol y 4-DAMP son los compuestos de ma-
yor selectividad por los receptores M3, según los estudios de
receptores clonados expresados en células CHO (Dorje y col.,
1991; Caulfield, 1993).
La himbacina es el fármaco de mayor utilidad para definir los
subtipos de receptores muscarínicos M4. Los otros fármacos
mencionados, entre ellos la pirenzepina, no distinguen a los re-
ceptores M4 de los subtipos, de los cuales son, por lo demás,
selectivos (Caulfield, 1993).
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS
ANTAGONISTAS DE LOS R E C E P T O R E S
MUSCARÍNICOS
Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de
situaciones clínicas, sobre todo para inhibir los efectos de
la actividad del sistema nervioso parasimpático. La limi-
tación principal del uso de los fármacos no selectivos sue-
le ser el fracaso en lograr las reacciones terapéuticas de-
seadas sin efectos adversos concomitantes. Estos últimos
no suelen ser graves, pero trastornan lo suficiente al pa-
ciente para disminuir su obediencia a la prescripción, en
particular durante la administración a largo plazo.
En general, los sustitutivos sintéticos de la belladona se
emplean con mayor amplitud que los alcaloides naturales,
aunque esta preferencia no encuentra siempre apoyo en
las pruebas clínicas. Los antagonistas de los receptores
muscarínicos selectivos de subtipo, con los que probable-
mente se seguirá contando, parecen los más promisorios
para tratar síntomas clínicos específicos.
Tubo digestivo. Los antagonistas de los receptores musca-
rínicos solían ser los fármacos más utilizados en el tratamiento
de la úlcera péptica. Aunque estos compuestos pueden reducir
la motilidad gástrica y la secreción de ácido por el estómago, las
dosis antisecretoras producen efectos adversos intensos, como
boca seca, pérdida de la acomodación visual, fotofobia y di-
ficultad para orinar. Como consecuencia, ha sido muy mala la
obediencia del paciente que recibe estos fármacos en el trata-
miento de los síntomas de úlcera péptica durante tiempo prolon-
gado.
El empleo de antagonistas del receptor H2 de la histamina y
de la bomba de protones ha mejorado notablemente la eficacia
de la terapéutica de la úlcera péptica (cap. 37). Estos compues-
tos producen pocos efectos indeseables y se consideran, por lo
general, los más adecuados para inhibir la secreción de ácido
gástrico. Hace poco se desarrolló una aplicación potencial de la
pirenzepina para tratar la úlcera. Por su selectividad por los re-
ceptores muscarínicos M¡, la pirenzepina ofrece con claridad una
mejora notable sobre la atropina. En la actualidad, sin embargo,
tiene mayor utilidad comparar la eficacia y los efectos adversos
de este medicamento con los de los agentes antagonistas de los
receptores H2.
La mayor parte de los estudios indican que la pirenzepina (100
a 150 mg al día) produce, aproximadamente, el mismo porcen-
taje de cicatrización de úlceras duodenales que los bloqueado-
res H2 cimetidina o ranitidina; puede ser también eficaz para
 Capitulo 7
prevenir la recurrencia de úlceras. Aunque se dispone de datos
menos extensos, se han obtenido resultados semejantes en el
tratamiento de las úlceras gástricas. Ocurrió boca seca en 14% y
visión borrosa en 2 a 5% de los pacientes tratados con piren-
zepina, pero estos efectos adversos requirieron que se interrum-
piera la administración del fármaco en menos de 1% de los pa-
cientes. Los estudios en seres humanos han mostrado que la
pirenzepina es más potente para inhibir la secreción de ácido
gástrico que se produce como resultado de los estímulos neurales
que inducen los agentes muscarínicos, lo cual se inclina a favor
de la ubicación postulada de los receptores M, a niveles gan-
glionares. Carmine y Brogden (1985) han revisado la eficacia
terapéutica y las propiedades farmacológicas de la pirenzepina.
Se han empleado y recomendado también los alcaloides de la
belladona y sus sustitutivos sintéticos en gran variedad de tras-
tomos que se sabe, o se supone, influyen en el tono ("espasrici-
dad") o la motilidad del tubo digestivo. Estos fármacos pueden
reducir el tono y la motilidad cuando.se administran a las dosis
máximas toleradas, y cabría esperar que fueran eficaces si el
trastorno en cuestión se debiera, en realidad, a contracción ex-
cesiva del músculo liso, aspecto que suele quedar en duda. Se
utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarínicos
en el tratamiento del síndrome de colon irritable. Hay algunas
dudas de que estos fármacos, a las dosis toleradas, sean más
eficaces que el placebo; sin embargo, se están desarrollando
antagonistas selectivos M3 para este trastorno, con la finalidad
de lograr mayor selectividad de acción (Wallis en Symposium,
1995).
Con fármacos del tipo de la atropina, a menudo se controlan
bien la hipermotilidad intestinal y el aumento de la frecuencia
de las evacuaciones que acompañan a la administración de agen-
tes antihipertensores, como guanetidina. Quizá reaccione al tra-
tamiento de este tipo la diarrea que en ocasiones acompaña a los
trastornos irritativos de la parte baja del intestino, como las
disenterías leves y la diverticuljtis. Sin embargo, la respuesta es
mala en alteraciones más graves, como disenterías por salmo-
nelas, colitis ulcerosa y enteritis regional.
Los alcaloides de la belladona y los sustitutivos sintéticos de
éstos son muy eficaces para reducir la salivación excesiva, como
la que ocurre en la intoxicación con metales pesados y el parkin-
sonismo. Son también útiles para bloquear la salivación en pa-
cientes incapaces de deglutir a causa de obstrucción esofágica
por tumores o estrecheces. La posología debe ajustarse con mu-
cho cuidado para evitar que se reduzca la secreción a un punto
en el que la boca seca se convierta en un problema.
Aplicaciones en oftalmología. Se logran efectos limitados al
ojo mediante administración local de antagonistas de los recep-
tores muscarínicos para producir midriasis y cicloplejía. No se
logra la cicloplejía sin idríasís, y requiere concentraciones más
altas o aplicación más prolongada de un compuesto determina-
do. Con frecuencia se necesita midriasis para el examen con-
cienzudo de la retina y el disco óptico, lo mismo que para tratar
la iridociclitis y la queratitis. Los midriáticos de la belladona se
pueden combinar con mióticos para romper las adherencias en-
tre iris y cristalino, o para prevenir su desarrollo. Quizá se re-
quiera cicloplejía completa para tratar (a iridociclitis y la coroi-
ditis, lo mismo que para la medición precisa de los errores de
refracción. Cuando se requiere cicloplejía completa, se prefie-
ren sustancias como atropina o escopolamina, que son más efi-
Agonistas y antagonistas de /o.v receptores muscarínicos 167
caces, a fármacos como el ciclopentolato y la tropicamida. En el
capitulo 65, se ofrecen detalles sobre los fármacos empleados a
menudo y la duración de su acción.
Vías respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la bellado-
na y sus sustitutivos reducen la secreción de las vías respirato-
rias tanto superiores como inferiores. Este efecto sobre la naso-
faringe puede brindar cierto alivio sintomático a la rinitis agudí
que conlleva coriza o fiebre del heno, aunque este tratamiento
no afecta la evolución natural del trastorno. Es probable que la
contribución de los antihistamínicos empleados en las combina-
ciones "contra el resfriado" se deba, de manera primordial, a sus
propiedades antimuscarínicas, salvo en los trastornos que tienen
una base alérgica. Los alcaloides de la belladona pueden indu-
cir dilatación bronquial, y antes se empleaban a menudo como
remedios contra el asma bronquial. Parecen tener efectos be-
neficiosos cuando la obstrucción de las vías respiratorias es
un fenómeno relacionado con la bronquitis crónica o el enfi-
sema. Sin embargo, cuando se administran por vía general, la
mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarínicos
reduce el volumen de la secreción bronquial, lo cual puede dar
por resultado disminución de la fluidez y espesamiento subse-
cuente de las secreciones residuales. Este material viscoso es
difícil de retirar del árbol respiratorio, y su presencia puede obs-
truir en grado peligroso el flujo de aire y predisponer a infec-
ción.
El bromuro de ipratropio no genera efectos adversos en la de-
puración mucociliar, a diferencia de la atropina y otros antago-
nistas muscarínicos. Por tanto, se pueden explotar con seguri-
dad sus propiedades anticolinérgicas al tratar la enfermedad
reversible de las vías respiratorias. En muchos casos el bromuro
de ipratropio resulta más eficaz que los agonistas/3-adrenérgicos
en el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (en quienes el único componente reversible
suele ser el tono colinérgíco), pero menos eficaz que los agonis-
tas /?-adrenérgieos para tratar el asma (en la que se producen
otros broncoconstrictores) (Chapman, 1990). El bromuro de
ipratropio puede ser útil como broncodilatador en nebulizaciones
en caso de exacerbación aguda del asma, pero siempre se debe
dar junto con un agonista ^-adrenérgico. En el capítulo 28 se
describe con mayor profundidad el empleo terapéutico del bro-
muro de ipratropio.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los
antagonistas de los receptores muscarínicos tienen aplicación
clínica limitada. Por lo general, estos compuestos se emplean en
las unidades de cuidados coronarios para intervenciones breves.
La atropina es un antídoto específico del colapso cardiovascular
que puede resultar de la administración imprudente de un colin-
éster, o de un inhibidor de la colinesterasa. Se emplea también
para antagonizar la disminución vagal refleja de la frecuencia
cardiaca.
La atropina puede ser útil en la terapéutica inicial de pacien-
tes que sufren infarto agudo del miocardio en quienes el tono
vagal excesivo produce bradicardia sinusal o nodal.' La bradi-
cardia sinusal es la arritmia que más se observa durante el infar-
to agudo de miocardio, sobre todo el de las paredes inferior o
posterior. Ciertas pruebas experimentales y clínicas sugieren que
la bradicardia puede ser beneficiosa para limitar el tamaño del
infarto, y proteger al miocardio isquémico de las arritmias y la
168 Sección ¡l Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefecioras
fibrilación ventriculares (De Ferrari y col., ¡994). Por otra parte,
la bradicardia grave quizá genere hipotensión, y los pacientes
con tono vagal muy alto pueden desarrollar bloqueo AV. La atro-
pina previene el deterioro clínico ulterior en estos casos, al res-
tablecer la frecuencia cardiaca a un nivel suficiente para conser-
var el eslado hemodinámico suficiente, y eliminar el bloqueo
nodal AV. La posología debe ajustarse con mucho cuidado; las
dosis demasiado bajas pueden producir bradicardia paradójica
(véase antes), en tanto que las excesivas producirán taquicardia
que puede extender el infarto al incrementar la demanda miocár-
dica de oxígeno.
En ocasiones, la atropina resulta útil para reducir la bradicar-
dia grave y el síncope que acompañan al reflejo hiperactivo del
seno carotideo. Tiene poco efecto sobre la mayor parte de los
ritmos ventriculares. En algunos pacientes puede eliminar las
contracciones ventriculares prematuras características de una fre-
cuencia auricular muy baja. Reduce también el grado de blo-
queo AV cuando el tono vagal incrementado es un factor de pri-
mer orden en el defecto de la conducción, como el bloqueo AV
de segundo grado que origina a veces la digital. La atropina se
emplea también con fines diagnósticos para valorar el control
autonómico de la función de los nodos SA y AV.
Sistema nervioso central. Durante muchos años, los únicos
fármacos útiles para el tratamiento del parkinsonismo eran los
alcaloides de la belladona y, a continuación, los sustitutivos sin-
téticos de aminas terciarias. En la actualidad, la terapéutica pre-
ferida consiste en administrar levodopa o ésta junto con carbi-
dopa, pero en algunos pacientes puede requerirse un tratamiento
alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores
muscarínicos (cap. 22). Se ha demostrado que los fármacos de
actividad central, como la benztropina, son eficaces para preve-
nir las distonías o los síntomas parkinsonianos en pacientes tra-
tados con fármacos aiittpsicólicos (Arana y col., 1988; cap. 18).
Se ha informado que la instilación de una dosis baja del antago-
nista muscarinico tropicamida en ios ojos de los sujetos con pro-
bable diagnóstico de enfermedad de Alzheimer pone de mani-
fiesto hipersensibilidad notable para la dilatación pupiíar (Scinto
y col., 1994). Este inexplicable "detector" de la enfermedad, aún
por probar pero con la ventaja de no ser lesivo, puede brindar
indicios relacionados con los cambios en la sensibilidad de los
receptores que caracterizan al trastorno. '
Los alcaloides de la belladona se encuentran entre los prime-
ros fármacos que se emplearon para prevenir cinetosis (mal del
viajero). La escopolamina es el agente profiláctico más eficaz
para tratar exposiciones breves (cuatTO a seis horas) a movimiento
intenso, y probablemente para exposiciones de hasta varios dias.
Todos los fármacos empleados para combatir la cinetosis deben
administrarse de manera profiláctica; son mucho menos efica-
ces después que se desarrolla náusea o vómito. Ha resultado muy
útil para prevenir este trastorno un preparado para la administra-
ción transdérmica de escopolamina (TRANSDERM SCOP). El fár-
maco se incorpora en una unidad adherente de muchas capas
que se aplica sobre la región mastoidea posauricular. La absor-
ción del fármaco es especialmente eficaz en esta región. Para
lograr efectos óptimos, la aplicación debe efectuarse por lo me-
nos cuatro horas antes que se requiera el efecto antiemético. La
duración de la acción de este preparado es de cerca de 72 h,
durante las cuales se liberan aproximadamente 0.5 mg de esco-
polamina. Es frecuente la boca seca, no es rara la somnolencia,
y se produce visión borrosa en algunos individuos. Se han infor-
mado también crisis psicóticas infrecuentes, pero graves (Wil-
kinson, 1987; Ziskind, 1988).
Está disminuyendo el empleo de la escopolamina como tran-
quilizante y para la amnesia en diversas circunstancias, entre
ellas el trabajo de parto. Cuando se administra en presencia de
dolor o ansiedad intensos, por sí sola puede inducir crisis de
conducta incontrolable.
Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se
emplearon a menudo para inhibir la salivación y las secreciones
excesivas de las vías respiratorias, inducidas por la administra-
ción de anestésicos generales; también era útil su acción bronco-
dilatadora concomitante. El uso creciente de anestésicos relati-
vamente no irritantes ha eliminado, de hecho, esta aplicación de
los antagonistas de los receptores muscarínicos. La escopolami-
na puede contribuir a tranquilizar al paciente y a la amnesia. A
menudo se da atropina para prevenir los reflejos vagales induci-
dos por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Se
emplea también con neostigmina para contrarrestar los efectos
parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza
para anular la relajación muscular después de una intervención
quirúrgica (cap. 9). En ocasiones, se han producido arritmias
cardiacas graves, quizás a causa de la bradicardia inicial genera-
da por la atropina combinada con los efectos colinomiméticos
de la neostigmina.
Vías genitourinarias. Se ha utilizado con frecuencia atropina
con un opioide para tratar el cólico renal, con la esperanza de
que relaje al músculo liso ureteral; sin embargo, como sucede
en el cólico biliar, probablemente no contribuya en mayor grado
a aliviar el dolor. Los alcaloides de la belladona y diversos sus-
titutivos sintéticos pueden disminuir la presión intravesical, in-
crementar la capacidad de ¡a vejiga, y reducir la frecuencia de
las contracciones de esta última al antagonizar el control parasim-
pático de este órgano. El bloqueo es menos completo que en
muchos otros órganos, pero se ha tomado como base para el
empleo de estos compuestos en caso de enuresis en niños, sobre
todo cuando se pretende lograr un incremento progresivo de la
capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de
paraplejía espástica, y para incrementar la capacidad de la veji-
ga en trastornos en los que la irritación ha originado hiperto-
nicidad (Wein, 1991). Sin embargo, no se ha establecido que los
antagonistas de los receptores muscarínicos hagan una contri-
bución importante al tratamiento de ninguno de estos trastornos.
La oxibuíinina parece eficaz para tratar diversos padecimientos
caracterizados por vejiga inestable (Kirkali y Whitaker, 1987),
pero tiene una actividad anticolinérgica relativamente menor, y
mayor actividad antiespasmódica que la atropina.
Anticolinesterasas e intoxicación por hongos. En el capítu-
lo 8 se analiza el empleo de la atropina a grandes dosis para
tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticoli-
nesterásicos. La atropina se puede emplear también para anta-
gonizar los efectos parasimipatieomiméticos de la neostigmina
u otras anticolinesterasas que se utilizan en la terapéutica de la
miastenia grave. No interfiere con sus convenientes efectos a
nivel de la unión neuromuscular esquelética, y tiene utilidad
particular al principio del tratamiento, antes que se desarrolle
tolerancia a los efectos muscarínicos colaterales.
 Capitulo 7
Como ya se mencionó, la atropina tiene sólo utilidad como
antídoto contra los síntomas de la intoxicación por hongos a causa
del alcaloide colinomimético muscarina que se encuentra en al-
gunas especies de éstos.
PERSPECTIVAS
La disponibilidad de cDNA que codifican cinco subtipos
distintos de receptores muscarinicos ha facilitado e! desa-
rrollo de agentes selectivos de subtipo. En la actualidad,
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Agonistas y antagonista.'; de los receptores muscarinicos 169
se encuentran en pruebas clínicas los agonistas musca-
rinicos selectivos desde el punto de vista funcional, para
su empleo en el tratamiento del trastorno intelectual pro-
pio de la enfermedad de Alzheimer; estos compuestos pue-
den carecer de los efectos adversos de la estimulación con-
comitante de los receptores muscarinicos presinápticos que
inhiben la descarga endógena de acetilcolina. Asimismo,
los antagonistas de los receptores muscarinicos selectivos
de subtipo parecen promisorios en diversos terrenos tera-
péuticos; por ejemplo, como broncodilatadores y para el
tratamiento del síndrome de colon irritable.
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 CAPITULO 8

ANTICOLINESTERASAS
Palmer Taylor

Este capítulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina des-
pués de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. Tales sustancias inhi-
ben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sinópticas y es la causa de la
hidrólisis rápida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad terapéutica para
tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas (cap. 65), facilitar la motilidad gas-
trointestinal y vesical (cap. 38), e influir en la actividad a nivel de la unión neuromuscular
del músculo estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podría ser una aplicación
naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22). El trata-
miento con antídotos contra los efectos tóxicos de los inhibidores de la colinesterasa que se
emplean como insecticidas y agentes en la guerra química tiene por finalidad bloquear los
efectos de la estimulación excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En Ios-
capítulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificación de la actividad a nivel de las
sinapsis colinérgicas mediante activación o bloqueo de los receptores colinérgicos mus-
carínicos o nicotínicos.

En el capítulo 6 se describe la función de la acetilcolines-
terasa (AChE) para suprimir la acción de la acetilcolina
(ACh) en las uniones de diversas terminaciones nerviosas
colinérgicas con sus órganos efectores o en los sitios
posinápticos. Los fármacos que inhiben a la AChE se de-
nominan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acu-
mule ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y,
por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la esti-
mulación excesiva de los receptores colinérgicos a lo lar-
go de los sistemas nerviosos central y periférico. En vista
de la distribución generalizada de las neuronas colinérgicas,
no es de extrañar que los agentes anti-ChE hayan recibi-
do, como grupo, aplicación extensa como agentes tóxicos,
en la forma de insecticidas agrícolas y de "gases nervio-
sos" de la guerra química. De todas maneras, diversos com-
puestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como
sustancias terapéuticas; se han aprobado otros en el trata-
miento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en
pruebas clínicas a este respecto.
Antes de la Segunda Guerra Mundial, sólo se conocían
en general los agentes anti-ChE "reversibles", cuyo ejem-
plo más sobresaliente es la físostigmina. Poco antes de la
Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader,
de I. G. Farbenindustrie, desarrolló sobre todo una clase
relativamente nueva de productos químicos muy tóxicos,
los órgano fosfatos, primero como insecticidas agrícolas y
más tarde como agentes potenciales de la guerra química.
La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la
inactivación "irreversible" de la AChE, lo que dio por re-
sultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones
farmacológicas de ambas clases de agentes anti-ChE son
similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarán
aquí como grupo. En el capítulo 9, se describen algunos
efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con
otros fármacos a nivel de los ganglios autonómicos y de la
unión neuromuscular.
Historia. La físostigmina. llamada también eserina, es un
alcaloide obtenido de¡ Calabar o nuez de ordalía, semilla cruda
desecada de Physostigma venenosum Balfour, planta perenne
que se encuentra en la parte tropical de África Occidental. Ei
haba de Calabar, llamada también nuez de Esére o nuez de Etu
Esére, era empleada por las tribus nativas de África Occidental
como "veneno de ordalia" en sus ritos de brujería.
Daniell, oficial médico inglés residente en Calabar, fue el que
llevó el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson
(1855), Fraser (1863) y Argyll-Robertson (1863) fueron los pri-
meros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades far-
macológicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro,
y lo denominaron físostigmina. Laqueur fue el primero en dar
aplicación terapéutica a este fármaco en 1877 para tratar el glau-
coma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar (1970) y Holms-
tedt (1972) han publicado revisiones interesantes sobre la histo-
ria de la físostigmina.
Como resultado de la investigación básica de Stedman y cola-
boradores (1929a, 1929b) para aclarar las bases químicas de la
actividad de la físostigmina, otros iniciaron investigaciones sis-
temáticas de una serie de esteres fenílicos sustituidos de los áci-
dos alquilcarbámicos. La neostigmina, el miembro más pro-
misorio de esta serie, fue incluida en la terapéutica en 1931 por
su acción estimulante del tubo intestinal. Más tarde se informó
su eficacia en el tratamiento sintomático de la miastenia grave.
Llama la atención que el primer informe sobre la síntesis de
un compuesto muy potente de la serie organofosforada de anti-
171
172 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
ChB, el tetraetilpirofosfato (TFPP) haya sido publicado por
Clermont en !854, 10 años antes del aislamiento de la físos-
tigmina. Más notable aún es que el investigador viviera para
informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan
unas gotas para que sea letal. Las investigaciones modernas de
los compuestos órgano fosforados datan de la publicación de 1932
de Lange y Krueger acerca de la síntesis de los dimelil y dietüfos-
forofluoridatos. Al parecer, resultó crucial la afirmación de los
autores de que la inhalación de estos compuestos producía una
sensación persistente de anegamiento y visión borrosa, para que
Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sus-
tancias de esta clase.
Tras la síntesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952)
definió los requisitos estructurales para la actividad insecticida
(y, como se supo a continuación, para las anti-ChE) (véase más
adelante; Gallo y Lawryk, 1991). Otro compuesto de esta serie
inicial, e) paratión (un fosfotionato) se convirtió más tarde en ei
insecticida más utilizado de esta clase. El malatión, que se em-
plea mucho, contiene también el enlace P = S que se encuentra
en el paratión. Antes de la Segunda Guerra Mundial y durante la
misma, los esfuerzos del grupo de Schrader se dedicaron al de-
sarrollo de sustancias para la guerra química. El gobierno ale-
mán guardó en secreto la síntesis de diversos compuestos de
mucho mayor toxicidad que el paratión, como sarín, suman y
tabún. Los invesiigadores de los países aliados siguieron tam-
bién las direcciones establecidas por Lange y Krueger en la bús-
queda de compuestos potencialmente tóxicos; el diisopropilfosfo-
rofluorhidrato (diisopropi I fluoro fosfato; DFP), sintetizado por
McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado
más estudiado por los científicos ingleses y estadounidenses.
En el decenio de 1950, se sintetizó una serie de carbamatos
heterocíclicos, aromáticos y naftílicos, que se vio tenían un
grado elevado de toxicidad selectiva contra los insectos y que
eran agentes anti-ChE potentes. Entre los que hoy se emplean
como insecticidas están el 1-naftil N-metilcarbamato (carharil;
SEVIN) y el 2-isoproxi/enil N-meülcarbamato (BAYOON; Barón,
1991).
Estructura de la acetilcolinesterasa. La AChE existe en dos
clases generales de formas moleculares: oligómeros homomé-
ricos simples de subunidades catalíticas (es decir, monómeros,
dímeros y tetrámeros) y asociaciones heteroméricas de subuni-
dades catalíticas con subunidades estructurales (Massoulié y col.,
1993; Taylor y Radie, 1994). Las formas homoméricas se en-
cuentran como especies solubles en la célula, destinadas posi-
blemente a la exportación, o relacionadas con la forma exterior
de la célula por medio de una secuencia de aminoácidos hidrófo-
bos intrínseca o de un glucofosfolípido unido. Una forma heteró-
loga es un tetrámero de subunidades catalíticas enlazado con
disulfuro a una subuiiidad enlazada a lípidos de 20 000 Da y, al
igual que a la forma glucofosfolipidica unida, se encuentra en la
superficie exterior de la membrana. La otra está constituida por
telrámeros de subunidades catalíticas, enlazados con disulfuro a
cada una de tres bandas de una subunidad estructural del tipo de
la colágena (Massoulié y col., 1993; Taylor y Radie, 1994). Esta
especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 10ft Da,
se relaciona con la lámina basal exterior de la sinapsis. Es abun-
dante en las áreas de unión del músculo estriado.
El establecimiento de la secuencia de aminoácidos y la clona-
ción molecular muestran que un solo gen codifica a las acetilco-
linesterasas de los vertebrados. Sin embargo, se encuentran múl-
tiples productos génicos; esta diversidad se origina en un proce-
samiento alternado del mRNA. Las formas diferentes difieren
sólo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificida-
des idénticas hacia los inhibidores (Schumacher y col., 1986;
Gibney y col., 1988).
Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica la buti-
rilcoiinesterasa, que se sintetiza en hígado y se encuentra
primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las
colinesterasas constituyen una superfamilia de proteínas
que incluye diversas esterasas, otras hidrolasas que no se en-
cuentran en el sistema nervioso y, curiosamente, proteínas sin
actividad de hidrolasa, como tiroglobulina y miembros de las
familias de la tactina y la proleinneuroligina (Taylor y Radie,
1994).
La estructura tridimensional de la acetilcolinesterasa mani-
fiesta un centro activo que es casi centrosimétrico en relación
con cada subunidad, y que reside en la base de una garganta
estrecha de cerca de 20 Á de profundidad (Sussman y col., 1991).
En la base de esta garganta se encuentran los residuos de la tría-
da catalítica: serina 203, histidina 447 y glutamato 334 (fig.
8-1). El mecanismo catalítico es similar al de otras hidrolasas,
en las cuales el grupo hidroxilo de la serina se vuelve muy
nucleófilo, por medio de un sistema de relevo de carga que abar-
ca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidi-
na y al hidroxilo de la serina (fig. 8-2, A).
Durante el ataque enzimático sobre el éster, se forma un inter-
mediario tetrahédrico entre la enzima y aquél (fig. 8-2, 5), que
entra en colapso hasta un conjugado enzimático acetilo con des-
carga concomitante de colina (fig. 8-2, C). El grupo acetilo es
lábil a la hidrólisis, y esta da por resultado formación de acetato
y enzima activa (fig. 8-2, D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry,
1975). La AChE es una de las enzimas más eficaces que se co-
nocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 x lO15 moléculas de
ACh por molécula de enzima por minuto; esto indica un tiempo
de recambio de 150 /ÍS.
Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE.
En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de ac-
ción de los compuestos característicos de estas tres clases
de agentes anti-ChE.
Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constitu-
yen sitios de fijación para ligandos inhibidores, y fundamentan
las diferencias de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la
butirilcolinesterasa: el saco acilo del centro activo, el subsitio
de la colina sobre el centro activo y el sitio aniónico periférico
(Taylor y Radie, 1994). Se fijan inhibidores reversibles, como
edrofonio y lacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad
del triptófano 86 y del glutamato 202 (Harel y col., 1993) (fig.
8-2, £). El edrofonio tiene acción breve, a causa de la reversi-
bilidad de su fijación a la AChE y la eliminación renal rápida
después de la administración por vía general. La lacrina es más
hidrófoba, cruza la barrera hematoencefática con mayor facili-
dad, y su acción es más duradera,
Otros inhibidores reversibles, como el propídio y la toxi-
na peptídica_/á.«7f«/ma, se fijan al sitio aniónico periférico so-
bre la acetilcolinesterasa. Este sitio reside en el labio de la gar-
ganta, y lo definen el triptófano 286 y las tirosinas 72 y 124 (fig.
8-1).
 Capítulo S Anticolinesterasas 173

Fig. 8-1. Estereovistón de ¡a garganta central activa de ia acetilcolinesterasa del mamífero.

La acetilcolina fija se ilustra con la estructura punteada que señala sus radíos de van der Waals. La estructura de la enzima fue modelada a partir
de la anticolinesterasa de Torpedo (Sussman y col., 1991) mediante la adición de las cadenas laterales de aminoácidos que se encuentran en la
enzima de mamífero, al esqueleto amidico, ilustrado por los listones (Taylor y Radie, 1994), Se incluyen las cadenas laterales de: a) la tríada
catalítica, Glu^jj, HisJ47, Ser20j (los enlaces de hidrógeno se identifican por líneas interrumpidas); b) el saco acilo, Phe w y Phe2.j7; <•') el subsitio
de colina, TrpBfi, GluJo; y TyrJ37, y d) el sitio periférico, Trp2í6. Tyr73, Tyri;j y AspM. Se retiran además las (irosinas 341 y 449 del centro activo,
pero es probable que contribuyan a la estabilización de ciertos ligandos. Tríada catalítica, subsitio de la colina y saco acilo están localizados en
la base de la garganta, en tanto que el sitio periférico se halla a nivel del labio de esta última. La garganta tiene una profundidad de 18 a 20 Á, y
es centrosimétrica en relación con la subunidad.

La AChE hidroliza los fármacos que tienen un enlace estérico
carbamoil, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucho
mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh. Tanto la amina
cuaternaria neostigmina como la amina terciaria fisostigmina se
encuentran como cationes a pH fisiológico. Al servir como sus-
tratos alternativos con orientación de fijación semejante a la de
la acetilcolina (fig. 8-2, F, G), el ataque del centro activo por la
serina origina la enzima carbamoilada. La mitad carbamoil resi-
de en el saco acilo definido por las fenilalaninas 295 y 297. En
contraste con la enzima acetifica, la AChE metilcarbamoilica,
o dimetilcarbamoil AChE, es mucho más estable (r„2 para
la hidrólisis de la enzima dimetilcarbamoílica en 15 a 30 min;
fig. 8-2, H). El secuestro de la enzima en su forma carbomoila-
da impide, por tanto, la hidrólisis de la ACh catalizada por la
enzima durante periodos prolongados. //; vivo, la duración de
la inhibición de los agentes carbamoilantes es de tres a cuatro
horas.
Los inhibidores órgano fosforados, como el düsopropilfluo-
rofosfato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, pues-
to que el resultante conjugado con las serinas del centro activo
fosforilada o fosfonilada es extremadamente estable (fig. 8-2, I,
,/, A'). Los inhibidores órgano fosforados son de configuración
tetrahédrica, la cual es similar al estado de transición formado
en la hidrólisis de los esteres del carboxilo. Al igual que dichos
esteres, el oxigeno del fosforilo se fija dentro del agujero oxia-
niónico del centro activo, pero en estos inhibidores el grupo de
salida está orientado hacia la abertura de la garganta. Si los gru-
pos alquilicos de la enzima fosforilada son etilo o metilo, !a re-
generación espontánea de la enzima activa requerirá varias ho-
ras. Los grupos alquilos secundarios (como en el DFP) o terciarios
propician en mayor grado aún la estabilidad de la enzima fosfo-
rilada, y no se observa regeneración importante de la enzima
activa. De ahí que el retorno de la actividad de AChE dependa
de la síntesis de nueva enzima. La estabilidad de la enzima
fosforilada es fomentada aún más por "envejecimiento", que es
resultado de la pérdida de uno de los grupos alquilo (fig. 8-2^;
Aldridge, 1976).
De lo anterior resulta evidente que los términos "rever-
sible"' e "irreversible", según se aplican al éster del carba-
moilo y a los agentes órgano fosforados anti-ChE, respec-
tivamente, reflejan sólo diferencias cuantitativas en las
tasas de desacilación de la enzima acilica. La reacción
covalente de ambas clases químicas con la enzima es esen-
cialmente la misma que la de ACh.
 MOLÉCULA: O Carbono o Oxígeno ©Nitrógeno o Hidrógeno • Fó
Fig. 8-2. Principales etapas de la hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa, y de la inhibición y reactivación de la enzima.
Las etapas ilustradas son: A. Fijación del sustrato de acetilcolina. B. ataque por el hidroxilo de serina, con formación del intermediario tetrahédrico t
formación de la acetilenzima. D. Desacilación de la enzima por ataque con H 2 0. E. Fijación del inhibidor reversible edrofonio en el sitio activo
Formación de la enzima carbamoilada. H. Hidrólisis de la enzima carbamoilada. L Fijación del diisopropilfluorofosfato. J. Formación de la fosforile
envejecida de la fosforilenzima. L. Ataque por la pralidoxima (2-PAM) para regenerar a la enzima activa.

Acción en los órganos efectores. Los efectos farmaco-
lógicos característicos de los agentes anti-ChE se deben
primordialmente a la prevención de la hidrólisis de la ACh
por la AChE en sitios de transmisión colinérgica. Por tan-
to, se acumula transmisor, y se intensifica la reacción a la
ACh que se libera a consecuencia de los impulsos colinér-
gicos o que se descarga de manera espontánea desde la
terminación nerviosa. A esta acción se pueden atribuir
virtualmente todos los efectos agudos de las dosis mode-
radas de la mayor parte de los agentes organofosforados,
como el DFP. Por ejemplo, la miosis característica que
ocurre después de la aplicación local de DFP al ojo no se
observa después de desnervación posganglionar cróni-
ca de éste, porque no hay una fuente que descargue ACh
endógena. Las consecuencias de las concentraciones in-
crementadas de ACh a nivel de las placas motrices termi-
nales son exclusivas de estos sitios, y se describen a conti-
nuación.
Entre los agentes anti-ChE clásicos, la fisostigmina,
amina terciaria, estimula también a los receptores nico-
tínicos en un sitio distinto, aunque no se ha valorado su
importancia en el animal intacto (Maelicke y col., 1993).
Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen
acciones directas adicionales en algunos sitios receptores
colinérgicos como agonistas y como antagonistas. Por
ejemplo, los efectos de la neostigmina sobre la médula
espinal y la unión neuromuscular se basan en una combi-
nación de su actividad anti-ChE y estimulación colinérgi-
ca directa.
CH.,
-O—C—N—CH,
II I
O H
I I
CH, CH
FISOSTIGMINA
CH CH,
o w / 3 H,C
•O—C—N
NEOSTIGMINA
CH,
C 3
\ +
CH 3 — N — f f ^ ^ ^ O — C — N — | C H , | 1 0 — N
1
CH 3 ^_;¿J
C H
2 5
I
—CH 2 CH 2 — N— C--C—N—CH 2 CH 2 —N + —CH
2' '5
Fig. 8-3. Anticolinesterasas "reversibles" representativas de las que se utilizan en clínica.
Capitulo S Anticolinesterasas 175
Química y relaciones entre estructura y actividad. Se han
revisado a fondo las relaciones entre estructura y actividad de
los fármacos anti-ChE (Long, 1963; Usdin, 1970). Se conside-
rarán aquí sólo los compuestos que presentan interés terapéuti-
co o toxicológico general.
Inhibidores del carbamato "reversibles". En la figura 8-3, se
ilustran los fármacos de esta clase que tienen interés terapéuti-
co. Los estudios iniciales de Stedman (1929a, 1929b) mostraron
que la mitad esencial de la molécula de fisostigmina era el
metilcarbamato de un fenol simple sustituido de manera básica.
El derivado de amonio cuaternario llamado neostigmina es un
compuesto de mayor estabilidad, y de igual o mayor potencia.
La piridostigmina es un congénere cercano que se emplea tam-
bién para tratar la miastenia grave. Los análogos de la neostig-
mina que carecen de grupo carbamoilo, como el edrofonio, son
agentes anti-ChE menos potentes y de acción más breve.
Puede producirse incremento de la potencia y de la duración
de la acción anti-ChE a causa del enlace de dos núcleos de amo-
nio cuaternario. Un ejemplo de esta clase es el agente miótico
demecario, que en esencia consiste en dos moléculas de neostig-
mina conectadas por una serie de 10 grupos metileno. El segun-
do grupo cuaternario confiere estabilidad adicional a la interac-
ción, al enlazarse con una cadena lateral de carga negativa cerca
del labio de la garganta. Otra clase de compuestos ¿«-cuater-
narios es el representado por el ambenonio, que se emplea para
tratar la miastenia grave. El ambenonio no muestra reacción
covalente con la AChE, pero se fija de modo reversible con gran
afinidad.
El insecticida carbaril, de uso común en productos para jardi-
nería, inhibe a la ChE en forma idéntica a como lo hacen los
otros inhibidores carbamoilantes. Los signos y síntomas de in-
OH
H,C
CH,
/'
\ + ^ \ o—c—u
MPIRIDOSTIGMINA
CH,
C-
O CH3 CH 3 O
DEMECARIO
H O O H
AMBENONIO
176 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
toxicación son muy similares a los de los organofosfatos (Barón,
1991). El carbarilo tiene una toxicidad particularmente baja por
absorción dérmica. Se emplea en aplicación local en el control
de los piojos de la cabeza en algunos países.
Se usan diversos análogos del carbarilo como insecticidas agrí-
colas y de jardinería, y tienen propiedades inhibidoras semejan-
tes (Barón, 1991). Sin embargo, no todos los carbamatos que se
encuentran en las fórmulas para jardín son inhibidores de la
colinesterasa; los ditiocarbamatos son fungicidas.
Compuestos organofosforados. En el cuadro 8-1, se ofrece la
fórmula general de los inhibidores de la colinesterasa de esta
clase. Es posible una gran variedad de sustitutivos: R, y R2 pue-
den ser de los grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amido, mercap-
tano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjuga-
da para un ácido débil, se encuentra como grupo halido, cianido,
tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato, tiocolino o carboxilato.
Gallo y Lawryk (1991) ofrecen una recopilación excelente de
los compuestos organofosforados y su toxicidad.
El DFP es, quizás, el compuesto mejor estudiado de esta clase
general, como resultado de la valoración toxicológica durante la
Segunda Guerra Mundial. Produce.inactivación irreversible de
AChE y otras esterasas, por alquilfosforilación. Su gran solubi-
lidad en lípidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facilitan
la inhalación, la absorción transdérmica y la penetración en el
sistema nervioso central (SNC).
Los "gases nerviosos", tabún, sarín y somán, se encuentran
entre los agentes tóxicos sintéticos más potentes que se cono-
cen; son letales para los animales de laboratorio a dosis mucho
menores de 1 mg.
A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solución
acuosa, el paratión (ETLON, FOLIDOL, NIRAN) se usó mucho como
insecticida. Sus efectos tóxicos agudos o crónicos han impedido
su aplicación agrícola en Estados Unidos y en otros países; se
han puesto en boga compuestos menos peligrosos para uso en
el hogar y en el jardín. El propio paratión es, en sí mismo, inac-
tivo para inhibir a la AChE in vitro; el paraoxón es el metaboli-
to activo. La sustitución de azufre por oxígeno se efectúa pre-
dominantemente en hígado por las oxigenasas de función mix-
ta. Esta reacción ocurre también en el insecto, a veces con ma-
yor eficacia. Al parecer, el paratión ha causado más casos de
intoxicación accidental y muerte que cualquier otro compuesto
organofosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura
fosforotionato se utilizan ampliamente para aplicaciones en el
hogar, el jardín y la agricultura. Entre ellos están dimpilato
(diazinon), fentión y clorpirifos.
El malatión (CHHMATION, MALA-SPRAY) requiere también susti-
tución de un átomo de azufre por oxígeno in vivo. Este insectici-
da se puede eliminar mediante la hidrólisis del enlace éster
carboxílico por acción de la carboxilesterasa plasmática, y la
actividad de esta enzima depende de la resistencia de las espe-
cies al malatión. La reacción de eliminación es mucho más rápi-
da en mamíferos y aves que en los insectos (Costa y col., 1987).
En los últimos años, el malatión se ha empleado en nebulización
sobre regiones relativamente pobladas, para el control de la mosca
mediterránea de la fruta y los mosquitos. Se encuentran sólo prue-
bas de intoxicación aguda en los intentos de suicidio o de intoxi-
cación deliberada (Bardin y col., 1994). La dosis letal para el
mamífero es de casi 1 g/kg. La exposición de la piel da por re-
sultado la absorción general de una fracción pequeña (< 10%).
El malatión es el principal ingrediente de diversos preparados
dermatológicos que se emplean para tratar la pediculosis (infes-
tación por piojos; cap. 64).
De los compuestos organofosforados del amonio cuaternario
(grupo E en el cuadro 8-1), sólo el ecotiofato tiene utilidad para
la aplicación clínica. Por tener carga positiva, no es volátil y no
penetra con facilidad por la piel.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
En general, las propiedades farmacológicas de los agentes
anti-ChE resultarán evidentes si se conocen los sitios don-
de se descarga ACh de manera fisiológica por acción de
los impulsos nerviosos, por el grado de actividad de di-
chos impulsos y por las reacciones de los órganos efecto-
res correspondientes a la ACh (cap. 6). Los agentes anti-
ChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1)
estimulación de la reacciones de los receptores musca-
rínicos a nivel de los órganos efectores autonómicos; 2)
estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos
los ganglios autonómicos (vegetativos) y del músculo es-
triado (acciones nicotínicas), y 3) estimulación, con de-
presión subsecuente ocasional, de los sitios receptores
colinérgicos en el SNC. Puede observarse la mayor parte
de sus efectos después de dosis tóxicas o letales de agen-
tes anti-ChE (véase más adelante). Sin embargo, con dosis
más pequeñas, en particular las que se emplean en tera-
péutica, tienen importancia diversos factores modificado-
res. Los compuestos como paratión se vuelven más tóxi-
cos cuando se distribuyen por vía general, a causa de su
conversión en la forma activa paraoxón. En general, los
compuestos que contienen un grupo de amonio cuaterna-
rio no penetran por las membranas celulares con facili-
dad; de aquí que las anti-ChE de esta categoría se absor-
ban mal por el tubo digestivo o por la piel, y que las excluya
del SNC la barrera hematoencefálica después de adminis-
trarse a dosis moderadas. Por otra parte, estos compuestos
son relativamente selectivos para las uniones neuromus-
culares del músculo estriado y ejercen una doble acción,
como agentes anti-ChE y como agonistas directos. Tienen
un efecto relativamente menor en los sitios efectores auto-
nómicos; casi siempre sus acciones ganglionares son in-
termedias. En contraste, los compuestos más liposolubles
se absorben por vía oral, y generan efectos universales en
los receptores colinérgicos tanto periféricos como centra-
les. Los agentes organofosforados liposolubles se absor-
ben bien por la piel, y los agentes volátiles atraviesan con
facilidad la membrana alveolar.
La atropina bloquea las acciones de los compuestos anti-
ChE sobre las células efectoras autonómicas y en los sitios
corticales y subcorticales del SNC, en los cuales los recep-
tores son, sobre todo, del tipo muscarínico. De igual modo,
bloquea algunas de las acciones excitadoras de los agentes
anti-ChE en los ganglios autonómicos, puesto que partici-
pa la estimulación de los receptores tanto nicotínicos como
muscarínicos en la ncurotransmisión ganglionar (cap. 9).
 Capitulo H Anticolinesterasas 177

Cuadro 8-1. Clasificación química de compuestos organofosforados representativos, de interés farmacológico

o toxicológico particular

R
Fórmula general (Schrader, 1952):
\ P^//°
R2 X

Grupo A, X = halógeno, cianuro o tiocianato; grupo B, X = alquiltio, ariltio, alcoxilo o ariloxilo; grupo C,
compuestos tiofosfonados o tionofosfonados; grupo D, pirofosfatos y compuestos similares; grupo E, com-
puestos del amonio cuaternario.

Nombres comunes, químicos

Grupo Fórmula estructural y de otros tipos Comentarios

DFP; isoflurofato (véanse marcas registradas Inactivador potente irreversible

/-C3H7Ox p
en el texto); diisopropilfluorofosfato
P
f-C3H 7 c/ V
(CH 3 ) 2 N x p Tabún "Gas nervioso" de alta toxicidad
Etil N-dimetilfosforamidocianidato
P
C2H50/ N
CN
/-C 3 H 7 0 N yp
Sarín (Inglaterra) "Gas nervioso" de alta toxicidad
P /.TOpropilmetilfosfonofluoridato

3 3 Somán "Gas nervioso" de alta toxicidad

I I Pinacolilmetilfosfonofluoridato
CH3-C—C.
I I ou c
CH 3 H \ /-
P
C r / NF
C2H5Ox p Paraoxón (MINTACOL), E 600 Metabolito activo del paratión

o
P 0,0-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosfato

C2H5Ox p Paratión (véanse marcas registradas en el tex- Insecticida agrícola, causante de gran mi-
P. to) mero de casos de intoxicación acciden-
C2H5c/ 0 ^ ^ N o 2 O.O-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosforotionato tal

CH 3 0, Fentión Insecticida muy liposoluble, de uso agrí-

0,0-Dimetil 0-(4-mctiltio-wi-tolil cola
fosforotionato)

CH 3 Dimpilato, diazinon Insecticida de uso común en jardinería y

C2H5Ox /yS I N 0,0-Dietil 2-isopropil-6-metil-4-piridinil agricultura
fosforotionato
C2H50 -'%-OL ^ ~N CH
CH,
CH 3 O x /yS Malatión Insecticida muy utilizado, menos peligro-
P 0,0-Dimetil S-(l,2-dicarbetoxi- so que el paratión u otros agentes, por
X
CH 3 0 S-CHCOOC2H5 etil)fosforoditionato su rápida supresión de efectos tóxicos
en organismos superiores
CH 2 COOC 2 H 5

C
2 H 5 ° X || y y0C2Hs TEPP Uno de los primeros insecticidas
P-O-P Tetraetilpirofosfato
C2H50 OC 2 H 5
Ecotiofato (PHOSPHOLINE IODIDE), MI-217 Derivado muy potente de la colina, em-
C2H50N p r Yoduro de dietoxifosfiniltiocolina pleado en el tratamiento del glaucoma;
P relativamente estable en solución acuo-
C2H50 SCH2CH3N(CH3)3
178 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y ncuroefecioras
Los principales efectos de los agentes anti-ChE que tie-
nen importancia terapéutica se relacionan con el ojo, el
intestino y la unión neuromuscular del músculo estriado;
la mayor parte de los demás efectos tiene interés toxi-
cológico.
Ojo. Cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los
agentes anti-ChE producen hiperemia conjuntival y cons-
tricción del músculo del esfínter de la pupila, alrededor
del borde pupilar del iris (miosis), y a nivel del músculo
ciliar (bloqueo del reflejo de acomodación, con el resul-
tante enfoque para la visión de cerca). La miosis es apre-
ciable en unos cuantos minutos, se vuelve máxima en me-
dia hora y puede durar varias horas o incluso días. Aunque
la pupila puede tener un tamaño "puntiforme", por lo ge-
neral se contrae en mayor grado aun cuando se exponga a
la luz. El bloqueo de la acomodación es más transitorio y
suele desaparecer después de terminar la miosis. Cuando
está elevada, la presión intraocular suele disminuir como
resultado de la facilitación del flujo de salida al humor
acuoso (cap. 65).
Tubo digestivo. Son indistinguibles las acciones de los
diversos agentes anti-ChE sobre el tubo digestivo. En el
ser humano, la neostigmina intensifica las concentracio-
nes gástricas y aumenta la secreción de ácido gástrico. El
fármaco tiende a contrarrestar la inhibición del tono y la
motilidad del estómago que induce la atropina, y fomenta
el efecto estimulante de la morfina. Después de vagotomía
bilateral, se reducen en gran medida los efectos de la
neostigmina sobre la motilidad gástrica. La neostigmina
estimula la porción inferior del esófago; en pacientes con
acalasia notable y dilatación del esófago, el fármaco pue-
de generar un incremento saludable del tono y el peristal-
tismo.
La neostigmina incrementa la actividad motora de los
intestinos delgado y grueso; lo hace en particular sobre el
colon. Puede superarse o prevenirse la atonía, se incre-
mentan la amplitud y frecuencia de las ondas propulsoras
y, por tanto, se favorece el movimiento del contenido in-
testinal. El efecto global de los agentes anti-ChE sobre la
motilidad intestinal constituye, tal vez, una combinación
de acciones a nivel de las células ganglionares del plexo
de Auerbach, y a nivel de las fibras de músculo liso, como
resultado de la preservación de la ACh descargada por las
fibras colinérgicas pre y posganglionares, respectivamen-
te (cap. 38).
Unión neuromuscular del músculo estriado. La ma-
yor parte de los efectos anti-ChE que ejercen los fármacos
potentes en el músculo estriado se pueden explicar razo-
nablemente con base en su inhibición de la AChE en las
uniones neuromusculares. Sin embargo, se cuenta con bue-
nas pruebas de una acción accesoria directa de la neostig-
mina y otros agentes anti-ChE del amonio cuaternario en
el músculo estriado. Por ejemplo, la inyección intraarterial
de neostigmina en un músculo con desnervación crónica,
o en uno con inervación normal en el cual se ha inactivado
prácticamente toda la AChE mediante administración pre-
via de DFP, evoca una contracción inmediata, a diferencia
de la fisostigmina.
En condiciones normales, un solo impulso nervioso en
una rama motora axoniana terminal libera la suficiente ACh
para generar despolarización localizada (potencial de pla-
ca terminal) de una magnitud tal que inicia un potencial de
acción muscular propagado. La ACh descargada se hidro-
liza con rapidez por acción de la AChE, de modo que la
vida de la ACh libre dentro de la sinapsis (-200 fis) es más
breve que la desaparición del potencial de la placa termi-
nal o del periodo refractario del músculo. Por tanto, cada
impulso nervioso origina una sola onda de despolarización.
Después de la inhibición de la AChE, el tiempo de resi-
dencia de la ACh en la sinapsis se incrementa, lo cual per-
mite que el transmisor se fije de nuevo a receptores múlti-
ples. La estimulación sucesiva a nivel de los receptores
vecinos da por resultado prolongación del tiempo de des-
aparición del potencial de la placa terminal. Dejan de ser
aislados los cuantos liberados por los impulsos nerviosos
individuales. Esta acción anula la sincronía entre las despo-
larizaciones de la placa terminal y el desarrollo de los po-
tenciales de acción. Por tanto, se observan excitación y
fibrilación asincrónicas de las fibras musculares. Cuando
es suficiente la inhibición de laAChE, predomina la despo-
larización de la placa terminal y sobreviene bloqueo a causa
de despolarización (cap. 9). Cuando la ACh persiste en la
sinapsis, puede también despolarizar la terminación axonia-
na, lo que dará por resultado disparo antidrómico de la
motoneurona; este efecto contribuye a las fasciculaciones,
que abarcan toda la unidad motora. El efecto puede ser
resultado de acción directa en los sitios presinápticos o de
descarga de K+ en la sinapsis.
Los agentes anti-ChE revertirán el antagonismo causa-
do por los agentes de bloqueo neuromuscular competi-
tivos. En condiciones normales, la neostigmina es inefi-
caz contra la parálisis del músculo estriado causada por la
succinilcolina, puesto que este compuesto produce tam-
bién bloqueo neuromuscular por despolarización. Sin em-
bargo, en muchos casos es posible lograr reversión par-
cial si se prolonga el tiempo de acción de la succinilcolina
y es evidente el bloqueo de fase II (Futter y col., 1983;
cap. 9).
Acciones en otros sitios. Las glándulas secretoras
inervadas por fibras colinérgicas posganglionares son las
bronquiales, lagrimales, sudoríparas, salivales, gástricas
(células G antrales y células parietales), intestinales y pan-
creáticas acinares. Las dosis bajas de agentes anti-ChE
producen, en general, incremento de las reacciones secre-
toras a la estimulación nerviosa, y las altas generan, en
realidad, un aumento de la tasa de secreción en reposo.

Los agentes anti-ChE producen contracción de las fi-
bras del músculo liso de bronquiolos y uréteres, y estos
últimos pueden manifestar actividad peristáltica incremen-
tada.
Son complejos los efectos cardiovasculares de los agen-
tes anti-ChE, puesto que manifiestan acciones tanto gan-
glionares como posganglionares de la ACh acumulada en
corazón y los vasos sanguíneos. El efecto predominante
en corazón, por la acción periférica de la ACh acumulada,
consiste en bradicardia, que a su vez ocasiona disminu-
ción del gasto cardiaco. Las dosis altas suelen disminuir la
presión arterial, a menudo a consecuencia de los efectos
de los agentes anti-ChE en los centros vasomotores bulba-
res del SNC.
Los agentes anti-ChE incrementan las influencias vagales en
el corazón. Con ello se acorta el periodo refractario efectivo de
las fibras del músculo auricular, y se alarga el periodo refracta-
rio y el tiempo de conducción de los nodos SA y AV. Por lo
general, se dilatan los vasos sanguíneos, aunque las circulacio-
nes coronaria y pulmonar pueden manifestar una reacción opues-
ta. A nivel ganglionar, la ACh que se acumula al principio es
excitadora en los receptores nicotínicos, pero a concentraciones
altas sobreviene bloqueo ganglionar, resultante de despola-
rización persistente de la membrana celular. El efecto excitador
de las células ganglionares parasimpáticas tendería a reforzar
la disminución del gasto cardiaco, en tanto que la acción de la
ACh en las células ganglionares simpáticas tendría el efecto con-
trario. La ACh produce también excitación, seguida de inhibi-
ción a nivel de los centros vasomotores bulbares y cardiacos.
Todos estos efectos se complican más por la hipoxemia incre-
mentada resultante de las acciones broncoconstrictora y secre-
tora de la ACh en el aparato respiratorio; a su vez, la hipoxemia
reforzaría tanto el tono simpático como la descarga de adrenali-
na desde la médula suprarrenal, inducida por la ACh. Por ello no
es de extrañar que ocurra un incremento de la frecuencia cardia-
ca en caso de intoxicación grave con inhibidores de la coli-
nesterasa.
De igual modo, los efectos de los fármacos anti-ChE sobre el
SNC se caracterizan por estimulación o facilitación en diversos
sitios, a lo que siguen inhibición o parálisis en concentraciones
más altas. La hipoxemia es, quizás, un factor de primera im-
portancia en la depresión del SNC que surge después de ad-
ministrar grandes dosis de agentes anti-ChE. Los efectos es-
timulantes son antagonizados por la atropina, aunque no tan
completamente como los efectos muscarínicos a nivel de los si-
tios efectores autonómicos periféricos.
Absorción, destino y eliminación. La fisostigmina se
absorbe con facilidad por el tubo digestivo, los tejidos sub-
cutáneos y las mucosas. La instilación conjuntival de so-
luciones del fármaco quizá genere efectos sistémicos si no
se toman medidas (p. ej., presión sobre el canto interno)
para prevenir su absorción por la mucosa nasal. El alcaloide
se destruye en gran medida en el cuerpo, sobre todo por
segmentación hidrolítica efectuada por las esterasas plas-
máticas; la excreción renal desempeña sólo una función
de menor importancia en su eliminación. En el ser huma-
Capítulo 8 Anticolincstcrasa.s 179
no, la dosis de 1 mg de fisostigmina inyectada por vía sub-
cutánea se destruye casi en su totalidad en plazo de dos
horas.
Neostigmina y fármacos relacionados con el amonio
cuaternario se absorben mal por la vía oral, de modo que
se requieren dosis mucho mayores que por vía parenteral.
En tanto la dosis parenteral eficaz de neostigmina es de
0.5 a 2.0 mg, la dosis oral equivalente puede ser de 15 a 30
mg o más. Las grandes dosis orales pueden resultar tóxi-
cas si se intensifica la absorción intestinal por cualquier
motivo. Las esterasas plasmáticas destruyen la neostigmina,
y el alcohol cuaternario y el compuesto original se excre-
tan por la orina; la vida media del fármaco es sólo de una a
dos horas. La piridostigmina y su alcohol cuaternario son
también las sustancias que se encuentran predominante-
mente en la orina después de la administración de este fár-
maco en el ser humano (Cohan y col., 1976; apéndice II).
Con algunas excepciones (p. ej., ecotiofato), los agen-
tes anti-AChE organofosforados más comunes son líqui-
dos muy solubles en lípidos; muchos tienen grandes pre-
siones de vapor. Los compuestos menos volátiles, que a
menudo se usan como insecticidas agrícolas (p. ej., para-
tión, fentión, diazinon, malatión), por lo general se disper-
san como aerosoles o como polvos constituidos por el com-
puesto organofosforado adsorbido en material inerte en
partículas finas. De esa manera, los compuestos se absor-
ben con rapidez y eficacia, prácticamente por todas las
vías, incluso el tubo digestivo, lo mismo que a través de
piel y mucosas después del contacto con humedad, y por
el pulmón después de inhalarse.
Una vez absorbidos, la mayor parte de los compuestos
organofosforados se excretan casi del todo por la orina
como productos de hidrólisis. Las esterasas plasmáticas y
tisulares son la causa de la hidrólisis hasta los ácidos
fosfóricos y fosfónicos correspondientes. Sin embargo, en
el metabolismo de algunos compuestos organofosforados
participan también enzimas oxidativas. Por ejemplo, los
citocromos P450 son los encargados de convertir a los
fosforotionatos, que contienen un enlace P = S , en fosfo-
ratos, con un enlace P = 0 , lo que da por resultado su acti-
vación. Estas oxidasas de función mixta desempeñan tam-
bién una acción en la desactivación de algunos agentes
organofosforados.
Los agentes anti-ChE organofosforados se hidrolizan en el
cuerpo por acción de un grupo de enzimas que se denominan
esterasas A, o paraoxonasas. Estas enzimas se encuentran en
plasma e hígado, e hidrolizan a gran número de compuestos
organofosforados (paraoxón, DFP, TEPP, clorpirofosoxón, tabún,
sarín) mediante segmentación de los enlaces fosfoestéricos
anhídridos P—F o P—CN. Las paraoxonasas no se relacionan
en estructura con las colinesterasas, ni parecen formar interme-
diarios estables con los organofosfatos (Adkins y col., 1993;
Humbert y col., 1993). El recambio del paraoxón en seres hu-
manos depende de un polimorfismo genético (Argl92Gl), y su-
cede lo mismo con la sensibilidad a este agente. Existen varia-
180 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
ciones amplias en la actividad de paraoxonasa entre las especies
animales.
Además, los compuestos organofosforados inhiben con carác-
ter irreversible a las carboxilesterasas plasmática y hepática
(aliesterasas); la habilidad depredadora de los organofosfatos
puede ofrecer protección parcial a la acetilcolinesterasa en el
sistema nervioso. Las carboxilesterasas catalizan también la
hidrólisis del malatión y otros compuestos organofosforados que
contienen enlaces carboxilestéricos, lo cual los vuelve menos
activos o incluso inactivos. Como los organofosfatos inhiben a
las carboxilesterasas, puede ocurrir intoxicación sinérgica por
exposición a dos insecticidas organofosforados.
TOXICOLOGIA
Los aspectos toxicológicos de los agentes anti-ChE son de
interés práctico para el médico. Además de los múltiples
casos de intoxicación accidental por empleo y elaboración
de compuestos organofosforados como insecticidas agrí-
colas, estas sustancias se han utilizado en muchos casos
con finalidades homicidas y suicidas, sobre todo por su
accesibilidad. Los agentes organofosforados originan hasta
80% de los casos de hospitalización relacionados con pla-
guicidas. La Organización Mundial de la Salud cataloga la
intoxicación por plaguicidas como un problema global
generalizado; la mayor parte de los envenenamientos se
producen en países en desarrollo (Bardin y col., 1994). La
exposición ocupacional ocurre más a menudo por las vías
dérmica y pulmonar, en tanto que la intoxicación no ocu-
pacional se debe más bien a ingestión oral.
Intoxicación aguda. Los efectos de la intoxicación aguda por
agentes anti-ChE se manifiestan en forma de signos y síntomas
muscarinicos y nicotínicos y, salvo en el caso de los compuestos
de solubilidad extremadamente baja en lípidos, como signos que
se pueden referir al SNC. Los efectos locales se deben a la ac-
ción de los vapores o aerosoles en su sitio de contacto, por ejem-
plo, los ojos o las vías respiratorias, o a absorción local después
de contaminación de la piel o mucosas, entre ellas las del tubo
digestivo, con la forma líquida. Los efectos generales se mani-
fiestan en cuestión de minutos después de la inhalación de va-
pores o aerosoles. En cambio, el inicio de los síntomas se retra-
sa después de la absorción gastrointestinal y percutánea. La
duración de los efectos depende en gran medida de las propieda-
des del compuesto: de su solubilidad en lípidos, de si se debe
activar, de la estabilidad del enlace entre el compuesto órgano-
fosforado y la AChE, y de si ha ocurrido "envejecimiento" de la
enzima fosforilada.
Después de la exposición local a vapores o aerosoles, o des-
pués de su inhalación, casi siempre aparecen en primer lugar los
efectos oculares y respiratorios. Entre los primeros están miosis
notable, dolor ocular, congestión conjuntival, visión disminui-
da, espasmo ciliar y dolor en las cejas. En caso de absorción por
vía general, quizá no sea apreciable la miosis, a causa de la des-
carga simpática por reacción a la hipotensión. Además de rino-
rrea e hiperemia de las vías respiratorias superiores, los efectos
en estas vías consisten en "opresión" del tórax y respiración
sibilante, causadas por la combinación de broncoconstricción y
aumento de las secreciones bronquiales. Ocurren síntomas gas-
trointestinales, con mayor prontitud después de la ingestión, que
consisten en anorexia, náusea, vómito, cólico y diarrea. En caso
de absorción percutánea de la forma líquida, las primeras mani-
festaciones suelen ser sudación local y fasciculación muscular
en la vecindad inmediata. Entre otros efectos muscarinicos es-
tán los descritos en el apartado de propiedades farmacológicas;
la intoxicación grave se manifiesta por salivación extrema, de-
fecación y micción involuntarias, sudación, epífora, erección del
pene, bradicardia e hipotensión.
Los efectos nicotínicos a nivel de las uniones neuromuscula-
res del músculo estriado suelen consistir en fatiga y debilidad
generalizada, fasciculaciones involuntarias, fasciculaciones di-
seminadas y, por último, debilidad y parálisis graves. La conse-
cuencia más grave de las acciones neuromusculares es la paráli-
sis de los músculos respiratorios.
El amplio espectro de los efectos del SNC consiste en confu-
sión, ataxia, habla farfullante, pérdida de los reflejos, respira-
ción de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma y
parálisis respiratoria central. Las acciones en los centros vaso-
motores y cardiovasculares de otros tipos en el bulbo raquídeo
producen hipotensión.
El tiempo para que sobrevenga la muerte después de una sola
exposición aguda puede variar entre menos de cinco minutos y
casi 24 h, según dosis, vía, agente y otros factores. La causa de
la muerte es, primordialmente, insuficiencia respiratoria, que
suele traer consigo un componente cardiovascular secundario.
Las acciones muscarinicas, nicotínicas y centrales contribuyen
al trastorno respiratorio. Los efectos consisten en laringospas-
mo, broncoconstricción, aumento de las secreciones traqueobron-
quiales y salivales, trastorno del control voluntario del diafrag-
ma y de los músculos intercostales, y depresión respiratoria
central. La presión arterial puede disminuir hasta valores alar-
mantemente bajos, y se combina con irregularidades de la fre-
cuencia cardiaca. En muchos casos estos efectos, que suelen ser
resultado de hipoxemia, se suprimen mediante ventilación pul-
monar asistida.
Se han observado también síntomas de duración intermedia
(de unos cuantos días), caracterizados por disminución de la
colinesterasa sanguínea (Marrs, 1993; DeBleeker y col., 1991).
Los agentes organofosforados acumulados pueden retardar la
partida desde los sitios del cuerpo en los que se secuestran hacia
la circulación general.
Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico de intoxicación agu-
da intensa por anti-ChE se establece con facilidad a partir de los
antecedentes de exposición y de los signos y síntomas caracte-
rísticos. En sujetos con sospecha de intoxicación aguda o cróni-
ca más leve, el diagnóstico se establece por lo general al detec-
tar las actividades de ChE en los eritrocitos y el plasma. Aunque
estos valores varían considerablemente en la población normal,
a menudo están bastante por debajo del margen normal antes
que se pongan de manifiesto los síntomas.
El tratamiento es específico y muy eficaz. La atropina, a do-
sificación suficiente {véase más adelante), antagoniza con efi-
cacia los efectos a nivel de los sitios receptores muscarinicos,
incluso las secreciones traqueobronquiales y salivales incremen-
tadas, la broncoconstricción, la bradicardia y, en grado modera-
do, las acciones ganglionares periféricas y centrales. Se requie-
ren dosis mayores para lograr concentraciones apreciables de

atropina en el SNC. Esta sustancia carece virtualmente de efec-
to contra la activación neuromuscular periférica y la parálisis
subsecuente. La última acción mencionada de los agentes anti-
ChE, lo mismo que de otros efectos periféricos, se puede corre-
gir administrando pralidoxima, reactivador de la colinesterasa
que se describe en detalle a continuación.
En caso de intoxicación moderada o grave con un agente anti-
ChE organofosforado, la dosis de pralidoxima recomendada para
el adulto es de 1 a 2 g, en solución intravenosa, administrada en
plazo no menor de cinco minutos. La dosis podrá repetirse si la
debilidad no se elimina o si reaparece después de 20 a 60 min.
El tratamiento oportuno es muy importante para garantizar que
esta oxima actúe sobre la AChE fosforilada, mientras esta úl-
tima se pueda reactivar aún. Muchos de los alquilfosfatos son
liposolubles en extremo, y si se han distribuido de manera ex-
tensa por la grasa corporal, puede retrasarse el inicio de la in-
toxicación y sobrevenir recurrencia de los síntomas después del
tratamiento inicial. En algunos enfermos ha sido necesario pro-
seguir con el tratamiento a base de atropina y pralidoxima du-
rante varias semanas.
Son importantes, además, algunas medidas generales de sos-
tén, que consisten en: 1) interrumpir la exposición (retirar a la
víctima del ambiente nocivo o aplicar una mascarilla antigás si
persiste contaminada la atmósfera, además de quitarle y destruir
la ropa contaminada, lavar a conciencia con agua la piel o mu-
cosas contaminadas, o efectuar lavado gástrico); 2) conservar
permeables las vías respiratorias, incluso con aspiración bron-
quial; 3) dar respiración artificial si se requiere; 4) administrar
oxígeno; 5) aliviar las convulsiones persistentes con diazepam
(5 a 10 mg por vía intravenosa) o tiopentotal sódico (solución al
2.5% por vía intravenosa), y 6) tratamiento del choque (Wills,
1970; Marrs, 1993; Bardin y col., 1994).
Debe administrarse atropina a dosis suficientes para que cru-
ce la barrera hematoencefálica. Después de la inyección inicial
de 2 a 4 mg, por vía intravenosa si es posible, o bien por vía
intramuscular, han de aplicarse 2 mg cada cinco a 10 min hasta
que desaparezcan los síntomas muscarínicos que hubieran re-
aparecido, o hasta que surjan signos de intoxicación por atropi-
na. Pueden requerirse más de 200 mg durante el primer día. A
continuación ha de conservarse un grado leve de bloqueo con
atropina, hasta por 48 h o por todo el tiempo en que sean mani-
fiestos los síntomas. Aunque los reactivadores de la AChE pue-
den ser de gran beneficio en el tratamiento de la intoxicación
por agentes anti-ChE (véase más adelante), su empleo debe con-
siderarse un complemento de la administración de atropina.
Reactivadores de la colinesterasa. Aunque el sitio es-
teárico fosforilado de la AChE presenta regeneración
hidrolítica con una rapidez baja o insignificante, Wilson
(1951) observó que agentes nucleófilos como la hidroxi-
lamina (NH2OH), los ácidos hidroxámicos (RCONH—OH)
y las oximas (RCH=NOH) reactivan a la enzima con ma-
yor rapidez que la hidrólisis espontánea. El dedujo que
podría lograrse reactivación selectiva mediante un nucleó-
filo dirigido hacia el sitio, en el cual la interacción de un
nitrógeno cuaternario con el subsitio negativo del centro
activo colocaría al nucleófilo en contacto estrecho con el
fósforo. Wilson y Ginsburg lograron esta finalidad en gra-
do notable mediante metilcloruro de piridina-2-aldoxima
Capítulo X Anticoliiií'sterasas 181
(2-PAM, pralidoxima; véanse fig. 8-2, L, y más adelante).
La reactivación de este compuesto ocurre a una velocidad
de un millón de veces más que la que se produce con la
hidroxilamina. La oxima se orienta en sentido proximal
para efectuar un ataque nucleófilo sobre el fósforo; a con-
tinuación se desdobla el compuesto de oxima y fosfonato,
lo cual deja a la enzima regenerada (Wilson, 1959).
Más tarde se demostró que diversas oximas tó-cuater-
narias son incluso más potentes como reactivadores y como
antídotos en la intoxicación por gas nervioso {véase más
adelante); un ejemplo es el cloruro de óbidoxima. Las es-
tructuras de la pralidoxima y la óbidoxima son las siguien-
tes:
¿y— p Q
\/ CH=NOH CH=NOH
PRALIDOXIMA (2-PAM) ÓBIDOXIMA
La velocidad de reactivación de la AChE fosforilada por las
oximas varia, en general, según la naturaleza del grupo fosforilo,
y sigue la misma secuencia que el orden de la reactivación
hidrolítica espontánea; es decir, dimetilfosforil-AChE > dietilfos-
foril-AChE > diisopropilfosforil-AChE, y así sucesivamente. Más
aún, las AChE fosforiladas pueden presentar un proceso muy
rápido de "envejecimiento", de modo que en plazo de minutos u
horas se vuelven totalmente resistentes a los reactivadores. El
envejecimiento se debe, tal vez, a la pérdida de un grupo alcoxilo,
lo que deja una monoalquil o monoalcoxi-fosforil-AChE más
estable (Fleisher y Harris, 1965; fig. 8-2 K). Los compuestos
organofosforados que contienen grupos alcoxilo terciarios son
más proclives al "envejecimiento" que los congéneres secunda-
rios o primarios (Aldridge, 1976). Las oximas no son eficaces
para antagonizar la toxicidad de los inhibidores carbamoiles-
téricos más rápidamente hidrolizables, y como la actividad an-
ti-ChE de la propia pralidoxima es débil, aquéllas no se reco-
miendan para el tratamiento de la sobredosis de neostigmina o
fisostigmina y están contraindicadas en la intoxicación por
carbaril.
Farmacología, toxicología y eliminación. La acción
reactivadora de las oximas y los ácidos hidroxámicos in
vivo es más notable a nivel de la unión neuromuscular del
músculo estriado. Después de una dosis de un compuesto
organofosforado que produce bloqueo total de la transmi-
sión, la inyección intravenosa de una oxima puede resta-
blecer la reacción a la estimulación del nervio motor en
plazo de unos cuantos minutos. Son menos notables los
efectos de antídoto a nivel de los sitios efectores autonó-
micos, y resultan insignificantes en el SNC.
Por sí solas, las dosis altas de pralidoxima y compues-
tos relacionados producen bloqueo neuromuscular y otros
efectos, incluso inhibición de la AChE; estas acciones son
mínimas a las dosis recomendadas para la aplicación clí-
nica, 1 a 2 g por via intravenosa. Si la pralidoxima se in-
182 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
yecta por vía intravenosa con una rapidez mayor de 500
mg /min, puede producir debilidad leve, visión borrosa,
diplopía, mareos, cefalalgia, náusea y taquicardia.
En conjunto, las oximas se metabolizan en gran medida
a nivel hepático, y los productos del desdoblamiento se
excretan por el riñon.
Neurotoxicosis crónica por compuestos organofosforados.
Ciertos compuestos de agentes anti-ChE alquilorganofosforados
que contienen flúor (p. ej., DFP, mipafox) tienen en común con
los triarilfosfatos —cuyo ejemplo clásico es el triortocresilfosfato
(TOCP)—, la propiedad de inducir neurotoxicosis retrasada. Este
síndrome recibió por primera vez atención generalizada después
de la demostración de que el TOCP, un adulterante del jengibre
de Jamaica, había causado un brote de miles de casos de paráli-
sis que se produjeron en Estados Unidos durante la época de la
Prohibición.
El cuadro clínico es el de una polineuritis grave que se inicia
varios días después de una sola exposición al compuesto tóxico.
Se manifiesta al principio por trastornos sensoriales leves, ataxia,
debilidad y fatiga fácil de las piernas, y conlleva reducción de
los reflejos tendinosos y presencia de fasciculaciones muscula-
res, e hipersensibilidad a la palpación. En los casos graves, la
debilidad puede degenerar en una parálisis flaccida completa que,
semanas o meses después, suele ir seguida de parálisis espástica,
con exageración concomitante de los reflejos. Durante estas eta-
pas, los músculos manifiestan emaciación notable. La recupera-
ción puede requerir muchos años y podría ser incompleta.
Como sólo algunos triarilfosfatos y alquilfosfatos a base de
flúor manifiestan gran proclividad a producir neurotoxicosis re-
trasada, no parecen dependientes de la inhibición de la AChE u
otras colinesterasas. La lesión patológica, que se ha estudiado
más a fondo en el pollo, se caracteriza por tumefacción, segmen-
tación e incluso desintegración de los axones en desechos
granulosos; la desmielinización notable parece ser ulterior a los
cambios axonianos mencionados. Las pruebas con que se cuen-
ta señalan a la inhibición de una esterasa diferente, denominada
esterasa neurotóxica, como un fenómeno vinculado con las le-
siones (DeBleeker y col., 1991; Johnson, 1993). Es probable que
para la génesis de la enfermedad se requiera envejecimiento del
conjugado de esterasa y alquilfosfato, de manera semejante a lo
que se ha descrito en el caso de la AChE. No se conoce trata-
miento específico. Las miopatías experimentales que dan por
resultado lesiones necróticas generalizadas y cambios en la
citoestructura de la placa terminal se encuentran también des-
pués del tratamiento prolongado con organofosfatos (Dettbarn,
1984; DeBleeker y col., 1991).
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Aunque se han recomendado agentes anti-ChE para el tra-
tamiento de gran variedad de trastornos, su aceptabilidad
generalizada se ha establecido principalmente en cuatro
campos: atonía del músculo liso del tubo digestivo y de la
vejiga urinaria, glaucoma, miastenia grave y supresión de
los efectos de los fármacos de bloqueo neuromuscular com-
petitivo (cap. 9). La fisostigmina es también útil para tra-
tar la intoxicación por atropina {véase más adelante), así
como por fenotiazinas y antidepresores tricíclicos (caps.
18 y 19); está indicada también para tratar la ataxia de
Friedreich y otras de tipo hereditario. El edrofonio se pue-
de emplear para suprimir crisis de taquicardia supraven-
tricular paroxistica.
Agentes terapéuticos disponibles. Los compuestos que se des-
criben aquí son los empleados a menudo como fármacos an-
ti-ChE y como reactivadores de la colinesterasa en Estados Uni-
dos. En el capítulo 65, se analizan los preparados de uso pura-
mente oftalmológico. En el apartado sobre las aplicaciones tera-
péuticas de estos agentes (véase más adelante), se señalan las
posologías ordinarias y las vías de administración.
El salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM) se encuentra en pre-
parado inyectable. Se cuenta también con pomada oftálmica de
sulfato de fisostigmina y solución oftálmica de salicilato de
fisostigmina. Existe bromuro de piridostigmina para adminis-
tración oral (MESTINON) O parenteral (REGONOL). El bromuro de
neostigmina (PROSTIGMIN) se expende en un preparado para uso
oral. El metilsulfato de neostigmina (PROSTIGMIN) que se encuentra
en el mercado en inyección parenteral. El cloruro de ambenonio
(MYTELASE) es un preparado de administración oral. El cloruro
de edrofonio (TENSILON, otros preparados) se expende en forma
inyectable parenteral. La tacrina (COGNEX) es un preparado para
uso oral. La dosis de 1 000 mg de clorhidrato de tacrina equivale
a 80 mg del preparado base.
El cloruro de pralidoxima (PROTOPAM CHLORIDE) es el único
reactivador de la AChE con que se cuenta en la actualidad, y se
puede obtener en presentaciones oral y parenteral. Otros reacti-
vadores de la AChE, que a la fecha no existen en el mercado
estadounidense, son cloruro de obidoxima (TOXOGONIN), SU aná-
logo cloruro de trimedoxima (TMB-4) y diacetilmonooxima. Los
primeros dos agentes son más potentes que la pralidoxima, en
tanto que la diacetilmonoxima cruzará la barrera hematoence-
fálica.
íleo paralítico y atonía de la vejiga urinaria. En el trata-
miento de ambos trastornos, el agente anti-ChE más eficaz es,
en general, la neostigmina. Se recurre con los mismos fines a los
agentes parasimpaticomiméticos directos que se describen en el
capítulo 7.
La neostigmina se utiliza en el alivio de la distensión abdomi-
nal por diversas causas médicas y quirúrgicas. La dosis subcutá-
nea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el íleo paralítico
posoperatorio es de 0.5 mg, administrada según se requiera. La
actividad peristáltica se inicia 10 a 30 min después de la admi-
nistración parenteral, en tanto que se requieren dos a cuatro ho-
ras después de la administración oral de bromuro de neostigmina
(15 a 30 mg). Debe colocarse una cánula rectal para facilitar la
expulsión de gases, y quizá sea necesario ayudar a la evacua-
ción con una pequeña enema baja. El fármaco no debe adminis-
trarse en casos de obstrucción del intestino o la vejiga urinaria,
peritonitis, viabilidad dudosa del intestino, o disfunción intesti-
nal consecutiva a enfermedad inflamatoria. Otras medidas de
sostén consisten en intubación y aspiración.
Cuando se utiliza neostigmina para tratar de la atonía del
músculo detrusor de la vejiga urinaria, se alivia la disuria pos-
operatoria y se acorta el intervalo entre la operación y la mic-
ción espontánea. El fármaco se emplea a igual dosis y de la mis-
ma manera que en el íleo paralítico.

Glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas. El glauco-
ma es un complejo patológico que se caracteriza en particular
por un aumento de la presión infraocular, la cual, si es alta y
persistente, producirá lesión del disco óptico a nivel de la unión
entre nervio óptico y retina; el resultado puede ser ceguera irre-
versible. De los tres tipos de glaucoma, primario, secundario y
congénito, los agentes anti-ChE tendrán valor considerable
en el tratamiento del tipo primario, lo mismo que de algunas
categorías del tipo secundario (p. ej., glaucoma afáquico, pos-
operatorio de excisión de cataratas); es infrecuente que el tipo
congénito reaccione a cualquiera otra terapéutica que no sea la
intervención quirúrgica. El glaucoma primario se subclasifica
en tipos de ángulo cerrado (congestivo agudo) y ángulo abierto
(crónico simple), según la configuración del ángulo de la cáma-
ra anterior en el cuaí ocurre la resorción del humor acuoso.
El glaucoma de ángulo cerrado es, casi siempre, una urgencia
médica en la cual los fármacos resultan esenciales para contro-
lar la crisis aguda, pero el tratamiento a largo plazo suele ser
quirúrgico (p. ej., iridectomia periférica o completa). Por otra
parte, el glaucoma de ángulo abierto es de inicio gradual e insi-
dioso y no suele ser accesible a la mejoría quirúrgica; en los
casos de este tipo, el control de la presión infraocular suele de-
pender de tratamiento farmacológico sostenido.
Como los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la colin-
esterasa bloquean también la acomodación, estos fármacos pro-
ducen borramiento transitorio de la visión de lejos cuando se
instilan en el ojo. El bloqueo de la acomodación suele ocurrir
después de que se aplican dosis relativamente altas. Esta reac-
ción disminuye tras la administración a largo plazo de agonistas
colinérgicos y agentes anti-ChE.
Los agentes anti-ChE se han utilizado en aplicación local para
tratar diversos trastornos oftalmológicos de otros tipos, entre ellos
esotropía acomodativa y miastenia grave confinada a los múscu-
los extraoculares y palpebrales. El síndrome de Adié (o pupila
tónica) es resultado de disfunción del cuerpo ciliar, tal vez a causa
de degeneración de los nervios locales. Se informa que las con-
centraciones bajas de fisostigmina disminuyen la visión borrosa
y el dolor que conlleva este trastorno. Administrados de manera
alternativa con un fármaco midriático como la atropina, Jos agen-
tes anti-ChE de acción breve han resultado útiles para romper
las adherencias entre iris y cristalino o córnea (Véase cap. 65
para obtener una descripción completa del empleo de los agen-
tes anti-ChE en el tratamiento oftalmológico).
Miastenia grave. La miastenia grave es una enfermedad neu-
romuscular que se caracteriza por debilidad y fatiga notable del
músculo estriado (Drachman, 1994). En muchos sujetos, ocu-
rren exacerbaciones y remisiones parciales. Jolly (1895) obser-
vó las semejanzas entre los síntomas de miastenia grave y el
envenenamiento por curare en animales, y sugirió que podría
tener valor terapéutico la fisostigmina, agente que se sabía anta-
gonista de la acción del potente tóxico. Pasaron 40 años antes
que su sugerencia se sometiera a investigación sistemática
(Walker, 1934).
El defecto en la miastenia grave se encuentra en la transmi-
sión sináptica a nivel de la unión neuromuscular. Las reacciones
eléctricas y mecánicas se conservan bien cuando se estimula a
25 Hz un nervio motor de un sujeto normal. Existe un margen
adecuado de seguridad para la conservación de la transmisión
neuromuscular. Las reacciones iniciales en el paciente miasténico
Capitulo ti Anticolini'sterasas 183
pueden ser normales, pero disminuyen pronto, lo que explica la
dificultad para conservar la actividad muscular voluntaria du-
rante algo más que periodos breves.
La importancia relativa de los defectos pre y posinápticos de
la miastenia grave fue motivo de debates considerables, hasta
que Patrick y Lindstrom (1973) demostraron que conejos inmu-
nizados con el receptor nicotínico purificado de anguilas eléctri-
cas desarrollaban con lentitud debilidad muscular y dificultad
respiratoria, que recordaban los síntomas de la miastenia grave.
Los conejos mostraron, además, reacciones decrecientes después
de estimulación nerviosa repetitiva, incremento de la sensibi-
lidad al curare y mejoría sintomática y eiectrofisiológica de
la transmisión neuromuscular después de la administración de
agentes anti-ChE. Aunque esta miastenia grave alérgica experi-
mental y la enfermedad natural difieren en cierto grado, este de-
sarrollo de importancia critica de un modelo animal generó in-
vestigación intensa para saber si la enfermedad natural era una
reacción autoinmunitaria dirigida contra eí receptor de ACh. Pron-
to se identificó un anticuerpo antirreceptor en los pacientes con
miastenia grave (Almon y col., 1974). En la actualidad, se des-
cubren anticuerpos de fijación del receptor en los sueros de 90%
de los pacientes que presentan la enfermedad, aunque el estado
clínico del enfermo no se correlaciona de manera precisa con el
título de anticuerpos (Lindstrom y col., 1976; Drachman y col.,
1982). Fambrough y colaboradores (1973) lograron identificar,
mediante el empleo de a-neurotoxinas de víbora que se fijan
con gran afinidad al receptor nicotínico (cap. 9), una reducción
de 70 a 90% del número de receptores por cada placa terminal
en los pacientes miasténicos.
Lo anterior parece validar el concepto de que la miastenia gra-
ve se debe a una reacción autoinmunitaria dirigida primordial-
mente contra el receptor de ACh a nivel de la placa terminal
posináptica. Los anticuerpos, que se encuentran también en el
plasma, reducen el número de receptores identifica bles, ya sea
mediante pruebas de fijación de toxina o por mediciones elec-
trofisiológicas de la sensibilidad a la ACh (Drachman, 1994).
La reacción autoinmunitaria intensifica ia degradación de (os
receptores (Drachman y col., 1982). Se han identificado com-
plejos inmunitarios a nivel de la membrana posináptica, junto
con anomalías ultraestruc rurales notables del surco sinópti-
co. Estas últimas parecen ser consecuencia de lisis de los plie-
gues sínápticos de la placa termina], mediada por complemento.
Una enfermedad relacionada que también trastorna la transmi-
sión neuromuscular es el síndrome de Lambert-Eaton. En este
caso, los anticuerpos están dirigidos contra (os canales del Car*
que se requieren para la descarga presináptica de ACh (Kim y
Neher, 1988).
En un subgrupo de aproximadamente 10% de los pacientes
que manifiestan síndrome miasténico, la debilidad muscular tie-
ne una base congénita más que autoinmunitaria. La identifica-
ción de las bases bioquímicas y genéticas del trastorno congéni-
to pone de manifiesto que en el receptor de acetilcolina ocurren
mutaciones que afectan la fijación de ligando y la cinética de
abertura de los canales (Engel, 1994). Ocurren otras mutacio-
nes, a manera de deficiencia en la forma de la acetilcolinesterasa
que contiene la unidad de cola del tipo de la colágena (Camp y
col-, 1995). Como cabria esperar, en los pacientes miasténicos
con deficiencias de acetilcolinesterasa en la placa terminal, no
se observa mejoría subjetiva después de la administración de
agentes anti-ChE (véase más adelante).
184 Sección 11 Fármacos con acciones en las timones sinápticas y ncurocfecloru.s
Diagnóstico. Aunque el diagnóstico de miastenia grave se de-
duce a menudo de la historia clínica y de los signos y síntomas,
suele ser un verdadero desafío el distinguirlo de ciertas enfer-
medades neurasténicas, infecciosas, endocrinas, neoplásicas y
neuromusculares degenerativas. Sin embargo, la miastenia gra-
ve es el único trastorno en el que se pueden mejorar en un gra-
do impresionante las deficiencias mencionadas con medicación
anti-ChE. La prueba del edrofonio en la valoración de la posible
miastenia grave se efectúa mediante la inyección intravenosa
rápida de 2 mg de cloruro de edrofonio, seguida 45 s después
por 8 mg adicionales si la primera dosis carece de efecto; la
reacción positiva consiste en mejoría breve de la fuerza, no au-
nada a fasciculación lingual (que ocurre por lo general en los
pacientes no miasténicos).
La dosis excesiva de un agente anti-ChE da por resultado cri-
sis colinérgica. El trastorno se caracteriza por debilidad, resul-
tante de despolarización generalizada de la placa motora termi-
nal; otros aspectos se deben a sobreestimulación de los receptores
muscarínicos. La debilidad resultante del bloqueo de la despolari-
zación puede semejarse a la debilidad miasténica, que se torna
evidente cuando resulta insuficiente la medicación anti-ChE. La
distinción es de una evidente importancia práctica, puesto que
el primer tipo de caso se trata interrumpiendo el fármaco, y el
último con la administración del agente anti-ChE. Cuando se
efectúa con cuidado la prueba del edrofonio, con limitación de
la dosis a 2 mg y con acceso inmediato a medios para la reani-
mación respiratoria, la disminución ulterior de la fuerza indica
crisis colinérgica, en tanto que la mejoría significa debilidad
miasténica. Debe administrarse de inmediato sulfato de atropi-
na, a dosis de 0.4 a 0.6 mg o más, por vía intravenosa, si sobre-
viene una reacción muscarínica grave (para obtener detalles com-
pletos, véanse Osserman y col., 1972; Drachman, 1994).
Aunque se han realizado pruebas estimuladoras con 0.5 mg
de tubocurarina con el fin de desencadenar debilidad muscular
para confirmar el diagnóstico, esta prueba entraña peligro. En la
actualidad se ha difundido el uso de la identificación de los anti-
cuerpos antirreceptores en biopsias musculares o plasma.
Tratamiento. Los fármacos anti-ChE de uso común en el tra-
tamiento sintomático de la miastenia grave son neostigmina,
piridostigmina y ambenonio. Todos pueden incrementar la reac-
ción del músculo miasténico a los impulsos nerviosos repetiti-
vos, pri mordi almente al preservar la ACh endógena; parece ser
que, con una descarga equivalente de ACh, los receptores de
una zona de corte transversal más amplia de la placa terminal
quedan expuestos a concentraciones de ACh que son suficientes
para la estimulación.
La dosis oral óptima de agente anti-ChE se puede calcular de
manera empírica cuando se ha establecido el diagnóstico de mias-
tenia grave. Se efectúan registros de referencia de la fuerza de
prensión manual, capacidad vital, y diversos signos y síntomas
que reflejan la fuerza de diversos grupos musculares. El pacien-
te recibe a continuación una dosis oral de neostigmina (7.5 a 15
mg), piridostigmina (30 a 60 mg) o ambenonio (2.5 a 5 mg). Se
vigilan a intervalos frecuentes la mejoría de la fuerza muscular
y cambios en otros signos y síntomas, hasta que sobrevenga el
retorno al estado de referencia. Después de una hora o más en
este estado, se proporciona de nuevo el fármaco, con incremen-
to de la dosis a una y media veces la cantidad inicial, y se repiten
dichas observaciones. Se prosigue así, con aumentos crecientes
de la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reacción óptima. El
resultado se puede confirmar con la prueba del edrofonio. Si la
dosis del agente anti-ChE de acción más prolongada fue insufi-
ciente, se producirá ur.a mejoría ulterior de la fuerza muscular.
Si la dosis fue suficiente o excesiva, no habrá cambios ulteriores
o se pondrá de manifiesto una reducción de la fuerza muscular.
La dosis oral única óptima puede variar entre las dosis iniciales
ya mencionadas y más de cinco veces estas cantidades.
La duración de la acción de estos fármacos permite que el
intervalo entre las dosis orales requeridas para conservar un ni-
vel razonablemente uniforme de potencia suela ser de dos a cua-
tro horas para la neostigmina, de tres a seis horas para la pirido-
ximina o de tres a ocho horas para el ambenonio. Sin embargo,
la dosis necesaria puede variar de un día a otro, y suele requerir-
se incremento de la frecuencia o tamaño de las dosis en caso de
estrés físico o emocional, infecciones intercurrentes y menstrua-
ción. Además, las exacerbaciones y remisiones impredecibles
del estado miasténico pueden necesitar ajustes ascendentes o
descendentes de la dosificación. Aunque todos los pacientes de
miastenia grave deben ser tratados por un médico a intervalos
regulares, se puede enseñar a la mayoría a modificar sus regí-
menes posológicos según sus necesidades cambiantes. La piri-
dostigmina se surte en comprimidos de liberación sostenida que
contienen en total 180 mg, de los cuales 60 mg se liberan de
inmediato y 120 mg en el transcurso de varias horas; este prepa-
rado es de utilidad para conservar a los pacientes durante perio-
dos de seis a ocho horas, pero debe limitarse el empleo en el
momento de acostarse a dormir. Por lo general es posible con-
trolar los efectos muscarínicos cardiovasculares y gastrointesti-
nales colaterales de los agentes anti-ChE, mediante atropina u
otros fármacos anticolinérgicos (cap. 7). Sin embargo, debe re-
conocerse que estos compuestos encubren los efectos adversos
de dosis excesivas de cualquier anticolinesterasa. En la mayoría
de los pacientes acaba por desarrollarse tolerancia a los efectos
muscarínicos, de modo que no es necesaria la medicación anti-
colinérgica. Diversos fármacos, entre ellos agentes curariformes
y ciertos antibióticos y anestésicos generales, interfieren en la
transmisión neuromuscular (cap. 9); su administración a pacien-
tes de miastenia grave es peligrosa sin ajuste apropiado de la
dosificación del agente anti-ChE y otras precauciones apropia-
das.
Deben considerarse otras medidas terapéuticas cuando la ad-
ministración de agentes anti-ChE a dosis óptimas no promueve
una actividad motora cercana a lo normal. Estudios controlados
revelan que los corticosteroides favorecen la mejoría clínica en
un alto porcentaje de pacientes. Sin embargo, cuando se prosi-
gue con el tratamiento a base de esteroides durante periodos pro-
longados, aumenta mucho la incidencia de efectos colaterales
(cap. 59). Se recurre a disminución gradual de las dosis de sos-
tén y regímenes en días alternos de esteroides de acción breve,
para volver mínimas estas complicaciones. El inico del trata-
miento con esteroides incrementa la debilidad muscular; sin
embargo, será posible reducir las dosis de fármacos anti-ChE
conforme el paciente mejore con la administración sostenida de
esteroides (Drachman, 1994). En los casos más avanzados han
sido beneficiosos otros agentes inmunosupresores, como aza-
tioprina y ciclosporina.
Debe considerarse la conveniencia de efectuar timectomía en
caso de miastenia relacionada con un timoma, o cuando la en-
fermedad no se controle de manera adecuada con el uso de agen-

tes anti-ChE y esferoides. Los riesgos y beneficios relativos del
procedimiento quirúrgico, en comparación con el tratamiento a
base de anti-ChE y corticosteroides, requieren valoración cuida-
dosa en cada caso. Como el timo contiene células mioides con
receptores nicotinicos (Schluep y col., 1987) y es predominante
el número de pacientes con anomalías tímicas, quizás esta glán-
dula sea la causa de la patogenia inicial. Es también el origen de
las células T auxiliadoras autorreactivas. Sin embargo, no se re-
quiere el timo para que se perpetúe el trastorno.
Como consecuencia de la causa autoinmunitaria supuesta de
la miastenia grave, se ha efectuado plasmaféresis con buenos
resultados en sujetos que se han conservado incapacitados a pe-
sar de la timectomía y el tratamiento con esteroides y agentes
anti-ChE (Drachman, 1994). La mejoría de la potencia muscular
se correlaciona con la reducción del título de anticuerpo dirigido
contra el receptor colinérgico nicotínico.
Profilaxia de la intoxicación con inhibidores de la colines-
terasa. Los estudios en animales de experimentación han
mostrado que el tratamiento previo con piridostigmina reduce la
incapacidad y la mortalidad aunadas a la intoxicación con "agen-
tes nerviosos". La primera administración a gran escala de
piridostigmina en seres humanos se produjo en 1990, antici-
pando el ataque con agentes nerviosos en la guerra del Golfo
Pérsico. Con una dosificación oral de 30 mg cada ocho horas, la
incidencia de efectos adversos fue casi de 1%, pero menos de
0.1% de los sujetos tuvo reacciones suficientes para exigir la
interrupción de la administración del fármaco en caso de acción
militar (Keeler y col., 1991). Con esta dosis, cabe esperar que la
piridostigmina reduzca las reacciones periféricas adversas a la
inhibición aguda de la colinesterasapor agentes alquil fosforados,
pero no debe cruzar la barrera hematoencefálica.
Intoxicación por fármacos anticolinérgicos. Es posible su-
primir muchos de los efectos periféricos y centrales de la intoxi-
cación con atropina y fármacos antimuscarinicos relacionados
(cap. 7) mediante inyección intravenosa de fisostigmina. Otros
fármacos, como fenotiazinas, antihistamínicos y antidepresores
tricíclicos tienen actividad anticolinérgica central, lo mismo que
periférica, y el salicilato de fisostigmina puede ser útil para eli-
minar el síndrome anticolinérgico central producido por sobre-
dosificación o una reacción insólita a estos fármacos (Nilsson,
1982). Se ha comprobado con claridad la eficacia de ta fisos-
tigmina como antídoto contra los efectos anticolinérgicos de es-
tos compuestos. Sin embargo, la fisostigmina no elimina otros
efectos tóxicos de los antidepresores triciclicos y las fenotiazi-
nas (caps. 18 y 19), los déficit de la conducción intraventricular
y las arritmias ventriculares. Además, el fármaco puede desen-
cadenar actividad convulsiva; de ahí que su pequeño efecto be-
neficioso potencial deba cotejarse contra este riesgo. La dosis
intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de
2 mg, con administración de dosis adicionales, si se requie-
re. Esta amina terciaria cruza la barrera hematoencefálica, en
contraste con los fármacos anti-AChE de tipo cuaternario. En el
capítulo 9 'se analiza el empleo de los agentes anti-ChE para
suprimir los efectos de los agentes de bloqueo netiromuscular
competitivos.
Enfermedad de Alzheimer. En pacientes con demencia pro-
gresiva del tipo de Alzheimer, se ha observado una deficiencia
Capitulo H A'Uicnlinesterasus 185
de neuronas colinérgicas estructuralmente intactas, en parti-
cular las que se extienden desde áreas subcorticales como el
núcleo basal de Maynert (Katzman y Jackson, 1991). Con un
criterio semejante al que se aplica a las otras enfermedades
degenerativas del SNC (cap. 22), se sometió a investigación el
tratamiento para intensificar las concentraciones de neuro-
transmisores colinérgicos en el sistema nervioso central. La anti-
ChE estudiada con mayor amplitud para el posible tratamiento
restitutivo ha sido la tacrina (tetrahidroaminoacridina). Las prue-
bas multicéntricas con este agente han incluido a cerca de 2 000
pacientes de enfermedad de Alzheimer. Con base en estudios
menos completos en esa época, la FDA, en Estados Unidos, apro-
bó en 1993 el empleo clínico de la tacrina para tratar demencias
de Alzheimer de leves a moderadas.
En estudios comparativos de rendimiento cognoscitivo entre
los grupos tratados y los de placebo se emplearon dosis hasta de
160 mg/dia durante periodos de 2 a 12 meses (Knapp y col.,
1994; Maltby y col., 1994). Los resultados más importantes
medidos por el miniexamen del estado mental, la escala de valo-
ración de la enfermedad de Alzheimer y ¡os puntos terminales
subjetivos de los conductores de la prueba ponen de manifiesto
mejoría en 15 a 30% de los pacientes. Se ha estimado que esta
mejoría es equivalente a la impresión de la declinación cognos-
citiva y funcional durante un periodo de seis meses. La mejoría
de las capacidades cognoscitivas fue más importante que la de
los déficit de orientación. Como la tacrina no parece alterar el
proceso neurodegenerativo, es probable que persista sin abatir-
se la degeneración subyacente. La tacrina no parece ser útil en
demencias que no son de Alzheimer, como tampoco en el con-
trol de los síntomas conductuales propios de las etapas más avan-
zadas de la enfermedad; no se ha autorizado su empleo con es-
tos fines.
Dada la variabilidad en la reacción y la incidencia elevada de
efectos adversos {véase más adelante) las dosis deben estable-
cerse mediante titulación, a partir de 40 mg/día administrados
en dosis divididas entre los alimentos. Si no se observa reacción
clínica después de cuatro a seis semanas, y la función hepática
se ha normalizado según las mediciones semanales de transami-
nasas, se pueden aplicar incrementos de 40 mg.
La hepatotoxicosis es el efecto colateral más frecuente e im-
portante del tratamiento con tacrina. Casi 30% de los pacientes
que reciben dosis bajas de tacrina tiene valores de alanina ami-
notransferasa tres veces mayores que lo normal. Este incremen-
to se observa dentro de los tres primeros meses de tratamiento;
al interrumpir el fármaco, los valores de la función hepática se
normalizan en 90% de los pacientes. La readministración des-
pués de haberse recuperado la función hepática ha dado muy
buen resultado en algunos pacientes. Otros efectos colaterales
son característicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
La tacrina manifiesta una biodisponibilidad relativamente baja
después de la administración oral, a causa del metabolismo de
primer paso. Surgen concentraciones máximas después de dos
horas, con una semieliminación cercana a tres horas. Cruza con
facilidad la barrera hematoencefálica y se retiene en el sistema
nervioso central durante periodos prolongados.
Aunque la tacrina es la única opción terapéutica actúa] en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, hay que reconocer
que ni siquiera los pacientes mejor elegidos se beneficiarán en
grado importante de estos regímenes terapéuticos. Los regíme-
nes posológicos, la vigilancia semanal de la alanina amino-
186 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefec toras
transferasa y las limitaciones de los efectos colinérgicos adver-
sos, requieren supervisión importante por parte del médico.
A mediados de 1994, se encontraba en diversas fases de inves-
tigación clínica, para el tratamiento de la enfermedad de Alzhei-
mer, por lo menos una docena de otros inhibidores de la colines-
terasa (Giacobini y Cuadra, 1994). Un agente de este tipo es el
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metrifonato, que se ha empleado en una gran población de pa-
cientes para el tratamiento de la esquistosomiasis (cap. 40). Las
estrategias terapéuticas con nuevos compuestos tienen como fina-
lidad llevar al máximo la tasa de inhibición de la colineslerasa a
niveles central y periférico, y el empleo de inhibidores de ésta en
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 CAPITULO 9

AGENTES QUE ACTÚAN EN LA UNION

NEUROMUSCULAR Y EN LOS
GANGLIOS AUTONÓMICOS

Palmer Taylor

El receptor colinérgico nicotínico media la neurotransmisión a nivel de la unión neuromus-

cular, los ganglios autonómicos y algunos sitios del sistema nervioso central. Este capítulo
se dedica a los agonistas y los antagonistas a nivel del receptor colinérgico nicotínico, y ala
utilidad clínica de sus efectos en la unión neuromuscular o los ganglios autonómicos. El
texto se inicia con una revisión de los descubrimientos estructurales relacionados con el
receptor colinérgico nicotínico y los sitios múltiples de acción de los fármacos en la unión
neuromuscular. Se han desarrollado diversos agentes de bloqueo neuromuscular que tienen
propiedades químicas y farmacocinéticas variables. Dichos agentes, en particular la succi-
nilcolina, se emplean para producir relajación muscular durante la anestesia (cap. 14). Se
revisan los mecanismos de la neurotransm\sión ganglionar antes de analizar las propieda-
des farmacológicas de la nicotina, agente estimulante ganglionar; en el capítulo 24 se estu-
dian las propiedades adictivas de la nicotina y el tratamiento para la interrupción del taba-
quismo. El uso de agentes de bloqueo ganglionar en el control de la hipertensión se ha visto
eclipsado por el de compuestos superiores (cap. 33), salvo en el control inicial de la presión
arterial en los pacientes con aneurisma disecante de la aorta.

Diversos fármacos tienen por acción principal interrumpir
o imitar la transmisión del impulso nervioso a nivel de la
unión neuromuscular esquelética, los ganglios autonómi-
cos o ambos sitios. Estas sustancias se pueden clasificar
en un solo grupo, puesto que interactúan con una familia
común de receptores, denominados colinérgicos nicotínicos
por su propiedad de ser estimulados tanto por el transmi-
sor natural acetilcolina (ACh) como por el alcaloide nico-
tina. Existen diversos subtipos de receptores nicotínicos
en la unión neuromuscular y los ganglios, y distinguen entre
ellos los agentes farmacológicos que actúan en estos recep-
tores. Los agentes de bloqueo neuromuscular se distinguen
según causen o no despolarización de la placa motora ter-
minal, y por ello se les clasifica como agentes competiti-
vos (estabilizantes), cuyo ejemplo clásico es el curare, o
despolarizantes, como la succinilcolina. Los agentes des-
polarizantes y los competitivos se utilizan ampliamente
para lograr relajación muscular durante Ja anestesia. Los
ganglionares suelen actuar por estimulación o bloqueo de
los receptores nicotínicos en la neurona posganglionar.
RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO
En el capítulo 6 se expone el concepto del receptor colinér-
gico nicotínico, con el cual se combina la ACh para iniciar
eí potencial de la placa terminal (PPT) en eí músculo, o un
potencial posináptico excitador (PPSE) en el nervio. Los
estudios clásicos acerca de las acciones del curare y la
nicotina volvieron a éste el prototipo de los receptores far-
macológicos hace cerca de un siglo. Al aprovechar los su-
cesos evolutivos especializados referentes a la neurotrans-
misión colinérgica, durante los últimos 25 años ha sido
posible aislar y caracterizar receptores nicotínicos peri-
féricos y, a continuación, centrales. Estos logros constitu-
yen grandes pasos en el desarrollo de la farmacología mo-
lecular.
Los órganos eléctricos de las especies acuáticas de Electro-
phorus, en especial de Torpedo, constituyen fuentes ricas de re-
ceptores nicotínicos. Desde el punto de vista embriológico, el
órgano eléctrico deriva del tejido mioide; sin embargo, a dife-
rencia del músculo estriado, una fracción importante (30 a 40%)
de la superficie de la membrana es excitable y contiene recepto-
res colinérgicos. En el músculo eléctrico del vertebrado, las pla-
cas motoras terminales ocupan 0.1% o menos de la superficie
celular. El descubrimiento de un antagonismo, al parecer irre-
versible, de la transmisión neuromuscular por parte de las toxi-
nas a de los venenos de la víbora Bungarus multicinctus, o de
las variedades de la cobra Naja naja (Chang y Lee, 1963) ofre-
ció indicios convenientes para la identificación del receptor. Las
toxinas a son péptidos de masa molecular aproximada de 7 600,
que se pueden marcar con radioisótopos. En 1970, Changeux y

189
190 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y nearoefectonis
colaboradores aplicaron por vez primera la interacción de estas
toxinas con el receptor, en una prueba para identificar in vitro al
receptor colinérgico (Changeux, 1993). Las toxinas a tienen afi-
nidades extremadamente altas y tasas lentas de disociación del
receptor, pero su interacción es no covalente. In situ e in vitro su
conducta es similar a la que se esperaría de un antagonista de
alta afinidad.
La purificación del receptor de Torpedo culminó en el aisla-
miento de moléculas de DNA complementarias (cDNA) que
codifican todas sus subunidades. Estas cDNA, a su vez, han
permitido la clonación de genes para las subunidades recepto-
ras de las neuronas y del músculo del mamífero (Numa y col.,
1983). Por tanto, se han analizado secuencias y estructuras com-
parativas de la familia de receptores nicotínicos, y se han identi-
ficado diversos subtipos de receptores. Al expresar de mane-
ra simultánea los genes que codifican a las subunidades indivi-
duales en los sistemas celulares, y al medir la fijación y los su-
cesos electrofisiológicos que resultan de la activación por los
agonistas, los investigadores han podido correlacionar las pro-
piedades funcionales en detalle de la estructura primaria del re-
ceptor.
Estructura del receptor nicotínico. El receptor nicotínico del
órgano eléctrico y del músculo estriado de los vertebrados es un
pentámero compuesto por cuatro subunidades diferentes (a, /?,
y, ó) en la proporción estequiométrica de 2:1:1:1, respectiva-
mente. En las placas musculares terminales maduras, la sub-
unidad y está sustituida por e, y esto origina un receptor con
propiedades biofísicas un tanto alteradas. Las subunidades indi-
viduales son idénticas en cerca de 40% de sus secuencias de
aminoácidos, lo cual sugiere que se originan de un gen primor-
dial común (Numa y col., 1983).
El receptor nicotínico se ha convertido en el prototipo de otros
canales de iones de compuerta de ligando, incluso los recepto-
res para los aminoácidos excitadores (glutamato y aspartato),
los aminoácidos inhibidores (ácido y-aminobutírico y glicina) y
ciertos receptores de la serotonina (5-HT3). Todos son de se-
cuencia homologa, y el aminoácido inhibidor y los receptores 5-
HT3 manifiestan la mayor identidad con los receptores nico-
tínicos. Además, su topografía y su ensamble de subunidades
pueden diferir de la estructura del receptor nicotínico canónico.
Todos los canales de iones de compuerta de ligando son oligó-
meros, con mayor probabilidad pentámeros, compuestos por
subunidades no idénticas. Los sitios de reconocimiento de li-
gandos se encuentran en la terminación amino. Hacia la termi-
nación carboxilo se encuentran dominios de amplitud de mem-
brana múltiples {fig. 9-1).
Cada una de las subunidades del receptor colinérgico nicotí-
nico tiene una exposición extracelular y una intracelular sobre
la membrana posináptica. Las subunidades están distribuidas de
manera que circunscriben un canal localizado a la manera de los
pétalos de una azucena (Unwin, 1993; Changeux, 1993). El re-
ceptor es una molécula asimétrica ( 1 4 x 8 nm) de 250 kDa, con
el dominio de amplitud de la membrana sobre la superficie ex-
tracelular. El receptor en las áreas de unión (es decir, la placa
motora terminal del músculo estriado y la superficie ventral del
órgano eléctrico) se encuentra a grandes densidades (10 000/
/¿ni2), Esta disposición de los receptores ha permitido el análisis
de imagen de su estructura molecular a una resolución de cerca
de 10 A (Unwin, 1993; fig. 9-1).
Como sucede en el caso de otras proteínas en las que es mani-
fiesta la cooperación de la fijación y sus reacciones funcionales,
los sitios de fijación se encuentran a nivel de las interfases de
las subunidades pero, de las cinco interfases potenciales, sólo
dos, ay y ad, en el músculo, han evolucionado hasta ligandos de
fijación. Las fijaciones de los agonistas, los antagonistas com-
petitivos reversibles y las toxinas a de los elápidos se anulan
entre sí, y parecen abarcar superficies de sobreposición en el
receptor. Se requiere fijación simultánea de dos moléculas de
acetilcolina para abrir el conducto o canal.
La medición de las conductancias de la membrana demuestra
que las tasas de translocación de iones son lo bastante rápidas (5
x 107 iones por segundo) para requerir el paso a través de un
canal abierto, más que por portadores rotatorios de iones. Más
aún, ocurren cambios mediados por el agonista en la permeabi-
lidad a los iones (movimiento hacia adentro, primordialmente
de N a \ y de Ca2+ de manera secundaria) a través de un canal de
cationes intrínseco a la estructura del receptor. Por tanto, el sitio
de fijación del agonista está acoplado de manera íntima con un
canal de iones; la fijación de dos moléculas de agonista da por
resultado un cambio conformación al rápido que abre el canal.
Los detalles respecto de la cinética de abertura de los canales
provienen de estudios con técnicas de parche y pinzado que per-
miten disminuir los sucesos de abertura y cierre de una sola
molécula de receptor (Sakmann, 1992).
La clonación por homología de secuencia permitió a los in-
vestigadores identificar a los genes que codifican al receptor ni-
cotínico en los vertebrados superiores, al principio en músculo y
a continuación en neuronas. Existen también receptores nico
tínicos neuronales que se encuentran en los ganglios y el siste-
ma nervioso central (SNC), como pentámeros de subunidades
compuestas por una, dos o más subunidades. Aunque en el
músculo hay en abundancia sólo una subunidad de la secuencia
de tipo a (designada at), junto con (3, ó y y a e, en los tejidos
neuronales se encuentran por lo menos ocho subtipos de a (des-
de «2 hasta a9) y tres de los que no son del tipo a (designados
desde fi2 hasta /?,,). Aunque no todas las permutaciones de a y /?
producen receptores funcionales, es grande la diversidad en la
composición de las subunidades y, sin duda, excede la habilidad
de los ligandos para distinguir entre los subtipos con base en su
selectividad. Los receptores nicotínicos neuronales tienen loca-
lizaciones pre y posinápticas, y sus diferentes seíeclividades por
Na+ y Ca2+ sugieren que algunos de los receptores pueden tener
funciones distintas a la señalización transináptica rápida.
AGENTES DE BLOQUEO NEUROMUSCULAR
Historia, fuentes y propiedades químicas. Curare es un tér-
mino genérico para designar diversos venenos que los indígenas
sudamericanos aplicaban en sus flechas. El fármaco tiene una
historia larga y romántica. Lo han empleado durante siglos los
indios de los ríos Amazonas y Orinoco, y de otras partes del
continente, para la cacería de animales salvajes; la muerte so-
breviene por parálisis del músculo estriado. La composición del
curare se mantuvo mucho tiempo en secreto, y se confiaba sólo
a los médicos brujos tribales. Poco después del ¿fescubrimiento
del Continente Americano, sir Walter Raleigh y otros primeros
exploradores y botánicos se interesaron por el curare, y más tar-
de, en el siglo xvi, se enviaron a Europa muestras de los prepara-
 Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscuíar v cu los ganglios autonómicos 191

Fig. 9-1. Estructura molecular del receptor coline'rgico nicotinico. En el texto se describe la estructura de este receptor.
A. Vista longitudinal después de haberse retirado la subunidad y. Las subunidades restantes, dos copias de a, una de /? y una de y, se ilustran
alrededor de un canal interno con un vestibulo exterior, y su constricción localizada en la profundidad de la región de la bicapa de membrana.
Extensiones de las espirales a con estructuras ligeramente arqueadas forman el perímetro de canal y provienen de la región M2 de la secuencia
lineal (véase el panel D). Se encuentran sitios de fijación de la acetücolina, indicados por las flechas, a nivel de las interfases ay y ad (no visible).
Los paneles B y C ponen de manifiesto datos en los cuales se basa la estructura. El panel D ofrece las semejanzas de secuencia en los receptores
de canal de iones de compuerta de ligando. B. Vista longitudinal de la densidad electrónica de las moléculas receptoras empacadas en la
membrana tubular. Las flechas indican Ja entrada de la superficie sináptica hacia el poro y el sitio agonista. La densidad adicional en la región
citoplásmica por debajo del receptor se origina de una proteína de fijación unida al receptor. C. Vista de corte transversal de la imagen de
densidad electrón reconstruida tomada 30 Á por arriba del plano de la membrana. Se observa una seudosimetría de cinco pliegues. Las flechas
indican la vía supuesta de entrada del ligando (ACh) hacia el sitio de fijación indicado por la estrella. Las subunidades a¡ y a2 aquí son de
secuencia idéntica. Los subíndices señalan que se trata de copias de la subunidad a del pentámero. D. En cada receptor se encuentra la región de
terminación amino de cerca de 200 aminoácidos en la superficie extracelular. Le siguen cuatro regiones hidrófobas que abarcan la membrana
(M,-M 4 ), que deja a la pequeña terminación carboxüo sobre la superficie celular. La región M3 es helicoidal a, y las regiones M2 de cada
subunidad del receptor pentamérico revisten al polo interno de receptor. Se encuentran dos enlaces disulfúricos en las posiciones 128-142 y 192-
193 en la subunidad a del receptor nicotinico. El motivo 128-142 se conserva en la familia de receptores, en tanto que las cisteínas vecinales en
192 y 193 distinguen a las subunidades a de lasp\ y, ó y £ en el receptor nicotinico. (Con autorización de Unwin, 1993.)
192 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
dos nativos para su investigación. Después del trabajo prístino
del científico y explorador von Humboldt, en 1805, las fuentes
botánicas del curare fueron tema de grandes investigaciones de
campo. Los curares de la Amazonia Oriental derivaban de diver-
sas especies de Strychnos. La mayor parte de las especies sud-
americanas de este género examinadas contienen principalmen-
te alcaloides de bloqueo neuromuscular cuaternarios, en tanto
que casi todas las especies asiáticas, africanas y australianas los
contienen terciarios, del tipo de la estricnina.
El curare fue el instrumento importantísimo que Claude Ber-
nard empleó para demostrar las peculiaridades de la señaliza-
ción entre nervio y músculo (Bernard, 1856). La aplicación clí-
nica moderna del curare data al parecer de 1932, año en que
West empleó fracciones muy purificadas en pacientes con téta-
nos y trastornos espásticos.
El trabajo de Gilí (1940) dio un gran impulso a la investiga-
ción acerca del curare; este investigador, después de un estudio
prolongado y preciso de los métodos nativos de preparación del
curare, llevó a Estados Unidos una cantidad suficiente del fár-
maco auténtico para permitir las investigaciones químicas y far-
macológicas. La primera prueba con el curare para promover la
relajación muscular en anestesia general fue informada por
Griffith y Johnson (1942). Durante el siguiente decenio, se reco-
nocieron las ventajas importantes de lograr el grado deseado de
relajación muscular sin emplear concentraciones peligrosamen-
te altas de anestésicos.
La fascinante historia del curare, los informes de los primeros
viajeros y los problemas complejos de la fuente botánica, la no-
menclatura y la identificación clínica de sus alcaloides se en-
cuentran en el artículo de Bovet de 1972, y en ediciones previas
de esta obra.
ICing estableció, en 1935, la estructura esencial de la tubocu-
rarina. Más tarde se descubrió que uno de los átomos de nitróge-
no era una amina terciaria (fig. 9-2). Hay un derivado sintético,
la metocurina (llamada antes dimetiltubocurarina), que contiene
tres grupos metilo adicionales, uno de los cuales vuelve cuater-
nario al segundo nitrógeno; los otros dos forman metiléteres a
nivel de los grupos fenóücos hidroxílicos. En el ser humano, este
compuesto posee dos a tres veces la potencia de la tubocurarina.
Los más potentes de todos los alcaloides del curare son las
toxiferinas, obtenidas, de Strychnos toxifera. Un derivado semi-
sintético, el cloruro de alcuronio (bicloruro deMW'-dialilnortoxi-
ferinio) se utilizó ampliamente en clínica en Europa y otros si-
tios. Las semillas de los árboles y los matorrales del género
Erythrina, que abundan en las regiones tropicales y subtropica-
les, contienen eritroidinas, que poseen actividad similar a la del
curare.
La galamina es uno de un grupo de sustitutivos sintéticos del
curare descritos por Bovet y colaboradores en 1949 (Bovet,
1972). La exploración de las relaciones entre la estructura y la
actividad de los alcaloides vegetales dio lugar al desarrollo del
grupo de agentes del polimetileno bis-trimetilamonio (llamados
compuestos del metonio) (Barlow e Ing, 1948; Patón y Zaimis,
1952). Se constató que el agente era más potente a nivel de la
unión neuromuscular cuando la cadena contenía 10 átomos de
carbono (decametonio [CIO], fig. 9-2). El miembro de la serie
que contiene seis átomos de carbono en la cadena, el hexametonio
(C6), resultó esencialmente falto de actividad de bloqueo neuro-
muscular, pero con eficacia particular como agente de bloqueo
ganglionar (véase más adelante).
El empleo de animales curarizados por parte de Hunt y Taveau
(1906) en experimentos con la succinilcolina (fig. 9-2), les im-
pidió observar la actividad de bloqueo neuromuscular del fiár-
maco, la cual pasó inadvertida durante más de 40 años. En 1949
se describió la acción curariforme del compuesto, y pronto se
inició su aplicación clínica para la relajación breve (Dorkins,
1982).
Propiedades de los agentes de bloqueo
neuromuscular
En la actualidad sólo un agente despolarizante, la succinilcoli-
na, es de aplicación clínica general, en tanto que se cuenta con
diversos compuestos competitivos o no despolarizantes (fig.
9-2). La selección terapéutica debe orientarse a lograr un espec-
tro farmacocinético compatible con la duración del procedimiento
por efectuar, a la vez que se vuelven mínimos los efectos adver-
sos cardiovasculares o de otro tipo (cuadro 9-1). Resultan útiles
dos clasificaciones generales porque permiten distinguir íps efec-
tos colaterales y la conducta farmacocinética. Los primeros se
relacionan con el tiempo de acción del fármaco, según el cual
estos agentes se clasifican como de acciones prologada, inter-
media y breve. El bloqueo persistente y la dificultad para la re-
versión completa después de intervención quirúrgica con d-tu-
bocurarina, metocurina y pancuronio, motivaron el desarrollo
del vecuronio y el atracurio, compuestos de duración interme-
dia. A esto siguió la síntesis del agente de acción breve mivacurio.
En muchos casos, los agentes de acción prolongada son los más
potentes, por lo que se requiere emplearlos a concentraciones
bajas. La necesidad de administrar estos compuestos a concen-
traciones reducidas retrasa el inicio de su actividad. El rocuronio
es un nuevo agente de duración intermedia, pero el principio de
su acción es rápido, similar al de la succinilcolina. Se puede
emplear en vez de ésta para relajar los músculos laríngeos y
maxilares, a fin de facilitar la intubación traqueal (Bevan, 1994;
Pollard, 1994).
La segunda clasificación se basa en la naturaleza química de
los compuestos, e incluye los alcaloides naturales o sus congé-
neres, los esteroides del amonio y las benzilisoquinolinas (cua-
dro 9-1). El alcaloide natural ^-tubocurarina, y el alcuronio, aun-
que de importancia histórica, están cayendo en desuso. Además
de su acción más breve, los agentes de creación más reciente
manifiestan una frecuencia muy disminuida de efectos colatera-
les, entre los cuales cabe mencionar bloqueo ganglionar, blo-
queo de las reacciones vagales y descarga de histamina. La me-
tocurina origina una menor liberación de histamina y menor
bloqueo ganglionar que la d-tubocurarina, si bien no está exenta
de estos efectos adversos. El esteroide del amonio prototípico,
pancuronio, no produce virtualmente descarga de histamina; sin
embargo, bloquea a los receptores muscarinicos y este antago-
nismo se manifiesta ante todo por bloqueo vagal y taquicardia.
La taquicardia se ha suprimido con los nuevos esteroides del
amonio: vecuronio, rocuronio y pipecuronio. Las benzilisoqui-
nolinas parecen carentes de acciones vagolítica y de bloqueo
ganglionar, pero aun así manifiestan leve proclividad a la des-
carga de histamina. El peculiar metabolismo del compuesto
prototípico, atracurio, y de sus congéneres más modernos miva-
curio y doxacurio, confiere indicaciones especiales para el em-
pleo de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atra-
 Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos 193

Agentes competitivos

O 0
H 3 CO
II II

H 3 CO
QGf CH2CH 2 CO(CH 2 )50CCH 2 CH2
CH, HX

o
.CH,

H 3 CO
OCH, OCH-,
ATRACURIO

O
H 3 CO
(~j[ l/ÍCH2) 3 -OC(CH2) 2 CH=CH(CH2)2CO-(CH2)3^r TQ
N t
H 3 CO' ^ ^ V T% HCH, 3 HX^
H 2 C. ^ \ .OCH

v-< " 0CH3

0CH3
H3CO y^
OCHa
MIVACURIO

OCH,

a
H 3 CCO ^ ^ HXO OH
H/CH,
PANCURONIO TUBOCURARINA

CH 2 CH = C H 2

ROCURONIO

Agentes despolarizantes

H
O
(CH3) 3 NHCH2) 10 -N(CH3) 3 3C\ + II + /CH3
H 3 C-NCH2CH 2 OCCH 2 CH2COCH 2 CH2N-CH3
HX CHa
DECAMETONIO SUCCINILCOLINA

Fig. 9-2. Fórmulas estructurales de los agentes de bloqueo neuromusculares principales (*el grupo metilo no existe en el vecuronio).
194 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

Cuadro 9-1. Clasificación de los compuestos de bloqueo neuromuscular

Propiedades Tiempo de inicio, Duración, Modo de

Fármaco Clase química farmacológicas min min eliminación
•
Succinilcolina Ester de la dicolina Duración ultrabreve; des- 1-1.5 6-8 Hidrólisis por las
(ANECTJNE, otros) polarizante cotinesterasas plasmáticas
¿-Tubocurarina Alcaloide natural Larga duración; competi- 4-6 80-120 Eliminación renal; depura-
(benzilisoquinolina cí- tivo ción hepática
clica)
Atracurio Benzílisoquínolina Duración intermedia; 2-4 30-40 Degradación de Hofmann;
(TRACRIUM) competitivo hidrólisis por las
colinesterasas plasmáticas
Doxacurio Benzilisoquinolina Larga duración; competi- 4-6 90-120 Eliminación renal; metabo-
(NUROMAX) tivo lismo y depuración hepátt*
eos
Mivacurio Benzilisoquinolina Duración breve; competi- 2-4 12-18 Hidrólisis por las
(MIVACRON) tivo colinesterasas plasmáticas
Pancuronio Esteroide del amonio Larga duración; competi- 4-6 120-180 Eliminación renal; metabo-
(PAVULON) tivo lismo y depuración hepáti-
cos
Pipecuronio Esteroide del amonio Larga duración; competi- 2-4 80-100 Eliminación renal; metabo-
(ARDUAN) tivo lismo y depuración hepáti-
cos
Rocuronio Esteroide del amonio Duración intermedia; 1-2 30-40 Metabolismo hepático; eli-
(ZEMURON) competitivo minación renal
Vecuronio Esteroide del amonio Duración intermedia; 2-4 30-40 Metabolismo y depuración
(NORCURON) competitivo hepáticos; eliminación re-
nal

curio del cuerpo depende de la hidrólisis de la mitad estérica por
acción de colinesterasas plasmáticas, y por degradación espon-
tánea o de Hofmann (segmentación de la porción N-alquilo en
la benzilisoquinolina). De ahí que se disponga de dos vías para
la degradación, ambas funcionales en la insuficiencia renal. El
mivacurio es en extremo sensible a la catálisis por colinesterasa,
lo cual explica lo breve de su acción. El doxacurio es insensible
en gran medida a la colinesterasa y tiene acción prolongada.
Relaciones entre estructura y actividad. Por motivos tanto
teóricos como prácticos, se ha prestado atención particular a los
aspectos estructurales que distinguen entre los agentes de blo-
queo neuromuscular competitivos y los que son despolarizan-
tes. Aunque se citan excepciones, es posible hacer algunas ge-
neralizaciones útiles. Los compuestos competitivos son, en su
mayor parte, moléculas relativamente voluminosas y rígidas (p.
ej., tubocurarina, toxiferinas, benzüisoquinolinas, esteroides del
amonio como pancuronio), en tanto que los agentes despolari-
zantes (p. ej., decametonio, succinilcolina) tienen casi siempre
una estructura más flexible que permite la rotación libre de los
enlaces (fig. 9-2; Bovet, 1972). Aunque la distancia entre los
grupos cuaternarios en los agentes despolarizantes flexibles pue-
de variar hasta el límite de la distancia máxima de enlace (1.45
nm en el decametonio), en el caso de los bloqueadores competi-
tivos rígidos la distancia es aquélla en que la carga no está
deslocalizada, 1.0 ± 0.1 nm. La /-tubocurarina es considerable-
mente menos potente que la d-tubocurarina. Aunque los dos
enantiómeros tienen distancias similares entre los nitrógenos, el
¿-isómero se distingue por tener todos los grupos hidrofílicos
localizados en una superficie.
La relación funcional del curare con la ACh despierta interés
por la función que cumplan los grupos de amonio cuaternario.
Muchos fármacos conocidos (p. ej., atropina, quinina) manifies-
tan un incremento notable de la potencia de bloqueo neuromus-
cular cuando se cuatemariza su átomo de nitrógeno. Por otra
parte, diversos compuestos del amonio no cuaternario bloquean
la unión neuromuscular (p. ej., nicotina, /í-eritroidina). La acti-
vidad de bloqueo neuromuscular de la/?-eritroidina se abóle con
toda claridad cuando se cuatemariza el átomo de nitrógeno.
Propiedades farmacológicas
Músculo estriado. Claude Bernard fue quien señaló con
precisión, en el decenio de 1850, la localización de la ac-
ción paralítica del curare en la unión entre el nervio y el
músculo. Hoy se conoce con plena certeza el sitio celular
y el mecanismo de acción de latf-tubocurarina y otros agen-
tes de bloqueo neuromuscular competitivos, gracias a téc-
nicas como la aplicación microiontofor ética de los fárma-
cos, el análisis de parche y pinzado de canales únicos, y el
 Capítulo 9 Agentes que actúan en ¡a unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos
registro intracelular. En pocas palabras, la tubocuranna se
combina con el receptor colinérgtco nicotinico a nivel de
la membrana posináptica y, de este modo, bloquea de ma-
nera competitiva la acción transmisora de la ACh. Cuando
el fármaco se aplica directamente en la placa motora ter-
minal de una fibra muscular aislada, esta célula muscular
se vuelve insensible a los impulsos nerviosos motores y a
la ACh aplicada de manera directa; sin embargo, la región
de la placa terminal y el resto de la membrana de la fibra
muscular conservan su sensibilidad normal a la despo-
larización por K+, y la fibra muscular sigue reaccionando
a la estimulación eléctrica directa.
Para analizar más a fondo la acción de los antagonistas
a nivel de la unión neuromuscular es importante conside-
rar, en primer lugar, ciertos detalles de la activación del
receptor por la acetilcolina y los agonistas del receptor.
En el capítulo 6 se explican las etapas que participan en la
descarga de ACh por el potencial de acción nervioso, el
desarrollo de potenciales de placa terminal en miniatu-
ra (MEPP; corrientes que se originan en la descarga es-
pontánea de ACh), la suma de los mismos para formar un
potencial de placa terminal posináptíco, el desencadenan-
te del potencial de acción muscular y la contracción. La
experimentación biofísica ha mostrado que el suceso fun-
damental desencadenado por la acetilcolina u otros ago-
nistas es una abertura y cierre de "todo o nada" de los ca-
nales del receptor individuales, lo cual origina un pulso
de onda cuadrada con una conductancia promedio de aber-
tura del canal de 20 a 30 pS y una duración que se distri-
buye de manera exponencial durante un tiempo cercano a
un milisegundo. La duración de la abertura del canal de-
pende mucho más de la naturaleza del agonista que de la
magnitud de la conductancia del canal aSierto (Sakmann,
1992).
La influencia de las concentraciones crecientes del an-
tagonista competitivo tubocurarina consiste en disminuir
de manera progresiva la amplitud del potencial posináptico
de la placa terminal. La amplitud de dicho potencial puede
disminuir por debajo de 70% de su valor inicial, antes que
• sea suficiente para iniciar el potencial de acción muscular
propagado; esto ofrece un factor de seguridad en la trans-
misión neuromuscular. El análisis del antagonismo de la
tubocurarina sobre los sucesos de un solo canal pone de
manifiesto que reduce la frecuencia de los fenómenos que
abren a éste, pero que no afecta a la conductancia ni.a la
duración de la abertura de un solo canal (Katz y Miledi,
1978). Esta es precisamente la conducta que se esperaría
de un antagonista competitivo. A concentraciones más al-
tas, curare y otros antagonistas competitivos bloquearán
de modo directo el canal, de manera que pierda compe-
titividad ante los agonistas. El grado de esta inhibición de-
pende del potencia) de membrana (Colquhoun y col., 1979).
El proceso de desactivación del MEPP tiene la misma dura-
ción que la vida promedio de la abertura del canal (1 a 2 ms).
195
Como los MEPP son consecuencia de la descarga espontánea de
uno o más cuantos de ACh (~104 moléculas), cada molécula de
ACh que descarga en la sinapsis tiene sólo una oportunidad tran-
sitoria de activar al receptor, y no se fija de manera repetida y
sucesiva a los receptores para activar canales múltiples antes de
su hidrólisis por la acetilcolinesterasa. La concentración de ACh
(derivada de su descarga por el nervio) no fija en la sinapsis,
disminuye con mayor rapidez que la desactivación del potencial
de la placa terminal (o de la corriente).
Si se encuentran anticolinesterasas (anti-ChE), la CPT (o co-
rriente de la placa terminal) se prolonga hasta 25 a 30 ms, lo
cual indica refijación del transmisor a los receptores vecinos antes
de su difusión desde la sinapsis. Por ello no es de extrañar que
los agentes anti-ChE y la tubocurarina sean competitivos, pues-
to que el incremento de la duración de la ACh retenida en la
sinapsis debe favorecer la ocupación del receptor por el trans-
misor en relación con la tubocurarina.
Para que ocurra la activación se requiere la fijación simultá-
nea por dos moléculas agonistas en las interfases respectivas ay
y aÓ de la subunidad a nivel de las moléculas receptoras indivi-
duales. La activación pone de manifiesto cooperatividad positi-
va y, por tanto, ocurre dentro de un margen estrecho de concen-
traciones (Changeux, 1993; Sine y Claudio, 1991). Aunque
pueden fijarse dos moléculas antagonistas competitivas o de la
a-toxina de víbora a cada molécula receptora a nivel de los si-
tios agonistas, la fijación de una molécula de antagonista a cada
receptor será suficiente para volverlo no funcional (Taylor y col.,
1983).
Los agentes despolarizantes, como succínilcolína y
decametonio, actúan por un mecanismo diferente. Su ac-
ción inicial consiste en despolarizar la membrana al abrir
los canales de la misma manera que lo hace la ACh. Sin
embargo, como persisten durante mayor tiempo a nivel de
la unión rreuromuscular, sobre todo por su resistencia a la
acetilcolinesterasa, la despolarización es de larga duración
y da por resultado un periodo breve de excitación repeti-
da, que puede desencadenar fasciculaciones musculares
transitorias. La etapa inicial va seguida de bloqueo de la
transmisión neuromuscular y parálisis flaccida. Esto se
debe a que la acetilcolina descargada se fija a los recepto-
res de una placa terminal que está despolarizada de ante-
mano. Es el cambio en el potencial de la placa terminal
desencadenado por los incrementos transitorios de la ACh
lo que desencadena los potenciales de acción. Los detalles
de la secuencia de excitación y depresión varían según las
diferentes especies y los músculos en una misma especie.
En el ser humano, se observa la secuencia de excitación
repetitiva (fasciculaciones) seguida de bloqueo de la trans-
misión y parálisis neuromuscular; sin embargo, incluso esta
sucesión de acontecimientos es influida por factores como
el agente anestésico empleado de manera concurrente, el
tipo de músculo y el intervalo entre las dosis del fármaco.
En el cuadro 9-2 se señalan las diferentes características
de la despolarízacíón y el bloqueo competitivo. *
Una explicación parcial de estos aspectos distintivos del blo-
queo neuromuscular por los agentes despolarizantes se debe al
196 Sección li Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Cuadro 9-2. Comparación de los agentes de bloqueo competitivos (d-tubocurarina) y despolarizantes (decametonio)*
d-tubocurarina
Efecto del cloruro de tubocurarina adminis- Aditivo
trado con anterioridad
Efecto del decametonio administrado con an- Sin efecto, o antagonista
terioridad
Efecto en el bloqueo de las anticolinesterasas Inversión del bloqueo
Efecto en la placa motora terminal Umbral alto a la acetücolina; no hay
despolarización
Efecto excitador inicial del músculo estriado Ninguno
Carácter de la reacción muscular a la estimu- Contracción más sostenida
lación tetánica indirecta durante el bloqueo
parcial
Efecto en el bloqueo del KC1 o de una con- Inversión transitoria del bloqueo
tracción tetánica
Efecto de la corriente aplicada a la región de
la placa terminal:
—catódico Disminuye la parálisis
—anódico Intensifica la parálisis
Efecto en el músculo de mamífero Fibrilación transitoria
desnervado
Con autorización de Patón y Zaimis, 1952; Zaimis, 1976.
descubrimiento de Burns y Patton (1951) en el sentido de que, a
diferencia de la acción estabilizadora de la tubocurarina en la
placa motora terminal, el decametonio producía despolarización
inmediata y persistente tanto de la placa como de la zona adya-
cente inmediata de la membrana sarcoplásmica. Se obtiene prác-
ticamente el mismo resultado con las dosis paralizantes altas de
ACh en presencia de un agente anti-ChE. Por tanto, se supuso
que el bloqueo neuromuscular se debía a inhabilidad de la zona
despolarizada dentro de la placa terminal, o apenas fuera de ella,
para iniciar potenciales de acción musculares propagados en res-
puesta a la despolarización sostenida de la propia placa. Sin
embargo, esta hipótesis no acaba de explicar diversas observa-
ciones subsecuentes (véase más adelante).
Muchas de las características señaladas en el cuadro 9-2 acer-
ca de los agentes de bloqueo despolarizantes se aplican en gran
medida al ser humano. En otros músculos investigados en diver-
sas especies, el decametonio y la succinilcolina producen un blo-
queo que combina algunos aspectos tanto de los agentes despo-
larizantes como de los competitivos ya descritos, y que tiene
ciertas características no relacionadas con ninguno de ellos;
Zaimis (1976) ha denominado a este tipo de acción "mecanismo
doble". En estos casos, los agentes despolarizantes generan al
principio las fasciculaciones y la potenciación características de
la fasciculación máxima, a lo que sigue un pronto inicio del blo-
queo muscular; este bloqueo es potenciado por los agentes anti-
ChE. Sin embargo, una vez iniciado el bloqueo, habrá una reac-
ción más sostenida a la estimulación tetánica del nervio motor,
intensificación del bloqueo por la tubocurarina y reversión ordi-
naria por los agentes anti-ChE.
La acción doble de los agentes de bloqueo despolarizantes se
observa también en los registros intracelulares del potencial de
membrana. Cuando el agonista se aplica de manera sostenida, la
despolarización inicial va seguida de una repolarización gradual.
La segunda fase, de repolarización, es similar a la desensibiliza-
ción del receptor (Katz y Thesleff, 1957).
Decametonio (c¡0)
Antagonista
Alguna taquifílaxia; pero puede ser aditivo
No hay antagonismo
Parcial, despolarización persistente
Fasciculaciones transitorias
Contracción bien sostenida
No hay antagonismo
Intensifica la parálisis
Disminuye la parálisis
Contractura
La mayor parte de las pruebas obtenidas en seres humanos
indican que el decametonio y la succinilcolina producen un blo-
queo de la despolarización, en el cual los fármacos anti-ChE
potencian a ésta. Sin embargo, con frecuencia se informa tam-
bién una conducta característica del bloqueo de tipo doble, en
circunstancias clínicas. En estos casos, conforme se incremen-
tan las concentraciones de succinilcolina, el bloqueo se convier-
te lentamente de despolarizante en no despolarizante, etapas que
se denominan bloqueo de fase I y de fase II (Durant y Katz,
1982). El patrón del bloqueo neuromuscular producido por los
fármacos despolarizantes en pacientes anestesiados parece de-
pender, en parte, del agente anestésico; los hidrocarburos fluo-
rados pueden incrementar aún más la predisposición de la placa
motora terminal al bloqueo de no despolarización, después del
empleo prologado de succinilcolina o decametonio (Zaimis,
1976;FogdallyMiller, 1975).
Durante la fase inicial de aplicación, los agentes despolari-
zantes producen abertura de los canales, que se puede cuantífi-
car mediante análisis estadístico de la fluctuación de las CPT
musculares. La probabilidad de abertura que conlleva la fijación
del fármaco en el receptor es menor con el decametonio que con
la ACh (Katz y Mideli, 1973). La probabilidad disminuida de
abertura de los canales permitirá clasificar al decametonio como
agonista parcial a nivel de la placa terminal. Las concentracio-
nes más altas de decametonio producen también bloqueo direc-
to de los canales, de modo que reducen la permeabilidad a los
iones (Adams y Sakmann, 1978). De hecho, esta conducta pue-
de verse con concentraciones altas de muchos agonistas y anta-
gonistas nicotínicos.
Aunque las fasciculaciones observadas pueden resultar tam-
bién de estimulación de la terminación neuromotora presináptica
por el agente despolarizante, lo que origina estimulación de la
unidad motora de una manera antidrómica fRiker, 1975), el sitio
primario de acción de los agentes de bloqueo tanto competitivos
como despolarizantes es la membrana postnáptica. Las acciones
 Capitulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular v en los ganglios autonómicas 197

presinápticas de los agentes competitivos pueden volverse im-
portantes tras la estimulación repetitiva de alta frecuencia, por-
que pueden participar los receptores nicotínicos presinápticos
en la movilización de la ACh para su descarga desde la termina-
ción nerviosa (Bowman y col., 1990; van der Kloot y Molgo,
1994).
Muchos fármacos y toxinas impiden la transmisión neuromus-
cular por otros mecanismos, como interferencia con la síntesis o
la descarga de ACh (van der Kloot y Molgo, 1994; cap. 6), pero
la mayor parte de estos compuestos no se emplean en clínica
con esta finalidad. Una excepción es la toxina botulínica, que se
ha aplicado localmente en los músculos de la órbita para tratar
el blefarospasmo y el estrabismo (caps. 6 y 65). Este tratamiento
produce interrupción duradera de la transmisión neuromuscular
y reducción de los movimientos musculares espasmódicos. Otra
excepción es el dantroleno, que bloquea la descarga de Ca2+ desde
el retículo sarcoplásmico y se emplea para tratar la hipertermia
maligna (véase más adelante). En la figura 9-3 se indican los
sitios de acción y las interrelaciones de los diversos compuestos
que se emplean como instrumentos farmacológicos.
Secuencia y características de la parálisis. Cuando en
el ser humano se inyecta una dosis apropiada de tubocura-
rina por vía intravenosa, el bloqueo se inicia pronto. La
debilidad motora abre paso a la parálisis flaccida total. Se
afectan los músculos pequeños de movimientos rápidos,
como los de los ojos, antes que los de extremidades, cue-
llo y tronco. Por último, se paralizan los músculos inter-
costales y al final el diafragma, y se interrumpe en seguida
la respiración. La recuperación de los músculos suele ocu-
rrir en orden inverso al de la parálisis, por lo que de ordi-
nario el diafragma es el primer músculo en recuperar su
función (Bevan, 1994; Feldman y Fauvel, 1994).

ANATOMÍA de la placa motora terminal FISIOLOGÍA FARMACOLOGÍA

Vaina de Potencial de Tetrodotoxina
mielina acción (PA) - Batracotoxina
Cilin- nervioso _AnestésÍcos locales
droeje
Hemicolínio
Nodo de Descarga Toxina botulínica
Ranvier - vesicular 2 Procaína, M g ; +
de acetilcolina 4-aminopiridina
Falta de Ca !+
Despolarización (CPT Exceso de Ca I+
- gípermeabilidad ["Alcaloides del curare
•"' incrementada
+
a ^-L_Toxinas a de víbora
Na y K+) ^ ¡ - L _ _ ^ Succinilcolina
•¥l_Decametonio
Hidrólisis de la
Inhibidores de
acetilcolina por. la colinesterasa
la colinesterasa
Potencial de " I Ca**
Veratridina
acción muscular- Quinina
Tetrodotoxina
Extensión de la exci- ""Venenos metabolicos
tación en el músculo Falta de Ca2+
Procaína
Contracción — _ Dantroleno
Miofi brillas muscular
Intensificación
Bloqueo

Fig. 9-3. Sitios de acción de ios compuestos a nivel de la unión neuromuscular y ¡as estructuras adyacentes.
En el capítulo 6, se describen con algunos detalles la anatomía de la placa motora terminal, que se ilustra a la izquierda, lo mismo que la
secuencia de acontecimientos desde la liberación de acetilcolina (ACh) por el potencial de acción nervioso (AP) hasta la contracción de la fibra
muscular, que se indica en la columna intermedia. A la derecha se ilustra la modificación de estos procesos por diversas sustancias; la flecha
marcada con una X indica inhibición o bloqueo; la flecha sin marcar indica intensificación o activación. Los insertos son aumentos de las
estructuras indicadas. La amplificación de mayor tamaño ilustra al receptor en la bicapa de la membrana posináptica. En la figura 9-1 se ofrece
una vista más detallada del receptor. CPT = corriente de la placa terminal.
198 Sección ¡¡ Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Antes de producir parálisis, agentes despolarizantes
como la succinilcolina evocan fasciculaciones musculares
transitorias, que se observan en especial en tórax y abdo-
men; sin embargo, son menos frecuentes en el pacien-
te anestesiado. Conforme avanza el efecto paralítico, se
ven afectados los músculos de cuello, brazo y pierna en
un momento en que hay sólo debilidad leve de los múscu-
los faciales, masticatorios, linguales, faríngeos y larín-
geos; durante esta etapa no es pronunciada la debilidad de
los músculos respiratorios y la capacidad vital se reduce
sólo 25%.
Después de una dosis intravenosa única de 10 a 30 mg
de succinilcolina, ocurre fasciculación muscular de dura-
ción breve; en plazo de un minuto sobreviene relajación,
que se vuelve máxima luego de dos minutos, y suele des-
aparecer antes de cinco minutos. Casi siempre se produce
apnea transitoria en el momento del efecto máximo. La
relajación muscular de mayor duración se logra con in-
yecciones repetidas a intervalos apropiados, o mediante
administración sostenida de solución intravenosa. Una vez
interrumpida esta última, los efectos del fármaco suelen
desaparecer con prontitud, a causa de su rápida hidrólisis
por acción de la butirilcolinesterasa de plasma e hígado.
El grado de relajación muscular se puede alterar en plazo
de 30 a 60 s por un cambio en el ritmo de administración.
Quizá queden adoloridos los músculos después de la apli-
cación de succinilcolina. Se han empleado dosis pequeñas
de agentes de bloqueo competitivos para evitar las fasci-
culaciones y el dolor muscular que genera la succinilcoli-
na. Sin embargo, se ha cuestionado este procedimiento
porque incrementa la necesidad del fármaco despolarizante.
Durante la despolarización prolongada, las células mus-
culares pueden perder cantidades importantes de K+ y ga-
nar Na+, Cl- y Ca2+. En quienes se ha producido lesión ex-
tensa de los tejidos blandos, la salida de K+ después de la
administración sostenida de succinilcolma puede poner en
peligro la vida. Más adelante en este mismo capítulo, se
señalarán las complicaciones de la succinilcolina que po-
nen en peligro la vida, pero es importante insistir en que
hay muchos trastornos en los cuales está contraindicada
en absoluto la administración de este fármaco, o en los cua-
les debe proporcionarse con gran precaución por el peli-
gro de hiperpotasemia; a saber, quemaduras, traumatismos,
rabdomiólisis no traumática, lesiones traumáticas de mé-
dula espinal con paraplejía o cuadriplejía, y distrofias mus-
culares. El cambio en la naturaleza del bloqueo ocasiona-
do por la succinilcolina (de la fase I a la fase II) constituye
una complicación más de la administración duradera.
Sistema nervioso central. La tubocurarma y otros agentes
cuaternarios de bloqueo neuromuscular carecen virtualmente de
efectos centrales después de su administración intravenosa a dosis
clínicas ordinarias, por su inhabilidad para penetrar la barrera
hematoencefálica.
El experimento más decisivo efectuado para indagar si el curare
afecta o no en grado importante las funciones centrales en las
dosificaciones que se emplean en clínica fue el de Smith y cola-
boradores (1947). Smith (anestesiólogo) se hizo inyectar por vía
intravenosa dos y media veces la cantidad de tubocurarma nece-
saria para paralizar todos los músculos estriados. Le fue conser-
vado el intercambio respiratorio mediante respiración artificial.
En ningún momento hubo pruebas de pérdida del conocimiento,
embotamiento del sensorio, analgesia o trastorno de los senti-
dos especiales. A pesar de la respiración adecuada controlada de
manera artificial, presentó "dificultad para respirar", y la acu-
mulación de saliva no deglutida en la faringe le produjo sensa-
ción de asfixia; sin duda fue una experiencia desagradable. Se
concluyó que la tubocurarina administrada por vía intravenosa,
incluso a grandes dosis, carece de efectos estimulantes, depresi-
vos o analgésicos centrales de importancia en el ser humano, y
que su única acción en la anestesia es el efecto paralítico perifé-
rico del músculo estriado.
Ganglios autonómicos y sitios muscarínicos. Los agen-
tes de bloqueo neuromuscular manifiestan potencias va-
riables para producir bloqueo ganglionar. Del mismo modo
que ocurre a nivel de la placa motora terminal, Ios-agentes
asti-ChE revierten o antagonizan el bloqueo ganglionar
de la tubocurarina y otros fármacos estabilizadores; sin
embargo en los ganglios, el antagonismo se refuerza por
la acción adicional de la ACh endógena a nivel de los re-
ceptores muscarínicos de las células ganglionares.
Es probable que se produzca bloqueo parcial con las
dosis de tubocurarina que se emplean en clínica, a nivel
tanto de los ganglios autonómicos como de la médula su-
prarrenal, lo cual da por resultado disminución de la pre-
sión arterial y taquicardia. El pancuronio y la metocurina
generan menor bloqueo ganglionar a las dosis clínicas or-
dinarias. El atracurio, vecuronio, doxacurio, pipecuronio,
mivacurio y rocuronio son incluso más selectivos (Bevan,
1994; Pollard, 1994). Por lo general se desea conservar las
reacciones cardiovasculares reflejas durante la anestesia.
Al parecer, el vecuronio ejerce su acción vagolítica por
bloqueo de los receptores muscarínicos, lo cual da por re-
sultado taquicardia.
De los agentes despolarizantes, la succinilcolina rara vez
origina efectos atribuibles al bloqueo ganglionar cuando
se utiliza a dosis que producen relajación neuromuscular.
Sin embargo, en ocasiones se observan efectos cardiovas-
culares, causados tal vez por la estimulación sucesiva de
los ganglios vagales (que se manifiesta por bradicardia), y
de los ganglios simpáticos (lo que origina hipertensión y
taquicardia).
Liberación de histamina. La tubocurarina produce ron-
chas características del tipo de las originadas por la hista-
mina, cuando se inyecta por vía íntracutánea o intraarterial
al ser humano, y ciertas reacciones clínicas a la tubocura-
rina (broncospasmo, hipotensión, secreción bronquial y
salival en exceso) parecen deberse a la liberación de hista-
mina. La metocurina, la succinilcolina, el mivacurio y el
atracurio producen también descarga de histamina, pero
 Capitulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos 199
en menor grado, a menos que se administren con rapidez.
El pancuronio, vecuronio, pipecuronio, rocuronio y doxa-
curio muestran una tendencia aún menor a liberar histami-
na después de su inyección intradérmica o general (Basta,
1992; "Watkins, 1994). De manera característica, la des-
carga de histamina es un efecto directo del relajante mus-
cular en el mastocito, más que en ta anafilaxia mediada
por IgE (Watkins, 1994).
Aparato cardiovascular. La inyección intravenosa rápida de
grandes dosis de tubocurarina en el ser humano puede producir
disminución rápida y grave de la presión arterial. Las causas
principales de la hipotensión son vasodilatación periférica
por descarga de histamina, y bloqueo ganglionar simpático.
Otros factores comprenden disminución del retorno venoso, a
causa de pérdida del tono del músculo estriado, reducción de la
excursión respiratoria y consecuencias de la presión positiva in-
termitente en las vías respiratorias, orientada a restablecer la
suficiencia de la respiración. El pancuronio se distingue por el
hecho de que su inyección rápida puede incrementar la presión
arterial, al parecer por aumento de la frecuencia cardiaca y por
una leve estimulación simpática. Se notan pocos cambios en la
presión arterial y la frecuencia cardiaca después de la inyección
de atracurio, vecuronio y de las benzilisoquinolinas y los este-
roides del amonio de obtención más reciente.
Efectos potencialmente letales de los agentes de bloqueo
neuromuscular. Los agentes despolarizantes pueden des-
cargar K+ con rapidez desde los sitios intracelulares; éste
podría ser un factor en la producción de la apnea prolon-
gada que se observa en los pacientes que reciben estos
fármacos cuando se encuentran en desequilibrio electrolí-
tico (Dripps, 1976). Como se indicó, la hiperpotasemia
inducida por la succinilcolina es una complicación del tra-
tamiento que pone en peligro la vida. Por ejemplo, estas
alteraciones en la distribución del K+ revisten un interés
particular en los pacientes con insuficiencia cardiaca con-
gestiva que están recibiendo digital o diuréticos. Por el
mismo motivo, se debe tener precaución con los agentes
de bloqueo despolarizante, o evitarlos definitivamente en
los pacientes con traumatismos de tejidos blandos o que-
maduras extensas. En muchos sujetos, está indicada una
dosis más alta de un agente de bloqueo competitivo. Ade-
más, está contraindicada la administración de succinilco-
lina, o ésta debe aplicarse con gran precaución en pacien-
tes que presentan rabdomiólisis no traumática, lesiones de
médula espinal con paraplejía o cuadriplejía o distrofias
musculares. Los neonatos tienen sensibilidad incrementa-
da a los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos,
y alguna resistencia a los fármacos despolarizantes.
Sinergismos y antagonismos. Ya antes se consideraron
las interacciones entre los agentes de bloqueo neuromus-
cular competitivos y despolarizantes. Desde el punto de
vista clínico, estos fármacos tienen sus interacciones far-
macológicas más importantes con algunos anestésicos ge-
nerales, algunos antibióticos, los bloqueadores de la en-
trada de Ca2+ y los compuestos anti-ChE.
Como los agentes anti-ChE neostigmina, piridostigmina
y edrofonio preservan la ACh endógena, y tienen acción
directa en la unión neuromuscular, se pueden emplear para
tratar la sobredosificación de tubocurarina y otros agentes
de bloqueo competitivos. Asimismo, al terminar el proce-
dimiento quirúrgico muchos anestesiólogos recurren a la
neostigmina o al edrofonio para revertir el bloqueo neuro-
muscular competitivo y disminuir su duración (Donati y
col., 1989). Se emplea de manera concomitante un anta-
gonista muscarínico (atropina o glucopirrolato) para pre-
venir la estimulación de los receptores muscarínicos. Los
agentes anti-ChE, son sinergistas con los agentes de blo-
queo despolarizantes, en particular en su fase inicial de
acción. Como no corregirán el bloqueo neuromuscular des-
polarizante y, de hecho, pueden intensificarlo, debe estar
clara la distinción del tipo de agente de bloqueo neuro-
muscular.
Muchos anestésicos de inhalación (p. ej,, halotano, isoflura-
no y enflurano) ejercen un efecto estabilizador en la membrana
posináptica y, por tanto, actúan en sinergia con los agentes de
bloqueo competitivos. En consecuencia, cuando se utilicen otros
fármacos de bloqueo para la relajación muscular como auxilia-
res de estos anestésicos, será necesario reducir sus dosis (Fogdall
yMiller, 1975).
Los antibióticos aminoglucósidos producen bloqueo neuro-
muscular por inhibición de la descarga de ACh desde la termi-
nación preganglionar (ya que compiten con el Ca2+) y, en menor
grado, al estabilizar la membrana posináptica. Las sales de cal-
cio antagonizan el bloqueo, pero los agentes anti-ChE lo hacen
sólo de manera no sostenida (cap. 46). Los antibióticos del gru-
po de las tetraciclinas pueden originar también bloqueo neuro-
muscular, tal vez por quelación del Ca:+. Otros antibióticos que
ejercen efectos de bloqueo neuromuscular por medio de accio-
nes tanto presinápticas como posinápticas, son polimixina B,
colistina, clindamicina y lincomicina (Pollard, 1994). Los blo-
queadores del canal del Ca2+ intensifican el bloqueo neuromus-
cular producido por los antagonistas tanto competitivos como
despolarizantes. No está claro si esto se debe a disminución de
la descarga de transmisor dependiente del Ca2+ desde la termi-
nación nerviosa, o es una acción posináptica (Durant y col., 1984).
Cuando se administren agentes de bloqueo neuromuscular a pa-
cientes que reciben estos compuestos, será necesario efectuar
ajustes a las dosis; si se retrasa la recuperación de la respiración
espontánea, ésta podrá facilitarse mediante administración de
sales de Ca2+.
Fármacos diversos que pueden tener interacciones importan-
tes con los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos o
despolarizantes son trimetafán, analgésicos opioides, procaina,
lidocaina, quinidina, fenelzina, difenilnidantoina, propranolot,
sales de magnesio, corticosteroides, glucósidos de la digital,
cloroquina, catecolaminas y diuréticos (Zaimis, 1976; Ornstein
y col., 1987; Pollard, 1994).
Toxicología. Entre las reacciones adversas importantes
a los agentes de bloqueo neuromuscular están apnea pro-
200 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
longada y colapso cardiovascular, y las resultantes de la
descarga de histamina.
La falta de recuperación de la suficiencia respiratoria
durante el periodo posoperatorio puede no deberse siem-
pre al fármaco. Suelen contribuir también obstrucción de
vías respiratorias, disminución de la tensión del bióxido
de carbono arterial secundaria a hiperventilación durante
el procedimiento quirúrgico, o efecto depresor neuromus-
cular de las cantidades excesivas de neostigmina que se
utilizan para revertir el efecto de los fármacos de bloqueo
competitivo. Los factores que guardan relación directa in-
cluyen alteraciones de la temperatura corporal; equilibrio
electrolítico, en particular del K+ (ya descrito); disminu-
ción de la colinesterasa plasmática, con la subsecuente re-
ducción de la tasa de destrucción de succinilcolina; mias-
tenia grave latente o de enfermedad maligna, como un
pequeño carcinoma bronquial (síndrome miasténico); re-
ducción del flujo sanguíneo hacia los músculos estriados,
que produce eliminación retrasada de los fármacos blo-
queadores; y eliminación disminuida de los relajantes
causada por reducción de la función renal. Debe tenerse
mucho cuidado al administrar relajantes musculares a pa-
cientes deshidratados o graves.
Hipertermia maligna. La sensibilidad a la hiperter-
mia maligna, trastorno autosómico dominante del múscu-
lo estriado, es una de las causas principales de muerte atri-
buible a la anestesia (cap. 14). Pueden desencadenar hi-
pertermia maligna anestésicos de inhalación como los
hidrocarburos halogenados, y relajantes musculares des-
polarizantes como la succinilcolina. La hipertermia ma-
ligna se debe a descarga excesiva de Ca2+ activada del re-
tículo sarcoplásmico, inducida por estímulo. Los aspectos
clínicos de la miopatía consisten en hipertermia, acidosis
metabólica, taquicardia, aceleración del metabolismo mus-
cular y contracturas (Ellis y Heffron, 1985). Son hetero-
géneas las bases genéticas de la descarga de Ca2+ inducida
por anestésicos y relajantes musculares, pero en muchos
individuos se deben a una de varias mutaciones del ca-
nal de descarga del Ca2+, que se denomina receptor de
hanodina (RiR) (MacLennan y Phillips, 1992; Otsu y col.,
1994).
La enfermedad de núcleo central (ENC), llamada así
por la presencia de "núcleos" miofíbrilares desde el punto
de vista morfológico, es un trastorno hereditario infrecuen-
te, muy relacionado con la hipertermia maligna; lo obser-
vado a niveles clínico y genético sugiere que la hiperter-
mia maligna y la ENC pueden deberse a variantes alélicas
del gen RiR. La ENC es un trastorno que manifiesta varia-
bilidad clínica, pero induce hipotonía y debilidad muscu-
lar proximales en la lactancia y diversos fenómenos moto-
res retrasados subsecuentes durante el desarrollo. Los
pacientes con ENC están en riesgo de sufrir hipertermia
maligna. Por tanto, parece que los defectos del receptor de
rianodina pueden ser un aspecto subyacente a la reacción
de hipertermia maligna en ambas anomalías, pero produ-
cen presentaciones clínicas diferentes en ausencia de agen-
tes productores de estrés, como los que se emplean en anes-
tesia y, por tanto, tienen nomenclaturas distintas (Zhang y
col., 1993).
Se han establecido pruebas de contractura in vitro (PCIV)
para valorar la sensibilidad a la hipertermia maligna en
seres humanos (European Malignant Hyperthermia Group,
1984). Se basan en contracturas musculares inducidas in
vitro por halotano, rianodina y cafeína, y permiten distin-
guir a los individuos propensos a hipertermia maligna, de
los que son normales y de aquellos que presentan datos
equívocos.
La hipertermia maligna se caracteriza por rigidez gene-
ralizada e incremento de la producción de calor por el
músculo. Deben emprenderse medidas para disipar pronto
el calor, a fin de evitar un desenlace mortal. La hiperter-
mia maligna debe tratarse mediante enfriamiento rápido,
inhalación de oxígeno al 100% y control de la acidosis
que es característica de estos casos. Se administra dan-
troleno (DANTRIUM) por vía intravenosa. Este fármaco blo-
quea la descarga de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico y
reduce el tono muscular y la producción de calor por el
músculo (Rosenberg y Fletcher, 1987). Las tasas de mor-
talidad decrecientes de la hipertermia maligna durante los
últimos dos decenios se relacionan con la mayor concien-
cia del clínico acerca del trastorno y con la eficacia del
dantroleno (Strazis y Fox, 1993).
Pueden ocurrir también reacciones del tipo de la hiper-
termia maligna en pacientes con otros síndromes muscu-
lares, en particular las miotonías no distróficas. La rigidez
del músculo masetero inducida (RMM) por la succinilco-
lina se correlaciona de manera estrecha con la sensibili-
dad a la hipertermia maligna con base en la prueba de PCIV.
Dicha rigidez inducida por succinilcolina puede impedir
la intubación traqueal, lo que complicará el control de las
vías respiratorias durante la anestesia. Como la RMM es
un signo clínico inespecífico, hay pocas pruebas clínicas
que permitan distinguir qué pacientes manifestarán la re-
acción hipermetabólica propia de la hipertermia maligna;
por tanto, la anestesia se abandona de manera caracte-
rística cuando ocurre RMM. En estudios recientes se ha
establecido que las mutaciones específicas del gen de
subunidad a del canal del Na+ pueden producir RMM, y
sugieren una prueba de polimorfismo de restricción de lon-
gitud de cadena (PRLC) para su identificación (Vita y col.,
1995).
Parálisis respiratoria. El tratamiento de la parálisis res-
piratoria que se origina en una reacción adversa a un agente
de bloqueo neuromuscular, o en una sobredosis del mis-
mo, debe consistir en respiración artificial a presión posi-
tiva con oxígeno, y conservación de la permeabilidad res-
piratoria hasta que se garantice la recuperación de la
respiración normal. Con los agentes de bloqueo competi-
tivo, esto se puede intensificar mediante administración
de metilsulfato de neostigmina (0.5 a 2 mg por vía intrave-
 Capitulo y Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en ios ganglios autonómicos
nosa) o de edrofohio (10 mg por vía intravenosa, que se
repiten según se requiera) (Watkins, 1994).
Estrategias de intervención en otros efectos tóxicos. La
neostigmina antagoniza con eficacia sólo la acción de blo-
queo neuromuscular del músculo estriado que ejercen los
agentes de bloqueo competitivo y puede agravar efectos
adversos como hipotensión o broncospasmo. En estas cir-
cunstancias, se administran aminas simpaticomiméticas
para dar sostén a la presión arterial. Se proporciona atro-
pina o glucopirrolato para contrarrestar la estimulación
muscarínica. La posición del paciente debe favorecer al
retorno de sangre venosa desde la musculatura flaccida.
Los antihistamínicos son definitivamente beneficiosos para
reducir las reacciones que ocurren tras la descarga de his-
tamina, en particular si se administran antes que el agente
de bloqueo neuromuscular.
Absorción, destino y eliminación. Los agentes de blo-
queo neuromuscular del grupo del amonio cuaternario se
absorben muy mal y con gran irregularidad por el tubo
digestivo. Este hecho está perfectamente identificado en
indígenas sudamericanos que consumen "con impunidad"
la carne de animales que cazaron con flechas envenenadas
con curare. Ocurre absorción considerable en los sitios in-
tramusculares. Se logra un pronto inicio del efecto me-
diante administración intravenosa, pero incluso esta vía
manifiesta variabilidad entre los compuestos y entre los
tipos de músculos. Las sustancias más potentes deben pro-
porcionarse, desde luego, a concentraciones más bajas, y
como se difunden por el espacio extracelular hacia su sitio
de acción, será más tardío el inicio del bloqueo neuromus-
cular. Esta puede ser una limitante cuando está indicado
intubar al paciente con rapidez (Feldman y Fauvel, 1994).
Cuando se aplica una sola dosis moderada de tubocura-
rina por vía intravenosa, la acción empieza a disiparse en
plazo de 20 min, pero queda aún algún efecto residual per-
ceptible durante dos horas o más. La breve duración de la
parálisis que sigue a la dosis inicial se debe a redistribu-
ción del fármaco; cuando se dan dosis repetidas, los teji-
dos se saturan y, entonces, la intensidad y duración del
efecto quedan bajo la influencia directa de factores de de-
gradación y excreción. Durante un periodo de varias ho-
ras, se eliminan por la orina hasta dos terceras partes de la
dosis administrada de tubocurarina; aparecen cantidades
más pequeñas en la bilis, y se metaboliza otra cantidad
variable. Son insignificantes las cantidades de tubocurari-
na que cruzan la placenta.
La distribución y eliminación de la metocurina son se-
mejantes a las de la tubocurarina, y lo mismo sucede con
la duración de su efecto. El pancuronio se hidroxila de
manera parcial en hígado, pero su acción también dura un
tiempo similar. El vecuronio se metaboliza en grado im-
portante y su acción (cuadro 9-1) casi la mitad de la del
pancuronio, por la depuración hepática y el metabolismo
a que se somete. El fármaco se acumula muy poco tras la
201
administración de dosis múltiples. Los agentes de acción
prolongada pipecuronio y doxacurio se depuran con ma-
yor lentitud a nivel hepático. El atracurio se convierte en
metabolitos menos activos por acción de la butirilcoli-
nesterasa y por degradación espontánea. Estas vías alter-
nativas del metabolismo son la causa de que el atracurio
no manifieste un incremento en su vida media cuando está
trastornada la función renal. De ahí que se vuelva el com-
puesto más adecuado en estas condiciones (Hunter, 1994).
El mivacurio manifiesta una sensibilidad incluso mayor a
la catálisis de la butinilcolinesterasa, lo que le confiere la
duración más breve entre los demás agentes de bloqueo
despolarizantes (Bevan, 1994).
La duración extremadamente breve de la acción de la
succinilcolina se debe también, en gran medida, a su
hidrólisis rápida por la butirilcolinesterasa de hígado y plas-
ma. Entre los pacientes ocasionales que manifiestan ap-
nea prolongada después de la administración de succinil-
colina o mivacurio, la mayor parte tienen una colinesterasa
plasmática atípica o deficiencia de esta enzima, a causa de
variaciones alélicas (McGuire y col., 1989), enfermeda-
des hepática o renal, o un trastorno nutricio; sin embargo,
en algunos es normal la actividad enzimática del plasma
(Whittaker, 1986).
Aplicaciones terapéuticas
Los agentes de bloqueo neuromuscular tienen su principal
aplicación clínica como coadyuvantes de la anestesia qui-
rúrgica para lograr relajación del músculo estriado, sobre
todo en la pared abdominal, de modo que se faciliten las
manipulaciones operatorias. Bastará con un valor anesté-
sico mucho más leve, gracias a que la relajación muscular
ya no depende de la profundidad de la anestesia general.
Esta situación es una ventaja evidente, porque se vuelve
mínimo el riesgo de depresión respiratoria y cardiovascu-
lar. Más aún, se acorta el periodo de recuperación de la
anestesia. La relajación muscular tiene también utilidad
en diversos procedimientos ortopédicos, como la correc-
ción de luxaciones y la alineación de fracturas. A menu-
do se emplean sustancias de bloqueo neuromuscular de
acción breve para una intubación fácil con cánula endo-
traqueal, y se han empleado para facilitar laringoscopia,
broncoscopia y esofagoscopia en combinación con un anes-
tésico general.
Los agentes de bloqueo neuromuscular se administran
por vía parenteral, casi siempre intravenosa. Son fárma-
cos peligrosos en potencia. Por tanto, deben aplicarlos so-
lamente anestesiólogos u otros clínicos que hayan recibi-
do capacitación extensa en su empleo, y cuando se tenga
fácil acceso a medios para la reanimación respiratoria y
cardiovascular. En las obras de anestesiología puede en-
contrarse información detallada acerca de la posología
(Pollard, 1994; Savarese y col., 1994).
202 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Medición del bloqueo neuromuscular en el ser humano. La
valoración del bloqueo neuromuscular suele efectuarse median-
te estimulación del nervio cubital. Las reacciones se vigilan a
partir de los potenciales de acción compuestos o de la tensión
muscular que se desarrolla en el músculo aductor del pulgar.
Las reacciones a los estímulos repetitivos o tetánicos son de uti-
lidad máxima para valorar el bloqueo de la transmisión, puesto
que las mediciones individuales de la tensión de fasciculación
deben relacionarse con valores de referencia obtenidos antes de
administrar los fármacos. Por tanto, son procedimientos de pro-
tocolo de estimulación preferidos el "tren de cuatro" y las reac-
ciones de "doble descarga" o a la estimulación tetánica (Waud y
Waud, 1972; Harper, 1994). De manera característica, la vigi-
lancia se efectúa en el músculo aductor del pulgar. Han de con-
siderarse las diferencias en las tasas de inicio del bloqueo, la
recuperación de éste y la sensibilidad intrínseca entre el múscu-
lo estimulado y la observada en laringe, abdomen y diafragma.
Prevención de traumatismo durante el tratamiento de electro-
choque. El tratamiento electroconvulsivo de los trastornos
psiquiátricos se complica en ocasiones por traumatismo del pa-
ciente; las convulsiones inducidas pueden producir luxaciones
o fracturas. Dado que el componente muscular de la convulsión
no es esencial para el beneficio del procedimiento, se emplean
agentes de bloqueo neuromuscular y tiopenal. La combinación
del fármaco bloqueador, el agente anestésico y la depresión
posictal suele dar por resultado depresión respiratoria o apnea
temporal. Siempre deben tenerse a disposición una cánula endo-
traqueal y oxígeno. Ha de insertarse una cánula bucofaríngea
tan pronto como se relajen los músculos de las mandíbulas (des-
pués de la crisis convulsiva), y se previene la aspiración de moco
y saliva. Se utilizan con mayor frecuencia succinilcolina o
mivacurio, por la brevedad de la relajación que generan. Puede
aplicarse un manguito en una extremidad para prevenir los efec-
tos del fármaco en la misma; la contracción del grupo de múscu-
los protegidos es prueba de electrochoque eficaz.
Aplicaciones diagnósticas. El curare se emplea con finalida-
des diagnósticas para identificar el dolor causado por la com-
presión de raíces nerviosas encubierto por espasmo doloroso de
los músculos que participan en la fijación protectora. En el capí-
tulo 8, se presentan el empleo de la tubocurarina para ayudar al
diagnóstico de miastenia grave y los peligros potenciales que
entraña su uso.
NEUROTRANSMISION GANGLIONAR
Se ha reconocido desde hace mucho que la neurotrans-
misión por los ganglios autonómicos es un proceso mucho
más complejo que el descrito con base en un sistema sim-
ple de neurotransmisor y receptor, y los registros intrace-
lulares muestran por lo menos cuatro cambios diferentes
en el potencial que se puede desencadenar por estimula-
ción del nervio preganglionar (Eccles y Libet, 1961; Weight
y col., 1979). El primer acontecimiento consiste en despo-
larización rápida de los sitios posinápticos por la ACh. Los
receptores son nicotínicos, y la vía es sensible a los agen-
tes de bloqueo no despolarizantes clásicos, como el hexa-
metonio. La activación de esta vía primaria origina un po-
tencial posináptico excitador inicial (PPSE). Esta despola-
rización rápida se debe primordialmente a una corriente
de entrada de Na+, y quizá de Ca2+, a través de un tipo
neuronal de canal receptor nicotínico. Se han identificado
en los ganglios múltiples subunidades receptoras nicotíni-
cas o sus mRNA (ct3, a5, a7, @2, &). No han podido aclarar-
se aún las diversas permutaciones de subunidades que se
ensamblan para formar receptores pentaméricos (Sargent,
1993). Se considera que las vías secundarias amplifican o
suprimen esta señal.
Cuando el PPSE alcanza una amplitud de importancia
crítica, se genera un potencial de acción en la neurona
posganglionar. En tos ganglios simpáticos de mamífero in
vivo, tal vez sea necesario que se activen sinapsis múlti-
ples antes que sea eficaz la transmisión.
La aplicación iontoforética de ACh al ganglio da por resul-
tado despolarización, con una latencia menor de un milisegun-
do; ésta se disipa durante un periodo, de 10 a 50 ms (Ascher y
col., 1979). Las mediciones de conductancia de un solo canal
indican que son muy semejantes las características de los cana-
les receptores nicotínicos de los ganglios y de la unión neuro-
muscular.
Los sucesos o las vías secundarios son insensibles al hexame-
tonio y a otros antagonistas nicotínicos. Incluyen PPSE len-
to, PPSE lento tardío y potencial posináptico inhibidor (PPSI).
El PPSE lento es generado por agonistas que actúan en los
receptores muscarínicos, y es bloqueado por la atropina o los
antagonistas que son selectivos para los receptores muscarínicos
M, (Libet, 1970; cap. 7). El PPSE lento tiene una latencia más
prolongada y una duración de 30 a 60 s. Por lo contrario, el PPSE
lento tardío dura varios minutos y se inicia por la acción de pép-
tidos que se encuentran en ganglios específicos (Dun, 1983).
Los péptidos y la ACh se descargan desde la misma terminación
nerviosa, pero la estabilidad incrementada del péptido en el gan-
glio extiende su esfera de influencia hacia sitios posinápticos
que están más allá de la proximidad inmediata en la terminación
nerviosa. Los PPSE lentos son resultado de disminución de la
conductancia de K+ (Weigth y col., 1979). La despolarización
activa a un canal de K+, y los agonistas muscarínicos o los pép-
tidos suprimen la conductancia del canal. La conductancia del
K+ se ha denominado corriente M, y regula la sensibilidad de la
célula a los sucesos repetitivos de despolarización rápida (Adams
y col., 1982).
Al igual que el PPSE, el PPSI no se ve afectado por los agen-
tes de bloqueo ganglionar clásicos. Se han acumulado pruebas
electrofisiológicas y morfológicas importantes que sugieren que
las catecolaminas participan en la generación del PPSI. La do-
pamina y noradrenalina originan hiperpolarización de los gan-
glios, y los antagonistas or-adrenérgicos bloquean tanto el PPSI
como la hiperpolarización inducida por las catecolaminas. Como
en la mayor parte de los sistemas el PPSI es sensible al bloqueo
tanto por atropina como por antagonistas a-adrenérgicos, la
ACh que se libera a nivel de la terminación preganglionar puede
actuar en la interneurona que contiene teatecolamina para esti-
mular la descarga de dopamina o noradrenalina; la catecolamina,
a su vez, produce hiperpolarización (un PPSI) de la célula gan-
 Capitulo 9 Agentes que actúan en ¡a unión neuromuscular \> en los ganglios autonómicos 203

glionar (Eccíes y Libet, 1961; Libet, 1970). Al menos en algu-
nos ganglios, el enlace muscarínico en el PPSI se encuentra
mediado por receptores muscarínicos M2 (cap. 7). Los estudios
morfológicos indican que se encuentran células que contienen
catecolamina en los ganglios. Entre ellas están las células pe-
queñas intensamente fluorescentes (PIF) que contienen dopa-
mina o noradrenalina, y las terminaciones nerviosas o adrenér-
gicas. Aún no ha podido dilucidarse la función precisa que
desempeñan las células CPIF y el mecanismo electrógeno del
PPSI (Eránko y col., 1980).
La importancia relativa de las vías secundarias e incluso la
naturaleza de los transmisores moduladores parecen diferir en-
tre ganglios individuales, y entre los parasimpáticos y los sim-
páticos. Mediante inmunofluorescencia, en los ganglios se han
identificado diversos péptidos, entre ellos hormona liberadora
de hormona luteinizante, sustancia P, angiotensina, péptido de
la calcitonina relacionado con el crecimiento, polipéptido intes-
tinal vasoactivo, neuropéptido Y y encefalinas. Parecen locali-
zarse en cuerpos celulares, fibras nerviosas o células PIF parti-
culares; se liberan después de la estimulación nerviosa; se supone,
además, que median al PPSE lento tardío (Dun, 1983; Elfvin y
col., 1993). Se sabe que modifican la transmisión ganglionar otras
sustancias neurotransmisoras, como 5-hidroxitriptamina y áci-
do y-aminobutírico. No se han identificado detalles precisos de
sus acciones modulatorias, pero parecen relacionarse de manera
más estrecha con el PPSE lento tardío y con la inhibición de la
corriente M en diversos ganglios. Debe insistirse en que los acon-
tecimientos sinápticos secundarios sólo modulan al PPSE ini-
cial. Los agentes de bloqueo ganglionar ordinarios inhiben por
completo la transmisión ganglionar; no puede decirse lo mismo
de los antagonistas muscarínicos o de los agonistas a-adrenér-
gicos (Weight y col., 1979; Volle, 1980).
Los fármacos que estimulan a los sitios receptores
colinérgicos en los ganglios autonómicos se pueden agru-
par en dos categorías principales. El primer grupo está
constituido por fármacos con especificidad nicotínica, en-
tre ellos la propia nicotina. Sus efectos excitadores de los
ganglios se inician con rapidez, se bloquean por la acción
de los agentes de bloqueo ganglionar despolarizantes, e
imitan al PPSE inicial. El segundo grupo está compuesto
por agentes como muscarina, McN-A-343 y metacolina, y
en parte por agentes anti-ChE. Sus efectos de excitación
de los ganglios son de inicio tardío, se ven bloqueados por
fármacos del tipo de la atropina e imitan al PPSE lento.
Los agentes de bloqueo ganglionar trastornan la trans-
misión por acciones a nivel del receptor nicotínico prima-
rio, y pueden clasificarse en dos grupos. El primero inclu-
glionares. Estos agentes trastornan la transmisión al com-
petir con la ACh por los sitios receptores colinérgicos gan-
glionares, o bien, al bloquear al canal cuando está abierto.
El trimetafán actúa por competencia con la ACh, de mane-
ra análoga al mecanismo de acción del curare a nivel de la
unión neuromuscular. El hexametonio parece bloquear al
canal después de que se abre. Esta acción acorta la dura-
ción del flujo de corriente porque el canal abierto queda
ocluido o se cierra (Gurney y Rang, 1984). Independien-
temente del mecanismo, el PPSE inicial se bloquea y se
inhibe la transmisión ganglionar.
FÁRMACOS ESTIMULANTES
GANGLIONARES
Historia. Dos alcaloides naturales, nicotina y lobelina, mani-
fiestan sus acciones primarias en forma de estimulación de los
ganglios autonómicos. En 1828 Posselt y Reiman aislaron por
primera vez la nicotina (fig. 9-4), de las hojas del tabaco Nicotiana
tabacum, y Orilla inició los primeros estudios farmacológicos
del alcaloide en 1843. Langley y Dickinson (1889) impregnaron
el ganglio cervical superior del conejo con nicotina y demostra-
ron que su sitio de acción era el ganglio, más que la fibra nervio-
sa pre.0 posganglionar. Wieland obtuvo por primera vez, en 1915,
la lobelina (cr-lobelina) (fig. 9-4) en forma cristalina a partir de
Lobelia inflata (tabaco indio). La lobelina tiene muchas de las
mismas acciones en el cuerpo que la nicotina, pero es menos
potente.
Hay también diversos compuestos sintéticos que generan efec-
tos relevantes a nivel de los sitios receptores ganglionares. En la
última mitad del siglo xix, y a principios del xx, se exploraron
con considerable detalle las acciones de los compuestos cuyos
nombres terminan en "onio", de los cuales el prototipo más sen-
I
NICOTINA
CCH;!x/N^XH2CHOH
¿6H5 1 I ^6 H 5
LOBELINA

ye a los fármacos que estimulan inicialmente a los ganglios

por una acción del tipo de la ACh y, a continuación, los
bloquean a causa de despolarización persistente (p. ej.,
nicotina); la aplicación prolongada de nicotina da por re- TETRAMÉTILAMONIO (TMA)
sultado desensibilización del sitio receptor colinérgico y
bloqueo sostenido (Volle, 1980). El bloqueo de los gan-
glios autonómicos producido por el segundo grupo de fár-
macos bloqueadores, de los cuales se pueden considerar
t,1-DIMETIL-4-FENILPIPERAZINIO IDMPP]
prototipos el hexametonio y trimetafán, no abarca estimu-
lación ganglionar previa ni cambios en los potenciales gan- Fig. 9-4. Estimulantes ganglionares.
204 Sección II I-'ármacos con acciones un lu.s uniones sinópticas y ncurucjeciortis
cilio es el tetrametilamonio (TMA). En 1951, Chen y colabora-
dores describieron las propiedades estimulantes ganglionares del
yoduro de l,l-dimetil-4-fenilpiperacinio (DMPP), estimulante
ganglionar relativamente especifico.
Nicotina
La nicotina tiene importancia médica considerable por su toxi-
cidad, su presencia en el tabaco y su proclividad a producir de-
pendencia en quienes consumen este último. En el capítulo 24,
se analizan los efectos crónicos de la nicotina y los efectos ad-
versos del consumo crónico de tabaco.
La nicotina es uno de los pocos alcaloides líquidos naturales.
Es una base incolora volátil (pK0 = 8.5) que se vuelve de color
pardo y adquiere su olor característico al exponerse al aire.
Acciones farmacológicas. Los cambios complejos —y en mu-
chos casos impredecibles— que se producen en el cuerpo des-
pués de la administración de nicotina, no se deben sólo a sus
efectos en diversos sitios neuroefectores y quimiosensibles, sino
también al hecho de que el alcaloide puede estimular y desensi-
bilizar a los receptores. La reacción final de cualquier sistema
representa la suma de los efectos estimulantes e inhibidores de
la nicotina. Por ejemplo, el fármaco puede incrementar la fre-
cuencia cardiaca por excitación de los ganglios cardiacos sim-
páticos o parálisis de los parasimpáticos, y puede disminuir la
frecuencia cardiaca al paralizar a los ganglios cardiacos simpá-
ticos o estimular a los parasimpáticos. Es más, los efectos de
este fármaco en los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos
y aórticos y en los centros bulbares influyen en la frecuencia
cardiaca, como lo hacen también los reflejos cardiovasculares
compensadores resultantes de los cambios en la presión arterial
causados por la nicotina. Por último, esta sustancia desencade-
na una descarga de adrenalina desde la médula suprarrenal, y
esta hormona incrementa la frecuencia cardiaca y aumenta la
presión arterial.
Sistema nervioso periférico. La acción principal de la nicoti-
na consiste al principio en estimular de manera transitoria a to-
dos los ganglios autonómicos, para luego deprimirlos de mane-
ra más persistente. Las dosis pequeñas de nicotina estimulan de
modo directo a las células ganglionares y facilitan la transmi-
sión de impulsos. Cuando se aplican dosis mayores del fárma-
co, la estimulación inicial va seguida, con gran prontitud, por
bloqueo de la transmisión. Mientras la estimulación de las célu-
las ganglionares coincide con su despolarización, la depresión
de la transmisión mediante dosis adecuadas de nicotina se pro-
duce tanto durante la despolarización como después que ha pa-
sado ésta. La nicotina ejerce también una acción bifásica en la
médula suprarrenal; las dosis pequeñas desencadenan descarga
de catecolaminas, y las dosis de mayor tamaño impiden su libe-
ración ante la estimulación nerviosa esplácnica.
La nicotina genera descarga de catecolaminas en diversos ór-
ganos aislados. Esta acción produce una reacción simpático-
mimética que es bloqueada por fármacos que se sabe previenen
los efectos de las catecolaminas (cap. 10).
Los efectos de la nicotina en la unión neuromuscular son si-
milares a los que se generan en los ganglios. Sin embargo, con
excepción del músculo desnervado de aves y mamíferos, la fase
estimulante queda oculta en gran medida por la parálisis de de-
sarrollo rápido. En la última etapa, la nicotina produce también
bloqueo neuromuscular, por desensibilización de los receptores.
Se sabe que, al igual que la ACh, la nicotina estimula a diver-
sos receptores sensoriales. Entre ellos están los mecanorrecep
tores que reaccionan al estiramiento o a la presión de la piel, el
mesenterio, la lengua, el pulmón y el estómago, los receptores
de los cuerpos carotídeos, los receptores térmicos de piel y len-
gua, y los receptores del dolor. La administración previa de hexa-
metonio impide la estimulación de los receptores sensoriales por
la nicotina, pero tiene muy poco o ningún efecto en la activación
de los receptores sensoriales por los estímulos fisiológicos.
Sistema nervioso central. La nicotina estimula de manera no-
table al SNC. A dosis apropiadas produce temblores; a dosis un
poco mayores, el temblor va seguido de convulsiones. La exci-
tación de la respiración es un efecto notable de la nicotina; aun-
que las grandes dosis tienen acción directa en el bulbo raquídeo,
las pequeñas incrementan la respiración de manera refleja, por
excitación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos y
aórticos. A la estimulación del SNC sigue la depresión, y sobre-
viene la muerte por insuficiencia respiratoria, a causa tanto de
parálisis central como de bloqueo periférico de los músculos
respiratorios.
La nicotina y la lobelina inducen vómito por acciones tanto
central como periférica. El componente central de la reacción de
vómito obedece a la estimulación de la zona desencadenante
quimiorreceptora emética en el área postrema del bulbo raquí-
deo. Además, la nicotina activa a los nervios aferentes vagales y
espinales que forman la inervación sensorial de las vías reflejas
que participan en el acto de vomitar.
Aparato cardiovascular. Cuando se administra por vía intra-
venosa al perro, la nicotina produce, de manera característica,
un incremento en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Esta
última es una reacción más sostenida. En general, las respuestas
cardiovasculares a la nicotina se deben a estimulación de los gan-
glios simpáticos y de la médula suprarrenal, junto con descarga
de catecolaminas a partir de las terminaciones nerviosas simpá-
ticas. También contribuye a la reacción simpaticomimética a la
nicotina la activación de los quimiorreceptores de los cuerpos
aórticos y carotídeos, lo cual da por resultado de manera refleja
vasoconstricción, taquicardia y aumento de la presión arterial.
Tubo digestivo. Los efectos del fármaco en el tubo digestivo se
deben, en gran medida, a la estimulación parasimpática. La acti-
vación combinada de los ganglios parasimpáticos y de las ter-
minaciones nerviosas colinérgicas da por resultado incremento
del tono y la actividad motora del intestino. Se observan náusea,
vómito y, en ocasiones, diarrea después de la absorción general
de la nicotina en un individuo que no ha sido expuesto a la mis-
ma con anterioridad.
Glándulas exocrinas. La nicotina genera estimulación inicial
de las secreciones salivales y bronquiales, seguida de inhibi-
ción. La salivación causada por el acto de fumar constituye un
reflejo a la acción del humo irritante, más que una reacción ge-
neral a la nicotina.
Absorción, destino y eliminación. La nicotina se absorbe con
facilidad en las vías respiratorias, la mucosa bucal yja piel. Han
ocurrido intoxicaciones graves por absorción percutánea. Por ser
una base relativamente fuerte, su absorción en el estómago es
limitada, a menos que se eleve el pH gástrico. La absorción in-
testinal es mucho más eficaz. La nicotina del tabaco de mascar
 Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos
tiene un efecto más largo porque se absorbe con mayor lentitud
que la inhalada. Un cigarrillo promedio contiene 8 o 9 mg de
nicotina, y descarga cerca de 1 mg de ésta por vía general en el
fumador; la biodisponibilidad se puede incrementar hasta el tri-
ple, según la intensidad de la aspiración y la técnica del fumador
(Benowitz y Henningfíeld, 1994). La aplicación de parches de
nicotina tiene por objeto producir una descarga relativamente
constante del tóxico por vía transdérmica, con objeto de reducir
los síntomas de supresión durante esfuerzos de interrupción del
tabaquismo. La eficacia de este método en cuanto a lograr la
abstinencia es mayor cuando se le complementa con consejo y
tratamiento motivacional (Westman y col., 1993; cap. 24).
En el cuerpo, 80 a 90% de la nicotina muestra cambios, prin-
cipalmente en hígado pero también en riñon y pulmón. Una frac-
ción importante de la nicotina inhalada se metaboliza en pulmo-
nes. La cotinina es el metabolito principal, y se encuentran en
menores cantidades nicotina-l'-N-óxido y 3-hidroxicortinina y
metabolitos conjugados (Benowitz y Jacob, 1994). El espectro
de los metabolitos y la tasa de metabolismo parecen semejantes
en el fumador y en el no fumador. La vida media de la nicotina
después de inhalación o administración parenteral es de cerca
de dos horas. Tanto nicotina como sus metabolitos se eliminan
con rapidez por el riñon. La tasa de excreción urinaria de la ni-
cotina depende del pH urinario; la excreción disminuye cuando
la orina es alcalina. La nicotina se excreta también por la leche
de la mujer que amamanta y que fuma; la leche de las grandes
fumadoras puede contener hasta 0.5 mg por litro.
Intoxicación aguda con nicotina. Puede ocurrir envenena-
miento con nicotina como consecuencia de ingestión accidental
de nebulizaciones insecticidas en las cuales se encuentra esta
sustancia como agente eficaz, lo mismo que en niños que ingie-
ren productos del tabaco. La dosis agudamente letal de nicotina
para el adulto es, quizá, de unos 60 mg de la base. El tabaco de
fumar suele contener 1 a 2% de nicotina. Al parecer, la absor-
ción gástrica del tóxico a partir del tabaco que se ingiere se re-
trasa a causa del vaciamiento gástrico lento, de modo que el
vómito causado por el efecto central de la fracción que se absor-
be al principio puede eliminar gran parte del tabaco que quede
en el tubo digestivo.
Los síntomas de una intoxicación intensa aguda por nicotina
son inmediatos: consisten en náusea, sialorrea, dolor abdomi-
nal, vómito, diarrea, sudación fría, cefalalgia, mareos, trastor-
nos de la audición y la visión, confusión mental y debilidad no-
table. Sobrevienen desmayo y postración; la presión arterial
disminuye, la respiración es difícil, el pulso es débil, rápido e
irregular, y el colapso puede ir seguido de convulsiones termi-
nales. La muerte puede sobrevenir en plazo de minutos, a causa
de insuficiencia respiratoria.
Tratamiento. Se debe inducir vómito con jarabe de ipecacuana
o hacer lavado gástrico. Deben evitarse las soluciones alcalinas.
A continuación se hace pasar una papilla de carbón activado a
través de la sonda y se deja en el estómago. Quizá se requieran
asistencia respiratoria y tratamiento del choque.
Otros estimulantes ganglionares
La estimulación de los ganglios por el tetrametilamonio (TMA)
o por el yoduro de l,l-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP) di-
205
fiere de la ocasionada por la nicotina en que la inicial no va
seguida de una acción de bloqueo dominante. Su acción estimu-
lante es resultado de un potencial posináptico de excitación ini-
cial que se puede bloquear con hexametonio. El DMPP es unas
tres veces más potente que la nicotina. Pueden estimular
también a los ganglios los fármacos parasimpaticomiméticos
(muscarina, pilocarpina y esteres sintéticos de la colina); sin
embargo, sus efectos suelen quedar ocultos por la estimulación
de otros sitios neuroefectores. El McN-A-343 constituye una
excepción a lo anterior; en algunos tejidos su acción primaria
parece ocurrir a nivel de los receptores muscarínicos M, de los
ganglios.
FÁRMACOS DE BLOQUEO GANGLIONAR
En la figura 9-5, se ilustra la diversidad química de los com-
puestos que bloquean a los ganglios autonómicos sin producir
estimulación previa.
Historia y relaciones entre estructura y actividad. Aunque
Marshall (1913) y Burn y Dale (1915) señalaron por primera
vez la acción "nicotínica paralizante" del tetraetilamonio (TEA)
en los ganglios, esta sustancia estuvo soslayada durante mucho
tiempo hasta que Acheson y colaboradores (1946) publicaron
sus análisis definitivos acerca de los efectos del ion en el apara-
to cardiovascular y los ganglios autonómicos. Propusieron tam-
bién el empleo de TEA para tratar la hipertensión. Barlow e Ing
(1948), y Patón y Zaimis (1952) desarrollaron y estudiaron de
manera independiente las sales del amonio ¿/^-cuaternario. El
fármaco de bloqueo ganglionar prototípico de esta serie, el
hexametonio (C6), presenta un puente de seis grupos metileno
entre los dos átomos de nitrógeno cuaternario (fig. 9-5). El
hexametonio, y su congénere C5, tienen una actividad mínima
de bloqueo neuromuscular y muscarínico.
CH3 CH3
CH3-N-(CH2 )6-N-CH3
CH3 CH3
HEXAMETONIO (C6)
O
QHH2~N-C-N-CH^Q
HC CH
I I
CH Z —HC^ + ^ C H 2
CH2~H2C/
Fig. 9-5. Agentes de bloqueo ganglionar.
206 Sección // Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
A continuación se investigaron diversas series de compuestos
del amonio 6í's-cuaternario, en busca de su actividad de bloqueo
ganglionar, y algunas de las sustancias descubiertas en conse-
cuencia, como el pentolinio, se han empleado en clínica para
generar hipotensión controlada durante la anestesia. Los trietilsul-
foninios, al igual que los iones de amonio cuaternarios y bis-
cuaternarios, poseen acciones de bloqueo ganglionar. Estos co-
nocimientos hicieron que se desarrollaran agentes de bloqueo
ganglionar del sulfonio, como el trimetafán (fíg. 9-5). La sínte-
sis de aminas secundarias con actividad de bloqueo ganglionar
constituyó un punto de partida en la química de estos compues-
tos. A mediados del decenio de 1950 se informaron las propie-
dades farmacológicas de la mecamilamina (fíg. 9-5), y pronto se
introdujo este fármaco en la terapéutica.
Propiedades farmacológicas. Casi todas las alteraciones fi-
siológicas observadas después de administrar agentes de blo-
queo ganglionar se pueden atribuir a los mecanismos que se han
considerado hasta ahora. Cabe pronosticar estas alteraciones
con precisión razonable, mediante análisis cuidadoso de la figu-
ra 6-1, y si se conoce qué división del sistema nervioso autóno-
mo ejerce el control dominante de los diversos órganos (cuadro
9-3). Por ejemplo, el bloqueo de los ganglios simpáticos inte-
rrumpe el control adrenérgico de las arteriolas y da por resultado
vasodilatación, flujo sanguíneo periférico mejorado en algunos
lechos vasculares, y disminución de la presión arterial.
El bloqueo ganglionar generalizado puede producir tam-
bién atonía de la vejiga y del tubo digestivo, cicloplejía, xeros-
tomía, disminución de la perspiración y, al abolir las vías refle-
jas circulatorias, hipotensión postural. Estos cambios represen-
tan los aspectos generalmente adversos del bloqueo ganglio-
nar, que limitan la eficacia terapéutica de los compuesto de esta
clase.
Aparato cardiovascular. La importancia del tono simpático
existente para determinar el grado en que disminuye la presión
arterial a causa del bloqueo ganglionar se ilustra en el hecho de
que la presión arterial puede disminuir sólo en grado mínimo en
los sujetos normotensos colocados en decúbito, pero puede
hacerlo de manera notable en los individuos'sentados o de pie.
La hipotensión postural es un problema mayor en los pacientes
ambulatorios que reciben fármacos de bloqueo ganglionar;
Cuadro 9-3. Predominio ordinario del tono simpático (adrenérgico) o parasimpático (colinérgico) en diversos sitios
efectores, con efectos subsecuentes en el bloqueo ganglionar autonómico
Sitio Tono predominante
Arteriolas Simpático (adrenérgico)
Venas Simpático (adrenérgico)
Corazón Parasimpático (colinérgico)
Iris Parasimpático (colinérgico)
Músculo ciliar Parasimpático (colinérgico)
Tubo digestivo Parasimpático (colinérgico)
Vejiga urinaria Parasimpático (colinérgico)
Glándulas salivales Parasimpático (colinérgico)
Glándulas sudoríparas Simpático (colinérgico)
se alivia en cierto grado con la actividad muscular, y por com-
pleto con el decúbito. Se inhiben los reflejos vasomotores me-
diados de manera simpática, y se reduce la reacción presora al
frío.
Los cambios de la frecuencia cardiaca cosecutivos al bloqueo
ganglionar dependen en gran medida del tono vagal existente.
En el ser humano, la hipotensión suele acompañarse de taqui-
cardia leve, signo que indica bloqueo ganglionar bastante com-
pleto. Sin embargo, puede ocurrir disminución si es alta al prin-
cipio la frecuencia cardiaca.
El gasto cardiaco se reduce en muchos casos por acción de los
fármacos de bloqueo ganglionar en pacientes con función car-
diaca normal, como consecuencia de disminución del retorno
venoso, resultante de dilatación venosa y acumulación periféri-
ca de sangre. En los pacientes que presentan insuficiencia car-
diaca, el bloqueo ganglionar produce en muchos casos aumento
del gasto cardiaco a causa de reducción de la resistencia perifé-
rica. En los sujetos hipertensos, disminuyen gasto cardiaco, vo-
lumen por contracción y trabajo del ventrículo izquierdo.
Aunque hay decremento de la resistencia vascular general
total en los pacientes que reciben agentes de bloqueo ganglio-
nar, las alteraciones en el flujo sanguíneo y la resistencia vascu-
lar de cada lecho vascular son variables. La temperatura de la
piel se eleva principalmente en manos y pies, y puede incremen-
tarse el flujo de sangre hacia las extremidades. La reducción del
flujo sanguíneo cerebral es pequeña, a menos que la presión ar-
terial general media disminuya por debajo de 50 a 60 mm Hg.
No se altera el flujo sanguíneo hacia el músculo estriado, pero
lo hace el esplácnico y el renal después de la administración de
un agente de bloqueo ganglionar. Se incrementa la resistencia
vascu- lar renal y disminuye la filtración glomerular. El trimeta-
fán parece generar alguna vasodilatación por un mecanismo di-
recto.
Otros efectos. Los agentes de bloqueo ganglionar disminuyen
por lo general las secreciones del tubo digestivo y reducen el
tono y la motilidad del mismo. El bloqueo ganglionar trastorna
de manera parcial o total las contracciones de vaciamiento de la
vejiga urinaria, con aumento resultante de la capacidad vesical
y micción incompleta. Este efecto se debe a bloqueo de los gan-
glios parasimpáticos a lo largo de las vías eferentes del reflejo
raquídeo relacionado con la micción, de modo que la distensión
Efecto del bloqueo ganglionar
Vasodilatación; aumento del flujo sanguíneo periférico; hipo-
tensión
Dilatación; acumulación periférica de sangre; disminución
del retorno venoso; reducción del gasto cardiaco
Taquicardia
Midriasis
Cicloplejía —enfoque para la visión de lejos
Reducción del tono y la motilidad; estreñimiento; disminu-
ción de las secreciones gástricas y pancreáticas
Retención urinaria
Xerostomía ,
Anhidros ¡ s
 Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en ¡os ganglios autonómicos
vesical no despierta el impulso de orinar. Se trastornan la erección
del pene y la eyaculación. El bloqueo ganglionar genera midria-
sis incompleta y pérdida parcial de la acomodación como resul-
tado de la transmisión alterada en eí ganglio ciliar. Se reduce la
sudación.
Absorción, destino y eliminación. La absorción de compues-
tos del amonio cuaternario y del sulfonio desde el tubo intestinal
es incompleta e impredecible. Esto se debe tanto a la habilidad
limitada de estas sustancias ionizadas para penetrar por la mem-
brana celular como a depresión de los movimientos de propul-
sión del intestino delgado. Se puede retrasar el tiempo de vacia-
miento gástrico al grado de que se retengan dos o tres dosis en el
estómago; a continuación, el contenido gástrico puede entrar de
manera repentina en el duodeno, y la absorción de las cantida-
des tóxicas acumuladas del fármaco puede ocasionar hipoten-
sión grave y colapso. Aunque la absorción de la mecamilamina
es menos errática, existe el peligro de que la actividad intestinal
reducida origine íleo paralítico evidente.
Después de la absorción, los agentes de bloqueo del amonio
cuaternario y del sulfonio se confinan sobre todo al espacio ex-
tracelular y se excretan principalmente sin cambios por el riñon.
Se acumulan concentraciones altas de mecamilamina en hígado
y riñon. Esta se excreta con lentitud por el riñon sin cambios, y
tiene una acción que dura un tiempo relativamente largo.
Reacciones adversas y graves. Entre las reacciones adversas
leves que se observan están trastornos visuales, boca seca, con-
gestión conjuntival, tenesmo urinario, disminución de la poten-
cia sexual, escalofríos subjetivos, estreñimiento moderado, dia-
rrea ocasional, malestar abdominal, anorexia, pirosis, náusea,
eructos y sabor amargo, y signos y síntomas de síncope, ocasio-
nados por la hipotensión postura!. Estos efectos adversos tien-
den a volverse menos pronunciados al proseguir la adminis-
tración del fármaco. Las reacciones más graves consisten en
hipotensión notable, estreñimiento, síncope, íleo paralítico, re-
tención urinaria y cicloplejía. A diferencia de los agentes de blo-
queo ganglionar de tipo cuaternario, que no llegan con facilidad
al SNC, las grandes dosis de mecamilamina pueden generar efec-
tos centrales relevantes que culminan en temblores, confusión
mental, convulsiones, manía o depresión.
Aplicaciones terapéuticas. De los agentes de bloqueo gan-
glionar que han aparecido en la escena terapéutica, en la actuali-
dad sólo se emplean en Estados Unidos la mecamilamina (INVER-
SINE) y el trimetafán (ARFONAD).
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Desde el punto de vista histórico, el empleo terapéutico prin-
cipal de los agentes de bloqueo ganglionar fue el tratamiento de
la enfermedad cardiovascular hipertensiva. Sin embargo, estos
fármacos han sido sustituidos por agentes superiores para el tra-
tamiento de la hipertensión crónica y las crisis hipertensivas (cap.
33). El único empleo restante de los bloqueadores ganglionares
en la hipertensión es el control inicial de la presión arterial en
pacientes con aneurisma aórtico disecante agudo. Los agentes
de bloqueo ganglionar son ideales para este trastorno, no sólo
porque reducen la presión arterial, sino porque inhiben los refle-
jos simpáticos y, por tanto, disminuyen la tasa de incremento
de la presión en el sitio del desgarro. En estas situaciones, el
trimetafán se administra por vía intravenosa a un ritmo de 0.3 a
3 mg por minuto, con vigilancia frecuente de la presión arterial.
En ausencia de síntomas o signos de isquemia renal, cerebral o
miocárdica, la dosis se incrementa hasta que la presión se en-
cuentra en los límites bajos de lo normal. La desaparición del
dolor es signo de que se ha detenido la disección. Una desven-
taja del trimetafán es el desarrollo de tolerancia durante las pri-
meras 48 h del tratamiento; esto se relaciona en parte con reten-
ción de líquidos. Se logra incremento de la eficacia si la cama se
inclina de modo que las piernas queden por debajo del nivel del
corazón. Como el trimetafán puede estimular la descarga de his-
tamina, debe usarse con precaución en los pacientes que tienen
antecedentes de alergia.
Otra aplicación terapéutica de los agentes de bloqueo gan-
glionar es la producción de hipotensión controlada; se puede
buscar de manera deliberada la reducción de la presión arterial
durante intervenciones quirúrgicas, con el fin de disminuir la
magnitud de la hemorragia en el campo operatorio, reducir la
pérdida de sangre durante diversos procedimientos ortopédicos,
y facilitar maniobras quirúrgicas en los vasos sanguíneos (Salem,
1978). Puede emplearse trimetafán en forma de solución intra-
venosa como alternativa del nitroprusiato (nitroprusiato) sódico
o en combinación con éste, puesto que algunos pacientes son
resistentes al segundo fármaco.
Se puede proporcionar trimetafán para tratar la hiperreflexia
autonómica. De manera característica, este síndrome se observa
en pacientes con lesiones de la parte alta de la médula espinal, y
es resultado de descarga simpática masiva. Un estímulo frecuente
de esta descarga es la distensión de la vejiga que en muchos
casos acompaña al cateterismo o al lavado vesicales, la cistos-
copia o la resección transuretral. Como estos enfermos carecen
de la inhibición central normal del reflejo, domina el reflejo es-
pinal. Es factible controlar con buenos resultados mediante agen-
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 CAPITULO 1 0

CATECOLAMINAS, FÁRMACOS
SIMPATICOMIMETICOS Y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

Brian B. Hoffman y Robert J. Lefkowitz

Las catecolaminas, secretadas por el sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal,

participan en la regulación de diversas funciones, en particular para integrar las reaccio-
nes a diversos tipos de estrés o tensión, que de otra manera pondrían en peligro los meca-
nismos homeostáticos. La noradrenalina es el principal neurotransmisor en el sistema ner-
vioso simpático periférico, en tanto que la adrenalina es el producto primario de la secreción
hormonal de la médula suprarrenal en el mamífero. Ocurre activación del sistema nervioso
simpático ante diversos estímulos, entre ellos actividad física, tensión psicológica, pérdida
de sangre y otros "estímulos " normales o relacionados con estados de enfermedad. Como
las funciones mediadas o modificadas por el sistema nervioso simpático son diversas, los
fármacos que imitan, alteran o antagonizan su actividad son útiles en el tratamiento de
muchos trastornos clínicos, entre ellos hipertensión, choque cardiovascular, arritmias, asma,
jaquecas y reacciones anafílácticas. En otras partes de esta obra se abunda en algunas de
estas indicaciones (caps. 21, 28, 32, 33, 34 y 35).
Muchas de las acciones de los agonistas y los antagonistas que activan o inhiben a 'os
receptores adrenérgicos se pueden comprender en términos de los efectos fisiológicos cono-
cidos de las catecolaminas. Aunque en ocasiones se emplean catecolaminas endógenas,
como adrenalina, con fines terapéuticos, la mayor parte de los agonistas disponibles son
análogos estructurales de adrenalina o noradrenalina. Estos compuestos sintéticos tienen
diversas ventajas en aplicaciones terapéuticas, como biodisponibilidad en administración
oral, acción prolongada y especificidad por subtipos particulares de receptores adrenérgicos,
lo cual sirve para fomentar sus acciones terapéuticas y disminuir los efectos adversos po-
tenciales. En este capítulo se describirán estructura, función celular y efectos fisiológicos
de los agonistas y los antagonistas adrenérgicos.
A pesar del gran número de fármacos modernos que modifican las reacciones simpáticas
y su aplicación en muchos campos de la terapéutica, persiste un interés considerable por
desarrollar nuevos compuestos para aplicaciones tanto experimentales como clínicas. La
información sobre las funciones fisiológicas en los diferentes sistemas orgánicos de los di-
versos subtipos de las clases mayores de receptores adrenérgicos no se ha mantenido a la
par de los conocimientos de expresión de estos subtipos que se han logrado con las técnicas
biológicas moleculares. Por tanto, la demostración rigurosa de la existencia de tales subti-
pos como productos génicos definidos, plantea la posibilidad de que los investigadores quí-
micos medicinales desarrollen nuevos fármacos que actúen sobre subtipos particulares de
receptores en órganos determinados, o en regiones del sistema nervioso central (SNC). Esta
especificidad incrementada podría posibilitar nuevas acciones terapéuticas y mejorar los
límites de seguridad.
Las reacciones fisiológicas metabólicas que ocurren después de la estimulación de los
nervios simpáticos en los mamíferos suelen ser mediadas por el neurotransmisor noradre-
nalina, aunque pueden contribuir al efecto simpático diversos cotransmisores; por ejemplo,
los péptidos. Como parte de la reacción al estrés, se estimula también la médula suprarre-
nal, lo que culmina en incremento de la concentración de adrenalina en sangre; esta sustan-
cia cumple funciones de hormona, y actúa en sitios distantes distribuidos por toda la circu-
lación. Los efectos de estas dos catecolaminas son muy semejantes en algunos sitios, pero
difieren en grado importante en otros. Por ejemplo, si bien ambos compuestos estimulan el
212 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

miocardio, la adrenalina dilata los vasos sanguíneos que llegan al músculo estriado, en
tanto que la noradrenalina produce constricción de los vasos sanguíneos de piel, mucosas y
riñon.
La dopamina es una tercera catecolamina natural. Aunque se encuentra sobre todo en los
ganglios básales del SNC, se han identificado terminaciones nerviosas dopaminérgicas y
receptores específicos para esta catecolamina en otros sitios del SNC y en la periferia. En el
capítulo 12 y en otras partes de esta obra se analiza en detalle la función de las catecolami-
nas en el SNC. Como cabría esperar, las aminas simpaticomiméticas, que son las catecola-
minas naturales y los fármacos que imitan sus acciones, lo mismo que los antagonistas de
los receptores adrenérgicos —fármacos que bloquean los efectos de la estimulación simpá-
tica—, constituyen dos de los grupos de agentes farmacológicos estudiados de manera más
extensa.

I. CATECOLAMINAS Y FÁRMACOS ción, distribución y mecanismo de acción de los diversos

SIMPATICOMIMETICOS
En su mayor parte, los efectos de las catecolaminas y de
los agentes simpaticomiméticos se pueden clasificar en
siete tipos amplios: 1) acción excitadora periférica en al-
gunos tipos de músculo Uso, como el de vasos sanguíneos
que riegan piel, riñon y rñTicosas, y en las células glandu-
lares, como las de glándulas salivales y sudoríparas; 2)
acción inhibidora periférica sobre algunos otros tipos de
músculo liso, como el de la pared intestinal, el del árbol
bronquial y el de los vasos sanguíneos que riegan al múscu-
lo estriado; 3) acción excitadora cardiaca, que se encarga
del incremento de la frecuencia cardiaca y la fuerza de
contracción del corazón; 4) acciones metabólicas, como
aumento en la tasa de glucogenólisis en hígado y músculo,
y liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adipo-
so; 5) acciones endocrinas, como modulación de las se-
creciones de insulina, renina y hormonas hipofisarias; 6)
acciones sobre el SNC, como estimulación respiratoria y,
en el caso de algunos fármacos, aumento del estado de
vigilia y de la actividad psicomotora y redacción del ape-
tito, y por último, 7) acciones presinápticas que dan por
resultado inhibición o facilitación de la descarga de neuro-
transmisores como noradrenalina y acetilcolina. Desde el
punto de vista fisiológico, la acción inhibidora es más im-
portante que la acción excitadora. En los cuadros 6-1 y 6-
3 se resumen muchas de estas acciones y los receptores
que las median. No todos los fármacos simpaticomiméti-
cos manifiestan en el mismo grado cada uno de los tipos
de acción mencionados. Sin embargo, muchas de las dife-
rencias en sus efectos son sólo cuantitativas, y serían in-
necesariamente repetitivas las descripciones de los efec-
tos de cada compuesto. Por tanto, se describen en detalle
las propiedades farmacológicas de estos fármacos como
clase, con respecto al agente prototípico adrenalina.
La apreciación de las propiedades farmacológicas de las
sustancias que se describen en este capítulo depende, en
grado crítico, de los conocimientos acerca de la clasifica-
subtipos de receptores adrenérgicos (a, fi) (fig. 10-1). Esta
información se presenta en el capítulo 6.
Historia. Oliver y Schafer demostraron por primera vez en
1895, el efecto presor de los extractos suprarrenales. Abel de-
signó al principio activo adrenalina, en 1899, y lo sintetizaron
independientemente Stolz y Dakin (Haftung, 1931). En el capí-
tulo 6 se describen datos sobre los conocimientos acerca de la
adrenalina y la noradrenalina, como transmisores neurohumora-
les. Barger y Dale (1910) estudiaron la actividad farmacológica
de una gran serie de aminas sintéticas relacionadas con la adre-
nalina y que, por su acción, se denommaxonsimpaticomiméticas.
Este importante estudio estableció los requisitos estructurales
básicos para la actividad. Cuando más adelante se observó que
tanto la cocaína como la desnervación crónica de los órganos
efectores reducían las reacciones a la efedrina y a la tiramina,
pero intensificaban los efectos de la adrenalina, se puso de ma-
nifiesto que las diferencias entre las aminas simpaticomiméticas
no eran simplemente cuantitativas. Se sugirió que la adrenalina
tenía acción directa en la célula efectora, en tanto que efedrina y
tiramina mostraban un efecto indirecto al actuar en las termina-
ciones nerviosas. El descubrimiento de que la reserpina agota la
noradrenalina de los tejidos (Bertler y col., 1956) fue seguido de
pruebas de que la tiramina y algunas otras aminas simpaticomi-
méticas no actúan en los tejidos de animales que se han tratado
con reserpina; esto indicó también que actúan por liberación de
noradrenalina endógena (Burn y Rand, 1958).
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi-
dad de las aminas simpaticomiméticas. La /?-femleti lamina
(cuadro 10-1) se puede considerar como el compuesto origina-
rio de las aminas simpaticomiméticas y consiste en un anillo
benceno y una cadena lateral de etilamina. La estructura permite
que se efectúen sustituciones en el anillo aromático, los átomos
de carbono cí y j3, y el grupo ami.no terminal, para producir di-
versos compuestos con actividad simpaticomimética. Noradre-
nalina, adrenalina, dopamina, isoproterenol y algunos otros com-
puestos tienen grupos hidroxilo sustitutívos en las posiciones 3
y 4 del anillo benceno. Como el ómícron-dihidroxibenceno se
Hama también catecol, las aminas simpaticomiméticas con es-
tas sustituciones hidroxílicas en el anillo aromático se denomi-
nan catecolaminas.
 Capiculo 10 Catecoiaminas, fármacos simpaticomimétkos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 213

A a 1A a IB a ID
NH,

,¿ ?¡ jjj H ¡ij N H h * 1 T H H H H_H

-COOH
COOH

B a a
2B ^2C
2A NH,
-Sí J
•NH;
NH5
/~\ r\ r\ r\
I HHHHH HHHH\H "HHHHH^
W VJ

COOH COOH
COOH

c p. Pí ft
mm NH2 NH,
Hí^

¿M1MI/
^ \J
¿J)
COOH CZ ;OOH ^OOH

F/g. 70-/. Subtipos de receptores adrenérgicos.

Son tres los subtipos conocidos de cada una de las poblaciones de receptores a¡,a2y ^-adrenérgicos. Todos los subtipos de receptores /?-
adrenérgicos se relacionan con estimulación de la actividad de la adenilil ciclasa; asimismo, todos los subtipos de receptores e^-adrenérgicos
afectan a los mismos sistemas efectores, es decir, inhibición de la adenilil ciclasa, activación de los canales del K* operados por el receptor e
inhibición de los canales del Ca2t sensibles al voltaje. En contraste, hay pruebas de que las diferentes subpoblaciones de receptoresaradrenérgÍcos
se acoplan con diferentes sistemas efectores. Las letrasU1 indican sitios para la N-glucosilación. La línea aserrada indica el sitio para la tioacilación.

Son muchos los fármacos simpaticomiméticos de acción di-
recta que influyen en los receptores a y/?, pero entre los diver-
sos fármacos las tasas de actividad varían en un espectro conti-
nuo desde actividad a predominante (fenilefrina) hasta actividad
fi predominante (isoprotcrenol). A pesar de la multiplicidad de
los sitios de acción de las aminas simpaticomiméticas, es posi-
ble efectuar diversas generalizaciones (cuadro 10-1).
Separación del anillo aromático y el grupo amino. Con mu-
cho, la mayor actividad simpaticomimética se produce cuando
dos átomos de carbono separan al anillo del gmpo amino. Esta
regla se aplica, con pocas excepciones, a todos los tipos de ac-
ción.
Sustitución en el grupo amino. Los efectos de la sustitución
amino son más notables en las acciones de las catecolaminas
sobre los receptores a y/í. El incremento en el tamaño del susti-
tutivo alquilo incrementa la actividad del receptor fi (p. ej.,
isoproterenol). En general, la noradrenalina tiene una actividad
(32 bastante débil; ésta se incrementa en gran medida en la adre-
214 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

Cuadro 10-1. Estructuras químicas y aplicaciones clínicas principales de los fármacos simpaticomiméticos importantes!
5 6
Aplicaciones clínicas principales
\. CHr> i

NH
HI J^ r-CH — • Receptor a Receptor fi
3 2 A N P V B C U SNC, 0

Feniletilamina H H H
Adrenalina 3-OH.4-OH OH H CH, A, P, V B, C
Noradrenalina 3-OH.4-OH OH H H P
Dopamina 3-OH.4-OH H H H P
Dobutamina 3-OH,4-OH H H 1* C
Colterol 3-OH,4-OH OH H C(CH3)3 B
Etilnoradrenalina 3-OH.4-OH OH CH2CH3 H B
Isoproterenol 3-OH,4-OH OH H CH(CH ; ) 2 B, C
Isoetarina 3-OH,4-OH OH CH 2 H 3 CH(CH 3 ) 2 B
Metaproterenol 3-OH,5-OH OH H CH(CH 3 ) : B
Terbutalina 3-OH,5-OH OH H C(CH3)3 B, U
Metaraminol 3-OH OH CH3 H P
Fenilefrina 3-OH OH H CH 3 N, P
Tiramina 4-OH H H H
Hidroxianfetamina 4-OH H CH3 H
Ritodrina 4-OH OH CH3 2* U
Prenalterol 4-OH OHÍ H -CH(CH3)2 C
Metoxamina 2-OCH 3 ,5-OCH 3 OH CH3 H P
Albuterol 3-CH 2 OH,4-OH OH H C(CH 3 ) 3 B, U
Anfetamina H CH3 H SNC,0
Metanfetamina H CH, CH 3 SNC,0
Benzfetamina H CH3 3* 0
Efedrina OH CH3 CH3 N, P B, C
Fenilpropanolamina OH CH3 H N 0
Mefen termina H 4* CH3 N, P
Fen termina H 4* H 0
Fenfluramina 3-CF3 H CH3 C2H; 0
Propilhexedrina 5* H CHj CH3 N

Dietilpropión 6* 0
Fenmetrazina 7* 0
Fendimetrazina 8* 0
2 3 4
CH,

O"
CH,
-CH-(CH : ) ; -< -CH;-CH;-/r J / - ° H -N / v —c—
CH3

*
M2> ^—" 1 8
1
CH,

5 6 7
^O-CH, /0 -CH2
-CH CH;

O
CH
_C-CH-N-C;H, \ CH—NH/CH2 CH—N
O CH, C;H, 1 1 1
CH, CH, CH,

Actividad a Actividad fi
A = Reacciones alérgicas (incluye acción jí) B = Broncodilatadora SNC = Sistema nervioso central
N = Descongestión nasal C = Cardiaca 0 = Efecto anorético
P= Acción presora (puede incluir acción/?) U = Uterina
V = Otros tipos de vasoconstricción local (p, ej., en la
anestesia local)

* Los números que llevan asterisco se refieren a los sustitutivos numerados en las filas de abajo del cuadro; el sustitutivo 3 reemplaza al átomo de N, el 5
reemplaza al anillo fenil, y los sustitutivos 6, 7 y 8 están insertados directamente en el anillo fenil, y sustituyen a la cadena lateral etilamino.
t Las letras a y /} en la fórmula prototípica se refieren a las posiciones de los átomos de C en la cadena lateral etiiamina.
% El fenalterol tiene un Radical -OCH2- entre el anillo aromático y el átomo de carbono designado con la letra /? en la fórmula prototípica.
 Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpatícomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
nalina por la adición de un grupo metilo. Una excepción notable
es la fenilefrina, que tiene un sustitutivo N-metílico pero es un
agonista a-selectivo. Los compuestos/í2-selectivos requieren un
gran sustitutivo amino, pero dependen de otras sustituciones para
definir su selectividad por los receptores 02 más que por los 0¡.
En general, cuanto más es pequeña la sustitución en el grupo
amino, tanto mayor es la selectividad por la actividad a, aunque
la N-metilación incrementa la potencia de las aminas primarias.
Por tanto, la actividad a es máxima en el caso de la adrenalina,
menor en el caso de la noradrenalina y casi nula en el del
isoproterenol.
Sustitución del núcleo aromático. Las actividades» y0 máxi-
mas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las posi-
ciones 3 y 4. Cuando faltan uno o ambos grupos, sin ninguna
otra sustitución aromática, se reduce la potencia global. La feni-
lefrina es, por tanto, menos potente que la adrenalina a nivel de
los receptores tanto a como 0, y carece casi por completo de
actividad 02- Los estudios del receptor /f-adrenérgico sugieren
que los grupos hidroxilo sobre los residuos de serina 204 y 207
forman, tal vez, enlaces de hidrógeno con los grupos catecol
hidroxilo en las posiciones 3 y 4, respectivamente (Strader y
col., 1989). Se tiene además la impresión de que el aspartato
113 es un punto de interacción electrostática con el grupo amino
sobre el ligando. Como las serinas se encuentran en la quinta
región de amplitud de membrana y el aspartato en la tercera (cap.
6), es probable que las catecolaminas se fijen en paralelo al pla-
no de la membrana, con formación de un puente entre las dos
amplitudes de membrana. Sin embargo, los modelos que contie-
nen receptores de dopamina sugieren posibilidades distintas
(Hutchins, 1994).
Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al re-
ceptor 02 selectividad por los compuestos con grandes sustituti-
vos amino. Así, metaproterenol, terbutalina y compuestos simi-
lares relajan la musculatura bronquial en los pacientes asmáticos,
pero generan una estimulación cardiaca menos directa que los
agentes no selectivos. La reacción a sustancias que no son cate-
colaminas depende, en parte, de su habilidad para liberar nora-
drenalina desde sus sitios de almacenamiento. Estos compues-
tos producen, por tanto, efectos mediados principalmente por
receptores a y 0¡, puesto que la noradrenalina es un agonista/í2
débil. Las feniletilaminas que carecen de grupos hidroxilo sobre
el anillo y el grupo hidroxilo 0 en la cadena lateral, actúan casi
exclusivamente por producción de descaiga de noradrenalina
desde las terminaciones nerviosas adrenérgicas.
Como la sustitución de grupos polares sobre la estructura de
la feniletilamina vuelve menos lipófilos a los compuestos resul-
tantes, los compuestos no sustituidos, o sustituidos por alquilo,
cruzan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad y tienen
actividad más central. Por consiguiente, efedrina, anfetamína y
metanfetamina manifiestan actividad considerable sobre el SNC.
Además, como se señaló, la ausencia de grupos hidroxilo pola-
res da por resultado pérdida de la actividad simpaticomimética
directa.
La acción de las catecolaminas es apenas breve y resultan in-
eficaces cuando se administran por vía oral porque se inactivan
con rapidez en ía mucosa intestrnaí y en e/ hígado antes de aí-
canzar la circulación general (cap. 6). Los compuestos sin uno
o dos sustitutivos hidroxilo no son influidos por la catecol-O-
metil transferasa (COMT), y se intensifica su eficacia por vía
oral y la duración de su actividad.
215
Grupos distintos a los hidroxilos se han incluido como susti-
tutivos en el anillo aromático. En general, a nivel de los recepto-
res a se reduce la potencia y es mínima la actividad sobre los
receptores 0; los compuestos pueden bloquear incluso a los re-
ceptores 0. Por ejemplo, la metoxamina, que tiene sustitutivos
íhetoxílicos en las posiciones 2 y 5, posee actividad estimulante
a muy selectiva y, grandes dosis, bloquea a los receptores 0. El
albuterol, agonista ^-selectivo, tiene un sustitutivo en la posi-
ción 3 y es una excepción importante a la regla general de acti-
vidad baja sobre los receptores 0. La estructura del albuterol es
la siguiente:
CH2OH
HO-a^jVcHOHCH 2 NHC(CH 3 ) 3
ALBUTEROL
Sustitución sobre el átomo de carbono a. Esta sustitución blo-
quea la oxidación por la monoaminooxidasa (MAO) y prolonga
en gran medida lo que dura la acción de las no catecolaminas
porque su degradación depende, en gran medida, de la acción de
la MAO. Por tanto, la duración del efecto de fármacos como
efedrina o anfetamina se mide en horas, más que en minutos.
Asimismo, los compuestos con un sustitutivo a metílico persis-
ten en la terminación nerviosa, y es más probable que descar-
guen noradrenalina desde los sitios de almacenamiento de ésta.
Fármacos como el metaraminol manifiestan un grado mayor de
actividad simpaticomimética indirecta.
Sustitución en el carbono 0. La inclusión de un grupo hidroxilo
como sustitutivo en el carbono 0, por lo general disminuye las
acciones del agente en el SNC, sobre todo por la menor solubili-
dad en lípidos de los compuestos de esta clase. Sin embargo,
esta sustitución incrementa en gran medida la actividad agonista
a nivel de los receptores tanto a como 0. Aunque la efedrina es
menos potente que ía metanfetamina como estímufante central,
es más poderosa para dilatar los bronquiolos e incrementar la
presión arterial y la frecuencia cardiaca.
Isomerismo óptico. La sustitución en los carbonos a 0 0 pro-
duce isómeros ópticos. La sustitución levorrotatoria en el car-
bono/? confiere una actividad periférica mayor, de modo que la
/-adrenalina y la /-noradrenalina naturales tienen una potencia 10
veces mayor de la de su ¿/-isómeros naturales como mínimo. La
sustitución dextrorrotatoria en el carbono a suele dar por resulta-
do un compuesto más potente. La (/-anfetamina es más potente
que la /-anfetamina en su actividad central, pero no en su activi-
dad periférica.
Bases fisiológicas de la función del receptor adrenér-
gico. Un factor importante en la reacción de cualquier
célula u órgano a las aminas simpaticomiméticas es la den-
sidad y la proporción de receptores adrenérgicos a y 0 que
contienen. Por ejemplo, la noradrenalina muestra una ha-
bilidad relativamente pequeña para incrementar el flujo
de aire bronquial, puesto que los receptores en el músculo
Uso de los bronquios son principalmente del subtipo 02.
En contraste, el isoproterenol y la adrenalina son bronco-
dilatadores potentes. Los vasos sanguíneos cutáneos ex-
216 Sección li Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
presan receptores a casi de manera exclusiva; por tanto,
noradrenalina y adrenalina producen constricción de estos
vasos, en tanto que el isoproterenol tiene poco efecto en
ellos. El músculo liso de los vasos sanguíneos que riegan
al músculo estriado tiene receptores tanto fi2 como a; la
activación de los receptores {$2 produce vasodilatación, y
la estimulación de los receptores a, constricción de estos
vasos. En ellos, la concentración umbral para la activa-
ción de los receptoresfí2 por la adrenalina es menor que en
los receptores «, pero cuando ambos tipos de receptores
se activan a concentraciones altas de adrenalina, predomi-
na la reacción de los receptores a. Las concentraciones
fisiológicas de adrenalina generan vasodilatación de ma-
nera primordial.
La reacción final de un órgano blanco a las aminas
simpaticomiméticas depende no sólo de los efectos direc-
tos de los compuestos, sino también de los ajustes homeos-
táticos reflejos del organismo. Uno de los efectos más so-
bresalientes de muchas aminas simpaticomiméticas es el
incremento de la presión arterial producido por estimula-
ción de los receptores a vasculares. Esta estimulación des-
encadena reflejos compensatorios mediados por el sistema
barorreceptor aórtico carotídeo. En consecuencia, dismi-
nuye el tono simpático y se incrementa el tono vagal. Cada
una de estas reacciones disminuye la frecuencia cardiaca.
Este efecto reflejo tiene*importancia especial en el caso de
los fármacos que tienen poca habilidad para la activación
directa de los receptores /?-adrenérgícos.
Fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta.
Durante muchos años se supuso que las aminas simpatico-
miméticas generaban sus efectos por acción directa en los
receptores adrenérgicos. Sin embargo, este criterio se di-
sipó al descubrirse que las acciones de la tiramina y otras
muchas sustancias no catecolamínicas se reducían o abo-
lían después de desnervación posganglionar crónica o tra-
tamiento con cocaína o reserpina. En estas circunstancias,
solían intensificarse los efectos de la adrenalina, en espe-
cial de la noradrenalina, administradas de manera exóge-
na. Estas observaciones sirvieron de base al concepto de
que la tiramina y aminas relacionadas actúan de manera
indirecta, después de su captación en la terminación ner-
viosa adrenérgica, al desplazar a la noradrenalina desde
sus sitios de almacenamiento en las vesículas sinápticas o
desde los sitios extravesiculares de fijación. En consecuen-
cia, la noradrenalina podría salir de la terminación nervio-
sa adrenérgica e interactuar con receptores para producir
efectos simpaticomiméticos. El agotamiento de la reserva
tisular de catecolaminas que ocurre después del tratamiento
con reserpina o la degeneración de las terminaciones ner-
viosas adrenérgicas, explicaría la falta de efecto de la
tiramina en estas circunstancias. En presencia de cocaína,
se inhibe el sistema de transporte neuronal de alta afinidad
para las catecolaminas y algunos congéneres de éstas, y la
tiramina y las aminas relacionadas no pueden entrar en la
terminación nerviosa adrenérgica. De esta manera, la co-
caína inhibe las acciones de las aminas simpaticomiméticas
de acción indirecta, a la vez que potencia los efectos de
los compuestos de acción directa que este sistema de trans-
porte elimina en condiciones normales desde el surco
sináptico (cap. 6).
Para valorar la proporción de acciones directas e indi-
rectas de una amina simpaticomimética, el procedimiento
experimental más usual consiste en comparar las curvas
de dosis y reacción para el compuestos sobre un tejido blan-
co particular, antes y después del tratamiento con reserpi-
na (Trendelenburg, 1972). Los fármacos cuyas acciones
quedan esencialmente inalteradas después del tratamien-
to, como la reserpina, se clasifican como aminas simpáti-
cas de acción directa (p. ej., noradrenalina, fenilefrina),
en tanto que se denominan de acción indirecta aquéllas
cuyas acciones quedan abolidas (p. e/., tiramina). Muchos
fármacos manifiestan algún grado de actividad simpati-
comimética residual después de la administración de re-
serpina, pero se requieren dosis más altas de estas aminas
para producir efectos equivalentes. Estas se especifican
como aminas simpaticomiméticas de acción mixta; es de-
cir, tienen acciones tanto directas como indirectas. La pro-
porción entre efectos directos e indirectos puede variar
considerablemente entre los diferentes tejidos y especies.
Como las acciones de la noradrenalina son más nota-
bles en los receptores a y/í, que en los/í 2 , muchas sustan-
cias no catecolamínicas que descargan noradrenalina
tienen predominantemente efectos mediados por los re-
ceptores a y efectos cardiacos. Sin embargo, algunas sus-
tancias no catecolamínicas con acciones tanto directas
como indirectas en los receptores adrenérgicos manifies-
tan actividad/32 importante, y se aplican en clínica a causa
de tales acciones. Por tanto, la efedrina, aunque depen-
diente de la liberación de noradrenalina para que ocurran
algunos de sus efectos, alivia el broncospasmo por su ac-
ción en los receptores/f2 del músculo bronquial, efecto que
no se observa con la noradrenalina. Debe recordarse, ade-
más, que algunas sustancias no catecolamínicas, como la
fenilefrina, actúan de manera primordial y directa en las
células efectoras. Por ello, resulta imposible predecir con
precisión las acciones características de las sustancias que
no son catecolaminas simplemente con base en que pue-
den provocar liberación de por lo menos algo de noradre-
nalina.
Concepto del f%lso transmisor. Como ya se indicó, las ami-
nas de acción indirecta se captan en las terminaciones nerviosas
adrenérgicas y en las vesículas de almacenamiento, sitios donde
restituyen a la noradrenalina en el complejo de almacenamien-
to. Las feniletilaminas que carecen de grupo /í-hidroxilo se re-
tienen mal en estos sitios, pero las feniletilaminas/J-hidroxiladas
son compuestos que se hidroxilan a continuación en la vesícula
sináptica por acción de la /í-hidroxilasa de la dopamina, y se
retienen en dicha vesícula durante periodos relativamente pro-
longados. Estas sustancias pueden generar disminución persis-
 Capitula ¡Ü Caíecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrencrgicos
tente del contenido de noradrenalina en sitios donde es crítica
la función. Al parecer cuando se estimula el nervio se libera
por exocitosis el contenido de un número relativamente cons-
tante de vesículas sinápticas. Si estas vesículas contienen fe-
niletilaminas, que son mucho menos potentes que la noradrena-
lina, disminuirá la activación de los receptores adrenérgicos
posináp ticos.
Esta hipótesis, llamada concepto del falso transmisor, es una
posible explicación de algunos de los efectos de los inhibidores
de la MAO. En condiciones normales, las feniletilaminas se sin-
tetizan en el tubo digestivo, por acción de la tirosindescarboxilasa
bacteriana. La tiramina formada de esta manera suele desami-
narse de manera oxidativa en el tubo digestivo y el hígado, y la
amina no llega a la circulación general en concentraciones im-
portantes. Sin embargo, cuando se administra un inhibidor de la
MAO, la tiramina se puede absorber por vía general y transpor-
tarse hacia las terminaciones nerviosas adrenérgicas, sitios en
los que se impide de nuevo su catabolismo, a causa de la inhibi-
ción de la MAO a este nivel; por tanto, se ¿í-hidroxila en octopa-
mina y en esa forma se almacena en las vesículas. En conse-
cuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual, y la
estimulación de la terminación nerviosa da por resultado des-
carga de una cantidad relativamente pequeña de noradrenalina,
junto con una fracción de la octopamina. Esta última amina tie-
ne una habilidad relativamente pequeña para activar a los recep-
tores a o /?-adrenérgicos. Por tanto, la administración prolonga-
da de inhibidores de la MAO produce un trastorno funcional
paralelo de la transmisión simpática.
A pesar de este trastorno funcional, los pacientes que han re-
cibido inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas
graves si ingieren queso, cerveza o vino rojo. Estos y los ali-
mentos relacionados, que se producen por fermentación, contie-
nen una gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras
fenileti laminas. Cuando se inhiben las MAO gastrointestinal y
hepática, la gran cantidad de tiramina que se ingiere se absorbe
con rapidez y llega a la circulación general a concentración alta,
Ocurre a veces una descarga masiva y precipitada de noradrena-
lina, con hipertensión consecutiva, que puede ser de gravedad
suficiente para producir infarto del miocardio o accidente apo-
plético.
CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
Adrenalina
La adrenalina, es un estimulante poderoso de los recepto-
res tanto a como ¿?-adrenérgicos, por lo cual son comple-
jos sus efectos en los órganos blanco. Después de la in-
yección de adrenalina, se observa la mayor parte de las
reacciones que se señalan en el cuadro 6-1, aunque la ma-
nifestación de sudación, piloerección y midriasis depende
del estado fisiológico del sujeto. Destacan en particular
los efectos en corazón y músculo liso vascular y de otras
clases.
Presión arterial. La adrenalina es uno de los fármacos
vasopresores más potentes que se conocen. Si se adminis-
217
tra con rapidez una dosis farmacológica por vía intraveno-
sa, desencadenará un efecto característico en la presión
arterial, que se incrementa con rapidez hasta un máximo
que es proporcional a la dosis. El mecanismo de incre-
mento de la presión arterial causado por la adrenalina es
triple: 1) estimulación miocárdica directa, que incrementa
la tuerza de la contracción ventrícular (acción inotrópica
positiva); 2) aumento de la frecuencia cardiaca (acción
cronotrópica positiva), y 3) vasoconstricción de muchos
lechos vasculares, sobre todo de los vasos precapilares de
resistencia de piel, mucosas y riñon, junto con constric-
ción notable de las venas. La frecuencia del pulso, al prin-
cipio aumentada, puede disminuir en grado notable a nivel
del incremento de la presión arterial mediante descarga
vagal compensatoria. Dosis pequeñas de adrenalina (0.1
/íg/kg) pueden hacer que disminuya la presión arterial. El
efecto depresor de las dosis pequeñas y la reacción bifásica
con dosis mayores se deben a mayor sensibilidad de los
receptores /?2 vasodilatadores a la adrenalina, que de
los receptores a constrictores.
Los efectos son un tanto distintos cuando el fármaco se
administra por venoclisís lenta o en inyección subcutánea.
La absorción de adrenalina después de la inyección es lenta,
a causa de su acción vasoconstrictora local; los efectos de
dosis de hasta 0.5 a 1.5 mg se pueden duplicar mediante
administración por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 ¡i%¡
min. Hay incremento moderado de la presión sistólica por
aumento de la fuerza contráctil del corazón y del gasto
cardiaco (fig. 10-2). Disminuye la resistencia periférica
por una acción dominante en los receptores fi2 de los vasos
en el músculo estriado, sitio en el que se fomenta el flujo
sanguíneo; por consecuencia, suele disminuir la presión
arterial diastólica. Como la presión arterial media no se
incrementa en gran medida, como regla, los reflejos baro-
receptores compensadores no antagonizan en grado apre-
ciable las acciones cardiacas directas. Frecuencia cardia-
ca, gasto cardiaco, volumen por contracción y trabajo del
ventrículo izquierdo por latido se incrementan como re-
sultado de estimulación cardiaca directa y aumento del
retorno venoso hacia el corazón, que se manifiesta en un
incremento de la presión auricular derecha. A tasas leve-
mente mayores de administración intravenosa, pueden no
ocurrir cambios o, si acaso, habrá uno leve en la resisten-
cia periférica y la presión diastólica, según dosis y tasa
resultante de reacciones a en relación con las reacciones /?
en los diversos lechos vasculares; pueden entrar en juego
también reflejos compensadores. En el cuadro 10-2 y en la
figura 10-2 se comparan los detalles de los efectos de la
administración de solución intravenosa de adrenalina, no-
radrenalina e isoproterenol en el ser humano.
Efectos vasculares. La acción vascular principal de la
adrenalina se genera en las arteriolas más pequeñas y en
los esfínteres precapilares, aunque reaccionan también al
fármaco las venas y grandes arterias. Reaccionan de ma-
218 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y ncuroefectoras

Noradrenalina Adrenalina isoproterenol

FRECUENCIA^..
DEL PULSO J .1 V J
(min) 50 3
180
-r í I

PRESIÓN
ARTERIAL 120
(mm Hg)
60
iüiiiiiiq¡uj
^ ^MIIIIGJ
! S !
I0ng/min 10ng/min ' 10ug/m¡n

RESISTENCIA
PERIFÉRICA
y lV_T
15 0 15 15
TIEMPO
(min)

Fig. 10-2. Efectos de la administración intravenosa de soluciones de noradrenalina, adrenalina o isoproterenol en el ser humano. (Con autori-
zación de Allwood et ai, 1963.)

Cuadro 10-2. Comparación de ios efectos de la administración de
solución intravenosa de adrenalina y noradrenalina en el ser
humano*
Efectos
Cardiacos
Frecuencia cardiaca
Volumen por contracción
Gasto cardiaco
Arritmias
Flujo sanguíneo coronario
Presión arterial
Arterial sistólica
Arterial media
Arterial diastólica
Pulmonar media
Circulación periférica
Resistencia periférica total
Flujo sanguíneo cerebral
Flujo sanguíneo muscular
Flujo sanguíneo cutáneo
Flujo sanguíneo renal
Flujo sanguíneo esplácnico
Efectos metabólicos
Consumo de oxígeno
Glucosa sanguínea
Acido láctico sanguíneo
Reacción eosinopénica
Sistema nervioso central
Respiración
Sensaciones subjetivas
*0.1 a0.4^g/kg/min.
Abreviaturas: + = aumento; 0 = sin cambios; - = disminución; f = des-
pués de la atropina, +.
FUENTE: Tomado de Goldenberg et al-, 1950. Cortesía de Archives of
lnternal Medicine.
ñera diferente diversos lechos vasculares, lo cual da por
resultado redistribución importante del flujo sanguíneo.
La adrenalina inyectada disminuye en grado notable el
Adrenalina Noradrenalina flujo sanguíneo cutáneo, con constricción de los vasos
precapilares y pequeñas vénulas. La vasoconstricción cu-
tánea explica la disminución notable del flujo sanguíneo
\ -t en manos y pies. La "poscongestión" de las mucosas des-
++ ++
+++ 0,- pués de la vasoconstricción al aplicar adrenalina local se
+• + + •+- ++++ debe, probablemente, a los cambios de la reactividad vas-
++ + + cular resultantes de hipoxia tisular más que de actividad
de los receptores /í del fármaco en los vasos de las muco-
+++ ++ +
+ + +
sas.
+,o,- + + En el ser humano, las dosis terapéuticas incrementan el
++ + + flujo sanguíneo del músculo estriado. Esto se debe, en parte,
a una acción vasodilatadora poderosa en los receptores/J2,
- + + que sólo se contrarresta en forma parcial por una acción
+ 0-
+++ 0,-
vasoconstrictora en los receptores a que se encuentran tam-
-- --
bién en el lecho vascular. Si se administra un bloqueador
- - a-adrenérgico, será más pronunciada la vasodilatación en
+++ o,+ el músculo, disminuirá la resistencia periférica total, y su-
cederá lo mismo con la presión arterial media (inver-
+ + o,+
+++
sión de la adrenalina). Después de utilizar un antagonista
o,+
+++ o,+
/?-adrenérgico no selectivo, sólo sobreviene vasoconstric-
+ 0 ción y la administración de adrenalina conlleva un efecto
presor considerable. La adrenalina no desencadena este
+ + incremento notable de la presión arterial en presencia de
+ +
un antagonista /?rselectivo.
El efecto de la adrenalina en la circulación general se relacio-
na con la presión arterial sistémica. A las dosis terapéuticas or-
dinarias, el fármaco'carece de acción constrictora importante en
las arteríolas cerebrales; se incrementa el flujo sanguíneo cere-
 Capítulo ¡O Catccolaminas, fármacos simpaticomiméticosy antagonistas dv los receptores adrcncrgicns
bral y no cambia la resistencia vascular cerebral. Es una ventaja
fisiológica que la circulación cerebral no entre en constricción
ante el estrés. De hecho, los mecanismos autorreguladores tien-
den a limitar el incremento del flujo sanguíneo cerebral produci-
do por el aumento de la presión arterial.
Las dosis de adrenalina que tienen poco efecto en la presión
arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia
vascular renal, y reducen el flujo sanguíneo renal hasta 40%.
Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al
aumento de la resistencia. Como la filtración glomerular sólo se
altera en un grado leve y variable, la fracción de filtración se
incrementa de manera sostenida. Disminuye la excreción de Na*,
K+ y C1-; puede aumentar, disminuir o quedar sin cambio el vo-
lumen urinario. Las capacidades de resorción-^ excreción tu-
bular máximas persisten sin cambios. Aumenta la secreción de
renina a causa de una acción directa de la adrenalina en los re-
ceptores /?) en el aparato yuxtaglomerular.
Las presiones pulmonares arterial y venosa se incrementan.
Aunque se produce vasoconstricción pulmonar directa, es dudo-
so que la redistribución de sangre desde la circulación general
hacia la pulmonar, a causa de constricción de la musculatura
más poderosa de las grandes venas generales, desempeñe una
función importante en el incremento de la presión pulmonar. Las
concentraciones muy altas de adrenalina pueden generar edema
pulmonar precipitado por aumento de la presión de filtración
capilar pulmonar y, posiblemente, por capilares que presentan
"fugas".
La adrenalina, lo mismo que la estimulación simpática car-
diaca, incrementa el flujo sanguíneo coronario. Este aumento se
produce incluso con dosis que no incrementan la presión arterial
aórtica, y es resultado de dos factores. El primero es el aumento
de la duración relativa de la diástole a frecuencias cardiacas más
altas {véase más adelante); esto queda superado en parte por la
disminución del flujo sanguíneo durante la sístole, a causa de la
contracción más forzada del miocardio circundante y del aumento
de la compresión mecánica de los vasos coronarios. El flujo in-
crementado durante la diástole aumenta en mayor medida aun si
se eleva la presión aórtica con adrenalina y, en consecuencia,
puede aumentar el flujo coronario total. El segundo factor es un
efecto dilatador metabólico, resultante del incremento de la fuerza
de contracción y del consumo miocárdico de oxígeno, por los
efectos directos de la adrenalina en los miocitos cardiacos. Esta
vasodilatación es mediada en parte por la adenosina que se des-
carga desde los miocitos cardiacos (Berne y col., 1983), y supe-
ra al efecto vasoconstrictor directo de la adrenalina resultante de
la activación de los receptores a en los vasos coronarios.
Efectos cardiacos. La adrenalina es un estimulante car-
diaco poderoso. Tiene acción directa en los receptores /í,
predominantes del miocardio y de las células del marca-
paso y los tejidos de conducción; se encuentran también
receptores fi 2 y ce en el corazón, aunque existen diferen-
cias considerables entre las especies. Aumenta la frecuen-
cia cardiaca, y a m e n u d o se trastorna el ritmo. La sístole
cardiaca es m á s breve y poderosa, se fomenta el gasto car-
diaco y aumentan en grado notable el trabajo del corazón
y su consumo de oxígeno. Disminuye la eficacia cardiaca
(trabajo efectuado en relación con el consumo de oxíge-
no). Las reacciones directas a la adrenalina incluyen in-
219
crementos de la fuerza contráctil, aumento más rápido de
la tensión isométrica, mayor rapidez de relajación, menor
tiempo para alcanzar la tensión máxima, mayor excitabili-
dad, frecuencia más alta en el latido espontáneo, e induc-
ción de automatismo en las regiones especializadas del
corazón.
Al acelerar el ritmo cardiaco, la adrenalina acorta de manera
preferencial la sístole, de modo que no suele reducirse la dura-
ción de la diástole. De hecho, la activación de los receptores /S
incrementa la rapidez de relajación del músculo ventricular. La
adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca al apresurar la
despolarización lenta de las células nodales SA que ocurre du-
rante la diástole, es decir, durante la fase 4 del potencial de ac-
ción (cap. 35). Por tanto, el potencial transmembrana de las cé-
lulas del marcapaso se incrementa con mayor rapidez hasta el
nivel umbral al cual se inicia el potencial de acción. Se incre-
mentan también la amplitud del potencial de acción y la tasa
máxima de despolarización (fase 0). Suele presentarse un cam-
bio en la localización del marcapaso dentro del nodo SA, a cau-
sa de activación de células latentes del marcapaso. En las fibras
de Purkinje, la adrenalina acelera, además, la despolarización
diastóüca, y puede producir activación de células latentes del
marcapaso. Estos cambios no se producen en las fibras de múscu-
lo auricular y ventricular, en las que la adrenalina tiene poco
efecto en el potencial de membrana estable de fase 4 después de
la repolarización. Si se administran grandes dosis de adrenalina,
habrá extrasístoles ventriculares que pueden anunciar arritmias
ventriculares más graves. Esto casi nunca se observa con las
dosis ordinarias en el ser humano, pero la descarga de adrenali-
na endógena cuando el corazón se ha sensibilizado a esta acción
de la misma por algunos anestésicos, o en los casos de infarto
del miocardio, puede precipitar extrasístoles ventriculares, ta-
quicardia o incluso fibrilación. No está claro el mecanismo de
inducción de estas arritmias cardiacas. Sin embargo, los agentes
de bloqueo tr-adrenérgico protegen al corazón contra las irregu-
laridades cardiacas inducidas por la adrenalina durante la anes-
tesia; la protección se debe, en parte, a prevención del aumento
de la presión arterial (que sensibiliza al miocardio a los ritmos
ectópicos inducidos por la adrenalina).
Algunos efectos de la adrenalina en los tejidos cardiacos son,
en gran medida, secundarios al incremento de la frecuencia car-
diaca, y son pequeños o no sostenidos cuando se conserva cons-
tante esta frecuencia. Por ejemplo, será pequeño el efecto de la
adrenalina en la repolarización del músculo auricular, las fibras
de Purkinje o el músculo ventricular, si se conserva sin cambios
la frecuencia cardiaca. Cuando ésta aumenta, la duración del po-
tencial de acción se acorta de manera sostenida y disminuye de
manera correspondiente el periodo refractario.
La conducción a través del sistema de Purkinje depende del
nivel del potencial de la membrana en el momento de la excita-
ción. La reducción excesiva de este potencial origina trastornos
de la conducción, que varían desde conducción lenta hasta blo-
queo completo. La adrenalina suele incrementar el potencial de
la membrana y mejora la conducción por las fibras de Purkinje,
que se han despolarizado de manera excesiva.
En condiciones normales, este fármaco acorta el periodo re-
fractario del nodo AV humano, aunque pueden prolongarlo de
manera indirecta las dosis que vuelven lento el ritmo cardiaco
220 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
por medio de descarga vagal refleja. La adrenalina disminuye
también el grado de bloqueo AV ocasionado por enfermedad,
efectos de fármacos o estimulación vagal. Tienden a producirse
arritmias supraventricuíares a causa de la combinación de adre-
nalina y estimulación colinérgica. La depresión de la frecuencia
sinusal y de la conducción AV por la descarga vagal contribuye,
probablemente, a las arritmias ventriculares inducidas por la
adrenalina, puesto que confieren cierta protección los diversos
fármacos que bloquean el efecto vagal. Los agentes de bloqueo
/5-adrenérgico, como propranolol, antagonizan eficazmente la
acción de la adrenalina para intensificar el automatismo cardia-
co y su acción en la producción de arritmias. Sin embargo, exis-
ten receptores a \ en la mayor parte de las regiones cardiacas, y
su activación prolonga al periodo refractario y refuerza las con-
tracciones miocárdicas.
Se han observado arritmias cardiacas después de la adminis-
tración intravenosa inadvertida de dosis subcutáneas convencio-
nales de adrenalina. Pueden surgir extrasístoles ventriculares, se-
guidas de taquicardia ventricular multifocal o de fibrilación
ventricular. También hay peligro de que ocurra edema pulmonar.
La adrenalina disminuye la amplitud de la onda T del electro-
cardiograma (ECG) en personas normales. En animales que re-
ciben dosis relativamente mayores, se observan efectos adicio-
nales en la onda T y el segmento S-T. Después de disminuir en
amplitud, la onda T se puede volver bifásica, y el segmento S-T
desviarse hacia arriba o abajo de la línea isoeléctrica. Estos cam-
bios en el segmento S-T son semejantes a los observados en los
pacientes con angina de pecho durante las crisis de dolor espon-
táneas o inducidas por la adrenalina. Por ello, estos cambios eléc-
tricos se han atribuido a isquemia miocárdica. Además, al igual
que las otras catecolaminas, la adrenalina puede causar muerte
celular miocárdica, en particular después de su administración
en solución intravenosa.
Efectos en músculo liso. Los efectos de la adrenalina
en el músculo liso de diferentes órganos y sistemas depen-
den del tipo de receptor adrenérgico en cada tipo de múscu-
lo (cuadro 6-1). En general, la adrenalina relaja al múscu-
lo liso gastrointestinal. Este efecto se debe a la activación
de los receptores tanto a como /f-adrenérgicos. Se redu-
cen tono intestinal y frecuencia y amplitud de las contrac-
ciones espontáneas. El estómago suele relajarse y se con-
traen los esfínteres pilórico e ileocecal, pero estos efectos
dependen del tono preexistente del músculo. SÍ el tono era
alto antes de la administración, la adrenalina producirá
relajación del mismo; si era bajo, lo contraerá.
Las reacciones del músculo uterino a la adrenalina va-
rían según la especie, la fase del ciclo sexual, el estado de
gestación y la dosis administrada. Esta hormona contrae a
las tiras de músculo liso del útero humano gestante o no
gestante in vitro, por interacción con los receptores a. Sin
embargo, difieren los efectos de la adrenalina en el útero
humano in situ. Durante el último mes del embarazo, y en
el momento del parto, la adrenalina inhibe el tono y las
contracciones del útero. Se han empleado agonistas /^-se-
lectivos, como ritodrina o terbutalina, para retrasar el tra-
bajo de parto prematuro, aunque su eficacia es limitada
(cap. 39).
La adrenalina relaja al músculo detrusor de la vejiga
como resultado de activación de los receptores /í, y con-
trae a los músculos del trígono y del esfínter a causa de
su actividad agonista a. Esto puede dar por resultado
pujo urinario y contribuir a la retención de orina en la ve-
jiga-
Efectos respiratorios. La adrenalina afecta a la respira-
ción, primordiaímente por relajación del músculo bron-
quial. Ejerce una acción broncodilatadora potente, que se
vuelve más evidente cuando el músculo bronquial se con-
trae a causa de enfermedad, como sucede en el asma bron-
quial; asimismo, tiene un efecto terapéutico notorio como
antagonista fisiológico de sustancias que originan bronco-
constricción.
Los efectos beneficiosos de la adrenalina en el asma se pueden
originar también por inhibición de la descarga de mediadores
inflamatorios desde los mastocitos inducida por antígenos, y en
menor grado por disminución de las secreciones bronquiales y
la congestión dentro de la mucosa. La inhibición de la secreción
del mastocito es mediada por receptores/52-adrenérgicos, en tanto
que los efectos en la mucosa lo son por los receptores a (cap.
28).
Efectos en el sistema nervioso central. Dada la incapacidad
de este compuesto bastante polar para entrar en el SNC, a dosis
terapéuticas la adrenalina no es un estimulante poderoso del
mismo. Aunque puede producir inquietud, aprensión, cefalalgia
y temblor en muchas personas, estos efectos podrían ser, en par-
te, secundarios a los efectos que tiene en el aparato cardiovascu-
lar, los músculos estriados y el metabolismo intermediario; esto
es, estos fenómenos pueden resultar de manifestaciones somá-
ticas de ansiedad.
Efectos metabólicos. La adrenalina tiene diversas in-
fluencias importantes en los procesos metabólicos. Incre-
menta las concentraciones de glucosa y lactato en sangre
por medio de los mecanismos descritos en el capítulo 6.
Se inhibe la secreción de insulina por medio de una inte-
racción con los receptores a2, y se intensifica por activa-
ción de los receptores (52\ el efecto predominante observa-
do con la adrenalina es de inhibición. Se intensifica la
secreción de glucagon por una acción en los receptores ¡3
de las células a de los islotes pancreáticos. La adrenalina
disminuye también la captación de glucosa por los tejidos
periféricos, en parte al menos por sus efectos en la secre-
ción de insulina. Es infrecuente que sobrevenga glucosuria.
En la mayor parte de los tejidos y en casi todas las espe-
cies, el efecto de la adrenalina de estimular la glucogenó-
lisis abarca a los receptores ¡3 (cap. 6). •
La adrenalina aumenta la concentración de ácidos
grasos libres en la sangre al estimular a los receptores fi de
los adipocitos. El resultado es activación de la lipasa
de los triglicéridos, que acelera el desdoblamiento de és-
tos para formar ácidos grasos libres y glicerol. La acción
 Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpalicomiméticos v antagonistas de los receptores adrenérgicos
calorígena de la adrenalina (incremento del metabolismo)
se manifiesta en el ser humano por un aumento de 20 a
30% del consumo de oxígeno después de administrar las
dosis ordinarias. Este efecto se debe principalmente a in-
cremento del desdoblamiento de los triglicéridos en el te-
jido adiposo pardo, que produce un aumento en el sustrato
oxidable (cap. 6).
Efectos diversos. La adrenalina reduce el volumen plasmáti-
co circulante a causa de pérdida de líquido libre de proteínas
hacia el espacio extracelular y, por tanto, incrementa las con-
centraciones eritrocíticas y plasmáticas de proteínas. Sin em-
bargo, las dosis ordinarias de esta hormona no alteran en grado
importante el volumen plasmático o el volumen de eritrocitos
concentrados en condiciones normales, aunque se informa que
estas dosis ejercen efectos variables en choque, hemorragia, hi-
potensión y anestesia. La adrenalina aumenta la cifra total de
leucocitos, pero produce eosinopenia. Se sabe desde hace mu-
cho tiempo que la adrenalina apresura la coagulación de la san-
gre en animales y seres humanos, efecto que al parecer se debe a
incremento de la actividad del factor V.
Los efectos de la adrenalina en las glándulas secretoras no
son notables; en la mayor parte de las glándulas suele inhibirse
la secreción, en parte por reducción del flujo sanguíneo produci-
da por la vasoconstricción. Estimula la producción de lágrimas
y una secreción mucosa escasa en las glándulas salivales. La
sudación y la actividad püomotora son mínimas después de la
aplicación sistémica de adrenalina, pero se producen después de
la inyección intradérmica de soluciones muy diluidas de adrena-
lina o noradrenalina. Los agentes de bloqueo a.inhiben estos
efectos.
Se observa con facilidad midriasis durante la estimulación sim-
pática fisiológica, pero no cuando se instila adrenalina en el saco
conjuntival del ojo normal. Sin embargo, la presión infraocular
suele disminuir desde íos niveles normales y en caso de glauco-
ma de ángulo amplio o abierto; no está claro el mecanismo de
este efecto, pero es probable que ocurra tanto una reducción de
la producción de humor acuoso a causa de vasoconstricción,
como un incremento de la salida del mismo (cap. 65).
Aunque la adrenalina no excita de manera directa al músculo
estriado, facilita la transmisión neuromuscular, sobre todo la que
ocurre después de estimulación rápida prolongada de los ner-
vios motores. En evidente contraste con los efectos de la activa-
ción de los receptores a a nivel de las terminaciones nerviosas
presinápticas en el sistema nervioso autónomo, la estimulación
de dichos receptores genera un incremento más rápido de la des-
carga de transmisor desde la neurona motora somática, quizá
por un aumento de la entrada de Ca2+ (Bowman, 1981; Snider y
Gerald, 1982). Estas acciones pueden explicar en parte la capa-
cidad de la adrenalina (administrada por vía intraarterial) para
producir un incremento breve del poder motor de la extremidad
inyectada en pacientes con miastenia grave. En las fibras mus-
culares blancas, la adrenalina tiene también el efecto directo de
producir contracción rápida para prolongar el estado activo, con
lo cual se incrementa la tensión máxima. De mayor importancia
fisiológica y clínica es la capacidad de esta hormona y de los
agonistas /32-selectivos para acortar el estado activo del músculo
rojo de contracción lenta del mamífero, al parecer por acelera-
ción del secuestro del Ca2+ citosólico; esto genera fusión incom-
221
pleta de los fenómenos contráctiles a ritmos fisiológicos de esti-
mulación nerviosa, y reducción de la tensión desarrollada. Estos
efectos, junto con la intensificación de la descarga de los husos
musculares mediada por los receptores j3, se consideran impor-
tantes en la producción del temblor que acompaña en ocasiones
a la administración de broncodilatadores adrenérgitjps (Bowman,
1981).
La adrenalina produce un incremento transitorio en la con-
centración de K+ en plasma, sobre todo a causa de descarga del
ion desde el hígado. Esta hiperpotasemia va seguida de una dis-
minución más prolongada del K+ plasmático. Durante estos cam-
bios, entra con rapidez K+ de origen hepático en la sangre, y lo
capta el músculo. A continuación, la acumulación de K+ en éste
disminuye durante el periodo de hipopotasemia, y se transfiere
K* hacia el hígado. Se han empleado antagonistas fi2, como
albuterol, en el tratamiento de la parálisis periódica familiar
hiperpotasémica, que se caracteriza por parálisis flaccida en cri-
sis, hiperpotasemia y despolarización del músculo estriado. Al
parecer el albuterol puede corregir el trastorno de la capacidad
del músculo para acumular y retener el K+, posiblemente al esti-
mular a la ATPasa de Na+ y K+ (Bowman, 1981).
Las dosis grandes o repetidas de adrenalina o de otras aminas
simpaticomiméticas administradas a animales de experimenta-
ción producen lesión de las paredes arteriales y del miocardio,
de gravedad tal que genera aparición de zonas necróticas en el
corazón, indistinguibles de las del infarto del miocardio. No está
claro aún el mecanismo de esta lesión, pero los antagonistas de
los receptores a y fi, y ios bloqueadores del canal del Ca2+ pue-
den brindar protección sustancial contra la lesión. Se producen
lesiones semejantes en muchos pacientes con feocromocitoma,
o después de la administración prolongada de noradrenalina.
Absorción, destino y eliminación. Como se indicó, la
adrenalina no es eficaz en administración oral, porque se
conjuga y oxida con rapidez en la mucosa del tubo diges-
tivo y en hígado. En los tejidos subcutáneos, la absorción
es lenta a consecuencia de la vasoconstricción local; no
obstante, es rápida después de la inyección intramuscular.
Cuando se nebulizan e inhalan soluciones relativamente
concentradas (1%), las acciones del fármaco se restringen
en gran medida a las vías respiratorias; sin embargo, pue-
den ocurrir reacciones generales, como arritmias, en par-
ticular si se proporcionan cantidades mayores.
La adrenalina se inactiva con rapidez en el cuerpo. El
hígado, rico en las dos enzimas encargadas de destruir a la
adrenalina circulante (COMT y MAO), tiene importancia
particular a este respecto (fig. 6-5). Aunque sólo aparecen
cantidades pequeñas en la orina de las personas normales,
la de los pacientes con feocromocitoma contiene cantida-
des relativamente grandes de adrenalina, noradrenalina y
sus metabolitos.
Se cuenta con adrenalina en diversas formulaciones que
tienen indicaciones clínicas y vías de administración dife-
rentes, en presentación inyectable (por lo general, subcu-
tánea pero a veces intravenosa), para inhalación o para
aplicación local. Es importante hacer referencia a diver-
sos aspectos prácticos. En primer lugar, la adrenalina es
inestable en solución alcalina y, cuando se expone al aire
222 Sección ¡I Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y iwuroefectoras
o la luz, se vuelve sonrosada por oxidación hasta adreno-
cromo y, a continuación, parda por formación de polímeros.
Se cuenta con adrenalina inyectable en soluciones de
1:1 000 y 1:10 000. La dosis subcutánea ordinaria para el
adulto varía entre 0.3 y 0.5 mg. La vía intravenosa se em-
plea con precaución si resulta indispensable un efecto in-
mediato y digno de confianza. Si la solución se administra
por vía intravenosa, deberá estar lo bastante diluida e in-
yectarse con gran lentitud. La dosis casi nunca llega a ser
de 0.25 mg, salvo en caso de paro cardiaco, en el cual se
pueden requerir dosis mayores. Las suspensiones de adre-
nalina (p. ej., SUS-PHRINE) se emplean para retardar la ab-
sorción subcutánea, y nunca se inyectarán por vía intrave-
nosa. Además, se cuenta con una formulación al 1% (1:100)
para administración por inhalación; se tendrán todas las
precauciones para no confundir esta solución de 1:100
con la que se proporciona a 1:1 000, destinada a la admi-
nistración parenteral, ya que puede ser letal la inyección
inadvertida de la solución más concentrada.
Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La
adrenalina puede producir reacciones muy molestas como
miedo, ansiedad, tensión, inquietud, cefalalgia pulsátil,
temblor, debilidad, mareos, palidez, dificultad para respi-
rar y palpitaciones. Estos efectos desaparecen pronto con
el reposo, un ambiente tranquilo, el decúbito y la tranqui-
lización. Los individuos hipertiroideos e hipertensos son
particularmente sensibles a las reacciones adversas y
presoras de la adrenalina. En individuos psiconeuróticos,
los síntomas existentes se agravan, en muchos casos de
manera notable, con la administración de este fármaco.
Reacciones de mayor gravedad son hemorragia cere-
bral y arritmias cardiacas. El empleo de grandes dosis o la
inyección intravenosa rápida accidental de adrenalina pue-
den culminar en hemorragia cerebral, a causa de incre-
mento agudo de la presión arterial. Han ocurrido hemorra-
gia subaracnoidea y hemiplejía incluso después de una
dosis subcutánea de 0.5 mi de solución al 1:1 000. Los
vasodilatadores de acción rápida, como nitritos o nitro-
prusiato sódico, pueden contrarrestar los efectos presores
notables de las grandes dosis de adrenalina; en estos casos
suelen ser también útiles los bloqueadores a-adrenérgicos.
Quizá se presenten arritmias ventriculares después de
la administración de adrenalina. Es más probable que so-
brevenga fibrilación si el fármaco se emplea durante la
anestesia con fármacos del grupo de los hidrocarburos
halogenados, o en ros individuos con enfermedad cardia-
ca orgánica. Los pacientes con asma bronquial de larga
evolución y un grado importante de enfisema que han lle-
gado a la edad en la que predomina la cardiopatía degene-
rativa deben recibir adrenalina sólo con precauciones con-
siderables. Esta hormona tiende a inducir con facilidad
dolor anginoso en los sujetos con arteriopatía coronaria.
El empleo de adrenalina suele estar contraindicado en
los individuos que reciben fármacos de bloqueo no selec-
tivo de los receptores /3-adrenérgicos, puesto que sus ac-
ciones sin oposición en los receptores a,-adrenérgicos vas-
culares pueden producir hipertensión grave y hemorragia
cerebral.
Aplicaciones terapéuticas. La adrenalina tiene diversas
aplicaciones clínicas. En general, éstas se basan en las ac-
ciones del fármaco en vasos sanguíneos, corazón y músculo
bronquial. Las aplicaciones más frecuentes consisten en
aliviar la insuficiencia respiratoria por broncospasmo, brin-
dar alivio rápido a las reacciones de hipersensibilidad a
fármacos y otros alérgenos, y prolongar la acción de los
anestésicos locales. Sus efectos en el corazón pueden ser
de utilidad para restaurar el ritmo cardiaco en los pacien-
tes con paro por diversas causas. Se emplea también como
agente hemostático local en superficies sangrantes, como
las de la boca; puede ocurrir absorción general del fárma-
co con la aplicación odontológica. Más adelante en este
capítulo se señalan las aplicaciones terapéuticas de la adre-
nalina, en relación con otros fármacos simpaticomiméti-
cos.
Noradrenalina
La noradrenalina (levarterenol, /-noradrenalina, /-/?-[3,4-
dihidroxifenil]-a-aminoetanol) es el mediador químico li-
berado por los nervios adrenérgicos posganglionares de
los mamíferos. Difiere de la adrenalina sólo en que carece
del sustítutivo metilo en el grupo amino (cuadro 10-1). La
noradrenalina constituye 10 a 20% del contenido de cate-
colaminas de la médula suprarrenal humana, y hasta 97%
en algunos feocromocitomas, pero quizá no exprese la
enzima feniletanolamina-N-metil transferasa. En el capí-
tulo 6, se expone la historia de su descubrimiento y su fun-
ción como mediador neurohumoral.
Propiedades farmacológicas. Se han comparado con
amplitud in vivo e in vítro las acciones farmacológicas de
noradrenalina y adrenalina (cuadro 10-2). Ambos fárma-
cos son agonistas directos en las células efectoras, y sus
acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular
a los receptores a y fi2- En esencia, son equipotentes para
estimular a los receptores /í,. La noradrenalina es un
agonista potente a nivel de los receptores a, y tiene relati-
vamente poca acción en los receptores /?2; sin embargo, es
un tanto menos potente que la adrenalina en los receptores
a de casi todos los órganos.
Efectos cardiovasculares. En la figura 10-2, se ilustran
los efectos cardiovasculares de la administración de nora-
drenalina por venoclisis a un ritmo de 10 /ig/min en el ser
humano. Se incrementan las presiones sistólica y diastóli-
ca y, por lo general, la presión diferencial. El gasto cardia-
co persiste sin cambios o está disminuido, y se eleva la
resistencia periférica total. La actividad vagal refleja
 Capitulo l O Catecolaminas, fármacos simpctticomimóticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
compensadora disminuye la frecuencia cardiaca, con lo
que supera la acción cardioaceleradora directa, y se incre-
menta el volumen por contracción. La resistencia vascular
periférica aumenta en la mayor parte de los lechos vascu-
lares, y se reduce el flujo sanguíneo hacia riñon, hígado y,
casi siempre, el músculo estriado. La venoconstricción
notable contribuye a un incremento de la resistencia peri-
férica total. La tasa de filtración glomerular se conserva, a
menos que sea muy grande la disminución del flujo san-
guíneo renal. La noradrenalina genera constricción de los
vasos sanguíneos mesentéricos y reduce el flujo sanguí-
neo esplácnico y hepático. Aumenta en grado importante
el flujo coronario, tal vez por dilatación coronaria induci-
da de manera indirecta, como sucede con la adrenalina, y
de la presión arterial alta. Sin embargo, los pacientes que
tienen angina variante de Prinzmetal pueden ser hipersen-
sibles a los efectos vasoconstrictores a -adrenérgicos de la
noradrenalina, la adrenalina y la descarga nerviosa simpá-
tica. En estos pacientes, la noradrenalina endógena o exó-
gena podrá reducir el flujo sanguíneo coronario. Quizá haya
angina en reposo, aun cuando el lecho vascular se encuen-
tre relativamente libre de lesiones ateroscleróticas, y la
disminución del flujo sanguíneo coronario tal vez sea su-
ficiente y prolongada para producir infarto del miocardio
(cap. 32).
A diferencia de la adrenalina, las dosis pequeñas de no-
radrenalina no causan vasodilatación ni disminuyen la pre-
sión arterial, puesto que los vasos sanguíneos del músculo
estriado entran en constricción más que en dilatación; por
tanto, los agentes de bloqueo del receptor a-adrenérgico
abolen los efectos presores, pero no producen inversión
importante. El volumen sanguíneo circulante se reduce por
pérdida de líquido libre de proteínas hacia el espacio ex-
tracelular, probablemente por venoconstricción poscapilar.
El cambio ECG ordinario consiste en bradicardia sinusal
por incremento reflejo del tono vagal, con prolongación
del intervalo P-R o sin ella. Se han observado también rit-
mo nodal, disociación AV, ritmo bigémino, taquicardia
ventricular y fíbrilación.
Otros efectos. No hay en el ser humano otras reacciones
relevantes a la noradrenalina. El fármaco causa hiperglu-
cemia y otros efectos metabólicos semejantes a los de la
adrenalina, pero se observan sólo cuando se dan grandes
dosis; es decir, la adrenalina no es una "hormona" tan efi-
caz como la adrenalina. La inyección intradérmica de do-
sis adecuadas produce una diaforesis que la atropina no
bloquea. Se ha observado incremento de la frecuencia de
contracción del útero humano grávido, pero suelen ser le-
ves los efectos en otros tipos de músculo liso.
Absorción, destino y eliminación. La noradrenalina, al igual
que la adrenalina, es ineficaz administrada por vía oral, y se ab-
sorbe mal en los sitios de inyección subcutánea. La inactivan
con rapidez en el cuerpo las mismas enzimas que metilan y
desaminan por oxidación a la adrenalina (véase antes). En con-
223
diciones normales, se encuentran cantidades pequeñas en la ori-
na. La tasa de excreción puede incrementarse en gran medida en
los pacientes con feocromocitoma.
Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos in-
deseables de la noradrenalina son semejantes a los de la adrena-
lina, si bien suelen ser menos pronunciados y menos frecuentes.
Los más comunes son ansiedad, dificultad para respirar, percep-
ción de frecuencia cardiaca baja forzada, y cefalalgia transito-
ria. Las sobredosis, o las dosis ordinarias en pacientes hipersen-
sibles (p. ej., hipertiroideos) producen hipertensión grave, con
cefalalgia violenta, fotofobia, dolor retrosternal terebrante, pali-
dez, sudación intensa y vómito. El riesgo de arritmias cardiacas
contraindica el empleo del fármaco durante la anestesia con fár-
macos que sensibilizan al tejido automático del corazón.
Debe tenerse cuidado de que no ocurran necrosis y esfacelo
en el sitio de inyección intravenosa, a causa de extravasación
del fármaco. La administración debe efectuarse en la parte alta
de la extremidad, de preferencia a través de una cánula de plás-
tico larga que se extienda en sentido central. Haya o no extrava-
sación de la noradrenalina, en los sitios de venoclisis se puede
aliviar el trastorno de la circulación mediante infiltración de la
región con fentolamina antagonista del receptor a. La presión
arterial debe medirse a menudo durante la administración, en
particular durante el ajuste del ritmo de ésta. No debe elevarse la
presión arterial por arriba de los niveles normotensos. Un peli-
gro constante cuando se emplea noradrenalina es la reducción
del flujo sanguíneo hacia las regiones vitales. El fármaco no debe
darse a embarazadas, por sus efectos contráctiles en el útero grá-
vido.
Aplicaciones y utilidad terapéutica. La noradrenalina {hitar-
trato de noradrenalina, LEVOPHED BITARTRATE) tiene un valor te-
rapéutico limitado. Más adelante en este mismo capítulo se co-
mentará su empleo y el de otras aminas simpaticomiméticas
en el choque. Para tratar la presión arterial baja, la dosis se titula
de conformidad con la reacción presora deseada.
Dopamina
La dopamina (3,4-dihidroxifeniletiIamina) (cuadro 10-1)
es el precursor metabólico inmediato de noradrenalina y
adrenalina; es un neurotransmisor central de importancia
particular en la regulación del movimiento (caps. 12, 18 y
22), y posee propiedades farmacológicas intrínsecas im-
portantes. La dopamina es un sustrato tanto de MAO como
de COMT y, por tanto, carece de eficacia cuando se admi-
nistra por vía oral. En el capítulo 22, se describe la clasifi-
cación de los receptores de la dopamina.
Propiedades farmacológicas. Efectos cardiovasculares.
Entre los receptores que difieren en su afinidad por la do-
pamina hay varios que median los efectos cardiovascula-
res de ésta (Goldberg y Rajfer, 1985). En concentraciones
bajas, la interacción primaria de la dopamina ocurre con
los receptores dopaminérgicos DI, en especial en 'os le-
chos renal, mesentérico y coronario. Al activar a la adenil-
224 Sección ¡¡ Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
ciclasa y elevar las concentraciones intracelulares de
cAMP, la estimulación del receptor DI produce vasodila-
t a d o r La administración intravenosa de soluciones con
dosis bajas de dopamina ocasiona incremento de la filtra-
ción glomerular, el flujo sanguíneo renal y la excreción de
Na+. En consecuencia, la dopamina tiene utilidad especial
en el tratamiento de estados de gasto cardiaco bajo que
conllevan función renal alterada, como los choques car-
diogeno e hipovolémico.
A concentraciones un tanto más altas, la dopamina ejer-
ce un efecto inotrópico positivo en el miocardio, ya que
actúa en los receptores /?,-adrenérgÍcos. La dopamina
genera también liberación de noradrenalina de las termi-
naciones nerviosas, lo que contribuye a sus efectos en el
corazón. La taquicardia es menos acentuada durante la ad-
ministración de solución de dopamina que con la de isopro-
terenol (véase más adelante). La dopamina suele incre-
mentar la presión arterial sistólica y la presión diferencial
y carece de efecto en la presión diastólica o, en todo caso,
la incrementa sólo un poco. La resistencia periférica total
suele persistir sin cambios cuando se administran dosis
bajas o intermedias de dopamina, al parecer por la habili-
dad de ésta para reducir la resistencia arterial regional en
mesenterio y riñon, a la vez que origina sólo incrementos
menores en otros lechos vasculares.
A concentraciones altas, la dopamina activa a los re-
ceptores a,-adrenérgicos vasculares, lo cual da lugar a
vasoconstricción. Por tanto, cuando se utilice dopamina
en estados de choque que ponen en peligro la vida, deben
vigilarse con sumo cuidado la presión arterial y la función
renal (Higgins y Chernow, 1987).
Otros efectos. Aunque existen receptores específicos de la
dopamina en el SNC, la dopamina inyectada suele carecer de
efectos centrales porque no cruza con facilidad la barrera hema-
toencefálica (caps. 2, 12 y 18).
El clorhidrato de dopamina se administra sólo por vía intrave-
nosa. Se inicia con un ritmo de goteo de 2 a 5 /¿g/kg/min, que
luego se incrementa gradualmente hasta 20 a 50 /íg/kg/min o
más, según lo requiera la situación clínica. Durante la adminis-
tración, todos los pacientes requerirán valoración intermitente
del volumen sanguíneo, y revisión frecuente de la función mio-
cárdica, la perfusión de órganos vitales y la producción de orina.
La mayoría de los pacientes debe recibir cuidados intensivos,
con vigilancia de las presiones arterial y venosa y del ECG. La
reducción del flujo de orina, taquicardia y el desarrollo de arrit-
mias pueden ser indicaciones para retardar o interrumpir la ad-
ministración intravenosa. El tiempo de acción de la dopamina es
breve; de ahí que se pueda emplear el ritmo de administración
para controlar la intensidad del efecto.
Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones.
Antes de administrar dopamina a pacientes en estado de
choque, debe corregirse la hipovolemia mediante transfu-
sión de sangre entera, plasma u otro líquido apropiado. Ha
de vigilarse al paciente como se indicó antes. Los efectos
adversos causados por sobredosificación se atribuyen, en
general, a la actividad simpaticomimética excesiva (aun-
que ésta puede ser también una reacción al choque que
empeora). A veces se observan náusea, vómito, taquicar-
dia, dolor anginoso, arritmias, cefalalgia, hipertensión y
vasoconstricción durante la administración intravenosa de
soluciones de dopamina. Como el fármaco tiene una vida
media muy breve en el plasma, estos efectos suelen des-
aparecer pronto si se vuelve más lenta o se interrumpe la
administración. Rara vez se requiere el empleo de un agente
de bloqueo del receptor a-adrenérgico de acción breve,
como fentolamina. La extravasación de grandes cantida-
des de dopamina en el sitio de venoclisis puede producir
necrosis isquémica y esfacelo. Ha ocurrido gangrena de
los dedos de manos o pies después de la administración
prolongada del fármaco. Si se teme que ocurra este fenó-
meno, debe instituirse infiltración local de la región con
fentolamina.
Ha de evitarse el uso de dopamina, o emplearse a una
posología mucho más reducida (la décima parte o menos)
si el paciente ha recibido un inhibidor de la MAO. Se re-
querirá también ajuste cuidadoso de la dosificación en el
sujeto que recibe antidepresores tricíclicos, puesto que sus
reacciones pueden ser particularmente variables.
Aplicaciones terapéuticas. La dopamina (clorhidrato de
dopamina; INTROPIN) resulta útil para tratar algunos tipos
de choque. Brinda beneficios particulares a los pacientes
con oüguria y con resistencia vascular periférica baja o
normal. El fármaco es eficaz también para tratar los cho-
ques cardiogeno y séptico, lo mismo que la hipotensión
profunda después de eliminación de feocromocitoma. Más
adelante en este mismo capítulo se expone el tratamiento
del choque.
Los fármacos relacionados son fenoldopam y dopexa-
mina. El primero es un agonista selectivo del receptor DI,
que incrementa las reacciones hemodinámicas en caso de
insuficiencia cardiaca y disminuye la presión arterial en
caso de hipertensión grave (Elliott y col., 1990; Nichols y
col., 1990). La dopexamina (DOPACARD) es un análogo sin-
tético relacionado con la dopamina, con actividad intrín-
seca a nivel de los receptores de ésta, lo mismo que al de
los receptores /J2-adrenérgicos; puede tener otros efectos,
como inhibición de la captación de catecolaminas (Fitton
y Benfield, 1990). Tiene, según estudios efectuados a cor-
to plazo, acciones hemodinámicas favorables en pacientes
que presentan insuficiencia cardiaca congestiva grave. Aún
falta establecer las funciones clínicas potenciales del
fenoldopam y de la dopexamina.
AGONISTAS 0-ADRENERGICOS
Los agonistas de los receptores /?-adrenérgicos se han uti-
lizado en muchas situaciones clínicas, pero en la actuali-
dad tienen usos de primer orden sólo en el tratamiento de
 ('•iprUi1" .''' í i/iVí •>.'i!tiiiih;.-<. fárnuivo* simptilicnmimi'tiros y anliti!tmi\la\ n\ !<>\ n\ <'/>!i>ri>s ihircnerja-o*
la broncoconstricción en pacientes asmáticos (obstrucción
reversible de las vías respiratorias) o como estimulantes
cardiacos.
La adrenalina se empleó por primera vez como bronco-
dilatador a principios de este siglo, y la efedrina ingresó
en la medicina occidental en 1924, aunque se había em-
pleado en China durante miles de años (Chen y Schmidt,
1930). El siguiente adelanto importante fue el desarrollo,
en el decenio de 1940, del isoproterenol, agonista selecti-
vo de los receptores /í; esto brindó un fármaco contra el
asma que carecía de actividad ct-adrenérgica. El desarro-
llo reciente de agonistas /J2-selectivos ha dado por resulta-
do fármacos con características incluso más valiosas, en-
tre ellas biodisponibilidad oral suficiente, falta de actividad
a-adrenérgica y disminución de la posibilidad de efectos
cardiovasculares adversos.
Los agonistas /?-adrenérgicos se pueden emplear para
estimular la frecuencia y la fuerza de la contracción car-
diaca. El efecto cronotrópico es de utilidad en el tratamiento
urgente de trastornos del ritmo cardiaco, como taquiarrit-
mia helicoidal (torsade de pointes), bradicardia o bloqueo
(cap. 35), en tanto que el efecto inotrópico resulta útil cuan-
do es conveniente incrementar la contractilidad miocárdi-
ca. Más adelante en este mismo capítulo se analizan las
diversas aplicaciones terapéuticas de los agonistas yS-
adrenérgicos.
Ssopriífi'i't-nul
El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropilnoradrena-
lina, isoprenalina, isopropilnoradrenalina, ¿,/-/?-[3,4-dihi-
droxifenil]-a-isopropilaminoetanol) (cuadro 10-1) es un
agonista /í-adrenérgico no selectivo potente, con afinidad
muy baja por los receptores a-adrenérgicos. En consecuen-
cia, el isoproterenol genera efectos poderosos en todos los
receptores /?, y carece casi de acción en los a.
Acciones farmacológicas. En la figura 10-2 se ilustran
los efectos cardiovasculares principales del isoproterenol
(en comparación con adrenalina y noradrenalina). La ad-
ministración de soluciones intravenosas de isoproterenol
disminuye la resistencia vascular periférica, primordial-
mente en el músculo estriado, pero también en los lechos
vasculares renal y mesentérico. Disminuye la presión dias-
tólica.
La presión arterial sistólica puede conservarse sin cam-
bios o incrementarse, aunque de manera característica dis-
minuye la presión arterial media. El gasto cardiaco aumenta
a causa de los efectos inotrópico y cronotrópico positivos
del fármaco en caso de reducción de la resistencia vascu-
lar periférica. Los efectos cardiacos del isoproterenol pue-
den originar palpitaciones, bradicardia sinusal y arritmias
más graves; las grandes dosis causan necrosis miocárdica
en animales.
225
El isoproterenol relaja casi todas las variedades de
músculo liso cuando su tono es alto, pero esta acción es
más pronunciada en los músculos lisos bronquial y gastro-
intestinal. Previene la broncoconstricción, o la alivia. Su
efecto en caso de asma quizá se deba en parte a una acción
adicional que inhibe la descarga de histamina y otros me-
diadores de la inflamación inducida por antígenos; los es-
timulantes selectivos del receptor fi2 comparten esta ac-
ción.
El isoproterenol origina menos hiperglucemia que la
adrenalina, en parte porque la activación /í-adrenérgica
potente de las células insulares pancreáticas estimula la
secreción de insulina. Isoproterenol y adrenalina son igual-
mente eficaces para estimular la descarga de ácidos gra-
sos libres, lo mismo que la producción de energía.
Absorción, destino y eliminación. El isoproterenol se
absorbe con facilidad cuando se administra por vía paren-
teral o en forma de aerosol. Se metaboliza ante todo en
hígado y otros tejidos por acción de la COMT. Es un sus-
trato relativamente malo para la MAO, y no lo captan las
neuronas simpáticas en el grado que lo hacen con la adre-
nalina y la noradrenalina. Por tanto, la duración de la ac-
ción del isoproterenol puede ser más prolongada que la de
la adrenalina pero, aun así, sigue siendo breve.
Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones,
taquicardia, cefalalgia y bochornos. Pueden ocurrir isquemia car-
diaca y arritmias, sobre todo en pacientes con arteriopatía coro-
naria de base.
Aplicaciones terapéuticas. El isoproterenol {clorhidrato de
isoproterenol; ISUPREL-HCL) se emplea en casos de urgencia para
estimular la frecuencia cardiaca en pacientes con bradicardia o
bloqueo cardiaco, sobre todo si se prevé la instalación de un
marcapaso, o en casos de taquiarritmia helicoidal. En trastornos
como asma y choque, el isoproterenol ha sido sustituido en gran
medida por otros fármacos simpaticomiméticos {véase más
adelante y cap. 28).
Dohuhimimí
La dobutamina es similar a la dopamina desde el punto de
vista estructural, pero posee un sustitutivo aromático vo-
luminoso en el grupo amino (cuadro 10-1). Los efectos
farmacológicos de la dobutamina se deben a interacciones
directas con receptores adrenérgicos a y /?; sus acciones
no parecen resultar de descarga de noradrenalina desde
las terminaciones nerviosas simpáticas, ni se ejercen por
medio de receptores dopaminérgicos (Leier, 1983). Aun-
que en un principio se consideró que la dobutamina era un
agonista /í,-adrenérgico relativamente selectivo, está cla-
ro ahora que sus efectos farmacológicos son complejos.
Posee un centro de asimetría; las dos formas enantioméricas
se encuentran en la mezcla racémica que se utiliza en clí-
nica (Ruffolo y col., 1981). El isómero (-) de la dobutamina
226 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
es un agonista potente de los receptores au y genera reac-
ciones presoras notables (Ruffolo y Yaden, 1983). En con-
traste, la dobutamina (+) es un antagonista potente del re-
ceptor cr,-adrenérgico, y puede bloquear los efectos de la
dobutamina (-). Las acciones de estos dos isómeros son
mediadas por receptores /3-adrenérgicos. El isómero (+)
os casi 10 veces más potente como agonista de los recep-
tores /í-adrcnérgicos que el isómero (-). Ambos isómeros
parecen ser agonistas completos.
Efectos cardiovasculares. Los efectos cardiovascula-
res de la dobutamina racémica representan una composi-
ción de las distintas propiedades farmacológicas de los
estereoisómeros (-) y (+). En el corazón, la dobutamina
tiene efectos inotrópicos relativamente más intensos que
los cronotrópicos, a diferencia del isoproterenol. No ha
podido encontrarse una explicación de esta útil selectivi-
dad (Sonnenblick y col., 1979). Quizá se deba en parte al
hecho de que la resistencia periférica se conserva relativa-
mente inalterada. O bien, pueden contribuir al efecto ino-
trópico los receptores a, cardiacos. A dosis inotrópicas
equivalentes, la dobutamina intensifica el automatismo del
nodo sinusal en menor grado que el isoproterenol; sin em-
bargo, el fomento de la conducción auriculoventricular e
intraventricular es semejante con ambos fármacos (Sonnen-
blick y col., 1979).
En animales, la administración de dobutamina a un rit-
mo de 2.5 a 15/ig/kg/min incrementa la contractilidad y el
gasto cardiacos. No se ve afectada en gran medida la re-
sistencia periférica total. La constancia relativa de la resis-
tencia periférica manifiesta, al parecer, un contraequilibrio
de la vasoconstricción mediada por el receptor a-adrenér-
gico y la mediada por el receptor /?2 (Ruffolo, 1987). La
frecuencia cardiaca se incrementa sólo en grado modera-
do cuando el ritmo de administración de dobutamina se
conserva en menos de 20 /ig/kg/min. Después de utilizar
agentes de bloqueo /3-adrenérgico, la administración de
dobutamina en solución intravenosa no incrementa el gas-
to cardiaco, pero sí la resistencia periférica total, lo cual
confirma que la dobutamina tiene efectos directos mode-
rados en los receptores a de los vasos sanguíneos.
Efectos adversos. En algunos pacientes, la presión arte-
rial y la frecuencia cardiaca se incrementan en grado im-
portante durante la administración de dobutamina. Esto
puede requerir que se reduzca el ritmo de suministro. Las
personas con antecedentes de hipertensión pueden estar
en el peor peligro de desarrollar una reacción presora ex-
cesiva. Como la dobutamina facilita la conducción auricu-
loventricular, los pacientes con fibrilación auricular se
encuentran en riesgo de un incremento notable de las tasas
de reacción ventricular; quizá se necesite digoxina u otras
medidas para prevenir que ocurra lo anterior. Algunos su-
jetos desarrollan actividad ventricular ectópica. Como su-
cede con cualquier agente inotrópico, la dobutamina pue-
de aumentar el tamaño del infarto del miocardio al incre-
mentar la demanda miocárdica de oxígeno. Ha de ponde-
rarse este riesgo contra el estado clínico global del pacien-
te. No está clara la eficacia de la dobutamina durante un
periodo mayor de unos cuantos días; hay pruebas de que
se desarrolla tolerancia (Unverferth y col., 1980). Sin em-
bargo, la administración intermitente a corto plazo, duran-
te un periodo de meses, puede mejorar la tolerancia al ejer-
cicio en algunos individuos con insuficiencia cardiaca
congestiva (Leier, 1983), aunque es probable que este tra-
tamiento no prolongue la supervivencia (Krell y col., 1986).
Aplicaciones terapéuticas. La dobutamina (clorhidrato de
dobutamina; DOBUTREX) está indicada en el tratamiento a corto
plazo de la descompensación cardiaca que puede ocurrir des-
pués de operaciones del corazón o en pacientes con insuficien-
cia cardiaca congestiva o infarto agudo del miocardio. Incre-
menta el gasto cardiaco y el volumen por contracción en estos
sujetos, por lo general sin aumentar en un grado notable la fre-
cuencia cardiaca. Los trastornos de la presión arterial o de la
resistencia periférica suelen ser menores, aunque algunos indi-
viduos presentan incrementos notables de la presión arterial o
de la frecuencia cardiaca. Aún son inciertas las pruebas clínicas
de eficacia a largo plazo. Es de interés que la solución de dobu-
tamina administrada en combinación con ecocardiografia resul-
ta útil en la valoración no penetrante de los pacientes que pre-
sentan arteriopatía coronaria (Madu y col., 1994). Forzar el
funcionamiento liel corazón con dobutamina puede revelar
anomalías cardiacas en pacientes bien seleccionados.
La dobutamina posee una vida media de casi dos minutos; los
metabolitos principales son conjugados de este fármaco y de
3-O-metildobutamina. El efecto comienza pronto, por lo que no
se requiere dosis de carga, y casi siempre se logran concentra-
ciones de equilibrio dinámico antes de 10 min de iniciar la ad-
ministración intravenosa. El ritmo de aplicación requerido para
incrementar el gasto cardiaco suele ser de 2.5 a 10 ¿ig/kg/min,
aunque en ocasiones se requieren ritmos de administración más
rápidos. La tasa y la duración de la aplicación por venoclisis de-
penden de las reacciones clínica y hemodinámica del paciente.
Agonistas adrenérgicos ^-selectivos
Algunos de los efectos adversos principales de los agonis-
tas ^-adrenérgicos en el tratamiento del asma se deben a
estimulación de los receptores /í|-adrenérgicos del cora-
zón. Por tanto, se han ideado fármacos con afinidad prefe-
rente por los receptores/?2 sobre los/3,, si bien esta selecti-
vidad no es absoluta y se pierde en concentraciones altas
de estos fármacos.
Una segunda estrategia que ha incrementado la utilidad
de diversos agonistas /?2-selectivos en el tratamiento del
asma ha sido la modificación estructural que favorece ta-
sas más bajas de metabolismo y aumento de la biodisponi-
bilidad por vía oral (en comparación con las catecolami-
nas). Las modificaciones han consistido en colocar grupos
hidroxilo en las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo, o en
 Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de ios receptores adrenérgicos
sustituir con otra mitad el grupo hidroxilo en la posición 3.
Esto ha dado por resultado fármacos como metaproterenol,
terbutalina y albuterol, que no son sustratos para la COMT.
Los sustitutivos voluminosos en el grupo amino de las ca-
tecolaminas contribuyen a la potencia de los receptores /?-
adrenérgicos, con reducción de la actividad de los a-
adrenérgicos y disminución del metabolismo por acción
de la MAO (Nelson, 1982).
Una estrategia final para fomentar la activación dife-
rencial de los receptores fl2 pulmonares es la administra-
ción de pequeñas dosis del fármaco en forma de aerosol.
Este criterio genera, de manera característica, activación
eficaz de los receptores fi2 en los bronquios, pero concen-
traciones generales muy bajas del fármaco (Newhouse y
Dolovich, 1986). Por tanto, es menor el peligro de activar
a los receptores /J, cardiacos o de estimular a los recepto-
res fi2 del músculo estriado, lo cual puede ocasionar tem-
blor y, por tanto, limitar el tratamiento por vía oral.
La administración de agonistas ^-adrenérgicos en aero-
sol (cap. 28) origina de manera típica una reacción tera-
péutica muy rápida, por lo general en plazo de minutos,
aunque la acción de algunos agonistas, como el salmeterol,
se inicia de manera retrasada. Si bien la inyección subcu-
tánea pronto genera también broncodilatación, se puede
retrasar durante varias horas el efecto máximo del fárma-
co administrado por vía oral. El tratamiento con aerosoles
depende de la descarga del fármaco en el interior de las
vías respiratorias distales, lo cual depende a su vez del
tamaño de las partículas del aerosol y de variables respira-
torias como flujo inspiratorio, volumen de ventilación pul-
monar, tiempo de contención del aliento y diámetro de
las vías respiratorias (Newhouse y Dolovich, 1986). Sólo
casi 10% de toda la dosis inhalada entra en realidad en los
pulmones; gran parte del resto se deglute y puede absor-
berse en última instancia. El tratamiento eficaz a base de
aerosoles requiere que cada paciente domine la técnica
de administración. Muchos sujetos, en particular niños y
ancianos, no aplican técnicas óptimas, a menudo por ins-
trucciones inadecuadas (Kelly, 1985; Newhouse y Dolo-
vich, 1986).
En el tratamiento del asma se emplean agonistas /í-
adrenérgicos para activar a los receptores pulmonares que
relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resisten-
cia de las vías respiratorias. Aunque esta acción parece ser
un efecto terapéutico de primer orden de estos fármacos
en los pacientes asmáticos, las pruebas con que se cuenta
sugieren que los agonistas /í-adrenérgicos pueden supri-
mir también la descarga de leucotrienos e histamina desde
los mastocitos del tejido pulmonar (Hughes y col., 1983),
fomentar la función mucociliar, disminuir la permeabili-
dad microvascular y, tal vez, inhibir a la fosfolipasa A2
(Seale, 1988). Queda aún por establecer la importancia
relativa de estas acciones en el tratamiento del asma del
ser humano. Sin embargo, cada vez está más claro que las
inflamaciones de las vías respiratorias tienen una influen-
227
cia directa en la hiperreactividad de estas vías (cap. 28);
por tanto, quizá sea de primordial importancia el uso de
antiinflamatorios, como los esteroides inhaladas. En el
capítulo 28, se analiza el uso de los agonistas /í-adrenér-
gicos en el tratamiento del asma.
Metaproterenol. El metaproterenol (llamado orciprena-
lina en Europa) pertenece, junto con la terbutalina y el
fenoterol, a la clase estructural de broncodilatadores. del
resorcinol que tienen grupos hidroxilo en las posiciones 3
y 5 del anillo fenilo (más que en las 3 y 4 como los
catecoles) (cuadro 10-1). Por tanto, el metaproterenol es
resistente a la mediación por la COMT, y una fracción
importante (40%) se absorbe en forma activa después de
la administración oral. Se excreta primordialmente como
conjugados del ácido glucurónico. El metaproterenol se
considera /í2-selectivo, aunque tal vez lo sea menos que
albuterol o terbutalina. Sus efectos se producen en plazo
de minutos después de la inhalación, y persisten varias
horas. Luego de la administración oral, su acción se inicia
con mayor lentitud, pero sus efectos duran tres a cuatro
horas. El metaproterenol {sulfato de metaproterenol; ALU-
PENT, METAPREL) se emplea en el tratamiento prolongado
de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias
y para corregir el broncospasmo (cap. 28).
Terbutalina. La terbutalina es un broncodilatador/32-se-
lectivo. Contiene un anillo resorcinol y, por tanto, no es
buen sustrato para la metilación de la COMT; es eficaz
por vía oral o cutánea, o inhalado. Los efectos se produ-
cen con rapidez después de inhalación o administración
parenteral; en el primer caso, su acción puede persistir
durante tres a seis horas. El inicio del efecto quizá se re-
trase una o dos horas tras la administración oral. La terbu-
talina (sulfato de terbutalina; BRETHINE) se emplea en el
tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de
las vías respiratorias y en el broncospasmo agudo; es más,
se cuenta con preparados para administración parenteral
en caso de tratamiento de urgencia del estado asmático
(cap. 28).
Albuterol. El albuterol (salbutamol; VENTOLÍN) es un
agonista adrenérgico ^-selectivo, con propiedades farma-
cológicas e indicaciones terapéuticas semejantes a las de
la terbutalina. Se da en inhalación o por vía oral para el
alivio sintomático del broncospasmo. Inhalado, produce
broncodilatación importante en plazo de 15 min, y sus efec-
tos son demostrables hasta por tres o cuatro horas. Los
efectos cardiovasculares del albuterol son considerable-
mente más débiles que los del isoproterenol cuando se dan
por inhalación dosis equivalentes a las que producen
broncodilatación (Ahrens y Smith, 1984).
Isoetarina. La isoetarina (BRONKOSOL) fue el primer fármaco
con selectividad /í 2 de uso general para tratar la obstrucción de
228 .Vi L-!ÓH II /'¡¡i-t'hi. t>i i "a n^rionc ci: la.-. uinoiif\ \ÍIU'Í¡)HCLIS Y nciimiicatira''
vías respiratorias. Sin embargo, su grado de selectividad por los
receptores pVadrenérgicos tal vez no se aproxime al de algunos
de los otros fármacos. Aunque resistente al metabolismo produ-
cido por la MAO, es una catecolamina y, por tanto, buen sustra-
to para la COMT (cuadro 10-1). Por tanto, se emplea sólo en
inhalación en el tratamiento de las crisis agudas de broncocons-
tricción.
Pirbuterol. El pirbuterol es un agonista ft2 relativamente selec-
tivo. Desde el punto de vista estructural es idéntico al albuterol,
salvo por la sustitución del anillo benceno por uno de piridina
(Richards y Brogden, 1985).
Se cuenta con acetato de pirbuterol (MAXAIR) en el tratamien-
to por inhalación; por lo común se administra cada cuatro a seis
horas.
Bitolterol. El bitolterol (mesilato de bitolterol; JORNÁLATE) es
un agonista/?! nuevo, en el cual los grupos hidroxilo de la mitad
catecol se encuentran protegidos por esterifícación con 4-metil-
benzoato. Las esterasas del pulmón y otros tejidos hidrolizan
este profármaco hasta su forma activa, colterol o terbutilnora-
drenalina (cuadro 10-1). Los resultados de estudios efectuados
en anímales sugieren que estas esterasas se encuentran en con-
centración más alta en el pulmón que en otros tejidos, como el
cardiaco (Nelson, 1986; Friedel y Brogden, 1988). La duración
del efecto del bitolterol después de inhalarse varía entre tres y
seis horas.
Fenoterol. El fenoterol (BEROTEC) es un agonista ^-selectivo
de los receptores adrenérgicos. Por inhalación inicia su activi-
dad pronto y su efecto se conserva de manera característica du-
rante dos a tres horas. No se dispone del fenoterol en Estados
Unidos.
Formoterol. El formoterol (FORADIL) es un agonista ^-selec-
tivo de los receptores adrenérgicos de aciwón prolongada. Pro-
duce broncodilatación importante a los pocos minutos de inha-
lar una dosis terapéutica, una acción que puede persistir hasta
durante 12 h (Faulds y col., 1991). Su ventaja principal sobre
otros muchos agonistas /?-selectivos es esta larga duración de su
acción, que puede constituir una ventaja particular en casos como
asma nocturna. No se dispone del formoterol en Estados Uni-
dos.
Procaterol. El procaterol (MASCACIN, otros productos) es un
agonista selectivo de los receptores /J2-adrenérgicos. Su acción
se inicia pronto, y se sostiene durante cerca de cinco horas. No
se encuentra en el mercado estadounidense.
Salmeterol. Salmeterol (SEREVENT) es un agonista selectivo de
los receptores /?2-adrenérgicos, con larga duración de acción, de
cerca de 12 h. Sin embargo, inicia sus efectos con lentitud rela-
tiva tras 1? inhalación, de modo que no es adecuado por sí solo
para el pronto alivio de las crisis agudas de broncospasmo
(Lótvall y Svedmyr, 1993; Brogden y Faulds, 1991).
Ritodrina. La ritodrína es un agonista adrenérgico /?2-
setectivo que se desarrolló de manera específica para em-
plearse como relajante uterino. No obstante, sus propie-
dades farmacológicas son muy similares a las de otros
fármacos de este grupo. Por vía oral, la ritodrina se absor-
be con rapidez pero de manera incompleta (30%), y por la
intravenosa se excreta sin cambios una proporción de casi
50%. Las propiedades farmacocinéticas de la ritodrina son
complejas, y no se han definido en su totalidad (Caritis,
1983).
Aplicaciones terapéuticas. La ritodrina se administra por vía
intravenosa a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de
parto prematuro; si da buenos resultados, se instituye a conti-
nuación tratamiento por vía oral con este compuesto. En el capí-
tulo 39 se ofrece más información sobre el empleo de la ritodrina.
Sin embargo, como este compuesto y los fármacos relacionados
pueden retrasar el parto, quizá los agonistas /32-selectivos no
ofrezcan beneficios de importancia clínica en cuanto a evitar la
mortalidad perinatal, y tal vez incluso incrementen la materna
(The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby
y col., 1993; Johnson, 1993).
Efectos adversos de los agonistas /J 2 -selectrvos. Los
principales efectos adversos de los agonistas ^-adrenér-
gicos son resultado de activación de los receptores /?-adre-
nérgicos. Los pacientes con cardiopatía de base están en
peligro particular de presentar reacciones importantes. Sin
embargo, es posible disminuir la probabilidad de estos efec-
tos adversos en los pacientes con enfermedad pulmonar si
el fármaco se da por inhalación en vez de por vías oral o
parenteral.
El efecto adverso más frecuente de los agonistas adre-
nérgicos /^-selectivos es el temblor del músculo estriado
(Lulich y col., 1986). Por lo general se desarrolla toleran-
cia a este efecto; no está claro si la tolerancia manifiesta
desensibilización de los receptores fi2 del músculo estria-
do o adaptación dentro del SNC. Este efecto adverso se
puede volver mínimo si el tratamiento oral se inicia con
una dosis baja del fármaco, y ésta se incrementa de mane-
ra progresiva conforme se desarrolla tolerancia al temblor.
El tratamiento con estos fármacos puede verse limitado
por sensaciones de inquietud, aprensión y ansiedad, sobre
todo después de tratamiento oral o parenteral.
La taquicardia es un efecto adverso frecuente de los
agonistas /^-adrenérgicos administrados por vía genera).
Ocurre estimulación de la frecuencia cardiaca primordial-
mente a través de los receptores /í,. No está claro en qué
grado el incremento de la frecuencia cardiaca se debe tam-
bién a la activación de los receptores cardiacos^, o a efec-
tos reflejos que se originan en vasodilatación periférica
mediada por el receptor/?2- Sin embargo, durante una cri-
sis asmática grave, la frecuencia cardiaca puede en reali-
dad disminuir durante el tratamiento con un agonista
^-adrenérgico, al parecer por mejoría de la función pul-
monar, con reducción consecutiva de la estimulación sim-
pática endógena. En cardiópatas, los agonistas /? rara vez
producen arritmias importantes o isquemia miocárdica; sin
embargo, se encuentran en peligro mucho mayor los pa-
cientes con arteriopatía coronaria de base o arritmias pre-
 ('api tu lo 10 ('atcfolamuias, fármacos simpaücomiméucos y itiiiaíionisia^ de :<>•' rct c,"/,/.', v uii íficr^i^'^ 21')
existentes. Aumenta también el riesgo de efectos cardio-
vasculares adversos en los sujetos que reciben inhibidores
de la MAOo antidepresores tricíclicos.
La presión arterial de oxígeno puede disminuir cuando
se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbación agu-
da del asma. Esto puede deberse a dilatación vascular pul-
monar inducida por los fármacos, lo cual da por resultado
aumento de la desigualdad entre ventilación y perfusión.
Este efecto suele ser pequeño y transitorio. Se administra-
rá oxígeno complementario si es necesario. Se ha infor-
mado edema pulmonar grave en mujeres que reciben
ritodrina o terbutalina en caso de trabajo de parto prema-
turo.
Los resultados de diversos estudios epidemiológicos
sugieren una posible relación adversa entre el empleo pro-
longado de los agonistas ^-adrenérgicos y la muerte o el
peligro grave de ésta, a causa de asma (Suissa, y col., 1994).
Aunque es difícil interpretar con precisión estos resulta-
dos, los estudios mencionados han planteado interrogan-
tes sobre la función de los agonistas /3-adrenérgicos para
tratar el asma crónica. Aunque en general no se ha encon-
trado tolerancia a estos fármacos, hay pruebas de que el
empleo regular de agonistas /?2-selectivos puede producir
incremento de la hiperreactividad bronquial y deterioro en
el control de la enfermedad (Lipworth y McDevitt, 1992).
Aún no se sabe en qué medida esta relación adversa puede
resultar incluso más desfavorable en el caso de agonistas
/J de acción prolongada o dosis excesivas de medicación.
Sin embargo, cuando se requiera el empleo regular de es-
tos fármacos durante periodos prolongados, debe conside-
rarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o
alternativo, como corticosteroides por inhalación.
Las grandes dosis de agonistas /?-adrenérgicos generan
necrosis miocárdica en animales de laboratorio. Cuando
se dan por vía parenteral, estos fármacos pueden incre-
mentar también las concentraciones de glucosa, lactato y
ácidos grasos libres en plasma, y disminuir la de K+. La
reducción de la concentración de este último ion puede
tener importancia especial en los pacientes cardiópatas,
en particular los que toman glucósidos cardiacos y diuréti-
cos. En algunos pacientes diabéticos la hiperglucemia
empeora cuando se utilizan estos fármacos, por lo que quizá
se requieran dosis mayores de insulina. Todos estos efec-
tos adversos son bastante menos probables cuando se apli-
ca el tratamiento por inhalación que cuando éste es paren-
teral u oral.
Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos
de los agonistas/?-adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo
(cap. 6). La administración general prolongada de agonis-
tas /?-adrenérgicos genera regulación decreciente de los
receptores (5 en algunos tejidos, y disminución de las reac-
ciones farmacológicas. Se ha demostrado que sucede así
en pacientes con asma. Sin embargo, parece probable que
la tolerancia a los efectos pulmonares de estos fármacos
no sea un problema clínico mayor en la mayoría de los
asmáticos que no exceden las dosificaciones recomenda-
das de agonistas /5-adrenérgicos durante periodos prolon-
gados (Jenne, 1982; Tattersfíeld, 1985).
AGONISTAS ADRENERG1COS a,-SK.LKC 11\ OS
Los efectos clínicos principales de diversos fármacos sim-
paticomiméticos se deben a activación de los receptores
a-adrenérgicos en el músculo liso vascular. Como resulta-
do, se incrementa la resistencia vascular periférica y se
conserva o se eleva la presión arterial. Aunque es limitada
la utilidad clínica de estos compuestos, pueden tenerla para
tratar a algunos pacientes con hipotensión o choque. Feni-
lefrina y metoxamina son vasoconstrictores de acción di-
recta y son activadores selectivos de los receptores a,.
Mefentermina y metaraminol actúan de maneras tanto di-
recta como indirecta, es decir, una parte de sus efectos es
mediada por liberación de noradrenalina endógena.
Metoxamina
La metoxamina {clorhidrato de metoxamina; VASOXYL;
cuadro 10-1) es un agonista selectivo del receptor a,-adre-
nérgico relativamente específico; como tal produce un in-
cremento de la resistencia vascular periférica relacionado
con la dosis. El fármaco puede tener actividades intrínse-
cas diferentes a nivel de los receptores a, en distintos teji-
dos (Garcia-Sainz y col., 1985). La metoxamina no activa
a los receptores /í-adrenérgicos, ni produce estimulación
del SNC. Sin embargo, a concentraciones altas, tiene cier-
ta habilidad para bloquear a los receptores /í. La reacción
cardiovascular principal a este fármaco es el incremen-
to de la presión arterial, que se acompaña de bradicardia
sinusal a causa de activación de los reflejos vagales; la
atropina bloquea en gran medida la disminución de la fre-
cuencia cardiaca. Puede emplearse metoxamina por vía
intravenosa en el tratamiento de los estados hipotensivos,
o para aliviar las crisis de taquicardia auricular paroxísti-
ca, en particular las que se relacionan con hipotensión. Los
reflejos vagales inducidos por el fármaco pueden interrum-
pir la arritmia con buenos resultados; sin embargo, en la
actualidad se prefieren otras modalidades terapéuticas (cap.
35).
l-diile trina
La fenüefrina es un agonista a,-selectivo; activa a los re-
ceptores /J-adrenérgicos sólo en concentraciones mucho
más altas. Desde el punto de vista químico, difiere de la
adrenalina sólo en carecer de un grupo hidroxilo en la po-
sición 4 del anillo benceno (cuadro 10-1). Los efectos far-
macológicos de la fenüefrina son semejantes a los de la
230 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectorax
metoxamina. El fármaco produce vasoconstricción arte-
rial notable durante la administración intravenosa. La fe-
nilefrina (clorhidrato defenilefrina; NEOSYNEPHRINE, otros
productos) se emplea también como descongestivo nasal
y como midriático en diversas formulaciones nasales of-
tálmicas (véase Aplicaciones en oftalmología, cap. 65).
Mefen termina
La mefentermina (cuadro 10-1) es un fármaco simpaticomiméti-
co que actúa de maneras tanto directa como indirecta; tiene mu-
chas semejanzas con la efedrina (véase más adelante). Después
de inyección intramuscular su acción se inicia pronto (en plazo
de 5 a 15 min) y sus efectos pueden durar varias horas. Dado
que este agente descarga noradrenalina, intensifica la contrac-
ción cardiaca y suele hacer lo mismo con el gasto cardíaco y las
presiones sistólica y diastólica. Los cambios de la frecuencia
cardiaca son variables y dependen del grado del tono vagal. Los
efectos adversos se relacionan con estimulación del SNC, incre-
mento excesivo de la presión arterial, y arritmias. Se emplea
mefentermina (sulfato de mefentermina; WYAMINE SULFATE) para
prevenir la hipotensión que suele concurrir con la anestesia ra-
quídea.
Metaraminol
El metaraminol (bitartrato de metaraminol; ARAMFNE) (cuadro
10-1) es un fármaco simpaticomimético con efectos directos
importantes en los receptores a-adrenérgicos vasculares. El
metaraminol es también un compuesto de acción indirecta que
estimula la descarga de noradrenalina. Este fármaco se ha em-
pleado para tratar los estados hipotensivos o para aliviar las cri-
sis de taquicardia auricular paroxística, en particular las relacio-
nadas con hipotensión (véanse en el cap. 35 los tratamientos
preferibles de esta arritmia).
Mitodrina
La mitodrina (midodrina), antagonista#j-adrenérgico eficaz por
vía oral, se ha utilizado en Europa durante muchos años. Tiene
una categoría de "fármaco huérfano" (cuya fabricación no ofre-
ce interés comercial para las compañías farmacéuticas), y se dis-
pone del mismo sólo para uso compasivo en el tratamiento de la
insuficiencia autonómica. Su actividad se debe a su conversión
en un metabolito activo, el l-(2,5-dimetoxifenil)-2-aminoetanol.
AGONISTAS ADRENERGICOS
a 2 -SELECTIVOS
Los agonistas adrenérgicos selectivos del receptor a2 se
emplean primordialmente para tratar la hipertensión
general. Su eficacia como antihipertensores es un tanto sor-
prendente, puesto que muchos vasos sanguíneos contie-
nen receptores a2 posinápticos que promueven la vaso-
constricción (cap. 6). De hecho, la clonidina se desarrolló
inicialmente como descongestivo nasal vasoconstrictor. Su
habilidad para disminuir la presión arterial se debe a acti-
vación de los receptores a 2 -adrenérgicos en los centros de
control cardiovascular del SNC; dicha activación suprime
la emisión de actividad del sistema nervioso simpático
desde el encéfalo.
Clonidina
Se observó que la clonidina, una imidazolina sintetizada a
principios del decenio de 1960, producía vasoconstricción
mediada por receptores a-adrenérgicos. Durante las prue-
bas clínicas del fármaco como descongestivo nasal local,
se encontró que producía hipotensión, sedación y bradi-
cardia. La fórmula estructural de la clonidina es la siguien-
te:
I N el
CLONIDINA
Efectos farmacológicos. Los principales efectos farma-
cológicos de la clonidina consisten en cambios en la pre-
sión arterial y la frecuencia cardiaca, aunque el fármaco
tiene otras diversas acciones importantes. La administra-
ción intravenosa de clonidina produce un incremento agu-
do de la presión arterial, al parecer por activación de los
receptores a2 posinápticos del músculo liso vascular (Ko-
binger, 1978). La afinidad de la clonidina por estos recep-
tores es alta, aunque el fármaco es un agonista parcial con
eficacia relativamente baja en estos sitios. La reacción hi-
pertensiva que ocurre después de la administración paren-
teral de clonidina, no suele observarse cuando se utiliza la
vía oral. Sin embargo, después de su administración intra-
venosa la vasoconstricción transitoria que produce va se-
guida de una reacción hipotensiva más prolongada, que
resulta de disminución de la emisión de impulsos centra-
les desde el sistema nervioso simpático. No se ha podido
dilucidar el mecanismo preciso por medio del cual la
clonidina disminuye la presión arterial. El efecto parece
deberse a activación de los receptores a2 en la parte baja
del tallo encefálico. Esta acción central se ha demostrado
tras la administración de cantidades pequeñas del fármaco
en solución en las arterias vertebrales, o después de inyec-
ción directa en la cisterna magna.
Por otra parte, los datos obtenidos cuando se empleó pHJclo-
nidina como ligando sugieren que los sitios de fijación no
adrenérgicos preferenciales de la imidazolina que existen en ce-
rebro y tejidos periféricos pueden mediar los efectos hipotensi-
vos de la clonidina; estos sitios, sin embargo, no fijan a las cate-
colaminas y, por tanto, median los efectos hipotensivos de la
 Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomimélicos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 231
noradrenalina mediados de manera central. Hay pruebas cre-
cientes de que estos sitios preferentes para la imidazolina
pueden constituir una nueva familia de receptores en los cuales
se fijan la clonidina y otras imidazolinas (Hamilton, 1992;
Tibirica y col., 1991); estos posibles sitios receptores pueden
representar objetivos importantes en el desarrollo de nuevos fár-
macos.
La clonidina disminuye las descargas de las fibras pregan-
glionares simpáticas del nervio esplácnico, lo mismo que de las
fibras posganglionares de los nervios cardiacos (Langer y col.,
1980). Estos efectos quedan bloqueados por antagonistas a2-
selectivos, como la yohimbina. La clonidina estimula también
la emisión de impulsos parasimpáticos, lo cual puede contri-
buir a la disminución de la frecuencia cardiaca y, en consecuen-
cia, al incremento del tono vagal, lo mismo que a los impulsos
simpáticos disminuidos. Además, algunos de los efectos anti-
hipertensivos de la clonidina pueden ser mediados por acti-
vación de los receptores a2 presinápticos, que suprimen la des-
carga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas peri-
féricas. La clonidina disminuye la concentración plasmática
de noradrenalina y reduce su excreción por la orina. Puede dis-
minuir también las concentraciones plasmáticas de renina y
aldosterona en algunos pacientes hipertensos (Lowenthal y col.,
1988).
Absorción, destino y eliminación. La clonidina se ab-
sorbe bien por vía oral, con biodisponibilidad de casi 100%.
La concentración plasmática máxima y el efecto hipoten-
sivo m á x i m o se observan una a tres horas después de ad-
ministrar una dosis oral. La vida media del fármaco varía
entre seis y 24 h, con un promedio de unas 12 h (Lowenthal
y col., 1988). Casi 5 0 % de la dosis administrada se puede
recuperar sin cambios en la orina, y la vida media del fár-
maco puede incrementarse en caso de insuficiencia renal.
Hay una buena relación entre las concentraciones plasmá-
ticas de la clonidina y sus efectos farmacológicos. El par-
che de liberación transdérmica permite la administración
sostenida de clonidina como sustitutivo del tratamiento por
vía oral. El fármaco se libera a una velocidad más o menos
constante durante una semana; se requieren tres a cuatro
días para alcanzar concentraciones de equilibrio dinámico
en plasma. Cuando se retira el parche, las concentraciones
plasmáticas se conservan estables durante cerca de ocho
horas, y a continuación disminuyen de manera gradual
durante un periodo de días; esta disminución conlleva un
incremento de la presión arterial (Langley y Heel, 1988;
Lowenthal y col., 1988).
Efectos a d v e r s o s . Los principales efectos adversos de
la clonidina son boca seca y sedación. Estas reacciones
ocurren en 5 0 % de los pacientes por lo menos, y tal vez
requieran que se interrumpa la administración del fárma-
co. Sin embargo, pueden disminuir de intensidad después
de varías semanas de tratamiento. Es también posible la
disfunción sexual. Se observa bradicardia notable en al-
gunos pacientes. Estos y algunos de los otros efectos ad-
versos de la clonidina se relacionan a menudo con la do-
sis, y su incidencia puede ser menor cuando se utiliza la
vía transdérmica, puesto que se p u e d e lograr eficacia
antihipertensiva a la vez que se evitan las concentraciones
máximas relativamente altas que se producen después de
la administración oral del fármaco; sin embargo, esta po-
sibilidad requiere valoración ulterior (Langley y Heel,
1988).
Entre 15 y 2 0 % de los pacientes desarrollan dermatitis
de contacto cuando emplean clonidina mediante el siste-
ma transdérmico. Ocurren reacciones de abstinencia des-
pués de la interrupción repentina del tratamiento a largo
plazo con clonidina en algunos pacientes hipertensos
(Parker y Atkinson, 1982; cap. 33).
Aplicaciones terapéuticas. La aplicación terapéutica princi-
pal de la clonidina (clorhidrato de clonidina; CATAPRF.S) es e!
tratamiento de la hipertensión (cap. 33). La clonidina tiene tam-
bién eficacia manifiesta para tratar otros diversos trastornos. La
estimulación de los receptores a 2 -adrenérgicos en el tubo diges-
tivo puede incrementar la absorción de cloruro de sodio y líqui-
dos e inhibir la secreción de bicarbonato (Chang y col., 1986).
Esto puede explicar el porqué se ha observado que la clonidina
mejora la diarrea en algunos pacientes diabéticos con neuropa-
tía autonómica (Fedorak y col., 1985). La clonidina es también
útil al tratar y preparar a las personas farmacodependientes para
la abstinencia de narcóticos (Gold y col., 1978), alcohol (Bond,
1986) y tabaco (Glassman y col., 1988) (cap. 24). La clonidina
puede ayudar a mejorar parte de la actividad nerviosa simpática
adversa que conlleva la abstinencia de estas sustancias, lo mis-
mo que a disminuir el deseo vehemente por obtenerlas. Aún fal-
ta establecer los beneficios a largo plazo de la clonidina en estos
casos y en los trastornos neuropsiquiátricos (Bond, J986). Las
pruebas preliminares sugieren que la clonidina puede ser de uti-
lidad en algunos pacientes que se someten a anestesia, por-
que puede disminuir la necesidad del anestésico e incrementar
la estabilidad hemodinámica (Flacke y col,, 1987; Hayashi y
Maze y col., 1993, cap. 14). Otros beneficios potenciales de la
clonidina y fármacos relacionados, como la dexmedetomidina,
en la anestesia son sedación y ansiólisis preoperatorias, deseca-
ción de las secreciones, y analgesia. La administración trans-
dérmica de clonidina (CATAPRES-TTS) puede ser útil para reducir
la incidencia de los bochornos de la menopausia (Nagamanj y
col., 1987).
Se ha recurrido a la administración aguda de clonidina en el
diagnóstico diferencial en pacientes con hipertensión y en quie-
nes se sospecha feocromocitoma (cap. 33). En sujetos con
hipertensión primaria se suprimen en grado importante las con-
centraciones plasmáticas de noradrenalina después de adminis-
trar una sola dosis de clonidina; esta reacción no se observa en
muchos sujetos con feocromocitoma (Bravo y col., 1981). Se ha
aprovechado la capacidad de ía clonidina para activar a los re-
ceptores a2 posinápticos en el músculo liso vascular en un
número limitado de pacientes con insuficiencia autonómica tan
grave que carecen de las reacciones simpáticas reflejas que se
desencadenarían al ponerse de pie; por tanto, es notable la hipo-
tensión postural. Como el efecto central de la clonidina en la
presión arterial carece de importancia en estos sujetos, el fárma-
co puede incrementar esta presión y reducir los síntomas de hi-
potensión postural (Robertson y col., 1983a).
232 Sección ¡l l'Yinihiais con acciones en las uniones sinópticas i nvurocleclorus
Apracionidina
La apracionidina (IOPIDINE) es un agonista aradrenérgico relati-
vamente selectivo que se utiliza en aplicación local para redu-
cir la presión intraocular. Aunque no está claro su mecanismo,
puede relacionarse con formación reducida de humor acuoso
(cap. 65).
Guanfacina
La guanfacina es un derivado de la fenilacetilguanidina. Su fór-
mula estructural es la siguiente:
(~)VCH 2 CONHCNH 2
GUANFACINA
La guanfacina (clorhidrato de guanfacina; TENEX) es un
agonista ce2-adrenérgico más selectivo por los receptores a2 que
la clonidina. Al igual que ésta, disminuye la presión arterial al
activar a los receptores del tallo encefálico, con supresión resul-
tante de la actividad de éste (Sorkin y Heel, 1986). El fármaco
se absorbe bien por vía oral y tiene un gran volumen de distribu-
ción (4 a 6 L/kg). Cerca de 50% de la guanfacina aparece sin
cambios en la orina; el resto se metaboliza. La vida media varía
entre 12 y 24 h. La guanfacina y clonidina parecen tener eficacia
semejante en el tratamiento de la hipertensión. El patrón de efec-
tos adversos es también similar en el caso de ambos fármacos,
aunque se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden ser
más leves y ocurrir con menos frecuencia si se administra
guanfacina (Sorkin y Heel, 1986). Puede ocurrir síndrome de
abstinencia después de la interrupción repentina de su adminis-
tración, pero parece ser menos frecuente y más leve que el sín-
drome de abstinencia de clonidina. Al parecer, parte de esta di-
ferencia se relaciona con la vida media más larga de la guanfacina.
Cuanaben/
El guanabenz y la guanfacina están sumamente relacionados
desde los puntos de vista químico y farmacológico. La fórmula
estructural del guanabenz es la siguiente:
P NH
/QVCH=NNHCNH 2
Cl
GUANABENZ
El guanabenz (acetato de guanabenz; WYTENSIN) es un agonis-
ta a2 de acción central que disminuye la presión arterial por un
mecanismo semejante al de clonidina y al de guanfacina (Holmers
y col., 1983). El guanabenz tiene una vida media de cuatro a seis
horas y se metaboliza en grado extenso en hígado. Pueden re-
querirse ajustes de la dosis en pacientes con cirrosis hepática.
Los efectos adversos del guanabenz (p. ej., boca seca y seda-
ción) son semejantes a los que se observan con la clonidina.
Metildopa
La metildopa (a-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un agente
antihipertensivo de acción central. Se metaboliza en a-metilno-
radrenalina en el encéfalo, y se cree que este compuesto activa a
los receptores a2-adrenérgicos centrales y disminuye la presión
arterial en forma similar a como lo hace la clonidina. En el capí-
tulo 33 se analiza en detalle la metildopa.
AGONISTAS ADRENERGICOS DIVERSOS
Anfetamina
La anfetamina,/i-fenilÍsopropi lamina racémica (cuadro 10-
1) tiene acciones estimulantes poderosas en el SNC, ade-
más de las acciones a y/f periféricas comunes a los fárma-
cos simpaticomiméticos de acción indirecta. A diferencia
de la adrenalina, resulta eficaz después de administración
oral y sus efectos duran varias horas.
Reacciones cardiovasculares. Administrada por vía
oral, la anfetamina eleva las presiones arteriales tanto sis-
tólica como diastólica. En muchos casos, disminuye la fre-
cuencia cardiaca de manera refleja; con grandes dosis hay
peligro de arritmias cardiacas. No se fomenta el gasto car-
diaco con las dosis terapéuticas, ni cambia mucho el flujo
sanguíneo cerebral. El isómero / es levemente más poten-
te que el isómero d en sus acciones cardiovasculares.
Otros tipos de músculo liso. En general, el músculo liso re-
acciona a la anfetamina como lo hace a las otras aminas simpa-
ticomiméticas. El efecto contráctil del esfínter de la vejiga uri-
naria es particularmente notable, y por este motivo la anfetamina
se ha empleado para tratar la enuresis y la incontinencia. En oca-
siones, produce dolor y micción difícil. Son impredecibles los
efectos gastrointestinales de la anfetamina. Si es pronunciada la
actividad intestinal, la anfetamina puede originar relajación y
retraso del desplazamiento del contenido del intestino; si éste se
encuentra ya relajado, suele ocurrir el efecto contrario. La reac-
ción del útero humano a este fármaco varía, pero suele producir-
se un incremento del tono del mismo.
Sistema nervioso central. La anfetamina es una de las
aminas simpaticomiméticas más potentes para estimular
al SNC. Estimula el centro respiratorio bulbar, disminuye
el grado de depresión central causado por diversos fárma-
cos y produce otros signos de estimulación del SNC. Se
cree que estos efectos se deben a estimulación cortical y,
posiblemente, del sistema activador reticular. En contras-
te, este fármaco puede "embotar" la descarga convulsiva
 Capitulo ¡O Catea/laminas, fármacos simpatiannimé ticos y antagonistas th !o\ i\\ c¡'¡<>rc\ t!<trci¡cri;ic<>\ 233
máxima del electrochoque y prolongar el periodo subse-
cuente de depresión. Para desencadenar los efectos excita-
dores del SNC, el isómero d (dextroanfetamina) tiene tres
a cuatro veces la potencia del isómero /.
Los efectos psicológicos dependen de la dosis, y del
estado mental y la personalidad del individuo. Los resulta-
dos principales de una dosis oral de 10 a 30 mg consisten
en estado total de vigilia, gran estado de alerta y disminu-
ción de la sensación de fatiga, elevación del ánimo con
aumento de la iniciativa, la confianza en uno mismo y la
capacidad para concentrarse, a menudo elación y euforia,
e incremento de las actividades motoras y del lenguaje.
Mejora la ejecución de las tareas mentales simples pero,
aunque se puede lograr un trabajo más amplio, puede in-
crementarse el número de errores. El rendimiento físico
en deportistas, por ejemplo, mejora, y en muchos casos se
abusa de este fármaco con la finalidad mencionada. Estos
efectos no son invariables y pueden revertirse a causa de
la sobredosificación o el empleo repetido. El uso prolon-
gado de grandes dosis va seguido casi siempre de depre-
sión y fatiga. Muchos individuos que reciben anfetamina
presentan cefalalgia, palpitaciones, mareos, trastornos va-
somotores, agitación, confusión, disforia, aprensión, deli-
rio o fatiga (cap. 24).
Fatiga y sueño. La prevención y supresión de la fatiga por la
anfetamina se han estudiado con amplitud en el laboratorio, en
estudios de campo de personal militar y deportistas. En general,
la duración del rendimiento suficiente se prolonga antes que
aparezca fatiga, y los efectos de ésta se eliminan al menos en
parte. La mejoría más notable parece ocurrir cuando se ha redu-
cido el rendimiento a causa de fatiga y falta de sueño. Esta me-
joría puede deberse en parte a alteraciones de las actitudes des-
favorables hacia la tarea por realizar. Sin embargo, la anfetamina
reduce la frecuencia de los lapsos de atención que trastornan el
rendimiento después de privación prolongada del sueño y, por
tanto, mejora la ejecución de tareas que requieren atención sos-
tenida. Se puede posponer la necesidad de dormir, pero no evitar
el sueño por tiempo indefinido. Cuando se interrumpe la admi-
nistración del fármaco después de empleo prolongado, el patrón
del sueño puede tardar hasta dos meses en normalizarse.
Analgesia. La anfetamina y algunas otras aminas simpaticomi-
mélicas tienen un efecto analgésico pequeño, pero no lo bastan-
te pronunciado para que tengan utilidad terapéutica. Sin embar-
go, la anfetamina puede intensificar la analgesia causada por
fármacos del tipo de la morfina (cap. 23).
Respiración. La anfetamina estimula al centro respiratorio, ya
que incrementa el ritmo y la profundidad de las respiraciones.
En seres humanos normales, las dosis ordinarias del fármaco no
incrementan de manera apreciable la frecuencia respiratoria ni
el volumen respiratorio por minuto. De todas maneras, cuando
los fármacos de acción central han deprimido la respiración, la
anfetamina puede estimularla.
Depresión del apetito. Se han empleado anfetamina y
fármacos similares en el tratamiento de la obesidad, aun-
que la conveniencia de esta aplicación se ha puesto en gran
duda. La pérdida de peso en seres humanos obesos trata-
dos con anfetamina se debe casi por completo a reducción
de la ingestión de alimentos, y sólo en pequeña medida al
incremento del metabolismo. El sitio de acción es, con toda
probabilidad, el centro hipotalámico lateral del hambre; la
inyección de anfetamina en esta región suprime la inges-
tión de alimentos, pero no lo hace la inyección en el centro
ventromedial de la saciedad. Los mecanismos neuroquí-
micos de acción son inciertos, pero pueden consistir en
aumento de la descarga de noradrenalina, dopamina o
ambas (Samanin y Garattini, 1993). En seres humanos
pronto se desarrolla tolerancia a la supresión del apetito.
De ahí que no suela observarse reducción sostenida de peso
en los individuos obesos que no se someten a restricción
dietética (Silverstone, 1992; Bray, 1993).
Mecanismos de acción en el sistema nervioso central Todos
o casi todos los efectos de la anfetamina en el SNC parecen pro-
ducirse por descarga de aminas biógenas desde sus sitios de al-
macenamiento en las terminaciones nerviosas. Al parecer, la
descarga de noradrenalina desde las neuronas noradrenérgicas
centrales media el efecto de estimulación del estado de alerta de
la anfetamina, lo mismo que su efecto anorexígeno, y por lo
menos un componente de su acción estimulante del funciona-
miento locomotor. En animales de experimentación, estos efec-
tos se pueden prevenir mediante tratamiento con a-metiltiro-
sina, inhibidor de la tirosin hidroxilasa y, por tanto, de la síntesis
de catecolaminas. Es probable que algunos aspectos de la acti-
vidad locomotora y de la conducta estereotípica inducidos por
la anfetamina sean consecuencia de la descarga de dopamina
desde las terminaciones nerviosas dopaminérgicas, en particu-
lar el neoestriado. Se requieren dosis más altas para producir
estos efectos de la conducta, y esto se correlaciona con las con-
centraciones más altas de la anfetamina que se requieren para
descargar dopamina desde rebanadas de cerebro o sinaptosomas
in vitro. Con dosis aún más altas de anfetamina sobrevienen tras-
tornos de la percepción y conducta psicótica evidente. Estos efec-
tos pueden deberse a descarga de 5-hidroxitriptamina (5-HT) a
partir de las neuronas triptaminérgicas y de dopamina en el sis-
tema mesolímbico. Además, la anfetamina puede ejercer efec-
tos directos en los receptores centrales de la 5-HT (cap. 11).
Toxicidad y efectos adversos. Los efectos tóxicos agu-
dos de la anfetamina suelen ser extensiones de sus accio-
nes terapéuticas y, como regla, son resultado de sobredosi-
ficación. Los efectos centrales consisten a menudo en
inquietud, mareos, temblor, reflejos hiperactivos, locuaci-
dad, estado de tensión, irritabilidad, debilidad, insomnio,
fiebre y, en ocasiones, euforia. Sobrevienen también con-
fusión, agresividad, cambios en la libido, ansiedad, deli-
rio, alucinaciones paranoides, estados de pánico y tenden-
cias suicidas u homicidas, sobre todo en pacientes con
trastornos mentales. Sin embargo, estos efectos psícóticos
se pueden desencadenar en cualquier individuo si éste in-
giere cantidades suficientes de anfetamina durante un pe-
riodo prolongado. La estimulación central suele ir seguida
de fatiga y depresión. Los efectos cardiovasculares son
234 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neumefectoras
frecuentes, y consisten en cefalalgia, escalofríos, palidez
o rubefacción cutánea, palpitaciones, arritmias cardiacas,
dolor anginoso, hipertensión o hipotensión y colapso cir-
culatorio. Sobreviene sudación excesiva. Los síntomas re-
lacionados con el tubo digestivo son boca seca, sabor me-
tálico, anorexia, náusea, vómito, diarrea y retortijones, la
intoxicación letal suele terminar en convulsiones y coma,
y los datos patológicos principales son las hemorragias
cerebrales.
La dosis tóxica de anfetamina varía ampliamente. En
ocasiones sobrevienen manifestaciones de toxicidad a
manera de fenómeno idiosincrásico después de ingerir 2
mg nada más, pero son infrecuentes con dosis menores de
15 mg. Han ocurrido reacciones graves con 30 mg, aun-
que las dosis de 400 a 500 mg no son invariablemente
mortales. Se pueden tolerar dosis mayores después del
consumo crónico del fármaco.
El tratamiento de la intoxicación aguda por anfetaminas
puede incluir acidificación de la orina mediante adminis-
tración de cloruro de amonio; éste fomenta la tasa de eli-
minación. Quizá se requieran sedantes contra los síntomas
del SNC. La hipertensión grave suele requerir administra-
ción de nitroprusiato sódico o de un antagonista a-adre-
nérgico.
La intoxicación crónica con esta sustancia produce sín-
tomas semejantes a los de la sobredosificación aguda, pero
son más frecuentes los trastornos mentales. La pérdida de
peso puede ser notable. El efecto adverso grave más fre-
cuente consiste en reacción psicótica con alucinaciones
vividas y delirios paranoides, que se confunde en muchos
casos con esquizofrenia. La recuperación suele ser rápida
después de suprimir la administración de esta sustancia,
pero en ocasiones el trastorno se vuelve crónico. En estas
personas, la anfetamina quizá actúe como factor precipi-
tante que apresura el inicio de esquizofrenia incipiente.
Debe desalentarse el abuso de anfetamina como medio
para superar la somnolencia y para obtener energía y vi-
veza mental crecientes. El fármaco se empleará sólo bajo
vigilancia médica. Las anfetaminas son fármacos del gru-
po II sometidos a regulaciones federales (apéndice I). Las
contraindicaciones y las precauciones adicionales para el
empleo de la anfetamina son, en general, semejantes a las
descritas en el caso de la adrenalina. Su uso es desacon-
sejable en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, per-
sonalidad psicopática o antecedentes de tendencia homi-
cida o suicida.
Dependencia y tolerancia. En muchos casos sobrevie-
ne dependencia psicológica cuando se consume de mane-
ra crónica anfetamina o dextroanfetamina, según se des-
cribe en el capítulo 24. Casi invariablemente se desarrolla
tolerancia al efecto Effiorexígeno de las anfetaminas, y en
muchos casos se observa también la necesidad de incre-
mentar las dosis para conservar la mejoría del talante en
los pacientes psiquiátricos. La tolerancia es sobresaliente
en los individuos dependientes del fármaco, y se ha infor-
mado la ingestión diaria de 1.7 g sin efectos adversos ma-
nifiestos. No es invariable el desarrollo de tolerancia, y
los casos de narcolepsia se han tratado durante años sin
que se requiera un incremento de la dosis eficaz al princi-
pio.
Aplicaciones terapéuticas. Anfetamina y dextroanfeta-
mina se emplean principalmente por sus efectos en el SNC.
Es preferible la dextroanfetamina {sulfato de dextroanfe-
tamina; DEXEDRrNE), que tiene mayor acción en el SNC y
menor efecto periférico, a la anfetamina; se administra para
tratar obesidad, narcolepsia y trastornos de hiperactividad
con déficit de la tensión; estas aplicaciones se analizan
más adelante en este mismo capítulo.
Met anfetamina
La metanfetamina {clorhidrato de metanfetamina; DESOXYN) está
relacionada de manera estrecha, desde el punto de vista quími-
co, con la anfetamina y la efedrina (cuadro 10-1). Las dosis peque-
ñas tienen efectos estimulantes centrales destacados, sin accio-
nes periféricas de importancia; dosis un poco mayores producen
incremento sostenido de las presiones arteriales sistólica y dias-
tólica, sobre todo por estimulación cardiaca. Se incrementa el
gasto cardiaco, aunque puede disminuir de manera refleja la fre-
cuencia cardiaca. La constricción venosa causa incremento de
la presión venosa periférica. Estos factores tienden a aumentar
el retorno venoso y, por tanto, el gasto cardiaco. Se eleva la pre-
sión arterial pulmonar, al parecer por incremento del gasto car-
diaco. También aumenta el flujo sanguíneo renal. La metanfeta-
mina es un fármaco de la clase II sujeto a regulaciones federales
(apéndice I). Se emplea sobre todo por sus efectos centrales, que
son más pronunciados que los de la anfetamina y conllevan ac-
ciones periféricas menos intensas. Estas aplicaciones se descri-
ben a continuación, en la sección de este capítulo dedicada a las
aplicaciones terapéuticas.
Metilfenidato
El metilfenidato, derivado de la piperidina, guarda rela-
ción estructural con la anfetamina y tiene la fórmula que
sigue:
\ r cH °
o
METILFENIDATO
El metilfenidato {clorhidrato de metilfenidato; RITALIN)
es un estimulante leve del SNC, con efectos más notables
en las actividades mentales que en las motoras. Sin embar-
go, las grandes dosis producen signos de estimulación ge-
 Capitulo 10 Calecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de ¡os receptores adrenérgico.*; 235
neralizada del SNC que pueden culminar en convulsiones.
Sus propiedades farmacológicas son, en esencia, las mis-
mas que las de las anfetaminas. El metilfenidato comparte
también el potencial de abuso de las anfetaminas. Es efi-
caz para tratar la narcolepsia y el trastorno de hiperactivi-
dad con déficit de atención, como se describe a continua-
ción.
El metilfenidato se absorbe con facilidad después de adminis-
tración oral, y alcanza concentraciones máximas en el plasma
en cerca de dos horas. Su vida media en plasma es de una a tres
horas, pero las concentraciones cerebrales exceden a las del plas-
ma. El metabolito urinario principal es un producto desesteri-
ficado, el ácido ritalínico, que constituye 80% de la dosis.
Pemolina
La pemolina (CYLERT) es estructuralmente distinta del metil-
fenidato, pero desencadena cambios semejantes en la función
del SNC, con efectos mínimos en el aparato cardiovascular. Se
utiliza para tratar trastornos de hiperactividad con déficit de aten-
ción, y se puede administrar una vez al día por su vida media
prolongada. La mejoría clínica puede requerir tratamiento du-
rante tres a cuatro semanas.
Efedrina
La efedrina (sulfato de efedrina) es un agonista tanto a como $-
adrenérgico; además, intensifica la descarga de noradrenalina
desde las neuronas simpáticas. Contiene dos átomos de carbono
asimétricos (cuadro 10-1); sólo se emplean en clínica /-efedrina
y efedrina racémica.
Acciones farmacológicas. La efedrina no contiene la mitad
catecol y es eficaz por vía oral. Este fármaco estimula la fre-
cuencia y el gasto cardiacos y aumenta de manera variable la
resistencia vascular periférica; por tanto, suele elevar la presión
arterial. La estimulación de los receptores a-adrenérgicos de las
células de músculo liso en la base de la vejiga puede aumentar
la resistencia a la salida de orina. La activación de los receptores
/3-adrenérgicos en los pulmones fomenta la broncodilatación. La
efedrina es un estimulante potente del SNC. Después de admi-
CH„~
R =
TETRAHIDROZOLINA
Fig. 10-3. Estructuras químicas de los derivados de la imidazoüna.
nistración oral, los efectos pueden persistir durante varias horas.
Se elimina inalterado en la orina principalmente, con una vida
media de tres a seis horas. •
Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La efedrina solía em-
plearse para tratar las crisis de Stokes-Adams con bloqueo car-
diaco completo, y como estimulante del SNC en narcolepsia y
estados depresivos. Ha sido sustituida por modos distintos del
tratamiento en cada uno de estos trastornos. Además, se ha re-
ducido mucho su utilización broncodilatadora en pacientes
asmáticos gracias al desarrollo de los agonistas /^-selectivos.
La efedrina se ha utilizado para promover la continencia urina-
ria, aunque no está clara su eficacia. De hecho el fármaco puede
generar retención urinaria, sobre todo en varones que tienen hi-
pertrofia prostática. La efedrina se ha utilizado también para tra-
tar la hipotensión que puede ocurrir durante la anestesia raquí-
dea.
Entre los efectos adversos de la efedrina, se encuentra el ries-
go de hipertensión y de arritmias cardiacas, sobre todo después
de administración parenteral. Un efecto adverso frecuente en el
SNC es el insomnio. Puede ocurrir taquifilaxia con la adminis-
tración repetitiva.
Otros agentes simpaticomiméticos
Diversos agentes simpaticomiméticos se emplean primordiai-
mente como vasoconstrictores de aplicación local en las muco-
sas nasales y del ojo. En el cuadro 10-1 y en la figura 10-3 se
muestran las estructuras de propilhexedrina (BENZEDREX), clor-
hidrato de nafazolina (PRIVINE, NAPHCON, otros productos), clor-
hidrato de tetrahidrozolina) (TYZINE, VISINE, otros productos),
clorhidrato de oximetazolina (AFRIN, OCUCLEAR, otros produc-
tos) y clorhidrato de xilometazolina (OTRIVIN). El clorhidrato
de eülnoradrenalina (BRONKEPHRINE) (cuadro 10-1) es un agonista
/3-adrenérgico que se emplea como broncodilatador. El fármaco
tiene también actividad agonista fí-adrenérgica; este efecto pue-
de producir vasoconstricción local y, por tanto, reducir la con-
gestión bronquial.
La fenilefrina {véase antes), seudoefedrina (SUDAFED, otros pro-
ductos) (estereoisómero de la efedrina) y la fenilpropanolamina
(PROPAGEST, otros productos) son los fármacos simpaticomimé-
ticos de mayor uso por vía oral para el alivio de la congestión
nasal. El clorhidrato de seudoefedrina se encuentra en diversas
formas posológicas sólidas y líquidas. El clorhidrato de fenilpro-
OXIMETAZOLINA XILOMETAZOLINA
236 S\\ ( i o n i I • !/' ».\¿> • •> ' <>n ÍÍI i iones i'ti ia\ itwoHi'-, sinópticas y twaroefcctorus
panolamjna comparte las propiedades farmacológicas de la
efedrina y su potencia es casi igual, salvo que produce menos
estimulación del SNC. El fármaco se surte en comprimidos y
cápsulas. Además, diversas mezclas patentadas que se ofrecen
para el tratamiento oral de la congestión nasal y sinusal contie-
nen una de estas aminas simpaticomiméticas, por lo general en
combinación con un antihistamínico H,. Además, la fenilpropa-
nolamina suprime el apetito por mecanismos posiblemente dife-
rentes de los de las anfetaminas (Wellman, 1992).
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE
FÁRMACOS SIMPATICOMIMETICOS
El buen resultado de los esfuerzos por desarrollar agentes
terapéuticos que puedan influir de manera selectiva en los
receptores adrenérgicos, y la variedad de funciones vita-
les reguladas por el sistema nervioso simpático han posi-
bilitado la aparición de una clase de fármacos con gran
número de aplicaciones terapéuticas importantes.
Choque. El choque es un síndrome clínico que se caracteriza
por perfusión insuficiente de los tejidos; suele aunarse a hipo-
tensión y, por último, a insuficiencia de los sistemas orgánicos
(Higgins y Chernow, 1987). El choque es un trastorno de la des-
carga de oxígeno y nutrientes hacia los órganos del cuerpo que
implica un riesgo inmediato para la vida. Entre las causas de
choque están hipovolemia (por deshidratación o pérdida de san-
gre), insuficiencia cardiaca (infarto del miocardio extenso, arrit-
mias graves o defectos mecánicos del corazón; p. ej., defecto
del tabique interventricular), obstrucción a la salida de sangre
del corazón (por embolia pulmonar, taponamiento pericárdico o
disección aórtica), y disfunción circulatoria periférica (sepsis o
anafilaxia) (Balakumaran y Hugenholtz, 1986). El tratamiento
del choque consiste en esfuerzos específicos para eliminar la
patogenia de base, lo mismo que medidas inespecíficas cuya fi-
nalidad es suprimir las anormalidades hemodinámicas. Indepen-
dientemente de las causas, la disminución concomitante de la
presión arterial tiene como resultado general activación notable
del sistema nervioso simpático. Esto, a su vez, produce vaso-
constricción periférica y aumento de la tasa y fuerza de la con-
tracción cardiaca. Durante las etapas iniciales del choque, estos
mecanismos pueden conservar la presión arterial y el flujo san-
guíneo cerebral, aunque este último puede disminuir hacia riflo-
nes, piel y otros órganos, lo que dará como resultado trastorno de
la producción de orina y acidosis metabólica (Ruffollo, 1992).
El tratamiento inicial del choque consiste en medidas básicas
de sostén vital. Es esencial conservar el volumen sanguíneo, lo
cual a menudo requiere vigilancia de los aspectos hemodinámi-
cos. Debe iniciarse de inmediato el tratamiento específico (p.
ej., antibióticos para los pacientes en choque séptico). Si estas
medidas no dan por resultado una reacción terapéutica adecua-
da, quizá sea necesario recurrir a fármacos vasoactivos en un
esfuerzo por mejorar las anomalías de la presión arterial y del
flujo sanguíneo. Este tratamiento se basa, por lo general de ma-
nera empírica, en la reacción a las mediciones hemodinámicas.
Muchos de estos criterios farmacológicos, que al parecer son
razonables desde el punto de vista clínico, tienen eficacia incier-
ta. Se pueden emplear agonistas adrenérgicos con objeto de in-
crementar la contractilidad miocárdica y modificar la resisten-
cia vascular periférica. En términos generales, los agonistas /f-
adrenérgicos incrementan la frecuencia cardiaca y la fuerza de
la contracción, los «-adrenérgicos incrementan la resistencia
vascular periférica, y la dopamina promueve la dilatación de los
lechos vasculares renal y esplácnico, además de activar a los
receptores /? y a -adrenérgicos (Breslow y Ligier, 1991).
El choque cardiógeno por infarto del miocardio tiene mal pro-
nóstico; el tratamiento persigue mejorar el flujo sanguíneo peri-
férico. En caso de gasto cardiaco trastornado de manera grave,
la presión arterial decreciente produce emisión intensa de im-
pulsos simpáticos y vasoconstricción. Esto puede disminuir aún
más el gasto cardiaco al bombear sangre el corazón dañado con-
tra una resistencia periférica más alta. La intervención médica
se planifica para volver óptima la presión de llenado del corazón
(precarga), la contractilidad miocárdica y la resistencia periféri-
ca (poscarga). La precarga se puede aumentar mediante admi-
nistración de líquidos intravenosos, o reducirse con fármacos
como diuréticos y nitratos. Se han empleado diversas aminas
simpaticomiméticas para incrementar la fuerza de la contrac-
ción cardiaca. Algunos de estos fármacos tienen desventajas; el
isoproterenol es un agente cronotrópico poderoso, y puede au-
mentar en gran medida la demanda miocárdica de oxígeno; la
noradrenalina intensifica la vasoconstricción periférica; por úl-
timo, la adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca y puede
predisponer al corazón a arritmias peligrosas (Balakumaran y
Hugenholtz, 1986). La dopamina es un agente inotrópico eficaz
que produce menor incremento de la frecuencia cardiaca que el
isoproterenol. Fomenta también la dilatación arterial renal; esto
puede ser de utilidad para preservar la función renal. Cuando se
administra a dosis altas (mayores de 10 a 20/íg/kg/min), la do-
pamina activa a los receptores tr-adrenérgicos y produce vaso-
constricción periférica y renal. La dobutamina tiene acciones far-
macológicas complejas mediadas por sus estéreo i someros; los
efectos clínicos del fármaco consisten en incrementar la con-
tractilidad miocárdica con poco aumento de la frecuencia car-
diaca o de la resistencia periférica.
En algunos pacientes en estado de choque, la hipotensión es
tan grave que se requieren fármacos vasoconstrictores para con-
servar la presión arterial suficiente para la perfusión del SNC
(Kulka y Tryba, 1993). Con esta finalidad se han empleado ago-
nistas cr-adrenérgicos como noradrenalina, fenilefrina, metara-
minol, mefentermina y metoxamina. Este criterio puede ser una
ventaja en los pacientes hipotensos por alteración del sistema
nervioso simpático (p. ej., después de anestesia o lesión raquí-
deas). Sin embargo, en los pacientes con otras formas de cho-
que, como el choque cardiógeno, la vasoconstricción refleja suele
ser intensa, y los agonistas cr-adrenérgicos pueden trastornar en
mayor grado aún el flujo sanguíneo hacia órganos como ríñones
e intestino, lo mismo que incrementar de manera adversa el tra-
bajo del corazón. De hecho, fármacos vasodilatadores como el
nitroprusiato tienden en mayor grado a mejorar el flujo sanguí-
neo y a disminuir el trabajo cardiaco en estos pacientes al redu-
cir la poscarga, si se puede conservar una presión arterial mínima-
mente adecuada.
En caso de choque séptico, las anomalías hemodinámicas son
complejas, y no han podido dilucidarse del todo. La mayor parte
de Vos pacientes en choque séptico tienen al principio una resis-
tencia vascular periférica baja o apenas normal, al parecer por
los efectos excesivos del óxido nítrico producido de manera en-
 í'jpmdo i(> Calecí/laminas, fármacos ^¡mpaitfonuméncos y niitttponisí'is ii<
dógena (Moneada y col., 1991), lo mismo que gasto cardiaco
normal o incrementado. Si el síndrome progresa, sobrevendrán
depresión del miocardio, aumento de la resistencia periférica y
trastornos de la oxigenación tisular (Higgins y Chernow, 1987).
El tratamiento primario del choque séptico consiste en adminis-
trar antibióticos; no se ha demostrado que sean beneficiosos los
glucocorticoides en este caso. Los datos sobre el valor compara-
tivo de los diversos agentes adrenérgicos en el tratamiento del
choque séptico son limitados (Chernow y Roth, 1986). La tera-
péutica con fármacos como dopamina o dobutamina se basa en
la vigilancia hemodinámica, con individualización de las medi-
das terapéuticas según el estado clínico global del paciente.
Hipotensión. Los fármacos que tienen actividada-adTenérgica
predominante sirven para aumentar la presión arterial en pacientes
que tienen disminución de la resistencia periférica en situacio-
nes como anestesia raquídea o intoxicación con medicaciones
antihipertensivas. Sin embargo, por sí misma la hipotensión no
es una indicación para el tratamiento con estos compuestos, a
menos que haya perfusión inadecuada de órganos como cere-
bro, corazón o riñon. Más aún, la restitución de líquidos o san-
gre puede ser más apropiada que la farmacoterapia para muchos
pacientes hipotensos. En los sujetos con anestesia raquídea que
interrumpe la activación simpática del corazón, las inyecciones
de efedrina incrementan la frecuencia cardiaca lo mismo que la
resistencia vascular periférica; puede ocurrir taquifilaxia con las
inyecciones repetitivas, lo cual requerirá el empleo de un fárma-
co de acción directa. El tratamiento oral con efedrina o clonidina
puede tener eficacia en pacientes seleccionados que presentan
hipotensión postural crónica por disfunción del sistema nervio-
so autónomo (véase antes).
Hipertensión. Son eficaces para tratar la hipertensión los ago-
nistas ctj-adrenérgicos de acción central como clonidina. En el
capítulo 33 se analiza el tratamiento farmacológico de la hiper-
tensión.
Arritmias cardiacas. El tratamiento farmacológico puede
facilitar la reanimación cardiopulmonar en pacientes con paro
cardiaco a causa de fibrilación ventricular, disociación electro-
mecánica o asistolia. La adrenalina es un agente terapéutico im-
portante en los pacientes con paro cardiaco; adrenalina y otros
agonistas a-adrenérgicos incrementan la presión diastólica y
mejoran el flujo sanguíneo coronario (Raehl, 1987). Los ago-
nistas a-adrenérgicos ayudan también a preservar el flujo san-
guíneo cerebral durante la reanimación. Los vasos sanguíneos
cerebrales son relativamente insensibles a los efectos vasocons-
trictores de las catecolaminas, y se incrementa a este nivel la
presión de perfusión. Por tanto, durante el masaje cardiaco ex-
temo, la adrenalina facilita la distribución del gasto cardiaco li-
mitado hacia las circulaciones cerebral y coronaria. Aunque se
ha considerado que los efectos /í-adrenérgicos de la adrenalina
en el corazón vuelven más sensible a la fibrilación ventricular a
la conversión mediante contrachoque eléctrico, las pruebas en
modelos animales no han confirmado esta hipótesis (Raehl,
1987). No se ha identificado la dosis óptima de adrenalina para
los pacientes en paro cardiaco; sin embargo, la American Heart
Association recomienda administrar 1.0 mg de clorhidrato de
adrenalina en inyección intravenosa cada tres a cinco minutos
en el adulto, independientemente de su peso corporal. La posolo-
>'<r. w .-.'•»•, ^ J:!lr>nn¿<l-tl\ 237
gía recomendada en pacientes pediátricos varía según el peso
corporal y la vía de administración (Emergency Cardiac Care
Committee and Subcommittees, American Heart Association,
1992). Una vez restaurado el ritmo cardiaco puede ser necesario
tratar las arritmias, la hipotensión o el choque.
En pacientes con taquicardia supraventricular paroxística, en
particular la que conlleva hipotensión leve, la administración
intravenosa cuidadosa de un agonista a-adrenérgico, como feni-
lefrina o metoxamina, para elevar la presión arterial a cerca de
160 mm Hg, puede suprimir la arritmia al incrementar el tono
vagal. Sin embargo, este método de tratamiento ha sido sustitui-
do en gran medida por fármacos como los bloqueadores del ca-
nal del Ca2+ con efectos clínicos importantes en el nodo AV, ago-
nistas ^-adrenérgicos y adenosina, y cardioversión eléctrica (cap.
35). Se pueden utilizar agonistas /í-adrenérgicos (p. ej., isopro-
terenol), como coadyuvantes de atropina en pacientes con bra-
dicardia notable que presentan trastorno hemodinámico; si se
requiere tratamiento a largo plazo, la medida terapéutica preferi-
da suele ser la colocación de marcapaso cardiaco.
Insuficiencia cardiaca congestiva. La estimulación simpáti-
ca de los receptores /í-adrenérgicos del corazón es un mecanis-
mo compensatorio de gran importancia para conservar la fun-
ción cardiaca en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva
(Francis y Cohn, 1986). Las pruebas con que se cuenta indican
que las reacciones mediadas por receptores /í-adrenérgicos se
embotan en el corazón humano en insuficiencia (Bristow y col.,
1985). El tratamiento a largo plazo con agonistas /í-adrenérgicos
como agentes inotrópicos ha tenido una eficacia limitada en la
insuficiencia cardiaca congestiva, posiblemente porque la reac-
ción a estos fármacos se puede alterar a causa del trastorno y por
el desarrollo progresivo de desensibilización durante el trata-
miento sostenido (cap. 6). Se requiere estudiar más a fondo la
posibilidad de que la administración intravenosa intermitente de
agonistas fi mejore la función cardiaca. De manera paradójica,
hace poco tiempo se puso interés en la función de los agonistas
/í-adrenérgicos, y en fármacos como la clonidina, que suprimen
la emisión de impulsos simpáticos en el tratamiento de algunos
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El fundamento
consiste en disminuir la desensibilización /J-adrenérgica, y re-
ducir la posibilidad de que la estimulación simpática prolonga-
da del corazón potencie la disfunción cardiaca. Se requieren prue-
bas clínicas más extensas para valorar los riesgos y beneficios
de este criterio (véase más adelante, para mayores detalles).
Efectos vasculares locales de los agonistas a-adrenérgicos.
La adrenalina se utiliza en muchos procedimientos quirúrgicos
de nariz, garganta y laringe, para enjutar la mucosa y mejorar la
visibilidad al limitar la hemorragia. La inyección simultánea de
adrenalina con anestésicos locales retrasa la absorción del anes-
tésico e incrementa la duración de la anestesia (cap. 15). La in-
yección de agonistas a-adrenérgicos en el pene puede ser útil
para corregir el priapismo, que podría complicar el empleo de
antagonistas a-adrenérgicos en el tratamiento de la impotencia.
Tanto fenilefrina como oximetazolina son vasoconstrictores efi-
caces cuando se aplican de manera local durante operaciones de
los senos paranasales (Riegle y col., 1992).
Descongestión nasal. Los agonistas a-adrenérgicos se utili-
zan ampliamente como descongestivos nasales en pacientes con
238 Sección ¡I Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefeetoras
rinitis alérgica o vasomotora, lo mismo que en casos de rinitis
aguda en sujetos con infección de vías respiratorias superiores
(Empey y Medder, 1981). Estos fármacos parecen disminuir la
resistencia al flujo del aire al reducir el volumen de la mucosa
nasal; esto puede deberse a activación de los receptores a-
adrenérgicos en los vasos de capacitancia venosa de los tejidos
nasales que tienen características eréctiles (Colé y col., 1983).
Los receptores que median este efecto parecen ser a r a d r e -
nérgicos. Resulta interesante que los receptores a 2 pueden
mediar la contracción de las arteriolas que riegan la mucosa na-
sal (Andersson y Bende, 1984). La constricción intensa de estos
vasos puede generar lesión estructural de la mucosa (DeBemar-
dis y col., 1987). Una limitación importante del tratamiento con
descongestionantes nasales es la pérdida de eficacia de éstos
y la hiperemia de "rebote" con empeoramiento de los sínto-
mas, fenómenos frecuentes con el empleo crónico o cuando se
interrumpe la administración del fármaco. Aunque los meca-
nismos no están claros, entre las posibilidades están desensibili-
zación de los receptores y lesión de la mucosa. Los agonistas
que son selectivos para los receptores a, pueden inducir con
menos probabilidad lesión de la mucosa (DeBernardis y col.,
1987).
Para la descongestión se administran agonistas a-adrenérgi-
cos por vías oral o local. La efedrina oral produce, en muchos
casos, efectos adversos en el SNC. La seudoefedrina es un
estereoisómero de la efedrina que, aunque menos potente que
ésta, genera también taquicardia, aumento de la presión arterial
y estimulación del SNC (Empey y Medder, 1981). La fenil-
propanolamina es semejante a la seudoefedrina. Los desconges-
tivos simpaticomiméticos deben emplearse con gran precaución
en pacientes con hipertensión y en varones que tienen tumefac-
ción de la próstata, y están contraindicados en quienes están to-
mando un inhibidor de la MAO. Se cuenta con diversos com-
puestos {véase antes) para aplicación local en pacientes con
rinitis. Los descongestivos locales tienen utilidad particular en
caso de rinitis aguda, por su sitio de acción más selectivo, pero
los pacientes tienden a excederse en su empleo y, en consecuen-
cia, a presentar congestión de rebote. Los descongestivos orales
tienen mucho menor proclividad a generar congestión de rebote,
pero entrañan un riesgo mayor de inducir efectos generales ad-
versos.
Asma. En el capítulo 28 se comenta el uso de adrenérgicos
para el tratamiento del asma.
Reacciones alérgicas. La adrenalina es el fármaco preferido
para eliminar las manifestaciones de las reacciones agudas y
graves de hipersensibilidad (p. ej., por alimentos, picaduras de
abeja o por fármacos). La inyección subcutánea de adrenalina
alivia pronto el prurito, las ronchas y la tumefacción de labios,
párpados y lengua. Esta medida terapéutica puede salvar la vida
cuando el edema de la glotis pone en peligro la permeabilidad
de las vías respiratorias, o cuando hay hipotensión o choque en
pacientes con anafilaxia. Además de sus efectos cardiovascula-
res, la adrenalina parece activar a los receptores ^-adrenérgicos
que suprimen la descarga de mediadores como histamina o leu-
cotrienos desde los mastocitos. Aunque en muchos casos se ad-
ministran glucocorticoides y antihist'amínicos a pacientes con
reacciones graves de hipersensibilidad, la adrenalina sigue sien-
do la piedra angular del tratamiento.
Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65, se analizan
las aplicaciones en oftalmología diagnósticas y terapéuticas de
las diversas aminas simpaticomiméticas.
Narcolepsia. La narcolepsia se caracteriza por hipersomnio,
incluso crisis de sueño que suelen ocurrir de manera repentina
en condiciones que normalmente no favorecen el sueño. Algu-
nos pacientes reaccionan al tratamiento con antidepresores
tricíclicos o inhibidores de la MAO; o bien, pueden ser útiles los
estimulantes del SNC como anfetamina, dextroanfetamina o
metanfetamina (Mitler y col., 1993). El tratamiento con anfeta-
mina se complica a causa del riesgo de abuso y la probabilidad
de que se desarrolle tolerancia. Puede haber también depresión,
irritabilidad y paranoia. Las anfetaminas pueden trastornar el
sueño nocturno, lo que incrementa la dificultad para evitar las
crisis diurnas de sueño en estos sujetos.
Reducción del peso. La obesidad es consecuencia de un equi-
librio calórico positivo. De manera óptima, se logra pérdida de
peso mediante un incremento gradual del gasto de energía a par-
tir del ejercicio en combinación con dieta para disminuir la in-
gestión calórica. Sin embargo, este criterio lógico tiene una tasa
relativamente baja de buenos resultados. Por tanto, se han desa-
rrollado otras formas de tratamiento, entre ellas intervenciones
quirúrgicas o medicaciones, en un esfuerzo por incrementar la
probabilidad de lograr y conservar la pérdida de peso. Se obser-
vó que la anfetamina producía pérdida de peso en los primeros
estudios de pacientes con narcolepsia, y se utilizó a continua-
ción para tratar la obesidad (Silverstone, 1986). El fármaco pro-
mueve la pérdida de peso por supresión del apetito, más que por
incremento del gasto de energía. Entre otros fármacos ano-
rexígenos están metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina,
benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropión, ma-
zindol, enfluramina y fenilpropanolamina. En estudios doble cie-
go controlados a corto plazo (hasta de 20 semanas), se demostró
que los fármacos del tipo de la anfetamina eran más eficaces
que el placebo para promover la pérdida de peso; la tasa de pér-
dida del mismo se incrementa de manera característica en cerca
de 1 kg por semana con estos fármacos. Hay poca diferencia
entre los compuestos en cuanto a eficacia. Sin embargo, no se
ha demostrado pérdida de peso a largo plazo, a menos que estos
fármacos se ingieran de manera sostenida (Bray, 1993). Ade-
más, no se han resuelto aún otros aspectos importantes, entre
ellos la selección de pacientes que podrían beneficiarse con es-
tos fármacos, la decisión de si los compuestos deben adminis-
trarse de manera sostenida o intermitente, y cuál es la duración
del tratamiento (Silverstone, 1986). Los efectos adversos de éste
incluyen el peligro de abuso del fármaco y el hábito que causa,
empeoramiento grave de la hipertensión (aunque en algunos pa-
cientes la presión arterial puede bajar en realidad, al parecer por
la pérdida de peso), trastornos del sueño, palpitaciones, boca
seca y depresión (en particular con fenfluramina). Estos fárma-
cos pueden ser eficaces como auxiliares del tratamiento de los
sujetos obesos. Sin embargo, las pruebas disponibles no se in-
clinan a favor del empleo aislado de estos fármacos en ausencia
de un programa más amplio que otorgue la importancia debida
al ejercicio y a la modificación de la dieta.
Trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Este
síndrome, que suele ponerse por primera vez de manifiesto du-
 Capítulo JO Catecoiaminas, fármacos simpaticomiméticosy antagonistas de los receptores adrenérgicos
rante la infancia, se caracteriza por actividad motora excesiva,
dificultad para conservar la atención, e impulsividad. Los niños
con este trastorno tienen a menudo problemas de desempeño
escolar, alteraciones en las relaciones interpersonales, y excita-
bilidad. Una característica importante es el fracaso académico.
En un número considerable de los niños con este síndrome, di-
chas características persisten hasta la edad adulta aunque en for-
ma modificada (American Psychiatric Association, 1987). En
algunos pacientes resulta útil la terapia conductual.
Las catecoiaminas pueden ayudar en el control de la atención
a nivel de la corteza cerebral. Para tratar este trastorno se han
utilizado diversos fármacos estimulantes, que están indicados
particularmente en los casos de moderados a graves. Se ha de-
mostrado que la dextroanfetamina es más eficaz que el placebo
en ellos (Klein y col., 1980); el metüfenidato es también eficaz
en estos niños, aunque es limitada la información sobre la efica-
cia de ambos fármacos a largo plazo. El tratamiento puede ini-
ciarse con una dosis de 5 mg de metüfenidato por la mañana y a
la hora del almuerzo; esta dosis se incrementa de manera gra-
dual durante un periodo de semanas, según la reacción, a juzgar
por las observaciones de los padres, los profesores y el médico.
La dosis diaria total no debe pasar en general de 60 mg; como su
acción dura poco tiempo, la mayoría de los niños requiere dos a
tres dosis de metüfenidato al día. El momento de administrar las
dosis se ajusta de manera individual según la rapidez de inicio
del efecto y lo que dure éste. Algunos niños pueden no reaccio-
nar, en cuyo caso se interrumpirá la administración después de
un mes de ajustes de la dosis. El metüfenidato y la dextroan-
fetamina tienen, probablemente, eficacia similar en caso de dé-
ficit de atención, y son los fármacos preferidos para este trastor-
no (Elia, J 993). La pemoíina parece ser menos eficaz, aunque se
puede emplear una vez al día en algunos niños (Klein y col.,
1980). Efectos adversos potenciales de estas medicaciones en
niños son insomnio, dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso
que se puede acompañar de supresión del crecimiento. Los sín-
tomas menores pueden ser transitorios, o reaccionar al ajuste de
la posología o a la administración del fármaco con las comidas.
Otros compuestos que se han utilizado son antidepresores tricí-
clicos, agentes antipsicóticos y clonidina (Fox y Rieder, 1993).
Hay pruebas de que las medicaciones estimulantes tienen efica-
cia en los adultos con trastornos similares (Chiarello y Colé,
1987).
II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
ADRENERGICOS
Son muchos los tipos de fármacos que interfieren en la
función del sistema nervioso simpático y, por tanto, con
efectos profundos en la fisiología de los órganos inervados
por esta rama del sistema nervioso. Varios de estos fárma-
cos son importantes en medicina clínica, sobre todo para
tratar las enfermedades cardiovasculares. En el capítulo
33, se comentan los que disminuyen la cantidad de nora-
drcnalina liberada por estimulación nerviosa simpática, lo
mismo que los que inhiben esta actividad al suprimir la
generación de tales impulsos en el encéfalo.
239
El resto de este capítulo se concentra en los fármacos
que se han denominado antagonistas de los receptores
adrenérgicos, mismos que inhiben la interacción de nora-
drenalina, adrenalina y otras aminas simpaticomiméticas
con los receptores adrenérgicos. Casi todos estos compues-
tos son antagonistas competitivos en sus interacciones con
los receptores a o ^-adrenérgicos; una excepción es la
fenoxibenzamina, antagonista irreversible que se fija de
manera covalente con los receptores a-adrenérgicos. Exis-
ten diferencias estructurales importantes entre los diver-
sos tipos de receptores adrenérgicos (cap. 6). Como se han
desarrollado compuestos que tienen diferentes afinidades
por los diversos receptores, es posible interferir de mane-
ra selectiva en las reacciones resultantes de la estimula-
ción del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, los an-
tagonistas selectivos de los receptores ^i-adifin¿rgl£OS
jnhibenja mayor parte de las acciones de la-adrenalinaj;
]§JI9iadrenalina.eii eLcorazón, a l_a_vez que tienen menos
efecto en los receptores ^2-adr.enér^ic_o_s„deljriúsculo liso
bronquial, y ninguno en las respuestas mediadas por los
receptores cr, o « 2 - a drenérgicos. Resulta esencial conocer
en detalle al sistema nervioso autónomo, lo mismo que a
los sitios de acción de los fármacos que actúan en los re-
ceptores adrenérgicos, para comprender las propiedades
farmacológicas y las aplicaciones terapéuticas de los im-
portantes fármacos de esta clase. En el capítulo 6 se pro-
porciona información adicional. Por su peculiar actividad
en el SNC, en el capítulo 18 se consideran los fármacos
que bloquean a los receptores dopaminérgicos.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
a-ADRENERGICOS
Los receptores ce-adrenérgicos median muchos de los efec-
tos importantes de las catecoiaminas endógenas. Ljys^eac-
ciones de importancia clínica particular incluyen contrac-
cjónjdel músculo liso ártenaÍ_y__YeaQ.so, mediada .poe-íes
re„ceptoxe£Li2+.„Lqsperceptores, ¿k-adrejiéigicos participan
e
? J a supresión de la emisión de impulsos simpáticos, el
incremento del tono vagal, la facilitación de la agregación
plaquetaria, la inhibición de la descarga de noradrenalina
y acetilcolina desde las terminaciones nerviosas, y la re-
gulación de los efectos metabólicos. Estos efectos inclu-
yen supresión de la secreción de insulina e inhibición de la
lipólisis. Los receptores a2 median también la contracción
de algunas arterias y venas.
Lo¿ antagonistas a-adrenérgicos tienen un espectro
amplio de especificidades farmacológicas y son heterogé-
neos desde el punto de vista químico, Algunos de estos
fármacos poseen afinidades notablemente diferentes por
los receptores a, y a-¿. Por ejemplo, la prazosina es mucho
más potente para bloquear a los receptores a, que a los a2
(y se denomina «,-selectivo). en tanto que la yohimbina es
selectiva « : ; la fentolamina tiene afinidades similares por
240 Sección II l-'urmm />•. can m ci/>ne\ cu las uniones sinópticas y nramefectoras
ambos subtipos de receptores. Además, algunos de estos
fármacos (p. ej., fenoxibenzamina) pueden tener otras ac-
ciones que no están relacionadas con el bloqueo de los
receptores adrenérgicos.
Propiedades químicas. En la figura 10-4 se ilustran las fór-
mulas estructurales de diversos antagonistas a-adrenérgicos.
Aunque distintos desde el punto de vista estructural, estos fár-
macos se pueden clasificar en cuatro grupos: agentes de alqui-
lación de la /í-haloetilamina, análogos de la imidazolina, quina-
zolinas del piperazinüo y derivados del indol.
Propiedades farmacológicas
Aparato cardiovascular. Los efectos más importantes
de los antagonistas a-adrenérgicos que se observan en clí-
nica se ejercen en el aparato cardiovascular. Participan ac-
ciones tanto en el SNC como a nivel de la periferia, cuyos
resultados dependen del estado cardiovascular del pacien-
te y del momento en que se administre el fármaco, lo mis-
mo que de la selectividad relativa del compuesto por los
receptores a, o a2.
Antagonistas aradrenérgicos. El bloqueo de los recep-
tores a,-adrenérgicos inhibe la vasoconstricción inducida
por las catecolaminas endógenas; puede ocurrir vasodila-
tación tanto en los vasos de resistencia arteriolar como en
las venas. El resultado es una disminución de la presión
arterial a causa de disminución de la resistencia periféri-
ca. La magnitud de estos efectos depende de la actividad
en el sistema nervioso simpático en el momento en que se
administra el antagonista y, por tanto, es menor en el suje-
to en decúbito que en la posición erecta, y es notable en
particular si hay hipovolemia. Con la mayor parte de los
antagonistas a-adrenérgicos, la disminución de la presión
arterial recibe oposición de los reflejos barorreceptores que
producen incremento de la frecuencia y el gasto cardia-
cos, lo mismo que retención de líquidos. Estos reflejos se
intensifican si el antagonista bloquea también a los recep-
tores a2 en las terminaciones nerviosas simpáticas perifé-
ricas, lo que incrementa la descarga de noradrenalina y la
estimulación de los receptores /í, posinápticos en el cora-
zón y las células yuxtaglomerulares (Langer, 1981; Starke
y col., 1989; cap. 6). Aunque la estimulación de los recep-
tores a |-adrenérgicos en el corazón puede producir aumen-
to de la fuerza de contracción, es incierta la importancia
del bloqueo a este nivel en el ser humano.
El bloqueo de los receptores a,-adrenérgicos inhibe tam-
bién la vasoconstricción y el aumento de la presión arte-
rial que genera la administración de una amina simpatico-
mimética. El patrón de los efectos dependerá del agonista
adrenérgico que se administre: se pueden suprimir por com-
pleto las reacciones presoras a la fenüefrina; las corres-
pondientes a la noradrenalina sólo se bloquean de manera
incompleta por estimulación residual de los receptores ¿3,
cardiacos; por último, las reacciones presoras a la adrena-
lina se pueden transformar en efectos vasodepresores ("in-
versión" de la adrenalina) a causa de estimulación resi-
dual de los receptores f$2 en los vasos, con vasodilatación
resultante.
Antagonistas a2-adrenérgicos. Los receptores a 2 -adre-
nérgicos tienen una función importante en la regulación
de la actividad del sistema nervioso simpático a niveles
tanto periférico como central. Como se mencionó, la acti-
vación de los receptores a2 presinápticos inhibe la descar-
ga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim-
páticas periféricas. La activación de los receptores a2 en
la región pontobulbar del SNC inhibe la actividad del sis-
tema nervioso simpático, y origina disminución de la pre-
sión arterial; estos receptores constituyen un sitio de ac-
ción de fármacos como la clonidina. El bloqueo de los
receptores a 2 -adrenérgicos con antagonistas selectivos
como yohimbina puede, en consecuencia, incrementar los
impulsos simpáticos y potenciar la descarga de noradre-
nalina desde las terminaciones nerviosas, lo cual da lugar
a activación de los receptores ax y /?, en el corazón y los
vasos periféricos, con incremento consecuente de la pre-
sión arterial (Goldberg y Robertson, 1983). Los antago-
nistas que bloquean también a los receptores at originan
efectos semejantes en los impulsos simpáticos y la descar-
ga de noradrenalina, pero se previene el incremento neto
de la presión arterial por inhibición de la vasoconstricción.
Aunque ciertos lechos vasculares contienen receptores
a2-adrenérgicos que promueven la contracción del músculo
liso, se piensa que las catecolaminas circulantes estimulan
de manera preferente a estos receptores, en tanto que la
noradrenalina descargada por las fibras nerviosas simpáti-
cas activa a los receptores a, (Davey, 1987; van Zwieten,
1988). En otros lechos vasculares, los receptores a2 pro-
mueven la vasodilatación al estimular la descarga de fac-
tor relajador derivado del endotelio (Moneada y col., 1991).
Es incierta la función fisiológica de los receptores a2-
adrenérgicos vasculares en la regulación del flujo sanguí-
neo dentro de los diversos lechos vasculares (Cubeddu,
1988). Los efectos de los antagonistas a 2 -adrenérgícos en
el aparato cardiovascular se encuentran dominados por
acciones en el SNC y en las terminaciones nerviosas sim-
páticas.
Otras acciones de los antagonistasa-adrenérgicos. Los
antagonistas a-adrenérgicos pueden bloquear a los recep-
tores a que median la contracción del músculo liso no vas-
cular. Por ejemplo, la contracción del trígono y el esfínter
en la base de la vejiga urinaria y en la próstata puede que-
dar inhibida, lo que dará por resultado disminución de la
resistencia a la salida de orina. Aunque los receptores a
pueden promover la contracción del músculo liso bron-
quial, la importancia de este efecto es mínima. Las cateco-
laminas incrementan la descarga de glucosa desde el híga-
do; en el ser humano, los receptores/5-adrenérgicos median
de manera predominante este efecto, aunque pueden con-
 Capitulo 10 Catecolamiucis, fármacos sinipaticomimcticos y antagonistas de tos receptores adre

Agente de aquilíción

CH,

CH
\
NCH,CH,CL

FENOXIBENZAMINA

Imidazolinas

CH
N

HN 1 N
' HN 1
TOLAZOLINA

FENTOLAMINA

Piperazinilquinazolinas

o O
CH30 / \ / N . .N N-C n

CH.O
0O
^ ^ ^
NH,
NH
PRAZOSINA TERAZOSINA

-O OH
OCH 3 I
H3CC> /\ JM. H3CO. ^ .N, -COOCH 2 C(CH 3 ]
v_y
HXO"
COIQI H3CO
NH, NH 2
DOXAZOStNA TRIMAZOSINA

índoles

OXc»«(>J-^
INDORAMINA

CH,OOC

YOHIMBINA

Fig. 10-4. Fórmulas estructurales de tos antagonistas a-adrenérgicos.

242 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
tribuir también los receptores a (Rosen y col., 1983). Los
receptores ct2-adrenérgicos facilitan la agregación plaque-
taria. No está claro el efecto del bloqueo de estos recepto-
res in vivo. La activación de los receptores a2 en los islo-
tes pancreáticos suprime en gran medida la secreción de
insulina; el bloqueo de estos receptores puede facilitar la
descarga de insulina (Kashiwagi y col., 1986).
Fenoxibenzamina y haloalquilaminas
relacionadas
La fenoxibenzamina es una haloalquüamina que bloquea
a los receptores a, y a 2 -adrenérgicos c o n carácter irrever-
sible. Aunque puede tener leve selectividad por los recep-
tores a,, no está claro que este hecho tenga importancia en
el ser humano.
Propiedades químicas. Los fármacos de bloqueo adrenérgico
del grupo de la haloalquüamina están estrechamente relaciona-
dos, desde el punto de vista químico, con las mostazas nitro-
genadas; como sucede con las últimas, la amina terciaria entra
en ciclo con la pérdida de cloro, para formar un ion etileniminio
o aziridinio reactivo (cap. 51). La configuración molecular di-
rectamente generadora del bloqueo es, tal vez, un ion carbonio
muy reactivo formado al segmentarse el anillo de tres miem-
bros. Se piensa que la mitad arilalquilamina de la molécula es la
causa de la especificidad relativa de la acción de estos compues-
tos, puesto que el intermediario reactivo responde probablemente
a los grupos sulfhidrilo, amino y carboxilo de muchas proteínas.
Por estas reacciones químicas, la fenoxibenzamina se conjuga
de manera covalente con los receptores a-adrenérgicos. Por tan-
to, el bloqueo del receptor es irreversible y es probable que la
restauración de la capacidad de reacción celular a los agonistas
a-adrenérgicos requiera la síntesis de nuevos receptores.
Propiedades farmacológicas. Los efectos principales de
la fenoxibenzamina son resultado del bloqueo de los re-
ceptores a-adrenérgicos en el músculo liso. La fenoxi-
benzamina produce disminución progresiva de la resisten-
cia periférica y aumento del gasto cardiaco, que se debe
en parte a la estimulación nerviosa simpática refleja. Se
puede intensificar la taquicardia al aumentar la descarga
de noradrcnalina (a causa de bloqueo a2) e inactivación
disminuida de la amina por inhibición de los mecanismos
de captación neuronales y extraneuronales (véase más ade-
lante; cap. 6). Se alteran las reacciones presoras a las cate-
colaminas exógenas. De hecho, las reacciones hipotensivas
a la adrenalina se deben a vasodilatación mediada por los
receptores /3-adrenérgicos que no tiene oposición. Aunque
la fenoxibenzamina tiene un efecto relativamente peque-
ño en la presión arterial en posición supina en sujetos
normotcnsos, ocurre una disminución notable de ésta al
ponerse éstos de pie, a causa del antagonismo de la vaso-
constricción compensadora. Además, se trastorna la capa-
cidad para reaccionar a la hipovolemia y a la vasodilata-
ción inducida por anestésicos.
La fenoxibenzamina inhibe la captación de catecolaminas,
tanto en las terminaciones nerviosas adrenérgicas como en los
tejidos extraneuronales. Además del bloqueo de los receptores
a-adrenérgicos, las /^-haloalquilaminas sustitutivas inhiben con
carácter irreversible las reacciones a la 5-hidroxitriptamina (5-
HT), la histamina y la acetilcolina. Sin embargo, se requieren
dosis un poco más altas de fenoxibenzamina para ejercer estos
efectos que para producir el bloqueo de los receptores a-adre-
nérgicos. Nickerson y Hollenberg (1967) y Furchgott (1972)
revisaron la farmacología general de las haloalquilaminas; ade-
más, se puede encontrar una descripción más detallada en edi-
ciones previas de esta obra.
No se han dilucidado aún del todo las propiedades farmacoci-
néticas de la fenoxibenzamina. Su vida media es, probablemen-
te, menor de 24 h. Sin embargo, como el fármaco inactiva con
carácter irreversible a los receptores a-adrenérgicos, la duración
de su efecto dependerá no sólo de la presencia del fármaco sino
de la tasa de síntesis de receptores a-adrenérgicos. Quizá se re-
quieran muchos días antes que se normalice el número de recep-
tores a-adrenérgicos funcionales en la superficie de las células
blanco (Hamilton y col., 1982). Es posible que las reacciones
máximas "embotadas" a las catecolaminas no sean tan persis-
tentes, puesto que existe el llamado ahorro de receptores a, en
el músculo liso vascular (Hamilton y col., 1983).
Aplicaciones terapéuticas. Una aplicación de primera impor-
tancia de la fenoxibenzamina (clorhidrato de fenoxibenzamina;
DIBENZYLINE) es el tratamiento de los feocromocitomas; tumores
de la médula suprarrenal y de las neuronas simpáticas que se-
cretan enormes cantidades de catecolaminas hacia la circulación.
El resultado frecuente es hipertensión, que puede ocurrir en cri-
sis y ser grave. La mayor parte de los feocromocitomas se tratan
por medios quirúrgicos; sin embargo, en muchos casos, se ad-
ministra fenoxibenzamina para tratar al paciente en preparación
para el procedimiento quirúrgico. El fármaco controla las crisis
de hipertensión grave, y vuelve mínimos otros efectos adversos
de las catecolaminas, como contracción del volumen plasmáti-
co y lesión del miocardio. Un criterio conservador consiste en
iniciar el tratamiento con fenoxibenzamina (10 mg dos veces al
día) una a tres semanas antes de la operación. La dosis se incre-
menta cada tercer día hasta que se logra el efecto deseado en la
presión arterial. El tratamiento puede verse limitado por hipo-
tensión postural; otro efecto adverso frecuente es la congestión
nasal. La dosis diaria total de fenoxibenzamina en pacientes con
feocromocitoma es de 40 a 120 mg, repartidos en dos a tres to-
mas durante el día. Algunos médicos no emplean de manera pre-
operatoria el bloqueo profundo o duradero de los receptores a
(Boutros y col., 1990). Puede requerirse tratamiento prolongado
con fenoxibenzamina en los sujetos que tienen feocromocitoma
inoperable o maligno; en algunos pacientes, en particular los
que presentan enfermedad maligna, un coadyuvante útil puede
ser la administración de metirosina (Brogden y col., 1981; Perry
y col., 1990); se trata de un'inhibidor competitivo de la tirosín-
hidroxilasa, enzima limitante del ritmo en la síntesis de cateco-
laminas (cap. 6). Se emplean también antagonistas/í-adrenérgicos
para tratar al feocromocitoma, pero sólo después de la adminis-
tración de un bloqueador a (véase más adelante).
La fenoxibenzamina es eficaz en el tratamiento de la obstaic-
ción prostética benigna. Aunque la resección quirúrgica sigue
.siendo el tratamiento definitivo, la fenoxibenzamina puede ser
 Capitulo 10 Catecalaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
útil en algunos pacientes que no son elegibles para intervención
quirúrgica, puesto que el bloqueo de los receptores a,-adrenér-
gicos en la próstata y la base de la vejiga puede disminuir tanto
los síntomas obstructivos como la necesidad de orinar por la
noche (Caine y col., 1981). La dosificación ordinaria es de 10 a
20 mg/día, mucho menor que la requerida para tratar el feocro-
mocitoma. Sin embargo, son antagonistas a-adrenérgicos más
seguros y preferibles para este trastorno la prazosina y fármacos
relacionados (véase más adelante). Se ha empleado fenoxiben-
zamina para eliminar las manifestaciones de la hiperreflexia au-
tonómica en pacientes con transección de la médula espinal
(Braddon y Rocco, 1991).
Toxicidad y efectos adversos. El efecto adverso princi-
pal de la fenoxibenzamina es la hipotensión postural, en
muchos casos aunada a taquicardia refleja y otras arrit-
mias. La hipotensión puede ser especialmente grave en pa-
cientes hipovolémicos o quienes presentan situaciones que
fomentan la vasodilatación (administración de fármacos
vasodilatadores, ejercicio, ingestión de alcohol o de gran-
des cantidades de alimentos). Puede ocurrir inhibición re-
versible de la eyaculación y aspermia después del orgas-
mo, a causa de trastorno de la contracción del músculo
liso del conducto deferente y los conductos eyaculatorios.
La fenoxibenzamina tiene actividad mutágena según la
prueba de Ames, y la administración repetida de este fár-
maco en animales de experimentación produce sarcomas
peritoneales y tumores pulmonares (IARC, 1980). No se
ha dilucidado la importancia clínica de estas observacio-
nes.
Fentolamina y tolazolina
La fentolamina, una imidazolina, es un antagonista ec-adrenérgi-
co competitivo con afinidades semejantes por los receptores a,
y a2. Sus efectos en el sistema cardiovascular son muy semejan-
tes a los que ejerce la fenoxibenzamina. La fentolamina puede
bloquear también los receptores de la 5-HT, y produce descarga
de histamina desde los mastocitos. Además, se ha observado que
bloquea a los canales del K+ (McPherson, 1993). La tolazolina
es un compuesto relacionado, pero menos potente. Tolazolina y
fentolamina estimulan al músculo liso del tubo digestivo, efecto
antagonizado por la atropina, y también intensifican la secre-
ción de ácido gástrico. La tolazolina estimula, además, la se-
creción de las glándulas salivales, lagrimales y sudoríparas.
No se conocen las propiedades farmacocinéticas de la fento-
lamina, aunque el fármaco se metaboliza en grado extenso. La
tolazolina se absorbe bien después de administración oral y se
excreta por la orina.
Aplicaciones terapéuticas. La fentolamina (mesiiato de fento-
lamina; REÜITINE) se usa por plazos cortos para el control de la
hipertensión en pacientes de feocromocitoma. La administración
rápida de solución intravenosa puede producir hipotensión gra-
ve, por lo que este fármaco debe aplicarse con precaución. Pue-
de ser también útil para aliviar la seudoobstrucción del intestino
en pacientes con feocromocitoma; este trastorno quizá resulte
243
de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el músculo
liso intestinal. Se ha empleado la fentolamina de manera local
para prevenir necrosis dérmica después de la extravasación in-
advertida de un agonista a-adrenérgico. El fármaco puede ser
también útil para tratar las crisis hipertensivas ocasionadas por
la abstinencia repentina de la clonidina, o que pueden sobreve-
nir por la ingestión de alimentos que contienen tiramina durante
el empleo de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa
(cap. 18). Aunque la activación excesiva de los receptores a-
adrenérgicos es importante en el desarrollo de hipertensión gra-
ve en estos casos, hay poca información sobre la seguridad y
eficacia de la fentolamina en comparación con estas cualidades
de otros agentes antíhípertensívos para tratar a estos pacientes.
Se ha propuesto la inyección intracavemosa directa de fento-
lamina (en combinación con papaverina) en el tratamiento de la
disfunción sexual masculina (Sidi, 1988; Zentgraf y col., 1988),
si bien se desconoce la eficacia de este tratamiento a largo pla-
zo. La inyección intracavemosa de fentolamina puede gene-
rar hipotensión ortostática y priapismo; es posible lograr rever-
sión farmacológica de las erecciones inducidas por el fármaco
mediante un agonista a-adrenérgico como fenilefrina. Las in-
yecciones intrapenianas repetitivas pueden producir reacciones
fibróticas (Sidi, 1988). Es de interés que existan pruebas preli-
minares que sugieren que la fentolamina administrada por vías
vestibular (bucal) u oral puede tener eficacia en algunos varones
con disfunción sexual (Zorgniottij 1994).
La tolazolina (clorhidrato de tolazolina; PRISCOLINE) se ha em-
pleado para tratar la hipertensión pulmonar persistente del neo-
nato y como auxiliar para la observación de los vasos periféri-
cos distales durante arteriografía (Gouyon y Francoise, 1992;
Wilms y coi., 1993).
Toxicidad y efectos adversos. La hipotensión es el efecto ad-
verso principal de la fentolamina. Además, la estimulación car-
diaca refleja puede producir taquicardia alarmante, arritmias
cáYófe?£ y fessmsRss a r a t e ? i§qué¡ni89§; Sfíífs $lls§ isfsfts
del miocardio. La estimulación del tubo digestivo puede origi-
nar dolor abdominal, náusea y exacerbación de ta úlcera pépti-
ca. La fentolamina debe emplearse con precaución particular en
sujetos con arteriopatía coronaria o con antecedentes de úlcera
péptica.
Prazosina y fármacos relacionados
La prazosina, prototipo de una familia de fármacos que
contienen un núcleo de piperazinilquinazolina, es un anta-
gonista a r adrenérgÍco muy potente y selectivo. Su afini-
dad por los receptores «¡ es casi 1 000 veces mayor que
por los receptores a2. Tiene interés que este fármaco es,
además, un inhibidor relativamente potente de las fosfo-
diesterasas cíclicas de los nucleótidos, y que se sintetizó
originalmente con esta finalidad (Hess, 1975). Se han ca-
racterizado de manera extensa las propiedades farmacoló-
gicas de prazosina, y el fármaco se emplea frecuentemen-
te para tratar la hipertensión (cap. 33).
Propiedades farmacológicas. Prazosina. Los efectos
principales de la prazosina son resultado de su bloqueo de
244 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroejcclo¡as
los receptores a, adrenérgicos en arteriolas y venas. Esto
produce' disminución de la resistencia vascular periférica
y del retorno venoso hacia el corazón. La administración
de prazosina no suele incrementar la frecuencia cardiaca,
reacción que suelen provocar otros fármacos vasodilata-
dores. Como la prazosina tiene poco o ningún efecto de
bloqueo en el receptor a2 a las concentraciones que se lo-
gran en clínica, es probable que no promueva la descarga
de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim-
páticas en el corazón; además, disminuye la precarga car-
diaca y, por tanto, tiende poco a incrementar al gasto y la
frecuencia cardiacas, a diferencia de vasodilatadores como
la hidralazina, que tienen efectos dilatadores mínimos en
las venas. Aunque la combinación de precarga reducida y
bloqueo selectivo de los receptores a, podría bastar para
explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, la pra-
zosina actúa también en el SNC para suprimir la emisión
de impulsos simpáticos (Cubeddu, 1988). La prazosina
parece deprimir la función barorrefleja en pacientes hiper-
tensos (Sasso y O'Connor, 1982).
La prazosina (clorhidrato de prazosina; MINIPRESS) se
absorbe bien después de administración oral, y su biodis-
ponibilidad es de 50 a 70%. Por lo general se alcanzan
concentraciones máximas de prazosina en el plasma de
una a tres horas después de administrar una dosis oral. El
fármaco se fija con firmeza a las proteínas plasmáticas
(primordialmente gmcoproteína a,), y sólo 5% del mismo
se encuentra libre en la circulación. Las enfermedades que
modifican las concentraciones de esta proteína (p. ej., pro-
cesos inflamatorios) pueden cambiar la fracción libre
(Rubin y Blaschke, 1980). La prazosina se metaboliza de
manera extensa en hígado, y por riñon se excreta poca can-
tidad del fármaco sin cambios. Su vida medía plasmática
es de dos a tres horas, y la duración de su acción, de cuatro
a seis.
La dosis inicial debe ser de 1 mg, por lo general a la
hora de acostarse, de modo que el paciente se conserve en
decúbito durante varias horas por lo menos para reducir el
riesgo de reacciones de síncope que podrían ocurrir des-
pués de la primera dosis. El tratamiento se inicia con 1 mg
dos o tres veces al día, y la dosis se titula de manera cre-
ciente según la presión arterial. Por lo general, se observa
un efecto máximo con una dosis diaria total de 20 mg. Se
encuentra en desarrollo una formulación de prazosina de
acción prolongada; falta saber aún si se conservará o me-
jorará su eficacia, con disminución potencial de efectos
adversos como la hipotensión postural.
Terazosina. La terazosina (clorhidrato de terazosina;
HYTRIN) es un análogo estructural próximo de la prazosina
(K.yncl, 1993; Wilde y col., 1993a). Es menos potente que
éste, pero conserva una alta especificidad por los recepto-
res ah La distinción principal entre ambos fármacos se
encuentra en sus propiedades farmacocínéticas. La terazo-
sina es más soluble en agua que la prazosina, y su biodis-
ponibilidad es alta (> 90%) (Cubeddu, 1988; Frishman y
col., 1988); esto puede facilitar el cálculo de la dosifica-
ción. La vida media de la terazosina se aproxima a 12 h, y
su acción puede extenderse más allá de 18 h. Por tanto, en
muchos casos, el medicamento se puede tomar una vez al
día para controlar la hipertensión. Por la orina se excreta
sin cambios sólo cerca de 10% del fármaco.
Doxazosina. La doxazosina es otro análogo estructural
de la prazosina. También es un agonista altamente selecti-
vo de los receptores a,-adrenérgicos, pero difiere en su
perfil farmacológico (Babamoto y Hirokawa, 1992). La
vida media de la doxazosina es de 10 a 20 horas, y su ac-
ción puede extenderse hasta por 36 h (Cubeddu, 1988). La
biodisponibilidad y la extensión del metabolismo de doxa-
zosina y prazosina son semejantes. La mayor parte de los
metabolitos de la doxazosina se eliminan por el excremento.
Los efectos hemodinámicos de la doxazosina parecen ser
semejantes a los de la prazosina. No se dispone de la
doxazosina para aplicación clínica general en Estados
Unidos.
Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma
(tres horas) y el metabolismo extenso de la trimazosina, son se-
mejantes a los de la prazosina. La 1-hidroxitrimazosina, meta-
bolito principal en el ser humano, puede tener eficacia antihi-
pertensiva, y el inicio retrasado del efecto hipotensivo máximo
de la trimazosina puede reflejar la tasa de aparición de este
metabolito. Aunque las dosis terapéuticas de trimazosina son 10
a 50 veces más altas que las de prazosina, el fármaco es muy
selectivo de los receptoresa,-adrenérgicos. Sin embargo, fas do-
sis altas de este compuesto pueden producir vasodilatación de
una manera directa. No se dispone del mismo para su aplicación
clínica general en Estados Unidos.
Efectos adversos. Un posible efecto adverso grave de
la prazosina y sus congéneres es el llamado fenómeno de
primera dosis; en ocasiones se observan hipotensión pos-
tural notable y síncope 30 a 90 min luego de tomar la dosis
inicial. En ocasiones, han ocurrido crisis de síncope con el
incremento rápido de la posología, o cuando se añade un
segundo fármaco antihipertenso al régimen del paciente
que está tomando una gran dosis de prazosina. No están
claros los mecanismos causales de estas reacciones hipo-
tensivas intensificadas o del desarrollo de tolerancia a di-
chos efectos. Puede contribuir una acción en el SNC que
reduce la emisión de impulsos simpáticos (véase antes).
El riesgo del fenómeno de primera dosis se vuelve míni-
mo al limitar la dosis inicial a 1 mg a la hora de acostarse,
con incremento gradual de la dosificación y adición cui-
dadosa de otros fármacos antihipertensores. Como la hi-
potensión postural puede ser un problema durante el trata-
miento prolongado con prazosina o sus congéneres, resulta
esencial verificar la presión arterial tanto en posición er-
guida como en decúbito. No es frecuente que la aparición
de efectos adversos inespecíficos, como cefalalgia, ma-
reos, somnolencia o náusea, límite el tratamiento con
prazosina. Aunque no bien comprobados, los efectos ad-
 Capítulo 10 Cateco'laminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de lo-, rc< t'/¡torc.\ a<ireii¿rgicos
versos de los análogos estructurales de este fármaco pare-
cen ser semejantes a los del compuesto original (Cubeddu,
i 988).
Aplicaciones terapéuticas. Se han utilizado prazosina (MINI-
PRESS) y sus congéneres con buenos resultados para tratar la hi-
pertensión general primaria (cap. 33). La distinción más impor-
tante entre estos fármacos se relaciona con lo que dura su acción
y, por tanto, con el intervalo entre dosis requerido. Hace poco se
ha centrado interés considerable en el empleo de los antagonis-
tas a i-adrenérgicos para tratar la hipertensión, en vista de la ten-
dencia de estos compuestos a mejorar en vez de empeorar los
espectros de lipidos y el metabolismo de glucosa e insulina en
pacientes con hipertensión que están en peligro de enfermedad
aterosclerótica (Grimm, 1991). Además, las catecolaminas son
estimulantes poderosos de la hipertrofia del músculo liso vascu-
lar que actúa por vía de los receptores a¡ (Majesky y col., 1990;
Okazaki y col., 1994). No se sabe en qué grado estos efectos de
los antagonistas a, tienen importancia clínica para disminuir el
riesgo de aterosclerosis.
Insuficiencia cardiaca congestiva. Se han empleado antago-
nistas a-adrenérgicos para tratar la insuficiencia cardiaca con-
gestiva, como se ha hecho con otros fármacos vasodilatadores.
Los efectos de la prazosina a corto plazo en pacientes con insu-
ficiencia cardiaca congestiva se deben a dilatación tanto de arte-
rias como de venas, lo que origina reducción de la precarga y de
la poscarga (Colucci, 1982). Esto incrementa el gasto cardiaco y
reduce la congestión pulmonar. Aunque en algunos estudios se
ha puesto de manifiesto persistencia de estos efectos terapéuti-
cos durante la administración sostenida de prazosina a pacientes
con insuficiencia cardiaca congestiva, muchos parecen volverse
tolerantes al fármaco durante el tratamiento prolongado (Colucci,
1982; Frishman y Charlap, 1988). No está claro si esta toleran-
cia resulta de mecanismos reguladores que promueven la reten-
ción de sal y agua, o de acción farmacológica (Vincent y col.,
1992). En contraposición a los resultados obtenidos con inhibi-
dores de la enzima convertidora de angiotensina, o de una com-
binación de hidralazina y un nitrato orgánico, no se ha observa-
do que la prazosina prolongue la vida de los pacientes que
presentan insuficiencia cardiaca congestiva (Cohn y col., 1986).
¡Jiperplasía prostética benigna. Los receptores aradrenér-
gicos del músculo trígono de la vejiga y la uretra contribuyen a
la resistencia al flujo de orina hacia el exterior. La prazosina
reduce esta resistencia en algunos pacientes con vaciamiento
vesical alterado a causa de obstrucción prostática o descentrali-
zación parasimpática por lesión raquídea (Kirby y col., 1987;
Andersson, 1988). El tratamiento quirúrgico acertado de los sín-
tomas de obstrucción urinaria en varones con hiperplasia pros-
tática benigna ha sido !a resección transuretral de la glándula;
sin embargo, puede haber complicaciones graves, y quizá la me-
joría no sea permanente. El tratamiento médico ha consistido en
administrar antagonistas a-adrenérgicos durante muchos años.
En fecha reciente se aprobó para esta indicación la finasterida,
fármaco que inhibe la conversión de testosterona en dihidrotes-
tosterona y que puede reducir el volumen de la próstata en algu-
nos pacientes. Los antagonistas adrenérgicos a]-selectivos tie-
nen eficacia en la hiperplasia prostática benigna, por su efecto
de relajación de! músculo liso en el cuello de la vejiga, la cápsu-
la prostática y la uretra prostática. Los fármacos de esta clase
245
mejoran pronto el flujo urinario, en tanto que las acciones de la
finasterida se retrasan de manera característica durante meses.
La fenoxibenzamina fue el primer antagonista adrenérgico de
uso común en la hiperplasia prostática benigna; sin embargo, la
falta relativa de información extensa sobre la seguridad de este
fármaco lo vuelve menos deseable que a los antagonistas rever-
sibles de aparición más reciente. Se han utilizado ampliamente
y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prostáti-
ca benigna los fármacos prazosina, terazosina y alfuzosina (Jonler
y col, 1994; Lepor, 1993; Wilde y col., 1993a y b; Buzelin y
col., 1993). Doxazosina y tamsulosina son otros fármacos de
este grupo que tienen también eficacia (Jonler y col., 1994). La
prazosina es el primero y hasta ahora el único antagonista a-
adrenérgico aprobado para esta indicación en Estados Unidos.
Aún quedan por establecer las eficacias comparativas de cada
uno de estos fármacos, sobre todo en comparación con efectos
adversos relativos como hipotensión postural. Los modelos ani-
males tienen alguna utilidad para comparar las potencias de los
antagonistas adrenérgicos, pero quizá no manifiesten de manera
precisa a la próstata humana o permitan pronosticar la eficacia
clínica (Breslin y col., 1993). No está clara aún la naturaleza del
subtipo o los subtipos de los receptores a¡ que contribuyen a la
contracción de la próstata humana. Sin embargo, se cuenta cada
vez con más pruebas de que el subtipo predominante de receptor
ai expresado en la próstata es el receptora 1A (Price y col., 1993;
Faure y col-, 1994; Forray y col., 1994). De hecho, estudios de
la fijación de receptores y de contracción del músculo liso en la
próstata humana sugieren también la importancia del receptor
a l A clonado (Forray y col., 1994). Los adelantos en este campo
brindarán las bases para la selección de antagonistas a-adre-
nérgicos con especificidad por el subtipo sobresaliente de re-
ceptor ai en la próstata humana.
Otros trastornos. Aunque las pruebas anecdóticas han sugeri-
do que la prazosina podría ser útil en el tratamiento de los pa-
cientes con angina variante (angina de Prinzmetal) a causa de
vasospasmo coronario, no ha podido demostrarse un beneficio
claro en pruebas pequeñas controladas (Robertson y col., 1983b;
Winniford y col., 1983). En algunos estudios se indica que la
prazosina pueda disminuir la incidencia de vasospasmo de los
dedos en los pacientes con enfermedad de Raynaud; sin embar-
go, no se ha identificado su eficacia relativa en comparación
con otros vasodilatadores (p. e/., bloqueadores de los canales
del Caz+) (Surwit y col., 1984; Wollersheim y col., 1986). La
prazosina puede ofrecer algunos beneficios a los pacientes que
tienen otros trastornos vasospásticos (Spitell y Spitell, 1992).
Este fármaco disminuye las arritmias ventriculares inducidas por
la ligadura de la arteria coronaria o la reperfusión en los anima-
les de laboratorio (Sheridan y col., 1980); no se ha dilucidado su
potencial terapéutico en el ser humano (Davey, 1986). La prazo-
sina podría ser útil también en el tratamiento de sujetos con in-
suficiencia valvular mitral o aórtica, al parecer porque reduce la
poscarga; se requieren más datos (Jebavy y col., 1983; Stanaszek,
1983).
Alcaloides del cornezuelo del centeno
L?^Jl^loÍd£sJeX^ojneiuelo_jlel centene^uewiUos^irirneros
compuestos de bloqueo^adieiiérgico que se descubrieron, y su
farmacología general se describió en los estudios clásicos de
246 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Dale (1906). Estos alcaloides manifiestan una variedad comple-
ja de propiedades farmacológicas. En grados variables actúan
como agonistas^ ajita^ojiistas.pareia4es~a-iiis;eLde Jo_s recepto-
res ¿r:adrenérgicos, triptaminérgicos y dopaminérgicos.
Propiedades químicas. En el capítulo 21 se presentan los de-
talles de las propiedades químicas de los alcaloides del corne-
zuelo del centeno. En general, los compuestos del tipo de la
ergonovina, que carecen de una cadena lateral peptídica, care-
cen de actividad de bloqueo adrenérgico. De los preparados na-
turales del cornezuelo del centeno, laJ!ergotoxinaI' tienejajx)-
tencia j e ^ l o j ^ u e o ^ ^ r e n ^ r ^ i c ^ j n a y ^ r . Es una mezcla de tres
alcaloides, ergocornina, ergocristina y ergocriptina. La dihidro-
genación del núcleo del ácido lisérgico incrementa la actividad
de bloqueo a-adrenérgico y disminuye, aunque no elimina, la
capacidad para estimular el músculo liso por una acción en los
receptores triptaminérgicos.
Propiedades farmacológicas. Tanto los alcaloides naturales
como el péptido dihidrogenado producen bloqueo a-adrenérgi-
co. Este es relativamente persistente en relación con un antago-
iiisjacomrjgliiiyo, pero su acción es mucho más breve q u e l a
producida por la fenoxibenzamina. Estos fármacos son también
antagonistas eficaces de la 5-HT. Aunque los alcaloides del cor-
nezuelo del centeno hidrogenados se encuentran entre las_cam-
puestos de bloqueo a-adrenérgico más potentes que se conocen,
úlíargTe^a^4e-efecW^dv£E^Jmpide su administración a do-
sisjnie podríaft-piudnüi mtb-que bloqueo mínimo en el ser hu-
mano. ~ " "
Los efectos más importantes de los alcaloides del cornezuelo
del centeno se deben a sus acciones-en el SNC^y^e^rmulación
directa del músculo liso. Esta última ocurre en muchos órganos
diferentes (c"áp~~2T)', e incluso se ha observado que la dihidroergo-
toxina (mesilato de ergoloid) produce contracciones espásticas
del intestino.
Los alcaloides peptídicos del cornezuelo del centeno pjjedwr
convertir a la reacción presora a la adrenalina en una acción
depresora. Sin embargo, todos los alcaloides naturales "de esta
clase generan un incremento importante de la presión arterial,
resultante de vasoconstricción periférica, mas pronunciada en
lofcyasífs poscap/ikjres que eifTóTpreeapiiaxes. Aunque la hi-
drogenación reduce esta acción,~Ia cfihidroergotamina es aún un
vasoconstrictor eficaz; además, es demostrable una acción cons-
trictora residual de la dihidroergotoxina. Ergotamina, ergonovi-
na y otros alcaloides del cornezuelo del centeno pueden produ-
cir vasoconstricción coronaria, en muchos casos con cambios
isquémicos y dolor anginoso concomitantes en pacientes con
arteriopatía coronaria. Los alcaloides del cornezuelo del cente-
no suelen inducir bradicardia, aun cuantío nojistélñcremenTada
la^resión_arterial. Esto sé debe, sobre -tedov o aumento de-la
actividad^agal, pero pueden participar también reducción cen-
tral del tono simpático y depresión miocárdica directa.
Toxicidad y efectos adversos, La dosis de dihidroergotoxina
en el ser humano se encuentra limitada por la ocurrencia de náu-
sea y vómito. La administración prolongada o excesiva de cual-
quiera de los alcaloides naturales peptídicos de! cornezuelo del
centeno puede producir insuficiencia vascular, incluso isquemia
del miocardio y gangrena de las extremidades (Galer y col.,
19° 1). Esto tiende a ocurrir particularmente en presencia de pro-
cesos patológicos vasculares preexistentes o de infección. En
los casos graves es esencial la vasodilatacion inmediata. No se
han efectuado estudios comparativos sobre el tratamiento de este
trastorno esporádico, pero parece que tiene máxima eficacia un
fármaco de acción directa como el nitroprusiato (Carliner y col.,
1974). En el capítulo 21 se describen con mayor detalle los efec-
tos tóxicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno.
Aplicaciones terapéuticas y preparados. Las principales apli-
caciones de los alcaloides del cornezuelo del centeno son: estí-
mulo de la contracción primaria del útero después del parto, y
alivio del dolor de la jaqueca o migraña (Mitchell y Elbourne,
1993; Saxena y DeDeyn, 1992). Sin embargo, es probable que
las alternativas de aparición más reciente, como sumatriptán,
agonista del receptor 5-HT,, tengan mejor eficacia y seguridad
en la migraña (Dechant y Clissol, 1992; cap. 21). Se han utiliza-
do alcaloides del cornezuelo del centeno en clínica, en muchas
situaciones: para estimular, con fines de diagnóstico, la contrac-
ción de las arterias coronarias, como intensificad ores putativos
de la función cognoscitiva (Wadworth y Chrisp, 1992) y para
tratar la hipotensión ortostática (Stumpf y Mitrzyk, 1994). En el
capítulo 21 se describen éstas y otras aplicaciones. En el capítu-
lo 55 se analiza el efecto de la bromocriptina en la secreción de
prolactina.
Antagonistas a-adrenérgicos adicionales
Indoramina. Lzindoramina es un antagonista a,-selectivo com-
petitivo que se ha empleado para tratar la hipertensión. Su admi-
nistración pone también de manifiesto un antagonismo compe-
titivo de los receptores de histamina H, y de 5-HT (Cubeddu,
1988). Como antagonista a,-selectivo, la indoramina disminuye
la presión arterial, con taquicardia mínima. El fármaco reduce
también la incidencia de crisis del fenómeno de Raynaud (Holmes
ySorkin, 1986).
La biodisponibilidad de la indoramina es, por lo general, me-
nor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta metabo-
lismo extenso de primer paso (Holmes y Sorkin, 1986; Pierce,
1990). Se excreta poca cantidad del fármaco sin cambios en la
orina, y pueden ser biológicamente activos algunos de sus meta-
bolitos. La semieliminación es de casi de cinco horas. Parte de
los efectos adversos de la indoramina son sedación, boca seca e
insuficiencia de la eyaculación. Aunque la indoramina es un
antihipertensor eficaz, muestra una farmacocinética compleja y
carece de un sitio bien definido en la terapéutica actual. No se
encuentra aún en el mercado estadounidense.
Labetalol, El labetalol, antagonista potente del receptor/?-adre-
nérgico, bloquea de manera competitiva también a los recepto-
res «! (véase más adelante).
Ketanserina. Aunque desarrollada como antagonista de los
receptores de 5-HT, la ketanserina bloquea también a los recep-
tores «i-adrenérgicos. Este fármaco se describe con mayor am-
plitud en los capítulos 11 y 33.
Urapidil. El urapidil (urapidilo) es un antagonista adrenérgico
a r se!ectivo novedoso que tiene estructura química diferente a
las de la prazosina y compuestos relacionados. El bloqueo de
 Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
los receptores a{ periféricos es la causa primordial de la hipo-
tensión que produce este compuesto, aunque tiene también ac-
ciones en el SNC (Cubeddu, 1988, van Zwieten, 1988). El fár-
maco se metaboliza con amplitud y tiene una vida media de tres
horas. Aún no ha establecido con firmeza la función del urapidil
en el tratamiento de la hipertensión. No está aprobado para apli-
cación clínica en Estados Unidos.
Alfuzosina. La alfuzosina es un derivado de la quinazolina re-
lativamente nuevo que actúa como antagonista adrenérgico <X\-
selectivo competitivo (Manoury y col., 1986; Wilde y col.,
1993b). Hay pruebas sugerentes de que este compuesto podría
manifestar alguna selectividad por los receptores a¡ -adrenérgicos
uretrales más que vasculares (Lefevre-Borg y col., 1993). La eli-
minación del fármaco se efectúa principalmente mediante meta-
bolismo; el compuesto originario tiene una vida media de casi
cinco horas, que no se incrementa en presencia de cimetidina en
voluntarios normales (Desager y coí., 1993). Los estudios efec-
tuados con un número limitado de sujetos sugieren que la alfuzo-
sina puede tener una eficacia semejante a la de la prazosina para
tratar la hiperplasia prostática benigna, con probabilidad un poco
menor de inducir hipotensión (Scott y col., 1989; Buzelin y col.,
1993). La alfuzosina posee eficacia para disminuir la presión
arterial en pacientes hipertensos (Sega y col., 1991). Aún no se
aprueba su aplicación clínica en Estados Unidos.
Bunazosina. La bunazosina es un antagonista ctrselectivo de
la clase de compuestos de la quinazolina. Se ha demostrado que
disminuye la presión arterial en sujetos hipertensos (Harder y
Thurmann, 1994). No existe en el mercado estadounidense.
Tamsulosina. La tamsulosina (amsulosina, YM617) es un an-
tagonista del receptor a r adrenérgico con eficacia en la hiper-
plasia prostática benigna (Kawabe y col., 1990). No está apro-
bada su aplicación clínica en Estados Unidos.
Yonimbina. La yohimbina (YOCON) es un antagonista compe-
titivo selectivo de los receptores a2-adrenérgicos. El compuesto
es un alcaloide de la indolalquilamina, y se encuentra en la cor-
teza del árbol Pausinystalia yohimbe y en la raíz de Rauwoljía;
su estructura es similar a la de la reserpina. La yohimbina entra
con facilidad en el SNC, donde incrementa la presión arterial y
la frecuencia cardiaca; fomenta también la actividad motora y
produce temblores. Estas acciones son lo contrario de las de la
clonidina, que es un agonista a2 (Goldberg y Robertson, 1983;
Grossman y col., 1993). La yohimbina es también un antagonis-
ta de la 5-HT. Antes se utilizó ampliamente para tratar la disfun-
ción sexual masculina. Aunque nunca se demostró con claridad
su eficacia, se ha renovado el interés por su empleo en el trata-
miento de este trastorno. El fármaco fomenta la actividad sexual
en la rata macho (Clark y col., 1984), y podría beneficiar a algu-
nos pacientes con disfunción eréctil psicógena (Reid y col., 1987).
En varios estudios pequeños se sugiere que la yohimbina puede
ser útil también para tratar la neuropatía diabética y la hipoten-
sión postural.
Neurolépticos. Los compuestos naturales sintéticos de otras
diversas clases químicas, desarrollados primordialmente porque
son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina, manifies-
tan también actividad de bloqueo tz-adrenérgico. La clonproma-
247
zina (cloropromazina), haloperidol y otros fármacos neurolépticos
de los tipos de la fenotiazina y de la butirofenona producen blo-
queo a importante tanto en animales de laboratorio como en se-
res humanos. La clorpromazina puede prolongar también y, en
condiciones apropiadas, intensificar la reacción presora a la no-
radrenalina, al parecer como resultado de la habilidad de este
compuesto para bloquear la recaptación neuronal del neuro-
transmisor. El haloperidol inhibe, además, la vasodilatación re-
nal inducida por dopamina, que no se ve afectada por los fárma-
cos comunes de bloqueo a o /í-adrenérgico.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
0-ADRENERGICOS
Los antagonistas de los receptare s/?-adrenérgicos (bloquea-
dores fi) han recibido una enorme atención clínica por su
eficacia para tratar la hipertensión, la cardíopatía isquémi-
ca y algunas arritmias. La hipótesis de Ahlquist de que los
efectos de las catecolaminas eran mediados por activación
de receptores a y/?-adrenérgicos distintos brindó el ímpe-
tu inicial para la síntesis y valoración farmacológica de
los compuestos de bloqueo /í-adrenérgico (cap. 6). El pri-
mer agente selectivo de esta clase fue el dicloroisoprote-
renol (Powell y Slater, 1958). Sin embargo, este compues-
to es un agonista parcial, una propiedad que se consideró
impedía su aplicación clínica segura. James Black y cola-
boradores emprendieron a finales del decenio de 1950 un
programa para desarrollar otros fármacos de esta clase.
Aunque la utilidad de su primer antagonista, el pronetalol,
se vio limitada por la producción de tumores tímicos en el
ratón, pronto apareció el propranolol (Black y Stephenson,
1962; Black y Prichard, 1973). El propranolol es un anta-
gonista /3-adrenérgico competitivo desprovisto de activi-
dad agonista, y se conserva como el prototipo contra ti
cual se comparan los otros antagonistas ^-adrenérgicos.
Los esfuerzos subsecuentes para generar antagonistas adi-
cionales culminaron en la creación de compuestos que se
distinguen por las siguientes propiedades: afinidad relati-
va por los receptores /3, y /J2> actividad simpaticomimética
intrínseca, bloqueo de los receptores a-adrenérgicos, di-
ferencias en la solubilidad en lípidos, capacidad para in-
ducir vasodilatación y propiedades farmacocinéticas ge-
nerales. Algunas de estas características distintivas tienen
importancia clínica, y ayudan a guiar la elección apropia-
da del antagonista /i-adrenérgico para un paciente deter-
minado.
El propranolol tiene igual afinidad por los receptores/3,
y fií, por tanto, es un antagonista /3-adrenérgico no selecti-
vo. Los compuestos como metoprolol y atenolol tienen cier-
ta afinidad mayor por los receptores /í, que por los fi2', és-
tos son ejemplos de antagonistas /ípselectivos, aunque la
selectividad no es absoluta. El propranolol es un antago-
nista puro, y carece de capacidad para activar a los recep-
tores /í-adrenérgicos. Diversos bloqueadores fi (p. ej.,
pindolol y acebutolol) activan a los receptores /?, en parte
248 'Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras

en ausencia de catecolaminas; sin embargo, las activida-
des intrínsecas de estos fármacos son menores que las de
un agonista completo como el isoproterenol. Se dice que
estos agonistas parciales tienen actividad simpaticomi-
mética intrínseca. Una actividad simpaticomimética impor-
tante sería contraproducente con respecto a la reacción de-
seada de un antagonista/3-adrenérgico; sin embargo, la acti-
vidad residual leve podría, por ejemplo, prevenir la bradi-
cardia profunda o el inotropismo negativo en un corazón
en reposo. Aunque la mayor parte de los antagonistas /?-
adrenérgicos no bloquean a los receptores a-adrenérgicos,
labetalol y carvedilol son ejemplos de fármacos que blo-
quean a los receptores tanto a, como /?. El celiprolol es un
ejemplo de fármacos que, siendo antagonistas /^-selecti-
vos y agonistas/?2-selectivos, promueven la vasodilatación.
Propiedades químicas. En la figura 10-5, se ilustran las fór-
mulas estructurales de algunos antagonistas fi-adrenérgicos de
aplicación general. Las semejanzas estructurales entre los ago-
nistas y los antagonistas que actúan en los receptores ¡5 son más

Antagonistas no selectivos Antagonistasfir selectivos

OH
OCH2-C-CH2NHCH
/
CH3
r~\ T ,CH
C H O C H C H - Y Q \ - O C H - C - C H N H C Í i1
3

3 2 2 2 2
1

H CH
3
— '
H
i
^CH
¡
3

METOPROLOL
PROPRANOLOL

n OH CH
\cH 2 -(r)VoCH 2 --C-CH 2 NHCH
OH CH3 H2t/ ^ ^ ¿ CH3
H2-C-CH2NHC-CH3
I I
H CH3
NADOLOL ATENOLOL

-©-
II
CH^OCCHXH OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
N' S >1 OH CH3
OH
O J- OCH2-C-CH2NHC-CH3
ESMOLOL
\_/ H CH3
TIMOLOL

CH3CH2CH2CONH

O
OH CCH3
.CH,
/ H2CHCH2NHCH(CH3)2
CH2-C-CH2NHCH
H CH
* OH
P1NDOLOL ACEBUTOLOL

CONH 2

'QVcH2CH2CHNHCH7CH^\^
iór OH
CH3 OH
LABETALOL

Fig. IOS. Fórmulas estructurales de los antagonistas ^-adrenérgicos,

 Capítulo ¡O Catecolaminas, fármacos símpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenergicos
estrechas que las que se observan entre los agonistas y los anta-
gonistas de los receptoresa. La ubicación de un grupo isopropilo
o de otro sustitutivo voluminoso en el nitrógeno amino favorece
la interacción con los receptores /í-adrenérgicos. Hay una tole-
rancia bastante amplia por la naturaleza de la mitad aromática
en los antagonistas no selectivos de los receptores/?; sin embar-
go, la tolerancia estructural por los antagonistas ^¡-selectivos es
mucho más limitada. El receptor/J-adrenérgico, como se ilustra
en la figura 10-1 y se describe en el capítulo 6, es un miembro de
la familia de receptores acoplados con proteínas G con siete
dominios de amplitud de membrana. Los antagonistas competi-
tivos se fijan al receptor dentro del plano de la membrana; una
propuesta razonable consiste en que tanto agonistas como anta-
gonistas se fijan dentro de la bicapa y forman un puente con dos
o más de las regiones de amplitud de la membrana (cap. 6).
Propiedades farmacológicas
C o m o en el caso de los agentes de bloqueo a-adrenérgico,
las p r o p i e d a d e s farmacológicas de los antagonistas /?-
adrenérgicos se pueden explicar en gran medida a partir
de los conocimientos de las reacciones desencadenadas por
los receptores en los diversos tejidos, y la actividad de los
nervios simpáticos que los inervan (cuadro 6-1). Por ejem-
plo, el bloqueo de los receptores /? tiene poco efecto en el
corazón normal del individuo en reposo, pero ejerce efec-
tos profundos cuando domina el control simpático del co-
razón, c o m o sucede durante el ejercicio o el estrés.
Aparato cardiovascular. Los principales efectos tera-
péuticos de los antagonistas /í-adrenérgicos se ejercen en
el aparato cardiovascular. Es importante distinguir entre
estos efectos en los sujetos normales y los que ocurren en
los individuos con enfermedad cardiovascular, como hi-
pertensión o isquemia miocárdica.
C o m o las catecolaminas tienen acciones cronotrópicas
e inotrópicas positivas, los antagonistas /í-adrenérgicos
disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad mio-
cárdica. Este efecto es moderado en un grado correspon-
diente cuando es baja la estimulación tónica de los recep-
tores/?. Sin embargo, cuando se activa el sistema nerviosa
simpático, c o m o sucede durante ejercicio y estrés, los an-
tagonistas /í-adrenérgicos atenúan el incremento esperado
de la frecuencia cardiaca. La administración de antago-
nistas /í-adrenérgicos a corto plazo disminuye el gasto car-
diaco; la resistencia periférica aumenta a consecuencia del
bloqueo de los receptores j¡$2 vasculares y de los efectos
simpáticos compensadores que activan a los receptores a-
adrenérgicos vasculares. Sin embargo, con el empleo a lar-
go plazo de los antagonistas ^-adrenérgicos, la resistencia
periférica total retorna a los valores iniciales (Mimran y
Ducaiíar, 1988). Los fármacos que tienen actividad simpa-
ticomimética intrínseca o actividad de bloqueo pueden dis-
minuir la resistencia vascular periférica a corto plazo
(Frishman y Weksler, 1984; Prichard, 1992).
249
Los antagonistas /í-adrenérgicos tienen efectos impor-
tantes en el ritmo y el automatismo cardiacos. Aunque so-
lía pensarse que estos efectos se debían exclusivamente
al bloqueo de los receptores /?,, en la regulación de la
frecuencia cardiaca en el ser humano pueden participar
también receptores /í 2 -adrenérgicos (Brodde, 1988). Los
antagonistas ^-adrenérgicos reducen el ritmo sinusal, dis-
minuyen el ritmo espontáneo de despolarización de los
marcapasos ectópicos, vuelven lenta la conducción en las
aurículas y el nodo auriculoventricular (AV) e incremen-
tan el periodo refractario funcional del nodo AV.
Aunque las concentraciones altas de muchos bloqueadores y?
ejercen efectos del tipo de los de la quinidina ("actividad estabi-
lizante de la membrana"), es dudoso que éstos sean importantes
con las dosis ordinarias de estos compuestos. Sin embargo, po-
drían tener importancia cuando ocurre sobredosifícación. Cabe
señalar que se cuenta con algunas pruebas sugerentes de que el
¿/-propranolol puede suprimir las arritmias ventriculares de ma-
nera independiente del bloqueo de los receptores y? (Murray y
col., 1990).
Los efectos cardiovasculares de los agonistas /í-adrenérgicos
son más evidentes durante el ejercicio dinámico. En presencia
de bloqueo de los receptores /i, se atenúan los incrementos de la
frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocárdica inducidos
por el ejercicio. Sin embargo, el aumento del gasto cardiaco así
inducido se ve menos afectado, gracias a un aumento del volu-
men por contracción (Shephard, 1982; Tesch, 1985; van Baak,
1988). Los efectos de los antagonistas /í-adrenérgicos durante el
ejercicio son análogos en cierto grado a los cambios que se pro-
ducen con el envejecimiento normal. En ancianos sanos, los in-
crementos de la frecuencia cardiaca inducidos por las catecola-
minas son menores que en personas jóvenes. Sin embargo, el
aumento del gasto cardiaco en los ancianos puede preservarse
mediante un aumento del volumen por contracción durante el
ejercicio. Los bloqueadores y? tienden a disminuir la capacidad
de trabajo, como se ha visto por sus efectos en el esfuerzo físico
intenso y constante a corto plazo o más prolongado (Kaiser y
col., 1986). Los agentes /^-selectivos pueden alterar en menor
grado el rendimiento durante el ejercicio que los antagonistas
no selectivos (Tesch, 1985). El bloqueo de los receptores/?; tiende
a embotar el incremento del flujo sanguíneo hacia el músculo
estriado activo durante ejercicio submáximo (van Baak, 1988).
El bloqueo de los receptores/? puede atenuar, además, la activa-
ción del metabolismo de la glucosa y la lipólisis que inducen las
catecolaminas.
El flujo sanguíneo arterial coronario se incrementa durante el
ejercicio o el estrés para satisfacer las demandas me'abólicas
del corazón. Al aumentar frecuencia cardiaca, contractilidad y
presión sistólica, las catecolaminas incrementan la demanda
miocárdica de oxígeno. Sin embargo, en los pacientes con
arteriopatía coronaria, el estrechamiento fijo de estos vasos ate-
núa el incremento esperado del flujo, lo cual origina isquemia
miocárdica. Los antagonistas /í-adrenérgicos disminuyen los
efectos de las catecolaminas en los aspectos determinantes del
consumo miocárdico de oxígeno. Sin embargo, estos compues-
tos pueden mostrar tendencia a incrementar la necesidad de oxí-
geno por aumento de la presión diastólica terminal y el periodo
de expulsión sistólico. Por lo general, el efecto neto consiste en
250 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
mejoría de la relación entre la provisión y la demanda cardiacas
de oxígeno; suele mejorar la tolerancia al ejercicio en los pa-
cientes anginosos, cuya capacidad para éste se ve limitada por
la aparición de dolor precordial (cap. 32).
Actividad como fármacos antihipertensores. Los an-
tagonistas/3-adrenérgi eos no producen reducción de la pre-
sión arterial en pacientes con presión arterial normal. Sin
embargo, estos fármacos disminuyen la presión arterial en
sujetos hipertensos. A pesar de su empleo generalizado,
no se han dilucidado los mecanismos antes de este efecto
clínico importante. La descarga de renina desde el aparato
yuxtaglomerular recibe el estímulo del sistema nervioso
simpático, y los antagonistas /í-adrenérgicos bloquean este
efecto (cap. 31). Sin embargo, no es tan clara la relación
entre este fenómeno y la disminución de la presión arte-
rial. Algunos investigadores han observado que el efecto
antihipertensivo del propranolol es más notable en los pa-
cientes con concentraciones altas de renina en plasma, que
en aquéllos con concentraciones bajas o normales. Sin
embargo, los antagonistas de los receptores/í son eficaces
incluso en individuos con renina plasmática baja, y el
pindolol es un agente antihipertensor eficaz que tiene poco
o ningún efecto en la actividad plasmática de renina (Fris-
hman, 1983).
Los receptores /í-adrenérgicos presinápticos potencian
la descarga de noradrenalina desde las neuronas simpáti-
cas, pero no está clara la importancia de la descarga dis-
minuida de noradrenalina para los efectos antihipertensi-
vos de los antagonistas /í-adrenérgicos. Aunque no cabría
esperar que los bloqueadores /? redujeran la contractilidad
del músculo liso vascular, la administración duradera de
estos compuestos a pacientes hipertensos acaba por pro-
ducir disminución de la resistencia vascular periférica (Man
in't Veld y col., 1988). No se ha identificado el mecanismo
de tan importante efecto, pero esta reducción retrasada de
la resistencia vascular periférica ante un decremento per-
sistente del gasto cardiaco parece explicar gran parte de
los efectos antihipertensivos de estos fármacos. Aunque
se ha supuesto que las acciones de los bloqueadores¡3 pue-
den contribuir también a sus efectos antihipertensivos, hay
relativamente pocas pruebas a favor de esta teoría.
Algunos antagonistas de los receptores /í-adrenérgicos
generan efectos adicionales que pueden contribuir a su
capacidad para disminuir la presión arterial. Se han suge-
rido tres propiedades de algunos antagonistas de los re-
ceptores /? como contribuyentes a la vasodilatación peri-
férica: bloqueo de los receptores a-adrenérgicos, agonismo
de los receptores /í-adrenérgicos, y uno o varios mecanis-
mos independientes de los receptores adrenérgicos (Pri-
chard, 1992). Por ejemplo, los fármacos como labetalol y
carbedilol, que bloqueen de manera directa a los recepto-
res a,-adrenérgicos, disminuyen la resistencia periférica.
El saliprolol parece ser un agonista parcial del receptor /í 2 ,
y tener propiedades vasodilatadoras mediadas por los re-
ceptores no adrenérgicos, lo cual contribuiría a la dismi-
nución de la resistencia periférica (Shanks, 1991; Mime y
Buckley, 1991). No está clara en el ser humano la impor-
tancia clínica de algunas de estas diferencias relativamen-
te sutiles en las propiedades farmacológicas (Fitzgerald,
1992).
El propranolol y otros antagonistas /í-adrenérgicos no
selectivos inhiben la vasodilatación causada por el isopro-
terenol, y aumentan la reacción presora a la adrenalina.
Esto tiene importancia particular en los pacientes con feo-
cromocitoma, en quienes deben emplearse antagonistas
/í-adrenérgicos sólo después de haberse establecido el blo-
queo a-adrenérgico adecuado. Esto evita la vasoconstric-
ción descompensada mediada por los receptores a que
causa la adrenalina secretada por el tumor.
Aparato respiratorio. Los antagonistas /í-adrenérgicos
no selectivos como el propranolol bloquean a los recepto-
res y?2-adrenérgicos del músculo liso bronquial. Esto pue-
de tener poco efecto en la función pulmonar en los indivi-
duos normales. Sin embargo, en los pacientes asmáticos o
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica este bloqueo
puede producir broncoconstricción que pone en peligro la
vida. Aunque los agonistas o los antagonistas ^-selecti-
vos con actividad simpaticomimética intrínseca tienden a
incrementar en menor grado que el propranolol la resis-
tencia de las vías respiratorias en los pacientes asmáticos,
estos fármacos deben emplearse sólo con gran precaución,
si acaso se utilizan, en los pacientes con enfermedades
broncospásticas. Parecen promisorios algunos fármacos de
aparición más reciente, como el celiprolol, con selectivi-
dad por el receptor /í, y agonismo parcial en el /32, aunque
es limitada la experiencia clínica con ellos (Pujet y col.,
1992).
Efectos metabólicos. Los antagonistas ^-adrenérgicos
modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Las
catecolaminas promueven la glucogenólisis y movilizan a
la glucosa por reacción a la hipoglucemia. Los bloqueado-
res /í no selectivos pueden afectar de manera adversa la
recuperación de la hipoglucemia en los diabéticos depen-
dientes de insulina. Deben emplearse antagonistas /í-
adrenérgicos con gran precaución en los pacientes con dia-
betes lábil. Es preferible un compuesto/í,-selectivo, puesto
que estos fármacos tienden menos a retrasar la recupera-
ción de la hipoglucemia. Todos los bloqueadores y? enmas-
caran la taquicardia que se observa de manera característi-
ca en caso de hipoglucemia, lo cual niega al sujeto un signo
importante de advertencia. Aunque la secreción de insuli-
na es potenciada por los agonistas/í-adrenérgicos, sólo rara
vez el bloqueo /í trastorna la descarga de insulina.
Los receptores /í-adrenérgicos median la activación de la li-
pasa sensible a las hormonas en las células grasas, lo cual da por
resultado descarga de ácidos grasos libres en la circulación. En
 Capitulo ¡O Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 251

el capítulo 6 se analiza la función potencial de los receptores /?3
para mediar esta reacción en el ser humano. Este incremento del
flujo de ácidos grasos es una fuente energética importante para
el músculo en ejercicio. Los antagonistas ^-adrenérgicos pue-
den atenuar la descarga de ácidos grasos libres desde el tejido
adiposo. Aun así, en algunos pacientes, los bloqueadores /5 no
selectivos aumentan de manera moderada las concentraciones
plasmáticas de triglicéridos y disminuyen las de las lipoproteí-
ñas de alta densidad. No suelen cambiar las concentraciones de
lipoproteínas de densidad baja (Miller, 1987). Aunque no se ha
aclarado la importancia de estos cambios, preocupa que puedan
producirse efectos adversos, sobre todo en sujetos hipertensos
(Reaven y Hoffman, 1987; Rabkin, 1993). Los antagonistas /J,-
selectivos y los que tienen actividad simpaticomimética intrín-
seca pueden tener un menor efecto en el metabolismo de los
lípidos que los antagonistas no selectivos. No está claro el me-
canismo de tales efectos.
Los agonistas fi-adrenérgicos disminuyen la concentración
plasmática de K* al promover la captación del ion, de manera
predominante hacia el interior del músculo estriado. En reposo,
la administración intravenosa de solución de adrenalina dismi-
nuye la concentración plasmática de K+ (Brown y col., 1983). El
incremento notable en la concentración de adrenalina que se pro-
duce en caso de estrés (como infarto del miocardio) puede gene-
rar hipopotasemia, que predispondría a las arritmias cardiacas
(Struthers y Reid, 1984). Un antagonista experimental, ICI
118551, que tiene gran afinidad por los receptores (¡}2 y j}3
adrenérgicos, bloquea el efecto hipopotasémico de la adrenalina
(Brown y col., 1983; Emorine y col., 1989). El ejercicio incre-
menta la salida de K.+ desde el músculo estriado. Las catecola-
minas tienden a amortiguar el incremento del K+ al aumentar su
entrada en el músculo. Los agentes de bloqueo ¡3 anulan este
efecto amortiguador (Brown, 1985).
Otros efectos. Los antagonistas /í-adrenérgicos suprimen el
temblor inducido por las catecolaminas. Bloquean también la
inhibición de Ja desgran(ilación del mastocito por las catecola-
minas (cap. 25). Los antagonistas /^-adrenérgicos pueden tener
efectos en la función plaquetaria (Frishman y Weksler, 1984).
ANTAGONISTAS 0-ADREN ERG ICOS QUE
NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO
Propranolol
En vista de la amplia experiencia con el propranolol, se ha
convertido en un fármaco útil como prototipo (cuadro 10-
3). El propranolol interactúa con igual afinidad con los
receptores /?, y /í2» carece de actividad simpaticomimética
intrínseca y no bloquea a los receptores a-adrenérgicos.
Absorción, destino y eliminación. El propranolol (clor-
hidrato de propranolol; INDERAL, ÍPRAN) es muy lipófüo y
se absorbe casi por completo por la vía oral. Sin embargo,
gran parte del fármaco se metaboliza en el hígado durante
su primer paso por la circulación porta; en promedio, sólo
llega a ¡a circulación general una proporción de 25%
aproximadamente. Además, existe gran variación entre los
individuos en la depuración pregeneral del propranolol por
el hígado; esto contribuye a la enorme variabilidad de las
concentraciones plasmáticas (aproximadamente 20 veces)
después de la administración oral del fármaco, y contribu-
ye a la gran variedad de dosis en términos de eficacia clí-
nica. El grado de extracción hepática del propranolol dis-
minuye al incrementar la dosis. Se puede aumentar la
biodisponibilidad del propranolol mediante ingestión con-
comitante de alimentos y durante la administración pro-
longada del fármaco.
El propranolol tiene un gran volumen de distribución (4
L/kg) y entra con facilidad en el SNC. Casi 90% del fár-

Cuadro 10-3. Características farmacológicas de los antagonistas ^-adrenérgicos

Actividad Actividad
s impa ticomimética estabiiizadora de la Solubilidad en Biodisponibilidad Vida media en
Compuesto intrínseca membrana lípidos. log Kp* oral, % plasma, horasi

I. Antagonistas fi 0¡ + fi^ adrenérgicos no selectivos

Propranolol 0 ++ 3.65 -25 3-5
Nadolol 0 0 0.7 -35 10-20
Timolol 0 0 2.1 -50 3-5
Pindoiol ++ ± 1.75 -75 3-4
Labetalol} -% f — -20 4-6
11. Antagonistas fi ¡-adrenérgicos
Metoprolol 0 ± 2.15 -40 3-4
Atenolol 0 0 0.23 -50 5-8
Esmolol 0 0 — — 0.13
AcebutoJol + + 1.9 -40 2-4

* Kp es el coeficiente de partición de octanol y agua; propranolol y atenolol se encuentran en los extremos lipofílico c hidrofilieo, respectivamente.
f La duración del efecto, en genera!, es más prolongada de lo que se deduciría de la Í( ; plasmática.
+ El labetalol es también un antagonista « r adrenérgico potente. En el texto se describen las actividades de los distintos isómeros del labetalol.
IM ILN n-.: Drayer (1987), McDevitt {1987) y 0 tras referencias citadas en el texto.
252 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
maco en la circulación se encuentra fijo a proteínas plas-
máticas. Se metaboliza de manera extensa, y la mayor parte
de los metabolitos aparecen en la orina. Un producto del
metabolismo hepático es el 4-hidroxipropranolol, que tie-
ne alguna actividad antagonista ^-adrenérgica.
El análisis de la distribución del propranolol, su depura-
ción por el hígado y su actividad se ven complicadas por
la estereoespecificidad de estos procesos (Walle y col.,
1988). Los enantiómeros (-) del propranolol y otros blo-
queadores fi son las formas activas del fármaco. Este
enantiómero del propranolol parece depurarse con mayor
lentitud desde el cuerpo que el enantiómero inactivo. La
depuración del propranolol puede variar con el flujo san-
guíneo hepático y en caso de enfermedad del hígado, y
también cambiar durante la administración de otros fár-
macos que afectan ai metabolismo hepático. Se ha encon-
trado muy poca aplicación a la vigilancia de las concen-
traciones plasmáticas de propranolol, puesto que los puntos
clínicos terminales (reducción de la presión arterial y la
frecuencia cardiaca) se detectan con gran facilidad. Son
complejas las relaciones entre las concentraciones plas-
máticas de propranolol y sus efectos farmacodinámicos;
por ejemplo, a pesar de su corta vida media en plasma (cer-
ca de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de dura-
ción suficiente para permitir su administración dos veces
al día. Parte del enantiómero (-) del propranolol y otros
bloqueadores /í se capta en las terminaciones nerviosas
simpáticas y se descarga cuando se produce estimulación
nerviosa simpática (Walle y col., 1988).
Se ha creado una formulación de propranolol de libera-
ción sostenida (INDERAL-LA) para conservar las concentra-
ciones terapéuticas del propranolol en el plasma durante
un periodo de 24 h (Nace y Wood, 1987). La supresión de
la taquicardia inducida por el ejercicio se conserva duran-
te todo el intervalo entre dosis, y puede mejorarse la obe-
diencia del paciente a la prescripción.
Aplicaciones terapéuticas. En el tratamiento de la hiperten-
sión y la angina, la dosis oral inicial de propranolol suele ser de
40 a 80 mg/día. La dosis podrá titularse a continuación en senti-
do creciente, hasta que se obtenga la reacción óptima. Para el
tratamiento de la angina, la dosis se puede incrementar a inter-
valos de menos de una semana, según la reacción clínica obser-
vada. En caso de hipertensión, quizá no aparezca durante varias
semanas la reacción completa de la hipertensión. De manera ca-
racterística, las dosis son menores de 320 mg/día. Si el propra-
nolol se toma dos veces al día contra la hipertensión, debe me-
dirse la presión arterial justamente antes de administrar la dosis
para garantizar que la duración del efecto sea lo bastante prolon-
gada. Se puede valorar la suficiencia del bloqueo /3-adrenérgico
si se mide la supresión de la taquicardia inducida por el ejerci-
cio. El propranolol se puede administrar por vía intravenosa en
e! tratamiento de arritmias que ponen en peligro la vida, o de
pacientes sometidos a un procedimiento anestésico. En estas cir-
cunstancias, la dosis ordinaria es de 1 a 3 mg, que se aplica con
lentitud (menos de I mg/min), con vigilancia cuidadosa y fre-
cuente de la presión arterial, el electrocardiograma y el funcio-
namiento cardiaco. Si no se obtiene la reacción esperada, podrá
darse una segunda dosis después de varios minutos. Si la bradi-
cardia es excesiva, se administra atropina para incrementar la
frecuencia cardiaca. Se inicia el cambio al tratamiento por vía
oral a la brevedad posible
Nadolol
El nadolol (CORGARD) es un antagonista de acción prolon-
gada con igual afinidad por los receptores fí\ y /32-adrenér-
gicos. Está desprovisto de actividad tanto estabilizante de
la membrana como simpaticomímética intrínseca. Una
característica distintiva del nadolol es su vida media rela-
tivamente larga.
Absorción, destino y eliminación. El nadolol es muy soluble
en agua y se absorbe de manera incompleta en el intestino; su
biodisponibilidad es de casi 35% (Frishman, 1981). La variabi-
lidad entre individuos es menor que en el caso del propranolol.
La solubilidad baja del nadolol en el tejido graso puede dar por
resultado menores concentraciones del fármaco en el encéfalo,
en comparación con lo que ocurre con los antagonistas/?-adrenér-
gicos más liposolubles. Aunque muchas veces se ha sugerido
que la incidencia de efectos adversos en el SNC es menor con
los antagonistas /?-adrenérgicos hidrófilos, son limitados los da-
tos de pruebas con grupo testigo a favor de esta afirmación. El
nadolol no se metaboliza de manera extensa y se excreta en gran
medida intacto por la orina. La vida media del fármaco en el
plasma es de casi 20 h; en consecuencia, por lo general se admi-
nistra una sola vez al día. Se puede acumular en los pacientes
con insuficiencia renal, por lo que la dosificación se reducirá en
estos individuos.
Timolol
El timolol es un antagonista /í-adrenérgico no selectivo de
subtipo. Carece de actividad simpaticomimética intrínse-
ca y de actividad estabilizante de la membrana.
Absorción, destino y eliminación. El timolol (maleato de
timolol; BLOCADREN) se absorbe bien por el tubo digestivo y se
somete a metabolismo moderado de primer paso. Se metaboliza
ampliamente en hígado y sólo aparece en la orina una cantidad
pequeña del fármaco intacto. La vida media plasmática es de
casi cuatro horas. Tiene interés que la formulación ocular de
timolol, que se emplea para el tratamiento del glaucoma, se pue-
de absorber de manera extensa por vía general (cap. 65); puede
producir efectos adversos en pacientes sensibles, como los
asmáticos o quienes portan insuficiencia cardiaca congestiva.
Pindolol
El pindolol (VISKEN) es un antagonista /í-adrenérgico no
selectivo de subtipo, con actividad simpaticomimética in-
trínseca. Tiene una actividad baja de estabilización de la
membrana y es moderadamente soluble en lípidos.
 Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpatícomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
Aunque se cuenta sólo con datos limitados, los bloqueadores
fi con actividad agonista parcial leve pueden generar reduccio-
nes más pequeñas de la frecuencia cardiaca y la presión arterial
en reposo. De ahí que se prefieran estos fármacos como agentes
antihipertensores en individuos con disminución de la reserva
cardiaca o proclividad a la bradicardia. De todas maneras, no se
ha demostrado de manera firme la importancia clínica del ago-
nismo parcial en pruebas con grupo testigo, pero puede tenerla
en ciertos pacientes (Fitzgerald, 1993). Los compuestos del tipo
del pindolol bloquean los incrementos de la frecuencia cardiaca
y el gasto cardiaco inducidos por el ejercicio.
Absorción, destino y eliminación. El pindolol se absorbe casi
por completo por la vía oral, y tiene una biodisponibilidad mo-
deradamente alta. Estas propiedades tienden a volver mínima la
variación entre individuos en las concentraciones plasmáticas
del fármaco que se logran después de su administración oral.
Casi 50% del pindolol se metaboliza por último en hígado. Los
metabolitos principales son derivados hidroxilados que a conti-
nuación se conjugan con glucuronato o sulfato antes de su ex-
creción renal. El resto del fármaco se elimina sin cambios por la
orina. La vida media plasmática del pindolol es de casi cuatro
horas; su depuración se reduce en pacientes con insuficiencia
renal.
Labi'talol
El labetalol (clorhidrato de labetalol; NORMODYNE, TRANSDATE)
es representativo de una clase relativamente nueva de fármacos
que actúan como antagonistas competitivos a nivel de los recep-
tores tanto a, como ^-adrenérgicos. El labetalol tiene dos cen-
tros ópticos, y la formulación empleada en clínica contiene can-
tidades iguales de los cuatro diastereómeros (Gold y col., 1982).
Las propiedades farmacológicas de este compuesto son comple-
jas porque cada isómero tiene actividades relativamente dife-
rentes. Las propiedades de la mezcla incluyen bloqueo selectivo
de los receptores a,-adrenérgicos (en comparación con el subti-
po a2), bloqueo de los receptores fl] y/J 2 , actividad agonista par-
cial a nivel de los receptores &, e inhibición de la captación
neuronal de noradrenalina (efecto del tipo del de la cocaína) (cap.
6). La potencia de la mezcla de bloqueo /f-adrenérgico es cinco
a 10 veces la del bloqueo a-adrenérgico (Blakeley y Summers,
1977; Drew y col., 1978; Gold y col., 1982).
Los efectos farmacológicos del labetalol resultaron más evi-
dentes desde que se separaron y sometieron a prueba manera
individual los cuatro isómeros. El isómero R,R es casi cuatro
veces más potente como antagonista/f-adrenérgico que el labeta-
lol racémico y constituye gran parte del bloqueo /í producido
por la mezcla de isómeros. Como antagonista at, este isómero
tiene una potencia menor de 20% en comparación con la mezcla
racémica (Sybertz y col., 1981; Gold y col., 1982). El isómero
R,S está casi totalmente desprovisto de efectos tanto como /?-
adrenérgicos. El isómero S,R carece casi por completo de activi-
dad de bloqueo ^-adrenérgico, pero aun así es cinco veces más
potente como bloqueador ax que el labetalol racémico. El isó-
mero S.S está desprovisto de actividad de bloqueo /?, y tiene una
potencia semejante a la del labetalol racémico como antagonista
de los receptores a, (Gold y col., 1982). El isómero R,R tiene
alguna actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re-
253
ceptores /?2; esto puede contribuir a la vasodilatación (Baum y
col., 1981). El labetalol puede tener también cierta habilidad
vasodilatadora directa (Dage y Hsieh, 1980).
Las acciones del labetalol en los receptores tanto a, como fí-
adrenérgicos contribuyen a la disminución de la presión arterial
que se observa en los pacientes hipertensos. El bloqueo del re-
ceptor cr, produce relajación del músculo liso arterial y vasodi-
latación, en particular en la posición erecta. El bloqueo fi¡ con-
tribuye a la disminución de la presión arterial, en parte al bloquear
la estimulación simpática refleja del corazón. Además, puede
contribuir a la vasodilatación la actividad simpaticomimética
intrínseca del labetalol a nivel de los receptores (32-
El labetalol se encuentra en presentación oral para el trata-
miento de la hipertensión crónica, y en una intravenosa para uti-
lizarse en urgencias antihipertensivas (cap. 33). Se ha relaciona-
do con lesión hepática en un número limitado de pacientes (Clark
y col., 1990).
Absorción, destino y eliminación. Aunque el labetalol se ab-
sorbe por completo en el intestino, muestra depuración extensa
de primer paso; su biodisponibilidad es de sólo 20 a 40%, y muy
variable (McNeil y Louis, 1984). La ingestión de alimentos pue-
de incrementar su biodisponibilidad. El fármaco se metaboliza
con rapidez y de manera extensa en hígado, por biotransforma-
ción oxidativa y glucuronidación; se encuentra muy poco fár-
maco sin cambios en orina. La tasa de metabolismo del labetalol
es sensible a los cambios del flujo sanguíneo hepático. La vida
media del fármaco es de casi ocho horas. La vida media del isó-
mero R,R del labetalol (dilevalol) es de casi 15 h. El labetalol
brinda un ejemplo interesante y desafiante de modelación far-
macocinética y farmacodinámica aplicada a un fármaco que es
una mezcla racémica de isómeros con cinética y acciones far-
macológicas diferentes (Donnely y Macphee, 1991).
ANTAGONISTAS A D R E N É R G I C O S
^-SELECTIVOS
Metoprolol
El metoprolol es un antagonista adrenérgico / í r s e l e c t i v o
carente de actividad simpaticomimética intrínseca.
Absorción, destino y eliminación. El metoprolol (tartrato de
metoprolol; LOPRESSOR) se absorbe casi por completo por la vía
oral, pero su biodisponibilidad es relativamente baja (casi de
40%) a causa del metabolismo de primer paso. Las concentra-
ciones plasmáticas del fármaco varían con amplitud (hasta 17
veces), quizá por diferencias de origen genético en la tasa de
metabolismo (Benfield y col., 1986). El metoprolol se metaboli-
za en grado extenso por acción del sistema de la monooxigenasa
hepática, y sólo se recupera sin cambios de la orina 10% del
fármaco administrado. La vida media del metoprolol es de tres a
cuatro horas.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial ordinaria para el
tratamiento de la hipertensión es de 100 mg/día. El fármaco es
eficaz, en ocasiones, cuando se administra una vez al día, aun-
que a menudo se emplea repartido en dos dosis. La posología se
254 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápíicas y neuroefectoras
puede incrementar a intervalos semanales hasta que se logra una
reducción óptima de la presión arterial. Si se toma sólo una vez
al día, es importante confirmar que se controle la presión arterial
durante todo el periodo de 24 h. En general se utiliza repartido
en dos dosis para el tratamiento de la angina estable. Presenta-
ciones posológicas ordinarias de metoprolol encuentran indica-
ciones amplias para tratar hipertensión y cardiopatía isquémica.
Hace poco se idearon nuevos sistemas de dosificación que brin-
dan tasas relativamente constantes de descarga del fármaco du-
rante periodos de 24 h (Plosker y Clissold, 1992). Se cuenta con
pruebas de que, para el tratamiento de la hipertensión y la angi-
na, estas formulaciones tienen una eficacia semejante a las de
las formas posológicas ordinarias. Es posible, aunque no se ha
demostrado, que la conservación de concentraciones plasmáti-
cas con eficacia clínica dentro de márgenes estrechos pueda vol-
ver máxima a ésta, a la vez que reduce los efectos adversos del
fármaco. Se cuenta con una presentación intravenosa de tartrato
de metoprolol para la terapéutica inicial de los pacientes con
infarto agudo del miocardio. En quienes no toleran la dosis in-
travenosa completa, la medicación se inicia por vía oral tan pronto
como lo permita la situación clínica. En las personas que mani-
fiestan intolerancia grave, será necesario interrumpir el tratamien-
to. El metoprolol está contraindicado para el tratamiento del in-
farto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca
menor de 45 latidos por minuto, bloqueo cardiaco mayor que el
de primer grado {intervalo P-R de 0.24 s o más), presión sistóli-
ca menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a
grave (cap. 34).
Atenolol
El atenolol (TENORMIN) es un antagonista ^¡-selectivo ca-
rente de actividad simpaticomimética intrínseca (Wadworth
y col., 1991). El atenolol es muy hidrófilo, y parece pene-
trar en el encéfalo sólo en un grado limitado. Su vida me-
dia es un poco más larga que la del metoprolol.
Absorción, destino y eliminación. El atenolol se absorbe de
manera incompleta (casi 50%), pero la mayor parte de la frac-
ción absorbida llega a la circulación general. Las concentracio-
nes plasmáticas de atenolol muestran una variación relativamente
pequeña, en comparación con la mayor parte de los otros anta-
gonistas /í-adrenérgícos, y las concentraciones máximas en los
diferentes pacientes varían sólo dentro de un orden del cuádru-
ple (Cruickshank, 1980). El fármaco se excreta principalmente
sin cambios por la orina y su sem i eliminación es de cinco a ocho
horas. Se acumula en pacientes con insuficiencia renal, por lo
que la posologia debe ajustarse en aquéllos con una depuración
de creatinina menor de 35 ml/min.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de atenolol en el
tratamiento de la hipertensión suele ser de 50 mg/día, adminis-
trados en una sola toma. Si no se observa una reacción terapéu-
tica adecuada en plazo de algunas semanas, la dosis diaria se
puede incrementar a 100 mg; es poco probable que dosis más
altas produzcan un efecto antihipertensivo mayor. Se ha demos-
trado la eficacia del atenolol, en combinación con un diurético,
en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada.
Es molo I
Es un antagonistas-selectivo de acción muy breve. Tiene
poca o tal vez ninguna actividad simpaticomimética in-
trínseca y carece de acciones de estabilización de mem-
brana. El esmolol, administrado por vía intravenosa, re-
sulta útil cuando se desea producir un bloqueo/? de duración
breve o tratar a pacientes graves en quienes los efectos
adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca o hipo-
tensión pueden requerir la interrupción rápida de su admi-
nistración.
Absorción, destino y eliminación. El esmolol (clorhidrato de
esmolol; BREVIBLOC) tiene una vida media de casi ocho minutos,
y un volumen manifiesto de distribución de casi 2 L/kg (apéndi-
ce II). El fármaco contiene un enlace estérico, y se hidroliza con
rapidez por acción de las esterasas de los eritrocitos. La vida
media del metabolito del ácido carboxílico del esmolol es mu-
cho más larga (cuatro horas), y se acumula durante su adminis-
tración prolongada en solución intravenosa (Benfield y Sorkin,
1987). Sin embargo, este metabolito tiene muy poca potencia
como antagonista ^-adrenérgico (1/500 de la potencia del esmo-
lol; Reynolds y col., 1986); se excreta por orina.
El bloqueo /?-adrenérgico producido por el esmolol se inicia
con gran rapidez; ocurren efectos hemodinámicos máximos en
plazo de seis a 10 min después de la administración de una dosis
de saturación, y el bloqueo fi se atenúa en grado importante en
plazo de 20 min después de interrumpir la administración intra-
venosa. El esmolol puede tener efectos hipotensivos sobresa-
lientes en sujetos normales, aunque no está claro el mecanismo
(Reilly y col., 1985).
Como el esmolol se emplea en situaciones urgentes en las que
se justifica el inicio inmediato del bloqueo de los receptores /?-
adrenérgicos, de manera característica se administra una dosis
de saturación, seguida de administración continua de solución
intravenosa. Si no se observa un efecto terapéutico adecuado en
plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturación, seguida
de administración de sostén a un ritmo más rápido. Este proce-
so, que incluye tasas progresivamente mayores de administra-
ción, puede requerir repetición hasta que se llegue al punto final
deseado (es decir, disminución de la frecuencia cardiaca o de la
presión arterial).
Acebutolol
El acebutolol es un antagonista adrenérgico /3,-selectivo,
con alguna actividad simpaticomimética intrínseca.
Absorción, destino y eliminación. El acebutolol (clorhidrato
de acebutolol; SECTRAL) se absorbe bien, pero se metaboliza de
manera extensa hasta convertirse en un metabolito activo, diace-
tolol, que explica la mayor parte de la actividad de este com-
puesto (Singh y col., 1985). De manera característica, la vida
media del acebutolol es de casi tres horas, pero la del diacetolol
es de ocho a 12 h; se excreta por la orina.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de acebutolol en
la hipertensión suele ser de 400 mg/dia; se puede dar en una sola
 Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores cidrenérgicos 255
dosis, pero quizá se requiera repartirlo en dos dosis para el con-
trol adecuado de la presión arterial. Suelen lograrse reacciones
óptimas con dosis de 400 a 800 mg/día (límites de 200 a 1 200
mg). El fármaco debe administrarse dos veces al día para el tra-
tamiento de las arritmias ventriculares.
OTROS ANTAGONISTAS 0-ADRENERGICOS
Hay una plétora de otros antagonistas /i-adrenérgicos que se han
sintetizado y valorado también en grados diversos. Bopindoloí
(SANDONORM, otros productos; no disponibles en Estados Uni-
dos), carteólo! (CARTROL), oxprenolol (TRASICOR, otros produc-
tos) y penbutolot (LEVATOL) en bloqueadores /? no selectivos de
subtipo con actividad simpaticomimética intrínseca. El carvedüol
es un antagonista de los receptores /?-adrenérgicos que también
induce vasodilatación periférica, mediada al menos en parte por
bloqueo de los receptores aradrenérgicos (McTavish y col.,
1993). Asimismo, el medroxaiol y el bucindolol son bloqueado-
res ^-adrenérgicos no selectivos con actividad de bloqueo de los
receptores a¡ (Rosendorff, 1993). Levobunolol (BETAGAN LIQUI-
FILM) y metipranolot son agonistas /? no selectivos de subtipo
que se emplean como agentes locales para tratar el glaucoma
(Brooks y Gillies, 1992). Bisoprolol (ZP.B) y nebivolol son anta-
gonistas^, -selectivos sin actividad agonista parcial (Jamin y col.,
1994; van de Water y col., 1988). El betaxolol (BETOPTIC), anta-
gonistas-selectivo, se encuentra en un preparado oftálmico con-
tra el glaucoma y en una formulación oral para tratar la hiperten-
sión general. El betaxolol tiende menos a inducir broncospasmo
que los preparados oftálmicos de los bloqueadores /? no selecti-
vos timolol y levobunolol. Asimismo, se ha sugerido que la ad-
ministración ocular de carteolol quizá genere menos probabili-
dad que el timolol de producir efectos generales, posiblemente
por su actividad simpaticomimética intrínseca; no obstante, se
requiere vigilancia constante (Chrisp y Sorkin, 1992). El celi-
prolol (SELECOR) es un antagonista de los receptores adrenérgicos
/Vselectivos c o ° agonismo /?2-selectivo, lo mismo que propie-
dades vasodilatadoras débiles adicionales por un mecanismo no
dilucidado (Milne y Buckely, 1991). El sotalol (BETAPACE) es un
antagonista/? no selectivo carente de acciones estabilizantes de
la membrana. Sin embargo, posee acciones antiarrilmicas inde-
pendientes de su capacidad para bloquear a los receptores /?-
adrenérgicos (Ritton y Sorkin, 1993; cap. 35). La propafenona
(RYTHMOL) es un bloqueador del canal del Na+, que también es
antagonista de los receptores ^-adrenérgicos (Bryson y col.,
1993).
EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES
Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas
/3-adrenérgicos son consecuencias farmacológicas del blo-
queo de los receptores /?; son infrecuentes las reacciones
adversas graves no relacionadas con el bloqueo de los re-
ceptores /?.
Aparato cardiovascular. Los antagonistas ^-adrenér-
gicos inducen insuficiencia cardiaca congestiva en pacien-
tes sensibles, puesto que el sistema nervioso simpático ofre-
ce un apoyo crucial para la función cardiaca en muchos
individuos que tienen trastornos de la función miocárdica.
El bloqueo/3-adrenérgico puede generar o exacerbar la in-
suficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardia-
ca compensada, infarto agudo del miocardio o cardiome-
galia. No se sabe si los antagonistas ^-adrenérgicos que
poseen actividad simpaticomimética intrínseca o propie-
dades vasodilatadoras periféricas son más seguros en es-
tos casos. Sin embargo, se ha puesto interés en el empleo
de los antagonistas/?-adrenérgicos para tratar la insuficien-
cia cardiaca en sujetos determinados {véase más adelan-
te).
La bradicardia es una reacción normal al bloqueo/í-adre-
nérgico; sin embargo, en pacientes con defectos parciales
o completos de la conducción auriculoventricular, los an-
tagonistas /5-adrenérgicos pueden producir bradiarritmias
que ponen en peligro la vida. Se requiere precaución par-
ticular en sujetos que están tomando otros fármacos, como
verapamil o diversos antiarrítmicos que pueden trastornar
la función sinonodal o la conducción auriculoventricular.
Algunos pacientes se quejan de extremidades frías mien-
tras toman antagonistas /?-adrcnérgicos. Pueden empeorar
los síntomas de enfermedad vascular periférica, aunque es
infrecuente que suceda así (Lepántalo, 1985), o puede de-
sarrollarse el fenómeno de Raynaud. No se ha dilucidado
si los antagonistas adrenérgicos/? r selectivos, fármacos con
actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re-
ceptores /?2, o los fármacos que poseen actividad de blo-
queo a i , tienden menos a exacerbar la claudicación inter-
mitente.
La interrupción repentina de la administración de anta-
gonistas /^-adrenérgicos después de tratamiento prolonga-
do puede agravar la angina e incrementar el riesgo de
muerte repentina. No está claro el mecanismo subyacente,
pero está bien establecido que se produce incremento de
la sensibilidad a los agonistas /3-adrenérgicos en los pa-
cientes que se han sometido a tratamiento prolongado con
algunos antagonistas /3-adrenérgicos después de interrum-
pir de manera repentina la administración del bloqueador.
Por ejemplo en quienes reciben los antagonistas, se embo-
tan las reacciones cronotrópicas al isoproterenol; sin em-
bargo, la interrupción repentina de este compuesto da como
resultado una sensibilidad al isoproterenol mayor que lo
normal. Este aumento de la sensibilidad resulta evidente
varios días después de interrumpir la administración de
propranolol, y puede persistir durante una semana por lo
menos (Nattel y col., 1979). Este incremento de la sensibi-
lidad se puede atenuar mediante disminución progresiva
de la dosis del bloqueador/? durante varias semanas, antes
de interrumpirlo por completo (Rangno y col., 1982). Se
ha observado también hipersensibilidad al isoproterenol
después de la interrupción repentina del metoprolol, pero
no del pindolol (Rangno y Langlois, 1982). La concentra-
ción de receptores /3-adrcnérgicos en los linfociíos circu-
lantes se encuentra incrementada en los sujetos que han
256 Sección ¡¡ Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
recibido propranolol por largo tiempo; el pindolol tiene el
efecto opuesto (Hedberg y col., 1986). No se conocen es-
trategias óptimas para interrumpir la administración de
bloqueadores /?, pero es prudente disminuir la dosis
de manera gradual y restringir el ejercicio durante este pe-
riodo.
Función pulmonar. Un efecto adverso muy importante
de los antagonistas/í-adrenérgicos es el causado por el blo-
queo de los receptores fi2 en el músculo liso bronquial.
Estos receptores tienen importancia particular para pro-
mover la broncodilatación en pacientes con enfermedad
broncospástica, y los bloqueadores fi pueden causar un
incremento de la resistencia de las vías respiratorias que
pone en peligro la vida de estos pacientes. Los fármacos
con selectividad por los receptores /?], y los que tienen ac-
tividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los recep-
tores/^, quizá tiendan menos a inducir broncospasmo. Sin
embargo, es moderada la selectividad de los bloqueadores
/í actuales por los receptores /í r adrenérgicos; por tanto,
estos fármacos deben evitarse en todo lo posible en los
pacientes con asma.
Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los
antagonistas /í-adrenérgicos relacionados con el SNC con-
sisten en fatiga, trastornos del sueño (incluso insomnio y
pesadillas) y depresión (Thiessen y col., 1990). Se ha puesto
interés en las relaciones entre la incidencia de estos efec-
tos y las características üpófilas de los diversos bloquea-
dores fi. Sin embargo, no ha podido establecerse una co-
rrelación clara (Drayer, 1987; Gengo y col., 1987).
Metabolismo. Como se señaló antes, el bloqueo /í-adre-
nérgico puede impedir el reconocimiento de la hipoglu-
cemia por parte del paciente, así como retrasar la recupe-
ración de la hipoglucemia inducida por insulina. Los
antagonistas/í-adrenérgicos deben emplearse con gran pre-
caución en los diabéticos proclives a reacciones hipoglu-
cémicas; en ellos suelen ser preferibles los agentes /?rse-
lectivos. Los antagonistas /í-adrenérgicos incrementan la
concentración de los trigiicéridos plasmáticos.
Efectos diversos. Con escasa frecuencia ocurren síntomas ines-
pecíficos, como estreñimiento, diarrea o indigestión. No se ha
definido con claridad la incidencia de disfunción sexual en va-
rones hipertensos que se están tratando con antagonistas /f-
adrenérgicos; aunque está aumentando la experiencia en el em-
pleo de los antagonistas/f-adrenérgi eos durante el embarazo, aún
es limitada la información sobre la seguridad de estos fármacos
durante la gestación (Widerhom y col., 1987).
Sobredosificación. Las manifestaciones de intoxicación por
antagonistas /í-adrenérgicos dependen de las propiedades del
fármaco ingerido, en particular su selectividad /f|, su actividad
simpaticomimética intrínseca y sus propiedades estabilizadoras
de la membrana (Frishman y col., 1984). Manifestaciones co-
munes de sobredosificación son hipotensión, bradicardia, tiem-
pos largos de conducción AV y complejos QRS ensanchados.
Pueden ocurrir convulsiones, depresión o ambas cosas. Es infre-
cuente la hipoglucemia, y poco habitual el broncospasmo, en
ausencia de enfermedad pulmonar. La bradicardia importante
debe tratarse al principio con atropina, pero en muchos casos se
requiere un marcapaso cardiaco. Pueden necesitarse grandes
dosis de isoproterenol o de un agonista a-adrenérgico para tratar
la hipotensión. El glucagon tiene efectos cronotrópicos e inotró-
picos positivos en corazón, que son independientes de las inte-
racciones con los receptores /í-adrenérgicos, y el fármaco ha te-
nido utilidad en algunos pacientes.
Interacciones farmacológicas. Se han observado interaccio-
nes tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas entre los
compuestos de bloqueo /í-adrenérgico y otros fármacos. Sales
de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la ab-
sorción de los bloqueadores/?. Fármacos como fenitoína, rifam-
pína y fenobarbital, lo mismo que el tabaquismo, inducen enzi-
mas de biotransformación hepáticas y pueden disminuir las
concentraciones plasmáticas de los antagonistas /í-adrenérgicos
que se metabolizan de manera amplia (p. ej., propranolol). La
cimetidina e hidralazina pueden incrementar la biodisponibili-
dad de los compuestos como el propranolol y el metoprolol, al
alterar el flujo sanguíneo hepático. Los antagonistas /J-adrenér-
gicos pueden trastornar también la depuración de lidocaína.
Otras interacciones farmacológicas tienen explicaciones far-
macodinámicas. Por ejemplo, antagonistas/í-adrenérgicos y blo-
queadores de los canales del Ca2+ tienen efectos aditivos en el
sistema de conducción cardiaca. Con frecuencia se intenta lo-
grar efectos aditivos entre los bloqueadores /J y otros fármacos
antihipertensores para modificar la presión arterial. Sin embar-
go, la indometacina y otros fármacos anti inflamatorios no este-
roides pueden oponerse a los efectos anti hipertensivos de los
antagonistas /í-adrenérgicos (cap. 27).
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Enfermedades cardiovasculares
Los antagonistas ¿í-adrenérgicos se utilizan ampliamente
para tratar la hipertensión (cap. 33) y la angina (cap. 32).
En muchos sujetos se emplean también para tratar las arrit-
mias supraventriculares y ventriculares (cap. 35).
Se ha dedicado gran atención al empleo de los anta-
gonistas /í-adrenérgicos para tratar el infarto agudo del
miocardio y prevenir las recurrencias en pacientes que so-
breviven a un primer ataque. En diversas pruebas se ha
demostrado que la administración intravenosa de antago-
nistas /í-adrenérgicos, como metoprolol o atenolo!, duran-
te las fases incipientes del infarto agudo del miocardio pue-
de disminuir la mortalidad en casi 10%. No se ha dilucidado
el mecanismo preciso, pero los efectos favorables de los
antagonistas /í-adrenérgicos pueden originarse de la dis-
minución de la demanda miocárdica de oxígeno, redistri-
bución del flujo sanguíneo miocárdico, reducción de la
concentración de ácidos grasos libres en el plasma, y de
 Capitulo 10 Calecolaminas, fármacos simpaíicomimélicos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
los efectos antiarrítmicos. En estudios sobre la prevención
secundaria se ha demostrado que propranolol, metoprolol,
atenolol y timolol disminuyen la tasa de mortalidad cuan-
do el fármaco se inicia dentro de las primeras semanas del
infarto del miocardio (Frishman y Lazar, 1990).
Los antagonistas ^-adrenérgicos, en particular el propranolol, se
emplean para tratar la cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.
El propranolol es útil para aliviar la angina, las palpitaciones y
el síncope en pacientes con este trastorno. Su eficacia se rela-
ciona, probablemente, con alivio parcial del gradiente parcial a
lo largo de la vía de salida. Aunque los antagonistas /S-adrenérgi-
cos pueden precipitar insuficiencia cardiaca congestiva en pa-
cientes sensibles, estos fármacos suelen ser útiles para tratar al-
gunos casos de cardiomiopatía dilatada. Un raciocinio para su
empleo consiste en que el bloqueo limitado de los receptores/J,
podría reducir los efectos indeseables en la función miocárdica
producidos por el incremento de la estimulación simpática que
se genera en caso de insuficiencia cardiaca congestiva (Bristow,
1993). Los resultados de este método esperan la conclusión de
pruebas clínicas apropiadas (véase Perspectivas, más adelante).
Las pruebas preliminares de diversos estudios relativamente
pequeños sugieren posibles efectos beneficiosos del tratamiento
prolongado con bloqueadores p1 en los pacientes con cardiomio-
patía dilatada. Los resultados de un gran estudio con asignación
aleatoria a tratamiento y placebo (casi 400 casos) de pacientes
que presentaban insuficiencia cardiaca moderadamente grave por
cardiomiopatía dilatada idiopática han mostrado que el tratamien-
to con dosis bajas del antagonista p*-adrenérgico metoprolol ate-
nuaba la tasa de deterioro clínico y reducía los síntomas y la
lesión cardiaca (Waagstein y col., 1993). Se requieren otros es-
tudios extensos en condiciones controladas antes de aplicar es-
tos resultados a las diversas causas de la insuficiencia cardiaca
congestiva, y a otros antagonistas ^-adrenérgicos, entre ellos los
que cuentan cu,, actividad simpaticomimética intrínseca y pro-
piedades vasodilatadoras. Los antagonistas/J-adrenérgicos se uti-
lizan para tratar las arritmias en pacientes que portan prolapso
de la mitral. Estos fármacos pueden tener también eficacia en
algunos casos de hipotensión postural, aunque no se ha diluci-
dado el mecanismo.
Los bloqueadores p1 se emplean con frecuencia en el trata-
miento médico del aneurisma aórtico disecante agudo; su utili-
dad se debe a la reducción de la fuerza de la contracción mio-
cárdica y a la tasa de desarrollo de esta fuerza. El nitroprusia-
to es una alternativa, pero cuando se administra en ausencia de
bloqueo p*-adrenérgico produce taquicardia indeseable. Los pa-
cientes con síndrome de Marfan pueden desarrollar de manera
progresiva dilatación de la aorta, que suele dar por resultado di-
sección y regurgitación aórticas, causas principales de acorta-
miento de la esperanza de vida en estos pacientes. Hay pruebas
que sugieren que el tratamiento crónico con propranolol puede
ser eficaz para retardar el avance de la dilatación aórtica y de sus
complicaciones en pacientes con síndrome de Marfan (Shores y
col., 1994). Se emplean antagonistas /í-adrenérgicos para com-
batir las arritmias en enfermos con feocromocitoma (cap. 35).
Sin embargo, es muy importante iniciar el tratamiento con un
bloqueador de los receptores a antes de administrar un antago-
nista. Por lo demás, la hipertensión se puede intensificar a causa
de la pérdida de la vasodilatación mediada por los receptores ft2.
257
Los bloqueadores p* pueden atenuar también la cardiomiopatía
inducida por calecolaminas en esta enfermedad (Rosenbaum y
col., 1987). En el capítulo 34, se analiza en detalle el tratamien-
to de la insuficiencia cardiaca.
Otras aplicaciones
Muchos de los signos y síntomas de hipertiroidismo son remi-
niscentes de las manifestaciones del aumento de la actividad del
sistema nervioso simpático. De hecho, el exceso de hormona
tiroidea incrementa la expresión de los receptores ^-adrenérgicos
en algunos tipos de células. Los antagonistas ^-adrenérgi-
cos controlan muchos de los signos y síntomas cardiovasculares
del hipertiroidismo y son auxiliares útiles en el tratamiento defi-
nitivo (Geffher y Hershman, 1992). Además, el propranolol in-
hibe la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina, efecto
que puede ser independiente del bloqueop\ Sin embargo, se acon-
seja precaución cuando se traten pacientes con agrandamiento
del corazón, puesto que la administración de bloqueadores /J-
adrenérgicos puede precipitar en ellos insuficiencia cardiaca con-
gestiva (véase una descripción más amplia del tratamiento del
hipertiroidismo en el cap 56).
Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la profilaxia
de la jaqueca o migraña (Tfelt-Hansen, 1986); no se ha dilucida-
do el mecanismo de tal efecto, y estos fármacos carecen de uti-
lidad para tratar las crisis agudas de migraña (cap. 21).
El propranolol y otros bloqueadores fi son eficaces para con-
trolar las crisis agudas de pánico en individuos que deben actuar
en público o enfrentar otras situaciones que producen ansiedad
(Lader, 1988). Por tanto, la administración profiláctica del fár-
maco tranquiliza a los oradores y puede mejorar la calidad de
ejecución de los músicos (Brantigan y col., 1982). Se reducen
taquicardia, temblores musculares y otros signos de aumento de
la actividad simpática. El propranolol puede ser también útil para
tratar el temblor esencial.
Los antagonistas ^-adrenérgicos disminuyen la presión intra-
ocular al reducir, probablemente, la tasa de producción de hu-
mor acuoso por el cuerpo ciliar. En el capítulo 65 se analiza el
empleo de los bloqueadores p1 en aplicación local para tratar el
glaucoma. Aunque esta forma de administración suele tolerarse
bien, estos compuestos se absorben hacia la circulación general,
lo cual puede producir efectos cardiovasculares y pulmonares
adversos en pacientes sensibles. Por consiguiente, será necesa-
rio emplear estos fármacos con gran precaución en los pacientes
con glaucoma en riesgo de efectos sistémicos adversos de los
antagonistas en los receptores p\
Los bloqueadores (3 pueden tener alguna utilidad para tratar a
pacientes que se someten a abstinencia de alcohol y a quienes
presenten acatisia. Aunque se ha sugerido que estos fármacos
previenen la hemorragia por varices en personas con hiperten-
sión porta, se requiere información adicional.
Selección del antagonista /9-adrenérgico apropiado
Los diversos antagonistas /3-adrenérgicos que se emplean
en el tratamiento de la hipertensión y la angina parecen
tener eficacias semejantes. La selección del fármaco más
258 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
apropiado para un paciente determinado debe basarse en
las diferencias farmacocinéticas y farmacológicas entre los
compuestos disponibles, así como su costo y su relación
con los problemas médicos concomitantes. En el caso de
algunas enfermedades (p. ej., infarto del miocardio, jaque-
ca) no debe suponerse que todos los miembros de esta cla-
se de fármacos sean indistintos o "intercambiables"; debe
seleccionarse el más apropiado entre los que tengan efica-
cia comprobada para la enfermedad. Se prefieren los anta-
gonistas p1,-selectivos para sujetos con broncospasmo, dia-
betes, enfermedad vascular periférica o fenómeno de
Raynaud. Aunque no se ha establecido con claridad algu-
na ventaja clínica de los antagonistas /í-adrenérgicos con
actividad simpaticomimética intrínseca, estos fármacos po-
drían ser preferibles en pacientes con bradicardia. Lo se-
rían también los antagonistas pVselectivos o fármacos con
actividad simpaticomimética intrínseca, en sujetos que
portan hiperlipidemia. Además, los antagonistas /í-adre-
nérgicos que dilatan los vasos periféricos, por medio de
bloqueo a r adrenérgico, agonismo parcial de los recepto-
res fi2 o algún otro mecanismo, podrían ofrecer ventajas
potenciales en sujetos hipertensos o con insuficiencia car-
diaca congestiva.
PERSPECTIVAS
La industria farmacéutica ha descubierto y desarrollado a
un ritmo constante gran variedad de fármacos que activan
o inhiben a los receptores adrenérgicos. Sigue siendo un
gran desafío evaluar la importancia clínica potencial de
las diferencias farmacológicas entre los muy diversos me-
dicamentos con que se cuenta. Además, descubrimientos
recientes relacionados con la heterogeneidad de los subti-
pos de receptores a nivel molecular ofrecen muchas opor-
tunidades para el desarrollo explícito de compuestos nove-
dosos con especificidad por un subtipo particular.
Se ha puesto gran interés en la posibilidad de que los
agonistas de los receptores /J3 adrenérgicos de descubri-
miento más reciente sean útiles para movilizar la grasa en
seres humanos obesos. Sin embargo, no se han demostra-
do aún las implicaciones farmacológicas y clínicas de este
criterio. Hay, de todas maneras, pruebas crecientes que
sugieren que la variación genética potencial que abarca al
gen de los receptores /?3 podría contribuir a la obesidad o a
la diabetes del tipo II (Arner, 1995).
Existe una plétora de antagonistas /í-adrenérgicos, con
amplitud de selectividad por los receptores^,, Hpofilicidad,
duración de la acción, agonismo parcial a nivel de los re-
ceptores /J, o/?2, y habilidad para bloquear a los receptores
a,-adrenérgicos, lo mismo que con actividad vasodilatadora
independiente de los receptores adrenérgicos. Aún no se
ha aclarado en qué grado estos fármacos podrían compa-
rarse desde el punto de vista clínico en términos de efec-
tos adversos y eficacia. Además, no puede suponerse por
fuerza que estas acciones múltiples de un solo fármaco
fomenten su eficacia clínica, puesto que puede haber va-
riabilidad interpersonal considerable en las acciones de los
compuestos de esta clase. Aunque aún hay posibilidades
para la creación de antagonistas /í-adrenérgicos con pro-
piedades novedosas, existe una necesidad considerable de
efectuar investigación clínica rigurosa para aclarar las ven-
tajas (si las hay) de algunos otros fármacos de aparición
reciente en diversas situaciones clínicas, como arteriopatía
coronaria, hipertensión e insuficiencia cardiaca congesti-
va. Por ejemplo, hace poco se descubrió que el carvedilol,
antagonista de los receptores /í y vasodilatador con activi-
dad antioxidante, disminuye la mortalidad en pacientes que
reciben tratamiento ordinario de la insuficiencia cardiaca
congestiva en más de 60%, con una vigilancia promedio
de seis meses. Esta acción terapéutica pronunciada ilustra
la importancia de no presuponer que fármacos de la mis-
ma clase tendrán efectos clínicos idénticos.
Están ganando aceptación los antagonistas a (-adre-
nérgicos en el tratamiento de la hiperplasia prostática be-
nigna; es necesario examinar con mucho cuidado la efica-
cia y los efectos adversos de cada uno de los diversos
fármacos disponibles. Las pruebas sobre-las combinacio-
nes de antagonistas ct,-adrenérgicos y la finasterida en es-
tos pacientes ofrecerán también información importante
sobre el tratamiento médico de la hiperplasia benigna de
la próstata. La realidad de las ventajas teóricas de los an-
tagonistas a,-adrenérgicos en la hipertensión, en términos
de efectos favorables en los lípidos plasmáticos y la tole-
rancia de la glucosa, requiere pruebas con puntos termina-
les clínicamente importantes, como infarto del miocardio
o accidente vascular cerebral. La percepción reciente de
los diversos subtipos de receptores a, ofrece la oportuni-
dad de desarrollar compuestos novedosos con especifici-
dad potencial por los receptores a-adrenérgicos expresa-
dos en el músculo liso vascular o prostático, por ejemplo.
Los agonistas a -adrenérgicos como la clonidina se han
empleado principalmente para tratar la hipertensión. Sin
embargo, el reconocimiento creciente de subtipos de re-
ceptores a2, lo mismo que de receptores de la imidazolina,
ha abierto la promesa del desarrollo de antagonistas a2 ca-
da vez más específicos, como dexmedetomidina, que po-
drían incrementar los límites de seguridad y eficacia pa-
ra las indicaciones en anestesia y control del dolor (cap.
14). Además, los agonistas a2 parecen promisorios en el
tratamiento experimental de la isquemia cerebral y mio-
cárdica. A la fecha, no se ha aclarado la utilidad clínica
potencial de compuestos como la rilmenidina, que tienen
selectividad por los receptores de la imidazolina.
 Capitulo ¡O Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrvnérpcos
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 CAPITULO 1 1

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES DE
5-HIDROXITRIPTAMINA
Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer

Este capítulo se dedica a las diversas Junciones fisiológicas de la 6-hidroxitriptamina (5-

HT, serotonina) como neurotransmisor en el sistema nervioso central, como regulador de la
función del músculo liso en los aparatos cardiovascular y digestivo, y como regulador de
la función plaquetaria. La clonación molecular ha revelado una diversidad inesperada
de subtipos de receptores (15 hasta la fecha), que encajan en cuatro familias estructurales y
funcionales. Tres subtipos de familias (5-HT,, 5-HT2 y 5-HT4) se acoplan por medio de pro-
teínas G a diversos sistemas efectores enzimáticos y eléctricos; el receptor 5-HTJt en con-
traste notable, sir\'e como canal de iones de compuerta de ¡a 5-HT. Este capítulo se ocupa
de los agonistas y antagonistas de los receptores de 5-HT, incluyendo los nuevos que están
descubriéndose por medio del empleo de receptores recombinantes como instrumentos para
investigar los agentes selectivos de subtipo. Se describen también ¡os modelos experimenta-
les utilizados para someter a prueba los fármacos que alteran conductas complejas, como
compulsión, agresividad, ansiedad, depresión y ciclos de vigilia y sueño. Los nuevos agonis-
tas de los receptores de 5-HT selectivos de subtipo han mostrado eficacia terapéutica en el
tratamiento agudo de las jaquecas (migrañas) (cap. 21) y la ansiedad (cap. 18). Se pueden
regular también las acciones de la serotonina in vivo mediante agentes farmacológicos que
controlan su disponibilidad como neurotransmisor, como inhibidores selectivos de la
recaptación neurona! de la serotonina. Estos fármacos han tenido eficacia para tratar la
depresión, y se describen en el capítulo 19.

La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) se ha reconoci-
do durante casi 50 años como efector en diversos tipos de
músculo liso y, a continuación, como medicamento que
fomenta la agregación plaquetaria y como neurotransmi-
sor del sistema nervioso central (SNC). La 5-HT se en-
cuentra en grandes concentraciones en las células entero-
cromafines de todo el tubo digestivo, las plaquetas y
regiones específicas del SNC. Aunque implicada en la re-
gulación de diversos procesos fisiológicos y en su mal
funcionamiento, aún no han podido definirse los sitios pre-
cisos ni los modos de acción de la 5-HT, y siguen siendo
difíciles de entender. En gran parte, estas ambigüedades
tal vez sean consecuencia del gran número de subtipos de
receptores de la 5-HT que se definieron al principio por
medio de análisis farmacológicos y que se confirmaron
mediante clonación del cDNA. La disponibilidad de re-
ceptores clonados permitirá el desarrollo de fármacos se-
lectivos de subtipo, lo mismo que más conocimiento sobre
las diversas acciones de la 5-HT a nivel molecular. Más
aún, se puede buscar un número creciente de finalidades
terapéuticas mediante fármacos que actúan en uno o más
de los subtipos de receptores de la serotonina.
Historia. En el decenio de 1930. Erspamer empezó a estudiar
la distribución de las células enterocromafines que se teñían con
un reactivo para los Índoles. Las concentraciones más altas se
encontraron en la mucosa del tubo digestivo, seguida de las pla-
quetas y el SNC; de aquí que el indol aún no identificado se
denominara enteramina (Erspamer, 1966a,b). Page y colabora-
dores, de la Cleveland Clinic, fueron los primeros en aislar y
caracterizar desde el punto de vista químico a una sustancia
vasoconstrictora liberada por las plaquetas en la sangre coagu-
lada (Rapport y col., 1948). Esta sustancia se denominó seroto-
nina (Page, 1976). La comparación de la serotonina con la
indolenteramina, que je había aislado de 30 kg de glándulas sa-
livales de Octopus, mostró que estas sustancias eran idénticas
desde los puntos de vista químico y farmacológico. El descubri-
miento de las vías biosintética y degradadora (Udenfriend, 1959)
y el interés clínico por los efectos presores de la 5-HT (Sjoerdsma,
1959) dieron origen a la hipótesis de que los síntomas de los
pacientes con tumores de las células enterocromafines intesti-
nales (síndrome carcinoide) son resultado de producción anor-
malmente alta de 5-HT. Pueden excretarse varios cientos de mi-
ligramos de 5-HT y sus metabolitos en plazo de 24 h en sujetos
con tumores carcinoides. Los efectos manifiestos de la 5-HT ge-
nerada en exceso en el tumor carcinoide maligno indican las
acciones de esta sustancia. Por ejemplo, estos pacientes pueden

265
266 Sección ¡I Fármacos con acciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectoras
manifestar conductas psicóticas semejantes a las originadas por
la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Se identificaron diver-
sas sustancias alucinógenas naturales del tipo de la triptamina
en animales y plantas, lo cual sugiere que estas sustancias pue-
den formarse in vivo y que podrían explicar la conducta anormal
de los pacientes con neoplasia carcinoide.
Una explicación inicial de una acción de la 5-HT se relacionó
con la duela hepática parásita-Fascio/a hepática {Mansour, 1969).
La exposición de esta duela del hígado a la 5-HT desencadenó
un incremento notable de la motilidad y un incremento conco-
mitante del cAMP de este parásito. El LSD bloqueaba ambos
efectos. En una serie extensa de estudios se demostró que el
incremento de la motilidad era mediado por regulación de la glu-
cólisis a nivel de su etapa limitante del ritmo, la fosfofructocinasa,
por vía de una fosforilación de la enzima dependiente del cAMP.
El receptor de la 5-HT participante parece estar relacionado con
los receptores del mamífero ligados a la adenilil ciclasa. Estas
explicaciones detalladas de los efectos neurohumorales de la
5-HT no se han encontrado aún en mamíferos.
A mediados del decenio de 1950, se sugirió que la 5-HT
podía funcionar como neurotransmisor en el cerebro (Brodie y
Shore, 1957). La 5-HT apareció muy temprano en la evolución
de los reinos vegetal y animal, a juzgar por el descubrimiento
de ésta en la duela hepática (véase antes), lo que explicaría por
qué hay tantos subtipos de receptores de la 5-HT (Peroutka y
Howell, 1994). La clonación reciente de los subtipos de recep-
tores de la 5-HT ha mostrado que algunos fármacos antes
considerados selectivos de subtipo tienen grandes afinidades
por múltiples receptores definidos de manera molecular (cuadro
11-1); véase también Sjoerdsman y Palfreyman, 1990, para ma-
yor información sobre el descubrimiento y los efectos de la
5-HT).
Fuentes y propiedades químicas. La 5-HT, 3-(/í-aminoetil)-
5-hidroxiindol, se encuentra distribuida con amplitud en los rei-
nos animal y vegetal (véanse las estructuras químicas en la figu-
ra 11-1). Se encuentra en vertebrados, tunicados, moluscos,
artrópodos y celenterados, y en frutas y semillas. Se le halla tam-
bién en venenos, entre ellos los de la ortiga ordinaria y los de
avispas y escorpiones. Diversos congéneres sintéticos o natura-
les de la 5-HT manifiestan grados variables de actividad farma-
cológica periférica y central. Muchas de las indolaminas N- y
O-metiladas, como la N,N-dimetiltriptamina, poseen actividad
alucinógena. Como estos compuestos alteran la conducta y
podrían sintetizarse por vías metabólicas identificadas, se han
considerado desde hace tiempo como posibles sustancias psico-
tomiméticas endógenas, con capacidad de causar conductas
psicóticas. Otra sustancia en relación estrecha con la 5-HT, la
melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) se forma por acetila-
ción N y metilación O secuenciales (fig. 11-2). La melatonina es
la indolamina principal de la glándula pineal (epífisis), en la cual
su síntesis se encuentra bajo el control de factores externos, en-
tre ellos la luz ambiente. La melatonina induce aclaramiento
de la pigmentación de las células cutáneas y suprime las funcio-
nes oválicas. Puede influir también en los ritmos biológicos y
parece promisoria en el tratamiento de trastornos temporales de
estos ritmos biológicos normales del cuerpo consecutivos a via-
jes aéreos a gran velocidad a través de varios meridianos te-
rrestres (jet lag, o diferencia de horarios) y otros trastornos del
sueño.
Síntesis y metabolismo. La 5-HT se sintetiza por una vía de
dos etapas a partir del aminoácido esencial triptófano (fig. 11 -2).
La hidroxilasa del triptófano, oxidasa de función mixta que re-
quiere oxígeno molecular y factor de pteridina reducido para
entrar en actividad, es la enzima limitante del ritmo en esta vía.
La captación activa de triptófano es la primera etapa en la sínte-
sis de 5-HT en el cerebro. A diferencia de la tiraminhidroxilasa,
la hidroxilasa del triptófano no se encuentra regulada por inhibi-
ción del producto terminal, aunque la regulación por fosforila-
ción es común a ambas enzimas. La hidroxilasa del triptófano
cerebral no se encuentra saturada con sustrato; por tanto, la can-
tidad de triptófano existente en el cerebro influye en la síntesis
de 5-HT. El cerebro capta activamente al triptófano por medio
de un portador que también transporta a otros grandes aminoáci-
dos naturales y de cadena ramificada. Las concentraciones de
triptófano en el encéfalo se ven influidas no sólo por su concen-
tración plasmática, sino también por las concentraciones plas-
máticas de otros aminoácidos que compiten por el portador de
captación cerebral.
La enzima que convierte al L-5-hidroxitriptófano en 5-HT, que
es la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, se encuentra
distribuida con amplitud y tiene amplia especificidad por los
sustratos. Se aclaró tras un debate prolongado, en el que se dis-
cutía si la descarboxilasa del L-5-hidroxitriptófano y la descar-
boxilasa de la L-dopa eran enzimas idénticas, cuando la clonación
del cDNA confirmó que un solo producto génico descarboxila a
ambos aminoácidos. El 5-hidroxitriptófano no se identifica en el
cerebro, porque el aminoácido se descarboxila con rapidez. Por
tanto, no es posible alterar las concentraciones de 5-HT en el
cerebro mediante manipulación de las concentraciones de 5-
hidroxitriptófano.
La vía metabólica principal de la 5-HT abarca a la monoami-
nooxidasa (MAO), con formación de ácido 5-hidroxiindolacético
(5-HIAA) por un proceso de dos etapas (fig. 11-2). El aldehido
formado por acción de la MAO se convierte en 5-HIAA por ac-
ción de una enzima omnipresente, la deshidrogenasa del aldehido.
En condiciones normales es insignificante una vía alternativa, la
reducción del acetaldehído hasta un alcohol, 5-hidroxitroptofoI.
El 5-HIAA se transporta de manera activa hacia el exterior del
cerebro por un proceso sensible al inhibidor inespecífico del trans-
porte, llamado probenecid. Como el 5-HIAA constituye casi
100% del metabolismo de la 5-HT en el cerebro, la velocidad de
recambio de la 5-HT cerebral se estima mediante medición de la
velocidad de incremento del 5-HIAA después de la administra-
ción de probenecid. El 5-HIAA del cerebro y de los sitios perifé-
ricos de almacenamiento y metabolismo de la 5-HT se excreta
en la orina junto con pequeñas cantidades del 5-hidroxi triptofol-
sulfato o de conjugados glucuronados. La excreción urinaria or-
dinaria de 5-HIAA por un adulto normal es de 2 a 10 mg/día.
Excretan cantidades mayores los pacientes con carcinoide ma-
ligno, lo cual brinda una prueba diagnóstica digna de confianza
de esta enfermedad. Las cantidades masivas de nucleótidos de
piridina y triptófano que se requieren para la síntesis de 5-HT en
pacientes con tumor carcinoide maligno pueden producir sínto-
mas de deficiencia de niacina y triptófano. La ingestión de alco-
hol etílico da por resultado incremento de la concentración de
NADH, que desvía al 5-hidroxündolacetaldehído desde la vía
oxidativa hacia la vía reductiva (fig. 11 -2). Este fenómeno tien-
de a incrementar la excreción de 5-hidroxitriptofol y reduce, en
correspondencia, la excreción de 5-HIAA.
 • Subtipos de receptores de serotonina

Familias estructurales

5-HTi, 5-HT2, 5-rnV? 5-HTi

Receptor acoplado a proteína G Canal de iones de compuerta de 5-HT

Estructura Señal de Agonista

Subtipo génica transducción Localización Función selectivo

5-HTIA Sin intrones Inhibición de la AC Núcleos del rafe Autorreceptor 8-OH-DPAT

Hipocampo
5-HT1B* Sin intrones Inhibición de la AC Subículo Autorreceptor
Sustancia negra
5-HT1D Sin intrones Inhibición de la AC Vasos sanguíneos Vasoconstricción Sumatriptán
craneales
5-HTIE Sin intrones Inhibición de la AC Corteza
Cuerpo estriado
5-HT, F t Sin intrones Inhibición de la AC Encéfalo y periferia
5-HTw Intrones Activación de la PLC Plaquetas Agregación de plaquetas a-Metil-5-HT-D
(Receptor D) Músculo liso Contracción
Corteza cerebral Excitación neuronal
5-HT2B Intrones Activación de la PLC Fondo gástrico Contracción a-Metil-5-HT-D
5-HT2C Intrones Activación de la PLC Plexo coroideo a-Metil-5-HT-D

5-HTj Intrones Canal de iones ope- Nervios periféricos Excitación neuronal 2-Metil-5-HT
(Receptor M) rado por el ligando Área postrema
5-HT4 Intrones Activación de la AC Hipocampo Excitación neuronal Renzaprida
Tubo digestivo
5-HTSA Intrones Se ignora Hipocampo Se ignora
5-HT5B Intrones Se ignora
5-HT6 Intrones Activación de la AC Cuerpo estriado Se ignora
5-HT7 Intrones Activación de la AC Hipotálamo Se ignora
Intestino

* Llamado también 5-HT¡Db

f Llamado también 5-HTIE,,
AC, adenililciclasa; PLC, fosfolipasa C; 8-OH-DPAT,8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina; DOl, l-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)isopropilamina.
268 Sección ¡I Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

H COOH
NH, -C-C-NH2
L-TRIPTOFANO
1 i
H H
i

HO

02 Hidroxilasa
Tetrahidropteridina del triptófano
H
TRIPTAMINA 5-HIDROXITRIP- N.N-DIMETILTRIP- H COOH
TAMINA TAMINA HO
(SEROTONINA) L-5-HIDROXI-
TRIPTOFANO I -C-C-NH2
i
H H
i

Descarboxilasa
Vitamina B„
de los aminoácidos
H3CO
L-aromáticos
H H
HO

5-HIDROXI-N,N-Dl- 5,7-DIHIDROXI- MELATONINA

5-HIDROXI-
TRIPTAMINA
(SEROTONINA, 5-HT)
XJgrtí -C-NH2
N-acetilasa de
la 5-HT
METILTRIPTAMINA TRIPTAMINA
(BUFOTENINA)
MAO
Fig. 11-1. Estructuras de indolalquilaminas representativas.

HO

Al principio se distinguieron dos isoformas de la monoami-

ACETALDEHIDO DEL
5-HIDROXINDOL
Aldehidodes-
TOgrK Aldehidorre-
nooxidasa (MAO-A y B) con base en las especificidades de sus- hidrogenasa NAD NADH .ductasa
trato e inhibidor. Ambas isoformas se clonaron hace poco, y las
H H
propiedades de las enzimas clonadas resultaron compatibles con HO
-c: -C-C-OH
los márgenes farmacológicos establecidos con anterioridad (Shih,
1991; cap. 10). La MAO-A metaboliza de manera preferencial a
la 5-HT y a la noradrenalina; la clorgilina es un inhibidor espe-
"XXji H
OH J i
H H
i

cífico de esta enzima. La MAO-B manifiesta preferencia por la ACIDO 5- 5-HIDROXI-

HIDROXIINDOLACETICO TRIPTOFOL
/?-feniletilamina y la benzilamina como sustratos; la selegilina
(ELDEPRYL) es un inhibidor selectivo. Ambas isoformas metabo-
lizan con igual eficacia a dopamina y triptamina. Las neuronas
contienen ambas isoformas de la MAO, localizadas ante todo en
la membrana exterior de las mitocondrias. La MAO-B es la H H
HO
isoforma principal en las plaquetas, que contienen grandes can- —T\~ C
O--C
U- N H - C ' '
1
' CH,
tidades de 5-HT.
N-ACETIL-HT
Se han sugerido otras vías menores de metabolismo de la 5-HT,
como la sulfatación y la O- o N-metilación. Esta última reacción
O-metil transferasa
podría formar una sustancia psicotrópica endógena, la 5-hidroxi- del hidroxiindol
N,N-dimetiltriptamina (bufotenina; fig. 11-1). Sin embargo, son
H H
fármacos alucinógenos mucho más activos otras indolaminas H-CO
-rpC-C-NH-C*
metitadas, como N,N-dimetiltriptamina y 5-metoxi-N,N-dimetil- CH
U H H 3
triptamina, y es más probable que se trate de compuestos psicoto- J
miméticos endógenos. !j MELATONINA
Además del metabolismo por acción de la MAO, existe un
proceso de captación mediado por un portador dependiente del Fig. 11-2. Síntesis e inactivación de la serotonina.
Na* que participa en la terminación de la acción de la 5-HT. El Las enzimas sintéticas se muestran en color azul, y los cofactores en
transportador de 5-HT se encuentra localizado en la membrana letras bajas negras.
exterior de las terminaciones axonianas serotoninérgicas (sitio
en el que interrumpe la acción de la 5-HT a nivel de la sinapsis)
y en la membrana exterior de las plaquetas (sitio en el que capta
a la 5-HT de la sangre). Este sistema de captación es la única vía teínas de transporte que concentran a las aminas en sitios de
por la que las plaquetas adquieren la 5-HT, puesto que no cuenta almacenamiento intraceluiar. Más aún, el transportador vesicu-
con las enzimas requeridas para la síntesis de ésta. Hace poco se lar es un portador de aminas inespecífico, en tanto que el trans-
clonó el transportador de la 5-HT, lo mismo que otros transpor- portador de 5-HT y los otros transportadores de aminas son muy
tadores de monoaminas (cap. 12). La secuencia de aminoácidos específicos. Ni los estudios farmacológicos ni la clonación del
deducida y la topología pronosticada de la membrana colocan a cDNA aportan pruebas a favor de la existencia de transportado-
los transportadores de aminas en una familia distinta de las pro- res múltiples de 5-HT.
 Capitulo 11
FUNCIONES DE LA SEROTONINA
Receptores múltiples de la 5-HT
Los estudios iniciales de los tejidos periféricos dieron fun-
damento a la hipótesis de que las acciones múltiples de ia
5-HT se explican por la interacción con más de un subtipo
de receptor de ésta. Han brindado evidente apoyo a esta
hipótesis caracterizaciones farmacológicas extensas, lo
mismo que la clonación presente de los cDNA receptores.
Los múltiples subtipos de receptores de la 5-HT clonados
hasta la fecha constituyen la más grande de todas las fami-
lias conocidas de receptores de neurotransmisores. Los
subtipos de receptores de la 5-HT se expresan en patrones
distintos, pero a menudo sobrepuestos (Palacios y col.,
1990), y se encuentran acoplados a diferentes mecanis-
mos transmembrana de señalización (cuadro 11-1). En la
actualidad, se reconocen cinco familias de receptores de
5-HT con funciones definitivas, 5-HT! a 5-HT4. Las fami-
lias de receptores 5-HT,, 5-HT2 y 5-HT4.7 son miembros
de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G,
con una topología esperada de membrana compuesta por
un segmento N-terminal extracelular enlazado con una ter-
minación C intracelular por siete segmentos de amplitud
transmembrana (caps. 2 y 12). El receptor de 5-HT3, por
otra parte, es un canal de iones de compuerta de ligando
que da paso a Na+ y K+, y tiene una topología esperada de
membrana compatible con la del receptor colinérgico ni-
cotínico (cap. 12).
Historia de los subtipos de receptores de la 5-HT. En
un estudio precursor de Gaddum y Picarelli (1957), se pro-
puso la existencia de dos subtipos de receptor de la 5-HT,
que fueron denominados subtipos M y D. Se pensaba que
los receptores M estaban localizados sobre las terminacio-
nes nerviosas parasimpáticas, y que controlaban la des-
carga de acetilcoüna, en tanto que los receptores D se con-
sideraban localizados en el músculo liso. Aunque los
resultados de estudios subsecuentes, tanto en la periferia
como en el cerebro, resultaron compatibles con el criterio
de múltiples subtipos de receptores de la 5-HT, los estu-
dios de fijación de radioligandos, efectuados por Peroutka
y Snyder (1979), brindaron las primeras pruebas definiti-
vas de dos sitios definidos de reconocimiento de la 5-HT.
Los receptores 5-HT! tenían gran afinidad por la [3H]-5-
HT, en tanto que los receptores 5-HT2 manifestaron una
afinidad baja por la [3H]-5-HT, y alta por la [3H]-espipe-
rona. A continuación, se recurrió a la gran afinidad por la
5-HT como criterio primordial para clasificar al subtipo
de receptor como miembro de la familia de receptores
5-HT,. Esta estrategia y esta clasificación resultaron in-
válidas; por ejemplo, un receptor expresado en el plexo
coroideo se denominó receptor 5-HT[C porque era el ter-
cer receptor en el que se demostraba gran afinidad por la
5-HT. Sin embargo, con base en sus propiedades farmaco-
Agonistas y antagonistas de !us receptores de 5-hidroxitriptamina 269
lógicas, la función de segundo mensajero y la secuencia
de aminoácidos deducida, el receptor 5-HT,c pertenecía
evidentemente a la familia de receptores 5-HT2, y se ha
designado en fecha reciente como receptor 5-HT2C. El es-
quema de clasificación actual, de aceptación general (Ho-
yer y col., 1994), propone siete subfamilias de receptores
de la 5-HT (cuadro 11-1), aunque es probable que se re-
quieran modificaciones ulteriores a este esquema. Por ejem-
plo, se cuenta con pruebas convincentes de que el receptor
5-HT1DB es el homólogo humano del receptor 5-HT,B ca-
racterizado en un principio, y clonado de manera subse-
cuente a partir del cerebro de roedores. La designación
actual de las especies de homólogos de la misma proteína
receptora es motivo de confusión, la cual tiende a resol-
verse también en el futuro. Tiene interés que, aunque las
secuencias de aminoácidos del receptor 5-HT,B de la rata
y el receptor HTjD humano manifiestan una homología
mayor de 95%, estos dos receptores tienen propiedades
farmacológicas diferentes. En órdenes de magnitud, el re-
ceptor 5-HT 1 B de la rata muestra por los antagonistas fi-
adrenérgicos (p. ej., pindololol y propranolol) una afini-
dad dos a tres veces superior a la del receptor 5-HT,D
humano. Esta diferencia parece deberse a un solo aminoáci-
do en la séptima región de amplitud transmembrana, en el
cual la treonina presente en el receptor 5-HT,D humano
está sustituida por una asparagina en el receptor 5-HT1B
del roedor.
Receptores 5-HT!. Los cinco miembros de la subfamilia
de receptores 5-HT, están acoplados de manera negativa
con adenilil ciclasa. Por lo menos un subtipo de receptor
5-HT,, la 5-HTiA, activa también a un canal de K+ operado
por receptor e inhibe a un canal de Ca2+ de compuerta de
voltaje, propiedad común a todos los receptores acoplados
con la familia de proteínas G, G¡/G0, sensibles a la toxina
de la tos ferina (Limbird, 1988). El receptor 5-HTIA se en-
cuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, sitio en
el que funciona como autorreceptor somatodendrítico so-
bre ios cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas
(fíg. 11-3). Otro subtipo, el receptor 5-HT1D (y su homólo-
go de especie, 5-HT,B), funciona como autorreceptor so-
bre las terminaciones axonianas, e inhibe la descarga de
5-HT. Los receptores 5-HT,D, que se expresan de manera
abundante en la sustancia negra y en los ganglios básales,
pueden regular la velocidad de activación de las células
que contienen dopamina, y la descarga de ésta a nivel de
las terminaciones axonianas.
Receptores 5-HT2. Los tres subtipos de receptores 5-HT2
están enlazados con la fosfolipasa C, con generación de
dos segundos mensajeros, diacilglicerol (que activa a la
proteincinasa C) y trifosfato de inositol (que descarga las
reservas intracelulares de Ca2+). Muchos de los subtipos
de receptores 5-HT2 se acoplan con las proteínas G insensi-
270 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefecíoras
Autorreceptores Autorreceptores
somatodendríticos {5-HT1A) presinápticos (5-HT1D)
Fig. 11-3. Dos clases de autorreceptores de la 5-HT, con locatizacio-
nes diferenciales.
Los autorreceptores 5-HT,A somatodendríticos disminuyen la rapi-
dez de activación (estimulación) de las células del rafe cuando las
activa la 5-HT descargada desde las colaterales axonianas de la mis-
ma neurona, o de las neuronas adyacentes. El subtipo de receptor del
autorreceptor presináptico de las terminaciones axonianas del cere-
bro anterior tiene propiedades farmacológicas distintas, y se ha cla-
sificado como 5-HTiD (en el ser humano) o 5-HT|B (en los roedores).
Este receptor modula la descarga de 5-HT. Se indican también los
receptores 5-HT, posinápticos.
bles a la toxina de la tos ferina, como Gq. Sin embargo, en
el caso del subtipo de receptor 5-HT2A, varía el acopla-
miento a las proteínas sensibles a la toxina de la tos ferina
(G,/G0) en relación con las proteínas insensibles (Gq,
¿otras?) en los diferentes preparados celulares; los recep-
tores 5-HT2A están distribuidos con amplitud por el SNC,
primordialmente en las zonas de las terminaciones seroto-
ninérgicas. Se encuentran receptores 5-HT2A en corteza pre-
frontal, claustro y plaquetas. Estos receptores en el tubo
digestivo se consideran correspondientes al subtipo D del
receptor de 5-HT descrito por Gaddum y Picarelli (1957).
Los receptores 5-HT2B se describieron en un principio en
el fondo gástrico. Hasta ahora no se han encontrado en el
SNC sitios de fijación de los receptores 5-HT2B. Los recep-
tores 5-HT2C tienen una gran densidad en el plexo coroideo,
tejido epitelial que es el sitio primario de producción de
líquido cefalorraquídeo. Pero a pesar de la alta densidad
de los receptores 5-HT2C en el plexo coroideo, no ha podi-
do dilucidarse aún su función. Una observación no expli-
cada hasta ahora es el nivel alto de expresión del mRNA
de los receptores 5-HT2C que se encuentran por todo el
cerebro, en ausencia de una correspondiente densidad alta
de sitios de fijación cerebral de estos mismos receptores.
Poco después de la clonación de esta clase de receptor,
Julius y colaboradores (1989) informaron que la expre-
sión ectópica del receptor en los fibroblastos desencade-
naba la mitogénesis y transformación maligna. Estas ob-
servaciones sugieren la posibilidad de que la 5-HT actúe
como factor de crecimiento, además de su función, más
clásica, como neurotransmisor y como agente de contrac-
tilidad.
Receptores 5-HT3. El receptor 5-HT3 es particular, pues
es el único receptor de monoaminas neurotransmisoras que
se sabe funciona como canal de iones operado por ligan-
dos. El receptor 5-HT3 corresponde al receptor M de
Gaddun y Picarelli (Richardson y col., 1985). La activa-
ción de los receptores 5-HT3 desencadena una despolariza-
ctón rápidamente desensibilizante mediada por las com-
puertas de cationes. Estos receptores están situados sobre
terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, e in-
cluyen las vías nerviosas aferentes vagales y esplácnicas.
En el SNC se encuentran receptores 5-HT3 con gran den-
sidad en el núcleo del haz solitario y en el área postrema.
Los receptores 5-HT3 tanto del tubo digestivo como del
SNC participan en la reacción emética, y brindan una base
anatómica para la propiedad antiemética de los antagonis-
tas de los receptores 5-HT3. La mayor parte de los canales
de calcio operados por ligando están compuestos por
subunidades múltiples; sin embargo, hasta la fecha sólo se
ha identificado un receptor 5-HT3 por medio de clonación
molecular. Esta subunidad es capaz de formar canales fun-
cionales que actúan con compuertas de cationes cuando se
expresan en oocitos o en células cultivadas de Xenopus.
Aun así, pruebas farmacológicas extensas obtenidas en
tejidos y en muchas especies animales intactos sugieren
con claridad la existencia de componentes múltiples de los
receptores 5-HT3.
Receptores 5-HT4. Estos receptores se encuentran dis-
tribuidos por todo el cuerpo. En el SNC se encuentran so-
bre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores
y posteriores, y en el hipocampo. En el tubo digestivo, los
receptores 5-HT4 se localizan en neuronas {p. ej., plexo
mientérico), lo mismo que en el músculo liso y las células
secretoras. Se cree que el receptor 5-HT4 estimula la se-
creción en el tubo digestivo y facilita el reflejo peristáltico
en el mismo. Estos receptores activan a la adenilil ciclasa,
lo que incrementa las concentraciones intracelulares de
cAMP. Es posible que la subfamilia de receptores 5-HT4
tenga subtipos múltiples, como la mayor parte de las otras
familias de los receptores 5-HT.
Otros receptores 5-HT clonados. Se clonaron hace poco tres
nuevas subfamilias de receptores 5-HT (5-HT 5 , 5-HT 6 y 5-HT7),
pero no se han identificado sus funciones y no se han reconoci-
do aún como receptores verdaderos. El fármaco antipsicótico
atípico clozapina tiene una gran afinidad por los receptores 5-
HT6 y 5-HT7. Aún falta saber si esta propiedad se relaciona con
el empleo eficaz de la clozapina como agente terapéutico para
tratar la esquizofrenia resistente (cap. 18).
Sitios de acción de la 5-HT
La 5-HT cumple una función de primer orden en la regu-
lación de la motilidad gastrointestinal; la almacenan y se-
cretan las células enterocromafines y las plaquetas. Aun-
 Capitulo 11
que las reservas periféricas constituyen la mayor parte de
la 5-HT del cuerpo, esta monoamina actúa también como
neurotransmisor en el SNC.
Células enterocromafines. Estas células, identificadas desde
el punto de vista histológico, están localizadas en la mucosa del
tubo digestivo, con mayor densidad en duodeno. A partir del
triptófano estas células sintetizan 5-HT y la almacenan junto con
otros autacoides, como el péptido vasodilatador sustancia P y
otras cininas. La descarga basal de 5-HT intestinal se incremen-
ta por estiramiento mecánico, como el causado por los alimen-
tos o por la administración de solución salina hipertónica, lo
mismo que por la estimulación vagal eferente. La 5-HT tiene, tal
vez, la función adicional de estimular la motilidad por medio de
la redecilla mientérica de neuronas localizada entre las capas de
músculo liso (Gershon, 1991). La secreción muy incrementada
de 5-HT y otros autacoides en el carcinoide maligno produce
una diversidad de anomalías cardiovasculares, gastrointestina-
les y del SNC. Asimismo, la síntesis de grandes cantidades de 5-
HT por los tumores carcinoides puede dar por resultado defi-
ciencias de triptófano y niacina (pelagra).
Plaquetas. Las plaquetas difieren de los demás elementos fi-
gurados de la sangre en que expresan mecanismos para la capta-
ción, el almacenamiento y la descarga endocitótica de 5-HT. Esta
no se sintetiza en las plaquetas, sino que es captada de la circu-
lación y almacenada en granulos secretores por medio de trans-
porte activo, de modo semejante a la captación y al almace-
namiento de noradrenalina por las terminaciones nerviosas
simpáticas (caps. 6 y 12). Por tanto, el transporte dependiente
del Na+ a través de la membrana superficial de las plaquetas va
seguido de captación en granulos centrales densos por medio de
un gradiente electroquímico generado por una ATPasa de trans-
locación del H+. Las plaquetas pueden conservar un gradiente
Fig. 11-4. Representación esquemática de las
influencias locales de la 5-HTplaquetaria.
La agregación desencadena la descarga de
5-HT almacenada en las plaquetas. Las
acciones locales de la 5-HT consisten Agregación
de plaquetas
en acciones de retroalimentación sobre
las plaquetas (cambios de forma y acelera- acelerada
ción de la agregación), mediadas por inte-
racción con los receptores 5-HTJA plaque-
tarios, descarga del factor de relajación
endotelial (EDRF) mediada por los recep-
tores del tipo de los 5-HT, sobre el endote-
lio vascular, y contracción del músculo liso
vascular, mediada por receptores 5-HT M -
Estas influencias actúan en concierto con
TROMBO
otros muchos mediadores (que no se ilus-
tran), par'd promover la formación de trom-
bo y la hemostasia.
Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptaminci 271
de 5-HT hasta de 1 000:1 con concentración interna de 0.6 M en
tas vesículas centrales densas de almacenamiento. La medición
de la velocidad de captación de 5-HT dependiente del Na+ por
las plaquetas ofrece una prueba sensible de los inhibidores de Ja
captación de 5-HT.
La función principal de las plaquetas consiste en obturar ori-
ficios en los endotelios lesionados. A la inversa, la integridad
funcional del endotelio es un aspecto crítico para la acción de
las plaquetas (Furchgott y Vanhoutte, 1989). La superficie endo-
telial está expuesta constantemente a las plaquetas porque las
fuerzas de fricción de la sangre circulante favorecen la estrati-
ficación centrífuga de éstas (Gibbons y Dzau, 1994). La descar-
ga de factor de relajación derivado del endotelio (EDRF; óxido
nítrico y quizás otros componentes) antagoniza la acción vaso-
constrictora del tromboxano y la 5-HT (Furchgott y Vanhoutte,
1989; fig. 11-4). El efecto neto de la agregación plaquetaria de-
pende de manera critica del estado funcional del endotelio
(Hawiger, 1992; Ware y Heistad, 1993). Cuando las plaquetas
establecen contacto con endotelio lesionado, descargan sustan-
cias que promueven la adherencia plaquetaria y la liberación de
5-HT, incluyendo ADP, trombina y tromboxano Aj (caps. 26 y
54). La fijación de 5-HT a los receptores plaquetarios 5-HT2A
desencadena una reacción de agregación débil que se intensifica
en grado notable en presencia de colágena. Si el vaso sanguineo
dañado se encuentra lesionado hasta una profundidad en la que
queda expuesta el músculo liso vascular, la 5-HT ejerce un efec-
to constrictor directo y, por tanto, promueve la hemostasia. Los
autacoides liberados a nivel local (tromboxano A2, cininas y pép-
tidos vasoactivos) fomentan esta acción. En caso de aterosclero-
sis, la formación de trombo es potenciada por destrucción del
endotelio y, por tanto, por deficiencia de EDRF. Se induce un
ciclo de amplificación que hace intervenir a la 5-HT en la for-
mación del trombo. Además de ía aterosclerosis puede partici-
par un ciclo de este tipo en otras enfermedades vasculares, entre
ellas fenómeno de Raynaud y vasospasirio coronario.
Lesión
vascular
Agregación
de plaquetas Descarga endotelial
inicial
de EDRR etc.
Descarga de 5-HT
vVASODILATACION
VASOCONSTRICCIÓN
f HEMOSTASIA
l OCLUSIÓN VASCULAR
272 Sección ¡1 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

Aparato cardiovascular. La reacción clásica de los vasos san-
guíneos a la 5-HT consiste en contracción, en particular a nivel
de los vasos esplácnicos, renales, pulmonares y cerebrales. Esta
reacción se produce también en el músculo liso bronquial. La 5-
HT induce, además, diversas reacciones del corazón que resul-
tan de activación de subtipos del receptor 5-HT, estimulación o
inhibición de la actividad autonómica o predominio de las res-
puestas reflejas a la 5-HT (Saxena y Villalón, 1990). Por tanto,
la 5-HT tiene acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas en
el corazón que pueden quedar "embotadas" por la estimulación
simultánea de nervios aferentes de los barorreceptores y los qui-
miorreceptores. Un efecto en las terminaciones del nervio vago
desencadena el reflejo de Bezold-Jarisch, con producción de bra-
dicardia e hipotensión extremas. La reacción local de los vasos
sanguíneos arteriales a la 5-HT puede ser también inhibidora,
resultado de la descarga de EDRF y prostaglandinas y bloqueo
de la descarga de noradrenalina desde los nervios simpáticos.
Por otra parte, la 5-HT amplifica la acción constrictora local de
la adrenalina, la angiotensina II y la histamina, lo cual retuerza
la reacción hemostática a esta sustancia (Gershon, 1991).
"ttibo digestivo. Al parecer, las células enterocromafines de la
mucosa del tubo digestivo son los sitios de síntesis y de la ma-
yor parte del almacenamiento de 5-HT en el cuerpo y son la
fuente de la 5-HT circulante. La 5-HT descargada por estas cé-
lulas entra en la sangre de la vena porta y se metaboliza a conti-
nuación en el hígado por acción de la MAO-A (Gillis, 1985). El
endotelio de los capilares pulmonares retira con rapidez a la 5-
HT, que escapa de la oxidación en el hígado, y a continuación es
inactivada por la MAO. La descargada por estimulación mecá-
nica o vagal actúa también a nivel local para regular la función
del tubo digestivo. La motilidad del músculo liso gástrico e in-
testinal puede intensificarse o inhibirse (Dhasmana y col., 1993)
a través de, por lo menos, seis subtipos de receptor de 5-HT
(cuadro 11-2). La reacción estimuladora ocurre a nivel de las
terminaciones nerviosas en el músculo intestinal, longitudinal y
circular (5-HT 4 ), a nivel de las células posinápticas de los gan-
glios intestinales (5-HT 3 y 5-HTiP), y por efectos directos de la
5-HT en las células musculares (5-HT 2A en el intestino, y 5-HT2B
en el fondo gástrico). En el esófago, la 5-HT que actúa a nivel de
los receptores 5-HT4 produce relajación o contracción, según la
especie. Los abundantes receptores 5-HT3 en las neuronas vaga-
Íes y otras de tipo aferente, y en las células enterocromafines,
desempeñan una función de primer orden en la emesis (Grunberg
y Hesketh, 1993). Se han descrito terminaciones serotoninérgicas
en el plexo mientérico. Ocurre descarga de 5-HT intestinal en
respuesta a la acetilcolina, la estimulación de los nervios noradre-
nérgicos, los incrementos de la presión intraluminal y el pH dis-
minuido (Gershon, 1991), lo cual desencadena la contracción
peristáltica.
Sistema nervioso central. La 5-HT influye en una gran varie-
dad de funciones cerebrales, entre ellas sueño, función cognos-
citiva, percepción sensorial, actividad motora, regulación de la
temperatura, nocicepción, apetito, conducta sexual y secreción
de hormonas. Se expresan en el cerebro 14 de los 15 receptores
de 5-HT clonados, en muchos casos en áreas sobrepuestas. Aun-
que no se han definido los patrones de expresión de los recepto-
res de 5-HT en los diversos tipos de neuronas, es probable que
en algunas de ellas se expresen múltiples subtipos de receptores
de 5-HT con acciones semejantes u opuestas, lo cual ocasiona la
enorme diversidad de efectos.
Los principales cuerpos celulares de las neuronas de la 5-HT
se localizan en los núcleos del rafe del tallo encefálico, y se
proyectan por todo el cerebro y la médula espinal (cap. 12). Ade-
más de descargarse a nivel de sinapsis definidas, las pruebas
con que se cuenta sugieren que se produce también liberación
de serotonina en los sitios de tumefacción axoniana, denomina-
dos varicosidades, que no forman contactos sinápticos defini-
dos (Descarries y col., 1990). La 5-HT descargada en las varico-
sidades no sinápticas parece difundirse hacia blancos exteriores,
más que actuar en objetivos sinápticos definidos: esta liberación
no sináptica con influencia generalizada subsecuente de la 5-
HT es compatible con la hipótesis sostenida desde hace tiempo,
de que la 5-HT actúa como neuromodulador lo mismo que como
neurotransmisor (cap. 12).
Las terminaciones nerviosas serotoninérgicas contienen todas
las proteínas necesarias para la síntesis de 5-HT a partir del L-
triptófano (fig. 11-2). La 5-HT recién formada se acumula con
rapidez en las vesículas sinápticas, sitios en los que la protege la
MAO. La que se descarga por flujo de impulsos nerviosos se
reacumula en la terminación presináptica gracias a la acción de
un portador dependiente del N a \ el transportador de 5-HT. La
recaptación presináptica es un mecanismo muy eficaz para su-
primir la acción de la 5-HT liberada por el flujo de impulsos
nerviosos. Además, la MAO localizada en los elementos posináp-

Cuadro 11-2. Algunas acciones de la 5-HT en el tubo digestivo

Sitio Reacción Receptor

Células enterocromafines Descarga de 5-HT 5-HT,

Inhibición de la descarga de 5-HT 5-HTa
Células ganglionares intestinales Descarga de ACh 5-HT4
(presinápticas) Inhibición de la descarga de ACh 5-HT,P, 5-HT,A
Células ganglionares intestinales Despolarización rápida 5-HT,
(posinápticas) Despolarización lenta 5-HT| P
Músculo liso intestinal Contracción 5-HTiA
Músculo liso del fondo gástrico Contracción 5-HT2B
Músculo liso del esófago Contracción 5-HTa

Ach, acetilcolina.
 Capitulo II
ticos y las células circundantes inactiva con rapidez a la 5-HT
que escapa de la recaptación.
Electrofisiología. Las consecuencias fisiológicas de la libera-
ción de 5-HT varían según la región del cerebro y el elemento
neuronal participante, lo mismo que con la población de subti-
pos de receptores de la 5-HT que se expresa (Andrade y Chaput,
1991). La 5-HT tiene acciones excitadoras e inhibidoras direc-
tas (cuadro 11-3), que pueden ocurrir en la misma preparación
pero con patrones temporales diferentes. Por ejemplo, en las neu-
ronas del hipocampo, la 5-HT desencadena hiperpolarización
mediada por receptores 5-HTIA, a lo que sigue una despolariza-
ción lenta mediada por receptores 5-HT4.
La hiperpolarización y la reducción de la resistencia a los es-
tímulos recibidos inducidas por el receptor 5-HT,A son resulta-
do de aumento de la conductancia de K+. Estos efectos iónicos,
bloqueados por la toxina de la tos ferina, son independientes del
cAMP, lo cual sugiere que los receptores 5-HT,A se acoplan di-
rectamente por medio de proteínas G del tipo Gj a los canales
del K* operados por el receptor (Andrade y col., 1986). Los re-
ceptores 5-HT,A somatodendriticos de las células del rafe des-
encadenan también hiperpolarización dependiente del K+. La pro-
teína G que participa es sensible a la toxina de la tos ferina, pero
la corriente de K+ parece ser distinta de la que se desencadena a
nivel de los receptores 5-HT,A posinápticos del hipocampo. No
se ha dilucidado el mecanismo preciso de señalización (trans-
ducción de señales) que participa en la inhibición de la libera-
ción de 5-HT por el autorreceptor 5-HT| D .
La despolarización lenta inducida por la activación de los re-
ceptores 5-HT2A en zonas como la corteza prefrontal, el núcleo
accumbens y el núcleo motor facial incluye disminución de la
conductancia de K+ (Aghajanian y col., 1987). Un segundo me-
canismo diferente, que incluye corrientes de membrana activa-
das por el Ca2*, intensifica la excitabilidad neuronal y potencia
la reacción a las señales excitadoras, como el glutamato. No ha
podido aclararse la función de la cascada de señales de la
hidrólisis del fosfoinosítido en estas acciones fisiológicas de
los receptores 5-HT2A. Parece ser que, en regiones donde co-
existen receptores 5-HT] y 5-HT2A, el efecto de la 5-HT refleja
una combinación de las dos reacciones oponentes, con hiperpo-
larización relevante mediada por el receptor 5-HT| y despola-
rización oponente mediada por el receptor HT2A. La hiperpolari-
zación se intensifica cuando quedan bloqueados los receptores
5-HT2A. En la corteza piriforme, los receptores 5-HT2A se locali-
zan en las interneuronas GABAérgicas. La activación de estas
interneuronas intensifica la descarga de GABA (ácido gamma-
Cuadro 11-3. Efectos fisiológicos de los receptores de serotonina
Subtipo Reacción
5-HT|AB Incremento de la conductancia de K+
Hiperpolarización
5-HT2A Disminución de la conductancia de K*
Despolarización lenta
5-HT3 Compuerta de Na+ y K*
Despolarización rápida
5-HT4 Disminución de la conductancia de K+
Despolarización lenta
Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina 273
aminobutírico), lo que disminuye de manera secundaria la rapi-
dez de activación de las células piramidales. Se ha demostrado
que los receptores 5-HT2C deprimen la corriente de K+ en los
oocitos de Xenopus que expresan al receptor clonado mRNA;
no se ha identificado de manera definitiva una acción similar en
el cerebro. El receptor 5-HT4, acoplado con activación de la
adenilil ciclasa, desencadena también una despolarización neu-
ronal lenta mediada por disminución de la conductancia de K+.
No está claro por qué dos familias de receptores de la 5-HT dis-
tintas, enlazadas con vías de señalización diferentes, son capa-
ces de desencadenar una acción neurofisiológica común. Hay
aún otro receptor, el 5-HT,P, que desencadena despolarización
lenta. Este, que se acopla con la activación de la adenilil ciclasa,
se encuentra restringido al sistema nervioso intestinal y tiene un
margen farmacológico único (Gershon, 1991).
La despolarización rápida desencadenada por los receptores
5-HT3 refleja acción de compuerta directa de un canal de iones
intrínseco a la propia estructura del receptor. La corriente del
interior inducida por el receptor 5-HT3 posee las características
de un canal selectivo de cationes operado por el ligando. La
despolarización de la membrana es mediada por incremen-
tos simultáneos de la conductancia de Na+ y K+ (Higashi y Ni-
shi, 1982). Los análisis de parchado y pinzado confirmaron que
el receptor 5-HTj funciona como un complejo de canal iónico y
de receptor equivalente al receptor colinérgico nicotínico. Los
receptores 5-HT3 se han identificado en el SNC y en los gan-
glios simpáticos, en nervios parasimpáticos y simpáticos afe-
rentes primarios, en neuronas intestinales y en líneas clónales
de células derivadas de las neuronas, como las células NG108-
15. Las propiedades farmacológicas de los receptores 5-HTJ( que
son diferentes de las de otros receptores de la 5-HT, sugieren
que tal vez existen muchos subtipos de receptores 5-HT3 y que
pueden corresponder a diferentes combinaciones de subunidades
(cap. 12).
Conducta. Son diversas en extremo las alteraciones de la con-
ducta desencadenadas por los fármacos que interactúan con los
receptores de 5-HT Muchos modelos animales de conducta crea-
dos para la valoración de las propiedades agonistas y antagonis-
tas de los fármacos dependen de reacciones motoras o reflejas
aberrantes, como los reflejos de sobresalto, la abducción de las
extremidades caudales, las fasciculaciones de la cabeza y otras
conductas estereotípicas: Los paradigmas de conducta operante,
como la discriminación de fármacos, brindan modelos de acti-
vación de receptores específicos de la 5-HT que resultan útiles
para evaluar las acciones de los fármacos activos sobre el SNC,
entre ellos los compuestos que interactúan con la 5-HT. Por ejem-
plo, las investigaciones del mecanismo de acción de los fárma-
cos alucinógenos se han basado, en gran medida, en la discrimi-
nación farmacológica (como se describe más adelante). La
descripción que sigue se concentra en modelos animales que
pueden relacionarse con trastornos patológicos en el ser huma-
no, y no se intentará abarcar el abundante material publicado
sobre la 5-HT y la conducta (Glennon y Lucki, 1988; Zifa y
Fillion, 1992; y Koek y col., 1992).
Ciclo de sueño y vigilia. El control del ciclo de sueño y vi-
gilia es una de las primeras conductas en las que se identificó
una función de la 5-HT. A finales de 1960, después del trabajo
primicio efectuado en gatos por Mouret y col. (1967), se demos-
tró en muchos estudios que el agotamiento de la 5-HT mediante
isquemia desencadenada porp-clorfenilalanina, se corregía con
274 Sección I! Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
la administración del precursor de 5-HT denominado 5-hidroxi-
triptófano. A la inversa, el tratamiento con L-triptófano o con
agonistas no selectivos de la 5-HT aceleraba el inicio del sueño
y prolongaba la duración total de éste. Se informó que los anta-
gonistas de la 5-HT incrementan y también disminuyen el sueño
de ondas lentas, lo cual quizá manifieste interacción o funciones
oponentes de los subtipos de receptores de 5-HT (Wasquier y
Dugovic, 1990). Un dato que se informa con relativa constancia
en seres humanos, lo mismo que en animales, es el aumento del
sueño de ondas lentas después de la administración de un anta-
gonista selectivo del receptor 5-WY2\nc como la ritanserina.
Agresividad e impulsividad. Resultados de estudios efectua-
dos en animales y en seres humanos sugieren que la 5-HT tiene
una función crítica en la agresividad y la impulsividad. En di-
versos estudios realizados en sujetos humanos se informa una
correlación entre el 5-HIAA del líquido cefalorraquídeo y los
suicidios violentos, lo cual puede significar una correlación con
los actos violentos impulsivos más que con la ideación suicida
(Brown y Linnoila, 1990). En relación con los muchos efectos
de la 5-HT, los estudios farmacológicos de la conducta agresiva
en animales no han sido definitivos, aunque se sugiere una fun-
ción de esta sustancia efectora. En dos estudios genéticos re-
cientes se reforzó y amplificó este criterio. El receptor 5-HT!B es
el primer receptor de 5-HT que se investigó con una estrategia
genética que elimina al gen que codifica a la proteína receptora
5-HTIB en el ratón (Saudau y col., 1994). Estos ratones desarro-
llan agresividad extrema, lo que sugiere una función de los re-
ceptores 5-HTiB en el desarrollo de las vías neuronales impor-
tantes en la agresividad, o una función directa en la mediación
de la conducta agresiva. En un estudio genético reciente en se-
res humanos, se identificó una mutación de punto en la MAO-A
que se relacionó con agresividad extrema y retraso mental
(Brunner y col., 1993). Estos dos estudios genéticos añaden cre-
dibilidad al postulado de que las anomalías de la 5-HT se corre-
lacionan con conductas agresivas.
Ansiedad y depresión. En modelos animales de ansiedad y
depresión, los fármacos relacionados con la 5-HT producen efec-
tos variables según el paradigma experimental y otras variables,
como la especie y la cepa. Incluso la buspirona (BUSPAR), un
agonista del receptor 5-HT1A empleado en clínica como agente
ansiolítico (cap. 18), no reduce la ansiedad en los paradigmas
clásicos de aproximación y evitación, que fueron de importan-
cia básica en la creación de las benzodiazepinas ansiolíticas. La
buspirona y otros agonistas de los receptores 5-HT1A son efica-
ces en otras pruebas de conducta empleadas en animales para
evaluar los efectos ansiolíticos (Barrett y Vanover, 1993). Se ha
postulado también la participación de otros receptores de la 5-
HT, entre ellos los receptores 5-HT2A, 5-HTÍC y 5-HT3, como
mediadores de los efectos ansiolíticos de los agonistas de los 5-
HT. Asimismo, se ha implicado a estos subtipos de receptores
de los 5-HT en modelos animales de depresión, como el desam-
paro aprendido. Un dato clínico impresionante en pacientes de-
primidos es la corrección radical de la reacción terapéutica a los
fármacos antidepresores mediante tratamientos que reducen la
concentración de 5-HT en el encéfalo. Estos tratamientos con-
sisten en la administración de/7-clorfenilalanina o una dieta baja
en triptófano (Delgado y col., 1990). Esta reacción clínica añade
crédito a resultados neuroquímicos un tanto menos convincen-
tes, que sugieren una función de la 5-HT en la patogenia de la
depresión (Siever y col., 1991).
Modificación farmacológica de la cantidad
de 5-hidroxitriptamina en los tejidos
Las estrategias experimentales para valorar la función de
la 5-HT dependen de técnicas que modifican las concen-
traciones tisulares de esta sustancia o que bloquean a sus
receptores. Hasta hace poco, la estrategia empleada con
mayor frecuencia era la modificación de las concentracio-
nes de 5-HT endógena, porque no se conocían bien los
efectos de los antagonistas de esta hormona.
La hidroxilasa del triptófano, enzima limitante del rit-
mo en la síntesis de 5-HT, es un sitio vulnerable. La dieta
baja en triptófano reduce la concentración de 5-HT cere-
bral; a la inversa, la ingestión de una dosis de saturación
de triptófano incrementa las concentraciones de 5-HT en
el encéfalo. Es más, la administración de un inhibidor de
dicha enzima produce agotamiento profundo de la 5-HT.
El inhibidor selectivo de esta enzima que m á s se utiliza es
la /?-clorfenilalanina, cuya acción es irreversible. La p-
clorfenilalanina agota intensamente y por m u c h o tiempo
las concentraciones de 5-HT, sin cambios en las cifras de
catecolaminas.
La /7-cloranfetamina y otras anfetaminas halogenadas
promueven la descarga de 5-HT desde las plaquetas y las
neuronas. La descarga rápida de 5-HT va seguida de agota-
miento prolongado y selectivo de ésta en el encéfalo. Las
anfetaminas halogenadas son instrumentos experimenta-
les valiosos, y uno de ellos, lafenfluramina (PONMIDIN) se
emplea en clínica para reducir el apetito. Sin embargo, es
motivo de controversia el mecanismo de acción de este
tipo de fármacos. La reducción profunda de las concentra-
ciones de 5-HT en el encéfalo dura semanas, y conlleva
una pérdida equivalente de proteínas que se localizan de
manera selectiva en las neuronas con 5-HT (transportador
de 5-HT e hidroxilasa del triptófano), lo cual sugiere que
las anfetaminas halogenadas tienen acción neurotóxica. A
pesar de sus déficit bioquímicos de larga duración, no son
fácilmente manifiestos los signos n e u r o a n a t ó m i c o s de
muerte neuronal. Los compuestos de otra clase, derivados
de la triptamina de sustitución anular como la 5,7-dihidroxi-
triptamina (véase la estructura en la fíg. 11-1), producen
degeneración inequívoca de las neuronas que contienen 5-
HT. En los animales adultos, la 5,7-dihidroxitriptamina des-
truye de manera selectiva a las terminales axonianas seroto-
ninérgicas; los cuerpos celulares intactos restantes permiten
la regeneración final de estas terminaciones. En animales
neonatos, la degeneración es permanente, porque la 5,7-
dihidroxitriptamina destruye los cuerpos celulares seroto-
ninérgicos, lo mismo que sus terminaciones axonianas.
Otro mecanismo muy específico para alterar la dispo-
nibilidad sináptica de 5-HT es la inhibición de la rea-
cumulación presináptica de la h o r m o n a que descargan
las neuronas. Los inhibidores selectivos de la recapta-
ción de 5-HT, como fluoxetina ( P R O Z A C ) , potencian la
acción de la 5-HT liberada por la actividad neuronal. Cuan-
 Capitulo ¡l
do se coadministran con L-5-nidroxitriptófano, los inhibi-
dores selectivos de la recaptación de 5-HT desencadenan
una activación profunda de las reacciones serotoninérgicas.
Estos inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT
constituyen un grupo de los agentes terapéuticos más mo-
dernos y empleados con mayor frecuencia para tratar la
depresión endógena (cap. 19).
Los tratamientos no selectivos que alteran las concen-
traciones de 5-HT incluyen inhibidores de la MAO y re-
serpina. Los primeros bloquean la vía principal de degra-
dación y, por tanto, incrementan las concentraciones de
5-HT, en tanto que el tratamiento con reserpina descarga
las reservas intraneuronales con agotamiento subsecuente
de la serotonina. Estos tratamientos alteran en grado pro-
fundo las concentraciones de 5-HT de todo el cuerpo. Sin
embargo, ocurren cambios equivalentes en las cifras de
catecolaminas, de modo que reserpina e inhibidores de la
MAO tienen utilidad limitada como instrumentos de in-
vestigación. Ambas han resultado útiles en algún momen-
to para tratar enfermedades mentales: la reserpina como
fármaco antipsicótico (cap. 18), y los inhibidores de la
MAO como antidepresores (cap. 19).
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DEL RECEPTOR DE 5-HT
Agonistas de los receptores de 5-HT
Los agonistas de la 5-HT de acción directa tienen estruc-
turas químicas bastante diferentes, lo mismo que propie-
dades farmacológicas diversas (cuadro 11-4). No sorpren-
de esta diversidad, ante el número de subtipos de receptores
de la 5-HT. Los agonistas selectivos del receptor 5-HT,A
han ayudado a aclarar la función de este receptor en el
encéfalo, y han dado por resultado una nueva clase de me-
dicamentos contra la ansiedad que incluyen buspirona
(BUSPAR), gepirona e ipsaperona (cap. 18). Los agonistas
selectivos del receptor 5-HT1D, como sumatriptán (IMI-
TREX), tienen propiedades únicas que dan por resultado
constricción de los vasos sanguíneos intrarrenales. El
sumatriptán es el fármaco más nuevo y eficaz con que se
cuenta para tratar las crisis agudas de migraña (cap. 21).
Cuadro 11-4. Fármacos serotoninérgicos: acciones primarias y aplicaciones clínicas
Receptor Acción Ejemplos
5-HT1A Agonista parcial Buspirona, ipsaperona
5-HT !D Agonista Sumatriptán
5-HT2A.,c Antagonista Metisérgida, risperidona, ketanserina
5-HT3 Antagonista Ondansetrón
5-HT4 Agonista Cisaprida
Transportador de 5-HT Inhibidor Fluoxetina, sertralina
Agonistas y antagonistas de los receptores de ^-hidroxitriptam'ma 275
Una gran serie de agonistas selectivos del receptor 5-HT4
\p. ej., cisaprida (PROPULSID)] se encuentran en diversas
etapas del desarrollo para el tratamiento de los trastornos
del tubo digestivo (cap. 38). Estas clases de agonistas se-
lectivos de la 5-HT se describen con mayor detalle en los
capítulos directamente relacionados con el tratamiento de
los trastornos patológicos importantes.
Dietilamida del ácido D-Iisérgico (LSD). De los muchos
fármacos que son antagonistas no selectivos de la 5-HT, la
LSD es el más sobresaliente. Este derivado del cornezuelo
del centeno altera en grado profundo la conducta humana
y desencadena trastornos psíquicos y alucinaciones aun a
dosis de sólo 1 ug/kg. Los potentes efectos de alteración
del estado mental que produce la LSD explican su abuso
por el ser humano (cap. 24), lo mismo que la fascinación
de los científicos experimentales por el mecanismo de ac-
ción de esta droga. Hé aquí su estructura química.
C2H5
C2HS
N-CH,
LSD
La LSD fue sintetizada en 1943 por Albert Hoffman, investi-
gador que descubrió sus peculiares propiedades al ingerirla de
manera accidental. Su precursor químico, el ácido lisérgico, se
encuentra en estado natural en un hongo que crece sobre el trigo
y el centeno, pero que carece de efectos alucinógenos. La LSD
contiene una mitad indo lalqui lamina embebida dentro de su es-
tructura, y los primeros investigadores postularon que interac-
tuaría con los receptores de la 5-HT. Estudios iniciales en los
que se empleó íleon de cobayo mostraron que la LSD era un
antagonista potente de la 5-HT. Desde entonces se puso de
manifiesto que la LSD interactúa con los receptores cerebrales
de la 5-HT como agonista. LA LSD imita a los autorreceptores
5-HT y 5-HT1A en los cuerpos de las células del rafe, y produ-
ce disminución notable de la rapidez de activación de las neuro-
nas serotoninérgicas. En el rafe, LSD y 5-HT son equiefícaces;
de fármacos Trastorno clínico
Ansiedad, depresión
Migraña
Migraña, depresión, esquizofrenia
Emesis inducida por quimioterapia
Trastornos gastrointestinales
Depresión, trastorno obsesivo compulsivo
276 Sección ¡1 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
sin embargo, en las zonas de proyecciones axonianas seroto-
ninérgicas {como los centros de relevo visual), la LSD es mucho
menos eficaz que la 5-HT (Aghajanian y col., 1987). Esta ac-
ción no uniforme en el cuerpo celular y las zonas blanco puede
explicar las reacciones visuales anormales que produce la
LSD. En estudios de distinción de fármacos —un modelo de
conducta animal que se consideró manifestaba los efectos sub-
jetivos de drogas diversas—, los efectos de estímulo discrimi-
nativo de la LSD y otros fármacos alucinógenos se encuentran
mediados por la activación de los receptores 5-HT2A (Glennon,
1990). En congruencia con estos resultados de estudios con-
ductuales, los análisis de la hidrólisis del fosfoinosítido enlaza-
da con los receptores ponen de manifiesto que la LSD y otros
fármacos alucinógenos actúan como agonistas parciales o
completos a nivel de los receptores 5-HT2A y 5-HT3C. Una pre-
gunta importante que falta por responder es si la propiedad
agonista de los fármacos alucinógenos sobre los receptores 5-
HT2C contribuye a las alteraciones de la conducta. Además, la
LSD muestra una potente interacción con otros receptores de
la 5-HT, entre ellos algunos receptores de clonación reciente,
cuyas funciones no se han establecido aún. Por otra parte, los
derivados alucinógenos de la feniletilamina, como l-(4-bromo-
2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano, son agonistas selectivos de
los receptores 5-HT2/2c- Uno de los signos más promisorios
de progreso en el conocimiento de las acciones de los alucinó-
genos es la reanudación reciente de las investigaciones clínicas
sobre estas sustancias (Strassman y col., 1994). En la actualidad
es posible someter a prueba en seres humanos las hipótesis de-
sarrolladas en modelos animales.
8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina (8-OH-DPAT).
Este agonista del receptor 5-HT]A selectivo prototípico es un ins-
trumento experimental valioso. A continuación se ilustra su es-
tructura.
8-OH-DPAT
La 8-OH-DPAT no interactúa con otros miembros de la subfa-
milia de los receptores 5-HT, o con los receptores 5-HT2) 5-HT3
o 5-HT4. Reduce la velocidad de activación de las células del
rafe al activar a los autorreceptores 5-HT,A, e inhibe la activa-
ción neuronal en los campos de las terminaciones (p. ej., hipocam-
po) por interacción directa con los receptores 5-HT!A posinápti-
cos. Los miembros de una serie de arilpiperazinas de cadena
larga, como buspirona, gepirona e ipsapirona, son agonistas se-
lectivos parciales a nivel de los receptores 5-HTIA. Otras arilpipe-
razinas estrechamente relacionadas actúan como antagonistas
de los receptores 5-HT|A. La buspirona, primer fármaco de esta
serie disponible en clínica, ha mostrado alguna eficacia en el
tratamiento de la ansiedad. Se ha postulado que las propiedades
sedantes de las benzodiazepinas, que carecen de buspirona, pue-
den explicar por qué los pacientes prefieren los primeros fárma-
cos. Se están creando otras arilpiperazinas (gepirona e ipsapirona)
para el tratamiento de la depresión, lo mismo que de la ansiedad.
m-Clorfenilpiperazina (mCPP). Las acciones in vivo
de la mCPP manifiestan, de manera primordial, la activa-
ción de los receptores 5-HT,B, 5-HT2A/2c o ambos, aunque
este compuesto no es selectivo de subtipo en los estudios
de fijación de radioligandos in vitro. La mCPP (estructura
siguiente) es un metabolito activo del fármaco antidepresor
trazodona (DESYREL).
H
6
mCPP
La mCPP es uno de los pocos antagonistas de la 5-HT
aprobados para estudio clínico, y se ha empleado con am-
plitud para investigar la función de la 5-HT cerebral en el
ser humano. El fármaco altera diversos aspectos neuroen-
docrinos y desencadena efectos profundos en la conducta,
con ansiedad como síntoma más destacado (Murphy, 1990).
La mCPP incrementa la secreción de cortisol y prolactina,
tal vez por una combinación de activación de los recepto-
res 5-HT, y 5-HT2A/2C. Incrementa también la secreción de
hormona del crecimiento, al parecer por un mecanismo
independiente de la 5-HT. Quizá los receptores 5-HT2A/2C
median, al menos en parte, los efectos ansiógenos de la
mCPP, puesto que los antagonistas del receptor 5-HT2A/2c
atenúan la ansiedad inducida por la mCPP. Los estudios en
animales sugieren una mayor participación del receptor 5-
HT2C en las acciones equivalentes de la mCPP.
Antagonistas del receptor de 5-HT
Las propiedades de los antagonistas del receptor de 5-HT
varían también ampliamente. Los alcaloides del cornezuelo
del centeno y compuestos relacionados tienden a ser anta-
gonistas inespecíficos de la 5-HT; sin embargo, algunos
de los derivados del cornezuelo, como metergolina, se fi-
jan de manera preferencial sobre miembros de la familia
de los receptores 5-HT2. Se dispone en la actualidad de
diversos antagonistas selectivos de los receptores 5-HT M/
2c y 5-HT3. Los miembros de estas clases de fármacos tie-
nen estructuras químicas muy diferentes, sin un moti-
vo estructural común que permita pronosticar afinidad
alta. La ketanserina es el prototipo de antagonista de los
receptores 5-HT2A {véase más adelante). Está en investi-
gación una gran serie de antagonistas del receptor 5-HT5
para el tratamiento de diversos trastornos del tubo diges-
tivo (cap. 38). El ondansetrón (ZOFRAN), antagonista pro-
totípico del receptor 5-HT3, ha sido muy eficaz para tratar
 Capítulo 11
la náusea inducida por la quimioterapia (Grunberg y Hes-
keth, 1993).
Con frecuencia es importante el retraso en el inicio de
los efectos clínicos de los fármacos relacionados con la 5-
HT. Tal es el caso de los fármacos utilizados en la terapéu-
tica de los trastornos afectivos como ansiedad y depresión
(caps. 18 y 19). Este retraso ha generado interés conside-
rable, por los cambios adaptativos potenciales en la densi-
dad y sensibilidad de los receptores de 5-HT después de
tratamientos farmacológicos a largo plazo. Estudios de la-
boratorio han mostrado subsensibilidad de los receptores
promovida por los agonistas, y regulación decreciente de
los subtipos de receptores de 5-HT, reacción compensadora
común a muchos sistemas neurotransmisores. Sin embar-
go, en la rata y el ratón ocurre un proceso adaptativo poco
común —regulación decreciente de los receptores 5-HT2C
inducida por los antagonistas—, después de tratamiento
a largo plazo con antagonistas de estos receptores (San-
ders-Bush, 1990). Hasta ahora sin dilucidar, el mecanismo
de esta regulación paradójica de los receptores 5-HT2A/2C
ha generado interés considerable, puesto que muchos fár-
macos eficaces en clínica, como clozapina, ketanserina y
amitriptilina, manifiestan esta peculiar propiedad. Estos fár-
macos, lo mismo que otros antagonistas del receptor 5-
HT2A/2C, poseen una actividad intrínseca negativa que re-
duce la actividad constitutiva (espontánea) del receptor en
una línea celular que expresa al cDNA del receptor 5-HT2C
(Barker y col., 1994). Esta propiedad de actividad intrín-
seca negativa se opone a los conceptos clásicos, que con-
sideran que los antagonistas de los receptores bloquean la
acción de un agonista pero no tienen efecto por sí solos.
Se encontró que otro grupo de antagonistas de los recepto-
res 5-HT2A/2<: actúa de la manera clásica. No se sabe si tie-
nen importancia clínica las diferencias en las propiedades
de estos antagonistas del receptor 5-HT2A/2(:.
Ketanserina. La ketanserina (SUFRBXAL) (la estructura se
ilustra enseguida) abrió una nueva época en la farmacolo-
gía de los receptores de 5-HT. La ketanserina bloquea de
manera poderosa a los receptores 5-HT2Al lo hace con
menor potencia en los receptores 5-HT2C, y carece de efecto
importante sobre los receptores 5-HT3 o 5-HT4 o sobre
cualesquiera de los miembros de la familia de receptores
de 5-HT,. Es importante señalar que la ketanserina tiene
gran afinidad por los receptores a-adrenérgicos y los re-
ceptores de histamina H, (Janssen, 1983).
H Este fármaco fue aprobado en fecha reciente por la Food
Oy N " C H 2 C H l "Oc^Q- F
KETANSERINA
Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitripttimina 277
La ketanserina disminuye la presión arterial en pacien-
tes hipertensos y produce una reducción equivalente a la
que se observa con los antagonistas del receptor /í-adre-
nérgico o los diuréticos. Este fármaco parece disminuir el
tono de los vasos tanto de capacitancia como de resisten-
cia. Este efecto se relaciona, probablemente, con su blo-
queo de los receptoresa,-adrenérgicos, pero no con su blo-
queo de los 5-HT2A. Inhibe la agregación plaquetaria
inducida por la 5-HT, pero no disminuye en gran medida
la capacidad de otros fármacos para producir agregación.
Aún no se lanza al mercado en Estados Unidos, pero ya
existe en Italia, Holanda y Suiza. No se han comprobado
efectos indeseables graves después del tratamiento con
ketanserina. Su biodisponibilidad oral es de casi 50%, y su
vida media plasmática, de 10 a 25 h. El mecanismo princi-
pal de eliminación es el metabolismo hepático.
Los congéneres químicos de la ketanserina, como ritanserina,
son antagonistas más selectivos del receptor 5-HT2A con baja
afinidad por los receptores a r adrenérgicos. Sin embargo, la
ritanserina, al igual que la mayor parte de los otros antagonistas
de ios receptores 5-HT2A, antagoniza también de manera poderosa
a los receptores 5-HT2C. No se ha dilucidado la importancia fi-
siológica del bloqueo de los receptores 5-HT2C. El MDL 100 507
es el prototipo de una nueva serie de antagonistas potentes de
los receptores 5-HT2A, con gran selectividad por estos últimos a
diferencia de los receptores 5-HT2C. Han sido promisorias las
primeras pruebas clínicas del MDL 100 507 para tratar la esquizo-
frenia.
Clozapina. La clozapina (Clozaril), antagonista de los
receptores 5-HT2A/2C, representa una nueva clase de fár-
macos antipsicóticos atípicos, con menor incidencia de
efectos extrapiramidales adversos que los neurolépticos
clásicos, y mayor eficacia para reducir los síntomas nega-
tivos de la esquizofrenia. Tiene, además, gran afinidad por
los subtipos de receptores de la dopamina (cap. 18).
Risperidona. Una de las estrategias más recientes en el
diseño de fármacos antiesquizofrénicos atípicos adiciona-
les consiste en combinar en la misma molécula las accio-
nes de bloqueo de los receptores 5-HT2A/2C y de la dopami-
na D2 (Leysen y col., 1993). La risperidona (RISPERDAL),
por ejemplo, es un antagonista potente de los receptores 5-
HT2A y D2. Se ha informado que las dosis bajas de este
fármaco atenúan los síntomas negativos de la esquizofrenia,
con baja incidencia de efectos extrapiramidales adversos.
Sin embargo, en muchos casos se observan efectos extrapi-
ramidales con dosis de risperidona que pasan de 6 mg/día.
and Drug Administration para el tratamiento de la esqui-
zofrenia en Estados Unidos, y ya existe en otros países.
Metisergida. La metisergida (SANSERT; butanolamida del
ácido l-metil-rf-lisérgico) es un congénere de la LSD y de
la metilergonovina. Esta es su estructura:
278 Sección 11 Fármacos con ucciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
HO-CH2 0 no produce diversos síndromes, entre ellos fibrosis retroperito-
C2H5^ ^ N ^ V ^ N ca. Por lo general, la fibrosis muestra regresión después de inte-
I I
H V \
H Ciproheptadina. La estructura de la ciproheptadina
METISERGIDA
La metisergida bloquea a los receptores 5-HT2A y 5-
HT2C, pero parece tener actividad agonista parcial en al-
gunos preparados. La metisergida inhibe los efectos vaso-
constrictores y presores de la 5-HT, lo mismo que las
acciones de ésta sobre diversos tipos de músculo liso ex-
travascular. Se ha observado que bloquea, a la vez que
imita, los efectos centrales de la 5-HT. No es selectivo (in-
teractúa también con los receptores 5-HT,), pero sus efec-
tos terapéuticos parecen reflejar ante todo el bloqueo de
los receptores 5-HT2. Aunque la metisergida es un deriva-
do del cornezuelo del centeno, su actividad vasoconstric-
tora y oxitócica es débil.
Se ha empleado en el tratamiento profiláctico de la
migraña y otras cefalalgias vasculares, entre ellas el sín-
drome de Horton (cap. 21). Carece de beneficios cuando
se administra durante las crisis de jaquecas o de migraña
agudas. El efecto protector tarda uno o dos días en desarro-
llarse y desaparece con lentitud cuando se interrumpe el
tratamiento. Se ha empleado también para combatir la dia-
rrea y la malabsorción en pacientes con tumores carcinoi-
des, y puede ser beneficioso en el síndrome de vaciamien-
to rápido subsecuente a gastrectomía. Ambos trastornos
tienen un componente mediado por la 5-HT. Sin embargo,
la metisergida es ineficaz contra otras sustancias (p. ej.,
cininas) que descargan también los tumores carcinoides.
Por este motivo, el medicamento preferido para tratar la
malabsorción en pacientes con tumor carcinoide es un aná-
logo de la somatostatina, acetato de octreótido, que inhibe
la secreción de todos los mediadores descargados por los
tumores carcinoides (cap. 55).
Los efectos adversos de la metisergida suelen ser leves y tran-
sitorios, aunque con poca frecuencia se requiere suprimir su admi-
nistración para corregir las reacciones más graves. Los efectos
adversos más comunes consisten en trastornos gastrointestina-
les como pirosis, diarrea, retortijones, náusea y vómito. Los efec-
tos atribuibles a sus acciones centrales son falta de estabilidad,
somnolencia, debilidad, sensación de cabeza hueca, nerviosis-
mo, insomnio, confusión, excitación, alucinaciones e incluso
crisis psicóticas evidentes. Puede incrementarse con su admi-
nistración la pérdida de peso. Se han observado reacciones su-
gerentes de insuficiencia vascular en unos cuantos pacientes, lo
mismo que exacerbación de la angina de pecho. Una complica-
ción poco frecuente pero potencialmente grave del tratamiento
prolongado es la fibrosis inflamatoria. Según el sitio, el trastor-
neal, fibrosis pleuropulmonar y fibrosis coronaria y endocárdi-
rrumpir la administración del fármaco, aunque se ha informado
lesión valvular cardiaca persistente. A causa de este peligro, se
prefieren otros fármacos para el tratamiento profiláctico de la
migraña. Si se emplea metisergida a largo plazo, el tratamiento
debe interrumpirse durante tres semanas o más, cada seis meses.
(PERIACTIN; véase más adelante) es similar a la de los anta-
gonistas de la histamina H, del grupo de la fenotiazina y,
en realidad, es un bloqueador H, eficaz. La ciproheptadina
tiene también importante actividad de bloqueo de la 5-HT
en el músculo liso, en virtud de su fijación sobre los recep-
tores 5-HT2. Además, genera actividad anticolinérgica dé-
bil y sus propiedades depresivas centrales son leves.
CIPROHEPTADINA
La ciproheptadina tiene propiedades y aplicaciones si-
milares a las de otros antagonistas H, (cap. 25). Resulta
eficaz para controlar las alergias cutáneas, en particular el
prurito concomitante, y parece ser útil en la urticaria cau-
sada por frío. En los trastornos alérgicos, la acción de la
ciproheptadina como antagonista de la 5-HT carece de im-
portancia, puesto que en las reacciones alérgicas humanas
no participan los receptores 5-HT2A. Algunos médicos re-
comiendan la ciproheptadina para contrarrestar los efec-
tos sexuales adversos de los inhibidores selectivos de la
recaptación de 5-HT como fluoxetina y sertralina (cap. 19).
Las acciones de bloqueo de la 5-HT de la ciproheptadina
explican su utilidad en el síndrome de vaciamiento rápido
subsecuente a gastrectomía, en la hipermotiiidad intesti-
nal de los carcinoides y en la profilaxia de la jaqueca o
migraña. Sin embargo, la ciproheptadina no es el agente
terapéutico preferente en estos trastornos.
Entre los efectos adversos de la ciproheptadina están
los que son comunes a otros antagonistas H l t como som-
nolencia. Se ha observado aumento de peso y aceleración
del crecimiento en niños, fenómenos que se atribuyen a
interferencia con la regulación de la secreción de hormo-
na del crecimiento.
PERSPECTIVAS
La existencia de reactivos moleculares, como las clonas
de cDNA que codifican los subtipos de receptores de la 5-
 Capitulo 11
HT y los transportadores de los neurotransmisores selecti-
vos de la 5-HT (cap. 19), incrementarán el desarrollo de
agentes terapéuticos más selectivos. Se sabe ahora que los
subtipos de receptores de la 5-HT tienen grados diferentes
de actividad independiente de los agonistas. Más aún, hay
antagonistas de los receptores de 5-HT que sólo bloquean
la ocupación de los receptores por agonistas (antagonistas
negativos) o estabilizan las conformaciones no producti-
vas de los receptores, además de bloquear la ocupación de
los agonistas (agonistas inversos). Por tanto, el desarrollo
de fármacos se puede refinar en mayor grado aún si se
concentra en la reducción de la actividad neuronal consti-
tutiva preexistente, en oposición al bloqueo de la acción
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Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriplamina 279
neurotransmisora excesiva. Los modelos experimentales
mejorados de disfunciones de la conducta de origen com-
plejo, como ansiedad, depresión, agresividad, compulsivi-
dad y otras, han mostrado resultados terapéuticos que se
pueden lograr mediante el bloqueo simultáneo de pobla-
ciones múltiples de receptores. El desarrollo de modelos
animales que manifiesten mecanismos fisiológicos como
los de sueño, actividad sexual, apetito, emociones, percep-
ción sensorial y del dolor, control motor y digestión en el
ser humano, permitirán aclarar en mayor grado aún las
subpoblaciones de receptores sobre los que se puede diri-
gir el tratamiento para aliviar las disfunciones en estos pro-
cesos complejos.
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 S E C C I Ó N III

FÁRMACOS CON ACCIÓN

EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
 CAPITULO 12

NEUROTRANSMISION Y
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Floyd E. Bloom

Los fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC) influyen en la vida de cada
persona, todos los días. Estos compuestos son de una enorme utilidad terapéutica puesto
que pueden producir efectos fisiológicos y psicológicos específicos. La cirugía moderna
sería imposible sin los anestésicos generales. Los fármacos que afectan al SNC actúan de
manera selectiva para aliviar el dolor, reducir la fiebre, suprimir los trastornos del movi-
miento, el sueño o el estado de vigilia, reducir el deseo de comer o aliviar el impulso del
vómito. Los fármacos de acción selectiva se emplean para tratar ansiedad, manía, depre-
sión o esquizofrenia, y lo hacen sin alterar el estado de conciencia (caps. 18 y 19).
La autoadministración no médica de fármacos con actividad en el SNC es una práctica
muy generalizada. Los estimulantes y ansiolíticos socialmente aceptables producen estabi-
lidad, alivio e incluso placer a muchas personas. Sin embargo, el empleo excesivo de éstas
y otras sustancias puede también afectar de manera adversa la vida del individuo cuando su
uso compulsivo y desordenado culmina en dependencia física del fármaco o efectos adver-
sos tóxicos que pueden llegar a la muerte por sobredosificación (cap. 24).
Las peculiares cualidades de los fármacos que afectan al sistema nervioso central y a la
conducta imponen a los estudiosos del SNC un desafio científico extraordinario: tratar de
comprender las bases celulares y moleculares de las funciones enormemente complejas y
variadas del cerebro humano. En este esfuerzo, los farmacólogos buscan dos finalidades
principales: utilizar fármacos que aclaren los mecanismos que operan en el SNC normal, y
crear sustancias apropiadas para corregir los sucesos fisiopatológicos en el SNC anormal.
Los criterios para aclarar los sitios y los mecanismos de acción de los fármacos en el SNC
exigen que se conozca la biología celular y molecular del cerebro. Aunque dista mucho de
ser completo lo que se sabe sobre la anatomía, fisiología y química del sistema nervioso, el
gran ímpetu de la investigación interdisciplinaria del SNC ha permitido adelantos notables.
Este capítulo ofrece normas de referencia y principios básicos para el análisis amplio de los
fármacos que afectan al SNC. En los capítulos restantes de esta sección (caps. 13 a 24), se
analizan criterios terapéuticos específicos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos.

PRINCIPIOS DE ORGANIZACIÓN la información somatosensorial, visual, auditiva y olfatoria, lo

DEL ENCÉFALO
El encéfalo puede considerarse como un conjunto de sis-
temas neurales interrelacionados que regulan su propia
actividad, y la de los demás, de una manera dinámica com-
pleja. Las grandes divisiones anatómicas permiten hacer
una clasificación superficial de la distribución de las fun-
ciones del encéfalo.
Macrofunciones de las regiones del encéfalo
Corteza cerebral. Los dos hemisferios cerebrales constituyen
la división de mayor tamaño del encéfalo. Las regiones de la
corteza se clasifican de diversas maneras: 1) por la modalidad
de información que procesan (p. ej., sensorial, con inclusión de
mismo que motora y de asociación); 2) según la posición anató-
mica (frontal, temporal, parietal y occipital) y, por último, 3)
según las relaciones geométricas entre los tipos de células dis-
tribuidas conforme a las clasificaciones "citoarquitectónicas" de
las capas corticales principales. La corteza cerebral muestra un
aspecto laminar relativamente uniforme dentro de cualquier re-
gión local. Se considera que grupos de columnas de cerca de
100 neuronas, conectadas en sentido vertical, constituyen un
módulo elemental de procesamiento. Las funciones especia-
lizadas de una región cortical se originan en la interacción, den-
tro de este módulo básico de conexiones, entre las otras regio-
nes de la corteza (sistemas corticocorticales) y las zonas no
corticales del cerebro (sistemas subcorticales) (Morrison y Hof,
1992). Transitoriamente, números variables de módulos colum-
nares adyacentes pueden unirse, desde el punto de vista funcio-
nal, para formar unidades de información y procesamiento de

283
2S-Í •• .•(,•/; / / / /•'(}>•»'iu r'v Í "ii i/rt ion en vi \i.\tcmu nervioso central
mayor tamaño. Los procesos patológicos de la enfermedad de
Alzheimer, por ejemplo, destruyen la integridad de los módulos
columnares y las conexiones corticocorticales (Morrison, 1993;
cap. 22).
Estas unidades columnares sirven para "interconectar. .. sis-
temas anidados", en los cuales las asociaciones sensoriales se
pueden modificar con rapidez conforme se procesa la informa-
ción (Tononi y col., 1992). Las áreas corticales llamadas áreas
de asociación reciben y procesan, de algún modo, la informa-
ción proveniente de las regiones sensoriales corticales prima-
rias, para producir funciones corticales superiores, como pensa-
miento abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales
brindan también integración supervisora del sistema nervioso
autónomo, y pueden integrar funciones somáticas y autonómi-
cas, incluso las de los aparatos cardiovascular y digestivo.
Sistema límbico. El sistema límbico es un conjunto de regio-
nes dei encéfalo (formación del hipocampo, complejo amigda-
loide, septum, núcleos olfatorios, ganglios básales y algunos
núcleos del diencéfalo) agrupadas alrededor de bordes subcorti-
cales de la parte central subyacente del encéfalo, a la cual se han
atribuido diversas funciones emocionales y motivacionales com-
plejas. Despierta preocupación el empleo de este término, por-
que ios componentes del sistema límbico podrían no funcionar
de maneTa sostenida como sistema, y los límites de éste se han
definido de manera un tanto arbitraria. Parte del sistema límbico
participa también, de manera individual, en funciones capaces
de una definición más precisa. Por tanto, los ganglios básales, o
cuerpo neoestriado (núcleo caudado, putamen, núcleo pálido y
núcleo lenticular) forman un segmento esencial delsistema motor
extrapiramidal. Este sistema complementa la función del sis-
tema motor piramidal (o voluntario); la lesión del sistema extra-
piramidal deprime la capacidad para iniciar los movimientos
voluntarios y produce trastornos que se caracterizan por movi-
mientos involuntarios, como los temblores y la rigidez de la en-
fermedad de Parkinson o los movimientos incontrolables de las
extremidades de la corea de Huntington (cap. 22). Asimismo, el
hipocampo puede ser de importancia crucial en la formación de
la memoria reciente, puesto que esta función se pierde en los
pacientes con lesión bilateral extensa del hipocampo o con en-
fermedad de Alzheimer, la cual destruye la estructura intrínseca
de este último (Zola-Morgan y Squire, 1993).
Diencéfalo. El tálamo se encuentra en el centro del encéfalo,
por debajo de la corteza y los ganglios básales y por arriba del
hipocampo. Las neuronas del tálamo se hallan distribuidas en
"cúmulos" definidos, o núcleos, que son estructuras pares o de
la línea media. Estos núcleos actúan como relevadores entre las
vías sensoriales que llegan y la corteza, entre las regiones defi-
nidas del tálamo y el hipotalamo, y entre los ganglios básales y
las regiones de asociación de la corteza cerebral. Núcleos talá-
micos y ganglios básales ejercen también un control regulador
de las funciones viscerales; ocurren afagia y adipsia, lo mismo
que negación sensorial general, después de la lesión del cuerpo
estriado o de determinados circuitos que terminan en éste.
El hipotalamo es la región de integración principal de todo el
sistema nervioso autónomo y, entre otras funciones, regula tem-
peratura corporal, equilibrio hídrico, metabolismo intermedia-
rio, presión arterial, ciclos sexual y circadiano, secreción de la
adenohipófisis, sueño y emociones. Adelantos recientes en la
disección citofisiológica y química del hipotalamo han aclarado
las conexiones y las posibles funciones de los diversos núcleos
hipotalámicos (Swanson, 1986).
Mesencéfalo y tallo encefálico. Mesencéfalo, protuberancia
anular y bulbo raquídeo conectan a los hemisferios cerebrales y
a tálamo e hipotalamo con la médula espinal. Estas porciones a
manera de "puente" del SNC contienen la mayor parte de los
núcleos de los pares craneales, lo mismo que las principales vías
de entrada y salida de las cortezas cerebrales y la médula espi-
nal. Estas regiones contienen al sistema activador reticular, re-
gión importante pero poco comprendida aún de la sustancia gris,
que enlaza los sucesos sensoriales y motores periféricos con los
niveles superiores de la integración nerviosa. Aquí se encuen-
tran las principales neuronas del cerebro que contienen mono-
aminas (véase más adelante). En conjunto, estas regiones cons-
tituyen los puntos de integración central para coordinar los actos
reflejos esenciales, como deglución y vómito, y los que abarcan
a los aparatos cardiovascular y respiratorio; estas áreas incluyen
también a las regiones primarias de recepción de la mayor parte
de la información sensorial aferente visceral. El sistema activa-
dor reticular es esencial para regular sueño, vigilia y nivel de
excitación, lo mismo que para coordinar los movimientos ocula-
res. Los sistemas de fibras que se proyectan desde la formación
reticular se han llamado "inespecífieos", porque los sitios hacia
los que se proyectan son relativamente más difusos en su distri-
bución que los de otras muchas neuronas (p. ej., proyecciones
talamoco rti cales específicas). Sin embargo, el sistema reticular
inerva a sus blancos de una manera funcional coherente, a pesar
de su distribución amplia (Foote yAston-Jones, 1994; Mesulam,
1994).
Cerebelo. El cerebelo se origina en la parte posterior de la pro-
tuberancia anular, por detrás de los hemisferios cerebrales. Se
encuentra también muy laminado, y es redundante en su organi-
zación citológica detallada: los lóbulos y las hojas (folia) del
cerebro se proyectan hacia núcleos cerebelosos profundos espe-
cíficos, que a su vez efectúan proyecciones relativamente selec-
tivas hacia la corteza motora (por medio del tálamo) y hacia los
núcleos del tallo encefálico relacionados con la función vestibular
(posición y estabilización). Además de conservar el tono apro-
piado de la musculatura contra la gravedad, y de brindar retro-
alimentación sostenida durante los movimientos voluntarios del
tronco y las extremidades, el cerebelo puede regular también la
función visceral (p. ej., frecuencia cardiaca, de modo que se con-
serve el flujo sanguíneo a pesar de los cambios de posición).
Médula espinal. La médula espinal se extiende desde el ex-
tremo caudal del bulbo raquídeo hasta las vértebras lumbares
inferiores. Dentro de este cúmulo de células y vías nerviosas, se
coordina de manera local la información sensorial proveniente
de piel, músculos, articulaciones y visceras, por medio de moto-
neuronas y de células sensoriales primarias relevadoras que pro-
yectan y reciben señales desde los niveles superiores. La médu-
la espinal se divide en segmentos anatómicos (cervical, torácico,
lumbar y sacro) que corresponden a las divisiones de los nervios
periféricos y de la columna vertebral. Las vías ascendentes y
descendentes de la médula espinal están localizadas dentro de la
sustancia blanca a nivel del perímetro de la médula, en tanto que
las conexiones intersegmentarias y los contactos sinápticos se
concentran dentro de la masa interna de sustancia gris en forma

de H. La información sensorial fluye hacia la región dorsal de la
médula, y los comandos motores salen por la porción ventral.
Las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo
(cap. 6) se encuentran en las columnas intermediolaterales de la
sustancia gris. Se pueden desencadenar reflejos autonómicos (p,
ej., alteraciones en los vasos cutáneos con los cambios de tem-
peratura) con facilidad dentro de segmentos locales de la médu-
la espinal, como lo demuestra la conservación de estos reflejos
después de seccionarse la médula.
Microanatomía del encéfalo
Organización celular del encéfalo. Los conocimientos
actuales sobre la organización celular del SNC se pueden
considerar, desde un punto de vista simple, según los tres
patrones principales de las conexiones neuronales
(Shepherd, 1988). Independientemente de que las neuro-
nas operen dentro de estructuras en capas (como bulbo
olfatorio, corteza cerebral, formación del hipocampo y
cerebelo) o en agolpamientos apiñados (acumulaciones
definidas de neuronas centrales que forman núcleos), es a
través de los patrones de los circuitos neuronales como las
neuronas individuales forman conjuntos funcionales que
regulan el flujo de información dentro de las regiones ce-
rebrales y entre ellas. Se encuentran, de manera carac-
terística, organizaciones neuronales jerárquicas largas en
las vías sensoriales y motoras primarias. En éstas, la trans-
misión de la información se produce de manera básica-
mente secuencial, y las neuronas interconectadas se rela-
cionan entre sí de una manera jerárquica. Los receptores
primarios (en retina, oído interno, epitelio olfatorio, len-
gua o piel) efectúan su transmisión inicialmente hacia cé-
lulas relevadoras primarias, a continuación hacia células
relevadoras secundarias y, por último, hacia campos sen-
soriales primarios de la corteza cerebral. Con respecto a
los sistemas de emisión de impulsos motores, la secuencia
se invierte y los impulsos descienden de manera jerárqui-
ca desde la corteza cerebral hacia la motoneurona raquí-
dea. Este esquema jerárquico de organización brinda un
flujo preciso de información, pero tiene la desventaja de
que la destrucción de cualquier enlace incapacita a todo el
sistema.
Las neuronas de los circuitos locales establecen sus co-
nexiones principalmente dentro de su vecindad inmediata.
Estas neuronas, a menudo pequeñas, pueden tener muy
pocas ramificaciones. Se cree que regulan (es decir, am-
plían o limitan) el flujo de información a través de su do-
minio espacial pequeño. A causa de sus axones cortos,
pueden funcionar sin generar potenciales de acción, lo cual
es esencial en la transmisión a larga distancia entre las
neuronas conectadas de manera jerárquica. Por medio de
pruebas farmacológicas, se han identificado los neurotrans-
misores de muchas neuronas de los circuitos locales situa-
dos en la mayor parte de las regiones del encéfalo (véase
más adelante).
Capítulo 12 Neuratransnnswn v sistema nerviosa central Í85
Algunos sistemas neuronales del hipocampo, la protu-
berancia cerebral y el tallo encefálico recurren a circuitos
divergentes de una sola fuente. A partir de su localización
anatómica en cúmulos, estas neuronas extienden conexio-
nes ramificadas y divergentes múltiples hacia muchas cé-
lulas blanco, casi todas las cuales se encuentran fuera de
la región cerebral en la que están localizadas estas neuro-
nas. En ningún caso, tales células suelen ser elementos
secuenciales de un sistema jerárquico determinado; más
bien, parecen neuronas de circuitos locales especiales,
cuyos dominios espaciales son uno o dos órdenes de mag-
nitud mayores que los de las interneuronas interregionales
clásicas. Por ejemplo, las neuronas del locus ceruleus se
proyectan desde la protuberancia anular hacia cerebelo,
médula espinal, tálamo y diversas zonas corticales, pero
la función de estas regiones blanco no se trastorna en un
grado evidente cuando se destruyen con fines experimen-
tales las fibras adrenérgicas, lo que indica su estructura
divergente pero no jerárquica. Quizás estos sistemas me-
dian enlaces entre regiones que podrían requerir integra-
ción temporal. Muchos otros sistemas de proyección larga
que se originan en el mesencéfalo podrían ajustarse tam-
bién a este esquema de organización, que no es ni jerár-
quico ni de circuito estrictamente local. Se conocen bien
los neurotransmisores de estas conexiones (véase más ade-
lante), en tanto que aún no se identifican otros.
Biología celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican
de muchas maneras diferentes según su función (sensorial, moto-
ra o interneuronal), su localización, o la idertidad del neurotrans-
misor que sintetizan y descargan. El análisis microscópico se
concentra en su forma general, en particular en el número de ex-
tensiones que salen del cuerpo celular. La mayor parte de las neu-
ronas tiene un axón o cilindroeje que emite señales hacia células
blanco interconectadas de manera funcional. Otras ramificacio-
nes, denominadas dendritas, se extienden desde el cuerpo de la
célula nerviosa para recibir contactos sinápticos de otras neuro-
nas; estas dendritas pueden ramificarse en patrones extremada-
mente complejos. Las neuronas manifiestan las características
citológicas de células secretoras muy activas: contienen grandes
núcleos, grandes cantidades de retículo endoplásmico liso y ru-
goso, y cúmulos frecuentes de reticulo endoplásmico liso espe-
cializado (aparato de Golgi), en el cual se empacan los productos
de la célula en organitos limitados por membranas para su trans-
porte hacia el exterior del propio cuerpo celular, en dirección al
axón o las dendritas (fig. 12-1). Las neuronas y sus extensiones
celulares son ricas en microtúbulos (túbulos alargados que mi-
den cerca de 24 nm de diámetro). Sus funciones pueden consistir
en apoyar a los axones y las dendritas largos, y en ayudar al trans-
porte recíproco de macromoléculas y organitos esenciales entre
el cuerpo celular y el axón o las dendritas distantes.
Los sitios de comunicación interneuronal en el SNC se deno-
minan sinapsis (véase más adelante). Aunque, desde el punto de
vista funcional, las sinapsis son análogas a las "uniones" en los
sistemas nerviosos motor somático y autonómico, las uniones
centrales se caracterizan en su aspecto morfológico por diversas
formas adicionales de depósitos paramembranosos de proteínas
286 Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso centra!

DENDRODENDRITICA AXODENDRITICA
("SERIADA")

TELODENDRITICA-DENDRITICA AXODENDRITICA
TELODENDRITICA-TELODENDRITICA AXOPLASMICA
Fig. 12-1. Sitios sensibles a fármacos en la transmisión sinóptica.

Vista esquemática de los sitios sensibles a fármacos en los complejos sinápticos prototípicos. En el
centro, una neurona sináptica recibe una sinapsis somática (que se ilustra muy aumentada de tamaño)
proveniente de una terminación axoniana; aparece una terminación axoaxoniana en contacto con esta
terminación nerviosa presináptica. Los sitios sensibles a los fármacos son: 1) microtúbulos encargados
del transporte bidireccional de macromoléculas entre el cuerpo de la célula neuronal y las ramificacio-
nes distales; 2) membranas de conducción eléctrica; 3) sitios para la síntesis y el almacenamiento de
transmisores; 4) sitios para la captación activa de transmisores por las terminaciones nerviosas o las
células gliales; 5) sitios para la descarga del transmisor; 6) receptores posinápticos, organitos citoplás-
micos y proteínas posinápticas para la expresión de la actividad sináptica, y para la mediación a largo
plazo de los estados fisiológicos alterados; 7) receptores presinápticos situados en ramificaciones
presinápticas adyacentes, y 8) en las terminaciones nerviosas (autorreceptores). Alrededor de la neuro-
na central se encuentran ilustraciones esquemáticas de las relaciones sinápticas más frecuentes en el
SNC (Modificada de Bodian, 1972, y Cooper y col., 1986).

específicas (esenciales para la descarga del transmisor, la reac-
ción a éste y su catabolia). Se piensa que estos sitios especiali-
zados son las zonas activas para la descarga del transmisor y la
reacción a éste; las proteínas paramembranosas constituyen una
zona de adherencia de unión especializada, que se denomina
sinaptolema (Bodian, 1972). Al igual que las "uniones" periféri-
cas, las sinapsis centrales se distinguen además por acumula-
ciones de organitos minúsculos (500 a 1 500 A), llamados vesí-
culas sinópticas. Se ha demostrado que las proteínas de estas
vesículas desempeñan funciones específicas en el almacenamien-
to de los transmisores, el acoplamiento vesicular sobre las mem-
branas presinápticas, la secreción dependiente de voltaje y Ca2t
(cap. 6), y el ciclo repetitivo y el realmacenamiento del transmi-
sor descargado (Jahn y Südhof, 1994).
Relaciones sinápticas. Las distribuciones sinápticas en el SNC
encajan en gran variedad de formas morfológicas y funcionales
específicas de las células en cuestión. Son posibles muchas dis-
tribuciones espaciales dentro de estas relaciones sinápticas muy
individualizadas (fig. 12-1). La distribución más frecuente, carac-

terística de las vías jerárquicas, es la axodendrítica axosómica,
en la cual los axones de la célula de origen establecen su contacto
funcional con las dendritas del cuerpo celular blanco. En otros
casos, pueden ocurrir contactos funcionales entre los cuerpos
celulares adyacentes (somatosomáticos) o entre dendritas sobre-
puestas (dendrodendríticos). Algunas neuronas de circuito local
pueden entrar en relaciones presinápticas mediante dendritas
modificadas, llamadas a veces telodendritas; estas dendri-
tas modificadas pueden ser elementos presinápticos o posináp-
ticos. Dentro de la médula espinal son relativamente frecuentes
las sinapsis axoaxónicas seriadas. En estos casos, el axón de una
interneurona se extiende hasta la terminación de una neurona de
gran distancia, en el punto donde dicha terminación hace contac-
to con una dendrita en el asta dorsal. Muchos axones presináp-
ticos contienen acumulaciones locales de vesículas sinápticas tí-
picas, sin sinaptolema especializado oponente (se denominan
botones de paso). Quizás no ocurra descarga del transmisor en
estos sitios.
Por lo general, las propiedades bioeléctricas de las neuronas
y las uniones en el SNC siguen los contornos y los detalles antes
descritos con respecto al sistema nervioso autónomo periférico
(cap. 6), salvo que en el SNC se ha discernido una variedad mucho
más amplia de mecanismos intracelulares (Bloom, 1988; Llinas,
1988; Nicoll, 1988; Aston-Jones y Siggins, 1994).
Células de sostén. Las neuronas no son las únicas células que
existen en el SNC. Según la mayor parte de las estimaciones,
están superadas, tal vez en un orden de magnitud, por diversos
elementos celulares no neuronales de sostén (Cherniak, 1990).
Entre las células no neuronales están las de macroglia, las de
microgtia, las células de los elementos vasculares (entre ellas las
de los vasos intracerebrales, lo mismo que las células formadoras
de líquido cefalorraquídeo del plexo coroideo que se encuentra
dentro del sistema ventricular intracerebral) y las meninges, que
cubren la superficie del cerebro y constituyen la cubierta que con-
tiene al liquido cefalorraquídeo. Las células de macroglia son las
células de sostén más abundantes; algunas se clasifican como
astrocitos (células no neuronales interpuestas entre los vasos san-
guíneos y las neuronas, que a menudo rodean compartimientos
individuales de los complejos sinápticos). Los astrocitos desem-
peñan diversas funciones de apoyo metabólico; entre ellas, ofre-
cer intermediarios energéticos y efectuar eliminación complemen-
taria de las secreciones neurotransmisoras extracelulares excesivas
{Magistretti y col., 1994). Una segunda categoría relevante de
células de macroglia es la de las células productoras de mielina,
llamadas en conjunto oligodendroglia. La mielina, organizada en
capas múltiples de sus membranas unidas entre sí de manera com-
pacta, aisla segmentos de los axones largos de manera bioeléctrica
y acelera la velocidad de conducción del potencial de acción. Las
células de microglia son de sostén y relativamente desconocidas,
que se consideran de origen mesodérmico y que se relacionan
con el linaje de macrófagos y monocitos. Algunas células de
macroglia residen dentro del cerebro, en tanto que hay células
adicionales de esta clase que resultan atraídas hacia el cerebro
durante los periodos de inflamación después de infección mi-
crobiana, o de otras reacciones inflamatorias subsecuentes a le-
siones traumáticas. La reacción del cerebro a la inflamación di-
fiere de manera sobresaliente de la que ocurre en otros tejidos
(Andersson y col., 1992), y puede explicar en parte sus peculia-
res reacciones a los traumatismos (véase más adelante).
Capitulo ¡2 Neurotransmisión y sistema nervioso centra! 287
Barrera hematoencefálica. Además de los casos excepcio-
nales en que se introducen fármacos directamente en el SNC, la
concentración del agente en la sangre después de la administra-
ción oral y parenteral diferirá en grado importante de su concen-
tración en el encéfalo. Aunque no definida de manera precisa
desde el punto de vista anatómico, la barrera hematoencefálica
es una frontera importante entre la periferia y el SNC que impi-
de la difusión pasiva de sustancias de la sangre hacia las diver-
sas regiones de este sistema (Pardridge, 1988). La velocidad muy
disminuida de acceso de las sustancias químicas del plasma ha-
cia el cerebro es prueba de la existencia de esta barrera (cap. 1).
Esta última es mucho menos relevante en el hipotálamo, y en
diversos órganos especializados pequeños que revisten al terce-
ro y cuarto ventrículos del cerebro: eminencia media, área pos-
trema, glándula pineal (epífisis), órgano subfornical y órgano
subcomisural. Además, hay pocas pruebas de la existencia de
una barrera entre la circulación y el sistema nervioso periférico
(p. ej., nervios y ganglios sensoriales y autonómicos). Aunque
se imponen limitaciones graves a la difusión de las macromo-
léculas, existen también barreras selectivas a la permeación de
moléculas cargadas pequeñas, como son neurotransmisores, sus
precursores y sus metabolitos, y algunos fármacos. En la actua-
lidad, estas barreras a la difusión se consideran de manera más
adecuada como una combinación de la partición de un soluto a
través de los vasos sanguíneos (que regulan el paso por las pro-
piedades que pueden definirse como peso molecular, carga y
lipofilicídad), y la presencia o ausencia de sistemas de transpor-
te dependientes de energía. Puede ocurrir transporte activo de
algunas sustancias en cualquier dirección a través de las barre-
ras. Las barreras a la difusión retrasan el paso de sustancias del
encéfalo hacia la sangre, lo mismo que de ésta hacia el encéfalo.
Este último depura los metabolitos de sus transmisores en el lí-
quido cefalorraquídeo mediante excreción a través del sistema
ácido de transporte del plexo coroideo (Wood, 1979). Las sus-
tancias que rara vez logran acceso hacia el encéfalo desde la
sangre pueden llegar en muchos casos a éste después de inyec-
ción directa en el líquido cefalorraquídeo. En algunas circuns-
tancias, es posible abrir la barrera hematoencefálica, al menos
de manera transitoria, para permitir la entrada de agentes qui-
mioterapéuticos (véase la descripción de Rapoport, 1988). Is-
quemia e inflamación del encéfalo modifican también la barrera
hematoencefálica, lo que da por resultado incremento del acce-
so de sustancias que de ordinario no afectarían a aquél.
Reacción a la lesión: reparación y plasticidad
en el sistema nervioso central
Dado que las neuronas del SNC son células diferenciadas de
manera terminal, no presentan reacciones proliferativas ante la
lesión. En consecuencia, las neuronas han desarrollado otros
mecanismos adaptativos para lograr la conservación de su fun-
cionamiento después de lesión traumática. Estos mecanismos
adaptativos han dotado al encéfalo de una capacidad considera-
ble para efectuar modificaciones estructurales y funcionales bas-
tante entrada la edad adulta (Yang y col., 1994), y pueden repre-
sentar algunos de los mecanismos empleados en los fenómenos
de memoria y aprendizaje (Kandel y O'Dell, 1992; Merzenich y
Sameshima, 1993). En estudios recientes se ha demostrado que
los procesos moleculares que ocurren durante el desarrollo
288 .Sección ÍH Fármacos con acción en el sistema nervioso central
encefálico pueden participar en la plasticidad que se observa en
el encéfalo adulto. Algunos de estos procesos parecen estar bajo
el control de compuestos neurotróficos específicos (Fann y
Patterson, 1994; Lindsay y col., 1994; Patterson, 1994; véase
más adelante).
COMUNICACIÓN QUÍMICA
INTEGRADORA EN EL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La capacidad para integrar información a partir de diver-
sas fuentes externas e internas es el epitomo de la función
cardinal del SNC, es decir, volver óptimas las necesidades
del organismo dentro de las demandas propias del indivi-
duo. Estos conceptos de integración trascienden a los sis-
temas transmisores individuales, y ponen de relieve los
medios por ios cuales se coordina normalmente la activi-
dad neuronal. Sólo mediante una comprensión detallada
de estas funciones integradoras y su falla en ciertas situa-
ciones fisiopatológicas, podrán desarrollarse criterios efi-
caces y específicos para el tratamiento de los trastornos
neurológicos y psiquiátricos (caps. 18 y 19). La identifica-
ción de los mecanismos moleculares y celulares de la inte-
gración neuronal se relaciona de manera productiva con la
terapéutica clínica, porque, en muchos casos, las enferme-
dades resistentes al tratamiento y los efectos adversos no
terapéuticos inesperados de los fármacos revelan meca-
nismos mal definidos de la fisiopatología. Estas observa-
ciones pueden dar impulso, a continuación, a la búsqueda
de mecanismos novedosos de regulación celular. La capa-
cidad para relacionar los procesos moleculares con las
operaciones de la conducta, tanto normales como patoló-
gicas, brinda uno de los aspectos más excitantes de la in-
vestigación neurofarmacológica moderna. Un concepto
subyacente de importancia crucial de la neuropsicofarma-
cología consiste en que los fármacos que influyen en la
conducta y mejoran el estado funcional de los pacientes
con enfermedades neurológicas o psiquiátricas, intensifi-
can o embotan la eficacia de las combinaciones específi-
cas de acciones de los transmisores sinápticos.
Son cuatro las estrategias de investigación que proporcionan los
sustratos neurocientificos de los fenómenos neuropsicológicos:
molecular, celular, multicelular (o de sistemas) y de la conducta.
La explotación intensiva del nivel molecular ha sido el criterio
tradicional para caracterizar a los fármacos que alteran la con-
ducta. Los descubrimientos moleculares han generado sondas
bioquímicas para identificar los sitios neuronales apropiados y
sus mecanismos mediadores. Estos mecanismos consisten en:
1) canales de iones, que originan los cambios de la excitabilidad
inducidos por los neurotransmisores; 2) receptores de los neuro-
transmisores {véase más adelante); 3) moléculas intramembra-
nosas y citoplásmicas auxiliares que acoplan a estos receptores
con los efectores intracelulares para los cambios a corto plazo
de la excitabilidad y para la regulación a largo plazo (mediante
alteraciones en la expresión génica; Hyman y Nestler, 1993), y
4) transportadores para la conservación de las moléculas de trans-
misor descargadas por reacumulación en las terminaciones ner-
viosas, y a continuación en vesículas sinápticas (Blakely y col.,
1991;Edwards, 1992;AmarayArriza, 1993; Kanaiycol., 1993).
El transporte a través de las membranas vesiculares recurre a
una proteína distinta de la que participa en la recaptación en las
terminaciones nerviosas.
La investigación a nivel molecular brinda también los instru-
mentos farmacológicos para verificar las hipótesis en investiga-
ción de otras estrategias moleculares, celulares y de conducta, y
ofrece un medio para definir sus bases genéticas. Por tanto, la
mayor parte de los fenómenos celulares básicos de las neuronas
se pueden comprender en la actualidad en términos de estas en-
tidades moleculares definidas. Aunque desde hace tiempo se sabe
que la excitabilidad básica de las neuronas se logra con modifi-
caciones de los canales de iones que expresan todas las neuro-
nas en abundancia en sus membranas plasmáticas, ahora es po-
sible comprender con precisión de qué manera se regula el flujo
de los tres principales cationes, Na* y Ca 2 \ lo mismo que del
anión Cl% a través de canales de iones altamente distintivos (figs.
12-1 y 12-3).
Los canales de iones dependientes del voltaje ([fíg. 12-2], que
se distinguen de los "canales de iones de compuerta de ligando"
[fig. 12-3] regulados por ciertos neurotransmisores) posibilitan
los cambios rápidos en la permeabilidad de los iones, aspecto
subyacente a la propagación rápida de las señales a lo largo de
axones y dendritas, y el acoplamiento de excitación y secreción
que descarga neurotransmisores desde los sitios presinápticos
(Catterall, 1988 y 1993). Clonación, expresión y valoración fun-
cional de las modificaciones moleculares limitadas han definido
semejanzas químicas conceptuales entre los canales de cationes
principales (fig. 12-2, A), en las cuales los dominios intrínsecos
embebidos en la membrana de los canales de Na+ y Ca2+ se con-
sideran como cuatro repeticiones en tándem de un dominio pu-
tativo de seis amplitudes transmembrana, en tanto que la familia
de canales del K* contiene mayor diversidad molecular. Una for-
ma estructural de los canales de K+ regulados por voltaje, que se
ilustra en la figura 12-2, C, consiste en subunidades compuestas
por un solo dominio putativo de seis amplitudes transmembrana.
En cambio, la estructura rectificadora "hacia adentro" del canal
de K+ retiene la configuración general correspondiente a los seg-
mentos transmembrana 5 y 6, con la "región del poro" inter-
puesta, que penetra sólo por la membrana superficial exofacial.
Estas dos categorías estructurales de los canales de K.' pueden
formar heterooligómeros, lo que origina múltiples posibilidades
para la regulación por voltaje, neurotransmisores, ensamble con
proteínas auxiliares intracelulares o modificaciones postraduccio-
nales (Krapivinsky y col., 1995). En la actualidad, se pueden
examinar las moléculas de canales definidos estructuralmente
para establecer de qué manera fármacos, toxinas y voltajes im-
puestos alteran la excitabilidad de una neurona, lo que permite
que la célula se active de manera espontánea o muera a causa de
la abertura prolongada de dichos canales (Adams y Swanson,
1994; Watson y Girdlestone, 1994; cuadro 12-1). Dentro del SNC
se ha demostrado repetidamente que son aspectos subyacentes a
formas complejas de modulación sináptica las variantes de los
canales de K+ (rectificador retrasado, canal de K* activado por
Ca2+, y canal de K+ después de la hiperpolarización), regulados
por segundos mensajeros intracelulares (Nicoll, 1988; Watson y
Girdlestone, 1994).

Canales de iones
A Subunidades a-, del Ca2+, canales del Na
B Ensamble de multisubunidades para los canales del Ca2+
OC2/5 P Y
-ÍpS| citosólico
aJOp^S
C Diversidad estructural de los canales del K
Canal del K+
rectificador
hacia adentro
La investigación a nivel celular identifica qué neuronas espe-
cíficas y cuáles de sus conexiones sinápticas más cercanas pue-
den mediar una conducta o los efectos de un fármaco determina-
do en ésta. Por ejemplo, en la investigación a nivel celular de las
bases de las emociones, se utilizan las líneas tanto moleculares
como de la conducta para identificar los sitios cerebrales en los
que es más posible analizar los cambios de la conducta perti-
nentes a las emociones, y se obtienen indicios sobre la naturale-
za de las interacciones en términos de comunicación interneu-
ronal (p. ej., excitación, inhibición o formas más complejas de
interacción sináptica).
Capitulo 12 Neurotransmisión y sistema nervioso central 289
iéit
Fig. 12-2. Motivos moleculares principales
de los canales de iones que establecen y re~
guian la excitabilidad neuronal en el siste-
ma nervioso central.
COOH
A. Las subunidades a de los canales de Ca2+
y Na+ comparten una estructura supuesta si-
milar de seis amplitudes transmembrana, re-
petida cuatro veces, en la cual un segmento
intramembranoso separa a los segmentos
transmembrana 5 y 6. B. Los canales de Ca2*
requieren también diversas proteínas auxilia-
res pequeñas (a2, /J, y y Ó; véase Isom y col-,
1994). Las subunidades ct2 y ó están unidas
por un enlace disulfurico (no se ilustra). Exis-
ten también subunidades reguladoras para los
canales de Na*. C. Los canales de K+ sensi-
bles al voltaje (Kv) y el canal de K* rápida-
mente activador (K.) comparten un dominio
de seis amplitudes transmembrana supuesto
semejante que, en la actualidad, es indistin-
guible en la configuración global de una uni-
dad de repetición dentro de la estructura del
canal de Na* y Ca2+, en tanto que la proteína
del canal de K* rectificador hacia adentro (K,r)
retiene la configuración general de justamente
las asas 5 y 6. Las subunidades /í reguladoras
COOH pueden alterar las funciones del canal Kv. Los
canales de estos dos motivos generales pue-
den formar heteromultímeros (Krapivinsky y
col., 1995).
Se requieren conocimientos a nivel de sistemas para integrar
las propiedades estructurales y funcionales descriptivas de los
sistemas transmisores centrales específicos, al vincular a las neu-
ronas que elaboran y descargan este transmisor con los posibles
efectos de esta descarga a nivel de la conducta. Aunque se han
postulado muchos de estos vínculos entre transmisor y conduc-
ta, ha sido difícil validar la participación esencial de neuronas
específicas de un transmisor definido en la mediación de la con-
ducta específica del mamífero.
A menudo, la investigación a nivel conductual permite vis-
lumbrar los fenómenos integradores que reúnen a las poblacio-
290 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
2. El transmisor debe descargarse desde el nervio presi-
Fig. 12-3. Los receptores ionóforos para los neurotransmisores es-
tán compuestos por subumdades con cuatro dominios transmembrana
supuestos, y se unen para formar tetrámeros o pentámeros (a la dere-
cha).
El motivo hipotético que se ilustra describe, probablemente, a los
receptores colinérgicos nicotínicos para la ACh, los receptores
GABA A para el ácido aminobutírico, y los receptores para la glicina.
Sin embargo, los receptores ionóforos para el glutainato tal vez no
estén representados de manera precisa en este motivo esquemático.
nes de neuronas (casi siempre definidas de manera operacional
o empírica) en los circuitos especializados extendidos, conjun-
tos o "sistemas" distribuidos de manera más penetrante, que in-
tegran la expresión fisiológica de una reacción de conducta apren-
dida, reflexiva o espontánea. Todo el concepto de los "modelos
animales" de las enfermedades psiquiátricas humanas se basa
en la suposición de que los científicos pueden efectuar deduc-
ciones apropiadas a partir de las observaciones de conducta y
fisiológicas (frecuencia cardiaca, respiración, locomoción, etc.)
de que los estados presentados por los animales son equivalen-
tes a los estados emocionales que muestran los seres humanos
que expresan cambios fisiológicos similares.
Identificación de los transmisores centrales
3. Al aplicarlo experimentalmente en las células blanco,
Una etapa esencial en la comprensión de las propiedades
funcionales de los neurotransmisores dentro del contexto
de los circuitos cerebrales consiste en identificar las sus-
tancias que son transmisoras de conexiones interneuronales
específicas. Los criterios para la identificación rigurosa
de los transmisores centrales requieren los mismos datos
empleados para hallar a los transmisores del sistema ner-
vioso autónomo (cap. 6).
1. Debe demostrarse que el transmisor se encuentra en
las terminaciones presinápticas de las sinapsis, y en
las neuronas desde las cuales se originan estas termi-
naciones. Extensiones de este criterio abarcan la demos-
tración de que la neurona presináptica sintetiza a la sus-
tancia transmisora, en vez de simplemente almacenarla
después de su acumulación a partir de una fuente no
neuronal. Son particularmente adecuados para satisfa-
cer este criterio la citoquímica microscópica con anti-
cuerpos o la hibridación in situ, el fraccionamiento
subcelular y el análisis bioquímico del tejido cerebral.
En animales de experimentación, estas técnicas se com-
binan a menudo con la producción de lesiones quirúr-
gicas o químicas de las neuronas presinápticas o de sus
vías, para demostrar que la lesión elimina al transmisor
propuesto de la región blanco. La identificación de
mRNA para los receptores dentro de las neuronas posi-
nápticas por medio de métodos biológicos moleculares
puede reforzar la satisfacción de este criterio.
náptico de manera concomitante a la actividad nervio-
sa presináptica. Este criterio se satisface mejor mediante
estimulación eléctrica de la vía nerviosa in vivo, y reco-
lección del transmisor en un líquido extracelular enri-
quecido dentro de la zona sináptica blanco. La demos-
tración de la descarga de un transmisor solía requerir
obtención de muestras durante intervalos largos, pero
los criterios modernos recurren a tubería minúscula de
microdiálisis o a electrodos microvoltamétricos capa-
ces de identificar, de manera sensible, la amina y los
transmisores aminoácidos dentro de dimensiones signi-
ficativas desde los puntos de vista espacial y temporal
(Finlay y Zigmond, 1994). La descarga del neurotrans-
misor se puede estudiar también in vitro, mediante ac-
tivación iónica o eléctrica de rebanadas cerebrales del-
gadas, o de fracciones subcelulares que se enriquecen
en las terminaciones nerviosas. La descarga de sustan-
cias heurotransmisoras que se ha estudiado hasta aho-
ra, incluyendo la descarga de un supuesto transmisor a
partir de las dendritas (Nedergaard y col., 1988), de-
pende del voltaje y requiere la entrada de Ca2+ en la
terminación presináptica. Sin embargo, la descarga del
transmisor es relativamente insensible al Na+ extrace-
lular o a la tetrodotoxina, que bloquea el movimiento
de Na+ a nivel transmembrana.
los efectos del transmisor putativo deben ser idénticos
a los efectos de la estimulación de la vía presináptica.
Este criterio se puede satisfacer de manera laxa me-
diante comparaciones cualitativas (p. ej., tanto la sus-
tancia como la vía inhiben o excitan a la célula blanco).
Es más convincente la demostración de que las sustan-
cias iónicas activadas por la vía son las mismas que las
activadas por el transmisor propicio. De manera más
específica, deben ser idénticos el valor de equilibrio
del potencial sináptico y el del potencial al cual la célu-
la se ve impulsada por el transmisor putativo (Werman,
1972). Estas pruebas requieren un registro intracelular
prolongado que era difícil de lograr in vivo antes del
advenimiento de la tecnología de electrodo de pinzado
de la célula completa (Aston-Jones y Siggins, 1994).
El empleo de preparados de rebanadas cerebrales in
vitro ha sido también un buen auxiliar para superar es-
tos problemas (Lynch y Schubert, 1980; Siggins y Gruol,
1986; Llinas, 1988; Nicoll, 1988). O bien, el criterio

puede satisfacerse de manera menos rigurosa mediante
demostración de la identidad farmacológica de los re-
ceptores. En general, el antagonismo farmacológico de
las acciones de la vía y de las del transmisor "candida-
t o " se deben lograr mediante dosis semejantes del mis-
mo fármaco. Para que el resultado sea convincente, el
fármaco antagonista no debe afectar a las reacciones
de las neuronas blanco, a otras vías no relacionadas ni
a candidatos a transmisores químicamente diferentes.
También deben observarse acciones que sean cualitati-
vamente idénticas a las que ocurren después de la esti-
mulación de la vía nerviosa con agonistas sintéticos que
imitan las acciones del transmisor. En la actualidad, estas
definiciones se pueden basar en la reacción funcional
que se desencadena o en las potencias relativas de los
agonistas y los antagonistas en la modulación de dicha
reacción.
Otros estudios, en especial los que han implicado la ac-
ción de péptidos c o m o transmisores en los sistemas ner-
vioso central y periférico, sugieren que muchas sinapsís
cerebrales y raquídeas contienen m á s de una sustancia
transmisora (Hókfelt y col., 1987). Aunque se carece de
pruebas rigurosas, se supone que las sustancias que co-
existen en u n a sinapsis determinada se descargan en con-
junto para actuar, también de manera conjunta, sobre la
membrana posináptica (Wagner y col., 1993; Weisskopf y
col., 1993). Está claro que si m á s de una sustancia trans-
mite la información, ningún agonista o antagonista brin-
dará necesariamente una imitación digna de confianza o
antagonismo total de la activación de un elemento presi-
náptico determinado.
Estrategias en el descubrimiento de transmisores
del sistema nervioso central
Los primeros transmisores considerados para funciones centra-
les fueron la acetilcolina y Ja noradrenalina, sobre todo por sus
actividades establecidas en los sistemas nerviosos motor somá-
tico y autonómico. En el decenio de 1970, se investigaron como
transmisores potenciales del SNC serotonina, adrenalina y do-
pamina. Los datos histoquímicos (Dahlstrom y Fuxe, 1964), lo
mismo que los bioquímicos y farmacológicos, ofrecieron resul-
tados compatibles con sus funciones como neurotransmisores,
pero no se logró una satisfacción completa de todos los criterios
(Brodie y Shore, 1957). A principios del decenio de 1970, la
disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes de ácido
gamma-aminobutírico (GABA), glicina y glutamato, todos ellos
enriquecidos en el encéfalo, hizo que se aceptaran como sustan-
cias transmisoras en general (Curtís y col., 1971; Otsuka, 1973;
Werman y col., 1968). También en esa época, la búsqueda de
factores hipotalamohipofisarios mejoró la tecnología para ais-
lar, purificar, establecer la secuencia y duplicar de manera sinté-
tica una familia creciente de neuropéptidos (Guillemin, 1978).
Esto, aunado a la aplicación generalizada de la inmunohistoquí-
mica, brindó apoyo firme al criterio de que los neuropéptidos
Capitulo 12 Neurotransmisión y sistema ner\'ioso central 291
pueden actuar como neurotransmisores. La adaptación de la tec-
nología de bioinvestigación a partir de estudios de las secrecio-
nes hipofisarias a otros efectores (como laá pruebas de contrac-
tilidad deí músculo liso y, más tarde, Jas de desplazamiento de
ligando) dieron origen al descubrimiento de ligandos peptídicos
endógenos para los fármacos que actúan a nivel de los recepto-
res de opioides (cap. 23) y los receptores de benzodiazepina (Cos-
ta y Guidotti, 1991), y a un ligando lipídico putativo nuevo para
los receptores de tetrahidrocanabinoides (Devane y col., 1992).
Se descubrieron también en el cerebro neuropéptidos que satis-
facían los criterios de presencia y descarga, mediante pruebas
químicas directas de la estructura de amidación de la terminal C
que se encuentra en muchos neuropéptidos (Tatemoto y Mutt,
1980). El sondeo directo de los mRNA expresados en el encéfa-
lo sugiere que faltan por considerar, literalmente, miles de pro-
ductos génicos enriquecidos en el encéfalo (Milner y Sutcliffe,
1983; Sutcliffe, 1988).
Valoración de las propiedades de los receptores. Hasta hace
poco tiempo, los receptores sinápticos centrales se identificaban
mediante el examen de su capacidad para fijar agonistas o anta-
gonistas radiomarcados (y por la capacidad de otros compues-
tos no marcados para competir por estos sitios de fijación), o
mediante evaluación de las consecuencias electrofisiológicas o
bioquímicas de la activación de los receptores de neuronas in
vivo o in vitro. Las pruebas de fijación de radioligandos permi-
ten cuantificar los sitios de fijación dentro de una región, ras-
trear su aparición por toda la escala filogenética y durante el
desarrollo encefálico, y valorar de qué manera la manipulación
fisiológica o farmacológica regula el número o la afinidad de los
receptores.
Las propiedades de la reacción celular al transmisor se pue-
den estudiar desde el punto de vista electrofisiológico con
microiontoforesis (que consiste en el registro de células aisladas
y la administración muy localizada de fármacos). La técnica de
parche y pinzado se puede emplear para estudiar las propieda-
des eléctricas de canales iónicos únicos y su regulación por los
neurotransmisores. Estas pruebas electrofisiológicas directas de
la capacidad de reacción neuronal brindan información cualita-
tiva y cuantitativa sobre los efectos de una sustancia transmiso-
ra putativa (Siggins y Gruol, 1986; Nicoll, 1988; Aston-Jones y
Siggins, 1994). Se pueden estudiar también las propiedades de
los receptores, desde el punto de vista bioquímico, cuando el
receptor activado se acopla con una reacción enzimática, como
sucede con la síntesis de un segundo mensajero.
En la época actual, durante la cual las técnicas biológicas mo-
leculares han permitido identificar moléculas de mRNA (o de
cDNA) para los receptores de virtualmente todos los ligandos
naturales considerados como neurotransmisores, se ha vuelto
frecuente introducir estas secuencias de codificación en células
de prueba (oocitos de rana o células de mamífero) y valorar los
efectos relativos de los ligandos y de la producción de segundos
mensajeros en estas células. Los estudios de clonación molecu-
lar han revelado dos motivos moleculares mayores (figs. 12-3 y
12-4) y un motivo molecular menor de transmisores. Los recep-
tores oligoméricos de canales de iones compuestos por subuni-
dades múltiples suelen tener cuatro "dominios transmembrana"
putativos, constituidos por 20 a 25 aminoácidos por lo general
hidrófobos (fig. 12-3). Los receptores de canales de iones para
los neurotransmisores contienen sitios para la fosforilación re-
292 Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Fig. 12-4. Los receptores acoplados con proteínas G están compues-
tos de una sola subunidad, con siete dominios transmembrana supues-
tos.
En el caso de los neurotransmisores pequeños, el saco de fijación se
encuentra sepultado dentro de la bicapa; se han implicado en el aco-
plamiento a proteínas G facilitado por agonistas a las secuencias de
la segunda asa citoplásmica, y a la proyección hacia el exterior de la
bicapa a nivel de la base de las amplitudes transmembrana 5 y 6
(véase cap. 2).
versible por proteincinasas y fosfatasas de fosfoproteinfosfatasas,
y para las acciones de compuerta de voltaje. Los receptores con
esa estructura son los receptores colinérgicos nicotínicos (caps.
2 y 7), los receptores para los aminoácidos GABA, glicina,
glutamato y aspartato, y un subtipo de receptor 5-HT3. El segun-
do motivo principal resulta evidente en los receptores acoplados
a proteínas G, en los cuales hay un receptor monomérico con
siete dominios transmembrana putativos, con longitudes de asa
intracitoplásmica variables (fig. 12-4). Estrategias múltiples de
mutagénesis han definido de qué manera los receptores activa-
dos (sujetos ellos mismos a fosforilación reversible en uno o
más sitios funcionalmente diferentes) pueden interactuar con el
complejo proteínico de fijación de GTP heteromérico, para acti-
var, inhibir o regular de alguna otra manera a los sistemas efec-
tores enzimáticos (p. ej., adenilil ciclasa o fosfohpasa C, o a
canales de iones como los de Ca2+ de compuerta de voltaje o a
los canales de K* operados por receptores (fig. 2-1; cap. 2); los
receptores colinérgicos muscarínicos emplean receptores aco-
plados con proteínas G, un subtipo de GABA y un receptor de
glutamato, y todos los receptores aminérgicos y peptidérgicos
restantes. Un tercer motivo receptor es el constituido por los re-
ceptores de la superficie celular, cuyos dominios citoplásmicos
poseen actividades catalíticas (cap. 2).
Otro motivo molecular expresado dentro del SNC abarca
las moléculas transportadoras por medio de las cuales se con-
servan ciertos transmisores aminoácidos y aminérgicos después
de la secreción por procesos de captación dependientes de
iones (Blakely y col., 1991; Amara y Arriza, 1992; Kanai y col.,
1993). Todos estos transportadores tienen un motivo molecular
similar al de los transportadores de glucosa y, de manera sorpren-
dente, al de la adenilil ciclasa (Krupinski y col., 1989). Su capa-
cidad para interferir en la reacumulación de un transmisor des-
pués de la descarga ha definido de antemano una clase importante
de fármacos útiles para tratar la depresión (cap. 19). Se ha obser-
vado que un sistema transportador claramente diferente concen-
tra a los transmisores en las vesículas de almacenamiento dentro
de las terminaciones nerviosas (Edwards, 1993; Kanai y col.,
1993; fig. 12-5).
La receptividad posináptica de las neuronas del SNC se encuen-
tra regulada de manera continua en términos del número de si-
tios receptores y del umbral requerido para la generación de una
reacción. El número de receptores depende en muchos casos de
la concentración del agonista al cual se expone la célula blanco.
Por tanto, el exceso crónico de un agonista puede producir un
número reducido de receptores (desensibilización o regulación
decreciente) y, por tanto, la subsensibilidad o la tolerancia al
transmisor. Un déficit del transmisor puede generar números
incrementados de receptores y supersensibilidad del sistema.
Estos procesos adaptativos se vuelven de importancia especial
cuando se usan fármacos para tratar enfermedades crónicas del
SNC. Durante los periodos prolongados de exposición al fár-
maco, los mecanismos reales subyacentes al efecto terapéutico
pueden diferir en grado importante de los que operan cuando el
compuesto se introduce por primera vez en el sistema. Puede
haber modificaciones adaptativas similares de los sistemas neu-
ronales a nivel de los sitios presinápticos, como los relaciona-
dos con la síntesis, el almacenamiento, la recaptación y la des-
carga de los transmisores.
NEUROTRANSMISORES,
NEUROHORMONAS
Y NEUROMODULADORES:
PRINCIPIOS CONTRASTANTES
DE LA REGULACIÓN NEURONAL
N e u r o t r a n s m i s o r e s . La satisfacción de los criterios ex-
perimentales para identificar a los transmisores sinápticos
puede llevar a la conclusión de que una sustancia conteni-
da en una neurona es secretada por la m i s m a para transmi-
tir la información hacia su blanco posináptico. Si se acep-
ta un efecto definido de una neurona A sobre una célula B
blanco, una sustancia presente o producida por la neurona
A que ejerza operacionalmente el efecto de A en B, sería
ei transmisor de A hacia B. En algunos casos, los transmi-
sores pueden tener efectos mínimos en las propiedades
bioeléctricas, pero activar o inactivar mecanismos bioquí-
micos necesarios en las reacciones de otros circuitos. O
bien, la acción de un transmisor puede variar según el con-
texto de los sucesos sinápticos que se están produciendo:
intensificar la excitación o la inhibición, en vez de operar
para imponer u n a excitación o u n a inhibición directas
(Bourne y Nicoll, 1993). Cada sustancia química que se
ajusta dentro de la amplia definición de un transmisor pue-
de, por tanto, requerir definición operacional dentro de los
dominios espacial y temporal en los cuales se define el
circuito específico de célula a célula. Estas mismas propie-
dades pueden generalizarse o no hacia otras que entran en
contacto con las mismas neuronas presinápticas, y las dife-
rencias de la operación se relacionarán con las diferencias
en los receptores posinápticos y los mecanismos por me-
dio de los cuales produce su efecto el receptor activado.
De manera clásica, los signos electrón siológicos de la
acción de un transmisor auténtico encajan en dos catego-
rías principales: excitación (en la cual se abren los canales
 Capítulo ¡2 Seurotrantmtsiotí v sistema nervio*/* central 293

Exterior
Transportadores de
neurotransmisores

Terminación
presináptica

Transportador
del neuro-
transmisor
amínico
GABA Neurona
posináptica

Fig. 12-5. Motivo estructural hipotético de los transportadores de neurotransmisores.

Todos los transportadores para la conservación de los transmisores aminoácidos o amínicos descargados comparten
una estructura supuesta de 12 dominios transmembrana, aunque no está clara la orientación precisa de la terminación
amino. Los transportadores para los transmisores amínicos que se encuentran en las vesículas sinápticas comparten
también una estructura supuesta de 12 dominios transmembrana, pero distinta de la de los transportadores de la
membrana plasmática.

de iones para permitir la entrada neta de iones de carga
positiva, lo que da por resultado despolarización con re-
ducción de la resistencia eléctrica de la membrana), e in-
hibición (en la cual los movimientos de iones selectivos
generan hiperpolarización, también con disminución de la
resistencia de la membrana). Investigaciones más recien-
tes sugieren que pueden estar operando en el SNC muchos
mecanismos de transmisor "no clásicos". En algunos ca-
sos, la despolarización o la hiperpolarización conllevan
disminución de la conductancia iónica (aumento de la re-
sistencia de la membrana) cuando las acciones del trans-
misor cierran los canales de iones (los llamados canales
de fuga) que están normalmente abiertos en algunas neu-
ronas en reposo (Shepherd, 1988). En el caso de algunos
transmisores, como las monoaminas y otros péptidos, puede
participar una acción "condicional". Esto es, una sustan-
cia transmisora intensifica o suprime la reacción de la neu-
rona blanco a los transmisores excitadores o inhibidores
clásicos, a la vez que se origina poco o ningún cambio en
el potencial de membrana o en la conducción iónica cuan-
do se aplica de manera aislada. Estas reacciones condicio-
nales se han denominado moduladoras, y se han propues-
to hipótesis sobre categorías específicas de modulación
(Foote y col., 1983; Nicoll, 1988; Aston-Jones y Siggins,
1994). Independientemente deí mecanismo subyacente a
estas operaciones sinápticas, sus características tempora-
les y biofísicas difieren en grado importante del tipo de
inicio y terminación rápida del efecto considerado previa-
mente para describir todos los acontecimientos sinápticos.
Por tanto, estas diferencias han planteado la necesidad de
294 Sección l¡¡ Fármacos con acción en el sistema nervioso central
saber si las sustancias que producen efectos sinápticos len-
tos deben recibir un mismo nombre: neurotransmisores.
Algunos de los términos alternativos y las moléculas que
describen requieren mención breve con respecto a los
mecanismos de acción de los fármacos.
Neurohormonas. Las células secretoras de péptidos de los
circuitos hipotalamohipofi sanos se describieron originalmente
como células neurosecretoras, o formas de neuronas que secreta-
ban transmisores de manera semejante a lo que ocurre con las
hormonas hacia la circulación. El transmisor descargado de di-
chas neuronas se denominó neurohormona, es decir, sustancia
secretada en la sangre por una neurona. Sin embargo, este térmi-
no ha perdido en gran medida su significado original, porque
estas neuronas hipotalámicas pueden también formar sinapsis
tradicionales con neuronas centrales (Krieger y col., 1983;
Swanson, 1986). Las pruebas citoquímicas con que se cuenta
indican que la transmisión en estos sitios es mediada por la mis-
ma sustancia secretada como hormona desde la hipófisis poste-
rior (oxitocina, hormona antidiurética). Por tanto, la designación
de hormona se relaciona con el sitio de descarga a nivel de la
hipófisis, y no describe por fuerza todas las acciones del péptido.
Neuromoduladores. Florey (1967) empleó el término modu-
lador para referirse a las sustancias que puedan influir en la ac-
tividad neuronal de una manera distinta a la de los neurotrans-
misores. En el contexto de esta definición, el aspecto distintivo
de un modulador consiste en que se origina en sitios celulares y
no sinápticos, pero influye en la excitabilidad de las células ner-
viosas. Florey designó específicamente a sustancias como el C0 2
y al amoniaco, que se originan en neuronas activas o en células
gliales, como moduladores potenciales que actúan a través de
acciones no sinápticas. Asimismo, las hormonas esteroides cir-
culantes, los esteroides producidos en el sistema nervioso cen-
tral (Coascogne y col., 1987), descargaban localmente adenosi-
na y otras purinas, y hoy podrían considerarse moduladores las
prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araquidónico
(Piomelli, 1994).
Neuromediadores. Entran en esta categoría las sustancias que
participan en el desencadenamiento de la reacción posináptica a
un transmisor. Los más claros de estos ejemplos son los ofreci-
dos por la participación del 3',5'-adenosinmonofosfato (cAMP),
el 3',5'-guanosinmonofosfato (cGMP) y los fosfatos de inositol
como segundos mensajeros en sitios específicos de la transmi-
sión sináptica (caps. 6, 7, 10 y 11). Sin embargo, desde el punto
de vista técnico es difícil demostrar que en el encéfalo ocurre un
cambio en la concentración de los nucleótidos cíclicos antes de
la generación del potencial sináptico, y que este cambio de con-
centración sea tanto necesario como suficiente para su genera-
ción. Es posible que ocurran cambios en la concentración de los
segundos mensajeros, y que fomenten la generación de poten-
ciales sinápticos. La activación de la reacción de fosforilación
de proteínas dependientes de segundos mensajeros puede alte-
rar las propiedades de las proteínas de membrana que se sabe
son sustratos en estas reacciones (Greengard, 1978; Hyman y
Nestler, 1993). Estas posibilidades son pertinentes, en particu-
lar, a la acción de los fármacos que incrementan o reducen los
efectos de los transmisores {véase más adelante).
Factores neurotróficos. Los factores neurotróficos son sus-
tancias producidas dentro del SNC por neuronas, astrocitos, mi-
croglia o células inflamatorias o inmunitarias periféricas que lo
invaden de manera transitoria, y que ayudan a las neuronas en
sus esfuerzos por reparar la lesión. Patterson (1992, 1994) ha
señalado que las moléculas que regulan el desarrollo de circui-
tos en el cerebro embrionario pueden influir también en el fun-
cionamiento de estos circuitos en el encéfalo del adulto, al regu-
lar las configuraciones estructurales de sus conexiones. Operan
de esta manera seis categorías de factores peptídicos: 1) las
neurotrofinas clásicas (factor de crecimiento nervioso, factor
neurotrófico derivado del encéfalo y neurotrofinas relacionadas);
2) los factores neuropoyéíicos que tienen efectos tanto en el en-
céfalo como en las células mieloides (p. ej., factor de diferencia-
ción colinérgica [llamado también factor inhibidor de la leuce-
mia], factor neurotrófico ciliar, oncastatina M, factor promotor
del crecimiento, factor de las glándulas sudoríparas e interleuci-
nas 6 y 11); 3) péptidos factores del crecimiento como factor de
crecimiento epidérmico, factores c y / 3 transformadores del cre-
cimiento, factor neurotrófico derivado de la línea de células de
glía y adivina A; 4) factores del crecimiento de fibroblastos; 5)
factores del crecimiento de tipo insulina, y 6) factores del creci-
miento derivados de las plaquetas. Los fármacos que se consi-
dera desencadenan la formación y la secreción de estos produc-
tos, a la vez que emulan sus acciones, podrían constituirse en
auxiliares útiles para los tratamientos de rehabilitación.
NEUROTRANSMISORES
CENTRALES
Al examinar los efectos de los fármacos en el SNC en re-
lación con los neurotransmisores de circuitos específicos,
debe prestarse atención a los principios generales de orga-
nización de las neuronas. Por tanto, el criterio de que las
sinapsis constituyen puntos de control modifícables por
los fármacos dentro de las redecillas neuronales requiere
definición explícita de los sitios donde pueden operar de •
terminados neurotransmisores, lo mismo que el grado de
especificidad con que se pueden afectar dichos sitios. Un
principio subyacente a los resúmenes que siguen sobre las
sustancias transmisoras individuales es la hipótesis de Dale
(1935) de la especificidad química, que sostiene que una
neurona determinada descarga la misma sustancia trans-
misora en cada una de sus terminaciones sinápticas. Ante
los indicios crecientes de que algunas neuronas pueden
contener más de una sustancia transmisora (Hókfeít y col.,
1980, 1987), se ha modificado la hipótesis de Dale para
indicar que una neurona determinada secretará el mismo
grupo de transmisores a partir de todas sus terminaciones.
Sin embargo, incluso esta teoría puede requerir revisión.
Por ejemplo, no está claro si una neurona que secreta un
péptido determinado procesará al péptido precursor hasta
el mismo producto terminal en todas sus terminaciones
sinápticas. En el cuadro 12-1 se ofrece una revisión de las
propiedades farmacológicas de los transmisores del SNC
que se han estudiado a fondo. A continuación, se analizan

los neurotransmi sores en términos de grupos de sustancias
dentro de algunas categorías químicas: aminoácidos, ami-
nas y neuropéptidos. Otras sustancias que pueden partici-
par en la transmisión sináptica central son las purinas (como
adenosina y A T P : Williams, 1994), el óxido nítrico (Snyder
y Dawson, 1994) y los derivados del ácido araquidónico
(Piomelli, 1994).
Aminoácidos. El S N C contiene sólo concentraciones
altas de algunos aminoácidos, en particular glutamato y
G A B A ; estos aminoácidos son en extremo potentes en su
capacidad para alterar la descarga neuronal. Al principio,
los fisiólogos se negaban a aceptar que estas sustancias
simples fueran neurotransmisores centrales, a causa de su
distribución general dentro del encéfalo y la observación
clara de que producen efectos poderosos inmediatos, fácil-
mente reversibles y repetitivos, sobre cada neurona some-
tida a prueba: los aminoácidos dicarboxílicos generaban
excitación casi universal, y los tu-aminoácidos monocar-
boxílicos, p. ej., G A B A , glicina, /5-alanina, taurina) cau-
saban inhibiciones cualitativamente similares y sostenidas
(Kelly y Beart, 1975). Con la aparición de antagonistas
selectivos de los efectos de los aminoácidos, la identifica-
ción de receptores selectivos y de subtipos de receptores
que median sus efectos, y el desarrollo de métodos para
hacer un mapa de la localización de los ligandos y sus re-
ceptores, se puede contar con pruebas firmes de que los
aminoácidos G A B A , glicina y glutamato son transmisores
centrales.
GABA. El GABA se identificó como constituyente químico
único del cerebro en 1950, pero no se reconoció de inmediato su
potencia como depresor del SNC. En el receptor de estiramiento
del crustáceo, el GABA imitó los efectos observados con la es-
timulación de los nervios inhibidores y la picrotoxina antagonizó
tanto los efectos del GABA aplicado como la estimulación del
nervio inhibidor. Kravitz y colaboradores (1963) demostraron
que el GABA era el único aminoácido inhibidor que se encon-
traba exclusivamente en los nervios inhibidores del crustáceo, y
que la potencia inhibidora de los extractos de estos medios se
debía a su contenido de GABA. La descarga de GABA se
correlacionó, a continuación, con la frecuencia de la estimula-
ción nerviosa. Los registros intracelulares del músculo indica-
ron que la estimulación del nervio inhibidor y la administración
de GABA producían incrementos idénticos de la conductancia
de Cl- en el músculo. Estas observaciones satisfacen por com-
pleto, en consecuencia, los criterios para la identificación de un
transmisor (Otsuka, 1973).
Se observó, más tarde, que estas mismas propiedades fisioló-
gicas y farmacológicas eran modelos de utilidad para las prue-
bas de una función del GABA en el SNC del mamífero. Se cuenta
con gran número de datos a favor de que el GABA media las
acciones inhibidoras de las intemeuronas locales en el cerebro,
y que puede mediar también la inhibición presináptica dentro de
la médula espinal. Se han demostrado sinapsis inhibidoras
GABAérgicas presuncionales con mayor claridad entre las neu-
ronas cerebelosas de Purkinje y sus blancos en el núcleo de
Capitulo 12 Neuroíransmísión y sistema nervioso central 295
Deiter; también entre las intemeuronas pequeñas y las células
mayores emisoras de impulsos de la corteza cerebelosa, el bul-
bo olfatorio, el núcleo cuneiforme, el hipocampo y el núcleo
septal lateral; por último, entre el núcleo vestibular y las moto-
neuronas trocleares. El GABA media también la inhibición den-
tro de la corteza cerebral y entre el núcleo caudado y la sustan-
cia negra. Se han localizado neuronas y terminaciones nerviosas
GABAérgicas mediante métodos inmunocitoquímicos que ha-
cen visible a la descarboxilasa del ácido glutámico, enzima que
cataliza la síntesis de GABA a partir del ácido glutámico, o
mediante hibridación in situ de los mRNA para esta proteína.
Los fármacos de mayor utilidad para confirmar la mediación
GABAérgica han sido bicuculina y picrotoxina; sin embargo,
muchos convulsivos cuyos efectos no se explicaban con ante-
rioridad (entre ellos penicilina y feniltetrazol) pueden actuar tam-
bién como antagonistas relativamente selectivos de la acción del
GABA (Macdonald y McLean, 1982). No se han obtenido hasta
ahora efectos terapéuticos útiles con el uso de compuestos que
imitan la acción del GABA (como muscimol), inhiben su recap-
tación activa (como la de 2,4-diaminobutirato, ácido nipecótico
y guvacina) o alteran su recambio (como ácido aminooxiacético).
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el
SNC del mamífero. Se han dividido sus receptores en dos tipos
principales. El subtipo de receptor del GABA más relevante, el
receptor GABA A , es un canal de CV de compuerta de ligando
que se abre después de la descarga de GABA a partir de las
neuronas presinápticas. Un segundo receptor, el receptor GAB AB,
es un miembro de la familia de receptores acoplados con proteí-
na G que actúa tanto en las vías bioquímicas como en la regula-
ción de los canales de iones (Bonnano y Raiteri, 1993; Bowery,
1993).
Se ha caracterizado bien la proteina receptora del GABAA a
causa de su gran abundancia y su función en casi todos los cir-
cuitos neuronales. El receptor se ha caracterizado, además, de
manera extensa en su función como sitio de acción de muchos
fármacos neuroactivos (cap. 17). Notables entre ellos son las
benzodiazepinas y los barbitúricos. Se postuló hace poco tiem-
po que ocurren interacciones directas entre los receptores GABAA
y los esteroides anestésicos, los esteroides volátiles y el alcohol
(Franks y Lieb, 1994).
Con base en la homología de secuencias para los primeros
cDNA de la subunidad GABA A , se logró la clonación de otras
muchas subunidades. Se han clonado hasta ahora 15 subunidades.
Además de éstas, que son producto de genes separados, se han
descrito variantes de empalme de mRNA para diversas subuni-
dades. Como el receptor GABA A , por analogía con el receptor
colinérgico nicotínico, puede ser una proteína pentamérica en la
cual las subunidades se ensamblan en conjunto alrededor de un
poro iónico central, todas las subunidades no pueden ser parte
de un solo complejo de receptor GABA A (Wisden y Seeburg,
1992).
Diversas pruebas demuestran que hay subtipos múltiples de
receptores GABA A en el encéfalo. Las diferencias farmacológi-
cas fueron los primeros aspectos que sugirieron la existencia de
subtipos. No se sabe que los receptores compuestos por subuni-
dades particulares tengan propiedades farmacológicas diferen-
tes (Pritchett y c o l , 1989a), pero aún falta definir la heteroge-
neidad verdadera de los subtipos de receptores GABA A . Las
diferencias en la distribución anatómica de las subunidades y en
el tiempo de desarrollo de los genes que expresan cada subunidad
 • Revisión general de la farmacología de los transmisores en el sistema nervioso central

Bloqueador de! Subtipo de receptor y motivo

Transmisor transportador* (IR/GPCR) Agonistas Antagonistas

GABA Guvacina GABAA(IR) Muscimol Bicoculina Conduc

Acido nípecólico isoformas a, (J, y, d, a Isoguvacina Picrotoxina cAMPi
SR 95531

(j?-alan i na para la glía) GABAB (GPCR) Baclofén Saclofén Conduc

Acido 3-aminopropilfosfinico CGP35348
CGP55845

Glicina ¿ Sarcos ina? Subunidades a y fi de (IR) /í-alanina; taurina Estricnina Conduc

Glutamato AMPA(IR) Quiscualato NBQX, LY215490 Conduc

Aspartato GLU1-4(IR)

KA (IR) Acido domo ico MK801;AP5;LY223053 Conduc

GLU 5-7; KA 1,2 (IR)

NMDA(IR) a-Me-4-c arboxi feni Igli cin a Conduc

NMDA1,2AD(IR)
— — cAMP-
mGLU 1-7 (GPCR) IPj/DGt

Acetilcolina Nicotina (IR) a-Bungarotoxina Conduc

Isoformas o 2-4/í 2-4 Me-Lie acón i ti na

— Muscarinico MI: Pirenzepina Ml,M3

MI-4 (GPCR) M2: Metoctramina M2, M4
M3: Hexahidrosiladifenidol
M4: Tropicamida

Dopamina Cocaína; mazindol; DI-5 (GPCR) DI: SKF38393 DI: SCH23390 DI,5: c
GBR 12-395; D2: Bromocriptina D2: Sulpirida; domperidona D2: cA
nomífensina D3: 7-OH-DPAT ¿D3 + D

Noradrenalina De smet i 1 im ipram ina; aIA.D (GPCR) aIA: NE > EPI WB4101 IP,/DGÍ
mazindol; cocaína
«2A-C (GPCR) a^: Oximelazolina <*2A-o Yohimbina cAMP-l
a2B,c- Prazosina y de

fa (GPCR) /J,:EPI = NE /J,: Atenolol cAMPt

A: E P I » NE /?2: Butoxamina
ft: NE > EPI fi,: BRL 37344

Serotoiina Clomipramina; ser- 5-HT1AF(GPCR) 5-HT,A: 8-OH-DPAT 5-HT1A: WAY101I35 cAMP-i

tralina; fluoxetina 5-HT1B: CP93129
5-HT1D: LY694247 5-HTID: GR127935

5-HT2fl.c (GPCR) a-Me-5-HT,DOB LY53857; ritanserina; mesu- IPJ/DGT

lergina; ketanserina

5-HT3 (IR) 2-Me-5-HT — Conduc

5-HT4., (GPCR) 5-HT4: renzaprida 5-HT4i6.

Histamina H^GPCR) 2 (m-F-fenilhistamina) Mepiramina IPj/DGT

| H, (GPCR) Dimaprit Ranitidína cAMPt

! H,(?) R-G-Me-histamina Tioperamida

Vasopresina V1 A . B (GPCR) V1 A :SR 49059 IP 3 /DGt

i

V2 (GPCR) d[dArg"]VP d(CH 2 ) 5 [dlle'Ile'JAVP cAMPt

Oxitocina — (GPCR) [Thr*,Gly710T d(CH 2 ) 5 [Tyr(Me) J , Thr*, Orn 8 ]OT,_ g IP 3 /DGÍ

Taquicininas NK1(SP>NKA>NKB) Ester de la sustancia P Me CP99994

(GPCR)

— NK2(NKA>NKB>SP) 0-[A1a"]NKA«.lo SR48968 IPjDGt

(GPCR)

NK3 (NKB > NKA > SP) GR138676 [Pro 7 ]NKB

(GPCR)

CCK. ' CCK A (GPCR) CCK8 » gastrina = CCK4 Devazepida; lorglumida IP 3 DGÍ

CCK B (GPCR) CCK8 > gastrina = CCK4 CI988: L265260

NPY Yl (GPCR) [Pro M ]NPY Conducta

—
Y2 (GPCR) NPY U . !6 ; NPY.Í.M

Neurotensina — (GPCR) SR48692 cAMP-i-,

Péptidos H 03-endoríína) (GPCR) DAMGO, sufentanil CTAP Conducta

opioides
ó (Mef-Enk) (GPCR) DPDPE; DSBULET ICI174864

i * (Dyn A)(GPCR) U69593; CI977 nor-Binaltorfimina

Somatostatina — SRIF,A4_-(GPCR) SR1F|A seglitida — Conducta

P urinas SRIF 2 A B (GPCR) '

i P,(Ai,^M)(GPCR) A]-. N 6 -ciclopentiladenosina 8-Ciclopentilteofilina Conducta

A3a: CGS21680 C066713 cAMPJ-

_ a-jS-metileno ATP Suramina Conducta

PJ.(1R)

P !V (GPCR) ADP/SF Suramina IP3DGT

* En algunos casos (p. ej., acetilcolina, purina), los compuestos que inhiben el metabolismo de los transmisores tienen efectos que son análogos a los de lo
transmisores. CCK.: colecistocinina; NPY: neuropéptido Y; NK: neurocinina; SP: sustancia P; GPCR: receptor acoplado a proteínas G; IR: receptor ionóforo; 5-HT:
noradrenalina; EP1: adrenalina, VP: vasopresina; AVP: vasopresina de arginina; OT: oxitocina; 7-OH-DPAT: 7-hidroxi-2(di-«-propi!amino)tetralina; DOB: dobutam
(01) 5 encefaiina; DPDPE: [o-Pen2, D-Pen5] encefalina; DSBULET: Tyr-D-Ser-o-tbutii-Gly-Phe-Leu-Thr; SRIF: factor inhibidor de la descarga de somatotropina; IP3
descarga de Ca!+ desde las reservas intracelulares; DG: diacilglicerol, mediador de la actividad de la cinasa C; cAMP: AMP cíclico. Véase, en el capítulo 2, una descri
que vinculan a la ocupación de los receptores con la activación de los efectores.
298 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
sugieren que existen diferencias funcionales importantes entre
los subtipos.
La composición de subunidad de la forma mayor del receptor
GABAA contiene, por lo menos, tres subunidades diferentes, a,
fi y y> P e r o no se na dilucidado la estoiquiometría de estas
subunidades (Pritchett y col., 1989b). Para que las benzodiaze-
pinas interactúen con el margen esperado del receptor GABAA
nativo, éste debe contener cada una de estas subunidades. La
inclusión de subunidades a, fi o y variantes da por resultado re-
ceptores con márgenes farmacológicos diferentes (cap. 17).
Glicina. Muchos de los aspectos descritos de la familia de re-
ceptores GABAA son también característicos del receptor de gli-
cina inhibidor, que es relevante en el tallo encefálico y la médu-
la espinal. Se han clonado múltiples subunidades, y pueden
integrarse en diversos subtipos de receptores de glicina (Betz,
1992). Estos subtipos farmacológicos se identifican en el tejido
encefálico con márgenes neuroanatómicos del neurodesarrollo
particulares. Sin embargo, como sucede con el receptor GABAA,
aún no se conoce la importancia funcional completa de los sub-
tipos de receptores de glicina.
Se encuentran glutamato y aspartato a concentraciones
muy altas en el encéfalo, y ambos aminoácidos tienen efec-
tos excitadores poderosísimos en las neuronas de vir-
tualmente todas las regiones del SNC. Su distribución
generalizada ha tendido a opacar sus funciones como
neurotransmisores, pero en la actualidad se acepta en gene-
ral que el glutamato, y posiblemente el aspartato, constitu-
yen los principales transmisores excitadores rápidos ("clá-
sicos") en todo el SNC (Cotman y col., 1994; Seeburg,
1993). Más aún, durante el último decenio se han caracte-
rizado desde el punto de vista farmacológico múltiples
subtipos de receptores de aminoácidos excitadores, con
base en las potencias relativas de los agonistas sintéticos y
el descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos.
Los receptores del glutamato se clasifican, desde el punto de
vista funcional, como canales de iones de compuerta de ligando
(llamados también receptores "ionotrópicos"), o como recepto-
res "metabotrópicos" (acoplados a proteínas G). Los receptores
metabotrópicos se acoplan por medio de proteínas de fijación de
GTP a diversos mecanismos efectores, en tanto que los canales
iónicos de compuerta de ligando contienen un canal de cationes
integral que sirve de compuerta al Na+ y, en algunos casos, al
Ca2+ (Nakanishi, 1992; Seeburg, 1993; Hollmann y Heinemann,
1994). Los receptores metabotrópicos están compuestos por una
sola proteína de siete amplitudes transmembrana, en tanto que
los canales de compuerta de ligando son complejos de multisub-
unidades. No se han establecido con plena certeza ni el número
preciso de subunidades que se reúnen para generar un canal de
iones receptor del glutamato que sea funcional in vivo, ni la to-
pografía de cada subunidad (Bennett y Dingledine, 1995).
Los canales de iones de compuerta de ligando se subclasifican
aún conforme a la identidad de los agonistas que activan de
manera selectiva a cada subtipo de receptor. Estos receptores
son los de ácido cr-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propióni-
co (AMPA), cainato y N-metil-D aspartato (NMDA) (Collingridge
y Lester, 1990; Watkins y col., 1990). Se cuenta en la actualidad
con varios antagonistas selectivos para estos receptores (Watkins
y col., 1990). En el caso de los receptores de NMDA, se han
descrito antagonistas no competitivos que actúan en diversos
sitios de la proteína receptora, además de los antagonistas com-
petitivos (sitio del glutamato). Incluyen bloqueadores de canal
abierto, como fenciclidina (PCP o "polvo de ángel"), antagonis-
tas como el ácido 5,7-diclorocinurético, que actúa como sitio de
fijación alostérico de la glicina, y el nuevo antagonista ifenprodil,
que puede funcionar como bloqueador de los canales cerrados.
Además, la actividad de los receptores de NMDA es sensible al
pH y puede depender también de diversos moduladores endóge-
nos, entre ellos Zn2*, algunos neurosteroides, ácido araquidóni-
co, reactivos redox y poliaminas como la espermina (Collingridge
y Lester, 1990). En algunos casos, los efectos de los moduladores
endógenos y de los antagonistas competitivos y no competitivos
son selectivos de algunos subtipos de receptores de NMDA com-
puestos por combinaciones particulares de subunidades
(Williams, 1993; Bullery col., 1994; Kohry col., 1994;Williams
y col., 1994). En los últimos años, se han clonado múltiples cDNA
que codifican receptores metabotrópicos y subunidades de re-
ceptores de NMDA, AMPA y cainato (Nakanishi, 1992;
Hollmann y Heinemann, 1994). La diversidad de la expresión
génica y, en consecuencia, de la estructura proteínica de los re-
ceptores del glutamato se debe también a empalme alternativo
y, en algunos casos, a edición de una sola base del mRNA que
codifica los receptores o sus subunidades. Se ha descrito empal-
me alternativo en receptores metabólicos y en subunidades de
receptores de NMDA, AMPA y cainato (Hollmann y Heinemann,
1994). Se produce una forma notable de ingeniería molecular
endógena con algunas subunidades de receptores de AMPA y
cainato, en las cuales la secuencia de RNA difiere de la secuen-
cia genómica en un solo codón de la subunidad receptora y de-
termina el grado de permeabilidad al Ca2+ del canal receptor
(Burnashev y col., 1992; Kóhler y col., 1993). Este proceso de
edición del RNA altera la identidad de un solo aminoácido (en-
tre casi 900) que establece si un canal receptor da paso de com-
puerta al Ca 2 \ Los genes del receptor del glutamato parecen ser
familias únicas, con sólo semejanzas limitadas con otros cana-
les de compuerta de ligando, como el receptor nicotínico de ace-
tilcolina o, en el caso de los receptores metabotrópicos, con
miembros de la superfamilía de receptores acoplados con pro-
teínas G.
Los receptores de AMPA y cainato median la despolarización
rápida a nivel de la mayor parte de las sinapsis glutamatérgicas
en el encéfalo y la médula espinal. Los receptores de NMDA
participan también en la transmisión sináptica normal, pero la
activación de los receptores de NMDA guarda una relación más
estrecha con la inducción de diversas formas de plasticidad
sináptica, que con la transducción rápida de señales de punto a
punto en el encéfalo. Los receptores AMPA o cainato y los re-
ceptores de NMDA pueden estar localizados de manera conjun-
ta en muchas sinapsis glutamatérgicas. Un fenómeno bien cono-
cido que abarca los receptores del NMDA es la inducción de
potenciación a largo plazo (LTP). La LTP se refiere a un incre-
mento prolongado (horas a días) de la magnitud de la reacción
posináptica a un estímulo presináptico de potencia determinada.
La activación de los receptores de NMDA es obligatoria para la
inducción de un tipo de LTP que se produce en el hipocampo
(Bliss y Collingridge, 1993). El Mg2+ bloquea normalmente a
los receptores de NMDA a niveles de potencial de membrana en

reposo. Por tanto, la activación de los receptores de NMDA re-
quiere no sólo fijación del glutamato descargado a nivel sináptico,
sino despolarización simultánea de la membrana posináptica.
Esto se Jogra mediante activación de receptores de AMPA y
cainato en las sinapsis cercanas, a partir de impulsos provenien-
tes de neuronas diferentes. Por tanto, los receptores de NMDA
pueden funcionar como "detectores de coincidencia", y se acti-
varán sólo/cuando haya estimulación simultánea de dos o más
neuronas. La LTP se ha postulado como modelo celular para
algunas formas de aprendizaje y memoria. Es interesante que
los receptores de NMDA puedan inducir también depresión a
largo plazo (LTD; lado de lanzamiento de la LTP) en las sinapsis
del SNC (Mulkey y Malenka, 1992). Al parecer, la frecuencia y
el patrón de estimulación sínáptíca son lo que establece Sí una
sinapsis presenta LTP o LTD (Mulkey y Malenka, 1992; Linden,
1994).
La exposición de las neuronas a concentraciones altas de
glutamato durante algunos minutos puede producir muerte de la
célula neuronal (Meldrum y Garthwaite, 1990; Olney, 1990). La
cascada de acontecimientos que culmina en la muerte neuronal
es desencadenada por la activación excesiva de los receptores
de NMDA y la entrada de Ca2+ en las neuronas. Se supone que
este proceso es semejante ai de la neurotoxicosis que se produce
después de isquemia o hipoglucemia cerebrales, en las cuales la
descarga masiva y la recaptación alterada del glutamato en las
sinapsis genera estimulación excesiva de los receptores de
glutamato, y muerte celular subsecuente. Los antagonistas del
receptor de NMDA pueden atenuar o bloquear la muerte celular
neuronal inducida por la activación de estos receptores. Existe
un potencial terapéutico considerable en el empleo de antago-
nistas del NMDA como neuroprotectores. Los receptores del
NMDA pueden participar también en el desarrollo de sensibili-
dad a las crisis epilépticas y en el surgimiento de actividad
convulsiva (Dingledine y col-, 1990). En modelos animales, los
antagonistas del receptor de NMDA poseen actividad anticon-
vulsiva y pueden encontrar aplicación clínica como agentes an-
ticonvulsivos.
Dada la distribución generalizada de los receptores de gluta-
mato en el SNC, es probable que éstos se conviertan, por último,
en blanco de diversas intervenciones terapéuticas. Es también
concebible que la expresión, regulación o función anormales de
los receptores del glutamato participen en el origen de algunos
trastornos neurológicos. Se ha postulado una función de los re-
ceptores del glutamato o de la transmisión glutamatérgica tras-
tornada en la etiología de enfermedades neurodegenerativas cró-
nicas y en la esquizofrenia (Carlsson y Carlsson, 1990; Meldrum
y Garthwaite, 1990). Se observó que los casos de encefalitis de
Rasmussen, enfermedad de la infancia que culmina en convul-
siones resistentes al tratamiento y demencia, se correlacionaban
con concentraciones de anticuerpos plasmáticos contra una
subunidad del receptor del glutamato (Rogers y col., 1994). Por
tanto, esta enfermedad puede tener como aspecto subyacente una
reacción inmunitaria contra algunos receptores del glutamato
(Rogers y col, 1994).
Acetilcolina. Tras identificarse a la acetilcolina (ACh)
como el transmisor en las uniones neuromusculares y
neuroefectoras parasimpáticas, lo mismo que a nivel de
las sinapsis principales de los ganglios autonómicos (cap.
Capítulo 12 Neurotransmisión y sistema nervioso centra! 299
6), la amina empezó a recibir atención considerable como
posible neurotransmisor central. Con base en su distribu-
ción irregular dentro del SNC, y en la observación de que
los fármacos coiinérgicos periféricos podrían tener efec-
tos notables en la conducta después de su administración
central, muchos investigadores se mostraron deseosos de
considerar la posibilidad de que la ACh podría también ser
un neurotransmisor central. A finales del decenio de 1950,
Eccles y colaboradores demostraron que la excitación re-
currente de las neuronas raquídeas de Renshaw era sensi-
ble a los antagonistas colinérgicos nicotínícos; se observó
también que estas células eran colinoceptivas. Estas ob-
servaciones resultaron compatibles con la especificidad
química y funcional de la hipótesis de Dale, de que todas
las ramas de una neurona descargaban la misma sustancia
transmisora y, en tal caso, producían tipos semejantes de
acción posináptica (Eccles, 1964). Aunque subsecuente-
mente se duplicó la capacidad de la ACh para desencade-
nar descarga neuronal en gran cantidad de células del SNC
(Shepherd, 1988), la célula raquídea de Renshaw sigue
siendo el prototipo para las sinapsis colinérgicas nicotínicas
centrales (Wang y McCormick, 1993; Wada y col., 1988).
El interés renovado por los fármacos nicotínícos de ac-
ción central selectiva puede revitalizar estas investigacio-
nes (Arneric y col., 1994).
En la mayor parte de las regiones del SNC, los efectos de la
ACh, valorados por iontoforesis o mediante pruebas de despla-
zamiento de receptor de radioligando (Kuhar, 1978) se generan,
al parecer, por interacción con una combinación de receptores
nicotínícos y muscarínicos. Se han propuesto diversos grupos
de vías colinérgicas supuestas, además de la motoneurona de
Renshaw. Mediante combinación de inmunocitoquímica de la
acetilcolintransferasa (ChAT; enzima que sintetiza a la ACh) y
estudios de fijación de ligandos o de hibridación in situ para la
identificación de neuronas que expresan subunidades de recep-
tores nicotínicos y muscarínicos, se han caracterizado ocho cú-
mulos principales de neuronas de ACh y sus vías (Mesulam,
1994). Hay cuatro grupos separados de cuerpos celulares locali-
zados en el cerebro anterior basal, entre septum y núcleo basal
de Meynert, que envían grandes proyecciones autonómicas ha-
cia la neocorteza, la formación del hipocampo y el bulbo olfatorio.
Aunque el cerebro de\ roedor manifiesta neuronas colinérgicas
que son intrínsecas de la neocorteza, éstas no se encuentran en
el cerebro del primate. Hay dos acumulaciones de neuronas co-
linérgicas en la parte alta de la protuberancia anular, que brindan
la inervación coHnérgica principal al tálamo y al cuerpo estria-
do, en tanto que las neuronas colinérgicas bulbares proporcio-
nan la inervación coHnérgica a las regiones del mesencéfalo y
del tallo encefálico. Las proyecciones colinérgicas abundantes
hacia la neocorteza y la formación del hipocampo se atrofiarán
si se priva a estas neuronas de los factores del crecimiento trófico
que facilitan mediante transporte axoniano retrógrado desde sus
neuronas blanco (Sofroniew y col., J993). Esto es lo que sucede
en la enfermedad de Alzheimer, en la cual las neuronas blanco
están enfermas (cap. 22), y que ha impulsado los esfuerzos tera-
péuticos para restablecer la señalización coHnérgica residual.
300 Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Catecolaminas. El encéfalo contiene sistemas neurona-
Íes separados que utilizan tres catecolaminas distintas:
dopamina, noradrenalina y adrenalina. Cada sistema es
diferente desde el punto de vista anatómico, y desempeña
funciones separadas, aunque similares, dentro de sus cam-
pos de inervación. Estos sistemas se han investigado a fon-
do con diversas técnicas, y por ello se cuenta con multitud
de detalles descriptivos para cada caso (Bjórklund y
Lindvall, 1986).
Dopamina. Aunque originalmente se consideraba a la dopa-
mina sólo como precursora de la noradrenalina, las pruebas efec-
tuadas en distintas regiones del SNC revelaron una notable dife-
rencia en las distribuciones de dopamina y noradrenalina. De
hecho, más de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es
dopamina, y se encuentran cantidades extremadamente grandes
en ganglios básales (en especial núcleo caudado), núcleo accum-
bens, tubérculo olfatorio, núcleo central de la amígdala, emi-
nencia media y campos restringidos de la corteza frontal. Gra-
cias a la disponibilidad de métodos histoquímicos que pueden
revelar todas las catecolaminas (nuorescencia inducida por
formaldehído o ácido glioxílico; Dahlstrom y Fuxe, 1964) y de
métodos inmunohistoquímicos para las enzimas que sintetizan
catecolaminas individuales (HÓkfelt y col., 1978), se conocen
con cierta precisión las conexiones anatómicas de las neuronas
que contienen dopamina, por lo menos en el cerebro de roedor.
Estos estudios indican que las neuronas dopaminérgicas perte-
necen a tres clases morfológicas principales: 1) neuronas ultra-
cortas dentro de las células amacrinas de la retina y de las célu-
las periglomerulares del bulbo olfatorio; 2) neuronas de longitud
intermedia dentro del hipotálamo tuberoso ventral que inervan a
la eminencia media y al lóbulo intermedio de la hipófisis, neuro-
nas insertohipotalámicas que conectan a los hipotálamos dorsal
y posterior con los núcleos septales laterales, y pequeñas series
de neuronas dentro del perímetro del núcleo motor dorsal del
vago, el núcleo del haz solitario y la sustancia gris periacueductal,
y 3) proyecciones largas entre los núcleos que contienen dopa-
mina en la sustancia negra y el tegmento ventral y sus blancos
en el cuerpo estriado, las zonas límbicas de la corteza cerebral y
otras regiones principales del sistema límbico, salvo el hipocam-
po (Bjórklund y Lindvall, 1986). A nivel celular, las acciones de
la dopamina dependen de la expresión del subtipo de receptor y
de las acciones convergentes contingentes de otros transmisores
sobre las mismas neuronas blanco.
Se identificaron dos subtipos de receptores de la dopamina,
DI y D2, con base en los criterios farmacológicos y bioquími-
cos (Kebabian y Calne, 1979). Los receptores de la dopamina
D1 y D2 son distintos desde el punto de vista farmacológico y
manifiestan afinidades diferentes no sólo por el ligando de do-
pamina endógeno, sino también por otros diversos compuestos
(Seeman y Grigoriadis, 1987). Las benzazepinas, entre ellas SCH
23390, se fijan a los receptores DI con alta afinidad, y las
benzamidas, como sulpirida y racloprida, y las butirofenonas,
como el espiroperidol, marcan de manera selectiva a los recep-
tores D2. Se han aislado y categorizado por lo menos cinco ge-
nes que codifican subtipos de receptores de dopamina como de
los tipos DI o D2, según sus secuencias de nucleótidos y el
margen farmacológico de las proteínas expresadas. Los recepto-
res del tipo DI incluyen al DI (Dearry y col., 1990; Monsma y
col., 1990; Sunahara y col., 1990; Zhou y col., 1990) y al D5
(Sunahara y col., 1991), en tanto que los receptores del tipo D2
incluyen las dos ísoformas del receptor D2 (diferentes en la lon-
gitud de su tercera asa citoplásmica) D2 corta designada (D2S;
Bunzow y col., 1988) y D2 larga (D2L; Dal Toso y col., 1989;
Giros y col., 1989; Grandy y col., 1989; Monsma y col., 1989),
además del D3 (Sokoloff y col., 1990), y el D4 (van Tol y col.,
1991). Los receptores DI y D5 activan a la adenilil ciclasa; los
receptores D2 se acoplan con múltiples sistemas efectores, en-
tre ellos el de inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa, el
de la supresión de las corrientes de Ca 2t y el de activación de las
corrientes de K+ (Vallar y Meldolesi, 1989). No se han definido
de manera inequívoca los sistemas efectores a los cuales se aco-
plan los receptores D3 y D4.
Se ha implicado a los receptores D2 de la dopamina en la
fisiopatología de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.
Existe una correlación entre la dosis clínica promedio de un
neuroléptico y su afinidad por los receptores cerebrales de do-
pamina medida en estudios sobre la inhibición de la fijación del
antagonista D2 llamado 3H-espiroperidol (Seeman, 1987). Aun-
que la administración prolongada de neurolépticos típicos al ser
humano o al animal de experimentación puede producir efectos
extrapiramidales adversos, entre ellos trastornos de los movi-
mientos de tipo parkinsoniano y discinesia tardía (O'Dell y col.,
1990), se ha informado que un grupo de fármacos antipsicóticos
conocidos como neurolépticos atípicos son eficaces para tratar
los trastornos psiquiátricos, a la vez que producen muchísimos
menos efectos extrapiramidales colaterales. Tanto los neurolép-
ticos típicos como los atípicos se fijan a los receptores D2, D3 y
D4, con afinidad dentro de los límites nanomoleculares. Esta
observación, junto con la expresión selectiva en mRNA del re-
ceptor D3 a nivel del núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio
y la gran afinidad de los receptores D4 por neurolépticos atí-
picos como la clozapina, que no tienen efectos indeseables
extrapiramidales, ha dado pie a la hipótesis de que el alivio de la
psicosis mediante neurolépticos se puede deber, en parte, a su
capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3,
D4 o de ambos tipos, en tanto que la disfunción motora observa-
da con el empleo a largo plazo de neurolépticos típicos se puede
deber a incremento en la densidad de los receptores D2 en el
cuerpo estriado (Sokoloff y col., 1990).
Noradrenalina. Hay cantidades relativamente grandes de no-
radrenalina dentro del hipotálamo y en algunas zonas del siste-
ma límbico, como el núcleo central de la amígdala y la circun-
volución dentada del hipocampo. Sin embargo, esta catecolamina
se encuentra también en cantidades importantes, aunque meno-
res, en la mayor parte de las regiones cerebrales. Los estudios
detallados de mapas indican que casi todas las neuronas nora-
drenérgicas se originan en locus ceruleus de la protuberancia
anular, o en las neuronas de la porción tegmentaria lateral de la
formación reticular. A partir de estas neuronas salen axones muy
ramificados que inervan células blanco específicas en gran nú-
mero de campos corticales, subcorticales y espinobulbares (Foote
y col., 1983).
Aunque se ha establecido con firmeza que la adrenalina es el
transmisor en las sínapsis situadas entre las vías noradrenérgicas
supuestas y gran variedad de neuronas blanco, diversos aspec-
tos del modo de acción de esta amina biógena han complicado
la obtención de pruebas convincentes. En gran parte, estos pro-
blemas manifiestan sus acciones sinápticas electrofisiológicas

"no clásicas" que dan por resultado efectos "dependientes del
estado" o "activadores". En algunos casos, han sido complejas
las propiedades farmacológicas de estas sinapsis, con pruebas
de mediación por receptores tantocr como/í-adrenérgicos (Foote
y Aston-Jones, 1994). Por ejemplo, la estimulación de locus
ceruleus deprime la actividad espontánea de las neuronas blan-
co en el cerebelo, aunada a hiperpolarización de desarrollo lento
y disminución de la conductancia de la membrana. Sin embar-
go, la activación de locus ceruleus afecta a las velocidades de
activación más altas producidas por la estimulación de las co-
rrientes excitadoras hacia estas neuronas en menor grado, y se
intensifican los potenciales posinápticos excitadores. La aplica-
ción iontoforética de noradrenalina emula todas las consecuen-
cias de la activación de locus ceruleus, y éstas se ven bloquea-
das con eficacia por ios antagonistas /J-adrenérgicos. Aunque no
se han aclarado del todo los mecanismos subyacentes a estos
efectos, se cuenta con pruebas convincentes de la mediación in-
tracelular por el cAMP.
En su mayor parte, los efectos de la activación de locus
ceruleus (o de la aplicación de noradrenalina) sobre neuronas
blanco en la corteza cerebral o el hipocampo son semejantes a
los observados en el cerebelo. Sin embargo, se han observado
diversas diferencias, sobre todo en los estudios con células
piramidales del hipocampo. En primer lugar, es frecuente hallar
que la inhibición de la actividad inducida por la adrenalina pa-
rece mediada de manera predominante por receptores #-adre-
nérgicos (Siggins y Gruol, 1986). En segundo, la estimulación
de los receptores /3-adrenérgicos puede incrementar la veloci-
dad de activación de las neuronas blanco despolarizadas por la
estimulación excitadora (Madison y Nicoll, 1986). Este último
efecto se debe a la inhibición de la conductancia del K+ activada
por el Ca2+ y mediada por el cAMP, y conlleva reducción de la
hiperpolarización que sigue a la activación repetitiva de los po-
tenciales de acción. Las proyecciones aferentes hacia las neuro-
nas de locus ceruleus incluyen neuronas colinérgicas bulbares,
neuronas para los péptidos opioides, neuronas del rafe (5-HT) y
neuronas de la hormona liberadora de corticotropina desde el
hipotálamo. Esto último brinda un enlace entre las reacciones de
estrés y este sistema (Foote y Aston-Jones, 1994).
Igual que en la periferia, se reconocen tres familias de recep-
tores adrenérgicos en el SNC (es decir, a,, a2 y fi). Existen sub-
tipos de receptores ai, a2 y /5-adrenérgicos. Estos subtipos se
pueden distinguir por sus propiedades farmacológicas y su dis-
tribución (cap. 10). Los tres subtipos de receptores/í-adrenérgicos
se relacionan con estimulación de la actividad de ía adeniül
ciclasa. El receptor /?3-adrenérgico, de clonación reciente, tiene
interés particular. Se expresa principalmente en el tejido adipo-
so pardo, y puede ser el encargado de la termogénesis sin esca-
lofríos en los roedores (Emorine y col., 1994). Aunque la pro-
porción varía de una región a otra, los receptores^radrenérgicos
se pueden relacionar de modo predominante con neuronas, en
tanto que los receptores /í2-adrenérgicos pUeden ser más carac-
terísticos de los elementos gliales y vasculares.
Los receptores a, situados sobre las neuronas noradrenérgicas
blanco de la neocorteza y el tálamo reaccionan a la noradrenali-
na con efectos despolarizantes sensibles a la prazosina causados
por disminuciones de las conductancias del K* (tanto sensibles
como insensibles al voltaje; Wang y McCormick, 1993). Sin
embargo, los receptores», pueden incrementar también al cAMP
generado por rebanadas neocorticales por reacción al polipépti-
Capítulo 12 Neuroíransmisión y sistema nervioso central 301
do intestinal vasoactivo (Magistretti y col., 1994). Los recepto-
res aradrenérgicos están acoplados también a la estimulación
de la fosfolipasa C, lo cual genera liberación de trifosfato de
inositol y diacilglicerol. Los receptores a2-adrenérgicos son re-
levantes en las neuronas noradrenérgicas, en las cuales median
una reacción hiperpolarizante a causa de intensificación de una
conductancia rectificadora del K+ hacia adentro. El último tipo
de conductancia del K+ puede ser regulado también por otros
sistemas transmisores (Foote y Aston-Jones, 1994; fig. 12-2).
En los campos de proyección cortical, los receptores a2 pueden
ayudar a restaurar la merma funcional propia de la senectud
(Arnsten, 1993). Al igual que los receptores D2 de la dopamina,
los receptores a2-adrenérgicos están acoplados con la inhibi-
ción de la actividad de adenilil ciclasa, pero sus efectos en el
SNC probablemente se basen más en su capacidad para activar
a los canales del K+ operados por receptores y para suprimir a
los canales del Ca2+ de compuerta de voltaje, ambos mediados
por proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina. Con base
en los patrones de fijación de ligandos y en las propiedades de
los receptores clonados, se han definido tres subtipos de recep-
tores a2-adrenérgicos (or2A, a2B y cc2c), P e r o tQdos parecen aco-
plarse con vías de transducción de señales semejantes (Bylund,
1993).
Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina
no se reconocieron hasta la creación de pruebas enzimáticas
sensibles a la feniletanolamina-N-metil-transferasa y a las téc-
nicas de tinción inmunohistoquímica para esta enzima (Hokfelt
y col., 1974). Se encuentran neuronas que contienen adrenalina
en la formación reticular bulbar, y establecen conexiones
restringidas con unos cuantos núcleos pontinos y diencefálicos
y, por último, siguen cierto trayecto hasta llegar, en sentido
muy rostral, al núcleo paraventricular del tálamo dorsal de
la línea media. No se han identificado sus propiedades fisio-
lógicas.
5-Hidroxitriptamina. Después de la comprobación quí-
mica de que una sustancia biógena que se encontró tanto
en el suero ("serotonina") como en el intestino ("entera-
mina") era 5-hidroxitriptamina (5-HT), las pruebas de in-
vestigación de esta sustancia revelaron su presencia en el
encéfalo (Brodie y Shore, 1957; cap. 11). Desde esa épo-
ca, los estudios de la 5-HT han aportado información cru-
cial para el progreso en el conocimiento de la neurofarma-
cología del SNC. Se han empleado diversos métodos
histoquímicos para identificar la anatomía central de las
neuronas que contienen 5-HT en diversas especies. Se en-
cuentran neuronas triptaminérgicas en nueve núcleos que
se ubican yacentes o adyacentes a las regiones de la línea
media (rafe) de la protuberancia o de la parte alta del tallo
encefálico, que corresponden a conjuntos nucleares bien
definidos (Dahlstrom y Fuxe, 1964).
Los núcleos del rafe rostral inervan regiones del prosencéfalo
(cerebro anterior), en tanto que los nervios del rafe caudal se
proyectan dentro del tallo encefálico y la médula espinal, con
ciertas sobreposiciones. El núcleo mediano del rafe aporta en
buena medida la inervación del sistema límbico, y el núcleo dor-
sal del rafe, la de las regiones corticales y el neostriado.
302 Succión II! Fármacos can acción en W sistema nervioso central
En el SNC del mamífero, las células que reciben estimula-
ción triptoninérgica demostrable desde el punto de vista citoquí-
mico, como las del núcleo supraquiasmático, las del cuerpo
geniculado inferolateral, la amígdala y el hipocampo, manifies-
tan una dotación uniforme y densa de terminaciones reactivas.
Los criterios biológicos moleculares han permitido identifi-
car 14 subtipos diferentes del receptor de 5-HT de! mamífero.
Estos subtipos manifiestan márgenes de fijación de ligando ca-
racterísticos, se acoplan con diferentes sistemas intracelulares
de transducción de señales, tienen distribuciones específicas de
subtipo dentro del SNC, y median diferentes efectos de la 5-HT
sobre la conducta. Contar con conocimientos sobre las propie-
dades estructurales y operacionales de la superfamilia central de
receptores de la serotonina ha dado por resultado la proposición
de un nuevo sistema de nomenclatura para los receptores de la
5-HT (Martin y Humphrey, 1994). La terminología actual ha agru-
pado a los subtipos conocidos de receptores de la 5-HT en cla-
ses múltiples: las clases 5-HT, y 5-HT2 son receptores acopla-
dos con proteínas G que tienen un motivo de siete dominios de
amplitud de la membrana, e incluyen isoformas múltiples den-
tro de cada clase, en tanto que los receptores 5-HT3 son canales
de iones de compuerta de ligando con semejanza estructural a la
de la subunidad a del receptor nicotínico de acetilcolina. Las
clases 5-HT4, 5-HTs, 5-HT6 y 5-HT7 de receptores, todos los
cuales poseen siete dominios putativos de amplitud de la mem-
brana, se han identificado mediante clonación molecular y se
han caracterizado desde el punto de vista bioquímico, si bien no
se han estudiado aún desde los puntos de vista electrofisiológico
u operacional. La diversidad estructural entre estos subtipos de
receptores indica que son representantes de clases distintas de
receptores de la 5-HT (véase en el capítulo 11 una descripción
más amplia de las propiedades farmacológicas de los subtipos
de receptores de la 5-HT).
El subgrupo de receptores 5-HT| está compuesto por lo me-
nos por cinco subtipos de receptores sin intrón (5-HT[A, 5-HT|B,
5-HTiD, 5-HTiE, 5-HT[F) que están enlazados con la inhibición
de la actividad de la adenilil ciclasa o con la regulación de los
canales de K+ o de Ca2+ (Beer y col., 1993). Los receptores 5-
HT1A se expresan con abundancia en las neuronas de 5-HT del
núcleo del rafe dorsal, donde se cree participan en la regulación
de la temperatura (Gudelsky y col., 1986). Se encuentran tam-
bién en regiones del SNC relacionadas con el estado de ánimo y
la ansiedad, como el hipocampo y la amígdala. La activación de
los receptores 5-HT|A produce abertura de una conductancia
rectificadora del K+ hacia adentro, lo cual da como resultado
hiperpolarización e inhibición neuronal. Estos receptores pue-
den ser activados por los fármacos buspirona e ipsapirona, que
se emplean para tratar los trastornos de ansiedad y pánico
(Aghajanian, 1994). El sumatriptán, que se prescribe en la ac-
tualidad para el tratamiento agudo de la jaqueca (migraña) acti-
va de manera potente a los receptores 5-HTID (Moskowitz y
Cutrer, 1993).
Estos subtipos de receptores constituyen la clase de recepto-
res 5-HT2: 5-HT 2A , 5-HT2B y 5HT2C. A diferencia de los recepto-
res 5-HT,, éstos contienen intrones y todos están relacionados
con la activación de la fosfolipasa C. Con base en la fijación de
ligandos y los patrones de hibridación del mRNA in situ, los
receptores 5-HT2A están muy enriquecidos en las regiones del
prosencéfalo como la neocorteza y el tubérculo olfatorio, lo mis-
mo que en diversos núcleos que se originan en el tallo encefálico
(Mengod y col., 1990). En las motoneuronas faciales, la 5-HT
estimula la excitabilidad por dos mecanismos: 1) cierre lento de
las conductancias de K+ en reposo, con incremento de la resis-
tencia de la membrana, y 2) abertura más potente, antagonizable
por la ritanserina, de una conductancia de K* sensible al voltaje
que se activa por hiperpolarización (Aghajanian, 1994). En la
corteza piriforme, Aghajanian y colaboradores observaron inhi-
bición indirecta de las neuronas piramidales por activación de
las interneuronas inhibidoras de circuitos locales mediadas por
el GABA, efecto bloqueado por la ritanserina. En la corteza ce-
rebral, los agonistas de los receptores 5-HT2A (pero no de los de
la propia 5-HT) producen también inhibición neuronal, pero otros
efectos notificados pueden ser resultado de coexpresión de sub-
tipos múltiples de receptores de 5-HT sobre la misma neurona.
El receptor 5-HT2c, muy semejante en su secuencia y en su far-
macología al receptor 5-HT^, se expresa con abundancia en el
plexo coroideo, sitio en el que regula la transferrina (Esterle y
Sanders-Bush, 1992) y la producción de líquido cefalorraquídeo
(Hungycol., 1993).
Los receptores de la clase 5-HT3 se reconocieron por primera
vez en el sistema nervioso autónomo periférico. Se expresan tam-
bién en el encéfalo dentro del área postrema y el núcleo del haz
solitario, sitios en los que se acoplan con reacciones de despola-
rización potentes que manifiestan desensibilización rápida a la
exposición sostenida a la 5-HT. El receptor 5-HT3 incrementa
las corrientes de Na* y K+, pero no parece afectar la permeabili-
dad al Ca2+. A nivel de la conducta, las acciones de la 5-HT
sobre los receptores 5-HT3 centrales puede producir emesis y
efectos antinociceptivos; los antagonistas del receptor 5-HT3,
como ondansetrón, son beneficiosos para el tratamiento de la
emesis inducida por quimioterapia (Tyers y Freeman, 1992).
La sustancia alucinógena LSD se encuentra entre los más in-
teresantes compuestos que interactúan con la 5-HT, primordial-
mente a través de los receptores 5-HT2. En pruebas iontoforéticas,
LSD y 5-HT son inhibidores potentes del activador de las neuro-
nas del rafe (5-HT), en tanto que la LSD y otras sustancias
alucinógenas son excitadores mucho más potentes de las moto-
neuronas faciales que reciben inervación del rafe. El efecto inhi-
bidor de la LSD sobre las neuronas del rafe ofrece una explica-
ción admisible a sus efectos alucinógenos, es decir, que estos
efectos son resultado de depresión de la actividad en un sistema
que bloquea de manera tónica a los estímulos visuales y senso-
riales de otros tipos. Sin embargo, la conducta característica in-
ducida por la LSD se sigue viendo en animales que tienen des-
trucción de los núcleos del rafe o que se han sometido a bloqueo
de la síntesis de 5-HT mediante ^-clorfenilalanina. Otras prue-
bas contra esta explicación de las alucinaciones inducidas por la
LSD es la potenciación de los efectos de esta sustancia median-
te administración del precursor de la 5-HT llamado 5-hidroxitrip-
tófano. La definición más precisa de las diversas funciones de
las vías triptaminérgicas en el SNC espera los resultados de es-
tudios en los que se empleen fármacos más específicos, cuyo
número se está incrementando de manera sostenida.
Histamina. Desde hace muchos años, se sabe que la his-
tamina y los antihistamínicos activos en la periferia tienen
efectos importantes en la conducta de los animales. Sin
embargo, hace poco se acumularon pruebas que sugieren
que la histamina podría ser también un neurotransmisor

central. La identificación bioquímica de la síntesis de his-
tamina por las neuronas, lo mismo que la localización
citoquímica directa en ellas han establecido la existencia
de un sistema histaminérgico en el SNC. La mayor parte
de las neuronas de este tipo se encuentran en la parte
pos tero ventral del hipotálamo. Ofrecen vías ascendentes
y descendentes largas hacia todo el SNC, que son caracte-
rísticas de los patrones de otros sistemas aminérgicos. Se
piensa, con base en los efectos centrales supuestos de los
antagonistas de la histamina, que el sistema histaminérgico
funciona en la regulación de la excitación, la temperatura
corporal y la dinámica vascular.
Se han descrito tres subtipos de receptores de la histamina.
Los receptores Hi, los más relevantes, pueden estar localizados
en las células gliales y en los vasos, lo mismo que en neuronas,
y pueden tener el efecto de movilizar el Ca2+ en las células re-
ceptoras. Los receptores H2 están relacionados con la activación
de la adenilil ciclasa, tal vez en concierto con los receptores H[
en ciertas circunstancias. Los receptores H3, que tienen la ma-
yor sensibilidad a la histamina, se hallan de manera mucho más
selectiva en los ganglios básales y las regiones olfatorias en la
rata, pero no han podido resolverse aún las consecuencias de su
activación. A diferencia de las monoaminas y los transmisores
aminoácidos, no parecen constituir un proceso de recaptación
activa para la histamina después de su descarga. Además, no se
han obtenido pruebas directas de la descarga de histamina desde
neuronas tanto in vivo como in vitro (véase Schwartz y col.,
1994, para encontrar referencias adicionales recientes).
Péptidos. El descubrimiento, durante el decenio de 1980,
de un gran número de nuevos péptidos en el SNC, cada
uno capaz de regular un aspecto u otro de la función neu-
ral, produjo excitación considerable y un imponente catá-
logo de entidades (Guillemin, 1978; Krieger, 1983; HÓkfelt
y col., 1987). Se han encontrado también en el SNC algu-
nos péptidos que antes se consideraban restringidos al in-
testino o a las glándulas endocrinas. Se cuenta con "ma-
pas" neuronales relativamente detallados que ponen de
manifiesto inmunorreactividad a antisueros específicos de
péptidos. Los péptidos del SNC pueden funcionar por sí
solos, pero en la actualidad se considera que actúan prin-
cipalmente en concierto con los cotransmisores coexisten-
tes. Algunas neuronas pueden contener más de dos posi-
bles transmisores (Hókfelt y col., 1994), y pueden regularse
de manera independiente. En esta época parecen tener uti-
lidad por lo menos tres criterios para intentar organizar a
los sistemas de neuronas peptidérgicas.
Organización por familias de péptidos. Se pueden definir fa-
milias de moléculas relacionadas gracias a la homología impor-
tante en las secuencias de aminoácidos (Blundell y Humbel,
1980; Niall, 1982). Estas familias pueden ser ancestrales o con-
currientes. La relación ancestral la ilustran los péptidos, como la
sustancia P o la familia de la vasoactina, en los cuales las dife-
rencias de especies se pueden correlacionar con variaciones mo-
deradas en la estructura peptídica. Ejemplifican mejor la rela-
Capitulo ¡2 Neurotran.smisión y sistema nervioso central 303
ción concurrente las endorfinas y la familia de glucagon y
secretina. En la "superfamilia" de las endorfinas, existen tres
sistemas principales de péptidos de la endorfina (pro-opiomela-
nocortina, proencefalina y prodinorfina) en circuitos neuronales
independientes (Bloom, 1988). Se originan en genes indepen-
dientes, pero homólogos. Todos los péptidos poseen en común
algunas acciones a nivel de los receptores que en un tiempo se
clasificaron en general como "opioides", pero que ahora están
presentando refinamiento progresivo (cap. 23). En la familia del
glucagon, se encuentran péptidos múltiples y homólogos en cierto
grado de manera simultánea en células diferentes del mismo or-
ganismo, pero en sistemas orgánicos separados: glucagon y po-
lipéptido intestinal vasoactivo (VIP) en los islotes pancreáticos,
secretina en la mucosa duodenal, VIP y péptidos relacionados
en las neuronas intestinales, autonómicas y centrales (Blundel y
Humbel, 1980; Magistretti y col., 1994) y, por último, factor de
liberación de hormona del crecimiento nada más en las neuro-
nas centrales (Guillemin y col., 1982). Los efectos metabólicos
generales producidos por los miembros de esta familia se pue-
den considerar productores de un aumento de la concentración
sanguínea de glucosa. En cierto grado, las relaciones ancestrales
y concurrentes no se excluyen entre sí puesto que se han infor-
mado también miembros múltiples de la familia de la sustancia
P (Nawa y col., 1983); esto puede explicar la existencia maní-
fiesta de subgrupos de receptores para la sustancia P (Iversen y
col., 1982). La terminación del mamífero de los miembros de la
familia de la vasotocina manifiesta también dos productos con-
currentes, vasopresina y oxitocina, cada una de las cuales ha
evolucionado para efectuar funciones separadas una vez ejecu-
tadas por los péptidos únicos relacionados con la vasoactina en
phyla inferiores.
Organización por patrón anatómico. Algunos sistemas de
péptidos siguen organizaciones anatómicas bastante sostenidas.
Por tanto, los péptidos hipotalámicos oxitocina, vasopresina, pro-
opiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y hor-
mona liberadora de hormona del crecimiento tienden a ser sinte-
tizados por grandes cúmulos únicos de neuronas que emiten
axones de ramas múltiples hacia diversos blancos distantes.
Otros, como los sistemas que contienen somatostatina, colecisto-
cinina y encefalina pueden tener muchas formas, cuyos patro-
nes varían desde conexiones jerárquicas moderadamente largas
hasta neuronas de circuito local de axones cortos que se encuen-
tran distribuidas por todo el encéfalo (Krieger, 1983).
Organización por función. Como casi todos los péptidos se
identificaron al principio con base en bioinvestigaciones, sus
nombres reflejan estas funciones investigadas desde el punto de
vista biológico (/?. ej., hormona liberadora de tirotropina, poli-
péptido intestinal vasoactivo). Estos nombres se vuelven trivia-
les si se descubren distribuciones más generalizadas y funcio-
nes adicionales. Aunque cabría plantear la hipótesis de cierta
función integradora general para neuronas ampliamente separa-
das (y otras células) que elaboran el mismo péptido, un criterio
más parco consistiría en que cada péptido tiene funciones men-
sajeras únicas a nivel celular, y que éstas se pueden emplear una
y otra vez en vías funcionalmente similares dentro de grandes
sistemas que difieren en sus funciones globales (Bloom, 1988).
La clonación de los miembros principales de los receptores
peptídicos de opioides muestra conservación inesperada de las
secuencias con receptores para somatostatina, angiotensina y
otros péptidos (Uhl y col., 1994).
304 Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Comparación con otros transmisores. Los péptidos difieren
en diversos aspectos importantes de los transmisores monoamí-
nicos y aminoácidos considerados con anterioridad. La síntesis
de un péptido se efectúa en el retículo endoplásmico rugoso,
sitio en el que se puede traducir al mRNA para el propéptido en
una secuencia de aminoácidos. El propéptido se segmenta (so-
mete a procesamiento) hasta la forma en que se secreta confor-
me se transportan las vesículas secretoras desde el citoplasma
perinuclear hasta las terminaciones nerviosas. Más aún, no se
han descrito mecanismos de recaptación activos para los pépti-
dos; esto incrementa la dependencia de las terminaciones ner-
viosas sobre los sitios distantes de síntesis. Lo que es quizá más
importante, hay cadenas lineales de aminoácidos que pueden
adoptar muchas conformaciones a nivet de sus receptores, lo
que vuelve difícil definir las secuencias y sus relaciones estéricas
que son cruciales para la actividad.
Ha sido difícil desarrollar agonistas o antagonistas sintéticos
que interactúen con receptores específicos de los péptidos. Tam-
bién la naturaleza ha obtenido resultados limitados a este res-
pecto, puesto que sólo se ha demostrado que un alcaloide vege-
tal, la morfina, actúa de manera selectiva a nivel de las sinapsis
peptidérgicas. Por fortuna para los farmacólogos, la morfina se
descubrió antes que las endorfinas, pues de otra manera habría
sido imposible desarrollar moléculas rígidas capaces de actuar a
nivel de los receptores de péptidos. La creación reciente de an-
tagonistas no peptídicos de la colecistocinina (Chang y Lotti,
1986; Evans y col., 1986), la neurotensina (Steinberg y col., 1994)
y dos miembros de la familia de las taquicininas ofrecen resulta-
dos promisorios {véanse referencias adicionales en McKnight y
col., 1991, y Hókfelt y col., 1994).
Otras sustancias reguladoras. Además de estas fami-
lias principales de neurotransmisores, hay otras sustancias
endógenas que pueden también participar en el flujo regula-
do de señales entre neuronas, pero en secuencias de aconte-
cimientos que difieren en cierto grado de los conceptos
aceptados de función de un "neurotransmisor". Estas sus-
tancias tienen importancia potencial como factores regula-
dores y como blancos para la creación futura de fármacos.
Purinas. Además de sus funciones como anabolitos bioquí-
micos esenciales, adenosinmonofosfato (monofosfato de adeno-
sina), adenosintrifosfato y adenosina libre, han logrado mucha
atención como moléculas de transducción de señales neurona-
Íes independientes por su propio derecho (Williams, 1994). Se
han caracterizado dos grandes familias de receptores purinér-
gicos. Los de la clase Pl son receptores acoplados con proteínas
K. Se han súbelas ificado en cuatro subtipos (A1-A4) con base en
los efectos agonistas de la adenosina: las xantinas antagonizan a
los receptores A] y A2, pero no a los receptores A3 y A4. Los
receptores A| se han relacionado con inhibición de la adenilil
ciclasa, y con activación de las corrientes de K+, lo mismo que
de la fosfolipasa C en algunas circunstancias, además de la re-
gulación de los canales de iones, en tanto que los receptores A3
activan a la adenilil ciclasa. La clase P2 de receptores se refiere a
los receptores del ATP y de nucleótidos del trifosfato relaciona-
dos, como UTP. El subtipo P2X de receptor es un canal de iones
de compuerta de ligando, en tanto que el subtipo P2Y es un re-
ceptor acoplado a proteínas G. Aunque estos receptores se pue-
den identificar en el cerebro, la mayor parte del interés actual
deriva de observaciones farmacológicas más que fisiológicas.
La adenosina puede funcionar de manera presináptica por toda
la corteza y la formación del hipocampo, para inhibir la descar-
ga de transmisores amínícos y aminoácidos. Desde el punto de
vista farmacológico, se ha relacionado a las reacciones regula-
das por el ATP con diversas funciones supracelulares, entre ellas
ansiedad, accidente vascular cerebral y epilepsia (Williams,
1994). Hace poco se informó que la adenosina endógena inhibe
a las neuronas colinérgicas mesopontinas por medio de activa-
ción de una conductancia de K+ rectificadora hacia adentro, e
inhibición de la conductancia activada por la hiperpolarización.
Como los antagonistas cafeína y teofilina revierten este efecto,
la desinhibición resultante de estas neuronas puede relacionarse
con los efectos excitadores de estas últimas sustancias (Rainnie
y col., 1994).
Mediadores difusibles. Hace poco se examinaron las funcio-
nes dentro del sistema nervioso central de ciertos compuestos
potentes que son activos en condiciones farmacológicas y que
se deduce sean reguladores fisiológicos en los sistemas de todo
el cuerpo.
Durante la hidrólisis de los fosfolípidos se puede liberar áci-
do araquidónico, que normalmente se almacena como éster del
glicerol dentro de la membrana celular (por vías que abarcan a
las fosfolipasas A2 C y D). Las fosfolipasas son activadas por
diversos receptores. El ácido araquidónico puede convertirse en
regulador muy reactivo por tres vías enzimáticas principales (cap.
26): ciclooxigenasas (que originan prostaglandinas y trombo-
xanos), lipooxigenasas (que producen leucotrienos y otros cata-
bolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y citocromo P450
(que es inducible aunque se expresa a niveles bajos en el cere-
bro). Estos metabolitos del ácido araquidónico se han conside-
rado moduladores difusibles en el SNC, sobre todo para la po-
tenciación a largo plazo y otras formas de plasticidad (Piomelli,
1994).
Durante más de un decenio se ha reconocido al ácido nítrico
como regulador importante de la mediación vascular e inflama-
toria, pero hoy llaman especialmente la atención sus funciones
en el SNC, después de esfuerzos que permitieron identificar a
las sintetasas cerebrales del óxido nítrico (NOS; Snyder y
Dawson, 1994). Estudios de clonación molecular actuales mues-
tran por lo menos cuatro isoformas de la enzima biosintética en
el encéfalo, forma constitutiva presente en algunas neuronas,
células epiteliales capilares y macrófagos, lo mismo que formas
inducibles de la enzima. La disponibilidad de activadores po-
tentes (como nitroprusiato) y de inhibidores (como metilarginina
y nitroarginina) de las NOS ha hecho que se informe la partici-
pación supuesta del óxido nítrico en diversos fenómenos en el
encéfalo, entre ellos potenciación a largo plazo, activación de la
guanilil ciclasa, descarga y recaptación de neurotransmisores e
intensificación de la neurotoxicosis mediada por el glutamato
(NMDA). A continuación, el análisis racional basado en los
mecanismos propuestos de la acción del NO mediante fijación
al hierro en el sitio activo de las enzimas blanco dio origen a la
idea de que el monóxido de carbono puede ser un segundo regu-
lador intercelular gaseoso, lábil y difusible, por lo menos en la
regulación de la guanilil ciclasa en las neuronas in vitro.
Citocinas. El término citocinas abarca a una familia de gran
tamaño y diversa de polipéptidos reguladores, producidos con
amplitud en todo el cuerpo por células de origen embrionario

diverso. En general, estos reguladores tienen funciones múltiples
atribuidas a efectos que ocurren en condiciones controladas in
vitro. Se sabe que in vivo los efectos de las citocinas se regulan
en mayor grado aun por las situaciones impuestas por otras cito-
cinas, las cuales interactúan a manera de redecilla con efectos
variables que producen acciones sinérgicas, aditivas u oponen-
tes. Dentro del sistema inmunitario, los macrófagos y los linfo-
citos T activados son los principales productores de las citocinas
derivadas de macrófagos llamadas interleucinas (IL) la, IL-¿Í,
IL-6 y factor a de necrosis tumoral (TNF-a); estas citocinas han
recibido mucha atención como reguladores potenciales de la in-
flamación del sistema nervioso (como sucede en las etapas inci-
pientes de la demencia después de la infección por virus de la
inmunodeficienciahumana; Campbell y col., 1993;Toggasy col.,
1994), y durante la recuperación después de lesiones traumáti-
cas. Se mencionaron con anterioridad los factores neuronales y
derivados del tejido glial más ordinarios que fomentan el creci-
miento y lo retrasan. Lo cierto es que, en algunas condiciones
fisiopatológicas, la posibilidad de que se induzcan neuronas y
astrocitos para expresar citocinas u otros factores del crecimien-
to, volverá más difícil establecer la línea divisoria entre neuro-
nas y células gliales.
ACCIONES DE LOS FÁRMACOS
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Especificidad e in especificidad de las acciones farma-
cológicas en el sistema nervioso central. Se considera
que el efecto de un fármaco es especifico cuando afecta a
un solo mecanismo molecular identificable de las células
blanco que poseen receptores para ese fármaco. A la in-
versa, se considera que un medicamento es inespecífico
cuando produce efecto en muchas células blanco diferen-
tes y actúa por diversos mecanismos moleculares. Esta dis-
tinción suele ser una propiedad de las relaciones entre do-
sis y reacción del fármaco y la célula o de otros mecanismos
bajo escrutinio actual (cap. 3). Incluso cuando un fármaco
muy específico se somete a prueba a concentración baja,
puede manifestar acciones inespecíficas en dosis sustan-
cialmente mayores. A la inversa, aun los fármacos de ac-
ción general pueden no actuar por igual a todos los niveles
del SNC. Por ejemplo, sedantes, hipnóticos y anestésicos
generales tendrían utilidad muy limitada si fueran sensi-
bles a sus acciones las neuronas centrales que controlan a
los aparatos respiratorio y cardiovascular. Los fármacos
con acciones específicas pueden producir efectos inespe-
cíficos si la dosis y la vía de administración generan con-
centraciones tísulares altas.
Los medicamentos cuyos mecanismos parecen en la
actualidad primordialmente generales o inespecíficos se
clasifican según produzcan depresión o estimulación de la
conducta. Los fármacos con acción específica en el SNC
se pueden clasificar de manera más definitiva según su
sitio de acción o su utilidad terapéutica específica. Debe
recordarse que la ausencia de efectos manifiestos en la
conducta no descarta la existencia de acciones centrales
Capitulo 12 Ncwolransmision \ sistema nervioso ventral 305
importantes de un fármaco determinado. Por ejemplo, el
efecto de los antagonistas colinérgicos muscarínicos en la
conducta de los animales normales puede ser sutil, pero
estos compuestos se utilizan con amplitud para tratar los
trastornos del movimiento y la enfermedad del viajero
(cinetosis; cap. 7),
Depresores generales (inespecíficos) del sistema nervioso
central En esta categoría se incluyen los gases y los vapores
anestésicos, los alcoholes alifáticos y algunos fármacos hipnóti-
cos y sedantes. Estos compuestos tienen en común la capacidad
de deprimir al tejido excitable a todos los niveles del SNC, lo
que da por resultado disminución de la cantidad de transmisor
que libera el impulso nervioso, lo mismo que depresión general
de la capacidad de reacción y el movimiento iónico a nivel
posúiáptico. A concentraciones subanestésicas, estos fármacos
ip. ej-, etanol) pueden ejercer efectos relativamente específicos
en ciertos grupos de neuronas, lo cual puede explicar las dife-
rencias en sus efectos en la conducta, sobre todo la proclividad a
producir dependencia (Koob y Bloom, 1988; caps. 14,17y24).
Estimulantes generales (inespecíficos) del sistema nervioso
central Los fármacos de esta categoría abarcan al pentileno-
tetrazol y los compuestos relacionados capaces de excitar de
manera poderosa al SNC, y las metilxantinas, que tienen una
acción estimulante mucho más débil. La estimulación se puede
lograr por uno de dos mecanismos generales-. 1) bloqueo de la
inhibición, o bien 2) excitación neuronal directa (que puede abar-
car incremento de la descarga de transmisor, acción más prolon-
gada de éste, labilización deja membrana posináptíca, o dismi-
nución del tiempo de recuperación de la sinapsis).
Fármacos que modifican de manera selectiva la función del
sistema nervioso central Los compuestos de este grupo pue-
den generar depresión o excitación. En algunos casos, un fárma-
co produce ambos efectos de manera simultánea sobre sistemas
diferentes. Algunos compuestos de esta categoría tienen poco
efecto en el nivel de excitabilidad a las dosis que se emplean en
terapéutica. Las clases principales de estos fármacos que actúan
en el SNC son: anticonvulsivos, fármacos contra el parkinsonis-
mo, analgésicos opioides y no opioides, supresores del apetito,
antieméticos, analgésicos y antipiréticos, algunos estimulantes,
neurolépticos (fármacos antidepresores, antimaniacos y antipsi-
cóticos), tranquilizantes, sedantes e hipnóticos.
Aunque la selectividad de acción puede ser notable, un fár-
maco suele afectar diversas funciones del SNC en grados varia-
bles. Cuando se desea sólo una constelación de efectos en una
situación terapéutica, los efectos restantes del fármaco se consi-
deran limitaciones de la selectividad (es decir, efectos adver-
sos). En muchos casos, se sobreestima la especificidad de la
acción de un fármaco. Esto se debe, en parte, a que el fármaco se
identifica con el efecto que implica el nombre de su clase.
Características generales de los fármacos con acción
en el sistema nervioso central. A menudo se adminis-
tran combinaciones de fármacos de acción central, por sus
ventajas terapéuticas ip. ej., un anticolinérgico y levodopa
para la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, podrían
ser dañinas otras combinaciones de fármacos, a causa de
efectos aditivos o mutuamente antagonistas potencialmente
peligrosos.
306 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
El efecto de un fármaco en el SNC es aditivo con el
estado fisiológico y con los efectos de otros fármacos de-
presores o estimulantes. Por ejemplo, los anestésicos son
menos eficaces en el sujeto hiperexcitable que en el pacien-
te normal; sucede lo contrarío con respecto a los efectos
de los estimulantes. En general, los efectos depresores de
los fármacos de todas las categorías son aditivos (p. ej., la
combinación normal de barbitúricos o benzodiazepinas con
etanol), como lo son los efectos de los estimulantes. Por
tanto, la respiración deprimida por la morfina se trastorna
en mayor grado aun cuando se administran compuestos
depresores, en tanto que los estimulantes pueden incre-
mentar los efectos excitadores de la morfina para producir
vómito y convulsiones.
Es variable el antagonismo entre los agentes depresores
y los estimulantes. Se conocen algunos casos de antago-
nismo farmacológico verdadero entre los fármacos con
acción en el SNC; por ejemplo, los antagonistas de los
opioides son muy selectivos para bloquear los efectos de
los analgésicos opioides. Sin embargo, el antagonismo que
manifiestan dos fármacos con acción en el SNC suele ser
de naturaleza fisiológica. Por tanto, el individuo que ha
recibido un fármaco no puede devolverse por completo al
estado normal por acción de otro.
Los efectos selectivos de los fármacos sobre los siste-
mas neurotransmisores específicos pueden ser aditivos
o competitivos. Debe pensarse en este potencial de in-
teracción farmacológica en todos los casos en que estos
fármacos se administren de manera concurrente. Para
volver mínimas las interacciones mencionadas, quizá se
requiera un periodo libre del medicamento cuando se vaya
a modificar el tratamiento. Se observa en muchos casos
un efecto excitador con concentraciones bajas de algunos
fármacos depresores, a causa de la depresión de los sis-
temas inhibidores o al incremento transitorio en la des-
carga de transmisores excitadores. Ejemplos son la "etapa
de excitación" durante la inducción de la anestesia gene-
ral y efectos "estimulantes" del alcohol. La fase excitadora
ocurre sólo con concentraciones bajas del compuesto
depresor; sobreviene depresión uniforme al incrementar
la concentración del fármaco. Los efectos excitadores se
pueden volver mínimos, cuando es apropiado, mediante
tratamiento previo con un fármaco depresor carente de
estos efectos (p. ej., benzodiazepinas en la medicación
preanestésica). Normalmente, la estimulación aguda ex-
cesiva del eje cefalorraquídeo va seguida de depresión,
que es en parte consecuencia de fatiga neuronal y de ago-
tamiento de las reservas de transmisores. La depresión
posictal es aditiva con los efectos de los fármacos de-
presores. La depresión aguda inducida por fármacos no
siempre va seguida de estimulación. Sin embargo, la se-
dación o la depresión crónicas inducidas por fármacos pue-
den ir seguidas de hiperexcitabilidad prolongada, al su-
primir de manera repentina la medicación (barbitúricos,
alcohol). La hiperexcitabilidad de este tipo se puede con-
trolar eficazmente con el mismo o con otro fármaco de-
presor (caps. 17 y 19).
Organización de las interacciones de los fármacos que
actúan en el sistema nervioso central. Las propieda-
des estructurales y funcionales de las neuronas brindan un
medio para especificar los posibles sitios en los que los
fármacos podrían interactuar de manera específica o gene-
ral en el SNC (fig. 12-1). En este esquema serían compues-
tos de acción general los medicamentos que afectan al
metabolismo energético neuronal, la integridad de la mem-
brana o los equilibrios iónicos transmembrana. Tendrían
una acción general similar los que afectan a los sistemas
de transporte intracelular de dos vías (p. ej., colquicina).
Estos efectos generales pueden aun manifestar relaciones
entre dosis y reacción o entre tiempo y reacción diferentes
con base, por ejemplo, en propiedades neuronales como
velocidad de activación, dependencia de la descarga res-
pecto de estímulos externos o marcapasos internos, flujos
iónicos en reposo o longitud de los axones. En contraste,
cuando se puede relacionar a las acciones de los fármacos
con aspectos específicos de metabolismo, descarga o fun-
ción de un neurotransmisor, podrán definirse sitio, especi-
ficidad y mecanismo de acción mediante estudios siste-
máticos sobre las relaciones entre dosis y reacción, y tiempo
y reacción. A partir de estos datos, es posible identificar el
suceso neuronal más sensible, rápido o persistente.
Los efectos de los fármacos dependientes del transmi-
sor se pueden organizar, por comodidad, en categorías
presináptica y posináptica. La presináptica abarca todos
los sucesos en el pericarion y la terminación nerviosa que
regulan la síntesis (incluso la adquisición de sustratos y
cofactores adecuados), el almacenamiento, la descarga, la
recaptación y la catabolia de los transmisores. Las con-
centraciones de un transmisor se pueden disminuir median-
te bloqueo de la síntesis, el almacenamiento o ambas co-
sas. La cantidad de transmisor que se descarga por un
impulso suele ser estable, pero también se puede regular.
Es posible incrementar la concentración efectiva de un
transmisor mediante inhibición de la recaptación o blo-
queo de las enzimas catabólicas. El transmisor que se des-
carga en una sinapsis puede ejercer también acciones en
la terminación desde la que se descargó al interactuar con
receptores en estos sitios (denominados autorreceptores;
véase antes). La activación de los autorreceptores presináp-
ticos pueden retardar la velocidad de descarga del trans-
misor y, por tanto, ofrecer un mecanismo de retroalimen-
tación que controla la concentración del transmisor en el
surco sináptico o unión de nexo.
La categoría posináptica abarca todos los sucesos que
ocurren después de la descarga del transmisor en la proxi-
midad del receptor posináptico; en particular, los meca-
nismos moleculares por medio de los cuales la ocupación
del receptor por el transmisor origina cambios en las pro-
piedades de la membrana de la célula posináptica (cam-

bios en el potencial de membrana), lo mismo que acciones
bioquímicas más duraderas (cambios en los nucleótidos
cíclicos intracelulares, la actividad de las proteincinasas y
las proteínas sustratos relacionadas). Los efectos posináp-
íicos directos de los fármacos requieren por lo general una
afinidad relativamente alta por los receptores, o resisten-
cia a la degradación metabólica. Cada una de estas accio-
nes presinápticas o posinápticas es, en potencia, muy es-
pecífica, y puede considerarse restringida a un subgrupo
único y químicamente definido de células del SNC,
Convergencia, sinergismo y antagonismo son resulta-
do de interacciones de los transmisores. Una piedra
angular de la neuro fármaco logia moderna es ia capacidad
para efectuar clonación de cDNA de receptores o de
subunidades de éstos, y evaluar sus propiedades mediante
expresión en células que normalmente no expresan al re-
ceptor o a la subunidad que se están estudiando. La sim-
plicidad de los modelos in vitro de este tipo puede desviar
la atención respecto del hecho de que, en el SNC intacto,
un neurotransmisor determinado puede interactuar simul-
táneamente con todas las diversas isoformas de su recep-
tor, en neuronas que están también bajo la influencia de
otras múltiples vías aferentes y sus transmisores. Por tan-
to, los esfuerzos por pronosticar los efectos conductuales
o terapéuticos que tengan los fármacos diseñados para ejer-
cer acciones en receptores precisos y restringidos, pueden
fracasar a causa de diferencias entre las condiciones nor-
males y los estados de enfermedad, y de la complejidad de
las interacciones posibles.
PERSPECTIVAS
Se aproxima una nueva era en el desarrollo de fármacos,
gracias a la capacidad para efectuar clonación, determinar
la secuencia y producir la expresión de los genes que codi-
fican las moléculas subyacentes a cada etapa de la neuro-
transmisión, Estos estudios han permitido identificar has-
ta ahora subtipos novedosos de receptores que habían
pasado inadvertidos, o que se habían definido de manera
ambigua mediante los criterios farmacológicos tradicio-
nales. Sin duda se acelerará el ritmo de estos descubri-
mientos. En principio, la heterogeneidad de los receptores
ofrece la oportunidad de lograr una mayor selectividad
farmacológica. La hibridación in situ facilita la localiza-
ción no ambigua de la expresión de formas individuales
de un receptor, la inmunodetección permite la localiza-
ción precisa del receptor, y la expresión del receptor en
sistemas de cultivo celular permite caracterizar sus pro-
piedades farmacológicas. La modelación molecular basa-
da en la secuencia primaria de aminoácidos de un receptor
hará posible, finalmente, definir la estructura precisa del
sitio de fijación de ligandos y sintetizar interesantes com-
puestos elaborados para esos sitios, en particular si se puede
Capítulo 12 Neurotransmisión y sistema nerxñoso central 307
obtener como guía la estructura radiológica de un receptor
de neurotransmisores prototípico. Los estudios molecula-
res facilitan, además, el desarrollo de nuevos métodos para
valorar la importancia de la regulación del número de re-
ceptores y la naturaleza precisa de las interacciones entre
proteína y proteína, por medio de las cuales transducen
sus efectos los receptores de los canales iónicos y los re-
ceptores acoplados con proteínas G.
Sin duda, los esfuerzos futuros para obtener explicacio-
nes a los cambios neurológicos inducidos por fármacos
seguirán concentrándose en los transmisores sinápticos y
sus mecanismos. Si las estimaciones de la complejidad del
mRNA específico del encéfalo no mienten, quedarán, por
supuesto, muchos más péptidos transmisores por descu-
brir. Conforme se descubran más transmisores, entre ellos
más moléculas no clásicas de transducción de señales, y
se hagan "mapas" de sus sistemas neuronales, podrá con-
tarse con nuevas células blanco para el estudio de meca-
nismos únicos o frecuentes de acción. A este respecto, será
útil considerar tres propiedades generales por medio de
las cuales se pueden describir los circuitos neuronales, y
emplearlos en los esfuerzos para correlacionar las accio-
nes moleculares de los fármacos con sus efectos neuroló-
gicos y de la conducta resultantes. Un dominio espacial
describe a las regiones del cerebro o a los campos recepto-
res periféricos que envían señales a una célula determina-
da, lo mismo que las áreas a las que envía sus señales di-
cha célula. Un dominio temporal describe la duración de
los efectos de una célula sobre sus blancos. Un dominio
funcional describe los mecanismos moleculares por me-
dio de los cuales la célula influye en sus blancos. Dentro
de estos tres dominios, las neuronas se pueden definir en
términos de sus transmisores, sus receptores y su localiza-
ción funcional, lo mismo que en las categorías más clási-
cas sensorial, motora o interneuronal. Al mismo tiempo,
no deben olvidarse todas estas propiedades en los esfuer-
zos por desarrollar explicaciones más amplias para los efec-
tos a corto y a largo plazos de los fármacos.
Por último, dado el ritmo de las investigaciones actua-
les, parece probable que las estrategias biológicas mole-
culares que han propiciado hasta ahora el descubrimiento
de mecanismos moleculares, motivos y nuevas mitades de
mensajeros, puedan explotarse aún más para valorar los
cambios en la expresión génica con las enfermedades y
con el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Los
informes preliminares sugieren que, cuando se introducen
oligonucleótidos de contrasentido dentro del sistema ven-
tricular cerebral, las neuronas pueden acumular cantida-
des suficientes de ellos para regular en sentido decrecien-
te la expresión de los receptores y alterar las reacciones de
conducta al ambiente (Gyurko y col., 1993; Wahlestedt y
col, 1993a; Wahlestedt y col., 1993b). Como consecuen-
cia, los refinamientos ulteriores de estos criterios motiva-
rán una confrontación aún más agresiva con las limitacio-
nes planteadas por la barrera hematoencefálica (Granholm
308 •ccinn ¡11 t'armuctH con acción en el sistema nervioso centra i
y col., 1994). La creación de fármacos para tratar los tras-
tornos proliferativos de los monocitos permitirá extender
los conocimientos existentes sobre el grado en que estas
células manifiestan cambios degenerativos dentro del SNC
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 CAPITULO 1 3

HISTORIA Y PRINCIPIOS
DE LA ANESTESIOLOGÍA

Sean K. Kennedy y David E. Longnecker

Antes de 1846, la anestesia era un concepto primitivo, y los procedimientos quirúrgicos

eran, necesariamente, limitados. El campo de la medicina se revolucionó con la demostra-
ción pública de Morton acerca de la anestesia con éter, en ese año. En la primera parte de
este capitulo se revisa el desarrollo de los agentes de inhalación e intravenosos que anun-
ciaron la era moderna de la anestesia quirúrgica. En la segunda parte se describen los
principios de la administración de la anestesia general, con énfasis en la captación y la
distribución de los agentes inhalados, enfundan de sus propiedades farmacológicas y fisio-
lógicas. Se revisan los aspectos clínicos, incluso el efecto de segundo gas, premedicación,
valoración de la profundidad de la anestesia y equipo para administrarla. Aunque no ha
podido dilucidarse el mecanismo de acción de los anestésicos generales, se revisan diversas
hipótesis vigentes.

HISTORIA DE LA ANESTESIA QUIRÚRGICA
La anestesia antes de 1846. Los procedimientos quirúrgicos,
antes de esa época, no eran muy frecuentes. Se tenían conoci-
mientos rudimentarios sobre la ñsiopatología de las enfermeda-
des, y sobre los fundamentos para tratarlas mediante procedi-
mientos quirúrgicos. Se sabía muy poco de la técnica aséptica y
de la prevención de las infecciones de heridas en general. Ade-
más, la falta de anestesia satisfactoria era un obstáculo de pri-
mera importancia. A causa de todos estos factores se intentaban
muy pocas operaciones, y era muy frecuente la muerte del pa-
ciente. De manera característica la cirugía era de naturaleza ur-
gente; por ejemplo, amputación de una extremidad en caso de
fractura abierta o drenaje de un absceso. No eran posibles ni la
disección fina ni las técnicas cuidadosas en pacientes en quie-
nes no se lograba un adecuado alivio del dolor.
Se contaba con algunos medios para intentar aliviar el dolor
quirúrgico, que en realidad se habían empleado desde tiempos
remotos (un hecho revisado por Davison, 1965). Brindaban cierto
consuelo sustancias como alcohol, hachís (hashish) y derivados
del opio, tomados por vía oral. En ocasiones se empleaban mé-
todos físicos para producir analgesia, como el cubrir una extre-
midad con hielo o producir isquemia con un torniquete. La pér-
dida del conocimiento causada por un golpe en la cabeza o por
estrangulación ofrecía cierto alivio del dclor, aunque a un costo
muy alto. Sin embargo, el método más usual para lograr un cam-
po quirúrgico relativamente tranquilo era, simplemente, sujetar
al paciente por la fuerza. No debe asombrar que la intervención
quirúrgica se considerara como un último recurso.
Aunque durante años habían sido conocidas para algunos las
propiedades analgésicas tanto del óxido nitroso como del éter
dietílico, estos agentes no se empleaban con fines médicos (Keys,
1963). Priestley sintetizó el óxido nitroso, en 1776, y tanto este
investigador como Humphry Davy comentaron, cerca de 20 años
después, sus propiedades anestésicas (Faulconer y Keys, 1965).
De hecho, Davy sugirió que " . . . probablemente pueda usarse
con provecho durante las operaciones quirúrgicas en las que no
hay gran pérdida de sangre". Pasaron otros 20 años antes de que
Michael Faraday escribiera que la inhalación de éter dietílico
tenía efectos semejantes a los del óxido nitroso. Sin embargo,
salvo por su inhalación en exhibiciones de carnaval o para pro-
ducir "exaltación" en los "jolgorios del éter", estos fármacos no
se emplearon en seres humanos hasta mediados del siglo xrx.
Greene (1971) presentó un análisis de los motivos para la in-
troducción de la anestesia en el decenio de 1840. El momento
era oportuno, puesto que la preocupación por el bienestar de los
semejantes era más preponderante que un siglo antes. "En tanto
se siguiera quemando a las brujas en Salem, la anestesia no po-
dría descubrirse a 20 millas de ahí, en Boston." Aunque la pre-
ocupación humanitaria se extendió al alivio del dolor, la quími-
ca y la medicina habían progresado a la par, al grado en que era
posible preparar un fármaco químicamente puro, para luego em-
plearlo con cierto grado de seguridad. Esto significaba también
que crecía el espíritu inquisitivo; el esfuerzo por mejorar la con-
dición humana.
Demostración pública de la anestesia con éter. Los dentis-
tas fueron profesionales clave en la iniciación del uso tanto del
éter dietílico como del óxido nitroso para la anestesia. Ellos, aún
más que los médicos, estaban en contacto diario con personas
que aquejaban dolor; en muchos casos ellos mismos lo causa-
ban como parte de su trabajo. Fue en un espectáculo teatral don-
de Horace Wells, odontólogo, observó que uno de los partici-
pantes, aún bajo el influjo del óxido nitroso, se autoinfligía una
lesión sin sentir dolor. Al día siguiente, Wells, mientras respira-
ba óxido nitroso, hizo que un colega le extrajera uno de sus pro-
pios dientes, sin dolor. Poco después, en 1845, Wells intentó
demostrar su descubrimiento en el Massachusetts General Hos-

313
314 Kíwión ¡II Fártmicos con acción en el sistema nervioso contra!
pital de Boston. Desafortunadamente, el paciente gritó durante
la operación, por lo que se consideró que esta demostración ha-
bía sido un fracaso.
William T. G. Morton, odontólogo de Boston (y estudiante de
medicina), estaba familiarizado con el uso del óxido nitroso, por
su asociación previa con Horace Wells. Morton se percató de
los efectos anestésicos del éter, consideró que era más promisorio,
y practicó con él en animales y a continuación en sí mismo. Por
último, solicitó permiso para demostrar en público la utilización
de este fármaco como anestésico quirúrgico.
El relato de esta demostración clásica, efectuada en 1846, se
ha hecho incontables veces. La sala de operaciones ("cúpula del
éter") del Massachusetts General Hospital se conserva como una
reliquia en memoria de la primera demostración pública de la
anestesia quirúrgica. En la galena de esta sala se habían reunido
espectadores escépticos, por haberse difundido la noticia de que
un alumno de segundo año de medicina había ideado un método
para abolir el dolor quirúrgico. Se introdujo en la sala al pacien-
te, Gilbert Abbott, y el doctor Warren, el cirujano, esperó vesti-
do en su ropa formal de dia; nada se sabía, en esa época, de
batas, mascarillas ni guantes quirúrgicos, como tampoco de asep-
sia quirúrgica ni del origen bacteriano de las infecciones. Todo
el mundo estaba listo y a la expectativa —incluso los musculosos
hombrones que sujetarían al forcejeante paciente—, pero Morton
no aparecía. Pasaron 15 min, y el cirujano, que se estaba impa-
cientando, tomó el bisturí y, dirigiéndose al público presente en
la galería, dijo: "el doctor Morton no llega. Supongo que tendrá
algún otro compromiso". Mientras el público sonreía y el pa-
ciente se contraía de miedo, el cirujano se dispuso a efectuar la
incisión. Fue en ese momento cuando entró Morton: le había
demorado la necesidad de terminar un aparato con el que se pro-
ponía administrar el éter. Warren dio un paso atrás y, señalando
a la persona atada a la mesa de operaciones, se dirigió a Morton:
"Bueno, señor, su paciente está listo." Sin inmutarse ante un au-
ditorio silencioso y hostil, Morton puso manos a la obra. Des-
pués de unos cuantos minutos de inhalación del éter, el paciente
había perdido el conocimiento. Entonces Morton levantó la cabe-
za y dijo: "Doctor Warren, su paciente está listo." Se había ini-
ciado la operación. El operado no manifestaba signo alguno de
dolor, pero estaba vivo y respirando. No se necesitaron los suje-
tos musculosos. Una vez terminada la operación, el doctor Warren
se volyió hacia el asombrado público y pronunció su famosa
frase ". .. señores, no son patrañas". El doctor Henry J. Bigelow,
eminente cirujano que presenciaba la demostración, subrayó:
"Hoy me ha tocado ver un hecho que recorrerá el mundo."
Después de la incredulidad inicial, se difundió con gran rapi-
dez la noticia de la afortunada demostración. A menos de un
mes se empleaba ya el éter en otras ciudades de Estados Unidos,
y se administraba también en Inglaterra. Su uso se estableció
pronto como un tratamiento médico legitimado.
En cambio, las vidas de quienes participaron en la introduc-
ción de la anestesia quirúrgica no tuvieron un desenlace tan sa-
ludable. Morton trató inicialmente de patentar la administración
del éter para producir anestesia y, al fracasar en su intento, patentó
en su lugar un aparato para la administración. Fueron considera-
bles las discrepancias respecto a quién había sido el descubridor
legítimo de la anestesia. Sin haber recibido nunca lo que creyó
merecer, Morton murió siendo una persona amargada.
Charles Jackson, profesor de química de Morton en la Uni-
versidad de Harvard, también reclamó prioridad por el descubri-
miento; fue él quien había sugerido a Morton utilizar éter sulfúrico
puro. Jackson cayó entonces en la demencia, destino que tam-
bién habría de sufrir Horace Wells, el hombre que había fracasa-
do en la demostración pública de la anestesia con óxido nitroso.
Crawford Long, médico de la zona rural de Georgia, había usa-
do la anestesia con éter desde 1842, pero se había negado a pu-
blicar sus experiencias. Sobrevivió y prosperó. Sin embargo,
Morton recibe hoy con toda justicia el crédito por la creación de
la anestesia quirúrgica. En un monumento erigido por los ciuda-
danos de Boston sobre la tumba del doctor Morton, en el Mt.
Auburn Cementery, cerca de dicha ciudad, se encuentra la si-
guiente inscripción, dictada por el doctor Jacob Bigelow:
WILLIAM T. G. MORTON
Inventor y promotor de la anestesia por inhalación.
Antes de él, la cirugía era una agonía.
Por él se evitó y anuló el dolor de la cirugía.
Gracias a él la ciencia ha controlado el dolor.
La anestesia después de 1846. Aunque rara vez se emplea en
la actualidad, el éter resultó ideal entre los "primeros" anestési-
cos. Es muy fácil elaborarlo en su forma químicamente pura, y
fácil de administrar, puesto que es líquido a la temperatura am-
biente pero se evapora con facilidad. El éter es potente, a dife-
rencia del óxido nitroso y, por tanto, unos cuantos volúmenes
pueden producir anestesia sin diluirse en el oxígeno del aire
ambiente hasta niveles hipóxicos. Da apoyo tanto a la respira-
ción como a la circulación, propiedades cruciales en una época
en que la fisiología humana era un aspecto poco conocido como
para volver posibles la respiración y la circulación asistidas.
Además, el éter no es tóxico para los órganos vitales.
El siguiente anestésico que se utilizó con amplitud fue el clo-
roformo. Introducido en el campo de la anestesia por el obstetra
escocés James Simpson, en 1847, se puso muy en boga quizá
por su olor más agradable. Salvo por esta cualidad y por no ser
inflamable, había pocas razones pava recomendarlo (Sykes,
1960). Este fármaco es una hepatotoxina y un depresor cardio-
vascular importante. A pesar de la incidencia relativamente alta
de defunciones transoperatorias y posoperatorias que acompañó
al empleo de este agente, fue el anestésico más utilizado, sobre
todo en Inglaterra, durante casi 100 años (Duncum, 1947). A
causa del peligro y la dificultad para administrarlo, diversos
médicos ingleses distinguidos se interesaron por los anestésicos
y su administración, tendencia que no se manifestó en Estados
Unidos hasta unos 100 años después.
Tras el entusiasmo inicial, la evolución de la anestesiología en
Estados Unidos se caracterizó por un cambio lento y progreso
limitado (Vandam, 1973). Más aún, a pesar del relativo bienestar
que experimentaba el paciente quirúrgico, la cantidad de los ac-
tos quirúrgicos y el alcance de la cirugía se incrementaron apenas
durante los decenios de 1840 y 1850 (Greene, 1979). Cambió
poco la cifra de mortalidad, puesto que la infección posoperato-
ria seguía siendo un problema grave. Sólo con la aplicación de
las técnicas quirúrgicas, 20 años después del descubrimiento de
la anestesia, surgió la cirugía como ciencia por propio derecho.
Otros agentes anestésicos. El óxido nitroso cayó en desuso
después del fracaso manifiesto en Boston, en 1845. Se empezó a
aplicar de nuevo en 1863 en las disciplinas odontológica y qui-
rúrgica estadounidenses, principalmente gracias a los esfuerzos

de un empresario teatral, con algunos estudios de medicina, Gar-
dner Q. Colton. En 1868, Edmond Andrews, cirujano de Chica-
go, describió la administración de óxido nitroso con oxígeno, y
pronto ambos gases podían obtenerse en cilindros de acero, lo
que incrementó en gran medida su aplicación práctica (Thomas,
1975). El óxido nitroso sigue utilizándose ampliamente en la
actualidad.
En 1929 se descubrieron, de manera accidental, las propie-
dades anestésicas del ciclopropano, cuando un grupo de quími-
cos estaba analizando impurezas en un isómero, el propileno
(Lucas, 1961). El fármaco se introdujo en el campo de la aneste-
sia después de pruebas clínicas extensas en la Universidad de
Wisconsin; el ciclopropano fue, quizá, el agente anestésico ge-
neral más utilizado durante los siguientes 30 años. Sin embargo,
dado el riesgo creciente de explosión en la sala de operaciones
planteado por el empleo de equipo electrónico, se incrementó la
necesidad de contar con un agente anestésico seguro y no infla-
mable, y diversos grupos iniciaron su búsqueda. Los esfuerzos
del British Research Council y de los químicos de Imperial
Chemical Industries se vieron retribuidos con el desarrollo del
halotano, anestésico no inflamable que se introdujo en el ejerci-
cio clínico en 1956; este fármaco revolucionó la anestesia por
inhalación. La mayor parte de los agentes de aparición más re-
ciente, como los hidrocarburos y los éteres halogenados, toma-
ron como modelo al halotano.
Se descubrieron también los relajantes del músculo estriado
(agentes de bloqueo neuromuscular), cuyas propiedades farma-
cológicas se demostraron mucho antes de su aplicación en el ejer-
cicio clínico (Mclntyre, 1959; Bennett, 1967). Los indios sud-
americanos habían empleado durante mucho tiempo el curare, en
su forma bruta, pero como veneno para las puntas de sus flechas
(cap. 9); su primera aplicación clínica fue para tratar los trastor-
nos espásticos, pues podía disminuir el tono muscular sin poner
en peligro en grado importante la respiración. A continuación se
empleó para modificar las contracciones musculares violentas que
caracterizaban a la terapéutica convulsiva de los trastornos psi-
quiátricos. Por último, en el decenio de 1940, los anestesiólogos
usaron al curare para lograr la relajación muscular que antes se
lograba sólo con niveles muy profundos de anestesia general.
Durante los años siguientes se utilizaron en clínica diversos sus-
titutivos sintéticos. Es difícil exagerar las virtudes de los relajan-
tes musculares en la práctica de la anestesia. Su empleo permite
condiciones adecuadas para las operaciones quirúrgicas, con ni-
veles leves de anestesia general; de esta manera se vuelve míni-
ma la depresión cardiovascular, y el paciente despierta pronto
cuando se interrumpe la administración del agente.
Aunque los médicos de principios del siglo xx se habrán per-
catado de la conveniencia de un agente anestésico intravenoso,
los fármacos conocidos eran pocos e insatisfactorios. La situa-
ción dio un giro impresionante en 1935, cuando Lundy demos-
tró la utilidad clínica del tiopental, tiobarbitúrico de acción rápi-
da. Originalmente, se le consideró útil como anestésico único,
pero las dosis requeridas producían depresión grave de los apa-
ratos circulatorio y respiratorio y del sistema nervioso. Sin em-
bargo, el tiopental se ha aceptado como agente para la inducción
rápida de anestesia general.
Hace poco se empezaron a usar como anestésicos varias com-
binaciones de fármacos intravenosos de diversas clases, por lo
general en combinación con óxido nitroso. El uso de opioides
de acción breve en solución intravenosa de administración cons-
Capitulo 13 Historia y principios de la anestesiología 315
tante (con poco o ningún agente inhalable potente) es un adelan-
to actual muy estimulante en el campo de la anestesia.
PRINCIPIOS DE LA ADMINISTRACIÓN
DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES
Captación y distribución de los agentes
de inhalación
Los conocimientos firmes de la anestesia general requie-
ren que se conozcan las propiedades farmacocinéticas de
los agentes inhalables. Durante la anestesia general produ-
cida con un fármaco de inhalación, la profundidad de la
misma variará directamente con la tensión del agente anes-
tésico en el encéfalo, y las tasas de inducción y recupera-
ción dependerán del ritmo de cambio de la tensión en este
tejido. Los términos tensión y presión parcial se conside-
ran sinónimos. La tensión del agente anestésico en el encé-
falo siempre se aproxima a la tensión del mismo en la san-
gre arterial. Los factores de los que depende la tensión del
gas anestésico en la sangre arterial y en el encéfalo se pue-
den separaren cuatro categorías: 1) concentración del agen-
te anestésico en el gas inspirado, 2) descarga (liberación),
mediante ventilación pulmonar, del anestésico hacia los
pulmones, 3) transferencia del gas desde los alveolos hacia
la sangre que fluye por los pulmones y 4) pérdida del agen-
te de la sangre arterial hacia todos los tejidos del cuerpo.
Concentración del anestésico en el gas inspirado. La
tensión de un gas determinado en una mezcla de gases es
proporcional a su concentración, y en muchos casos se hace
referencia a estos aspectos cuando se habla de los gases
inspirados.
Cuando se inhala un gas anestésico a tensión constante,
la tensión en la sangre arterial se aproxima a la del agente
en la mezcla inspirada, como se ilustra en la figura 13-1
con respecto a diversos agentes anestésicos. (La tensión
de vapor o gas inspirados se denomina tensión inspirada.
En el caso de fármacos como el óxido nitroso, la tensión
arterial alcanza 90% de la tensión inspirada en plazo de 20
min aproximadamente. Cuando se administra éter dietílico,
la aproximación hasta el estado de equilibrio dinámico es
mucho más baja, y se llegaría a 90% de la tensión inspira-
da en la sangre arterial sólo después de muchas horas. Esta
diferencia depende de las propiedades físicas de ambos
agentes (véase más adelante).
En la práctica, rara vez es constante la tensión de un gas
inspirado. La concentración anestésica de algunos agen-
tes puede irritar las vías respiratorias del paciente despier-
to o anestesiado en grado superficial, de modo que la con-
centración inspirada debe incrementarse con lentitud. En
otros casos, cuando el vapor no es irritante, se puede apre-
surar la inducción administrando el anestésico de inhala-
ción en concentraciones mayores que las que se desea al-
canzar en última instancia. Por tanto, se producen tensiones
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Fig. 13-1. Tensiones de los gases anestésicos en la sangre arterial.
Las curvas demuestran de qué manera la tensión de la sangre arterial
de los agentes anestésicos se incrementa hacia el nivel de la tensión
inspirada. El incremento de la presión parcial es rápido en el caso de
los gases relativamente insolubles, y más lento en los que son más
solubles en sangre. Aqui se ilustra el curso de los acontecimientos en
una situación idealizada, en la cual la concentración inhalada se con-
serva constante y la ventilación pulmonar y el gasto cardiaco y su
distribución regional se mantienen estables en valores normales. De
hecho, conforme se profundiza la anestesia disminuyen la ventila-
ción alveolar y el gasto cardiaco, y se alteran de manera variable la
distribución de la circulación regional y la solubilidad del agente.
Estos y otros factores pueden dar por resultado una diferencia de
hasta 11% entre la concentración esperada y la real (Cowles y col.,
1972). Se han propuesto análisis alinéales que consideran estos fac-
tores (Smith y col., 1972; Munson y col., 1973). (Tomada de Fripps
y col,, 1988; cortesía de W. B. Saunders Co.)
anestésicas en la sangre y los tejidos más pronto que lo
que sería posible si se emplearan para la inducción las con-
centraciones de sostén. Al proseguir la anestesia, la con-
centración inspirada del agente se reduce a un nivel ade-
cuado para la conservación del estado anestésico.
Ventilación pulmonar. Con cada inspiración se descarga
cierta cantidad de gas anestésico en el pulmón. Si la venti-
lación por minuto es grande, la tensión del agente en los
alveolos se incrementará con rapidez, como sucederá con
su tensión en la sangre arterial. Por tanto, la presión parcial
del gas anestésico en la sangre se puede incrementar me-
diante hiperventilación durante la inducción. A la inversa,
la ventilación disminuida (resultante, por ejemplo, de de-
presión respiratoria causada por la premedicación o por el
propio anestésico) puede dar por resultado una tasa más
lenta de cambio de las tensiones alveolar y arterial del gas.
Los efectos de la frecuencia respiratoria en cuanto a re-
tardar o apresurar la inducción son transitorios en el caso
de los gases, como el óxido nitroso, que tienen baja solu-
bilidad en sangre y tejidos y, por tanto, se equilibran con
sistema nerviosa central
rapidez. Sin embargo, el volumen de la respiración ejerce
un efecto importante y prolongado en el ritmo de capta-
ción de los fármacos más solubles y que se equilibran con
lentitud, como el éter dietílico. (Véase una descripción más
amplia en Eger, 1974.)
de inducción de la anestesia, no altera la profundidad final
de ésta; un hecho que depende de la tensión final del agen-
te anestésico en el encéfalo, y no de la rapidez de los cam-
bios de dicha tensión.
Transferencia de los gases anestésicos de los alveolos a
30 la sangre. La membrana alveolar normal no opone ba-
rrera alguna a la transferencia de los gases anestésicos en
ninguna de ambas direcciones. Aunque la difusión de es-
tos gases suele ser normal, durante la anestesia clínica pue-
den darse situaciones que impidan su transferencia eficiente
a la sangre que fluye por el pulmón. Una de ellas es la
distribución deficiente de la ventilación alveolar, como a
veces ocurre en caso de enfisema pulmonar. Se produce
entonces una tensión más baja del gas anestésico en los
alveolos mal ventilados y, con ello, menor tensión del anes-
tésico en la sangre que deja estos alveolos. La contribu-
ción de esta sangre a la reserva arterial da por resultado un
cambio más lento de la tensión del anestésico en la sangre
arterial. Cualquier desigualdad que ocurra entre ventila-
ción y perfusión a nivel pulmonar, a consecuencia de di-
versos trastornos pulmonares, producirá una diferencia
entre las tensiones alveolar y arterial de los gases anesté-
sicos. Esto, a su vez, alarga el tiempo de inducción de la
anestesia o de recuperación de ésta (Eger 1974).
En ausencia de trastornos de ventilación y perfusión, son
tres los factores de los cuales depende la rapidez con que
los anestésicos pasarán de los gases inspirados a la sangre,
a saber; 1) solubilidad del agente en la sangre, 2) velocidad
del flujo sanguíneo por el pulmón y 3) presiones parciales
del agente en las sangres arterial y venosa mixta.
Solubilidad del fármaco en la sangre. Esta suele expre-
sarse como el coeficiente de partición entre sangre y gas,
o lambda, que representa la razón aritmética (cociente)
entre la concentración del anestésico en sangre y su con-
centración en la fase gaseosa, cuando ambas se encuen-
tran en equilibrio (es decir, cuando la presión parcial es
igual en ambas fases). El coeficiente de partición entre
sangre y gas puede ser de hasta 12 en el caso de agentes
muy solubles como metoxiflurano o éter dietílico, o bien,
de apenas 0.47 en el de los anestésicos relativamente inso-
lubles, como el óxido nitroso. Cuando más soluble sea un
anestésico en la sangre, mayor cantidad deberá disolverse
en ésta para elevar en grado apreciable su presión parcial
en ella. Por tanto, la tensión sanguínea de los agentes solu-
bles se incrementa con lentitud. El reservorio potencial para
los gases relativamente insolubles es pequeño, y se puede
llenar con mayor rapidez. Por tanto, puede también au-
mentar con mayor rapidez su tensión en la sangre.

En el cuadro 14-1 se muestran los coeficientes de parti-
ción entre sangre y gas referentes a los anestésicos de uso
más frecuente. El aspecto de las curvas de la figura 13-1,
que depende en gran medida de la solubilidad sanguínea
de los agentes, es la altura del doblez, o "rodilla", en la
curva de captación. Cuanto más soluble sea el agente (es
decir, cuanto más alta la X), menor será la rodilla de la
curva y más baja la aproximación de la tensión de la san-
gre a la de los gases inhalados.
Velocidad del flujo sanguíneo pulmonar. El flujo san-
guíneo pulmonar (es decir, el gasto cardiaco) afecta la ra-
pidez con que los anestésicos pasan de los gases alveola-
res a la sangre arterial. El incremento del flujo sanguíneo
pulmonar vuelve lenta la porción inicial de la curva de
tensión arterial, pero la última parte de dicha curva tiende
a recuperarse, con el resultado global de que hay pocos
cambios en el tiempo total requerido para el equilibrio com-
pleto. (Véanse las razones en Eger, 1974.)
Presiones parciales en las sangres arterial y venosa
mixta. Después de captar un gas anestésico en el pul-
món, la sangre circula hacia los tejidos, y el gas anestésico
se transfiere desde ésta hacia todos ellos en el cuerpo. La
sangre no puede alcanzar el equilibrio con la tensión del
gas inhalado hasta que este proceso, que tiende a dismi-
nuir la tensión sanguínea, es casi completo. La sangre ve-
nosa mixta que vuelve hacia los pulmones tiene más gas
anestésico con cada paso por el cuerpo. Después de unos
cuantos minutos de anestesia disminuye de manera soste-
nida la diferencia entre la tensión arterial (o alveolar) y la
venosa mixta del gas. Como la tasa de difusión a través de
la membrana pulmonar es proporcional a la diferencia en-
tre las tensiones alveolar y venosa mixta del gas, el volu-
men de éste transferido a la sangre arterial durante cada
minuto disminuye con el transcurso del tiempo. Por tanto,
la tensión arterial se incrementa con mayor lentitud du-
rante la parte final de las curvas de la figura 13-1.
Pérdida de gases anestésicos de la sangre arterial a los
tejidos. Cuando los gases de inhalación pasan de la san-
gre arterial a los tejidos, la tensión en estos últimos se in-
crementa para aproximarse a la de la sangre arterial. La
tasa o rapidez con que un gas pasa a los tejidos depende
de: 1) solubilidad del mismo en éstos, 2) tasa a la cual el
gas se descarga en los tejidos (es decir, flujo sanguíneo
hacia diversas regiones del cuerpo) y 3) presiones parcia-
les del gas en la sangre arterial y en los tejidos. Obsérvese
que estos tres factores, que afectan a la transferencia del
gas de la sangre á los tejidos, son semejantes a los tres que
afectan la transferencia del agente anestésico del pulmón
a la sangre, y que se describieron con anterioridad.
Solubilidad del gas en los tejidos. Esta se expresa como
el coeficiente de partición entre tejidos y sangre (teji-
dos:sangre), concepto análogo al del coeficiente de parti-
ción entre sangre y gas (sangre:gas) ya descrito. Con la
mayor parte de los agentes anestésicos, la partición teji-
Capitulo 13 ¡lisloriti y principios de Iti uncxicsiolow-i 317
dos:sangre es casi la unidad para muchos de los tejidos
magros del cuerpo; es decir, estos agentes son solubles por
igual en el tejido magro y en la sangre. La concentración
del anestésico en la sangre o en los tejidos es el producto
de la presión parcial multiplicada por la solubilidad. Por
tanto, la concentración de la mayor parte de los agentes
anestésicos en los tejidos magros, como la sustancia gris
del cerebro, se aproxima a la de la sangre conforme la ten-
sión hística (tisular) se incrementa hacia el nivel en que se
encuentra la tensión de la sangre arterial. Por otra parte, el
coeficiente tejidos:sangre para todos los anestésicos es
grande en el caso de los tejidos grasos. En el tejido adipo-
so la concentración de los agentes anestésicos es mucho
mayor que en la sangre en el momento en que se alcanza
el equilibrio (cuando la tensión hística es igual a la tensión
sanguínea).
La solubilidad hística es de importancia para determi-
nar la inclinación de la parte final, o "cola", de las curvas
de tensión del gas (fig. 13-1). La solubilidad hística alta,
sobre todo la del tejido graso, tiende a deprimir la tasa de
incremento de la "cola" de la curva.
Flujo sanguíneo hístico (tisular). Cuanto mayor sea el
flujo sanguíneo hacia un tejido, tanto más rápida será la
descarga del agente anestésico desde la sangre, y con ma-
yor rapidez se incrementarán su tensión y su concentra-
ción en la zona. Por tanto, la concentración de un gas iner-
te en el encéfalo se aproxima a la de la sangre arterial con
mayor rapidez cuando el flujo sanguíneo cerebral es alto,
y con mayor lentitud cuando éste disminuye.
Sólo los tejidos con tasas altas de flujo sanguíneo mani-
festarán incrementos rápidos en la concentración del anes-
tésico, y sólo las áreas de flujo alto captarán cantidades
importantes del agente durante las etapas iniciales de la
anestesia. Como es muy limitado el flujo sanguíneo hacia
el tejido adiposo, éstos recibirán y captarán los gases anesté-
sicos con tal lentitud, que no contendrán una cantidad impor-
tante del agente hasta pasado un tiempo considerable.
Presiones parciales en la sangre arterial y en los tejidos.
Conforme los tejidos captan al agente anestésico, la pre-
sión parcial del gas en ellos se incrementa hacia valores
similares a los presentes en la sangre arterial. Como la tasa
a la que se difunde un gas desde dicha sangre hacia los
tejidos varía con la diferencia de presión parcial entre ellos,
la concentración hística cambiará con rapidez durante los
primeros minutos de la anestesia; sin embargo, disminuirá
la captación hística del gas conforme la tensión hística se
aproxima a la tensión arterial.
En resumen, durante la administración de un anestésico
su tensión en la sangre se incrementa hacia la que tiene el
gas inspirado, al principio con rapidez y luego con mayor
lentitud. Las tensiones histicas se incrementan de manera
concomitante, aproximándose a la tensión arterial. La pre-
sión parcial aumenta más rápidamente en los tejidos con
tasas altas de flujo sanguíneo, y se retrasa en grado consi-
derable en las zonas en que el flujo es menor.
318 Sección fU Fármacos con acción en el sistema nenñasn central
Eliminación de los anestésicos de inhalación
Los factores que más alteran la tasa de eliminación de los
anestésicos son los mismos que los que tienen importancia
en la fase de captación: ventilación pulmonar, flujo san-
guíneo y solubilidad en sangre y tejidos. Sin embargo, la
administración de la anestesia suele terminar antes que la
tensión arterial haya alcanzado a la tensión de los gases
inspirados, y mucho antes que los tejidos de flujo sanguí-
neo bajo o de alta solubilidad de los gases hayan alcanza-
do la tensión de los mismos inspirados. Conforme la ven-
tilación con gas libre de anestesia limpia los pulmones, la
primera en disminuir es la tensión sanguínea arterial, se-
guida de la de los tejidos. En la figura 13-2 se ofrece un
ejemplo de las concentraciones hísticas durante 60 min de
inhalación de óxido nitroso y 45 min de ventilación de los
pulmones {Cowles y col., 1968). Poco después de iniciar-
se la eliminación, la tensión en el pulmón y en la sangre
disminuye a niveles muy bajos (no anestésicos). A causa
del flujo sanguíneo alto hacia el encéfalo, su tensión del
gas anestésico disminuye con rapidez, lo que explica el
rápido despertar de la anestesia que se observa con los
agentes relativamente insolubles, como el óxido nitroso.
El agente persiste durante un mayor tiempo en los tejidos
que tienen flujo sanguíneo bajo, como el músculo, y du-
rante tiempos aún más largos en el tejido adiposo, donde
el flujo sanguíneo es muy lento, y desde el cual el agente
se elimina con gran lentitud.
Otras vías de eliminación de los anestésicos. Los gases anes-
tésicos se metabolizan en el cuerpo en un grado variable, pero
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Pulmón y sangre Visceras con flujo alto
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TIEMPO (minutos)
Fig. 13-2. Tensiones hísticas de un gas anestésico durante ¡a capta-
ción y la eliminación.
Las curvas demuestran de qué manera las tensiones hísticas de óxido
nitroso se aproximan a la tensión en el gas inspirado durante una
fase de captación del anestésico de 60 min y una fase subsecuente de
eliminación de 45 min. Las visceras con flujo sanguíneo alto son
encéfalo, corazón y riñon. Hígado e intestino tienen flujos sanguí-
neos más bajos, y sus tensiones se encontrarían entre las de las vis-
ceras con flujo sanguíneo alto y las del músculo. (Con autorización
de Cowles et al., 1968).
pequeño. La importancia del metabolismo de estos agentes no
se encuentra en la terminación de su acción; más bien, son los
metabolitos de los anestésicos los que podrían explicar algunos
de sus efectos adversos o tardíos.
Otras pérdidas pequeñas de gases anestésicos a partir del cuer-
po se deben a difusión por la piel y las mucosas, y a la excreción
urinaria del agente o de sus productos de desdoblamiento.
Efectos farmacocinéticos menores. Los efectos farmacoci-
néticos menores distinguen entre la captación, la distribución y
la eliminación de los gases, como óxido nitroso, y la de aquéllos
de solubilidad relativamente menor, como el nitrógeno o el helio.
Efecto de concentración y efecto de segundo gas. El efecto
de concentración se puede definir como sigue: cuando se inhalan
concentraciones más altas de un gas anestésico, la tensión arte-
rial se incrementa a un ritmo ligeramente mayor que el que ma-
nifestaría si se hubiera inhalado una concentración menor del
anestésico (Eger, 1974). Considérese a un paciente que inhala
75% de óxido nitroso y 25% de oxígeno. Aunque el óxido nitro-
so es relativamente insoluble, cuando su concentración inhalada
es alta la tasa de captación del gas por la sangre y los tejidos
puede ser de hasta 1 L/min durante los primeros minutos de la
anestesia. Conforme desaparece este volumen del gas de! pul-
món, se aspira literalmente nuevo gas hacia este órgano desde el
circuito respiratorio, para sustituir al volumen captado. La tasa a
la cual se descarga la mezcla del gas inspirado en el pulmón es,
por tanto, un litro por minuto mayor que lo que habría permitido
la ventilación por minuto sin este efecto. Por tanto, la tasa de
incremento de la curva de tensión arterial del óxido nitroso au-
menta durante la inducción de la anestesia. Sin embargo, si sólo
se inhala 10%o de óxido nitroso, la captación por el cuerpo de
cerca de 150 ml/min no generaría un cambio importante en la
tasa de descarga del gas hacia el pulmón, y habría muy poca o
ninguna aceleración de la tensión arterial.
La presencia simultánea de dos gases anestésicos en el pul-
món puede inducir un fenómeno estrechamente relacionado, co-
nocido como efecto de segundo gas. Por ejemplo, si se adminis-
tran 75% de óxido nitroso y 1% de enflurano junto con 24% de
oxígeno, se produce la misma desaparición de I L/min de óxido
nitroso del pulmón hacia el cuerpo, y la tasa a la cual se descarga
1 % de enflurano en los alveolos resulta ser 1 L/min mayor que lo
que habría aportado de otra manera la ventilación por minuto. En
consecuencia, la tensión arterial del enflurano se incrementa con
una rapidez un poco mayor en presencia de óxido nitroso.
Por tanto, el efecto de concentración es resultado de la capa-
pia captación. En el efecto del segundo gas, uno que se absorbe
con rapidez incrementa la tasa de captación de un segundo gas
anestésico (Epstein y col., 1964).
Hipoxia por difusión. Puede ocurrir lo contrario del efecto de
concentración después de interrumpir la administración de óxi-
do nitroso. La eliminación de este gas de la sangre hacia el pul-
món puede proceder a una tasa tan grande como la de la capta-
ción. El gas adicional añadido a los alveolos diluye al oxigeno
disponible y, por tanto, reduce su concentración alveolar. Este
fenómeno se denomina hipoxia por difusión (Fink, 1955). Se
observa durante los primeros minutos que siguen al término de
la administración de óxido nitroso, si el paciente está respirando
aire. La hipoxia suele ser leve, y rara vez constituye una amena-
za clínica. Se puede prevenir mediante inhalación de oxigeno
 Capítulo 13 Historia y principios tic la ancstcsiolos-ia 319

durante unos cuantos minutos al final de la administración del A Sistema de flujo bajo
anestésico.
Aunque en teoría puede presentarse hipoxia por difusión des-
pués de suprimir la administración de cualquier agente anestési-
co, su magnitud es insignificante a menos que se hayan inhala-
do durante cierto tiempo concentraciones altas de un agente
relativamente soluble, como el óxido nitroso. En estas circuns-
tancias, se disuelve un volumen considerable de gas inerte en el
cuerpo (hasta 30 L), y mucho del mismo se elimina por los pul-
mones durante los primeros minutos que siguen a la interrup-
ción de su administración. Cuando se inhalan concentraciones
más bajas de un agente (p. ej., 2% de halotano), incluso después
de un tiempo prolongado sólo se habrán captado unos cuantos
litros en el cuerpo. Cuando se interrumpe la administración, la
eliminación de 100 ml/min o menos de halotano no basta para
diluir al oxígeno alveolar hasta niveles hipóxicos.

B Sistema de flujo alto

Administración de anestésicos mediante inhalación
Aparatos de anestesia. Estos dispositivos permiten al aneste-
siólogo administrar cantidades medidas de gases anestésicos y
oxigeno a través de medidores de flujo precisos, y con el uso de
vaporizadores especiales es posible añadir el vapor de los líqui-
dos anestésicos volátiles a la corriente de gas. En consecuencia,
la mezcla de oxígeno y de agentes anestésicos se introduce por
un circuito de respiración, para administrarla por inhalación.
Vaporizadores. Los anestésicos líquidos se vaporizan en una
corriente de oxígeno y óxido nitroso por medio de un sistema
vaporizador que descarga una concentración precisa de un anes-
tésico particular. El vaporizador permite, además, conservar de
manera precisa la concentración del agente anestésico dentro de
ciertos limites de flujos de gas y de temperaturas ambiente.
Circuitos respiratorios. Gases y vapores se descargan en un
sistema de tubos de gran luz con válvulas, una bolsa que se pue-
de distender y que constituye un depósito para los gases, y un
método para la eliminación del bióxido (dióxido) de carbono
espirado. Los gases se administran al paciente por medio de una
mascarilla facial o una cánula endotraqueal. En la figura 13-3 se
ilustran dos tipos de sistemas de administración de gases.
Sistema de flujo bajo. Las válvulas unidireccionales cerca-
nas a la conexión del circuito con el paciente garantizan que los
gases circulen en una dirección por todo el circuito. El bióxido de
carbono exhalado se absorbe por medios químicos en un material
como la cal sodada. Este sistema permite respirar repetidamente
los gases exhalados, y sólo es necesario añadir pequeñas cantida-
des de gas fresco a través de los flujómetros y el vaporizador,
para restituir el oxígeno y los gases anestésicos captados por el
paciente. Si se añaden mayores cantidades de gas fresco, el exce-
so se elimina a través de una válvula de alivio de una soia direc-
ción. Una bolsa elástica sirve como depósito del gas, desde don-
de puede inhalarlo el paciente. La bolsa se vacía en parte durante
la inhalación y se rellena durante la exhalación. Es, además, un
recurso auxiliar para el control de la respiración por el anestesió-
logo, quien puede comprimirla y, por tanto, forzar la entrada del
gas en los pulmones. Cuando deja de comprimirse la bolsa, los
pulmones se vacían y ésta se llena de nuevo.
Anestesia de circuito cerrado. Cuando se cierra la válvula
de alivio y Jos flujos de gas se reducen a las mismas cantidades
necesarias para restituir la captación, el sistema cerrado se en-
1. Bolsa depósito 4. Válvula de alivio
2. Absorbedor de C0 2 5. Válvula de una vía
3. Entrada de gas fresco 6. Mascarilla
Fig. 13-3. Sistemas empleados para ¡a administración de anestésicos
de inhalación.
Se ilustran dos circuitos de respiración, constituidos por componentes
similares pero en una distribución ligeramente distinta. A. En el siste-
ma de flujo bajo, el flujo del gas es unidireccional alrededor del circu-
lo, y el bióxido de carbono exhalado se absorbe por medios químicos.
B. En el sistema de flujo alto, el movimiento de gases es bidireccional.
En tanto la entrada de gas fresco sea aproximadamente de la misma
magnitud que el volumen respiratorio por minuto, el bióxido de car-
bono se diluirá y eliminará a través de la válvula de alivio.
cuentra en equilibrio dinámico; la bolsa de respiración se vacía
y se llena durante el ciclo respiratorio, siempre a los mismos
volúmenes. Esta técnica se denomina anestesia de circuito ce-
rrado, y es la manera más económica de administrar agentes de
inhalación. Vuelve mínimas las pérdidas de calor y agua desde
los pulmones; sin embargo, requiere atención cuidadosa a los
flujos de gas y a la descarga de oxígeno.
Sistema de flujo alto. En este sistema el gas fresco se mueve
en vaivén según el paciente inhala los gases de la bolsa y luego los
exhala. Como la tasa de entrada de gas excede a la cantidad de
oxígeno que se consume y de anestésico que se capta, el gas so-
brante escapa a través de una válvula de alivio de una sola direc-
ción. con lo que se lleva con él al dióxido de carbono exhalado.
320 ,SiVi •¡nn I¡1 I'tirnnu os con aci. ton i'n el sisictnit nervioso centra,
Información sobre las concentraciones precisas. Si cuenta
con flujómetros precisos para los gases y un vaporizador para
líquidos digno de confianza, el anestesiólogo estará en condicio-
nes de medir las concentraciones de anestésico y oxígeno que se
aplican por el circuito respiratorio. Sin embargo, en los sistemas
de flujo bajo se produce respiración repetida, y la mezcla de gas
inhalada por el paciente no es la misma que la que le descarga el
circuito de respiración. La eliminación del nitrógeno del pacien-
te diluye los gases en el sistema; la humidificación de éstos en
el sistema disminuye sus concentraciones en cierto grado; se
pierde oxígeno desde el sistema conforme el paciente lo consu-
me para satisfacer sus necesidades metabólicas; por último, el
paciente capta los gases anestésicos a un ritmo variable. De
manera simultánea, deben añadirse pequeñas cantidades de oxí-
geno y anestésico al circuito. Resulta evidente que en un siste-
ma de flujo bajo los gases inhalados forman una mezcla cuya
composición es difícil de estimar. Conforme se incrementan las
tasas de flujo cambian las características del sistema, y las cifras
del gas inhalado se aproximan a las de los gases frescos que se
están administrando desde los flujómetros y el vaporizador. Con
mayor frecuencia, el óxido nitroso se descarga en sistemas de
flujo alto; así, el anestesiólogo cuenta con la garantía de que se
inhale por lo menos 20% de oxígeno y se obtenga una concentra-
ción muy cercana a 80% de este gas anestésico bastante débil.
Los analizadores de agentes y los capnógrafos modernos per-
miten la medición precisa y sostenida de las concentraciones de
los gases inhalados y exhalados. Esta técnica elimina gran parte
de la incertidumbre sobre la descarga de anestésicos, y permite
efectuar estimaciones precisas de la ventilación (Pco2) y la pro-
fundidad de la anestesia a partir de las mediciones de la compo-
sición de los gases exhalados.
Intercambio de gases, calor y agua en los sistemas de aneste-
sia. Se pueden eliminar 3 L de oxígeno desde el pulmón y des-
de los tejidos durante la primera hora de la anestesia, si se inspi-
ra una mezcla de óxido nitroso y oxígeno. Este nitrógeno debe
eliminarse del circuito respiratorio si se desean concentraciones
altas tanto de oxígeno como de óxido nitroso. A diferencia del
dióxido de carbono, el nitrógeno no puede absorberse, pero se
puede eliminar por dilución y ventilación a través de una válvu-
la de alivio.
En condiciones normales, los cometes nasales producen va-
por de agua y calor para vaporizarla. Sin embargo, durante la
anestesia el paciente inspira gases secos a través de cánulas
bucofaríngeas o endotraqueales que salvan los cometes nasales;
por tanto, se producen enfriamiento y desecación de la mucosa
traqueobronquial. Aunque la pérdida de calor y agua puede ser
tolerable en un paciente normal durante una operación breve, el
paciente de peso y talla bajos, el anciano y el que tiene grandes
superficies expuestas a la intervención quirúrgica se benefician
con la conservación del agua y el calor. Esta se puede lograr
mediante el empleo de sistemas de flujo bajo o mediante calen-
tamiento y humidificación de los gases inspirados.
Posología y p o t e n c i a de Jos anestésicos generales
Los anestésicos generales se encuentran entre los fárma-
cos más peligrosos aprobados para aplicación general, y
su margen de seguridad es pequeño. Los índices terapéuti-
cos varían entre dos y cuatro. Esto es, la dosis que causa
insuficiencia circulatoria puede ser sólo dos a cuatro ve-
ces la que produce anestesia adecuada (Wolfson y col.,
1978). Por tanto, se requieren métodos precisos para ele-
gir la dosis del anestésico y para valorar la profundidad de
la anestesia.
Cuando se deglute un comprimido o se inyecta una so-
lución en un músculo, la dosis se describe en términos de
masa del fármaco que se administra. Sin embargo, cuando
se inhala un agente en forma de gas o vapor, en realidad
sólo se absorbe una cantidad relativamente pequeña; se
exhala una fracción m u y grande durante el primero o los
dos primeros segundos siguientes. M á s aún, como es el
encéfalo, y no el pulmón, el sitio de acción de los anestési-
cos de inhalación, el agente debe repartirse primero entre
el gas alveolar y la sangre y, a continuación, de nuevo en-
tre la sangre y el encéfalo antes de ejercer su acción. Es
difícil definir la concentración de anestésicos generales
en el encéfalo de los animales de experimentación, e im-
posible medirla en el ser humano. Aun así, no puede evi-
tarse la necesidad de especificar una dosis que permita la
administración de anestesia general. Es por ello que los
anestesiólogos han adoptado como unidad de medida de
la potencia de los agentes de inhalación lo que llaman
MAC, que es la concentración alveolar mínima del anes-
tésico, a 1 atmósfera de presión, que produce inmovilidad
en 5 0 % de los seres humanos o animales expuestos a un
estímulo nocivo (Eger y col., 1965). El criterio para em-
plear la concentración alveolar más que la del encéfalo
para medir una dosis, se basa en las consideraciones que
siguen: la concentración en el pulmón se puede medir con
facilidad, con frecuencia y de manera precisa; cerca del
equilibrio, la presión parcial del anestésico en el pulmón
y la presión parcial en el encéfalo son casi iguales; por
último, el flujo sanguíneo relativamente alto hacia el en-
céfalo da por resultado un pronto equilibrio entre la san-
gre y aquél.
Las características de la M A C q u e permiten recomen-
darla como unidad de medida de la dosis y la potencia de
un anestésico consisten en que este parámetro no varía con
diversos estímulos nocivos, que la variabilidad entre indi-
viduos de una especie determinada es pequeña, que no al-
teran la M A C el sexo, la estatura, el peso y la duración de
la anestesia, aunque lo hacen temperatura y edad (Stevens
y col., 1975; Lerman y col., 1983) y, por último, que las
dosis de los agentes anestésicos parecen ser aditivas (es
decir, la mitad de una M A C de un fármaco m á s la mitad de
una M A C de otro fármaco producirán inmovilidad des-
pués de estimulación nociva en 5 0 % de los individuos so-
metidos a prueba) (Cullen y col., 1969; Millar y col., 1969).
La inclinación de las curvas de dosis y reacción (dosis-
respuesta) para los anestésicos de inhalación es profunda.
Por tanto, aunque sólo 5 0 % de los individuos pueden dejar
de reaccionar a la estimulación a 1.0 M A C , 9 9 % quedan
anestesiados con una dosis de 1.3 de concentración álveo-

lar mínima (de Jong y Eger, 1975). Por tanto, esta última
concentración es la dosis de utilidad quirúrgica de todo
anestésico que se emplee sin complementación. Los anes-
tesiólogos modernos tienden a efectuar anestesia "ligera"
con concentraciones del anestésico inhalado que varían
entre 0.8 y 1.2 MAC, en combinación con la administra-
ción sensata de fármacos intravenosos coadyuvantes.
La MAC representa sólo un punto de la curva de dosis y
reacción para que se produzca la anestesia. Duplicar la
concentración de un anestésico puede producir más o me-
nos una duplicación de la intensidad de otro efecto {p. e/\,
disminución de la presión arterial), según la inclinación
de la curva de dosis y reacción de dicho fármaco para el
mencionado efecto.
Profundidad de la anestesia
Signos y etapas de la anestesia. Entre 1847 y 1858, John Snow
describió ciertos signos que le ayudaron a medir la profundidad
de la anestesia en pacientes que recibían cloroformo o éter. En
1920 Guedel, usando éstos y otros signos, describió las etapas
de la anestesia general, y dividió a la tercera, la anestesia quirúr-
gica, en cuatro planos. Esta división, un tanto arbitraria, es la
siguiente: I, etapa de analgesia; II, etapa de delirio; III, etapa de
anestesia quirúrgica, y por último, IV, etapa de depresión bulbar.
Aunque los signos y las etapas clásicos de la anestesia se pue-
den reconocer en parte durante la administración de muchos anes-
tésicos generales, en muchos casos quedan encubiertos por las
técnicas anestésicas modernas. Más aún, Cullen y colaboradores
(1972) demostraron que ninguno de los signos principales des-
critos por Guedel se correlacionaba de manera satisfactoria con
las concentraciones alveolares medidas del anestésico durante los
estados estables prolongados. Por tanto, en la actualidad sólo se
emplea con frecuencia el término "etapa dos", que significa un
estado de delirio en el paciente anestesiado de manera parcial.
Criterio práctico para valorar la profundidad de la
anestesia. El criterio que sigue es útil para casi cualquier
anestesia general. Si el paciente parpadea cuando se le to-
can las pestañas, sí está deglutiendo, si su respiración es
irregular en cuanto a frecuencia y profundidad, y si se sabe
que no se ha administrado gran cantidad de anestésico, no
habrá anestesia quirúrgica.
La pérdida del reflejo palpebral y el desarrollo de respira-
ción rítmica indican el inicio de la anestesia quirúrgica. Si
se efectúa de una vez la incisión cutánea, las indicaciones
de anestesia "ligera" pueden incluir aumento de la frecuen-
cia respiratoria o de la presión arterial. Quizá se aprieten los
músculos o maxilares, e incluso, si se puede abrir la boca, el
intento de insertar una cánula respiratoria puede estimular
el tcflejo faríngeo, la tos, el vómito o el laringospasmo.
Estas reacciones se reducen o quedan abolidas al pro-
fundizarse la anestesia. Con la mayor parte de los anesté-
sicos generales, el incremento de la profundidad produce
reducción progresiva del volumen de ventilación pulmo-
nar. Puede ponerse de manifiesto tiro traqueal al entrar en
Capitulo 13 Histurm \ ¡» t>u ¡"n1-- ... !:¡ jiu.wlf'ii'li'í'u: M\
acción los músculos accesorios de la respiración, la activi-
dad diafragmática adquiere la característica de sacudidas,
y la parte baja del tórax experimenta retracción al descen-
der el diafragma. Cuando se emplean agentes halogena-
dos potentes, Ja presión arterial tiende a variar directamente
con la profundidad de la anestesia, y puede emplearse
la hipotensión como un índice impreciso de la posología.
Las sugerencias de que la anestesia se está volviendo
"más ligera" incluyen formación de lágrimas, apnea des-
pués de la estimulación peritoneal, incremento de la resis-
tencia a la insuflación de los pulmones y retorno de los
índices de la anestesia ligera ya mencionados.
Depresión respiratoria grave, apnea, hipotensión notable
y asistolia se deben considerar pruebas de anestesia profun-
da, a menos que puedan explicar estos datos otras causas;
por ejemplo, efecto de los relajantes musculares, pérdida de
sangre e hipoxia, o influencia de los reflejos vagales.
Por tanto, la experiencia, combinada con la observación
constante de las reacciones del paciente a los fármacos
anestésicos y a los estímulos, permitirá estimular la pro-
fundidad de la anestesia. La medición de las concentracio-
nes de anestésicos en el volumen de ventilación pulmonar
puede ser útil para estimar la profundidad de la anestesia
cuando se emplean agentes de inhalación.
Electroencefalograma (EEG) como índice de la profundidad
de la anestesia general. Diversos investigadores han clasifica-
do los cambios EEG producidos por los agentes de inhalación y
los barbitúricos. Sin embargo, el uso del EEG como único índice
de la profundidad de la anestesia no es digno de confianza, pues-
to que son muchos los factores que influyen en la actividad del
sistema nervioso central (SNC). Hipoxia, hipocarbia, hipogluce-
mia, hipotermia y circulación cerebral insuficiente pueden alte-
rar en grado notable el trazo del EEG, en un momento en el que la
concentración del anestésico se conserva constante. Más aún, si
bien los cambios EEG producidos por un agente determinado se
pueden correlacionar con la concentración cerebral, varían tam-
bién con amplitud cuando se comparan diferentes anestésicos.
En condiciones normales, la frecuencia mediana del EEG de cer-
ca de 10 Hz en el sujeto despierto normal, disminuye por debajo
de 5 Hz en el individuo anestesiado sin reacción a los estímulos
verbales (Jessop y Jones, 1992). (El lector encontrará una revi-
sión detallada de este tema en Clark y Rosner, 1973; Rosner y
Clark, 1973; McDowall, 1976; Levy y col., 1980; por último, a
Jessop y Jones, 1992.) Otro criterio es recurrir a la reacción evo-
cada a la estimulación eléctrica auditiva, visual o periférica. Los
promedios de 100 o más estimulaciones de esta clase producen
una reacción de ondas multifásicas relativamente reproducibles;
las características de esta reacción varían con la profundidad de
la anestesia (Grundy, 1983; Thornton y col., 1983).
Medicación preanestésica
La medicación preanestésica debe disminuir la ansiedad
sin causar somnolencia excesiva, producir amnesia del
periodo perioperatorio sin que se pierda la colaboración
.*22 .Si-i CIOH il¡ liivnuu-us íttti ilición en <./ sistema nervioso central
del sujeto antes de la pérdida del conocimiento, y aliviar
el dolor preoperatorio, si lo hay. Finalidades secundarias
son reducir las necesidades de un agente anestésico de in-
halación, volver mínimos los efectos adversos que acom-
pañan a la administración de algunos de estos agentes (de
manera notable salivación, bradicardia, tos y vómito po-
sanestésicos), y reducir el volumen y la acidez deí conte-
nido gástrico. Además, la premedicación adecuada puede
ayudar a reducir las reacciones de estrés durante el perio-
do perioperatorio (Walsh y col., 1987). El logro de estas
finalidades múltiples suele requerir la administración con-
comitante de dos o tres medicamentos. Los fármacos de
uso más frecuente son sedantes hipnóticos, agentes contra
la ansiedad, opioides, antieméticos, antagonistas de la his-
tamína (H 2 ), agentes gastrocinéticos y sustancias anticoli-
nérgicas. La gran variedad de regímenes preanestésicos
que se emplean en la actualidad testifica la falta de acuer-
do sobre las combinaciones óptimas (Moyers, 1989).
Sedantes hipnóticos y agentes ansiolíticos. Aunque la som-
nolencia no implica pérdida total de la ansiedad, la mayor parte
de los fármacos que se emplean para la medicación preanestési-
ca tienen algunos de estos dos efectos.
Benzodiazepinas. Se han usado estos fármacos con amplitud
para la medicación preanestésica, y se han vuelto incluso más
útiles desde que se dispone de agentes de acción más breve y
con mayor tendencia a producir amnesia. A pesar de la ausencia
relativa de depresión respiratoria y cardiaca a causa de las
benzodiazepinas (cap. 17), se han publicado informes de paro
respiratorio, sobre todo en ancianos. Estos fármacos no son anal-
gésicos, y rara vez producen náusea o vómito. Las benzodiaze-
pinas pueden aumentar el umbral de toxicidad del SNC para los
anestésicos locales (de Jong y Heavner, 1973). El diazepam ha
sido el más utilizado, en dosis de 5 a 10 mg. Es activo por vía
oral, pero se disuelve mal en agua, y su absorción es poco digna
de confianza después de la administración parenteral. Más aún,
el solvente empleado en los preparados parenterales produce
dolor y flebitis. Este fármaco tiene poco efecto en la respiración
en las dosis ordinarias, y no potencia la depresión respiratoria
que producen los opioides (Aukburg y col., 1976). Puede admi-
nistrarse lorazepam por vías oral o parenteral, y causa amnesia
en la mayor parte de los pacientes. El fármaco suele producir
sedación prolongada. La dosis intramuscular ordinaria es de 0.05
mg/kg (hasta un máximo de 4 mg), que se administra por lo menos
dos horas antes del procedimiento operatorio. El midazolam se
ha puesto en boga a causa de su combinación de solubilidad en
agua, acción breve y pronto inicio, así como confiabilidad. En
las dosis ordinarias para la medicación preanestésica (0.07 mg/
kg por vía intramuscular) produce amnesia, con pocos efectos
indeseables (Fragen y col., 1983). La función mental se norma-
liza en plazo de cuatro horas (Revés y col., 1985), lo que lo
vuelve un fármaco muy conveniente para operaciones ambula-
torias o anestesia regional. El midazolam tiene efectos hemodi-
námicos adversos mínimos, ofrece una amnesia fiable y reduce
la dosis de narcóticos que se requiere durante la operación. Cuan-
do se administra juntó con narcóticos, se presenta reducción de
la descarga de catecolaminas por reacción a los estímulos qui-
rúrgicos. Por estos motivos, el midazolam se utiliza como pre-
medicación y como auxiliar de otros agentes anestésicos, en
particular para la anestesia cardiaca (Newman y Revés, 1993).
El desarrollo de un antagonista de las benzodiazepinas seguro y
eficaz, flumazenil, ha hecho incluso de mayor utilidad a fárma-
cos como el midazolam, puesto que el efecto sedante del fárma-
co se puede revertir durante el periodo posoperatorio si ha ocu-
rrido sedación excesiva. Lorazepam y midazolam son agentes
que tienden menos a producir efectos acumulativos en compara-
ción con el diazepam.
Barbitúricos. En ocasiones se emplean pentobarbital y seco-
barbital para dar sedación y aliviar los temores antes de la ope-
ración. Sin embargo, los barbitúricos pueden producir desorien-
tación más que sedación cuando el paciente experimenta dolor.
Pentobarbital o secobarbital pueden darse por vías oral o intra-
muscular al adulto, en dosis de 100 a 200 mg, y a los niños en
dosis de 2 a 5 mg/kg (hasta un máximo de 100 mg). Estos fárma-
cos tienen acción depresora mínima sobre la respiración y la
circulación, y rara vez causan náusea o vómito. Se observa tole-
rancia a los barbitúricos en pacientes que han tomado diversos
fármacos, entre ellos otros barbitúricos y alcohol.
Antihistamínicos. La sedación es un efecto adverso variable
de estos fármacos. Antes se utilizaba con amplitud la hidroxi-
zina a razón de 25 a 100 mg por vía intramuscular para la medi-
cación preanestésica; en la actualidad se emplean con mayor
frecuencia benzodiazepinas. La hidroxizína causa depresión
circulatoria y respiratoria mínimas, y no prolonga la anestesia.
La difenhidramina (10 a 50 mg por vías intravenosa o intramus-
cular) es un sedante leve, lo mismo que un bloqueador del re-
ceptor de histamina H], una combinación de efectos que puede
resultar conveniente en ciertos casos.
Fenotiazinas. Tienen propiedades sedantes, antiarrítmicas,
antihistamínicas y antieméticas. En ocasiones se combinan en
dosificaciones bajas con un barbitúrico o un opioide. Puede pre-
sentarse prolongación de sueño posanestésico y mayor depre-
sión respiratoria, y a veces también disminución en la presión
arterial. Debe compararse con mucho cuidado el valor de las
fenotiazinas para la premedicación con sus efectos adversos.
Las fenotiazinas que se emplean para la premedicación son pro-
metazina y propiomazina, en ambos casos en dosis intramuscu-
lares de 20 a 40 miligramos.
Butirofenonas. La dosis ordinaria para la premedicación es de
1.25 a 5 mg de droperidol. Este fármaco tiene actividad antiemética
en dosis bajas, y se conserva a una estabilidad cardiovascular
razonable, a pesar de su actividad de bloqueo a-adrenérgico lige-
ra. Se presentan, sobre todo en niños, tanto inquietud como
discinesia extrapiramidal. Estos efectos se pueden contrarrestar
mediante administración de atropina. Cuando se usa solo, el
droperidol puede producir disforia a un paciente que parece tran-
quilo. Por tanto, se administra por lo general con un sedante o un
opioide. Las butirofenonas potencian las acciones de los opioides.
Opioides. El dolor quirúrgico suele ser intenso, e incluso el
dolor preoperatorio de tipo menor es dañino para la inducción
suave de la anestesia. Por tanto, en muchos casos se administran
opioides para la medicación preanestésica. La diferencia princi-
pal entre los opioides que determina la elección de la premedi-
cación es lo que dura su actividad (cap. 23).
La morfina suele utilizarse en dosis de 8 a 12 mg por vía in-
tramuscular antes de la operación, sobre todo si hay dolor. Lo
que dura su acción permite reducir, además, la incidencia de in-

quietud o excitación durante la recuperación de la anestesia ge-
neral. La medicación preanestésica con un opioíde reduce en 10
a 20% la cantidad de anestésico general requerida.
Desafortunadamente, la morfina puede tener efectos adver-
sos. Suele retrasar el despertar de la anestesia general, puesto
que sus efectos clínicos persisten durante cuatro a seis horas. Su
efecto estimulante del músculo liso puede producir espasmo de
las vías biliares o de los uréteres. En ocasiones se relaciona con
la aparición de sibilancias en los pacientes asmáticos. Otros efec-
tos adversos que pueden resultar muy molestos son el estreñi-
miento y la retención urinaria; no son raros la náusea y el vómi-
to. Su efecto vagotónico se puede manifestar por bradicardia.
Puede haber hipotensión después de la administración de morfi-
na u otros analgésicos opioides. La acción de depresión respira-
toria de la morfina puede incrementar la presión intracraneal,
por retención de bióxido de carbono y vasodilatación cerebral
subsecuente.
En ocasiones se administra meperidina en dosis de 50 a 100
mg por vía intramuscular. Tiene todas las desventajas de la morfi-
na, entre ellas depresión de la tensión arterial y de la respiración.
En algunos casos, el fentanil es útil por su acción breve, de
una a dos horas. La dosis ordinaria es de 0.05 a 0.10 mg por vía
intramuscular.
Antieméticos. En muchos casos, las secuelas de la adminis-
tración profiláctica de antieméticos (sobre todo hipotensión) son
tan preocupantes y frecuentes como las crisis eméticas. Sin em-
bargo, si un fármaco es por lo demás útil en un caso determina-
do, su efecto antiemético será un beneficio adicional aceptado.
En ocasiones, droperidol e hidroxizina son de utilidad por sus
efectos antieméticos. La benzquinamida es un vasodepresor leve
y, por tanto, no comparte algunas de las desventajas de otros
antieméticos. El empleo de propofol como agente para la induc-
ción, y del fármaco antiinflamatorio no esteroide ketoralac
(quetoralaco) como sustitutivo de los opioides, puede disminuir
la incidencia y la gravedad de la náusea y el vómito posoperato-
rios. El ondansetrón, antagonista serotoninérgico altamente se-
lectivo, reduce la incidencia de vómito con quimioterapia y se
está poniendo muy en boga como antiemético perioperatorio.
Fármacos anticolinérgicos. Las secreciones excesivas de las
vías respiratorias que se observan durante la administración de
éter, indicaron la necesidad de un fármaco anticolinérgico antes
de la anestesia. Con el advenimiento de agentes anestésicos
menos irritantes, las secreciones se han convertido en un pro-
blema mucho menos importante. La insistencia se ha dirigido al
deseo de contrarrestar los efectos vagales que pueden sobreve-
nir durante la anestesia y la intervención quirúrgica. Si se re-
quiere, lo mejor será lograr el bloqueo vagal inmediatamente
antes de! estímulo esperado, y ahorrar así al paciente la molestia
de la sequedad bucal durante el periodo preoperatorio.
La atropina (cap. 7) produce sequedad bucal y visión borrosa
dentro de los 10 a 15 min siguientes a la inyección intramuscu-
lar de una dosis estándar de 0.4 a 0.6 mg. La acción de bloqueo
vagal de esta cantidad puede no bastar para prevenir los efectos
cardiovasculares inducidos de manera parasimpática, como hi-
potensión y bradicardia, que resultan de fenómenos como incre-
mento de la presión ocular, tracción visceral, manipulación del
seno carotídeo o inyección de dosis múltiples de succinilcolina.
Sin embargo, la inyección intravenosa de una dosis adicional de
Capitulo 13 Historia y principios de la ancstc^iolo^iti 323
atropina a menudo normaliza pronto la frecuencia cardiaca y la
presión arterial. La atropina no está contraindicada en pacientes
con glaucoma. El aumento de la presión intraocular no es resul-
tado de las dosis recomendadas. Su uso en pacientes febriles
puede ser desaconsejable, puesto que deprime la pérdida de ca-
lor por sudación.
La escopolamina suele darse por vía intramuscular en dosis
de 0.4 a 0.6 mg. Es superior a la atropina como antisialagogo,
pero menos eficaz para prevenir la bradicardia refleja durante la
anestesia general, sobre todo en niños. El efecto sedante de la
escopolamina es más notable que el de la atropina; en ocasio-
nes, los pacientes se vuelven inquietos o desorientados después
de recibirla, y la incidencia de excitación al salir de la anestesia
parece mayor después de administrarla.
El glicopirrolato, amina cuaternaria de acción más prolonga-
da, produce menor sedación que la escopolamina y es un anti-
sialagogo más eficaz que la atropina. Es menos probable que
produzca taquicardia importante que la atropina, a la vez que
bloquea de manera simultánea las bradíarritmias con mayor efi-
;acia (Odura, 1975; Myer y Tomeldan, 1979). Durante la opera-
ción se administra por vía intravenosa en dosis de 0.1 mg (para
adultos), que se puede repetir a intervalos de dos a tres minutos.
Fármacos que reducen la acidez y el volumen del contenido
gástrico. La inducción de anestesia general elimina la capaci-
dad del paciente para protegerse las vías respiratorias si sobre-
viene regurgitación del contenido gástrico. La disminución del
volumen del contenido gástrico reduce la probabilidad de regur-
gitación, y el aumento de su pH por arriba de 2.5 reduce la le-
sión de los pulmones si se produce aspiración.
Antagonistas de los receptores H2 de la histamina. Cimetidina
y ranitidina bloquean de manera selectiva los receptores H 2 de la
histamina y, por tanto, disminuyen la secreción de ácido gástri-
co, en particular cuando se dan en dosis fraccionadas a partir de
la noche anterior al procedimiento quirúrgico. No hay un efecto
digno de confianza de estas sustancias sobre el volumen del jugo
gástrico. La ranitidina produce menos efectos adversos cardio-
vasculares y en el SNC que ¡a cimetidina (caps. 25 y 37).
Antiácidos. Los antiácidos en partículas son, por lo general,
más eficaces para aumentar el pH gástrico que los agentes solu-
bles; sin embargo, pueden producir mayor lesión pulmonar si
ocurre aspiración. En consecuencia, se prefieren por lo general
antiácidos no presentados en partículas, como citrato de sodio,
aunque tienden a incrementar el volumen del contenido gástrico
(cap. 37).
Fármacos gastrocinéticos. La metoclopramida es un antago-
nista dopaminérgico que promueve la motilidad gastrointestinal
y la relajación pilórica, con lo que acelera el vaciamiento gástri-
co (cap. 38). No afecta a la secreción de ácido ni al pH gástrico.
El citrato de sodio y los agentes anticolinérgicos pueden interfe-
rir con la acción de la metoclopramida. La combinación de me-
toclopramida y un antagonista del receptor H2 parece brindar la
mejor protección contra la broncoaspiración.
Mecanismos moleculares de acción
de los anestésicos generales
Hay una miríada de especies moleculares capaces de producir
anestesia, entre ellas gases inertes (p. ej., xenón), compuestos
inorgánicos y orgánicos simples {p. ej., óxido nitroso y cloro-
vu //; ' niüi >>\ con tu _'tKui nervi(>si.t ,. Í nu\i¡
formo), y moléculas orgánicas más complejas (p. ej., aléanos
y éteres halogenados). Sin embargo, no se ha explicado a sa-
tisfacción la manera en que estos fármacos producen anestesia
general.
La mayor parte de las teorías de la acción anestésica se basan
en las características fisicoquímicas de los fármacos anestési-
cos. Estos postulados se relacionan estrechamente con la corre-
lación entre la potencia de un agente anestésico y su solubilidad
en aceite, aspectos que demostraron por primera vez Meyer
(1899, 1901) y Overton (1901). En la figura 13-4 se ilustra la
naturaleza precisa de esta correlación, en la cual el valor MAC
de diversos anestésicos se proyecta contra el coeficiente de par-
tición entre aceite de oliva y gas a 37CC. La interpretación de
este resultado básico, considerado antes de importancia crucial
para comprender la acción de los anestésicos, puede ser sólo un
fenómeno incidental.
Siguen causando controversia tanto el mecanismo como el
sitio fisiológico de acción de los anestésicos generales. Hay con-
senso general en que la función de los anestésicos depende más
de una influencia en la transmisión sináptica que de la conduc-
ción axoniana. La explicación más lógica consiste en que el efecto
de los anestésicos depende fundamentalmente de potenciar la
descarga de neurotransmi sores a nivel de las sinapsis inhibido-
ras, pero también, quizá, de inhibir las sinapsis excitadoras. Las
teorías iniciales, basadas en la observación de Meyer-Overton,
se enfocaron en los efectos de los anestésicos en la bicapa lípida.
Las teorías actuales atribuyen a proteínas (o a la interfaz entre
proteínas y lípidos) como los sitios de acción, aunque aún con la
premisa de que los anestésicos actúan en dominios hidrófobos.
Aunque no se han caracterizado por completo a nivel molecular,
se sabe mucho sobre los mecanismos de los anestésicos gene-
rales.
Los canales de iones que participan en la generación del po-
tencial de acción han sido motivo de muchas investigaciones
relacionadas con la actividad de los anestésicos generales. Mu-
chos anestésicos producen cambios despolarizantes en la curva
de activación de equilibrio dinámico del canal del Na*, pero lo
hacen sólo en concentraciones altas, bastante por encima de las
empleadas en clínica. Es poco probable que los canales de Na+ o
de K+ desempeñen una función importante en la acción de los
anestésicos. Asimismo, los canales del Ca 2t son por lo general
insensibles a los efectos inhibidores de los anestésicos volátiles.
Los barbitúricos inhiben los canales del Ca2+ sólo en concentra-
ciones varias veces mayores que las necesarias para inducir la
anestesia. En general, es poco probable que los canales de iones
de compuerta de voltaje desempeñen una función importante en
la acción de los anestésicos generales.
Los canales de iones de compuerta de ligando parecen des-
empeñar una función de importancia más crítica en la anestesia.
El L-glutamato es el neurotransmisor excitador más importante
del SNC. Entre sus receptores, subclasificados por los agonistas
electivos, el receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) es inhi-
bido de manera selectiva por la ketamina (cap. 12). Por otra par-
te, los receptores del glutamato son relativamente insensibles a
los anestésicos volátiles. Es variable la reacción de los recep-
tores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) a los agentes anes-
tésicos en concentraciones clínicas, lsoflurano y enflurano inhi-
ben los receptores al reducir el tiempo medio de abertura del
canal. Algunos barbitúricos inhiben a los nAChR en concentra-
ción baja, en tanto que otros ejercen muy poco efecto de esta
clase. Conforme se caracterice mejor la función de los nAChR
en el SNC, se pondrá más en claro la función de estos receptores
en la anestesia general. El receptor GABA A desempeña, proba-
blemente, una función más importante en la acción anestésica
(cap. 17).
El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el neurotransmisor
inhibidor principal en el SNC. Agentes volátiles, barbitúricos,
propofol y alfaxalona potencian las acciones de este aminoáci-
do. El denominador común parece ser un incremento en la afini-
dad del receptor GABA A por el GABA. Con excepción de la
ketamina, que a diferencia de otros anestésicos actúa de manera
selectiva en el receptor NMDA del glutamato, en concentracio-
nes clínicas los agentes anestésicos incrementan en cerca de 50%
la corriente de cloro inducida por el GABA. Los canales de iones
de compuerta de ligando posinápticos, en especial el receptor
GABA A , parecen ser el blanco principal de la mayor parte de los
anestésicos generales (véase en el cap. 17 una descripción de las
bases moleculares de la acción del receptor GABA A y los efec-
tos de los fármacos en el receptor).
A nivel molecular, los anestésicos ejercen su efecto proba-
blemente por interacción directa con proteínas, más que por tras-
tomo de la matriz de la bicapa lípida, como solía suponerse. Los
anestésicos pueden fijarse a sacos o surcos hidrófobos, con pro-
ducción de cambios pequeños en la conformación de las proteí-
nas que alteran la función del receptor o del canal. Es también
posible que existan áreas especializadas de la membrana, como
los lípidos limítrofes que rodean a las proteínas de membrana,
que son sitios importantes de la fijación y la acción de los anes-
tésicos. (Véase una revisión detallada de los mecanismos de la
anestesia general, en Alifimoff y Miller, 1993; Franks y Lieb,
1994.)
Nitrógeno,
10 Hexafluoruro de azufre.
'Argón
Oxido nitroso
Xenón x
1
Etileno
Ciclopropano
0.1
Éter dietílico N
o Cloroformo Fluoroxeno
E v
Enflurano
o 0.01
X a I ota no
s¿ N
Metoxiflurano
1000 100 10 1 0.1
COEFICIENTE DE PARTICIÓN ENTRE
ACEITE DE OLIVA Y GAS A 3 7 X
Fig. 13-4. Correlación de la potencia de los agentes anestésicos con el
coeficiente de partición entre aceite de oliva y gas.
Se ilustra la correlación de diversos agentes anestésicos generales y
otros gases inertes que no suelen emplearse para la anestesia. Obsér-
vense las escalas log y la correlación excelente dentro de límites muy
amplios de liposohabilidad y potencias (Patón, 1974). (Con autoriza-
ción de Eger et al., 1979; Miller et al., 1972.)

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 C A P I T U L O 14

ANESTÉSICOS GENERALES

Bryan E. Marshall y David E. Longnecker

El estado de anestesia general consiste en la falta de percepción, inducida por fármacos, de

todas las sensaciones. Es posible lograr profundidades de anestesia apropiadas para la
ejecución de procedimientos quirúrgicos con gran variedad de fármacos, ya sea de manera
aislada o, con mayor frecuencia, en combinación. Los anestésicos generales se pueden ad-
ministrar por diversas vías, pero las preferidas son la intravenosa y la de inhalación, porque
facilitan la evaluación de la dosis que será eficaz, y el curso de acción del fármaco en el
tiempo. La aplicación de los principios de la farmacología al ejercicio de la anestesia re-
quiere, en primer lugar, la selección de los agentes apropiados para la situación clínica
específica. Esta elección depende de que se conozcan las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas de los diversos fármacos, con consideración apropiada de las influen-
cias de lajisiopatología concurrente (p. ej., extremos de edad o medicaciones actuales). Los
anestésicos alteran en muchos casos la función orgánica, pero estas alteraciones no son
uniformes para todos ellos, de modo que estas acciones secundarias suelen tener una in-
fluencia importante en la elección del agente anestésico. En las páginas que siguen se ana-
lizan ambos aspectos con respecto a los anestésicos generales de uso frecuente. Se descri-
ben en detalle los anestésicos generales de inhalación, y se analizan los agentes intravenosos
descritos en otras partes de esta obra, en términos de su empleo para la anestesia. Los
agentes intravenosos son barbitúricos (véase cap. 17), opioides (Véase, cap 23), neurolépticos
y combinaciones de neurolépticos y opioides (Véase cap. 18), ketamina, propofoly agonistas
alfa2~adrenérgicos (véase cap. 10).

I. ANESTÉSICOS DE INHALACIÓN
Un agente anestésico general de inhalación ideal se carac-
terizaría por: 1) inducción y recuperación rápidas y agra-
dables, 2) cambios rápidos en la profundidad de la aneste-
sia, 3) relajación adecuada del músculo estriado, 4) margen
amplio de seguridad y, por último, 5) ausencia de efectos
tóxicos o de otras propiedades adversas en dosis norma-
les. Sin embargo, la disponibilidad de agentes intraveno-
sos de acción ultrabreve, de analgésicos opioides potentes
con acción también breve, y relajantes musculares especí-
ficos, ha reducido la necesidad de satisfacer las tres pri-
meras propiedades. Con los fármacos de inhalacióp, el
margen de seguridad se ha vuelto un problema menor, por
la posibilidad de administrar concentraciones más bajas
de estos agentes en combinación con complementos intra-
venosos de utilidad. Por tanto, la incidencia de efectos
adversos es el factor principal del que depende en la ac-
tualidad lo aceptable que resulte un anestésico general.
Los anestésicos de inhalación que se utilizan amplia-
mente son óxido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano,
sevoflurano y desflurano. El sevoflurano se usa mucho en
clínica, en algunos países (sobre todo Japón), pero aún no
se autoriza su aplicación general en Estados Unidos; se
incluye en el cuadro 14-1 para brindar una exposición com-
pleta, y se comenta brevemente en la sección final de fár-
macos en estudio. El compuesto inorgánico óxido nitroso
(N 2 0) es un gas a la temperatura y la presión ambiente
normales, en tanto que los otros cuatro agentes son líqui-
dos orgánicos volátiles (cuadro 14-1). Se pueden hacer
ciertas generalizaciones en cuanto a la potencia relativa y
las propiedades resultantes de las características físicas y
químicas de los anestésicos de inhalación (cap. 13).
Potencia. Un patrón de comparación de la potencia de
los anestésicos generales es la concentración alveolar mí-
nima (unidad MAC; cap. 13; Eger, 1974). Una dosis de 1
MAC prevendrá los movimientos por reacción a la inci-
sión quirúrgica en 50% de los sujetos; se requieren dosis
que abarquen los límites aproximados de 0.5 a 2 MAC para
la anestesia adecuada en sujetos específicos. Una dosis
menor de 1 MAC puede ser también eficaz cuando se re-
ducen las necesidades a causa de la enfermedad o de la
presencia de otros fármacos. La MAC con paciente des-
pierto es la concentración a la cual se pierden las reaccio-
nes apropiadas a las órdenes, y se correlaciona también
con amnesia y pérdida de la percepción (Stoelting y col.,
1970). Las últimas propiedades son importantes cuando
328 ^''t fien II! f-'tit»wct>'< con íiccinn en el sistema nervioso central

( ¡tadro 14-1. Propiedades de los agentes anestésicos de inhalación

Presión Concentración Recuperados

MAC- de vapor, máxima de Coeficiente de partición a 37°C como
Agente MAC,* Despierto, f mmHg vapor, % a metabolitos,
anestésico % % a20°C 20°C Sangre: gas C 'e rebro :sa ngre %
Halotano 0.75 0.41 243 32 2.3 2.9 20.0
isoflurano 1.2 0.4 250 33 1.4 2.6 0.2
Enflurano 1.6 0.4 175 23 1.8 1.4 2.4
S evo flu rano 2.0 0.6 160 21 0.65 1.7 3.0
Desflurano 6.0 2.4 664 87 0.45 1.3 0.02
Oxido nitroso I05.0tf 60.0 Gas — 0.47 1.1 0.004

* La MAC es la concentración alveolar mínima.

t MAC-despierto es la concentración a la cual se pierden las reacciones apropiadas a las órdenes; se correlaciona con amnesia y pérdida del
conocimiento.
+t Un valor MAC mayor de 100% indica que se requerirían condiciones hiperbáricas para llegar a 1 MAC.

se cuenta con fármacos coadyuvantes que permiten admi-
nistrar concentraciones notablemente reducidas de los anes-
tésicos de inhalación. Obsérvese que de la MAC derivan
también otros valores para los diferentes estímulos, valo-
res que se identifican por un subíndice añadido a la sigla
MAC (Zbinden y col., 1994).
Los valores de MAC del cuadro 14-1 indican tanto el
amplio margen de potencias relativas como las mayores
potencias de los agentes volátiles en comparación con el
óxido nitroso. En el capítulo 13 se describen las técnicas
para la vaporización y la administración de los anestési-
cos volátiles. En el cuadro 14-1 se mencionan las presio-
nes de saturación de vapor de los anestésicos volátiles; en
ese cuadro se indican también las concentraciones máxi-
mas del vapor anestésico que se pueden descargar a partir
de un vaporizador eficiente.
La mayor parte de lo que resta de este capítulo se rela-
ciona con las propiedades farmacológicas de los fármacos
anestésicos. Sus influjos en pulmones, corazón y circula-
ción, lo mismo que acciones menos manifiestas en otros
sistemas orgánicos, son efectos adversos que siempre
acompañan a la anestesia general; se requiere un conoci-
miento preciso de estas propiedades, para la asistencia se-
gura del paciente. Aunque los anestésicos de inhalación
que se emplean en la actualidad son relativamente inertes
y atóxicos, algunos tienden en mayor grado que otros a
metabolizarse. Ciertos productos metabólicos son la cau-
sa de los efectos tóxicos a largo plazo que pueden sobre-
venir después del empleo de estos agentes.
HALOTANO

Inducción de la anestesia. Ninguno de los agentes se-
ñalados en el cuadro 14-1 tienen olor desagradable, y sólo
el desflurano es irritante para las vías respiratorias. La pro-
fundidad de la anestesia que se puede lograr depende de la
potencia en relación con la cantidad máxima del agente
que se puede vaporizar. Del cuadro 14-1 se deduce que,
con los agentes volátiles, es posible obtener concentracio-
nes bastante más altas que las que suelen requerirse.
La rapidez con que se logra la inducción de la anestesia
guarda una relación inversa con la solubilidad del agente
en la mayor parte de los tejidos corporales (coeficiente de
partición sangre:gas), que se relaciona con el coeficiente
de partición aceite:gas, como se explicó en el capítulo 13.
Cuanto mayor sea el coeficiente de partición aceite:gas,
tanto mayor será la capacidad de los tejidos adiposos para
absorber al agente, y menor el equilibrio con estos tejidos.
Cuanto más lento sea el equilibrio del anestésico con los
tejidos adiposos, tanto mayores serán los periodos de in-
ducción de la anestesia y de eliminación después de inte-
rrumpir ésta tras la administración prolongada.
Propiedades químicas y físicas. El halotano (FLUOTHANE) es
el 2-bromo-2-cloro-l,l,l-trifluoroetano (fig. 14-1). Las mezclas
de halotano con aire u oxígeno no son inflamables ni explosi-
vas. En el cuadro !4-l se encuentran los coeficientes de parti-
ción y el valor de MAC del halotano.
Con excepción de cromo, níquel y titanio, el halotano man-
cha o corroe la mayor parte de los metales. Este compuesto in-
teractúa con el caucho y con algunos plásticos, pero no con el
polietileno.
En teoría, la solubilidad del halotano en el caucho puede re-
tardar la inducción y la recuperación de la anestesia, a causa de
la captación y la descarga del anestésico desde los componentes
de este material del circuito de anestesia cuando se emplean téc-
nicas de flujo bajo.
Propiedades farmacológicas
Características generales. Se pondrá mayor énfasis en
las propiedades generales y especiales del halotano que en
las de otros agentes volátiles, porque el halotano represen-
 Capitulo ¡4 Ancs-n'-\icof gcncrali-t 329

F
•
Br
i
F F F presión arterial, que se deprime de manera progresiva, y
1 1 1
F-C-C-M H - c - c - o - c --H la reacción a la estimulación quirúrgica (p. ej., frecuencia
| i
F Cl
1
Cl
1
F
1
F
de pulso, presión arterial, movimientos o incluso desper-
tar). La concentración de anestésico que se requiere en la
Halotano Enflurano mezcla inspirada de gases para la inducción de la aneste-
sia debe reducirse de manera apropiada conforme se in-
F H F F H F crementa la concentración alveolar durante la conserva-
1 1 l 1 1 1
F-C-C-O-C-H
1 1 1
F- - C - C - O - C - H ción de la anestesia, para evitar el incremento progresivo
1 1 1 1 1 1
F Cl F F F F de la profundidad de la misma y la disminución de la pre-
sión arterial.
Isoflurano Desflurano

F
Circulación. La administración de halotano se caracte-
riza por una reducción de la presión arterial dependiente
F-C-F H
i | de la dosis (fig. 14-2). Sobreviene hipotensión a causa de
H-C-O-C-H 0
i i / \
F-C-F F N=N
i
F
Sevoflurano Oxido nitroso

Fig. ¡4-1. Estructuras de los agentes anestésicos generales volátiles.

100i
Obsérvese que todos ios agentes anestésicos generales volátiles, sal-
vo el óxido nitroso y e! halotano, son éteres, y que el flúor sustituye 90
de manera progresiva a los otros halógenos en el desarrollo de los
agentes halogenados. Todas las discrepancias estructurales se re- 80-
lacionan con diferencias importantes en las propiedades farmaco-
o 70 '
lógicas.
t
a
'a. 60

£ 50 •
ta el primero de una serie de fármacos que hoy tienen uso
generalizado, y es el patrón contra el cual se comparan los 40
demás. El halotano es un agente anestésico potente, con
propiedades que permiten una pérdida gradual pero bas-
tante rápida del conocimiento, la cual progresa hasta el
nivel anestésico. Sin embargo, para la inducción de la anes- 100-
tesia suele preferirse la rapidez, comodidad y placidez que 90.
acompañan a la administración intravenosa de tiopental;
el halotano se añade a continuación para conservar la anes- 80.
tesia durante el procedimiento quirúrgico. De las circuns- o 70'
tancias y las necesidades del procedimiento quirúrgico de- t
<D O Desflurano
penderá que se intube la tráquea, que se permita al paciente 'a 60 • Sevoflurano
A Enflurano
respirar de manera espontánea o que se ventile por medios Halotano -a \
50
manuales o mecánicos, y que se administren fármacos adi- • isoflurano
cionales, como relajantes musculares o analgésicos. o 40 J t | i
Después de su aparición en el campo de la anestesia en o 0 1 2
1956, la aceptación clínica del halotano se debió primor- o.
Concentración del anestésico (unidades MAC)
dialmcnte a su falta de inflamabilidad, la facilidad con que
permitía cambiar la profundidad de la anestesia, el desper- Fig. 14-2. Influencia de los anestésicos de inhalación en ¡a circula-
tar rápido (menos de una hora) cuando se interrumpe su ción general.
administración, y la incidencia relativamente baja de efec- Aunque todos los anestésicos generales inhalados reducen la pre-
tos tóxicos durante su empleo. Sin embargo, el margen de sión arterial general en función de la dosis (arriba), la gráfica de
seguridad del halotano no es amplio: se produce con faci- abajo indica que, en el caso de isoflurano y desflurano, el gasto car-
diaco se conserva bien y, por tanto, las causas de la hipotensión va-
lidad depresión circulatoria con reducción profunda de la rían según el agente. (Resultados obtenidos en sujetos humanos, ex-
presión arterial (Eger, 1970). cepto en el caso del sevoflurano, cuyos datos se obtuvieron en cerdos:
Los signos de mayor valor práctico para evaluar la pro- Bahlman et al., 1972; Cromwell et al., 1971; Eger et al., 1970;
fundidad de la anestesia lograda con el halotano son la Weiskopfetal., 1988.)
330 .S't'fi ; Í ( » / / / /•'urnhirns i mi m ¡ mil cu < ¡ W./CJ.'."' " I 7 I MW> ( aUral
dos efectos principales. En primer lugar, el miocardio se
deprime de manera directa y disminuye el gasto cardiaco
(fíg. 14-2); en segundo, se embota la taquicardia normal
mediada por barorreceptores, por reacción a la hipoten-
sión. En el caso del halotano y de otros agentes volátiles
de uso frecuente, la anestesia no conlleva aumento de la
actividad simpatícosuprarrenal, no aumentan las concen-
traciones de catecolaminas en la sangre (Perry y c o l , 1974),
y es manifiesta la depresión cardiovascular. Sin embargo,
a profundidades anestésicas clínicas el halotano no abóle
la reacción simpatícosuprarrenal a la estimulación. La apli-
cación de un estímulo apropiado, por ejemplo, aumento
de la tensión de bióxido de carbono o estimulación quirúr-
gica, puede producir u n a reacción simpática activa, con
incrementos de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y
las concentraciones de catecolaminas en el plasma.
Corazón. Cuando se induce anestesia por inspiración de halo-
tano en las concentraciones que suelen ser necesarias para la
anestesia quirúrgica (0,8 a 1.2%), el gasto cardiaco se reduce en
una proporción de 20 a 50% a partir del nivel característico del
estado de vigilia. Tanto el aumento de la concentración de halo-
tano como la reducción de la tensión arterial de bióxido de car-
bono (hiperventilación mecánica) intensifican la reducción del
gasto cardiaco.
Durante la anestesia con halotano se reduce la contractilidad
miocárdica (Sonntag y col., 1978). Sin embargo, después de dos
a cinco horas de anestesia constante con halotano tienden a nor-
malizarse todos los cambios cardiovasculares (p. ej., hipoten-
sión, depresión del gasto cardiaco y bradicardia); esta reacción
se ha atribuido a la activación simpática con el paso del tiempo
(Egery col., 1970). Los efectos inotrópicos negativos del halo-
tano parecen deberse a reducción de la concentración del Ca2+
intracelular, que se requiere para activar a la actomiosina.
Frecuencia cardiaca. Esta disminuye durante la anestesia con
halotano. Se trata de un fenómeno reversible en parte por la atro-
pina, y que se debe a reducción de la actividad simpática cardia-
ca, con predominio vagal consecuente. Sin embargo, in vitro
puede observarse retardo de la descarga del nodo sinoauricular
(SA), insensible a la atropina; al parecer, participan en este fe-
nómeno reducción de la frecuencia de despolarización de fase 4
y aumento del umbral de la generación de los potenciales de
acción. Durante la anestesia con halotano en el ser humano, se
incrementa en mayor grado aún la actividad vagal al manipularse
las vías respiratorias. No son frecuentes en estos momentos bra-
dicardia sinusal, marcapaso errante o ritmos de la unión, pero si
los hay por lo general se trata de sucesos benignos.
Puede haber también taquiarrítmias en presencia de halotano.
Algunas son del tipo reentrante (cap. 35). Como el halotano vuel-
ve lenta la conducción de los impulsos, y probablemente incre-
mente también los periodos refractarios en los tejidos de con-
ducción, crea condiciones que propician la reentrada, que es un
bloqueo unidireccional con conducción retrógrada más lenta.
Además, el halotano puede incrementar el automatismo del
miocardio; intensifican este efecto los agonistas adrenérgicos,
lo que da por resultado impulsos propagados desde sitios ectó-
picos dentro de las aurículas o los ventrículos. La estimulación
durante la intervención quirúrgica puede generar un aumento de
la secreción de adrenalina endógena, lo mismo que si la aneste-
sia es insuficiente o si se incrementa la tensión arterial de dióxi-
do de carbono sí la ventilación es deficiente. De otra manera, la
adrenalina administrada de manera exógena puede iniciar la arrit-
mia. Son poco probables las taquiarrítmias si, en presencia de
anestesia con halotano, la ventilación es suficiente y el empleo
de adrenalina se limita para la hemostasia en concentraciones
de 1:100 000 o menos, y la dosis en adultos no excede de 0.1 mg
en 10 min o de 0.3 mg en una hora. Las arritmias causadas por
halotano y adrenalina se pueden reducir mediante bloqueo de
los receptores «,-adrenérgicos miocárdicos (cap. 10), y pueden
incrementarse si se administra tiopental o ketamina.
Aunque todas las arritmias mencionadas suelen ser benignas
en pacientes con miocardio sano, quizá no suceda así en presen-
cia de cardiopatía, hipoxia, acidosis y anomalías electrolíticas.
Control de los barorreceptores. Si bien las primeras investi-
gaciones demostraron que el halotano reduce la descarga afe-
rente al "reajustar" los barorreceptores para que reaccionen a
nivel de un "punto de ajuste" más bajo, deprime la reacción
vasomotora del tallo encefálico y reduce la emisión de impulsos
simpáticos resultante, los cambios observados son pequeños.
Además, el halotano tiene poco efecto en la reacción de las neu-
ronas simpáticas preganglionares a la estimulación de los barorre-
ceptores (Skovsted, 1969). Por tanto, se concluye que las accio-
nes predominantes del halotano se producen en los sitios efectores
del corazón que regulan la frecuencia y la contractilidad car-
diacas.
Flujo sanguíneo hacia los órganos. El halotano influye en el
flujo hacia cada uno de los órganos, por acciones tanto directas
como indirectas. Estas pueden consistir en interferencia con la
generación o la actividad de factores derivados del endotelio, en
particular óxido nítrico (Greenblatt y col., 1992), que regulan el
tono del músculo liso vascular (Johns, 1993). Puede incremen-
tar el flujo circulatorio cutáneo y cerebral conforme se dilatan
los vasos. Sin embargo, el lecho vascular y las circulaciones re-
nal y esplácnica pierden parte de su capacidad para autorregular
el flujo, y la perfusión de estos tejidos disminuye si lo hace tam-
bién de manera excesiva la presión arterial. La circulación coro-
naria sigue reaccionando a las necesidades miocárdícas de oxí-
geno; ocurre vasodilatación en zonas mal ventiladas del pulmón,
porque se inhibe la vasoconstricción pulmonar que aparece nor-
malmente por reacción a la hipoxia.
En un paciente determinado, el flujo sanguíneo hacia cada
uno de estos órganos se puede ver influido por pH y tensión de
bióxido de carbono, postura, temperatura, edad, enfermedad y
administración de otros fármacos. Por tanto, no es de extrañar
que se hayan informado resultados conflictivos. Sin embargo,
se acepta que, a pesar de las diferencias entre unos y otros órga-
nos, la resistencia vascular periférica total cambia muy poco
cuando sobreviene hipotensión a causa del halotano (Eger y col.,
1970; Sonntag y col., 1978). La dilatación en un lecho orgánico
es superada por reducción del flujo sanguíneo hacia otro y, por
tanto, la vasodilatación periférica generalizada no es una causa
primaria de hipotensión.
Respiración. Si se deja respirar de manera espontánea
al paciente anestesiado con halotano, será frecuente el au-
mento de la presión parcial de bióxido de carbono en la
sangre arterial e indicará depresión ventilatoria (fig.

Concentración del anestésico (unidades MAC)
Fig. 14-3. Efectos respiratorios de los anestésicos de inhalación.
Con la respiración espontánea, todos los anestésicos generales volá-
tiles inhiben el volumen de la respiración por minuto en función de
la dosis (gráfica de abajo), lo que da por resultado aumento de la
tensión arterial de bióxido de carbono (gráfica de arriba). Las dife-
rencias entre los agentes son de orden menor. (Datos de Doi et al.,
1987; Lockhart et al., 1991; Munsony et al., 1966; Claverly et al.,
1978; Fourcade et al, 1971.)
14-3); se incrementa también la diferencia entre la presión
parcial de oxígeno del gas alveolar y la de la sangre arte-
rial, lo que origina un intercambio de gases menos eficien-
te. De esta manera, el halotano influye tanto en el control
ventilatorio como en la eficiencia de la transferencia de
oxígeno. Para compensar estos efectos, la ventilación se
asiste o controla en muchos casos mediante técnicas ma-
nuales o mecánicas, y se incrementa la concentración del
oxígeno inspirado.
Control ventilatorio. Durante la anestesia con halotano las res-
piraciones son, de manera característica, rápidas y superficiales.
Se reduce el volumen por minuto y se incrementa la tensión ar-
terial de bióxido de carbono desde 40 mm Hg hasta cerca de 50
mm Hg. El halotano produce una reducción de la reacción ven-
tilatoria al bióxido de carbono relacionada con la dosis (Knill y
Gelb, 1978). Aunque no están claros los efectos precisos del
anestésico en la función de los quimiorreceptores centrales y
periféricos, los cambios de la reacción ventilatoria al bióxido de
carbono y el patrón alterado de respiración producidos por el
Capiluín 14 .liiL*tt's!i-<>.\ i'ctn'rak's 331
halotano son mediados, con toda probabilidad, de manera pre-
dominante en los sitios centrales de acción.
En el estado de vigilia, la reacción ventilatoria total al bióxi-
do de carbono se altera poco por desnervación de los quimiorre-
ceptores periféricos. Por tanto, a pesar de las pruebas de que el
halotano deprime la actividad del cuerpo carotídeo estimulado
por el bióxido de carbono, parece poco probable que este efecto
sea la causa de la depresión ventilatoria que se observa. La ven-
tilación incrementada por reacción a la hipoxemia arterial, me-
diada por los cuerpos carotídeos, queda abolida cuando se efec-
túa desnervación, y el halotano tiene el mismo efecto (tCnill y
Gelb, 1978). Cabe concluir que la suficiencia de la oxigenación
durante la anestesia no se puede valorar mediante observación
del intercambio ventilatorio. Sin embargo, el halotano deprime
la capacidad de reacción al bióxido de carbono incluso cuando
la sangre es hiperóxica.
Las consideraciones mencionadas hacen concluir que la de-
presión de la sensibilidad respiratoria al bióxido (dióxido) de
carbono inducida por el halotano es resultado de una acción cen-
tral de este agente sobre los propios centros respiratorios; se han
comprobado efectos inhibidores en las neuronas inspiratorias de
haz solitario (Tabatabai y col., 1987). Sin embargo, la sensibili-
dad global disminuida de la reacción ventilatoria al dióxido de
carbono es mayor que la depresión del impulso neural (Pavlin y
Hornbein, 1986).
Transferencia pulmonar de oxigeno. La transferencia eficien-
te de oxígeno desde el gas alveolar hacia la hemoglobina en el
eritrocito del capilar alveolar depende de un equilibrio apropia-
do entre la ventilación y la perfusión alveolares. Este equilibrio
se encuentra controlado por los efectos de la gravedad y por di-
versos factores mecánicos estructurales; los cambios en el tono
del músculo liso de las vías respiratorias bronquiales y de los
vasos pulmonares brindan ajustes finos a este respecto. Todos
estos factores se pueden alterar durante la anestesia con halota-
no. Por supuesto, la influencia de la gravedad difiere cuando el
paciente se encuentra en posición horizontal, en particular cuan-
do la ventilación se efectúa mediante presión positiva intermi-
tente. El halotano cambia los movimientos de la jaula torácica,
deprime la función diafragmática, altera el volumen pulmonar,
dilata al músculo liso bronquial que está en constricción (pro-
piedad de utilidad en los pacientes asmáticos), deprime al flujo
mucociliar e inhibe la constricción vascular pulmonar en pre-
sencia de hipoxia. El resultado es un trastorno de mayor o me-
nor grado en el intercambio de oxigeno, con pruebas de atelecta-
sia en las regiones pulmonares más bajas y mayor trastorno del
intercambio de oxígeno durante la anestesia general con agentes
de inhalación, a diferencia de los agentes inyectables (Marshall
y col., 1995).
Sistema nervioso. La actividad eléctrica de la corteza
cerebral registrada mediante electroencefalograma (EEG)
frontooccipital manifiesta restitución progresiva de la ac-
tividad rápida de bajo voltaje por ondas lentas de mayor
amplitud conforme se profundiza la anestesia con halota-
no (fig. 14-4). La estimulación quirúrgica puede revertir
este patrón, y estas reacciones de excitación pueden acom-
pañarse de recuerdo de los acontecimientos transoperato-
rios por los pacientes, como sucede cuando se tiene un
sueño.
.'32 Seecion II! Fármitvus ron acción en el sistemo nervioso centra'
Complejo
n 200-
150-
Rítmico i_
/LAfUWvJVTUJ" Supresión de la
/ ^ " ^ " V descarga (temprana)
<0 (O
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o Rápida^ Nv
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o -o Alfa 1
O (0
, | _ Alta J
O C 50-
*^Mediax/
Q. Baja / za cerebral en reposo y en estado de vigilia, y a profun-
Ritmos í III IV V VI
en reposo Niveles de! EEG
niciación de la anestesia
Incremento de la profundidad de la anestesiá-
Como e\ flujo sanguíneo cerebral por \o general se in-
crementa durante la anestesia con halotano (véase antes),
aumenta la presión del líquido cefalorraquídeo, efecto re-
ducido por la inhibición de la sintetasa del óxido nítrico
(McPherson y col., 1993). El halotano puede agravar, por
tanto, los trastornos en los que está alta la presión intracra-
neal. Se reduce el consumo metabólico cerebral de oxíge^
no, y parece ser suficiente la descarga de este gas y sustratos
hacia el encéfalo, pero hay diferencias regionales nota'
bles (Eintrei y col., 1985). Después de varias horas de anes-
tesia con halotano, retornan a lo normal el flujo sanguíneo
y el metabolismo cerebrales.
La recuperación de la función mental después de una
anestesia breve con halotano tarda varias horas en lograr-
se, pero tal vez este fenómeno contribuya poco al trastorno
más prolongado de las funciones psicológicas que se ha in-
formado después de operaciones mayores. Durante la re-
cuperación son frecuentes los escalofríos, que representan
tanto una reacción a la pérdida de calor como una expre-
sión de la recuperación neurológica (Hynson y col., 1993).
Músculo. Para muchos procedimientos quirúrgicos es
conveniente o necesaria la relajación del músculo estria-
do. La anestesia con halotano produce cierta relajación por
depresión central. Además, se incrementan la duración y
la magnitud de la relajación muscular inducida por rela-
jantes no despolarizantes del músculo estriado, como tu-
bocurarina o pancuronio (cap. 9)- No se ha dilucidado el
mecanismo de este efecto, pero parece deberse a un au-
mento de la sensibilidad de la placa terminal a la acción de
los agentes competitivos de bloqueo neuromusculat.
En casos raros, la inducción de la anestesia con halota-
no o cualquiera de los otros anestésicos de inhalación ha-
logenados desencadena una reacción hipermetabólica no
controlada en el músculo estriado de los pacientes suscep-
tibles fOrding y col., 1991). El síndrome resultante de hi-
Supresión de la
descarga (tardía)
_^n r*-~. _ J\ .
\ Supresión
i s . 14-4. Actividad electroencefalográfica de la corte-
didades crecientes de anestesia general-
La línea negra representa ta actividad integrada que
demuestra un cambio bimodal con la profundidad de
la anestesia, en tanto que las líneas en azul representan
ejemplos de cambios específicos en el patrón de onda.
(Con autorización de Michenfelder, 1988.)
pertermia maligna se caracteriza por incremento rápido
de la temperatura corporal y aumento masivo del consu-
mo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono;
hay peligro de muerte, a menos que se interrumpa la admi-
nistración del agente anestésico y se inicie pronto el trata-
miento con dantroleno (véase en el cap. 9 una descripción
de los defectos genéticos que contribuyen a la susceptibi-
lidad a la hipertermia maligna).
El halotano relaja el músculo liso uterino. Este efecto
tiene magnitud suficiente para permitir la manipulación
del feto (versión) durante el periodo prenatal. La inhi-
bición de las contracciones uterinas naturales o inducidas
por el halotano durante el parto puede prolongar el curso
de este último, lo mismo que incrementar la pérdida de
sangre. Por tanto, pueden preferirse otros agentes u otras
técnicas para el alivio del dolor obstétrico.
Riñon.. El halotano produce reducciones del flujo san-
guíneo renal y de la filtración glomerular dependientes de
la dosis; estos aspectos pueden encontrarse a un nivel de
40 a 50% de lo normal a 1 MAC (Mazze y col., 1993). La
hidratación preoperatoria y la prevención de la hipoten-
sión pueden atenuar estos efectos. El halotano no interfiere
en gran medida con la autorregulación del flujo sanguí-
neo renal, ni en el estado normotenso, con la distribución
del flujo entre la corteza y la médula renal. En condiciones
normales, la anestesia conlleva la producción de un volu-
men pequeño de orina concentrada. Los cambios de
volumen urinario tal vez sean secundarios a las reacciones
circulatorias y a la filtración glomerular reducida. Los efec-
tos renales de la anestesia con halotano se corrigen pronto,
y no hay pruebas de trastorno renal posoperatorio. En al-
gunos pacientes (por lo general ancianos) la retención de
agua durante el periodo posoperatorio da por resultado
hiponatremia, reducción de la osmolalidad plasmática y
confusión mental.

Hígado y tubo digestivo. En comparación con los agen-
tes más antiguos (p. ej., éter y ciclopropano), la incidencia
y la duración de náusea y vómito durante el periodo poso-
peratorio se reducen en gran medida con los anestésicos de
inhalación que se emplean en la actualidad. Tienen mayor
influencia en la náusea y el vómito posoperatorios factores
como edad, género, sitio y duración de la operación, estado
patológico y otras medicaciones que el agente de inhala-
ción específico seleccionado. Sin embargo, los anestésicos
inyectables por lo general producen una incidencia incluso
menor de náusea y vómito (Rabey y col., 1992).
Por acción del halotano se reduce el flujo sanguíneo
esplácnico, y con ello también el hepático, como conse-
cuencia pasiva de la presión de perfusión reducida, pero
no hay pruebas de isquemia manifiesta. Sin embargo, se
deprimen las funciones celulares hepáticas, y el halotano
disminuye la capacidad de los sistemas enzimáticos mi-
crosómicos para metabolizar fármacos. El grado de esta
depresión es semejante al de la producida por otros anes-
tésicos de inhalación, y se corrige con rapidez cuando se
interrumpe la administración de halotano.
Hepatitis. La hepatitis que se produce durante el perio-
do posoperatorio se debe con mayor frecuencia a transmi-
sión del virus de la hepatitis (p. ej., en ía sangre transfun-
dida), afección del hígado por procesos patológicos, o
lesión por fármacos hepatotóxicos conocidos. Sin embar-
go, un análisis retrospectivo de los expedientes de más de
850 000 casos de administración de anestésicos sugirió una
incidencia pequeña de necrosis hepática, en la cual no pa-
reció encontrarse presente ninguno de los factores causa-
les mencionados (Subcommittee on the National Halothane
Study, 1966).
De manera característica, entre dos y cinco días des-
pués de la anestesia y la operación se desarrolla fiebre,
aunada a anorexia, náusea y vómito. En ocasiones aparece
una erupción, y el análisis de la sangre revela eosinofilia y
anomalías bioquímicas características de la hepatitis. Pue-
de haber progreso hasta insuficiencia hepática, y mueren
cerca de 50% de estos pacientes. La incidencia del síndro-
me es baja, de aproximadamente 1:10 000 administracio-
nes anestésicas en adultos, y mucho menor en niños. Como
el problema se observa con mayor frecuencia después de
la administración repetida de halotano durante un periodo
breve, se utiliza el término hepatitis por halotano. La apa-
rición impredecible de este síndrome es el motivo princi-
pal de que haya disminuido el empleo de halotano para la
anestesia en adultos (Elliott y col., 1993).
La observación de que el halotano y los demás anestési-
cos generales se metabolizan por lo menos en cierto gra-
do, ha ofrecido una posible base para la hepatitis por halota-
no (véase más adelante). Este metabolismo puede originar
productos reactivos desde el punto de vista químico o
inmunógeno. El exceso de un producto tóxico de un meta-
bolito capaz de inducir una reacción inmunitaria puede ser
el factor primario que ocasione hepatitis.
Capitulo ¡4 Ancsiisiccs LVÍJ.1',-'.'. v
333
Biotransformación. Entre 60 y 80% del halotano que se
absorbe se elimina sin cambios en el gas exhalado durante
las primeras 24 h que siguen a su administración, y siguen
exhalándose cantidades más pequeñas durante varios días
o incluso semanas. De la fracción no exhalada, hasta 50%
experimenta biotransformación, y la cantidad restante se
elimina sin cambios por otras vías.
La causa de esta biotransformación es el sistema de fun-
ción mixta de la oxidasa del citocromo P450 en el retículo
endoplásmico del hepatocito. Se retiran el cloro y, en me-
nor grado, el bromo, del halotano; como la energía enlaza-
da en C-F es casi el doble que en C-Br o C-Cl, es poco el
flúor que se retira. La orina contiene compuestos orgáni-
cos del flúor, principalmente ácido trifluoroacético (Sakai
y Takaori, 1978). La exposición repetida a diversas sus-
tancias, entre ellas el halotano, puede dar por resultado
inducción de las enzimas microsómicas y, por tanto, se
plantea la posibilidad de que se incremente la desintegra-
ción metabólica.
En diversos estudios se ha sugerido que la exposición
ocupacional a un ambiente que contiene halotano u otros
agentes anestésicos durante un periodo prolongado puede
causar aumento de la incidencia de embarazos fallidos
(Vessey, 1978). Aunque no se han confirmado ni este fe-
nómeno ni las sugerencias de teratogenicidad o carcino-
genicidad del halotano, son relativamente simples las me-
didas eficaces para reducir la contaminación ambiental, y
se han instituido en todos los sitios en los que se ejerce la
anestesiología.
Valoración. Desventajas y limitaciones. La anestesia
general para las intervenciones quirúrgicas requiere pér-
dida del conocimiento, analgesia, supresión de los reflejos
viscerales y, en grado variable, relajación muscular; sólo
se obtiene por completo el primer aspecto cuando se ad-
ministra halotano. La analgesia suele tener que lograrse
con el empleo de opioides (cap. 23) u óxido nitroso. Se
incrementa la relajación muscular mediante fármacos re-
lajantes específicos, y los reflejos viscerales se tratan con
otros fármacos apropiados (p. ej., atropina para la bradi-
cardía o anestesia local para obnubilar las reacciones a la
tracción visceral). Puede haber hipoxemia, hipotensión y
arritmias transitorias que por lo general requieren modifi-
cación de la técnica anestésica; la depresión respiratoria
suele necesitar ventilación complementaria. En ocasiones
sobreviene una necrosis hepática potencialmente mortal
después de la exposición al halotano.
Ventajas y aplicaciones. El halotano no es inflamable, y
tiene potencia moderada; su coeficiente de partición sán-
grelas es relativamente bajo y, por tanto, no son prolon-
gadas la inducción y la recuperación de la anestesia. De
todas maneras, con mayor frecuencia se inyecta tiopental
para inducir el sueño antes de administrar halotano. Este
anestésico es compatible con la cal sodada, y se puede uti-
lizar con oxígeno para brindar oxigenación máxima, o com-
334 Sección III Fármacos con acción en el sistema nerviosa central
binarse con otras mezclas de gases como óxido nitroso y
oxígeno. Aunque el halotano puede inducir hipotensión y
se ha empleado para cohibir hemorragia en condiciones
cuidadosamente controladas, suele lograrse control de la
hipotensión con otros agentes. La relajación uterina puede
ser de utilidad durante la versión o la extracción del feto.
Estado actual. El halotano disfrutó de gran populari-
dad durante cerca de 25 años, y se usó con seguridad para
todos los procedimientos quirúrgicos (Subcommittee on
the National Halothane Study, 1966). Sin embargo, la mani-
festación impredecible de hepatitis, la disponibilidad de
enflurano, isoflurano y desflurano, y la disponibilidad
de diversos agentes intravenosos, ha reducido en un grado
impresionante el uso de este agente en los últimos años.
ENFLURANO
Propiedades químicas y físicas. El enflurano (ETHRANE) es el
2-cloro-l,l,2-trifluoroetil difluorometil éter (fíg. 14-1). Es un lí-
quido no inflamable transparente e incoloro de olor dulzón sua-
ve. Desde el punto de vista químico, es estable en extremo. No
ataca a los metales como aluminio, estaño, latón, hierro o cobre.
En el cuadro 14-1 se señalan las propiedades del enflurano. Es
soluble en el caucho (coeficiente de partición = 74), y esta pro-
piedad puede prolongar la inducción y la recuperación de la anes-
tesia, como sucede en el caso del halotano.
Propiedades farmacológicas
Características generales. Las propiedades físicas del
enflurano garantizan que la inducción y la salida de la anes-
tesia y el ajuste de la profundidad anestésica durante la
conservación puedan ser suaves y moderadamente rápi-
dos. Las técnicas de administración son muy semejantes a
las que se aplican con el halotano. La inducción de la anes-
tesia hasta profundidades apropiadas para la operación se
puede lograr en menos de 10 min cuando se inhala cerca
de 4% de enflurano. Suele administrarse por vía intrave-
nosa un barbitúrico de acción breve para hacer que el pa-
ciente pierda el conocimiento. Como sucede con cualquier
agente de inhalación, la concentración alveolar se aproxi-
ma a la concentración inspirada con el paso del tiempo, y
esta última debe reducirse de manera progresiva. La anes-
tesia se conserva con concentraciones inspiradas de 1. 5 a
3% de enflurano.
Hay estimulación leve de la salivación y las secreciones
traqueobronquiales, pero estos efectos no suelen producir
problemas. Se obnubilan pronto los reflejos laríngeo y fa-
ríngeo, y rara vez se observa excitación durante la induc-
ción.
Las pupilas se conservan pequeñas, y no son relevantes
los movimientos oculares; se deprime la respiración, y suele
requerirse asistencia ventilatoria. Como sucede con el ha-
lotano, los signos de mayor utilidad de la profundidad de
la anestesia son los cambios en la presión arterial y la fre-
cuencia del pulso, o los movimientos por reacción a la es-
timulación quirúrgica.
Circulación. La presión arterial disminuye de manera
progresiva conforme se incrementa la profundidad de la
anestesia con enflurano, hasta llegar casi al mismo grado
que el que se alcanza con el halotano (fíg. 14-2). Los efec-
tos del agente en las reacciones barorreceptoras y la acti-
vidad simpática preganglionar son también semejantes; se
reduce la actividad adrenérgica, y no se incrementa la con-
centración de catecolaminas circulantes.
Los preparados de miocardio in vitro manifiestan depresión
reversible de la contractilidad dependiente de la dosis (Rusy y
Komai y col., 1987), de manera semejante a lo que ocurre con el
halotano en dosis equivalentes. En el animal intacto, Merin y
colaboradores (1976) han demostrado que la depresión del tra-
bajo miocárdico es paralela a la disminución del consumo de
oxígeno por el corazón. No hay pruebas de hipoxia miocárdica.
Los agentes anestésicos volátiles potentes tienen diversas di-
ferencias sutiles con respecto a sus efectos en el flujo sanguíneo
hacia los órganos vitales. No suele ocurrir bradicardia durante la
anestesia con enflurano; la frecuencia del pulso se conserva cons-
tante. Tampoco disminuye el gasto cardiaco en el mismo grado
que con el halotano, al menos en concentraciones por debajo de
1.5 MAC, y la disminución de la presión arterial se debe, en
parte, a la mayor vasodilatación periférica (fíg. 14-2). Por reac-
ción a la estimulación quirúrgica o a la hipercarbia puede corre-
girse la depresión cardiovascular, y presión arterial y gasto car-
diaco vuelven hacia los niveles preanestésicos. La administración
de un bloqueador del canal del Ca3+ o de un antagonista /9-adre-
nérgico exagera la hipotensión inducida por el enflurano; este
efecto se observa también con otros agentes anestésicos. Por
tanto, en muchos casos se reducen las dosis de anestésicos ge-
nerales en pacientes que reciben estos fármacos.
Frecuencia cardiaca. Además de la ausencia de bradicardia
con el enflurano, se reduce también la tendencia a las arritmias.
El enflurano no interfiere con la conducción de impulsos en el
corazón en el mismo grado que lo hace el halotano, y el corazón
no está tan sensibilizado a las catecolaminas en estos casos. La
hipercarbia o el empleo de adrenalina para la hemostasia o para
prolongar la acción de los agentes anestésicos locales rara vez
promueven la aparición de arritmias cardiacas en pacientes que
reciben enflurano. Por tanto, puede utilizarse un poco más de
adrenalina con el enflurano que con el halotano.
Respiración. El enflurano incrementa la depresión res-
piratoria conforme lo hace su concentración (fig. 14-3). A
nivel de 1 MAC, la depresión de las reacciones tanto a la
hipoxia como a la hipercarbia es mayor que en el caso del
halotano (Hirshman y col., 1977). Curiosamente, a dife-
rencia de 1© que ocurre con el halotano, la taquipnea es
menos frecuente. Suele usarse ventilación asistida o con-
trolada; de todas maneras, debe evitarse la hiperventila-
ción para reducir la incidencia de actividad convulsiva
(véase más adelante). Como sucede con todos los agentes
de inhalación, el intercambio de oxígeno puede volverse

menos eficiente durante la anestesia, y se administran con-
centraciones de oxígeno inspirado de 35% o mayores para
evitar la hipoxemía, sobre todo en ancianos. El enflurano
produce broncodilatación y suele inhibir la broncocons-
tricción.
Sistema nervioso. Muy al principio del uso clínico del
enflurano se observó actividad muscular tonicoclónica en
una proporción pequeña de los sujetos (Clark y Rosner,
1973). A continuación se demostró que puede aparecer un
patrón EEG característico cuando se administran concen-
traciones más altas de enflurano, o cuando hay hipocarbia.
Aparece un patrón de alto voltaje y frecuencia rápida (14
a 18 Hz) que progresa hasta complejos en espigas y cúpu-
las; éstos se alternan con periodos de silencio eléctrico o
de franca actividad convulsiva con movimientos motores.
Pueden observarse sacudidas o fasciculaciones de los
músculos maxilares, faciales, cervicales o de las extremi-
dades. Las convulsiones tienen duración breve, desapare-
cen solas y se pueden prevenir si se evitan la anestesia
profunda, la hiperventilación o ambas cosas. Esta acción
excitadora del enflurano no se considera una preocupa-
ción especial, y el fármaco no parece agravar las convul-
siones en pacientes epilépticos. De todas maneras, lo me-
jor es evitarlo en ellos.
Los otros efectos del enflurano sobre el SNC son cuali-
tativamente semejantes a los del halotano. Se reduce el
consumo cerebral de oxígeno. A causa de la vasodilata-
ción, el flujo sanguíneo cerebral se incrementa cuando la
presión de perfusión se conserva constante y también au-
menta la presión intracraneal. Sin embargo, todos estos
efectos son menos notables que con el halotano.
Músculo. La relajación del músculo estriado se incre-
menta con la profundidad de la anestesia, y es mayor que
la producida por el halotano (Rupp y col., 1985). La rela-
jación puede ser suficiente para las operaciones abdomi-
nales. Los relajantes musculares esqueléticos competiti-
vos son más eficaces en presencia de enflurano, y la
administración de pequeñas dosis de estos agentes permi-
te periodos más ligeros de la anestesia. La actividad rela-
jante muscular del enflurano se debe a sus acciones en el
SNC a nivel de la membrana posináptica de la unión neu-
romuscular; no corrige esta acción la neostigmina. Puede
haber también hipertermia maligna cuando se anestesian
individuos susceptibles con enflurano (véanse halotano,
antes, y cap. 9).
El enflurano relaja el músculo uterino, y puede ocurrir
incremento de la pérdida de sangre durante el parto, la
cesárea o el aborto terapéutico.
Riñon. Las reducciones producidas en el flujo sanguí-
neo renal, la filtración glomerular y el volumen de orina
durante la anestesia con enflurano son semejantes a las
observadas con profundidades anestésicas equivalentes
Capitulo 14 íiiL'\ti'Mc<>\ ^i'iwnilt^ 335
mediante halotano; las reducciones se corrigen con rapi-
dez cuando se interrumpe la administración del agente
anestésico.
El fluoruro es un metabolito del enflurano (Mazze y col. 1977;
Sakai y Takaori, 1978); sin embargo, a pesar de las concentra-
ciones circulantes (hasta 20 \iM), que exceden en gran medida
las obtenidas con el halotano, estas concentraciones no suelen
alcanzar el umbral de la toxicosis renal (> 40 uM). Incluso cuan-
do hay insuficiencia renal en animales, las concentraciones plas-
máticas de fluoruro disminuyen con rapidez después de inte-
rrumpir la administración de enflurano, probablemente por la
entrada del anión en el hueso. Es probable que la anestesia con
enflurano sea segura en pacientes con nefropatía, en tanto no
sean excesivas la profundidad y la duración de ésta.
Hígado y tubo digestivo. No se han informado efectos inusi-
tados en el tubo digestivo. El flujo sanguíneo esplácnico se re-
duce en proporción con la presión de perfusión, pero no se tras-
torna la provisión de oxígeno. Ocurren náusea y vómito durante
el periodo posoperatorio en 3 a 15% de los pacientes.
Se han obtenido pruebas de trastorno hepático durante la anes-
tesia quirúrgica con enflurano y después de la misma. Sin em-
bargo, el trastorno posanestésico no se manifiesta en volunta-
rios, y los efectos hepáticos del enflurano se corrigen con rapidez.
Se ha informado necrosis hepática relacionada con la adminis-
tración repetida de este anestésico, y deben seleccionarse otros
agentes si se sospecha sensibilidad por administración previa de
este fármaco (véase antes).
Biotransformación. Cerca de 80% del enflurano que se
administra se puede recuperar sin cambios en el gas espi-
rado. Del resto, una proporción de 2 a 10% se metaboliza
en el hígado (Carpenter y col., 1986). Esta cantidad es pe-
queña, porque la presencia de flúor y cloro, la ausencia de
bromo y la incorporación de un enlace etéreo en la molé-
cula incrementan su estabilidad. Además, el coeficiente
de partición aceite:gas es menor que el de otros anestési-
cos halogenados. Por este motivo, el enflurano deja el teji-
do graso con mayor rapidez durante el periodo posopera-
torio, y queda disponible para la degradación durante un
tiempo relativamente breve. La biotransformación se pue-
de incrementar si se inducen las enzimas hepáticas. Los
productos metabólicos que se han identificado son ácido
difluorometoxidifluoroacético y ion fluoruro. Ya antes se
señaló la importancia del fluoruro circulante con respecto
a la función renal.
Valoración. Desventajas y limitaciones. La anestesia
profunda con enflurano produce depresión respiratoria y
circulatoria. Puede ocurrir actividad convulsiva cuando son
relativamente altas las concentraciones de enflurano, so-
bre todo en presencia de hipocarbia. Debe evitarse este
agente en pacientes con anomalías del EEG o anteceden-
tes de un trastorno convulsivo. La relajación uterina pro-
ducida por el enflurano constituye una contraindicación
336 \eeion ííi /•(irimiLds coi! na ion en el sistema nervioso c en I ral
relativa al uso de cantidades profundas de anestesia con
este agente durante el trabajo de parto.
Ventajas, El enflurano permite efectuar ajustes rápidos y lige-
ros de la profundidad de la anestesia, con pocos cambios en la
frecuencia del pulso o de las respiraciones. Aunque se producen
arritmias, escalofríos posoperatorios, náusea y vómito, lo hacen
en un grado mucho menor que el halotano o el metoxiflurano.
La relajación del músculo estriado suele ser suficiente para la
intervención quirúrgica, y las interacciones con los relajantes
musculares competitivos permiten la administración de dosis más
pequeñas de enflurano o de relajantes. SÍ se utiliza adrenalina
por vía parenteral con las mismas precauciones que se descri-
bieron para el halotano, serán incluso menos probables las arrit-
mias que con este último agente.
Estado actual. El enflurano se introdujo en el ejercicio clínico
general en 1973. Al principio se utilizó ante todo como sustituti-
vo para evitar la administración repetida de halotano, pero en la
actualidad se ha difundido su uso en todos los casos en que se
desea un anestésico de inhalación para pacientes adultos; no lo
emplean los anestesiólogos pediátricos como agente principal.
ISOFLURANO
Propiedades químicas y físicas. El isoflurano (FORANE) es el
l-cloro-2,2,2-trifluoroetil difiuorometil éter (fig. 14-1). Las pro-
piedades químicas y físicas del isoflurano son semejantes a las
de su isómero enflurano (cuadro 14-1). No es inflamable en pre-
sencia de aire u oxígeno. Su presión de vapor es alta, y la admi-
nistración de concentraciones seguras requiere de un vaporiza-
dor de precisión.
Propiedades farmacológicas
Características generales. Las propiedades del isoflu-
rano permiten al administrarlo, una inducción de anestesia
general, y recuperación, luego de esta última, uniformes y
rápidas. Tiene un coeficiente de solubilidad entre sangre
y gas más bajo que el enflurano; por tanto, debe transferir-
se un volumen más pequeño del vapor anestésico para lo-
grar la misma tensión en la sangre (o en el cerebro). Por
tanto, se pueden generar cambios en la profundidad anes-
tésica con mayor rapidez con el isoflurano que con el
enflurano. Se puede lograr la inducción de la anestesia en
menos de 10 min con una concentración inhalada de 3%
de isoflurano en oxígeno, concentración que por lo gene-
ral se reduce a un nivel de 1.5 a 2.5% para la conservación
de la anestesia. La inducción suele auxiliarse mediante
inyección de un barbitúrico de acción rápida (cap. 17). El
uso de otros fármacos adyuvantes, como opioides, óxido
nitroso y relajantes musculares reduce la dosis requerida
de este anestésico volátil para lograr las condiciones ópti-
mas para operar. Más adelante, en este mismo capítulo, se
revisa la utilización reciente de agonistas cr-adrenérgicos
con esta misma finalidad.
Los signos clínicos mediante los cuales se juzga la pro-
fundidad de la anestesia consisten en disminución progre-
siva de la presión arterial y del volumen y la frecuencia
respiratorios, lo mismo que en incremento de la frecuen-
cia cardiaca. Cuando se controla la ventilación, los cam-
bios de la presión arterial y la frecuencia cardiaca, y las
reacciones a la estimulación quirúrgica, serán los índices
más fidedignos. Las pupilas son pequeñas y reaccionan a
la luz, y no son una guía de utilidad sobre la profundidad
de la anestesia con isoflurano. Sin embargo, se han creado
diversas técnicas basadas en el análisis de la actividad eléc-
trica del cerebro para ayudar a la estimación de la profun-
didad de la anestesia con este agente (Levy, 1994).
Circulación. La presión arterial general disminuye pro-
gresivamente al incrementarse la profundidad de la anes-
tesia con isoflurano, como sucede con halotano y enflurano.
Sin embargo, a diferencia de estos dos últimos agentes,
con el primero se conserva bien el gasto cardiaco (fig. 14-
2), y la hipotensión que ocurre se debe a disminución de la
resistencia vascular, en particular con vasodilatación a ni-
vel de piel y músculo (Stevens y col., 1971). Aunque in
vitro se observan efectos inotrópicos negativos, son me-
nos manifiestos con isoflurano que con halotano, y se ve
menos afectado el Ca2+ del miocito (Wheeler y col., 1954).
Los vasos coronarios se dilatan al máximo cuando se al-
canzan cerca de 1.5 MAC de isoflurano. Se conserva el
flujo sanguíneo coronario a pesar de la disminución del
consumo miocárdico de oxígeno, lo que sugiere que el iso-
flurano puede tener un margen más amplio de seguridad
cardiovascular que el ofrecido por halotano o enflurano.
Sin embargo, en algunos pacientes que experimentan car-
diopatía isquémica las regiones del miocardio con vasos
estrechados dependen de la sangre que les llega por las
colaterales, y la dilatación de (os vasos coronarios norma-
les por el isoflurano puede "secuestrar" sangre de estos
vasos colaterales y exacerbar la isquemia (Buffington y
col., 1988). Estos cambios se vuelven mínimos si se pre-
vienen la hipotensión y la taquicardia.
Frecuencia cardiaca. El isoflurano incrementa la frecuencia
cardiaca, pero no desencadena arritmias. Tampoco interfiere con
la conducción auriculoventricular ni sensibiliza al corazón a las
catecolaminas. Cuando se utiliza adrenalina para la hemostasia
local, se toleran bien tres veces las dosis de isoflurano que indu-
cen arritmias cuando se administra halotano (Navarro y col.,
1994).
Respiración. El isoflurano deprime de manera progre-
siva la respiración conforme se incrementa su concentra-
ción. Con una concentración de 1 MAC se incrementa
la tensión arterial de bióxido de carbono a cerca del mis-
mo nivel que con el halotano (aproximadamente 50 iran
Hg), pero se deprimen las reacciones ventilatorias al ex-
ceso de bióxido de carbono o a la hipoxia en cierto grado

mayor que con los otros agentes volátiles (Hirshman y col.,
1977). Con la respiración espontánea, la presión de la ven-
tilación se caracteriza por reducción del volumen de
ventilación pulmonar, con pocos cambios en la frecuencia
respiratoria. La depresión respiratoria se exacerba cuando
se administra premedicación con opioides; de manera ca-
racterística, se utiliza ventilación asistida o controlada para
evitar la hipercarbia excesiva.
Contribuyen también a la ineficiencia del intercambio
de gases que se produce con todos los anestésicos voláti-
les las reducciones de la adaptabilidad pulmonar y de la
capacidad funcional residual, lo mismo que la inhibición
de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (Marshall y col.,
1995). El isoflurano reduce el tono de ios bronquios cons-
treñidos de una manera semejante a lo que ocurre con el
halotano. Hasta que se logran niveles adecuados de anes-
tesia, el isoflurano puede estimular los reflejos de las vías
respiratorias, lo que da por resultado incremento de las
secreciones, tos y laringospasmo. El isoflurano tiene un
efecto mayor que el enflurano y el halotano a este respec-
to. La incidencia de estos efectos se reduce mucho con
una medicación preanestésica adecuada, e inducción de la
anestesia con tiopental u otro agente intravenoso, antes de
administrar el isoflurano.
Sistema nervioso. El flujo sanguíneo cerebral se incre-
menta ligeramente durante la anestesia con isoflurano, en
tanto que el metabolismo cerebral se reduce en una pro-
porción sóío un poco menor que con el halotano. La circu-
lación cerebral sigue reaccionando al bióxido de carbono,
y el flujo sanguíneo y el metabolismo cerebrales, así como
la presión intracraneal, se reducen por efecto del isoflura-
no y la hipocarbia (McPherson y col., 1989). Por este mo-
tivo, se prefiere el isoflurano durante la neurocirugía
(Messick y col., 1987); más aún, este anestésico puede
brindar cierta protección contra la lesión hipoxémica o is-
quémica del cerebro (Newberg y Michenfelder, 1983). El
EEG revela cambios progresivos al incrementarse la pro-
fundidad de la anestesia (Clark y Rosner, 1973). A una
concentración de 1 MAC predominan las ondas lentas con
voltaje incrementado; este patrón disminuye hasta la su-
presión de las descargas a 1.5 MAC, y hasta el silencio
eléctrico a 2 MAC. A diferencia de su isómero enflurano,
no se observa actividad convulsiva con el isoflurano.
Músculo. El isoflurano reduce la reacción del músculo
estriado a la estimulación nerviosa sostenida, y fomenta
los efectos de bloqueo neuromuscular de los relajantes mus-
culares tanto no despolarizantes como despolarizantes. Es
más potente a este respecto que el halotano y, para la mis-
ma profundidad de la anestesia, puede requerirse sólo la
mitad de tubocurarina con isoflurano (o enflurano) para
lograr relajación muscular satisfactoria. Este efecto es con-
veniente, puesto que reduce la necesidad de fármacos y
permite establecer niveles más superficiales de anestesia.
Capitulo ¡4 Ancsrósicox i>i'/H'ralc^ 337
La actividad muscular relajante es resultado de acciones
en el SNC y la unión neuromuscular semejantes a las produ-
cidas por el enflurano; además, el incremento del flujo san-
guíneo muscular que caracteriza a la anestesia con isoflura-
no apresura la descarga y la eliminación de los fármacos de
bloqueo neuromuscular. Como sucede con halotano y enflu-
rano, puede haber hipertermia maligna durante la anestesia
con isoflurano. Este fármaco relaja también al músculo
uterino, como sucede con los otros agentes, y no se reco-
mienda para procedimientos que dependen de una contrac-
ción uterina adecuada para limitar la pérdida de sangre.
Riñon. La anestesia con isoflurano genera depresión del
flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular y la excre-
ción de orina, como sucede con todos los anestésicos vo-
látiles. Sin embargo, todos los cambios de la función renal
que se observan durante la anestesia se corrigen con rapi-
dez durante la recuperación. La cantidad de fluoruro que
se descarga por degradación metabólica del isoflurano es
pequeña, y no se observa lesión renal con exposiciones
únicas o repetidas. Este agente no está contraindicado en
pacientes nefrópatas.
Hígado y tubo digestivo. La incidencia de náusea y vómito
después de la administración de isoflurano es semejante a la ob-
servada con los demás anestésicos halogenados, y depende de
otros factores, que se mencionaron en el apartado sobre el halo-
tano.
E! flujo sanguíneo hacia hígado y tubo digestivo se altera poco
con niveles moderados de anestesia con isoflurano; el flujo ha-
cia estos órganos disminuye al aumentar la profundidad de la
anestesia, conforme se reduce la presión arterial general. Las
pruebas de la función hepática manifiestan cambios mínimos,
que se corrigen al recuperarse el paciente de la anestesia. No se
ha informado de insuficiencia hepática después de la adminis-
tración de isoflurano. Aún se está acumulando experiencia con
este agente, pero el grado limitado en que se metaboliza el iso-
flurano estimula la confianza de que ocurrirá hepatotoxicosis
con menor frecuencia que con halotano y enflurano.
Biotransformación. Sólo se metaboliza 0.2% del iso-
flurano que entra en el cuerpo (Holaday y col., 1975); esta
fracción es notablemente menor que en el caso del halota-
no o el enflurano. Las pequeñas cantidades de fluoruro y
ácido trifluoroacético que se generan como productos de
degradación del isoflurano son insuficientes para causar
lesión celular, lo que explica la falta de toxicidad renal o
hepática. El isoflurano no parece ser mutágeno, teratóge-
no ni carcinógeno (Eger y col., 1978).
Valoración. Desventajas y limitaciones. El isoflurano
tiene un olor más acre que el halotano; se utilizan agentes
intravenosos complementarios para superar esta desven-
taja. La anestesia con isoflurano conlleva depresión respi-
ratoria e hipotensión progresivas. Puede ser un efecto in-
deseable la relajación uterina.
338 Si'i'ción ¡!! Fármacos con aci-ión en el sistema nenióse central
Ventajas. La profundidad de la anestesia se puede ajus-
tar con rapidez al utilizar isoflurano. Se conserva bien el
gasto cardiaco, y se dilata la vasculatura sistémica (inclu-
so las coronarias). Es poco frecuente la arritmia, y para la
hemostasia pueden aplicarse cantidades mayores de adre-
nalina, que en el caso del halotano. El isoflurano potencia
la acción de los relajantes musculares y reduce la dosifi-
cación requerida de estos fármacos. Durante la anestesia
con este agente es posible controlar el flujo sanguíneo ce-
rebral y la presión intracraneal. Se metaboliza sólo en gra-
do mínimo, y no se ha informado toxicosis hepática o re-
nal con su uso.
Estado actual. El isoflurano empezó a usarse en clínica
en 1981, y se ha convertido en el agente anestésico de inha-
lación más utilizado, por los motivos que ya se señalaron.
DESFLURANO
Propiedades químicas y físicas. El desflurano (SUPRANE) es
el difluorometil l-fluoro-2,2,2-trifluoroetil éter (fig. 14-1). No
es inflamable, es estable en bióxido de carbono, es absorbente y
no corroe los metales. Carece de importancia clínica su solubili-
dad en artículos de caucho y de plástico. El punto de ebullición
del desflurano es cercano al de la temperatura ambiente, y la
administración de concentraciones precisas se logra medíante
empleo de un vaporizador calentado especial para generar vapor
puro, que se diluye apropiadamente con otros gases (p. ej., oxí-
geno solo o combinado con óxido nitroso).
Propiedades farmacológicas
Características generales. Aunque la sustitución del
cloro del isoflurano por el flúor del desflurano reduce la
solubilidad de este agente en sangre a un nivel cercano al
del óxido nitroso, su potencia, menor que la del isoflura-
no, es mucho mayor que la del óxido nitroso (véase más
adelante). El resultado es una anestesia controlada con pre-
cisión, que se inicia con rapidez y de la cual la recupera-
ción es rápida. Estas características son particularmente
convenientes para su utilización creciente en cirugía de
pacientes ambulatorios.
A concentraciones inhaladas superiores a 6%, la natu-
raleza cáustica del desflurano puede producir irritación,
con tos, contención del aliento o laringospasmo. Por tanto,
la anestesia suele inducirse con un agente intravenoso, y
se introduce a continuación el desflurano después de intubar
la tráquea para garantizar la permeabilidad de las vías res-
piratorias. Las propiedades del desflurano permiten esta-
blecer con rapidez la anestesia. A diferencia de lo que ocu-
rre con halotano, isoflurano o enflurano, la concentración
alveolar (o sanguínea) de desflurano será 80% de la admi-
nistrada con el vaporizador después de sólo cinco minu-
tos. A la inversa, cuando se interrumpe la administración
de desflurano, los coeficientes de solubilidad pequeños en
sangre y tejidos garantizan que este agente se elimine con
rapidez en el gas exhalado. La recuperación es unas dos
veces más rápida que con el isoflurano, y los pacientes
son capaces de reaccionar a las órdenes en plazo de cinco
a 10 min después de interrumpida la administración (Tsai
y col., 1992).
Circulación. Los efectos circulatorios del desflurano son
similares a los del isoflurano. La presión arterial disminu-
ye de manera dependiente de la dosis, sobre todo por dis-
minución de la resistencia vascular general, en tanto que
el gasto cardiaco se preserva hasta que se administran do-
sis excesivas de este agente (fig. 14-2). La frecuencia car-
diaca tiende a incrementarse, sobre todo durante la induc-
ción o los incrementos repentinos en la concentración
administrada. Esto se puede acompañar de incremento de
la presión arterial general, relacionado con el aumento de
las catecolaminas plasmáticas. Sin embargo, estos cam-
bios son transitorios y, como sucede con los otros éteres
halogenados, el desflurano no predispone a las arritmias
ventriculares.
La distribución del flujo sanguíneo general se trastorna
de manera sutil durante la anestesia con desflurano. Se
preservan los flujos sanguíneos esplácnico, renal, cerebral
y coronario en ausencia de hipotensión, en tanto que el
flujo sanguíneo hepático puede reducirse. No se ha obser-
vado dilatación vascular coronaria como causa de isque-
mia, a consecuencia de "secuestro coronario", cuando se
administra desflurano en modelos animales, y la adminis-
tración de este agente no conlleva un pronóstico adverso
en pacientes con arteriopatía coronaria.
Respiración. La depresión ventilatoria es profunda con
el desflurano; en pacientes que respiran de manera espon-
tánea se incrementa la tensión arterial de bióxido de car-
bono, y puede interrumpirse la ventilación a una concen-
tración de 2 MAC. Estos y otros efectos del desflurano en
la función respiratoria son semejantes a los que producen
otros anestésicos volátiles (fig. 14-3).
Sistema nervioso. El desflurano disminuye la resisten-
cia vascular cerebral y el metabolismo del cerebro, y su
administración trae consigo un aumento de la presión in-
tracraneal. Se conserva la autorregulación del flujo san-
guíneo cerebral, y el flujo sanguíneo sigue reaccionando a
los cambios de la concentración de bióxido de carbono.
Estos efectos del desflurano son semejantes a los de los
otros agentes que se han descrito. Los cambios en el EEG
que produce el desflurano son semejantes a los que oca-
siona el isoflurano, y no se observa una actividad de tipo
convulsivo.
Músculo. Se logra relajación muscular suficiente con
desflurano para permitir la intubación traqueal. El des-
flurano intensifica la acción de los fármacos relajantes

musculares a nivel de la unión neuromuscular. No se ha
informado en seres humanos la ocurrencia de hipertermia
maligna después de administrar este agente.
Riñon. La falta de toxicidad renal es compatible con la
degradación metabólica muy pequeña del desflurano in
vivo, y no se incrementa el contenido urinario de fluoruro.
El desflurano no se considera contraindicado en pacientes
con enfermedad renal.
Hígado y tubo digestivo. El desflurano puede disminuir
el flujo sanguíneo porta pero, como ya se mencionó, se
preservan los flujos tanto hepático como esplácnico. No
se ha atribuido al desflurano la aparición de insuficiencia
hepática, y no está contraindicado en presencia de enfer-
medad hepática.
Biotransformación. La naturaleza química del desflu-
rano brinda estabilidad biológica, y sólo se puede recupe-
rar en forma de productos metabólicos 0.02% de una dosis
inhalada (por lo general en forma de fluoroacetato). La
biotransformación es de cerca de una décima parte la del
isoflurano.
Estado actual. A niveles profundos de anestesia con des-
flurano, la depresión circulatoria o respiratoria es seme-
jante a la producida por halotano, isoflurano y enflurano.
En comparación con estos agentes, el desflurano es más
irritante para las vías respiratorias. Sin embargo, la solubi-
lidad baja y la potencia suficiente del desflurano permiten
un control más preciso de la concentración que se admi-
nistra y una recuperación subsecuente más rápida. El
enflurano se empezó a utilizar particularmente para pro-
cedimientos en los que es conveniente la recuperación rá-
pida {p. ej., cirugía ambulatoria), pero se aprecian en ge-
neral sus propiedades y está en estudio para aplicarlo con
mayor amplitud.
OTROS ANESTÉSICOS
HALOGENADOS
De los diversos anestésicos generales que hoy se investi-
gan, el más promisorio es el sevoflurano, que ya se utiliza
en algunas partes del mundo.
Sevoflurano
El sevoflurano (fluorometil 2,2,2-trifluoro-l-[trifluoro-
metil] etil éter) (fig. 14-1) es un agente no inflamable y no
irritante con las propiedades que se señalan en el cuadro
14-1. Sus solubilidades pequeñas en sangre y tejidos y sií
gran potencia permiten un control excelente de la profun-
didad de la anestesia y una recuperación rápida después
Capitulo ¡4 Ancstv'.U-o*; gcui'nüuK 33<>
de interrumpir su administración. El sevoflurano es simi-
lar al desflurano en estos aspectos, y en muchas de sus
propiedades farmacológicas (Kazama e Ikeda, 1988; Mo-
rita y col., 1994; Kikura e Ikeda, 1993). Tiene sobre el
desflurano las ventajas de ser menos irritante para las vías
respiratorias en concentraciones que pasan de 1 MAC, y
de no incrementar la frecuencia cardiaca. Sin embargo, ei
sevoflurano experimenta una biodegradación por lo me-
nos 100 veces mayor que el desflurano. Cerca de 3% del
sevoflurano administrado se puede recuperar en la forma
de productos metabólicos, primordial mente hexafluoro-
isopropanol. Las concentraciones plasmáticas y urinarias
de fluoruro se incrementan después de la administración
de sevoflurano, pero sólo muy rara vez se relacionan con
lesión hepática o renal. Se ha observado que el sevoflurano
se desintegra en sustancias que absorben bióxido de car-
bono que producen una olefina en concentraciones que
causan nefrotoxicosis en la rata. No se sabe si se cumple
esta toxicidad en el ser humano. No se ha aprobado el
sevoflurano para uso general en Estados Unidos.
OXIDO NITROSO
Propiedades químicas y físicas. El óxido nitroso (monóxido
de dinitrógeno; N 2 0; fíg. 14-1) es un gas incoloro, sin olor o
sabor apreciables. Es el único gas inorgánico práctico para la
anestesia clínica. Se expende en cilindros de acero en forma de
líquido incoloro a presión, y en equilibrio con su fase gaseosa.
Conforme sale del cilindro, cierta cantidad de óxido nitroso lí-
quido vuelve al estado gaseoso; por tanto, ¡a presión del tanque
se conserva casi contante hasta que se ha evaporado todo el lí-
quido. El calor requerido para su vaporización se obtiene de las
paredes del cilindro y del aire circundante y, en consecuencia, el
tanque se enfria. El óxido nitroso es más pesado que el aire.
Aunque no es inflamable, propicia la combustión con tanta acti-
vidad como el oxígeno cuando se encuentra en concentración
apropiada con un anestésico inflamable.
El óxido nitroso tiene una solubilidad relativamente baja en
la sangre; la tasa de partición sangre.gas a 37°C es de 0.47. En
el cuadro 14-1 se señalan otras propiedades de este agente.
Propiedades farmacológicas
Características generales. Desde que Colton adminis-
tró por primera vez óxido nitroso en 1844, este agente ha
pasado por periodos de mayor o menor popularidad. En la
actualidad se emplea como coadyuvante durante muchos
procedimientos en los que se efectúa anestesia general.
El óxido nitroso puede producir anestesia quirúrgica de
la manera esperada sólo cuando se da en condiciones
hiperbáricas. Paul Bert lo demostró, en 1879, al usar 85%
de óxido nitroso en oxígeno a 1.2 atmósferas en una cá-
mara de presión. El valor MAC se acerca a 105%, pero es
considerable la variabilidad entre individuos. Ocurre anal-
340 Sección l¡¡ Fármacos con acción en el sistemo nervioso central
gesia equivalente a la producida por la morfina después de
la inspiración de 20% de óxido nitroso; algunos pacientes
pierden el conocimiento cuando respiran 30% de óxido
nitroso en oxígeno, y la mayor parte lo harán con 80%.
El óxido nitroso se ha utilizado como anestésico único
en concentraciones inspiradas de hasta 80% e incluso ma-
yores. En tales condiciones resulta evidente el peligro de
hipoxia. Para evitar la lesión orgánica hipóxica y conser-
var la anestesia satisfactoria en cualquier procedimiento
que no sea de lo más breve, se requiere maniobrar dentro
de un margen muy estrecho; por tanto, este método debe-
ría descartarse.
Otra técnica para la administración de óxido nitroso que
ha disfrutado de un éxitu considerable, consiste en la in-
ducción del sueño mediante administración intravenosa de
tiopental, logro de la relajación de músculo esquelético
con agentes de bloqueo neuromuscular, e hiperventilación
para reducir la tensión arterial de bióxido de carbono a
cerca de 25 mm Hg. Se ha sugerido que la parálisis mus-
cular total y la ausencia de impulso respiratorio obtenidas
con estas maniobras incrementan la analgesia que ofrece
el óxido nitroso. Son excelentes las condiciones para in-
tervención quirúrgica, se deprimen al mínimo las funcio-
nes orgánicas y la recuperación es rápida. Sin embargo, se
han publicado varios informes de que los pacientes recuer-
dan los acontecimientos producidos durante este tipo de
"anestesia". Los sujetos están inmovilizados e incapaces
de comunicarse, y no puede garantizarse que hayan perdi-
do el conocimiento sin complementación apropiada con
agentes de inhalación potentes o fármacos intravenosos
como opioides o benzodiazepinas.
£1 óxido nitroso se emplea como coadyuvante. En pre-
sencia de 70% de óxido nitroso en oxígeno se puede redu-
cir la concentración de los agentes de inhalación potentes.
En estas circunstancias, las reducciones de los valores
MAC van desde 0.75% hasta 0.29% en el caso del halota-
no, desde 1.68% hasta 0.6% en el del enflurano, y desde
1.15% hasta 0.5% en el del isoflurano. Las dosis más pe-
queñas de los agentes halogenados, combinadas con cier-
ta cantidad de óxido nitroso, dan por resultado menor de-
presión respiratoria y circulatoria y recuperación más
rápida.
La captación y la distribución del óxido nitroso están
influidas por vías relativamente exclusivas, a causa de sus
propiedades físicas (Eger, 1974). El adulto normal que res-
pira 70% de óxido nitroso logrará un equilibrio de 90% en
cerca de 15 min. Durante este tiempo se habrán absor-
bido cerca de 10 L de óxido nitroso desde el gas alveolar
hacia el cuerpo. Este cambio de volumen es más de 10
veces el que ocurre durante la inhalación de 1% de halota-
no. Esta gran captación del gas tiene dos efectos: el de
segundo gas y el de concentración (cap. 13). Desde el punto
de vista clínico, los efectos de segundo gas y de concen-
tración resultan útiles durante la inducción de la anestesia,
puesto que incrementan la rapidez de la captación de un
agente de inhalación potente, y también aumentan la con-
centración alveolar de oxígeno, por lo que vuelven míni-
ma la hipoxia. Ocurre el proceso inverso cuando se inte-
rrumpe la administración de óxido nitroso (cap. 13). Si la
mezcla de gas se sustituye repentinamente con aire, el in-
tercambio de óxido nitroso desde los tejidos y la sangre
hacía el gas alveolar dará por resultado una disminución
sustancial transitoria de la tensión alveolar y, por tanto, de
la tensión arterial de oxígeno. Es lo que se ha denominado
hipoxia por difusión, y puede ser causa de una hipoxemia
posoperatoria, en particular cuando hay también depresión
respiratoria después de una hiperventilación prolongada.
La hipoxia por difusión tiene una duración limitada, y se
pueden evitar los efectos adversos mediante administra-
ción de oxígeno complementario durante el periodo tem-
prano de recuperación.
El óxido nitroso se intercambia con nitrógeno en todos
los casos en que se administra una mezcla de gases que
contiene óxido nitroso a un paciente que ha estado respi-
rando previamente aire. Como el coeficiente de partición
sangre:gas en el caso del óxido nitroso es 34 veces el del
nitrógeno, se cuenta con mucho más óxido nitroso para el
intercambio. Así pues, cuando se administra óxido nitroso
los sacos de aire atrapado en el cuerpo se ampliarán con-
forme el nitrógeno los deja y queda sustituido por cantida-
des mayores de óxido nitroso. Estos sacos se pueden en-
contrar en un oído medio ocluido, un neumotorax, asas de
intestino, pulmón o quistes renales. Incluso es proclive a
la expansión el gas que se encuentra dentro de la cavidad
craneal después de haberse efectuado neumoencefalogra-
ma. Esto puede originar grandes incrementos en la pre-
sión y el volumen; por tanto, lo mejor es evitar el óxido
nitroso en estas circunstancias.
Circulación. El óxido nitroso suele emplearse como sólo
uno de diversos agentes para la anestesia general. Los agen-
tes de inhalación potentes tienen efectos tan notables so-
bre el aparato cardiovascular que puede pasar con facili-
dad inadvertida la influencia sutil del óxido nitroso sobre
el mismo.
Complementación con otros anestésicos. Cuando se
añade óxido nitroso a! halotano en concentraciones com-
binadas que no alteran la profundidad de la anestesia, las
pupilas se dilatan y se incrementa la concentración de no-
radrenalina circuíante. En estas condiciones, se incremen-
tan presión arterial, resistencia vascular periférica total y
gasto cardiaco (Hornbein y col., 1969; Smith y col., 1970).
Al incrementar la profundidad de la anestesia con halo-
tano mediante la administración concurrente de óxido ni-
troso se produce aumento del flujo sanguíneo cerebral y
disminución del flujo hacia los ríñones y las visceras es-
plácnicas, sin cambios importantes en la presión arterial
(Syde y col., 1986). El óxido nitroso deprime la contracti-
lidad miocárdica in vitro, pero incrementa la capacidad de

reacción del músculo liso vascular a la adrenalina. El efecto
neto de la complementacion de halotano con óxido nitroso
es una reducción sustancial en la cantidad de halotano que
se requiere para conservar la anestesia y, por tanto, menor
hipotensión.
La complementacion de la anestesia a base de enflurano
con 70% de óxido nitroso da por resultado reducción de la
concentración de enflurano que se requiere y una activa-
ción similar, pero menos notable, sobre el sistema nervio-
so simpático (Smith y col., 1978). Asimismo, cuando se
administra óxido nitroso con isoflurano son menores la
depresión respiratoria y la hipotensión general que con la
misma profundidad de anestesia lograda con isoflurano
solo. Cuando se combina con opioides, el óxido nitroso
produce sólo depresión respiratoria ulterior.
Respiración. Los efectos del óxido nitroso sobre el im-
pulso ventilatorio son por lo general pequeños. Se ha in-
formado depresión leve o nula de la reacción al bióxido de
carbono con 50% de óxido nitroso; sin embargo, cuando
se añade éste a otros agentes anestésicos es inequívoca la
depresión ulterior (Hornbein y col., 1969). La reacción a
la hipoxia se reduce cuando se administra 50% de óxido
nitroso aisladamente (Yacoub y col., 1976).
Los cambios relativamente inespecíficos en la función
respiratoria que pueden dar por resultado aumento de la
diferencia entre la tensión alveolar y la arterial de oxígeno
durante la anestesia general, vuelven a poner de relieve la
importancia de incrementar la tensión del oxígeno inspi-
rado. Sin embargo, la medición continua de la saturación
de hemoglobina con un oxímetro de pulso permite el con-
trol individual de las concentraciones del gas con seguri-
dad.
Efectos en otros órganos. El óxido nitroso no ejerce
efectos adversos en el SNC. El flujo sanguíneo cerebral se
conserva reaccionando al bióxido de carbono, y prosigue
la autorregulación conforme cambia la presión de perfu-
sión en presencia de 70% de óxido nitroso (Woüman y
col., 1965).
El músculo estriado no se relaja en presencia de 80% de
óxido nitroso, y el flujo sanguíneo hacia el músculo per-
manece sin cambios. A diferencia de lo que ocurre con los
anestésicos generales halogenados, es poco probable que
el óxido nitroso desencadene hipertermia maligna.
Hígado, ríñones y tubo digestivo no manifiestan efectos
notables tras la administración de óxido nitroso, a pesar de
los cambios en el flujo sanguíneo que se describieron an-
tes, y no hay pruebas de toxicidad. Ocurren náusea o vó-
mito después de la operación en cerca de 15% de los pa-
cientes.
La sintetasa de la metionina, enzima dependiente de la
vitamina B,2, se inactiva después de la administración muy
prolongada de óxido nitroso, y la interferencia subsecuen-
te con la síntesis de DNA impide la producción tanto de
Capítulo 14 Anestésicos generales 341
leucocitos como de eritrocitos por la médula ósea. Estos
efectos no se producen dentro del tiempo requerido para
la intervención quirúrgica (Amess y col., 1978). La oxida-
ción del átomo de cobalto en la vitamina B12 por el óxido
nitroso puede causar también cambios megaloblásticos en
la médula ósea y neuropatía en animales de experimenta-
ción (cap. 53). Aunque se ha recurrido a la inhalación pro-
longada de óxido nitroso para tratar el dolor, su valor que-
da limitado por estos efectos adversos. Desde el punto de
vista práctico preocupa más el efecto de la exposición pro-
longada a dosis bajas del gas, por parte del personal de la
sala de operaciones. Como sucede con el halotano, hay
pocas pruebas definitivas de efectos adversos, aunque es
perceptible una depresión leve del SNC en una concentra-
ción de 500 ppm. Sin embargo, con los procedimientos
simples para prevenir la contaminación, la atmósfera de la
sala de operaciones no debe contener más de 50 ppm de
óxido nitroso. Se ha observado una neuropatía semejante
a la causada por deficiencia de vitamina B12 en procedi-
mientos de odontología en que se usa óxido nitroso como
anestésico (Layzer, 1978).
Biotransformación. El óxido nitroso se elimina con ra-
pidez en el gas espirado; muy poco se difunde a través de
la piel. No se han encontrado métodos precisos para eva-
luar en qué grado puede ocurrir la biotransformación.
Valoración. Desventajas. El óxido nitroso es un agen-
te débil, sin actividad de relajación muscular. Los esfuer-
zos por lograr anestesia suficiente pueden ocasionar hi-
poxia si se emplea óxido nitroso como agente único. Puede
ocurrir también hipoxia posanestésica transitoria al exha-
larse grandes volúmenes de este gas. Los sacos aéreos si-
tuados en los espacios cerrados pueden ampliarse en sitios
como abdomen, tórax e interior del cráneo.
Ventajas. El óxido nitroso es un agente analgésico no in-
flamable, no irritante y poderoso; la iniciación y la recu-
peración de sus efectos son muy rápidas, y presenta poca
o ninguna toxicidad en las aplicaciones clínicas ordina-
rias. Su aplicación principal es como complemento de otros
agentes específicos, potentes o de ambos tipos, lo que per-
mite utilizar dosis más pequeñas de estos últimos, con un
tiempo de recuperación más breve y menor probabilidad
de complicaciones.
Estado actual. Como agente único, el óxido nitroso se
emplea de manera intermitente para producir analgesia en
procedimientos dentales y durante la primera etapa del tra-
bajo de parto. En combinación con otros fármacos, se le
utiliza ampliamente en anestesia general.
II. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
Las necesidades para la anestesia general y la cirugía pue-
den requerir la administración de diversos fármacos intra-
342 SCÍCIÓII III h'ármacDS con acción cu el sistema nervioso centra!
venosos con efectos diferentes, para garantizar hipnosis,
analgesia, relajación y control de las reacciones reflejas
viscerales. El empleo de fármacos intravenosos brinda fle-
xibilidad, y permite la administración de dosis más bajas
de los agentes de inhalación. Los fármacos de alta poten-
cia y reversibilidad rápida permiten un control más preci-
so del efecto requerido. Es importante señalar que las ta-
sas de eliminación de algunos de estos fármacos dependen
del proceso de distribución entre el plasma y otros com-
partimientos. Un fármaco que es de acción breve después
de una sola dosis de saturación puede tener una tasa mu-
cho más lenta de eliminación y acción prolongada des-
pués de administrarse durante varias horas (fig. 14-5;
Hughes y col., 1992).
En esta sección se analizan las propiedades especiales
de barbitúricos, benzodiazepinas, opioides, agonistas a2-
adrenérgicos y otros agentes que tienen utilidad en proce-
dimientos quirúrgicos. Como se señala a continuación, en
otras partes de esta obra se ofrecen descripciones más de-
talladas de cada clase de fármaco y de sus aplicaciones en
otras circunstancias.
BARBITÚRICOS
Con la introducción del tiopental (PENTOTHAL) por Lundy,
en 1935, pudo contarse con un barbitúrico de tiempo de
acción apropiado para las necesidades de la cirugía. Su
uso durante la anestesia general sigue excediendo al de
cualquier otro barbitúrico (cap. 17). Otros barbitúricos de
acción ultrabreve son metohexitalsódico (BREVITAL SODIUM)
y tiamilal sódico (SURITAL).
Propiedades farmacológicas
Farmacocinética. Después de una dosis anestésica in-
travenosa única de tiopental sódico en solución isotónica
al 2.5% en agua estéril, hay pérdida del conocimiento en
plazo de 10 a 20 s (tiempo requerido para que el fármaco
circule desde el brazo hasta el cerebro). La profundidad
de la anestesia se puede incrementar hasta durante 40 s, y,
a continuación, disminuir de manera progresiva hasta que
se recupere el conocimiento en plazo de 20 a 30 min. Esta
secuencia refleja los cambios en la concentración del tio-
pental en sus sitios de acción cerebrales, y es consecuen-
cia de la distribución inicial del fármaco por el cerebro,
seguida de su redistribución subsecuente hacia otros teji-
dos (la semidesintegración plasmática durante el periodo
de distribución es de cerca de tres minutos). Se estudia a
fondo esta propiedad en los capítulos 1 y 17. Al despertar,
la concentración plasmática puede ser de 10% del valor
máximo. Cuando todos los tejidos contienen cantidades
suficientes de tiopental, la redistribución no origina una
caída tan precipitada de la concentración en el plasma, y
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN
(horas)
Fig. 14-5. Efectos de la duración de la administración intravenosa
en la tasa de eliminación de los anestésicos intravenosos.
La recuperación de los fármacos de "acción breve" se incrementa
con lo que dura su administración, pero los cambios varían en grado
notable entre los agentes. La recuperación después de administrar
fentanil, por ejemplo, ya no es rápida después de dos horas o más de
administración, pero la recuperación rápida se preserva en los casos
de propofol y alfentanil. La vida media (semieliminación) es el tiem-
po requerido para que la concentración del fármaco en el comparti-
miento central disminuya a la mitad a partir del momento en que se
interrumpe la administración de la solución intravenosa. (Con auto-
rización de Hughes et al., 1992.)
se prolonga el tiempo de acción. Por tanto, cuando se ad-
ministra una cantidad total demasiado grande, la recupe-
ración puede requerir muchas horas (fig. 14-5).
El tiopental se metaboliza con lentitud en el hígado, aun-
que este factor no influye significativamente en la dura-
ción de la anestesia, salvo cuando se administran dosis
excesivas. En el caso del metohexital, la degradación me-
tabólica puede tener un poco más de importancia (Breimer,
1977). Otros factores, como fijación del tiopental por las
proteínas plasmáticas, cambios en la fracción no ionizada
del fármaco después de alteraciones del pH de la sangre o
cambios en la distribución del flujo sanguíneo, pueden in-
fluir también en la profundidad de la anestesia, el tiempo
de recuperación y el tiempo de acción del fármaco.
Acción anestésica general. En el capítulo 17 se estu-
dian los efectos de los barbitúricos en el SNC. No son par-
ticularmente característicos los signos de la anestesia; las
pupilas son de tamaño pequeño o normal, los globos ocu-
lares quedan fijos y por lo general orientados en sentido
central, disminuyen los reflejos palpebral y tendinosos, y
la respiración y la circulación se deprimen en cierto gra-
do. Sin embargo, el tiopental y otros barbitúricos son
malos analgésicos, y pueden incluso incrementar la sensibi-
lidad al dolor cuando se administran en cantidades in-
adecuadas. En estas circunstancias se manifiestan signos

de reacción simpática, como taquicardia, pupilas dilata-
das, lagrimeo, sudación, taquipnea, aumento de la presión
arterial y movimientos o vocalización por reacción al pro-
cedimiento quirúrgico.
Respiración. A diferencia de lo que ocurre con algunos
analgésicos de inhalación, el tiopental no es irritante para
las vías respiratorias; sin embargo, ocurren con cierta fre-
cuencia tos, laringospasmo e incluso broncospasmo. No
se han podido dilucidar las bases de estas reacciones; des-
aparecen conforme se establece un plano más profundo de
anestesia. La presencia de saliva, la inserción de una cánula
respiratoria o la obstrucción parcial por tejidos blandos
puede desencadenar una o todas estas reacciones. Las do-
sis moderadas de tiopental no deprimen estos reflejos de
las vías respiratorias.
En relación con la dosis, el tiopental produce una de-
presión de la función respiratoria que puede ser profunda.
Tanto la reacción al bióxido de carbono como la reacción
a la hipoxia se reducen o incluso se abolen después de su
administración (Hirshman y col., 1975). Después de una
dosis suficiente de tiopental para producir sueño, dismi-
nuye el volumen de ventilación pulmonar y, a pesar del
incremento pequeño en la frecuencia respiratoria, se redu-
ce también el volumen por minuto; asimismo, puede dis-
minuir la capacidad funcional residual, sobre todo si ocu-
rre tos (Marshall y col., 1955); por último, se incrementa
en grado leve la tensión arterial de bióxido de carbono.
Las dosis mayores de tiopental producen cambios más pro-
fundos, y la respiración se conserva sólo con los movi-
mientos del diafragma. Las manipulaciones quirúrgicas
constituyen un estímulo para la respiración y, dentro de
ciertos límites, pueden superar la depresión respiratoria.
Circulación. Después de la administración de una dosis
anestésica de tiopental a un adulto normal, la presión arte-
rial disminuye sólo de manera transitoria y, a continua-
ción, se normaliza. El gasto cardiaco suele disminuir en
cierto grado, pero la resistencia vascular periférica se con-
serva sin cambios Q se incrementa. Disminuye también el
flujo sanguíneo hacia piel y cerebro, pero el de otros órga-
nos se conserva básicamente normal.
En caso de hemorragia u otra forma de hipovolemia,
inestabilidad circulatoria, sepsis, toxemia o choque, la ad-
ministración de una dosis "normal" de tiopental puede
ocasionar hipotensión, colapso circulatorio y paro cardia-
co. El tiopental y cualquier otro agente anestésico general
deben emplearse con extrema precaución en pacientes que
experimentan estos trastornos.
El sistema barorreceptor parece no verse afectado por
el tiopental, pero la actividad nerviosa simpática se redu-
ce. No se incrementan las concentraciones plasmáticas de
catecolaminas, y el corazón no se sensibiliza a la adrenali-
na. Son poco frecuentes las arritmias, salvo en presencia
de hipercarbia o de hipoxemia arterial
Flujo sanguíneo cerebral y metabolismo cerebral se re-
ducen cuando se administran tiopental y otros barbitúri-
Capitulo 14 Anestésicos generales 343
cos. La presión intracraneal lo hace de manera notable, y
se recurre a este efecto en clínica durante la anestesia para
operaciones neuroquirúrgicas, o en otras circunstancias en
que se esperan incrementos de la presión intracraneal
(Shapiro, 1975). Las dosis de tiopental suficientes para
producir EEG isoeléctrico protegen al cerebro durante la
isquemia, pero no si el EEG se ha vuelto isoeléctrico de
antemano a causa de paro cardiaco o traumatismo cráneo-
encefálico.
Otros órganos. La relajación del músculo estriado es
transitoria, y ocurre sólo al principio de la anestesia. El
tiopental tiene poco efecto en las contracciones uterinas,
pero cruza la placenta y deprime al feto. Se deprimen las
funciones de hígado y riñon sólo con grandes dosis del
agente, y de todas maneras sólo en forma transitoria.
Aplicación en la anestesia* El tiopental sódico se admi-
nistra por vía intravenosa. Se puede dar en una sola dosis,
o bien por goteo intermitente o en solución de flujo conti-
nuo. La administración continua incrementa la probabili-
dad de sobredosificación, con periodo de recuperación
subsecuente prolongado. Para las inyecciones únicas o in-
termitentes de tiopental sódico, la concentración emplea-
da no debe exceder de 2.5% en solución acuosa. Las in-
yecciones se administran con mayor seguridad en la válvula
lateral de un sistema de administración intravenosa de so-
lución salina o de solución glucosada al 5% en agua.
Si se inyectan concentraciones mayores de 2.5% en un
sitio extravascular, el dolor puede ser intenso y habrá peli-
gro de necrosis tisular. Preocupan aún más los resultados
de la inyección intraarterial inadvertida de soluciones con-
centradas de tiopental. El endotelio arterial y las capas más
profundas de las arterias se lesionan de inmediato y sobre-
viene endarteritis, a menudo con trombosis exacerbada por
el espasmo arteriolar subsecuente. El resultado puede ser
isquemia vascular, e incluso gangrena. Como la lesión de
la pared arterial es instantánea, la finalidad del tratamien-
to será reducir la reacción y, por tanto, limitar el tamaño
de la lesión. Si la aguja de venoclisis está aún colocada,
servirá la administración de 5 a 10 mí de solución de pro-
caína al 1% para reducir el dolor y el espasmo arterial. La
heparina puede inhibir la trombosis (cap. 54), y el bloqueo
regional de los nervios simpáticos inducirá también dila-
tación arterial. No se han informado secuelas permanen-
tes y graves después de la inyección intraarterial de solu-
ciones al 2,5% de tiopental, ni se producen con soluciones
al 1% de metohexital
Para la inducción de la anestesia en un paciente adulto, el
procedimiento ordinario consiste en inyectar una dosis de prue-
ba de 50 mg a velocidad moderada, observar la reacción y, de
manera subsecuente, administrar una dosis adicional de 100 a
200 mg durante 20 segundos. En el individuo musculoso y ro-
busto pueden requerirse hasta 500 mg para inducir la anestesia
general. Si la dosis se aplica con demasiada lentitud, cabe la
344 Sección ¡II Fármacos con acción cu el \r\rcwa íurvinuí cciUnii
posibilidad de que sobrevenga una etapa de excitación. Estos
movimientos excitadores son más frecuentes con el metohexi-
tal. A la inversa, si se inyecta con demasiada rapidez una canti-
dad grande del fármaco, puede sobrevenir anestesia profunda,
con apnea e hipotensión. La reacción ordinaria después de una
dosis elegida y administrada de manera correcta consiste en que
el individuo experimenta un sabor ligero a ajo» seguido de bos-
tezo interrumpido y, a continuación, sueño de aparición unifor-
me y rápida. Ocurre un periodo inicial y transitorio de relaja-
ción, que puede ser apropiado para procedimientos muy breves,
como corregir una luxación, y las vías respiratorias pueden alte-
rarse por la plegadura hacia adentro de los tejidos blandos alre-
dedor de la lengua y la faringe.
Después de la inducción de la anestesia, podrán administrar-
se los fármacos para conservarla. Con mayor frecuencia serán
un agente de inhalación (con óxido nitroso o sin éste), analgési-
cos opioides o relajantes musculares. Para periodos breves que
no son especialmente dolorosos, son satisfactorias las dosis in-
termitentes de tiopental combinadas con óxido nitroso, en parti-
cular si se administró un analgésico de manera preoperatoria,
Por lo general no deberá excederse de una dosis total de 1 g de
tiopental si se desea evitar la recuperación prolongada. Cuanto
mayor sea la dosis inicial de tiopental requerida, mayores debe-
rán ser las dosis complementarias, incluso en pacientes de igual
talla. Los sujetos que requieren una gran dosis inicial de tiopen-
tal despertarán a pesar de concentraciones plasmáticas que pro-
ducirían sueño en condiciones normales. Aunque no está clara
la naturaleza de esta tolerancia aguda, es importante por sus efec-
tos en la dosificación total del fármaco que se requiere para in-
ducir y conservar la anestesia.
La recuperación después de administrar tiopental debe carac-
terizarse por un despertar rápido y uniforme hasta el estado total
de conocimiento. Sin embargo, si hay dolor posoperatorio pue-
de ponerse de manifiesto inquietud, y deberán administrarse
analgésicos (el efecto antianalgésico del tiopental en concentra-
ciones circulantes bajas puede ser parcialmente causa de esta
reacción). Con frecuencia sobrevienen escalofríos después de la
operación, al generarse calor para restaurar la temperatura cor-
poral que ha disminuido durante la anestesia y el procedimiento
quirúrgico. Hay casos de hipotensión postural, y los pacientes
no deben moverse con demasiada precipitación,
Valoración. Desventajas. La mayor parte de las com-
plicaciones que conlleva el uso del tiopental son menores,
y se pueden evitar o volver mínimas mediante el uso sen-
sato del fármaco. Deben ser raras las inyecciones extra-
venosas o intraarteriales y, si se utilizan concentraciones
que no pasen de 2.5%, será poco probable que produzcan
lesión grave. Tos, laringospasmo y broncospasmo pueden
ser graves en ciertos pacientes, como los que experimen-
tan aumento de la presión arterial, lesiones penetrantes del
ojo, infecciones faríngeas, aneurismas inestables o asma.
En cada uno de estos casos, deberá garantizarse una anes-
tesia adecuada antes de estimular las vías respiratorias.
Hay peligro de sobredosifícación si no se estiman de
manera correcta las necesidades específicas de cada pa-
ciente. No se cuenta con un agente eficaz para antagonizar
las acciones de los barbitúricos. Tanto el hexobarbital como
el metohexital producen una incidencia más alta de activi-
dad motora durante la inducción de la anestesia-
La presencia de porfiria variada (sudafricana) o de por-
firia intermitente aguda constituye una contraindicación
absoluta para el uso de barbitúricos. En estas dos formas
el tiopental y otros barbitúricos pueden precipitar una
desmielinización generalizada de los nervios periféricos y
craneales, y lesiones diseminadas por todo el SNC, lo que
culmina en dolor, debilidad y parálisis que puede poner en
peligro la vida. Otros tipos de porfiria no contraindican el
uso de barbitúricos; éste ha sido un motivo de confusio-
nes.
Ventajas. Las ventajas sobresalientes del tiopental son
inducción rápida y placentera de la anestesia y recupera-
ción pronta, con poca excitación o vómito subsecuentes.
Tras el uso de metohexital la recuperación del conocimiento
es incluso más rápida. Estos fármacos pueden emplearse
para inducir anestesia antes de administrar otro agente, o
por sí solos para brindar anestesia en caso de procedimien-
tos breves que se acompañan de poco dolor. Los barbitúri-
cos resultan útiles para promover el sueño ligero durante
la anestesia local y regional, y para tranquilizar la excita-
ción o controlar las convulsiones.
Estado actual Los barbitúricos de acción ultrabreve tie-
nen un sitio importante en el campo de la anestesiología.
El tiopental sódico sigue siendo el patrón de comparación.
El tiamilal es muy semejante; el metohexital es más po-
tente, y tiene un efecto un tanto más breve. Con mayor
frecuencia la anestesia general se inicia con una inyección
de tiopental para inducir el sueño antes de administrar los
agentes que se requieren para conservar la anestesia du-
rante el procedimiento quirúrgico.
BENZODIAZEPINAS
Las benzodiazepinas se introdujeron por primera vez en
medicina para el tratamiento de la ansiedad, y se han sin-
tetizado hasta ahora un gran número de estos compuestos
con propiedades sedantes, contra la ansiedad, anticonvul-
sivas y relajantes musculares (caps. 17 y 18), Pueden pro-
ducirse hipnosis y pérdida del conocimiento con grandes
dosis de benzodiazepinas, y se han empleado con ampli-
tud diazepam (VALIUM), lorazepam (ATIVAN) y midazolam
(VERSEO) para la medicación preanestésíca y para comple-
mentar o inducir y conservar la anestesia,
Propiedades farmacológicas
Se habla del diazepam como prototipo, y se comparan sus
propiedades con las del lorazepam y las de midazolam
cuando se considera apropiado,
Farmacocinética. Después de una inyección intraveno-
sa de 0.1 a 1 mg/kg de diazepam, el fármaco se distribuye

con rapidez hacia el cerebro pero, a diferencia del tiopen-
tal, tarda varios minutos en iniciarse la somnolencia. La
concentración en el plasma disminuye con rapidez a causa
de la redistribución, con un tiempo medio inicial de 10 a
15 min; sin embargo, en muchos casos vuelve la somno-
lencia con una concentración incrementada de diazepam
en el plasma después de seis a ocho horas. Este efecto se
debe, probablemente, a la absorción desde el tubo digesti-
vo después de la excreción por la bilis. La iniciación de la
somnolencia es ligeramente menos rápida después de ad-
ministrar lorazepam, y un poco más rápida en el caso del
midazolam; el tiempo medio de redistribución de lorazepam
es más del doble que el del diazepam. El midazolam y su
metabolito activo a-hidroximidazolam se eliminan con vi-
das medias de cerca de tres horas. En el capítulo 17 y el
apéndice II se ofrece información farmacocinética adicio-
nal sobre estos agentes.
Acción anestésica general. Sistema nervioso central.
En las dosis para complementar o inducir la anestesia, las
benzodiazepinas producen sedación, reducción de la an-
siedad y amnesia en 50% o más de los pacientes. La
amnesia puede durar hasta seis horas y es, de manera ca-
racterística, anterógrada, con poco o ningún efecto retró-
grado. La depresión del SNC inducida por las benzo-
diazepinas se anula con el antagonista específico de éstas
llamado flumazenil (ROMAZICON), disponible ahora para uso
general (White y col., 1989; cap. 17).
Circulación y respiración. Por sí mismas, las benzodiazepi-
nas producen sólo depresión moderada de la circulación y la
respiración. Las grandes dosis pueden causar una disminución
de 15 a 20% de la presión arterial general y de la resistencia
vascular. Los cambios en la frecuencia cardiaca varían entre dis-
minución leve e incremento moderado. Si ocurre taquicardia,
servirá para compensar una disminución pequeña del volumen
por contracción y, con ello, limitar una tendencia modesta a la
reducción del gasto cardiaco. La estabilidad del aparato cardio-
vascular favorece el empleo de estos fármacos para producir anes-
tesia en pacientes con trastornos cardiacos, en particular para
los procedimientos diagnósticos (Samuelson y col., 1981), Las
benzodiazepinas no son agentes analgésicos, ni producen un
estado de anestesia quirúrgica cuando se utilizan solas. Por tan-
to, es necesario combinar diversos fármacos para lograr niveles
quirúrgicos de anestesia con equilibrio de sedación, analgesia,
amnesia y relajación, y libertad de la estimulación refleja. Cuando
se administran opioides de manera concurrente con benzodia-
zepinas, la combinación puede causar depresión cardiovascular
grave, al parecer por una acción simpaticolítica. Se aplican las
mismas consideraciones a los efectos respiratorios de las benzo-
diazepinas, que son mínimos por sí mismos pero que, en combi-
nación con los efectos de opioides, pueden causar una depresión
grave y prolongada de la reacción respiratoria a la hipoxia y al
bióxido de carbono (Gross y col., 1983). Puede haber apnea tran-
sitoria después de la inyección rápida de diazepam y, por tanto,
deberán tenerse de inmediato a la mano medios para brindar
apoyo a la respiración.
Captiuin 14 Anestesíeos generales 345
Otros órganos. El diazepam no produce ni emesis ni la pre-
viene, y tiene pocos efectos en las funciones renal, hepática o
reproductiva. Aunque el fármaco induce una relajación del
músculo espástico que es mediada por el sistema nervioso cen-
tral, carece de efecto en la unión neuromuscular y no intensifica
ni antagoniza las acciones de los relajantes musculares específi-
cos. El diazepam atraviesa la placenta con facilidad, y puede
deprimir al feto.
Aplicación en anestesia. Las benzodiazepinas resultan útiles
como agentes únicos para procedimientos que no requieren anal-
gesia, como endoscopia, cardioversión, cateterismo cardiaco y
diversos procedimientos diagnósticos. Se puede dar diazepam
(5 a 10 mg) por vías oral, intramuscular o intravenosa, como
medicación preanestésica, cerca de una hora antes que el pa-
ciente sea trasladado a la sala de operaciones. Las vías preferi-
bles de administración son oral o intravenosa. El diazepam es
irritante, y puede resultar doloroso si se inyecta por vía intra-
muscular; además, ciertos datos sugieren que las inyecciones
intramusculares producen biodisponibilidad variable.
Para la inducción de anestesia, las benzodiazepinas se dan
por vía intravenosa. A fin de evitar la sensación quemante y re-
ducir el riesgo de trombosis venosa, la solución de diazepam
debe inyectarse con lentitud en la rama lateral de un sistema de
administración intravenosa que esté funcionando. Es importan-
te que la aplicación no sea tan rápida, para evitar el suministro
de una dosis excesiva durante el periodo de retraso del inicio de
acción. Una dosis de 0.6 mg/kg de diazepam administrada a un
adulto suele dar por resultado una sucesión de somnolencia,
amnesia y, por último, pérdida del conocimiento. La administra-
ción de midazolam o lorazepam es semejante, pero requiere en-
tre una tercera parte y la mitad de la dosis necesaria de diaze-
pam, y ambos fármacos son menos irritantes para las venas.
Una utilidad especial de las benzodiazepinas es el control y
la prevención de las convulsiones inducidas por los anestésicos
locales durante las técnicas regionales. Las benzodiazepinas
suelen usarse también como parte de una técnica de anestesia
equilibrada, en combinación con tiopental (para inducción rápi-
da), con relajantes musculares, analgésicos y, a menudo, con un
agente anestésico de inhalación. Esta técnica tiene la ventaja de
requerir dosis reducidas de cada fármaco, a la vez que se logra
un control más rápido y preciso de los efectos adversos.
Estado actual. Las benzodiazepinas resultan útiles por su con-
tribución a la medicación preanestésica y a la inducción y a la
conservación de la anestesia. Se dispone de midazolam como
sal hidrosoluble, y su inyección no es dolorosa ni irritante. Más
aún, su acción se inicia más pronto que la del diazepam; ade-
más, se prefiere para la inducción y la conservación de la anes-
tesia. El lorazepam es útil cuando se desea en particular amnesia
anterógrada.
ETOMIDATO
El etomidato (AMIDATE) es un agente hipnótico no barbitú-
rico potente y de acción ultrabreve, que no tiene propieda-
des analgésicas.
La inyección intravenosa de 0.3 mg/kg de etomidato a
un paciente adulto le inducirá sueño de unos cinco mínu-
346 S"i caon III l-'ármacos con acción en el sistema nervioso centra!
tos de duración. No suele ocurrir depresión cardiovascu-
lar ni respiratoria, aunque en ocasiones sobrevienen hipo-
tensión y retención de bióxido de carbono. Son frecuentes
los movimientos musculares involuntarios, y requieren la
administración de otros fármacos, como diazepam. La in-
ducción de la anestesia con etomidato suele ir seguida de
la administración de fármacos analgésicos y relajantes
musculares, agentes anestésicos de inhalación potentes o
una combinación de todos éstos. Náusea y vómito son fre-
cuentes durante el periodo de recuperación, en particular
cuando se han administrado opioides. El etomidato puede
inhibir la esteroidogénesis suprarrenal; en ocasiones dis-
minuyen las concentraciones plasmáticas de cortisol des-
pués de incluso una sola inyección del fármaco, y se ob-
servó incremento de la mortalidad cuando se e m p l e ó
etomidato para la sedación prolongada de pacientes gra-
ves (Wagner y col., 1984).
\ \ ALGÉSICOS OPIOIDES
En el capítulo 23 se estudia la farmacología detallada de
los opíoides. Se usan a menudo los analgésicos morfina,
meperidina, fentanil, sufentanii y alfentanil como comple-
mentos durante la anestesia general con agentes de inhala-
ción o intravenosos (Shafer y Varvel, 1991). Con esta fi-
nalidad, las dosis intravenosas de 1 a 2 mg de morfina, 10
a 25 mg de meperidina, 0.05 a 0.1 mg de fentanil, 0.005 a
0.01 mg de sufentanii y 0.15 a 0.3 mg de alfentanil son
m á s o m e n o s equivalentes, y pueden pToducir analgesia
durante 90, 45, 30, 15 y 20 min, respectivamente. La ad-
ministración de fármacos se acompaña de depresión res-
piratoria, disminuciones leves de la presión arterial, cierto
retraso en el despertar y una incidencia apreciable de náu-
sea o vómito durante el periodo posoperatorio.
En algunas situaciones pueden administrarse en solución in-
travenosa dosis muy grandes de opioides para lograr la aneste-
sia. La morfina administrada con lentitud por vía intravenosa,
en dosis de 1 a 3 mg/kg durante 15 a 20 min, induce analgesia y
pérdida del conocimiento. Es grave la depresión respiratoria, por
lo que debe controlarse de manera mecánica la ventilación, a
menudo durante periodos prolongados. La adición de óxido ni-
troso incrementa en mayor grado la anestesia, y la administra-
ción de relajantes musculares esqueléticos competitivos brinda
buenas condiciones para la intervención quirúrgica. Parecerá
extraño que el aparato cardiovascular no se vea deprimido en
grado importante con dosis tan grandes de morfina, pero en
muchos casos sucede incremento del gasto cardiaco y del volu-
men por contracción, y disminución de la resistencia periférica
total en los pacientes cardiópatas (Lowenstein y col., 1969). Se
conserva el flujo sanguíneo hacia los órganos, y sucede lo mis-
mo con la función renal.
Se ha utilizado con frecuencia la técnica de morfina y óxido
nitroso para cirugía cardiaca. A pesar de las grandes dosis de
morfina, algunos pacientes no logran un nivel de anestesia de
grado suficiente y pueden volverse hipertensos durante la inter-
vención; también puede ocurrir el recuerdo posoperatorio de los
acontecimientos como un sueño aterrorizante o como psicosis.
EX fentanil (SUBLIMAZE) es 50 a 100 veces más potente que la
morfina. Cuando se dan con lentitud grandes dosis intravenosas
de fentanil (50 a 100 ug/kg), se induce analgesia profunda y
pérdida del conocimiento. Aunque este estado es semejante al
producido por la morfina, la incidencia de amnesia incompleta,
hipotensión o hipertensión es menor que en el caso de la mor-
fina; la duración de la depresión respiratoria es, también, más
breve. Por estos motivos, el fentanil y sus congéneres de apari-
ción más reciente han sustituido en gran medida a la morfina
para la anestesia; de manera característica, se combinan con re-
lajantes musculares y óxido nitroso o dosis pequeñas de otros
anestésicos de inhalación. Puede ser relevante la rigidez de los
músculos respiratorios durante la inducción de la anestesia con
grandes dosis de opioides, y quizá se requiera la administración
de un relajante muscular para permitir la ventilación artificial.
Después de la administración intravenosa de fentanil, el ini-
cio de la acción se encuentra dentro de un ciclo de circulación.
El fármaco se redistribuye con rapidez, y su acción dura cerca
de 30 min. Sin embargo, se acumula con la administración repe-
tida o después de inyectar grandes dosis, lo que produce larga
duración de la sedación y depresión respiratoria (fig. 14-5). El
hígado metaboliza al fentanil, y el fármaco se elimina con una
vida media de 3.5 h, pero hay variabilidad considerable, y es
esencial la titulación individual para lograr el efecto deseado.
Alfentanil y sufentanii son analgésicos opioides de aparición
más reciente, y más potentes que la morfina y el fentanil. La
potencia del alfentanil (ALFENTA) es de la tercera a la cuarta par-
te de la del fentanil, y su acción dura dos terceras partes menos.
El sufentanii (SUFENTA) tiene una potencia de cinco a 10 veces la
del fentanil, y su acción dura la mitad, incluso después de admi-
nistrar grandes dosis (fig. 14-5). Estos fármacos pueden inducir
analgesia profunda y, en dosis suficientes, anestesia; es impre-
sionante la estabilidad cardiovascular, y la necesidad de reducir
lo que dura la ventilación mecánica después de las operaciones
cardiacas ha hecho que se incremente el uso de estos agentes
(Hug y col., 1994). La administración de todos ellos se puede
acompañar de incremento de la presión intracraneal durante la
ventilación espontánea, de modo que se requiere tener cuidado
en caso de traumatismo craneoencefálico. El remifentanil es un
opioide potente selectivo de los receptores (i-opioides que pro-
duce analgesia intensa con gran rapidez. Comparte con otros
opioides depresión respiratoria, bradicardia, rigidez del múscu-
lo estriado y reversibilidad por la naloxona. A diferencia de otros
opioides de acción breve, el remifentanil contiene un enlace
estérico, de modo que lo metabolizan las esterasas circulantes y
tisulares inespecíficas. Por tanto, el tiempo de recuperación des-
pués de administrar remifentanil es rápido y casi independiente
de la dosis o de lo que dure su administración (Egan y col., 1993),
En la actualidad este fármaco se encuentra en investigación clí-
nica, y parece promisorio para gran variedad de aplicaciones.
Estado actual. Los analgésicos opioides se emplean con
amplitud para producir alivio del dolor durante la anes-
tesia general de todo tipo. El empleo sensato de estos agen-
tes por vía intravenosa puede brindar analgesia de ini-
ciación rápida y duración apropiada; a continuación se
requieren dosis más pequeñas de los anestésicos genera-

les. Cuando se dan grandes dosis o dosis repetidas de
opioides para la anestesia general, la sedación y la depre-
sión respiratoria pueden ser prolongadas, por lo que quizá
se requiera ventilación mecánica. Estos erectos se pueden
corregir con antagonistas específicos de los opioides como
naloxona (cap. 23). Pueden repetirse dosis pequeñas
de naloxona (incrementos de 0.05 a 0.2 mg) hasta que se
logre la inversión deseada; la titulación cuidadosa preven-
drá el despertar precipitado y el retorno del malestar. La
duración de la acción de la naloxona es de 60 a 90 min, y
el paciente debe conservarse bajo observación estrecha
para vigilar la recurrencia de la depresión respiratoria. La
naltrexona y ciertos antagonistas de los opioides en inves-
tigación tienen una acción más duradera. Algunos profe-
sionales prefieren emplear con fines anestésicos los ago-
nistas y antagonistas mixtos de los opioides nalbufinu
(NUBAIN) O butorfanol (STADOL). En el capítulo 15 se estu-
dia la analgesia epidural e intrarraquídea con opioides.
COMBINACIONES DE NEUROLÉPTICOS
Y OPIOIDES
Los compuestos neurolépticos, como el derivado de la
butirofenona droperidol (INAPSINE) producen un estado de
tranquilización con reducción de la actividad motora, re-
ducción de la ansiedad e indiferencia a los alrededores.
No necesariamente se induce pérdida del conocimiento, y
los pacientes reaccionan a las órdenes. Además de inducir
neurolepsia, el droperidol tiene acciones de bloqueo adre-
nérgico, antiemética, antifibrilatoria y anticonvulsiva, y
fomenta los efectos de otros depresores del SNC.
Cuando se combina un analgésico opioide potente, como
el citrato de fentanil, con droperidol, se establece un esta-
do de neuroleptoanalgesia durante el cual se pueden efec-
tuar diversos procedimientos diagnósticos o quirúrgicos
menores, entre ellos endoscopia, estudios radiográficos,
cambios de apositos de quemaduras y otros procedimien-
tos similares. La neuroleptoanalgesia se puede convertir
en neuroleptoanestesia mediante administración concu-
rrente de 6 5 % de óxido nitroso en oxígeno.
Aplicación en anestesia. Droperidol y citrato de fentanil se
pueden usar por separado o juntos, y la dosis de cada uno se
ajusta de manera individual, pero con mayor frecuencia se utili-
za una mezcla precompuesta (INNOVAR). Cada mililitro de este
preparado contiene 0.05 mg de fentanil en forma de sal de citra-
to y 2.5 mg de droperidol.
Una técnica útil en el adulto consiste en mezclar una dosis de
0.1 ml/kg de INNOVAR en 250 mi de solución glucosada al 5%, y
en dar esta solución por vía intravenosa durante un periodo de
cinco a 10 min. Si la tasa de administración es demasiado lenta,
pueden sobrevenir delirio y excitación, a veces con laringospas-
mo. Si es demasiado rápida, el peligro será que sobrevenga es-
pasmo de la pared torácica, y que se vuelva imposible el inter-
cambio respiratorio incluso por medios artificiales. Esta reacción
Cii/jiliilii ¡4 . l/fiMrwiVí*, ^fin'ra/cs 347
adversa se controla con facilidad mediante administración intra-
venosa de un agente de bloqueo neuromuscular de acción rápi-
da, como succinilcolina (cap. 9). En condiciones normales, des-
pués de tres o cuatro minutos el receptor parece quedar dormido
y puede dejar de respirar, salvo si se le da la orden. Si se requiere
una cánula endotraqueal para garantizar la ventilación suficien-
te, bastará con una dosis más pequeña de la combinación si se
anestesian laringe y tráquea mediante aplicación tópica de un
anestésico local.
Por lo general, los efectos circulatorios de la neurolepto-
anestesia no son notables. El droperidol tiene una acción de blo-
queo a-adrenérgico leve que da por resultado hipotensión mo-
derada. Un efecto parasimpaticomimético del fentanil explica la
bradicardia; la administración de atropina prevendrá esta reac-
ción. No se alteran el flujo sanguíneo y el metabolismo cerebra-
les en el ser humano, y se puede reducir la presión intracraneal
alta, en tanto la tensión arterial de bióxido de carbono no se in-
cremente cuando se deprime la respiración. Debe tenerse cuida-
do de evitar los cambios repentinos de posición, puesto que pue-
de precipitarse hipotensión grave. Salvo la taquicardia, son raras
las arritmias cardiacas y el corazón no se sensibiliza a los efec-
tos de la adrenalina.
A diferencia de los efectos circulatorios leves de la neuro-
leptoanestesia, es notable la depresión respiratoria (Dunbar y
col., 1967). Se requiere ventilación asistida o controlada, y es
conveniente efectuar la respiración con una mezcla de gas enri-
quecida con oxígeno.
El droperidol, al igual que los otros fármacos neurolépticos,
puede producir síndrome neuroléptico maligno (cap. 18), aun-
que son raros los informes de estos casos. El droperidol es de
acción prolongada (tres a seis h), en tanto que el fentanil ejerce
su efecto anestésico sólo durante 30 a 60 min. Después de la
inducción de la neuroleptoanestesia, se inyectan dosis comple-
mentarias de fentanil solo (1 ug/kg) a intervalos de 20 a 60 mi-
nutos. Las indicaciones para administrar dosis adicionales son
pruebas de actividad simpática con incremento de la frecuencia
del pulso y la presión arterial, sudación y movimientos de las
extremidades.
Recuperación. El conocimiento se recupera con rapidez des-
pués de interrumpir la administración de óxido nitroso, pero los
pacientes se conservan libres de dolor y soñolientos, aunque se
les puede despertar. Ocurren náusea o vómito en 5 a 10% de los
pacientes; pueden ponerse de manifiesto también confusión y
estado mental deprimido.
La depresión respiratoria puede persistir durante el periodo
posoperatorio y durar tres a cuatro horas (Harper y col., 1976).
El antagonista de los opioides naloxona puede revertir esta de-
presión respiratoria (véase antes).
Un efecto adverso del droperidol es la aparición de movimien-
tos musculares extrapiramidales. Cerca de 1% de los pacientes
que reciben droperidol manifiestan este efecto, que a veces se
retrasa hasta 12 h después de terminar la anestesia. Los movi-
mientos desaparecen solos, y pueden controlarse con atropina
(cap. 7) o benztropina (COGENTIN; cap. 22). No debe inducirse
neuroleptoanalgesia en pacientes que experimentan enfermedad
de Parkinson.
Estado actual. La neuroleptoanalgesia y la neurolepto-
anestesia son procedimientos seguros y simples, aunque
348 Sección i!i Fármacos con acción en ci sistema nervioso central
es lenta la inducción de estos estados. Los cambios circu-
latorios serán mínimos, a menos que el paciente se encuen-
tre hipovolémico o se someta a cambios de posición. La
depresión respiratoria es grave, pero predecible. Es una
técnica útil en pacientes ancianos, en los graves o debili-
tados.
Cuando se emplean también agentes de bloqueo neuro-
muscular, es posible lograr las condiciones adecuadas para
todos los tipos de intervención quirúrgica, pero por lo ge-
neral esta técnica no se prefiere al uso de agentes de inha-
lación potentes para la mayor parte de las operaciones de
orden mayor. La neuroleptoanestesia tiene aplicaciones
especializadas en ciertos procedimientos diagnósticos y
algunos tipos de operaciones periféricas.
KETAMINA
Algunas arilcicloalquilaminas pueden inducir un estado de
sedación, inmovilidad, amnesia y analgesia notable. El tér-
mino anestesia disociativa deriva de la creencia firme de
disociación del ambiente que experimenta el sujeto al cual
se administra un agente de esta clase. Este estado es seme-
jante a la neuroleptoanalgesia, pero es resultado de admi-
nistración de un solo fármaco (Winters y col., 1972).
La fenciclidina fue el primer fármaco utilizado con esta
finalidad, pero la manifestación frecuente de alucinacio-
nes desagradables y problemas psicológicos hizo que se
abandonara pronto. Estos efectos son mucho menos comu-
nes con el clorhidrato de ketamina (clorhidrato de 2-[o-
clorofeniI]-2-[metilamino] ciclohexanona; KETALAR), dis-
ponible para administración intravenosa o intramuscular.
Aplicación en anestesia. Para la inducción de la anestesia
disociativa en el adulto, el clorhidrato de ketamina se adminis-
tra en dosis de 4.5 mg/kg durante un periodo aproximado de 1
minuto. (Ocurre una inducción semejante después de la inyec-
ción intramuscular de 6.5 a 13 mg/kg). Se observa una sensa-
ción de disociación en plazo de 15 s, y la pérdida del conoci-
miento ocurre en otros 30 segundos. Se establecen con rapidez
analgesia intensa y amnesia. Después de una sola dosis, la pér-
dida del conocimiento dura 10 a 15 min, y la analgesia persiste
durante cerca de 40 min; la amnesia puede ser manifiesta duran-
te un periodo de una o dos horas después de la inyección inicial.
Si se requiere anestesia de mayor duración, pueden darse dosis
complementarias de cerca de la mitad de la cantidad inicial.
En ocasiones se incrementa el tono muscular, en otras sobre-
vienen movimientos sin un propósito definido, y en otras más se
observan reacciones violentas e irracionales a los estímulos. Es
indispensable un ambiente tranquilizante y silencioso para que
dé buenos resultados esta técnica.
La estimulación hipóxíca o hipercárbica de la respiración no
se afecta de manera grave después de las dosis ordinarias de
ketamina (Hirshman y col., 1975). Se retienen los reflejos farín-
geo y laríngeo y, aunque el reflejo de la tos se deprime, en con-
diciones normales no ocurre obstrucción de las vías respirato-
rias. Disminuye la resistencia de éstas, y se puede abolir el
broncospasmo (Bovill y col., 1971). No se altera la resistencia
vascular pulmonar, y la ketamina no inhibe la vasoconstricción
pulmonar hipóxíca. La presión arterial se incrementa hasta en
25%, y aumentan el gasto y la frecuencia cardiacos. Cuando se
expone tejido miocárdico a la ketamina in vitro, ocurre depre-
sión de la contractilidad. La estimulación observada in vivo se
atribuye a incremento de la actividad simpática. Cuando se em-
plea ketamina para inducir anestesia en pacientes hipovolémicos
puede sobrevenir hipotensión, pero su incidencia es menor que
cuando se usan agentes de inhalación. Aumentan flujo sanguí-
neo cerebral, metabolismo del cerebro y presión intracraneal.
No se altera la presión intraocular.
Recuperación. A diferencia de los barbitúricos, la ketamina
no actúa de manera primordial en el sistema activador reticular
en el tallo encefálico; más bien se cree que actúa en los recepto-
res de la corteza y el sistema límbico (Reich y Süvay, 1989).
Quizás esto explique porqué tiene algunas características pecu-
liares la recuperación después de administrar ketamina. El des-
pertar suele requerir varias horas, y no es raro que se caracterice
por sueños desagradables e incluso alucinaciones. A veces estos
acontecimientos desagradables reaparecen días o semanas des-
pués. Casi 50% de los adultos mayores de 30 años de edad ma-
nifiestan delirio o excitación, o experimentan alteraciones vi-
suales. La incidencia de estas experiencias psicológicas adversas
es mucho menor en niños (15 años o menos) y se puede reducir
mediante administración previa de una benzodiazepina, en par-
ticular midazolam.
Estado actual. Administrada junto con diazepam, la ke-
tamina ofrece una anestesia satisfactoria para diversas fi-
nalidades especiales. Este régimen tiene utilidad particular
en los procedimientos quirúrgicos traumatológicos y de
urgencia, los cambios repetidos de apositos, los procedi-
mientos radiológicos en niños e incluso algunos proce-
dimientos quirúrgicos cardiacos.
PROPOFOL
El propofol (2,6-diisopropilfenol; DIPRIVAN) no está rela-
cionado, desde el punto de vista químico, con otros agen-
tes anestésicos intravenosos. El compuesto es un aceite a
temperatura ambiente, y se expende en emulsión a una con-
centración de 1 por ciento.
Acción anestésica general. La inyección intravenosa de
propofol (2 mg/kg) induce anestesia con tanta rapidez como
el tiopental. Puede producirse cierto dolor en el sitio en
que se inyectó el fármaco, pero rara vez va seguido de
flebitis o trombosis. Se puede conservar la anestesia me-
diante administración sostenida de propofol en solución
intravenosa de manera conjunta con opioides y óxido nitro-
so, otros agentes de inhalación o una combinación de ellos.
El propofol disminuye la presión arterial general en cerca
de 30%, pero este efecto se debe más a vasodilatación pe-
riférica que a disminución del gasto cardiaco (Rouby y
col., 1991). La presión arterial se normaliza con la intuba-

ción de la tráquea. El propofol no parece causar arritmias
ni isquemia miocárdica, pero puede incrementar la arrit-
mogenicidad de la adrenalina.
Después de la inducción de la anestesia con propofol, la
respiración se deprime tanto que puede sobrevenir apnea
durante 30 s; se reducen de manera subsecuente volumen
de ventilación pulmonar, volumen de ventilación por mi-
nuto y capacidad funcional residual, como sucede con la
reacción respiratoria al bióxido de carbono o a la hipoxia
(Blouin y col. 1993). Todos estos efectos se incrementan
si se administra premedicación con opioides (Gold y col.,
1987).
El propofol no trastorna la función hepática o renal.
Parecen reducirse flujo sanguíneo cerebral, metabolismo
del cerebro y presión intracraneal. Se han publicado algu-
nos informes de convulsiones o movimientos involunta-
rios durante la inducción o la salida de la anestesia induci-
da con propofol. No son manifiestas las interacciones del
propofol con los agentes de bloqueo neuromuscular.
La salida de la anestesia con propofol es más rápida que
la salida de la administrada con tiopental, incluso después
de administración prolongada (fíg. 14-5), y se caracteriza
por confusión posoperatoria mínima. La incidencia de náu-
sea, vómito y cefalea es semejante a la observada con tio-
pental.
Estado actual. Después de la autorización para el uso
general del propofol en 1989, se ha difundido su utiliza-
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Capitulo I-i AncMi''\ici"i wnerah"< 349
ción para la inducción y la conservación de la anestesia, lo
mismo que para producir sedación durante la anestesia re-
gional o los cuidados intensivos.
AGONISTAS d-ADRENERGICOS
Se observó que la clonidina, agente antihipertensor con propie-
dades sedantes, reducía las dosis necesarias de los fármacos anes-
tésicos y analgésicos (Kauhinen y Pyykko, 1979). Estas accio-
nes se deben a la estimulación de los receptores a2-adrenérgicos
en el SNC (cap. 10). La dosis oral de clonidina (CATAPRES; 200 a
300 ug), administrada 90 min antes de la intervención quirúrgi-
ca, da por resultado sedación y disminución de la ansiedad. Se
reduce la dosis requerida de anestésicos (opioides o agentes de
inhalación potente), y mejora la estabilidad cardiovascular.
En la actualidad se está desarrollando una serie de agonistas
a2-adrenérgicos de acción central y muy selectivos; entre estos
compuestos están azepexol y desmedetomidina (Dyck y col.,
1993, Hayashi y Maze, 1993). Estos fármacos no sólo reducen
en grado notable las necesidades posológicas de los anesté-
sicos, sino que, además, son capaces de inducir la anestesia por
sí mismos. Su administración intravenosa rápida se acompaña
de bradicardia e hipotensión, pero se evitan estos efectos me-
diante inyección intramuscular o administración lenta en so-
lución intravenosa. Como agente de premedicación, la inyec-
ción intramuscular de 2.5 ug/kg de dexmedetomidina reduce la
dosis subsecuente de los agentes anestésicos, aunque puede tam-
bién incrementar la incidencia de hipotensión (Scheinin y col.,
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 C A P I T U L O 15

ANESTÉSICOS LOCALES

William Catterall y Kenneth Mackie

Los anestésicos locales previenen o alivian el dolor al interrumpir la conducción nerviosa.

+
Se fijan en algún sitio receptor específico dentro del poro de los canales de Na en los
nervios, e impiden el paso de este ion a través de este poro. En general, su acción se restrin-
ge al sitio de aplicación, y se revierte con rapidez al difundirse desde el sitio de acción en el
nervio. De las propiedades químicas y farmacológicas de cada fármaco depende su utilidad
clínica. Los anestésicos locales se pueden administrar por diversas vías, entre ellas tópica,
por infiltración, por bloqueo de campo o de nervio, o bien por vías intravenosa regional,
raquídea o epidural, según las circunstancias clínicas. En este capítulo se cubre el mecanis-
mo de acción de diversos anestésicos locales, sus aplicaciones terapéuticas y sus vías de
administración, así como los efectos adversos de cada uno. Los anestésicos locales y los
antiarrítmicos (que se describen en el cap. 35), comparten propiedades de dependencia de
la frecuencia y del voltaje.

INTRODUCCIÓN A LOS ANESTÉSICOS complejo 2-carbometoxi,3-hidroxi-tropano (fig. 15-1). A causa

LOCALES
Cuando se aplican de manera local en el tejido nervioso en
concentraciones apropiadas, actúan en cualquier parte del
sistema nervioso y en cualquier tipo de fibra nerviosa. Por
tanto, un anestésico local en contacto con un tronco ner-
vioso puede producir parálisis tanto sensorial como moto-
ra en la región inervada. La ventaja práctica necesaria de
los anestésicos locales consiste en que su acción es rever-
sible en concentraciones de importancia clínica; su admi-
nistración va seguida de recuperación completa de la fun-
ción del nervio sin pruebas de lesión de las fibras o las
células nerviosas.
Historia. A finales del siglo xix se descubrió, de manera ca-
sual, que el primer anestésico local, la cocaína, tenía propieda-
des anestésicas. Esta sustancia abunda en las hojas de la coca
(Erythroxylon coca). Durante siglos los nativos de los Andes
habían mascado un extracto alcalino de estas hojas, por sus ac-
ciones estimulantes y eufóricas. Andean Niemann fue el prime-
ro en aislar, en 1860, este fármaco. Este investigador, al igual
que muchos químicos de esa época, saborearon su compuesto
recién aislado y observaron que producía adormecimiento de la
lengua. Sigmund Freud estudió las acciones fisiológicas de la
cocaína, y Cari Koller la introdujo en el ejercicio clínico en 1884,
como anestésico tópico para operaciones oftalmológicas. Poco
después, Halstead popularizó su uso para la anestesia por infil-
tración y bloqueo de la conducción. Los muchos anestésicos lo-
cales que se emplean en el ejercicio clínico actual se originan en
estas primeras observaciones.
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y acti-
vidad. La cocaína es un éster del ácido benzoico y del alcohol
de su toxicidad y sus propiedades adictivas (cap. 24), en 1892 se
inició una búsqueda de sustitutivos sintéticos de la cocaína con
las investigaciones de Einhorn y colaboradores. En 1905 este
esfuerzo culminó en la síntesis de la procaína, que se convirtió
en el prototipo de los anestésicos locales durante cerca de medio
siglo. Los agentes más utilizados en la actualidad son procaína,
lidocaína, bupivacaína y tetracaína.
En la figura 15-1 se ilustra que la estructura de los anestésicos
locales típicos contiene dominios hidrófilos e hidrófobos que es-
tán separados por un éster intermedio, o enlace amídico. Gran
variedad de compuestos que contienen estos aspectos estructura-
les mínimos pueden satisfacer los requisitos para su acción como
anestésicos locales. El grupo hidrófilo suele ser una amina ter-
ciaria, pero puede ser también una amina secundaria; el dominio
hidrófobo debe ser una mitad aromática. La naturaleza del grupo
de enlace determina algunas de las propiedades farmacológicas
de estos agentes. Por ejemplo, las esterasas plasmáticas hidrolizan
con facilidad a los anestésicos locales que tienen un enlace
estérico. Courtney y Strichartz (1987) han revisado las relacio-
nes entre estructura y actividad y las propiedades fisicoquímicas
de los anestésicos locales. En pocas palabras, la cualidad hidrófoba
incrementa tanto la potencia como la duración de la acción de los
anestésicos locales. Esto se debe a que la asociación del fármaco
en los sitios hidrófobos intensifica la distribución del mismo
hacia sus sitios de acción y disminuye la tasa de metabolismo por
las esterasas plasmáticas y las enzimas hepáticas. Además, el si-
tio receptor para estos fármacos sobre los canales de Na+ se con-
sidera hidrófobo (véase más adelante), de modo que se incre-
menta la afinidad del receptor por los agentes anestésicos más
hidrófobos. La cualidad hidrófoba incrementa también la toxici-
dad, de modo que el índice terapéutico en realidad disminuye
para los fármacos más hidrófobos.
También el tamaño molecular influye en la tasa de disociación
de los anestésicos locales desde sus sitios receptores (Courtney
y Strichartz, 1987). Las moléculas más pequeñas del fármaco
353
 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

. H 3 CO x 0-H3Cx
O.H
4''9
C
O O

HoN -OC2H5 NH —C

BENZOCAINA BUPIVACAINA COCAÍNA

CH 3 O
O C2H5 CoH
2''5 li
/ /

)V-NH-C-CH- N -CH2—N NH —C
\ \

CoHc
'2' '5
OQH
31 '7 C2H5
CH 3

ETIDOCAINA LIDOCAINA MEPIVACAINA

CoH
2"5
/ \ /

HcA-0 ) V OCH2CH2CH2 N ( — NH —C 3 H 7 H2N — OCH 2 CH 2 —N

\ / \
C2H5

PRAMOXINA PRILOCAINA PROCAINA*

C2H5 O H9C4 CH
/
H /

H7C3 — OCH 2 CH 2 —N NH-C — OCH 2 CH 2 —N

\
C2H5 N \
CH
HoN /
H7C3
PROPARACAINA ROPIVACAINA TETRACAINA

Fig. 15-1. Fórmulas estructurales de algunos anestésicos locales.

* Obsérvese que la clorprocaína tiene un átomo de cloro en la posición 2 de la mitad aromática de procaína.

pueden escapar del sitio receptor con mayor rapidez. Esta carac-
terística es importante en los tejidos con activación rápida, en
los cuales los anestésicos locales se fijan durante los potencia-
les de acción y se disocian durante el periodo de repolarización
de la membrana. La fijación rápida de los anestésicos locales
durante los potenciales de acción produce dependencia de la fre-
cuencia y el voltaje de su acción {véase más adelante).
Mecanismo de acción. Los anestésicos locales previe-
nen la generación y la conducción del impulso nervioso.
Su sitio primario de acción es la membrana celular. El blo-
queo de la conducción se puede demostrar en los axones
del calamar gigante a los cuales se ha retirado el axoplasma.
Los anestésicos locales bloquean la conducción al dis-
minuir o prevenir el gran incremento transitorio en la
+ +
permeabilidad de las membranas excitables al Na que
normalmente se produce por una despolarización leve de
la membrana (véanse cap. 12, y Strichartz y Ritchie, 1987).
Esta acción de los anestésicos locales se debe a su interac-
+
ción directa con canales de Na de compuerta de voltaje.
Conforme la acción anestésica se desarrolla progresiva-
mente en un nervio, se incrementa de manera gradual el
umbral para la excitabilidad eléctrica, se reduce la tasa de
incremento del potencial de acción, se retrasa la conduc-
ción del impulso, y disminuye el factor de seguridad para
la conducción; estos factores reducen la probabilidad de
propagación del potencial de acción, y falla la conducción
nerviosa.
Además de los canales del Na+, los anestésicos locales
pueden fijarse también en otras proteínas de membrana
(Butterworth y Strichartz, 1990). En particular pueden blo-
quear a los canales del K+ (Strichartz y Ritchie, 1987). Sin
embargo, como la interacción de los anestésicos locales
con los canales del K requiere concentraciones más altas
del fármaco, el bloqueo de la conducción no conlleva cam-
bio mayor ni sostenido en el potencial de membrana en
reposo a causa del bloqueo de estos canales.

Los análogos cuaternarios de los anestésicos locales blo-
quean la conducción cuando se aplican de manera interna
a los axones perfundidos del calamar gigante, pero son
relativamente ineficaces cuando se aplican de manera ex-
terna. Estas observaciones sugieren que el sitio en el cual
actúan los anestésicos locales, al menos en su forma car-
gada, es accesible sólo desde la superficie interior de la
membrana (Narahashi y Frazier, 1971; Strichartz y Ritchie,
1987). Por tanto, los anestésicos locales aplicados de ma-
nera externa deben cruzar primero la membrana antes de
poder ejercer una acción de bloqueo.
Aunque se han propuesto diversos modelos fisicoquí-
micos para explicar de qué manera los anestésicos locales
logran bloquear la conducción (Courtney y Strichartz,
1987), en la actualidad se acepta en general que el meca-
nismo principal de acción de estos fármacos incluye su
interacción con uno o más sitios de fijación específicos
+
dentro del canal de Na (Butterworth y Strichartz, 1990).
Las investigaciones bioquímicas, biofísicas y biológicas
„ moleculares realizadas durante el último decenio han he-
cho que se amplíen con rapidez los conocimientos sobre
la estructura y la función del canal del Na+ y otros canales
de iones de compuerta de voltaje (véanse Catterall, 1992,
+
y cap. 12). Los canales del Na del cerebro de mamífero
son complejos heterotriméricos de proteínas glucosiladas
con un tamaño molecular agregado que pasa de 300 kDa;
las subunidades individuales se designan a (260 kDa), fix
(36 kDa) y /J2 (33 kDa). La gran subunidad a del canal del
+
Na contiene cuatro dominios homólogos (I a IV); se con-
sidera que cada dominio consiste en seis dominios o am-
plitudes transmembrana de configuración helicoidal a (S1
a S6; fig. 15-2). El poro transmembrana selectivo del Na+
del canal parece residir en el centro, o en una estructura
casi simétrica formada por los cuatro dominios homólo-
gos. Se ha emitido la hipótesis de que la dependencia del
voltaje de la abertura del canal refleja cambios de confor-
mación que son resultado del movimiento de "cargas de
compuerta" (sensores de voltaje) por reacción a los cam-
bios en el potencial transmembrana. Las cargas de com-
puerta están localizadas en la espiral transmembrana S4;
las espirales S4 son tanto hidrófobas como de carga positi-
va, y contienen residuos de lisin i o arginina en cada terce-
ra posición. Se ha postulado que estos residuos se despla-
zan en sentido perpendicular al plano de la membrana bajo
la influencia del potencial transmembrana, e inician una
serie de cambios de conformación en los cuatro dominios
que da por resultado estado abierto del canal (Catteral,
1988; fig. 15-2).
El poro transmembrana del canal de Na+ se considera
rodeado por las espirales transmembrana S5 y S6 y los
segmentos cortos relacionados con la membrana que es-
tán entre ellos, designados SS1 y SS2. Los residuos ami-
noácidos- en estos segmentos cortos son los aspectos de-
terminantes de mayor importancia de la conductancia de
iones y la selectividad del canal.
Capítulo 15 Anestésicos locales 355
+
Después de abrirse, el canal del Na se inactiva en unos
cuantos milisegundos a causa del cierre de una compuerta
de inactivación. Esta compuerta funcional está formada
por el asa intracelular corta de la proteína que conecta a
los dominios homólogos III y IV (fig. 15-2). El asa puede
plegarse en la boca intracelular del poro transmembrana
durante el proceso de inactivación, y puede ligarse a un
"receptor" de compuerta de inactivación formado por la
boca intracelular del poro.
Los residuos aminoácidos importantes para la fijación
del anestésico local se encuentran en el segmento S6 del
dominio IV (Ragsdale y col., 1994). Los residuos aminoáci-
dos hidrófobos cercanos al centro y en el extremo intrace-
lular del segmento S6 pueden tener interacción directa con
los anestésicos locales enlazados (fig. 15-3). La mutación
experimental de un gran residuo aminoácido hidrófobo
(isoleucina) hasta uno más pequeño (alanina) cerca del
extremo celular de este segmento crea una vía para el ac-
ceso de los fármacos anestésicos locales cargados, desde
la solución extracelular hacia el sitio receptor. Estas ob-
servaciones colocan al sitio receptor del anestésico local
dentro de la mitad intracelular del poro transmembrana
+
del canal del Na , con parte de su estructura constituida
por aminoácidos en el segmento S6 del dominio IV
Dependencia de la acción de los anestésicos locales res-
pecto de la frecuencia y el voltaje. El grado de bloqueo
producido por una concentración determinada de un anes-
tésico local depende de la manera en que se haya estimu-
lado al nervio, y de su potencial de membrana en reposo.
Por tanto, un nervio en reposo es mucho menos sensible a
los anestésicos locales que el que se estimula de manera
repetitiva; la mayor frecuencia de la estimulación y el po-
tencial de membrana más positivo producen un mayor gra-
do de bloqueo anestésico. Estos efectos dependientes de
la frecuencia y el voltaje se deben a que la molécula del
anestésico local que se encuentra en su estado cargado lo-
gra acceso a su sitio de fijación dentro del poro sólo cuan-
+
do el canal de Na se encuentra en estado abierto, y por-
que el anestésico local se fija con mayor firmeza y estabiliza
+
el estado inactivado del canal del Na (Courtney y
Strichartz, 1987; Butterworth y Strichartz 1990). Los anes-
tésicos locales manifiestan estas propiedades en grados di-
ferentes según su solubilidad pKa (medida de la potencia
de un ácido, definido como el logaritmo negativo de la
constante de ionización del ácido) en lípidos, y su tamaño
molecular. En general, la dependencia que la acción de los
anestésicos locales tiene respecto de la frecuencia, está
determinada fundamentalmente por la tasa de disociación
a partir del sitio receptor en el poro del canal del Na\ Se
requiere una gran frecuencia de estimulación para los fár-
macos que se disocian con rapidez, de modo que la fija-
ción del fármaco durante el potencial de acción exceda a
la disociación del mismo entre uno y otro potenciales. La
disociación de los fármacos más pequeños y más hidró-
 *

A Subunidad/?! Subunidad a Subunidad/3 2

Cerrado Abierto Inactivado

Fig. 15-2, Estructura y función de los canales del Na* de compuerta de voltaje.
A. Representación bidimensional de las subunidades a (centro),/?, (izquierda) y/32 (derecha) del canal del Na+ de compuerta de voltaje del cerebro
de mamífero. Las cadenas polipeptídicas están representadas por líneas continuas con longitud aproximadamente proporcional a la longitud real de
cada segmento de la proteína del canal. Los cilindros representan regiones de espirales a transmembrana. La letra W indica los sitios de glucosilación
ligada a N demostrada. Obsérvese la estructura repetida de los cuatro dominios homólogos (I a IV) de la subunidad a. Sensibilidad al voltaje. Los
segmentos S4 transmembrana de cada dominio homólogo de la subunidad a sirven como sensores de voltaje. El signo (+) representa los residuos
aminoácidos de carga positiva en cada tercera posición dentro de estos segmentos. El campo eléctrico (negativo en el interior) ejerce una fuerza
sobre estos residuos aminoácidos cargados, y tira de ellos hacia el lado intracelular de la membrana. Poro. Los segmentos transmembrana S5 y S6
y las asas cortas relacionadas con la membrana entre ellos (segmentos SS1 y SS2, véase la fig. 15-3) constituyen las paredes del poro en el centro
de una distribución cuadrada aproximadamente simétrica de los cuatro dominios homólogos {véase la parte B). Los residuos aminoácidos indicados
por circuios en el segmento SS2 son de importancia crítica para determinar la conductancia y la selectividad iónica del canal de Na* y su capacidad
para fijar a las toxinas extracclulares bloqueadoras del poro tetrodotoxina y saxitoxina. Inactivación. El asa intracelular corta que conecta a los
dominios homólogos III y IV sirve como compuerta de inactivación del canal del Na'. Probablemente se pliega hacia el interior de la boca
intracelular del poro, y lo ocluye en plazo de unos cuantos milisegundos después de abrirse el canal. Estos residuos hidrófobos (isoleucina-
fenilalanina-metionina, IFM) a nivel de la posición marcada con la letra h parecen funcionar como partícula de inactivación, que entra en la boca
intracelular del poro y se fija a un receptor de compuerta de inactivación en ese'sitio. Modulación. La función de compuerta del canal de Na* se
puede modular por fosforilación de proteínas. La fosforilación de la compuerta de inactivación entre los dominios homólogos. III y IV por la
proteincinasa C vuelve lenta la inactivación. La fosforilación de los sitios en el asa intracelular entre los dominios homólogos I y II por proteincinasa
C <P> o proteincinasa ® dependiente del AMP cíclico reduce la activación del canal de Na+.

B. Los cuatro dominios homólogos de la subunidad a del canal de Na4 se ilustran como una distribución cuadrada, y se consideran vistas hacia
abajo sobre la membrana. Se ilustra de manera esquemática la secuencia de los cambios de conformación que experimenta el cíknal del Na+ durante
la activación y la inactivación. Al sobrevenir la despolarización, cada uno de los cuatro dominios homólogos experimenta un camoio de conforma-
ción de manera secuencial con un estado activado. El canal del Naf puede abrirse una vez que se han activado los cuatro dominios. En plazo de unos
cuantos milisegundos después de la abertura, se cierra la compuerta de inactivación entre los dominios III y IV sobre la boca intracelular del canal
y la ocluye, lo que impide la conductancia ulterior de iones. (Con autorización de Isom et al., 1994.)
356
 I
Fig. 15-3. Sitio receptor de los anestésicos locales.
El segmento S6 transmembrana en el dominio IV (IVS6) se ilustra
como una espiral a junto con los segmentos SS1 y SS2 cortos adya-
centes que contribuyen a la formación de la boca extracelular del
poro. Cada círculo representa un residuo aminoácido en el segmento
IVS6. Los tres residuos críticos para la formación del sitio de fija-
ción del anestésico local se encuentran sombreados en azul. Se ilus-
tra al anestésico local lidocaína insertado en dos de estos residuos,
que son fenilalanina (F) 1764 y tirosina (Y) 1771. El tercer residuo
sombreado es isoleucina (I) 1760. La sustitución de un residuo de
alanina más pequeño en esta posición por mutagénesis direccional
de sitio permite que los anestésicos locales lleguen a su sitio recep-
tor desde el exterior de la membrana. Por tanto, se piensa que este
receptor forma el límite exterior del sitio receptor (Ragsdale et al.,
1994).
fobos es más rápida, de modo que se requiere una frecuen-
cia alta de estimulación para producir un bloqueo depen-
diente de la frecuencia. Este bloqueo dependiente de la
frecuencia de los canales de iones es el más importante
para las acciones de los fármacos antiarrítmicos (cap. 35).
Sensibilidad diferencial de las fibras nerviosas a los anes-
tésicos locales. Como regla general, las fibras nerviosas
pequeñas son más susceptibles a la acción de los anestési-
cos locales que las fibras grandes. Así lo establecieron
Gasser y Erlanger (1929) con gran claridad, con respecto
a las fibras mielínicas A; estos investigadores demostra-
ron que, cuando se aplica cocaína a un nervio cutáneo, las
ondas ó (provenientes de las fibras aferentes cutáneas pe-
queñas) son las primeras en desaparecer, y las ondas a (de
las grandes fibras) son las últimas en hacerlo. Las fibras
Capítulo 15 Anestésicos locales 357
nerviosas más pequeñas de mamífero son amielínicas y,
desde el punto de vista global, se bloquean con mayor fa-
cilidad que las mielínicas de mayor tamaño. Sin embargo,
el espectro de sensibilidad de las fibras amielínicas se so-
brepone en cierto grado al de las fibras mielínicas, porque
estas últimas se bloquean antes que las amielínicas del
mismo diámetro. En general, fibras autonómicas, fibras C
amielínicas pequeñas (mediadoras de las sensaciones de
dolor) y fibras Ad mielínicas pequeñas (que median las
sensaciones de dolor y temperatura) se bloquean antes que
las fibras Ay, Afi y Aa mielínicas de mayor tamaño (que
transmiten la información postural, de tacto, de presión y
motora; Raymond y Gissen, 1987; cuadro 15-1).
Las fibras más pequeñas se bloquean preferencialmente,
porque la longitud crítica sobre la que se puede propagar
un impulso de manera pasiva es más corta. Esto se rela-
ciona con la constante de propagación de espacio más breve
de los cambios de voltaje a lo largo de las fibras amielínicas
pequeñas, y con las distancias internodales más cortas a lo
largo de los nervios mielínicos pequeños. Durante las pri-
meras etapas del desarrollo de la acción anestésica, las
primeras en quedar expuestas al anestésico conforme éste
se difunde hacia adentro, a lo largo de diversas vías inter-
fasciculares, son tramos definidos de longitud pequeña de
las porciones más accesibles del tronco nervioso. Las fi-
bras más pequeñas, con sus longitudes críticas más cortas,
quedan, por tanto, bloqueadas con mayor rapidez por las
soluciones anestésicas que las fibras de mayor tamaño. El
mismo raciocinio se aplica a la recuperación más lenta de
las fibras de mayor tamaño cuando el proceso se invierte
durante la eliminación del anestésico local. ..-
Además, el hecho de que la acción del anestésico local
dependa de la frecuencia favorece el bloqueo de las fibras
sensoriales pequeñas. Generan potenciales de acción prolon-
gados (de hasta 5 ms) a frecuencia alta, en tanto que las fi-
bras motoras generan potenciales de acción breve (menos
de 0.5 ms) a una frecuencia más baja. Estas características
de las fibras sensoriales en general, y de las del dolor en par-
ticular, favorecen el bloqueo dependiente de la frecuencia.
La sensibilidad de una fibra a los anestésicos locales no de-
pende siempre de que sea sensorial o motora. Aunque la aplica-
ción de un anestésico local a un tronco nervioso muscular pro-
duce bloqueo de las contracciones desencadenadas de manera
refleja antes que las desencadenadas por la estimulación eléctri-
ca del nervio, son igualmente sensibles las fibras tanto proprio-
ceptivas aferentes como las motoras eferentes. Ambos tipos de
fibras tienen el mismo diámetro, que es mayor que el de las fi-
bras motoras y que inervan a los husos musculares. Es el blo-
queo más rápido de estas fibras motoras de menor tamaño, más
que el de las fibras sensoriales, lo que produce la pérdida prefe-
rencial de los reflejos musculares. Asimismo, en los grandes tron-
cos nerviosos las fibras motoras suelen estar localizadas en la
porción exterior del haz, y son más accesibles al anestésico lo%
cal. Por tanto, las fibras motoras pueden quedar bloqueadas an-
tes que las fibras sensoriales en los grandes nervios mixtos..
358 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 15-1. Susceptibilidad al bloqueo de los diversos tipos de fibras nerviosas*

Clasificación Velocidad
biofísica de Localización de conducción, Sensibilidad
conducción anatómica Míe lina Diámetro ¡un m-seg~¡ Función al bloqueo
-

Fibras A
ka Aferentes y eferentes desde Sí 6-22 10-85 Motora y propriocepción +
Afi músculos y articulaciones .
-
++
ky Eferentes hacia los husos Sí 3-6 15-35 Tono muscular ++
musculares
kó Raíces sensoriales y nervios Sí 1-4 5-25 Dolor, temperatura, tacto +++
periféricos aferentes
Fibras B
Simpáticas preganglionares Sí <3 3-15 Vasomotora, visceromotora, ++++
sudomotora, pilomotora
Fibras C
Simpáticas Simpáticas posganglionares No 0.3-1.3 0.7-1.3 Vasomotora, visceromotora, ++++
sudomotora, pilomotora
Raíz dorsal Raíces sensoriales y nervios No 0.4-1.2 0.1-2.0 Dolor, temperatura, tacto ++++
periféricos aferentes \

Con autorización de Carpenter y Mackey, 1992.

La tasa diferencial de bloqueo manifestada por las fi-
bras de tamaños y tasas de disparo variables es de impor-
tancia práctica considerable, y parece explicar por qué los
anestésicos locales afectan las funciones sensoriales de la
mayor parte de los nervios en un orden que se puede pre-
decir. Por fortuna para el paciente, la sensación de dolor
suele ser la primera modalidad en desaparecer; le siguen
las sensaciones de frío, calor, tacto, presión profunda y,
por último, función motora, aunque es grande la variación
entre individuos.
Efecto del pH. Los anestésicos locales, por ser aminas
no protonadas, tienden a ser sólo ligeramente solubles. Por
tanto, suelen expenderse como sales hidrosolubles, por lo
general clorhidratos. Dado que los anestésicos locales son
bases débiles (sus valores pKa típicos varían entre 8 y 9),
sus clorhidratos son levemente ácidos. Esta propiedad in-
crementa la estabilidad de los anestésicos locales de tipo
éster y de cualquier otra sustancia vasoconstrictora con-
currente. En condiciones ordinarias de administración, el
pH de la solución anestésica local se equilibra con rapidez
con el de los líquidos extracelulares.
Aunque se requieren especies no protonadas de anesté-
sicos locales para su difusión a través de las membranas
celulares, al parecer las especies catiónicas interactúan
preferentemente con los canales del Na+. Esta conclusión
ha recibido apoyo de los resultados de experimentos sobre
fibras amielínicas de mamífero anestesiadas (Ritchie y
Greengard, 1966). En estos experimentos la conducción
pudo bloquearse o desbloquearse simplemente mediante
ajustes del pH del medio de baño a 7.2 o 9.6, respectiva-
mente, sin alterar la cantidad de anestésico presente. Nara-
hashi y colaboradores demostraron también con claridad
la función primaria de la forma catiónica; estos investiga-
dores perfundieron la superficie extracelular y axoplásmica
del axón del calamar gigante con anestésicos locales de
aminas terciarias y cuaternarias (Narahashi y Frazier,
1971). Sin embargo, tanto las formas moleculares proto-
nadas como las no protonadas poseen cierta actividad anes-
tésica (Butterworth y Strichartz, 1990)
Prolongación de la acción por los vasoconstrictores. La
duración de la acción de un anestésico local es proporcio-
nal al tiempo durante el cual se encuentra éste en contacto
con el nervio. En consecuencia, los procedimientos que
conservan al fármaco a nivel del nervio prolongan el pe-
riodo de anestesia. La propia cocaína produce constric-
ción de los vasos sanguíneos al potenciar la acción de la
noradrenalina (caps. 6 y 10); por tanto, previene su propia
absorción. En el ejercicio clínico los preparados de anes-
tésicos locales suelen contener un vasoconstrictor, por lo
general adrenalina. El vasoconstrictor efectúa una función
doble. Al disminuir el ritmo de absorción, no sólo localiza
al anestésico a nivel del sitio deseado sino que permite
que el ritmo al que se destruye en el cuerpo se conser-
ve paralelo al ritmo al cual se absorbe en la circulación.
Esto disminuye su toxicidad general. Debe observarse, sin
embargo, que la adrenalina dilata también los lechos vascu-
lares del músculo estriado por acciones en los receptores
/?2 y, por tanto, entraña el potencial de incrementar la toxi-
cidad general del anestésico depositado en el tejido mus-
cular.
Parte del agente vasoconstrictor se puede absorber por
vía general, en ocasiones a un grado suficiente para pro-
ducir reacciones adversas (véase más adelante). Puede
haber también cicatrización retrasada de las heridas, ede-

ma tisular o necrosis después de la anestesia local. Estos
efectos parecen deberse en parte a que las aminas simpati-
comiméticas incrementan el consumo de oxígeno de los
tejidos; esto, aunado a la vasoconstricción, produce hipoxia
y lesión tisular local. El uso de anestésicos locales que
contienen vasoconstrictores .durante las intervenciones
quirúrgicas de dedos, manos o pies que producen cons-
tricción prolongada de las arterias principales en presen-
cia de circulación colateral limitada, podría producir le-
sión hipóxica irreversible, necrosis tisular y gangrena.
Efectos adversos de los anestésicos locales. Además de
bloquear la conducción en los axones en el sistema ner-
vioso periférico, los anestésicos locales interfieren con la
función de todos los órganos en los que ocurre conducción
o transmisión de los impulsos. Por tanto, tienen efectos
importantes en el sistema nervioso central (SNC), los gan-
glios autonómicos, la unión neuromuscular y todas las for-
mas de músculo (véanse, para una revisión, Covino, 1987;
Garfíeld y Gugino, 1987; Gintant y Hoffman, 1987). El
peligro de estas reacciones adversas es proporcional a la
concentración del anestésico local que se alcanza en la cir-
culación.
Sistema nervioso central. Después de su absorción, los
anestésicos locales pueden producir estimulación del SNC
con inquietud y temblor que pueden llegar hasta convul-
siones clónicas. En general, cuanto más potente sea el anes-
tésico, tanto más fácil será que produzca convulsiones. Así
pues, las alteraciones de la actividad del SNC son predeci-
. bles a partir del anestésico local en cuestión y su concen-
tración sanguínea. La estimulación central va seguida de
depresión; suele sobrevenir la muerte por insuficiencia
respiratoria.
La evidente estimulación y la depresión subsecuente produ-
cidas por la aplicación de un anestésico local en el SNC se de-
ben, al parecer, a la sola depresión de la actividad neuronal; se
piensa que la depresión selectiva de las neuronas inhibidoras
explica la fase de excitación, in vivo. La administración general
rápida de anestésicos locales puede causar la muerte sin signos
de estimulación del SNC, o con éstos sólo de manera transitoria.
En estas condiciones, la concentración del fármaco se incrementa
con tal rapidez que probablemente se depriman de manera si-
multánea todas las neuronas. El control de las vías respiratorias
y el apoyo de la respiración son aspectos esenciales del tota-
miento durante la etapa tardía de la intoxicación. La administra-
ción de benzodiazepinas o de barbitúricos de acción rápida por
vía intravenosa es la medida más adecuada, tanto para prevenir
como para detener las convulsiones (cap. 17). Las benzodiaze-
pinas se pueden administrar a manera de premedicación antes
del tratamiento anestésico.
Aunque la queja más frecuente acerca de los efectos de los
anestésicos locales en el SNC es la somnolencia, la lidocaína
puede producir disforia o euforia y fasciculaciones musculares.
Más aún, tanto lidocaína como procaína pueden causaj pérdida
del conocimiento, precedida sólo por síntomas de sedación
(Covino, 1987). Aunque también otros anestésicos locales tie-
Capítulo 15 Anestésicos (ocales 359
nen este efecto, la cocaína altera particularmente el talante y la
conducta. En el capítulo 24 se analizan estos efectos de la cocaí-
na y su potencial de abuso.
Unión neuromuscular y sinapsis ganglionar. Los anes-
tésicos locales afectan también la transmisión en la unión
neuromuscular. Por ejemplo, la procaína puede bloquear
la reacción del músculo estriado a las andanadas nervio-
sas motoras máximas, y a la acetilcolina, en concentracio-
nes en las cuales el músculo reacciona normalmente a la
estimulación eléctrica directa. A nivel de los ganglios au-
tonómicos ocurren efectos similares, consecutivos al blo-
queo del canal de iones del receptor de acetilcolina (Neher
y Steinbach, 1978; Charnet y col., 1990).
Aparato cardiovascular. Después de su absorción por vía
general, los anestésicos locales actúan en el aparato car-
diovascular (Covino, 1987). El sitio primario de acción es
el miocardio,, en el cual disminuyen la excitabilidad eléc-
trica, la frecuencia de conducción y la fuerza de contrac-
ción. Además, la mayor parte de los anestésicos locales
producen dilatación arteriolar. Los efectos cardiovascula-
res suelen verse sólo después de que se alcanzan concen-
traciones generales altas y se producen efectos en el SNC.
Sin embargo, en algunos casos hasta las dosis más bajas
producirán colapso cardiovascular y muerte, probablemen-
te por acción en el marcapaso intrínseco o iniciación re-
pentina de fibrilación ventricular. Sin embargo, debe ob-
servarse que la taquicardia y la fibrilación ventriculares
son consecuencias relativamente raras de los anestésicos
locales distintos de la bupivacaína. En el capítulo 15 se
habla de los efectos de anestésicos locales como lidocaína
y procainamida, que se emplean también como fármacos
antiarrítmicos. Por último, debe insistirse en que los efec-
tos cardiovasculares adversos de los anestésicos locales
pueden ser resultado de su administración intravascular
inadvertida, sobre todo si también hay adrenalina.
Músculo liso. Los anestésicos locales deprimen las con-
tracciones en el intestino intacto y en tiras de intestino ais-
lado (Zipf y Dittmann, 1971). Relajan también el músculo
liso vascular y bronquial, aunque las concentraciones ba-
jas pueden producir inicialmente contracción de los mis-
mos (Covino, 1987). Las anestesias raquídea y epidural,
lo mismo que la instilación de anestésicos locales en la
cavidad peritoneal, producen parálisis del sistema nervio-
so simpático que puede dar por resultado aumento del tono
de la musculatura gastrointestinal (véase más adelante).
Los anestésicos locales pueden incrementar el tono en re-
poso y disminuir las contracciones del músculo uterino
humano aislado; sin embargo, rara vez se deprimen las
contracciones uterinas durante la anestesia regional que
se administra durante el trabajo de parto.
Hipersensibilidad a los anestésicos locales. Son raros
los individuos hipersensibles a los anestésicos locales. La
reacción puede manifestarse como dermatitis alérgica o
360 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
ataque asmático característico (Covino, 1987). Es impor-
tante distinguir entre las reacciones alérgicas y los efectos
adversos tóxicos. Parece ocurrir sensibilidad casi exclusi-
vamente con los anestésicos locales del tipo estérico, y en
muchos casos se extiende a los compuestos relacionados
desde el punto de vista químico. Por ejemplo, los indivi-
duos sensibles a la procaína pueden reaccionar a compues-
tos estructuralmente semejantes (p. ej., tetracaína) por
medio de la reacción a un metabolito común. Aunque los
agentes del tipo de las amidas están esencialmente libres
de este problema, sus soluciones pueden contener conser-
vadores, como metilparabén, que no lo están (Covino,
1987).
Metabolismo de los anestésicos locales. Tiene gran im-
portancia práctica el destino metabólico de los anestésicos
locales, porque su toxicidad depende, en gran medida, del
equilibrio entre sus tasas de absorción y eliminación. Como
se señaló antes, la tasa de absorción de muchos anestési-
cos se puede reducir en grado considerable al incorporar
un agente vasoconstrictor en la solución anestésica. Sin
embargo, la tasa de destrucción de los anestésicos locales
varía en gran medida, y éste es un factor de primera im-
portancia en la determinación de la seguridad de un agen-
te en particular. Como la toxicidad se relaciona con la con-
centración del fármaco libre, la fijación del anestésico a
proteínas en el suero y en los tejidos reduce la concentra-
ción de fármaco libre en la circulación general y, por tan-
to, reduce su toxicidad. Por ejemplo, durante la anestesia
regional intravenosa de una extremidad, cerca de 50% de
la dosis original del anestésico se encontrará fija aún en
los tejidos a los 30 min de soltar el torniquete; los pulmo-
nes fijan también grandes cantidades de los anestésicos
locales (Arthur, 1987).
Algunos de los anestésicos locales ordinarios (p. ej.,
tetracaína) son esteres. Se hidrolizan e inactivan primor-
dialmente por acción de una esterasa plasmática, proba-
blemente colinesterasa plasmática. El hígado participa tam-
bién en la hidrólisis de estos fármacos. Como el líquido
cefalorraquídeo contiene poca o ninguna esterasa, la anes-
tesia producida por la inyección intratecal de un agente
anestésico persistirá hasta que éste se haya absorbido en la
sangre.
En general, el retículo endoplásmico hepático degrada
a los anestésicos locales enlazados con amidas, y las reac-
ciones iniciales consisten en N-desalquilación e hidrólisis
subsecuente (Arthur, 1987). Sin embargo, en el caso de la
prilocaína la etapa inicial es hidrolítica, con formación de
metabolitos de la o-toluidina que pueden producir metahe-
moglobinemia. Deberá tenerse precaución con el empleo
amplio de los anestésicos locales ligados con amidas en
los pacientes que experimentan hepatopatía grave. Los
anestésicos locales enlazados con amidas se fijan en gra-
do extenso (55 a 95%) con proteínas plasmáticas, en parti-
cular la glucoproteína a r ácida. Son muchos los factores
que incrementan la concentración de esta proteína plas-
mática (cáncer, intervenciones quirúrgicas, traumatismos,
infarto del miocardio, tabaquismo, uremia) o la disminu-
yen (anticonceptivos orales). Esto da por resultado cam-
bios en la cantidad de anestésico que llega al hígado para
su metabolismo, e influye así en la toxicidad general. Tam-
bién se producen cambios relacionados con la edad en la
fijación de los anestésicos locales en proteínas. El neonato
es relativamente deficiente en proteínas plasmáticas que
se fijan a los anestésicos locales y, por tanto, manifiesta
mayor susceptibilidad a la toxicidad. Las proteínas plas-
máticas no son los únicos determinantes de la disponibili-
dad de los anestésicos locales. La captación pulmonar pue-
de desempeñar también una función de importancia en la
distribución de los anestésicos locales ligados con amidas
por el cuerpo (Arthur, 1987).
COCAÍNA
Propiedades químicas. Como se señaló en la introducción,
la cocaína se encuentra en abundancia en las hojas de la coca
^
y es un éstef del ácido benzoico y de la metilecgonina. La
ecgonina es la base alcohólica amínica estrechamente relacio-
nada con la tropina, alcohol amínico de la atropina. Tiene la mis-
ma estructura básica que los anestésicos locales sintéticos (fig.
15-1).
Acciones farmacológicas y preparados. Las acciones clíni-
camente deseables de la cocaína son bloqueo de los impulsos
nerviosos, a causa de sus propiedades anestésicas locales, y va-
soconstricción local, secundaria a inhibición de la recaptación
de noradrenalina. Han disminuido de manera sostenida las apli-
caciones clínicas de la cocaína, su toxicidad y su potencial de
abuso. Su alta toxicidad se debe al bloqueo de la captación de
catecolaminas en los sistemas nerviosos tanto central como pe-
riférico. Sus propiedades eufóricas se deben primordialmente a
la inhibición de la captación de catecolaminas, en particular la
dopamina, a nivel de las sinapsis del sistema nervioso central.
Otros anestésicos locales no bloquean la captación de noradre-
nalina ni producen sensibilización a las catecolaminas, vasocons-
tricción o midriasís, fenómenos característicos con la cocaína.
En la actualidad, la cocaína se emplea primordialmente para pro-
ducir anestesia tópica de las vías respiratorias superiores, sitio
en el que sus propiedades vasoconstrictora y anestésica local
combinadas, ofrecen anestesia y enjutamiento de la mucosa con
un solo agente. El clorhidrato de cocaína se usa en solución en
concentraciones de 1,4 o 10% para aplicación tópica. Para la
mayor parte de las aplicaciones se prefiere el preparado al 1 o al
4%, con el fin de reducir la toxicidad. Por su potencial de abuso,
la cocaína se encuentra en la lista de la Drug Enforcement Agency
de fármacos del tipo II.
\
LIDOCAINA
La lidocaína (XYLOCAINE), que apareció en el mercado en 1948,
es en la actualidad el anestésico local de mayor uso. En la figura
15-1 se ilustra su estructura química.

Acciones farmacológicas. Ya se han descrito las acciones far-
macológicas que la lidocaína tiene en común con otros agentes
anestésicos locales. La lidocaína produce una anestesia más rá-
pida, más intensa, de mayor duración y más extensa que una
concentración igual de procaína. A diferencia de esta última, es
una aminoetilamida y es el miembro prototípico de esta clase de
agentes anestésicos locales. Es una buena elección en el caso de
individuos sensibles a los anestésicos locales de tipo estérico.
Absorción, destino y eliminación. La lidocaína se absorbe con
rapidez después de su administración parenteral y desde las vías
digestivas y respiratorias. Aunque es eficaz cuando se emplea
sin algún vasoconstrictor, en presencia de adrenalina disminu-
yen su tasa de absorción y su toxicidad, y suele prolongarse su
acción. Se desalquila en el hígado por acción de oxidasas de
función mixta hasta monoetilglicinxilidida y glicinxilidida, que
se pueden metabolizar aún más hasta monoetilglicina y xilidida.
Tanto la monoetilglicinxilidida como la glicinxilidida conser-
van la actividad anestésica local. En el ser humano, cerca de
75% de la xilidida se excreta por la orina como el metabolito
ulterior 4-hidroxi-2,6-dimetilalanina (Arthur, 1987).
Toxicidad. Los efectos adversos de la lidocaína que se obser-
van al incrementar la dosis consisten en somnolencia, zumbi-
dos, disgeusia, mareos y fasciculaciones. Conforme se incre-
mente la dosis, sobrevendrán convulsiones, coma y depresión
respiratoria con paro. Suele producirse depresión cardiovascu-
lar de importancia clínica en concentraciones séricas de lidocaína
que producen efectos notables en el SNC. Los metabolitos/no«o-
etilglicinxilidida y glicinxilidida pueden contribuir a la produc-
ción de algunos de estos efectos adversos.
Aplicaciones clínicas. La lidocaína tiene una gran amplitud
de aplicaciones clínicas como anestésico local; es útil en casi
cualquier aplicación en la que se necesita un anestésico local de
duración intermedia. Se emplea también como agente antiarrít-
mico (cap. 35).
BUPIVACAINA
Acciones farmacológicas. La bupivacaína (MARCAINE, SENSOR-
CAINE), que se aprobó para aplicación clínica en 1963, es un anes-
tésico local amídico muy usual hoy en día. Su estructura es se?
mejante a la de la lidocaína, salvo en que el grupo que contiene
a la amina es una butilpiperidina (fig. 15-1). Es un agente pode-
roso capaz de producir anestesia de larga duración. Su acción
prolongada, aunada a su tendencia a producir bloqueo más sen-
sorial que motor, ha convertido a este fármaco en un agente pre-
ferente para producir anestesia prolongada durante el trabajo de
parto o el periodo posoperatorio. Puede utilizarse para brindar
varios días de analgesia eficaz aprovechando catéteres perma-
nentes y venoclisis ya instaladas.
Toxicidad. La bupivacaína (y la etidocaína, véase más ade-
lante) son más c ardió tóxicas en dosis equieficaces que la lido-
caína. Desde el punto de vista clínico, esto se manifiesta por
arritmias ventriculares graves y depresión del miocardio des-
pués de administración intravascular inadvertida de grandes
dosis del fármaco. La cardiotoxicidad incrementada de la bupi-
vacaína se debe, tal vez, a factores múltiples. Lidocaína y bu-
Capítulo 15 Anestésicos locales 361
+
pivacaína bloquean a los canales del Na cardiacos con rapidez
durante la sístole. Sin embargo, la bupivacaína se disocia con
mucho mayor lentitud que la lidocaína durante la diástole, de
modo que persiste bloqueada una fracción importante de los ca-
nales del Na+ al final de la diástole (a frecuencias cardiacas fi-
siológicas) con bupivacaína (Clarkson y Hondeghem, 1985). Por
tanto, el bloqueo producido por la bupivacaína es acumulativo y
mucho mayor que el que cabría esperar por su potencia anestési-
ca local. Al menos una parte de la toxicidad cardiaca de la bupi-
i
vacaína se puede mediar de manera central, puesto que la inyec-
ción directa de pequeñas cantidades de bupivacaína en el bulbo
raquídeo puede producir arritmias ventriculares malignas
(Thomas y col., 1986). La cardiotoxicidad inducida por el fár-
maco puede ser muy difícil de tratar, y su gravedad se incremen-
ta en presencia de acidosis, hipercarbia e hipoxemia.
OTROS ANESTÉSICOS LOCALES SINTÉTICOS
El número de anestésicos locales sintéticos es tan grande que
resulta impráctico considerarlos a todos aquí. Algunos son de-
masiado tóxicos para aplicarse en inyección. Su uso se restringe
a la aplicación oftálmica (cap. 65) o tópica sobre mucosas o piel
(cap. 64). Sin embargo, muchos anestésicos locales son adecua-
dos para la infiltración o la inyección, a fin de producir bloqueo
nervioso; algunos son útiles también para la aplicación tópica.
A continuación se exponen las categorías principales de anesté-
sicos locales.
Anestésicos locales adecuados para inyección
Clorprocaína. La clorprocaína (MESACAINE), anestésico esté-
rico local introducido en el ejercicio clínico en 1952, es un deri-
vado clorado de la procaína (fig. 15-1). Sus principales ventajas
son iniciación rápida de una acción que dura poco, y toxicidad
aguda reducida, a causa de su metabolismo rápido (semidesinte-
gración plasmática de cerca de 25 s). El entusiasmo por su em-
pleo ha sido templado por los informes de bloqueo sensorial y
motor prolongado después de la administración epidural o sub-
aracnoidea de grandes dosis. Esta toxicidad parece haber sido
consecuencia del pH bajo y la utilización de metabisulfito de
sodio como conservador en los primeros preparados de este agen-
te. No se han publicado informes de neurotoxicosis con los pre-
parados más nuevos de la clorprocaína, que contienen EDTA
calcico como conservador, aunque estos preparados tampoco se
recomiendan para la administración intrarraquídea. Se ha infor-
mado también una incidencia mayor que la esperada de dorsalgia
muscular después de la anestesia epidural con 2-clorprocaína
(Stevens y col., 1993). Se piensa que esta dorsalgia es causada
por tetania de los músculos pararraquídeos, que puede ser con-
secuencia de fijación del Ca2+ por el EDTA incluido como con-
servador; la incidencia de la dorsalgia parece relacionarse con el
volumen de fármaco inyectado y con su empleo para la infiltra-
ción cutánea.
Etidocaína. La etidocaína (DURANEST), introducida en clínica
en 1972, es una aminoamida de acción prolongada (fig. 15-1).
Su inicio de acción es más inmediato que el de la bupivacaína, y
es equivalente al de la lidocaína, pero la duración del efecto es
semejante a la de la primera. En comparación con la bupivacaí-
362 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
na, la etidocaína produce bloqueo motor preferencial. Por tanto,
aunque tiene utilidad para operaciones quirúrgicas que requie-
ren relajación intensa de músculo esquelético, su aplicación en
el trabajo de parto o para analgesia posoperatoria es limitada. Su
toxicidad cardiaca es semejante a la de la bupivacaína {véase
antes).
Mepivacaína. La mepivacaína (CARBOCAINE, otros preparados),
aparecida en 1957, es una amínoamida de acción intermedia (fig.
15-1). Sus propiedades farmacológicas son similares a las de la
lidocaina. Sin embargo, la mepivacaína es más tóxica para el
neonato y, por tanto, no se emplea para la anestesia obstétrica.
La toxicidad incrementada de la mepicavaína en el neonato se
relaciona, no con su metabolismo más lento en el individuo de
esta edad, sino con el atrapamiento de iones que produce, a cau-
sa del pH más bajo de la sangre neonatal y la pka de la mepiva-
caína. A pesar de su metabolismo lento en el neonato, parece
tener un índice terapéutico ligeramente más alto en el adulto que
la lidocaina. El inicio de su acción es semejante al de la lidocaina,
y su duración un poco más prolongada (cerca de 20%) que la de
la lidocaina en ausencia de vasoconstrictor coadministrado. La
mepivacaína no es eficaz como anestésico tópico.
Prilocaína. La prilocaína (CITANEST) es una aminoamida de
acción intermedia (fig. 15-1), con un perfil farmacológico seme-
jante al de la lidocaina. Las diferencias principales consisten en
que produce poca vasodilatación y, por tanto, se puede emplear
sin vasoconstrictor si se desea, y su volumen incrementado de
distribución reduce su toxicidad para el SNC, lo que la convier-
te en un agente adecuado para los bloqueos regionales intra-
venosos {véase más adelante). Es un agente único entre los anes-
tésicos locales por su tendencia a producir metahemoglobi-
nemia. Este efecto es consecuencia del metabolismo del anillo
aromático hasta o-toluidina. El desarrollo de metahemoglo-
binemia depende de la dosis total administrada, y suele mani-
festarse después de una dosis de 8 mg/kg. En personas sanas, la
metahemoglobinemia no suele ser problema. Si es necesario, se
puede tratar mediante administración intravenosa de azul de
metileno (1 a 2 mg/kg). La metahemoglobinemia después de la
administración de prilocaína ha limitado su uso en la anestesia
obstétrica, porque complica la valoración del neonato. Además,
la metahemoglobinemia es más frecuente en neonatos, a causa
de la resistencia disminuida de la hemoglobina fetal a las ten-
siones oxidantes y a la inmadurez de las enzimas del neo-
nato, que reconvierten a la metahemoglobina hacia el estado
ferroso.
Ropivacaína. La toxicidad cardiaca de la bupivacaína estimuló
el interés por crear un anestésico local de larga duración que
fuera menos tóxico. El resultado de esta búsqueda fue el desa-
rrollo de una nueva aminoetilamida, la ropivacaína (fig 15-1),
S-enantiómero de la l-propil-2',6'-pipecoloxilidida. El S-enan-
tiómero, al igual que la mayor parte de los anestésicos locales
con centro quiral, se eligió porque tiene menor toxicidad que el
isómero R. Esto se debe, posiblemente, a la captación más lenta,
que da por resultado concentraciones sanguíneas más bajas de
una dosis determinada. La ropivacaína es un poco menos poten-
te que la bupivacaína para producir anestesia. Parece ser menos
cardiotóxica en diversos modelos animales que las dosis equi-
eficaces de bupivacaína. En estudios clínicos, la ropivacaína pa-
rece ser adecuada para las anestesias tanto epidural como regio-
nal, con una acción de duración semejante a la que manifiesta la
bupivacaína. Tiene interés el que parece respetar más aún a las
fibras de conducción motora que la bupivacaína.
Procaína. La procaína (NOVOCAIN), que se introdujo en el ejer-
cicio clínico en 1905, fue el primer anestésico local sintético y
es un aminoéster (fig. 15-1). Aunque antes se administraba mu-
cho, hoy su aplicación se limita a la anestesia por infiltración y,
en ocasiones, para producir bloqueo nervioso con fines diagnós-
ticos. Esto se debe a su baja potencia, la lentitud de su inicio de
acción y la duración breve de ésta. Aunque su toxicidad es bas-
tante baja, se hidroliza in vivo para producir ácido paraamino-
benzoico, que inhibe la acción de las sulfamidas. Por tanto, no
deben darse grandes dosis a pacientes que están tomando fárma-
cos del grupo de las sulfamidas.
Tetracaína. La tetracaína (PONTOCAINE), que inició su aplica-
ción clínica en 1932, es un aminoéster de larga acción (fig.
15-1). Es mucho más potente y de acción más prolongada que la
procaína. La tetracaína es más tóxica, porque se metaboliza con
mayor lentitud que los otros esteres anestésicos locales de uso
frecuente. En la actualidad se usa extensamente para la aneste-
sia raquídea, cuando se requiere un fármaco de acción prolonga-
da. La tetracaína se incorpora también en diversos preparados
anestésicos tópicos. Con la aparición de la bupivacaína, es raro
que hoy se utilice la tetracaína para los bloqueos nerviosos peri-
féricos, por su lento inicio de acción y su toxicidad.
Anestésicos locales utilizados principalmente
para anestesiar las mucosas y la pieS
Algunos anestésicos son demasiado irritantes o muy ineficaces
para aplicarse en el ojo. Sin embargo, son útiles como anestési-
cos tópicos en piel y mucosas. Estos preparados tienen eficacia
para el alivio sintomático del prurito anal y genital, la erupción
por ortigas y otras muchas dermatosis agudas y crónicas.
En ocasiones se combinan con un glucocorticoide o un antihis-
tamínico, y se cuenta con ellos en diversos preparados comer-
ciales.
La dibucaína (NUPERCAINAL) es un derivado de la quinolina.
Su toxicidad ocasionó que se retirara del mercado estadouni-
dense como preparado inyectable; sin embargo, conserva gran
-- popularidad fuera de Estados Unidos como anestésico raquídeo.
En la actualidad se cuenta con este agente en presentaciones de
crema y de pomada para aplicación dermatológica.
El clorhidrato de diclonina (DYCLONE) tiene una acción que
se inicia con rapidez y un efecto de duración equivalente al de la
procaína. Se absorbe por piel y mucosas. El compuesto se em-
plea en solución, a una concentración de 0.5 o 1.0% para la anes-
tesia tópica durante la endoscopia, para el dolor de la mucositis
bucal consecutivo a radioterapia o quimioterapia, y para proce-
dimientos anogenitales.
El clorhidrato depramoxina (ANUSOL, TRONOTHANE, otros pre-
parados) es un agente anestésico de superficie que no es un éster
del benzoato. Su estructura química diferente (fig. 15-1) puede
ser útil para reducir el peligro de reacciones de sensibilidad cru-
zada en pacientes alérgicos a otros anestésicos locales. La
pramoxina produce anestesia superficial satisfactoria, y se tole-

ra razonablemente bien en piel y mucosas. Es demasiado irritan-
te para aplicarse en el ojo o la nariz. Se cuenta con diversos
preparados para uso tópico, que por lo general contienen pramo-
xina al 1 por ciento.
Anestésicos de solubilidad baja -
^
Algunos anestésicos locales son poco solubles en agua y, por
tanto, se absorben con demasiada lentitud para ser tóxicos. Se
pueden aplicar directamente en heridas y superficies ulceradas,
sitios en los que permanecen durante periodos largos para pro-
ducir acción anestésica sostenida. Desde el punto de vista quí-
mico, son esteres del ácido paraaminobenzoico que carecen del
grupo aminoterminal presente en los anestésicos locales descri-
tos antes. El miembro más importante de la serie es la benzocaí-
na (etilaminobenzoato; AMERICAINE ANESTHETIC, otros preparados).
La benzocaína es similar desde el punto de vista estructural a la
procaína; la diferencia consiste en que carece de grupo dietila-
mino terminal (fig. 15-1). Se ha incorporado en gran número de
preparados tópicos. Se ha informado que la benzocaína produce
metahemoglobinemia (véase en el texto lo referente a metahe-
moglobinemia causada por la prilocaína); en consecuencia, de-
ben obedecerse con todo cuidado las recomendaciones posoló-
gicas.
Anestésicos locales restringidos
en gran medida al uso oftalmológico
La anestesia de córnea y conjuntiva se puede lograr con facili-
dad mediante aplicación tópica de anestésicos locales. Sin em-
bargo, la mayor parte de los anestésicos locales ya descritos son
demasiado irritantes para aplicación oftálmica. El primer anes-
tésico local utilizado en oftalmología, la cocaína, tiene la des-
ventaja de producir midriasis y esfacelo corneal, y ha perdido
aceptación. Los dos compuestos de mayor uso en la actualidad
son proparacaína (ALCAINE, OPHTHAINE, otros preparados) y
tetracaína (fig. 15-1). Además de ser menos irritante durante la
administración, la proparacaína presenta la ventaja de tener muy
poca semejanza antigénica con los demás anestésicos locales
del grupo del benzoato. Por tanto, en ocasiones se puede em-
plear en sujetos sensibles a los anestésicos locales del tipo de
los aminoésteres.
En aplicación oftálmica, estos anestésicos locales se instilan
de una sola gota a la vez. Si la anestesia es incompleta, se apli-
can gotas sucesivas hasta obtener resultados satisfactorios. La
duración de la anestesia depende, sobre todo, de lo vascularizado
que esté el tejido; por consiguiente, es más prolongada en la
córnea normal y menos en la conjuntiva inflamada. En este últi-
mo caso se requieren instilaciones repetidas para conservar la
anestesia adecuada todo el tiempo que dure el procedimiento.
La administración de anestesia tópica en el ojo, a largo plazo, se
ha vinculado con retraso de la cicatrización y formación de ho-
yuelos y esfacelos sobre el epitelio corneal, además de predis-
posición del ojo a la lesión inadvertida. Por tanto, el paciente no
debe administrarse por sí solo estos fármacos. Véase en el capí-
tulo 65, lo referente al modo de administración del fármaco, la
farmacocinética y los aspectos de toxicidad propios de la aplica-
ción oftálmica.
Capítulo 15 Anestésicos ¡ocales 363
Estas toxinas son dos de los venenos más potentes que se cono-
cen; la dosis letal mínima de cada una en el ratón es de cerca de
8 ¡ig/kg. Ambas toxinas son causa de envenenamiento mortal en
el ser humano. La tetrodotoxina se encuentra en las gónadas y
otros tejidos viscerales de algunos peces del orden Tetraodonti-
formes (a los cuales pertenece el pez/wgu japonés, o pez globo).
Se encuentra también en la piel de algunos reptiles de la familia
Salamandridae y de la rana de Costa Rica Atelopus. La saxito-
xina, y posiblemente algunas toxinas relacionadas, son sustan-
cias que elaboran los dinoflagelados Gonyaulax catanella y
Gonyaulax tamerensis, y que se retienen en los tejidos de las
almejas y otros crustáceos que se alimentan de estos microorga-
nismos. Si se satisfacen las condiciones de temperatura y luz,
Gonyaulax puede multiplicarse con tanta rapidez, que produce
cambios del color del océano; de ahí el término marea roja. Los
crustáceos que se alimentan de Gonyaulax en esta época se vuel-
ven extremadamente tóxicos para el ser humano, y son la causa
de los brotes periódicos de envenenamiento paralítico por ma-
riscos (Kao, 1972; Ritchie, 1980). Aunque las toxinas son dife-
rentes desde el punto de vista químico entre sí, su mecanismo de
acción es indistinguible (Ritchie, 1980). Ambas toxinas, en con-
centraciones nanomolares, bloquean de manera específica la boca
exterior del poro de los canales de Na+ en las membranas de las
células excitables. Como resultado, se bloquea el potencial de
acción. El sitio receptor de estas toxinas está constituido por
residuos de aminoácidos en el segmento SS2 de la subunidad a
del canal del Na+ (fig. 15-3) en los cuatro dominios (Terlau y
+
col., 1991; Catterall, 1992). No todos los canales del Na son
igualmente sensibles a la tetrodotoxina. Los canales de los
+
miocitos cardiacos son resistentes, y se expresa un canal del Na
resistente a la tetrodotoxina cuando se desnerva el músculo es-
triado. Al parecer, la causa de la hipotensión característica del
envenenamiento con tetrodotoxina es el bloqueo de los nervios
vasomotores, junto con relajación del músculo liso vascular (Kao,
1972). Ambas toxinas producen la muerte por parálisis de los
músculos respiratorios; por tanto, el tratamiento de los casos
graves de envenenamiento requiere ventilación artificial. Está
indicado también efectuar lavado gástrico oportuno y tratamien-
to para brindar apoyo a la presión arterial. Si el paciente sobrevi-
ve al envenenamiento paralítico por mariscos durante 24 h, el
pronóstico será bueno (Ogura, 1971; Schantz, 1971).
A P L I C A C I O N E S C L Í N I C A S DE LOS
ANESTÉSICOS L O C A L E S
La anestesia local es la pérdida de la sensibilidad en una
parte del cuerpo, sin pérdida del conocimiento o trastorno
del control central de las funciones vitales. Tiene dos ven-
tajas principales. La primera es que se evitan las perturba-
ciones fisiológicas propias de la anestesia general; la se-
gunda es que se pueden modificar de manera beneficiosa
las reacciones neurofisiológicas al dolor y al estrés. Como
se mencionó, los anestésicos locales entrañan el peligro
de producir efectos adversos. La elección de un anestési-
co local y el cuidado en su aplicación son los aspectos
364 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
determinantes primarios de dicha toxicidad. Hay relacio-
nes deficientes entre la cantidad del anestésico local in-
yectado y las concentraciones plasmáticas máximas del
mismo en adultos. La concentración sérica depende tam-
bién del sitio de inyección. Es máximo en los bloqueos
interpleurales o intercostales, y mínimo en caso de infil-
tración subcutánea. Por tanto, las dosis recomendadas sir-
ven sólo como pautas generales de referencia.
En los párrafos siguientes nos ocuparemos de las con-
secuencias farmacológicas y fisiológicas del uso de los
anestésicos locales clasificados, según el método de admi-
nistración. En textos de anestesiología se encontrará una
descripción más amplia de su empleo y su administración
(p. ej., Cousins y Bridenbaugh, 1995).
Anestesia tópica
La anestesia de las mucosas de nariz, boca, garganta, árbol tra-
queobronquial, esófago y vías genitourinarias se puede lograr
mediante aplicación directa de soluciones acuosas de sales de
muchos anestésicos locales, o de suspensiones de anestésicos
locales poco solubles. Se usan con mayor frecuencia tetracaína
(2%), lidocaína (2 a 10%) y cocaína (1 a 4%). La cocaína se
aplica sólo en nariz, nasofaringe, boca, garganta y oído. Tiene la
ventaja única de producir vasoconstricción, lo mismo que anes-
tesia. La retracción de las mucosas disminuye la hemorragia ope-
ratoria a la vez que facilita la observación quirúrgica. Se puede
lograr una vasoconstricción equivalente con otros anestésicos
locales mediante adición de un vasoconstrictor en concentración
baja; por ejemplo, fenilefrina (0.005%). La adrenalina en aplica-
ción tópica no tiene un efecto local importante, y no prolonga lo
que dura la acción de los anestésicos locales aplicados en las
mucosas, a causa de su penetración deficiente. Las dosificaciones
totales máximas seguras para la anestesia tópica en un adulto
sano de 70 kg son de 500 mg en el caso de la lidocaína, 200 mg
en el de la cocaína, y 50 mg en el de la tetracaína.
Se produce un efecto anestésico máximo después de la apli-
cación tópica de cocaína o de lidocaína en plazo de dos a cinco
min (tres a ocho min en el caso de la tetracaína), y la anestesia
dura 30 a 45 min (30 a 60 min en el caso de la tetracaína). La
anestesia es totalmente superficial; no se extiende hacia los teji-
dos submucosos. Esta técnica no alivia el dolor ni el malestar
articulares causados por inflamación o lesión traumática sub-
dérmicas.
Los anestésicos locales se absorben con rapidez en la circula-
ción después de aplicación tópica en las mucosas o la piel denu-
dada. Por tanto, debe recordarse que la anestesia tópica siempre
entraña el riesgo de reacciones tóxicas generales. Se ha produci-
do intoxicación general incluso después del empleo de anestési-
cos locales para controlar al malestar que acompaña a la "der-
matosis del pañal" grave en los lactantes. La absorción es
particularmente rápida cuando se aplican anestesíeos locales en
el árbol traqueobronquial. Las concentraciones sanguíneas des-
pués de la instilación de anestésicos locales en las vías respira-
torias son casi las mismas que las que ocurren después de la
inyección intravenosa. Se describieron con anterioridad los anes-
tésicos de superficie para la piel y la córnea, y también se co-
mentan en los capítulos 64 y 65, respectivamente.
La aparición reciente de una mezcla eutéctica de lidocaína
(2.5%) y prilocaína (2.5%) (EMLA) salva la brecha entre la anes-
tesia tópica y la de infiltración. La eficacia dé esta combinación
reside en que la mezcla de prilocaína y lidocaína tiene un punto
de fusión más bajo que el de cualquier compuesto por sí solo, y
en que a temperatura ambiente es un aceite que puede penetrar
la piel intacta. La crema EMLA produce anestesia hasta una pro-
fundidad máxima de 5 mm, y se aplica en la piel intacta bajo un
aposito oclusivo, que debe dejarse colocado durante una hora
por lo menos. Es eficaz para procedimientos que afectan la piel
y los tejidos subcutáneos superficiales (p. ej., punción venosa y
obtención de injerto cutáneo). Los anestésicos locales compo-
nentes se absorberán en la circulación general, y entrañarán el
peligro de producir efectos tóxicos (véase antes). Se cuenta con
guías de referencia para calcular la cantidad máxima de crema
que se puede aplicar en una zona de la piel que se deja cubierta.
No debe aplicarse en mucosas ni en piel con abrasiones, puesto
que la absorción rápida a través de estas superficies puede oca-
sionar intoxicación general.
Anestesia por infiltración
La anestesia por infiltración es la inyección directa de un anes-
tésico local en los tejidos, sin tomar en consideración la trayec-
toria de los nervios cutáneos. La anestesia por infiltración puede
ser tan superficial que incluya sólo la piel, o puede abarcar tam-
bién tejidos más profundos, como los órganos intraabdomina-
les, cuando se infiltran también éstos.
La duración de la anestesia por infiltración se puede casi du-
plicar mediante la adición de adrenalina (5 ug/ml) a la solución
inyectable; este fármaco disminuye, además, las concentracio-
nes máximas de los anestésicos locales en la sangre. Sin embar-
go, no deben inyectarse soluciones que contengan adrenalina en
los tejidos irrigados por arterias terminales; por ejemplo, dedos
de manos y pies, orejas, nariz y pene. La vasoconstricción inten-
sa producida por la adrenalina puede causar gangrena. Por el
mismo motivo, debe evitarse la adrenalina en las soluciones que
se inyectan por vía intracutánea. Como se absorbe también en la
circulación, debe evitarse su uso en quienes no se desea la esti-
mulación adrenérgica.
Los anestésicos locales empleados con mayor frecuencia para
la anestesia de infiltración son lidocaína (0.5 a 1.0%), procaína
(0.5 a 1.0%) y bupivacaína (0.125 a 0.25%). Cuando se utilizan
sin adrenalina, se pueden administrar al adulto hasta 4.5 mg/kg
de lidocaína, 7 mg/kg de procaína y 2 mg/kg de bupivacaína.
Cuando se añade adrenalina se pueden incrementar estas canti-
dades en una tercera parte.
La ventaja de la anestesia por infiltración y otras técnicas anes-
tésicas regionales consiste en que es posible lograr una aneste-
sia satisfactoria sin alterar las funciones corporales normales.
La desventaja principal de esta técnica anestésica consiste en
que deben emplearse cantidades relativamente grandes del fár-
maco para anestesiar zonas relativamente pequeñas. Esto no
constituye un problema en las operaciones menores. Cuando se
efectúa una operación mayor, la cantidad de anestésico local que
se requiere vuelve muy probables las reacciones tóxicas genera-
les. La cantidad de anestésico que se necesita para anestesiar
una zona se puede reducir en grado importante con incremento
notable de la duración de la anestesia mediante bloqueo especí-
fico de los nervios que inervan la región de interés. Esto se pue-

de hacer a uno de diversos niveles: subcutáneo, de los nervios
principales o de las raíces raquídeas.
J altas está limitada por la toxicidad general, lo mismo que por la
Anestesia de bloqueo de campo
La anestesia de bloqueo de campo se produce mediante inyec-
ción subcutánea de una solución de anestésico local, de manera
que se anestesia la región distal al sitio de inyección. Por ejem-
plo, la infiltración subcutánea de la porción proximal de la su-
perficie palmar del antebrazo da por resultado un área extensa
de anestesia cutánea que se inicia en un sitio 2 a 3 cm distal al
sitio de inyección. El mismo principio puede aplicarse con be-
neficio particular en el cuero cabelludo, la pared abdominal an-
terior y la extremidad inferior.
Los fármacos que se emplean en las concentraciones y las
dosis recomendadas son los mismos que para la anestesia por
infiltración. La ventaja de la anestesia de bloqueo de campo con-
siste en que se puede utilizar menos fármaco para brindar una
zona más grande de anestesia que cuando se recurre a la aneste-
sia por infiltración. Desde luego, es esencial conocer bien la
neuroanatomía para que esta técnica anestésica dé buenos resul-
tados.
Anestesia de bloqueo nervioso
La inyección de una solución de anestésico local en el interior
de nervios o plexos nerviosos individuales, o sobre ellos, produ-
ce incluso zonas mayores de anestesia que las dos técnicas antes
descritas. El bloqueo de nervios periféricos mixtos y de plexos
nerviosos anestesia también, por lo general, a los nervios somá-
ticos motores, con lo que se produce relajación del músculo es-
triado, fenómeno de utilidad para algunos procedimientos qui-
rúrgicos. Las áreas de bloqueo sensorial y motor suelen iniciarse
en un sitio varios centímetros distal al sitio de la inyección. Los
bloqueos del plexo braquial tienen utilidad particular para pro-
cedimientos en la extremidad superior y el hombro. Los blo-
queos de nervios intercostales son eficaces para la anestesia y la
relajación de la pared abdominal anterior. El bloqueo del plexo
cervical es apropiado para las operaciones del cuello. Los blo-
queos de los nervios ciático y femorales tienen utilidad para las
operaciones en sitios distales respecto de la rodilla. Otros blo-
queos nerviosos útiles antes de los procedimientos quirúrgicos
son los de nervios individuales a nivel de la muñeca y del tobi-
llo, los efectuados en nervios individuales como el mediano o el
cubital a nivel del codo, y los de los pares craneales sensoriales.
Son cuatro los aspectos determinantes principales de la ini-
ciación de la anestesia sensorial después de la inyección cerca a
un nervio, a saber: proximidad de la inyección en relación con el
nervio, concentración y volumen del fármaco, grado de ionización
del fármaco, y tiempo. Los anestésicos locales nunca se inyec-
tan de manera intencional en el nervio, puesto que esta manio-
bra es dolorosa y puede producir lesión del mismo. Más bien, el
agente anestésico se deposita lo más cerca posible del nervio.
Por tanto, el anestésico local debe difundirse desde el sitio en
que se inyecta hacia el nervio, sobre el cual actúa. La tasa de
difusión dependerá principalmente de la concentración del fár-
maco, su grado de ionización (puesto que los anestésicos loca-
les ionizados se difunden con mayor lentitud), su naturaleza
hidrófoba, y las características físicas de los tejidos que rodean
Capítulo 15 Anestésicos locales 365
al nervio. Las concentraciones más altas de un anestésico local
darán por resultado iniciación más rápida del bloqueo nervioso
periférico. Sin embargo, la utilidad de usar concentraciones más
toxicidad neural directa de las soluciones anestésicas locales con-
centradas. Los anestésicos locales con valores de pKa más baja
tienden a iniciar con mayor rapidez su acción a una concentra-
ción determinada, porque se encuentra ionizada una cantidad
mayor del fármaco a pH neutro. Por ejemplo, la iniciación de la
acción de la lidocaína se produce en plazo de tres minutos; 35%
de este fármaco se encuentra en forma básica a un pH de 7.4. En
contraste, el inicio de acción de la bupivacaína requiere cerca de
15 min; sólo se encuentra en forma básica 10% de la bupivacaí-
na a este pH. Cabría esperar que el incremento de la cualidad
hidrófoba acelerara la iniciación al aumentar la penetración del
anestésico en el tejido nervioso. Sin embargo, también incre-
mentará su fijación en los lípidos tisulares. Más aún, los anesté-
sicos locales más hidrófobos son también más potentes (y tóxi-
cos) y, por tanto, deben emplearse en concentraciones más bajas,
con decremento del gradiente de concentración para la difusión.
Los factores tisulares desempeñan, del mismo modo, una fun-
ción en la tasa a la que se inician los efectos del anestésico.
Puede ser importante la cantidad de tejido conectivo que debe
penetrarse en un plexo nervioso, en comparación con los ner-
vios aislados, y puede servir para disminuir o incluso impedir la
difusión adecuada del anestésico local hacia las fibras ner-
viosas.
La duración de la anestesia de bloqueo de nervio depende de
las características físicas del anestésico local empleado y de la
presencia o ausencia de agentes vasoconstrictores. Característi-
cas físicas de importancia especial son solubilidad en lípidos y
fijación en proteínas. En general, los anestésicos locales se pue-
den clasificar en tres categorías: los que tienen acción breve (20
a 45 min) sobre los nervios periféricos mixtos, como procaína,
los de acción intermedia (60 a 120 min), como lidocaína y
mepivacaína, y los de acción prolongada (400 a 450 min),
como bupivacaína, etidocaína, ropivacaína y tetracaína. La du-
ración del bloqueo de los anestésicos locales de acción interme-
dia, como lidocaína, se puede prolongar mediante adición de
adrenalina (5 |ig/ml). El grado de prolongación del bloqueo en
los nervios periféricos después de la adición de adrenalina pare-
ce relacionarse con las propiedades vasodilatadoras intrínsecas
del anestésico local y, por tanto, es más pronunciado con lido-
caína.
Los tipos de fibras nerviosas que se bloquean cuando se in-
yecta un anestésico local sobre un nervio periférico mixto de-
penden de la concentración empleada del fármaco, el tamaño de
las fibras nerviosas, la distancia internodal y la frecuencia y el
patrón de la transmisión de los impulsos nerviosos (véase an-
tes). Tienen, del mismo modo, importancia los factores anató-
micos. Un nervio periférico mixto o un tronco nervioso están
constituidos por nervios individuales rodeados por un epineurio
de revestimiento. El riego vascular suele estar localizado de
manera central. Cuando se deposita un anestésico local sobre un
nervio periférico, se difunde desde la superficie exterior hacia la
parte central a lo largo de un gradiente de concentración (DeJong,
1993; Winnie y col., 1977). En consecuencia, los nervios locali-
zados en el manto exterior del nervio mixto son los primeros en
bloquearse. Estas fibras suelen estar distribuidas hacia estructu-
ras anatómicas más proximales que las situadas cerca del centro
366 Sección lll Fármacos con acción en el sistema nervioso central
del nervio mixto, y suelen ser motoras. Si el volumen y la con-
centración de la solución de anestésico local depositada sobre el
nervio son suficientes, este anestésico acabará por difundirse
hacia el interior en cantidades también suficientes para bloquear
incluso las fibras localizadas a nivel más central. Las cantidades
menores del fármaco bloquearán sólo los nervios del manto, y
las fibras centrales más pequeñas y sensibles. Más aún, como la
eliminación de los anestésicos locales se produce primordial-
mente en la parte central de un nervio mixto o de un tronco ner-
vioso, sitio del riego vascular, la duración del bloqueo de los
nervios de localización central es más breve que la ejercida so-
bre las fibras situadas más hacia la periferia.
La elección del anestésico local, lo mismo que la cantidad y
la concentración administradas, dependerán de los nervios y los
tipos de fibras que se desea bloquear, la duración requerida de la
anestesia y el tamaño y el estado de salud del paciente. Para los
bloqueos de dos a cuatro horas de duración se puede emplear
lidocaina (1.0 a 1.5%) en las cantidades que se han recomenda-
do {véase "Anestesia por infiltración"). La mepivacaína (hasta 7
mg/kg de solución a una concentración de 1.0 a 2.0%) produce
una anestesia que dura tanto como la producida por lidocaina.
Puede usarse bupivacaína (2 a 3 mg/kg de solución con concen-
tración de 0.25 a 0.375%) cuando se requiere una acción más
duradera. La adición de 5 |ig/ml de adrenalina proloriga la dura-
ción y vuelve más baja la concentración plasmática de los anes-
tésicos locales de acción intermedia.
Las concentraciones máximas de los anestésicos locales en la
sangre dependen de la cantidad inyectada, las características fí-
sicas del anestésico local y el empleo o no de adrenalina. De-
penden también de la tasa de flujo sanguíneo hacia el sitio de la
inyección y del área de superficie expuesta al anestésico local.
Esto tiene importancia particular para la aplicación segura de la
anestesia de bloqueo de nervio, puesto que el peligro de reaccio-
nes generales se relaciona también con las concentraciones séri-
cas máximas del fármaco libre. Por ejemplo, las concentracio-
nes máximas de la lidocaina en la sangre después de la inyección
de 400 mg sin adrenalina para los bloqueos de nervio intercostal
promedian 7 u.g/ml; la misma cantidad de lidocaina empleada
para el bloqueo del plexo braquial produce concentraciones
máximas en la sangre de cerca de 3 ^g/ml (Covino y Vasallo,
1976). La cantidad de anestésico local que puede inyectarse debe
ajustarse, por tanto, según el sitio anatómico en que se encuen-
tra el nervio o nervios que se van a bloquear, para volver míni-
mos los efectos adversos. La adición de adrenalina puede dismi-
nuir en 20 a 30% las concentraciones plasmáticas máximas. Los
bloqueos nerviosos múltiples (p. ej., bloqueos intercostales) o
los efectuados en regiones muy vascularizadas requieren reduc-
ción de la cantidad de anestésico que se puede administrar con
seguridad, porque están incrementadas el área de superficie para
la absorción o la tasa de ésta.
F (véanse Greene y Brull, 1995; Cousins y Bridenbaugh, 1995).
Anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier)
Esta técnica se basa en la utilización de los vasos sanguíneos
para hacer llegar la solución anestésica local hacia los troncos y
las terminaciones nerviosas. En esta técnica, se deja isquémica
la extremidad con un vendaje de Esmarch (elástico), y se insufla
un torniquete localizado a nivel proximal, hasta una presión de
100 a 150 mm Hg por arriba de la presión arterial sistólica. Se
retira el vendaje de Esmarch y se inyecta el anestésico local en
una vena previamente canulada. Es característico el logro de anes-
tesia completa de la extremidad en plazo de cinco a 10 min. El
dolor producido por el torniquete y el peligro de lesión isquémi-
ca del nervio limitan la insuflación del torniquete a dos horas o
menos. Sin embargo, debe conservarse insuflado durante 15 a
30 min por lo menos, para impedir que entren en la circulación
cantidades tóxicas del anestésico local después de desinsuflarlo.
El fármaco preferido para esta técnica es la lidocaina, en dosis
de 40 a 50 mi (0.5 ml/kg en niños) de solución al 0.5% sin adre-
nalina. Para la anestesia regional intravenosa en adultos, cuando
se usa una solución al 0.5% sin adrenalina, la dosis administra-
da no debe pasar de 4 mg/kg. Algunos clínicos prefieren la
prilocaína (0.5%) a la lidocaina, por su índice terapéutico más
alto. Lo más atrayente de esta técnica es su simplicidad. Sus
desventajas principales consisten en que se puede emplear sólo
en unas cuantas regiones anatómicas, se recupera pronto la sen-
sibilidad (es decir, reaparece el dolor) con rapidez después de la
desinsuflación del torniquete, y la desinsuflación prematura o la
falla de éste pueden dar lugar a la administración de concentra-
ciones tóxicas del anestésico local (p. ej., 50 mi de solución de
lidocaina al 0.5% contienen 250 mg de este fármaco). Por este
último motivo, y como la mayor duración de su acción no ofrece
ninguna ventaja, no se recomiendan para esta técnica los anesté-
sicos locales más cardiotóxicos bupivacaína y etidiocaína. La
anestesia regional intravenosa se utiliza con mayor frecuencia
para las operaciones del antebrazo y la mano, pero se puede adap-
tar también para el pie y la parte distal de la pierna.
Anestesia raquídea
Ocurre anestesia raquídea después de la inyección de un anesté-
sico local en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del espacio lum-
bar. Fue Bier, en 1899, quien efectuó y describió esta técnica por
primera vez en seres humanos. Por diversos motivos, incluso la
capacidad para producir anestesia de una parte considerable del
cuerpo con una dosis de anestésico local que produce concen-
traciones plasmáticas insignificantes, sigue siendo una de las
formas de anestesia más usuales. En la mayoría de los adultos la
médula espinal termina por arriba de la segunda vértebra lum-
bar. Entre este punto y la terminación del saco tecal, a nivel
del sacro, las raíces lumbares y sacras están bañadas en LCR.
Por tanto, en esta región hay un volumen relativamente grande
de LCR dentro del cual se puede inyectar el fármaco, y, por
tanto, volver mínimo el potencial de traumatismo nervioso di-
recto.
Se presentará aquí una descripción breve de los efectos fisio-
lógicos de los anestésicos raquídeos y los aspectos relacionados
con la farmacología de los anestésicos locales. Salen del alcan-
ce de esta obra la ejecución de la técnica y la descripción exten-
sa de las consecuencias fisiológicas de la anestesia raquídea
Efectos fisiológicos de la anestesia raquídea. La mayor par-
te de los efectos fisiológicos adversos de la anestesia raquídea
son consecuencia del bloqueo simpático producido por el anes-
tésico local a nivel de las raíces nerviosas raquídeas. Es indis-
pensable conocer a fondo estos efectos fisiológicos, para lograr
una aplicación segura y eficaz de la anestesia raquídea. Aunque
algunos de estos efectos pueden ser dañinos y requerirán trata-
miento, otros pueden ser beneficiosos para el paciente o mejorar

las condiciones operatorias. La mayor parte de las fibras simpá-
ticas dejan la médula espinal entre TI y L2 (cap. 6, fig. 6-1).
Aunque el anestésico local se inyecta por debajo de estos nive-
les en la porción lumbar del saco dural, se observa difusión del
anestésico local en sentido cefálico con todos los volúmenes in-
yectados, salvo los más pequeños. Esta difusión en sentido ce-
fálico tiene importancia considerable en el campo de la aneste-
sia raquídea, y se encuentra potencialmente bajo el control de
gran número de variables, de las cuales la posición del paciente
y la baricidad (densidad del fármaco en relación con la densidad
del LCR) son los más importantes (Greene, 1983). El grado de
bloqueo simpático se relaciona con la altura de la anestesia; en
muchos casos el nivel del bloqueo simpático es de varios seg-
mentos raquídeos hacia arriba, puesto que las fibras simpáticas
preganglionares son rnás sensibles al bloqueo por las concentra-
ciones bajas del anestésico local. Los efectos del bloqueo sim-
pático abarcan tanto las acciones (en estos momentos parcial-
mente sin oposición) del sistema nervioso parasimpático, lo
mismo que la reacción de la porción no bloqueada del sistema
nervioso simpático. Por tanto, conforme se incrementa el nivel
del bloqueo simpático, se vuelven cada vez más dominantes las
acciones del sistema nervioso parasimpático y disminuyen los
mecanismos compensadores del sistema nervioso simpático no
bloqueado. Conforme son más las fibras nerviosas simpáticas
que dejan la médula a nivel de TI o por debajo, se observan
menos efectos adiciónales del bloqueo simpático con los nive-
les cervicales de anestesia raquídea. Las consecuencias del blo-
queo simpático variarán entre los pacientes en función de la edad,
la condición física y el estado patológico. Es de interés que el
bloqueo simpático durante la anestesia raquídea parece carecer
de consecuencias en niños sanos.
Desde el punto de vista clínico, los efectos más importantes
del bloqueo simpático durante la anestesia raquídea se ejercen
en el aparato cardiovascular. Se producirá cierta vas o dilatación
a todos los niveles de bloqueo raquídeo, salvo los más bajos. La
vasodilatación será más notable sobre el lado venoso que sobre
el lado arterial de la circulación, lo que dará por resultado acu-
mulación de sangre en los vasos de capacitancia venosa. Esta
reducción del volumen circulatorio de sangre es bien tolerada a
niveles bajos de anestesia raquídea en pacientes sanos. Al incre-
mentarse el nivel del bloqueo, este efecto se vuelve más notable
y el retorno venoso queda dependiente de la gravedad. Si el blo-
queo venoso disminuye demasiado, disminuirán de manera pre-
cipitada el gasto cardiaco y la perfusión de los órganos. El retor-
no venoso se puede incrementar mediante inclinación ligera (10
a 15°) de la cabeza o elevación de las piernas. Se bloquearán las
fibras aceleradoras cardiacas, que salen de la médula espinal entre
los niveles TI a T4, a niveles altos de bloqueo raquídeo. Esto es
dañino en pacientes que dependen del tono simpático alto para
conservar el gasto cardiaco {p. ej., durante la insuficiencia car-
diaca congestiva o la hipovolemia), y además elimina uno de los
mecanismos de compensación disponibles para conservar la per-
fusión orgánica durante la vasodilatación. Por tanto, conforme
asciende el nivel del bloqueo raquídeo, la tasa del trastorno car-
diovascular se puede acelerar si no se observa con cuidado y se
trata de la manera adecuada. Puede ocurrir también asistolia re-
pentina, al parecer por pérdida de la inervación simpática bajo la
presencia continua de la actividad parasimpática a nivel del nodo
sinoauricular (Caplan y col., 1988). En la situación clínica ordi-
naria, la presión arterial es un marcador sustitutivo del gasto
Capítulo 15 Anestésicos [ocales 367
cardiaco y la perfusión orgánica. Suele justificarse el tratamien-
to de la hipotensión cuando la presión arterial disminuye en cer-
ca de 30% a partir de los valores en reposo. El tratamiento tiene
como finalidad conservar la perfusión y la oxigenación cerebra-
les y cardiacas. Para lograr estas finalidades, son opciones la
administración de oxígeno y de líquidos, la manipulación de la
posición del paciente como se mencionó, y la administración de
sustancias vasoactivas. En particular, lo típico es dar al paciente
una dosis de saturación (500 a 1 000 mi) de líquido antes de la
administración de la anestesia raquídea, con la intención de pre-
venir algunos de los efectos adversos del bloqueo raquídeo. Como
la causa ordinaria de la hipotensión es la disminución del retor-
no venoso, complicado posiblemente por disminución de la fre-
cuencia cardiaca, se opta por fármacos vasoactivos con propie-
dades vasoconstrictoras y cronotrópicas preferentes. Por este
motivo, un fármaco de uso común es la efedrina, en dosis de 5 a
10 mg por vía intravenosa. Además del empleo de efedrina para
tratar los efectos adversos del bloqueo simpático, con frecuen-
cia se administran agonistas del receptor a r adrenérgico de ac-
ción directa, como fenilefrina (cap. 10), ya sea en forma de do-
sis de saturación o de administración continua.
Un efecto beneficioso de la anestesia raquídea mediado en
parte por el sistema nervioso simpático es el que ocurre en el
intestino. Las fibras simpáticas que se originan entre T5 y Ll
inhiben el peristaltismo; por tanto, su bloqueo genera contrac-
ción del intestino delgado. En consecuencia, lo anterior, aunado
a la musculatura abdominal flaccida, produce condiciones ope-
ratorias excelentes para algunos tipos de cirugía intestinal. Los
efectos de la anestesia raquídea en el aparato respiratorio se en-
cuentran mediados principalmente por efectos en la musculatu-
ra estriada. La parálisis de los músculos intercostales reducirá la
capacidad del paciente para toser y expulsar las secreciones, lo
que puede ser un efecto adverso en un paciente bronquítico o
enfisematoso, y puede causar disnea. Debe observarse que el
paro respiratorio durante la anestesia raquídea rara vez se debe a
parálisis de los nervios frénicos o a concentraciones tóxicas del
anestésico local en el LCR del cuarto ventrículo. Es mucho más
probable que la causa sea isquemia bulbar secundaria a la hipo-
tensión.
Farmacología de la anestesia raquídea. En Estados Unidos,
los fármacos utilizados con mayor frecuencia para la anestesia
raquídea son lidocaína, tetracaína y bupivacaína. En ocasiones
se usa procaína para los bloqueos diagnósticos cuando se quiere
una acción breve. La elección del anestésico local depende pri-
mordialmente de lo que se desea que dure la anestesia. Las guías
generales indican emplear lidocaína para los procedimientos
breves, bupivacaína para los intermedios a prolongados, y tetra-
caína para los prolongados. Como se mencionó, los factores que
contribuyen a la distribución de los anestésicos locales en el LCR
han recibido mucha atención por su importancia para determi-
nar la altura del bloqueo. Los factores farmacológicos de mayor
importancia consisten en cantidad y, posiblemente, volumen del
fármaco inyectado, y su baricidad. La rapidez de la inyección de
la solución anestésica local puede influir también en la altura
del bloqueo, del mismo modo que la posición del paciente (vea-
se más adelante) puede influir en la tasa de distribución del agente
anestésico y en la altura del bloqueo que se logre. En el caso de
un preparado determinado de anestésico local, la administración
de cantidades crecientes produce un incremento bastante prede-
368 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
cible del nivel de bloqueo obtenido. Por ejemplo, 100 mg de
lidocaína, 20 mg de bupivacaína o 12 mg de tetracaína solerán
dar por resultado un bloqueo sensorial a nivel de T4. Se pueden
encontrar cuadros más completos de estos valores en textos es-
tándar de anestesiología. A menudo se añade adrenalina a los
anestésicos raquídeos, para incrementar la duración o la intensi-
dad del bloqueo. El efecto de la adrenalina en la duración del
bloqueo depende de la técnica empleada para medir dicha dura-
ción. Una medición usual de la duración del bloqueo es el tiem-
po que se requiere para que el bloqueo desaparezca en dos der-
matomas a partir de la altura máxima del mismo, en tanto que
una segunda medición es lo que dura el bloqueo a cierto nivel
especificado, de manera característica Ll. En la mayor parte de
los estudios, la adición de 200 ug de adrenalina a la solución de
tetracaína prolonga la duración del bloqueo según ambas medi-
ciones. Sin embargo, la adición de adrenalina a la lidocaína o la
bupivacaína no afecta a la primera medición de la duración, pero
prolonga el bloqueo a niveles más bajos. En diferentes situacio-
nes clínicas puede ser más importante una u otra medición de lo
que dura la anestesia, lo cual debe recordarse cuando se decida
añadir adrenalina a los anestésicos raquídeos locales. No está
claro el mecanismo de acción de los vasoconstrictores para pro-
longar la anestesia raquídea. Se ha supuesto que estos agentes
disminuyen el flujo sanguíneo en la médula espinal, con lo que
se vuelve más baja la depuración del anestésico local desde el
LCR, pero esto no se ha demostrado de manera convincente. En
cambio, se ha comprobado que la adrenalina, al actuar por vía
de los receptores a 2 -adrenérgicos, disminuye la transmisión
nociceptiva en la médula espinal; es posible que esta acción con-
tribuya a los efectos del fármaco mencionado.
Baricidad del fármaco y posición del paciente. De la barici-
dad del anestésico local inyectado dependerá la dirección de la
migración del mismo dentro del saco dural. Las soluciones
hiperbáricas tenderán a asentarse en las posiciones más bajas
del saco, en tanto que las soluciones hipobáricas tenderán a
emigrar en la dirección opuesta. Las soluciones isobáricas solerán
quedarse en la vecindad del sitio en que se inyecten, y se difun-
dirán con lentitud en todas direcciones. Es de importancia cru-
cial considerar la posición del paciente durante el procedimien-
to de bloqueo y después del mismo, y elegir un anestésico local
de la baricidad apropiada para que el bloqueo tenga buenos re-
sultados durante algunos procedimientos quirúrgicos. Por ejem-
plo, el bloqueo en silla de montar (perineal) se efectúa mejor
con un anestésico hiperbárico en la posición sentada, si el pa-
ciente se conserva en dicha posición hasta que el nivel anestési-
co ha quedado "fijo". Por otra parte, para el bloqueo en silla de
montar en la posición prona en navaja de muelle, lo apropiado
será un anestésico local hipobárico. Lidocaína y bupivacaína se
encuentran en el mercado en preparados tanto isobáricos como
hiperbáricos y, si se desea, se pueden diluir con agua estéril libre
de conservador para volverlos hipobáricos.
Complicaciones de la anestesia raquídea. Son raros en ex-
tremo los déficit neurológicos persistentes después de la aneste-
sia raquídea. Deberá efectuarse una valoración concienzuda de
todo déficit que se sospeche, en colaboración con un neurólogo.
Las secuelas neurológicas pueden ser tanto inmediatas como tar-
días. Posibles causas son introducción de sustancias extrañas
(como desinfectantes o talco) en el espacio subaracnoideo, in-
fección, hematoma o traumatismo mecánico directo. Salvo para
el drenaje de un absceso o un hematoma, el tratamiento suele
ser ineficaz; por tanto, es necesario evitar estos problemas y pres-
tar atención cuidadosa a los detalles mientras se efectúa aneste-
sia raquídea. Las concentraciones altas de anestésico local pue-
den producir bloqueo irreversible. Después de la administración
las soluciones anestésicas locales se diluyen con rapidez, y lle-
gan pronto en concentraciones no tóxicas. Sin embargo, se ha
planteado preocupación de que la lidocaína al 5% (es decir, 180
mM) en solución glucosada al 7.5% pueda ser neurotóxica al
administrarse a través de catéteres^ permanentes de luz pequeña
en regiones en las que está estancado el LCR (Rigler y col., 1991).
En ocasiones se considera que está contraindicada la anestesia
raquídea en pacientes con enfermedad preexistente de la médula
espinal. No existe ninguna prueba experimental en favor de esta
hipótesis. De todas maneras, es prudente evitar la anestesia
raquídea en los pacientes con enfermedades progresivas de la
médula espinal. Sin embargo, esta anestesia puede ser de mucha
utilidad en los pacientes con lesión crónica fija de la médula
espinal.
Una secuela más frecuente después de cualquier punción lum-
bar, incluso para la anestesia raquídea, es la cefalalgia postural
con características clásicas. La incidencia de cefalalgia dismi-
nuye conforme aumenta la edad del paciente y disminuye el diá-
metro de la aguja. El tratamiento suele ser conservador, con re-
poso en cama y analgésicos. Si fracasan estas medidas, podrá
efectuarse un "parche" de sangre epidural; este procedimiento
suele tener buenos resultados para aliviar las cefalalgias subse-
cuentes a la punción dural, aunque quizá se requiera un segundo
parche. Si dos parches sanguíneos epidurales logran aliviar la
cefalalgia, deberá reconsiderarse el diagnóstico de cefalalgia sub-
secuente a punción dural. Se ha aconsejado también la adminis-
tración de cafeína por vía intravenosa (500 mg en forma de sal
de benzoato, a lo largo de cuatro horas) para tratar la cefalalgia
subsecuente a punción dural. Sin embargo, la eficacia de la
cafeína es menor que la del parche sanguíneo, y el alivio suele
ser transitorio.
Valoración de la anestesia raquídea. La anestesia raquídea es
una técnica segura y eficaz. Su utilidad es máxima durante las
operaciones que se efectúan en la parte baja del abdomen, las
extremidades inferiores y el perineo. En muchos casos se combi-
na con medicación intravenosa para brindar sedación y amnesia.
Las perturbaciones fisiológicas vinculadas con la anestesia raquí-
dea baja suelen producir un daño potencial menor que las que
acompañan a la anestesia general; esta afirmación no se aplica a
la anestesia raquídea alta. El bloqueo simpático que conllevan
los niveles de anestesia raquídea suficientes para operaciones de
las partes medias y superiores del abdomen, aunado a la dificul-
tad de lograr anestesia visceral, es de un grado tal que pueden
lograrse condiciones operatorias igualmente satisfactorias y más
seguras al combinar al anestésico raquídeo con un anestésico
general "ligero", o mediante administración de un anestésico gene-
ral y un agente de bloqueo neuromuscular.
Anestesia epidural
Esta anestesia se administra mediante inyección del anestésico
local en el espacio epidural, que es el limitado por el ligamento
amarillo por detrás, el periostio raquídeo a los lados y la dura-

madre por delante. La anestesia epidural se puede efectuar en el
hiato sacro (anestesia caudal), o en las regiones lumbar, torácica
o cervical de la columna. Su gran aplicación actual se originó en
el desarrollo de catéteres que se pueden colocar en el espacio
epidural, y que permiten la infusión continua o la administra-
ción repetida de dosis de saturación de anestésicos locales. El
sitio primario de acción de los anestésicos locales administra-
dos por vía epidural son las raíces nerviosas raquídeas; sin em-
bargo, pueden actuar en la médula espinal y en los nervios
paravertebrales.
La selección entre los fármacos disponibles para anestesia
epidural es semejante a la que se efectúa para los bloqueos ner-
viosos mayores. Como sucede con la anestesia raquídea, la elec-
ción de fármacos que se van a emplear para la anestesia epidural
depende primordialmente de la duración deseada de la aneste-
sia. Sin embargo, cuando se coloca un catéter epidural se pue-
den administrar de manera repetida fármacos de acción breve,
lo que brinda mejor control sobre lo que dura el bloqueo. Se
emplea bupivacaína en concentraciones de 0.5 a 0.75% cuando
se desea un bloqueo quirúrgico de larga duración. A causa de la
mayor cardiotoxicidad en embarazadas, no ha recibido aproba-
ción la solución al 0.75% para aplicación obstétrica. Se utilizan
con frecuencia concentraciones más bajas, de 0.25, 0.125 o
0.0625% de bupivacaína, a menudo con 2 [ig/ml de fentanil, para
brindar analgesia durante el trabajo de parto. Son preparados
útiles para lograr anestesia posoperatoria en ciertas situaciones
clínicas. La etidocaína, en concentraciones de 1.0 o 1.5%, sirve
para anestesia quirúrgica con relajación muscular excelente de
larga duración. El anestésico local epidural de acción interme-
dia usado con mayor frecuencia es la lidocaína, en concentra-
ción de 2%. La clorprocaína, en concentraciones de 2 o 3%, brin-
da una acción anestésica de pronto inicio y duración breve. Sin
embargo, su empleo en anestesia epidural se ha visto empañado
por la controversia en cuanto a su capacidad potencial de produ-
cir complicaciones neurológicas si se inyecta accidentalmente
en el espacio subaracnoideo (véase antes). La duración de la
acción de los anestésicos locales administrados por vía epidural
suele ser prolongada, y se disminuye su toxicidad general me-
diante adición de adrenalina. Esta última permite también iden-
tificar con mayor facilidad la inyección intravascular inadverti-
da, y modifica el efecto del bloqueo simpático durante la anestesia
epidural.
Por cada agente anestésico, existe una relación entre el volu-
men inyectado por vía epidural y el nivel segmentario de la anes-
tesia lograda. Por ejemplo, en pacientes no embarazadas y sanas
de 20 a 40 años de edad, cada 1 a 1.5 mi de lidocaína al 2%
producirá un segmento adicional de anestesia. La cantidad ne-
cesaria disminuirá al aumentar la edad, como también durante el
embarazo, y en niños.
De la concentración del anestésico local dependerá el tipo de
fibras nerviosas bloqueadas. Se usan las concentraciones más
altas cuando se requiere bloqueo simpático, somatosensorial y
motor somático. Las intermedias permiten la anestesia somato-
sensorial sin relajación muscular. Las concentraciones bajas
bloquearán sólo las fibras simpáticas preganglionares. Por ejem-
plo, con la bupivacaína estos efectos podrían lograrse en con-
centraciones de 0.5, 0.25 y 0.0625%, respectivamente. Las con-
centraciones totales del fármaco que se pueden inyectar con
seguridad en un momento dado son, aproximadamente, las men-
cionadas antes bajo los títulos "Anestesia de bloqueo nervioso"
Capítulo 15 Anestésicos locales 369
y "Anestesia por infiltración". La ejecución de la anestesia epi-
dural requiere una capacidad mucho mayor que la anestesia
raquídea. En textos estándar de anestesiología se señalan en de-
talle la técnica de la anestesia epidural y los volúmenes, las con-
centraciones y los tipos de fármacos que se utilizan (p. ej.,
Carpenter y Mackey, 1992; Cousins y Bridenbaugh, 1995).
Una diferencia importante entre las anestesias epidural y
raquídea consiste en que la dosis de anestésico local que se em-
plee puede producir concentraciones altas en la sangre después
de la absorción desde el espacio epidural. Las cifras máximas de
h
lidocaína en la sangre después de la inyección de 400 mg (sin
adrenalina) en el espacio epidural lumbar promedian 3 a 4 jig/
mi; los niveles máximos de bupivacaína en la sangre promedian
1.0 ug/ml después de la inyección epidural lumbar de 150 mg.
La adición de adrenalina (5 fig/ml) disminuye las concentracio-
nes plasmáticas máximas en cerca de 25%. Las cifras sanguí-
neas máximas son una función de la dosis total administrada del
fármaco, más que de la concentración o el volumen de la solu-
ción después de la inyección epidural (Covino y Vassallo, 1976).
Se incrementa el riesgo de inyección intravascular inadvertida
en la anestesia epidural, puesto que el espacio epidural contiene
un plexo venoso rico.
Otra diferencia importante entre las anestesias epidural y
raquídea es que no existe una zona de bloqueo simpático dife-
rencial con la anestesia epidural; por tanto, el nivel de bloqueo
simpático se acerca al del bloqueo sensorial. Como la anestesia
epidural no produce la zona de bloqueo simpático diferencial
que se observa durante la anestesia raquídea, cabría esperar que
las reacciones cardiovasculares a la anestesia epidural fueran
menos relevantes. En la práctica, no es esto lo que sucede; esta
ventaja de la anestesia epidural se ve superada por las reaccio-
nes cardiovasculares a la concentración alta del anestésico en la
sangre, que se producen durante la anestesia epidural. Esto es
más manifiesto cuando, como sucede a menudo, se añade adre-
nalina a la inyección epidural. La concentración resultante de
adrenalina en la sangre es suficiente para producir vasodilata-
ción mediada por los receptores /?2-adrenérgicos. Como conse-
cuencia, disminuye la presión arterial, aunque se incrementa el
gasto cardiaco a causa de los efectos inotrópicos y cronotrópicos
positivos de la adrenalina (cap. 10). El resultado es hiperperfu-
sión periférica e hipotensión. Se observan también diferencias
en las reacciones cardiovasculares a niveles iguales de aneste-
sias raquídea y epidural cuando se emplea un anestésico local,
como lidocaína, sin adrenalina. Esta puede ser una consecuen-
cia de los efectos directos de las concentraciones altas de lido-
caína en el músculo liso vascular y el corazón. Sin embargo,.la
magnitud de las diferencias en las reacciones a niveles sensoria-
les iguales de las anestesias raquídea y epidural varía según el
anestésico local utilizado para la inyección epidural (si se asu-
me que no se usa adrenalina). Por ejemplo, los anestésicos loca-
les como bupivacaína, que son muy solubles en lípidos, se dis-
tribuyen en menor grado en la circulación que los agentes menos
liposolubles, como lidocaína.
Las concentraciones altas de anestésicos locales en la sangre
durante la anestesia epidural tienen importancia especial cuan-
do se aplica esta técnica para controlar el dolor durante el traba-
jo de parto y el parto. Los anestésicos locales cruzan la placenta,
entran en la circulación fetal y, en concentraciones altas, pueden
producir depresión del neonato (Scanlon y col., 1974). El grado
en que lo hacen depende de dosificación, estado acidobásico,
370 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
nivel de fijación en proteínas en las sangres tanto materna como
fetal (Tucker y col., 1970), flujo sanguíneo placentario y solu-
bilidad del agente en el tejido fetal. Estas preocupaciones han
disminuido por la tendencia al empleo de soluciones más dilui-
das de bupivacaína para la analgesia durante el trabajo de parto.
Analgesia epidural e intrarraquídea con opiáceos. Las can-
tidades pequeñas de opiáceos inyectados por vías intrarraquídea
o epidural producen analgesia segmentaria (Yaksh y Rudy, 1976).
Esta observación motivó la aplicación clínica de los opioides
por vías raquídea y epidural durante procedimientos quirúrgi-
cos, y para aliviar el dolor posoperatorio y crónico (Cousins y
Mather, 1984). Como sucede con la anestesia local, la analgesia
se confina a los nervios sensoriales que entran por el asta dorsal
de la médula espinal en la vecindad de la inyección. Los recep-
tores presinápticos de opioides inhiben la descarga de la sus-
tancia P y otros neurotransmisores desde las vías aferentes pri-
marias, en tanto que los receptores posinápticos de opioides
disminuyen la actividad de ciertas neuronas del asta dorsal en
los fascículos espinotalámicos (Willcockson y col., 1986; véan-
se también los caps. 6 y 23). Como la conducción en los nervios
autonómicos, sensoriales y motores no se ve afectada por los
opioides, de manera característica no se ven influidas por los
opiáceos inyectados por vía raquídea los aspectos como presión
arterial, función motora y percepción sensorial no nociceptiva.
Se inhibe el reflejo de micción evocado por el volumen, lo que
implica a los receptores de los opiáceos en esta vía refleja. Des-
de el punto de vista clínico, esto se manifiesta por retención uri-
naria. Otros efectos adversos consisten en prurito y náusea y
vómito en personas susceptibles. Con las dosis de opiáceos que
se usan en la actualidad son poco frecuentes depresión respira-
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toria retrasada y sedación, posiblemente por difusión del opiáceo
en sentido cefálico.
Los opiáceos administrados por vía raquídea no producen,
por sí mismos, anestesia satisfactoria para procedimientos qui-
rúrgicos. Por tanto, se ha observado que la principal aplicación
de estos agentes es el tratamiento del dolor posoperatorio y cró-
nico. En pacientes determinados, los opiáceos raquídeos o epi-
durales pueden brindar analgesia excelente después de opera-
ciones quirúrgicas de tórax, abdomen, pelvis o extremidad
inferior sin los efectos adversos que acompañan a las dosis altas
de opiáceos utilizados por vía general. Para la analgesia posope-
ratoria, la administración raquídea de morfina en dosis de 0.2 a
0.5 mg solerá brindar 8 a 16 h de analgesia. La colocación de un
catéter epidural y la administración de dosis repetidas de satura-
ción o de una solución de opiáceos permitirá que se incremente
la duración de la analgesia. Muchos opiáceos se han administra-
do por vía epidural. Se emplea a menudo morfina, a razón de 2 a
6 mg cada seis horas, para estas inyecciones, en tanto que para
las soluciones se emplea fentanil, en dosis de 20 a 50 ug/hora,
combinado en muchos casos con bupivacaína en dosis de 5 a 20
mg/hora. En el caso del dolor por cáncer, los opiáceos epidura-
les pueden brindar analgesia de varios meses de duración. La
dosis, epidural de morfina, por ejemplo, es mucho menor que la
administrada por vía general, la que se requeriría para obtener
una analgesia semejante. Esto reduce las complicaciones que
suele tener la administración de dosis altas de opiáceos por vía
general, en particular sedación y estreñimiento. Desafortunada-
mente, al igual que con los opiáceos por vía general, habrá tole-
rancia a los efectos analgésicos de los opiáceos epidurales, si
bien ésta por lo general puede tratarse mediante incremento co-
rrespondiente de la dosis.
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&
Los autores expresan su agradecimiento a los doctores J. Murdoch Ritchie y Nicholas M. Greene, autores de este capítulo en la 8a
edición de esta obra, parte de cuyo texto se conservó en esta última edición.
Capítulo 15 Anestésicos ¡ocales 371
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 C A P I T U L O 1 6

GASES TERAPÉUTICOS
Oxígeno, bióxido (dióxido) de carbono,
óxido nítrico, helio y vapor de agua

Roderic G, Eckenhoffy David E. Longnecker

Los gases no anestésicos inhalados, en especial el oxígeno, constituyen una modalidad tera-
péutica de importancia. Representan la oxigenación normal y las consecuencias fisiológi-
cas de la privación y el exceso de oxigeno, junto con los modos de administración y vigilan-
cia. Además, en este capítulo se analizará el uso terapéutico y la administración de bióxido
de carbono, óxido nítrico, helio y vapor de agua.

Por supuesto, la importancia de los gases terapéuticos que
se describen en este capítulo, principalmente el oxígeno,
no se limita al sistema nervioso central. Se les incluye en
la sección III, primordialmente por su relación estrecha
con los gases anestésicos generales, muchos de los cuales
se administran también mediante inhalación.
OXIGENO
Oxígeno, agua y alimentos son de importancia fundamen-
tal para el organismo animal. Entre estos tres elementos
esenciales básicos para la conservación de la vida, la pri-
vación del oxígeno es la que producirá la muerte con ma-
yor rapidez. El tratamiento con oxígeno es útil y a veces
necesario para la vida en diversas enfermedades e intoxi-
caciones que interfieren con la oxigenación normal de la
sangre o los tejidos. Además, el oxígeno puro administra-
do a presiones ambiente mayores de 1 atmósfera tiene apli-
caciones únicas como agente terapéutico, lo mismo que
múltiples efectos tóxicos.
Historia. Beddoes empezó a usar la oxigenoterapia en Ingla-
terra poco después del descubrimiento del oxígeno efectuado
por Priestley en 1771, y de que Lavoisier aclarara su función en
!a respiración. La publicación de Beddoes en 1794, titulada
"Considerations on the Medicinal Use and Production of Fac-
titious Airs", se puede considerar el principio de la inhalotera-
pia. Beddoes, en su entusiasmo por el proyecto, "trató" toda cla-
se de enfermedades con oxígeno, incluso trastornos tan diversos
como escrófula, lepra y parálisis. Por supuesto, aplicaciones te-
rapéuticas tan poco selectivas produjeron muchos fracasos, y
Beddoes murió agobiado por el desconsuelo. Es interesante que
el colaborador de Beddoes fuera James Watt, ingeniero e inven-
tor de la máquina de vapor, y que su ayudante fuera Sir Humphry
Davy. Ante el fracaso de los experimentos de Beddoes, Davy
dejó el laboratorio para emprender investigaciones sobre las pro-
piedades del óxido nitroso. En el capítulo 13 se describe la con-
tribución que hizo Davy a la historia de la anestesia.
L;? oxigenoterapia logró una base fisiológica firme sólo gra-
cias a investigaciones primicias como las de Haldane, Hill,
Barcroft, Krogh, L. J. Henderson y Y. Henderson (Sackner, 1974).
Aunque Paul Bert había estudiado los efectos terapéuticos del
oxígeno hiperbárico en 1870 e identificó la toxicidad de este gas
(Bert, 1873), el uso de oxígeno a presiones superiores a 1 at-
mósfera con fines terapéuticos no se inició hasta el decenio de
1950 (Lambertsen y col., 1953; Boerema y col, 1960).
Oxigenación normal
Cascada del oxígeno. El oxígeno se desplaza de manera de-
creciente por una serie escalonada de gradientes de presión
parcial desde el aire inspirado hacia las células del cuerpo y
sus mitocondrias. El aire contiene normalmente 20.9% de oxi-
geno, lo que equivale (a presión barométrica normal) a una pre-
sión parcial de 159 mm Hg (21 kPa). Conforme el aire llega a las
vías respiratorias distales y los alveolos, la presión parcial de
oxígeno en el mismo disminuye por dilución con bióxido de car-
bono y vapor de agua y por absorción en la sangre. Se estima
que la presión parcial de oxígeno es de 110 mm Hg (14.6 kPa) si
la ventilación y la perfusión se distribuyen de manera homogé-
nea por todo el pulmón. La difusión del oxígeno hacia la sangre
capilar pulmonar se ve impulsada por el gradiente entre la pre-
sión parcial de oxígeno en la sangre venosa mixta (arterial pul-
monar) y la del gas alveolar. A causa de la difusión facilitada a
través de una barrera alveolar extremadamente delgada (Hemmin-
gsen y Scholander, 1960), la Po 2 de la sangre capilar pulmonar
terminal está, normalmente, dentro de unos cuantos milímetros
de mercurio en relación con la del alveolo. La falta de homoge-
neidad regional de la ventilación y la perfusión influye en el
tamaño de este gradiente y, por tanto, en la tasa de equilibrio y
en la Po2 capilar terminal.
La presión parcial de oxígeno en la sangre arterial general
(Pao2) es un poco más baja que la de la sangre capilar pulmonar
mixta, a causa de la adición de una pequeña cantidad de sangre
venosa (fracción de cortocircuito). En conjunto, la barrera a la
difusión, las desigualdades entre ventilación y perfusión y la frac-
ción de cortocircuito son las causas principales del gradiente
alveoloarterial de oxígeno, que se encuentra normalmente en 10
. •-1 'i' •• ion iii !-'í'inuji'o\ can aci ion en i'l sistema nervioso ceñirá!
a 12 mm Hg cuando se respira aire y en 30 a 50 mm Hg cuando
se inspira 100% de oxigeno (Clark y Lambertsen, 1971a).
El oxígeno se descarga hacia los lechos capilares tisulares
por la circulación, y de nuevo sigue un gradiente hacia el exte-
rior de la sangre y hacia el interior de las células. Como resulta-
do de esta pérdida hacia los tejidos, la Po2 de la sangre venosa es
menor que la de la sangre arterial en cerca de 55 mm Hg. La Po2
tisular media es mucho más baja que el valor en la sangre veno-
sa mixta, por las barreras importantes a la difusión y por el con-
sumo de oxígeno en los tejidos. Aunque no se conoce la Po 2 en
el sitio de utilización del oxígeno, las mitocondrias, la fosforila-
ción oxidativa puede proseguir a una Po2 de sólo unos cuantos
milímetros de mercurio (Robiolio y col., 1989).
Contenido sanguíneo de oxígeno. El oxígeno de la sangre se
transporta primordialmente en combinación química con hemo-
globina y, en menor grado, en solución física en el plasma. La
cantidad de oxígeno que se combina con la hemoglobina depen-
de de la Po2, a juzgar por la curva sigmoide de disociación de
oxihemoglobina (fíg. 16-1). Cuando se encuentra saturada por
completo, cada gramo de hemoglobina fija unos 1.3 mi de oxí-
geno. La hemoglobina está saturada en una proporción de 98%
cuando se respira aire en circunstancias normales; por tanto, el
aumento ulterior de la Po^ por la respiración de mezclas enri-
quecidas de oxígeno puede incrementar el contenido sanguíneo
de la sangre sólo por incremento de la fracción disuelta en el
plasma. A causa de la solubilidad baja de oxígeno en el plasma
100
o _ / embargo, la provisión insuficiente de oxígeno es resultado
c /
0 /
u _ /
1 /
« 50 / -
•o /! t[H + ]UpH)
g ~ / « t Temperatura
'o / i
ra - / i
3 / ' Hipoxia pulmonar. A pesar de la provisión normal de
ro / s
W - / ¡
QV I ! 11 I I I I
0 27 50
Po2, mm Hg
Fig. 16-1. Curvas de disociación de la oxihemoglobina en sangre en-
tera.
Se ilustran las relaciones entre la Po2 y la saturación de la hemoglo-
bina. Se indica también la P;o, o sea la Po2 que produce una satura-
ción de 50%. El aumento de la temperatura o la disminución del pH
(como sucede en el músculo que trabaja) ayuda a la "transferencia"
de¡ oxígeno desde la oxihemoglobina.
(0.03 mi x litro-1 x mm Hg-1 a 37°C), la respiración de 100% de
oxígeno puede incrementar la cantidad de éste en la sangre sólo
en 15 ml/L; esto es, menos de la tercera parte de las demandas
metabólicas normales. Sin embargo, si la Po2 inspirada se incre-
menta a 3 atmósferas (304 kPa) en una cámara hiperbárica, la
cantidad de oxígeno disuelto en el plasma será suficiente para
satisfacer las demandas metabólicas incluso en ausencia de he-
moglobina.
El contenido de oxígeno de la sangre venosa mixta es más
bajo que el de la sangre arterial, a causa de la cantidad que se
consume de manera metabólica (por lo general 50 a 60 ml/L en
condiciones normales). Cuando se respira aire, la hemoglobina
venosa está saturada en cerca de 70% con oxígeno; este valor se
incrementa a 100% cuando la Po2 inspirada se aumenta a 3 at-
mósferas (304 kPa). La falta de desaturación de la hemoglobina
en condiciones hiperbáricas tiene implicaciones para el trans-
porte del dióxido de carbono (véase más adelante).
Privación de oxígeno
Es necesario conocer las causas y los efectos de la defi-
ciencia de oxígeno, para el uso terapéutico inteligente de
este gas. Hipoxia es el término empleado para indicar la
oxigenación insuficiente de los tejidos. Como puede tener
diversas causas, y dado que el tratamiento está estrecha-
mente relacionado con la etiología, es de utilidad efectuar
una clasificación simple de las causas de la hipoxia. Se
pueden describir tres categorías.
Hipoxia prepulmonar. La hipoxia puede ser causada por
provisión insuficiente de oxígeno hacia el pulmón. Esto
puede ser resultado de presión parcial insuficiente del oxí-
geno inspirado a causa de presión barométrica (altitud) baja
o concentración de oxígeno (dilución) también baja. Sin
con mayor frecuencia de ventilación insuficiente produci-
da por obstrucción de las vías respiratorias (laringospas-
mo, broncospasmo), debilidad muscular (enfermedad o
fármacos de bloqueo neuromuscular) o trastorno del im-
pulso respiratorio (enfermedad del sistema nervioso cen-
tral [SNC], opioides, anestésicos).
oxígeno hacia los pulmones, la función pulmonar anormal
puede trastornar la oxigenación de la sangre. La causa fi-
nal suele ser una desigualdad entre ventilación y perfu-
I I sión resultante de muchas enfermedades pulmonares de
100 duración breve y de larga duración (p. ej., síndrome de
insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfisema). Las
alteraciones de la distribución pulmonar durante la paráli-
sis y la ventilación a presión positiva son las causas más
comunes de gradiente alveoloarterial ensanchado en el
paciente anestesiado. Otros procesos pulmonares que pro-
ducen hipoxia son barrera engrosada a la difusión y corto-
circuito intrapulmonar de la sangre venosa (fibrosis, ede-
ma pulmonar).

Hipoxia pospulmonar. Apesar de la Pao2 normal, la pro-
visión insuficiente de oxigeno a los tejidos puede ser re-
sultado de gasto cardiaco bajo (choque), distribución
inadecuada del gasto cardiaco (sepsis, oclusión vascu-
lar) o concentración insuficiente de oxígeno en la sangre
arterial (anemia, hemoglobinopatías, intoxicación con
monóxido de carbono). Más aún, los tejidos pueden ser
incapaces de extraer o utilizar suficiente oxígeno. A me-
nudo, esto se debe a una demanda metabólica extraordi-
nariamente alta (tirotoxicosis, hiperpirexia) o malfunción
de los sistemas enzimáticos celulares (envenenamiento con
cianuro).
En muchos casos coexisten varias causas de hipoxia.
Por ejemplo, la víctima de inhalación de humo puede ha-
ber inspirado aire con una concentración baja de oxígeno,
porque gran parte del mismo se consumió durante el in-
cendio; el paciente puede tener obstrucción de vías respi-
ratorias a causa de lesión térmica y edema; por último, el
contenido de oxígeno de la sangre y su utilización por los
tejidos pueden estar reducidos a causa de intoxicación con
monóxido de carbono. Un órgano con riego sanguíneo
marginal a causa de aterosclerosis se lesionará de manera
grave si la Po2 o el contenido de oxígeno de su sangre arte-
rial disminuye sólo en grado leve.
Efectos de la hipoxia. Respiración. La frecuencia ven-
tilatoria y la profundidad de la respiración se incrementan
de manera progresiva durante la hipoxia, a consecuencia
de estimulación de los quimiorreceptores carotídeos y aór-
ticos; la ventilación por minuto casi se duplica cuando los
individuos normales inspiran gas con una Pao2 de 50 mm
Hg. La hipocarbia resultante de esta hiperpnea atenúa la
reacción ventilatoria a la hipoxia. Asimismo, la reacción
ventilatoria a la hipercarbia se incrementa en presencia de
hipoxia (Lahiri y col., 1981). No siempre se experimenta
disnea con la hipoxia simple, pero sobreviene cuando el
volumen respiratorio por minuto se aproxima a la capaci-
dad respiratoria máxima. En general, es escasa la adver-
tencia precedente a la pérdida del conocimiento resultante
de la hipoxia.
Aparato cardiovascular. El gasto cardiaco se incremen-
ta con la hipoxia, a causa del incremento de la frecuencia
cardiaca y la disminución de la resistencia vascular peri-
férica. La taquicardia se debe tanto a estimulación del SNC
(Krasncy y Koehier, 1977) como a descarga de catecola-
minas (Cohén y col., 1977; Schwartz y col., 1981). Sin
embargo, la hipoxia grave puede producir bradicardia y,
por último, insuficiencia circulatoria. La disminución de
la resistencia vascular periférica, mediada por mecanis-
mos autorreguladores, rara vez conlleva cambios de la pre-
sión arterial, a menos que la hipoxia sea grave o prolonga-
da. A diferencia de lo que ocurre en la circulación general,
la hipoxia produce vasoconstricción y, posiblemente, hi-
pertensión en el lecho vascular pulmonar, que es una ex-
tensión de la reacción vascular normal a las desigualdades
Capitulo ¡6 Gases terapéuticos 375
entre ventilación y perfusión (lo que se llama vasocons-
tricción pulmonar hipóxica).
Sistema nervioso central. El SNC es menos capaz de to-
lerar la hipoxia. Esta se acompaña, al principio, de dismi-
nución de la capacidad intelectual y trastornos del juicio y
la capacidad psicomotora; este estado progresa hasta con-
fusión e inquietud y, por último, estupor, coma y muerte al
disminuir la Pao2 por debajo de 30 a 40 mm Hg. Las vícti-
mas no suelen percatarse de este progreso.
Efectos celulares y metabólicos. La descarga de oxíge-
no hacia las mitocondrias se vuelve lenta conforme dismi-
nuye el gradiente de presión parcial desde los capilares
hacia los tejidos. A una Po2 mitocondrial menor de cerca
de 1 mm Hg (130 Pa) se detiene el metabolismo aeróbico,
y se hacen cargo de la producción de energía celular las
vías anaeróbicas de la glucólisis, menos eficientes. Los gra-
dientes de iones disminuyen, porque se vuelve lento el
transporte dependiente de energía, y se trastornan las fun-
ciones celulares (p. ej., potenciales de acción, secreción)
que dependen de la conservación de los gradientes iónicos.
Se incrementan las concentraciones celulares d e N a \ Caz+
e H+, lo que culmina en muerte celular. El restablecimien-
to de la oxigenación y la perfusión antes de la muerte ce-
lular hipóxica puede dar por resultado una forma acelera-
da de lesión celular (síndrome reperfusión en la isquemia),
que se considera resultado de la generación de radicales
libres de oxígeno (McCord, 1985). Aún no se han podido
definir el mecanismo final de la muerte celular y el punto
de irreversibilidad.
Adaptación a la hipoxia. La hipoxia prolongada da por resul-
tado cambios fisiológicos adaptativos, los cuales se han estudia-
do más a fondo en personas expuestas a las grandes altitudes.
Estos sujetos tienen números incrementados de alveolos pulmo-
nares, concentraciones aumentadas de hemoglobina en la san-
gre y de mioglobina en el músculo, y disminución de la reacción
ventilatoria a la hipoxia (Cruz y col., 1980). La exposición a
corto plazo a la altitud produce cambios adaptativos similares,
aunque no están claros los mecanismos precisos de estas mo-
dificaciones. Sin embargo, en individuos susceptibles la exposi-
ción aguda a las grandes altitudes produce un síndrome que se
caracteriza, al principio, por cefalalgia, náusea, disnea y trastor-
nos del juicio, que progresan hasta edema pulmonar y cerebral
(Johnson y Rock, 1988). El mecanismo de este "mal de monta-
ña" agudo puede no estar relacionado por completo con la hi-
poxia; hay una forma de enfermedad por descompresión (véase
"Tratamiento con oxígeno hiperbárico") que puede contribuir al
proceso fisiopatológico (Levin y col., 1988). El mal de montaña
se trata mediante inhalación de oxígeno, descenso a menor alti-
tud o incremento de la presión ambiente. Puede ser también útil
el tratamiento con diuréticos (inhibidores de la anhidrasa carbó-
nica) y esteroides. A menudo, el síndrome puede evitarse me-
diante ascenso lento a las grandes altitudes, con lo cual se da
tiempo a que ocurra la adaptación. Se ha descrito una forma de
mal de montaña crónico, en la cual la policitemia grave da por
resultado trastorno de la reología de la sangre, que puede culmi-
nar en insuficiencia cardiaca (Pugh, 1964).
376 Sección !!! Fármacos con acción en e! sistema nervioso central
Efectos de la inhalación de oxígeno
La aplicación primaria del oxígeno inhalado es la correc-
ción de los efectos de la hipoxia; las otras consecuencias
suelen ser menores. Sin embargo, cuando se respira oxí-
geno en cantidades excesivas pueden ocurrir adaptación y
efectos tóxicos.
Respiración. La inhalación de oxígeno a 1 atmósfera de
presión (101 kPa) o más, produce un grado pequeño de
depresión respiratoria en los sujetos normales, posiblemen-
te por pérdida de la actividad de los quimiorreceptores tó-
nicos. En sólo unos minutos, la ventilación se incrementa,
por aumento paradójico en la tensión de bióxido de carbo-
no en los tejidos. Este aumento se debe a un incremento de
la concentración de oxihemoglobina en la sangre venosa,
que produce una eliminación menos eficiente del bióxido
de carbono de los tejidos (Lambertsen y col., 1953; Plewes
yFarhi, 1983).
Parte del bióxido de carbono se transporta en la sangre en
forma de bicarbonato. Este mecanismo de transferencia de este
gas opera con mayor facilidad cuando se cuenta con un aceptador
(aceptor) de iones de hidrógeno, como desoxihemoglobina (base
más fuerte que la oxihemoglobina). Durante la inhalación de
oxígeno a una Po 2 alta (p. ej., durante la oxigenación hiperbárica)
puede bastar con la cantidad de oxígeno disuelta de manera físi-
ca para satisfacer las necesidades de los tejidos. Por tanto, se
extrae poco o ningún oxígeno de la oxihemoglobina, y no se
forma desoxihemoglobina. A continuación, el bióxido de carbo-
no se amortigua con menos eficiencia, y la Pco2 de los tejidos se
incrementa en varios milímetros de mercurio.
En pacientes en quienes está deprimido el centro respi-
ratorio por retención prolongada de bióxido de carbono,
lesión o fármacos, la ventilación se conserva principalmen-
te por estimulación de los quimiorreceptores carotídeos y
aórticos, lo que se conoce a menudo como impulso hipóxi-
co. Por tanto, el incremento agudo de la Pao2 de inhala-
ción de oxígeno puede deprimir en mayor grado aún la
ventilación, y dar por resultado acidosis respiratoria. El
control cuidadoso de la concentración de oxígeno inhala-
do, aunado a vigilancia ventilatoria u oximétrica continua
(véase más adelante) suele permitir una oxigenación sufi-
ciente sin hipoventilación.
La ampliación de los alveolos mal ventilados se conser-
va en parte por el contenido de nitrógeno del gas alveolar.
La inhalación de oxígeno disminuye con rapidez el conte-
nido de nitrógeno de los alveolos y los tejidos; si la elimi-
nación del oxígeno desde los alveolos excede a la provi-
sión del mismo por la ventilación, habrá peligro de colapso
alveolar. Esta atelectasia por absorción empeora la oxige-
nación de la sangre, al alterar las relaciones entre la venti-
lación y la perfusión; esto se puede prevenir mediante in-
clusión de 5 a 10% de nitrógeno nada más en el gas
inspirado (DuBois y col., 1966).
Aparato cardiovascular. Los efectos fisiológicos de la
inhalación de oxígeno sobre el aparato cardiovascular tie-
nen pocas consecuencias, aparte de revertir los efectos de
la hipoxia. Se reducen ligeramente frecuencia y gasto car-
diacos cuando se respira 100% de oxígeno; la presión ar-
terial cambia poco. La presión arterial pulmonar disminu-
ye ligeramente a causa de eliminación del tono vascular
que se conserva por la hipoxia alveolar regional.
Metabolismo. La inhalación de 100% de oxígeno no pro-
duce cambios perceptibles en el consumo del gas, la pro-
ducción de dióxido de carbono, el cociente respiratorio o
la utilización de glucosa.
Intoxicación por oxígeno
Durante la evolución de las especies, la concentración at-
mosférica de oxígeno se incrementó a causa de la descar-
ga hidrolítica de este gas por parte de organismos foto-
sintéticos de nueva aparición. Los mecanismos para la
producción de energía mediante utilización de oxígeno
tuvieron que acoplarse con mecanismos para la defensa
contra la lesión oxidativa. Estos sistemas de defensa con-
sisten en enzimas (dismutasa del superóxido, peroxidasa
del glutatión, catalasa) y agentes reductores (glutatión,
ascorbato, hierro). Sin embargo, estos mecanismos son
insuficientes cuando las concentraciones del oxígeno ins-
pirado exceden a las encontradas en el aire durante
periodos prolongados (fig. 16-2). Probablemente se pro-
duce toxicosis por oxígeno a causa de aumento de la
producción de especies reactivas como anión superóxido,
singleto de oxígeno, radical hidroxilo y peróxido de hidró-
geno (Turrens y col., 1982). La lesión oxidativa iniciada
por esta sustancia se propaga mediante peroxidación de
ios lípidos y, por último, abarca a todos los componentes
de la célula. Se supone que lesión y muerte celulares son
resultado de pérdida de la integridad de la membrana. Aun-
que las concentraciones altas de oxígeno afectan de mane-
ra adversa a todos los tejidos, se observa sensibilidad dife-
rencial a causa de los factores tisulares inherentes y de la
concentración de oxígeno a la cual se expone continua-
mente un tejido.
Aparato respiratorio. Este aparato está expuesto de ma-
nera continua a una Po2 más alta que cualquier otro siste-
ma orgánico, y suele ser el primero en poner de manifiesto
la intoxicación. La inhalación de 100% de oxígeno duran-
te apenas seis a ocho horas disminuye la rapidez con que
se desplaza el moco traqueal {Sackner y col., 1975). Se
observan síntomas de irritación traqueobronquial y sensa-
ción de "opresión" del tórax en sólo 12 h. Se manifiestan
aumento de la permeabilidad alveolar e inflamación des-
pués de 17 h (Davis y col., 1983), y hay disminución de la
función pulmonar después de 18 a 24 h de exposición con-

DURACIÓN DE LA RESPIRACIÓN
DE OXIGENO, horas
Fig. 16-2. Límites de la intoxicación por oxígeno en el ser humano.
Las dos regiones más afectadas son el SNC y los pulmones. La ocu-
rrencia de toxicosis depende tanto de la presión del oxígeno inspira-
do (Po2) como de la duración de la exposición. La duración segura
(innocua) de la exposición se vuelve más breve conforme se incre-
menta la Po3 inspirada. Parece segura la exposición indefinida por
debajo de 0.5 atmósferas del oxígeno inspirado; entre 0.5 y 2 atmós-
feras sobreviene toxicosis pulmonar después de exposición prolon-
gada, pero no se identifican efectos en el SNC; por arriba de 2 at-
mósferas surge toxicosis del SNC antes que se perciban efectos en
los pulmones. (Con autorización de Lambertsen, 1978.)
tinua (Clark, 1988). Aunque náusea, vómito y anorexia son
síntomas relevantes en el ser humano expuesto a 100% de
oxígeno durante más de 24 h, el tiempo de supervivencia
de los sujetos por lo demás normales será probablemente
mayor de una semana (Clark y Lambertsen, 1971b); so-
breviene la muerte por edema pulmonar y, de manera
irónica, hipoxia. El desarrollo y la tasa de progreso de la
intoxicación pulmonar por oxígeno se relacionan directa-
mente con la presión parcial de éste en el gas inspirado,
pero no ha podido definirse la presión parcial de oxígeno
máxima "segura". La exposición prolongada a 0.5 atmós-
feras (50 kPa) produce pocos síntomas en sujetos norma-
les, e incluso permite la recuperación de la lesión pulmo-
nar aguda en animales (Cheney y col., 1980) y en seres
humanos (Eckenhoff y col., 1987). La atelectasia por ab-
sorción (véase arriba) no es un factor importante en la in-
toxicación por oxígeno.
No han podido dilucidarse los mecanismos fisiopatoló-
gicos precisos de la toxicosis pulmonar por oxígeno. El
endotelio capilar pulmonar es el más sensible (Crapo y
col., 1980), y la lesión endotelial da lugar a acumulación
progresiva de líquido intersticial y alveolar, y pérdida del
área de superficie capilar, fenómenos ambos que alteran
el transporte de gases. Los granulocitos no parecen des-
empeñar una función importante en la físíopatología de la
intoxicación con oxígeno (Boyce y col., 1989).
Capitulo 10 Gases terapéuticas 377
El tratamiento de la intoxicación por oxígeno se basa en
disminuir la Po2 inspirada y en brindar medidas de sostén;
no hay ninguna medida farmacológica específica. Se ha
logrado cierta mejoría de la toxicosis en animales median-
te administración parenteral de enzimas antioxidantes en
las formas ideadas para lograr acceso al espacio intracelu-
lar (White y col., 1989). Se han producido mejorías im-
presionantes en la tolerancia de los animales al oxígeno
mediante exposición previa a concentraciones altas del gas
(Kravetz y col., 1980; Coursin y col., 1987); de manera
paradójica, la hipoxia previa puede producir también au-
mento de la resistencia a la toxicosis pulmonar por oxíge-
no (Frank, 1982). De modo semejante, la tolerancia del
ser humano a este gas puede incrementarse mediante inte-
rrupciones breves regulares de su inhalación (Hendricks y
col., 1977; Clark, 1988). En animales, la adaptación con-
lleva un aumento de las actividades de los antioxidantes
celulares, proliferación de las células alveolares del tipo II
y aumento de las concentraciones del agente tensoactivo
alveolar (Crapo y col., 1980; Holm y col., 1988).
Sistema nervioso central. No se produce toxicosis del
SNC cuando la presión parcial del oxígeno inspirado es
menor de 2 atmósferas (203 kPa); por tanto, su manifesta-
ción se limita a un número pequeño de aplicaciones hiper-
báricas. Se observa toxicosis del SNC antes de la intoxica-
ción pulmonar, cuando el oxígeno se administra a presiones
parciales que pasan de 2.5 atmósferas (fig. 16-2); como
sucede en la toxicosis pulmonar, la susceptibilidad entre
los individuos varía ampliamente (Clark, 1993). El síndro-
me se caracteriza por convulsiones, que pueden ir prece-
didas por síntomas visuales o fasciculaciones musculares.
Ejercicio e hipercarbia apresuran la aparición de los sínto-
mas. La toxicosis del SNC puede revertirse con rapidez
cuando se reduce la presión parcial del oxígeno inspirado,
y no se han señalado secuelas.
Retina. La exposición de los neonatos a una Pao2 incre-
mentada puede acompañarse de fíbroplasia retrolenticular
(Betts y col., 1977), efecto que se atribuye a angiogénesis
aberrante en el ojo en desarrollo (Kushner y col., 1977;
Ashton, 1979). Los cambios pueden revertirse o progresar
hasta la ceguera, Es posible prevenir en gran medida ei
síndrome al realizar la medición cuidadosa de las concen-
traciones de oxígeno, para lograr una saturación definida
de la hemoglobina a juzgar por la oximetría (véase más
adelante). Es rara la retinopatía del adulto inducida por
oxígeno, incluso después de exposición hiperbárica.
Métodos de administración
El oxigeno se.surte como gas comprimido en cilindros de acero,
y la pureza de 99% se denomina "grado médico". La mayor par-
te de los hospitales cuentan con oxígeno, distribuido por tube-
rías a partir de depósitos aislados de oxígeno líquido, hacia las
378 .Si'i'i'inn I!! i-i'irnuicos con arción en c! "sistema iicr\¡t>\í> central
zonas en que se emplea con frecuencia. Los cilindros y las tube-
rías para oxigeno cuentan con un código de color (verde en Es-
tados Unidos), y se recurre a alguna forma de marcación mecá-
nica de las conexiones valvulares para prevenir la conexión de
otros gases con el sistema de oxígeno. Hay concentradores de
oxígeno, aparatos en los que se aplican tecnologias de tamizado
molecular, de membrana o electroquímicas, para la producción
doméstica de oxígeno a flujo bajo. Estos sistemas, que producen
oxígeno al 30 a 95%, según las tasas de flujo, reducen el proble-
ma del reabastecimiento inherente al empleo de los sistemas de
gas comprimido o líquido.
El oxígeno se administra por inhalación, salvo durante la cir-
culación extracorporal, durante la cual se disuelve directamente
en la sangre exteriorizada. Entre los dispositivos para la inhala-
ción están canulillas nasales, mascarillas, tiendas y pabellones,
y cánulas traqueales.
Canulillas nasales. Se usa tubería de plástico o de caucho para
proveer un flujo bajo (2 a 5 L/min) de oxígeno humedecido en
una o ambas ventanas nasales. La nasofaringe actúa como reser-
vorio del oxígeno, y el contenido de este reservorio se diluye
con el aire ambiente durante la inhalación. La concentración del
oxígeno inspirado es variable, impredecible y dependiente del
patrón ventilatorio del paciente (volumen de ventilación pulmo-
nar, flujo inspiratorio y frecuencia respiratoria), y suele ser me-
nor de 35 por ciento.
Mascarillas. Se cuenta con gran variedad de mascarillas que
cubren tanto la boca como la nariz para la administración del
oxígeno. Cuando no reciben flujo suficiente para satisfacer la
demanda inspiratoria máxima, las mascarillas dejan pasar aire
ambiente diluido a través de las válvulas, o proveniente de bol-
sas de depósito integradas que se llenan durante la exhalación.
Las válvulas de una sola vía en la bolsa y a cada lado de la
mascarilla impiden la respiración repetida del gas espirado. Es-
tas mascarillas deben ajustarse con mucho cuidado, para que
formen un sello apretado alrededor de la cara, y es necesario
vigilar la operación apropiada de sus válvulas y de la bolsa de
depósito. El sello de los bordes de la mascarilla es crucial en el
caso de dispositivos con válvula de demanda, puesto que debe
generarse presión negativa para iniciar el flujo de oxígeno. En la
práctica, estas mascarillas de demanda (de aviador) administra-
rán la concentración más alta de oxigeno, pero son menos có-
modas para su aplicación prolongada. El sellado y las válvulas
son menos importantes con las mascarillas que aplican flujos
suficientes para satisfacer las tasas de flujo inspiratorio máxi-
mo. Sin embargo, como estas mascarillas producen tasas de flu-
jo alto por dilución con el aire ambiente, las concentraciones del
oxígeno inspirado por lo general no pasan de 50 por ciento.
Tiendas y pabellones. Se puede administrar una concentración
conocida de oxígeno de manera sostenida si se amplía el reser-
vorio inspiratorio para que abarque toda la cabeza (un pabellón)
o un área de mayor tamaño (una tienda). Estos dispositivos son
cómodos, y requieren poca colaboración del paciente. Las tasas
de flujo deben ser suficientes para permitir que se acumule bióxi-
do de carbono.
Cánulas para vías respiratorias. El medio definitivo para ad-
ministrar concentraciones conocidas de oxigeno a los pulmones
es la cánula endotraqueal que establezca un sello contra las pa-
redes de las vías respiratorias. Estas cánulas cuentan con un se-
llo que cierra el orificio laríngeo (mascarilla laríngea) o que lo
hace contra las paredes traqueales proximales (cánula endotra-
queal con globo). La ventilación suele efectuarse de manera
mecánica. Se recurre a estas medidas en pacientes graves o que
se someten a procedimientos que pueden poner en peligro la
función ventilatoria.
Vigilancia de la oxigenación
Se requieren vigilancia instrumental (monitoreo) y mediciones
precisas para satisfacer las finalidades terapéuticas de la oxige-
noterapia, y para evitar la toxicosis. Aunque la cianosis es un
dato físico de gran importancia clínica, no es un índice oportu-
no, sensible o digno de confianza de oxigenación. Aparece cia-
nosis cuando la concentración de la desoxihemoglobina en san-
gre arterial se acerca a 50 g/L. Quizá no haya cianosis, por
ejemplo, cuando la hipoxia tisular es causada por anemia. Entre
los criterios penetrantes de valoración de la oxigenación están !a
obtención intermitente de muestras de sangre arterial o venosa
mixta para análisis de laboratorio de los gases sanguíneos, y la
colocación de canulillas vasculares que permitan medir de ma-
nera sostenida la tensión de oxígeno. Este último método, que
se basa en la oximetría fibróptica, se emplea para la medición
continua de saturación de la hemoglobina de la sangre venosa
mixta como índice de la extracción tisular de oxigeno, por lo
general en pacientes graves.
A causa de las desventajas manifiestas de las técnicas pene-
trantes, se ha prestado gran atención a los procedimientos no
penetrantes para vigilar la tensión de oxígeno. La oximetría trans-
cutánea se basa en la difusión de gases desde los cortocircuitos
arteriovenosos cutáneos (creados al calentar la piel) hacia un
electrodo polarográfico que se aplica en ésta. La oximetría trans-
cutánea se ha empleado con buenos resultados para vigilar la
oxigenación en el neonato, pero es compleja la fisiología del
transporte cutáneo de gases y no se ha podido dilucidar aún; la
técnica está también sujeta a inestabilidad, y es necesaria la ca-
libración frecuente. Una técnica continua más en boga, la oxi-
metría de pulso, se basa en la absorbancia diferencial de la luz
por la oxihemoglobina y la desoxihemoglobina en un tejido pul-
sátil accesible, como un dedo, la nariz o la oreja. La aplicación
es simple, y por lo general no se requiere calibración. Como la
oximetría de pulso mide la saturación de la hemoglobina y no la
Po2, es de menor utilidad cuando la Pao2 excede a la necesaria
para una saturación de 100% de la hemoglobina. Si" embargo,
es muy útil para vigilar la suficiencia de la oxigenación durante
los procedimientos que requieren sedación o anestesia, y para la
titulación de la oxigenoterapia en situaciones clínicas en las que
preocupa la intoxicación por oxígeno.
Aplicaciones terapéuticas
Corrección de la hipoxia. Como se señaló, la principal apli-
cación terapéutica del oxígeno es la corrección de la hipoxia.
Sin embargo, la hipoxia es con mayor frecuencia una manifesta-
ción de enfermedad subyacente y, por tanto, la administración
de oxígeno puede considerarse como un tratamiento sintomáti-
co o provisional. Sólo rara vez se debe la hipoxia a una deficien-
cia primaria en el gas inspirado. Dada la gran diversidad de las
causas de hipoxia, la sola complementación del gas inspirado
no bastará en muchos casos para corregir el problema. Deben
aplicarse esfuerzos para corregir la causa de la hipoxia. Por ejem-
plo, es poco probable que la obstrucción de las vías respiratorias

reaccione un incremento de la tensión del oxígeno inspirado sin
que se alivie esta obstrucción. La hipoxia de la anemia no reac-
cionará a la administración normobárica de oxigeno sin esfuer-
zos más básicos cuya finalidad sea incrementar la capacidad de
transporte de oxígeno de la sangre. Sin embargo, la hipoxia que
resulta de la mayor parte de las enfermedades pulmonares se
puede aliviar, al menos en parte, mediante administración de
oxigeno, con lo que se tendrá tiempo para proporcionar un trata-
miento más definitivo a fin de corregir el proceso primario. Por
tanto, la administración de oxígeno es un tratamiento básico e
importante que debe emplearse en todas las formas de hipoxia,
bajo la advertencia de que la reacción variará de una manera que
suele ser predecible a partir de los conocimientos de los proce-
sos fisiopatológicos subyacentes.
Reducción de la presión parcial de un gas inerte. El gas pre-
dominante en la mayor parte de los espacios llenos de gases en
el cuerpo, ya sean naturales o adquiridos, es el nitrógeno. Como
el nitrógeno es relativamente insoluble, la inhalación de con-
centraciones altas de oxígeno (y, por tanto, de concentraciones
bajas de nitrógeno) disminuye con rapidez la presión parcial
corporal total de nitrógeno y brinda un gradiente sustancial para
la eliminación de este elemento desde los espacios gaseosos.
Estos espacios pueden producirse a causa de obstrucción intes-
tinal o íleo, neumotorax y embolia de aire (embolia gaseosa). La
administración de oxígeno para la embolia de aire ofrece benefi-
cios especiales, porque ayuda además al alivio de la hipoxia lo-
calizada distal a la obstrucción vascular embólica (con gas).
La enfermedad de descompresión, o enfermedad de las cam-
panas, representa otro trastorno en el cual la disminución de la
tensión de un gas inerte en la sangre y los tejidos es un efecto
deseable de la inhalación de oxígeno. En este caso, disminuir la
tensión tisular del gas inerte antes de la descompresión baromé-
trica o durante ella (a causa de condiciones hiperbáricas o de
gran altitud) reducirá el grado de hipersaturación que se produce
después de la descompresión, de modo que no se formen burbu-
jas. Si se forman burbujas en los tejidos o en el interior de los
vasos sanguíneos, la administración de oxígeno se basará en el
mismo criterio que el señalado para la embolia de aire.
El oxígeno como diluyente. Se usa oxígeno como diluyente o
gas portador para la administración de otros vapores y gases,
primordialmente agentes anestésicos. Esta aplicación tiene una
finalidad doble, puesto que en muchos casos los gases anestési-
cos deprimen la ventilación y la circulación en un grado sufi-
ciente para que se requiera administración de oxígeno comple-
mentario a fin de satisfacer las necesidades metabólicas.
Oxigenoterapia hiperbárica. El empleo de oxígeno a presión
incrementada se puede considerar una aplicación farmacológica
verdadera del gas. Sin embargo, la mayor parte de las indicacio-
nes para administrar oxígeno hiperbárico siguen siendo el alivio
de la hipoxia generalizada o circunscrita (Thom, 1989a).
El oxígeno hiperbárico se administra mediante una cámara de
presión, de la cual hay dos tipos básicos: monoplaza y multipíaza.
La cámara monoplaza moderna es de acrílico transparente, acepta
a un solo paciente, y suele tener oxígeno a presión; el paciente
no lleva puesta mascarilla. La cámara multipíaza suele ser de
acero, acepta más de dos personas, y se encuentra sometida a
presión de aire mientras el paciente respira oxígeno a través de
Capitulo ¡6 (lases terapéuticos 379
una mascarilla de ajuste firme o un circuito. La cámara multipíaza
es más adecuada para pacientes graves que requieren ventila-
ción, vigilancia y asistencia constante. La presión alcanzada
depende de la indicación, y varía entre 2 y 6 atmósferas; sin
embargo, la tensión del oxígeno inhalado rara vez excede de 3
atmósferas.
La oxigenoterapia hiperbárica tiene dos componentes impor-
tantes e inseparables: aumento de la presión hidrostática y au-
mento de la tensión de oxígeno. Se requieren ambos factores
para el tratamiento de la enfermedad por lesión gaseosa (enfer-
medad de descompresión, embolia de aire). La presión hidrostá-
tica reduce el volumen de las burbujas, y el oxígeno incrementa
el gradiente para la eliminación del nitrógeno y reduce la hi-
poxia en los tejidos que están corriente abajo. El incremento de
la tensión de oxígeno es la finalidad terapéutica primordial de la
mayor parte de las otras indicaciones del oxígeno hiperbárico.
Por ejemplo, incluso un pequeño incremento de la Po : en regio-
nes antes isquémicas puede intensificar la actividad bactericida
de los leucocitos e incrementar la angiogénesís. Por tanto, la
exposición repetitiva breve al oxígeno hiperbárico es un auxiliar
útil para el tratamiento de la osteomielitis refractaria crónica, la
osteorradionecrosis o las lesiones por trituración, o incluso para
la recuperación de los injertos o colgajos de piel o tejidos que
experimentan daño. Más aún, por sí misma la tensión incremen-
tada de oxígeno puede ser bacteriostática; la diseminación de la
infección por Clostridiumperfringens y la producción de la toxi-
na por la bacteria se retardan cuando las tensiones de oxígeno
exceden a 250 mm Hg (33 kPa), lo que justifica el empleo opor-
tuno del oxígeno hiperbárico en la mionecrosis por clostridios
(gangrena gaseosa).
El oxígeno hiperbárico es también de utilidad en ciertas situa-
ciones de hipoxia generalizada. En la intoxicación con monóxi-
do de carbono, la hemoglobina y la mioglobina no quedan dispo-
nibles para la fijación de oxígeno a causa de la gran afinidad del
CO por estas proteínas. La Po2 alta facilita la competencia del
oxígeno con el CO por los sitios de fijación, y permite que se
recupere la provisión normal de oxígeno hacia los tejidos. El
oxígeno hiperbárico disminuye la incidencia de secuelas neuro-
lógicas después de intoxicación por CO; este efecto puede ser
independiente de la capacidad del oxigeno hiperbárico para ace-
lerar la eliminación de CO (Thom, 1989a). El uso ocasional de
oxígeno hiperbárico en la intoxicación por cianuro tiene un fun-
damento similar. El oxígeno hiperbárico puede resultar útil tam-
bién en la anemia grave a corto plazo, puesto que se puede disol-
ver oxígeno suficiente en el plasma a 3 atmósferas para satisfacer
las necesidades metabólicas. Sin embargo, este tratamiento debe
ser limitado, porque la intoxicación por oxígeno depende del
aumento de la Po2, y no del contenido sanguíneo de oxígeno.
La oxigenoterapia hiperbárica se ha empleado también en tras-
tornos tan diversos como esclerosis múltiple, lesión traumática
de médula espinal, accidentes vasculares cerebrales, injertos y
fracturas óseos, y lepra. Sin embargo, los datos de pruebas clíni-
cas bien controladas no son suficientes para justificar estas apli-
caciones.
BIÓXIDO DK C A R B O N O
Priestley descubrió, a finales del siglo xix, el bióxido (dióxi-
do) de carbono, y Lavoisier estableció su función en la
380 Sección III Fármacos con aci ion en el sistema nervioso central
respiración. \Jn siglo más tarde, Miesher demostró los efec-
tos del bióxido de carbono en la respiración. Este gas es de
importancia capital para regular muchas funciones vita-
les, y los cambios pequeños en la PCO2 del cuerpo tienen
efectos fisiológicos notables.
Transferencia y eliminación
del bióxido de carbono
Se producen cerca de 200 mi de bióxido de carbono por minuto
a causa del metabolismo del cuerpo en reposo, y hasta 10 veces
esta cantidad durante el ejercicio intenso. El gas se difunde con
facilidad desde las células que lo producen hacia la sangre, la
cual lo transporta en parte en forma de ion bicarbonato, en parte
en combinación química con hemoglobina y proteínas plasmáti-
cas, y en parte en solución a una presión parcial de cerca de 46
mm Hg en la sangre venosa mixta. El C 0 2 se transporta hacia el
pulmón, sitio en el que se exhala normalmente al mismo ritmo
al cual se produce, lo que deja una presión parcial de cerca de 40
mm Hg en los alveolos y la sangre arterial.
Cuando se inhala bióxido de carbono, o cuando la ventilación
alveolar disminuye, se incrementa la Pco 2 de la sangre arterial y
disminuye su pH. Esta disminución del pH se denomina acido-
sis respiratoria. Cuando la sobreventilación disminuye a la Pco 2
de la sangre, el pH. se incrementa y sobreviene aícaiosis respi-
ratoria. Como el bióxido de carbono es libremente difusible, los
cambios de la Pco 2 y el pH de la sangre se reflejan pronto en
cambios intracelulares de estos dos aspectos.
Efectos del bióxido de c a r b o n o
Las alteraciones de la Pco2 y el pH tienen efectos genera-
lizados en el cuerpo, particularmente en la respiración, la
circulación y el SNC. (Véase una descripción más com-
pleta de éstos y otros efectos, en Nunn, 1993.)
Respiración. El bióxido de carbono es un estimulante pode-
roso de la ventilación. La inhalación de 2% de bióxido de carbo-
no produce un incremento que se puede medir tanto en la fre-
cuencia como en la profundidad de la ventilación, en tanto que
la concentración de 10% de bióxido de carbono puede producir
volúmenes por minuto de 75 L en individuos normales. La esti-
mulación ventilatoria se inicia en plazo de segundos después de
la inhalación de incluso concentraciones bajas de bióxido de
carbono, y suele lograrse estimulación máxima en plazo menor
de cinco minutos {Lourenco, 1976). Estos efectos respiratorios
de la inhalación del bióxido de carbono desaparecen también
pronto después de interrumpirla.
El bióxido de carbono actúa por lo menos en dos sitios para
estimular la ventilación. Ejerce su efecto en las zonas de inte-
gración respiratorias del tallo encefálico por medio de impulsos
provenientes de los quimiorreceptores bulbares y de los quimio-
receptores arteriales periféricos. El mecanismo por medio del
cual el bióxido de carbono actúa en estos receptores abarca, pro-
bablemente, disminución del pH (Neff y Talmage, 1978; Drysdale
y col., 1981). La Pco 2 alta produce broncodilatación, en tanto
que la hipocarbia causa constricción del músculo liso de las vías
respiratorias; estas reacciones pueden contribuir al igualamiento
entre la ventilación y la perfusión pulmonares (Duane y col.,
1979).
Circulación. Los efectos circulatorios del bióxido de carbono
son resultado de su acción local directa y de su acción mediada
de manera central sobre el sistema nervioso autónomo. El efecto
directo del bióxido de carbono en e\ corazón, es decir, la dismi-
nución de la contractilidad, es resultado de cambios del pH (van
den Bos y col., 1979). No suele estar afectado el ritmo cardiaco.
El efecto directo en la vasculatura sistémica consiste en vasodi-
latador
El bióxido de carbono produce activación generalizada del
sistema nervioso simpático y aumento de las concentraciones
plasmáticas de adrenalina, noradrenalina, angiotensina y otros
péptidos vasoactivos (Stazewska-Barczak y Dusting, 1981). En
general, los resultados de activación del sistema nervioso sim-
pático se oponen a los efectos locales de este gas. Los efectos
simpáticos consisten en incremento de la contractilidad cardia-
ca y la frecuencia cardiaca, y vasoconstricción.
Por tanto, la reacción circulatoria total al bióxido de carbono,
depende del equilibrio de los efectos locales oponentes y simpá-
ticos. Los efectos globales de la inhalación de dióxido de carbo-
no en el ser humano normal consisten en aumento del gasto y la
frecuencia cardiaca, aumento de las presiones arteriales sistóli-
ca y diastólica, y aumento de la presión diferencial. Al contrario
de los efectos cardiacos del bióxido de carbono, los efectos lo-
cales en los vasos sanguíneos parecen ejercer más de una in-
fluencia, en comparación con los efectos vasoconstrictores me-
diados por el sistema simpático, y disminuye la resistencia
periférica total cuando se incrementa la Pco 2 . Los vasos sanguí-
neos cerebrales, que no tienen inervación simpática importante,
desde el punto de vista funcional, experimentan dilatación cuando
se inhala bióxido de carbono. Este es, además, un vasodilatador
coronario potente (Ely y col,, 1982).
En preparaciones cardiacas aisladas, el bióxido de carbono
incrementa el umbral para las arritmias inducidas por catecola-
minas (de Castuma y col., 1977). Sin embargo, en el organismo
intacto la cantidad de catecolamina que se descarga durante la
hipercarbia puede superar a este efecto protector. Es probable
que haya arritmias, en especial si e! miocardio se ha sensibiliza-
do por inhalación de anestésicos halogenados.
Los efectos circulatorios de la hipocarbia consisten en dismi-
nución de la presión arterial, dilatación de los vasos musculares
y vasoconstricción en piel, intestino, cerebro, riñon y corazón.
Estos efectos de la hipocarbia dependen, en parte, de su etiolo-
gía. Por ejemplo, la ventilación mecánica reduce el gasto car-
diaco por aumento de la presión torácica media y disminución
del retorno venoso.
Sistema nervioso central. La hipercarbia disminuye la exci-
tabilidad de la corteza cerebral e incrementa el umbral pata la
producción de convulsiones por fármacos o electrochoque. Tam-
bién incrementa el umbral del dolor cutáneo por medio de una
acción central. Esta depresión central tiene importancia para la
aplicación terapéutica del gas, puesto que el bióxido de carbono
puede intensificar la depresión preexistente del SNC. Sin em-
bargo, cuando se respiran concentraciones altas de bióxido de
carbono (25 a 30%) se activan las áreas subcorticales que tienen
proyecciones corticales. Esta activación supera al efecto depresor
del bióxido de carbono en la corteza, y puede originar convul-

siones. La inhalación de concentraciones incluso más altas de
bióxido de carbono (cerca de 50%) produce depresión cortical y
subcortical notable, de tipo semejante a la producida por los agen-
tes anestésicos.
Métodos de administración
El bióxido de carbono se expende en cilindros metálicos en for-
ma de gas puro, o mezclado con oxígeno. Suele administrarse
por medio de mascarilla, en concentraciones de 5 a 10% en com-
binación con oxígeno. Otro método para la administración tem-
poral del bióxido de carbono es la respiración repetida; por ejem-
plo, a partir de un circuito anestésico respiratorio del que se omite
el paso por el depósito de cal sodada, o por un método tan sim-
ple como respirar en una bolsa de papel.
Aplicaciones terapéuticas
Se ha sugerido la inhalación de bióxido de carbono como medio
para tratar muchas situaciones que se encuentran a menudo; sin
embargo, en la mayor parte de éstas resultan más eficaces otros
tratamientos, y ofrecen menos desventajas.
Anestesia. La inhal-oión de bióxido de carbono puede incre-
mentar la velocidad de inducción y de salida de la anestesia por
inhalación, al incrementar la ventilación por minuto y el flujo
sanguíneo cerebral (cap. 13). Sin embargo, es inevitable que se
produzca cierto grado de acidosis respiratoria. La hipocarbia,
con su alcalosis respiratoria concomitante, tiene ciertas aplica-
ciones en anestesia. Incrementa la profundidad manifiesta de la
anestesia y, al producir constricción de los vasos cerebrales, dis-
minuye un poco el tamaño del cerebro y puede facilitar la ejecu-
ción de operaciones neuroquirúrgícas.
Depresión respiratoria. Aunque el bióxido de carbono esti-
mula la respiración, no es útil en situaciones en que la depresión
respiratoria ha dado por resultado hipercarbia o acidosis, puesto
que el peligro es depresión ulterior de la respiración. Sin embar-
go, se ha observado que la inhalación de bióxido de carbono
revierte algunos de los efectos cerebrales de la respiración de
mezclas de gases hipóxicas, probablemente al incrementar en
mayor grado aún la ventilación por minuto, efectuar cambios
directos en la curva de disociación de oxihemoglobina y produ-
cir vasodilatación cerebral.
Aplicaciones diversas. La inhalación de bióxido de carbono
es uno de los muchos tratamientos sugeridos para el hipo, y en
algunos casos da buenos resultados. La sordera repentina se ha
tratado eficazmente mediante inhalación de mezclas de bióxido
de carbono y oxígeno, tal vez por un incremento de la circula-
ción coclear y la descarga de oxígeno a ese nivel (Fisch, 1983).
Como es soluble y no propicia la combustión, a menudo se insufla
bióxido de carbono (o helio) durante los procedimientos endos-
cópicos cuando se utiliza electrocauterización.
OXIDO NÍTRICO
Hoy se sabe que el óxido nítrico (NO), producto reactivo
de la oxidación del nitrógeno, se produce normalmente en
Capitulo 16 Gases terapéuticos 381
muchos tipos de células, entre ellas las endoteliales, y tie-
ne funciones que varían desde la neurotransmisión hasta
la vasodilatación. La función terapéutica del óxido nítrico
administrado de manera exógena se basa en su actividad
vasodilatadora directa y en la duración extremadamente
breve de su acción. El óxido nítrico puede producir tam-
bién broncodilatación clínicamente útil. Se puede inhalar
en concentraciones bajas (60 ppb a 60 ppm) para la vaso-
dilatación pulmonar selectiva y la mejoría de la oxigena-
ción. La selectividad por la circulación pulmonar se debe
a la vía de administración por inhalación y a su desacti-
vación rápida por la hemoglobina en la sangre pulmonar
(Rimar y Gillis, 1993), de modo que las concentraciones
vasoactivas no llegan a la circulación general. La única
ventaja de la vía inhalada es la descarga preferente hacia
regiones bien ventiladas del pulmón, que incrementa la
oxigenación al mejorar el equilibrio entre ventilación y
perfusión. Aunque su uso sigue considerándose experimen-
tal, el óxido nítrico se ha empleado con utilidad en algu-
nos pacientes con circulación fetal persistente, hipertensión
pulmonar secundaria a disfunción cardiaca o intervención
quirúrgica, o en caso del síndrome de insuficiencia respi-
ratoria del adulto (SIRA; Gerlach y col., 1993).
El óxido nítrico es también un oxidante tóxico; puede
ocurrir toxicosis pulmonar con concentraciones de 50 a
100 ppm. La Occupational Safety and Health Adminis-
tration ha establecido un límite de siete horas de exposi-
ción a 50 ppm. Parte de su toxicidad puede deberse a la
oxidación ulterior hasta dióxido de nitrógeno (N0 2 ) en pre-
sencia de altas concentraciones de oxígeno. Esta conver-
sión depende de las concentraciones tanto de óxido nítrico
como de oxígeno (Rossaint y col., 1993), y tiene rapidez
suficiente para requerir la mezcla de los gases junto a la
cama del paciente, de preferencia en la rama inspiratoria
del circuito respiratorio. Se dispone del óxido nítrico en
diversas diluciones en nitrógeno comprimido para preve-
nir su oxidación. La concentración inspirada de óxido ní-
trico se puede vigilar mediante detectores quimiolumínis-
centes.
HELIO
El helio es un gas inerte. Su densidad y su solubilidad ba-
jas y su conductividad térmica alta son las bases para sus
aplicaciones médicas y diagnósticas. La gran velocidad de
transmisión de sonido en el helio produce distorsión de la
voz cuando los sujetos respiran este gas.
Historia y preparación. El helio se identificó por medios
espectroscópicos en la atmósfera solar en 1868, como una radia-
ción de los minerales de uranio en 1895, y como componente
del gas natural en 1905. La única fuente comercial de helio es su
recuperación después de licuefacción del gas natural de campos
del occidente de Estados Unidos. Se expende en forma compri-
mida en cilindros de acero.
3N2 Sección III httrtihiLos con ac< mu en el sistema nervioso centra!
Métodos de administración. El helio se mezcla con la con-
centración deseada de oxígeno y se administra por mascarilla,
boquilla o cánula traqueal. En ciertas aplicaciones hiperbáricas,
toda la atmósfera circundante está constituida por una mezcla
de helio y oxígeno.
Aplicaciones. Matliewson (1982) ha resumido las aplicacio-
nes terapéuticas y diagnósticas del helio. Se emplea en las prue-
bas de la función pulmonar, para tratar la obstrucción respirato-
ria, durante las operaciones de las vías respiratorias con rayo
láser y para aplicaciones hiperbáricas seleccionadas.
Pruebas de función pulmonar. La medición del volumen pul-
monar residual, la capacidad funcional residual y los valores re-
lacionados requieren un gas muy difusible que sea insoluble (y
que, por tanto, no deja el pulmón), de modo que pueda medirse
su dilución por los gases pulmonares. De los gases inertes, el
helio es el que mejor satisface estos criterios. En la práctica se
administra una sola gran inhalación de una concentración cono-
cida de helio, y a continuación se miden sus niveles en el gas
mixto espirado; los volúmenes pulmonares se deducen median-
te cálculos apropiados.
Obstrucción respiratoria. En condiciones normales, el flujo
del gas pulmonar es casi laminar, sobre todo en las vías respira-
torias distales. Sin embargo, el incremento de la tasa de flujo o
la obstrucción de las vías respiratorias aumentan el componente
del flujo que es turbulento. Se ha utilizado el helio como diluyente
del oxígeno en casos de obstrucción de vías respiratorias, por-
que las tasas de flujo en condiciones turbulentas se relacionan
de manera inversa con la densidad del gas, y la densidad del
helio es muchísimo menor que la del aire. De hecho, se han in-
formado reducciones definidas en el trabajo respiratorio con la
inhalación de mezclas de helio y oxigeno (DeWeese y col., 1983).
Sin embargo, son tres los factores que tienden a reducir la efica-
cia de este método. En primer lugar, la oxigenación suele ser el
problema principal en la obstrucción de las vías respiratorias, y
el incremento pequeño de la tasa de flujo que se logra con las
mezclas de helio y oxígeno puede no mejorar la oxigenación
más allá de lo que podría lograrse mediante respiración de oxí-
geno puro. En segundo, la dilución necesaria del helio con
oxígeno incrementa la densidad de la mezcla volviéndola más
cercana a la del aire. Por último, la viscosidad del helio excede a
la del aire; la viscosidad alta reduce el flujo del gas en las regio-
nes en las que predomina el flujo laminar.
Cirugía de vías respiratorias con rayo láser. La conductivi-
dad térmica alta del helio lo vuelve útil durante la cirugía de las
vías respiratorias con láser. La conducción más rápida del calor,
desde el punto de contacto del haz láser con las vías respirato-
rias, reduce la magnitud de la lesión tisular y la probabilidad de
que se llegue al punto de ignición de materias flamables dentro
de estas vías. Mejora, además, la tasa de flujo del gas por las
cánulas endotraqueales pequeñas que se emplean con frecuen-
cia para estos procedimientos.
A diferencia del incremento de la pérdida de calor por con-
ducción desde la piel que experimentan los buzos rodeados por
atmósferas de helio, la inhalación de mezclas de este gas no in-
crementa la pérdida respiratoria de calor. Como los gases respi-
ratorios siempre se calientan a la temperatura corporal, el Índice
importante es la capacidad de calor de la mezcla, y no su con-
ductividad. La capacidad de calor del helio es menor que la del
aire: por tanto, la inhalación de mezclas de helio y oxígeno pue-
de reducir en realidad el componente respiratorio de la pérdida
global de calor.
Aplicaciones hiperbáricas. La profundidad y la duración de
la actividad de buceo se ven limitadas por la toxicidad del oxi-
geno, la narcosis por gases inertes y la supersaturación de gases
inertes cuando ocurre descompresión. La intoxicación por oxí-
geno se vuelve manifiesta con la exposición prolongada al aire
comprimido a 5 atmósferas o más (Eckenhoff y col., 1987); este
problema se puede reducir si el oxigeno se diluye con un gas
inerte. Sólo rara vez se emplea oxígeno puro para el buceo. El
uso de helio como diluyente se basa en su falta de potencial
narcótico, incluso a presiones extraordinariamente altas (Brauer
y Way, 1970), y su insolubilidad relativa en los tejidos y líqui-
dos corporales. Este último factor reduce el volumen del helio
disuelto después de exposición hiperbárica y, por tanto, reduce
el tiempo necesario de descompresión y la probabilidad de for-
mación de burbujas después de ésta. La densidad baja del helio
disminuye también el esfuerzo respiratorio en atmósferas hi-
perbáricas por lo demás densas.
VAPOR DE AGUA
A causa de la fijación extensa del hidrógeno, el agua tiene un
gran calor de vaporización, un calor específico alto, y capacidad
considerable para disolver o dispersar gran variedad de otros
compuestos. Aunque normalmente el gas inspirado se humede-
ce en las vías respiratorias de conducción, la inhalación de va-
por de agua complementario puede ser un procedimiento tera-
péutico importante.
El aire inspirado se calienta a la temperatura corporal, y se
humedece hasta la saturación en el momento en que ha llegado a
la laringe o a la parte superior de la tráquea. Aunque la respira-
ción profunda y rápida puede desplazar los límites de saturación
hacia el interior del pulmón, la función de acondicionamiento
de aire que ejercen los cornetes nasales y las vías respiratorias
superiores sigue produciendo la parte principal del humedeci-
miento. Los seres humanos normales pueden tolerar un cambio
temporal en el sitio de humidificacíón hacia el árbol tráqueo-
bronquial durante la anestesia endotraqueal (Knudsen y col.,
1973), lo mismo que el cambio a largo plazo resultante de la
traqueostomía. Como se requieren cerca de 50 mg de agua por
cada litro de aire seco inspirado para saturarlo a la temperatura
corporal, los individuos sedentarios requieren cerca de 500 mi
de agua al día con esta finalidad.
Aplicaciones del agua inspirada. Está indicada la adminis-
tración de vapor de agua a pacientes cuyas vías respiratorias se
encuentran intubadas de manera crónica. Disminuye la forma-
ción de costras sobre la mucosa respiratoria, licúa las secrecio-
nes densas, promueve la limpieza mucociliar, limita la pérdida
de agua corporal y tiende a conservar al calor corporal a! limitar
la evaporación por las vías respiratorias. Además, ¡a inhalación
de gases humedecidos y calentados puede ayudar a calentar a
los pacientes hipotérmicos.
Se pueden utilizar aerosoles de agua en vez de vapor de agua.
Los aerosoles, fríos o calientes, pueden paliar la laringitis y el
crup o garrotillo. Los aerosoles permiten, además, mezclar en
los gases respiratorios fármacos como broncodilatadores, mu-
colíticos, agentes higroscópicos, esteroides y antibióticos.

Métodos de administración. El agua inspirada se puede su-
ministrar en la forma de vapor proveniente de humedecedores, o
de vapor y partículas de agua desde generadores de aerosoles
(nebulizadores). Puede emplearse agua destilada; para los nebu-
Hzadores se prefieren soluciones salinas isotópicas.
Aunque el contenido de vapor de agua del gas inspirado está
limitado por la temperatura, es posible administrar agua adicio-
nal con generador de aerosoles. La regulación del tamaño de las
partículas en aerosol permite cierto control sobre el sitio de su
depósito. Las partículas que miden más de 50 um tienden a pre-
cipitarse con rapidez o entrar en coalescencia, y no se inhalan.
Las partículas de 10 a 20 um tienden a impactarse en las paredes
de las vías respiratorias y la tráquea. Las partículas de 5 a 10 u.m
se depositan en los bronquios de tamaños intermedio y peque-
ño, en tanto que las que miden 1 a 5 um penetran por toda la
trayectoria de los conductos alveolares hasta los alveolos. La
mayor parte de las partículas que miden menos de 1 um se exha-
lan en las respiraciones subsecuentes. El depósito de los aeroso-
les tiende a incrementarse en los puntos de incremento de la
resistencia de las vías respiratorias y de la acumulación de se-
creciones (Kim y col., 1983). Independientemente del tamaño
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( ¡ipíiiíío i<> ( J I I V iiTti{>cuiL-o\ 383
de las partículas, la respiración lenta y profunda favorece más la
penetración alveolar de las gotillas, en tanto que la breve y rápi-
da favorece el depósito en las vías respiratorias superiores
(Stahlhofen y col., 1983).
Efectos indeseables. Entre los problemas potenciales están le-
sión térmica por sobrecalentamiento del gas inspirado, sobre-
carga de líquidos por absorción de agua en exceso, y tos y
broncoconstricción por irritación directa de los bronquios por
las gotillas de agua. La administración previa de un aerosol de
lidocaína puede inhibir la tos, y la administración de broncodi-
latadores o de cromolín sódico inhibirá la broncoconstricción.
La lesión térmica se debe no sólo a la temperatura del gas, sino
también al calor de la condensación del agua (580 cal/g). La
inhalación prolongada de un rocío de aerosol puede dar por re-
sultado la absorción neta de más de 500 mi de agua al día en los
pacientes adultos, y una cantidad desproporcionadamente ma-
yor (en relación con el peso) en lactantes y niños. Los dispositi-
vos humidifícadores deben limpiarse con cuidado para reducir
la incidencia de infecciones nosocomiales (Brain, 1980).
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 CAPITULO 17

HIPNÓTICOS Y SEDANTES;
ETANOL

William R. Hobbs, Theodore W. Rail y Todd A. Verdoorn

Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la función del sistema nervioso
central (SNC), con la consecuente tranquilización o somnolencia (sedación). Los fármacos
sedtintes e hipnóticos antiguos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis, con
producción progresiva de sedación, sueño, pérdida del conocimiento, anestesia quirúrgica,
coma y, por último, depresión letal de la respiración y la regulación cardiovascular. Los
depresores del SNC que se estudian en este capítulo son los barbitúricos, además de diver-
sos sedantes e hipnóticos de estructura química distinta (p. ej., paraldehído, hidrato de
doral). En el capítulo 14 se estudian los anestésicos volátiles.
Las benzodiazepinas, que se estudian también en este capítulo, tienen sólo una capacidad
limitada para producir depresión profunda y potencialmente mortal del SNC. Aunque pue-
den causar coma en dosis muy altas, no tienen capacidad de inducir un estado de anestesia
quirúrgica por sí mismas y, de hecho, son incapaces de causar depresión respiratoria letal o
colapso cardiovascular, a menos que se encuentren presentes también otros agentes depre-
sores del SNC. A causa de esta cualidad de seguridad, las benzodiazepinas han sustituido en
grado importante a los agentes más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansie-
dad.
Los sedantes hipnóticos, en particular ¡as benzodiazepinas, se usan también para produ-
cir sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante
ellos, y algunos de los agentes de este grupo, en particular ciertos barbitúricos, se emplean
en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirúrgica (cap. 14). Algunos barbitúri-
cos y benzodiazepinas se utilizan como antiepilépticos (cap. 20), y unas cuantas benzodiaze-
pinas pueden prescribirse como relajantes musculares (cap. 22). En el capitulo 18 se anali-
za la función de las benzodiazepinas y otros agentes en la farmacoterapia de la ansiedad.
Los depresores del SNC incluyen también los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
Este alcohol comparte muchas propiedades farmacológicas con los fármacos sedantes e
hipnóticos que no son del grupo de las benzodiazepinas. Sin embargo, es limitada su utilidad
para tratar los trastornos del sueño, y en muchos casos puede causar más trastornos que
beneficios. En este capitulo se insistirá en los aspectos de las acciones del etanol que se
pueden comparar con los de otros agentes sedantes hipnóticos. En el capitulo 24 se estudia
el abuso de etanol y de otros depresores del SNC. En una sección aparte se analiza la carac-
terización, el diagnóstico y el tratamiento de las diversas formas de insomnio.

Un sedante disminuye la actividad, modera la excitación
y tranquiliza en general a la persona que lo recibe, en tan-
to que un fármaco hipnótico produce somnolencia y faci-
lita la iniciación y la conservación de un estado de sueño
similar al sueño natural en sus características electroence-
falográficas, y a partir del cual se puede despertar con fa-
cilidad al paciente. Este último efecto se denomina, en
ocasiones, hipnosis, pero el sueño inducido por los fárma-
cos hipnóticos es distinto del estado pasivo inducido de
manera artificial de sugestionabilidad llamado también
hipnosis.
Los sedantes hipnóticos que no son benzodiazepinas
pertenecen a un grupo de agentes que deprimen al sistema
nervioso central (SNC) de una manera relativamente no
selectiva, dependiente de la dosis, con tranquilización pro-
gresiva y somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmaco-
lógica), pérdida del conocimiento, coma, anestesia quirúr-
gica y depresión mortal de la respiración y de la regulación
cardiovascular. Comparten estas propiedades con gran
número de sustancias químicas, entre ellas los anestésicos
generales y los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
Con un grado razonable de precisión, sólo se pueden defi-
3Sfi V< don ¡I! ¡•\irt)itifo\ ¡ on acción en el sistemo nenioso centra!
nir dos puntos básicos en el gran espectro de la depresión
del SNC causada por concentraciones crecientes de estos
agentes: anestesia quirúrgica, estado en el cual los estímu-
los productores de dolor no desencadenan reacciones de
conducta o autonómicas (cap. 13), y muerte, resultante de
una depresión de las neuronas bulbares suficiente para que
se trastorne la coordinación de la función cardiovascular y
de la respiración. Los "puntos de corte" en concentracio-
nes más bajas de los depresores del SNC están definidos
con menor precisión en términos de déficit de la función
cognoscitiva (p. ej., atención a los estímulos ambientales)
o las destrezas motoras (p. ej., ataxia), o la intensidad de
los estímulos sensoriales necesarios para desencadenar
cierta reacción refleja o de conducta. Dentro de este es-
pectro no necesariamente encajan otros índices importan-
tes de la actividad disminuida del SNC, como analgesia y
supresión de las convulsiones; quizá no se encuentren en
concentraciones subanestésicas de un fármaco depresor del
SNC {p. ej., un barbitúrico), o se pueden lograr con seda-
ción mínima u otras pruebas de depresión del SNC (p. ej.,
con aspirina, dosis bajas de opioides, fenilhidantoína y eto-
suximida).
La sedación es un efecto secundario de muchos fárma-
cos que no son depresores generales del SNC (p. ej., anti-
hístamínicos, neurolépticos). Aunque éstos pueden inten-
sificar los efectos de los depresores del SNC, suelen
producir efectos terapéuticos más específicos en concen-
traciones bastante más bajas que las que causan depresión
importante del SNC. Por ejemplo, no pueden inducir anes-
tesia quirúrgica en ausencia de otros agentes. Los sedan-
tes hipnóticos del grupo de las benzodiazepinas son simi-
lares a estos agentes; aunque pueden causar coma en dosis
muy altas, no producen ní anestesia quirúrgica ni intoxica-
ción mortal sin la presencia de otros fármacos con accio-
nes depresivas en el SNC. Más aún, ciertos congéneres
pueden antagonizar de manera específica las acciones de
las benzodiazepinas, sin desencadenar efectos importan-
tes en su ausencia. Esta constelación de propiedades pone
a las benzodiazepinas en un grupo independíente de los
otros fármacos sedantes hipnóticos, e imparte un grado de
seguridad que ha motivado que aquellas hayan desplaza-
do en gran medida a fármacos más antiguos para el trata-
miento del insomnio y la ansiedad.
Historia. Desde la antigüedad se han empleado bebidas alco-
hólicas y pociones que contienen láudano y diversas hierbas para
inducir el sueño. El primer agente que se introdujo de manera
específica como sedante, y poco después como hipnótico, fue el
bromuro, a mediados del siglo xix. Hidrato de cloral, paraldehído,
uretano y sulfonal empezaron a usarse antes de la aparición del
barbital, en 1903, y del fenobarbital en 1912. Su eficacia dio
impulso a la síntesis y ensayos de más de 2 500 barbitúricos, de
los cuales se comercializaron cerca de 50. Los barbitúricos do-
minaron a tal grado esa época que antes de 1960 se lanzó al
mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros
sedantes hipnóticos.
La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas
y anestésicas y las propiedades antíconvulsivas que caracteriza-
ban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos
más selectivos en las funciones del SNC. En consecuencia, a
finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron
en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en
particular fenilhidantoína y trimetadiona fcap. 20). El adveni-
miento de la clorpromazina y el meprobamato a principios del
decenio de 1950, con sus efectos tranquilizantes en animales, y
el desarrollo de métodos más especializados para valorar los efec-
tos de estos fármacos en la conducta, prepararon la escena para
la síntesis del clordiazepóxido por Stembach en 1957, y el des-
cubrimiento de su peculiar patrón de acciones, por Randall
(Symposium, 1982). La introducción del clordiazepóxido en la
medicina clínica, en 1961, abrió la era de las benzodiazepinas;
se han sintetizado más de 3 000 de estos compuestos, se ha so-
metido a prueba la actividad biológica de más de 120 de ellos, y
cerca de 35 se encuentran en aplicación clínica en diversas re-
giones del mundo. La mayor parte de las benzodiazepinas que
han llegado al mercado se seleccionaron por su potencia ansiolí-
tica alta en relación con su función depresora del SNC; sin em-
bargo, todas poseen propiedades sedantes hipnóticas en grados
variables, y estas propiedades se aprovechan con amplitud en
clínica, sobre todo para promover el sueño. Debido principal-
mente a su baja capacidad de causar depresión mortal del SNC,
las benzodiazepinas han desplazado a los barbitúricos como se-
dantes hipnóticos.
Durante el último decenio se puso de manifiesto que todas las
benzodiazepinas en aplicación clínica tienen capacidad para pro-
mover la fijación del neurotransmisor inhibidor principal, ácido
y-aminobutírico (GABA), en subtipos de receptores del GABA
que existen como canales de cloruro de multisubunidades y com-
puerta de ligando. Las benzodiazepinas amplifican la corriente
iónica inducida por el GABA. Las investigaciones farmacológi-
cas han ofrecido pruebas de la heterogeneidad entre los sitios de
fijación y de acción de las benzodiazepinas, en tanto que las in-
vestigaciones bioquímicas y de biología molecular han revelado
las múltiples variedades de subunidades que constituyen los ca-
nales del cloruro de compuerta del GABA, expresados en neuro-
nas diferentes. Como la composición de la subunidad parece re-
gular la interacción con los diversos moduladores alostéricos de
estos canales, se han realizado incontables esfuerzos para encon-
trar agentes que manifiesten una combinación diferente de pro-
piedades del tipo de las que poseen las benzodiazepinas que pue-
den reflejar acciones selectivas sobre uno o más subtipos de
receptores del GABA. Un resultado de estos esfuerzos ha sido la
aparición reciente del zolpidem, uno de varios compuestos del
grupo de la imidazopiridina que parecen ejercer efectos sedantes
hipnóticos al interactuar con un subgrupo de sitios de fijación de
las benzodiazepinas. Se encuentran en marcha investigaciones
de otros compuestos de muchas otras clases químicas.
BENZODIAZEPINAS
Aunque estas sustancias en clínica ejercen efectos cualitati-
vamente semejantes, las diferencias cuantitativas impor-
tantes en sus espectros farmacodinámicos y sus propieda-
des farmacocinéticas han dado por resultado diversos
 Capitulo ¡7 Hipnóticas v si'iiun.".'.s: ftanol 387

patrones de aplicación terapéutica. Hay motivos para creer
que diversos mecanismos de acción contribuyen en gra-
dos variables a los efectos sedantes hipnóticos, relajantes
musculares, ansiolíticos y anticonvulsivos de las benzo-
diazepinas. Aunque de éstas sólo se comentarán en detalle
aquellas que se emplean de manera primordial para la
hipnosis, en este capítulo se describirán las propiedades
generales del grupo y las diferencias importantes entre los
diversos agentes (caps. 18 y 20).
Propiedades químicas. En el cuadro 17-1 se ilustran las es-
tructuras de las benzodiazepinas, disponibles en Estados Uni-

Cuadro 17-1. Benzodiazepinas: nombres y estructuras*

Benzodiazepina R, R- Rs R? Ri'

Alprazolam [Anillo triazol fusionado]b —H —Cl —H

Brotizolam' [Anillo triazol fusionado]11 _H [Anillo tieno A] c —Cl
Clordiazepóxido a (—) —NHCHj —H —Cl —H
Clobazam^ —CH, = 0 —H —Cl —H
Clonazepam —H = 0 —H —N02 —Cl
Clorazepato —H = 0 —COO —Cl —H
Demoxepam 3 '''! —H —O —H —Cl —H
Diazepam —CH, =0 —H —Cl —H
Estazolam [Anillo triazol fusionado]*1 —H —Cl —H
Flumazenil* [Anillo triazol fusionado]' —H —F ( = 0 en C5]e
Flurazepam -CH 2 CH 2 N(C 2 H S ) 2 =0 —H —Cl —F
Halazepam —CH 2 CF 3 =0 _ H —Cl —H
Lorazepam —H = 0 —OH —Cl —Cl
Midazolam [Anillo imidazo fusionado]r —H —Cl —F
Nitrazepam* —H = 0 —H —N0 2 —H
Nordazepamt'* —H = 0 —H —Cl —H
Oxazepam —H = 0 —OH —CI —H

,CH;
Prazepam' -CH 2 —CH; =0 —Cl —H
^CH,

Quazepam —CH 2 CF 3 =S —H —Cl —F

Temazepam —CH 3 =0 —OH —Cl —H
Triazolam [Anillo triazol fusionado]11 —H —Cl —Cl

* Las notas al pie identificadas por letras se refieren a alteraciones de la fórmula general; las notas identificadas por símbolos incluyen otros
comentarios.
f No disponible para su aplicación clínica en Estados Unidos.
% Metabolito principal del clordiazepóxido.
§ Metabolito principal del diazepam y otras benzodiazepinas; se llama también nordiazepam y desmetildiazepam.
a
No hay sustitutivo en la posición 4, salvo en el caso de clordiazepóxido y demoxepam, que son N-óxidos; R4 es —CH, en el flumazeni!, en el
cual no hay doble enlace entre las posiciones 4 y 5; R4 es =0 en el clobazam, en el cual la posición 4 es C y la posición 5 es N.

H,C H,C
Br S N
O
1 HC* HC =
c cII A* IIc I I
II
-C-OC2H5 .CH
C _ C
N ¿ ^ 1
2\ c 2\ 2\

B No hay anillo C.
388 Sección IJI ¡-'armaros con acción en el sistema nervioso centra!
dos, lo mismo que las de los compuestos que se describirán más
adelante. El término benzodiazepina se refiere a la parte de la
estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con
un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como
todas las benzodiazepínas importantes contienen un sustitutivo
5-aril (anillo C) y un anillo 1,4-diazepina, el término se refiere
ahora a las 5-aril-1,4-benzodiazepinas. Diversas modificaciones
en la estructura de los sistemas de anillos han producido com-
puestos con actividades similares; entre ellos están las 1,5-ben-
zodiazepinas (p. ej., clobazam) y la sustitución del anillo benceno
fusionado (A) con sistemas heteroaromáticos como tieno (p. ej.,
brotizolam) (Fryer, en Symposium, 1983). La naturaleza quími-
ca de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede variar con
amplitud e incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las
posiciones 1 y 2. La sustitución del anillo C con una función
ceto en la posición 5 y un sustitutivo metil en la 4 son aspectos
estructurales importantes del antagonista de la benzodiazepina
llamado flumazenil (ROMAZICON; RO 15-1788; véase Haefely,
1983).
Además de los derivados de la benzodiazepina o de la imidazo-
benzodiazepina, se ha sintetizado gran número de compuestos
no benzodiazepínicos que compiten con las benzodiazepinas clá-
sicas o con el flumazenil por sitios de fijación específicos en el
SNC (Gardner y col., 1993). Entre ellos están representantes de
las /f-carbolinas (que contienen un núcleo indol fusionado con
un anillo de piridina), las imidazopiridinas (p. ej., zolpidem; véase
más adelante), las imidazopirimidinas y las imidazoquinolonas,
y las ciclopirrolonas {p. ej., zopiclona).
Propiedades farmacológicas
Todos los efectos de las benzodiazepinas se producen, vir-
tualmente, por acciones de estos fármacos en el SNC. Los
más relevantes son sedación, hipnosis, disminución de la
ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada y ac-
tividad anticonvulsiva. Sólo dos efectos de estos fármacos
parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: va-
sodilatación coronaria, que se observa después de la ad-
ministración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas
benzodiazepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre sólo
con las dosis muy altas.
Se han observado in vivo e in vitro diversos efectos del
tipo de los producidos por las benzodiazepinas, y se han
clasificado como efectos agonistas completos (es decir, que
imitan las acciones de agentes como diazepam, con ocu-
pación fraccionaria de los sitios de fijación relativamente
baja) o efectos agonistas parciales (es decir, producen
menos efectos máximos o requieren una ocupación relati-
vamente alta en comparación con agentes como el diaze-
pam). Algunos compuestos tienen efectos opuestos a los
del diazepam en ausencia de agonistas del tipo de las ben-
zodiazepinas, y se han denominado agonistas inversos; se
reconocen también agonistas inversos parciales. La gene-
ralidad de estos efectos se puede revertir o prevenir me-
diante el antagonista de las benzodiazepinas flumazenil,
lo que implica mediación por uno o más subtipos de sitios
de fijación de las benzodiazepinas. Además, los represen-
tantes de diversas clases de compuestos se comportan como
el flumazenil, y su única función es bloquear los efectos
de los agonistas o de los agonistas inversos.
Sistema nervioso central. Aunque las benzodiazepinas
afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, cier-
tas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que
otras. En general no son depresores neuronales, como los
barbitúricos. Todas tienen perfiles farmacológicos muy
semejantes. De todas maneras, estos fármacos difieren en
su selectividad y, por tanto, varía en grado considerable la
utilidad clínica de cada uno,
Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina,
la sedación progresa hasta hipnosis y, a continuación, a
estupor. El material clínico publicado al respecto se ocupa
a menudo de los efectos "anestésicos" y de las aplicacio-
nes de ciertas benzodiazepinas, pero estos fármacos no
producen anestesia general verdadera, puesto que sigue
persistiendo la percepción por parte del paciente, y no pue-
de lograrse relajación suficiente para permitir la interven-
ción quirúrgica. Sin embargo, en dosis "preanestésicas"
sobreviene amnesia de los sucesos subsecuentes a la ad-
ministración del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de
anestesia previa.
El descubrimiento reciente de una base molecular para
múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véa-
se más adelante) brinda justificación para intentar separar
las acciones ansiolíticas de estos fármacos, de sus efectos
sedantes e hipnóticos. Sin embargo, sigue siendo un pro-
blema distinguir entre estas propiedades. Las mediciones
de ansiedad y sedación son difíciles en el ser humano, y
no está clara la validez de los modelos animales de ansie-
dad y sedación. La existencia de múltiples receptores para
las benzodiazepinas explica en parte la diversidad de las
reacciones farmacológicas en las diferentes especies.
Modelos animales de ansiedad. En éstos, la atención se ha
dirigido principalmente a la capacidad de las benzodiazepinas
para incrementar la conducta locomotora, de alimentación o de
ingestión de agua, que se ha suprimido mediante estímulos nue-
vos o aversivos. En estas pruebas, conductas animales que hasta
ese punto se habían recompensado con alimentos o agua, se cas-
tigan de manera periódica con un choque eléctrico. El tiempo
durante el cual se aplican los choques se convierte en señal me-
diante algún indicio auditivo o visual, y los animales no tratados
dejan de actuar casi por completo cuando perciben el indicio.
Las diferencias en las reacciones de conducta durante los perio-
dos de castigo y sin castigo se elimina con los agonistas de las
benzodiazepinas, por lo general en dosis que no reducen la tasa
de reacciones no castigadas o producen otros signos de trastor-
no de la función motora. Asimismo, las ratas colocadas en un
ambiente no familiar manifiestan conducta exploradora notable-
mente reducida (neofobia), a diferencia de las tratadas con benzo-
diazepinas. Los analgésicos opioides y los fármacos neurolép-
ticos (antipsicóticos) no incrementan las conductas suprimidas,

y fenobarbital y meprobamato lo hacen sólo en dosis que redu-
cen también las conductas espontáneas o no castigadas, o que
causan ataxia.
La diferencia entre la dosis requerida para alterar la función
motora y la necesaria para incrementar la conducta castigada
varia con amplitud entre las benzodiazepinas, y depende de la
especie y del protocolo experimental. Aunque estas diferencias
pueden haber estimulado el lanzamiento al mercado de algunas
benzodiazepinas como sedantes hipnóticos selectivos, no han
permitido evaluar con precisión la magnitud de los efectos se-
dantes entre las benzodiazepinas que se han comercializado como
ansiolíticos.
Tolerancia. Se han citado estudios sobre la tolerancia en ani-
males para apoyar la hipótesis de que los efectos desinhibidores
de estos fármacos están separados de sus efectos sedantes y
atáxicos. Por ejemplo, hay tolerancia a los efectos depresivos
sobre la conducta recompensada o neutra después de varios días
de tratamiento can benzodiazepinas; ios efectos desinhibidores
de los fármacos en la conducta castigada se incrementan al prin-
cipio y disminuyen después de tres a cuatro semanas (File, 1985).
Aunque la mayoría de los pacientes que ingieren de manera cró-
nica benzodiazepinas informan que la somnolencia desaparece
en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al
trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor (p.
ej., seguir con la vista un objeto en movimiento). El desarrollo
de tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas es
motivo de discusión (Lader y File, 1987). Sin embargo, muchos
pacientes pueden conservarse por sí mismos bajo una dosis su-
mamente constante; los incrementos o las disminuciones de la
dosificación parecen corresponder a los cambios en los proble-
mas o las tensiones. De todas maneras, algunos pacientes no
reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o bien, la
incrementan constantemente sin motivo evidente. Esta conduc-
ta se puede acompañar de dependencia progresiva al fármaco
(Woods y col., 1987; DuPont, 1988).
Algunas benzodiazepinas inducen hipotonía muscular sin al-
terar la locomoción normal, y pueden disminuir la rigidez en
víctimas de parálisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los
efectos en animales, hay sólo un grado limitado de selectividad
en los seres humanos. En dosis no sedantes, el clonazepam pro-
duce relajación muscular en los pacientes, no así el diazepam y
la mayor parte de las benzodiazepinas. Ocurre tolerancia tanto a
los efectos relajantes musculares como a los atáxicos de estos
fármacos.
Desde el punto de vista experimenta!, las benzodiazepinas
inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y
picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por
estricnina y por electrochoque máximo, sólo con dosis que tam-
bién alteran en un grado importante la actividad locomotora.
Clonazepam, nitrazepam y nordazepam están entre los compues-
tos con más actividad anticonvulsiva selectiva que la mayor parte
de las otras benzodiazepinas. Las benzodiazepinas suprimen tam-
bién las convulsiones fóticas en el babuino, y las convulsiones
por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tole-
rancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de
las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convul-
sivos en el ser humano (cap. 20).
Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzor
diazepinas en animales de experimentación, sólo es evidente una
analgesia transitoria en seres humanos después de la adminis-
Capitulo I 7 Hipnóticas y sedantes; etanol 389
tración intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad,
en producción de amnesia. Sin embargo, está claro que estas
sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitú-
ricos.
Efectos en el EEG y las etapas del sueño. Los efectos de las
benzodiazepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son
similares a los de otros sedantes hipnóticos. Disminuye la acti-
vidad a, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje. Hay
tolerancia a estos efectos.
La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del
sueño, en especial cuando se emplean por primera vez, y dis-
minuyen el número de veces que despierta el receptor y el
tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en
la etapa I (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay dis-
minución relevante en el tiempo dedicado al sueño de ondas
lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiazepinas incrementan el
tiempo desde la iniciación del huso del sueño hasta la primera
descarga de sueño de movimientos oculares rápidos (REM), y el
tiempo dedicado al sueño REM suele acortarse también. Sin
embargo, el número de ciclos de sueño REM suele incrementar-
se, sobre todo durante la parte tardía del periodo que duerme el
individuo.
A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño
REM, el efecto neto de la administración de benzodiazepinas
consiste de manera característica en un incremento del tiempo
total que duerme el paciente, principalmente por aumento del
tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fracción principal del
sueño no REM). El efecto es máximo en los sujetos con tiempo
de sueño total basal más corto. Además, a pesar del incremento
en el número de ciclos REM, disminuyen el número de cambios
hacia las etapas de sueño más ligero (1 y 0) y la cantidad de
movimientos corporales. No se ven afectadas las concentracio-
nes máximas nocturnas de hormona del crecimiento, prolactina
y hormona luteinizante en el plasma. Durante la administración
nocturna crónica de benzodiazepinas suelen disminuir los efec-
tos en las diversas etapas del sueño en el transcurso de unas
cuantas noches. Cuando se interrumpe la administración de es-
tos fármacos, el patrón de los cambios inducidos por ellos en los
parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente
notable un incremento en la cantidad y la densidad del sueño
REM. Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los
pacientes suelen observar sólo que duermen un poco menos, en
vez de experimentar exacerbación del insomnio.
Aunque se han observado algunas diferencias en el perfil de
los efectos que ejercen las diversas benzodiazepinas, su empleo
suele impartir una sensación de sueño profundo o reparador. Por
tanto, no está claro a cuál efecto ejercido en los aspectos del
sueño se puede atribuir esta sensación. Por eso, las variaciones
en las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas in-
dividuales, más que cualquier otra diferencia potencial en sus
propiedades farmacodinámicas, parecen ser aspectos determi-
nantes mucho más importantes de la utilidad de los fármacos
disponibles por sus efectos en el sueño.
Blancos moleculares para la acción de las benzodiazepi-
nas en el SNC. Los blancos moleculares principales de
las benzodiazepinas son los receptores de los neurotrans-
misores inhibidores activados directamente por el ami-
noácido llamado ácido y-aminobutírico (GABA). El tipo
.190 Sea ion ¡II h'armacos can acción en el sistema nerviosa ceñirá/
principal de receptor de GABA en el cerebro, denomina-
do receptor GABAA, es un canal de cloruro integral de la
membrana que media la mayor parte de la neurotransmisión
inhibidora rápida en el sistema nervioso central. La acción
de las benzodiazepinas no altera a los receptores GABAB,
que tienen siete dominios de amplitud de membrana y es-
tán acoplados a sus mecanismos de transducción de seña-
les por proteínas G. Según la hipótesis del receptor G AB AA
para la acción de las benzodiazepinas, éstas se fijan direc-
tamente al complejo de receptor y canal de iones, y modu-
lan de manera alostérica su actividad. A diferencia de los
barbitúricos, las benzodiazepinas no funcionan como com-
puerta directa de los receptores GABAA, pero requieren
GABA para expresar sus efectos. Se inclinan en favor de
esta hipótesis diversas pruebas bioquímicas y funcionales.
Las benzodiazepinas radiomarcadas y los análogos del
GABA se fijan con gran avidez a las membranas cerebra-
les (nanomolar). Las benzodiazepinas modulan la fijación
al sitio del GABA, y éste altera de manera alostérica la
fijación de aquéllas. Los agonistas típicos de estos agentes
incrementan la magnitud de la corriente de cloruro gene-
rada por la activación del receptor GABAA, con lo que
potencian los efectos del GABA por todo el sistema ner-
vioso. Más aún, la conducta y los efectos electrofisiológicos
de las benzodiazepinas suelen reducirse o prevenirse me-
diante tratamiento previo con antagonistas a nivel del re-
ceptor GABAA, como bicuculina. Se han descubierto cier-
tos congéneres de las benzodiazepinas que bloquean con
potencia y selectividad tanto la fijación de alta afinidad
como los efectos biológicos desencadenados por otras ben-
zodiazepinas. Un antagonista de este tipo, el flumazenil,
tiene aplicación clínica para revertir los efectos de las do-
sis altas de benzodiazepinas.
La prueba más firme de que las benzodiazepinas actúan
directamente en los receptores GABAA deriva de la clona-
ción molecular de subunidades codificadoras de cDNA del
complejo del receptor GABA A (Schofíeld y col., 1987;
Pritchett y col., 1989b). Cuando se expresan las subunida-
des apropiadas {véase más adelante) en células heterólogas,
se producen sitios de fijación de benzodiazepinas de alta
afinidad junto con receptores que median a las conductan-
cias de cloruro activadas por el GABA. Las benzodiazepi-
nas potencian las corrientes medidas en estas células. Las
propiedades de los receptores expresados son bastante se-
mejantes a las de los receptores GABAA que se encuen-
tran en la mayor parte de las neuronas centrales.
El receptor GABAA consiste, probablemente, en un pentámero
de subunidades homologas. Hay 14 subunidades diferentes, que
se clasifican, según la semejanza de su secuencia de aminoáci-
dos, en cuatro familias de subunidades. Se han identificado seis
variantes a, tres ji, tres variantes y y dos ó. No ha podido identi-
ficarse la estructura subunitaria precisa de los receptores de
GABA nativos, pero se supone que la mayor parte de estos re-
ceptores siguen un motivo (motij) en el cual se ensamblan una
unidad a, una /? y una y en un receptor funcional con estequio-
metria un tanto incierta. La multiplicidad de las subunidades
podría generar también heterogeneidad en los receptores GABAA
y, por extensión, en los receptores concurrentes de benzodiaze-
pinas, lo que brinda la base molecular para la diversidad farma-
cológica de los receptores de estos últimos fármacos, receptores
ya identificados mediante estudios de la conducta, bioquímicos
y funcionales.
Los trabajos sobre receptores GABAA clonados han demos-
trado que el requisito mínimo para la producción de un sitio de
fijación de benzodiazepinas de alta afinidad es el coensamble
de una subunidad a, una /? y una y (Pritchett y col., 1989b). Sin
embargo, las benzodiazepinas pueden potenciar las corrientes
de GABA mediadas por combinaciones de subunidades a y y o
/?yy.
Las combinaciones de subunidades a y /? producen recepto-
res GABAA funcionales, pero ni fijan a las benzodiazepinas ni
éstas los potencian. Aunque se requiere la subunidad y para con-
ferir un sitio de fijación de benzodiazepinas "completo" sobre
los receptores GABAA, la subunidad a parece controlar la far-
macología del sitio receptor de benzodiazepinas. Por ejemplo,
las combinaciones que contienen la subunidad a, son farmaco-
lógicamente diferentes de los receptores que contienen las
subunidades a2 o cr-, (Pritchett y col., 1989a). Las diferencias
entre estos receptores son reminiscentes de la heterogeneidad
farmacológica identificada mediante los estudios de fijación de
radioligandos a las membranas cerebrales. Los receptores que
contienen la subunidad ah no fijan al diazepam con gran afini-
dad, pero parecen ser selectivos para el agente RO 15-4513, que
se ha sometido a prueba como antagonista de la conducta alco-
hólica (Lüddens y col., 1990).
Aunque es inmenso el número de diferentes receptores GABAA
que podrían originarse con el ensamble de diferentes subuni-
dades, no se ha identificado aún esta diversidad extrema en las
neuronas centrales. Están en estudio la magnitud real de la hete-
rogeneidad del receptor GABAA en el sistema nervioso central,
y su participación en el funcionamiento cerebral, pero hasta ía
fecha no se han asignado subtipos particulares del receptor
GABAA a conductas o trastornos patológicos determinados.
Fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA; pro-
piedades in vivo. Puede explicarse la seguridad extraordinaria
de las benzodiazepinas por la naturaleza autoltmitada de la de-
presión neuronal que requiere la descarga de un neurotransmisor
inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tie-
nen efectos semejantes en dosis bajas, activan también de ma-
nera directa a los receptores del GABA en dosis más altas, y
causan depresión profunda del SNC (véase más adelante). Más
aún, la capacidad de las benzodiazepinas para activar conductas
suprimidas y producir sedación se puede atribuir, en parte, a la
potenciación de las vías GABAérgicas que sirven para regular
la estimulación de neuronas que contienen diversas monoaminas
(cap. 12). Se sabe que estas neuronas promueven la alteración
de la conducta y son mediadores importantes de los efectos in-
hibidores del miedo y el castigo por la conducta. Por último, es
posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertonía mus-
cular o la diseminación de la actividad convulsiva, mediante po-
tenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a diversos ni-
veles del neuroeje.
En la mayor parte de los estudios efectuados in vivo o in situ,
la administración local o general de benzodiazepinas reduce la
actividad eléctrica espontánea o evocada de neuronas mayores

(grandes) en todas las regiones del cerebro y la médula espinal.
La actividad de estas neuronas se encuentra regulada, en parte,
por pequeñas interneuronas inhibidoras (predominantemente
GABAérgicas), distribuidas en tipos de circuitos tanto de retro-
alimentación como de anteroalimentación (cap. 12). La magni-
tud de los efectos producidos por las benzodiazepinas puede
variar en gran medida, y depende de factores como tipos de cir-
cuitos inhibidores que están operando, fuentes e intensidad de la
estimulación excitadora y manera en que se efectúan y valoran
las manipulaciones experimentales. Por ejemplo, en muchos
casos los circuitos de retroalimentación abarcan sinapsis inhibi-
doras poderosas sobre el soma neuronal, cerca de la colina
axoniana, con inervación predominante de vías recurrentes. La
aplicación sináptica o exógena de GABA a esta región incre-
menta la conductancia del cloruro, y puede prevenir la descarga
neuronal al efectuar cortocircuito de las corrientes eléctricas que,
de otra manera, despolarizarían a la membrana del segmento
inicial. Por tantp, las benzodiazepinas prolongan en grado nota-
ble el periodo después de la activación breve de las vías GABAér-
gicas recurrentes durante el cual ni los estímulos excitadores
espontáneos ni los aplicados pueden evocar descarga neurona!;
la bicuculina revierte este efecto.
Bases moleculares para la regulación, por las benzodiazepi-
nas, de los fenómenos eléctricos mediados por el receptor
GABAA. Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que
la intensificación que causan las benzodiazepinas de las corrien-
tes de cloruro inducidas por el GABA es resultado primario de
incremento de la frecuencia de descargas de abertura de los ca-
nales de cloruro, producido por cantidades submáximas de
GABA (Twyman y col., 1989). La transmisión sináptica medida
después de la estimulación de fibras aferentes es potenciada por
las benzodiazepinas en concentraciones de importancia terapéu-
tica. Se ha observado, también, que las benzodiazepinas prolon-
gan las corrientes posinápticas inhibidoras en miniatura espon-
táneas (IPSC). Aunque los barbitúricos sedantes incrementan
estas corrientes de cloruro, lo hacen al prolongar la duración de
los acontecimientos de abertura de canales individuales. Sin
embargo, a diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas
no tienen efecto en la conductancia del cloruro en ausencia de
GABA.
El análisis cinético de canales únicos de receptores GABAA
indica que las benzodiazepinas alteran, probablemente, la fija-
ción del GABA a los receptores, a la vez que tienen poco efecto
en la cinética de la abertura y el cierre de los canales, después de
que queda fijo el GABA (Rogers y col., 1994). Las mediciones
macroscópicas de las corrientes mediadas por el receptor GABAA
indican que las benzodiazepinas desplazan hacia la izquierda la
curva de concentración y reacción del GABA, sin incrementar
la corriente máxima evocada por este ácido. Considerados en
conjunto con los datos obtenidos in vivo, éstos son compatibles
con un modelo en el cual las benzodiazepinas ejercen sus accio-
nes principales al incrementar la ganancia de la neurotransmisión
inhibidora mediada por los receptores GABAA.
Como se señaló antes, se han descubierto ciertas benzodiaze-
pinas experimentales, y otros compuestos relacionados desde el
punto de vista estructural, que no sólo reducen las corrientes de
cloruro inducidas por el GABA, sino que, además, promueven
las convulsiones y producen otros efectos in vivo opuestos a los
inducidos por las benzodiazepinas que hoy se aplican en clínica
(Gardner, 1988; Gardner y col., 1993). Estos compuestos se han
Capítulo I7 Hipnóticos y ^cdtiiitcs: chuto! 3*M
denominado agonistas inversos de los receptores putativos de
benzodiazepina. Unos cuantos compuestos, en particular el
flumazenil, pueden bloquear los efectos tanto de las benzodia-
zepinas que se emplean en clínica como de los agonistas inver-
sos in vitro e in vivo, pero por sí mismos carecen de acciones
perceptibles.
Los adelantos conceptuales producidos por los estudios
moleculares han reforzado la hipótesis de que las benzo-
diazepinas actúan principalmente a nivel de los receptores
GABAA. Más aún, la diversidad molecular ayuda a escla-
recer muchas observaciones previas que parecían contra-
ponerse a esta hipótesis (véanse algunas revisiones sobre
el tema, en DeLorey y Olsen, 1992; Doble y Martin, 1992;
Seighart, 1992; Ragan y col., 1993, y Symposium 1992).
De todas maneras, es difícil reconciliar algunas observa-
ciones con la hipótesis de que todos los efectos de las ben-
zodiazepinas son mediados por vía de receptores GABAA.
Las concentraciones bajas inducen efectos depresores en
las neuronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina
o la picrotoxina (Polc, 1988). La inducción de sueño en
ratas por estas sustancias es también insensible a la bicu-
culina y a la picrotoxina, pero se previene con flumazenil
(Mendelson, 1992). En concentraciones más altas, corres-
pondientes a las que producen hipnosis y amnesia durante
la medicación preanestésica (cap. 14) o a las logradas du-
rante el tratamiento del estado epiléptico (cap. 20), las ac-
ciones de las benzodiazepinas pueden incluir la participa-
ción de otros mecanismos; entre ellos, la inhibición de la
captación de adenosina y la potenciación resultante de las
acciones de este depresor neuronal endógeno (Phillis y
O'Regan, 1988), lo mismo que la inhibición independien-
te del GABA de las corrientes de Ca : t , la descarga de
neurotransmisores dependientes de este mismo ion y los
canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina (Macdonald y
McLean, 1986).
El complejo macromolecular que contiene canales de cloruro
regulados por GABA puede ser, también, sitio de acción de los
anestésicos generales, el etanol {véase más adelante) y ciertos
metabolitos de los esteroides endógenos (Symposium, 1992).
Entre los últimos tiene interés particular la alopregnanolona (3c-
hidroxi,5et-dihidroprogesterona). Este compuesto, metabolito
de la progesterona que se puede formar en el cerebro a partir de
precursores presentes en la circulación, lo mismo que de los sin-
tetizados por las células gliales, produce efectos del tipo de los
barbitúricos, incluso promoción de las corrientes de cloruro in-
ducidas por GABA, e intensificación de la fijación de benzo-
diazepinas y agonistas GABAérgicos. Al igual que los bar-
bitúricos, las concentraciones más altas del esteroide activan las
corrientes de cloruro en ausencia de GABA, y sus efectos no
requieren la presencia de una subunidad y en los receptores
GABAA expresados en las células transfectadas. A diferencia de
los barbitúricos, sin embargo, el esteroide no puede reducir las
reacciones excitadoras al glutamato {véase más adelante). Estos
efectos se producen con gran rapidez y son mediados por in-
teracciones en los sitios que se encuentran sobre la superficie
.192 V< cctón III l-'ánnacos con acción cu el sistema nervioso central
celular. Antes se empleó un congénere de la alopregnanolona
(alfaxalona) en Europa para la inducción de la anestesia.
Respiración. Las dosis hipnóticas de benzodiazepinas
carecen de efecto en la respiración en los sujetos norma-
les. En dosis altas, como las empleadas para la medica-
ción preanestésica o para endoscopia, deprimen levemen-
te la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria
como resultado de disminución del impulso hipóxico más
que del hipercápnico; estos efectos se intensifican en los
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), y pueden producirse hipoxia alveolar, narcosis
por C 0 2 o ambas cosas. Estos fármacos pueden causar
apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y
los pacientes gravemente intoxicados con benzodiazepina
suelen requerir asistencia respiratoria sólo cuando han in-
gerido también otro fármaco depresor del SNC, con ma-
yor frecuencia alcohol.
En contraste, las dosis hipnóticas de benzodiazepinas
pueden empeorar los trastornos respiratorios relacionados
con el sueño, al afectar de manera adversa el control de
los músculos de las vías respiratorias superiores, o dismi-
nuir la reacción ventilatoria al C 0 2 (Guilleminault, en
Symposium, 1990b). Este último efecto puede ser suficiente
para causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pa-
cientes con EPOC grave, aunque las benzodiazepinas pue-
den mejorar el sueño y su estructura en algunos casos. En
pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS), las do-
sis hipnóticas de benzodiazepinas pueden disminuir el tono
muscular en las vías respiratorias superiores e intensificar
el impacto de las crisis apneicas en la hipoxia alveolar, la
hipertensión pulmonar y la carga ventricular cardiaca.
Muchos médicos consideran que la AOS es contraindica-
ción para el consumo de alcohol o el uso de cualquier se-
dante hipnótico, entre ellos las benzodiazepinas; se debe
tener cuidado también en los pacientes que regularmente
roncan, porque la obstrucción parcial de las vías respirato-
rias se puede convertir en AOS bajo la influencia de estos
fármacos. Además, las benzodiazepinas pueden promover
la aparición de crisis de apnea durante el sueño REM (auna-
da a disminución de la saturación de oxígeno) en pacien-
tes que se recuperan de infarto de miocardio (Guilleminault,
en Symposium, 1990b); sin embargo, no se ha investigado
el impacto potencial de estos fármacos en la superviven-
cia de los cardiópatas.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares
de las benzodiazepinas son menores en sujetos normales,
salvo en caso de intoxicación grave; ya antes se mencio-
naron los efectos adversos en pacientes con trastornos obs-
tructivos del sueño o cardiopatía. En dosis preanestésicas,
todas las benzodiazepinas disminuyen la presión arterial e
incrementan la frecuencia cardiaca. Con el midazolam, los
sfectos parecen secundarios a disminución de la resisten-
cia periférica, pero con diazepam son secundarios a dis-
minución del trabajo de! ventrículo izquierdo y del gasto
cardiaco. El diazepam incrementa el flujo sanguíneo coro-
nario, posiblemente por una acción que aumenta las con-
centraciones intersticiales de adenosina, y la acumulación
de este metabolito cardiodepresor puede explicar también
los efectos inotrópicos negativos de este último fármaco.
A grandes dosis el midazolam disminuye en grado consi-
derable tanto el flujo sanguíneo cerebral como la asimila-
ción cerebral de oxígeno (Nugent y col., 1982).
Tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos consideran
que las benzodiazepinas mejoran diversos trastornos gas-
trointestinales "relacionados con la ansiedad". Son esca-
sas las pruebas de acciones directas de esta clase. Estos
fármacos protegen en parte contra las úlceras por estrés en
la rata, y el diazepam disminuye en grado notable la secre-
ción gástrica nocturna en seres humanos.
Absorción, destino y eliminación. Las propiedades fi-
sicoquímicas y farmacocinéticas de las benzodiazepinas
afectan en gran medida su utilidad clínica. En la forma no
ionizada todas tienen coeficientes altos de distribución en
lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilicidad varía más
de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de
los diversos sustitutivos.
En esencia, todas las benzodiazepinas se absorben por
completo, con excepción del clorazepato; este fármaco se
descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta N-
desmetü-diazepam (nordazepam), que a continuación se
absorbe por completo. Algunas benzodiazepinas (p. ej.,
prazepam y flurazepam) llegan a la circulación general
sólo en forma de metabolitos activos.
Los fármacos activos a nivel del receptor de las benzo-
diazepinas se pueden clasificar en cuatro categorías, se-
gún su vida media: 1) benzodiazepinas de acción ultrabre-
ve; 2) agentes de acción breve con tU2 menor de seis horas,
entre ellos el triazolam, la no benzodiazepirja zolpidem
(tm de cerca de dos horas); y la zopiclona (tV2 cinco a seis
horas), 3) agentes de acción intermedia con tm de seis a
24 h, entre ellos estazolam y temazepam, y 4) agentes de
acción prolongada con tm mayor de 24 h, entre ellos flura-
zepam y quazepam (véanse las vidas medias de los agen-
tes individuales, en el apéndice II).
Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan
en proteínas plasmáticas. El grado de la fijación se rela-
ciona con su solubilidad en lípidos, y varía 70% en el caso
del alprazolam y casi 99% en el del diazepam. La concen-
tración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es aproxima-
damente igual a la que tiene el fármaco libre en el plasma.
Aunque puede haber competencia con otros fármacos que
se fijan en proteínas, no se han informado ejemplos que
tengan importancia clínica.
Las concentraciones plasmáticas de la mayor parte de
las benzodiazepinas manifiestan patrones compatibles con
modelos de dos compartimientos (cap. 1), pero parecen

más apropiados los modelos de tres compartimientos para
los compuestos con la solubilidad más alta en lípidos. Por
tanto, ocurre captación rápida de las benzodiazepinas en
el cerebro y otros órganos con gran perfusión después de
la administración intravenosa (o de la administración oral
de un compuesto de absorción rápida); la captación rápida
va seguida de la fase de redistribución hacia los tejidos
que están bien perfundidos, en especial músculo y tejido
adiposo. La redistribución es más rápida para los fárma-
cos con la solubilidad más alta en lípidos. En ocasiones,
en los regímenes que se usan para la sedación durante la
noche, la velocidad de redistribución puede influir más que
la de biotransformación, en la duración de los efectos en
el SNC (Dettli, en Symposium, 1986a). La cinética de la
redistribución del diazepam y otras benzodiazepinas lipófí-
las se complica por la circulación enterohepática. Los vo-
lúmenes de distribución de las benzodiazepinas son gran-
des (apéndice II), y en muchos casos se incrementan en
ancianos (Swift y Stevenson, en Symposium, 1983). Estos
fármacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a tra-
vés de la leche materna.
Las benzodiazepinas se metabolizan en gran medida,
particularmente por efecto de diversos sistemas enzimáticos
microsómicos en el hígado. Como se generan metabolitos
activos que se biotransforman con mayor lentitud que el
compuesto originario, el tiempo de acción de muchas ben-
zodiazepinas guarda pocas relaciones con la vida media
del fármaco que se administró. Por ejemplo, la vida me-
dia del flurazepam en el plasma es de dos a tres horas,
pero la de un metabolito activo mayor (N-desalquilflura-
zepam) es de 50 h o más. A la inversa, la velocidad de
biotransformación de los agentes que se inactivan por re-
acción inicial es un aspecto determinante de importancia
de lo que dura su acción; entre estos agentes están oxaze-
pam, lorazepam, temazepam, triazolam y midazolam. El
metabolismo de las benzodiazepinas se produce en tres
etapas principales. En el cuadro 17-2 se ilustran éstas y las
relaciones entre los fármacos y sus metabolitos.
En el caso de las benzodiazepinas que tienen un sustitutivo en la
posición I (o en la 2) del anillo diazepina, la fase inicial y más
rápida del metabolismo consiste en modificación del sustituti-
vo, eliminación del mismo o ambas cosas. Con la excepción de
triazolam, alprazolam, estazolam y midazolam, que contienen
un anillo triazol o imidazol fusionado, los productos finales son
compuestos N-desalquilados; éstos poseen actividad biológica.
Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito de
primera importancia común a la biotransformación de diazepam,
clorazepato, prazepam y halazepam; se forma también a partir
del demozepam, metabolito importante del clordiazepóxido.
La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación
en la posición 3, y también suele dar por resultado un derivado
activo (p. ej., oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de
estas reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la pri-
mera etapa (vidas medias mayores de 40 a 50 h), de modo que
no ocurre acumulación apreciable de los productos hidroxilados
Capitulo 17 Hipnóticos y sedantes; elanol 393
con sustitutivos intactos en la posición 1. Hay dos excepciones
importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeñas de
temazepina durante la administración crónica de diazepam (no
se ilustra en el cuadro 17-2), y 2) después de la restitución del
azufre por oxígeno en el quazepam, la mayor parte del 2-oxoqua-
zepam resultante se hidroxila con lentitud en la posición 3, sin
eliminación del grupo N-alquilo. Sin embargo, sólo se acumu-
lan cantidades pequeñas de derivado 3-hidroxil durante la admi-
nistración crónica de quazepam, porque este compuesto se con-
juga a un ritmo extraordinariamente rápido. En contraste, el
N-desalquilflurazepam que se forma por la via metabólica "me-
nor" se acumula durante la administración de quazepam, y con-
tribuye en grado importante al efecto clínico global.
La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjuga-
ción de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con ácido
glucurónico; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de
seis a 12 h, y los productos son invariablemente inactivos. La
conjugación es la única vía principal de metabolismo disponible
para el oxazepam y el lorazepam, y es la preferida para el
temazepam a causa de la conversión más lenta de este compues-
to en oxazepam. Triazolam y alprazolam se metabolizan princi-
palmente por hidroxilación inicial del grupo metilo sobre el ani-
llo triazol fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el
anillo C del alprazolam vuelve considerablemente lenta esta
reacción. Los productos, llamados en ocasiones compuestos a-
hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran ra-
pidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, de
modo que no ocurre acumulación apreciable de metabolitos ac-
tivos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo
metilo, y se hidroxila sólo en un grado limitado; la principal vía
de su metabolismo consiste en la formación del derivado 3-
hidroxilo. Se forman también en grado importante los derivados
hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam. En compa-
ración con los compuestos que tienen el anillo triazol, la veloci-
dad de esta reacción para los tres fármacos suele ser extraordina-
riamente rápida, y también se conjugan u oxidan los compuestos
3-hidroxilo con rapidez hasta derivados de la benzofenona antes
de su excreción.
El midazolam se metaboliza con rapidez, primordialmente por
hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo
se forman cantidades pequeñas de compuestos 3-hidroxilo. El
compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica aprecia-
ble, se elimina con una vida media de una hora después de su con-
jugación con ácido glucurónico. Se ha observado acumulación
variable, en ocasiones importante, de este metabolito, durante la
administración en solución intravenosa (Oldenhof y col., 1988).
Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiazepinas se
hidroxilan sólo en grado pequeño. El único metabolismo impor-
tante en estos sitios es la reducción de los sustitutivos 7-nitro
del clonazepam, nitrazepam y flunitrazepam; las vidas medias
de estas reacciones suelen ser de 20 a 40 h. Las aminas resultan-
tes son inactivas, y se acetilan en grados variables antes de su
excreción.
Como al parecer las benzodiazepinas no inducen de modo
importante la síntesis de enzimas microsómicas hepáticas, su
administración crónica no suele dar por resultado metabolismo
acelerado de otras sustancias ni de las propias benzodiazepinas.
Cimetidina y anticonceptivos orales inhiben la N-desalquilación
y la 3-hidroxilación de las benzodiazepinas. Etanol, isoniazida
y fenilhidantoína son menos eficaces a este respecto. Estas reac-
394 Sección II! Fármacos con acción en e¡ sistema nervioso central

Cuadro 17-2. Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas*

Compuestos Compuestos
^-desalquilados 3-hidroxilados

Clordiazepóxido (I)

Desmetil- Temazepam (I)

Demoxepam (L)
clordiazepóxido (I)

Diazepam (L)

Clorazepato (S) -> Nordazepam (L) * Oxazepam (I)

Halazepam (S) Lorazepam (I)

N-Hidroxietil- N-Desalquilflu- 3-Hidroxi

Flurazepam (S)
flurazepam (S) razepam (L) derivado (I)

Quazepam (L) 2-Oxo-3-hidroxi-

-* 2-Oxo-quazepam (L)
quazcpam (S)

3-Hidroxi
Estazolam (I)*
derivado (S)

Triazolam (S) t -* a-Hidroxi-

triazolam (S)

a-Hidroxial-
Alprazolam (I) f
prazolam (S)

a-Hidroximi-
Midazolam (S)*
dazolam (S)

* Los compuestos cuyos nombres aparecen encerrados en recuadro están a disposición en Estados Unidos. Las vidas medias aproximadas
de diversos compuestos se indican entre paréntesis; S (acción breve), íj 2 < 6 h; I (acción intermedia), f, 2 = 6 a 24 h; L (acción prolongada), t¡n = >
24 h. Salvo el clorazepato, todos los compuestos tienen actividad biológica; no se ha establecido la actividad del 3-hidroxidesalquilflurazepam. El
clonazepam (que no se ilustra) es un compuesto N-desalquílico que se metaboliza primordialmente por reducción del grupo 7-N0 2 hasta la amina
correspondiente (inactiva), a lo que sigue acetilación. Su vida media es de 20 a 40 h.
f En el texto se describen las otras vías metabólicas.

ciones suelen reducirse en mayor grado en los pacientes ancia-
nos y en los que tienen hepatopatía crónica, en comparación con
las que se caracterizan por conjugación.
De manera ideal, un agente hipnótico útil tendría una
acción que se inicia con rapidez al tomarse a la hora de
dormir, una acción lo bastante sostenida para facilitar el
sueño durante toda la noche, y ninguna acción residual a la
mañana siguiente. En teoría, entre las benzodiazepinas que
suelen usarse como agentes hipnóticos, el triazolam se ajusta
más a esta descripción. A causa de la tasa lenta de elimina-
ción del desalquil flurazepam, el flurazepam (o quazepam)
podría parecer inconveniente para esta finalidad. Sin em-
bargo, en la práctica parece haber algunas desventajas en
el empleo de agentes que tienen una tasa relativamente rá-
pida de desaparición; entre estas desventajas están el in-
somnio matutino que experimentan algunos pacientes, y
mayor probabilidad de insomnio de rebote al interrumpir
la administración del fármaco (Gillin y col., 1989; Roehrs
y col., en Symposium, 1990b; Roth y Roehrs, 1992). Si se
elige con cuidado el régimen de dosificación, podrán em-
plearse con gran eficacia flurazepam y otras benzodiaze-
pinas con tasas más lentas de eliminación (Vogel, 1992).
Bellantuono y colaboradores (1980), Greenblatt (1991),
Greenblatt y Wright (1993), Greenblatt y colaboradores
(1983a, 1983b, 1983c, 1991), Hilbert y Battista (1991) y
Schütz (1982) han revisado la biotransformación y las pro-
piedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas.

Efectos adversos. Cabe esperar que, para el momento
en que alcanzan su concentración plasmática máxima, las
dosis hipnóticas de benzodiazepinas produzcan grados
variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo
de reacción, incoordinación motora, trastorno de las fun-
ciones mentales y motoras, confusión y amnesia anteró-
grada. La cognición se afecta en menor grado que el ren-
dimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en
gran medida las capacidades para conducir vehículos y
efectuar otras tareas psicomotoras. La interacción con el
etanol puede ser especialmente grave. Cuando el fármaco
se administra en el momento en que el paciente pretende
dormir, la persistencia de estos efectos durante las horas
de vigilia es adversa. Estos efectos residuales están rela-
cionados claramente con la dosis y pueden ser insidiosos,
puesto que la mayor parte de los sujetos no estiman en su
magnitud el gfado de su trastorno. Puede haber también
somnolencia residual durante el día como efecto adverso,
aunque el tratamiento farmacológico eficaz puede reducir
la somnolencia diurna resultante del insomnio crónico
(Dement, 1991). La intensidad y la incidencia de la toxi-
cosis del SNC suelen incrementarse al avanzar la edad;
participan factores tanto farmacocinéticos como fármaco-
dinámicos (Meyer, 1982; Swiftycol.,enSymposium, 1983;
Monane, 1992).
Otros efectos adversos relativamente frecuentes son
debilidad, cefalalgia, visión borrosa, vértigos, náusea y
vómito, malestar epigástrico y diarrea; en algunos de los
individuos que reciben estos fármacos puede haber artral-
gias, dolor de tórax e incontinencia. Las benzodiazepinas
anticonvulsivas incrementan, en ocasiones, la frecuencia
de las convulsiones en pacientes epilépticos.
Al final de este capítulo se comentarán los posibles efec-
tos adversos de las alteraciones en el patrón del sueño.
Efectos psicológicos adversos. Las benzodiazepinas pueden
producir efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incre-
menta en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo du-
rante la primera semana, y en otras causa locuacidad, ansiedad,
irritabilidad, taquicardia y sudación. Se han informado durante
el empleo de diversas benzodiazepinas amnesia, euforia, inquie-
tud, alucinaciones y conducta hipomaniaca. En algunos usua-
rios se ha observado exteriorización de conducta extraña no in-
hibida, en tanto que pueden haber hostilidad y furia en otros; en
conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición
o descontrol. En ocasiones, el empleo de estos agentes se acom-
paña también de paranoia, depresión e ideación suicida. La inci-
dencia de estas reacciones paradójicas o de desinhibición es rara,
y parece relacionarse con la dosis. A causa de informes de una
mayor incidencia de confusión y conductas anormales, se ha
prohibido la venta de triazolam en el Reino Unido. Sin embargo,
la revisión de la FDA declaró que el triazolam es seguro y eficaz
en dosis bajas de 0.125 a0.25mg. Hindmarch (1993) encuesto a
médicos familiares ingleses que habían cambiado la prescrip-
ción de sus pacientes desde el triazolam hasta otros hipnóticos
después de la prohibición en el Reino Unido, y encontró que los
pacientes no tenían menos efectos adversos con los tratamientos
Capítulo 17 Hipnóticos v sedantes; etanol 395
nuevos. Este informe concuerda con los estudios controlados
,ue no brindan apoyo a la conclusión de que estas reacciones
ocurran con mayor frecuencia con una diazepina determinada
que con otras (Joñas y col., 1992; Rothschild, 1992).
Aunque las benzodiazepinas tienen reputación de causar sólo
una incidencia baja de abuso y dependencia, no debe soslayarse
la posibilidad de esta complicación adversa con el empleo cró-
nico. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que
han tomado dosis terapéuticas de benzodiazepinas de manera
regular durante periodos prolongados. Los síntomas de supre-
sión pueden consistir en intensificación temporal de los proble-
mas que motivaron originalmente su empleo (p. ej., insomnio,
ansiedad). Pueden ocurfir también disforia, irritabilidad, suda-
ción, sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o
mareos. De ahí que sea prudente disminuir el régimen de dosifi-
cación de manera gradual cuando se va a interrumpir el trata-
miento. Durante los regímenes terapéuticos ordinarios, pocos
individuos incrementan su ingestión sin instrucciones para ha-
cerlo, y son muy pocos los que manifiestan conducta compulsi-
va de búsqueda del fármaco al interrumpirse la benzodiazepina.
Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustan-
cias o alcohol son los más proclives a emplear estos agentes de
manera inapropiada, y suele ocurrir abuso en el consumo de ben-
zodiazepinas como parte de un patrón de adicción a sustancias
múltiples. Estos individuos rara vez prefieren las benzodiazepi-
nas a los barbitúricos o incluso al alcohol, pero a menudo las
combinan con estas sustancias para potenciar su efecto (p. ej.,
alcohol, opiáceos) o para reducir su toxicidad (p. ej., cocaína).
Las dosis altas de benzodiazepinas durante periodos prolonga-
dos puede causar síntomas más graves después de interrumpir
el fármaco, como agitación, depresión, pánico, paranoia, mial-
gias, fase i culac iones musculares e incluso convulsiones y deli-
rio. El documento de Woods y colaboradores 0992) y un infor-
me editado por DuPont (1988) contienen una revisión de la
dependencia de las benzodiazepinas y de su abuso.
A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las ben-
zodiazepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las
dosis gigantescas son rara vez mortales, a menos que se tomen
junto con otras sustancias. El etanol contribuye en forma fre-
cuente a las defunciones en que participan las benzodiazepinas,
y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del
SNC. Aunque la sobredosifícación rara vez causa depresión car-
diovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas pueden
trastornar en mayor grado la respiración en pacientes que expe-
rimentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obs-
tructiva del sueño (véase antes, lo referente a los efectos de la
respiración).
Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotó-
xicas y hematológicas a las benzodiazepinas, pero la incidencia
es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso
de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes
dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mis-
mo pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respirato-
ria leve en el neonato. El abuso por parte de la embarazada en-
traña el peligro de síndrome de abstinencia en el neonato.
Salvo por los efectos aditivos de otros sedantes o hipnóticos,
han sido infrecuentes los infarmes de interacciones farmacodi-
námicas de importancia clínica entre las benzodiazepinas y otras
sustancias. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorción
de las benzodiazepinas como la depresión concomitante del SNC.
396 S,x\ ni/i !// /•'íiniKito.s can acción cu el sistema nerviosa central
Valproato y benzodiazepinas en combinación pueden causar crisis
psicóticas. Ya se han mencionado las interacciones farmacoló-
gicas,
Aplicaciones terapéuticas
En el cuadro 17-3 se resumen las aplicaciones terapéuti-
cas y las vías de administración de cada una de las benzo-
diazepinas que se expenden en la actualidad en Estados
Unidos. Debe insistirse en que la mayor parte de estos fár-
macos se pueden emplear indistintamente. Por ejemplo,
puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de
abstinencia del alcohol, y la mayor parte de las benzodia-
zepinas funcionan como hipnóticos. En general, los usos
terapéuticos de una benzodiazepina determinada depen-
den de su vida media y quizá no coincidan con las indica-
ciones del instructivo contenido en los envases. Las ben-
zodiazepinas que resultan útiles como anticonvulsívos
tienen una vida media prolongada, y se requiere que en-
tren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el
tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una vida
media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña
la desventaja de incremento de la proclividad al abuso y la
gravedad de la abstinencia después de interrumpir la ad-
ministración crónica. En cambio, los agentes que comba-
ten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a
pesar de la desventaja del riesgo de déficit neuropsicológi-
cos causados por su acumulación.
Más adelante en este mismo capítulo se analiza el em-
pleo de las benzodiazepinas como hipnóticos y sedantes
(véanse también Symposium, 1990b; Teboul y Chouinard,
1991; Vogel, 1992; Dement, 1992; Walsh y Engelhardt,
1992; Maczaj, 1993). En los capítulos 18 y 20 se estudia el
empleo de las benzodiazepinas como agentes contra la
ansiedad y como anticonvulsivos, respectivamente, y en
los capítulos 13 y 14 se describen sus funciones en la me-
dicación preanestésica y en la anestesia, respectivamente.
En el capítulo 22 se comenta la utilidad de estas sustancias
como relajantes musculares.
Zolpidem. El zolpidem (AMBIEN) es un sedante hipnótico
no benzodiazepínico que entró en el mercado estadounidense
en 1993, después de cinco años de aplicación en Europa. Se cla-
sifica como una imidazopiridina, y Viene la siguiente estructura
química:
ZOLPIDEM
Aunque en términos generales sus acciones son similares a las
de las benzodiazepinas, el zolpidem produce sólo efectos anti-
convulsivos débiles en animales de experimentación, y sus accio-
nes sedantes relativamente potentes parecen ocultar los efectos
ansiolíticos en diversos modelos animales de ansiedad (Langtry
y Benfíeld, 1990). Aunque la administración crónica de zolpidem
a roedores no causa intolerancia a sus efectos sedantes, ni sig-
nos de abstinencia cuando se interrumpe su administración y se
inyecta flumazenil (Perrault y col., 1992), se han observado sig-
nos de tolerancia y dependencia física con la administración cró-
nica de zolpidem a babuinos (Griffiths y col,, 1992).
A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem tiene poco
efecto en las etapas del sueño en sujetos normales. El fármaco
es tan eficaz como las benzodiazepinas para acortar la latencia
del sueño y prolongar el tiempo total de éste en pacientes que
experimentan insomnio. Se ha informado que después de inte-
rrumpir la administración de zolpidem persisten hasta durante
una semana los efectos beneficiosos sobre el sueño (Herrmann
y col., 1993), pero ha ocurrido también un leve insomnio de re-
bote durante la primera noche (anónimo, 1993). Se ha observa-
do sólo rara vez tolerancia y dependencia física, y en circuns-
tancias insólitas (Cavaltaro y col., 1993; Morselli, 1993). De
hecho, la mejoría del tiempo de sueño de los insomnes crónicos
inducida por el zolpidem resultó sostenida en un estudio durante
seis meses de tratamiento sin signos de abstinencia o rebote des-
pués de interrumpir la administración del fármaco (Kummer y
col., 1993). De todas maneras, el zolpidem se encuentra aproba-
do en la actualidad sólo para el tratamiento a corto plazo del
insomnio, a pesar de las consecuencias benignas de su adminis-
tración crónica. En dosis terapéuticas (10 a 20 mg; 5 a 10 mg en
los ancianos), el zolpidem produce con poca frecuencia seda-
ción diurna residual o amnesia, y también es baja la incidencia
de otros efectos adversos (p. ej., manifestaciones gastrointesti-
nales, mareos). AI igual que lo que ocurre con las benzodiazepi-
nas, las grandes dosis de zolpidem no causan depresión respira-
toria grave, a menos que se estén ingiriendo también otros agentes
{p. ej., alcohol) (Garnier y col., 1994). Las dosis hipnóticas in-
crementan la hipoxia y la hipercarbia en los pacientes con apnea
obstructiva del sueño.
El zolpidem se absorbe con facilidad por el tubo digestivo; el
metabolismo hepático de primer paso da por resultado una bio-
disponibilidad oral cercana a 70%, pero este valor es más bajo
cuando el fármaco se ingiere con alimentos, a causa de la absor-
ción más lenta y el aumento del flujo sanguíneo hepático, El
zolpidem se elimina casi por completo por conversión hasta pro-
ductos inactivos en el hígado, sobre todo por oxidación de los
grupos metilo sobre los anillos fenilo e imidazopiridina, hasta
los ácidos carboxílicos correspondientes. Su vida media en el
plasma se acerca a dos horas en los individuos con flujo sanguí-
neo o función hepática normales. Este valor se puede incremen-
tar al doble o más en los sujetos con cirrosis, y tiende también a
ser mayor en los pacientes de edad avanzada; a menudo es nece-
sario ajustar el régimen de dosificación en ambas categorías de
pacientes. Aunque se encuentra poco zolpidem o ninguno sin
cambios en la orina, la eliminación del fármaco es más lenta en
los pacientes con insuficiencia renal crónica, sobre todo por in-
cremento en el volumen manifiesto de distribución.
Langtry y Benfíeld (1990) y Hoehns y Perry (1993) han revi-
sado las propiedades del zolpidem y su utilidad terapéutica.
Flumazenil. El flumazenil (ROMAZICON) es una imidazobenzo-
diazepina (cuadro 17-t) que actúa como antagonista específico
 Capítulo l" Hipnóticos v salantes; etanol 397

Cuadra 17-3. Nombres comerciales, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas

Compuesto Vías de Dosificación

(nombre adminis- Ejemplos de aplicaciones ti/2, sedante e hipnótica
comercial) tración * terapéuticasf Comentarios horas\ ordinaria, mg^\

Alprazolam Oral Trastornos de ansiedad, Los síntomas de abstinencia pueden 12±2

(XANAX) agorafobia ser particularmente graves
Clordíazepóxido Oral, IM, Trastornos de ansiedad, trata- De acción prolongada y de auto- 10 ±3.4 50 a 100, qd-qid§
(LIEIRIUM, otros IV miento de la abstinencia de ajuste decreciente a causa de los
preparados) alcohol, premedicación metabolitos activos
anestésica

Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, Se crea tolerancia a los efectos 2.3 ± 5

(KLONOPIN) tratamiento auxiliar en caso anticonvulsivos
de manía aguda y en ciertos
trastornos de los movimientos

Clorazepato ' Oral Trastornos de ansiedad, Profármaco; la actividad se debe 2.0 ±0.9 3.75 a 20, bid a qid§
(TRANXENE, otros trastornos de los movimientos a la formación de nordazepam
preparados) durante la absorción

Diazepam Oral, IM. Trastornos de ansiedad, estado Benzodiazepina prototípica 43 ± 13 5 a 10, tid a qid§
(VALIUM, otros IV epiléptico, relajación del
preparados) músculo estriado, premedi-
cación anestésica

Estazo] am Oral Insomnio Contiene un anillo triazol; los 10 a 24 1 a2

(PROSOM) efectos adversos pueden ser
semejantes a los del triazolam

Flurazepam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos 74 ± 24 15 a 30

(DAl.MANH) activos con e! empleo crónico

Halazepam Oral Trastornos de ansiedad La actividad se debe en gran medida 14

(PAXIPAM) a la conversión metabólica en
nordazepam

Lorazepam Oral, IM Trastornos de ansiedad, Se metaboliza sólo por conjugación 14 ± 5 2a4

(ATIVAN) IV medicación prcancstésica
Midazolam IV. IM Medicación prcanestésica y Es la benzodiazepina inactivada 1.9 ± 0 , 6 —#
(VKRSED) transoperatoria con mayor rapidez que se emplea
para premedicación anestésica

Oxazepam Oral Trastornos de ansiedad Se metaboliza solamente por 8.0 ±2.4 15 a 30, tid a qid£
(SKRAX) conjugación
Quazepam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos activos 39 7.5 a 15
(DORAL) con el consumo crónico

Temazcpam Oral Se metaboliza principalmente 11 ± 6 7.5 a 30

(RtSlORIL) por conjugación

Triazolam Oral Insomnio Benzodiazepina inactivada con 2.9 ± 1.0 0.125 a 0.25
(HALCION) mayor rapidez, que sirve para
tratar el insomnio; puede tener
efectos adversos molestos
durante el día

* IM, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa; qd, una vez al día; bid, dos veces al día; tid, tres veces al día; qid, cuatro veces
al día.
t Los usos terapéuticos se identifican como ejemplos, para poner de relieve que la mayor parte de las benzodiazepinas se pueden administrar
de manera indistinta. En general, las aplicaciones terapéuticas de una benzodiazepina determinada se relacionan con su vida media y pueden no
equivaler a las indicaciones que contiene al producto comercial. Este aspecto se trata con mayor amplitud en el texto.
X Puede diferir la vida media del metabolito activo. Véase el apéndice II para mayor información.
D Para mayor información posológica, véanse capítulo 14 (anestesia), capítulo 18 (ansiedad) y capítulo 20 (trastornos convulsivos).
§ Aprobado como sedante hipnótico sólo para el tratamiento de la supresión de alcohol; las dosis en el individuo no tolerante serian menores.
# Las dosis recomendadas varían considerablemente según la aplicación específica, el estado del paciente y la administración concomitante de
otros fármacos.
398 Sección ¡li Fármacos con acción cu el sistema nervioso central
de las benzodiazepinas. Es el primero de estos agentes que se ha
sometido a pruebas clínicas extensas, y se autorizó su aplica-
ción clínica en 1991. Como ya se señaló, el flumazenil se fija
con gran afinidad a sitios específicos, en los que antagoniza de
manera competitiva la fijación y los efectos alostéricos de las
benzodiazepinas y otros ligandos. Se antagonizan los efectos
tanto electrofisiológicos como conductuales del agonista o de
las benzodiazepinas agonistas inversas o de las/í-carbolinas. En
estudios en animales, las acciones farmacológicas intrínsecas
del flumazenil han sido sutiles; en ocasiones, con dosis bajas se
observan efectos similares a los de los agonistas inversos, en
tanto que con frecuencia se manifiestan con dosis altas efectos
leves del tipo de los causados por las benzodiazepinas. Las prue-
bas de actividad intrínseca en el ser humano son aún más vagas,
salvo por efectos anticonvulsivos modestos en dosis altas. Sin
embargo, no se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para
evaluar su utilidad terapéutica, puesto que la administración de
flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circuns-
tancias (véase más adelante).
Se dispone sólo de un preparado de flumazenil para adminis-
tración intravenosa. Aunque se absorbe con rapidez después de
su administración oral, llega a la circulación general menos de
25% del fármaco a consecuencia del metabolismo hepático ex-
tenso de primer paso; las dosis orales eficaces tienden a produ-
cir cefalalgia y mareos (Roncari y col., 1993). Tras la adminis-
tración intravenosa, el flumazenil se elimina casi por completo
por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una
vida media de cerca de una hora; por tanto, la duración de los
efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30 a 60
minutos.
Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son
el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de ben-
zodiazepinas, y la reversión de los efectos sedantes producidos
por estos agentes cuando se administran durante la anestesia
general o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Se
encuentra en investigación el valor potencial del flumazenil para
tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insufi-
ciencia hepática (Gyr y Meier, 1991).
Se prefiere la administración de una serie de pequeñas inyec-
ciones a la de una sola inyección de saturación. La administra-
ción de un total de í mg de flumazenil durante uno a tres minu-
tos suele bastar para abolir los efectos de las dosis terapéuticas
de las benzodiazepinas; los pacientes en quienes se sospecha
sobredosificación de éstas deben reaccionar de manera adecua-
da a una dosis acumulativa de 1 a 5 mg administrada durante
dos a 10 min, y la falta de reacción a 5 mg de flumazenil sugiere
con firmeza que la causa principal de la sedación no es una
benzodiazepina. Quizá se requieran ciclos adicionales de trata-
miento con flumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 min si
reaparece la sedación. El flumazenil carece de eficacia en la
sobredosificación de un solo fármaco de los grupos de barbitúri-
cos o antidepresores tricíclicos; se han informado efectos varía-
bles o retrasados en los pacientes comatosos intoxicados con
alcohol. Por lo contrario, la administración de flumazenil puede
generar el inicio de convulsiones en estas circunstancias; este
riesgo es particularmente alto en tos pacientes intoxicados con
antidepresores tricíclicos (Spivey, 1992). Se pueden desencade-
nar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en pacientes
que han estado tomando benzodiazepinas durante periodos pro-
longados y en los cuales puede haberse originado tolerancia,
dependencia o ambas cosas. Brogden y Goa (1988, 1991) y
Hoffman y Warren (1993) han revisado las propiedades y las
aplicaciones terapéuticas del flumazenil.
BARBITÚRICOS
Los barbitúricos disfrutaron de un periodo prolongado de
aplicación extensa como sedantes hipnóticos; sin embar-
go, salvo por unas cuantas aplicaciones especializadas, han
sido sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas,
fármacos mucho más seguros. Se puede encontrar una des-
cripción más detallada de los barbitúricos en la quinta edi-
ción de esta obra.
Propiedades químicas. El ácido barbitúrico es la 2,4,6-trioxo-
hexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depre-
siva central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la
posición 5 le confiere actividades sedantes hipnóticas y, en oca-
siones, de otros tipos. En el cuadro 17-4 se muestra la fórmula
estructural general de los barbitúricos, y las estructuras de los
compuestos más importantes.
El grupo carbonilo en la posición 2 adopta el carácter ácido a
causa de la tautomerización lactam-lactim ("ceto"-"enol"), que
se ve favorecida por su localización entre los dos nitrógenos
amido electronegativos. La forma lactim se favorece en solu-
ción alcalina, y se producen sales. Los barbitúricos en los que el
oxígeno en C2 está sustituido por azufre se denominan, en oca-
siones, tiobarbitúricos (tiobarbituratos). Estos compuestos son
más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En
general, los cambios estructurales que incrementan la solubili-
dad en lípidos disminuyen la duración de la acción y la latencia
para ía iniciación de la actividad, aceleran la degradación meta-
bólica y en muchos casos incrementan la potencia hipnótica.
Propiedades farmacológicas
'Los barbitúricos deprimen con carácter reversible la acti-
vidad de todos los tejidos excitables. El SNC es particular-
mente sensible, e incluso cuando se administran en con-
centraciones anestésicas, son débiles los efectos directos
sobre los tejidos periféricos excitables. Sin embargo, en
caso de intoxicación aguda por barbitúricos sobrevienen
déficit en las funciones cardiovasculares y periféricas de
otras clases.
Sistema nervioso central. Los barbitúricos pueden producir
todos los grados de depresión del SNC, que varían entre seda-
ción leve y anestesia genera!. En el capítulo 14 se comenta el
uso de estos agentes para anestesia general. Algunos de ellos, en
particular los que contienen un sustitutivo 5-fenil (fenobarbital,
mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 20).
Sus propiedades contra la ansiedad no son equivalentes a las
ejercidas por las benzodiazepinas, sobre todo con respecto al
grado de sedación que se produce. Los barbitúricos pueden te-
ner efectos eufóricos (euforizantes).
Salvo por las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y
sus congéneres, en los barbitúricos la selectividad y el índice
 Cuadro 17-4.Estructuras, nombres comerciaIes§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representati

FORMULA GENERAL:

)N-C; /5a

H O

Compuestos
(nombres Vías de Vida media, Aplicaciones
comerciales) administración^ horas terapéuticas

Amobarbital —H —C,H< ~CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 Oral, IM, IV 10 a 40 Insomnio, sedac

(AMYTAL) preoperatoria
tratamiento de
urgencia de la
convulsiones

Aprobarbital —H —CH 2 CH=CH 2 — CH(CH 3 ) 2 Oral 14 a 34 Insomnio

(ALURATE)

Butabarbital —C ? H, —CH(CH 3 )CH 2 CH 3 Oral 35 a 50 Insomnio, sedac

(BUTISOL, otros preoperatoria
preparados)

Butalbital —H —CH 2 CH=CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) : Oral 35 a 88 Se expende en

combinación
con agentes
analgésicos

Mefobarbital
(MEBARAL)
~CH, —C 2 H 5
O Oral 10 a 70 Trastornos conv
sivos, sedació
durante el día

Metohexital -CH3 —CH 2 CH=CH 2 —CH(CH 3 )C=CCH 2 CH 3 IV 3a5í Inducción y con

(BREVITAL) servación de l
anestesia
 C uadro 17-4. Estructuras, nombres comercia!es§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos (

FORMULA GLNLRAL;

) N - C ( /Rsa
(oS-)*0-C23 5C
N-C. R5b
H./ \O

Compuestos
(nombres Vías de Vida media, Aplicacio
comerciales) R> administración^ horas terapéutic

Pentobarbital —H -C2H< —CH(CHj)CH ? CH:CH, Oral, IM, IV, 15 a 50 Insomnio, sed

(NEMBUTAL) rectal preoperato
tratamiento
urgencia de
convulsion

Fenobarbital —H —C ? H, Oral, IM, IV 80 a 120 Trastornos co

(LUMINAL, otros sivos, estad
preparados) epiléptico,
ción diurna

Secobarbital —H —CH 2 CH=CH 2 —CHfCr^CH^CrLCH, Oral, IM, IV, 15 a 40 Insomnio, sed

(SECÓNAL) rectal preoperato
tratamiento
urgencia de
convulsion

Tiopental —H —C ? H, —CH(CH Í )CH : CH 2 CH 1 I.V, rectal 8 a 10+ Inducción o

(PENTOTAL) conservació
de la aneste
sedación pr
operatoria,
tratamiento
urgencia de
convulsion

§ Nombres comerciales en Estados Unidos.

* O salvo en el caso del tiopental, en el cual está sustituido por S.
t IM, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa.
X El valor representa la vida media terminal a causa del metabolismo hepático; la redistribución después de la administración parenteral produce efe

terapéutico son bajos. Por tanto, no es posible lograr un efecto
deseado sin pruebas de depresión general del SNC. La percep-
ción del dolor y la reacción al mismo se conservan relativamen-
te sin cambios hasta el momento en que se pierde el conoci-
miento, y en dosis pequeñas incrementan la reacción a los
estímulos dolorosos. De ahí que no pueda confiarse en ellos para
producir sedación o sueño en presencia de dolor incluso mode-
rado. En algunos individuos, y en ciertas circunstancias, como
en presencia de dolor, los barbitúricos causan excitación mani-
fiesta en vez de sedación. El hecho de que ocurra esta excitación
paradójica con otros depresores del SNC, sugiere que puede de-
berse a depresión de los centros inhibidores.
Efectos en las etapas del sueño. Las dosis hipnóticas de bar-
bitúricos incrementan el tiempo total de sueño y alteran las eta-
pas de éste de una manera dependiente de la dosis. Al igual que
las benzodiazepinas, estos fármacos disminuyen la latencia del
sueño, el número de despertares y las duraciones de los sueños
REM y de ondas lentas. Durante la administración nocturna re-
petitiva sobreviene cierta tolerancia a los efectos en el sueño en
plazo de unos cuantos días, y el efecto en el tiempo total de
sueño se puede reducir hasta en 50% después de dos semanas de
administración. La interrupción produce incrementos de rebote
de todos los aspectos que, según se ha informado, disminuyen
los barbitúricos. Kay y colaboradores (1976) y Mendelson y
colaboradores (1977) han revisado los efectos de los barbitúri-
cos en el sueño.
Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinámica
(funcional) como farmacocinética. La primera contribuye más
al efecto disminuido que la segunda. Con la administración cróni-
ca de dosis gradualmente crecientes sigue creándose tolerancia
farmacodinámica durante un periodo de semanas a meses, se-
gún el régimen de dosificación, en tanto que la tolerancia farma-
cocinética alcanza su máximo en unos cuantos días a una sema-
na. La tolerancia a los efectos en el talante, la sedación y la
hipnosis se produce con mayor rapidez, y es de mayor magnitud
que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, conforme
se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico. La
tolerancia farmacodinámica a los barbitúricos confiere toleran-
cia a todos los fármacos depresores del SNC, entre ellos el eta-
nol.
Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitúricos, al igual
que de otros depresores del SNC, y algunos individuos desarro-
llan dependencia. En el capítulo 24 se analizan estos temas.
Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos
actúan por todo el SNC; las dosis no anestésicas suprimen de
preferencia las reacciones polisinápticas. Disminuye la facilita-
ción, y suele intensificarse la inhibición. El sitio de inhibición
es posináptico —como sucede en las células corticales y pirami-
dales del cerebelo y en el núcleo cuneiforme, la sustancia negra
y las neuronas talámicas de relevo—, o bien, presináptico, como
ocurre en la médula espinal. Se intensifica la inhibición primor-
dialmente a nivel de las sinapsis en tas que la neurotransmisión
es mediada por el GABA que actúa en los receptores GABAA.
Los barbitúricos ejercen varios efectos definidos en la trans-
misión sináptica excitadora e inhibidora. Por ejemplo, el (-)-
pentobarbital incrementa la conductancia del cloruro inducida
por el GABA y deprime las corrientes de Ca2+ activadas por vol-
C(if>nit¡ti ¡~ Hipnotices \ ,i-thinii'\, citmoi 4Ü1
taje en concentraciones similares (por debajo de 10 \iM) en neu-
ronas aisladas del hipocampo; por arriba de 100 \iM, se in-
crementa la conductancia del cloruro en ausencia de GABA
(ffrench-Mullen y col., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y
mucho menos potente para producir estos efectos, en tanto que
el (+)-pentobarbital tiene sólo actividad débil. Por tanto, las pro-
piedades anticonvulsivas más selectivas del fenobarbital y su
índice terapéutico más alto pueden explicarse por su menor ca-
pacidad para causar depresión profunda de la función neuronal,
en comparación con los barbitúricos anestésicos.
Como se señaló en párrafos anteriores, los mecanismos sub-
yacentes a las acciones de los barbitúricos sobre los receptores
GABAA parecen ser diferentes de los de los receptores de GABA
o de benzodiazepinas, por motivos como: 1) aunque los barbitú-
ricos intensifican también ia fijación de GABA a los receptores
GABA A de una manera dependiente del cloruro y sensible a la
picrotoxina, promueven (en vez de desplazar) la fijación de ben-
zodiazepinas. 2) Los barbitúricos aumentan las corrientes de clo-
ruro inducidas por GABA al provocar los periodos durante los
cuales ocurren descargas de apertura del canal, más que por in-
cremento de la frecuencia de estas descargas, como lo hacen las
benzodiazepinas. 3) Sólo se requieren subunidades a y fi (y no
y) para la acción de los barbitúricos. Por último, 4) los incre-
mentos inducidos por los barbitúricos en la conductancia del clo-
ruro no se ven afectados por la supresión de los residuos de tiro-
sina y treonina en la subunidad/3 que gobierna la sensibilidad de
los receptores GABA A a la activación por los agonistas (Amin y
Weiss, 1993).
Las concentraciones subanestésicas de barbitúricos pueden
reducir también las despolarizaciones inducidas por el glutamato
(cap. 12;MacdonaldyMcLean, 1982); sólo parecen quedar afec-
tados los subtipos de AMPA de receptores del glutamato sensi-
bles al kainato o al quiscualato (Marszalec y Narahashi, 1993).
Los barbitúricos bloquean también a los receptores AMPA re-
combinantes. El pentobarbital suprime, en concentraciones más
altas que producen anestesia, la activación repetitiva de alta fre-
cuencia de las neuronas, al parecer por inhibición de la función
de los canales de Na* sensibles a la tetrodotoxina dependientes
del voltaje; en este caso, ambos estereoisómeros son de eficacia
aproximadamente igual (Frenkel y col., 1990). En concentracio-
nes más altas aún se reducen las conductancias del K* depen-
dientes del voltaje.
En conjunto, las observaciones de que los barbitúricos acti-
van a los receptores GABA A inhibidores e inhiben a los recepto-
res AMPA excitadores pueden explicar los efectos depresores
de estos agentes en el SNC. MacDonald y McLean (1986), Olsen
(1987) y Saunders y Ho (1990) han revisado el mecanismo de
acción de los barbitúricos.
Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen
de manera selectiva la transmisión en los ganglios autonómicos,
y reducen la excitación nicotínica por los colinésteres. Este efecto
explica, al menos en parte, la disminución de la presión
arterial que producen los oxibarbitúricos intravenosos y la
intoxicación grave por barbitúricos. A nivel de las uniones neu-
romusculares, se intensifican los efectos de bloqueo tanto de tu-
bocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbi-
túricos. Probablemente, estas acciones se deban a la capacidad
de los barbitúricos, en concentraciones hipnóticas o anestésicas,
de inhibir el paso de corriente a través de los receptores coli-
402 Sección ¡H Fármacos con acción en el sistema nervioso central
néigicos nicotinicos. Al parecer participan varios mecanismos
diferentes, y es manifiesta la escasa estereoselectividad (Roth y
col., 1989).
Respiración. Los barbirúricos deprimen tanto el impulso res-
piratorio como los mecanismos encargados del aspecto rítmico
de la respiración. Disminuye el impulso neurógeno con dosis
hipnóticas, pero por lo general no en mayor grado que durante el
sueño natural. Sin embargo, el impulso neurógeno queda esen-
cialmente abolido con una dosis tres veces mayor que la normal
para inducir el sueño. Estas dosis suprimen también el impulso
hipóxico y, en menor grado, el impulso quimiorreceptor. En do-
sis aún más altas disminuyen el impulso hipóxico poderoso. Sin
embargo, el límite entre los planos más superficiales de aneste-
sia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente
para que se usen barbitúricos de acción ultrabreve, con precau-
ciones adecuadas, como agentes anestésicos.
Los barbitúricos deprimen sólo levemente los reflejos protec-
tores, hasta que el grado de intoxicación es suficiente para origi-
nar depresión respiratoria grave. Pueden ocurrir tos, estornudos,
hipo y laringospasmo cuando se administran como anestésicos
intravenosos. En realidad, el laringospasmo es una de las princi-
pales complicaciones de la anestesia con barbitúricos.
Aparato cardiovascular. Cuando se administran por vía oral
en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no producen efec-
tos cardiovasculares manifiestos de importancia, salvo una leve
disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca,
como la que ocurre durante el sueño normal. En general, los
efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascu-
lar son benignos en comparación con los de los anestésicos vo-
látiles; por tanto, no suelen ocurrir cambios en la presión arterial
media o, en todo caso, ésta disminuirá. La disminución del gas-
to cardiaco suele bastar para superar el aumento de la resisten-
cia periférica total calculada, que a veces conlleva un incremen-
to de la frecuencia cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan
embotados por inhibición parcial de la transmisión ganglionar.
Esto resulta más evidente en los pacientes con insuficiencia car-
diaca congestiva o choque hipovolémico cuyos reflejos están
operando al máximo, en los cuales los barbitúricos pueden cau-
sar disminución excesiva de la presión arterial. Como los barbi-
túricos alteran también los ajustes cardiovasculares reflejos a la
insuflación pulmonar, la respiración a presión positiva deberá
emplearse con precaución, y sólo cuando sea necesario para con-
servar la ventilación pulmonar subsecuente en pacientes que se
encuentran anestesiados o están intoxicados con un barbitúrico.
Otros cambios cardiovasculares observados a menudo cuan-
do se administran tiopental u otros barbitúricos intravenosos
después de la medicación preanestésica ordinaria, consisten en
disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguíneo ce-
rebral, con reducción notable del LCR. Aunque se observan arrit-
mias cardiacas sólo con poca frecuencia, la anestesia intraveno-
sa con barbirúricos puede incrementar la incidencia de arritmias
ventriculares, sobre todo cuando se encuentran en el paciente
también adrenalina y halotano. Las concentraciones anestésicas
de barbitúricos tienen efectos electrofisiológicos directos en el
corazón; además de deprimir a los canales del Na*, reducen la
función de por lo menos dos tipos de canales del K* (Nattel y
col., 1990; Pancrazio y col., 1993). Sin embargo, ocurre depre-
sión directa de la contractilidad cardiaca sólo cuando se dan dosis
que superan varias veces las necesarias para causar anestesia, lo
que tal vez contribuya a la depresión cardiovascular vinculada
con la intoxicación aguda por barbitúricos.
"Hibo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono
de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contrac-
ciones rítmicas. El sitio de acción es en parte periférico y en
parte central, según la dosis. Una dosis hipnótica no disminuye
en grado importante el tiempo de vaciamiento gástrico en el ser
humano. El alivio de diversos síntomas gastrointestinales con
las dosis sedantes se debe, probablemente en gran medida, a su
acción central depresora.
Hígado. Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos en el
hígado son los que ejercen en el sistema microsómico metabo-
lizador de fármacos (cap. 1). De manera aguda, estos agentes se
combinan con varias especies de citocromo P450 e interfieren
de manera competitiva con la biotransformación de diversos fár-
macos de otra clase, lo mismo que de sustratos endógenos, como
los esteroides; otros sustratos pueden inhibir de manera recípro-
ca la biotransformación de los barbirúricos. Pueden producirse
interacciones farmacológicas aun cuando las otras sustancias y
los barbitúricos se sometan a oxidación por sistemas enzimáticos
microsómicos diferentes.
La administración crónica produce un incremento notable en
el contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásmico
liso hepático, lo mismo que en las actividades de la glucuro-
nütransferasa y de las oxidasas que contienen citocromo P450.
El efecto inductor de estas enzimas da por resultado incremento
de la tasa metabólica de diversos fármacos y sustancias endóge-
nas, incluso hormonas esteroides, colesterol, sales biliares y vi-
taminas K y D. Se produce también un incremento en la tasa del
metabolismo de los barbitúricos, que explica en parte la toleran-
cia a estos fármacos. Muchos sedantes hipnóticos, diversos anes-
tésicos y etanol se metabolizan también por acción de las enzi-
mas microsómicas, o inducen a éstas, y puede ocurrir cierta
tolerancia cruzada por este motivo. No todas las biotransforma-
ciones microsómicas de los fármacos y de los sustratos endóge-
nos se ven afectadas en el mismo grado, pero una regla práctica
conveniente consiste en que, a la inducción máxima en el ser
humano, las tasas son aproximadamente doble*. El efecto de
inducción no se limita a las enzimas microsómicas; por ejem-
plo, ocurre un incremento en la sintetasa del ácido ó-aminolevu-
Hnico (ALA), enzima mitocondrial, y de la deshidrogenasa del
aldehido, enzima citoplásmica. El efecto de los barbitúricos en
la sintetasa del ALA puede causar exacerbaciones peligrosas de
la enfermedad en personas con porfiria intermitente.
Riñon. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxica-
ción grave por barbitúricos, sobre todo por efecto de hipoten-
sión notable.
Absorción, destino y eliminación. Cuando se buscan sus
efectos sedantes hipnóticos, los barbitúricos suelen admi-
nistrarse por vía oral (cuadro 17-4). Estas dosis se absor-
ben con rapidez y, probablemente, por completo; las sales
de sodio se absorben con mayor facilidad que los ácidos
libres correspondientes, sobre todo a partir de las formula-
ciones líquidas. El inicio de la acción varía entre 10 y 60

min, según el agente y la formulación, y se retrasa por la
presencia de alimentos en el estómago. Cuando son nece-
sarias, las inyecciones intramusculares de soluciones de
las sales de sodio deberán aplicarse de manera profunda
en grandes músculos, con objeto de evitar el dolor y la
posible necrosis que pueden resultar en los sitios más su-
perficiales. En el caso de algunos agentes, se cuenta con
preparados especiales para administración rectal. La vía
intravenosa suele reservarse para el tratamiento del estado
epiléptico (fenobarbital sódico) o por la inducción o la
conservación de la anestesia general (p. ej., tiopental, me-
tohexital).
Los barbitúricos se distribuyen con amplitud y cruzan
con facilidad la placenta. Los muy liposolubles, enca-
bezados por, los que se emplean para inducir la aneste-
sia, experimentan redistribución después de su inyección
intravenosa. Su captación en tejidos menos vasculariza-
dos, en especial el músculo y la grasa, hace que disminuya
la concentración de estos agentes en el plasma y el cere-
bro. En el caso de tiopental y metohexital, esto da por re-
sultado despertar de los pacientes en plazo de 5 a 15 min
después de la inyección de las dosis anestésicas ordi-
narias.
Con excepción del aprobarbital y el fenobarbital, que
son menos liposolubles, el metabolismo casi completo, con
conjugación o sin ella, de los barbitúricos en el hígado,
precede a su excreción renal. La oxidación de los radica-
les a nivel de C5 es la biotransformación más importante
que produce la terminación de la actividad biológica. La
oxidación da por resultado formación de alcoholes, ceto-
nas, fenoles o ácidos carboxílicos, que pueden aparecer en
la orina como tales o como conjugados del ácido glucuró-
nico. En algunos casos (p. ej., fenobarbital), una vía meta-
bólica importante es la N-glucosilación. Otros sistemas de
biotransformación consisten en N-hidroxilación, desulfura-
ción de los tiobarbitúricos hasta oxibarbitúricos, abertura
del anillo del ácido barbitúrico, y N-desalquilación de los
N-alquilbarbitúricos hasta metabolitos activos (p. ej.,
mefobarbital o fenobarbital). Cerca de 25% del fenobarbi-
tal y casi todo el aprobarbital se excretan sin cambios por
la orina. Su secreción renal se puede incrementar en gran
medida mediante diuresis osmótica, alcalinización de la
orina o ambos métodos.
La eliminación metabólica de los barbitúricos es .más
rápida entre las personas jóvenes que en ancianos y en
lactantes, y las vidas medias se incrementan durante el
embarazo, en parte por el volumen ampliado de distribu-
ción. En muchos casos la hepatopatía crónica, en particu-
lar la cirrosis, incrementa la vida media de los barbitúricos
biotransformables. La administración repetida, en especial
de fenobarbital, acorta la vida media de los barbitúricos
que se metabolizan a consecuencia de inducción de las
enzimas microsómicas (véase antes). Freudenthal y Carroll
(1973) y Breimer (1977) revisaron las biotransformaciones
y la farmacocinética de los barbitúricos.
Capitulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol 403
Los datos del cuadro 17-4 indican que ninguno de los
barbitúricos empleado para la hipnosis en Estados Unidos
parece tener una vida media lo bastante breve para que el
fármaco se elimine virtualmente por completo en 24 n. Sin
embargo, las relaciones entre lo que dura la acción y la
semieliminación se complican, en parte, porque los enan-
tiómeros de los barbitúricos activos desde el punto de vis-
ta óptico suelen diferir tanto en sus potencias biológicas
como en sus tasas de biotransformación. De todas mane-
ras, todos estos agentes se acumularán durante la adminis-
tración repetitiva, a menos que se efectúen ajustes apropia-
dos en el régimen de dosificación. Más aún, la persistencia
del fármaco en el plasma durante el día favorece la tole-
rancia y abuso.
Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia
puede durar sólo unas cuantas horas después de adminis-
trar una dosis hipnótica de barbitúrico, pero en ocasiones
se manifiesta depresión residual del SNC al día siguiente.
Incluso en ausencia de pruebas francas de depresión resi-
dual, pueden ser demostrables alteraciones sutiles del ta-
lante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras
finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200
mg de secobarbital trastorna la capacidad para conducir
vehículos o pilotear aviones durante 10 a 22 h. Los efectos
residuales pueden adoptar también la forma de vértigos,
náusea, vómito o diarrea, o manifestarse en ocasiones como
excitación franca. El usuario puede despertar un poco
intoxicado y sentirse eufórico y lleno de energía; más tar-
de, conforme las demandas de las actividades diurnas plan-
tean un desafío a las facultades posiblemente trastorna-
das, el usuario puede manifestar irritabilidad y mal humor.
Excitación paradójica. En algunas personas, los barbi-
túricos producen de manera repetida excitación más que
depresión, y el paciente puede dar la impresión de encon-
trarse en estado de ebriedad. Este tipo de idiosincrasia es
relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debili-
tados, y ocurre más a menudo con fenobarbital y N-
metilbarbitúricos.
Dolor. Los barbitúricos suelen prescribirse para el dolor
miálgico, neurálgico o artrítico circunscrito o difuso, pero
a menudo no son eficaces, sobre todo en pacientes psico-
neuróticos con insomnio. Pueden causar inquietud, exci-
tación e incluso delirio cuando se administran en presen-
cia de dolor.
Hipersensibilidad. Se producen reacciones alérgicas,
especialmente en personas proclives a trastornos como
asma, urticaria, angioedema y trastornos semejantes. Las
reacciones de hipersensibilidad en esta categoría consis-
ten en tumefacción localizada, en particular de párpados,
mejillas o labios, y dermatitis eritematosa. En determina-
das ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa,
que puede ser mortal; en muchos casos, la erupción cutá-
nea concurre con fiebre, delirio y cambios degenerativos
notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.
404 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Interacciones farmacológicas. Los barbitúricos se com-
binan con otros agentes depresores del SNC para producir
depresión grave; el etanol es el agente dañino más fre-
cuente, y son también comunes las interacciones con anti-
histamínicos. Además isoniazida, metilfenidato e inhibi-
dores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos
depresores del SNC.
Los barbitúricos inhiben de manera competitiva el me-
tabolismo de algunos otros fármacos. Sin embargo, el ma-
yor número de interacciones farmacológicas es resultado
de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y de des-
aparición acelerada de muchos fármacos y sustancias en-
dógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y
K, lo que puede poner un obstáculo a la mineralización
ósea y a la absorción más baja del Ca2+ en pacientes que
toman fenobarbital, todo lo cual puede ser causa de los
casos notificados de defectos de la coagulación en neona-
tos cuyas madres han estado tomando este fármaco. La
inducción de las enzimas hepáticas intensifica el metabo-
lismo de las hormonas esteroides endógenas, lo que puede
causar trastornos endocrinos, lo mismo que de los anti-
conceptivos orales, lo que daría por resultado embarazo
no deseado. Los barbitúricos inducen, además, generación
hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocar-
bonados y el tetracloruro de carbono y, en consecuencia,
promueven la peroxidación de los lípidos, lo que facilita
la necrosis periporta del hígado causada por estos agentes.
Otros efectos adversos. Como los barbitúricos intensi-
fican la síntesis de porfirina, están contraindicados de
manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente
aguda o porfiria "veteada". En dosis hipnóticas son meno-
res los efectos de los barbitúricos sobre el control de la
respiración; sin embargo, en presencia de insuficiencia
pulmonar puede presentarse depresión respiratoria grave,
por lo que están contraindicados estos fármacos. La inyec-
ción intravenosa rápida de un barbitúrico puede producir
colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia,
de modo que los signos del SNC de anestesia profunda
pudieran no ofrecer una advertencia adecuada de la in-
toxicación inminente. La presión arterial puede disminuir
hasta niveles de choque; incluso la inyección intravenosa
lenta de barbitúricos suele causar apnea, y en ocasiones
laringospasmo, tos y otros problemas respiratorios.
Intoxicación por barbitúricos
i Aplicaciones terapéuticas
La incidencia de intoxicación y envenenamiento por barbitúri-
cos ha disminuido en grado notable en los últimos años, sobre
todo a consecuencia de reducción del uso de estos fármacos como
sedantes hipnóticos. Aun así, la intoxicación por barbitúricos es
un problema clínico de importancia; sobreviene la muerte en un
pequeño porcentaje de casos. La mayor parte de éstos son resul-
tado de intento de suicidio, pero algunos se deben a intoxicación
accidental en niños o en sujetos que abusan de drogas. La dosis
letal varía según muchos factores, pero es probable que haya
intoxicación grave cuando se ha ingerido de una sola vez una
dosis más de 10 veces la dosis hipnótica completa. Si se encuen-
tran en el organismo alcohol u otros fármacos depresores, serán
más bajas las concentraciones capaces de causar la muerte.
En caso de intoxicación grave, el paciente se encuentra en
estado comatoso; la respiración se afecta en fase temprana. Pue-
de ser lenta o rápida y superficial. La observación simple de la
respiración se presta a confusiones con respecto al volumen real
por minuto y el grado de acidosis respiratoria e hipoxia cerebral.
Por último, la presión arterial disminuye a causa del efecto del
fármaco y la hipoxia de los centros vasomotores bulbares; con-
tribuye también la depresión de la contractilidad cardiaca y de
los ganglios simpáticos. Es probable que las complicaciones
pulmonares (atelectasia, edema y bronconeumonia) y la insufi-
ciencia renal sean complicaciones mortales de la intoxicación
grave por barbitúricos.
El tratamiento óptimo de la intoxicación aguda se basa en
medidas generales de sostén. Sólo rara vez se requieren hemo-
diálisis o hemoperfusión, y los estimulantes del SNC incremen-
tan la mortalidad. La terapéutica actual es aplicable para la ma-
yor parte de casos de intoxicación por cualquier depresor del
SNC.
Debe prestarse atención constante a la conservación de vías
respiratorias permeables y a la ventilación adecuada del pacien-
te, lo mismo que a la prevención de la neumonía; se administra'
rá oxígeno. Después de tomar las precauciones necesarias para
evitar la aspiración del contenido gástrico, se pensará en efec-
tuar lavado del estómago, si han pasado menos de 24 horas des-
pués de la ingestión, puesto que el barbitúrico puede reducir la
motilidad gastrointestinal. Después del lavado, la administra-
ción de carbón activado y de un catártico (como sorbitol) puede
acortar la vida media de los agentes menos liposolubles, como
el fenobarbital. Si son satisfactorias las funciones renal y car-
diaca, y el paciente se encuentra hidratado, la diuresis forzada y
la alcalinización de la orina acelerarán la excreción del aprobar-
bital y del fenobarbital. Deben tomarse medidas para prevenir o
tratar la atelectasia, y se iniciará la ventilación mecánica cuando
esté indicado.
En caso de una intoxicación aguda intensa por barbitúricos,
uno de los peligros principales para el paciente es el colapso
circulatorio. En muchos casos éste ingresa al hospital con hipo-
tensión grave o choque, y su deshidratación suele ser también
grave. Se debe corregir la hipovolemia y, si es necesario, brindar
apoyo a la presión arterial con dopamina. La insuficiencia renal
aguda consecutiva, con choque e hipoxia, constituye tal vez la
sexta parte de las defunciones. Deberá instituirse hemodiálisis
en caso de insuficiencia renal. Gary y Tresznewsky (1983) revi-
saron la intoxicación por barbitúricos y su tratamiento.
^Tuso de barbitúricos como sedantes hipnóticos ha dismi-
nuido en grado importantísimo, a causa de la falta de es-
pecificidad de efecto de estos fármacos en el SNC, de que
tienen un índice terapéutico más bajo que las benzodiaze-
pinas, de que ocurre tolerancia con mayor frecuencia que
con éstas, de que es mayor la proclividad al abuso, y de
que es considerable el número de interacciones fármaco-

lógicas^En el cuadro 17-4 se señalan las aplicaciones prin-
cipales" de los barbitúricos individuales. Al igual que las
benzodiazepinas, la selección de un barbitúrico, en parti-
cular para una indicación terapéutica determinada, se basa
primordialmente en consideraciones farmacocinéticas.
Aplicaciones en el SNC. Aunque los barbitúricos han
sido sustituidos en gran medida por benzodiazepinas y otros
compuestos para la sedación durante el día, fenobarbital y
butabarbital siguen estando disponibles como "sedantes",
en muy diversas combinaciones de eficacia dudosa, para
el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales
y el asma. Se encuentran también en combinaciones anal-
gésicas, posiblemente con efecto contraproducente. En
ocasiones sejutilizan barbitúricos, en especial butabarbital
y fenobarbital, para antagonizar los efectos estimulantes
adversos en el SNC de diversos fármacos como efedrina,
dextroanfetamina y teofilina, aunque un criterio preferido
es ajustar el régimen de dosificación o efectuar sustitu-
ción alternativa de los agentes primarios. El fenobarbital
sigue siendo un agente muy utilizado, y quizás el único
eficaz, para la abstinencia de agentes hipnosedantes (Martin
y col., 1979).
Aún se siguen empleando barbitúricos para el tratamien-
to de urgencia de las convulsiones, como sucede en caso
de tétanos, eclampsia, estado epiléptico, hemorragia cere-
bral e intoxicación por fármacos que causan convulsio-
nes; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superio-
res para estas aplicaciones. El fenobarbital sódico es el de
uso más frecuente, por su eficacia anticonvulsiva. Sin
embargo, cuando se da por vía intravenosa se pueden re-
querir 15 min o más para que alcance concentraciones
máximas en el cerebro. Los barbitúricos de acciones ultra-
corta y corta tienen una tasa más baja de acción anticon-
vulsiva e hipnótica, y estos fármacos y los agentes anesté-
sicos de inhalación se emplean sólo cuando debe recurrirse
a la anestesia general para controlar convulsiones que son
refractarias a otras medidas. Suele elegirse al diazepam
para el tratamiento de urgencia de las convulsiones. En el
capítulo 20 se analiza el empleo de los barbitúricos para el
tratamiento sintomático de la epilepsia.
Siguen utilizándose agentes de acción ultracorta, como
tiopental y metohexital, como anestésicos intravenosos
(cap. 14). En niños se recurre a la administración rectal de
metohexital para inducir la anestesia o para sedarlos' du-
rante los procedimientos imagenológicos (Manuli y Davies,
1993). En ocasiones se usan barbitúricos de acciones bre-
ve y ultrabreve como auxiliares de otros agentes, a fin de
producir anestesia obstétrica. En diversos estudios no ha
podido comprobarse una depresión importante de la respi-
ración en lactantes nacidos a término, pero, por supuesto,
son más susceptibles a este problema los prematuros. Ya
que es difícil la valoración de los efectos en el feto y el
neonato, lo prudente es evitar el empleo de barbitúricos en
obstetricia.
Capítulo 17 Hipnóticos y sedantes: etanoi 405
Los barbitúricos sirven como auxiliares diagnósticos y
terapéuticos en psiquiatría, aplicaciones que se conocen
como narcoanálisis y narcoterapia, respectivamente. Se
ha administrado amobarbital en concentraciones bajas di-
rectamente en la carótida, antes de neurocirugía, como
medio para identificar al hemisferio cerebral dominante
para el habla. Hace poco se amplió la aplicación de este
procedimiento para incluir una valoración neuropsicológica
más extensa de los pacientes con trastornos convulsivos
resistentes al tratamiento médico que pueden beneficiarse
de una intervención quirúrgica (Smith y Riskin, 1991).
Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema
cerebral resultante de intervención quirúrgica, traumatis-
mo craneoencefálico o isquemia cerebral, y pueden dis-
minuir el tamaño del infarto e incrementar la superviven-
cia. Los anestésicos generales no brindan esta protección.
Sin embargo, el procedimiento no está exento de un grave
peligro, y se ha puesto en duda el beneficio final para el
paciente (Shapiro, 1985; Smith y Riskin, 1991).
Aplicaciones metabólicas hepáticas. Como los barbi-
túricos incrementan la cantidad de glucuroniltransferasa
hepática y de proteína Y fijadora de bilirrubina, se ha em-
pleado fenobarbital con buenos resultados para tratar la
hiperbilirrubinemia y el kernicterus en el neonato. Funcio-
na igualmente bien el barbitúrico no depresor fetabarbital
(N-fenilbarbital). Este puede mejorar el transporte hepáti-
co de bilirrubina en pacientes con ictericia hemolítica.
FÁRMACOS SEDANTES HIPNOTÍCOS
DIVERSOS
Con el paso de los años se han empleado muchos fármacos con
estructuras diversas, por sus propiedades sedantes hipnóticas.
Siete de ellos se encuentran aún en el mercado en Estados Uni-
dos: paraldehído (apareció antes que los barbitúricos), hidrato
de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y me-
probamato (apareció un poco antes que las benzodiazepinas).
Con excepción del meprobamato, las acciones farmacológicas
de estos fármacos son similares a las de los barbitúricos: son
depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis pro-
funda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas
del sueño son semejantes a los de los barbitúricos; su índice
terapéutico es limitado, y la intoxicación aguda, que causa de-
presión respiratoria e hipotensión, se trata de manera semejante
a la intoxicación con barbitúricos; su empleo crónico puede dar
por resultado tolerancia y dependencia ñsica; por último, el sín-
drome consecutivo al consumo crónico puede ser grave y poner
en peligro la vida. Las propiedades del meprobamato guardan
cierta semejanza con las de las benzodiazepinas, pero este fár-
maco tiene un potencial claramente superior de abuso, y sus efec-
tos contra la ansiedad son menos selectivos. En consecuencia,
el uso clínico de estos agentes ha disminuido notablemente. Sin
embargo, algunos de ellos aún resultan útiles en ciertos casos,
sobre todo para pacientes hospitalizados.
En el cuadro 17-5 se presentan las estructuras químicas y las
propiedades farmacológicas principales de estos agentes.
406 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 17-5. Estructuras, nombres comerciales^ y propiedades farmacológicas principales de diversos fármacos sedantes hipnóticos
Compuestos
(nombres Vías de Vida media,
comerciales) Estructura administración horas Comentarios

Paraldehído Oral, rectal 4 a 10 Empleado para tratar el delirium tremens en

(PARAL) ¿H pacientes hospitalizados; se elimina por
/s
o o metabolismo hepático (75%) y exhalación
I I (25%); los fenómenos tóxicos consisten
H 3 C-HC CH-CH,
en acidosis, hepatitis y nefrosis

Hidrato de cloral CCI3CH(OH)2 Oral, rectal 5 a 10* La deshidrogenasa del alcohol hepática lo con-
(NOCTEC, otros vierte con rapidez en tricloroetanol, que es la
preparados) principal causa de los efectos del hidrato de
cloral; el empleo crónico puede causar lesión
hepática; es grave el síndrome de abstinencia

Etclorvinol C=CH Oral 10 a 20f La redistribución acorta a cuatro o cinco horas

(PLACIDYL) CH 3 CH 2 -C-CH=CHCI lo que dura la acción de dosis únicas, lo que
I puede ocasionar despertar temprano por la
OH
mañana; las reacciones idiosincrásicas
consisten en excitación notable, sobre todo
en presencia de dolor

Glutetimida ^^Jr^'/P^ Oral 7 a 15 ' Posee actividad de bloqueo muscarínico colinér-

(DORIDEN)
jfr^
O^Ñ^O
gico importante y capacidad de inducir a las
enzimas microsómicas hepáticas; el meta-
bolismo hepático produce ciertos derivados
H activos, en especial 4-hidroxiglutetimida

Metiprilón O Oral 3a6 A pesar de su vida media relativamente corta,

(NOLUDAR) CH
'V^ N^ A CjH
'
sus acciones pueden durar hasta ocho horas;
intensifica la actividad de muchos sistemas
enzimáticos hepáticos
^ÑA>
rl

Etinamato O Oral 2a3 Hipnótico de acción breve; eficacia dudosa

(VALMID)
II
HCaEC: OCNH2

Meprobamato C,H7 O Oral 6 a 17 Aprobado sólo para el tratamiento de los

(MILTOWN, otros H 2 N-C-OCH 2
I I trastornos de ansiedad, pero muy utilizado
preparados) -C-CH20-C-NH2 como sedante nocturno; la sobredosificación
CH3
puede causar hipotensión grave, depresión
respiratoria y muerte

* El valor se refiere a la eliminación del tricloroetanol, al cual se pueden atribuir los efectos.
t El valor representa la vida media terminal a causa de metabolismo hepático; la redistribución acorta a menos de cinco horas lo que dura la
acción.
t Nombres comerciales en Estados Unidos.

Paraldehído. Este es un polímero del acetaldehído, pero qui-
zá se pueda considerar mejor como un poliéter de estructura cí-
clica. Tiene olor aromático intenso y sabor desagradable. Por
vía oral es irritante para la garganta o el estómago, y no se admi-
nistra por vía parenteral, por sus efectos dañinos en los tejidos.
Cuando se proporciona por vía rectal como enema de reten-
ción, el fármaco se diluye con aceite de oliva.
El paraldehído oral se absorbe con rapidez y se distribuye
con amplitud; el sueño suele sobrevenir en plazo de 10 a 15
min después de las dosis hipnóticas. Entre 70 y 80% de la dosis

se metaboliza en el hígado, probablemente por despolimerización
hasta acetaldehído y oxidación subsecuente hasta ácido acético,
que se convierte por último en bióxido de carbono y agua; la
mayor parte del resto se exhala, con producción de un olor intenso
característico del aliento. Consecuencias frecuentes de la intoxi-
cación por este agente son acidosis, gastritis hemorrágica y cam-
bios grasos en hígado y riñon, con hepatitis tóxica y nefrosis.
El empleo clínico del paraldehído se restringe básicamente a
los pacientes hospitalizados, para el tratamiento de los fenóme-
nos de abstinencia (en especial delirium tremens y otros estados
psiquiátricos caracterizados por excitación). Los individuos que
se vuelven adictos al paraldehído pueden haber entrado en con-
tacto con este fármaco durante el tratamiento de alcoholismo y,
a continuación, lo prefieren al alcohol, curiosamente, en vista de
su sabor y su olor desagradables.
Hidrato de doral. El hidrato de cloral se forma por la adición
de una molécula de agua al grupo carbonilo del cloral (2,2,2-
tricloroacetaldehído). Además de su administración como hipnó-
tico, se utiliza para producir sedación en niños que se someterán
a procedimientos diagnósticos, dentales o muy molestos.
El hidrato de'cloral se reduce con rapidez hasta el compuesto
activo tricloroetanol (CC13CH20H), ante todo por acción de la
deshidrogenasa del alcohol del hígado; no se encuentran canti-
dades importantes de hidrato de cloral en la sangre después de
su administración oral. Por tanto, sus efectos farmacológicos son
causados con toda probabilidad por el tricloroetanol. De hecho,
este último compuesto puede ejercer efectos del tipo de los cau-
sados por los barbitúricos en los canales de los receptores GABAA
in vitro (Lovinger y col., 1993). El tricloroetanol se conjuga prin-
cipalmente con ácido glucurónico, y el producto (ácido uroclo-
rálico) se excreta sobre todo por la orina. Breimer (1977) revisó
la farmacocinética del hidrato de cloral y del tricloroetanol.
Este fármaco es irritante para piel y mucosas. A ese efecto
irritante se debe su sabor desagradable, el malestar epigástrico,
y reacciones ocasionales de náusea y vómito, fenómenos que
tienden a ocurrir con mayor probabilidad cuando el fármaco se
encuentra diluido de manera insuficiente o cuando se ingiere
teniendo el estómago vacío. Entre los efectos adversos en el SNC
están aturdimiento, malestar, ataxia y pesadillas. Puede dejar
también cruda o resaca, aunque es menos frecuente que con la
mayor parte de los barbitúricos y algunas benzodiazepinas. Rara
vez los pacientes manifiestan reacciones idiosincrásicas al hidrato
de cloral, y pueden volverse desorientados e incoherentes y
manifestar conducta paranoide. La intoxicación aguda con hidrato
de cloral puede causar ictericia. Los individuos que ingieren de
manera crónica hidrato de cloral pueden manifestar intoxicación
aguda repentina, que en ocasiones es mortal; esta situación es
resultado de sobredosis o de falla del mecanismo de desintóxi-
cación a causa de lesión hepática. Puede haber también lesión
del parénquima renal. La abstinencia repentina del empleo ha-
bitual de hidrato de cloral puede ocasionar delirio y convulsio-
nes, y con gran frecuencia la muerte, cuando no se aplica tra-
tamiento.
Etclorvinol. Además de sus acciones farmacológicas, muy
semejantes a las de los barbitúricos, el etclorvinol tiene propie-
dades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con
rapidez, y se, distribuye con amplitud después de su administra-
ción oral. Se manifiesta cinética de dos compartimientos, con
Capitulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol 407
una vida media de distribución de una a tres horas y una vida
media de eliminación de 10 a 20 h. Por tanto, lo que dura la
acción del fármaco es relativamente poco, y puede ocurrir des-
pertar temprano por la mañana después de la administración a la
hora de dormir. Acaba por destruirse cerca de 90% del fármaco
en el hígado.
Los efectos adversos más frecuentes del etclorvinol son un
saber a menta, mareos, náusea, hipotensión y adormecimiento
facial. Es también relativamente frecuente una cruda o resaca
leve. Algún paciente reacciona con hipnosis profunda, debilidad
muscular y síncope no relacionado con hipotensión notable. Las
reacciones idiosincrásicas varían desde estimulación leve hasta
excitación notable e histeria. Las reacciones de hipersensibili-
dad consisten en urticaria, trombocitopenia infrecuente pero a
veces mortal, y en ocasiones ictericia colestática. La intoxica-
ción aguda es similar a la causada por los barbitúricos, salvo por
depresión respiratoria más grave y bradicardia relativa. El etclor-
vinol puede intensificar el metabolismo hepático de otros fár-
macos como los anticoagulantes orales, y está contraindicado
en los pacientes con porfiria intermitente.
Glutetimida. Es un derivado de la piperidina que tiene estruc-
tura semejante a la del metiprilón. Se absorbe de manera errática
por el tubo digestivo. Más de 95% del fármaco se metaboliza en
el hígado. Pueden acumularse sus metabolitos activos, en espe-
cial 4-hidroxiglutetimida, después de la administración repetiti-
va y durante la intoxicación.
Además de sus acciones farmacológicas, que son semejantes
a las de los barbitúricos, la glutetimida manifiesta actividad
anticolinérgica pronunciada. Con las dosis terapéuticas son raros
los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitación,
visión borrosa, irritación gástrica, cefalalgia y, con poca frecuen-
cia, erupciones cutáneas, entre ellas dermatitis exfoliativa. Pue-
den haber también trombocitopenia, anemia aplástica y leucope-
nia. Los síntomas de intoxicación aguda son similares a los de la
intoxicación por barbitúricos, con depresión respiratoria un poco
menos grave. Además, las acciones antimuscarínicas producen
xerostomía, íleo, atonía de la vejiga urinaria y midriasis e hiper-
pirexia de larga duración, que pueden persistir durante horas
después de recuperar el paciente el conocimiento. En ocasiones
sobrevienen síntomas que semejan un síndrome de abstinencia
(p. ej., temblores, taquicardia, fiebre, espasmos musculares tóni-
cos y convulsiones generalizadas) en pacientes que toman gluteti-
mida con regularidad en dosis moderadas. Puesto que la glute-
timida induce a las enzimas microsómicas hepáticas, esto puede
deberse en parte a desaparición apresurada del fármaco.
Metiprilón. Es un derivado de la piperidina. El fármaco se
elimina casi por completo a través del metabolismo hepático,
con excreción urinaria de metabolitos tanto libres como conju-
gados. Estimula al sistema enzimático microsómico hepático y
a la sintetasa de la ó-ALA; debe evitarse en pacientes con porfi-
ria intermitente.
No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda
o resaca, náusea, vómito, diarrea, esofagitis y cefalalgia. En oca-
siones se produce excitación idiosincrásica. Hipotensión, cho-
que y edema pulmonar son aspectos más definidos de la intoxi-
cación aguda con metiprilón que la depresión respiratoria. El
coma puede durar hasta cinco días. El fármaco es muy hidroso-
luble, lo que facilita la diálisis.
408 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Etinamato. Es un derivado del uretano. Su acción se inicia
con rapidez y dura poco tiempo, pero está en duda la eficacia de
la posología que suele recomendarse. Por lo menos, en parte, la
etionamida se inactiva en el hígado, por hidroxilación del anillo
ciclohexilo; el producto se conjuga y excreta como glucuronato.
Entre los efectos adversos del etinamato están náusea, vómito
ocasional y, con poca frecuencia, erupción cutánea. Quizá se
observe excitación idiosincrásica, sobre todo en niños. Es raro
que con su administración haya fiebre y trombocitopenia.
Meprobamato. Es un éster del ¿is-carbamato; empezó a em-
plearse como agente contra la ansiedad en 1955, aplicación que
sigue siendo la única aprobada en Estados Unidos. Sin embar-
go, logró aceptación como sedante hipnótico, y su uso sostenido
con estas finalidades ha sido motivo para incluirlo aquí. Aún no
ha podido aclararse si difieren las acciones sedante y contra la
ansiedad del meprobamato, y se carece de pruebas clínicas de
su eficacia como agente selectivo contra la ansiedad en el ser
humano.
Las propiedades farmacológicas)deI meprobamato son simi-
lares, en diversos aspectos, a las de las benzodiazepinas. Al igual
que estas últimas, puede liberar conductas suprimidas en anima-
les de experimentación en dosis que causan poco trastorno de la
actividad locomotora y, aunque puede originar depresión gene-
ralizada del SNC, carece de acción anestésica. A diferencia de
las benzodiazepinas, la ingestión de grandes cantidades de me-
probamato puede causar, por sí sola, depresión respiratoria gra-
ve o incluso mortal, hipotensión, choque e insuficiencia cardia-
ca. El meprobamato parece tener un efecto anestésico leve en
pacientes con dolor musculosquelético, y fomenta los efectos
analgésicos de otros fármacos.
Se absorbe bien cuando se administra por vía oral. De todas
maneras, un aspecto importante de la intoxicación con mepro-
bamato es la formación de bezoares gástricos constituidos por
comprimidos no disueltos de este fármaco; de aquí que el trata-
miento pueda requerir endoscopia, con extracción mecánica del
bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado,
principalmente hasta un derivado de cadena lateral hidroxi y un
glucuronato; la cinética de la eliminación puede depender de la
dosis. La vida media del meprobamato se puede prolongar du-
rante su administración crónica, aunque puede inducir a ciertas
enzimas microsómicas hepáticas.
Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordi-
narias son somnolencia y ataxia; las dosis mayores producen
trastorno importante del aprendizaje y de la coordinación moto-
ra, y prolongación del tiempo de reacción. Al igual que las ben-
zodiazepinas, intensifica la depresión del SNC causada por otros
medicamentos.
El abuso del meprobamato ha proseguido a pesar de la dismi-
nución importante de su aplicación clínica. El fármaco es prefe-
rido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen antecedentes
de abuso de drogas. Después de la medicación a largo plazo, la
interrupción repentina desencadena un síndrome de abstinencia
que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y, en
muchos casos, alucinaciones; ocurren convulsiones generaliza-
das en cerca de 10% de los casos. La intensidad de los síntomas
depende de la dosis que se haya ingerido.
Otras sustancias. El etomidato (AMIDATE) se emplea en Esta-
dos Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a menu-
do en combinación con fentanil. Tiene las ventajas de carecer de
actividad depresora pulmonar y vascular, aunque ejerce un efec-
to inotrópico negativo en el corazón. En el capítulo 14 se descri-
ben su farmacología y sus aplicaciones anestésicas. Se emplea
también en otros países como fármaco sedante hipnótico en las
unidades de cuidados intensivos, durante la respiración a pre-
sión positiva intermitente, para la anestesia epidural y en otras
situaciones. Como se administra sólo por vía intravenosa, su uso
se limita a los hospitales. La mioclonía que ocurre con frecuen-
cia después de las dosis anestésicas no ocurre después de las
dosis sedantes hipnóticas.
El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes muscu-
lares y anticonvulsivas. Se emplea fuera de Estados Unidos para
inducir hipnosis farmacológica en pacientes ancianos e interna-
dos en instituciones, para la sedación preanestésica y, en espe-
cial, para el tratamiento de la abstinencia de etanol (Symposium,
1986b). Administrado solo tiene efectos leves en la respiración,
y su Índice terapéutico es alto. Sin embargo, es relativamente
frecuente la defunción por interacciones adversas con el etanol.
Fármacos hipnóticos de venta libre. Un comité consultor de
revisión de la United States Food and Drug Administration (FDA)
ha recomendado que, salvo en el caso de ciertos antihistamíni-
cos (doxilamina, difenhidramina y pirilamina), todos los ingre-
dientes activos posibles se eliminen de los auxiliares para el sueño
de venta controlada. A pesar de los efectos adversos sedantes
destacados que se observan durante su aplicación para el trata-
miento de las enfermedades alérgicas (cap. 25), estos antihista-
mínicos no siempre son eficaces para tratar los trastornos del
sueño. Factores contribuyentes pueden ser el desarrollo rápido
de tolerancia, la estimulación paradójica y la insuficiencia de
las dosis que se han aprobado en la actualidad. De todas mane-
ras, estas dosis causan en ocasiones depresión residual del SNC
durante el día. Por ejemplo, la vida media de eliminación de la
doxilamina es de cerca de nueve horas. La difenhidramina, con
vida media de cuatro horas, podría tener ventaja* con respecto a
los efectos residuales.
TRATAMIENTO DEL INSOMNIO
El insomnio es uno de los motivos de consulta más fre-
cuentes en la práctica médica general, y su tratamiento se
basa en el diagnóstico apropiado. Se cuenta con diversos
agentes farmacológicos para tratar el insomnio. El hipnó-
tico "perfecto" permitiría que ocurriera un sueño de es-
tructura normal, en vez de alterar su perfil por medios
farmacológicos. No dejaría secuelas al siguiente día, como
ansiedad de rebote o sedación sostenida. No interactuaría
con otros fármacos. Podría administrarse de manera cró-
nica sin causar dependencia o insomnio de rebote al inte-
rrumpir su administración. El ejercicio moderado regular
satisface estos criterios, pero en muchos casos no es efi-
caz por sí solo, y los pacientes con enfermedad cardiorres-
piratoria importante pueden no ser capaces de hacer ejer-
cicio. Sin embargo, incluso los grados pequeños de ejercicio
suelen ser eficaces para promover el sueño. Aunque no se
conoce la función precisa del sueño, cuando éste es ade-

cuado mejora la calidad del estado de vigilia durante el
día, lo que hace necesario emplear de manera sensata los
hipnóticos, para no causar peores trastornos.
La controversia sobre el tratamiento del insomnio gira
en torno a dos aspectos: tratamiento farmacológico o no
farmacológico, y empleo de hipnóticos de acción breve o
prolongada. Los hipnóticos del grupo de las benzodiaze-
pinas se prescribieron con menor frecuencia durante el
último decenio. Los médicos ingleses tienden a adoptar
una actitud conservadora hacia la prescripción de benzo-
diazepinas, ya sea para la ansiedad o para el insomnio
(Livingston, 1994). Sin embargo, Walsh y Engelhardt
(1992) piensan que esta reducción en la prescripción de
las benzodiazepinas se debe más a la publicidad que los
medios de comunicación han dado a los efectos adversos
de estas sustancias, que a los datos científicos en sí, y que
a algunos pacientes se les trata menos de lo necesario con
hipnóticos. Tal vez en relación con esta controversia, Yeo
(1994) encontró que la autocalificación de los médicos en
cuanto a la prescripción de benzodiazepinas subestimaba
en general los patrones reales de prescripción. Los efectos
adversos de las medicaciones hipnóticas deben ponderarse
contra las secuelas del insomnio crónico, que incluyen un
incremento del cuádruple en la incidencia de accidentes
graves (Balter, 1992).
Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del
tratamiento del insomnio, a saber, la búsqueda de causas
médicas específicas y el empleo de tratamientos no far-
macológicos. Además del tratamiento farmacológico apro-
piado, el tratamiento del insomnio debe corregir las cau-
sas identificables, resolver la mala higiene del sueño,
eliminar la ansiedad relacionada con el hecho de quedar
dormido, producir reajuste del reloj biológico de modo que
la somnolencia máxima ocurra a la hora en que se intenta
dormir, y suprimir el consumo de alcohol y de medicacio-
nes somníferas de venta directa al público (Nino-Murcia,
1992).
Categorías de insomnio. En la National Institute of
Mental Health Consensus Development Conference (1984)
se clasificó al insomnio en tres categorías:
1. El insomnio transitorio dura menos de tres días, y suele
ser causado por un agente ambiental o situacional que
genera tensión. Puede responder a la atención a las re-
glas de la higiene del sueño. Si se prescriben hipnó-
ticos, deberán emplearse en la dosis más baja y sólo
durante dos o tres noches. Las benzodiazepinas admi-
nistradas de manera aguda antes de sucesos importan-
tes de la vida, como los exámenes, pueden redundar en
un mal desempeño (James y Savage, 1984).
2. El insomnio breve dura de tres días a tres semanas, y
suele deberse a un factor personal de tensión sostenido,
como enfermedad, pesar o problemas de trabajo. Tam-
bién en estos casos la educación en la higiene del sue-
Capitulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol 409
ño es la primera medida. Pueden usarse hipnóticos como
auxiliares durante siete a 10 noches. Lo mejor es utili-
zarlos de manera intermitente durante este periodo, y
que el paciente "se salte" una dosis después de una o
dos noches de buen sueño.
3. Insomnio prolongado es aquél que ha durado más de
tres semanas; quizá no se pueda identificar un factor
específico de tensión. Se requerirá en estos pacientes
una valoración médica más completa, pero la mayoría
no necesitan un estudio del sueño de toda la noche.
Insomnio en enfermedades psiquiátricas mayores. El insom-
nio producido por enfermedades psiquiátricas mayores suele re-
accionar al tratamiento farmacológico específico de esas enfer-
medades. Por ejemplo, en las crisis depresivas mayores con
insomnio, incluso las medicaciones como los inhibidores selec-
tivos de la recaptación de serotonina, que pueden causar insom-
nio como efecto adverso, a menudo producen mejoría del sue-
ño, porque sirven para tratar el síndrome depresivo. En pacientes
en quienes la depresión reacciona al inhibidor de recaptación de
serotonina, pero que tienen insomnio persistente como efecto
adverso de la medicación, el uso sensato de trazodona por la
tarde puede mejorar el sueño (Nierenberg, 1994), lo mismo que
incrementar el efecto antidepresivo del inhibidor de la recapta-
ción. Sin embargo, debe vigilarse al paciente por si aparecieran
priapismo, hipotensión ortostática o arritmias.
El control adecuado de la ansiedad en pacientes con este tipo
de trastornos suele producir buena resolución del insomnio con-
comitante. La prescripción de sedantes para trastornos de ansie-
dad está disminuyendo, al constatarse la eficacia de otros agen-
tes, como los bloqueadores/?-adrenérgicos, para tratar la ansiedad
que surge ante tareas por efectuar, e inhibidores de la recaptación
de serotonina para el trastorno obsesivo compulsivo y quizás el
trastorno generalizado de ansiedad. El insomnio profundo de los
pacientes con psicosis aguda a causa de esquizofrenia o manía,
suele reaccionar a los agentes bloqueadores de la dopamina. Con
frecuencia se utilizan de manera auxiliar benzodiazepinas, para
reducir la agitación; su empleo producirá también mejoría del
sueño.
Insomnio en enfermedades médicas. En caso de insomnio
prolongado que concurre con otras enfermedades médicas, el
problema puede resolverse mediante tratamiento adecuado de la
enfermedad subyacente, como insuficiencia cardiaca congesti-
va, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
El tratamiento adecuado del dolor en situaciones de dolor cró-
nico, incluso dolor por cáncer terminal, tratará tanto el dolor como
el insomnio y puede volver innecesarios los hipnóticos.
Muchos pacientes simplemente manejan mal su sueño. Con
frecuencia se reducirá su insomnio mediante atención adecuada
a la higiene del sueño, incluso reducción de la ingestión de
cafeína, evitación del alcohol, realización de ejercicio suficien-
te, y tiempos regulares de sueño y vigilia.
Insomnio condicionado (aprendido). En pacientes que no tie-
nen una enfermedad psiquiátrica mayor o médica de otro tipo, y
en quienes es ineficaz la atención a la higiene del sueño, deberá
pensarse en insomnio condicionado (aprendido). Estos pacien-
tes han relacionado la hora de acostarse con actividades compa-
410 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso cen'ral
tibies con el estado de vigilia en vez de con el suefto. En estos
pacientes la cama debe emplearse sólo para las relaciones sexua-
les y el sueño. Deben efectuar fuera del dormitorio todas las
otras actividades relacionadas con el estado de vigilia, e incluso
las muy tranquilas como leer y ver televisión.
Percepción errónea del estado de sueño. Algunos pacientes
se quejan de dormir mal, pero se ha demostrado que no tienen
pruebas polisomnográficas objetivas de insomnio. Son difíciles
de tratar.
Algunos son simplemente dormidores breves constituciona-
les, que no necesitan las siete u ocho horas características de
sueño por día para funcionar. Si no están trastornados la vigilia,
el talante y el desempeño durante el día, no requieren tratamien-
to.
Algunos pacientes con apnea del sueño pueden solicitar com-
primidos para dormir, porque no se sienten descansados al des-
pertar por la mañana. En estos enfermos suelen estar contraindi-
cados los agentes hipnóticos. En estos casos resultan útiles los
estudios del sueño de toda la noche, para una valoración apro-
piada y para hacer recomendaciones terapéuticas que se ajusten
a sus necesidades.
Insomnio prolongado. Es importante el tratamiento no far-
macológico en todos los pacientes con insomnio prolongado.
Algunos métodos son la educación sobre la higiene del sueño,
el ejercicio adecuado (cuando es posible), la capacitación en re-
lajación y métodos de modificación de la conducta, como res-
tricción del sueño y terapéutica de control de estímulos. En la
terapéutica de restricción del sueño, el paciente lleva un diario
sobre el tiempo que dedica a dormir en la cama y, a continua-
ción, dedica un tiempo que sea 30 a 60 min menor. Esto induce
una deuda leve de sueño que ayuda a la iniciación del mismo.
En la terapéutica de control de estímulos, el paciente recibe ins-
trucciones para acostarse sólo cuando tenga sueño, utilizar la
habitación sólo para dormir y tener relaciones sexuales, levan-
tarse de la cama si no logra quedar dormido en plazo de 15 a 20
min, volver a la cama de nuevo sólo cuando le dé sueño, levan-
tarse a la misma hora cada mañana independientemente de la
calidad del sueño la noche precedente, y evitar las siestas duran-
te el día. Los tratamientos no farmacológicos del insomnio han
sido particularmente eficaces para reducir la latencia de la ini-
ciación del sueño y el tiempo que pasa despierto el individuo
después de iniciarse éste (Morin y col., 1994).
Los efectos indeseables de los hipnóticos pueden limitar su
utilidad para el tratamiento del insomnio. Su empleo para tratar
insomnio prolongado es un problema por muchos motivos. Pro-
duce disminución de la eficacia, y puede originar insomnio de
rebote al interrumpirse. Casi todos los hipnóticos cambian la
estructura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM;
las benzodiazepinas reducen el sueño no REM de ondas lentas
y, en cierto grado, el sueño REM. Aunque aún no ha podido
aclararse la importancia de estas observaciones, hay cada vez
mayor consenso de que el sueño de ondas lentas es de importan-
cia particular para los procesos de restauración física. El sueño
REM puede ayudar a la consolidación del aprendizaje. El blo-
queo del sueño de ondas lentas por las benzodiazepinas puede
ayudar a explicar la disminución de su eficacia a largo plazo, y
también su utilidad para bloquear los terrores nocturnos, trastor-
no del despertar del sueño de ondas lentas.
Las benzodiazepinas producen cambios cognoscitivos. Los
agentes de acción prolongada pueden causar confusión al día
siguiente, con incremento concomitante de las caídas, en tanto
que los agentes de acción breve pueden causar ansiedad de rebote
al día siguiente. Es paradójico que los efectos amnésicos agudos
de las benzodiazepinas puedan ser la causa del informe subse-
cuente del paciente de haber tenido un sueño descansado. Se ha
postulado que el triazolam induce cambios cognoscitivos que
borran la distinción subjetiva entre vigilia y sueño (Mendelson,
1993). La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con
triazolam. Aunque después de tomar una siesta se reducen los
efectos del alcohol y la difenhidramina que trastornan el rendi-
miento, no sucede así con el triazolam (Roehrs y col., 1993).
Las benzodiazepinas pueden empeorar la apnea del sueño.
Algunos pacientes con hipersomnia no se sienten descansados
después de dormir toda una noche y, en consecuencia, piden
comprimidos para dormir a fin de mejorar la calidad de su sueño.
Se ha llegado al consenso de que no deben administrarse hipnóti-
cos a los pacientes con apnea del sueño, sobre todo del tipo obs-
tructivo, porque estos agentes disminuyen el tono de los múscu-
los de las vías respiratorias superiores a la vez que reducen la
reacción de excitación a la hipoxia (Robinson y Zwillich, 1989).
Insomnio en ancianos. Los ancianos, al igual que los
sujetos muy jóvenes, tienden a dormir bajo un patrón
polifásico (sesiones múltiples de sueño por día), más que
en el patrón monofásico característico de los adultos más
jóvenes. Pueden hacer siestas únicas o múltiples durante
el día además del sueño nocturno. Este patrón vuelve muy
difícil valorar el tiempo adecuado de sueño. Cualquier
persona que tome siestas con regularidad experimentará
sueño nocturno acortado, sin pruebas de que se trastorne
su estado de vigilia durante el día, independientemente de
la edad. Este patrón se ejemplifica en las "culturas de sies-
ta" y es, probablemente, adaptativo.
En los ancianos son distintos los perfiles farmacocinéti-
cos de los agentes hipnóticos, a causa de la reducción del
agua corporal, la disminución de la función renal y el au-
mento de la grasa corporal, lo que da por resultado una
vida media de las benzodiazepinas más prolongada. La
dosis que causa sueño placentero y vigilia diurna adecua-
da durante una semana de administración puede causar
confusión durante el día y amnesia hacia la tercera sema-
na conforme sigue incrementándose la concentración, en
particular con los hipnóticos de acción prolongada. Por
ejemplo, la benzodiazepina diazepam es muy soluble en
lípidos y se excreta por el riñon. A causa del aumento de la
grasa corporal y la disminución de la excreción renal que
se producen de manera característica entre los 20 y los 80
años, la vida media del fármaco puede incrementarse cua-
tro veces entre estos límites.
Los ancianos que viven vidas plenas con estado de vigi-
lia diurno relativamente normal pueden quejarse de insom-
nio porque ya no duermen tanto como cuando eran más
jóvenes. El empleo no sensato de hipnóticos en estos indi-
viduos puede causar trastornos cognoscitivos durante el
día, y alterar de esta manera su calidad global de vida.

Una vez que un anciano ha estado tomando benzodia-
zepinas durante un periodo largo, ya sea por ansiedad du-
rante el día o para sedación durante la noche, suspender la
administración del fármaco puede ser un proceso prolon-
gado y laborioso. Quizá se justifique dejar al paciente con
la medicación, con atención adecuada a los efectos adver-
sos durante el día.
Asistencia de los pacientes después del tratamiento pro-
longado con hipnóticos. Los individuos que han estado
tomando hipnóticos durante muchos meses, o incluso años,
constituyen un grupo problema especial (Fleming, 1993).
Si se ha consumido de manera regular una benzodiazepina
durante más de dos semanas, debe disminuirse con lenti-
tud en vez de interrumpirse de manera repentina. En algu-
nos pacientes bajo tratamiento con hipnóticos con una vida
media corta, es más fácil cambiar primero a un hipnótico
con vida media prolongada y, a continuación, efectuar la
disminución a la brevedad posible. En un estudio de nue-
ve pacientes en los que se sustituyó de manera repentina la
benzodiazepina que tomaban por el hipnótico no benzo-
diazepínico zopiclona, que se administró durante un mes y
a continuación se interrumpió también de manera repenti-
na, se observó mejoría del sueño durante el tratamiento
con dicho fármaco, y no se encontraron efectos adversos
al interrumpir su administración (Shapiro y col., 1993).
La iniciación de los síntomas de abstinencia de las me-
dicaciones con vida media prolongada puede ser retrasa-
da. Por tanto, el paciente debe ser advertido sobre los sín-
tomas relacionados con los efectos de la abstinencia.
Guías de prescripción para el control del insomnio.
Los hipnóticos que actúan a nivel de los receptores de ben-
zodiazepinas, entre ellos las propias benzodiazepinas
hipnóticas, lo mismo que los agentes de aparición más re-
ciente zolpidem y zopiclona, son preferibles a los barbitú-
ricos porque tienen un índice terapéutico más alto, son
menos tóxicos si ocurre sobredosificación, tienen efectos
más pequeños en la estructura del sueño, y el potencial de
abuso es menor con ellos. Las benzodiazepinas con una
vida media más breve son las mejores para los pacientes
con insomnio del inicio del sueño pero sin ansiedad diurna
importante que deben funcionar a toda su capacidad du-
rante el día. Estas benzodiazepinas son también apropia-
das para los ancianos, por el menor riesgo de caídas acci-
dentales y de depresión respiratoria. Sin embargo, paciente
y médico deben percatarse de que pueden ocurrir también
despertar temprano por la mañana, ansiedad de rebote du-
rante el día y crisis amnésicas. Estos efectos adversos son
más frecuentes con las dosis más altas de benzodiazepi-
nas.
Las benzodiazepinas de vida media más larga son más
adecuadas para los pacientes que experimentan ansiedad
importante durante el día y que pueden tolerar la sedación
del día siguiente pero que experimentarían mayores trastor-
Capitulo ¡7 Hipnóticos y sedantes; etanol 411
nos a causa de la ansiedad de rebote durante el día. Estas
benzodiazepinas son también apropiadas para los pacien-
tes que reciben tratamiento por crisis depresivas mayores,
porque los agentes de acción breve pueden empeorar el
despertar temprano por la mañana. Sin embargo, las benzo-
diazepinas de acción más prolongada se pueden acompa-
ñar de trastornos cognoscitivos al día siguiente o de tras-
torno cognoscitivo retrasado durante el día (después de
dos a cuatro semanas de tratamiento) como resultado de
acumulación del fármaco con la administración repetida.
Deben evitarse agentes más antiguos, como barbitúri-
cos, glutetimida y meprobamato, para el tratamiento del
insomnio. Entrañan un potencial alto de abuso y su sobre-
dosificación es peligrosa.
Tal vez el "hipnótico" más utilizado sea el etanol. Este,
que se describe a continuación, puede disminuir la laten-
cia del sueño, pero causa fragmentación del mismo y no
se recomienda para el tratamiento del insomnio. No se re-
visarán aquí las medicaciones hipnóticas de venta directa
al público que en ocasiones se toman para el insomnio.
ETANOL
Historia. Se han consumido bebidas alcohólicas desde los al-
bores de la historia, al principio en la forma de líquidos fermen-
tados con contenido relativamente bajo de alcohol. Durante la
Edad Media, cuando los árabes introdujeron en Europa la técni-
ca en ese entonces novedosa de la destilación, los alquimistas
supusieron que el alcohol era el tan buscado elixir de la vida.
Por tanto, se le consideró un remedio para prácticamente todas
las enfermedades, como lo indica el término whisky (del gaélico
usquebaugh, "agua de la vida"). En la actualidad se reconoce
que el valor terapéutico del etanol es relativamente limitado, y
que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un proble-
ma social y médico de primer orden.
/•
Propiedades farmacológicas
Sistema nervioso central. El público lego considera a
menudo a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero
el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Aunque prue-
bas recientes sugieren que las concentraciones bajas de
etanol pueden incrementar la función de ciertas sinapsis
neurales excitadoras, la estimulación aparente es resulta-
do, en gran medida, de depresión de los mecanismos inhi-
bidores de control en el cerebro. Los primeros procesos
mentales que se afectan son los que dependen de la capa-
citación y la experiencia previa; se embotan y, a continua-
ción, se pierden memoria, concentración e intuición. So-
breviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve
expansiva y vivaz, y pueden hacerse evidentes cambios
incontrolados del talante y arranques emocionales. Estos
cambios psicológicos concurren con trastornos sensoria-
les y motores. Cuando la-intoxicación es más grave, so-
412 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
breviene un trastorno general de la función nerviosa, y
prepondera por último un estado de anestesia general. Sin
embargo, hay poco margen entre la dosis anestésica qui-
rúrgica completa y aquélla a la cual se pone en peligro la
respiración.
Consecuencias de la ingestión excesiva crónica. Esta se rela-
ciona directamente con trastornos neurológicos y mentales gra-
ves (p. ej., lesión cerebral, pérdida de la memoria, trastornos del
sueño y psicosis). Los individuos que ingieren con regularidad
etanol experimentan también un riesgo mayor de sufrir convul-
siones no provocadas. Además, las deficiencias nutricionales y
vitamínicas coincidentes con la mala nutrición o las funciones
gastrointestinal y hepática deficientes del individuo alcohólico,
parecen contribuir a los síndromes neuropsiquiátricos que son
comunes en los alcohólicos, como encefalopatía de Wernicke,
psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopatía por deficien-
cia de ácido nicotínico (Hulmán, 1974).
Respiración. Cantidades moderadas de etanol en el ser huma-
no pueden lo mismo estimular que deprimir la respiración; sin
embargo, en todos los casos se deprime la reacción ventilatoria
al dióxido de carbono. Las grandes cantidades (suficientes para
producir una concentración sanguínea de 400 mg/dl o más) cau-
san depresión respiratoria peligrosa o mortal.
Sueño. La administración aguda y crónica de etanol produ-
ce diversos efectos en el sueño (Mendelson, 1979; Roth y col.,
1985). En personas normales, el consumo agudo de etanol a la
hora de dormir reduce la latencia inicial para el sueño y el sueño
REM, e incrementa el sueño no REM profundo. Sin embargo, se
incrementa el tiempo de despertar durante la última parte del
periodo del sueño, y la reducción de la latencia del sueño y otras
medidas se disipa con tres o más ingestiones nocturnas, a lo que
sigue un incremento de rebote en el tiempo de despertar al inte-
rrumpir la ingestión. En pacientes con apnea obstructiva del sueño
leve o grave, la ingestión de etanol antes de la hora de dormir
incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de
las crisis apneicas y la hipoxia concurrente (Roth y col, 1985).
En los alcohólicos crónicos ocurre fragmentación notable del
sueño, caracterizada por despertamiento frecuente.
Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del eta-
nol en la circulación son relativamente menores. No cam-
bian en gran medida presión arterial, gasto cardiaco y fuerza
de la contracción miocárdica después de ingerir una canti-
dad moderada de etanol. Quizá se incremente la frecuen-
cia del pulso, pero esto suele deberse a actividad muscular
o estimulación refleja. La depresión cardiovascular que se
observa en caso de intoxicación alcohólica aguda grave se
debe principalmente a factores vasomotores centrales y a
depresión respiratoria. Sin embargo, el consumo excesivo
de etanol a largo plazo ejerce en gran medida efectos da-
ñinos irreversibles en el corazón, y es una de las causas
más importantes de cardiomiopatía (Rubin y Urbano-
Márquez, 1994).
En dosis moderadas, el alcohol causa vasodilatación, sobre
todo a nivel de los vasos cutáneos, y el resultado es piel caliente
y enrojecida. La vasodilatación resulta en parte de la depresión
vasomotora central y en parte de una acción vasodilatadora di-
recta del etanol (Altura y Altura, 1982). No hay un incremento
beneficioso en el flujo sanguíneo coronario en seres humanos.
De hecho, en los individuos con angina estable clásica y arterio-
patía coronaria comprobada el etanol disminuye el tiempo de
ejercicio necesario para desencadenar angina y para causar cam-
bios en el ECG que son característicos de la isquemia miocárdi-
ca (Regan, 1982).
El etanol que se administra a seres humanos en dosis sufi-
cientes para producir vasodilatación facial y estado leve de
ebriedad no produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral ni
en la resistencia vascular cerebral. Sin embargo, la concentra-
ción plasmática que se relaciona con intoxicación alcohólica
grave (300 mg/dl) incrementa de manera notable el flujo sanguí-
neo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular cerebral,
a pesar de la captación cerebral reducida de oxígeno. Este pa-
trón de efectos del etanol parece originarse, en parte, en las dife-
rencias regionales en las propiedades de los vasos sanguíneos,
lo mismo que en los efectos indirectos variables. Estos últimos
incluyen descargas de catecolaminas desde la médula suprarre-
nal, y capacidad de las concentraciones bajas de etanol para po-
tenciar la vasoconstricción inducida por diversos agentes (Poho-
recky y Brick, 1988). Aunque las dosis intoxicantes pueden
causar vasodilatación generalizada, las dosis moderadas pueden
producir vasoconstricción apreciable en regiones vitales como
corazón y cerebro. De ahí que no haya una base racional para el
empleo de etanol como vasodilatador en pacientes con enferme-
dad vascular cerebral. Más aún, en diversos estudios se indica
que el consumo regular de grandes cantidades de etanol es un
factor de riesgo para el desarrollo de hipertensión y accidente
vascular cerebral (Kannel, en Symposium, 1988c).
Lipoproteínas plasmáticas. A diferencia de dichos efectos
potencialmente dañinos del etanol en el aparato cardiovascular,
en diversos estudios se pone de manifiesto una relación negati-
va clara entre la ingestión crónica de cantidades pequeñas de
etanol y la incidencia de cardiopatía coronaria. Este efecto pro-
tector parece deberse a que el etanol incrementa la concentra-
ción de lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de lipo-
proteínas de baja densidad en el plasma (Symposium, 1988c).
Cuanto más baja sea la concentración de lipoproteínas de alta
densidad en la sangre, mayor será el riesgo de cardiopatía coro-
naria (cap. 36).
Músculo estriado. Aunque las dosis pequeñas de etanol pue-
den disminuir la percepción de fatiga e incrementar el trabajo
muscular, las dosis grandes causan depresión del SNC y, por
tanto, disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se lo-
gra. Estas dosis pueden causar también lesión reversible del
músculo, que se pone de manifiesto por un incremento notable
de la actividad de creatinfosfocinasa en el plasma. La mayoría
de los pacientes alcohólicos crónicos manifiestan cambios elec-
tromiográficos, y algunos incluso pruebas de miopatia esquelé-
tica semejante a la cardiomiopatía alcohólica (Rubin y Urbano-
Márquez, 1994).
Temperatura corporal. La ingestión de etanol produce sen-
sación de calor, porque el alcohol intensifica el flujo sanguíneo
cutáneo y gástrico. Puede también sobrevenir aumento de la su-
dación. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminu-

ye la temperatura interna. Cuando se ingieren grandes cantida-
des de etanol, el propio mecanismo regulador de la temperatura
central se deprime, y puede volverse pronunciada la disminu-
ción de la temperatura corporal (Pohorecky y Brick, 1988). La
acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es
mayor y más peligrosa cuando la temperatura ambiente es baja.
Tubo digestivo. El etanol suele estimular desde el punto de
vista psíquico las secreciones gástricas, al igual que las saliva-
les, sobre todo si le gusta al individuo. El jugo gástrico produci-
do de esta manera es rico en ácido y normal en contenido de
pepsina. El etanol puede estimular también de manera refleja la
secreción de los jugos salivales y gástricos al excitar las termi-
naciones sensoriales en las mucosas de la boca y del estómago.
Por último, puede inducir la secreción gástrica por una acción
más directa en el estómago, que posiblemente abarca la descar-
ga de gastrina. Parece ocurrir también descarga de histamina.
Glass y colaboradores (1979) han revisado los diversos meca-
nismos fisiológicos participantes. El alcohol es un estimulante
muy eficaz de la secreción de ácido gástrico y, por tanto, está
claro que es desaconsejable que los pacientes que experimentan
úlcera péptica ingieran bebidas alcohólicas.
La presencia de etanol en el estómago en concentraciones
superiores a 10% da por resultado secreción gástrica rica en áci-
do, pero escasa en pepsina, a menos que se desencadene tam-
bién la secreción psíquica. En concentraciones que pasan de 20%
tiende a inhibirse la secreción gástrica y se deprime la actividad
péptica. Las bebidas alcohólicas fuertes, con concentraciones
de 40% o mayores, son muy irritantes para la mucosa y causan
hiperemia congestiva e inflamación, con pérdida concurrente de
proteínas plasmáticas hacia la luz gastrointestinal. A concentra-
ciones tan altas el etanol produce gastritis erosiva (Lorber y col.,
1974; Glass y col., 1979). El etanol incrementa en grado notable
la lesión gástrica causada por la aspirina.
El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol
puede causar estreñimiento y diarrea, según la composición de
la dieta y la acción irritante de ciertas esencias saborizantes. El
alcohol, tomado en cantidades moderadas, no influye mayormen-
te en la actividad motora del colon, pero ingerido al punto de la
intoxicación da por resultado interrupción virtual de las funcio-
nes secretoras y motoras del tubo digestivo. Se retrasa la absor-
ción, y pueden sobrevenir pilorospasmo y vómito, independien-
temente de cualquier reflejo causado por irritación local.
El etanol contribuye a la producción de lesiones del esófago
y el duodeno, y es también un factor causal en la pancreatitis
aguda y crónica (Piróla y Lieber, 1974). La pancreatitis parece
deberse a que el etanol no sólo incrementa la secreción, sino que
también causa obstrucción del conducto pancreático.
Hígado. La ingestión aguda de etanol, incluso en dosis intoxi-
cantes, tal vez produzca pocos cambios duraderos en la función
hepática. Sin embargo, si se consume de manera regular da lu-
gar a una constelación de efectos adversos relacionados con la
dosis que parecen resultar, principalmente, de su metabolismo
(Lieber, 1994). Aunque la desnutrición puede intensificar la le-
sión hepática, un estado nutricional excelente no previene la
hepatitis alcohólica ni su degeneración en cirrosis.
La acumulación de grasa en el hígado es un suceso incipien-
te, y puede producirse en sujetos normales después de la inges-
tión de cantidades relativamente bajas de etanol. Esto se debe a
Capítulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol 413
inhibición tanto del ciclo del ácido tricarboxílico como del de
oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en
exceso por la acción de la deshidrogenasa del alcohol. Una parte
del alcohol ingerido se metaboliza por acción de las oxidasas
microsómicas de función mixta que están sujetas a la inducción
por el etanol y otros agentes. El producto de todas estas reaccio-
nes, acetaldehído, es una sustancia reactiva y tóxica que puede
formar uniones con proteínas y otros compuestos, lo que redun-
da en inhibición de gran variedad de enzimas y generación de
derivados inmunógenos.
La ingestión regular de cantidades más que moderadas de
alcohol causa aumento de la acumulación de acetaldehído, en
parte por reducción de la actividad de su deshidrogenasa. Se atri-
buyen varios efectos adversos al acetaldehído, entre ellos incre-
mento de la peroxidación de lípidos y lesión de las membranas
mitocondriales y celulares de otras clases, agotamiento del
glutatión, agotamiento de las vitaminas y de los metales en indi-
cios, en especial piridoxina y vitamina A, zinc y selenio, y dis-
minución del transporte y la secreción de proteínas a causa de
inhibición de polimerización de la tubulina. Lo anterior puede
explicar la ingurgitación de los hepatocitos con proteínas, gra-
sas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosis que se
encuentran en los hígados cirróticos, lo mismo que los diversos
trastornos metabólicos observados en los individuos alcohóli-
cos. Más aún, es posible explicar la relación entre la ingestión
crónica de etanol y el aumento de la incidencia de cáncer y la
toxicidad intensificada de ciertos fármacos (p. ej., acetamino-
fén) por la inducción de las oxidasas microsómicas aunada a
agotamiento del glutatión, lo que da por resultado acumulación
incrementada de carcinógenos activados o de metabolitos tóxi-
cos.
Efectos teratógenos. Aunque se sospechó durante siglos, el
síndrome de alcoholismo fetal se describió de manera completa
hace relativamente poco tiempo (Beattie, en Symposium, 1988c;
Warren y Bast, 1988). La anomalía consiste en disfunción del
SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento, conjun-
ción característica de determinadas anomalías faciales (como
fisuras palpebrales cortas, labio superior hipoplásico y nariz corta)
y un grupo variable de malformaciones mayores y menores. Es-
tos aspectos pueden deberse, al menos en parte, a un efecto inhi-
bidor directo del etanol (o del acetaldehído) sobre la prolifera-
ción celular embrionaria muy al principio de la gestación. Puede
haber también desnutrición fetal selectiva por lesión de la pla-
centa (Fisher y Karl, 1988). Además de sus anomalías morfoló-
gicas y neurológicas características, los niños con síndrome de
alcoholismo fetal manifiestan gran aumento de la susceptibili-
dad a las enfermedades infecciosas tanto riesgosas para la vida
como menores. Estos niños experimentan un trastorno intenso
del sistema inmunitario, que puede explicar con toda claridad su
susceptibilidad (Johnson y col., 1981).
El etanol parece ser la causa más frecuente de deficiencia
mental inducida de manera teratógena en el mundo occidental;
está contraindicada incluso la ingestión moderada de alcohol
durante el embarazo. Según la población estudiada, la inciden-
cia del síndrome de alcoholismo fetal completo varía entre
1:300 y 1:2 000 recién nacidos vivos; es de uno por cada tres
lactantes de madres alcohólicas (Council Report, 1983). La me-
nor cantidad ingerida de alcohol que se ha juzgado relacionada
con síndrome de alcoholismo fetal es de 75 mi al día (Council
414 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Report, 1983). Aunque no está claro si hay algún límite inferior
seguro, no se cuenta con pruebas de efectos adversos relaciona-
dos con el consumo muy modesto de alcohol (p. ej., un solo
vaso de vino al día; 15 mi de alcohol; Olsen, 1994).
La ingestión excesiva de alcohol tiene otros efectos en el feto
(Council Report, 1983). Por ejemplo, el nacimiento de producto
muerto (mortinato) y el aborto espontáneo son dos o tres veces
más frecuentes en mujeres que toman tres o más copas al día, lo
mismo que en las que beben menos de una copa al día. Puede
trastornarse también el patrón de vigilia y sueño del neonato.
Funciones sexuales. Está muy difundida la idea de que el eta-
nol es un afrodisiaco; en realidad, en muchos casos se observa
conducta sexual agresiva después de la ingestión de alcohol, por
lo general a consecuencia de pérdida de la inhibición y la
autocrítica. Sin embargo, se sabe, desde hace mucho tiempo,
que el estado de ebriedad interfiere con el coito. Por ejemplo, las
mediciones objetivas de la tumescencia peniana y la presión
vaginal en seres humanos, ponen de manifiesto que el alcohol
disminuye en grado importante la capacidad de reacción sexual
tanto en varones como en mujeres (Wilson, 1977); más aún, la
ingestión crónica de etanol en el varón puede causar impoten-
cia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. Esta feminiza-
ción en los varones alcohólicos tiene un origen doble. En primer
lugar, la lesión hepática inducida produce hiperestrogenización
y reducción de la tasa de producción de testosterona. En segun-
do, al incrementar la actividad de las enzimas del retículo endo-
plásmico hepático, el etanol aumenta de manera notable la tasa
de inactivación metabólica de la testosterona.
Riñon. Diversos investigadores, y la mayor parte de los con-
sumidores, confirman que el etanol ejerce un efecto diurético.
Aunque la gran cantidad de líquido que se ingiere de ordinario
con las bebidas alcohólicas contribuye indudablemente a la
diuresis, por sí mismo el etanol genera una reacción diurética
notable en el ser humano, en virtud de su inhibición de la secre-
ción de ADH y de la disminución resultante de la resorción tu-
bular renal de agua. El efecto diurético es aproximadamente pro-
porcional a la concentración sanguínea de alcohol, y se produce
cuando ésta está incrementándose, pero no cuando es estaciona-
ria o disminuye. Sin embargo, el etanol puede tener un efecto
antidiurético si se administra en dosis repetidas. (Véase la revi-
sión de Beard y Sargent, 1979.)
Aminas biógenas. El etanol aumenta las concentraciones de
catecolaminas en la sangre, sobre todo por su descarga desde la
médula suprarrenal. La concentración incrementada de cateco-
laminas circulantes puede contribuir a la hiperglucemia transi-
toria, dilatación pupilar y aumento leve de la presión arterial,
que suelen ocurrir durante las primeras etapas de la intoxica-
ción. Experimentos en animales han demostrado gran variedad
de efectos del etanol en las aminas biógenas en el SNC; el más
sostenido es el recambio incrementado de noradrenalina mien-
tras aumenta la concentración de etanol después de su admi-
nistración aguda, o durante su administración a largo plazo
(Pohorecky y Brick, 1988). El hecho de que la naloxona pueda
prevenir o corregir estos efectos, lo mismo que muchas de las
manifestaciones de la intoxicación por alcohol, ha dado lugar a
múltiples especulaciones sobre la posible relación entre las ac-
ciones de los opioides y el etanol. De hecho, la naltrexona, otro
antagonista de los opioides, empezó a utilizarse recientemente
para tratar el alcoholismo, como auxiliar para promover la absti-
nencia, al parecer porque reduce los efectos de refuerzo del al-
cohol (véanse también caps. 23 y 24).
Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematológicos (Lin-
denbaum, 1974). Algunos, como las anemias sideroblástica y
megaloblástica, se producen porque el alcohol interfiere con di-
versos aspectos del metabolismo y el transporte de folato, lo
mismo que con su patrón normal de almacenamiento y descarga
desde el hígado (Hulmán y Steinberg, 1982). Estos efectos son
rápidamente reversibles con la iniciación de la abstinencia. Otros
efectos, como trombocitopenia y vacuolización de los precurso-
res de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso cuan-
do la dieta es suficiente y parecen ser resultado de acción
depresora directa del etanol en la médula ósea. También hay
depresión de la migración de los leucocitos hacia las regiones
inflamadas, lo que explica en parte la mala resistencia de los
alcohólicos a la infección.
Mecanismo de acción. Durante muchos años se consi-
deró que el etanol y otros alcoholes alifáticos, lo mismo
que los barbitúricos y los agentes anestésicos volátiles, ejer-
cían sus efectos depresivos en el SNC al disolverse en las
membranas lípidas y, por tanto, perturbar la función de los
canales de iones y otras proteínas embebidas a este nivel.
En los últimos años se ha centrado la atención en los efec-
tos del etanol en la función de los canales de iones activa-
dos por aminoácidos tanto excitadores (glutamato) como
inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitúri-
cos anestésicos la capacidad de incrementar la inhibición
sináptica mediada por GABA, lo mismo que los flujos de
cloruro (Ticku y Kulkarni, 1987). La bicuculina, antago-
nista específico de los receptores GABAérgicos, inhibe
estos efectos, lo mismo que las acciones sedantes atáxicas
del etanol, y no está bien correlacionado con los efectos
fluidificantes en la membrana de manera global (Huidobro-
Toro y col., 1988). Aunque tanto etanol como barbitúricos
pueden inhibir las corrientes de iones activadas por glu-
tamato, el etanol afecta predominantemente a los recepto-
res de NMDA del glutamato a las concentraciones de este
alcohol a las que se llega durante la intoxicación leve
(Weight y col., 1991; Aracava y col., 1991); los barbitúri-
cos, como se señaló, afectan primordialmente a los recep-
tores AMPA del glutamato. Además, la administración cró-
nica de etanol causa incremento de la expresión de los
receptores NMDA (Grant y col., 1990), lo que puede con-
tribuir a la hiperexcitabilidad durante la supresión.
El receptor 5-HT3 descubierto en fecha reciente es un
canal de iones selectivo de cationes excitador (caps. 6 y
11), y el efecto de la 5-HT en este receptor se potencia
cuando existe etanol en concentraciones bajas. El receptor
5-HT3 se localiza principalmente en las interneuronas in-
hibidoras; por tanto, la potenciación de los efectos de la 5-
HT sobre estos canales receptores por el etanol potencia
al impulso inhibidor a través de estas interneuronas.

Se ha postulado una base genética de los efectos del etanol en
los receptores GABAA, con base en la sensibilidad diferencial
en dos cepas de ratones sensibles al etanol (Mclntyre y col.,
1988). La cepa más sensible, que se ha denominado "ratón de
sueño prolongado", tenía receptores GABAA que podían poten-
ciarse con etanol en mayor magnitud que los de la cepa de "sue-
ño breve". Una variante novedosa de la subunidad y de los re-
ceptores GABAA identificada en los ratones de sueño prolongado
se genera por fragmentación alternativa de la transcripción del
mRNA. No está clara la función precisa de las variantes de
subunidad y de fragmentación en la generación de las diversas
sensibilidades al etanol, puesto que no parecen diferir los recep-
tores GABAA recombinantes que contienen las dos variantes en
su sensibilidad al etanol.
Se han observado también acciones del etanol en otros recep-
tores y canales de iones que pueden ser importantes por sus efec-
tos en el SNC (Nutt y Peters, 1994). Incluyen, en especial, inhi-
bición de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje del tipo L
(Treistman y col., 1991). Estos efectos pueden ser importantes
en la inhibición de la descarga de ADH y de diversos neurotrans-
misores inducida por el etanol. Un modo relativamente novedoso
de acción postulado para el etanol consiste en inhibición del trans-
porte de adenosina (Diamond y col., 1991). Esto puede dar por
resultado incremento de las concentraciones extracelulares de
adenosina que, por vía de receptores de superficie celular aco-
plados con proteínas G, pueden contribuir de manera aguda a la
depresión neuronal inducida por el etanol, lo mismo que a. los
efectos generalizados en la regulación celular después de la ex-
posición crónica a este alcohol.
Absorción, destino y eliminación. El etanol se absorbe
con rapidez en el estómago, el intestino delgado y el co-
lon. El tiempo desde la última copa hasta alcanzar las con-
centraciones máximas en la sangre suele variar entre 30 y
90 min. El etanol vaporizado se puede absorber por los
pulmones, y ha ocurrido intoxicación mortal a consecuen-
cia de su inhalación.
Son muchos los factores que modifican la absorción del
etanol en el estómago. Al principio, la absorción es rápida,
pero a continuación disminuye a un ritmo muy lento aun-
que siga siendo alta la concentración gástrica. Si está re-
trasado el vaciamiento del estómago, por ejemplo, en pre-
sencia de alimentos, se retrasará también la absorción
subsecuente del etanol en el intestino. La absorción a este
nivel es extremadamente rápida y completa, y en gran me-
dida es independiente de la presencia de alimentos en el
estómago o el intestino. De hecho, el tiempo de vaciamiento
gástrico y, en consecuencia, de la iniciación de la etapa de
absorción intestinal en extremo rápida puede ser, desde
luego, el factor principal que determine la gran variedad
de velocidades de absorción del etanol ingerido que se
observa en los diferentes individuos y en condiciones dis-
tintas.
Después de su absorción, el etanol se distribuye con
uniformidad por todos los tejidos y líquidos del cuerpo. La
placenta es permeable al etanol; por tanto, el alcohol logra
acceso libre a la circulación fetal.
Capítulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol 415
Se oxida por completo una proporción de 90 a 98% del
etanol que entra en el cuerpo. El metabolismo del etanol
difiere del de la mayor parte de las sustancias en que la
tasa de oxidación es relativamente constante en relación
con el tiempo, y en que se incrementa muy poco al elevar
la concentración en la sangre (cinética de orden cero). La
cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es
más o menos proporcional al peso corporal, y probable-
mente al peso del hígado. En el adulto, la tasa promedio a
la que se puede metabolizar el etanol es de 120 mg/kg por
hora, o cerca de 30 mi en tres horas. La oxidación del eta-
nol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo
por la deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que
contiene zinc y que recurre al nicotinamida adenina dinu-
cleótido (NAD) como aceptor de hidrógeno. El producto,
acetaldehído, se convierte en acetil-CoA, que a continua-
ción se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico o se
emplea en las diversas regiones anabólicas que participan
en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros constitu-
yentes tisulares.
Como se observó, el etanol se puede metabolizar tam-
bién hasta acetaldehído por acción de las oxidasas microsó-
micas de función mixta que se encuentran en el retículo
endoplásmico liso del hígado. El grado en que este sistema
metaboliza al etanol en el ser humano es tal vez muy peque-
ño, pero su contribución se incrementa conforme lo hace la
concentración de etanol, sobre todo en sujetos que consu-
men alcohol con regularidad. Ofrece también una base para
las interacciones conocidas entre el etanol y la otra multi-
tud de fármacos a los que metaboliza también este sistema.
Existe polimorfismo genético tanto en la deshidrogena-
sa del alcohol como en la deshidrogenasa del aldehido; las
variantes tienen propiedades catalíticas diferentes, y se
encuentran con frecuencias distintas en las diversas po-
blaciones raciales (Bosron y col., 1988). Esto puede expli-
car en parte las variaciones en la tasa de metabolismo del
etanol que se observan entre individuos. Más aún, la defi-
ciencia de una variante de deshidrogenasa del aldehido
conlleva un incremento de la acumulación de acetaldehído
y síntomas adversos más intensos después de la ingestión
aguda de etanol; esta deficiencia puede producir también
una mayor frecuencia de efectos a largo plazo.
En condiciones normales, cerca de 2% del etanol inge-
rido escapa a la oxidación. En circunstancias especiales, y
cuando se ha consumido una gran dosis, este valor puede
llegar a 10%. Aunque se pueden identificar cantidades
pequeñas de etanol en las diversas secreciones, la mayor
parte del etanol que escapa a la oxidación se excreta por
ríñones y pulmones. En el peor de los casos, la concentra-
ción en la orina es ligeramente mayor que en la sangre, y
la concentración en el aire alveolar es sólo 0.05% de la
encontrada en esta última.
Interacciones con otros fármacos. Otros agentes que
deprimen la función del SNC incrementan los efectos del
416 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
etanol, que se pueden intensificar en gran medida en una
persona que ha tomado también sedantes hipnóticos, an-
ticonvulsivos, antidepresores, ansiolíticos o analgésicos
como propoxifeno u opioides. Los agentes psicofarmaco-
lógicos se emplean hoy con tanta liberalidad, que es im-
portante que el médico advierta a los pacientes que reci-
ben estas medicaciones sobre los efectos incrementados
del alcohol y el peligro aumentado consecuente de condu-
cir un automóvil después de beber alcohol.
El etanol puede interferir con las acciones terapéuticas
de gran variedad de fármacos al alterar su metabolismo.
Por ejemplo, la ingestión aguda de etanol reduce la depu-
ración de fenilhidantoína, porque ambos fármacos compi-
ten por el mismo sistema microsómico hepático de oxidasas
(véase antes). Sin embargo, en el bebedor crónico hay in-
ducción enzimática por el alcohol, y un periodo de absti-
nencia causa una tasa incrementada de depuración de la
fenilhidantoína. En estos individuos está disminuida la vida
media de la tolbutamida, y quizá la de agentes similares.
Esto puede explicar en parte las fluctuaciones impredeci-
bles de la glucosa plasmática que pueden resultar de la
combinación de etanol y un agente hipoglucemiante oral.
Como se señaló antes, la toxicosis hepática del acetamino-
fén es mayor en individuos que consumen etanol con re-
gularidad, probablemente por el aumento de la formación
de intermediarios tóxicos y el agotamiento del glutatión
hepático.
Pueden haber efectos adversos inusitados cuando se toma
etanol junto con otros fármacos. Por ejemplo, los pacien-
tes tratados con metronidazol, cefalosporinas o hipogluce-
miantes orales pueden experimentar síntomas desagrada-
bles semejantes a los que sufren los pacientes que ingieren
alcohol mientras toman disulfiram. Esto se debe, tal vez, a
inhibición de la deshidrogenasa del acetaldehido (véase
más adelante).
Tolerancia y adicción al alcohol. El consumo repetido
de alcohol da por resultado tolerancia, de modo que deben
tomarse dosis mayores para lograr los efectos característi-
cos. Sin embargo, el grado de tolerancia no es tan notable
como el de la morfina y la nicotina. En el capítulo 24 se
analiza la tolerancia y la adicción al alcohol.
Intoxicación aguda por alcohol. Se conocen a la perfección
los signos y síntomas característicos de la intoxicación por alco-
hol. Aun así, a menudo se establece el diagnóstico erróneo de
"borrachera" en pacientes que parecen ebrios pero que no han
ingerido etanol. El coma diabético, por ejemplo, se puede confun-
dir con intoxicación alcohólica grave. Intoxicaciones farmacoló-
gicas, accidentes cardiovasculares y fracturas de cráneo parecen
ser causa frecuente de este error diagnóstico (Morgan y Cagan,
1974). El olor del aliento, que no se debe a ningún vapor de eta-
nol sino a impurezas de las bebidas alcohólicas o a otras causas,
es un indicio muy poco fiable y en muchos casos puede inducir
a errores graves. Con fines medicolegales, es necesario medir la
concentración de etanol en sangre, aire exhalado u orina.
Tratamiento. En general, el tratamiento de la intoxicación al-
cohólica aguda cuando el paciente está soñoliento o comatoso
no difiere en grado importante del de la depresión central aguda
causada por anestésicos generales o hipnóticos ordinarios (véa-
se antes). Puede efectuarse lavado gástrico, pero se tendrá cui-
dado de prevenir la aspiración pulmonar del líquido contenido
en el estómago. Como el etanol es libremente soluble en agua,
se presta de manera ideal para la eliminación por hemodiálisis
(Morgan y Cagan, 1974). El aumento de la presión intracraneal
a causa de edema cerebral se trata con las medidas médicas or-
dinarias, como soluciones hipertónicas por vía intravenosa.
La intoxicación alcohólica aguda no siempre se acompaña de
coma, y no suele requerirse tratamiento. Basta con esperar a que
los tejidos del paciente movilicen el etanol ingerido. Sin embar-
go, algunos individuos pueden manifestar una conducta violen-
ta en extremo. Se han utilizado sedantes y agentes antipsicóti-
cos para tranquilizarlos. Sin embargo, al administrar sedantes se
tendrá gran cuidado, a fin de tratar al paciente que ha ingerido
una cantidad excesiva de un depresor del SNC.
Concentración de etanol en los líquidos corporales, en rela-
ción con la intoxicación alcohólica. Hay incremento en el
tiempo de reacción, disminución del control motor fino y dete-
rioro crítico de las facultades cuándo la concentración de etanol
en sangre alcanza 20 a 30 mg/dl; más de 50% de las personas se
encuentra muy intoxicada cuando la concentración es de 150
mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de 400 mg/
di. En muchos casos es importante medir la concentración de
etanol en los líquidos corporales con finalidades medicolegales,
a fin de establecer la cantidad que se ingirió. La concentración
de etanol en la sangre se puede evaluar de manera directa. De
otro modo, es posible estimarla a partir de la concentración en el
aire espirado, que es de cerca de 0.05% la de la sangre o, con
menor frecuencia, en la orina, que es de 130% la de la sangre.
Diagnóstico de intoxicación. En todas las legislaturas de Esta-
dos Unidos, salvo unas cuantas, se han emitido leyes con base
en las recomendaciones del National Safety Council y de la
American Medical Association, en relación con la conducción
de vehículos de motor por personas que están ebrias. Debe con-
siderarse que un presunto infractor está bajo el influjo de bebi-
das espirituosas cuando su concentración de etanol en sangre es
de 100 mg/dl o más, y que no se encuentra bajo dicho influjo
cuando aquélla es de 50 mg/dl o menos. Las concentraciones de
alcohol en sangre de 50 a 100 mg/dl no indican, por sí solas, si
se han trastornado las facultades de una persona por el alcohol,
y estas concentraciones se considerarán sólo en conjunto con
otras pruebas positivas competentes con respecto a la culpabili-
dad o la inocencia del detenido. La importancia de esta legisla-
ción se pone de relieve por el hecho de que la persona promedio
con una concentración sanguínea de etanol de 100 o 150 mg/dl
es 7 o 25 veces, respectivamente, más proclive a experimentar
un accidente mortal que el conductor que no tiene etanol en la
sangre.
De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad de
absorción en el tubo digestivo, depende la concentración de eta-
nol en la sangre producida por la ingestión de una cantidad de-
terminada. En promedio, la ingestión de 44 g de etanol en forma
de whisky con el estómago vacío da por resultado una concen-
tración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/dl; después de una
comida mixta, será de 30 a 53 mg/dl. La ingestión de la misma
cantidad de etanol en la forma de una cerveza ordinaria (1.2 L)

con el estómago vacío da por resultado una concentración san-
guínea máxima de 41 a 49 mg/dl; después de haber ingerido una
comida mixta será de 23 a 29 mg/dl. En los individuos en los
que es normal la función hepática, el etanol se metaboliza a una
tasa aproximada de 120 mg/kg por hora (apéndice II). Una regla
aconsejada por algunos investigadores consiste en esperar una
hora después de cada una o dos copas consumidas, antes de in-
tentar conducir un automóvil.
Contraindicaciones. Las referentes al consumo de alcohol se
basan, en gran medida, en consideraciones toxicológicas. No
deben ingerir alcohol los pacientes que experimentan hepatopa-
tías o úlceras gastrointestinales. Persona&con miopatía esquelé-
tica o cardiaca alcohólica deberán abstenerse también de inge-
rirlo. Está claro que deberán tomarlo sólo con gran moderación,
o abstenerse por completo, las embarazadas, y el alcohol suele
prohibirse a los pacientes que fueron alguna vez adictos a su
consumo (cap, 24). En general, el consumo de alcohol en pre-
sencia de una enfermedad particular es asunto sobre el que de-
ben decidir el médico y el paciente en cada caso.
Aplicaciones terapéuticas. El público en general con-
sume con amplitud etanol y bebidas alcohólicas para tra-
tar múltiples molestias; son muy pocas sus aplicaciones
legítimas en medicina.
Externas. El etanol es un excelente solvente de muchos fár-
macos, y se emplea a menudo como vehículo en mezclas medi-
cinales. Es un solvente del toxicodendrol, que causa la intoxica-
ción por hiedra venenosa; el lavado oportuno y concienzudo de
las partes afectadas con alcohol puede eliminar o disminuir la
gravedad de la dermatitis producida. El etanol enfría la piel al
evaporarse desde ella, por lo cual se aplica en compresas para
tratar la fiebre. Es también rubefaciente, y se encuentra en diver-
sos linimentos. Se utiliza etanol (50 a 70% por volumen) como
agente para la fricción de la piel en los pacientes encamados,
para prevenir las úlceras de decúbito. También se emplea para
disminuir la sudación, y es un ingrediente de muchas lociones
anhidróticas y astringentes. El etanol sigue siendo el desinfec-
tante cutáneo más utilizado.
Inyección para el alivio del dolor. Se puede inyectar alcohol
deshidratado en la proximidad de nervios o ganglios simpáticos
para el alivio del dolor duradero que ocurre en caso de neuralgia
del trigémino, carcinoma inoperable y otros trastornos. Se ha
recurrido también a la inyección epidural, subaracnoidea y
paravertebral lumbar de etanol en circunstancias apropiadas. Por
ejemplo, las inyecciones paravertebrales lumbares de etanol
pueden destruir los ganglios simpáticos y, por tanto, producir
vasodílatación, aliviar el dolor y promover la cicatrización de
lesiones en pacientes que tienen una enfermedad vascular de las
extremidades inferiores.
Aplicaciones generales. El etanol solía emplearse como agente
tocolítico de urgencia. Hoy en día, la utilidad terapéutica del
etanol administrado por vía general se confina al tratamiento de
la intoxicación por alcohol metílico y etilenglicol (cap. 67). Esta
aplicación se basa en que el metabolismo del etanol y de etilengli-
col hasta metabolitos tóxicos se inicia predominantemente por
acción de la deshidrogenasa del alcohol, aunque a un ritmo más
lento que el del etanol.
Capítulo 17 Hipnóticos-y sedantes; etanol 417
El alcohol se utiliza ampliamente por sus efectos hipnóticos
y antipiréticos. Sin embargo, el que se ingiere a la hora de acos-
tarse puede tener un efecto trastornante en el sueño y reducir la
sensación deseada de descanso {véase antes). Además, por ge-
neraciones se han empleado bebidas alcohólicas para tratar de
detener el "resfriado" inminente. Quizá la principal ventaja tera-
péutica de esta medida consiste en poner soñoliento al paciente
y, por tanto, obligarlo a quedarse en cama. Hamburger (1936)
aconsejó con un gran sentido del humor el siguiente tratamien-
to, obtenido de un viejo libro inglés, para instituirse al primer
indicio de resfriado: "...colgar el sombrero en el perchero, beber
de una botella de buen whisky hasta que aparezcan dos sombre-
ros y, a continuación, meterse en la cama y quedarse ahí".
Disulfiram
Historia. El disulfuro de tetraetiltiuram {disulfiram; ANTABUSE)
se usó en la industria del caucho como antioxidante. Los traba-
jadores expuestos al disulñram presentaban hipersensibilidad al
etanol. Dos médicos daneses, que habían tomado disulfiram
durante una investigación de su utilidad antihelmíntica poten-
cial y que enfermaron durante un coctel, se percataron de inme-
diato que el compuesto había alterado su reacción al alcohol.
Iniciaron a continuación una serie de estudios farmacológicos y
clínicos que brindaron las bases para el empleo del disulfiram
como auxiliar del tratamiento del alcoholismo crónico. Diver-
sos congéneres del disulfiram, como la cianamida, el hongo
Coprinus atramentarius, las sulfonilureas hipoglucemiantes,
el metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestión de car-
bón animal, producen sensibilización semejante (Kitson, 1977;
Eneanya y col., 1981).
Mecanismo de acción. En sí mismo, el disulfiram es una sus-
tancia relativamente atóxica. Sin embargo, altera en grado nota-
ble el metabolismo intermediario del alcohol y hace que se in-
cremente la concentración sanguínea de acetaldehído cinco a 10
veces por arriba del nivel logrado cuando se administra etanol a
un individuo no tratado previamente con disulfiram. El acetal-
dehído se produce normalmente como resultado de la oxidación
inicial del etanol por acción de la deshidrogenasa del alcohol en
el hígado. No se acumula en los tejidos, porque se oxida en ma-
yor grado aún casi tan pronto como se forma, primordialmente
por la enzima deshidrogenasa del aldehido de tipo de Km bajo,
que reside en las mitocondrias. Sin embargo, después de la ad-
ministración de disulfiram, se inactivan con carácter irreversi-
ble en grados variables tanto la forma citosólica como la mito-
condrial de esta enzima, y se incrementa la concentración de
acetaldehído. Es poco probable que, por sí mismo, el disulfiram
sea la causa de la inactivación de la enzima in vivo; diversos
metabolitos activos de este fármaco, en especial el dietiltiome-
tilcarbamato, se comportan como inhibidores suicidas de la des-
hidrogenasa del aldehido in vitro y alcanzan concentraciones altas
en el plasma después de la administración de disulfiram (Jo-
hansson, 1992; Petersen, 1992).
La ingestión de alcohol por individuos tratados previamente
con disulfiram origina signos y síntomas notables, la mayor par-
te de los cuales se pueden atribuir al incremento resultante en la
concentración de acetaldehído en el cuerpo. Se conocen en con-
junto como síndrome del acetaldehído, y de hecho se pueden
producir en sujetos normales mediante inyección intravenosa de
418 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
esta sustancia. En plazo de cinco a 10 minutos la cara se siente
caliente y, poco después, está rubicunda y adopta una tonalidad
escarlata. Conforme se extiende la vasodilatación por todo el
cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y
puede sobrevenir cefalalgia pulsátil. Ocurren dificultades res-
piratorias, náusea, vómito abundante, sudación, sed, dolor pre-
cordial, hipotensión importante, síncope ortostático, torpeza
notable, debilidad, vértigos, visión borrosa y confusión. El enroje-
cimiento facial queda sustituido por palidez, y la presión arterial
puede disminuir hasta el nivel del choque. Incluso 7 mi de alco-
hol producirán síntomas leves en las personas sensibles, y el
efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias ho-
ras. Al desaparecer los síntomas el paciente queda agotado y
puede dormir durante varias horas.
El disulfiram administrado por vía oral se convierte con rapi-
dez en dietilditiocarbamato en el estómago y la sangre {véase
más adelante). Este compuesto se combina con amplitud con
proteínas en sangre y tejidos, y es un quelador ávido del cobre y
otros metales y, por tanto, inhibe la actividad de diversas meta-
loenzimas, entre ellas la /3-hidroxilasa de la dopamina y la des-
hidrogenasa del alcohol. Esta última acción podría explicar el
incremento de la concentración de etanol en sangre que se infor-
ma en ocasiones durante el tratamiento con disulfiram. La inhi-
bición de la/J-hidroxilasa de la dopamina, con reducción conse-
cuente de la síntesis de noradrenalina en las terminaciones
nerviosas simpáticas, puede ofrecer una explicación a la hipo-
tensión que es característica de la reacción entre disulfiram y
etanol. Tanto el disulfiram como sus metabolitos pueden inhibir
a muchas enzimas con grupos sulfhidrilo de importancia crucial
y, por tanto, tiene un gran espectro de efectos biológicos. Inhibe
a las enzimas microsómicas hepáticas metabolizantes de fárma-
cos, por lo cual interfiere con el metabolismo de fenilhidantoína,
clordiazepóxido, barbitúricos y otros fármacos.
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe con rapidez por
el tubo digestivo una proporción aproximada de 80% de una dosis
oral de disulfiram. Sin embargo, sólo aparecen en la sangre pe-
queñas cantidades de este fármaco por su reducción rápida hasta
dietilditiocarbamato, principalmente por el sistema de la reduc-
tasa del glutatión de los eritrocitos; este compuesto se forma
también en el ambiente ácido del estómago, y se absorbe con
facilidad por el intestino en forma de complejo estable con co-
bre (Johansson, 1992). El dietilditiocarbamato se metaboliza en
mayor grado en el hígado, principalmente por conjugación con
ácido glucurónico, pero también lo convierte una S-metiltrans-
ferasa en dietilditiometilcarbamato. Este último compuesto se
somete a la acción de las oxigenasas microsómicas y da por re-
sultado los metabolitos activos dietiltiometilcarbamato y su
sulfóxido y derivados de la sulfona (Johansson, 1992).
Reacciones tóxicas y contraindicaciones. Por sí mismo, el
disulfiram es innocuo en gran medida, aunque no por completo.
Puede causar erupciones acneiformes, urticaria, laxitud, temblor,
inquietud, cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metálico y trastornos
gastrointestinales leves. Se han informado también neuropatías
periféricas, psicosis y acetonemia con su administración. Es pe-
queña o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben gran-
des dosis de disulfiram nada más (Petersen, 1992). Sin embar-
go, la toxicidad hepática del disulfiram se puede intensificar
cuando se ingiere etanol, lo cual tal vez contribuya a la inciden-
cia de hepatotoxicosis en alcohólicos (Iber y col., 1987). Las
concentraciones de níquel en sangre se incrementan progresiva-
mente durante el tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar
10 a 20 veces en plazo de cuatro meses (Hopfer y col., 1987).
Por supuesto, el dietilditiocarbamato forma un complejo con el
metal y promueve su absorción. Asimismo, el disulfiram inten-
sifica la absorción y la toxicidad del plomo en la rata (Oskarsson
y col., 1986). Como promueve también la acumulación de estos
metales en el cerebro, parecería prudente evitar su empleo en
pacientes proclives a encontrarlos en su ambiente de trabajo.
Pueden sobrevenir reacciones alarmantes tras la ingestión de
cantidades incluso pequeñas de alcohol en las personas que se
están tratando con disulfiram, y han ocurrido fallecimientos re-
pentinos e inexplicables. Desde luego, el uso de disulfiram como
agente terapéutico no está exento de peligros, y se intentará ad-
ministrarlo sólo bajo supervisión médica y de enfermería muy
cuidadosa. Debe advertirse a las personas que, en tanto estén
tomando disulfiram, la ingestión de alcohol en cualquiera de sus
formas los enfermará y podría poner en peligro su vida. Los su-
jetos deben aprender a evitar "formas encubiertas" de alcohol,
como salsas, vinagre fermentado, jarabes contra la tos e incluso
lociones para después de afeitar y para friccionar la espalda.
Propiedades químicas. A continuación se ilustra la estructu-
ra química del disulfiram y de su metabolito activo principal, el
dietiltiometilcarbamato:
C2H5N f S /CZ H5
N-C-S-S-C-N
X
C2H/ C2H5
DISULFIRAM
C2H5N O
N-C—SCH 3
C2H5
DIETILTIOMETILCARBAMATO
Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico del di-
sulfiram es contra el alcoholismo crónico. Deberá administrarlo
un médico, y la terapéutica solerá iniciarse en el hospital. Nunca
se administrará el fármaco hasta que el paciente se haya absteni-
do de alcohol durante 12 h por lo menos. En la fase inicial se
proporcionará una dosis diaria máxima de 500 mg durante una a
dos semanas. La dosificación de sostén varía, a continuación,
entre 125 y 500 mg/día, según la tolerancia a los efectos adver-
sos. A menos que sea relevante la sedación, la dosis diaria debe-
rá tomarse por la mañana, hora en que puede ser más firme la
resolución de no beber. La sensibilización al alcohol puede du-
rar hasta 14 días después de la última ingestión de disulfiram, a
causa de la tasa lenta de restauración de la deshidrogenasa del
aldehido.
El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemen-
te brinda al voluntario una "ilusión o esperanza", con la cual
reforzar su deseo sincero de dejar de beber. El fundamento para
su uso consiste en que los pacientes saben que, si quieren evitar
la experiencia devastadora del "síndrome del acetaldehído", no
pueden beber por lo menos durante tres a cuatro días después de
tomar disulfiram. Se examina también la utilidad de otros fár-

macos con mecanismos bastante diferentes de acción para pro-
mover la abstinencia en alcohólicos que se recuperan. El más
promisorio es, la naltrexona (REVIA), antagonista de los opioides
y eficaz por vía oral, que se aprobó recientemente para esta aplica-
ción en Estados Unidos. Se ha observado que la naltrexona reduce
la incidencia de recaídas en pacientes sometidos a tratamiento
del alcoholismo en consulta externa (Volpicelli y col., 1992), al
parecer al reducir los efectos euforígenos y otros de refuerzo
positivo de la ingestión de etanol (Swift y col., 1994). En investi-
gaciones preliminares se ha demostrado la eficacia de la tiaprida
(antagonista D2-dopaminérgico selectivo) para mejorar la absti-
nencia o reducir la conducta de beber en alcohólicos; sin embar-
go, no se ha definido aún el riesgo que entraña de discinesia
tardía durante la administración a largo plazo (Peters y Faulds,
1994). En el capítulo 24, que se ocupa del tratamiento del abuso
de sustancias tóxicas, se trata más a fondo este tema.
Se proporciona una descripción más amplia de los trastornos del sueño y del alcoholismo y la dependencia de fármacos,
en los capítulos 29 y 390-393 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de
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Capítulo 17 Hipnóticos v sedantes: etanol 419
PERSPECTIVAS
Los conocimientos moleculares nacientes de estructuras
de multisubunidades que se arman o ensamblan para for-
mar los receptores del glutamato excitadores y los recep-
tores del GABA inhibidores, ofrecen la promesa de dispo-
ner de tamices de base celular para identificar y producir
agentes selectivos de subtipo con especificidad terapéuti-
ca mejorada y efectos indeseables mínimos. La mejoría en
el tratamiento del insomnio se basará no sólo en la dispo-
nibilidad futura de agentes hipnóticos con propiedades far-
macocinéticas y farmacodinámicas refinadas, sino también
en la aplicación informada de estrategias no farmacológi-
cas, como modificación de la conducta, mejoría de la hi-
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 CAPITULO 1 8

FÁRMACOS Y TRATAMIENTO PARA

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
Psicosis y ansiedad

Ross J. Baldessarini

Desde el decenio de 1950 se han desarrollado fármacos con eficacia demostrada contra una
amplia gama de trastornos psiquiátricos graves, lo que ha originado el surgimiento de la
subespecialidad de psicofarmacología. Los conocimientos de los efectos de estos agentes
han estimulado notablemente la investigación en la psiquiatría biológica, tendiente a defi-
nir los cambiosfisiopatológicos. En este capítulo se revisan los conocimientos actuales acerca
de la farmacología de los agentes antipsicóticos y ansiolíticos; en el capítulo 19 se detallan
los agentes antimaniacos, estabilizadores del estado de ánimo y antidepresores.
Los agentes antipsicóticos (neurolépticos) eficaces sonfenotiazinas tricíclicas, tioxantenos
y dibenzazepinas, lo mismo que butirofenonas y sus congéneres, otros agentes heterocíclicos
y benzamidas experimentales. Virtualmente todos estos fármacos bloquean los receptores
D2 dopaminérgicos e inactivan la neurotransmisión de dopamina en la porción anterior del
encéfalo (prosencéfalo); algunos interactúan también con los receptores DI dopaminérgicos,
5-HT2 serotoninérgicos y a-adrenérgicos. El descubrimiento reciente de subtipos adiciona-
les de receptores de la dopamina puede producir otras innovaciones. Los neurolépticos son
muy lipófilos, se metabolizan principalmente por mecanismos oxidativos en el hígado, y
pueden tener una cinética de eliminación compleja. Se ha demostrado que estos fármacos
ofrecen tratamiento paliativo eficaz de los trastornos psicóticos orgánicos o idiopáticos, con
seguridad aceptable y buenas aplicaciones prácticas. Los agentes de alta potencia tienen
efectos neurológicos extrapiramidales más agudos, y los de baja potencia inducen efectos
adversos más sedantes, hipotensivos y autonómicos. De manera característica, el trata-
miento de la enfermedadpsicótica aguda requiere dosis diarias hasta un equivalente a 10 a
20 mg de flufenazina o haloperidol (a concentraciones séricas de 5 a 20 ng/ml), o de 300 a
600 mg de clorpromazina; las dosis más altas no siempre son más eficaces, el tratamiento de
sostén a largo plazo suele requerir dosis más bajas, y no se conoce virtualmente la toleran-
cia. La mayor parte de los neurolépticos inducen efectos neurológicos adversos caracterís-
ticos (distonía, acatisia, bradicinesia, discinesia); diversos agentes atípicos (p. ej., clozapina
y risperidona en dosis bajas) tienen efectos adversos extrapiramidales limitados.
El tratamiento farmacológico actual para trastornos de ansiedad consiste, ante todo, en
agentes sedantes y ansiolíticos del grupo de las benzodiazepinas, que facilitan la hiperpola-
rización neuronal por medio del complejo macromolecular del canal de Cl ~ receptor de
ácido y-aminobutírico. A diferencia de muchos psicotrópicos, las acciones clínicas de las
benzodiazepinas se conocen mejor como reflejo de sus velocidades tempranas de absorción
y su cinética de distribución. Las benzodiazepinas potentes son eficaces en trastornos de
pánico, lo mismo que en el trastorno generalizado de ansiedad. Aún genera controversia su
tasa de riesgos y beneficios a largo plazo. Los agonistas parciales de los receptores 5-HTu,
como buspirona, tienen también actividades ansiolíticos y psicotrópicas de otros tipos que
resultan útiles, y menor probabilidad de inducir sedación o dependencia. Las aplicaciones
especializadas de los agentes antidepresores que se describen en el próximo capítulo inclu-
yen el tratamiento de ciertos trastornos graves de ansiedad.
424 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
INTRODUCCIÓN:
PSICOFARMACOLOGIA
El uso de fármacos de eficacia confirmada para trastornos
psiquiátricos se generalizó a partir de mediados del dece-
nio de 1950. En la actualidad, 10 a 15% de las prescripcio-
nes que se emiten en Estados Unidos son de medicaciones
cuya finalidad es afectar los procesos mentales: sedar, es-
timular o cambiar de algún otro modo el estado de ánimo,
el pensamiento o la conducta. Esta práctica refleja tanto la
frecuencia alta de trastornos psiquiátricos primarios como
las reacciones emocionales casi inevitables de las perso-
nas con trastornos médicos. Además, muchos fármacos que
se utilizan con otros fines modifican también las emocio-
nes y la cognición, ya sea como parte de sus acciones ordi-
narias o como efectos tóxicos de la sobredosificación {véa-
se, en especial, el cap. 24). En este capítulo y el siguiente
se estudian los agentes psicotrópicos prescritos primordial-
mente para trastornos psiquiátricos. El estudio de la quí-
mica, la eliminación, las acciones y la farmacología clíni-
ca de estos fármacos ha dado lugar a la creación de la
especialidad denominada psicofarmacología.
Los psicotrópicos pueden clasificarse en cuatro catego-
rías principales. Se llama antipsicóticos o neurolépticos a
los fármacos que se utilizan para tratar enfermedades psi-
quiátricas muy graves, las psicosis y la manía; tienen efec-
tos beneficiosos en el talante o estado de ánimo y el pensa-
miento, pero entrañan el riesgo de producir efectos adversos
característicos que imitan a las enfermedades neurológi-
cas. Los ansiolíticos y sedantes, en particular las benzodia-
zepinas, se usan para el tratamiento farmacológico de los
trastornos de ansiedad. Los antidepresores (agentes que
mejoran el estado de ánimo) y los antimaniacos o fárma-
cos estabilizadores del talante (en particular sales de litio
y ciertos anticonvulsivos) se utilizan para tratar los tras-
tornos afectivos del talante y otros relacionados (cap. 19).
Los fármacos para tratar los trastornos psiquiátricos se
vuelven más precisos conforme los diagnósticos psiquiá-
tricos ganan objetividad, coherencia y confianza. Los co-
nocimientos sobre los mecanismos de acción de los agen-
tes psicotrópicos, y la aparición de una disciplina médica
denominada psiquiatría biológica, han estimulado la bús-
queda de bases biológicas de las enfermedades psiquiátri-
cas (Weil-Malherbe, 1967; Baldessarini, 1996a). En la obra
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
de la American Psychiatric Association (1994), se descri-
ben con gran claridad la terminología diagnóstica y los
criterios referentes a los trastornos psiquiátricos, que se
aplican actualmente en Estados Unidos.
Historia. Siempre ha sido una práctica favorecida por el ser
humano la modificación de la conducta, el talante y las emocio-
nes mediante el uso de fármacos. El empleo de fármacos psico-
activos evolucionó a lo largo de dos enfoques relacionados: el
uso de éstos para modificar la conducta normal y producir esta-
dos de sentimiento alterados con fines religiosos, ceremoniales
o recreativos, y su aplicación para aliviar los trastornos menta-
les. Lewin (1931) y Efron y colaboradores (1967) ofrecieron re-
latos fascinantes sobre el principio de la historia y las caracterís-
ticas de muchos compuestos psicoactivos, en particular los
derivados de productos naturales. En 1845, Moreau postuló que
la intoxicación por hachís (hashish) ofrecería un modelo de psi-
cosis que resultaría útil para el estudio de la enajenación mental.
Tres decenios después, Freud presentó su estudio sobre la cocaí-
na y sugirió sus aplicaciones potenciales en farmacoterapia. Poco
después, Kraepelin estableció el primer laboratorio de psicofar-
macología clínica en Alemania y valoró los efectos psicológicos
de los fármacos en el ser humano. En 1931, Sen y Bose publica-
ron el primer informe sobre el empleo de Rauwolfia serpentina
para el tratamiento de la enajenación mental (Shore y Giachetti,
1978). Le siguieron choque insulínico, convulsiones inducidas
por pentilenotetrazol y tratamiento electroconvulsivo en 1933,
1934 y 1937, respectivamente. De este modo pudo contarse con
tratamientos tanto para la depresión mayor como para la esqui-
zofrenia. La anfetamina (congénere de la efedrina, principio ac-
tivo del agente herbolario chino ma huang) fue el primer fárma-
co sintético que produjo una psicosis modelo. En 1943, Hofmann
ingirió una cantidad minúscula del derivado del cornezuelo del
centeno dietilamida del ácido lisérgico (LSD), y experimentó
sus efectos alucinógenos. Su informe sobre la alta potencia de la
LSD puso en boga el concepto de que la causa de las enfermeda-
des mentales podría ser una sustancia tóxica o un producto del
metabolismo.
El primer informe moderno sobre el tratamiento de la excita-
ción psicótica o la manía causada por las sales de litio fue el de
Cade (1949). A causa de las preocupaciones sobre la toxicidad
de este elemento, el descubrimiento obtuvo aceptación general
de la comunidad médica, no sin grandes tropiezos. En 1950 se
sintetizó, en Francia, la clorpromazina. El reconocimiento de los
peculiares efectos de este agente por Laborit y colaboradores
(1952), y su empleo en pacientes psiquiátricos por Delay y
Deniker (1952), marcaron el punto de partida de la psicofarma-
cología moderna. La historia de esta era revolucionaria en la
terapéutica psiquiátrica ha sido recopilada por Ayd y Blackwell
(1970). Yonkman creó, a principios del decenio de 1950, el tér-
mino tranquilizante para referirse al efecto psíquico de la reser-
pina. A pesar de su popularidad, el término es ambiguo y se presta
a confusiones.
Un informe sobre el meprobamato, publicado por Berger
(1954), marcó el principio de las investigaciones de los sedantes
modernos con propiedades útiles contra la ansiedad. Apareció a
principios de 1950 un medicamento antituberculoso, la ipronia-
zida, que pronto se aceptó como inhibidor de la monoamino-
oxidasa y antidepresor (Kline, 1958); en 1958, Kuhn reconoció
el efecto antidepresivo de la imipramina. La primera de las ben-
zodiazepinas utilizada para combatir la ansiedad, el clordiaze-
póxido, fue creada por Sternbach en 1957. Al año siguiente
Janssen descubrió las propiedades antipsicóticas del haloperidol,
que es una butirofenona (Janssen, 1974), con lo que quedó a
disposición una clase más de agentes antipsicóticos. Durante el
decenio de 1960 se extendió con rapidez la investigación psi-
cofarmacológica, y se plantearon muchas nuevas teorías sobre
los efectos de los agentes psicoactivos. Se estableció con firme-
za durante ese decenio la eficacia clínica de muchos de estos
agentes.
 Capítulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 425
Se ha insistido durante muchos años en la función de las ami-
nas biógenas y sus receptores en el SNC en la mediación de los
efectos de los fármacos psicotrópicos, y se ha estimulado la bús-
queda de las causas de las enfermedades mentales. Por añadidu-
ra, se ha puesto atención creciente en las responsabilidades del
tratamiento con fármacos psicoterapéuticos, en especial por su
eficacia limitada en las enfermedades mentales, graves o cróni-
cas, su riesgo de efectos tóxicos graves ocasionales, y las limi-
taciones de los métodos de investigación y de prueba utilizados
para producir nuevos agentes. Los antipsicóticos, estabilizantes
del talante y antidepresores utilizados para tratar las enfermeda-
des mentales más graves, han tenido un impacto notable en el
ejercicio y la teoría psiquiátricos, impacto que se puede llamar,
de manera legítima, revolucionario y que está experimentando
innovación sostenida.
Nosología. Las diferentes clases de agentes psicotrópicos
son selectivos en su capacidad para modificar los sínto-
mas de las enfermedades mentales. El uso óptimo de estos
fármacos requiere, por tanto, familiaridad con el diag-
nóstico diferencial de los trastornos psiquiátricos (Kaplan
y Sadock, 1989; American Psychiatric Association, 1994).
Se resumirán aquí algunos aspectos sobresalientes de la
nosología (ciencia de la clasificación de las enfermeda-
des) psiquiátrica, y se ofrecerá información adicional so-
bre la descripción de las clases específicas de fármacos.
Se establecen distinciones básicas entre psicosis, trastornos
cognoscitivos, alteraciones del talante, trastornos de ansiedad y
problemas de personalidad. Las psicosis están entre los trastor-
nos psiquiátricos más graves, y en ellas no sólo aparece altera-
ción notable de la conducta, sino también incapacidad grave para
pensar de manera coherente, comprender la realidad o lograr in-
trospección en la presencia de estas anomalías. En general, las
psicosis se caracterizan por síntomas como creencias falsas (de-
lirios) y sensaciones anormales (alucinaciones). Se sospecha que
los trastornos psicóticos tienen una base neurobiológica, pero
por lo general se distinguen de los síndromes de trastornos cog-
noscitivos de delirio y demencia.
En muchos casos, los trastornos cognoscitivos conllevan cam-
bios neuropatológicos, metabólicos o tóxicos (incluso inducidos
por fármacos) definibles, caracterizados por confusión, desorien-
tación y trastornos de la memoria, lo mismo que desorganización
de la conducta. En general, la eficacia del tratamiento farmaco-
lógico del trastorno cognoscitivo central en las demencias sigue
siendo limitada, a pesar de los grandes esfuerzos por establecer
tratamientos eficaces. Estos han incluido estimulantes, los
llamados nootrópicos (p. ej., periacetam), inhibidores de la coli-
nesterasa (Knapp y col., 1994), vasodilatadores cerebrales pu-
tativos (p. ej., alcaloides del cornezuelo del centeno, papave-
rina, isoxuprina), y bloqueadores del canal del calcio, como
nimodipina (caps. 33 y 34). Este tema no se cubrirá específica-
mente en el presente capítulo, pero se estudia en otros sitios
(Baldessarini, 1996b).
Aún no ha podido identificarse la base etiológica de otros tras-
tornos psicóticos, aunque se han propuesto factores causales
genéticos y del neurodesarroUo, lo mismo que ambientales. Los
síndromes representativos en esta categoría son esquizofrenia,
psicosis breves y trastornos delirantes, aunque tampoco son ra-
ras las características psicóticas en los trastornos mayores del
talante, en particular manía y depresión grave. Las enfermeda-
des psicóticas se caracterizan por trastornos de los procesos del
pensamiento, a juzgar por comunicaciones ilógicas o muy idiosin-
crásicas, con conducta desorganizada o irracional y grados va-
riables de trastorno del talante que puede oscilar entre la agi-
tación excitada y el aislamiento emocional grave. Las psicosis
idiopáticas, caracterizadas por pensamiento crónicamente de-
sordenado y aislamiento emocional, y en muchos casos aunadas
a delirios y alucinaciones auditivas, se llaman esquizofrenia.
Ocurren también psicosis idiopáticas agudas o recurrentes que
guardan una relación incierta con la esquizofrenia o con los tras-
tornos afectivos mayores. Además, en el trastorno delirante o
paranoia pueden originarse delirios más o menos aislados.
Los trastornos mayores del talante o el afecto incluyen los
síndromes de depresión mayor (que antes incluían la melanco-
lía) y el trastorno bipolar (antes trastorno maniacodepresivo).
Incluyen a menudo trastornos del funcionamiento autonómico
(p. ej., alteración de ritmos de actividad, sueño y apetito) y de la
conducta, lo mismo que anomalías persistentes del talante e in-
cremento del riesgo de lesionarse o suicidarse. En el capítulo 19
se describen estos trastornos.
Los antipsicóticos ejercen efectos útiles en muchos tipos de
enfermedades psicóticas, y no son selectivos de la esquizofrenia.
Sus acciones beneficiosas se encuentran en trastornos que va-
rían entre delirio posquirúrgico e intoxicación con anfetaminas,
y paranoia, manía y depresión psicótica, y pueden ser beneficio-
sos contra la agitación de la demencia de Alzheimer. Son espe-
cialmente útiles en la depresión profunda, y tal vez otros trastor-
nos caracterizados por ansiedad o agitación graves. Por tanto,
en general, los fármacos psicotrópicos no son específicos de en-
fermedad; ofrecen beneficios clínicos en gran variedad de sín-
dromes. Sin embargo, como se observará más adelante en este
capítulo, no son apropiados para el empleo sistemático en la
mayor parte de los trastornos de ansiedad.
Entre los trastornos psiquiátricos menos penetrantes desta-
can las neurosis y trastornos relacionados con la ansiedad. Aun-
que se conserva la capacidad para comprender la realidad, el
sufrimiento y la incapacidad son a veces muy graves. Las neu-
rosis pueden ser agudas y transitorias o, con mayor frecuencia,
persistentes o recurrentes. Sus síntomas pueden incluir cambios
del talante (ansiedad, pánico, disforia) o anomalías limitadas del
pensamiento (obsesiones, miedos irracionales) o de la conducta
(rituales o compulsiones, signos de conversión seudoneurológica
o "histérica"). En estos trastornos, los fármacos pueden ser de
algún beneficio, sobre todo al modificar la ansiedad y la depre-
sión concurrentes y facilitar, de esta manera, un programa más
amplio de tratamiento y rehabilitación. A causa de los efectos
adversos de la mayor parte de los agentes antipsicóticos dispo-
nibles, su empleo debe reservarse para las enfermedades apro-
piadamente graves. Tienen sólo una función limitada en el trata-
miento de los trastornos afectivos, que con frecuencia requieren
tratamiento prolongado.
Otras alteraciones que duran toda la vida, entre ellas los tras-
tornos de personalidad, pueden responder o no a la intervención
médica. Muchos de estos problemas incluyen estilos caracterís-
ticos de personalidad (p. ej., de evitación, paranoide, de aisla-
miento, dependiente, inestable). Otros trastornos abarcan patro-
nes de la conducta (p. ej., abuso de alcohol u otras sustancias,
patrones de alimentación extraños, hipocondriasis, conductas
426 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
antisociales o anormales de otros tipos). De manera característi-
ca, los fármacos no son eficaces en estos trastornos crónicos,
salvo cuando ocurren ansiedad o depresión. Pueden tener tam-
bién eficacia en algunos casos de bulimia o de trastorno obsesi-
vo compulsivo, o en el tratamiento médico de la abstinencia de
sustancias productoras de adicción (cap. 24).
Hipótesis biológicas en las enfermedades mentales. La apa-
rición, en el decenio de 1950, de fármacos relativamente efi-
caces y selectivos para el tratamiento de la esquizofrenia y tras-
tornos maniacodepresivos alentó a la formulación de conceptos
biológicos de la patogenia de estas enfermedades mentales ma-
yores. Por añadidura, se descubrieron otros agentes que imitan
algunos de los síntomas de las enfermedades mentales graves.
Entre ellos están LSD, que induce alucinaciones y alteración de
los estados emocionales, y agentes antihipertensivos como re-
serpina, que pueden inducir depresión. Una hipótesis importan-
te que se originó en estas consideraciones se basó en obser-
vaciones que indicaban que los antidepresores incrementan la
actividad biológica de los neurotransmisores de monoaminas en
el sistema nervioso central (SNC), y que los compuestos antia-
drenérgicos pueden inducir depresión. Estas observaciones mo-
tivaron a especular que la deficiencia de la transmisión ami-
nérgica en el SNC podría ser causa de depresión, o que el exceso
podría culminar en manía. Más aún, como los agentes antipsi-
cóticos antagonizan las acciones de la dopamina como neu-
rotransmisor en el prosencéfalo (porción anterior del encéfalo),
se propuso que puede haber un estado de sobreactividad fun-
cional de la dopamina en el sistema límbico o en la corteza ce-
rebral en caso de esquizofrenia o manía. De otra manera, en los
pacientes psicóticos podría producirse en particular o en can-
tidades excesivas un compuesto psicotomimético endógeno.
Este criterio "farmacocéntrico" para la elaboración de hipóte-
sis es atrayente, y ha ganado apoyo en estudios sobre las accio-
nes de los fármacos antipsicóticos y antidepresores, a la vez que
ha estimulado la creación ulterior de agentes similares. Por otra
parte, la admisibilidad de estas hipótesis biológicas ha estimula-
do el interés por la investigación en genética, lo mismo que en
bioquímica clínica. A pesar de los grandes esfuerzos efectua-
dos, los intentos de comprobar los cambios metabólicos en suje-
tos humanos con base en estas hipótesis no han logrado, en re-
sumen, una corroboración firme o convincente (Baldessarini,
1996a; Meltzer y Lowy, 1987; Weil-Malherbe, 1967). Más aún,
los tesultados de estudios genéticos ofrecen pruebas de que la
herencia explica sólo una parte de la causa de las enfermedades
mentales, y deja espacio para las hipótesis ambientales y psico-
lógicas.
Los fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antimaniacos y
antidepresores tienen efectos en mecanismos corticales, límbi-
cos, hipotalámicos y del tallo encefálico, de importancia fun-
damental para la regulación de las funciones de excitación,
conservación del conocimiento, afecto y autonómicas. Es muy
posible que la modificación fisiológica y farmacológica de estas
regiones del cerebro tenga consecuencias importantes en la con-
ducta y efectos clínicos útiles, independientemente de la na-
turaleza básica o la causa del trastorno mental en cuestión. La
falta de especificidad de la mayor parte de los fármacos psico-
trópicos para tratar enfermedades particulares tiende a reducir
las posibilidades de encontrar una correlación metabólica defi-
nida para una enfermedad específica con base en las solas ac-
ciones de los agentes terapéuticos. Por último, son formidables
los problemas técnicos relacionados con los intentos de estudiar
los cambios del metabolismo de la química del cerebro humano
después de la muerte. Entre estos problemas se encuentran efec-
tos parásitos ("artefactos") introducidos por el propio tratamien-
to farmacológico.
En resumen, la información disponible no permite concluir
que las lesiones biológicas definidas sean una base de importan-
cia crucial de las enfermedades mentales más graves (salvo los
delirios y las demencias). Más aún, no es necesario suponer que
esté operando una base de este tipo para brindar tratamiento
médico eficaz a los pacientes psiquiátricos. Además, sería una
insensatez clínica no estimar en su justa medida la importancia
de los factores psicológicos y sociales en las manifestaciones de
las enfermedades mentales, o soslayar los aspectos psicológicos
de la conducta de los tratamientos biológicos (Baldessarini, 1994,
1996b; Janicak y col., 1993).
Identificación y valoración de los fármacos psicotró-
picos. Pese a las complejidades del desarrollo razonado
y la valoración de la eficacia de cualquier fármaco, son
particularmente graves las dificultades para valorar los fár-
macos psicoactivos. No es posible reproducir en animales
las características esenciales de los trastornos mentales
humanos. Resulta difícil comparar cognición, comunica-
ción y relaciones sociales en los animales con estos mis-
mos aspectos en el ser humano. Por tanto, los procedimien-
tos de investigación en animales tienen utilidad limitada
para el descubrimiento de agentes terapéuticos únicos. La
farmacología contemporánea ha ofrecido muchas técni-
cas para evaluar las acciones de agentes psicotrópicos y
de otro tipo del SNC conocidos a niveles celular y mole-
cular. Características como la afinidad por receptores o
transportadores específicos pueden facilitar la identifica-
ción de nuevos agentes. Se esperan otras innovaciones a
partir del progreso rápido actual en la identificación de
nuevos subtipos de receptores de los neurotransmisores
clásicos, y de muchos otros sitios macromoleculares blan-
cos en el tejido celular para los nuevos fármacos poten-
ciales (Baldessarini, 1996a, 1996b). Además, la valoración
clínica de nuevos fármacos se ve obstaculizada por la fal-
ta de homogeneidad de los grupos diagnósticos y las difi-
cultades para aplicar mediciones sensibles y válidas de los
efectos del tratamiento. En consecuencia, en ocasiones pa-
recen equívocos o incongruentes los resultados de las prue-
bas clínicas de los agentes psicotrópicos. Se cuenta con
revisiones de los principios y los problemas para identifi-
car la eficacia y la seguridad de estos agentes terapéuticos
(Baldessarini, 1996b; Janicak y col., 1993).
I. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EL
TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS
Resultan eficaces diversas clases de fármacos para el tra-
tamiento sintomático de los trastornos psiquiátricos.
Estos se usan de manera más apropiada para tratar la
 Capítulo 18
esquizofrenia, la fase maniaca de la enfermedad mania-
codepresiva y otras enfermedades psicóticas idiopáticas
agudas. También se utilizan como alternativas del tra-
tamiento electroconvulsivo (TEC) en la depresión grave
con tintes psicóticos, y a veces para tratar a los pacientes
con trastornos psicóticos orgánicos. Compuestos antip-
sicóticos eficaces son fenotiazinas, tioxantenos estruc-
turalmente similares y dibenzazepinas heterocíclicas; lo son
también butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) y difenilbu-
tilpiperidinas, lo mismo que indolonas y otros compues-
tos heterocíclicos. Los alcaloides de la rauwolfia, menos
eficaces, y los agentes agotadores de aminas relacionados
tienen en la actualidad sólo interés histórico. Como estas
sustancias químicamente diferentes comparten muchas
propiedades, se presenta la información sobre su farma-
cología y sus, aplicaciones clínicas con respecto al grupo
en su totalidad. Se presta atención particular a la clor-
promazina, el más antiguo representante de los grupos de
fenotiazina y tioxanteno de agentes antipsicóticos, y al
haloperidol, butirofenona original y representante de va-
rias clases relacionadas de derivados aromáticos de la
butilpiperidina.
A muchos pacientes se les ha tratado con antipsicóticos
(neurolépticos) desde su aparición en el decenio de 1950.
Aunque los antipsicóticos han tenido un impacto benefi-
cioso revolucionario en el ejercicio de la medicina y la
psiquiatría, debe insistirse también en sus aspectos débi-
les, en especial su relación casi inevitable con los efectos
neurológicos extrapiramidales (Baldessarini, 1996b).
ANTIPSICÓTICOS TRICICLICOS
Se utilizan primordialmente para tratar a los pacientes con
enfermedades psiquiátricas o psicóticas graves de algún
otro tipo, caracterizadas por agitación y trastornos del ra-
ciocinio. Estos fármacos tienen otras propiedades que pu-
dieran ser de utilidad clínica, entre ellas efectos anti-
eméticos y antihistamínicos, y capacidad para reforzar la
acción de analgésicos, sedantes y anestésicos generales;
muchos de estos efectos se comentan en otras partes de
este texto {véase el índice). En la actualidad para tratar
trastornos psiquiátricos se dispone de cerca de 40 fárma-
cos neurolépticos; otros se lanzaron al mercado principal-
mente para otras aplicaciones. Por lo menos en Estados
Unidos, el término neuroléptico ha adquirido conno-
taciones de antagonismo experimental y clínico relati-
vamente poderoso de la actividad del receptor D2 de dopa-
mina, con riesgo importante de efectos extrapiramidales
adversos. En los últimos años se empleó el término neuro-
léptico atípico para referirse a los antipsicóticos que no
conllevan efectos adversos extrapiramidales, y de los cua-
les la clozapina (descrita más adelante) es el principal
ejemplo disponible respecto al uso clínico en Estados
Unidos.
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 427
Historia. Swazey (1974) y Caldwell (1978) resumieron con
especial acierto la historia de los antipsicóticos. A principios del
decenio de 1950 se obtuvieron algunos efectos antipsicóticos
con extractos de la planta Rauwolfia, y a continuación con gran-
des dosis de reserpina pura, cuya síntesis química fue lograda
más tarde por Woodward. Aunque la reserpina y compuestos
relacionados que comparten su capacidad de agotar a las mono-
aminas desde sus sitios de almacenamiento vesicular en las
neuronas ejercen efectos antipsicóticos, estos fármacos son re-
lativamente débiles y su administración conlleva, de manera ca-
racterística, efectos adversos graves, entre ellos sedación, hipo-
tensión, diarrea, anergia y depresión del talante. Por tanto, la
principal aplicación clínica de la reserpina ha sido como agente
antihipertensivo (cap. 33).
A fines del siglo xix se sintetizaron en Europa compuestos de
la fenotiazina, como parte de la producción de colorantes de
anilina como el azul de metileno. A finales del decenio de 1930
se encontró que la prometazina, derivado de la fenotiazina, te-
nía efectos antihistamínicos y sedantes. En el decenio de 1940
se hicieron esfuerzos por tratar la agitación en pacientes psi-
quiátricos mediante prometazina y otros antihistamínicos, pero
con resultados poco alentadores.
Entre tanto, se descubrió la capacidad de la prometazina para
prolongar el tiempo de sueño por barbitúricos en los roedores, y
el fármaco se introdujo en anestesia clínica como agente poten-
ciador y estabilizador autonómico (Laborit y col., 1952). Estas
investigaciones apremiaron la búsqueda de otros derivados de
la fenotiazina con acciones potenciadoras de la anestesia, y en-
tre 1949 y 1950 Charpentier sintetizó la clorpromazina. Poco
después, Laborit y colaboradores describieron la capacidad de
este compuesto para potenciar a los anestésicos y producir
"hibernación artificial". Por sí misma la clorpromazina no pro-
ducía pérdida del conocimiento, sino que disminuía la excitabi-
lidad y la motilidad, con cierta tendencia incrementada a pro-
mover el sueño. Estas acciones centrales se conocieron poco
después como ataráxicas o neurolépticos.
Paraire y Sigwald fueron los primeros en intentar el tratamiento
de las enfermedades mentales con clorpromazina, en París, en
1951 y a principios de 1952. En este último año, Delay y Deniker
se convencieron de que la clorpromazina lograba más que alivio
sintomático de la agitación o la ansiedad, y que tenía un efecto
de mejoría en los procesos psicóticos con sintomatología diver-
sa. En 1954, Lehmann y Hanrahan, en Montreal, seguidos de
Winkelman en Filadelfia, informaron la aplicación inicial de la
clorpromazina en Norteamérica para el tratamiento de la excita-
ción psicomotora y los estados maniacos, lo mismo que la
esquizofrenia. Los estudios clínicos revelaron pronto que la clor-
promazina era eficaz para tratar trastornos psicóticos de diver-
sos tipos.
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y acti-
vidad. Este tema se revisa en detalle en otras partes (Balde-
ssarini, 1996a). La fenotiazina tiene una estructura de tres ani-
llos, en la cual hay dos anillos benceno enlazados entre sí por un
átomo de azufre y uno de nitrógeno (cuadro 18-1). Si el nitróge-
no de la posición 10 se cambia por un átomo de carbono con
doble enlace a nivel de la cadena lateral, el compuesto será un
tioxanteno.
La sustitución de un grupo que elimina electrones en la posi-
ción 2 incrementa la eficacia de las fenotiazinas y otros congé-
428 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos*

Nombre Nombre comercial Dosis y formas

genérico en Estados Unidos posológicasf Efectos adversos

Fenotiazinas
Limites posológicos Efectos
orales antipsicóticos Dosis Efectos extrapira- Efectos
para el adulto: intramuscular sedantes mídales hipotensivos
posología diaria única%

9
1 '

Ordinaria, Extrema, § Ordinaria,

R. R2 mg mg mg

Clorhidrato de clorpromazina —Cl 200 a 800 30 a 2 000 25 a 50 +++ ++ IM+++

Oral ++
-(CH2)3-N(CH3)2
THORAZINE, otros O, SR, L, I, S

Besilato de mesoridazina —SCH 3 75 a 300 30 a 400 25 +++ + ++

-|CH2)2-^ \
II
O
N '
1
CH3

SERENTIL 0,L,I

Clorhidrato de tiorídazina —SCH 3 150 a 600 20 a 800 +++ + +++

HCH2)2^ \
N '
1
CH3
MELLARIL, MlLLAZINE O.L

Maleato de acetofenazina —COCHj 40 a 120 40 a 400 ++ ++ +

-(CH2]3—N N— (CH 2 ) 2 —OH

O
TlNDAL

Clorhidrato de flufenazina -CF3 2 a 20 0.5 a 30 1,25 a 2.5 + ++++ +

Enantato de flufenazina (decanoato o
Decanoato de flufenazina enantato; 12.5
a 50 cada una a
HCH 2 | 3 —N N—(CH 2 ) 2 —OH cuatro semanas)

PERMITIL y PROLIXIN
(CLORHIDRATO)
PROLIXIN (ENANTATO
y DECANOATO) 0,L, I
Perfenazina —Cl 8 a 32 4 a 64 5 a 10 ++ ++ +

(CH 2 | 3 —N N— (CH 2 | 2 —OH

TRILAFON O, L, I
Clorhidrato de trifluoperazina —CF 3 5 a 20 2 a 30 1 a2 +++ +++ +

-(CH 2 | 3 -N N-CH 3

STELAZINE, SUPRAZINE O.L, I

 Capítulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 429

Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos* (Continuación)

Nombre Nombre comercial Dosis y formas

genérico en Estados Unidos posológicas^ Efectos adversos

Tioxantenos
Limites posológicos Efectos
orales antipsicóticos Dosis Efectos extrapira- Efectos
para el adulto: intramuscular adversos mídales adversos
posología diaria única%

Ordinaria, Extrema, § Ordinaria,

R, R2 mg mg mg

Clorprotixeno —Cl 50 a 400 30 a 600 25 a 50

+++ ++ ++
CH—(CH2)2-to(CH3)2
TARACTAN 0,L,I

Clorhidrato de tiotixeno —so2 5 a 30 2 a 30 2a4 + a ++ +++

I
CH|CH 2 ) 2 —N N— CH 3 N(CH,) 2

NAVANE O ,L, I
Otros compuestos heterocíclicos

Clozapina 150 a 450 12.5 a 900 +++

PH,

O
H

CLOZARIL O
Haloperidol y decanoato 2 a 20 l a 50 2a5
de haloperidol (decanoato de
haloperidol,
25 a 250 cada
~QL (CH2)3-N
dos a cuatro
semanas)

HALDOL, HALPERON O.L.I

Succinato de loxapina 60 a 100 20 a 250 12.5 a 50

N N—CH,

LOXITANE O, L, I

Clorhidrato de molindona 50 a 225 15 a 225 ++

O
,CH,CH,
N—CH.

•N' XH3

MOBAN O.L
430 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos* (Continuación)

Nombre Nombre comercial Dosis y formas

genérico en Estados Unidos posológicasf Efectos adversos

Otros compuestos heterociclicos

Pimozida 2a6 1 a 10 + +++ +

.N^CH 2 CH 2 CH 2 CH-/(^J)VF

9 9 F

ORAP 0

Risperidona 2a8 0.25 a 16 ++ + +++

F
CH
rvr "
0
^0
RlSPERDAL O
* Los agentes antipsicóticos que se utilizan en niños menores de 12 años de edad son clorpromazina, clorprotixeno (> 6 años), tioridazina y triflupromazina
(entre los agentes de baja potencia) y proclorperazina y trifluoperazina (> 6 años) (entre los agentes de alta potencia). Se ha empleado mucho también el
haloperidol (por vía oral) en niños.
t Las formas posológicas se indican como sigue: I, inyección; L, líquido oral; O, sólido oral; S, supositorio; SR, oral, liberación sostenida; IM, intramus-
cular.
í Salvo en lo que respecta a las formas de enantato y decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol, el régimen de dosificación se puede administrar
por vía intramuscular hasta cada seis horas en los pacientes agitados. Se ha administrado lactato de haloperidol por vía intravenosa; se encuentra en etapa
experimental.
§ En ocasiones, los límites posológicos extremos se exceden con precaución, y sólo cuando han fracasado las medidas apropiadas.
Efectos adversos: 0, ausentes; +, bajos; ++, moderados; +++, moderadamente altos; ++++, altos.

neres tricíclicos (p. ej., clorpromazina, a diferencia de promazina).
La naturaleza del sustitutivo en la posición 10 influye también
en la actividad farmacológica. Como se observa en el cuadro
18-1, fenotiazinas y tioxantenos se pueden clasificar en tres gru-
pos con base en la sustitución en este sitio. Entre las fenotia-
zinas, las que tienen una cadena lateral alifática son clorpro-
mazina y triflupromazina; estos compuestos son de potencia
relativamente baja (no así en cuanto a su eficacia clínica). Las
que cuentan con un anillo piperidina en la cadena lateral son
tioridazina y mesoridazina. Parece haber una menor incidencia
de efectos adversos extrapiramidales con esta sustitución, quizá
por aumento de la actividad antimuscarínica central. Diversos
compuestos antipsicóticos potentes del grupo de la fenotiazina
tienen un grupo piperazina (o piperazinilo) en la cadena lateral;
flufenazina y trifluoperazina son ejemplos de estos últimos. El
uso de estos poderosos compuestos, la mayor parte de los cuales
tienen actividad anticolinérgica relativamente débil, entraña un
mayor riesgo de inducir efectos adversos extrapiramidales, pero
menor tendencia a producir sedación o efectos adversos autonó-
micos como hipotensión, a menos que se utilicen dosis extraor-
dinariamente grandes. Diversas fenotiazinas del grupo de la
piperazina se han esterificado a nivel de un grupo hidroxilo libre
con ácidos grasos de cadena larga, para producir profármacos
muy lipófilos de acción prolongada, que se absorben e hidrolizan
con lentitud. En Estados Unidos se dispone de enantato y
decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol.
Los tioxantenos tienen también sustitutivos alifáticos o de
piperazina. El análogo de la clorpromazina entre los tioxantenos
es el clorprotixeno. Los tioxantenos con piperazina sustitutiva
sonclopentixol,flupentixol, piflutixol y tiotixeno; todos son agen-
tes antipsicóticos potentes y eficaces. Como los tioxantenos tie-
nen un doble enlace olefínico entre el átomo de carbono del ani-
llo central en la posición 10 y la cadena lateral, hay isómeros
geométricos; los isómeros cis (o a) son los más activos.
Las fenotiazinas y los tioxantenos que se utilizan en psiquia-
tría tienen tres átomos de carbono interpuestos entre la posición
10 del anillo central y el primer átomo amino del nitrógeno de la
cadena lateral en esta posición; la amina es siempre terciaria.
Las fenotiazinas antihistamínicas (p. ej., prometazina) y las fe-
notiazinas intensamente anticolinérgicas (p. ej., etopropazina,
dietazina) tienen sólo dos átomos de carbono que separan al grupo
amino de la posición 10 del anillo central. La N-desalquilación
metabólica de la cadena lateral o el incremento de tamaño de los
sustitutivos N-alquilamino reducen la actividad.
 Capitulo 18
Otro grupo de antipsicóticos tricíclicos es el constituido por
las dibenzepinas, que contienen un anillo central de siete miem-
bros, y de las cuales son representativas loxapina (una dibenzo-
xazepina) y clozapina (una dibenzodiazepina). Ejemplifican a
dos familias crecientes de agentes. La familia del tipo de la
loxapina incluye agentes neurolépticos típicos con actividad
antidopaminérgica relevante (p. ej., clotiapina, metiapina, loxa-
pina, zotapina y otros compuestos). Tienen una mitad que elimi-
na electrones en la posición 2, relativamente cerca de los áto-
mos de nitrógeno de la cadena lateral. La familia del tipo de la
clozapina carece de sustitutivo anular {p. ej., ICI-204,636) o
cuenta con uno electronegativo en la posición 8, apartado de los
átomos de nitrógeno de la cadena lateral (p. ej., clozapina,
fiuperlapina, olanzapina y otros compuestos). Los agentes del
tipo de la clozapina suelen tener menor potencia, cuentan con
afinidad relativamente baja a nivel de la mayor parte de los re-
ceptores de dopamina, e interactúan con otras clases de recepto-
res (muscarínicos, 5-HT2, a-adrenérgicos, H] de la histamina y
otros). Algunos son antipsicóticos muy eficaces, incluso en pa-
cientes crónicos que reaccionan mal a los neurolépticos ordina-
rios. Baldessarini y Frankenburg (1991) han revisado su farma-
cología básica y clínica. La clozapina ha estimulado la búsqueda
de otros agentes "atípicos", más seguros, con actividad antipsi-
cótica y riesgo bajo de efectos neurológicos extrapiramidales
adversos.
Los neurolépticos del grupo de la butirofenona (fenilbutil-
piperidina) incluyen al haloperidol (Janssen, 1965). Otras fenil-
butilpiperidinas experimentales con sustitución heterocíclica son
las espiperonas. Algunos de estos neurolépticos muy potentes
se emplean de manera experimental como radiomarcadores y
para marcar a los receptores D2 de la dopamina para los estu-
dios gammagráficos clínicos del cerebro (Sedvall, 1992). Un
compuesto análogo, el droperidol, es un neuroléptico altamente
sedante de acción muy breve, que se utiliza casi exclusivamente
en anestesia o en las urgencias psiquiátricas. Análogos adicio-
nales en la serie de la difenilbutilpiperidina son fluspirileno,
penfluridol y pimozida (Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de
neurolépticos de acción prolongada. En Estados Unidos, la
pimozida está indicada principalmente para el tratamiento del
síndrome de Tourette, constituido por tics graves y vocalizacio-
nes involuntarias.
Hay otros compuestos heterocíclicos con efectos neurolépticos
o antipsicóticos, pero muy pocos de ellos están disponibles o se
han caracterizado con suficiente exactitud para permitir conclu-
siones en cuanto a las relaciones entre estructura y actividad
(Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de varios compuestos del
indol (los más importantes, molindona y oxipertiná). Otro com-
puesto experimental, el butaclamol, es pentacíclico, con un nú-
cleo de dibenzepina. Sus formas enantioméricas activa (dextro-
rotatoria) e inactiva han resultado útiles para caracterizar la
estereoquímica de sitios de acción de los neurolépticos a nivel
de los receptores de dopamina. Un nuevo neuroléptico hetero-
cíclico, la risperidona, es un benzisoxazol con actividad antisero-
toninérgica (5-HT2) lo mismo que antidopaminérgica (D2) rele-
vante. La risperidona se puede considerar un antipsicótico
"cuantitativamente atípico", puesto que sus efectos neuroló-
gicos extrapiramidales adversos se limitan si se administra en
dosis bajas (menos de 6 mg/día). Un grupo creciente de neurolép-
ticos heterocíclicos es el constituido por las benzamidas enan-
tioméricas sustituidas. Estos incluyen los agentes gastroente-
Fármacos y tratamiento pura trastornos psiquiátricos 431
rológicos metoclopramida y cisaprida, que tienen acciones
antiserotoninérgicas, lo mismo que antidopaminérgicas D2. Ade-
más, hay varias benzamidas, como las butirofenonas y sus con-
géneres, que son antagonistas relativamente selectivos a nivel
de los receptores D2 de dopamina, y muchas tienen actividad
neuroléptica y antipsicótica. Entre los ejemplos experimentales
están emonaprida, epideprida, eticloprida, racloprida, remoxi-
prida y sultoprida; la sulpirida tiene usos clínicos en otros paí-
ses, principalmente como sedante.
Propiedades farmacológicas
Los antipsicóticos comparten muchos efectos farmacoló-
gicos y aplicaciones terapéuticas. Clorpromazina y halo-
peridol se toman a menudo como prototipos del grupo.
Muchos de los antipsicóticos, en especial la clorpromazi-
na y otros agentes de baja potencia, tienen un importante
efecto sedante. Este es particularmente notable muy al prin-
cipio del tratamiento, aunque es típica la tolerancia a este
efecto; quizá no se perciba la sedación cuando se tratan
pacientes psicóticos muy agitados. Los antipsicóticos tie-
nen también efectos ansiolíticos. Sin embargo, los agentes
de esta clase no se utilizan en general con esta finalidad,
sobre todo por sus efectos autonómicos y neurológicos
adversos, que paradójicamente pueden incluir ansiedad
intensa e inquietud (acatisia). El riesgo de que aparezcan
efectos extrapiramidales adversos, entre ellos discinesia
tardía, después de la administración prolongada de anti-
psicóticos hace menos conveniente a estos agentes que a
otros para el tratamiento de la ansiedad.
El término neuroléptico se acuñó para referirse a los
efectos de la clorpromazina y la reserpina en pacientes
psiquiátricos, con la intención de hacer contraste entre los
efectos de estos agentes y los de los depresores clásicos
del SNC. El síndrome neuroléptico consiste en supresión
de los movimientos espontáneos y de las conductas com-
plejas, a la vez que se conservan intactos los reflejos
raquídeos y las conductas nociceptivas de evitación no
condicionadas. En el ser humano, los neurolépticos redu-
cen la iniciativa y el interés por el ambiente, lo mismo que
las manifestaciones de las emociones o el afecto. Al prin-
cipio puede haber cierta lentitud en la reacción a los estí-
mulos externos, y somnolencia. Sin embargo, los sujetos
despiertan con facilidad, pueden responder a preguntas
directas, y conservan intactas las funciones intelectuales;
en dosis ordinarias no se producen ataxia, incoordinación
ni disartria. De manera característica, los pacientes psicó-
ticos se vuelven pronto menos agitados, y los sujetos ais-
lados o autistas en ocasiones son más reactivos y comuni-
cativos; disminuye la conducta agresiva e impulsiva. De
manera gradual (por lo general en plazo de unos cuantos
días) tienden a desaparecer síntomas psicóticos, como alu-
cinaciones, delirios y pensamiento desorganizado o inco-
herente. Los primeros informes clínicos sobre los efectos
de la clorpromazina señalaron también efectos neurológi-
432 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
eos, entre ellos bradicinesia, rigidez leve, cierto temblor e
inquietud subjetiva (acatisia) que son similares a los sig-
nos de la enfermedad de Parkinson.
Aunque en su acepción original el término neuroléptico
parece haberse referido en su totalidad al síndrome recién
descrito, y se usaba libremente como sinónimo de antipsi-
cotico, hoy se tiende a utilizar para poner de relieve los
aspectos más neurológicos del síndrome (es decir, los efec-
tos parkinsonianos y extrapiramidales de otros tipos). Sal-
vo en el caso de la clozapina, todos los antipsicóticos dispo-
nibles en Estados Unidos tienen efectos en los movimientos
y la postura y, por tanto, se pueden llamar neurolépticos.
Sin embargo, se emplea a menudo y puede ser preferible
el término más general y esperanzador antipsicotico. La
aparición de fármacos atípicos, como la clozapina, que son
antipsicóticos y tienen poca acción extrapiramidal ha re-
forzado esta tendencia.
Efectos psicofisiológicos generales y conductuales. En
animales y seres humanos, los efectos más relevantes ob-
servables de los agentes neurolépticos típicos son extraor-
dinariamente semejantes. En dosis bajas se reduce la con-
ducta operante, pero se conservan sin cambios los reflejos
raquídeos. Disminuye la conducta exploratoria, y son de
menor número, rapidez y magnitud las reacciones a diver-
sos estímulos, aunque se conserva la capacidad para dis-
tinguir entre ellos. Se inhiben selectivamente las conduc-
tas condicionadas de evitación, en tanto que no sucede así
con las reacciones no condicionadas de escape o evitación.
La autoestimulación altamente reforzadora del cerebro del
animal (estudiada de manera típica con electrodos coloca-
dos en el haz medial del prosencéfalo, rico en monoaminas)
queda bloqueada, aunque no se pierde la capacidad para
pulsar la palanca inductora de la estimulación. Se bloquea
la activación conductual, estimulada por medios ambien-
tales o farmacológicos. Se inhibe la alimentación. La ma-
yor parte de los neurolépticos bloquean la emesis, la hi-
peractividad y la agresividad inducidas por la apomorfina
y otros agonistas dopaminérgicos. En dosis altas, la mayor
parte de los neurolépticos inducen una inmovilidad cata-
léptica característica que permite al animal colocarse en
posturas anormales persistentes. Se incrementa el tono
muscular, y es típica la ptosis. El animal se muestra indife-
rente a la mayor parte de estímulos, aunque sigue apartán-
dose de los que son nocivos o dolorosos. Se preserva la
capacidad de realizar muchas tareas aprendidas, si se apli-
can estimulación y motivación suficientes. Incluso en do-
sis muy altas, la mayor parte de los neurolépticos no indu-
cen coma, y la dosis letal es extraordinariamente alta.
Fielding y Lal (1978) han resumido bien muchos de estos
efectos.
Efectos en la actividad motora. Casi todos los agentes
neurolépticos utilizados en psiquiatría disminuyen la acti-
vidad motora espontánea en animales y en seres humanos.
Sin embargo, uno de los efectos secundarios más pertur-
badores de estos agentes en el ser humano es la acatisia,
que se manifiesta por un incremento de la actividad in-
quieta, que no se puede imitar con facilidad en la conducta
animal. La inmovilidad cataléptica de los animales trata-
dos con neurolépticos es similar a la catatonía que se ob-
serva en algunos pacientes psicóticos, y en diversos tras-
tornos metabólicos y neurológicos que afectan al SNC. En
el hombre, los antipsicóticos alivian en ocasiones los sig-
nos catatónicos junto con otros aspectos de las enferme-
dades psicóticas. Sin embargo, en humanos se pueden in-
ducir rigidez y bradicinesia, que imitan a la catatonía, sobre
todo con grandes dosis de los neurolépticos más potentes,
y corregirse mediante eliminación del fármaco que está
produciendo el problema o adición de un agente antiparkin-
soniano (Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 1978).
A continuación se analizan las teorías relacionadas con
los mecanismos subyacentes a estas reacciones extrapira-
midales, y se ofrecen descripciones de sus presentaciones
clínicas y su tratamiento.
Efectos en el sueño. Los fármacos antipsicóticos tienen efec-
tos no sostenidos en los patrones del sueño, pero tienden a nor-
malizar los trastornos de éste que son característicos de muchas
psicosis. La capacidad para prolongar y fomentar el efecto de
los fármacos opioides e hipnóticos parece ser paralela a la ac-
ción sedante, más que neuroléptica, de un agente en particular.
Por tanto, los fármacos neurolépticos más potentes que no pro-
ducen somnolencia tampoco incrementan la hipnosis causada
por otros fármacos.
Efectos en las reacciones condicionadas. Clorpromazina y
otros neurolépticos trastornan la capacidad de los animales para
presentar una reacción de evitación condicionada ante un indi-
cio sensorial aprendido que anuncie la iniciación de un choque
de castigo que se pueda evitar moviéndose hacia un sitio seguro
en una cámara experimental. Bajo el efecto de dosis pequeñas
de estos fármacos, los animales soslayan la señal dp advertencia
pero siguen intentando escapar una vez que se les aplica el cho-
que. Los depresores generales del SNC afectan tanto la evitación
(reacción condicionada) como el escape (reacción no condicio-
nada) en el mismo grado aproximadamente, pero esto se obser-
va sólo con dosis de neurolépticos que producen ataxia o hipnosis.
Los fármacos neurolépticos suprimen también la conducta de
evitación pasiva, que requiere inmovilidad, a diferencia de lo
que cabría esperar en el caso de los fármacos que suprimen la
locomoción.
Como las correlaciones entre la eficacia antipsicótica y las
pruebas de evitación condicionada son buenas en muchos tipos
de agentes neurolépticos, se han convertido en una base impor-
tante para los procedimientos de investigación en los laborato-
rios farmacéuticos de psicofarmacología. A pesar de su utilidad
empírica y de sus características cuantitativas, los efectos en la
evitación condicionada no han brindado introspección impor-
tante en las bases de los efectos antipsicóticos en el ser humano.
Por ejemplo, los efectos de los neurolépticos en la evitación con-
dicionada están sujetos a la tolerancia, y los bloquean los anti-
colinérgicos, en tanto que no sucede así con sus acciones anti-
 Capítulo 18
psicóticas clínicas. Más aún, la correlación extraordinariamente
estrecha entre las potencias de los fármacos en las pruebas de
evitación condicionada y su capacidad para bloquear los efectos
conductuales de las sustancias dopaminérgicas, como anfetamina
o apomorfina, sugiere que estas pruebas de evitación pueden ser
selectivas para los fármacos con efectos extrapiramidales y neu-
rológicos de otros tipos. Se inclina en favor de esta interpreta-
ción la capacidad limitada de los antipsicóticos atípicos, y quizá
más selectivos, como clozapina y sulpirida, para antagonizar a
los agonistas de la dopamina o para bloquear las reacciones de
evitación condicionada en las pruebas de la conducta animal.
(Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 1978.)
Efectos en la conducta compleja. Los fármacos antipsicóti-
cos trastornan la vigilancia en los sujetos humanos que efectúan
diversas tareas, como las pruebas de persecución rotatoria con-
tinua y de marcación de la velocidad. Los fármacos producen
relativamente poco trastorno de la sustitución de dígitos por sím-
bolos, que es una prueba del funcionamiento intelectual. En con-
traste, los barbitúricos producen mayor trastorno en la prueba de
sustitución de dígitos por símbolos que en la ejecución continua
y en otras pruebas de vigilancia.
Efectos en áreas específicas del sistema nervioso. Los
efectos de los fármacos antipsicóticos son manifiestos a
todos los niveles en el sistema nervioso. Aunque no han
podido dilucidarse aún las acciones subyacentes a los efec-
tos antipsicóticos y a muchos de los efectos neurológicos
de los fármacos neurolépticos, se han vuelto más relevan-
tes, y reciben apoyo de múltiples datos, las teorías basadas
en su capacidad para antagonizar las acciones de la dopa-
mina como neurotransmisor en los ganglios básales y en
las porciones límbicas del prosencéfalo.
Corteza cerebral. Como las psicosis son trastornos de
las funciones superiores y los procesos del pensamiento,
resultan de gran interés los efectos corticales de los fárma-
cos antipsicóticos. Se ha puesto mucha atención en los efec-
tos de los neurolépticos sobre las proyecciones dopami-
nérgicas de las regiones prefrontal y temporal profunda
(límbica) de la corteza cerebral, y en la falta relativa de
cambios adaptativos en estas áreas en el metabolismo
de la dopamina, que sugerirían tolerancia a las acciones
de los neurolépticos. Sin embargo, se tiene poca informa-
ción en cuanto a efectos específicos en la corteza que arroje
luz sobre los mecanismos de acción de los fármacos anti-
psicóticos.
Umbral convulsivo. Muchos fármacos neurolépticos pue-
den disminuir el umbral convulsivo e inducir patrones de des-
carga en el EEG que conllevan trastornos epilépticos convulsivos.
Las fenotiazinas alifáticas de baja potencia (como la clorproma-
zina) parecen particularmente capaces de hacerlo, en tanto que
los compuestos más potentes, como las fenotiazinas del grupo
de la piperazina y los tioxantenos (en particular flufenazina y
tiotixeno) parecen tender menos a producir este efecto (Itil, 1978).
Las butirofenonas tienen efectos variables e impredecibles que
producen actividad convulsiva; la molindona puede tener la
menor actividad de este tipo. Son más probables las convulsio-
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 433
nes francas que acompañan a la administración de fármacos an-
tipsicóticos en los pacientes que tienen antecedentes de epilep-
sia o un trastorno que predispone a convulsiones. Sin embargo,
la clozapina tiene un riesgo claro de inducir, en relación con la
dosis, convulsiones en pacientes no epilépticos (Baldessarini y
Frankenburg, 1991). Los agentes neurolépticos, en especial
clozapina y fenotiazinas y tioxantenos de baja potencia, deben
emplearse con precaución extrema, si es que se prescriben, en
pacientes epilépticos no tratados y en los que experimentan abs-
tinencia de depresores del sistema nervioso central como alco-
hol, barbitúricos o benzodiazepinas. La mayor parte de los agen-
tes antipsicóticos, en especial las piperazinas, se pueden utilizar
con seguridad en epilépticos si se logran gradualmente dosis
moderadas y si se conserva el tratamiento farmacológico anti-
convulsivo concomitante (cap. 19).
Ganglios básales. Dada la relevancia de los efectos
extrapiramidales de la mayor parte de los fármacos anti-
psicóticos empleados en clínica, han atraído un enorme
interés las acciones de estos medicamentos sobre los gan-
glios básales, en particular núcleo caudado, putamen, glo-
bo pálido y núcleos relacionados, que desempeñan una
función crucial en el control de la postura y en los aspec-
tos extrapiramidales de los movimientos. Los conocimien-
tos actuales de la función de una deficiencia de dopamina
en esta región en la génesis de la enfermedad de Parkin-
son, la demostración de que los agentes neurolépticos ac-
túan como antagonistas de los receptores de la dopamina,
y la notable similitud entre las manifestaciones clínicas de
la enfermedad de Parkinson y los efectos neurológicos de
los fármacos neurolépticos, han llamado la atención hacia
una posible deficiencia de actividad dopaminérgica en al-
gunos de los efectos extrapiramidales inducíaos por los
neurolépticos (Baldessarini, 1996a).
La hipótesis de que la interferencia con la función transmiso-
ra de la dopamina en el prosencéfalo del mamífero podría con-
tribuir a los efectos neurológicos, y posiblemente también anti-
psicóticos, de los fármacos neurolépticos surgió de la observación
de que estos agentes incrementaban de manera sostenida las
concentraciones de los metabolitos de la dopamina, pero tenían
efectos variables en el metabolismo de otros neurotransmisores.
Respaldaron también la importancia de la dopamina los estu-
dios histoquímicos, que indicaron una distribución preferencial
de las fibras que contenían dopamina entre el mesencéfalo (por-
ción media del cerebro) y los ganglios básales (sobre todo el haz
nigroneostriado) y dentro del hipotálamo (cap. 12). Se proyec-
tan otras neuronas que contienen dopamina desde los núcleos
tegmentarios del mesencéfalo hacia regiones del prosencéfalo
relacionadas con el sistema límbico, lo mismo que hacia las áreas
de la corteza cerebral temporales y prefrontales estrechamente
relacionadas con el sistema límbico. Surgió un concepto un tan-
to simplista, pero arráyente: muchos efectos neurológicos extra-
piramidales de los fármacos antipsicóticos podrían ser media-
dos por efectos antidopaminérgicos en los ganglios básales. Sus
efectos antipsicóticos podrían ser mediados por antagonismo de
la neurotransmisión dopaminérgica en los sistemas límbico,
mesocortical e hipotalámico.
434 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
El antagonismo de la neurotransmisión sináptica mediada por
la dopamina es una acción importante de los fármacos neuro-
lépticos (Carlsson, 1990; Seeman, 1980). Por tanto, los fárma-
cos con acciones neurolépticas, pero no sus congéneres inacti-
vos, incrementan al principio la tasa de producción de metabolitos
de la dopamina, la tasa de conversión del aminoácido precursor
tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA) y sus metabolitos, y la
tasa de disparo de las células que contienen dopamina en el
mesencéfalo. Estos efectos suelen haberse interpretado como
representativos de reacciones adaptativas de los sistemas neuro-
nales que tienden a reducir el impacto de interrumpir la transmi-
sión sináptica a nivel de las terminaciones dopaminérgicas del
prosencéfalo. Las pruebas en favor de esta interpretación inclu-
yen la observación de que las dosis pequeñas de fármacos
neurolépticos bloquean los efectos de la conducta o neuroendo-
crinos de los agonistas dopaminérgicos administrados por vía
general o inyectados en el interior del encéfalo. Un ejemplo es
la conducta estereotipada de roer que la apomorfina induce en la
rata. Muchos fármacos neurolépticos (salvo butirofenonas y sus
congéneres y benzamidas) bloquean también los efectos de los
agonistas en la adenililciclasa sensible a la dopamina relaciona-
da con los receptores DI de esta última en el tejido del prosen-
céfalo (fig. 18-1). Los fármacos antipsicóticos atípicos, como la
clozapina, se caracterizan por su baja afinidad o sus acciones
débiles en estas pruebas. En tanto el efecto inicial délos neuro-
lépticos consiste en bloquear los receptores D2 y estimular el
incremento de la activación y la actividad metabólica de las neu-
ronas que contienen dopamina, estas reacciones acaban por que-
dar sustituidas por disminución de actividad ("inactivación de
la despolarización"), sobre todo en los ganglios básales extra-
piramidales (Bunney y col., 1987). El momento en que ocurren
estos cambios adaptativos se correlaciona bien con la evolución
gradual de la bradicinesia parkinsoniana con el paso de los
días durante la aplicación clínica de los neurolépticos (Tarsy y
Baldessarini, 1986).
Se han utilizado pruebas de fijación de radioligandos para los
subtipos de receptores de dopamina, a fin de definir con mayor
precisión el mecanismo de acción de los agentes neurolépticos
(Civelli y col., 1993; Seeman, 1980). Las estimaciones de la
potencia clínica de la mayor parte de los fármacos antipsicóti-
cos se correlacionan bien con su potencia relativa in vitro para
inhibir la fijación de estos ligandos a los receptores D2 de la
dopamina (cap. 12). Esta relación queda un tanto enmascarada
por la tendencia de los neurolépticos a acumularse en el tejido
cerebral en grados diferentes (Tsuneízumi y col., 1992). De to-
das maneras, casi todos los antipsicóticos de eficacia clínica (con
la notable excepción de la clozapina) tienen, de manera caracte-
rística, gran afinidad por los receptores D2. Aunque algunos
neurolépticos (en especial tioxantenos y fenotiazinas) se fijan
con gran afinidad a los receptores DI, bloquean a los receptores
D2 y a otros de este tipo, incluso los subtipos de receptores D3 y
D4 (Sokoloff y col, 1990; Van Tol y col., 1991). Las butiro-
fenonas y sus congéneres (p. ej., haloperidol, pimozida,
N-metilespiperona), lo mismo que los neurolépticos experi-
mentales del grupo de la benzamida (p. ej., racloprida, remo-
xiprida) tienen una selectividad relativamente alta como anta-
gonistas a niveles de los receptores de dopamina D2 y D3, con
afinidad variable por los receptores D4. No están claras aún
las consecuencias fisiológicas y clínicas del bloqueo de los re-
ceptores DI o D5, de manera selectiva, aunque se conocen
benzazepinas experimentales con estas propiedades, pero al pa-
recer con efectos antipsicóticos débiles (Daly y Waddington,
1992).
Los llamados antipsicóticos atípicos (con bajo riesgo de efec-
tos extrapiramidales adversos), como clozapina y otras di-
benzazepinas, tienen baja afinidad por los receptores D2 y poca
proclividad a producir efectos extrapiramidales adversos. Sin em-
bargo, son antagonistas a r adrenérgicos activos, como lo son
otros muchos antipsicóticos (Cohén y Lipinski, 1986). Esta ac-
ción puede contribuir a los efectos sedantes hipotensivos adver-
sos, o podrían tener efectos psicotrópicos de utilidad subyacen-
tes, aunque se carece de valoración sistemática del potencial
psicotrópico de los agentes anti-a-adrenérgicos de acción cen-
tral. Muchos antipsicóticos tienen también cierta afinidad por
los receptores 5-HT2 de la serotonina, lo cual es particularmente
notable en el caso de la clozapina, la risperidona y otros antago-
nistas D2/5-HT2 en investigación (Chouinard y col., 1993;
Gerlach, 1991; Leysen y col., 1994; Meltzer, 1992; véase tam-
bién el capítulo 11). Esta combinación de afinidades moderadas
por varios tipos de receptores del SNC (con inclusión también
de los receptores muscarínicos de acetilcolina y H-¡ de la hista-
mina) puede contribuir al perfil farmacológico virtualmente úni-
co del antipsicótico atípico clozapina (Baldessarini y Franken-
burg, 1991). La clozapina tiene también cierta selectividad por
los receptores D4 de la dopamina; aunque raros en los ganglios
básales, no ha podido definirse de manera completa el estado
anatómico y fisiológico de los receptores D3 y D4 en el cerebro
humano, y aún falta demostrar su potencial como blancos para
los nuevos antipsicóticos (Civelli y col., 1993; Gingrich y Carón,
1993; Sokoloff y col., 1990; Van Tol y col., 1991).
La mayor parte de los fármacos antipsicóticos interfieren con
las acciones de la dopamina como neurotransmisor, en particu-
lar a nivel de los receptores D2 y otros de su tipo. Esto podría
explicar los diversos efectos extrapiramidales de los fármacos
neurolépticos.
Sistema límbico. Las proyecciones dopaminérgicas pro-
venientes del mesencéfalo terminan sobre los núcleos
septales, el tubérculo olfatorio, la amígdala y otras estruc-
turas dentro de los lóbulos temporal y prefrontal del cere-
bro. Como consecuencia de la hipótesis de la dopamina
que se acaba de revisar, se ha puesto mucha atención en
los sistemas mesolímbico y mesocortical como posibles
sitios de mediación de algunos de los efectos antipsicóti-
cos de estos agentes. Durante muchos años las especula-
ciones sobre la fisiopatología de las psicosis idiopáticas,
como la esquizofrenia, se han ocupado de la región límbica.
Esta especulación ha producido aliento directo de los "ex-
perimentos naturales" repetidos que han relacionado a los
fenómenos mentales psicóticos con lesiones del lóbulo tem-
poral y otras porciones del sistema límbico (Shapiro, 1993).
El descubrimiento de que los receptores D3 se expresan
de manera preferente en las áreas límbicas del SNC ha
dado por resultado esfuerzos incrementados para identifi-
car a los antagonistas selectivos D3 que podrían tener una
tendencia reducida a la producción de efectos extrapira-
midales adversos.
 Capitulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 435

NEURONA DE DOPAMINA NEURONA RECEPTORA

PRESINAPTICA POSINAPTICA

Fig. 18-1. Sitios de acción de los neurolépücos y el litio.

En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de
dopamina (DA) que se proyectan desde el mesencéfalo hasta el prosencéfalo, la tiroxina se oxida hasta
dihidroxifenilalanina (DOPA) por acción de la hidroxilasa de la tirosina (TH), etapa limitante del ritmo
en la biosíntesis de catecolamina, y a continuación se descarboxila hasta DA por acción de la descarbo-
xilasa de los L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículas. Después de la descarga
exocitica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+, la DA interactúa con los recep-
tores posinápticos (R) de los tipos DI y D2 (y semejantes desde el punto de vista estructural, pero menos
preponderantes que los receptores del tipo DI y del tipo D2), al igual que con autorreceptores D2
presinápticos. Hay inactivación de la comunicación transináptica primordialmente por transporte activo
("recaptación") de la DA hacia las terminaciones presinápticas (inhibidas por muchos estimulantes),
con desaminación secundaria hasta monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial. Los receptores DI
posinápticos, por medio de proteínas G del tipo Gs, activan a la adenilil ciclasa (AC) y a la conversión
de ATP en AMP cíclico (cAMP), en tanto que los receptores D2 inhiben a la AC por medio de proteínas
G¡. Los receptores D2 activan también a los canales del K+ operados por receptores y estimulan a la
fosfolipasa C (PLC), quizá por vía de subunidades fty liberadas a partir de la proteína G¡ activada (cap.
2), para convertir al bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol
(DAG), con modulación secundaria del Ca2* y las proteincinasas. El litio inhibe a la fosfatasa que libera
inositol (I) a partir del fosfato de inositol (IP), y puede tener otras acciones. Los autorreceptores D2
suprimen la síntesis de DA al disminuir la fosforilación de la TH limitante del ritmo, lo mismo que al
limitar la descarga de DA (posiblemente por modulación de las corrientes de Ca2+ o K+). En contraste,
los receptores de adenosina A2 (A2R) presinápticos activan a la AC y, por medio de reproducción del
AMP cíclico, la actividad de la TH. Casi todos los agentes neurolépticos bloquean a los receptores y a
los autorreceptores D2; algunos (en particular tioxantenos, fenotiazinas y clozapinas) bloquean también
los receptores DI. Al principio del tratamiento neuroléptico, las neuronas DA se activan y descargan
más DA pero, después del tratamiento repetido, entran en un estado de inactivación por despolarización
fisiológica, con producción y descarga de DA disminuidas, además del bloqueo sostenido del receptor.
436 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nerx'ioso central
Muchos de los datos conductuales, neurofísiológicos, bioquí-
micos y farmacológicos con respecto a las propiedades del sis-
tema dopaminérgico de los ganglios básales se han extendido
hacia el tejido mesolímbico y mesocortical. Ciertos efectos im-
portantes de los fármacos antipsicóticos son semejantes en las
regiones extrapiramidal y límbica, incluso los de las pruebas de
fijación de ligandos de los receptores dopaminérgicos (Créese y
col., 1978). Sin embargo, las acciones extrapiramidales y anti-
psicóticas de los fármacos neurolépticos difieren en diversos
aspectos. Por ejemplo, aunque varios de los efectos extrapira-
midales agudos de los fármacos neurolépticos tienden a dismi-
nuir o a desaparecer con el tiempo, o cuando se administran de
manera concurrente fármacos anticolinérgicos, esto no es carac-
terístico de los efectos antipsicóticos. Sin embargo, debe recor-
darse que los diferentes sistemas dopaminérgicos no son idénti-
cos, ya sea desde el punto de vista funcional o en la regulación
fisiológica de sus reacciones a los fármacos (Bunney y col., 1987;
Moore, 1987; Sulser y Robinson, 1978; Wolf y Roth, 1987). Por
ejemplo, en tanto los anticolinérgicos bloquean el incremento
de recambio de la dopamina a nivel de los ganglios básales in-
ducido por los neurolépticos, no parecen hacerlo en las áreas
límbicas que contienen terminaciones dopaminérgicas. Más aún,
la tolerancia al efecto de los antipsicóticos para incrementar el
recambio de la dopamina no es tan notable en las áreas límbicas
como en las extrapiramidales. Véase, en Carlsson (1990), una
descripción más completa al respecto.
Hipotálamo y sistemas endocrinos. Además de los efec-
tos neurológicos y antipsicóticos que parecen mediados
en parte por las acciones antidopamínérgicas de los fár-
macos neurolépticos, hay cambios endocrinos como re-
sultado de los efectos de estos agentes sobre el hipotálamo
o la hipófisis, que pueden abarcar también a la dopamina.
Destaca entre ellos la capacidad de la mayor parte de los
fármacos neurolépticos para incrementar la secreción de
prolactina en el ser humano.
El efecto de los neurolépticos en la secreción de prolactina se
debe, probablemente, a bloqueo de las acciones hipofisarias del
sistema dopaminérgico tuberoinfundibular que se proyecta des-
de el núcleo arqueado del hipotálamo hacia la eminencia media.
La existencia de receptores D2-dopaminérgicos en la propia hi-
pófisis anterior, lo mismo que las pruebas morfológicas de una
relación íntima entre las terminaciones neurosecretoras que con-
tienen dopamina en la eminencia media y los vasos sanguíneos
pequeños del sistema porta hipofisario, se inclina en favor de la
hipótesis de que la dopamina es la hormona inhibidora de la
descarga de prolactina que se sabe ocurre en el hipotálamo (Ben-
Jonathan, 1985; cap. 55).
Las correlaciones entre la potencia de neurolépticos para es-
timular la secreción de prolactina y para producir efectos en la
conducta son excelentes para varios tipos de esos fármacos; la
clozapina es una excepción, con efectos mínimos sobre la pro-
lactina (Rubin, 1987; Sachar, 1978). Sin embargo, los efectos de
los neurolépticos en la producción de dopamina tienden a ocu-
rrir con dosis más bajas, que los efectos antipsicóticos; esto puede
reflejar su acción fuera de la barrera hematoencefálica a nivel de
la adenohipófisis. Hay poca tolerancia al efecto de los fármacos
antipsicóticos en la prolactina, incluso después de años de trata-
miento. Sin embargo, el efecto resulta rápidamente reversible
cuando se interrumpe la administración de los fármacos (Bítton
y Schnieder, 1992). Se supone que este efecto de los antipsicóti-
cos es la causa de la ingurgitación mamaria y la galactorrea que
en ocasiones se presentan con su administración, a veces inclu-
so en varones que reciben grandes dosis de estos agentes. Como
los antipsicóticos se administran de manera crónica y, por tanto,
producen hiperprolactinemia prolongada, surgieron preocupacio-
nes sobre su posible contribución al riesgo de carcinoma mama-
rio; sin embargo, no hay pruebas convincentes de esta relación
(Overall, 1978). Aun así, deben evitarse los neurolépticos y otros
tipos de fármacos que estimulan la secreción de prolactina en
pacientes con carcinoma mamario confirmado, sobre todo si ha
hecho metástasis. Algunos neurolépticos reducen la secreción
de gonadotropinas, estrógenos y progestágenos, con lo que tal
vez contribuyan a la amenorrea.
Los efectos de los neurolépticos en otras funciones neuroen-
docrinas hipotalámicas no son tan claros, aunque se sabe que
los neurolépticos inhiben la descarga de hormona del crecimiento,
y que la clorpromazina puede reducir la secreción de hormona
liberadora de corticotropina (CRH) que se presenta por reacción
al estrés. Asimismo, los neurolépticos interfieren con la secre-
ción de hormona hipofisaria del crecimiento. De todas maneras,
no son buenos agentes terapéuticos para la acromegalia, y no se
cuenta con pruebas de que retarden el crecimiento o el desarro-
llo en los niños. Es más, la clorpromazina puede disminuir la
secreción de hormonas neurohipofisarias. Hay aumento de peso
y de apetito con la mayor parte de los neurolépticos, sobre todo
los de baja potencia. La clorpromazina puede trastornar también
la tolerancia a la glucosa y la liberación insulina hasta un grado
clínicamente apreciable en algunos pacientes "prediabéticos"
(Erle y col., 1977). No se sabe que esto ocurra con otros neuro-
lépticos.
Además de los efectos neuroendocrinos, es probable que otros
efectos autonómicos de los fármacos antipsicóticos sean media-
dos por el hipotálamo. Un ejemplo importante es el efecto
poiquilotérmico de la clorpromazina y otros neurolépticos, que
trastorna la capacidad del cuerpo para regular la temperatura, de
modo que pueden sobrevenir hipotermia e hipertermia, según la
temperatura ambiente.
Tallo encefálico. Las dosis clínicas de neurolépticos suelen te-
ner poco efecto en la respiración. Sin embargo, los reflejos va-
somotores mediados por el hipotálamo o por el tallo encefálico
se deprimen con las concentraciones relativamente bajas de c\ot-
promazina. Este efecto podría ocurrir en muchos puntos de la
vía refleja, y el resultado neto es una disminución de la presión
arterial mediada por el sistema nervioso central. Incluso en los
casos de sobredosificación aguda por intento de suicidio, las fe-
notiazinas no suelen producir coma ni una supresión de las fun-
ciones vitales que ponga en peligro la vida; esto contribuye en
grado importante a su seguridad.
Zona quimiorreceptora desencadenante (CTZ). La mayor par-
te de los neurolépticos tienen efecto protector contra los efectos
inductores de náusea y emesis de la apomorfina y de ciertos
alcaloides del cornezuelo del centeno, todos los cuales pueden
interactuar con los receptores dopaminérgicos centrales en la CTZ
del bulbo raquídeo. El efecto antiemético de la mayor parte de
los neurolépticos se produce con dosis bajas. Los fármacos u
otros estímulos que producen emesis por una acción en el gan-
glio nodoso, o de manera local en el tubo digestivo, no son
 Capítulo ¡8
antagonizados por los antipsicóticos, pero en ocasiones son efi-
caces las piperazinas y las butirofenonas contra la náusea causa-
da por la estimulación vestibular.
Sistema nervioso autónomo. Como diversos antipsicóticos
tienen interacciones antagonistas a nivel de los receptores peri-
féricos a-adrenérgicos, de serotonina (5-HT2) y de histamina (H]),
sus efectos en el sistema nervioso autónomo son complejos e
impredecibles. Los efectos antihistamínicos y antitriptaminérgi-
cos de estos agentes complican aún más el cuadro.
La clorpromazina tiene actividad antagonista cr-adrenérgica im-
portante, y puede bloquear los efectos presores de la nora-
drenalina. Los potentes neurolépticos tricíclicos del grupo de
la piperazina, lo mismo que el haloperidol y la risperidona, ejer-
cen efectos antipsicóticos incluso cuando se utilizan en dosis
bajas y manifiestan poca actividad antiadrenérgica en los pa-
cientes.
Los efectos muscarínicos colinérgicos de los antipsicóticos
son relativamente débiles, pero la visión borrosa experimentada
en muchos casos cuando se ingiere clorpromazina se puede de-
ber a la acción anticolinérgica de este agente en el músculo ci-
liar. La clorpromazina produce con regularidad miosis en el ser
humano, que puede deberse a bloqueo a-adrenérgico. Otras fe-
notiazinas pueden causar midriasis; ésta es probable en especial
con la tioridazina, el antagonista muscarinico más potente del
grupo. La clorpromazina tiene una potencia antimuscarínica in-
termedia, pero puede producir también estreñimiento y reducir
de la secreción y la motilidad gástricas. La disminución de la
sudación y la salivación es una manifestación adicional de los
efectos anticolinérgicos de las fenotiazinas. Es rara la retención
urinaria aguda, pero puede ocurrir en pacientes con prostatismo.
Los neurolépticos potentes, entre ellos haloperidol y risperidona,
tienden a producir efectos anticolinérgicos con menor frecuen-
cia. Las fenotiazinas inhiben la eyaculación sin alterar la erección.
La tioridazina produce este efecto con cierta regularidad, lo que
limita en ocasiones su aceptación por los varones. La atribución
de este efecto al bloqueo adrenérgico es obvia peto no ha podido
comprobarse, puesto que los efectos antiadrenérgicos de la
tioridazida son menos agresivos que los de la clorpromazina.
Riñon. La clorpromazina puede tener efectos diuréticos
débiles en animales y seres humanos, a causa de su acción
depresora de la secreción de hormona antidiurética (ADH), o de
su inhibición de la absorción de agua y electrólitos por acción
directa en el túbulo renal, o incluso por ambos factores. La dis-
minución leve de la presión arterial que se produce con la clor-
promazina no trae consigo un cambio importante en la filtración
glomerular; de hecho, tiende a incrementarse el flujo sanguíneo
renal.
Aparato cardiovascular. Las acciones de la clorpromazina en
el aparato cardiovascular son complejas, porque este fármaco
tiene efectos directos en el corazón y los vasos sanguíneos, y
también acciones indirectas por medio de reflejos del SNC y
autonómicos. La clorpromazina produce hipotensión ortostática
leve, y afecta más a la presión arterial sistólica que a la diastóli-
ca. Hay tolerancia al efecto hipotensor, de modo que después de
varias semanas de administración las presiones tienden a volver
a los niveles normales. Sin embargo, puede persistir cierto gra-
do de hipotensión ortostática por tiempo indefinido, sobre todo
en ancianos (Ray y col., 1987). La hipotensión ortostática ocu-
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 437
rre con mayor frecuencia con la clorpromazina que con la tiori-
dazina, y es menor con los derivados de la piperazina, el halope-
ridol, la doxapina, la molindona o la risperidona.
La clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia pue-
den tener una acción inotrópica negativa y un efecto antiarrítmico
del tipo de la quinidina sobre el corazón. Los cambios ECG in-
cluyen prolongación de los intervalos Q-T y P-R, embotamiento
de las ondas T y depresión del segmento ST. En particular, la
tioridazina produce una incidencia alta de cambios en las ondas
Q-T y T, e incluso en muy contados casos produce arritmias ven-
triculares y muerte repentina. Estos efectos son poco frecuentes
cuando se administran antipsicóticos potentes.
Hígado. Además de las reacciones de hipersensíbilidad que
en ocasiones se observan después de la administración de los
fármacos antipsicóticos, como una forma obstructiva de icteri-
cia {véase más adelante), estos agentes carecen de efectos hepá-
ticos característicos. Se pueden emplear en pacientes con hepa-
topatía, pero es aconsejable tener precaución. Como se puede
retrasar o modificar su metabolismo, es posible que trastornen
un hígado que se encuentra enfermo de antemano.
Efectos farmacológicos diversos. Las interacciones de los fár-
macos antipsicóticos con neurohumores centrales distintos de la
dopamina pueden contribuir a sus efectos antipsicóticos o a otras
acciones (Baldessarini, 1996b). Por ejemplo, muchos neurolép-
ticos incrementan el recambio de acetilcolina, sobre todo en los
ganglios básales, quizá de manera secundaria al bloqueo de los
receptores de dopamina que se encuentran sobre las neuronas
colinérgicas. Por añadidura, como se mencionó, hay una rela-
ción inversa entre la potencia antimuscarínica de los antipsicóti-
cos en el cerebro y la probabilidad de efectos extrapiramidales
(Snyder y Yamamura, 1977). Aunque la clorpromazina y unas
cuantas fenotiazinas de baja potencia tienen acciones antago-
nistas leves sobre los receptores de histamina, no todos los anti-
psicóticos comparten este efecto. Se sabe también que hay inte-
racciones antagonistas a nivel de los receptores de 5-HT, incluso
los llamados 5-HT2 del prosencéfalo. No está clara la importan-
cia de este efecto, pero se han elaborado varios antipsicóticos
con actividad antagonista relativamente potente y selectiva a nivel
de los receptores 5-HT2 de serotonina y D2 de dopamina (p. ej.,
amperozida, clozapina, risperidona).
Absorción, distribución, biotransformación y elimina-
ción. Algunos fármacos antipsicóticos tienden a seguir
patrones erráticos e impredecibles de absorción, en parti-
cular después de la administración oral o incluso cuando
se utilizan preparados líquidos. La administración paren-
teral (intramuscular) incrementa entre cuatro y 10 veces la
biodisponibilidad del fármaco activo. Estas sustancias son
muy lipófilas, se fijan en gran medida en las membranas o
en proteínas, y se acumulan en cerebro, pulmón y otros
tejidos que cuentan con riego sanguíneo rico; entran tam-
bién en la circulación fetal y en la leche mamaria. Es vir-
tualmente imposible (y por lo general innecesario) retirar
estos agentes por medio de diálisis.
La farmacocinética de los fármacos antipsicóticos si-
gue un patrón multifásico. Las vías medias que suelen se-
438 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
ñalarse con respecto a las concentraciones plasmáticas to-
tales son, de manera característica, de 20 a 40 h, pero pue-
den ocurrir patrones complejos de eliminación en el caso
de algunos agentes, en particular las butirofenonas y sus
congéneres (Cohén y col., 1992). Los efectos biológicos
de dosis únicas de la mayor parte de los neurolépticos sue-
len persistir durante 24 h por lo menos; esto alienta a la
práctica común de administrar toda la dosis diaria de una
sola vez, tan pronto como el paciente se adapta a los efec-
tos adversos iniciales del fármaco. La eliminación del plas-
ma puede ser más rápida que desde los sitios de contenido
y fijación altas de lípidos, en particular en el SNC, pero
son escasos e inconcluyentes los estudios farmacocinéticos
directos a este respecto (Sedvall, 1992). Se han identifica-
do metabolitos de algunos agentes en la orina, hasta du-
rante varios meses después de haber interrumpido la ad-
ministración del fármaco. Su lenta eliminación puede
contribuir a la tasa característicamente lenta de exacerba-
ción de la psicosis después de interrumpir el tratamiento
farmacológico. Los preparados de reposición ("depósito")
de esteres de los fármacos neurolépticos se absorben y eli-
minan con mucho mayor lentitud que los preparados ora-
les. Por ejemplo, en tanto se elimina la mitad de una dosis
oral de clorhidrato de flufenazina en cerca de 20 h, la eli-
minación de los esteres de enantato o decanoato, después
de una inyección intramuscular de depósito, tiene una vida
media supuesta de dos a tres días, o de siete a 10, respecti-
vamente, aunque la depuración global del decanoato de
flufenazina y la normalización de la hiperprolactinemia
después de la administración repetida pueden requerir seis
a ocho meses (Sampath y col., 1992).
Las vías metabólicas principales de los fármacos anti-
psicóticos son procesos oxidativos mediados en grado im-
portante por oxidasas microsómicas hepáticas y procesos
de conjugación controlados de manera genética. Los me-
tabolitos hidrófilos de estos fármacos se excretan por la
orina, y en cierto grado por la bilis. La mayor parte de los
metabolitos oxidados de los fármacos antipsicóticos son
biológicamente inactivos, pero algunos no (p. ej., 7-hidro-
xiclorpromazina, mesoridazina y diversos metabolitos
N-desmetilados de las fenotiazinas y la clozapina), y pue-
den contribuir a la actividad biológica de la sustancia ori-
ginaria, lo mismo que complicar el problema de correla-
cionar las pruebas con el fármaco en la sangre y los efectos
clínicos. Los fármacos antipsicóticos menos potentes pue-
den inducir de manera débil su propio metabolismo hepá-
tico, puesto que las concentraciones de clorpromazina y
otras fenotiazinas en la sangre son más bajas después de
varias semanas de tratamiento con el mismo régimen de
dosificación; quizá contribuyan también las alteraciones
de la movilidad gastrointestinal. Feto, lactante y anciano
experimentan disminución de la capacidad para metabo-
lizar y eliminar los agentes antipsicóticos; los niños tien-
den a metabolizar estos fármacos con mayor rapidez que
los adultos (Popper, 1987).
La absorción de la clorpromazina en comprimidos es errática,
aunque la biodisponibilidad parece incrementarse en cierto gra-
do con el empleo de concentrados líquidos, como sucede con
muchos de los agentes antipsicóticos. Se obtienen concentracio-
nes plasmáticas máximas en plazo de dos a cuatro horas. La
administración intramuscular del fármaco evita gran parte del
metabolismo hepático de primer paso (y posiblemente también
en el intestino) y brinda concentraciones perceptibles en el plas-
ma en plazo de 15 a 30 min; se puede incrementar la biodisponi-
bilidad hasta 10 veces con inyecciones, pero la dosis clínica suele
disminuirse en tres a cuatro veces. Los alimentos modifican de
manera impredecible la absorción gastrointestinal de clorpro-
mazina, y probablemente la disminuyen los antiácidos. Se dis-
cute que la administración concurrente de agentes antiparkin-
sonianos anticolinérgicos disminuya la absorción intestinal de
algunos neurolépticos (Simpson y col., 1980). La clorpromazi-
na y otros agentes antipsicóticos se fijan en grado importante en
las membranas y las proteínas plasmáticas. De manera caracte-
rística, cerca de 85% del contenido de fármaco en el plasma se
fija en albúmina. Las concentraciones de algunos neurolépticos
(p. ej., haloperidol) en el cerebro pueden ser más de 10 veces las
de la sangre (Tsuneizumi y col., 1992), y su volumen manifiesto
de distribución puede ser de hasta 20 min/kg. La desaparición
de la clorpromazina del plasma incluye una fase rápida de distri-
bución (/1/2 cercana a dos horas) y una fase de eliminación tem-
prana más lenta (tm cercana a 30 h), pero se han notificado valo-
res notablemente variables; no se conoce la vida media desde el
cerebro humano, pero se puede establecer mediante técnicas mo-
dernas de gammagrafia cerebral (Sedvall, 1992). La eliminación
del haloperidol desde el plasma no es una función logarítmica
lineal, y la vida media manifiesta se incrementa con el paso del
tiempo; pueden lograrse, por último, tasas de eliminación termi-
nal muy bajas {tm > 1 semana) (Cohén y col., 1992).
No han sido del todo productivos los esfuerzos por correla-
cionar las concentraciones plasmáticas de clorpromazina o sus
metabolitos con las reacciones clínicas (Baldessarini y col., 1988;
Cooper y col., 1976). Los estudios revelan variaciones amplias
(por lo menos de 10 veces) en las concentraciones plasmáticas
entre individuos. Aunque las concentraciones de clorpromazina
en plasma menores de 30 ng/ml no tienden a producir una reac-
ción antipsicótica adecuada, y las cifras mayores de-750 ng/ml
pueden mostrar toxicidad inaceptable (Rivera-Calimlim y
Hershey, 1984), hasta ahora no es posible establecer con certeza
las concentraciones plasmáticas que tienden a vincularse con
reacciones clínicas óptimas.
En el ser humano se producen cantidades apreciables de por
lo menos 10 o 12 metabolitos de la clorpromazina (Morselli,
1977). Desde el punto de vista cuantitativo, las más importantes
son nor2-clorpromazina (doblemente desmetilada), clorfenotia-
zina (eliminación de toda la cadena lateral), productos metoxí-
licos e hidroxílicos, y conjugados con ácido glucurónico de los
compuestos hidroxilados. En la orina predominan los metaboli-
tos 7-hidroxilados y desalquilados (nor2) y sus conjugados.
La farmacocinética y el metabolismo de la tioridazina y de la
flufenazina son semejantes a los de la clorpromazina, pero la
acción anticolinérgicá poderosa de la tioridazina sobre el intes-
tino puede modificar su propia absorción. Entre los principales
metabolitos de tioridazina y flufenazina están los productos N-
desmetilados, de anillo hidroxilado y S-oxidados (Neumeyer y
Booth, 1995). Las concentraciones de tioridazina en el plasma
 Capítulo 18
son relativamente altas (cientos de nanogramos por mililitro),
probablemente por su hidrofilia relativa, y se sospecha que la
mesoridazina es un factor importante en la actividad neuroléptica
de la tioridazina.
La biotransformación de los tioxantenos es semejante a la de
las fenotiazinas, salvo que en ellos es frecuente el metabolismo
hasta sulfóxidos, y son poco comunes los productos de anillo
hidroxilado. Los derivados piperazínicos de las fenotiazinas y
los tioxantenos se someten a un proceso muy semejante al de la
clorpromazina, aunque ocurre metabolismo del propio anillo de
piperidina. Haloperidol y otras butirofenonas se metabolizan pri-
mordialmente por una reacción de N-desalquilación; los frag-
mentos resultantes se pueden conjugar con ácido glucurónico.
Se piensa que todos los metabolitos del haloperidol son inacti-
vos (Forsman y Óhman, 1974), con la posible excepción del pro-
ducto hidroxilado formado por reducción de la mitad ceto, que
se puede reQxidar hasta haloperidol (Korpi y col., 1983). Las
concentraciones plasmáticas típicas de haloperidol que se en-
cuentran en clínica varían entre 5 y 20 ng/ml, y corresponden a
una ocupación de 80 a 90% de los receptores D2 de la dopamina
en los ganglios básales humanos, a juzgar por estudios de tomo-
grafía cerebral con emisión de positrones (PET) (Baldessarini y
col., 1988; Wolkin y col., 1989).
¡blerancia y dependencia física. Los antipsicóticos no cau-
san adicción, según se define este término en el capítulo 24. Sin
embargo, puede haber cierto grado de dependencia física, con
malestar y dificultades para dormir que se presentan varios días
después de la interrupción repentina de su administración.
Suele haber tolerancia a los efectos sedantes de los neuro-
lépticos durante un periodo de días o semanas. Se demuestran
también tolerancia a los fármacos antipsicóticos y tolerancia cru-
zada entre ellos en experimentos de la conducta y bioquímicos
en animales, en particular los destinados a valorar el bloqueo de
los receptores dopaminérgicos en los ganglios básales (Baldes-
sarini y Tarsy, 1979). Esta forma de tolerancia puede ser menos
relevante en las áreas límbicas y corticales del prosencéfalo. Un
aspecto correlacionado de tolerancia en los sistemas dopaminér-
gicos del prosencéfalo es la aparición de supersensibilidad de
desuso de estos sistemas, probablemente mediada por cambios
en los receptores del neurotransmisor. Este mecanismo puede
ser subyacente al fenómeno clínico de discinesias que aparecen
durante la abstinencia (coreoatetosis al interrumpir de manera
repentina los agentes antipsicóticos, en especial después de ad-
ministración prolongada de grandes dosis de agentes potentes)
(Baldessarini y col, 1980). Aunque puede haber tolerancia cru-
zada para algunos efectos entre los fármacos neurolépticos, los
problemas clínicos se producen en la ejecución de cambios rápi-
dos desde las dosis altas de un tipo de agente hacia las de otro;
en consecuencia, pueden sobrevenir sedación, hipotensión y otros
efectos autonómicos, o reacciones extrapiramidales agudas.
Preparados y posología. Como es grande el número de agen-
tes con efectos neurolépticos o antipsicóticos conocidos, en el
cuadro 18-1 se presenta un resumen de sólo aquéllos que se en-
cuentran actualmente en el mercado estadounidense. Se han ex-
cluido algunos de los pocos agentes disponibles, como el clorhi-
drato de promazina (SPARINE) y la reserpina y otros alcaloides de
la rauwblfia, que tienen efectos antipsicóticos inferiores o que
ya no se prescriben con frecuencia a los pacientes psiquiátricos.
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 439
La proclorperazina (COMPAZINE) tiene utilidad dudosa como agen-
te antipsicótico, y en muchos casos produce reacciones extra-
piramidales agudas; por tanto, no se emplea con frecuencia en
psiquiatría, aunque sí se prescribe como antiemético. La tietil-
perazina (TORECAN), actualmente en el mercado sólo como
antiemético, es un antagonista dopaminérgico potente con mu-
chas propiedades de tipo neuroléptico; en grandes dosis puede
ser un antipsicótico eficaz (Rotrosen y col., 1978). Ha sido lenta
la aceptación en Estados Unidos de muchos agentes psicotrópicos
que se utilizan a menudo en diversos países; en otros se cuenta
con muchos más tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilpipe-
ridinas, benzamidas y preparados de depósito de acción prolon-
gada de agentes neurolépticos.
Reacciones tóxicas y efectos adversos. Los antipsicó-
ticos tienen un índice terapéutico alto, y son agentes muy
seguros. Más aún, la mayor parte de las fenotiazinas tie-
nen una curva de dosis y reacción relativamente plana a la
que se puede recurrir a través de grandes límites posoló-
gicos. Aunque se han informado defunciones ocasionales
por sobredosifícación, esto es raro si el paciente recibe
asistencia médica y si la sobredosifícación no se complica
por la ingestión concurrente de alcohol u otras sustancias.
Con base en datos obtenidos en animales, el índice tera-
péutico es mínimo para la tioridazina y la clorpromazina,
y alto en el caso de los agentes más potentes (Janssen y
Van Bever, 1978). Pacientes adultos han sobrevivido a dosis
de clorpromazina de hasta 10 g, y al parecer no se han
informado muertes por la sola sobredosifícación de halo-
peridol.
Los efectos adversos suelen ser extensiones de las mu-
chas acciones farmacológicas de estos fármacos. Las más
importantes son las que ocurren en SNC, aparato cardio-
vascular, sistema nervioso autónomo y funciones endocri-
nas. A continuación se analizarán los efectos extrapirami-
dales, que tienen gran importancia. Otros efectos peligrosos
son convulsiones, agranulocitosis y degeneración pigmen-
taria de la retina, fenómenos todos ellos raros (véase más
adelante).
Las dosis terapéuticas de fenotiazinas pueden producir
desmayo, palpitaciones y efectos anticolinérgicos, como
congestión nasal, boca seca, visión borrosa, estreñimiento
y, en varones con prostatismo, retención urinaria. El efec-
to adverso cardiovascular que produce más problemas es
la hipotensión ortostática, que puede culminar en síncope.
Es más probable que sobrevenga disminución de la pre-
sión arterial al administrar las fenotiazinas con cadenas
laterales alifáticas. Producen menos hipotensión los con-
géneres del tipo de la piperazina, lo mismo que otros agen-
tes neurolépticos potentes.
Efectos neurológicos adversos. Se producen diversos sín-
dromes neurológicos, que abarcan en particular al sistema
motor extrapiramidal, después del empleo de casi cual-
quier fármaco antipsicótico. Estas reacciones son particu-
larmente relevantes durante el tratamiento con los agentes
de alta potencia (piperazinas tricíclicas y butirofenonas).
440 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Hay menor posibilidad de efectos extrapiramidales agu-
dos adversos con los productos como clozapina, tioridazi-
na o risperidona en dosis bajas. Se han revisado en detalle
los efectos neurológicos que acompañan a la administra-
ción de fármacos antipsicóticos (Baldessarini y col., 1980;
Baldessarini, 1984;Kaneycol., 1992; Tarsy y Baldessarini,
1986).
Son seis las variedades de síndromes neurológicos ca-
racterísticos de los fármacos antipsicóticos. Cuatro de ellas
(distonía aguda, acatisia, parkinsonismo y el síndrome
neuroléptico maligno raro) suelen aparecer poco después
de la administración del fármaco, y dos (temblor peribu-
cal raro y discinesias tardías o distonía) son síndromes de
aparición tardía que se producen después del tratamiento
prolongado. En el cuadro 18-2 se ilustran las característi-
cas clínicas de estos síndromes y las guías de referencia
para su tratamiento.
No es raro que se observen reacciones distónicas agudas al
iniciar el tratamiento con antipsicóticos, sobre todo con agentes
de gran potencia, y pueden manifestarse como gesticulación fa-
cial, tortícolis o crisis oculógiras. Estos síndromes se pueden
confundir con reacciones histéricas o con convulsiones, pero
reaccionan de modo impresionante a la administración parente-
ral de fármacos anticolinérgicos antiparkinsonianos. La admi-
nistración oral de anticolinérgicos puede prevenir también la
distonía, sobre todo en varones jóvenes que han recibido un fár-
maco neuroléptico de gran potencia (Arana y col., 1988). Aun-
que se tratan con facilidad, las reacciones distónicas agudas son
aterradoras para los pacientes; ha sobrevenido muerte repentina
en casos raros, quizá por trastorno de la respiración causado por
la distonía de los músculos faríngeos, laríngeos y de otros tipos.
El término acatisia se refiere a sensaciones subjetivas inten-
sas de tensión o malestar, que suelen irradiarse a las piernas, lo
mismo que a la necesidad insuperable de estar en movimiento
constante, más que de seguir cualquier patrón específico de
movimientos. Los pacientes sienten que deben levantarse y ca-
minar o moverse de manera continua, y pueden ser incapaces de
controlar esta tendencia. La acatisia se confunde a menudo con
agitación en los pacientes psicóticos; es de importancia crítica
establecer la distinción, puesto que la agitación podría tratarse
con incremento del régimen de dosificación. Como la reacción
de la acatisia a los fármacos antiparkinsonianos suele ser insa-
tisfactoria, el tratamiento requiere, de manera característica, re-
ducción del régimen de dosificación del antipsicótico. En estos
casos pueden ser beneficiosos los ansiolíticos, o las dosis mode-
radas de propranolol (Lipinski y col., 1984). Este síndrome fre-
cuente no suele diagnosticarse, y en muchos casos interfiere con
la aceptación del tratamiento neuroléptico.
Se desarrolla a menudo de manera gradual, durante la admi-
nistración de antipsicóticos, un síndrome parkinsoniano que
puede ser indistinguible del parkinsonismo idiopático. Su inci-
dencia varía según los diferentes fármacos (cuadro 18-2). Desde
el punto de vista clínico, ocurre retardamiento generalizado de
los movimientos voluntarios (acinesia) con facies de máscara y
reducción de los movimientos de los brazos. Es característico
que el síndrome evolucione gradualmente durante días a sema-
nas. Los signos más notables son rigidez y temblor en reposo,
que afectan en especial a las extremidades superiores. Pueden
observarse movimientos de "hacer pildoras" con los dedos, aun-
que no son tan relevantes en el parkinsonismo inducido con
neurolépticos como en el parkinsonismo idiopático. Los efectos
parkinsonianos adversos pueden confundirse con depresión,
puesto que el semblante inexpresivo y el retraso de los movi-
mientos pueden remedar signos de este último trastorno. Esta
reacción suele tratarse con agentes antiparkinsonianos con pro-
piedades anticolinérgicas, o con amantadina (cap. 22); el uso de
levodopa o bromocriptina entraña el riesgo de inducir agitación
y empeoramiento de la enfermedad psicótica.
Hay un trastorno raro, el síndrome neuroléptico maligno, que
parece una forma muy grave de parkinsonismo con catatonia,
fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signos de ines-
tabilidad autonómica (pulso y presión arterial lábiles, hiperter-
mia), estupor, aumento de la creatincinasa del plasma y, en oca-
siones, mioglobinemia. En su forma más grave, este síndrome
puede persistir durante más de una semana después de interrum-
pir el agente que ha producido el problema. Como la mortalidad
es alta (sobre 10%), se requiere atención médica inmediata. Esta
reacción se ha relacionado con diversos tipos de neurolépticos,
pero su preponderancia puede ser mayor cuando se emplean dosis
relativamente altas de los agentes más potentes, en especial cuan-
do se administran por vía parenteral. Además de la interrupción
inmediata del tratamiento neuroléptico y de la prestación de cui-
dados de sostén, el tratamiento específico resulta insatisfacto-
rio; puede ser útil la administración de dantroleno o del agonista
dopaminérgico bromocriptina (Addonizio y col., 1987; Pearlman,
1986). Aunque se utiliza también dantroleno para tratar el sín-
drome de hipertermia maligna inducido por los anestésicos ge-
nerales, las formas de catatonia e hipertermia inducidas por
neurolépticos tal vez no conlleven un defecto del metabolismo
del Ca2+ en el músculo estriado (cap. 14).
Un trastorno raro de los movimientos, que puede aparecer en
fase tardía durante el tratamiento de los pacientes crónicos con
agentes antipsicóticos, es el temblor peribucal, llamado también
"síndrome del conejo" (Jus y col., 1974) por los movimientos
peculiares que lo caracterizan. Aunque a veces se clasifica con
otras discinesias tardías (de evolución tardía o lenta), este térmi-
no suele reservarse para las reacciones coreoatetósicas o distó-
nicas que se desarrollan después de tratamiento prolongado. En
realidad, el "síndrome del conejo" comparte muchos aspectos
con el parkinsonismo, porque el temblor tiene una frecuencia de
5 a 7 Hz aproximadamente, y se produce una reacción favorable
a los anticolinérgicos y al retiro de la sustancia que está creando
el problema.
La discinesia tardía es un síndrome neurológico (o un con-
junto de síndromes de este tipo) de aparición tardía, como indi-
ca su nombre, que acompaña a la administración de fármacos
neurolépticos. Se produce con mayor frecuencia en ancianos, y
el riesgo puede ser mayor en los que tienen trastornos del talante
que en aquellos que experimentan esquizofrenia. La prevalencia
promedia 15 a 25% en las poblaciones crónicamente psicóticas,
con una incidencia anual de 3 a 5% y una tasa anual un poco
más pequeña de remisiones espontáneas, aun cuando se prosiga
con el tratamiento neuroléptico. El riesgo es mucho menor con
la clozapina, pero no se conoce el de otros antipsicóticos atípl-
eos de creación reciente. La discinesia tardía se caracteriza por
movimientos estereotipados, repetitivos, indoloros, involunta-
rios y coreiformes rápidos (a manera de tics) de cara, párpados
 Capitulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 441

Cuadro 18-2. Efectos neurológicos adversos de los fármacos neurolépticos

Tiempo de Mecanismo
Reacción Aspectos riesgo máximo propuesto Tratamiento

Distonia aguda Espasmo de los músculos 1 a 5 días No se conoce Los agentes antiparkinsonianos son
de lengua, cara, cuello, diagnósticos y curativos*
y dorso; puede dar la
impresión de convul-
siones; no es histeria

Acatisia Inquietud motora; no es 5 a 60 días No se conoce Reducir la dosis o cambiar de fárma-

ansiedad ni "agita- co; pueden ser de utilidad los
ción" agentes antiparkinsonianos, f las
benzodiazepinas o el propranololj

Parkinsonismo Bradicinesia, rigidez, 5 a 30 días Antagonismo de la Resultan útiles los agentes

temblor variable, fa- dopamina antiparkinsonianosf
cies de máscara, mar-
cha pesada

Síndrome neuroléptico Catatonía, estupor, fie- Semanas; puede persis- Puede contribuir al Detener de inmediato el
maligno bre, presión arterial tir durante días des- antagonismo de la neuroléptico; pueden ser de utili-
inestable, mioglobi- pués de terminar la dopamina dad el dantroleno o la
nemia; pueden ser administración del bromocriptina;§ son eficaces los
mortales neuroléptico agentes antiparkinsonianos

/•Temblor peribucal Temblor peribucal (pue- Después de meses o No se conoce Suelen resultar útiles los agentes
("síndrome del de ser una variante tar- años de tratamiento antiparkinsonianosf
conejo") día del parkinsonismo)

Discinesia tardía Discinesia bucofacial; Después de meses o Se supone una fun- Es crucial la prevención: el trata-
coreoatetosis o años de tratamiento ción excesiva de la miento es insatisfactorio
distonia generalizada (peor durante la abs- dopamina
tinencia)

* Se afirma que muchos fármacos tienen utilidad para la distonia aguda. Entre los agentes más utilizados están el clorhidrato de difenhidramina, en dosis
de 25 o 50 mg por vía intramuscular, o el mesilato de benztropina, en dosis de 1 o 2 mg por vía intramuscular o intravenosa lenta, a lo que sigue medicación
oral con el mismo agente durante un periodo de días o, quizá, varias semanas.
t En el texto del capítulo 22 se encontrarán detalles relacionados con el uso de agentes antiparkinsonianos.
í El propranolol suele ser eficaz en dosis relativamente bajas (20 a 80 mg/dia). Son menos eficaces los antagonistas selectivos de los receptores /?,-
adrenérgicos.
§ A pesar de la reacción al dantroleno, no hay pruebas de una anomalía en el transporte de Ca2+ en el músculo estriado; en caso de efectos neurolépticos
persistentes, se puede tolerar la bromocriptina en grandes dosis (10 a 40 mg/día).

(parpadeo o blefarospasmo), boca (gestos), lengua, extremida-
des o tronco. Son varios los grados de atetosis más lenta (movi-
mientos de torsión) y las posturas distónicas sostenidas, que son
más frecuentes en varones jóvenes y pueden ser incapacitantes.
Se observa también aparición tardía de trastornos posiblemente
relacionados que se caracterizan, sobre todo, por distonia o
acatisia. Todos estos movimientos desaparecen durante el sueño
(como sucede con otros síndromes extrapiramidales), su inten-
sidad varía con el paso del tiempo, y dependen del nivel de exci-
tación o de tensión emocional. Aunque los movimientos disci-
néticos tardíos se pueden suprimir en parte con el empleo de un
neuroléptico potente, y quizá con un agente agotador de la
dopamina, como reserpina o tetrabenazina, estas intervenciones
se reservan para la discinesia grave inevitable, en particular con
psicosis sostenida. Algunos pacientes discinéticos, de manera
característica los que manifiestan aspectos distónicos, pueden
beneficiarse del uso de clozapina, con la cual el riesgo de
discinesia tardía es muy bajo. Los síntomas persisten en ocasio-
nes por tiempo indefinido después de interrumpir la medicación
neuroléptica; con mayor frecuencia disminuyen o desaparecen
gradualmente con el paso de los meses de vigilancia, sobre todo
en pacientes más jóvenes (Gardos y col., 1994; Morgenstern y
Glazer, 1993). De manera característica, los agentes antipar-
kinsonianos tienen poco efecto en la discinesia tardía y otras
formas de coreoatetosis, como la enfermedad de Huntington, o
las pueden exacerbar, y hasta la fecha no se cuenta con trata-
miento adecuado para estos problemas (Dabiri y col., 1994).
No hay una neuropatología establecida en la discinesia tar-
día, y sus bases fisiopatológicas siguen sin aclararse. Se ha su-
puesto que pueden participar los incrementos en la función de la
dopamina como neurotransmisor en los ganglios básales. Esta
idea encuentra apoyo en las diferencias de las reacciones tera-
péuticas en los pacientes con enfermedad de Parkinson y los
que experimentan discinesia tardía, y las semejanzas en las re-
442 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
acciones de los pacientes con otras discinesias coreoatetósicas,
como enfermedad de Huntington. Por tanto, los fármacos antido-
paminérgicos tienden a suprimir las manifestaciones de discinesia
tardía o de enfermedad de Huntington, en tanto que los agonis-
tas dopaminérgicos empeoran estos trastornos; a diferencia del
parkinsonismo, los agentes antimuscarínicos tienden a empeo-
rar la discinesia tardía, pero los colinérgicos suelen ser inefica-
ces. Como la supersensibilidad a los agonistas dopaminérgicos
no tiende a persistir durante más de unas cuantas semanas des-
pués de la exposición a los antagonistas del transmisor, es más
probable que este fenómeno desempeñe una función en varian-
tes de discinesia tardía que se resuelven con rapidez; suelen co-
nocerse como discinesias por abstinencia. En otros sitios se han
revisado en detalle los aspectos teóricos y clínicos de este pro-
blema (Baldessarini y col., 1980; Kane y col., 1992; Tarsy y
Baldessarini, 1986).
Es importante prevenir los síndromes neurológicos que com-
plican el empleo de fármacos antipsicóticos. Se deben seguir
ciertas guías terapéuticas de referencia. Suele ser innecesario el
empleo sistemático de agentes antiparkinsonianos para evitar las
reacciones extrapiramidales tempranas, dado que incrementaría
la complejidad, los efectos adversos y los gastos ocasionados
por el régimen terapéutico. Lo mejor es reservar los agentes
antiparkinsonianos para el caso de reacciones extrapiramidales
manifiestas en que son favorables los resultados de dicha inter-
vención. De ordinario, la necesidad de tratar con estos agentes
las reacciones distónicas agudas disminuye con el tiempo, pero
tienden a persistir parkinsonismo y acatisia. El empleo sensato
y conservador de fármacos antipsicóticos en pacientes con tras-
tornos psicóticos crónicos o frecuentemente recurrentes casi con
plena certeza reducirá el riesgo de discinesia tardía. Aunque la
mejor manera de volver mínimos los efectos neurológicos ad-
versos es reducir la dosis del agente antipsicótico en cuestión,
quizá esto no sea práctico en un paciente que tiene una enferme-
dad psicótica incontrolable. El mejor criterio preventivo consis-
te en utilizar la dosis eficaz mínima de un fármaco antipsicótico
para el tratamiento a largo plazo, e interrumpir el régimen tan
pronto como parezca razonable hacerlo, o en caso de que no se
pueda obtener una reacción satisfactoria. Una alternativa en al-
gunos pacientes es el empleo de clozapina y otros antipsicóticos
novedosos con bajo riesgo de inducir efectos extrapiramidales
adversos, sobre todo en los que tienen síntomas psicóticos sos-
tenidos a los que se añade discinesia (Baldessarini y Frankenburg,
1991). Hay gran peligro de agranulocitosis cuando se adminis-
tra clozapina, lo cual ha dado lugar al requisito actual de efec-
tuar una cuenta semanal de leucocitos para reducir este riesgo.
Ictericia. Se observó ictericia en seres humanos poco después
de la aparición de la clorpromazina en clínica. Fenómeno que
ocurre por lo general durante la segunda a la cuarta semanas del
tratamiento, la ictericia suele ser leve y es raro el prurito. Al
parecer, la reacción es una manifestación de hipersensibilidad,
porque se produce infiltración eosinófila del hígado lo mismo
que eosinofilia, y no hay correlación con la dosis. Puede ocurrir
desensibilización a la clorpromazina con la administración re-
petida, y la ictericia puede aparecer o no cuando se administra
de nuevo el agente neuroléptico. Cuando el trastorno psiquiátri-
co requiere tratamiento farmacológico ininterrumpido en un pa-
ciente que experimenta ictericia inducida por los neurolépticos,
probablemente lo más seguro sea utilizar dosis bajas de un agente
distinto que sea potente.
Discrasias sanguíneas. En ocasiones, se presentan leucocito-
sis leve, leucopenia y eosinofilia con las medicaciones antipsi-
cóticas, en particular cuando se administra clozapina y menos a
menudo con las fenotiazinas de baja potencia. Es difícil saber si
la leucopenia que ocurre durante la administración de una fenotia-
zina es una advertencia de agranulocitosis inminente. Esta com-
plicación grave, pero rara, se produce en no más de 1: 10 000
pacientes que reciben clorpromazina u otros agentes de baja
potencia distintos de la clozapina; suele aparecer durante las pri-
meras ocho a 12 semanas del tratamiento (Alvir y col. 1993).
Particularmente, la clozapina se ha relacionado con supresión
de la médula ósea o, con menor frecuencia, agranulocitosis; la
incidencia se aproxima a 1% en plazo de varios meses de trata-
miento, independientemente de la dosis, y se requiere vigilancia
estrecha del paciente para garantizar la seguridad del tratamien-
to. Como puede ser repentina la iniciación de las discrasias san-
guíneas, la aparición de fiebre, malestar general o infección de
las vías respiratorias superiores en un paciente que está reci-
biendo con un fármaco antipsicótico, debe realizarse de inme-
diato una citología hemática completa. Se ha reducido en gran
medida el riesgo de agranulocitosis, aunque no se ha eliminado,
mediante vigilancia semanal sistemática con recuentos de leu-
cocitos en pacientes que se están tratando con clozapina.
Reacciones cutáneas. Son frecuentes las reacciones dermato-
lógicas a las fenotiazinas. Ocurre urticaria o dermatitis en cerca
de 5% de los pacientes que reciben clorpromazina. Pueden pro-
ducirse diversos tipos de trastornos cutáneos. Suelen ocurrir en-
tre la primera y la octava semanas del tratamiento reacciones de
hipersensibilidad que pueden ser del tipo de la urticaria, macu-
lopapulares, petequiales o edematosas. La piel queda libre del
problema después de interrumpir la administración del fármaco,
y puede persistir así aun cuando se reinstituya el trataifltento.
Puede ocurrir dermatitis por contacto en el personal qué mani-
pula clorpromazina y, asimismo, es posible la ocurrencia de cierto
grado de sensibilidad cruzada a otras fenotiazinas. Estos fárma-
cos producen reacciones de fotosensibilidad que semejan que-
maduras solares graves. Durante el verano es indispensable pres-
cribir un filtro solar eficaz a los pacientes externos que se están
tratando con fenotiazinas. La pigmentación de color gris azulo-
so inducida por la administración prolongada de fenotiazinas de
potencia baja en grandes dosis es rara con los regímenes posoló-
gicos actuales.
Con frecuencia se observa queratopatía epitelial en los pa-
cientes bajo tratamiento prolongado con clorpromazina, y se han
observado también opacidades en la córnea y el cristalino. En
casos extremos los depósitos en el cristalino trastornan la vi-
sión. No ha tenido utilidad especial el tratamiento activo de este
trastorno (p. ej., con penicilamina), y los depósitos tienden a
desaparecer de manera espontánea, aunque con lentitud, des-
pués de interrumpir la administración del fármaco. Se ha infor-
mado retinopatía pigmentaria, en particular después de dosis de
tioridazina que pasan de 1 000 mg/día; en la actualidad se reco-
mienda una dosis diaria máxima de 800 mg.
Interacciones con otros fármacos. Fenotiazinas y tio-
xantenos, en especial los preparados de baja potencia, afec-
tan las acciones de otros fármacos diversos, en ocasiones
con consecuencias clínicas importantes (Goff y Baldes-
sarini, 1993). La clorpromazina se empleó originalmente
 Capitulo 18
para potenciar a los agentes depresores centrales en anes-
tesiología. Estos fármacos pueden potenciar de manera
intensa las acciones de los sedantes y analgésicos prescri-
tos con finalidades médicas, lo mismo que las de alcohol,
sedantes e hipnóticos de venta libre, antihistamínicos y
remedios para el resfriado. La clorpromazina incrementa
los efectos mióticos y sedantes de la morfina, y puede po-
tenciar sus acciones analgésicas. Más aún, el fármaco in-
crementa de manera notable la depresión respiratoria pro-
ducida por la meperidina, y cabe esperar que ejerza efectos
similares cuando se administre junto con otros opioides.
Por supuesto, los fármacos neurolépticos inhiben las ac-
ciones de los agonistas dopaminérgicos directos y de la
levodopa.
Se pueden manifestar otros efectos interactivos en el aparato
cardiovascular. Clorpromazina y algunos otros fármacos anti-
psicóticos, lo mismo que sus metabolitos N-desmetilados, pue-
den bloquear los efectos antihipertensivos de la guanetidina, pro-
bablemente al bloquear su captación por los nervios simpáticos.
Tienden menos a producir este efecto los agentes antipsicóticos
más potentes, lo mismo que la molindona. Las fenotiazinas de
baja potencia pueden promover la hipotensión postural, posible-
mente por sus propiedades de bloqueo a-adrenérgico. Por tanto,
puede ser impredecible la interacción entre las fenotiazinas y
los agentes antihipertensivos.
La tioridazina puede anular en parte el efecto inotrópico de la
digital, por su acción de tipo quinidina, que puede originar de-
presión miocárdica, disminución de la eficiencia de la repola-
rización e incremento del riesgo de taquiarritmias. Las acciones
antimuscarínicas de clozapina y tioridazina pueden producir ta-
quicardia e intensificar los efectos periféricos y centrales (con-
fusión, delirio) de otros agentes anticolinérgicos, como los
antidepresores tricíclicos y los agentes antiparkinsonianos.
Los sedantes y los anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina,
fenobarbital y fenilhidantoína, pero no valproato) que inducen a
las enzimas microsómicas metabolizadoras de fármacos, pue-
den intensificar el metabolismo de los agentes antipsicóticos, a
veces con consecuencias clínicas importantes. A la inversa, los
inhibidores de la recaptación de serotonina, entre ellos la fluo-
xetina (cap. 11) compiten por las oxidasas hepáticas y pueden
aumentar las concentraciones circulantes de los agentes neuro-
lépticos (Goff y Baldessarini, 1993).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DE LAS PSICOSIS
Los fármacos antipsicóticos no son específicos para el tipo
de psicosis que se va a tratar. Tienen clara eficacia en las
psicosis agudas de etiología no identificada, entre ellas
manía, psicosis idiopáticas agudas y exacerbaciones agu-
das de la esquizofrenia; la mayor parte de los datos clínicos
controlados se refieren a las fases agudas y crónicas de la
esquizofrenia. Es más, los fármacos antipsicóticos se utili-
za de manera empírica en muchos trastornos, en los cuales
son notorios los síntomas psicóticos y la agitación grave.
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 443
Tardó mucho tiempo en aceptarse que las fenotiazinas y
otros neurolépticos son, en realidad, antipsicóticos. Sin
embargo, varias pruebas clínicas y cuatro decenios de expe-
riencia clínica han establecido la eficacia de estos agen-
tes, y su superioridad respecto de otros como las benzodia-
zepinas, o de alternativas como el choque electroconvulsivo
u otras medidas médicas o psicológicas (Baldessarini, 1984,
1996b). Los síntomas "blanco" sobre los cuales parecen
ser especialmente eficaces los neurolépticos son tensión,
hiperactividad, combatividad, hostilidad, alucinaciones,
delirios agudos, insomnio, anorexia, descuido personal,
negativismo y, en ocasiones, aislamiento y retraimiento;
son menos probables las mejoras en la introspección, el
juicio, la memoria y la orientación. El pronóstico más fa-
vorable es el de los pacientes que tienen enfermedades
agudas de duración breve cuya personalidad era relativa-
mente sana antes de la enfermedad.
A pesar de la gran eficacia de los fármacos antipsicóti-
cos, por sí mismos no constituyen una asistencia óptima
para los pacientes psicóticos. Técnicas médicas de gran
importancia a este respecto son los cuidados agudos, la
protección y el apoyo de los pacientes agudamente psicó-
ticos. Existen revisiones detalladas sobre la aplicación clí-
nica de los fármacos antipsicóticos (Baldessarini, 1984,
1996b; Janicak y col., 1993).
Ningún fármaco ni combinación de éstos tiene efecto selecti-
vo sobre un complejo sintomático particular en los grupos de
pacientes psicóticos; aunque un paciente dado pueda dar la im-
presión de evolucionar mejor con un agente que con otro, esto
podrá establecerse sólo mediante prueba y error. Aún es causa
de controversia, y muy especulativo, el concepto de que ciertos
agentes son específicamente eficaces contra los síntomas "ne-
gativos" de los trastornos psicóticos. En general, los síntomas
"positivos" (pensamiento psicótico, delirios, tormentas intensas,
alucinaciones) y "negativos" (apatía, aislamiento emocional, falta
de interacción social) tienden a reaccionar, o a no hacerlo, de
manera conjunta. Esta tendencia se ha comprobado con claridad
en el caso de los agentes antipsicóticos tanto típicos como atípi-
cos. Está claro que la clozapina, por lo menos, induce menos
bradicinesia y otros efectos parkinsonianos que los neurolépticos
típicos. Esto se interpreta en ocasiones, desde el punto de vista
clínico, como un efecto beneficioso sobre la capacidad de reac-
ción afectiva empobrecida. Sin embargo, la acción poderosamen-
te sedante de la clozapina puede seguir la dirección opuesta. Es
importante simplificar el régimen terapéutico y garantizar que el
paciente está recibiendo el fármaco. En los casos en los que se
sospecha desobediencia grave y peligrosa, o en los de fracaso
del tratamiento oral, el paciente podrá tratarse con inyecciones
de decanoato de flufenazina, decanoato de haloperidol u otros
preparados de acción prolongada. Ya que en muchos casos los
pacientes paranoides delirantes creen que la medicina es "vene-
no", a menudo se les aplican preparados inyectables de acción
prolongada.
Puesto que no se puede elegir un fármaco antipsicótico con
base en el efecto terapéutico esperado, la selección de una medi-
cación particular para el tratamiento suele depender de los efec-
tos adversos. Si un paciente ha reaccionado bien a un fármaco
444 Sección ¡11 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
con anterioridad, probablemente deberá administrársele de nue-
vo. Si el paciente tiene antecedentes de cardiopatía o accidente
vascular cerebral y es grave el peligro de hipotensión, deberá
utilizarse un neuroleptico potente, en la dosis más pequeña que
muestre eficacia (cuadro 18-1). Si parece importante volver mí-
nimo el riesgo de síntomas extrapiramidales agudos, deberá con-
siderarse la administración de tioridazina o clozapina, o de
risperidona en dosis bajas. Si el paciente experimentara trastor-
nos graves por interferencia con la eyaculación, o si existe peli-
gro grave de toxicosis cardiovascular o autonómica de otro tipo,
cabría preferir las dosis bajas de un neuroleptico potente. Si son
indeseables los efectos sedantes, será preferible un fármaco po-
tente. Pueden ser más seguras en ancianos las dosis pequeñas de
antipsicóticos de potencia alta o moderada. Si el paciente tiene
trastornada la función hepática o hay peligro de que sufra icteri-
cia, podrán emplearse dosis bajas de un agente de potencia alta.
La experiencia del médico con un fármaco particular puede su-
perar todas las otras consideraciones. La habilidad en el empleo
de los fármacos antipsicóticos depende de la selección de una
dosis adecuada pero no excesiva, los conocimientos sobre lo
que se debe esperar, y el juicio sobre el momento en que deben
interrumpirse el tratamiento o cambiarse los fármacos.
Algunos pacientes no reaccionan de manera satisfactoria al
tratamiento con fármacos antipsicóticos, y muchos esquizofré-
nicos desorganizados de manera crónica, aunque auxiliados du-
rante los periodos de exacerbación aguda de su enfermedad,
pueden manifestar reacciones insatisfactorias entre las fases más
agudas de la enfermedad. Quizá no pueda identificarse de ante-
mano al individuo específico que no reaccionará, y los pacien-
tes de un subgrupo pequeño evolucionan mal o incluso llegan a
empeorar con la medicación. Deberá revalorarse el diagnóstico
si un paciente no mejora después de un ciclo de tratamiento ade-
cuado, o deja de reaccionar a otro fármaco administrado al régi-
men de dosificación adecuada.
Por lo general se requieren dos a tres semanas más para de-
mostrar efectos positivos francos en los esquizofrénicos hospi-
talizados. Los beneficios máximos en los pacientes crónicamente
psicóticos pueden requerir seis semanas a seis meses. En con-
traste, puede observarse mejoría de algunos pacientes aguda-
mente psicóticos en plazo de 48 h. No se ha observado que los
regímenes posológicos agresivos o la administración parenteral
de un fármaco antipsicótico al principio de una psicosis aguda
mejoren la tasa de aparición de reacciones terapéuticas (Baldes-
sarini y col., 1988). Se pueden utilizar agentes sedantes o ansio-
líticos, como las benzodiazepinas potentes, por periodos breves,
durante el inicio del tratamiento con agentes neurolépticos; care-
cen de eficacia para el tratamiento prolongado del psicótico cró-
nico y, en especial, el paciente esquizofrénico. Después de la
reacción inicial, los fármacos suelen administrarse en conjunto
con medidas terapéuticas psicológicas, de sostén y de rehabili-
tación.
No se cuenta con pruebas convincentes de que las combina-
ciones de fármacos antipsicóticos ofrezcan alguna ventaja. En
algunos casos es útil la combinación de un fármaco antipsicóti-
co y un agente antidepresivo, sobre todo en los pacientes psicó-
ticos deprimidos o en los casos de depresión mayor agitada con
rasgos psicóticos. Sin embargo, no se ha comprobado la suge-
rencia de que la administración de un antidepresivo tricíclico o
un estimulante pueda reducir la apatía y el aislamiento en caso
de esquizofrenia, y tampoco se ha aceptado de manera universal
el postulado de que clozapina, risperidona, difenilbutilpipe-
ridinas, benzamidas u otros agentes de aparición más reciente
tenga valor extraordinario contra estos síntomas "negativos" de
la esquizofrenia.
El régimen de dosificación óptima de los fármacos antipsicó-
ticos requiere individualización para establecer las dosis que son
eficaces, bien toleradas y aceptadas por un paciente. Las rela-
ciones entre dosis y reacción de los efectos antipsicóticos y los
efectos neurológicos adversos se superponen, y puede ser difícil
establecer un punto terminal de una reacción terapéutica desea-
da. La dosis eficaz típica de clorpromazina es de 300 a 500 mg/
día; con 5 a 15 mg/día de haloperidol suelen producirse efectos
antipsicóticos claramente manifiestos. Las dosis de sólo 50 a
200 mg/día de clorpromazina (o de 2 a 6 mg de haloperidol o
flufenazina al día) pueden tener eficacia y ser mejor toleradas
por muchos pacientes, sobre todo después de la mejoría inicial
de los síntomas agudos (Baldessarini y col., 1988). La mejor
guía para orientar el régimen de dosificación es la observación
cuidadosa de la reacción cambiante del paciente.
En el tratamiento de las psicosis agudas se incrementa la do-
sis del fármaco antipsicótico durante los primeros días, para lo-
grar control de los síntomas. A continuación, la dosis se ajusta
durante las varias semanas que siguen, según lo justifique el es-
tado del paciente. En ocasiones está indicada la medicación pa-
renteral en los pacientes muy agitados; se administran por vía
intramuscular 5 mg de haloperidol o flufenazina, o dosis equi-
valentes de otro agente. La reacción deseada suele obtenerse
cuando serían dosis adicionales a intervalos de cuatro a ocho
horas durante las primeras 24 a 72 h, porque la aparición de los
efectos se puede retrasar durante varias horas. Rara vez es nece-
sario administrar más de 20 a 30 mg de flufenazina o haloperidol
(o una cantidad equivalente de otro agente) por 24 h. La agita-
ción grave, o por lo demás mal controlada, suele tratarse con
seguridad mediante el empleo de sedación auxiliar (p. ej., con
una benzodiazepina como lorazepam) y vigilancia estrecha en
un lugar seguro. Debe estarse al tanto de las reacciones distónicas
agudas, que son posibles, en especial muy al principio de la ad-
ministración enérgica de neurolépticos potentes. Es más proba-
ble que ocurra hipotensión si se da un agente de potencia baja,
como clorpromazina, a una dosis alta o en inyección. Se han
administrado algunos agentes antipsicóticos, como fftifenazina,
otras piperazinas y haloperidol, en dosis de varios cientos de
miligramos al día, sin que se produzca un desastre, aunque estas
dosis altas de agentes potentes no brindan resultados superiores
de manera importante o sostenida para tratar las psicosis agudas
a crónicas, y pueden producir efectos antipsicóticos inferiores,
lo mismo que aunarse a un riesgo incrementado de efectos neu-
rológicos y adversos de otros tipos (Aubree y Lader, 1980;
Baldessarini y col., 1988). Después de un periodo inicial de es-
tabilización, son eficaces y seguros los regímenes basados en
una sola dosis diaria (de manera característica 5 a 10 mg/día de
haloperidol, flufenazina o su equivalente); a esto puede seguir
cierto grado de selección del momento en el que ocurren los
efectos adversos, de modo que sea posible volver mínimo el
malestar del paciente.
En el cuadro 18-1 se muestran los límites posológicos ordina-
rios y extremos de los fármacos antipsicóticos que se utilizan en
Estados Unidos. Estos límites se han establecido, en su mayor
parte, para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos o
maniacos. Aunque los pacientes internados con trastornos agu-
 Capítulo 18
dos suelen requerir dosis más altas de un fármaco antipsicótico
que los pacientes externos, más estables, el concepto de que
bastará con una* dosis de sostén baja o flexible durante la asis-
tencia prolongada de un paciente psicótico recuperado en parte,
o crónico, encuentra apoyo en diversas pruebas apropiadamente
controladas (Baldessarini y col., 1988; Herz y col., 1991; Kane
y col., 1983).
En las revisiones de casi 30 estudios prospectivos controla-
dos que abarcaron a cerca de 3 500 pacientes esquizofrénicos, la
tasa media global de recidiva fue de 58% en los pacientes en
quienes se suprimió la administración de fármacos antipsicóti-
cos y se dio un placebo, en comparación con sólo 16% de los
que prosiguieron bajo tratamiento farmacológico (Baldessarini
y col., 1990; Baldessarini, 1996b). A menudo, el régimen de do-
sificación en los casos crónicos puede disminuirse a valores del
orden de 50 a 200 mg de clorpromazina (o su equivalente) al
dia, sin signos de recaída. Puede resultar útil un tratamiento flexi-
ble en el cual el régimen de dosificación se ajuste a los requisi-
tos cambiantes, y entraña la posibilidad de reducir la incidencia
de efectos adversos. En estos casos puede ser muy eficaz el tra-
tamiento de sostén con inyecciones del éster de decanoato de
flufenazina o de haloperidol cada dos a cuatro semanas (Kane y
col., 1983).
Otra aplicación aceptada de los fármacos antipsicóticos es el
tratamiento de los trastornos cognoscitivos (p. ej., delirio o de-
mencia). Se pueden administrar de manera temporal mientras se
busca con energía una causa estructural, infecciosa, metabólica
o tóxica corregible. En ocasiones se administran durante perio-
dos prolongados cuando no puede encontrarse una causa corre-
gible. Tampoco en estos casos hay fármacjjg.específicos o guías
de referencia posológica establecidas para estas indicaciones,
aunque se prefieren los agentes de alta potencia (Prien, 1973).
En pacientes con "síndromes cerebrales" agudos sin probabili-
dad de convulsiones, pueden ser eficaces las dosis pequeñas fre-
cuentes (p. ej., 2 a 6 mg) de haloperidol o piperazina para con-
trolar la agitación. Deben evitarse los agentes de potencia baja,
por su mayor tendencia a producir sedación, hipotensión y con-
vulsiones, y los que tienen efectos anticolinérgicos centrales
pueden empeorar la confusión y la agitación. Los fármacos anti-
psicóticos potentes tienden en mucho menor grado que los se-
dantes a producir confusión adicional o trastorno de la memoria
en los pacientes delirantes o que han caído en la demencia.
Ha mostrado cierta eficacia el empleo de fármacos antipsicó-
ticos en los casos de manía y depresión. La mayor parte de los
neurolépticos son eficaces para tratar la manía, y en muchos ca-
sos se emplean como parte de un tratamiento con litio o agentes
anticonvulsivos, como valproato de sodio o carbamazepina (cap.
19). De hecho, a menudo es impráctico intentar tratar al pacien-
te maniaco con litio solo durante la primera semana de su enfer-
medad, en la cual suelen requerirse fármacos antipsicóticos; se
pueden utilizar también de manera temprana dosis sedantes de
agentes ansiolíticos potentes para tratar la manía. No se han efec-
tuado estudios adecuados sobre los posibles efectos preventivos
a largo plazo de los fármacos antipsicóticos en la enfermedad
maniacodepresiva. Los narcolépticos pueden tener también una
función limitada en el tratamiento de la depresión. En estudios
controlados se ha demostrado la eficacia de diversos fármacos
antipsicóticos en ciertos pacientes deprimidos, en especial los
que tienen agitación intensa o delirios psicóticos, y la adición de
un neuroléptico a un antidepresivo en caso de depresión psicótica
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 445
puede brindar resultados que se aproximan a los obtenidos con
el tratamiento electroconvulsivo (Brotman y col., 1987; Chan y
col., 1987).
Se ha considerado a la ansiedad como posible indicación para
el empleo de fármacos antipsicóticos, sobre todo en dosis bajas.
En vista de la gran variedad de efectos adversos trastornantes y
graves, es inapropiado el uso sistemático de estos fármacos con
esta finalidad. En casos raros, los pacientes que tienen ansiedad
invalidante que no reacciona a los fármacos sedantes y ansio-
líticos o al tratamiento con agentes antidepresores pueden bene-
ficiarse de una prueba breve con un agente antipsicótico. Sin
embargo, no es probable que la prueba breve sea de beneficio
prolongado para el paciente que sufre ansiedad debilitante. El
tratamiento a largo plazo puede entrañar riesgos, como discinesia
tardía, que superan en gran medida los beneficios inciertos de la
administración de neurolépticos para aliviar los síntomas de an-
siedad.
El estado del tratamiento farmacológico de la psicosis de la
infancia y de otros trastornos de la conducta en niños es confu-
so, a causa de incongruencias en el diagnóstico y de la escasez
de estudios controlados. Los neurolépticos pueden beneficiar a
los niños con trastornos caracterizados por aspectos que se ob-
servan en las psicosis del adulto, lo mismo que a los que experi-
mentan el síndrome de Tourette. Suelen preferirse dosis bajas de
los agentes más potentes, con objeto de evitar la interferencia
con las actividades diurnas o el rendimiento escolar (Biederman
y Jellinek, 1984). El trastorno de atención, con hiperactividad o
sin ella (trastorno de hiperactividad con déficit de atención), re-
acciona mal a los fármacos antipsicóticos, pero a menudo muy
bien a ciertos estimulantes. Se emplea con frecuencia metilfeni-
dato, pero también tienen eficacia las anfetaminas, y a veces se
administra pemolina. En ocasiones se utilizan agentes antide-
presores en los pacientes que reaccionan mal o de manera no
sostenida a los estimulantes, o que desarrollan efectos adversos
como pérdida de peso, disforia o tics. Se han caracterizado en
todo detalle los tipos tricíclicos de los antidepresores, pero en
algunos casos pueden ser eficaces también los inhibidores de la
recaptación de serotonina (cap. 19; Biederman y col., 1989;
Zametkin y Rapoport, 1987). Es limitada la información sobre
la posología de los fármacos antipsicóticos en niños, y sucede lo
mismo con el número de fármacos aprobados en la actualidad
en Estados Unidos para la administración en preadolescentes.
Las dosis recomendadas de agentes antipsicóticos para los ni-
ños en edad escolar con grados moderados de agitación son más
bajas que las que se recomiendan para los niños con psicosis
agudas, que pueden requerir dosis semejantes a las administra-
das a los adultos (total de miligramos por día) (Baldessarini,
1996a; Biederman y Jallinek, 1984; Popper, 1987; véase tam-
bién el cuadro 18-1). La experiencia más importante es la obte-
nida con la clorpromazina, cuya dosis única recomendada es de
cerca de 0.5 mg/kg de peso corporal administrados a intervalos
de cuatro a seis horas por vía oral, o de seis a ocho horas por vía
intramuscular. Los límites posológicos sugeridos son de 200 mg/
día (por vía oral) en preadolescentes, 75 mg/día (vía intramus-
cular) en niños de cinco a 12 años de edad o que pesan 23 a 45
kg, y 40 mg/día (por vía intramuscular) para niños menores de
cinco años de edad o hasta de 23 kg de peso corporal. Las dosis
únicas ordinarias de otros agentes de potencia relativamente baja
son 0.25 mg/kg de triflupromazina, 0.25 a 0.5 mg/kg de tiorida-
zina y 0.5 a 1.0 mg/kg de clorprotixeno, hasta un total de 100
446 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
mg/día (después de los seis años de edad). En el caso de los
neurolépticos de alta potencia, las dosis diarias de trifluoperazina
son de 1 a 15 mg (seis a 12 años de edad) y de 1 a 30 mg (más de
12 años de edad), las de flufenazina de 0.05 a 0.10 mg/kg hasta
llegar a 10 mg (después de los cinco años de edad), y 0.05 a 0.1
mg/kg de perfenazina hasta llegar a 6 mg (después del año de
edad). Se han empleado en niños haloperidol y pimozida, sobre
todo para el síndrome de Tourette; se recomienda el haloperidol
en dosis de 2 a 16 mg/día en niños mayores de 12 años.
Con frecuencia, la mala tolerancia a los efectos adversos de
los fármacos antipsicóticos limita el régimen de dosificación que
puede administrarse a los pacientes ancianos. Se debe proceder
con precaución en estos casos, mediante dosis pequeñas y re-
partidas de agentes de potencia moderada o alta, con la esperan-
za de que los pacientes ancianos requieran dosis que sean de la
mitad o menos de las que requieren los adultos jóvenes (Jenike,
1985; Raskin y col., 1981).
APLICACIONES MEDICAS DIVERSAS
DE LOS FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS
Los fármacos neurolépticos tienen diversas aplicaciones,
además del tratamiento de pacientes psiquiátricos. Predo-
mina entre estas aplicaciones el tratamiento de náusea y
vómito, alucinosis alcohólica, ciertas enfermedades neu-
ropsiquiátricas caracterizadas por trastornos de los movi-
mientos (en particular, síndrome de Tourette y enferme-
dad de Huntington) y, en ocasiones, prurito (para el cual
se recomienda trimeprazina) e hipo resistente a otras me-
didas.
Náusea y vómito. Muchos agentes antipsicóticos pueden pre-
venir el vómito de causa específica cuando se administran en
dosis no sedantes relativamente bajas. En el capítulo 38 se co-
menta esta aplicación.
Otros trastornos neuropsiquiátricos. Los fármacos antipsi-
cóticos resultan útiles para el tratamiento de diversos síndromes
con rasgos psiquiátricos que se caracterizan también por trastor-
nos del movimiento. Entre ellos destacan elsíndrome de Tourette
(caracterizado por tics, otros movimientos involuntarios, explo-
siones de agresividad, gruñidos y vocalizaciones que en muchos
casos son obscenas; véase Shapiro y col., 1988) y la enfermedad
de Huntington (caracterizada por coreoatetosis grave y progre-
siva, síntomas psiquiátricos y demencia, con una base claramente
genética; Chase, 1976). En la actualidad, el haloperidol se con-
sidera el fármaco preferente en estos trastornos, aunque tal vez
no sea único en sus acciones antidiscinéticas. Se utiliza también
pimozida, una difenilbutilpiperidina (característicamente en do-
sis diarias de 2 a 10 mg). La pimozida entraña cierto riesgo de
trastornar la repolarización cardiaca, y debe interrumpirse su
administración si la duración del intervalo Q-T pasa de 470 ms,
sobre todo en un niño. En el síndrome de Tourette pueden ser
eficaces también la clonidina y otros antidepresores (Spencer y
col., 1993).
Síndromes de abstinencia. Los fármacos antipsicóticos ca-
recen de utilidad en el tratamiento de la abstinencia de opioides,
y está contraindicada su aplicación para tratar la abstinencia de
barbitúricos y otros sedantes, o de alcohol, por el gran riesgo de
que produzcan convulsiones. Se pueden utilizar eficazmente y
sin riesgos en las psicosis que concurren con el alcoholismo cró-
nico, en especial el síndrome conocido como alucinosis alcohó-
lica (Kaplan y Sadock, 1989).
II. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR
LA ANSIEDAD
La ansiedad es un síntoma cardinal de muchos trastornos
psiquiátricos, y un componente casi inevitable de muchos
trastornos médicos y quirúrgicos. De hecho, es una emo-
ción humana universal estrechamente relacionada con el
miedo apropiado, y que en muchos casos tiene finalidades
psicobiológicamente adaptativas. Una generalización clí-
nica de máxima importancia consiste en que la ansiedad
es, con una frecuencia bastante escasa, una "enfermedad"
en sí misma. La ansiedad, que se acompaña de manera
característica de trastornos "psiconeuróticos", no se ex-
plica con fajjjjidad en términos biológicos o psicológicos;
las hipótesis contemporáneas atribuyen la producción de
este problema a la sobreactividad de los sistemas adrenér-
gicos o a la disregulación de los sistemas serotoninérgicos
en el SNC (Hoehn-Saric, 1982; Gorman y col., 1987;
Copian y col., 1992). Además, los síntomas de ansiedad
concurren a menudo con depresión y, en especial, con tras-
torno distímico (depresión "neurótica" crónica), pánico,
agorafobia y otras fobias específicas, trastorno obsesivo
compulsivo, alteraciones de la alimentación y muchos tras-
tornos de la personalidad. En ocasiones, a pesar de la va-
loración concienzuda de un paciente, no se encuentra una
enfermedad primaria tratable o, si se encuentra una y se
trata, al mismo tiempo será conveniente afrontar de mane-
ra directa la ansiedad. En estas situaciones se usan a me-
nudo, y de manera apropiada, medicaciones ansiolíticas
(Hollister y col., 1993; Janicak y col., 1993; La"der, 1994).
En la actualidad, las benzodiazepinas son los agentes
ansiolíticos más utilizados para el trastorno de ansiedad
generalizado. Algunas benzodiazepinas (alprazolam, clo-
nazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad
grave con sobreactividad autonómica intensa (trastorno de
pánico), al igual que diversos agentes antidepresores (cap.
19; Dubovsky, 1990; Lader, 1994; Rickels y Schweizer,
1987; Symposium, 1982, 1983, 1988). Para la ansiedad
generalizada inespecífica, parece tener poca importancia
el agente determinado que se seleccione. En los pacientes
ancianos o en los que tienen trastornos de la función hepá-
tica se favorece en muchos casos la prescripción de oxa-
zepam en dosis pequeñas divididas, a causa de la breve-
dad de su acción y de su conjugación y eliminación directas.
Esta última propiedad la comparte el lorazepam, pero no
el alprazolam, el cual requiere oxidación del anillo antes
de la conjugación, aunque su vida media es ligeramente
más corta que la del lorazepam (12 contra 14 h; véase cap.
 Capitulo 18
17). Las benzodiazepinas se administran a menudo a pa-
cientes externos con ansiedad aunada a síntomas de de-
presión, aunque no se ha demostrado con claridad su efi-
cacia específica sobre los aspectos centrales de la depresión
mayor grave. En muchos casos se emplean también ben-
zodiazepinas potentes, de manera adjunta, para el trata-
miento a corto plazo de los pacientes agudamente psicóticos
o maniacos (cap. 19; Baldessarini, 1996a).
Las reacciones más favorables a las benzodiazepinas se ob-
tienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de
ansiedad relativamente agudas en pacientes médicos o psiquiá-
tricos que tienen una enfermedad primaría modificable o tras-
tomos de ansiedad primarios. Sin embargo, los pacientes ansio-
sos de este grupo tienen también una tasa alta de reacción a los
placebos, y es probable que experimenten mejoría espontánea.
Se utilizan también fármacos ansioliticos para tratar a la ansie-
dad más persistente o recurrente que ocurre en las neurosis; es-
tán menos claras en estas situaciones las normas de referencia
para su aplicación apropiada. Aunque preocupa el potencial de
habituación y abuso de los sedantes, algunos estudios sugieren
que los médicos tienden a ser conservadores y pueden incluso
tratar de manera deficiente a los pacientes ansiosos. Pueden abs-
tenerse de prescribir estos fármacos a menos que sean graves
los síntomas o la disfunción, o a interrumpir el tratamiento en
plazo de unas cuantas semanas, con una gran proporción de re-
caídas. Los pacientes con trastorno de personalidad o antece-
dentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial
peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzo-
diazepinas. Estos fármacos entrañan cierto riesgo de producir
trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requie-
ren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causa
frecuente de confusión, delirio (considerado erróneamente en
ocasiones como demencia primaria) y caídas que ocasionan frac-
turas (Ray y col., 1987); es menos probable que las azapironas
produzcan estos trastornos. Es limitado el riesgo de mortalidad
por sobredosis aguda de benzodiazepinas en ausencia de otras
cerebrotoxinas o alcohol; el riesgo de suicidio con buspirona es
muy bajo. Un aspecto particularmente controvertido del empleo
de benzodiazepinas, en especial las de potencia alta, es el trata-
miento prolongado de los pacientes con síntomas sostenidos o
recurrentes de ansiedad. En estos casos se han observado bene-
ficios durante varios meses por lo menos, pero no está claro en
qué grado pueden distinguirse los beneficios a largo plazo de los
efectos inespecíficos ("placebo") después de originarse toleran-
cia, por una parte, o la prevención de la ansiedad relacionada
con la abstinencia por el otro (Lader, 1994). En el apéndice I se
revisa el estado de los agentes sedantes y ansioliticos como sus-
tancias bajo control federal.
Los sedantes con efectos útiles contra la ansiedad con-
servan su sitio entre los fármacos prescritos con mayor
frecuencia. Sigue siendo incierto el término genérico apro-
piado para los agentes de este grupo, y se emplean en la
actualidad denominaciones como agentes antiansiedad,
ansioliticos y tranquilizantes. La mayor parte de los fár-
macos utilizados para tratar la ansiedad son sedantes o,
por lo menos, tienen muchas propiedades en común con
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 447
los sedantes tradicionales, como los barbitúricos. Incluso
las benzodiazepinas tienen propiedades sedantes, en par-
ticular cuando se administran en grandes dosis. La gran
diversidad de compuestos que se emplean para tratar la
ansiedad complica en gran medida los esfuerzos por esta-
blecer generalizaciones al respecto. Muchos de estos fár-
macos se describen en otros capítulos de esta obra (caps.
17, 20 y 24). En esta sección se cubre un número limitado
de agentes que se utilizan a menudo para tratar la ansiedad
y la disforia leve, y sólo se insistirá en esta aplicación.
Como el campo está dominado por las benzodiazepinas,
son éstas las que reciben la mayor atención. Se cuenta con
diversas revisiones de la farmacología de estos agentes,
en particular las benzodiazepinas (Hollister y col., 1993;
Neumeyer y Booth, 1995; Rosenbaum, 1987; Symposium,
1988; véase también el cap. 17).
Historia. Los seres humanos han buscado agentes químicos
para modificar los efectos del estrés y las sensaciones de males-
tar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios de la historia
escrita. Muchos de estos esfuerzos han culminado en la crea-
ción de agentes que suelen clasificarse como sedantes, de los
cuales el de mayor uso es uno de los más antiguos, el etanol.
Durante el último siglo empezaron a aplicarse como sedantes en
el ejercicio médico sales de bromuro y compuestos con efectos
semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehído e hidrato de
cloral; a éstos siguieron, en los primeros años del siglo xx, los
barbitúricos. Estos fueron los agentes ansioliticos predominan-
tes durante toda la primera mitad de este siglo; sin embargo, en
el decenio de 1950 preocupaba mucho su proclividad a inducir
tolerancia, dependencia física y reacciones potencialmente mor-
tales durante la abstinencia, lo que estimuló la búsqueda de agen-
tes más seguros. Como resultado inicial, se obtuvieron compues-
tos como el meprobamato. A pesar de la aceptación inicial de
algunos de estos compuestos para la sedación durante el día o
en busca de efectos hipnóticos, presentan muchas de las mismas
características indeseables de los barbitúricos, entre ellas: grado
limitado de separación entre sus efectos ansioliticos de utilidad
y la sedación excesiva, además de proclividad a producir depen-
dencia física e intoxicación aguda grave tras la sobredosificación
(Greenblatt y Shader, 1971). Esto abrió el camino para el descu-
brimiento del clordiazepóxido a finales del decenio de 1950, y
para la síntesis de cerca de 3 000 benzodiazepinas, de las cuales
casi 50 están actualmente en aplicación clínica. Los sedantes de
esta clase han dominado el mercado y el ejercicio médico; en
los últimos años, el alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus
congéneres se encuentran al frente de la lista en cuanto a núme-
ro de prescripciones emitidas para todos los fármacos utilizados
en el ejercicio médico.
BENZODIAZEPINAS
En la actualidad, para el tratamiento de la ansiedad se re-
comiendan nueve derivados de la benzodiazepina. En su
orden de aparición son clordiazepóxido, diazepam, oxaze-
pam, clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazolam y
halazepam; además, se utiliza clonazepam (que se distin-
448 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

gue por sus propiedades anticonvulsivas potentes) para el
tratamiento del trastorno de pánico (Rosenbaum, 1987).
Estos fármacos, empleados con frecuencia para tratar la
ansiedad, comparten otras indicaciones terapéuticas, en
particular sedación e inducción del sueño. Aunque se anun-
cian con insistencia otras benzodiazepinas por sus efectos
sedantes o hipnóticos, las diferencias entre ellas y las nue-
ve recomendadas para tratar la ansiedad son sutiles y, po-
siblemente, insignificantes (Greenblatt y col., 1983). En
el cuadro 18-3 se señalan los preparados disponibles y los
regímenes de dosificación recomendados para el tratamien-
to de la ansiedad.
Historia. La primera benzodiazepina que dio buenos resulta-
dos, el clordiazepóxido, fue desarrollada por el grupo de Stern-
bach en los Roche Laboratories a finales del decenio de 1950
(Neumeyer y Booth, 1995). El clordiazepóxido había manifes-
tado propiedades de relajación muscular y bloqueo de los refle-
jos raquídeos en animales. Produjo también "amansamiento" en
los animales en dosis mucho más bajas que las que producían
ataxia o inducían sueño. Estas observaciones condujeron a la
ejecución de pruebas clínicas del fármaco en seres humanos,
para evaluar sus efectos ansiolíticos (Symposium, 1982).
Química. Sternbach ha revisado las relaciones entre estructu-
ra y actividad de las benzodiazepinas (Symposium, 1982). En el
capítulo 17 se ilustran las estructuras de las benzodiazepinas
generalmente recomendadas para el tratamiento de la ansiedad
(fig. 17-1; Neumeyer y Booth, 1995).
Propiedades farmacológicas
Clordiazepóxido, diazepam y lorazepam se pueden consi-
derar fármacos prototípicos de esta clase.
Sistema nervioso central. Efectos en la conducta y
neurofisiológicos. Se pueden demostrar con facilidad en
animales de experimentación los efectos de las benzodia-
zepinas para el alivio de la ansiedad (Eison, 1984). En los
procedimientos caracterizados por conflicto a causa del
castigo, las benzodiazepinas reducen en gran medida los
efectos supresores del castigo. No se observan efectos po-
sitivos envete modelo experimental con los antidepresores
y los antipsicóticos.
Son particularmente grandes las dificultades para valo-
rar la eficacia terapéutica de los fármacos psicotrópicos

Cuadro 18-3. Compuestos utilizados para tratar la ansiedad: formas posológicas y dosis
Nombre comercial Dosis diaria
en Formas ordinaria, Dosis diaria
Nombre genérico Estados Unidos posológicas* mgA extrema, mg

Benzodiazepinas
Alprazolam XANAX 0 0.75 a 1.5 0.5 a 4
Clordiazepóxido LIBRIUM, otros O, I 15 a 40 10 a 100
25 a 200 (parenteral, puede 25 a 300 (parenteral)
repetirse en 2 a 4 h)
Clonazepamí KLONOPIN 0 1.5 a 10 0.5 a 20
Clorazepato TRANXENE o§ 15 a 60 7.5 a 90
Diazepam VALIUM, otros 0 §, I, L 4 a 40 2 a 40
2 a 20 (parenteral; puede
repetirse en 3 a 4 h)
Halazepam PAXIPAM 0 60 a 160 20 a 160
Lorazepam ATIVAN, otros 0,1 2a6 l a 10
2 a 4 (parenteral)
Oxazepam SERAX, ZAXOPAM O 30 a 60 30 a 120
Prazepam CENTRAX O 20 a 40 10 a 60
Agente atipico
Buspirona BUSPAR o 20 a 30 15 a 60

* Formas posológicas: O, oral sólida; I, inyección; L, oral líquida.

t Las dosis diarias se expresan en miligramos totales por día, suponiendo que se reparten en dos o cuatro porciones durante ese dia. El clordiazepóxido y
el diazepam se administran en dosis parenterales únicas. Todas las dosis son para adultos o adolescentes. Para niños de seis a 12 años de edad, el clordiazepó-
xido se puede administrar por vía oral, repartido en varias dosis diarias de 10 a 30 mg. El diazepam puede administrarse en varias dosis, de 3 a 10 mg/día, a
niños mayores de seis meses de edad. En el caso de niños de menor edad, deben consultarse las instrucciones del fabricante. No se recomienda el clorazepato
para niños menores de nueve años.
J El clonazepam se utiliza sobre todo como anticonvulsivo, pero se ha administrado para tratar el trastorno de pánico, como medio auxiliar en caso de
manía aguda, y para facilitar la abstinencia de otras benzodiazepinas de acción más breve.
§ Hay también clorazepato en comprimidos de liberación lenta (TRANXENE-SD) para administrarse una vez al día. Se dispone también de cápsulas de
diazepam de liberación lenta (VAL-RELEASE).
 Capítulo 18
en seres humanos en el caso de los fármacos ansiolíticos,
a causa de la contribución de factores no farmacológicos
al tratamiento de este trastorno; por tanto, se han obtenido
resultados dispares. En muchos estudios se ha demostrado
que las benzodiazepinas son más eficaces que el placebo
para el tratamiento de grupos variados de pacientes neuró-
ticos ansiosos. Sin embargo, se han informado también
resultados negativos (Janicak y col., 1993). La aceptación
clínica de estos fármacos parece ser resultado de una com-
binación de sus acciones farmacológicas, su seguridad re-
lativa y la demanda extraordinaria de agentes de este tipo
tanto por médicos como por pacientes.
En común con los barbitúricos, el clordiazepóxido blo-
quea la excitación del EEG producida por estimulación de
la formación reticular del tallo encefálico o mesencéfalo.
Las benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centra-
les sobre Tos reflejos raquídeos, mediadas en parte por el
sistema reticular del tallo encefálico. Al igual que el me-
probamato y los barbitúricos, el clordiazepóxido deprime
la duración de la descarga eléctrica ulterior en el sistema
límbico, con inclusión de región septal, amígdala, hipo-
campo e hipotálamo. Virtualmente todas las benzodiaze-
pinas elevan el umbral convulsivo, y son anticonvulsivas.
Con esta finalidad se utilizan en clínica clonazepam, dia-
zepam y clorazepato (cap. 20).
Existe, además, gran interés por los efectos de las ben-
zodiazepinas sobre la neurotransmisión en el prosencéfalo,
que es mediada por el ácidoy-aminobutírico (GABA). Uno
de los sistemas inhibidores más importantes de la neuro-
transmisión en el cerebro es el mediado por los receptores
GABAA y los canales del ion Cl- (caps. 12 y 17). Se ha
estimulado la investigación de este sistema gracias a las
observaciones electrofisiológicas de la potenciación de los
efectos inhibidores del GABA por las benzodiazepinas (lo
mismo que por el alcohol y los barbitúricos), y al descu-
brimiento de sitios específicos de fijación para las benzo-
diazepinas en diversas regiones del encéfalo, en particular
cerebelo, corteza cerebral y sistema límbico (Potokar y
Nutt, 1994). Se piensa que estos sitios se encuentran en un
complejo macromolecular proteínico que incluye a la gran
familia de receptores GABAA y un canal de Cl- (Burt y
Kamatchi, 1991). La fijación de las benzodiazepinas pue-
de ser modulada tanto por el GABA como por el Cl-, in-
cluso después de purificación extensa de los sitios de fija-
ción. Diversas imidazol-benzodiazepinas, que actúan como
antagonistas de las benzodiazepinas (p. ej., flumazenil o
Ro-15-1788) y compuestos de la carbolina con acciones
fisiológicas opuestas a las de las benzodiazepinas [agonis-
tas inversos, incluso el etil-/3-carbolina-3-carboxilato 0-
CCE) y su congénere 6,7-dimetoxi (DMCM)] inhiben de
manera competitiva la fijación de las benzodiazepinas. En
concentraciones de orden terapéutico, las benzodiazepi-
nas pueden reducir también la excitabilidad de algunas neu-
ronas por acciones que no abarcan ni al GABA ni a tras-
tornos de la permeabilidad de la membrana al Cl". Por tanto,
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 449
los mecanismos celulares, además de la facilitación im-
portante de la conductancia de Cl- mediada por el GABA,
pueden contribuir a los efectos de las benzodiazepinas en
la conducta. (Véase Burt y Kamatchi, 1991; Polc, Í988;
Symposium, 1988; véase también cap. 17.)
Efectos sobre el sueño. Las benzodiazepinas se pueden utili-
zar con eficacia como hipnóticos, en conjunto con su aplicación
como agentes ansiolíticos (cap. 17). Parecen tener sólo capaci-
dad leve para suprimir el sueño REM, pero manifiestan tenden-
cia a suprimir las fases más profundas del sueño, en especial la
etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total de sueño). No
se ha podido aclarar la importancia de esta observación, pero se
ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores noctur-
nos" que se originan durante la etapa 4 del sueño.
Aparatos cardiovascular y respiratorio. Los efectos car-
diovasculares de las benzodiazepinas son leves, lo cual alienta
su aplicación frecuente en pacientes cardiacos. En una dosis
intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminución
leve de la respiración, la presión arterial y el trabajo del ven-
trículo izquierdo por contracción. Pueden producirse también au-
mento de la frecuencia cardiaca y disminución del gasto car-
diaco. Los efectos son mínimos, y es poco probable que las
benzodiazepinas administradas en las dosis terapéuticas ordina-
rias por vía oral depriman en grado importante la función car-
diovascular.
Músculo estriado. El diazepam y otras benzodiazepinas se uti-
lizan con amplitud como relajantes musculares, aunque los es-
tudios controlados no han podido demostrar de manera sosteni-
da una ventaja de las benzodiazepinas sobre el placebo o el ácido
acetilsalicílico. Ocurre cierta relajación muscular después de la
administración de la mayor parte de los depresores del SNC, y
parecen pequeñas las ventajas de las benzodiazepinas cuando se
administran por vía oral (cap. 17).
Absorción, distribución, biotransformación y elimina-
ción. Prazepam, clonazepam y oxazepam se absorben con
lentitud relativa después de su administración oral, y qui-
zá no se alcancen concentraciones plasmáticas máximas
de los mismos durante horas. En contraste, el diazepam se
absorbe con rapidez y llega en concentraciones máxima*
en cerca de una hora en el adulto, y hasta en 15 a 30 min
en niños. Alprazolam, clordiazepóxido, halazepam y lora-
zepam tienen tasas intermedias de absorción. Clorazepato
y prazepam no aparecen como tales en la sangre. El clora-
zepato se descarboxila con rapidez en el tubo digestivo, y
el producto, N-desmetildiazepam (nordazepam; desoxides-
moxepam) se absorbe con rapidez; el prazepam se absorbe
con lentitud y se transforma primordialmente en norda-
zepam en el hígado, antes de llegar a la circulación gene-
ral. Otras benzodiazepinas se convierten también en norda-
zepam in vivo, entre ellas clordiazepóxido, diazepam y
halazepam XGreenblatt-y coL; i^981 )rCórTexcepdon del
lorazepam, las benzodiazepinas se absorben de manera
impredecible después de inyección intramuscular, pero se
450 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
absorben con rapidez administradas por vía sublingual
(Greenblatt y col, 1983).
La mayor parte de las benzodiazepinas se fijan en gran
proporción (85 a 95%) a proteínas plasmáticas, factor que
limita la eficacia de la diálisis para tratar la intoxicación
aguda. Los volúmenes manifiestos de distribución de
la mayor parte de las benzodiazepinas varían entre 1 y 3
L/kg.
Con frecuencia producen confusión los aspectos farma-
cocinéticos que se informan para estos agentes, porque los
metabolitos activos de vida media prolongada pueden alte-
rar en grado notable la duración de los efectos. De manera
sobresaliente, la producción de nordazepam, de acción
prolongada, como metabolito activo de diversas benzodia-
zepinas, puede extender varias veces la duración de sus
efectos. Un ejemplo sobresaliente es el halazepam (vida
media en plasma de 14 h), cuya duración de la acción refleja
en gran medida su conversión metabólica en nordazepam,
que tiene una vida media de hasta 100 h. El nordazepam
se 3-hidroxila de manera subsecuente hasta otro compues-
to activo, oxazepam, antes de su inactivación al conjugar-
se con ácido glucurónico. Ya no se expende halazepam en
Estados Unidos para aplicación clínica. En el capítulo 17
se describe en mayor detalle el metabolismo de las benzo-
diazepinas, que se resume en el cuadro 17-1.
La vida media que suele establecerse para la fase de
eliminación de las benzodiazepinas más lipófilas no ilus-
tra adecuadamente la cinética de la fase distributiva
inicial, que puede ser importante desde el punto de vista
clínico. Por ejemplo, la semidistribución (fase a) del dia-
zepam es de cerca de una hora, en tanto que la vida media
(fase ¡i) es de cerca de 1.5 días al principio, e incluso más
tiempo después del tratamiento prolongado. El diazepam
se absorbe con rapidez y se descarga en los tejidos con
gran perfusión, entre ellos el cerebro, en el cual produce
un efecto psicotrópico rápido. A continuación el fármaco
se redistribuye hacia tejidos menos bien perfundidos. Por
tanto, el diazepam tiene una acción que se inicia con rapi-
dez, pero de duración breve después de una sola dosis, a
causa de su redistribución hacia el exterior del cerebro, si
biertsu vida media es prolongada. Más aún, aunque las
correlaciones entre las concentraciones plasmáticas denlas
benzodiazepinas y sus efectos clínicos son limitadas, las
concentraciones plasmáticas de sólo el doble de las que
suelen considerarse eficaces conllevan grados indeseables
de sedación. Por este motivo, las benzodiazepinas no se
administran ni con eficacia ni con seguridad una vez al
día; incluso las que tienen vidas medias prolongadas se
administran mejor en dos a cuatro porciones para el trata-
miento de la ansiedad durante el día, a fin de evitar la in-
toxicación temprana y la reaparición ulterior de los sínto-
mas de ansiedad o de abstinencia leve.
Como clase, Tas^énzodiazepma^ tienden a-experimen-
tar interacciones farmacocinéticas mínimas con otros fár-
macos, aunque pueden inhibir su metabolismo oxidativo
cimetidina, disulfiram, isoniazida y anticonceptivos ora-
les, y al parecer lo incrementa la rifampicina. En el neona-
to prematuro y el anciano, la vida media del diazepam pue-
de ser tres a cuatro veces más prolongada que en los adultos
jóvenes, los niños o incluso los neonatos a término. Es más,
la hepatopatía grave puede incrementar la vida media del
diazepam por un factor de dos a cinco. Como la formación
de conjugados con el ácido glucurónico no se restringe al
retículo endoplásmico hepático, oxazepam y lorazepam
pueden ser más seguros en pacientes con función hepática
gravemente trastornada si reciben estos agentes en dosis
pequeñas divididas. El oxazepam puede ser más seguro
para los ancianos, por su acción relativamente breve. La
mayor parte de las benzodiazepinas se excretan casi por
completo por la orina, en forma de metabolitos oxidados y
conjugados con el ácido glucurónico (cap. 7).
Greenblatt y colaboradores (1981) han ofrecido infor-
mación sobre las propiedades farmacocinéticas y el meta-
bolismo de las benzodiazepinas (véanse también Sympo-
sium, 1982, y apéndice II).
Tolerancia y dependencia física. Si se administran do-
sis de benzodiazepinas durante periodos prolongados, y a
continuación se interrumpen de manera repentina, pueden
sobrevenir síntomas graves de abstinencia, que en ocasio-
nes incluyen convulsiones (Woods y col., 1987). A causa
de su larga vida media y la conversión en metabolitos ac-
tivos durante la acción de larga duración, los síntomas de
abstinencia después del empleo prolongado pueden no ser
manifiestos durante una semana o más después de inte-
rrupción repentina de la administración del fármaco, y ten-
derán a ser leves (Lader, 1994; Rickels y col., 1988; Woods
y col., 1987). En la mayor parte de los casos, después de la
abstinencia gradual de las dosis ordinarias de agentes de
acción prolongada no sobreviene síndrome de abstinen-
cia. Sin embargo, algunas observaciones sugieren que las
benzodiazepinas potentes con acciones de duración relati-
vamente breve se pueden acompañar de aparición de sín-
tomas de ansiedad entre las dosis; se ha observado tam-
bién dificultad para interrumpir el tratamiento. No está claro
en qué grado estos fenómenos representan reacciones de
dependencia o de abstinencia leve, a diferencia de la
reaparición de los síntomas primarios para los cuales se
administró originalmente el tratamiento. Alprazolam y lora-
zepam parecen vincularse con una mayor frecuencia de
reacciones de este tipo. La sustitución de estos agentes por
una benzodiazepina de acción más prolongada (p. ej., 1
mg de clonazepam por cada 1 a 2 mg de alprazolam o
lorazepam) puede brindar efectos ansiolíticos. más soste-
nidos y facilitar la supresión gradual del tratamiento
(Rosenbaum, 1987).
Reacciones tóxicas y efectos adversos. Los efectos ad-
versos esperados de los depresores del SNC, consistentes
 Capitulo 18
en somnolencia y ataxia, son extensión de las acciones far-
macológicas de estos agentes.
En el caso del diazepam, cabe esperar efectos ansiolíticos con
concentraciones sanguíneas de 300 a 400 ng/ml, en tanto que
algunos efectos sedantes y el trastorno psicomotor empiezan con
concentraciones similares; cabe esperar intoxicación franca del
SNC con concentraciones de 900 a 1 000 ng/ml (Morselli, 1977).
Las concentraciones terapéuticas del clordiazepóxido se encuen-
tran entre 700 y 1 000 ng/ml.
En ocasiones se relacionan con las benzodiazepinas el incre-
mento de la hostilidad y la irritabilidad, y la aparición de sueños
vividos o aterradores. Por añadidura, una de las causas más fre-
cuentes de los estados de confusión reversibles en los ancianos
es el uso excesivo de sedantes de todo tipo, incluso lo que po-
dría denominarse de ordinario "dosis pequeña" de benzodiaze-
pinas.
En algunos pacientes se produce aumento de peso, que puede
ser resultado de apetito renovado. Entre las otras reacciones tóxi-
cas que se observan con el clordiazepóxido están erupción cutá-
nea, náusea, cefalalgia, trastornos de la función sexual, vértigos
y aturdimiento. Rara vez se han informado agranulocitosis y
reacciones hepáticas. Se han observado irregularidades mens-
truales, y las mujeres quizá dejen de ovular mientras toman ben-
zodiazepinas.
Es frecuente la sobredosificación de benzodiazepinas, pero
son raras las secuelas graves, a menos que se estén tomando
otros fármacos o etanol. Se han informado algunas defunciones
con dosis que pasan de 700 mg de diazepam o clordiazepóxido.
La ventaja sobresaliente de los fármacos de este grupo es su
margen notable de seguridad. El tratamiento de la sobredosi-
ficación es puramente de sostén de las funciones respiratoria y
eardiovasc'ü'íHi. ?1 iüfusúiñmifsttG, "&t Tjie, "afíj?a& 'mi/iazol-bm-
zodiazepinas (en especial flumazenil) tienen efectos antagonis-
tas selectivos contra las benzodiazepinas, podría culminar en la
creación de antídotos clínicamente útiles para los pacientes que
han tomado sobredosis (Brogden y Goa, 1988; cap. 17).
Son motivo de controversia los efectos teratógenos de las ben-
zodiazepinas u otros efectos tóxicos de estas sustancias en el
feto (Cziezel y Lendvay, 1987; Laegreid y col., 1992). La suge-
rencia más persistente, pero aún no comprobada, ha sido que
puede producirse un incremento pequeño en el riesgo de defor-
midades del surco de la línea media del labio o el paladar, aun-
que estos fenómenos quedan bastante por debajo del riesgo glo-
bal de defectos del nacimiento (entre 2 y 5% en la población
general), y se pueden corregir mediante intervención quirúrgica.
Las benzodiazepinas deprimen la función del SNC en el neona-
to, y sobre todo en el prematuro. Las concentraciones de estos
fármacos en la sangre del cordón umbilical pueden exceder a las
observadas en la circulación materna; como se mencionó, feto y
neonato son mucho menos capaces de metabolizar las benzo-
diazepinas que los adultos. Por tanto, la exposición intrauterina
del feto a las benzodiazepinas podría incrementar la necesidad
de brindarle apoyo respiratorio después del parto.
Interacciones con otros fármacos. Son infrecuentes las inte-
racciones de las benzodiazepinas con otros fármacos y, salvo
por el efecto aditivo con otros depresores del SNC, suelen care-
cer de importancia. Ya se mencionaron las interacciones farma-
Fármacos y tratamiento ¡¡ara trastornos psiquiátricos 451
cocinéticas menores. El tabaquismo intenso puede disminuir la
eficacia de las dosis ordinarias de estos fármacos.
OTROS SEDANTES EMPLEADOS
CONTRA LA ANSIEDAD
Se han utilizado muchas clases de fármacos que actúan en
el SNC para la sedación diurna y el tratamiento de la an-
siedad, pero en la actualidad, su aplicación en el tratamiento
de estos trastornos resulta virtualmente obsoleta. Entre
estos fármacos están carbamatos del propanediol {p. ej.,
meprobamato y tibamató), barbitúricos (cap. 17) y otros
no barbitúricos semejantes desde el punto de vista farma-
cológico.
La supresión de los agentes sedantes más antiguos en el ejer-
cicio psiquiátrico moderno se debe, primordialmente, a su ten-
dencia a producir grados indeseables de sedación o intoxicación
franca en las dosis requeridas para aliviar la ansiedad; meproba-
mato y barbitúricos tienden a producir tolerancia, dependencia
física, reacciones graves de abstinencia e intoxicación que pone
en peligro la vida cuando se toman dosis excesivas.
Otros fármacos que se utilizan para el tratamiento de la ansie-
dad son ciertos agentes anticolinérgicos y antihistamínicos. En-
tre ellos está la hidroxizina, antihistamínico que no es un agente
eficaz ansiolítico, a menos que se administre en dosis que pro-
ducen sedación notable (400 mg/día) (Goldberg, 1984; cap. 25).
Propranololy otros antagonistas de los receptores/J-adrenérgicos
pueden reducir los síntomas autonómicos que acompañan a fobias
situacionales específicas, pero no parecen ser eficaces para tra-
tar la ansiedad generalizada o el trastorno de pánico; asimismo,
otros fármacos antiadrenérgicos, entre ellos "la cloriiüina, pue-
den modificar la expresión autonómica de la ansiedad, pero no
se ha demostrado de manera convincente su utilidad clínica
en el tratamiento de trastornos graves de ansiedad (Rickels y
Schweizer, 1987; Tyrer, 1980).
Una nueva clase de agentes de aparición reciente, con
efectos beneficiosos en los trastornos caracterizados por
ansiedad o disforia de intensidad moderada, son las azapi-
ronas (azaspirodecanedionas), cuyo representante clínico
actual es la buspirona (cuadro 18-3).
o
BUSPIRONA
Creada originalmente como agente antipsicótico poten-
cial con actividad antidopaminérgica débil, la buspirona
cuenta con propiedades farmacológicas diferentes tanto a
las de los neurolépticos como a las de los sedantes, entre
ellos las benzodiazepinas (Rickels y col., 1988; Sussman,
1994; Yocca, 1990). Sus acciones antidopaminérgicas es-
tán limitadas in vivo, y no inducen efectos extrapiramidales
452 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
clínicos adversos. Además, no interactúan con los sitios
de fijación para las benzodiazepinas ni facilitan la acción
del GABA, no son anticonvulsivas (y pueden incluso dis-
minuir débilmente el umbral convulsivo), no parecen pro-
ducir tolerancia ni reacciones de abstinencia, y no mani-
fiestan tolerancia cruzada con las benzodiazepinas u otros
sedantes. La buspirona y varios de sus congéneres experi-
mentales (p. ej., gepirona, ipsapirona, tiaspirona) tienen
afinidad selectiva por los receptores de serotonina del tipo
5-HT]A> de los cuales parecen ser agonistas parciales (cap.
11).
Las azapironas presentan añnidad selectiva por los recepto-
res de serotonina 5-HT1A marcados con el radioligando 8-hidroxi-
2-(dipropilamino) tetralina (8-OH-DPAT), y baja afinidad por los
5-HT2. Son agonistas relativamente activos de los autorreceptores
5-HTIA somatodendríticos, en tanto que manifiestan antagonis-
mo variable por los receptores 5-HT,A posinápticos. Los efectos
agonistas de las azapironas a nivel de los autorreceptores 5-HT1A
presinápticos incluyen disminución del disparo de las neuronas
serotonínicas del rafe dorsal y disminución de la síntesis y descar-
ga de serotonina. Los bloquean de manera selectiva los antagonis-
tas 5-HTiA como (-)-pindolol. Las acciones antiserotoninérgicas
prolongadas de las azapironas pueden producir adaptaciones,
incluso disminución de los receptores 5-HT2 (pero probablemente
no de los 5-HT,A) en la corteza cerebral.
Las azapironas tienen también interacciones moderadas con
los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico cerebrales, con
tendencia a incrementar el recambio de ambas catecolaminas,
tal vez por acción en los autorreceptores. No inducen catalepsia
y pueden revertir los efectos catalépticos de los neurolépticos,
pero antagonizan algunas acciones de los agonistas completos
de la dopamina, a la vez que parecen actuar como agonistas so-
bre receptores desaferenciados de dopamina. En dosis altas tie-
nen también una acción débil de aumento de la prolactina en
animales, que no se observa con dosis clínicas moderadas.
Las azapironas no compiten con los sitios de fijación de las
benzodiazepinas ni facilitan la acción del GABA pero, en
su lugar, pueden tener ciertas interacciones antagonistas con
la transmisión GABAérgica (sin pruebas de inducir convul-
siones).
Un metabolito principal de la buspirona y de su congénere
dimetílico gepirona es la l-(2-pirimidil)-piperazina (1-PP), que
se forma por desalquilación de la cadena lateral butilo a nivel
del nitrógeno de piperazina. Este producto del desdoblamiento
se encuentra en el tejido cerebral en concentraciones mucho más
altas que los compuestos originarios. Cuenta con cierta activi-
dad farmacológica, incluso antagonismo de los receptores al-
adrenérgicos, pero probablemente poca acción a nivel de los si-
tios serotoninérgicos, y efecto limitado contra la ansiedad. Se
oxida en mayor grado aún hasta 5-hidroxi-l-PP, metabolito uri-
nario principal, aunque la hidroxilación puede preceder a la
desalquilación. La buspirona tiene biodisponibilidad de mala
clase (5% o menos), se fija en gran medida en proteínas plasmá-
ticas (95%) con un volumen aparente de distribución de 5 L/kg,
y su vida media es de cerca de 2.5 h.
La buspirona tiene acciones beneficiosas en los pacien-
tes ansiosos, en particular los que presentan ansiedad ge-
neralizada de gravedad limitada (Taylor, 1988). A dife-
rencia de las benzodiazepinas potentes y de ciertos fárma-
cos antidepresores (cap. 19), la buspirona carece de accio-
nes útiles en caso de ansiedad grave con ataques de pánico.
Tampoco comparte su eficacia con los antidepresores como
monoterapia en el trastorno obsesivo-compulsivo y en el
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, aun-
que algunos informes sugieren actividad antiobsesiva útil
cuando se añade a los antidepresores activos sobre la se-
rotonina. La falta de tolerancia cruzada es compatible con
falta de protección clínica contra la ansiedad ocasionada
por abstinencia, cuando el tratamiento con una benzo-
diazepina se cambia repentinamente por un régimen de
buspirona; es más probable que se tolere la transición gra-
dual entre estas clases de agentes ansiolíticos (Lader y
Olajide, 1987). Las acciones facilitadoras adrenérgicas
centrales de la buspirona pueden empeorar las reacciones
de abstinencia de las benzodiazepinas. Por otra parte, es-
tos efectos pueden contribuir a las observaciones clínicas
de efectos moderados de mejoramiento del ánimo, o disfó-
ricos, de la buspirona. Es indispensable una investigación
más profunda, para comprender las acciones y la aplica-
ción clínica óptima de las azapironas.
PERSPECTIVAS
La aceptación reciente más amplia de la clozapina para
uso general ha estimulado un interés sin precedentes por
los agentes antipsicóticos con bajo riesgo de efectos neu-
rológicos extrapiramidales adversos y gran eficacia. La
clozapina puede tener ambas propiedades deseables (Balde-
ssarini y Frankenburg, 1991; Zarate y col., 1995). Sin em-
bargo, los riesgos de convulsiones (a dosis altas), seda-
ción, aumento de peso, fiebre, leucopenia y agranulocitosis
mortal en potencia que acompañan a la clozapina compli-
can su aplicación, limitan su aceptación generalfzada y han
hecho que se busquen alternativas más seguras. Se cono-
cen muchos análogos de la benzepina, y se han sometido a
cierta valoración clínica. Entre ellos están fluperlapina
(eliminada del mercado a causa de leucopenia), olanzapina
(tienobenzodiazepina análoga), zotapina y seroquel (ICI-
204,636), que se encuentran en pruebas clínicas (Meltzer,
1992; Moore y col., 1992). La mayor parte de estos agen-
tes tienen neurofarmacología compleja parecida a la de la
clozapina, con interacciones en diversas clases de recep-
tores.
Un criterio relacionado que estimuló la clozapina con-
siste en someter a prueba a los agentes con acciones
antidopaminérgicas y de otras clases, en particular anta-
gonismo de los receptores 5-HT2 centrales de serotonina.
Los compuestos de la benzepina mencionados tienen es-
tas propiedades, lo mismo que el benzisoxazol risperidona.
No se ha demostrado su superioridad sobre otros neuro-
lépticos. El riesgo de efectos extrapiramidales adversos
 Capitulo ¡8
con la risperidona es moderado o bajo en dosis menores
de 6 mg/día. Su vida media breve suele requerir adminis-
tración potencialmente incómoda en varias dosis al día. Se
encuentran en desarrollo la amperozida y otros diversos
antagonistas mixtos D2/5HT2 (Gerlach, 1991; Meltzer,
1992).
Otros criterios para la innovación en el desarrollo de
agentes antipsicóticos incluyen modificaciones novedosas
de la función cerebral de la dopamina, como empleo de
agonistas parciales con efectos preferenciales a nivel
de los autorreceptores D2 presinápticos (Baldessarini,
1996b; Meltzer, 1992). Entre los ejemplos están el precia-
mol (S[-]-3-PPP), la aminoergolina SDZ-MAR-327, el
pramipexol (SND-919), y la .£(+)-1 l-hidroxi-N-«-propilno-
raporíina. Algunos compuestos que se consideran antago-
nistas D2 sglectivos tienen un riesgo sorprendentemente
limitado de producir efectos extrapiramidales adversos,
quizá en parte por su efecto a nivel de los receptores de
serotonina. Entre los ejemplos están emonaprida, eticlo-
prida, racloprida y remoxiprida; se pospuso la autori-
zación para el empleo de la remoxiprida a causa de una
relación rara de este fármaco con anemia aplástica. Las
i?(+)-benzazepinas enantioméricas sustituidas manifiestan
gran selectividad por los receptores DI de la dopamina;
entre ellas se encuentran los compuestos experimentales
SKF-83566 y SCH-23390, y el producto último en apare-
cer análogo tetracíclico de acción más prolongada SCH-
39166. Estos agentes tienen utilidad como ligandos expe-
rimentales, pero no han podido dilucidarse aún sus acciones
clínicas (Daly y Waddington, 1992; Neumeyer y col.,
1992).
Por último, el descubrimiento de diversos productos
génicos que parecen representar nuevos subtipos de re-
ceptores de la dopamina animan la búsqueda de agentes
selectivos para ellos. De manera notable, los receptores
D3 están distribuidos preferencialmente en la porción
límbica del prosencéfalo (Baldessarini, 1996b; Civelli y
col., 1993; Gingrich y Carón, 1993). Entre los agentes par-
cialmente selectivos por los receptores D3 están diversas
hidroxiaminotetralinas (en particular i?[+]-7-hidroxi-N,N-
dipropilaminotetralina, sus congéneres y un análogo tricí-
clico designado PD-128,907), lo mismo que las hexahidro-
benzofenantridinas, con otros agentes en desarrollo
(Baldessarini, 1996b; Baldessarini y col., 1993; Waters y
col., 1993; Watts y col., 1993). Los receptores D4 de la
dopamina tienen también interés por su prevalencia muy
baja en los ganglios básales extrapiramidales y su selecti-
vidad por la clozapina y las S(+)-aporfinas, que parecen
ser antagonistas selectivos de la dopamina límbica
(Baldessarini, 1996b; Van Tol y col., 1991).
Son prospectos innovadores para el tratamiento de los
trastornos de ansiedad las extensiones de la farmacología
de las benzodiazepinas (Potokar y Nutt, 1994). Los ade-
lantos recientes en la comprensión molecular del comple-
jo de receptor GABAA, receptor de benzodiazepinas y ca-
Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 453
nal del Ch indican que esta acumulación de forma anular
de proteínas transmembrana incluye representantes de, por
lo menos, 16 subunidades proteínicas en cinco grupos (a,
/}, y, ó, p); se supone que las benzodiazepinas se fijan a
subunidades alfa y que el GABA lo hace a subunidades /?.
Se producen diversas combinaciones de las subunidades
en diferentes poblaciones celulares (p. ej., las que contie-
nen la combinación au fi2, y2 representan al tipo I de re-
ceptor de bezodiazepinas, u c¡)u característico del cerebe-
lo; los tipos a>2, menos preponderantes en el SNC, y <w3 se
encuentran en tejidos periféricos, entre ellos el hígado).
Esta complejidad puede producir líneas para identificar a
los agentes selectivos de subtipos de receptor o incluso
regionales con propiedades farmacológicas mejoradas (cap.
17). Entre los ligandos por tipos específicos de receptores
de benzodiazepina están algunas no benzodiazepinas. Una
de ellas, el alpidem, que es un imidazol-piridina, es selec-
tivo <Ü, y (y3 y tiene actividad ansiolítica de utilidad en el
ser humano, pero su toxicidad hepática hizo que se retira-
ra del mercado. De manera alternativa, se ha encontrado
que algunos derivados de la benzodiazepina cuentan con
actividad anticolecistocinina central; se ha implicado a la
colecistocinina como sustrato biológico para la ansiedad,
y se han propuesto antagonistas como agentes potenciales
contra este trastorno (Browne y Shaw, 1991).
Un criterio particularmente alentador es el desarrollo y
la prueba clínica de ligandos del receptor de benzodiaze-
pina con actividad agonista intermedia entre los agonistas
completos como el diazepam y un antagonista como el
flumazenil (cap. 17; Browne y Shaw, 1991; Potokar y Nutt,
1994). Las benzodiazepinas y las yS-carbolinas pueden te-
ner diversas acciones agonistas, agonistas parciales, ago-
nistas inversas (reducen los efectos del GABA sobre la
entrada de Cl) y antagonistas (bloqueo completo, parcial
e inverso de los agonistas). Algunas con actividad agonista
parcial parecen tener efectos ansiolíticos de utilidad con
riesgos bajos de sedación excesiva y de trastorno cognos-
citivo, de tolerancia y dependencia. El alpidem es un
agonista parcial w^; otros ejemplos de agonistas parciales
de la benzodiazepina son las benzodiazepinas imidazólicas
bretazenil e imidazenil. El bretazenil manifiesta actividad
contra el pánico incluso cuando se toma de manera in-
termitente, con potencial de abuso o riesgo de dependen-
cia bajos. Otros agonistas parciales que no son derivados
de la benzodiazepina son la /i-carbolina abecarnilo y la
pazinaclona heterocíclica. El abecarnilo es también selec-
tivo para subtipos particulares de receptores de benzo-
diazepina.
El desarrollo reciente de diversos agentes psicotrópicos
innovadores que se considera actúan en la neurotransmisión
serotoninérgica central (p. ej., buspirona, risperidona,
antidepresores que inhiben la captación), y el aclaramien-
to de gran variedad de subtipos de receptores de la seroto-
nina y agentes que interactúan con ellos, han animado con
firmeza la creación de agentes psicotrópicos adicionales
454 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
que actúan en la producción de la serotonina. Un criterio
consiste en la producción ulterior de análogos de la azapi-
rona como ligandos 5-HT1A. Otro es el empleo de antago-
nistas de los receptores 5-HT3; algunos modulan la sínte-
sis y la descarga de dopamina, y otros han manifestado
propiedades en pruebas con animales que sugieren activi-
dad ansiolítica. Los agentes con actividad anti 5-HT3 selec-
tiva son el compuesto antiemético de acción breve ondan-
setrón y la benzamida zacoprida; se conocen muchos otros,
pero están sujetos sólo a pruebas clínicas limitadas en los
trastornos psiquiátricos, entre ellos la psicosis y la an-
siedad.
Otros criterios para la farmacoterapia de los trastornos
de ansiedad incluyen el uso de compuestos antiadrenérgicos
que suelen utilizarse para la hipertensión u otras indica-
ciones cardiovasculares, incluso los antagonistas /3-adre-
nérgicos propranolol y atenolol y el agonista a2 clonidina
Se encontrará una descripción más amplia de los trastornos mentales, en el capítulo 389 de Harrison: Principios de
Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de España, 1994.
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(cap. 10). Estos compuestos no han demostrado ser muy
eficaces en los trastornos graves de ansiedad, pero pueden
modificar la expresión autonómica de las fobias situa-
cionales, como la ansiedad por las presentaciones en pú-
blico (Dubovsky, 1990; Rickels y Schweizer, 1987). Un
aspecto técnico del estudio de los agentes ansiolíticos ha
sido la aparición de diversos procedimientos de laborato-
rio que pueden inducir síntomas del tipo de los del pánico
en una situación controlada como base para someter a prue-
ba nuevos tratamientos contra el pánico (Gorman y col.,
1987).
Es razonable esperar que la expansión rápida de sitios
blancos macromoleculares novedosos para la creación de
fármacos con acción en el SNC culmine en principios y
agentes innovadores para el tratamiento de las psicosis y
los trastornos de ansiedad en el futuro (Baldessarini, 1996a;
Williams, 1991).
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 C A P I T U L O 19

FÁRMACOS Y TRATAMIENTO
DE LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
Depresión y manía

Ross J. Baldessarini

El tratamiento de la depresión se basa en un grupo variado de agentes terapéuticos

antidepresores, en parte porque la depresión clínica es un síndrome complejo de gravedad
también muy variable. Los primeros fármacos que se utilizaron con buenos resultados fue-
ron los antidepresores tricíclicos, que ejercen una gran variedad de efectos neurofar-
„ macológicos, además de su acción primaria supuesta, que es inhibir la captación de no-
radrenalina (yserotonina) en las terminaciones nerviosas, lo que da por resultado facilitación
sostenida de la función noradrenérgica, y quizá serotoninérgica, en el encéfalo. Se han
empleado también inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementan las concentracio-
nes cerebrales de muchas aminas. Hace poco apareció una serie de medicamentos inno-
vadores que han resultado muy eficaces, entre ellos varios inhibidores del transportador
de neuro-transmisores que bloquean de manera selectiva la recaptación de serotonina
(cap. 11).
El tratamiento de la manía y sus recurrencias, y de manía y depresión en el trastorno
bipolar, se basa, ante todo, en el empleo de sales de litio (Li*). El Li+ resulta útil también
para tratar la depresión bipolar y unipolar. Dado su bajo índice terapéutico, se requiere un
control estricto de las concentraciones plasmáticas para su aplicación clínica segura. Com-
puestos equivalentes o coadyuvantes para tratar manías que no reaccionan como se espera
a la monoterapia con Li* son los anticonvulsivos ácido valproico y carbamazepina (cap. 20)
o, en el caso de la manía aguda, la administración a corto plazo de benzodiazepinas poten-
tes (cap. 17) u otros agentes, entre ellos los neurolépticos (cap. 18).
El desarrollo sostenido de fármacos más seguros y eficaces para modificar el estado de
ánimo o las emociones, mejorará la actual tasa baja de diagnóstico y tratamiento apropia-
dos de los trastornos mayores del ánimo.

Los trastornos llamados afectivos o emocionales —de-
presión mayor y manía (o enfermedad maniacodepresiva
bipolar)— se expresan principalmente por cambios del
estado de ánimo. Cualquier extremo del ánimo puede ocu-
rrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y
percepciones desordenados y delirantes, en muchos casos
congruentes con el estado de ánimo predominante. A la
inversa, los trastornos psicóticos pueden traer cambios
concurrentes o secundarios del ánimo, lo mismo que mu-
chas enfermedades médicas. Esta sobreposición de pade-
cimientos puede producir errores en el diagnóstico y el
tratamiento clínico (American Psychiatric Association,
1994). Con un riesgo de morbilidad a todas las edades de
casi 10% en la población general, la depresión mayor es
una de las enfermedades mentales más frecuentes; se dis-
tingue de los sentimientos normales de pesar, tristeza y
decepción, y la disforia o la desmoralización se relacio-
nan a menudo con enfermedades médicas. En muchos ca-
sos el trastorno no se diagnostica y no se trata (Keller y
col., 1982). La depresión mayor se caracteriza por senti-
mientos profundos de tristeza y desesperación, lentitud de
las funciones mentales, pérdida de la concentración, pesi-
mismo, agitación y autodesprecio. Ocurren también cam-
bios físicos, ante todo en la depresión grave o "melancóli-
ca", como insomnio e hipersomnio, anorexia y pérdida de
peso (o, en ocasiones, ingestión excesiva de alimentos),
disminución de la energía y la libido, y trastorno de los
ritmos circadianos normales de actividad, así como la tem-
peratura corporal y muchas funciones endocrinas. De 10 a
15% de los individuos con este trastorno manifiestan con-
ducta suicida alguna vez en su vida. Los pacientes suelen
reaccionar bien a los fármacos antidepresores y, en los casos
graves o resistentes al tratamiento, a la terapia electrocon-
vulsiva (ECT). La decisión de tratar al paciente con un
agente antidepresor se basa en el síndrome clínico de pre-
sentación y en su gravedad, como también en sus antece-
460 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
dentes personales y familiares. La mayor parte de los
antidepresores ejercen efectos importantes en el metabo-
lismo de los neurotransmisores de monoaminas y sus re-
ceptores, en particular noradrenalina y serotonina. Su efi-
cacia y acciones terapéuticas, aunadas a pruebas firmes de
predisposición genética, han llevado a especular en el sen-
tido de que las bases biológicas de los trastornos mayores
del ánimo tal vez incluyan una función anormal de la
neurotransmisión de monoaminas. Sin embargo, son limi-
tadas y poco firmes las pruebas directas a favor de esta
hipótesis (Baldessarini, 1983).
La manía y la alternación, o la mezcla de manía y de-
presión (trastorno bipolar), son menos frecuentes que la
depresión mayor no bipolar. La manía y su forma más leve
(hipomanía) se tratan con fármacos antipsicóticos o sales
de litio, complementados en ocasiones con un sedante po-
tente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsi-
vos con propiedades estabilizadoras del ánimo (caps. 18 y
20) para la prevención de recurrencias a largo plazo. La
manía se caracteriza por elación excesiva, matizada típi-
camente por disforia o caracterizada por irritabilidad, in-
somnio grave, hiperactividad, habla y actividad incontro-
lables y trastornos del juicio. A continuación, se analiza la
selección y administración del tratamiento apropiado para
la depresión y la manía.
ANTIDEPRESORES
Los primeros antidepresores que mostraron eficacia fue-
ron imipramina, amitriptilina, sus derivados N-demetílicos
y otros compuestos semejantes, y desde principios del de-
cenio de 1960 se han utilizado con gran amplitud en el
tratamiento de la depresión mayor. Por su configuración
estructural (cuadro 19-1), se les denominó antidepresores
"tricíclicos". Está bien establecida su eficacia para aliviar
la depresión mayor, y está creciendo el apoyo a su empleo
en otros trastornos psiquiátricos. Poco antes del descubri-
miento de las propiedades antidepresoras de la imiprami-
na, a finales del decenio de 1950, se observó la capacidad
de los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) para
producir manía, y durante los principios del decenio de
1960 se estudiaron de manera intensiva ambos tipos de
fármacos. Los primeros inhibidores de la MAO parecían
tener eficacia limitada en las dosis empleadas y plantea-
ban tanto riesgos de intoxicación como interacciones po-
tencialmente peligrosas con otros medicamentos, lo que
limitó su aceptación a favor de los compuestos tricíclicos.
En fecha reciente, después de decenios de progreso limi-
tado, surgió una serie de antidepresores novedosos. La
mayor parte, como la fluoxetina, se clasifican como inhi-
bidores de la inactivación neuronal de la serotonina por
recaptación activa (transporte) (cap. 11); otros, entre ellos
trazodona, nefazodona y Impropian, tienen una neurofar-
macología menos definida y se pueden considerar "atípi-
cos". Aunque no se ha demostrado que los nuevos fárma-
cos sean superiores a los más antiguos, su seguridad y
tolerabilidad relativas han motivado que se les acepte con
rapidez, para convertirse en los antidepresores prescritos
con mayor frecuencia.
Historia. Antidepresores tricíclicos. Háfliger y Schindler
sintetizaron, a finales del decenio de 1940, una serie de más de
40 derivados iminodibenzílicos, para su posible aplicación como
antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos.
Uno de ellos fue la imipramina, compuesto de la dibenzazepina,
que difiere de las fenotiazinas sólo por la sustitución del azufre
por un puente etileno para producir un anillo central de siete
miembros, análogo al de los fármacos antipsicóticos del grupo
de la benzazepina (cap. 18). Después de la investigación en ani-
males, se seleccionaron unos cuantos compuestos para las prue-
bas terapéuticas, entre ellos la imipramina, con base en sus pro-
piedades sedantes o hipnóticas.
Durante la investigación clínica de estos análogos de la feno-
tiazina, Kuhn (1958) encontró de manera fortuita que, a diferen-
cia de las fenotiazinas, la imipramina era relativamente ineficaz
para tranquilizar a los pacientes psicóticos agitados, pero que
tenía un efecto notable en algunos sujetos deprimidos; se han
acumulado pruebas indiscutibles de su eficacia en estos pacien-
tes (Badessarini, 1989; Hollister, 1978).
Inhibidores de la monoaminooxidasa. En 1951 se desarrolla-
ron la isoniazida, y su derivado isopropílico iproniazida, para el
tratamiento de la tuberculosis. Se observó que la iproniazida te-
nía efectos que aumentaban el estado de ánimo en los pacientes
tuberculosos. En 1952, Zeller y colaboradores descubrieron que
la iproniazida, a diferencia de la isoniazida, era capaz de inhibir
a la enzima MAO. Después de las investigaciones efectuadas
por Kline y colaboradores, y por Crane, la iproniazida empezó a
utilizarse para el tratamiento de los pacientes deprimidos. Los
inhibidores de la MAO tuvieron un impacto importante en el
desarrollo de la psiquiatría biológica moderna.
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi-
dad. Antidepresores tricíclicos. La búsqueda de compues-
tos relacionados desde el punto de vista químico con la imipra-
mina ha dado por resultado múltiples análogos que se aplican
con frecuencia en clínica en Estados Unidos. Además de las
dibenzazepinas, la imipramina y su congénere de amina secun-
daria (y metabolito mayor) desipramina, lo mismo que su deri-
vado 3-clomipramina, existen amitriptilina y su metabolito N-
desmetilado nortriptilina (dibenzocicloheptadieno), lo mismo
que la doxepina (una dibenzoxepina) y laprotriptilina (un diben-
zocicloheptatrieno). Otros compuestos relacionados, desde el
punto de vista estructural, son trimipramina (una dibenzazepina),
maprotilina (qu¿ contiene un puente etileno adicional a través
del anillo central de seis carbonos) y amoxapina (una dibenzo-
xazepina con propiedades antidepresoras y neurolépticas mix-
tas). Se aplica a los miembros de este grupo el nombre común de
antidepresores tricíclicos, porque todos tienen un" centro mole-
cular de tres anillos y producen reacciones terapéuticas en la
mayor parte de los pacientes con depresión mayor. En grados
variables, estos medicamentos comparten también la capacidad
de inhibir la captación neuronal de noradrenalina.
En el cuadro 19-1, se muestran las estructuras y otras caracte-
rísticas de los compuestos antidepresores tricíclicos y de otros
 Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras químicas, dosis, presentación y efectos colaterales

Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina:

Tricíclicos de aminas terciarias *

Dosis Dosis Efectos

ordinaria, extrema, Forma Efectoj anticoli- Hipoten-
mg/dia mg/dia posológica en aminas Sedación nérgicos sión

Amitriptilina (ELAVIL y otros)

C H C=CH(CH2)2N(CH3)2 100-200 25-300 0,1 NE, 5-HT ++-P +++ +++
Clomipramina (ANAFRANIL)
C Cl N—(CH2)3N(CH3)2 100-200 25-250 O NE, 5-HT ++ +++ ++
Doxepina (ADAPIN, SINBQUAN)
0 H N=CH(CH2)2N(CH3)2 100-200 25-300 O NE, 5-HT +++ ++ +++
Imipramina (TOFRANIL y otros)
C H N—(CH2)3N(CH3)2 100-200 25-300 0,1 NE.5-HT ++ ++ ++
(+)-Trimipramina (SURMONTIL)
CH3
i

C H N—CH2CHCH2N(CH3)2 75-200 25-300 O NE, 5-HT +++ +++ ++

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina:

Tricíclicos de aminas secundarias
Amoxapina (ASENDIN) 200-300 50-600 O NE.DA + + ++

O H
Desipramina (NORPRAMIN, PERTOFRANE) 100-200 25-300 O NE 0/+ + +

0O0 i
CH2CH204eNHCH3
Maprotilina (LUDIOMIL) 100-150 25-225 O NE ++ ++ ++

opo CH2CH2CH2NHCH3
 Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras químicas, dosis, presentación y efectos colaterales (continuación)

Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos

Dosis Dosis Efectos

ordinaria, extrema, Forma Efectos anticoli- Hipoten-
mg/dia mg/día posológica en aminas Sedación nérgicos sión

Tricíclicos de aminas secundarias (cont.)

Nortriptilina (PAMELOR) 75-150 25-250 O NE + + +

0Q0 CHCH2CH2NHCH3

Protriptilina (VIVACTIL) 15-40 10-60 O NE 0/+ ++ +

opo CH2CH2CH2NHCH3

Inhibidores de la recaptacién de serotonina

(±)-Fuoxetina (PROZAC) 20-40 5-80 O 5-HT 0/+ 0 0

F3 0_CHCH CH NHCH
° \ 0 / 2 2 3

Fluvoxamina (LUVOX)
Ó 100-200 50-300 O 5-HT 0/+ 0 0

FaC
\ 0 / I ? _(CH2>4OCH3
N-0-(CH 2 ) 2 NH 2

Paroxetina (PAXIL) 20-40 10-50 O 5-HT 0/+ 0/+ 0

qov—lyLf/
~0Í>
Sertralina (ZOLOFT) 100-150 50-200 O 5-HT 0/+ 0 0
NHCH3

PÓ
^f Cl
Cl
Inhibidores de la recaptación de serotonina
(cont.)
(±)-Venlafaxina (EFFEXOR) 75-225 25-375 O 5-HT.NE 0 0 0

JOH
CHzNtCHsJj

Antidepresores atípicos
Bupropión (WELLBUTIUN) 200-300 100-450 O DA.7NE 0 0 0

Nefazodona* (SERZONE) 200-400 100-600 O 5-HT +++ 0 +

Trazodona* (DESYREL) 150-200 50-600 O 5-HT +++ 0 ++

N_
f ^ f ^NCH2CH2CH2N \C_}/

Inhibidores de la monoaminooxidasa
Fenelzina (NARDO.) 30-60 15-90 O NE.5-HT, + 0 +++
DA
f^^i-CHz-CHj-NH-NHj

20-30 10-60 O NE.5-HT, + 0 ++

Tranilcipromina (PARNATE) DA

(-)-Selegilina (ELDEPRYL) 10 5-20 O DA.7NE, 0 0 +

75-HT
.CH3

"^^ CH3 CH2C=CH

O, oral en tableta o cápsula; I, inyectable; NE, noradrenalina; DA, dopamina; 5-HT, hidroxitríptamina, serotonina; 0, insignificante; 0/+, grado mínimo
+++, grado moderadamente grave; ++++, grado grave.
* Nefazodona: impotencia como efecto adverso adicional (+).
t Trazodona: priapísmo como efecto adverso adicional (+).
464 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
tipos. Aunque las dibenzazepinas parecen semejantes a las fe-
notiazinas desde el punto de vista químico, el grupo etileno del
anillo medio de la imipramina les imparte propiedades estereo-
químicas diferentes e impide la conjugación entre los anillos,
como sucede con las fenotiazinas. El congénere desmetilado de
la imipramina, la desipramina, es similar a la primera como
antidepresor, aunque hay también algunas diferencias, que se
describen a continuación. Si bien se ha sugerido que la desipra-
mina podría ser el agente causal de las reacciones terapéuticas a
la imipramina, no es más eficaz ni de acción más rápida que esta
última. Se pueden hacer las mismas generalizaciones a partir de
comparaciones entre amitriptilina y nortriptilina. Estos dos últi-
mos compuestos son los homólogos estructurales de los tioxan-
tenos entre los fármacos antipsicóticos (cuadro 18-1). Nieforth
y Cohén (1989) han descrito la química y las relaciones entre
estructura y actividad de los fármacos antidepresores.
Inhibidores de la monoaminooxidasa. Los primeros inhibido-
res de la MAO que se emplearon en el tratamiento de la depre-
sión fueron derivados de la hidrazina, sustancia muy hepatotó-
xica. Lafenelzina es el análogo de hidralazina de la fenetilamina,
sustrato de la MAO; la isocarboxazida es un derivado de hidrazida
que probablemente deba convertirse en la hidrazina correspon-
diente para producir inhibición duradera de la MAO. A continua-
ción se encontraron compuestos no relacionados con la hidrazina
que eran inhibidores potentes de la MAO. Varios de estos fárma-
cos mostraban relación estructural con la anfetamina, y se sinteti-
zaron con la intención de intensificar las propiedades estimulan-
tes centrales. La ciclización de la cadena lateral de la anfetamina
dio por resultado el inhibidor de la MAO tranilcipromina. La
selegilina y diversos inhibidores experimentales de la MAO son
propargilaminas que contienen un enlace acetilénico.
Propiedades farmacológicas
Son incompletos los conocimientos acerca de las propie-
dades farmacológicas de los fármacos antidepresores.
Como es el más antiguo y el mejor estudiado, la imiprami-
na se puede considerar el prototipo con el que se compara-
rán los otros compuestos.
Sistema nervioso central. Cabe esperar que un fárma-
co antidepresor eficaz tenga un efecto estimulante o ele-
vador del ánimo cuando se administra a un sujeto normal.
Aunque esto puede suceder con los inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAO) y algunos antidepresores atí-
picos de tipo estimulante, como el bupropión, m> sucede
así con los antidepresores tricíclicos.
La administración de dosis terapéuticas de la imiprami-
na a sujetos normales produce somnolencia, aturdimiento,
disminución leve de la presión arterial y algunos efectos
anticolinérgicos (p. ej., boca seca, visión borrosa). Los su-
jetos se sienten cansados, y tienen dificultades para con-
centrarse y pensar; estos efectos resultan desagradables y
producen disforia.
En contraste, si el fármaco se administra durante un pe-
riodo a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del áni-
mo. Deben pasar dos a tres semanas para que se mani-
fiesten los efectos terapéuticos de la mayor parte de los
antidepresores. Por este motivo, los antidepresores tricí-
clicos no se prescriben bajo el concepto de "según sea ne-
cesario". Es aún motivo de conjeturas la explicación del
inicio lento de sus efectos. No se ha demostrado que algún
compuesto del grupo de los antidepresores tricíclicos ac-
túe con mayor rapidez en los síntomas centrales de depre-
sión mayor que la imipramina. En el caso de algunos
antidepresores, a pocos días de iniciarse el tratamiento
pueden aparecer efectos sedantes o contra la ansiedad (o
los efectos de tipo estimulante de los otros). De todas ma-
neras, todos estos fármacos requieren varias semanas para
ejercer efectos antidepresores clínicamente importantes.
Efectos en el sueño. Los antidepresores tricíclicos se han uti-
lizado en ocasiones como hipnóticos, por su propiedad sedante;
este efecto puede resultar útil en el tratamiento inicial del pa-
ciente deprimido que no duerme bien. Los fármacos del tipo de
la imipramina disminuyen el número de despertares, incremen-
tan el sueño de la etapa 4, aumentan en grado notable la laten-
cia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueño de movi-
mientos oculares rápidos (REM), que característicamente es más
relevante y se produce antes en el sueño de los pacientes depri-
midos. De hecho, se ha sugerido la capacidad de un antidepresor
tricíclico para suprimir el inicio del sueño REM al principio del
tratamiento, como factor de predicción de si más tarde aparece-
rá o no un efecto terapéutico (Kupfer y col., 1981). Amitriptilina,
clomipramina, doxepina y trazodona parecen ser especialmente
sedantes, aunque lo son menos la mayor parte de los antidepre-
sores de aminas secundarias, como el bupropión y los inhibido-
res de la captación de serotonina, como fluoxetina.
Efectos en la conducta animal A pesar de sus efectos antide-
presivos clínicos, la imipramina origina depresión de la actividad
motora en animales de laboratorio. Aunque la imipramina dismi-
nuye la actividad motor» espontánea en animales, es también ca-
paz de estimular diversos patrones de conducta. Los efectos que
parecen representar actividad de tipo estimulante en animales son
potenciación de las acciones de la anfetamina y ePmetilfenidato,
e incremento de ciertas conductas operantes. Puede incrementar-
se también la conducta agresiva inducida por lesiones hipotalá-
micas, como puede hacerlo la agresión inducida por choque en
roedores después del tratamiento prolongado con imipramina.
Muchos de estos efectos de la conducta parecen relacionarse con
potenciación de la transmisión sináptica mediada por aminas (en
particular noradrenérgica) en el SNC. Se^utilizan diversos mode-
los de conducta como procedimientos de investigación de labo-
ratorio en la búsqueda de antidepresores novedosos. La mayor
parte se basan en la capacidad de los antidepresores para apoyar
la conducta animal en situaciones productoras de tensión que de
ordinario causan disminución de la reactividad conductual ("des-
amparo aprendido"), como choques nocivos repetidos, natación
forzada o separación de otros animales; otros modelos se carac-
terizan por incremento de la agresividad hacia los intrusos o cam-
bios de las jerarquías de dominio en las organizaciones sociales
animales (Henn y McKinney, 1987).
Acciones en las aminas cerebrales. Los antidepresores
tricíclicos potencian las accionesjie la^jmiinas_biógenas al
 Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 465
bloquear sus medios principales de inactivación fisiológi-
ca, que abarcan transporte o recaptación en las terminacio-
nes nerviosa,? (caps. 6, 10 y 11). La imipramina bloquea la
recaptación de noradrenalina. La imipramina y sus congéne-
res con cadena lateral de amina terciaria tienen también un
efecto en la recaptación de serotonina, aunque lo ejercen
en grado pequeño en la recaptación de dopamina. La
clomipramina, autorizada en Estados Unidos primordial-
mente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsi-
vo, ejerce efectos notables en la captación de serotonina.
La trimipramina es atípica porque genera sólo efectos débi-
les en el transporte de aminoaminas. Los congéneres de
aminas secundarias de la imipramina (o sus metabolitos N-
desmetilados), como desipramina y nortriptilina, son inhi-
bidores potentes y muy selectivos de la recaptación de nor-
adrenalina; difieren de los compuestos de aminas terciarias
en que tienen efectos adversos anticolinérgicos y autonómi-
cos de otros tipos, más limitados (cuadro 19-1). Otros
antidepresores originan también interacciones importantes
con los procesos de captación de monoaminas. Fluoxetina
y otros inhibidores del transporte de serotonina (cuadro 19-
1) tienen efectos relativamente selectivos en la recaptación
de la indolamina serotonina, con acción directa más o me-
nos limitada en otros sitios, entre ellos los receptores colinér-
gicos y de otros transmisores (Beasley y col., 1992; Koe,
1990). La venlafaxina influye en el transporte tanto de sero-
tonina como de noradrenalina, con una selectividad cerca-
na a cinco veces por la serotonina, en tanto que la paroxetina
tiene una selectividad casi 10 veces mayor por el transpor-
te de la serotonina (Bolden-Watson y Richelson, 1993).
Están menos bien establecidas las acciones primarias de la
triazolofenilpiperazina trazodona, que es un sedante antidepresor
atípico, y de su nuevo congénere, nefazodona (Eison y col., 1990).
Son antagonistas débiles de la recaptación de serotonina; este
efecto de la trazodona, por ejemplo, es unas 35 veces más débil
que el de la fluoxetina, y 700 veces menor que el de la paroxetina
(Bolden-Watson y Richelson, 1993). La trazodona y su metabolito
activo, m-clorfenilpiperazina (mCPP), tienen también actividad
como antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT, y pue-
den facilitar de manera indirecta la transmisión noradrenérgica.
La nefazodona tiene un metabolito hidroxiactivo de poca dura-
ción, y se metaboliza hasta mCPP. También está mal definida la
neurofarmacología del estimulante antidepresor atípico bupro-
pión, que es una propiofenona (Settle, 1989). El mismo buprop jón
es un inhibidor muy débil de la captación neuronal de monoami-
nas, con preferencia leve por los transportadores de dopamina;
sin embargo, se puede convertir in vivo en metabolitos activos
con actividad del tipo de la anfetamina, que inhiben la captación
tanto de dopamina como de noradrenalina.
Los inhibidores de la MAO potencian también diversas mo-
noaminas, al bloquear su desanimación metabólica por la MAO
mitocondrial (cuadro 19-1; Murphy y col., 1987). En su mayor
parte, actúan de manera no selectiva en los dos tipos principales
de la enzima.
En gran medida, el desarrollo de antidepresores novedosos
está limitado por la incapacidad para evaluar la actividad antide-
presiva en pruebas preclínicas, por medio de modelos animales.
Las pruebas de laboratorio han dependido de modelos en los
que se demuestran las pruebas de potenciación de las acciones
bioquímicas, fisiológicas o de la conducta de las monoaminas
cerebrales. De hecho, es difícil que un compuesto novedoso se
considere como antidepresor potencial si carece de estos efec-
tos, pero aun así los verdaderos fármacos novedosos que po-
drían aliviar la depresión en el ser humano, quizás actúen me-
diante mecanismos inesperados no reflejados en los modelos
animales, con base en el incremento de la función de las mono-
aminas centrales.
Pueden establecerse unas cuantas generalizaciones ten-
tativas a partir de los estudios en modelos animales, y de
los efectos clínicos y en la conducta de los fármacos
antidepresores. En primer lugar, el bloqueo del transporte
de la dopamina parece relacionarse con una actividad esti-
mulante, más que antidepresiva. En segundo, la inhibición
de la captación de serotonina puede producir actividad
antidepresiva. Por último, la inhibición de la captación de
noradrenalina parece producir de manera sostenida dicha
actividad. Sin embargo, el bloqueo de la captación de no-
radrenalina o serotonina puede no ser, por sí misma, expli-
cación suficiente para el efecto antidepresivo de estos com-
puestos (Baldessarini, 1989). Aunque ocurre pronto el
bloqueo de la captación de aminas, la aparición de los efec-
tos antidepresivos requiere, de manera característica, la
administración del fármaco durante varias semanas. Por
tanto, está claro que la potenciación de la neurotransmisión
monoaminérgica puede ser sólo una etapa inicial de una
cascada potencialmente compleja de acontecimientos que
culmina en actividad antidepresiva (Baldessarini, 1983,
1989).
Se han acumulado abundantes datos experimentales, aunque
no del todo congruentes, acerca de las acciones de los antidepre-
sores. No obstante, aún no se ha dado una explicación coherente
de sus mecanismos de acción (Baldessarini, 1983, 1989; fig. 19-
1). La administración de un antidepresor tricíclico produce una
reducción inmediata de la activación de las neuronas del locus
cerúleas en el tallo encefálico de la rata, lo mismo que disminu-
ción de su síntesis y descarga de noradrenalina. Los fármacos
cuyo efecto principal es inhibir la inactivación de la recaptación
de serotonina inducen cambios semejantes en las neuronas del
rafe que contienen esta última sustancia. Tales efectos son media-
dos, quizás por autorreceptores presinápticos, en particular recep-
tores a2-adrenérgicos y receptores de serotonina 5-HT/1D, res-
pectivamente. Después del tratamiento sostenido con imipramina
durante una a tres semanas, el estímulo neuronal y el recambio
de noradrenalina vuelven a los valores previos al tratamiento, o
los exceden, a pesar de la inhibición sostenida por tiempo inde-
finido de la recaptación de aminas. Estas adaptaciones son para-
lelas a la disminución de la abundancia (regulación decreciente)
y la desensibilización de los autorreceptores a2, por lo menos
con antidepresores que bloquean la recaptación de noradrenali-
na. En contraste, la abundancia y función de los receptores a,
posinápticos no se ven afectadas por la administración de la
mayor parte de los antidepresores, y puede incluso incrementar-
466 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Fig. 19-1. Sitios de acción de los antidepresores y el litio.

En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de nor-
adrenalina (NE) que se proyectan desde el tallo encefálico hacia el prosencéfalo, la tirosina se oxida hasta
dihidroxifenilalanina (DOPA) por la tirosinhidroxilasa (TH), y a continuación es descarboxilada hasta do-
pamina por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículas, en las que la
/9-hidroxilación por la dopamin-/9-hidroxilasa (D/?H) convierte a la DA en NE. Después de la descarga
exocitósica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+, la NE interactúa con subtipos de
receptores a y /3-adrenérgicos posinápticos (R), lo mismo que con autorreceptores a2 presinápticos. La
inactivación se produce, principalmente, por transporte activo ("recaptación") hacia terminaciones
presinápticas (inhibidas por la mayor parte de los antidepresores tricíclicos [TCA] y los estimulantes), con
desanimación secundaría (por la monoaminooxidasa [MAO] mitocondrial, bloqueada por los inhibidores
de la MAO). Los receptores /?-adrenérgicos activan a la adenilil ciclasa (AC) por medio de proteínas G„
para convertir al adenosintrifosfato (ATP) en AMP cíclico (cAMP). Los receptores a r adrenérgicos (y otros)
activan a la fosfolipasa C (PLC) por medio de proteínas G adicionales para convertir al bisfosfato de
fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), con modulación secundaria
del Ca2+ y las proteincinasas; los autorreceptores a2 modulan la síntesis y la descarga de NE, por mecanis-
mos efectores aún no bien definidos. El litio inhibe a la fosfatasa que libera inositol (I) a partir del fosfato
de inositol (IP2), y puede ejercer otras acciones para modificar la abundancia o la función de las proteínas G
y los efectores. Al principio, el bloqueo de la inactivación de la NE por los TCA produce inhibición de las
tasas de activación, la actividad metabólica y la descarga de transmisores a partir de las neuronas de NE
mediadas por inhibición de los receptores a,; de manera gradual, sin embargo, se pierden la abundancia y
sensibilidad de los autorreceptores a2, y retorna la actividad presináptica. Se desensibilizan también los
receptores /? posinápticos, no así los receptores ai. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI)
tienen acciones análogas a las de los TCA a nivel de las neuronas que contienen serotonina, y los TCA
pueden interactuar con las neuronas y los receptores de 5-HT. Véase una descripción más amplia en el texto,
y los capítulos 11 y 12.
 Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 467
se la capacidad de reacción a los agonistas d\ (Heninger y
Charney, 1987). Por tanto, los efectos funcionales sostenidos o
incrementados mediados por los receptores a¡ posinápticos pue-
den contribuir en buena medida a la acción incrementadora del
ánimo de algunos antidepresores (pero, por supuesto, no de los
inhibidores de la recaptación de serotonina). Se originan tam-
bién otras adaptaciones adrenérgicas centrales después de los
tratamientos antidepresivos repetidos. De manera notable, dis-
minuyen de modo sostenido la abundancia y función de los re-
ceptores /3-adrenérgicos por la acción de los antidepresores
tricíclicos, los inhibidores de la MAO o los ECT, pero este efec-
to no es tan sostenido bajo la acción de los inhibidores del trans-
porte de serotonina (Heninger y Charney, 1987; Sulser y Mobley,
1980; Wamsley y col., 1987); sin embargo, las combinaciones
de un inhibidor del transporte de serotonina con un antidepresor
tricíclico pueden dar por resultado un efecto desensibilizador
más rápido de los receptores /J-adrenérgicos, con respecto a los
cuales no están claras las bases farmacodinámicas y farmacoci-
néticas ni las posibles implicaciones clínicas (Nelson y col.,
1991). Tampoco es claro el significado funcional de la pérdida
del tono /?-adrenérgico inducida por la mayor parte de los trata-
mientos antidepresivos .j Quizá constituye sólo una reacción
adaptativa que no contribuye a los efectos antidepresivos; o bien,
puede contribuir a la mayor actividad de los sistemas neurona-
Íes serotoninérgicos o dopaminérgicos funcionalmente relacio-
nados. Cabe señalar que el empleo de bloqueadores de los re-
ceptores/J-adrenérgicos carece de utilidad en la depresión mayor,
y que puede incluso contribuir a esta depresión (cap. 10).
Algunas de las reacciones adaptativas que se acaban de resu-
mir pueden dar indicios de las propiedades de los antidepresores
tricíclicos, que incluyen afinidad moderada por los receptores
a¡ e interacciones limitadas a nivel de los receptores a2 y /?-
adrenérgicos, lo que tal vez permita un acceso preferencial de la
noradrenalina a las dos últimas clases de receptores (Cusack y
col., 1994) También es posible que la ocupación prolongada del
propio transportador de noradrenalina modifique la función
autorreceptora por un efecto alostérico, como se ha sugerido tras
el estudio de las neuronas de serotonina y los inhibidores de los
transportadores de esta última (Chaput y col., 1991). En con-
traste, los nuevos inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina y el bupropión tienen muy poca interacción con cual-
quiera de estos receptores (o con los de serotonina 5-HTi o 5-
HT2), en tanto que trazodona y nefazodona son similares a la
imipramina en sus interacciones con los receptores adrenérgicos
y tienen una afinidad relativamente alta por los receptores de
serotonina. Otras interacciones de los antidepresores tricíclicos
son sus actividades antimuscarínica y antihistamínica aprecia-
bles. Por ejemplo, amitriptilina e imipramina poseen una afini-
dad relativamente alta a nivel de los receptores muscarínicos ar
adrenérgicos y tanto H, como H2 de la histamina, en tanto que
sus derivados de aminas secundarias N-desmetilados, nortripti-
lina y desipramina, tienen una afinidad 10 a 100 veces menor
por la mayor parte de estos sitios (Cusack y col., 1994).
Ocurren cambios complejos en los receptores de serotonina
después del tratamiento repetido con inhibidores de la recaptación
de noradrenalina o serotonina, incluso pérdida no sostenida de
receptores 5-HT| o 5-HT2 del prosencéfalo, con consecuencias
funcionales que no están claras (Heninger y Charney, 1987;
Wamsley y col., 1987). Está claro que los receptores 5-HT,A
posinápticos quedan sensibilizados por la imipramina y el elec-
trochoque por mecanismos que no se han dilucidado, en tanto
que los autorreceptores de 5-HT presinápticos (de los tipos 1A o
ID) quedan desensibilizados después de la exposición repetida
al inhibidor del transporte de serotonina llamado paroxetiria, pero
no a los antidepresores tricíclicos, el electrochoque o los inhibi-
dores de la MAO (Chaput y col., 1991). Como estas reacciones
pueden dar por resultado incremento de la sensibilidad de la se-
rotonina, es tentador especular que la intensificación de la trans-
misión serotoninérgica del SNC puede ser un resultado común
importante después del tratamiento prolongado con inhibidores
de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, e
inhibidores de la MAO, y quizás incluso del tratamiento electro-
convulsivo.
Se han descrito otras adaptaciones a la terapéutica antidepre-
siva repetida (Heninger y Charney, 1987). Incluyen efectos en
los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) de im-
portancia no identificada. Además, los antidepresores tricíclicos
pueden desensibilizar a los autorreceptores D2 de la dopamina,
quizás incrementando de manera indirecta los mecanismos
dopaminérgicos del prosencéfalo, y contribuir de este modo a la
elevación del ánimo y la actividad. Más aún, cabe esperar cam-
bios en los sistemas efectores y de segundo mensajero, y se han
señalado alteraciones en la actividad de las proteincinasas de-
pendientes del cAMP que afectan a los componentes citosque-
léticos, y pueden reflejarse como crecimiento y germinación
neuronales alterados (Wong y col., 1991). Puede incluso haber
cambios a nivel de la expresión génica, por ejemplo, por medio
de números incrementados de receptores de glucocorticoides en
las neuronas monoaminérgicas (Kitayama y col., 1988).
Sistema nervioso autónomo. Los principales efectos de
los antidepresores tricíclicos en la función del sistema ner-
vioso autónomo parecen resultar de inhibición del trans-
porte de noradrenalina hacia las terminaciones nerviosas
adrenérgicas, y de antagonismo de las reacciones musca-
rínicas colinérgicas y ai-adrenérgicas a los neurotransmi-
sores autonómicos. Por ejemplo, fenómenos como visión
borrosa, boca seca, estreñimiento y retención urinaria cau-
sados por las dosis terapéuticas de antidepresores tricícli-
cos, ponen de maniñesto acciones anticolinérgicas. La
amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia,
en tanto que la desipramina tiende menos a causarlos
(Blackwell y col., 1978). Los antidepresores atípicos bupro-
pión y trazodona tienen propiedades anticolinérgicas muy
débiles (Cusack y col., 1994). Los cambios autonómicos
concomitantes de la depresión pueden ser difíciles de dis-
tinguir de algunos de estos síntomas.
Aparato cardiovascular. A dosis terapéuticas, los anti-
depresores tricíclicos generan efectos importantes en el
aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en pe-
ligro la vida si ocurre sobredosificación (Burrows y col.,
1976; Cassem, 1982). En el ser humano, la manifestación
más frecuente de dichos efectos es la hipotensión postu-
ral, que se debe en parte a bloqueo a-adrenérgico. Se ob-
serva también taquicardia sinusal leve, quizá como conse-
cuencia de inhibición de la captación de noradrenalina,
468 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
así como de bloqueo de los receptores muscarínicos. Los
cambios ECG más relevantes que se encuentran durante el
empleo de imipramina y sus congéneres consisten en in-
versión o aplanamiento de las ondas T y pruebas de tiem-
pos de conducción prolongados a todos los niveles del sis-
tema de conducción intracardiaco, en proporción con la
concentración plasmática del fármaco, en particular por
arriba de 200 ng/ml. Puede ser también notable la depre-
sión directa del miocardio. Estas acciones son similares a
las de la quiriidina, y suprimen la despolarización ventri-
cular prematura. Cabe concluir que es posible que ocurran
niveles potencialmente peligrosos de depresión cardiaca
si estos fármacos se administran a un pacienta con un de-
fecto de la conducción preexistente de importancia (como
bloqueo de rama del haz de His) o a otro que se está tra-
tando con un compuesto antiarrítmico de la clase I (blo-
queador de la entrada deNa+) (cap. 35; Glassman y col.,
1993). Como los antidepresores tricíclicos pueden causar
hipotensión ortostática, inducir arritmias en dosis o con-
centraciones tisulares más altas, e interactuar de manera
impredecible con otros fármacos, como lo hacen los inhi-
bidores de la recaptación de serotonina {véase más ade-
lante), han de administrarse con gran precaución en car-
diópatas. Los antidepresores de síntesis más reciente, como
los inhibidores de la recaptación de serotonina y los com-
puestos atípicos bupropión, nefazodona y trazodona, tie-
nen efectos depresivos (antiarrítmicos) mínimos, riesgo
bajo de inducir hipotensión, y margen alto de seguridad en
caso de sobredosificación aguda. La venlafaxina, y en par-
ticular el bupropión, pueden generar incrementos meno-
res de la presión arterial (Roose y col., 1991),
A pesar de la evidente seguridad relativa de muchos de
los nuevos antidepresores, no se ha establecido con certe-
za la eficacia relativa de estos fármacos en la depresión de
pacientes de edad avanzada, con cardiopatía o sin ella
(Spier y Frontera, 1991). La existencia frecuente de de-
presión mayor y enfermedad vascular en las poblaciones
geriátricas puede plantear difíciles dilemas clínicos. La
depresión leve puede tender a desaparecer sola, y tratarse
con seguridad mediante apoyo emocional y, quizá, medi-
das para la ansiedad y el insomnio, aunque la depresión
más grave puede contribuir a la morbilidad y la mortali-
dad en caso de enfermedades cardiacas y apopléticas, y
requerir intervención farmacológica activa (Glassman y
col., 1993). A reserva de contar con mejor información,
sería prudente seleccionar un antidepresor atípico y reser-
var a los compuestos tricíclicos de aminas secundarias
(como nortriptilina o desipramina) para los pacientes que
no reaccionen a las opciones menos riesgosas. Lo mejor
será evitar los antidepresores tricíclicos de aminas tercia-
rias (como amitriptilina) en los sujetos cardiópatas o de
edad avanzada. En algunos cardiópatas gravemente depri-
midos, en particular quienes presentan agitación notable o
rasgos psicóticos, el tratamiento electroconvulsivo puede
ser una opción segura y eficaz.
Propiedades farmacológicas distintivas de los inhibidores de
la monoaminooxídasa. Los inhibidores de la MAO ejercen
sus efectos principalmente en los sistemas orgánicos influidos
por las aminas simpaticomiméticas y la serotonina. Estos com-
puestos bloquean no sólo a la MAO sino también a otras enzi-
mas e interfieren en el metabolismo hepático de muchos fárma-
cos. Por añadidura, se piensa que ejercen efectos que no guardan
relación directa con la inhibición enzimática. La MAO, una en-
zima que contiene flavina, se encuentra localizada en las mem-
branas mitocondriales de las terminaciones nerviosas, el hígado
y otros órganos; la MAO es bioquímicamente diferente de otras
oxidasas inespecíficas de las aminas, por ejemplo, las del plas-
ma. Desde el punto de vista funcional, guarda una relación es-
trecha con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa, pero
los productos de estas reacciones pueden ser ácidos cafboxílicos
o alcoholes, según el sustrato y el tejido. La MAO es importante
para regular la degradación metabólica de las catecolaminas y la
serotonina en las células neurales o blancos, y la MAO hepática
tiene una función defensiva de importancia crucial para inactivar
a las monoaminas circulantes o a otras, como la tiramina, que se
originan en el intestino y se absorben en la circulación porta.
Existen por lo menos dos tipos moleculares de MAO que ma-
nifiestan preferencias distintas por sustratos y sensibilidades di-
ferenciales a los inhibidores selectivos; se definieron original-
mente por la sensibilidad a la clorgilina y la preferencia por la
serotonina (MAO-A), lo mismo que por la sensibilidad a la
selegilina (deprenil) y la preferencia por la feniletilamina (M AO-
B). Ambos tipos se encuentran en hígado y cerebro de la mayor
parte de las especies. Salvo en lo que respecta a la selegilina, los
inhibidores de la MAO que hoy se encuentran en aplicación te-
rapéutica son no selectivos. Los inhibidores selectivos de la
MAO-A (p. ej., clorgilina) parecen tener eficacia en el tratamiento
de la depresión mayor; sin embargo, todos estos compuestos se
emplean sólo de manera experimental. La selegilina se aprobó
recientemente para el tratamiento de la enfermedad de Parkin-
son, tanto para potenciar a la dopamina restante de las neuronas
nigrostriatales en degeneración, como, en teoría, para reducir la
lesión neuronal causada por productos reactivos del metabolis-
mo oxidativo de la dopamina u otras toxinas (cap. 22). Puede
tener también acciones psicotrópicas útiles, aunque es limitada
su actividad antidepresiva, y estos efectos no se han observado
de manera sostenida con dosis selectivas de MAO-B (Murphy y
col., 1987). Se ha desarrollado una serie dé inhibidores selecti-
vos experimentales de la MAO-A cuyas acciones son rápida-
mente reversibles (p. ej., brofaromina, moclobemida). Estos com-
puestos parecen tener eficacia clínica y mucho menor capacidad
para potenciar \as acciones preseras de la Vitamina que los inhi-
bidores no selectivos de la MAO (Delini-Stula y col., 1988).
Los inhibidores de la MAO que se encuentran en aplicación
clínica son inhibidores dirigidos hacia el sitio de tipo irreversi-
ble ("suicida") (Singer, en Symposium, Í979). Las hidrazinas
(fenelzina y el metabolito activo putativo de la isocarboxazida)
y los fármacos acetilénicos (pargilina, clorgilina y selegilina)
atacan e inactivan al grupo protético de flavina después de su
oxidación hasta intermediarios reactivos por acción! de la MAO.
Está menos clara la química de la inhibición producida por las
ciclopropilaminas (tranilcipromina), pero parece abarcar la re-
acción de un grupo sulfhidrilo en el centro activo de la enzima,
después de la formación de una imina por actividad de la MAO.
En el campo clínico, la inhibición máxima suele lograrse en pía-
 Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos
zo de unos cuantos días, aunque el efecto depresor de estos fár-
macos puede retrasarse durante dos o tres semanas. Quizá se
requieran hasta dos semanas para que se normalice el metabo-
lismo de las aminas después de interrumpir la administración de
los fármacos, al parecer por la necesidad de que se sintetice la
enzima; la reversión después de la supresión del tratamiento con
tranilcipromina es sólo un poco más rápida, lo que al parecer
refleja descomposición espontánea lenta del complejo inhibi-
dor, o producción de nueva enzima. Además, la tranilzipromina
ejerce con mayor rapidez sus efectos en la conducta, quizás a
consecuencia de acciones estimulantes agudas del tipo de las
producidas por la anfetamina.
La evaluación inicial de la actividad de la MAO en seres hu-
manos que consumen estos fármacos ha dado la impresión de
que es probable lograr reacciones clínicas favorables cuando la
MAO plaquetaria se inhibe, por lo menos en una proporción de
85% (Robinson y col., 1978). Esta relación se establece mejor
con la fenelzina, pero sugiere la necesidad de utilizar dosis muy
grandes de inhibidores de la MAO para lograr su potencial tera-
péutico máximo.
Con mayor frecuencia se supone que la capacidad de los inhi-
bidores de la MAO para actuar como antidepresores refleja in-
cremento de la disponibilidad de una o más monoaminas en el
SNC o en el sistema nervioso simpático, aunque ha sido difícil
comprobar esta suposición. Un problema consiste en que las
acciones bioquímicas y farmacológicas agudas de los inhibido-
res de la MAO preceden hasta por dos semanas o más, a sus
efectos paliativos en las enfermedades psiquiátricas. Aún no han
podido explicarse los motivos de este retraso de los efectos tera-
péuticos, pero son reminiscentes del efecto retrasado de los
antidepresores tricíclicos.
Absorción, distribución, biotransformación y elimina-
ción. Los antidepresores tricíclicos se absorben bastante
bien después de su administración oral. Aunque suelen
emplearse al principio repartidos en varias dosis al día,
sus vidas medias relativamente largas y sus límites bastan-
te amplios de concentraciones toleradas permiten una tran-
sición gradual hacia la dosis diaria única administrada a la
hora de dormir. Esto se logra con mayor seguridad con
dosis hasta de un equivalente de 150 mg de imipramina.
Las dosis altas de estos compuestos fuertemente anticoli-
nérgicos pueden disminuir la actividad gastrointestinal y
el tiempo de vaciamiento gástrico, lo cual da por resultado
absorción más lenta o errática de éstos y otros fármacos
tomados de manera concomitante, lo cual puede compli-
car el tratamiento de las sobredosificaciones agudas. Las
concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo de ma-
nera característica en plazo de dos a ocho horas, pero el
tiempo se puede retrasar hasta 12 h. Se puede usar admi-
nistración intramuscular de algunos antidepresores tricícli-
cos (entre ellos amitriptilina y clomipramina) en circuns-
tancias especiales, ante todo en los pacientes anoréxicos
gravemente deprimidos que pueden rehusarse a tomar la
medicación oral o al tratamiento electroconvulsivo.
Una vez absorbidos, estos fármacos lipófilos se distri-
buyen con amplitud; sus propiedades farmacocinéticas son
469
semejantes a las de las fenotiazinas. Se fijan con firmeza a
proteínas plasmáticas y a constitutivos tisulares. Este últi-
mo hecho explica los grandes volúmenes manifiestos de
distribución, característicamente 10 a 50 L/kg. Las con-
centraciones plasmáticas de estos fármacos que se ha su-
gerido se correlacionan mejor con las reacciones antide-
presivas satisfactorias varían entre 100 y 250 ng/ml. Se
pueden esperar efectos tóxicos de estos fármacos cuando
sus concentraciones plasmáticas pasan de 500 ng/ml, y las
cifras que pasan de 1 pg/ml pueden ser letales (Amster-
dam y col., 1980; Baldessarini, 1989; DeVane, 1992).
Aún no se aclara la función apropiada de la vigilancia
de los fármacos terapéuticos en la aplicación clínica siste-
mática de los antidepresores, pero se han sugerido con-
centraciones séricas óptimas de 50 a 150 ng/ml para la
nortriptilina, y de 150 a 250 ng/ml para la desipramina y la
imipramina. La variación individual en las concentracio-
nes de un antidepresor tricíclico por reacción a una dosis
determinada es hasta de 10 a 30 veces, y se debe en gran
medida al control genético de las enzimas oxidativas
microsómicas hepáticas (Sjóqvist, 1989). Se han propues-
to como directrices para la dosificación clínica en pacien-
tes determinados, relaciones predecibles entre la elimina-
ción inicial de una dosis de prueba relativamente pequeña
de nortriptilina o desipramina, y las dosis requeridas para
lograr concentraciones séricas teóricamente óptimas (Nel-
son y col., 1987). Por sí mismas, las cifras plasmáticas de
antidepresores no son indicadores fiables de la evolución
y los resultados de las sobredosis tóxicas y pueden gene-
rar confusión cuando se obtienen después de la muerte con
finalidades forenses (Prouty y Anderson, 1990).
Se han encontrado valores séricos ilustrativos de otros antide-
presores en las dosis clínicas ordinarias. Las concentraciones de
inhibidores del transporte de serotonina varían entre 25 y 50 ng/
mi para la sertralina, y de 30 a 100 ng/ml para la paroxetina, y
hasta de 100 a 300 ng/ml para la fluoxetina y su metabolito acti-
vo más importante, la norfluoxetina. Las cifras de bupropión son,
de manera característica, de 50 a 100 ng/ml, mientras que las de
trazodona son mucho más altas, de 800 a 1 600 ng/ml.
Los antidepresores tricíclicos se oxidan por acción de las en-
zimas microsómicas hepáticas, a lo que sigue conjugación con
ácido glucurónico. La vía principal del metabolismo de la imi-
pramina llega hasta el producto activo desipramina; la biotrans-
formación de cualquiera de los compuestos se produce princi-
palmente por oxidación hasta metabolitos 2-hidroxi, que retienen
cierta capacidad para bloquear la captación de aminas y pueden
tener importantes acciones depresoras cardiacas. En contraste,
la amitriptilina (aunque principalmente desmetilada en nortrip-
tilina) y la nortriptilina, presentan oxidación preferencial a nivel
de la posición 10; los metabolitos 10-hidroxi pueden tener algu-
na actividad biológica, pero quizá sean menos cardiotóxicos que
los 2-hidroxi de la imipramina o la desipramina (Pollock y Perel,
1989). La conjugación de los metabolitos hidroxilados con el
ácido glucurónico extingue cualquier actividad biológica restante.
Aunque los metabolitos desmetilados de la imipramina y la
amitriptilina poseen actividad antidepresiva, no se sabe en qué
470 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
medida puedan explicar la acción de los fármacos originarios.
Estos productos desmetilados pueden acumularse en concentra-
ciones cercanas o incluso superiores a las de sus precursores. La
doxepina parece también convertirse en un metabolito activo,
nordoxepina, por N-desmetilación.
Se cuenta con menos información acerca del metabolismo de
los antidepresores de aparición más reciente, en el ser humano.
La amoxapina se oxida de manera predominante hasta el meta-
bolito 8-hidroxi, con alguna producción del metabolito 7-hidroxí;
el primero es farmacológicamente activo y tal vez incluya inte-
racciones antagonistas con los receptores D2 de la dopamina.
Hay cierto riesgo de efectos extrapiramidales adversos reminis-
centes de los del congénere N-metil loxapina, que es un neuro-
léptico típico (cap. 18); la trazodona se N-desalquila hasta pro-
ducir m-clorfenilpiperazina (mCPP), metabolito activo con ac-
tividad serotoninérgica. Se supone que el bupropión produce
metabolitos activos con actividad de tipo anfetamínico. Los inhi-
bidores de la recaptación de serotonina llamados clomipramina,
fluoxetina, sertralina y venlafaxina se N-desmetilan hasta norclo-
mipramina, norfluoxetina, norsertralina y demetilvenlafaxina,
respectivamente (DeVane, 1992; van Harten, 1993). Como sucede
con los antidepresores tricíclicos y las aminas terciarias, los
metabolitos N-desmetilados de recaptación de la serotonina se
excretan también con mayor lentitud, y algunos poseen activi-
dad farmacológica. La norclomipramina contribuye con actividad
noradrenérgica. La norfluoxetina es un inhibidor de activi-
dad muy prolongada del transporte de serotonina; compite tam-
bién con otros compuestos por las oxidasas hepáticas para incre-
mentar las concentraciones circulantes de otras sustancias, en-
tre ellas los antidepresores tricíclicos, mucho después de haberse
interrumpido la administración del fármaco original. La norser-
tralina, aunque también eliminada con lentitud relativa (vida
media de 60 a 70 h), parece contribuir con actividad farmacoló-
gica o riesgo de interacciones farmacológicas limitados.
La inactivación y la eliminación de la mayor parte de
los antidepresores se produce durante un periodo de va-
rios días, pero hay algunas excepciones notables. En ge-
neral, los antidepresores tricíclicos de aminas secundarias
y los derivados N-desmetilados de los inhibidores de la
recaptación de serotonina tienen semieliminaciones cer-
canas al doble de las de los fármacos originarios (van Har-
ten, 1993). De todas maneras, la mayor parte de los com-
puestos tricíclicos se han eliminado casi por completo en
plazo de 7 a 10 días. Un antidepresor tricíclico de acción
excepcionalmente prolongada es la protriptilina (vida me-
dia de casi 80 h). Aunque la vida media de la fluoxetina es
aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado
extiende la vida media global a valores de hasta 150 a 200
h, por lo que su eliminación requiere varias semanas. Tam-
bién los inhibidores de la MAO disponibles se fijan con
bastante avidez (tranilcipromina) o con carácter irreversi-
ble (derivados de la hidrazina o el proparagilo, como
fenelzina y selegilina, respectivamente) al complejo de la
enzima MAO, y la recuperación de sus efectos requiere la
síntesis de nueva enzima durante un periodo de una o dos
semanas; diversos inhibidores experimentales de la MAO-
A (p. ej., brofaromina, moclobemida) son reversibles y de
acción breve (Murphy y col., 1987). En el otro extremo,
bupropión (vida media de casi 12 h), trazodona y venlafa-
xina (vida media de cerca de seis horas en ambos casos)
tienen vidas medias cortas, como el metabolito activo 4-
hidroxi de la venlafaxina, la O-demetilvenlafajtina (vida
media de casi 12 h). La vida media de la nefazodona es
intermedia (aproximadamente de 18 h), en tanto que la de
su metabolito hidroxiactivo es breve (unas tres horas).
Como sucede con otros muchos fármacos, los niños meta-
bolizan los antidepresores con mayor rapidez, y los pa-
cientes mayores de 60 años de edad lo hacen con mayor
lentitud que los adultos jóvenes (Baldessarini y col., 1995;
Wilens y col., 1992), por lo que las posologías deben ajus-
tarse de conformidad (Baldessarini, 1996).
Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando
se administran por vía oral. Estos fármacos producen inhibición
máxima de la MAO en plazo de cinco a 10 días. Se tiene poca
información acerca de su farmacocinética. Aunque su actividad
biológica es prolongada, por las características de su interacción
con la enzima, su eficacia clínica parece reducirse cuando el fár-
maco se administra con una frecuencia menor de una vez al día.
Se piensa que los inhibidores de la hidrazida de la MAO se
segmentan, con liberación resultante de productos activos (p.
ej., hidrazinas). Se inactivan primordialmente por acetilación.
Cerca de 50% de la población de Estados Unidos y Europa (y un
número aún mayor en algunos países asiáticos) son "acetiladores
lentos" de los fármacos del tipo de la hidrazina, entre ellos la
fenelzina, lo cual podria contribuir a los efectos intensificados
que se observan en algunos pacientes que reciben dosis estándar
de este último fármaco (caps. 1 y 4).
Tolerancia y dependencia física. Tiende a desarrollarse al-
guna tolerancia a la sedación y a los efectos autonómicos con el
empleo continuo de imipramina. Algunos pacientes manifiestan
dependencia física de los antidepresores tricíclicos, con males-
tar, escalofríos, coriza y mialgias después de la interrupción re-
pentina de las grandes dosis de este fármaco (Shatan, 1966). Por
tanto, es conveniente interrumpir gradualmente la administra-
ción de un antidepresor tricíclico durante una semana o más. A
pesar de estos problemas ocasionales, hay que insistir en que los
antidepresores tricíclicos se han utilizado con frecuencia duran-
te periodos prolongados (años) en pacientes con depresión recu-
rrente grave con sólo informes infrecuentes de tolerancia a sus
efectos deseables (Cohén y Baldessarini, 1985; Frank y col.,
1990). Se sospecha una forma más sutil de reacción de "absti-
nencia" con diversos compuestos psicotrópicos, que abarca un
periodo de peligro de recurrencia de la enfermedad mayor que el
esperado por la evolución natural de la enfermedad no tratada, si
se interrumpe de improviso la medicación de sostén. Este riesgo
puede proseguir durante varios meses. Se han encontrado prue-
bas de este fenómeno en casos en los que se administra litio por
trastorno bipolar, pero puede ocurrir también con los antidepre-
sores. Este riesgo se puede reducir mediante interrupción gra-
dual de la medicación duradera (Suppes y col., 1993). La efica-
cia a largo plazo, la estabilidad durante el tratamiento de sostén
prolongado y los efectos de la interrupción rápida, se conocen
mejor en el caso de la imipramina que de los otros antidepresores
y sustancias estabilizantes del ánimo.
 Capítulo 19
Reacciones tóxicas y efectos adversos. Son relativamen-
te frecuentes los efectos adversos importantes de los antide-
presores tricíclicos, y las estimaciones de su prevalencia
han llegado a ser de hasta 5% (Bryant y col., 1987; Pollack
y Rosenbaum, 1987). La mayor parte de estas reacciones
consisten en efectos antimuscarínicos de los fármacos y
toxicosis cerebral, pero la cardiotoxicosis y la hipotensión
ortostática plantean también problemas graves. Las con-
secuencias clínicas de los efectos antimuscarínicos con-
sisten en boca seca y sabor amargo o metálico, malestar
epigástrico, estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitacio-
nes, visión borrosa y retención urinaria. Deben tomarse
precauciones especiales en varones con hipertrofia pros-
tática. Paradójicamente, una queja muy común, cuyo me-
canismo no se ha dilucidado, es la sudación excesiva. De-
bilidad y fatiga son atribuibles a los efectos centrales de
estos fármacos. Los pacientes.de edad mayor sufren más
mareos, hipotensión postural, estreñimiento, retraso de la
micción, edema y temblores musculares.
Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedación o
excitación de la conducta. Entrañan un riesgo alto de fa-
vorecer hipotensión postural, a veces con incrementos le-
ves sostenidos de la presión arterial diastólica. Los nuevos
antidepresores producen en general efectos adversos y ries-
gos tóxicos menores, o diferentes, en comparación con los
compuestos tricíclicos más antiguos y los inhibidores de
la MAO. En conjunto, los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina plantean un riesgo alto de indu-
cir náusea y vómito, cefalalgia y disfunción sexual, inclu-
so trastornos de la eyaculación (Bergeron y Blier, 1994).
En particular, la fluoxetina se ha relacionado también con
agitación e inquietud que dan la impresión de acatisia (cap.
18; Hamilton y Opler, 1992). El bupropión puede actuar
como estimulante, con agitación, anorexia y trastornos del
sueño. La trazodona es un sedante con cierto riesgo de
inducir hipotensión, ante todo en el sujeto de edad avan-
zada. Se ha relacionado también con priapismo en varo-
nes (Lansky y Selzer, 1984) y con taquiarritmias ven-
triculares.
Otro efecto adverso de los fármacos antidepresores (y
al parecer de todas las formas eficaces de tratamiento mé-
dico de la depresión) es la transición, en algunos pacien-
tes, de la depresión a la excitación hipomaniaca o maniaca,
o hacia un estado maniacodepresivo disfórico y agitado
mixto. Este rasgo distintivo de la enfermedad maniaco-
depresiva bipolar es lo que algunos llaman "proceso de
cambio" (Goodwin y Jamison, 1990). No está claro si los
antidepresores de aparición más reciente entrañan un ries-
go menor de inducir cambios maniacos, pero se sospecha,
desde el punto de vista clínico, que el bupropión podría
generarlos.
Además de las reacciones maniacas a los antidepresores,
son frecuentes la confusión y el delirio. También lo son
los problemas de memoria y concentración; se observan
en casi 10% de los pacientes tratados (y hasta en 30% de
Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 471
los mayores de 50 años de edad). Estos problemas relacio-
nados con los fármacos suelen pasar inadvertidos, o se in-
terpretan de manera errónea como parte de la enfermedad
primaria, sobe todo en individuos de edad avanzada. Éstos
síntomas pueden ser secundarios a la actividad anticoli-
nérgica central, en particular con los antidepresores tricí-
clicos de aminas terciarias, como amitriptilina o doxepina.
Las dosis pequeñas de fisostigmina pueden ayudar al diag-
nóstico en algunos casos (Granacher y Baldessarini, 1975).
Hay que evitar los compuestos neurolépticos con efectos
anticolinérgicos añadidos, si se sospecha este síndrome.
Ocurre un temblor fino en casi 10% de los ancianos que
reciben un medicamento tricíclico.
Otro efecto tóxico de los antidepresores tricíclicos es el
mayor riesgo de convulsiones tonicoclónicas. Este riesgo
parece ser grande, en especial con el bupropión a dosis
mayores de 500 mg, y con la maprotilina a dosis mayores
de 250 mg/día (Johnston y col., 1991). La desipramina
puede tener un efecto relativamente menor en los umbra-
les convulsivos. La sobredosificación de amoxapina con-
lleva un aumento considerable de la incidencia de convul-
siones (cuadro 19-1; Litovitz y Troutman, 1983).
Un efecto oftalmológico adverso frecuente de cualquier me-
dicamento con potencia anticolinérgica es la pérdida de la aco-
modación, como ocurre con los antidepresores tricíclicos. Es in-
frecuente, aunque no improbable, que se produzca glaucoma. El
riesgo tiende a ser mayor en pacientes de edad avanzada con
glaucoma de ángulo estrecho. Se pueden utilizar antidepresores
tricíclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosiga con la
administración de gotas oftálmicas de pilocarpina o un fármaco
equivalente. En este caso, la opción más racional entre los
antidepresores sería un inhibidor de la recaptación de serotonina
o algún otro compuesto atípico; entre los fármacos más antiguos
puede ser relativamente segura la desipramina.
Se comentaron antes los trastornos cardiovasculares (cuadro
19-1). En ausencia de cardiopatía, el problema principal que
acompaña a la administración de medicamentos del tipo de la
imipramina es la hipotensión postural, que puede ser grave (Ray
y col., 1987; Roose y col., 1987). La hipotensión postural se
debe al antagonismo de los receptores a,-adrenérgicos que ocu-
rre con los compuestos del tipo de la imipramina. En muchos
casos, conviene cambiar la medicación a un fármaco con bajo
riesgo de inducir hipotensión, como un inhibidor de la recaptación
de serotonina. Entre las sustancias tricíclicas, la nortríptilina
puede tener un riesgo particularmente bajo de inducir cambios
posturales. Los pacientes en quienes existe este peligro necesi-
tan ser advertidos, además, de levantarse despacio desde la po-
sición de decúbito. Han de evitarse los antidepresores tricíclicos,
en especial, las aminas terciarias y la protriptilina, después de
infarto agudo del miocardio, en presencia de defectos de la con-
ducción de las ramas del haz, o cuando se están administrando
otros depresores cardiacos (véase antes). La insuficiencia car-
diaca congestiva y muchas arritmias cardiacas no son contrain-
dicaciones forzosas para la administración a corto plazo de
antidepresores, cuando son graves la depresión y sus riesgos
médicos concomitantes y se está prestando asistencia médica
apropiada (Glassman y col., 1993).
472 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Los niños parecen especialmente vulnerables a los efectos
cardiotóxicos e inductores de convulsiones de las dosis altas de
compuestos tricíclicos (Popper, 1987). Han ocurrido defuncio-
nes en niños después de sobredosificación accidental o delibe-
rada de sólo unos cuantos cientos de miligramos del fármaco.
Los niños están protegidos en cierto grado, gracias a los meca-
nismos de depuración metabólica hepática enérgicos para elimi-
nar con rapidez a los compuestos tricíclicos y a otros de tipo
psicotrópico. De hacho, en los menores, el logro de concentra-
ciones plasmáticas de desipramina semejantes a las de los adul-
tos puede requerir dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal en el
caso de los de edad escolar (Wilens y col., 1992). En los últimos
años, se han registrado varias muertes repentinas en niños trata-
dos con desipramina; no está clara la importancia de esta rela-
ción con el fármaco, ni se ha comprobado que tenga algo que
ver con disfunción cardiaca (Biederman, 1991).
Entre los diversos efectos tóxicos de los antidepresores tricí-
clicos se encuentran ictericia, leucopenia y erupciones, pero son
muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual de la mayor parte
de los antidepresores es el aumento de peso, salvo en el caso del
bupropión y de los inhibidores de la recaptación de serotonina
(cuadro 19-1); suele atribuirse a incremento del apetito. En va-
rones y mujeres, se ha señalado también retraso del orgasmo o
impotencia orgásmica, que son manifestaciones comunes de los
inhibidores de la recaptación de serotonina, lo mismo que de los
antidepresores tricíclicos. No se ha establecido con certeza la
seguridad (inocuidad) de los antidepresores durante el embara-
zo y la lactancia, o en el tratamiento de niños pequeños. No son
convincentes las pruebas epidemiológicas relacionadas con la
posibilidad de efectos teratógenos de los compuestos tricíclicos,
y no se conocen los riesgos que plantean los fármacos de sínte-
sis más reciente (Goldberg y DiMascio, 1978). Para la depre-
sión grave durante el embarazo y la lactancia, la terapéutica
electroconvulsiva puede ser una opción relativamente segura y
eficaz.
La intoxicación aguda con antidepresores tricíclicos es fre-
cuente y entraña peligro para la vida, lo mismo que la sobredosi-
ficación de inhibidores de la MAO. Desafortunadamente, la
mayor parte de los fármacos que se utilizan para tratar los tras-
tomos graves del ánimo pueden causar la muerte en las dosis a
que suelen tener acceso pacientes con un riesgo alto de suicidio.
Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg
de imipramina (o el equivalente de otro fármaco), y cabe esperar
intoxicación grave con dosis superiores a 1 000 mg. Si un sujeto
está gravemente deprimido y manifiesta ideación suicida, lo sen-
sato será vigilarlo de manera constante, administrarle sólo me-
dicación para una semana cada vez, o elegir un fármaco menos
peligroso. En otras circunstancias sería razonable entregar la
medicación para más de una semana. Es importante hacerlo, a
causa del inicio retrasado de la actividad de estos compuestos y
porque, cuando los pacientes se quedan sin medicación, pueden
simplemente interrumpir el tratamiento.
A menudo son complejas la presentación de los síntomas y la
evolución de los acontecimientos en caso de intoxicación aguda
con un antidepresor tricíclico (Nicotra y col., 1981; Boehner y
Lovejoy, 1985). Un parrón característico es una fase breve de
excitación e inquietud, a veces con mioclonía, convulsiones
tonicoclónicas o distonía, a lo que sigue desarrollo rápido de
coma, en muchos casos con depresión respiratoria, hipoxia, dis-
minución de los reflejos, hipotermia e hipotensión. Sobre todo
con los antidepresores que tienen una potencia antimuscarínica
relativamente intensa, los efectos anticolinérgicos son sobresa-
lientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de
ruidos intestinales, retención urinaria y taquicardia u otras arrit-
mias cardiacas. En esta etapa crucial, el paciente debe tratarse
en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo respiratorio
apropiado y, si es necesario, también cardiovascular. En ocasio-
nes se efectúa pronto lavado gástrico. Aunque diálisis y diuréti-
cos carecen de utilidad en estos casos, se ha demostrado alguna
utilidad de la administración de carbón activado para que adsorba
al fármaco en el intestino (Crome y col., 1977). La etapa comatosa
desaparece de manera gradual, por lo general en plazo de uno a
tres días, según la gravedad de la intoxicación. Es característico
un periodo ulterior de excitación y delirio, con signos anticoli-
nérgicos importantes. Incluso cuando ha pasado esta etapa de
intoxicación delirante, el riesgo de arritmias cardiacas peligro-
sas para la vida persiste durante varios días por lo menos, lo cual
requiere vigilancia médica constante (Boehner y Lovejoy, 1985).
Aún no se han establecido la eficacia y seguridad de las diversas
intervenciones farmacológicas para combatir la intoxicación
causada por compuestos tricíclicos. Aunque en ocasiones el
salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que
alivian muchos de los signos antimuscarínicos y neurotóxicos
de este síndrome, no debe sustituir al empleo enérgico de otras
medidas de apoyo vital (Krenzelok y col., 1981).
En estos casos, pueden ser especialmente difíciles de tratar la
toxicosis cardiaca y la hipotensión. El corazón suele encontrar-
se hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardia-
co alto. Los efectos de los fármacos en el sistema de conducción
de His-Purkinje se manifiestan por larga duración del complejo
QRS. Está contraindicado administrar glucósidos cardiacos y fár-
macos antiarrítmicos como quinidina o procainamida, pero se
ha utilizado sin riesgo fenilhidantoína, que aparte puede ser útil
para suprimir las convulsiones que presenta a- menudo el pa-
ciente intoxicado. Además, se ha recomendado la administración
de antagonistas de los receptores /?-adrenérgicos y lidocaína. Se
ha empleado también diazepam para controlar las convulsiones
y los aspectos mioclónico y distónico de la intoxicación con
antidepresores tricíclicos. Además de los problemas, del trata-
miento planteados por los efectos específicos de los antidepre-
sores tricíclicos, quizá sea necesario tratar también hipoxia, hi-
pertensión o hipotensión, lo mismo que acidosis metabólica.
Cuando hay concentraciones altas de antidepresores tricíclicos,
pueden ser impredecibles los efectos de los agonistas ct-adre-
nérgicos utilizados como sustancias presoras, y quizá sea difícil
lograr que se conserve el volumen intravascular.
Las reacciones tóxicas por sobredosificación de un inhibidor
de la MAO pueden presentarse en cuestión de horas, a pesar del
retraso prolongado del inicio de la reacción terapéutica. Entre
los efectos de la sobredosificación se encuentran agitación, alu-
cinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones. Ocurren
también tanto hipotensión como hipertensión. El tratamiento de
las intoxicaciones de este tipo plantea un problema. A menudo
da buenos resultados la terapéutica conservadora. *
Los posibles efectos tóxicos de los inhibidores de la MAO
son más variados, y en potencia más graves, que los de la mayor
parte de los otros grupos de medicamentos empleados para tra-
tar a los pacientes psiquiátricos (Rabkin y col., 1985). Los más
peligrosos son los que afectan a hígado, cerebro y aparato car-
diovascular. La hepatotoxicosis no parece depender de la dosifi-
 Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 473
ación ni de la duración del tratamiento, y es baja su incidencia
on los inhibidores de la MAO que se utilizan en la actualidad.
)e todas maneras, cuando sobreviene puede ser grave, porque
DS compuestos de lá hidrazina producen lesión celular hepática.
ista dificultad hizo que se dejaran de prescribir varios inhibido-
es de la MAO.
Otro problema que puede observarse es la estimulación cen-
ral excesiva, que da por resultado temblores, insomnio e hiper-
íidrosis, y cabe esperar que todos estos fenómenos sean "exten-
¡iones" de los efectos farmacológicos. También son posibles
igitación y conducta hipomaniaca, y en ocasiones se observan
ilucinaciones y confusión, lo mismo que convulsiones. La neu-
ropatía periférica después de la administración de hidrazinas, se
puede relacionar con deficiencia de piridoxina.
Ocurre hipotensión ortostática cuando se emplean los inhibi-
dores de la MAO disponibles en la actualidad (cuadro 19-1). El
problema inmediato desaparece con facilidad si el paciente adop-
ta de nuevo el decúbito, pero quizá sea necesario reducir la do-
sis o interrumpir la medicación.
Se han informado algunos otros efectos adversos, menos gra-
ves; por ejemplo, mareo y vértigo (quizá relacionados con la
hipotensión ortostática), cefalalgia, inhibición de la eyaculación,
dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visión borro-
sa y erupciones cutáneas. Es frecuente el estreñimiento, pero no
se conoce su causa. La fenelzina parece especialmente proclive
a generar estos efectos, en particular con dosis diarias mayores
de 45 mg, aunque no se ha identificado in vitro actividad musca-
rínica importante.
Interacciones con otros fármacos. Los antidepresores trici-
clicos participan en diversas interacciones farmacológicas de im-
portancia clínica (Baldessarini, 1996; Hansten, 1985; Leipzig y
Mendelowitz, 1992). La fijación de los antidepresores triciclicos
a la albúmina plasmática puede reducirse por competencia con
diversos fármacos, entre ellos fenilhidantoína, fenilbutazona,
ácido acetilsalicílico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas.
Otras interacciones que pueden potenciar los efectos de los
antidepresores triciclicos se deben a interferencia de su metabo-
lismo en el hígado. Este efecto se ha relacionado con fármacos
neurolépticos, metilfenídato y algunos esteroides, entre ellos los
anticonceptivos orales. A la inversa, los barbitúricos y otros
muchos anticonvulsivos, lo mismo que el tabaquismo, pueden
incrementar el metabolismo hepático de los antidepresores al
inducir a los sistemas enzimáticos microsómicos; las benzodia-
zepinas carecen de este efecto. La tendencia de la fluoxetina, y
quizá de otros antagonistas de la recaptación de serotonina, a
competir por el metabolismo de otros fármacos, puede producir
interacciones entre medicamentos importantes y peligrosos. Por
ejemplo, cuando se utilizan combinaciones de estos compues-
tos con antidepresores triciclicos, como se hace en ocasiones
para lograr un efecto terapéutico más rápido o para tratar a pa-
cientes deprimidos por lo demás resistentes al tratamiento, las
concentraciones del fármaco tricíclico pueden alcanzar valores
tóxicos, que persistirán días después de interrumpir la fluoxetina,
a causa de la eliminación prolongada de la norfluoxetina (Nel-
son y col., 1991). Fluoxetina y otros inhibidores de la recaptación
de serotonina, en particular paroxetina, son inhibidores potentes
de las oxidasas microsómicas hepáticas humanas in vitro, en el
siguiente orden de potencia decreciente: paroxetina > nor-
fluoxetina > fluoxetina = sertralina > > clomipramina > citalo-
pram (Crewe y col., 1992). Se han observado efectos in vivo
con paroxetina, lo mismo que con fluoxetina, pero no con
citalopram; la sertralina puede ser también activa a grandes do-
sis, pero se ha informado que tiende menos a elevar las concen-
traciones plasmáticas de desipramina que la fluoxetina. Son
mucho más probables las interacciones importantes en personas
que son metabolizadoras relativamente rápidas por medio del
sistema microsómico de oxidasas, y quizás entre ellas se en-
cuentren los niños (Brosen y col., 1993; Popli y col., 1994;
Preskorn y col., 1994).
Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y pro-
bablemente de otros sedantes. Dada la actividad anticolinérgica
de los antidepresores triciclicos, resulta importante vigilar los
resultados si los fármacos han de utilizarse de manera simultá-
nea con medicamentos antiparkinsonianos, fármacos antipsicó-
ticos de baja potencia (en especial, clozapina y tioridazina) u
otros compuestos con actividad antimuscarínica. Los
antidepresores triciclicos tienen interacciones relevantes y peli-
grosas con las aminas biógenas, como noradrenalina, que nor-
malmente se retiran de su sitio de acción por captación neuro-
nal. Sin embargo, bloquean los efectos de las aminas de acción
indirecta, como la tiramina, que debe ser captada por las neuro-
nas simpáticas para que se descargue noradrenalina. Tal vez por
un mecanismo semejante, los antidepresores triciclicos impiden
la acción de los compuestos de bloqueo de las neuronas adrenér-
gicas como guanetidina. Los fármacos triciclicos y la trazodona
pueden bloquear también la acción antihipertensora de la
clonidina mediada de manera central.
Se ha observado una interacción entre fármacos parti-
cularmente grave, pero infrecuente, después de la admi-
nistración simultánea de un inhibidor de la MAO y un
antidepresor tricíclico. El síndrome producido puede con-
sistir en toxicosis grave del SNC, caracterizada por hiper-
pirexia, convulsiones y coma. Aunque esta reacción es in-
habitual y se han combinado con seguridad ambas clases
de fármacos antidepresores (White y Simpson, 1981), esta
aplicación debe considerarse infrecuente y motivo de con-
troversia, puesto que la interacción tiene un resultado po-
tencialmente catastrófico. Son insuficientes las pruebas de
que el tratamiento simultáneo con compuestos triciclicos
e inhibidores de la MAO sea más eficaz que la administra-
ción enérgica de cualquier tipo de antidepresor por sí solo.
Los antidepresores triciclicos se pueden utilizar sin ries-
gos durante la terapéutica electroconvulsiva, pero suele
omitirse la dosis previa a cada sesión de esta clase.
Además de su tendencia a inhibir el metabolismo de los
antidepresores triciclicos, los neurolépticos y otros fárma-
cos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina,
la clomipramina e indolaminoácidos como el triptófano,
pueden entrar también en una interacción peligrosa, o in-
cluso mortal, con los inhibidores de la MAO. Se ha impli-
cado en estos problemas a otros compuestos con propie-
dades potenciadoras de la serotonina (p. ej., buspirona,
dextrometorfán, fenfluramina). El síndrome resultante se
denomina "síndrome de serotonina", y guarda gran simili-
tud con las reacciones cerebrotóxicas a los inhibidores de
474 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
la MAO combinados con antidepresores tricíclicos, con
meperidina u otros analgésicos de la fenilpíperidina, o con
la pentazocina. En particular, el síndrome de serotonina
puede incluir inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones
musculares y mioclonía, hiperreflexia, sudación, erección
del pene, escalofríos y temblor, en preludio de una intoxi-
cación más grave, convulsiones y coma (Sternbach, 1991).
Esta reacción suele corregirse sola; no se ha valorado a
fondo la utilidad potencial de los antagonistas de la sero-
tonina ni de otras intervenciones con antídotos. Aunque se
ha propuesto activación excesiva de los receptores raquí-
deos y cerebrales de serotonina del tipo 5-HTIA, no han
podido definirse aún la diferenciación precisa ni los me-
canismos físiopatológicos subyacentes a estos síndromes
tóxicos que se originan en las interacciones entre inhibi-
dores de la MAO y antidepresores tricíclicos, meperidina
y fármacos que potencian a la serotonina. Estas reaccio-
nes no son las mismas que la interacción hipertensiva per-
fectamente identificada de los inhibidores de la MAO con
las feniletilaminas presoras indirectas, como tiramina. No
está claro que los nuevos inhibidores de la MAO (p. ej.,
selegilina, brofaromina) sean menos peligrosos a este res-
pecto que los inhibidores antiguos de la enzima (Sternbach,
1991).
Después de la administración de un inhibidor de la MAO,
ocurren cambios considerables en la capacidad del cuerpo
para hacer frente a las aminas biógenas endógenas o exó-
genas, y para reaccionar de manera normal a gran varie-
dad de sustancias farmacológicas (Baldessarini, 1996;
Leipzig y Mendelowitz, 1992). El empleo de precursores
de las aminas biógenas puede producir acciones notables
cuando éstos se administran después de haber utilizado
inhibidores no selectivos de la MAO. Por tanto, la admi-
nistración concurrente de levodopa y un inhibidor de la
MAO generará agitación e hipertensión. Las acciones de
las aminas simpaticomiméticas se potencian de igual modo,
tanto por la eliminación retrasada de aminas simpaticomi-
méticas exógenas como la tiramina, como por el incre-
mento de las reservas de catecolaminas en las terminacio-
nes nerviosas. Puede ocurrir potenciación profunda de las
reacciones presoras.
Las crisis hipertensivas son efectos tóxicos graves de
los inhibidores de la MAO. Blackwell sugirió que algunos
quesos podrían contener una amina presora o una sustan-
cia capaz de liberar a las catecolaminas almacenadas (Ayd
y Blackwell, 1970). Pronto se consideró a la tiramina la
sustancia causal. La ingestión promedio de quesos natura-
les envejecidos proporciona tiramina suficiente para pro-
vocar un incremento notable de la presión arterial y otros
cambios cardiovasculares. A consecuencia de la inhibición
de la MAO, la tiramina y otras monoaminas de los alimen-
tos o producidas por las bacterias en el intestino, escapan
a la desanimación oxidativa en hígado y otros órganos, y
descargan las catecolaminas presentes en cantidades supra-
normales en las terminaciones nerviosas y la médula su-
prarrenal. Se han implicado en este síndrome diversos ali-
mentos, pero como se requieren más de 10 mg de tiramina
para generar hipertensión importante, los más peligrosos
son los quesos envejecidos y los productos de levadura
empleados como complementos alimenticios (Folks, 1983).
Al paciente que se está tratando con un inhibidor de la
MAO, y a sus familiares, se les debe proporcionar una lis-
ta de los alimentos que aquél debe evitar, y hacer la adver-
tencia general de que no debe tomar ninguna medicación
sin previa autorización del médico.
En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a ve-
ces sobreviene la muerte. La cefalalgia es un síntoma frecuente,
y la crisis hipertensiva suele concurrir con fiebre. Nunca debe
administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora de
inmediato la presión arterial cuando un paciente que está tomando
un inhibidor de la MAO informa de una cefalalgia terebrante
intensa o una sensación de presión en el interior de la cabeza. El
síndrome hipertensivo es clínicamente semejante al observado
en casos de feocromocitoma. Se pueden observar también estas
crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a
aminas simpaticomiméticas, metildopa o dopamina. En otros
casos, pueden sobrevenir incrementos agudos de la presión arte-
rial después de las dosis iniciales de reserpina y compuestos dé
bloqueo de las neuronas adrenérgicas, cómo guanetidina, cuan-
do se dan de manera concurrente con un inhibidor de la MAO.
Debe observarse que la tranilcipromina puede originar una reac-
ción si se administra cuando aún persisten los efectos de la
fenelzina. Cambiar el régimen de un inhibidor de la MAO por
otro, o por un antidepresor tricíclico, requiere un intervalo de
dos semanas. Para el tratamiento de las crisis hipertensivas se
recomienda un fármaco de bloqueo a-adrenérgico de acción bre-
ve (p. ej., fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por vía intravenosa)
o un bloqueador del canal del Ca2+ como nifedipina (cap. 33).
Es difícil calcular la incidencia real de efectos adversos gra-
ves. Se ha estimado que hasta 1970 habían tomado tranilcipromi-
na cerca de 3.5 millones de pacientes; de todos, SO presentaron
de manera comprobada accidentes apopléticos, y \% fallecieron.
No hay pruebas de que la incidencia relativa de crisis hipertensivas
sea mayor cuando se da tranilcipromina que cuando se prescri-
ben los otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, no se
recomienda la tranilcipromina para sujetos mayores de 60 años
de edad, ni para aquellos que portan cardiopatía o hipertensión o
se encuentran en riesgo de accidente apoplético; es dudoso que
deba usarse un inhibidor de la MAO-A irreversible en los pacien-
tes de estas categorías.
Los inhibidores de la MAO interfieren también en los meca-
nismos de desintoxicación de algunos otros fármacos. Prolon-
gan e intensifican los efectos de los compuestos depresores cen-
trales —como anestésicos generales, sedantes, antihistaminicos,
alcohol y analgésicos potentes—, de los fármacos anticolinérgi-
cos —en particular los utilizados para tratar el parkinsonismo—
y, por último, de los fármacos antidepresores, eiv especial imi-
pramina y amitriptilina.
Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza la
aplicación clínica de los antidepresores para tratar la de-
presión. Además de su empleo en el síndrome de depre-
 Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 475
sión mayor del adulto, los diversos antidepresores han sido
de gran utilidad en otros muchos trastornos psiquiátricos
que pueden relacionarse o no, desde el punto de vista
psicobiológicó, con los trastornos emocionales. El entu-
siasmo para encontrar nuevas indicaciones se ha incremen-
tado con el advenimiento de medicamentos nuevos, me-
nos tóxicos, más sencillos de emplear y, en muchos casos,
mejor aceptados tanto por los médicos como por los pa-
cientes. Entre las aplicaciones actuales se encuentra la su-
presión rápida, pero temporal, de la enuresis en niños y en
pacientes geriátricos, por mecanismos inciertos; se ha ob-
servado que son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg
de imipramina antes de acostarse. Se reconocen con ma-
yor frecuencia en niños los trastornos afectivos mayores,
y se están utilizando antidepresores de manera creciente
en este grupo de edad, a pesar de la falta inexplicable de
eficacia demostrable de los antidepresores en la depresión
pediátrica por sí misma, incluso a dosis lo bastante altas
(hasta de 5 mg/kg de peso) para producir concentraciones
plasmáticas aceptadas como terapéuticas en los adultos
(Biederman y Jellinek, 1984; Popper, 1987; Puig-Antich,
1987).
Otro trastorno en el cual los antidepresores muestran
una utilidad creciente es la hiperactividad con déficit de
atención, presente en niños y adultos, y en el cual parecen
ser eficaces imipramina, desipramina y nortriptilina, aun
en personas que reaccionan mal o son intolerantes a los
estimulantes que han sido fármacos estándar contra esta
enfermedad. Está menos clara la utilidad de los inhibido-
res de la recaptacióh de serotonina en este síndrome, y el
bupropión parece tener sólo eficacia limitada, a pesar de
su semejanza con los-estimulantes (Wilens y col., 1992).
Los antidepresores tienden a producir una mejoría más
sostenida y continua de los síntomas de este trastorno que
los estimulantes, y no inducen los movimientos anormales
que en ocasiones conlleva el empleo de estimulantes. .De
hecho, desipramina y nortriptilina son eficaces para tratar
incluso trastornos de tic, ya sean los que ocasiona el em-
pleo de estimulantes o los originados en pacientes tanto
con alteraciones de la atención del tipo del síndrome de
Tourette (Spencer y col., 1993). No está claro el futuro del
empleo de antidepresores tricíclicos en niños, a causa de
la dificultad para demostrar la eficacia de estos compues-
tos en la depresión mayor pediátrica, y por los informes de
varios casos de muerte repentina inexplicable durante la
administración de desipramina a niños preadolescentes
(Biederman, 1991).
Los antidepresores tienen también una función estable-
cida en el tratamiento de los trastornos graves de ansie-
dad, incluso el síndrome de pánico y la agorafobia, así como
la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el trastorno de
pánico, los antidepresores tricíclicos y los inhibidores de
la MAO han resultado muy eficaces para bloquear la ex-
presión autonómica del propio pánico, con lo que facilitan
un programa amplio de rehabilitación (cap. 18; Nagy y
col., 1993). Estos compuestos se emplean en el tratamien-
to del trastorno de estrés postraumático, que se caracteri-
za por ansiedad, sobresalto, recuerdos dolorosos de los
sucesos traumáticos y anormalidades del sueño (American
PsychiatricAssociation, 1994). Imipramina y fenelzina son
los antidepresores mejor estudiados en el trastorno de pá-
nico, pero quizá tengan eficacia otros medicamentos, en-
tre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina,
que hoy son los fármacos preferidos para tratar la enfer-
medad obsesiva-compulsiva. Aunque de beneficios tal vez
limitados, constituyen un adelanto importante en el trata-
miento médico de este trastorno a menudo crónico, y en
ocasiones incapacitante, en el cual no ha mostrado efica-
cia ningún otro tratamiento por sí mismo. Se ha examina-
do a la clomipramina con amplitud para valorar su efica-
cia en la enfermedad obsesiva-compulsiva, pero en estos
casos también parecen ser eficaces otros inhibidores de la
recaptación de serotonina, y en ocasiones se añade buspi-
rona (Janicak y col., 1993). El bupropión es ineficaz en
dicho padecimiento, y puede incluso empeorar el pánico.
Diversos trastornos psicosomáticos pueden reaccionar
por lo menos en parte al tratamiento con antidepresores,
ya sean de los tipos tricíclico, inhibidor de la MAO o inhi-
bidor de la recaptación de serotonina. Entre éstos desta-
can bulimia nerviosa (pero probablemente no en anorexia
nerviosa); enfermedades con dolor crónico, incluso síndro-
mes neuropáticos diabéticos y periféricos de otros tipos
(contra los cuales los compuestos tricíclicos pueden ser
superiores a la fluoxetina) y fibromialgia; úlcera péptica y
síndrome de colon irritable y, por último, fatiga crónica,
cataplexia, jaqueca o migraña y apnea del sueño (Baldes-
sarini, 1989,1996; Janicak y col., 1993); Max y col., 1992).
Estos trastornos pueden tener o no alguna relación psico-
biológica con los padecimientos emocionales (Hudson y
Pope, 1990).
FÁRMACOS ANTIMANIACOS
ESTABILIZADORES DEL ANIMO
Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatría en
1949 en el tratamiento de la manía. Sin embargo, no se
aplicaron con esta finalidad en Estados Unidos hasta 1970,
en parte por preocupaciones de médicos estadounidenses
respecto a la seguridad de esta terapéutica después de
la aparición de informes de intoxicación grave con cloru-
ro de litio, por su empleo liberal como sustitutivo del clo-
ruro de sodio en cardiópatas. En la actualidad, hay prue-
bas convincentes tanto de la seguridad como de la eficacia
de las sales de litio para tratar la manía y prevenir las cri-
sis recurrentes de la enfermedad maniacodepresiva. En los
últimos años, se han reconocido mejor las limitaciones y
efectos adversos de las sales de litio, y se han intensifica-
do los esfuerzos por encontrar agentes antimaniacos o
estabilizadores del ánimo equivalentes (Chou, 1991; Good-
476 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
win y Jamison, 1990; Baldessarini y col., 1995; Baldessa-
rini, 1996). Hasta la fecha, los mejores equivalentes o auxi-
liares del litio son los anticonvulsivos carbamazepina y
ácido valproico (McElroy y Pope, 1988; Post y col., 1992;
Small, 1990; cap. 20).
Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo xix se em-
plearon sales de litio para tratar la gota. En ese entonces, se uti-
lizó bromuro de litio como sedante (incluso en pacientes mania-
cos), lo mismo que como anticonvulsivo. Luego se utilizaron
menos las sales de litio, hasta ñnales del decenio de 1940, cuan-
do se recomendó el cloruro de litio como sustitutivo de la sal,
para cardiópatas y enfermos crónicos de otros tipos. Esta prácti-
ca, hoy desaconsejable, dio origen a diversos informes de in-
toxicación grave y muerte, y a notoriedad considerable en rela-
ción con las sales de litio entre la profesión médica. En su
búsqueda de sustancias nitrogenadas tóxicas en la orina de en-
fermos mentales, Cade, en Australia, administró sales de litio a
cobayos, con la intención de incrementar la solubilidad de los
uratos. El carbonato de litio puso letárgicos a estos animales, de
modo que Cade, en un "chispazo" deductivo, administró carbo-
nato de litio a varios pacientes psiquiátricos, agitados gravemente
o maniacos; en 1949, informó que este tratamiento parecía tener
un efecto específico en la manía (Cade, 1949). Véase en Schou
(1968), y Ayd y Blackwell (1970), una descripción detallada del
desarrollo inicial de las sales de litio en la terapéutica psiquiátrica.
Propiedades químicas. El litio es el más ligero de los metales
alcalinos (grupo la); las sales de este catión monovalente com-
parten algunas características con las de Na+ y K+, pero no con
otras. El Li+ se identifica con facilidad en los líquidos biológi-
cos mediante métodos espectrofotométricos de flama y de ab-
sorción atómica. De este ion se encuentran indicios en los teji-
dos animales, pero no tiene una función fisiológica conocida.
Abunda en algunas aguas de manantial de minerales alcalinos.
En la actualidad, en Estados Unidos tienen aplicación terapéuti-
ca tanto el carbonato como el citrato de litio.
Propiedades farmacológicas
Las concentraciones terapéuticas del ion litio (Li+) no ge-
neran casi efectos psicotrópicos perceptibles en los indivi-
duos normales. No es un sedante, un depresor o un eufori-
zante, y estas características distinguen al Li+ de otros
compuestos psicotrópicos. Se han revisado en detalle, en
otros sitios, la biología general y la farmacología del Li+
(JefFerson y col., 1983). Sigue sin dilucidarse el mecanis-
mo preciso de acción del Li+ como agente estabilizador
del ánimo, aunque se han identificado muchos efectos ce-
lulares del ion. Una característica importante del Li+ con-
siste en que tiene un gradiente de distribución relativamente
pequeño a través de las membranas biológicas, a diferen-
cia del Na+ y el K+; aunque puede sustituir al Na+ en el
apoyo de un solo potencial de acción en una célula nervio-
sa, no es un "sustrato" adecuado para la bomba de Na+ y,
por tanto, no puede conservar los potenciales de membra-
na. No está claro si ocurren interacciones importantes en-
tre el Li+ (a concentraciones terapéuticas de cerca de 1
meq/L) y el transporte de otros cationes monovalentes o
divalentes por las células nerviosas.
Sistema nervioso central. Además de las especulaciones
con respecto a la distribución alterada de los iones en el
SNC, se ha prestado gran atención a los efectos de las con-
centraciones bajas del Li+ en el metabolismo de las mono-
aminas biógenas que se han implicado en la fisiopatología
de los trastornos emocionales.
En el tejido encefálico de animales, el Li\ a concentraciones
de 1 a 10 meq/L, inhibe la secreción de noradrenalina y dopami-
na desde las terminaciones nerviosas (que no de serotonina),
provocada por despolarización y dependiente del Ca2+ (Baldes-
sarini y Vogt, 1988). El Li+ puede incluso intensificar la descar-
ga de serotonina, ante todo en el hipocampo (Treiser y col., 1981).
Puede alterar también ligeramente la recaptación y el almacena-
miento presináptico de catecolaminas en direcciones compati-
bles con el incremento de la inactivación de las aminas. El ion
tiene muy poco efecto en la actividad de adenilil ciclasa sensi-
ble a las catecolaminas, ó en la fijación de ligandos a los recep-
tores de dopamina o adrenérgicos en el tejido cerebral, aunque
hay algunas pruebas de que puede inhibir los efectos de los agen-
tes bloqueadores de los receptores para producir hipersensibili-
dad en ellos (Bloom y col., 1983). Se ha observado que el Li+
modifica las reacciones hormonales mediadas por la adenilil
ciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos (Risby y col., 1991).
Se ha sugerido que contribuye a los efectos terapéuticos la in-
fluencia que ejerce el Li+ en la distribución de Na+, Ca2+ y Mg2+
y en el metabolismo de la glucosa. En general, es intuitivamente
atrayente la hipótesis de una acción moduladora de la transmi-
sión del Li+ a fin de explicar los efectos tanto antimaniacos como
estabilizadores del ánimo de este ion (Baldessarini y col., 1995;
Lachman y Papólos, 1989; Manji y col., 1995);
Absorción, distribución y eliminación. El Li+ se absorbe
con facilidad y casi por completo a partir del tubo digesti-
vo. Ocurre absorción completa en plazo de ocho horas,
con concentraciones plasmáticas máximas de dos a cuatro
horas después de administrar una dosis oral. Los prepara-
dos de liberación lenta de carbonato de litio ofrecen una
velocidad más lenta de absorción y, por tanto, vuelven
mínimos los incrementos tempranos de las concentracio-
nes plasmáticas del ion. Sin embargo, su absorción puede
ser variable, y hay peligro de que se incremente la inci-
dencia de síntomas de la parte baja del tubo digestivo. El
Li+ se distribuye inicialmente en el líquido extracelular, y
a continuación se acumula de manera gradual en diversos
tejidos. El gradiente de concentración a través de las mem-
branas plasmáticas es mucho más pequeño que los de Na+
y K+. El volumen final de distribución (0.7 »0.9 L/kg) se
aproxima al del agua corporal total, y es mucho más bajo
que el de la mayor parte de los otros agentes psicotrópicos
lipófilos y fijos a proteínas. Su paso por la barrera hema-
toencefálica es lento, y cuando se alcanza un estado de
saturación (o sostenido) la concentración del ion en el lí-
 Capitulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 477
quido cefalorraquídeo es de 40 a 50% de la concentración
plasmática. El ion no se fija en grado apreciable a proteí-
nas plasmáticas.
Se elimina por la orina una proporción aproximada de
95% de una sola dosis del Li+. Se excretan durante una
fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a
lo que sigue excreción lenta durante los 10 a 14 días si-
guientes. La vida media es de 20 a 24 h. Con la administra-
ción repetida, la excreción del Li+ se incrementa durante
los cinco a seis primeros días, basta que se alcanza un esta-
do sostenido o de saturación entre la ingestión y la excre-
ción. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobre-
viene una fase rápida de eliminación renal, seguida de una
fase lenta de 10 a 14 días. Como 80% del Li+ filtrado se
resorbe por los túbulos renales proximales, la depuración
renal de este ion es aproximadamente de 20% la de la crea-
tinina, y varía entre 15 y 30 ml/min. Esta es un poco más
baja en los pacientes de avanzada edad (10 a 15 ml/min).
La carga con Na+ produce un incremento pequeño de la
excreción del LÍ+, pero la deficiencia de Na+ promueve un
grado clínicamente importante de retención del Li+.
A causa del índice terapéutico bajo del Li+ (hasta de
sólo 2 o 3), deben medirse las concentraciones plasmáti-
cas para facilitar el empleo seguro del fármaco. En el tra-
tamiento de los pacientes agudamente maniacos, es posi-
ble posponer la terapéutica con Li+ hasta lograr algún grado
de control de la conducta y estabilidad metabólica mediante
fármacos antipsícóticos, sedantes o anticonvulsívos. Aun-
que la concentración del Li+ en sangre suele medirse al
nivel más bajo de entre las oscilaciones que resultan de la
administración repetitiva, la máxima puede ser dos o tres
veces superior a la concentración "de meseta" o sosteni-
da. Cuando se alcanzan los picos (niveles máximos), el
peligro es la intoxicación. (Puede suceder así, aun cuando
las concentraciones de las muestras matutinas de plasma
se encuentren dentro de los límites aceptables, de cerca de
1 meq/L). Las dosis diarias únicas, con variaciones relati-
vamente grandes de la concentración plasmática de Li+,
pueden reducir la poliuria que a veces trae consigo este
tratamiento (Hetmar y col., 1991). De todas maneras, dado
el bajo margen de seguridad de este ion y su vida media
breve durante la distribución inicial, a menudo se recurre
a división de las dosis diarias, e incluso suelen adminis-
trarse presentaciones de liberación lenta, dos veces al día.
De todas maneras, algunos médicos prescriben el Li+ una
vez al día y logran una buena reacción terapéutica dentro
de márgenes de seguridad.
Los preparados que hoy se utilizan en Estados Unidos son
comprimidos o cápsulas de carbonato de litio. Se dispone tam-
bién de preparados de este compuesto pero de liberación lenta,
lo mismo que de una presentación líquida de citrato de litio (con
8 meq de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 mi de una
cucharadita de citrato en forma líquida). Se han empleado sales
distintas al carbonato, pero esta última es la favorecida para los
comprimidos y las cápsulas porque es relativamente menos
higroscópica y menos irritante para el intestino que las otras sa-
les, en especial el cloruro.
El Li+no se prescribe simplemente por dosis; más bien, a cau-
sa de su bajo índice terapéutico, es crucial medir la concentra-
ción del ion en la sangre. No puede utilizarse con suficiente se-
guridad en sujetos en quienes no es posible efectuar pruebas con
regularidad. Las cifras consideradas eficaces y aceptablemente
seguras se encuentran entre 0.75 y 1.25 meq/L; se recomiendan
limites de 0.9 a 1.1 meq/L en el tratamiento de pacientes aguda-
mente maniacos o hipomaniacos. Se consideran adecuados va-
lores un tanto más bajos (0.6 a 1.0 meq/L), y son más seguros a
largo plazo para prevenir la enfermedad maniacodepresiva re-
currente; algunos individuos pueden no recaer con concentra-
ciones de apenas 0.5 a 0.75 meq/L (Maj y col., 1985, 1986).
Estos valores se refieren a muestras de suero o plasma obtenidas
10 ± 2 h después de la última dosis oral del día. La concentra-
ción recomendada suele lograrse con dosis de 900 a 1 500 mg
de carbonato de litio al día en pacientes externos, y de 1 200 a
2 400 mg/día en sujetos maniacos hospitalizados; la dosis ópti-
ma tiende a ser mayor en individuos más jóvenes y más pesa-
dos. Se ha observado que las cifras séricas del Li+ conservan
una relación clara entre dosis y efecto a concentraciones de 0.4
y 0.9 meq/L, con incremento correspondiente que depende de la
dosis en caso de poliuria y temblor, como índices de riesgo de
efecto adverso (Maj y col., 1986). Este patrón indica la necesi-
dad de individualizar las concentraciones séricas, a fin de obte-
ner una relación favorable entre riesgo y beneficio.
Aunque la farmacocinética del Li+varía mucho entre los suje-
tos, el volumen de distribución y depuración es relativamente
estable en cada paciente. Sin embargo, se puede complicar un
régimen bien establecido por periodos ocasionales de pérdida
de Na+, como puede suceder en caso de enfermedad médica
intercurrente, o con las pérdidas y restricciones de líquidos y
electrólitos; la sudación intensa puede ser una excepción, a cau-
sa de la secreción preferencial del Li+ sobre el Na* en el sudor
(Jefferson y col., 1982). De ahí que los pacientes que toman Li+
deban someterse a verificación de las cifras plasmáticas por lo
menos de manera ocasional. La farmacocinética relativamente
estable y característica del Li+ en cada paciente vuelve posible,
en teoría, evaluar las necesidades posológicas de un individuo,
con base en los resultados de la administración de una pequeña
dosis de prueba de carbonato de litio, seguida de una prueba
plasmática única 24 h después (Cooper y Simpson, 1976; Cum-
mings y col., 1993).
La mayor parte de la resorción tubular renal del Li* parece
producirse en el túbulo proximal. Aun así, puede incrementarse
la retención de este ion con cualquier diurético que produzca de-
ficiencia de Na+, en particular las tiazidas (DePaulo y col., 1981).
Es posible incrementar la concentración renal mediante la admi-
nistración de diuréticos osmóticos, acetazolamida o aminofilina,
aunque esto tiene poca utilidad en el tratamiento de la intoxica-
ción por Li+. El tríamtereno puede incrementar la excreción de
este ion, lo cual sugiere que puede ocurrir alguna resorción del
mismo en la neurona distal; sin embargo, la espironolactona no
incrementa la excreción del Li+. Algunos antiinflamatorios no
esteroides (p. ej., indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar
la resorción tubular renal proximal del Li+ y, por tanto, incremen-
tar las concentraciones plasmáticas hasta valores tóxicos (DePaulo
y col., 1981). Puede ocurrir también una interacción potencial
entre el Li+ y los inhibidores de la ACE (cap. 33).
478 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Menos de 1% del Li+ ingerido se elimina por las heces, y 4 a
5% se excreta en el sudor. El Li+ se elimina en la saliva en cifras
cercanas al doble de las plasmáticas, en tanto que su concentra-
ción en las lágrimas es más o menos la misma que en el plasma.
Es posible analizar estos líquidos en vez del plasma, para vigilar
las concentraciones del Li+ (Selinger y col., 1982). Como él ion
se excreta también en la leche humana, las mujeres que reciben
Li+ no deben amamantar.
Reacciones tóxicas y efectos adversos. La presencia de
intoxicación se relaciona con la concentración plasmática
del Li+ y su tasa de incremento después de la administra-
ción. La intoxicación aguda se caracteriza por vómito, dia-
rrea profusa, temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones.
Es más probable que ocurran síntomas de intoxicación más
leve a nivel del máximo de absorción del Li+ y consisten
en náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación y
temblor fino. Los efectos más graves atañen al sistema
nervioso central y consisten en confusión mental, hiperre-
flexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos neu-
rológicos de pares craneales y focales, que progresan
hasta coma y muerte; en ocasiones, la lesión neurológica
es irreversible (Saron y Gaind, 1973). Otros efectos tóxi-
cos consisten en arritmias cardiacas, hipotensión y albu-
minuria. Son frecuentes los efectos adversos como náu-
sea, diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y
aumento de peso, incluso dentro de límites posológicos
terapéuticos. Se ha informado que la sustitución del car-
bonato de litio por citrato de litio reduce los efectos gas-
trointestinales adversos.
El tratamiento con Li+ se acompaña, al principio, de incre-
mento transitorio en la excreción de 17-hidroxicorticosteroides,
Na+, K+ y agua. Este efecto no suele persistir más de 24 h. Du-
rante los cuatro a cinco días subsecuentes, la excreción de K+ se
vuelve normal. Se retiene Na+, y en algunos casos se produce
edema pretibial. La retención de Na+ conlleva un aumento de la
secreción de aldosterona y reacciona a la administración de es-
pironolactona; sin embargo, este hecho entraña el riesgo de pro-
mover la retención del Li+ y de incrementar su concentración en
el plasma. Edema y retención de Na+ suelen desaparecer de ma-
nera espontánea después de varios días.
Un número pequeño de pacientes tratados con Li+ desarrolla
aumento tiroideo difuso, no hipersensible y benigno, que sugie-
re trastorno de la función tiroidea. Este efecto puede ir precedi-
do de tiroiditis, en particular en mujeres maduras. En pacientes
tratados con Li+, se incrementa la captación tiroidea de 13II, el
yodo fijo a proteínas plasmáticas y la tiroxina libre tienden a ser
levemente bajos, y puede aumentar en grado moderado la secre-
ción de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos
parecen deberse a interferencia en la yodación de la tirosina y,
por tanto, a la síntesis de tiroxina. Sin embargo, los pacientes
suelen conservarse eutiroideos, y es infrecuente el hipotiroidis-
mo manifiesto. En quienes desarrollan bocio, la interrupción del
Li+ o el tratamiento con hormona tiroidea da por resultado re-
tracción del tamaño de la glándula. En ocasiones, el uso de Li+
se ha relacionado con cambios en el metabolismo del Ca2+, si-
milares a los del hiperparatiroidismo (Franks y col., 1982).
Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+, en
ocasiones a un grado preocupante, pero este efecto adverso se
puede reducir en cierta medida, si se efectúa la administración
una vez al día. Se han informado casos de diabetes insípida
nefrógena adquirida en pacientes que mantienen concentracio-
nes plasmáticas terapéuticas del ion. De manera característica,
durante el tratamiento surge poliuria leve temprana, que a conti-
nuación desaparece. La porfiria de aparición tardía es una indi-
cación para valorar la función renal, disminuir la dosis del Li+ o
considerar Iá adición de un diurético tiazídico o de un compues-
to que ahorre K+, como amilorida, para contrarrestar la poliuria
(Kosten y Forrest, 1986). La poliuria desaparece al terminar el
tratamiento de Li+. El mecanismo de este efecto puede consistir
en inhibición de la acción de la hormona antidiurética (ADH) en
la adenilil ciclasa renal, según lo reflejan la ADH circulante alta
y la falta de reacción a los péptidos antidiuréticos exógenos
(Botón y col., 1987). El resultado es decremento de la estimula-
ción de ADH de la resorción renal de agua. Sin embargo, hay
también pruebas de que el Li+ puede ejercer una acción en eta-
pas ulteriores a la síntesis de cAMP, para alterar la función re-
nal. El efecto del Li+ en el metabolismo del agua no se puede
pronosticar con la certeza suficiente para que tenga utilidad te-
rapéutica en el tratamiento del síndrome de secreción inapropia-
da de ADH. Se han encontrado pruebas de cambios inflamato-
rios crónicos en el tejido renal de biopsia en una minoría de los
pacientes que han recibido Li+ durante periodos prolongados.
Como hay pocas indicaciones de trastorno progresivo de impor-
tancia clínica de la función renal, éstos se consideran datos inci-
dentales según la mayoría de los expertos; de todas maneras,
deben vigilarse las concentraciones plasmáticas de creatinina y
el volumen urinario durante el empleo prolongado del Li+ (Hetmar
y col., 1991).
Este ion tiene también una acción débil en el mecanismo de
los carbohidratos, que es similar al de la insulina. En la rata, el
Li+ produce un incremento del glucógeno del músculo estriado,
aunado a consumo importante del glucógeno hepático.
El empleo prolongado de Li+ genera depresión benigna y re-
versible de la onda T del ECG, efecto que no está^ relacionado
con el agotamiento del Na+o del K+.
El Li+origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento
difuso, espectro de frecuencia ampliado y potenciación con des-
organización del ritmo de fondo. Se han informado convulsio-
nes en pacientes no epilépticos con concentraciones plasmáti-
cas de Li+ dentro de límites terapéuticos. La miastenia grave
puede empeorar durante el tratamiento con este elemento (Neil
y col., 1976).
Durante la administración prolongada de Li+, se produce un
incremento benigno sostenido de los leucocitos polimorfonuclea-
res circulantes, que se corrige a menos de una semana de con-
cluido el tratamiento.
Pueden ocurrir reacciones alérgicas como dermatitis y vascu-
litis cuando se administra Li+. Un problema frecuente es el em-
peoramiento del acné vulgar, y algunos pacientes pueden mos-
trar alopecia leve. • '
La administración concomitante de natriuréticos y dietas es-
casas en Na* durante el embarazo puede contribuir a la intoxica-
ción materna y neonatal con Li+, y durante la diuresis posparto
cabe esperar retención potencialmente tóxica de este elemento
por la madre: El uso de dicho ion en el embarazo ha coincidido
con trastornos del neonato como bocio, depresión del SNC,
 Capitulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 479
hipotonia y soplos cardiacos, todo lo cual se corrige con el paso
del tiempo. El empleo de Li+ durante el principio del embarazo
se puede acompañar de incremento de la incidencia de anoma-
lías cardiovasculares del neonato (en especial, malformación de
Epstein; Kallén y Tandberg, 1983). Probablemente sea exagera-
da esta preocupación, puesto que se basa en informes de los re-
gistros de litio, en tanto que los estudios epidemiológicos mejor
controlados indican que el riesgo de malformación cardiovascu-
lar fetal es mucho más bajo que lo que se creyó originalmente.
De manera notable, el riesgo basal de anomalía de Epstein (mal-
formación de la válvula tricúspide, por lo general con defecto
septal) de 1:20 000 recién nacidos vivos, puede incrementarse
varias veces, pero quizá no más allá de 1:5 000. Más aún, el
defecto es detectable de manera característica dentro del útero
mediante ultrasonografía y, en muchos casos, se puede corregir
por medios quirúrgicos. En cambio, los anticonvulsivos antima-
niacos ácido vatproico y quizá carbamazepina tienen un riesgo
concurrente de generar espina biftda irreversible que puede ex-
ceder de 1:100, y no constituyen una alternativa racional. Al
ponderas \a& ré&gps, ^ beneficias, del emplea del Li+ durante el
embarazo, es importante valorar el riesgo del trastorno mania-
codepresivo no tratado, y considerar medidas conservadoras,
como diferir la intervención hasta que surjan síntomas, o recu-
rrir a un tratamiento más seguro, como un neuroléptico o terapia
electroconvulsiva (Cohén y col., 1994).
Tratamiento de la intoxicación con litio. No se cuenta con
un antídoto específico para la intoxicación por Li+, y el trata-
miento es de sostén. El vómito inducido por la concentración
plasmática rápidamente creciente de este ion, tal vez tienda a
limitar la absorción, pero han ocurrido defunciones. Se debe te-
ner cuidado de corroborar que el paciente no sufra deficiencia
de Na+ y agua. La diálisis es el medio más eficaz para retirar el
ion del cuerpo, y debe considerarse su uso en intoxicaciones
graves; por ejemplo, en pacientes que manifiestan síntomas de
intoxicación o en quienes tienen concentraciones de Li+ mayo-
res de 4.0 meq/L en caso de sobredosificación aguda, o que pa-
san de l.S meq/L en la sobredosificación crónica.
Interacciones con otros fármacos. Ya se analizaron las inte-
racciones entre el Li+ y los diuréticos. Los diuréticos tiazídicos,
lo mismo que la amilorida, pueden corregir la diabetes insípida
nefrógena causada por dicho elemento (Botón y col., 1987). La
retención del Li+ puede limitarse durante la administración del
fármaco débilmente natriurético, amilorida, lo mismo que del
diurético con acción en el asa de Henle, furosemida, que tam-
bién reducen el riesgo de los efectos tóxicos de la hipopotase-
mia con concentraciones circulantes excesivas de Li+. La furo-
semida puede tener, además, menos interacciones con el Li+ que
las tiazidas. Se han empleado con seguridad amilorida y otros
diuréticos (en ocasiones, con dosis reducidas de Li+) para supri-
mir el síndrome de diabetes insípida que a veces ocurre con el
tratamiento con este elemento (Batlle y col., 1985; Botón y col.,
1987; cap. 29). Con frecuencia, se administra Li+junto con fár-
macos antipsicóticos, sedantes y antidepresores. Algunos infor-
mes de casos sugieren un riesgo de incremento de la toxicidad
del Li+ en el SNC cuando se combina con haloperidol; sin em-
bargo, este dato indica una variación con respecto a los muchos
años de experiencia con esta combinación (Tupin y Schuller,
1978). Los fármacos antipsicóticos podrían prevenir la náusea,
la cual puede constituir un signo de intoxicación por Li\ La re-
tención urinaria que resulta de los efectos anticolinérgicos de
los antidepresores tricíclicos quizá se convierta en un problema
particular en presencia de diuresis inducida por Li+. Sin embar-
go, no hay contraindicación absoluta para el empleo concurren-
te de este ion y otros fármacos psicotrópicos. Algunos antiin-
flamatorios no esteroides pueden disminuir la depuración e
incrementar las concentraciones plasmáticas del Li+; esta inte-
racción parece ser particularmente firme con la indometacina;
tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, y posiblemente en
menor grado con sulindac y ácido acetilsalicílico (Ragheb, 1990).
Por último, los compuestos que trastornan la motilidad gastroin-
testinal pueden alterar también el patrón de la concentración del
Li+en sangre, con el paso del tiempo. Por tanto, la propantelina,
un anticolinérgico, puede modular, según se ha comprobado, las
fluctuaciones diarias de las concentraciones plasmáticas de Li+,
quizá con utilidad clínica como equivalente de preparados de
acción sostenida de carbonato de litio (Bellibas y col., 1994).
Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza el
empleo del Li+ en la enfermedad maniacodepresiva (tras-
torno bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal sólo en
pacientes con ingestión normal de Na + y funciones cardia-
ca y renal también normales. En ocasiones, los sujetos con
enfermedades generales graves pueden tratarse con Li + ,
en tanto las indicaciones sean lo bastante convincentes.
La terapéutica de la manía aguda y la prevención de las
recurrencias de la enfermedad maniacodepresiva bipolar
en adultos o adolescentes por lo demás sanos son las úni-
cas aplicaciones aprobadas en la actualidad por la autori-
dad sanitaria de Estados Unidos (FDA). Además, con base
en pruebas aceptables de su eficacia, en ocasiones el Li+
se utiliza también como equivalente o como auxiliar de
los antidepresores en la depresión recurrente grave, como
complemento del tratamiento antidepresivo en caso de
depresión mayor aguda, o como coadyuvante cuando es
insatisfactoria la reacción tardía a un antidepresor admi-
nistrado solo (Baldessarini y Tohen, 1988; Austin y col.,
1991; Joffe y col., 1993). Estos efectos beneficiosos se
pueden acompañar de datos clínicos o biológicos que se
encuentran también en el trastorno afectivo bipolar (Good-
win y Jamison, 1990). Experiencia clínica creciente su-
giere también la utilidad del Li+ en la terapéutica de los
trastornos de la infancia que se caracterizan por manía y
depresión del tipo del adulto, o por crisis de cambios del
ánimo y la conducta que guardan una relación incierta con
el trastorno bipolar del adulto (Baldessarini y col., 1995).
Se ha valorado el Li+ en otros trastornos caracterizados
por evolución en crisis e incluso disforia premenstrual,
crisis de abuso de alcohol y crisis de violencia (Baldessarini
y col., 1995). No han sido convincentes las pruebas de
eficacia en la mayor parte de estos trastornos, aunque hay
cierto apoyo para el beneficio ocasional del Li+ en la ja-
queca o migraña histamínica (Saper, 1989). Se han apro-
vechado los efectos colaterales del Li+ en el tratamiento
del hipertiroidismo y el síndrome de secreción inapropia-
480 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

da de ADH, lo mismo que para eliminar las leucopenias
espontáneas o inducidas por fármacos, pero por lo general
con beneficios limitados (caps. 55 y 56).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES
Los trastornos emocionales (trastornos afectivos) son ex-
tremadamente frecuentes en la práctica médica general, lo
mismo que en psiquiatría. La gravedad de estas alteracio-
nes abarca un espectro extraordinariamente amplio, desde
las reacciones normales de pesar y la distimia, hasta res-
puestas incapacitantes graves que pueden culminar en la
muerte. El riesgo de suicidio en caso de trastornos afecti-
vos mayores durante toda la vida es de 10 a 15%, pero esta
estadística no refleja aún la morbilidad y el costo que im-
plica este grupo de enfermedades que se diagnostican y
tratan en grado mucho menor de lo debido. Es probable
que el diagnóstico se efectúe apenas en 25 a 33% de estos
casos, y que sólo una proporción similar reciba tratamien-
to adecuado (Greenberg y col., 1993;Isaacsonycol., 1992;
Kind y Sorensen, 1993; Katon y col., 1992). Cierto que los
sentimientos humanos de pesar, tristeza y decepción no
siempre son indicación para dar una terapéutica médica, e
incluso los trastornos afectivos graves tienen una tasa alta
de remisión espontánea, a condición de que pase tiempo
suficiente (a menudo unos meses). En consecuencia, los
antidepresores y antimaniacos por lo general se reservan
para las alteraciones emocionales más graves que de otro
modo resultarían incapacitantes, y los resultados más sa-
tisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presen-
tan enfermedades moderadamente graves con caracterís-
ticas "endógenas" o "melancólicas" sin rasgos psicóticos
(Baldessarini, 1989, 1996; American Psychiatric Associa-
tion, 1994; Peselow y col., 1992). Son convincentes los
datos de la investigación clínica a favor de la eficacia de
los antidepresores y las sales de litio (Baldessarini, 1989,
1995; Dugan y Caillard, 1992; Janicak y col., 1993; Work-
man y Short, 1993; Kasper y col., 1994; Montgomery y
Roberts, 1994). De todas maneras, siguen lográndose di-
versos éxitos con todos los fármacos empleados para tra-
tar los trastornos afectivos.
Un hecho un tanto sorprendente consiste en que los antide-
presores utilizados en clínica, en conjunto, han actuado como
placebos inactivos sólo en 66 a 75% de las comparaciones con-
troladas (Baldessarini, 1996; Janicak y col., 1993), con una pro- inferior de quizá 150 mg de imipramina o de su equivalente dia-
porción similar de sujetos adultos deprimidos que han manifes-
tado reacciones de interés clínico. En el caso de las depresiones nera característica, esto se logra mediante increrriento gradual
pediátrica y geriátrica, los resultados son aún menos claros. Los de la dosis durante varios días, con el fin de lograr dosis más
estudios pediátricos no han podido demostrar una superioridad
de los fármacos sobre el placebo. La depresión geriátrica inclu- algunas semanas de tratamiento. Aunque se requieren cuatro a
ye un exceso de enfermedades crónicas y psicóticas, que tien-
den a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por sí prueba con antidepresores, pueden manifestarse algunos signos
solo, pero que pueden evolucionar menos con terapéutica electro- de mejoría dentro de las dos primeras semanas.
convulsiva o cuando se añaden un neuroléptico o amoxapina,
que es un antidepresor-neuroléptico mixto (Schatzberg y Roths-
child, 1992). A pesar de su potencial por las reacciones menos
favorables al tratamiento antidepresivo simple, los pacientes con
depresión grave, prolongada, incapacitante, psicótica, suicida o
de tipo bipolar requieren intervención médica enérgica e inme-
diata. En parte, las deñciencias en el diagnóstico se originan en
la presentación clínica, en ocasiones confusa, de muchos suje-
tos deprimidos que refieren manifestaciones somáticas inespe-
cíficas, ansiedad o insomnio como síntomas principales. En el
pasado, el tratamiento deficiente se debió en parte a la resisten-
cia de muchos médicos a prescribir antidepresores tricíclicos,
inhibidores de la MAO o sales de litio, sustancias potencialmente
tóxicas o farmacológicamente complejas. Este patrón ha cam-
biado con el advenimiento de nuevos antidepresores menos tóxi-
cos y mejor aceptados entre los inhibidores de la recaptación de
serotonina y los compuestos atípicos (Olson y Klerman, 1993).
Otro problema de primera importancia con los antidepresores
consiste en que, como las tasas de reacción al placebo tienden a
ser de hasta 30 a 40%, suele ser difícil establecer la distinción
estadística y clínica entre el fármaco activo y el placebo (Fairchild
y col., 1986). Estas tasas mejoran cuando se seleccionan los pa-
cientes según la gravedad moderada, la presencia o la persisten-
cia de los síntomas melancólicos o endógenos clásicos, y la au-
sencia de rasgos psicóticos o de estados bipolares mixtos. La
incorporación de diversos procedimientos de prueba metabóli-
cos, endocrinológicos o fisiológicos de otra clase para pronosti-
car las reacciones al tratamiento antidepresor ha tenido, en reali-
dad, sólo un poder de predicción marginal, lo mismo que escasa
utilidad clínica (Arana y col., 1985). Esta situación pone de re-
lieve la importancia de seguir confiando en los estudios contro-
lados con placebo para el desarrollo de nuevos fármacos, puesto
que la comparación de un medicamento nuevo y uno estándar
entraña el riesgo de suponer, de manera errónea, que son de igual
eficacia. Por añadidura, la información acerca de poblaciones
especialmente deprimidas (en particular, pacientes pediátricos,
geriátricos, con enfermedades médicas, hospitalizados y con tras-
tornos recurrentes o crónicos) sigue siendo limitada^ a pesar de
la necesidad médica de esta información. Más aún, son espe-
cialmente limitadas las pruebas en que se relacionan dosis clíni-
ca y reacción, y dosis y riesgo, con los fármacos de esta clase.
Con base en la escasa información disponible, resulta evi-
dente que las dosis crecientes de un fármaco estándar, como
imipramina, a 200 mg/día o más con concentraciones plasmáti-
cas superiores a 200 ng/ml, ofrece beneficios antidepresores su-
periores a los generados por las dosis y concentraciones más
bajas durante la terapéutica tanto a corto como a largo plazos;
sin embargo, la tolerancia puede ser limitada, y son altas las
tasas de rechazo al tratamiento (Mavissakalian y Perel, 1989;
Simpson y col., 1976; Stewart y col., 1980). Por tanto, la selec-
ción de la dosis se basa en el intento de exceder de un límite
rio, en un paciente adulto deprimido por lo demás sano. De ma-
altas, según se toleren, si se ha registrado poca mejoría durante
ocho semanas para establecer si da o no buenos resultados una
 Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 481
Entre 1960 y 1990, los antidepresores tricíclicos del gru-
po de la imipramina eran los antidepresores estándar so-
bre Jos cuales, se basó la mayor parte de la investigación y
del ejercicio clínico. Sin embargo, las tendencias actuales
señalan una creciente aceptación de los inhibidores de la
captación de serotonina de aparición más reciente y me-
nos tóxicos, y de otros compuestos atípicos, de modo que
en la actualidad se están empleando como fármacos de
primera elección con mayor frecuencia que los tricíclicos,
en particular en sujetos con enfermedades médicas o po-
tencialmente suicidas (Baldessarini, 1996; Brown y Khan,
1994). Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para
aquellos que no reaccionan a pruebas enérgicas con por lo
menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor
tricíclico estándar, administrado solo o con litio, con obje-
to de potenciar el efecto antidepresor, o con una dosis baja
de hormona tiroidea, también en un esfuerzo por incre-
mentar la eficacia terapéutica global (Austin y col., 1991;
Joffe y col., 1993; Thase y col., 1989). Incluso antes del
cambio actual hacia los nuevos antidepresores, han llega-
do a preferirse los tricíclicos de amina secundaria un poco
menos anticolinérgicos, sobre todo nortriptilina y desipra-
mina, especialmente para los pacientes de edad avanzada
o con enfermedades médicas; aún pueden considerarse
como alternativas o como segundas elecciones, en parti-
cular si se proporcionan en dosis moderadas repartidas
durante el día (cuadro 19-1). A pesar de su seguridad ge-
neral, los nuevos fármacos no están exentos de limitacio-
nes, efectos adversos e interacciones con otros compues-
tos (véase antes). Son, además, relativamente costosos: los
precios de la dosificación de antidepresores para un día
pueden variar más de 10 veces entre los diversos medica-
mentos (Baldessarini, 1996). Más aún, todavía es necesa-
rio valorar más a fondo su eficacia relativa en los pacien-
tes con depresión más grave, que son los que manifiestan
rasgos psicóticos, y en sujetos de edad avanzada (Schatz-
berg y Rotschild, 1992).
La evolución natural de la depresión mayor esporádica
(episódica) consiste en que cada crisis tiende a remitir de
manera espontánea en plazo de seis a 12 meses; sin em-
bargo, hay un gran riesgo de recaída de la depresión du-
rante varios meses por lo menos, después de interrumpir
una prueba de tratamiento antidepresivo con buenos re-
sultados. Se estima que este riesgo es de 50% en plazo, de
seis meses, y de 65 a 70% a un año de vigilancia, que se
incrementa a 85% a los tres años (Baldessarini y Tohen,
1988). Para reducir este riesgo, lo mejor es proseguir con
la medicación antidepresiva durante no menos de seis
meses después de la recuperación clínica total manifiesta.
Se recomienda el empleo sostenido de las dosis inicial-
mente terapéuticas, aunque la tolerancia y aceptación por
parte de los pacientes pueden requerir flexibilidad a este
respecto. Muchos sujetos deprimidos siguen una evolución
recurrente de las crisis de la enfermedad, a menudo con
niveles menores de síntomas e incapacidad entre las crisis
mayores, y por ello requieren consideración de la medica-
ción de sostén a largo plazo para disminuir el riesgo de
recurrencias (Greden, 1993; Thase, 1992). Se ha sometido
a prueba esta terapéutica hasta por cinco años, con dosis
relativamente altas de imipramina, con pruebas de que la
reducción temprana de la dosis produjo un riesgo más alto
de recaída (Frank y col., 1993; Kupfer y col., 1992; Thase,
1992). La complementación a largo plazo de un antide-
presor con litio puede incrementar el resultado (Baldessa-
rini y Tohen, 1988). Hasta el momento, no se ha valorado
a fondo el tratamiento de sostén prolongado de los pacien-
tes con depresión mayor recurrente, con ningún fármaco
que no sea la imipramina, de modo que los datos de la
relación entre dosis y reacción son muy limitados (Frank y
col., 1993). La decisión de recomendar terapéutica de sos-
tén prolongada por tiempo indefinido con un antidepresor
se basa en lps antecedentes de recurrencias, y en la impre-
sión de que el riesgo de recurrencias es mayor en los suje-
tos de mayor edad. A causa de las pruebas de que la inte-
rrupción rápida de los antidepresores y el litio puede
contribuir a la tasa excesiva de recurrencias tempranas de
la enfermedad, se recomiendan reducción muy gradual y
vigilancia clínica estrecha durante muchas semanas cuan-
do se va a interrumpir el tratamiento de sostén y, de mane-
ra ideal, incluso cuando se detiene la continuación de la
terapéutica dentro de los meses que siguen a la recupera-
ción de una crisis aguda de depresión (Greden, 1993;
Suppes y col., 1993).
La bibliografía contiene unos cuantos informes de ca-
sos de posible "tolerancia" a los efectos terapéuticos de
los antidepresores después de administración prolongada.
En ocasiones, esta pérdida de los beneficios puede supe-
rarse mediante incremento de la dosis del antidepresor,
adición temporal de Li+ o quizás una dosis pequeña de
neuroléptico, o bien, mediante cambio a un antidepresor
de clase diferente (Cohén y Baldessarini, 1985).
No se han establecido bien otras formas de terapéutica
biológica de la depresión, o ya no se utilizan con regulari-
dad, con la excepción importante del tratamiento electro-
convulsivo. Este sigue siendo el más rápido y eficaz en la
depresión aguda grave y a veces salva la vida de los suje-
tos agudamente suicidas (Avery y Winokur, 1977).
Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general
fármacos de segunda o tercera elección en el tratamiento
de la depresión grave, aunque son convincentes las prue-
bas de la eficacia de las dosis adecuadas de tranilcipromina
o fenelzina. A pesar de los resultados favorables obteni-
dos con tranilcipromina y con dosis de fenelzina mayores
de 45 mg al día (Davis y col., 1987; Pare, 1985), la posibi-
lidad de reacciones adversas ha limitado su aceptación por
muchos clínicos y pacientes. De todas maneras, en ocasio-
nes se emplean inhibidores de la MAO cuando ha resulta-
do insatisfactoria una prueba enérgica con un antidepresor
tricíclico y cuando se rechaza el tratamiento electrocon-
vulsivo. Además, los inhibidores de la MAO pueden tener
482 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
beneficios seleccionados en trastornos distintos a la de-
presión mayor típica, incluso enfermedades caracteriza-
das por fobias y ansiedad o pánico, lo mismo que disforia
(Liebowitz y col., 1984; Pare, 1985). Sin embargo, se pue-
den obtener beneficios similares con los fármacos del tipo
de la imipramina o los inhibidores de recaptación de la
serotonina; por tanto, las indicaciones para la administra-
ción de inhibidores de la MAO son limitadas, y deben
cotejarse contra su toxicidad potencial y sus interacciones
complejas con otros muchos fármacos.
En la actualidad, se cuenta con inhibidores novedosos
de la MAO, selectivos de los tipos de la enzima MAO-A y
MAO-B. La selegilina (R-[-]-deprenil) se introdujo en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero tiene tam-
bién algunos efectos antidepresores o psicotrópicos útiles
(cuadro 19-1; Baldessarini, 1984; Mann y col., 1989). No
obstante, para lograr efectos beneficiosos sostenidos pro-
bablemente se requieran dosis superiores a 10 mg, que
pueden reducir la selectividad por la MAO-B, en especial
después de la administración repetida; además, la selegilina
puede convertirse in vivo en productos del desdoblamien-
to, con estructura y neurofarmacología del tipo de las ob-
servadas en las anfetaminas. El inhibidor selectivo de la
MAO-A clorgilina es un antidepresor eficaz (Baldessarini,
1984). Otros inhibidores de acción breve de la MAO-A
(p. ej., brofaromina, meclobemida) parecen ser antidepre-
sores eficaces, con riesgo reducido de inducir hipotensión
cuando se combinan con aminas presoras como la tiramina.
La administración de estimulantes, con sedantes añadi-
dos o sin ellos, constituye un tratamiento obsoleto e inefi-
caz de la depresión grave. Sin embargo, algunos clínicos
siguen encontrando utilidad y seguridad con la terapéutica
a corto plazo de pacientes seleccionados mediante un es-
timulante como el metilfenidato o la anfetamina. Entre
ellos, están los sujetos con disforia leve, desmoralización
temporal o falta de energía relacionadas con enfermeda-
des médicas, lo mismo que algunos individuos geriátricos;
sin embargo, no se ha investigado de manera sistemática
alguna de estas posibles indicaciones (Chiarello y Colé.,
1987).
El tratamiento moderno de las fases maniaca, depresiva
y mixta del trastorno bipolar se revolucionó con la apari-
ción de litio en 1949, su adopción gradual a nivel njundial
en el decenio de 1960, y la aceptación oficial ulterior en
Estados Unidos, en 1970, sólo para la manía aguda, y en la
actualidad primordialmente para la prevención de las re-
currencias de la manía. El litio es muy eficaz en la manía
aguda, pero hoy no se utiliza con frecuencia como agente
terapéutico único, a causa del inicio lento de su acción y
las dificultades potenciales en la terapéutica segura en el
paciente maniaco muy agitado y que no colabora. Al prin-
cipio, suelen emplearse un neuroléptico o una benzodia-
zepina sedante potente (como lorazepam o clonazepam)
para lograr cierto grado de control de la agitación aguda y
mayor estabilidad de los líquidos y los electrólitos (cap.
18). A continuación, puede administrarse Li+ con mayor
seguridad para la estabilización del ánimo a plazo más lar-
go. Como sucede en el tratamiento de las crisis agudas de
depresión mayor, se prosigue con el suministro de Li+ du-
rante por lo menos varios meses, hasta la recuperación to-
tal de la crisis maniaca a causa del riesgo alto de recaída o
de entrada en el ciclo de la depresión en plazo de 12 meses
(Goodwin y Jamison, 1990, Tohen y col., 1990). La deci-
sión clínica para recomendar terapéutica de sostén pro-
longada por tiempo indefinido se basa en el equilibrio en-
tre la frecuencia y la gravedad de las crisis anteriores de la
enfermedad maniacodepresiva, la edad del paciente y la
confianza que se considera se le pueda tener, y el riesgo
de efectos adversos de esta sustancia potencialmente tóxi-
ca con un margen muy estrecho de seguridad (Baldessarini
ycol.,1995).
Un desafío clínico particularmente difícil es el tratamien-
to seguro y eficaz de la depresión bipolar. En ocasiones,
este trastorno se diagnostica erróneamente en los estados
mixtos de disforia y agitación de los sujetos con enferme-
dad bipolar, y se trata de manera inapropiada con un
antidepresor; la depresión bipolar tampoco se trata mejor
con sólo un antidepresor. En todo caso, existe un riesgo de
que empeore la agitación o de que se induzca manía, aun-
que el grado de riesgo no ha podido aclararse, ante todo el
relacionado con los antidepresores específicos (Wehr y
Goodwin, 1987). De todas maneras, la terapéutica de los
estados de ánimo maniacos, mixtos y depresores de la en-
fermedad bipolar se basa en el Li+ o en otros estabilizadores
putativos del ánimo, como medidas terapéuticas primarias.
Se puede añadir un antidepresor con precaución y de mane-
ra temporal para tratar la depresión, pero no se ha com-
probado el beneficio adicional de las combinaciones sos-
tenidas. Esta terapéutica entraña, probablemente, un riesgo
añadido de incrementar la tasa de ciclos de cambios del
ánimo o el tiempo que duran los estados hipomaniacos o
maniacos (Quitkin y col., 1981). No está clara la elección
de un antidepresor determinado en la depresión bipolar.
Antes se utilizaron dosis moderadas de desipramina o
nortriptilina; en la actualidad, se emplean con frecuencia
los inhibidores de acción breve de la recaptación de sero-
tonina o bupropión, a pesar de la falta de apoyo formal de
investigación para efectuar una elección racional del com-
puesto, la dosis o el tiempo de administración (Zornberg y
Pope, 1993). Algunos de los nuevos antidepresores, como
el bupropión, pueden manifestar una menor tendencia a
inducir ciclos entre cambios del estado de ánimo.
Ya antes se consideró la utilidad clínica potencial del Li+ en
trastornos distintos a las recurrencias de la manía o la depresión
de la enfermedad bipolar del tipo I. Las aplicaciones consisten
en empleo adjuntó en pacientes que manifiestan clínicamente
depresión mayor, y que tienen sólo mejorías leves del ánimo o
hipomanía (enfermedad bipolar del tipo II), el uso adjunto en la
depresión mayor recurrente al parecer no bipolar, la posible uti-
 Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 483
lidad en trastornos tan diversos como alteración de personalidad
ciclotímica, jaqueca o migraña en racimos y trastornos esqui-
zoafectivos y^psicóticos de otro tipo, con síntomas afectivos
destacados. También se utilizan anticonvulsivos antimaniacos
en muchas de las mismas alteraciones, con una base empírica,
sin respaldo adecuado de la investigación.
La interrupción del tratamiento de sostén con Li+ parece
entrañar un riesgo alto de recurrencias tempranas y de conducta
suicida durante un periodo de tres a seis meses, si bien el trata-
miento ha dado buenos resultados durante varios años. Las re-
currencias son mucho más rápidas de lo esperado por la evolu-
ción natural del trastorno bipolar no tratado, en el cual el promedio
de duración de los ciclos es de cerca de un año (Suppes y col.,
1991,1993). Este riesgo tal vez se pueda moderar si se retarda la
eliminación gradual del Li+ cuando es posible, desde el punto de
vista médico (Faedda y col., 1993). Se sospecha también un riesgo
importante después de la interrupción rápida, o incluso de una
reducción definida del régimen de dosificación, durante el trata-
miento de sostén con otros fármacos, al menos incluso con anti-
psicóticos, antidepresores y ansiolíticos (Suppes y col., 1993).
Este fenómeno afecta al diseño y a la interpretación de muchos
estudios de terapéutica experimental, en los cuales se interrum-
pe un tratamiento de sostén que se está efectuando para compa-
rar las dosis más altas con las más bajas, un medicamento alter-
nativo o un placebo (Suppes y col., 1993).
En los últimos años, la intolerancia o la protección in-
completa ofrecida por el uso prolongado del Li+ en la en-
fermedad bipolar han hecho que se consideren tratamien-
tos alternativos. Los fármacos mejor establecidos son dos
anticonvulsivos, carbatnazepina y ácido valproico (o su
sal de sodio), que han mostrado actividad antimaniaca y
pueden tener también acciones estabilizadoras del ánimo.
En el capítulo 20, se detalla la farmacología relevante y
las guías posológicas para estos compuestos. Se da por
hecho que las dosis establecidas para sus efectos anticon-
vulsivos son apropiadas en el tratamiento de los pacientes
maniacodepresivos, aunque se carece de estudios forma-
les acerca de dosis y reacción en sujetos psiquiátricos. Por
tanto, el régimen de dosificación se ajusta para lograr con-
centraciones plasmáticas de 6 a 12 ug/ml de carbatnazepi-
na, y de 50 a 100 ug/ml de ácido valproico.
Se cuenta con apoyo importante respecto de la eficacia
a corto plazo de ambos anticonvulsivos en la manía (Bal-
dessariniycol., 1995;Keckycol„ 1993;Vestergard, 1992).
Hay también apoyo respecto a las acciones estabilizadoras
del ánimo a largo plazo de la carbamazepina, pero este
apoyo es menos seguro que con el Li+. Se cuenta con mu-
chos estudios a largo plazo, de cerca de 400 pacientes, con
promedio de dos años de duración, en quienes se ha com-
parado al Li+ con la carbamazepina, y que indican tasas
globales similares de efectos protectores (Janicak y col,
1993; Baldessarini y col., 1995; Post y col., 1990). Se es-
tán efectuando estudios controlados acerca de los benefi-
cios a largo plazo del valproato, y se ha informado expe-
riencia clínica alentadora (Calabrese y col., 1992). A causa
de la incertidumbre residual respecto de la eficacia com-
parativa de los anticonvulsivos y el Li + en el tratamiento a
largo plazo, es frecuente combinar este ion con un anticon-
vulsivo; de los dos, el valproato parece tolerarse un poco
mejor desde el punto de vista clínico. Una fuente de con-
fusión relacionada con la eficacia relativa de los nuevos
fármacos estabilizadores del ánimo putativos consiste en
que, en muchos casos, se someten a prueba en combina-
ción con Li + , o solos, en pacientes que no han reaccionado
satisfactoriamente a este último.
Se han valorado menos bien otras alternativas. Como la
benzodiazepina, anticonvulsiva y sedante, llamada clonazepam,
tiene efectos antimaniacos o sedantes de utilidad a corto plazo,
este último fármaco y el lorazepam se emplean a menudo de
manera adjunta para el control inmediato de la excitación ma-
niaca. Aún no ha podido dilucidarse si las propiedades anticon-
vulsivas del clonazepam son, en realidad, mayores que las de
otras benzodiazepinas potentes, y si estos compuestos tienen
potencial para brindar acción estabilizadora del ánimo a largo
plazo (cap. 18; Bradwejn y col., 1990). En ocasiones, se utilizan
neurolépticos de manera empírica para tratar los aspectos psicó-
ticos de la enfermedad maniacodepresiva. Sin embargo, no se
cuenta con apoyo científico digno de crédito en cuanto a la efi-
cacia a largo plazo de estos medicamentos en los trastornos
emocionales, y el riesgo de discinesia tardía en estos síndromes
puede ser incluso más alto que en la esquizofrenia (cap. 18). En
teoría, los antiadrenérgicos y antihipertensores de otros tipos
podrían tener algunos efectos antimaniacos. Se han investigado
tanto clonidina como verapamil, lo mismo que otros bloqueado-
res del canal del Ca2+, pero cualquier beneficio de la clonidina
parece ser limitado o de duración breve, y no ha podido diluci-
darse aún el estado de los bloqueadores del Ca2+ a este respecto
(Dubovsky, 1993). Se cuenta también con pruebas de que las
dosis altas de tiroxina (250 a 500 ug/día) pueden contribuir a la
estabilización del estado de ánimo en algunos pacientes con tras-
torno bipolar muy inestables (Baumgartner y col., 1994), aun-
que no se han establecido ni la eficacia ni la seguridad del trata-
miento de esta clase, y se encuentra aún dentro del campo
experimental.
PERSPECTIVAS
Dadas las tasas bajas de diagnóstico y tratamiento apro-
piado de los trastornos emocionales mayores, y a pesar del
advenimiento de nuevos fármacos que alteran el ánimo
mejor aceptados en los últimos años, están claras las im-
plicaciones económicas en el desarrollo de otros medica-
mentos mejorados (McCombs y col., 1990). Además de la
depresión mayor de gravedad y tipos variables, siguen tra-
tándose o estudiándose de manera inadecuada diversos
grupos de pacientes deprimidos. Incluyen a los jóvenes y
a los ancianos, a los que presentan depresión bipolar, y a
quienes tienen formas de depresión graves, crónicas o
psicóticas. Aunque los sujetos deprimidos ambulatorios
constituyen un número mucho mayor, poseen la mayor
probabilidad de mejoría y recuperación, y constituyen el
mercado potencial de mayor tamaño, son también quienes
484 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
reaccionarán con mayor probabilidad a un placebo o a otras
medidas terapéuticas inespecíficas y, por tanto, plantean
un desafío especial.
Una limitación mayor de los esfuerzos para desarrollar
nuevos fármacos que alteren el ánimo es la falta de racio-
cinio convincente. El problema básico es la ausencia con-
tinua de una fisiopatología coherente, independientemen-
te de la causa, de la depresión mayor y la enfermedad
bipolar, a pesar de decenios de contribuciones importan-
tes y útiles para la mejor comprensión de estos síndromes.
La depresión mayor bien podría constituir un espectro de
trastornos que varían en gravedad desde los relativamente
leves y autolimitados con que los seres humanos afrontan
la tensión cotidiana, hasta enfermedades extraordinaria-
mente graves, psicóticas, incapacitantes y mortales. Hasta
la fecha ha sido muy difícil concebir un compuesto que
altere el ánimo, que no afecte a la neurotransmisión sináp-
tica monoaminérgica central, en particular, la mediada por
noradrenalina o serotonina. Este callejón sin salida repre-
senta tanto una limitación conceptual a la imaginación de
los científicos preclínicos, como un límite práctico a los
patrocinadores industriales del desarrollo de nuevos fár-
macos.
Tras aceptar que los conceptos antiguos pueden aún dar
más innovaciones, en muchos de los más de 125 anti-
depresores que hoy se encuentran en desarrollo, se sigue
aprovechando la interacción con los sistemas noradrenér-
gico o serotoninérgico por mecanismos bien comprobados
(Leonard, 1994). Algunas de estas sustancias son muy se-
mejantes a los antidepresores del tipo tricíclico, e inclu-
yen varios inhibidores relativamente selectivos de la inacti-
vación de la recaptación neuronal de noradrenalina (p. ej.,
oxaprotilina, levoprotilina, lefepramina, reboxetina). Otros
son inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos
de los cuales se han valorado con amplitud en pruebas clí-
nicas (p. ej., citalopram, tianepina). Dada la aparición re-
ciente del antagonista del transporte mixto de 5-HT/nora-
drenalina, venlafaxina, y las propiedades beneficiosas
interesantes de un compuesto más antiguo semejante,
clomipramina {véase arriba), sería útil explorar más a fon-
do este principio de la potenciación aminérgica mixta. Es
curioso que, a pesar del gran interés clínico inicial por la
nomifensina (retirada del mercado por su toxicidad) y la
aparición reciente del bupropión, que ha dado buenos re-
sultados, ha sido notablemente escaso el progreso en la
investigación de fármacos que bloqueen el transporte de
dopamina o produzcan, de otro modo, potenciación soste-
nida de su actividad. Hay por lo menos un compuesto ex-
perimental (anfebutamona) que, al igual que la nominfen-
sina, parece bloquear la recaptación tanto de dopamina
como de noradrenalina.
Otro criterio para incrementar la función adrenérgica
central consiste en el empleo de antagonistas de los recepto-
res a2-adrenérgicos. Esta es una de las diversas activida-
des de la mianserina, antidepresor atípico complejo. El
antagonista a2-adrenérgico, idazoxán, se ha sometido a
prueba de manera experimental, pero se observó que tenía
actividad antidepresiva dudosa; otros compuestos simila-
res en desarrollo son mirtazapina y setipilina (Leonard,
1994). No se ha demostrado que los agonistas/?-adrenérgi-
cos de acción central tengan utilidad clínica como antide-
presores, y no se han valorado los agonistas a radrenérgicos
de acción directa. Más aún, a pesar de su admisibilidad
teórica, los antagonistas del receptor a r adrenérgico no se
han considerado formalmente para el tratamiento de la
manía, quizá porque se espera que produzcan sedación
excesiva o hipotensión (Cohén y Lipinski, 1986). Por últi-
mo, dado el precedente del litio, es posible crear fármacos
novedosos con acción directa en los mecanismos efecto-
res que median las acciones de los receptores de neurotrans-
misores. Por ejemplo, se fyan considerado como antidepre-
sores potenciales los inhibidores de la fosfodiesterasa.
Existen signos de renovación del interés por los inhibi-
dores de la MAO (Leonard, 1994). El descubrimiento de
inhibidores selectivos irreversibles ("suicidas") de la MAO-
A (p. ej., clorgilina) con actividad elevadora del ánimo, lo
mismo que de inhibidores de la MAO-B (p. ej., selegilina)
con actividades de ahorro de dopamina y quizá protectoras
de las neuronas, constituyen una línea potencialmente im-
portante hacia la elaboración de psicotrópicos o neurotró-
picos novedosos. Además, el desarrollo de una serie cre-
ciente de inhibidores reversibles de la MAO-A de acción
breve tiene gran interés, puesto que varios de estos fárma-
cos parecen contar con actividad antidepresiva por lo me-
nos moderada, y pueden limitar el riesgo de inducir hiper-
tensión aguda al potenciar a las aminas presoras. Estos
inhibidores de la MAO-A de acción breve son brofaronina,
moclobemida, pirlindol y toloxatona (Danish University
Antidepressant Group, 1993; Leonard, 1994). Otro criterio
de interés sería desarrollar inhibidores de la MAO selecti-
vos para el SNC, que eviten el bloqueo de la MÁO hepáti-
ca o potencien la función simpática periférica. Un com-
puesto representativo de esta clase es el designado con el
símbolo MDL-72394, profármaco que se convierte, evi-
dentemente por descarboxilación cerebral, en un inhibidor
central de la MAO-A irreversible.
El número creciente de subtipos de receptores de la 5-
HT ofrece una gran variedad de oportunidades para crear
agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas
negativos (o agonistas inversos) novedosos, algunos de los
cuales pueden alterar el ánimo (cap. 11). Se han explorado
diversos agonistas parciales de los receptores 5-HT,A, en
busca de su utilidad potencial tanto en los trastornos de
ansiedad como en los casos más leves de ansiedad y de-
presión mixtas (cap. 18; Dubovsky, 1994). Algunos que
pueden tener actividad antidepresiva se relacionan desde
el punto de vista químico con la buspirona, e incluyen
ipsapirona y zolospirona. La nefazodona es un compuesto
serotoninérgico de aparición reciente que es similar a la
trazodona. La nefazodona parece bloquear el transporte
(
 ;
Capítulo 19
de 5-HT y a los receptores 5-HT2 posinápticos, y en estos
efectos es semejante al antidepresor atípico de uso clínico
llamado mianserina.
La línea limítrofe entre los trastornos de ansiedad y la
depresión leve se está explorando a través de un nuevo
criterio en que se utilizan benzodiazepmas, en particular
las que tienen una mitad triazolo o piradolo; por ejemplo,
alprazolam, adinazolam y zometapina (cap. 17). Los fár-
macos de este tipo y tal vez otras benzodiazepinas u otros
ansiolíticos parecen ejercer efectos beneficiosos en algu-
nas formas leves de depresión, las cuales se encuentran
entre los tipos más preponderantes. Sin embargo, no está
claro el grado en que puedan alterar las características bá-
sicas de las depresiones melancólicas o endógenas más
clásicas o graves, más que los síntomas modificados de
manera selectiva que se sobreponen a los de los trastornos
de ansiedad (Fawcett y col., 1987).
La promesa ofrecida por la carbamazepina y el ácido
valproico alienta a la exploración ulterior de otros fárma-
cos anticpnvulsivos, incluso aquellos que pueden actuar al
promover la función del GABA como transmisor inhibidor
central clave. En el caso de la enfermedad bipolar, el desa-
fío es desarrollar antidepresores eficaces que no induzcan
Véase una descripción más completa de los trastornos mentales, en Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed.,
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ren claramente al Li+y ofrezcan mayor seguridad (Baldes-
sarini y col., 1995). En fecha reciente, se ha incrementado
el número de estos compuestos, y otros más se encuentran
en desarrollo (Vajda, 1992), entre ellos clobazam, gaba-
pentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiri-
pentol y vigabatrina. No se ha explorado aún su potencial
antimaniaco psicotrópico de otro tipo. Además de los me-
dicamentos que actúan en los receptores adrenérgicos cen-
trales, los fármacos antihipertensores, de manera notable
los bloqueadores del canal del Ca2+, requieren exploración
más a fondo como sustancias estabilizadoras del ánimo
(Dubovsky, 1993). Por último, el uso empírico generaliza-
do de neurolépticos antimaniacos en los trastornos mania-
codepresivos, a pesar de la falta de investigación que de-
muestre sus beneficios a largo plazo, el advenimiento de
antipsicóticos atípicos con riesgo menor de discinesia tar-
día y otros efectos neurológicos adversos, y la experiencia
reciente que sugiere una acción estabilizadora del ánimo
de la clozapina, indican que para el tratamiento de la enfer-
medad bipolar deben considerarse los fármacos antipsicó-
ticos mejor tolerados y más seguros que hoy se encuentran
en desarrollo (cap. 18; Zarate y col., 1995).
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 C A P I T U L O 20

FÁRMACOS EFICACES PARA EL

TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

James O. McNamara

Las epilepsias son trastornos frecuentes, y a menudo devastadores, que afectan a cerca de
2.5 millones de personas, tan sólo en Estados Unidos. Se han identificado más de 40 formas
diferentes de epilepsia. Las convulsiones epilépticas suelen producir alteración transitoria
del conocimiento, dejan al individuo en riesgo de lesión corporal y a menudo obstaculizan
las actividades de estudio y trabajo de éste. El tratamiento es sintomático, puesto que, si
bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuenta con profilaxia eficaz ni
con métodos de curación. Para el paciente, cumplir con el régimen prescrito es un problema
de primer orden, dada la necesidad de tratamiento a largo plazo, que en el caso de muchos
de los agentes terapéuticos conlleva efectos adversos.
Los mecanismos de acción de los fármacos anticonvulsivos encajan en tres categorías
principales. Los medicamentos eficaces contra las formas más frecuentes de crisis epilépti-
cas, que son las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria, parecen
actuar por uno de dos mecanismos. Uno consiste en limitar la activación repetitiva y soste-
nida de una neurona, efecto mediado por la promoción del estado inactivado de los canales
del Na* activados por voltaje. El otro mecanismo parece consistir en un incremento de la
inhibición sinóptica mediada por ácido gamma-aminobutirico (GABA), efecto al que media
la acción presináptica de algunos fármacos y la posináptica de otros. Los fármacos eficaces
contra una forma menos frecuente de trastorno epiléptico, llamada crisis de ausencia, limi-
tan la activación de un canal del Ca2+ causada por voltaje de tipo particular, que se denomi-
na corriente T.
Aunque se cuenta con muchos recursos terapéuticos, hoy se presta gran atención a crite-
rios novedosos. Muchos de éstos se ocupan de la dilucidación de los mecanismos celulares
y moleculares de la hiperexcitabilidad, aspectos que parecen ofrecer objetivos específicos
para los nuevos tratamientos.

TERMINOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN central (SNC) como tálamo, tallo encefálico o cerebelo.

DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS
El término convulsión se refiere a un trastorno transitorio
de la conducta, causado por la activación desordenada, sin-
crónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cere-
brales. Se denomina epilepsia a un trastorno de la función
cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e
impredecible de convulsiones. Estas pueden ser "no epi-
lépticas", cuando se evocan en un cerebro normal median-
te recursos como electrochoque o agentes convulsivos quí-
micos, o "epilépticas", cuando ocurren sin provocación
manifiesta. Los fármacos de uso actual inhiben las convul-
siones, por lo que se les aplica la denominación general de
fármacos anticonvulsivos. No se ha establecido que ningu-
no de estos compuestos tenga valor profiláctico para pre-
venir el desarrollo de epilepsia (epileptogénesis).
Se considera que las convulsiones se originan en la cor-
teza cerebral, y no en otras estructuras del sistema nervioso
Las crisis epilépticas se han clasificado en convulsiones
parciales, que se inician de manera focal en un sitio corti-
cal, y generalizadas, que abarcan con amplitud ambos he-
misferios desde el principio (Commission, 1981). Las mani-
festaciones conductuales en las crisis convulsivas dependen
de las funciones que ejerza normalmente el sitio de la corte-
za donde se originan las convulsiones. Por ejemplo, la crisis
convulsiva que afecta a la corteza motora se relaciona con
sacudidas clónicas de la parte del cuerpo controlada por esa
región de la corteza. Una convulsión parcial simple se vin-
cula con preservación del conocimiento o estado de con-
ciencia. Una convulsión parcial compleja conlleva un tras-
torno del conocimiento. La mayor parte de las convulsiones
parciales complejas se originan en el lóbulo temporal. Son
ejemplos de convulsiones generalizadas las de ausencia,
las mioclónicas y las tonicoclónicas. Del tipo de crisis epi-
léptica depende el fármaco que se elija para el tratamiento.
En el cuadro 20-1, se ofrece información más detallada.
492 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 20-1. Clasificación de las convulsiones epilépticas

Fármacos
Anticonvulsivos anticonvulsivos de
Tipo de convulsión Características clásicos creación reciente

CONVULSIONES PARCIALES:
Parciales simples Diversas manifestaciones que dependen de la Carbamazepina, Gábapentina, lamotrigina
región de la corteza activada por la crisis fenilhidantoína,
convulsiva (p. ej., si la corteza motora fenobarbital,
representa al pulgar izquierdo, se producen primidona,
sacudidas de dicho dedo; si la corteza valproato
somatosensorial representa al pulgar
izquierdo, se producirán parestesias del
pulgar izquierdo) que duran aproximadamente
20 a 60 s. El aspecto clave es la conservación
del conocimiento.

Parciales complejas Pérdida del conocimiento que dura 30 s a 2 min, Carbamazepina, Gabapentina, lamotrigina
en muchos casos aunada a movimientos fenobarbital,
propositivos, como chasquear los labios o fenilhidantoína,
agitar la mano. primidona,
valproato

Parciales con convulsiones
tonicoclónicas generalizadas de ma-
nera secundaria
La convulsión simple o parcial compleja Carbamazepina, Gabapéntina, lamotrigina
evoluciona hasta convulsión tonicoclónica, fenobarbital,
con pérdida del conocimiento y contracciones fenilhidantoína,
sostenidas (tónicas) de los músculos de todo el primidona,
cuerpo, a lo que siguen periodos de contracción valproato
muscular alternada con periodos de relajación
(convulsiones clónicas), que en su forma
característica duran uno a dos minutos.

CONVULSIONES GENERALIZADAS:
Crisis de ausencia Inicio repentino de pérdida del conocimiento, Clonazepam, Lamotrigina
aunado a mirada fija e interrupción de las acti- etosuximida,
vidades que se estaban efectuando, y que dura valproato
de manera característica menos de 30 segundos.

Convulsión mioclónica Contracción muscular breve (quizá de un Valproato

segundo de duración) de tipo choque eléctrico,
ya sea circunscrita a parte de una extremidad,
o generalizada.

Convulsión tonicoclónica Lo mismo que en el caso de las convulsiones Carbamazepina,

parciales con convulsiones tonicoclónicas fenobarbital,
generalizadas de manera secundaria, fenilhidantoína,
salvo que no van precedidas por una primidona,
convulsión parcial. valproato

Aparte de esta clasificación de las convulsiones epilép-
ticas, existe otra que especifica los síndromes epilépticos,
es decir, grupos de síntomas que suelen concurrir y que
incluyen tipo de convulsión, causa, edad de inicio y otros
factores (Commission, 1989). Se han identificado más de
40 tipos distintos de síndromes epilépticos, los cuales han
sido clasificados en epilepsias parciales y epilepsias gene-
ralizadas. Las parciales pueden consistir en cualquiera de
los tipos de convulsiones de esta clase (cuadro 20-1), y
constituyen cerca de 60% de todas las formas de epilep-
sia. La causa consiste, con mayor frecuencia, en una le-
sión de alguna parte de la corteza, como tumor, malforma-
ción del desarrollo, lesión por traumatismo o choque, etc.
Estas lesiones suelen tornarse evidentes en estudios ima-
genológicos cerebrales, como la resonancia magnética. Con
menor frecuencia hay un origen genético. Las epilepsias
generalizadas suelen caracterizarse por uno o más de los
tipos de convulsiones generalizadas que se señalan en el
cuadro 20-1, y constituyen casi 40% de todas las formas
de epilepsia. La causa suele ser genética. La epilepsia ge-
neralizada más común se denomina epilepsia mioclónica
juvenil, y representa cerca de 10% de todos los síndromes
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 493
epilépticos. La edad de inicio suele ser el principio de la
adolescencia, y el trastorno se expresa de modo caracte-
rístico por convulsiones mioclónicas y tonicoclónicas y,
en muchos casos, por crisis de ausencia. Al igual que la
mayor parte de las epilepsias de inicio generalizado, la
mioclónica juvenil es un padecimiento genético complejo,
causado tal vez por la herencia de múltiples genes imitan-
tes; hay acumulación familiar de casos, pero el patrón he-
reditario no es mendeliano. Hasta la fecha, la clasificación
de los síndromes epilépticos ha tenido mayor efecto en la
orientación de la valoración clínica y el tratamiento, que
en la selección de los fármacos anticonvulsivos.
NATURALEZA Y MECANISMO
DE LAS CONVULSIONES Y
FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS
Epilepsias parciales. Hace más de un siglo, John Hug-
hlings Jackson, quien revolucionara los conceptos sobre
la epilepsia, postuló que las convulsiones eran causadas
por "descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas
y locales de la sustancia gris", y que sobrevenía una crisis
convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral normal
se veía invadido por actividad convulsiva iniciada en un
foco anormal. Esta importante deducción brindó una es-
tructura muy valiosa a los conceptos sobre los mecanis-
mos de la epilepsia parcial. El advenimiento del electro-
encefalograma (EEG), en el decenio de 1930, permitió el
registro de la actividad eléctrica a partir de la piel cabellu-
da del ser humano que sufría epilepsia, y demostró que las
diversas formas de esta enfermedad eran anormalidades
de la excitabilidad neuronal.
La función primordial de la sinapsis para mediar la comuni-
cación entre las neuronas en el cerebro del mamífero sugirió que
la función sináptica defectuosa podría originar convulsiones. Es
decir, cabría esperar que la reducción de la actividad sináptica
inhibidora y el fomento de la actividad sináptica excitadora desen-
cadenaran una crisis convulsiva; dieron cierto apoyo a este con-
cepto estudios farmacológicos acerca de las convulsiones. Los
neurotransmisores que median de manera global la transmisión
sináptica en el cerebro del mamífero son aminoácidos, ácido y-
aminobutírico (GABA) y glutamato, como principales neuro-
transmisores inhibidores y excitadores, respectivamente (cap.
12). Los estudios farmacológicos pusieron en claro que la mi-
croinyección de antagonistas del receptor GABAA o de los ago-
nistas en diferentes subtipos de receptores del glutamato (NMDA,
AMPA o ácido caínico; cap. 12) desencadenan convulsiones en
animales de experimentación in vivo. Los agentes farmacológi-
cos que estimulan la inhibición sináptica mediada por el GABA
inhiben las convulsiones en diversos modelos. Los antagonistas
del receptor del glutamato bloquean también las convulsiones
en diversos modelos, entre ellas las evocadas por electrochoque
y por convulsivos químicos como pentilenotetrazol.
Estos estudios parecen apoyar la idea de que la regulación
farmacológica de la función sináptica puede alterar la proclivi-
dad a las convulsiones, y brindan un marco teórico a los análisis
electrofisiológicos destinados a aclarar la función de los meca-
nismos tanto sinápticos como no sinápticos en la expresión de
aquéllas y de la epilepsia. El progreso en las técnicas de electro-
fisiología ha estimulado el refinamiento progresivo del nivel de
análisis de los mecanismos convulsivos, a partir del electroen-
cefalograma (EEG), las poblaciones de neuronas (potenciales
del campo), las neuronas individuales, las sinapsis individuales
y los canales individuales de iones de neuronas individuales.
Los estudios electrofisiológicos celulares de la epilepsia efec-
tuados durante casi dos decenios, a partir de mediados del dece-
nio de 1960, se centraron en la dilucidación de los mecanismos
de base al cambio de despolarización (CD), correlativo intrace-
lular de la "espiga interictal" (fig. 20-1). La espiga interictal (en-
tre crisis) es la onda en forma de aguja registrada en el EEG de
pacientes epilépticos; es asintomática porque no conlleva cam-
bios perceptibles en la conducta del sujeto. La localización de la
espiga interictal ayuda a localizar la región cerebral en la cual se
originan las convulsiones en un paciente determinado. El CD
consiste en una gran despolarización de la membrana neuronal,
aunada a una descarga de potenciales de acción. En la mayor
parte de las neuronas corticales, el CD es generado por una gran
corriente sináptica excitadora que puede intensificarse por acti-
vación de las corrientes intrínsecas de la membrana reguladas
por el voltaje (Dichter y Ayala, 1987). Aunque los mecanismos
que generan al CD se van conociendo mejor, aún no ha podido
dilucidarse si la espiga interictal desencadena una convulsión,
la inhibe o es un epifenómeno con respecto a la ocurrencia de
convulsiones en un cerebro epiléptico. Si bien no ha podido res-
ponderse a estas interrogantes, el estudio de los mecanismos de
la generación de los cambios de despolarización estableció las
bases para investigar los mecanismos celulares de las convul-
siones.
El decenio precedente atestiguó el desarrollo de modelos in
vitro de convulsiones, en rebanadas aisladas de encéfalo donde
quedan preservadas muchas conexiones sinápticas. Se han pro-
ducido sucesos electrográficos con aspectos semejantes a los
registrados durante las convulsiones in vivo, en rebanadas de
hipocampo, mediante muchos procedimientos, entre ellos alte-
ración de los constitutivos iónicos de los medios de baño en las
rebanadas de cerebro {McNamara, 1994), como Ca2+ bajo, Mg2+
de cero o K+ alto. La accesibilidad y el control experimental
obtenidos con estas preparaciones han permitido investigar los
procesos. El análisis de múltiples modelos in vitro confirmó la
importancia de la función sináptica para iniciar las convulsiones
y demostró que las reducciones sutiles (p. ej., 20%) de la fun-
ción sináptica inhibidora podrían desencadenar la actividad
epileptiforme, y que la activación de las sinapsis excitadora se-
ría un aspecto central en el inicio de estos fenómenos. Se identi-
ficaron otros muchos factores importantes, en especial las pro-
piedades intrínsecas de algunas neuronas, como las de canales
de iones regulados por voltaje que hacen de compuertas de K+,
Na+ y Ca2+ (Traynelis y Dingledine, 1988). La identificación de
estos diversos factores sinápticos y no sinápticos controladores
de las convulsiones in vitro señala objetivos farmacológicos
potencialmente valiosos para regular la sensibilidad convulsiva
in vivo.
Los estudios citados en el párrafo anterior se han centrado en
los mecanismos de las convulsiones evocadas, en rebanadas de
cerebro aisladas de animales normales. Aunque ha estado obte-
494 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Componente
inicial de Segundo compo-
espigas nente de ondas
negativas (lentas)

EEGDE
SUPERFICIE Depresión
posictal

REGISTRO
EXTRA-
CELULAR

REGISTRO
INTRA-
CELULAR ¡^
500 ms

Fig. 20-L Relaciones entre los registros electrocardiográficos (EEG) corticales extracelulares e in-
tracelulares en un foco convulsivo inducido por aplicación local de un fármaco convulsivo en la
corteza de mamífero.
El registro extracelular se efectúa a través de un filtro de paso alto (paso de frecuencias altas). Obsér-
vese la activación de alta frecuencia de la neurona, manifiesto tanto en el registro extracelular como
en el intracelular durante el cambio de despolarización paroxística (CDP). (Con autorización de Ayala
etal, 1973.)

niéndose información valiosa, estos estudios no han resuelto de
manera directa el problema crítico de la epilepsia por sí sola, es
decir, las bases celulares y moleculares del desarrollo de las con-
vulsiones y la predisposición duradera a las mismas. Es de
importancia crucial comprender los mecanismos de la hiperexci-
tabilidad sostenida que predispone a un individuo a las convul-
siones periódicas, para desarrollar tratamientos racionales. El
desarrollo de modelos animales de epilepsia parcial ha permitido
el estudio de estas interrogantes. El modelo animal de epilepsia
parcial estudiado con mayor amplitud se denomina "de ignición"
o, de manera más explícita, de "activación inducida" (Goddard y
col., 1969; McNamara y col., 1993). El término "activación in-
ducida" se refiere a un proceso durante el cual la aplicación focal
repetida de estimulaciones eléctricas, al principio subconvulsivas,
en la amígdala o una parte relacionada del cerebro, acaba por
producir convulsiones parciales o generalizadas intensas. Una vez
establecida, esta sensibilidad incrementada persiste durante toda
la vida del animal. La esencia de este modelo consiste en que las
convulsiones focales producen una proclividad duradera a
las convulsiones más prolongadas y propagadas con mayor am-
plitud, y al umbral convulsivo disminuido. Un probable mecanis-
mo que contribuye a la hiperexcitabilidad sostenida y a la igni-
ción es la función intensificada de las sinapsis excitadoras me-
diante el subtipo NMDA de receptores del glutamato. Otro mo-
delo estudiado con amplitud de epilepsia parcial es el de las
convulsiones espontáneas que se originan después de convulsio-
nes repetidas (es decir, estado epiléptico) inducidas con quimio-
convulsivos como pilocarpina. Un mecanismo de la excitabili-
dad incrementada en este modelo puede ser la reducción duradera
de la función sináptica inhibidora a causa de muerte de las neuro-
nas que emiten estimulación sináptica excitadora a las neuronas
inhibidoras. Otro mecanismo puede ser la formación de un cir-
cuito patológico nuevo, constituido por sinapsis excitadoras re-
currentes, que da por resultado incremento deja excitabilidad y
activación repetitiva en un patrón convulsivo. Cada uno de estos
procesos contribuye, probablemente, al incremento de la excita-
bilidad en diferentes formas de epilepsia parcial en el ser humano
(McNamara, 1994, y Schwartzkroin, 1994).
Durante el último decenio se han obtenido datos importantes
sobre los mecanismos de acción de los fármacos que son efica-
ces contra las convulsiones parciales (MacDonald y Kelly, 1993;
Rogawski y Porter, 1990). Estas observaciones se deben en gran
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 495
parte a los estudios electrofisiológicos de modelos in vitro rela-
tivamente simples, como las neuronas aisladas del SNC del
mamífero y conservadas en cultivo primario. El control experi-
mental y la accesibilidad de estos modelos, junto con la aten-
ción cuidadosa a las concentraciones clínicamente importantes
de los fármacos empleados, permitieron aclarar los mecanismos.
Aunque es difícil demostrar de manera inequívoca que el efecto
de un medicamento determinado observado in vitro sea tanto
necesario como suficiente para inhibir una crisis convulsiva en
un animal o un ser humano in vivo, son excelentes las probabili-
dades de que, en realidad, los procesos putativos identificados
sean subyacentes a los efectos anticonvulsivos de importancia.
Los análisis electrofisiológicos de neuronas individuales du-
rante una crisis convulsiva parcial muestran que las neuronas
presentan despolarización y potenciales de acción de activación
a frecuencias altas (fig. 20-1). Este patrón de activación neuro-
nal es característico de las convulsiones, y es infrecuente duran-
te la actividad neuronal fisiológica. Por tanto, cabría esperar que
la inhibición selectiva de este patrón de activación redujera con-
vulsiones con efectos indeseables mínimos. Carbamazepina,
lamotrigina, fenilhidantoína y ácido valproico inhiben la activa-
ción de alta frecuencia a concentraciones que se sabe son efica-
ces para limitar las convulsiones en el ser humano (McDonald y
Kelly, 1993). La inhibición de la activación de alta frecuencia se
considera mediada por el decremento de la capacidad de los ca-
nales del Na+ para recuperarse de dicha activación (fig. 20-2).
Esto es, se requiere la abertura desencadenada por la despolari-
zación de los canales del Na+ en la membrana axoniana de una
neurona, para que se produzca un potencial de acción. Después
de su abertura,, los canales se cierran de manera espontánea, pro-
ceso que se denomina inactivación. Se piensa que esta inactiva-
ción da origen al periodo refractario, lapso breve después de un
potencial de acción durante el cual es imposible evocar otro po-
Abierto Inactivado
Na+
Carbamazepina Lamotrigina
Fenilhidantoína »• + Valproato
Fig. 20-2. Inactivación del canal del Na*, intensificada por el fárma-
co anticonvulsivo.
Algunos fármacos anticcnvulsivos (cuyos nombres se indican en texto
de color azul prolongan la inactivación de los canales del Na+ y, por
tanto, reducen la capacidad de las neuronas para efectuar activación
a frecuencias altas. Obsérvese que el propio canal inactivado parece
conservarse abierto, pero que queda bloqueado por la compuerta de
inactivación (I). A, compuerta de activación.
tencial. Al recuperarse de la inactivación, los canales del Na+
quedan de nuevo preparados para participar en otro potencial de
acción. Como la activación a una velocidad baja da un tiempo
suficiente para que los canales del Na+ se recuperen de la inactiva-
ción, ésta tiene poco o ningún efecto en la estimulación de baja
frecuencia. Sin embargo, el decremento de la velocidad de recu-
peración de los canales de Na+ limitaría la capacidad de una neu-
rona para activar a frecuencias altas, efecto que tal vez sea sub-
yacente a los de carbamazepina, lamotrigina, fenilhidantoína y
ácido valproico contra las convulsiones parciales.
La información obtenida acerca de los mecanismos de las con-
vulsiones sugiere que el incremento de la inhibición sináptica
mediada por el GABA reduciría la excitabilidad neuronal y ele-
varía el umbral convulsivo. Se supone que diversos fármacos blo-
quean las convulsiones al regular la inhibición sináptica mediada
por GABA a través de una actividad en sitios distintos de la si-
napsis (MacDonald y Kelly, 1993). El principal receptor posináp-
tico del GABA descargado a nivel de la sinapsis se denomina
receptor GABAA. La activación de éste inhibe a la célula pos-
ináptica, al incrementar el flujo de iones de Cl~ hacia el interior
de la célula, lo cual tiende a hiperpolarizar a la neurona. Las con-
centraciones clínicamente importantes tanto de benzodiazepinas
como de barbitúricos pueden intensificar la inhibición mediada
por el receptor GABAA a través de distintas acciones en dicho
receptor (fig. 20-3). Ese mecanismo tal vez sea subyacente a la
eficacia de estos compuestos contra las convulsiones parciales y
tonicoclónicas en el ser humano. A concentraciones más altas,
como las que se emplearían en caso de urgencia para tratar con-
vulsiones sostenidas, estos fármacos pueden inhibir también la
activación de alta frecuencia de los potenciales de acción. El y-
vinil GABA, anticonvulsivo que seguramente quedará a la dis-
posición clínica en Estados Unidos en el futuro próximo, parece
ejercer su acción anticonvulsiva al inhibir con carácter irreversi-
ble a una enzima que degrada al GABA, llamada GABA transa-
minasa; esto parece producir cantidades incrementadas de GABA
disponibles para la descarga sináptica. Un tercer mecanismo de
intensificación de la inhibición sináptica mediada por el GABA
parece ser subyacente al mecanismo anticonvulsivo de la gaba-
pentina; en algunas condiciones, esta sustancia puede incremen-
tar más que al triple la descarga de GABA desde las terminacio-
nes presinápticas (Honmou y col., 1995) (fig. 20-2).
Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia. A
diferencia de las convulsiones parciales, originadas en re-
giones circunscritas de la corteza cerebral, las convulsio-
nes de inicio generalizado se originan en la activación re-
cíproca del tálamo y de dicha corteza (Coulter, 1995). Entre
las diversas formas de convulsiones generalizadas estu-
diadas más a fondo están las llamadas crisis de ausencia.
La sincronía sobresaliente en la aparición de las descargas
convulsivas generalizadas en zonas diseminadas de la
neocorteza dio origen a la idea de que sincronizaba estas
descargas convulsivas una estructura situada en el tálamo,
el tallo encefálico ("centrencéfalo") o en ambos sitios
(Penfield y Jasper, 1947). Se prestó particular atención al
tálamo tras la demostración de que la estimulación de baja
frecuencia de las estructuras talámicas de la línea media
desencadenaba ritmos EEG en la corteza, semejantes a las
496 Sección Til Fármacos con acción en el sistema nervioso central
? Gaba-
pentina
Vigabatrina
Valproato
Sitio de reconocimiento
del GABA
Barbitúricos
descargas de ondas en espiga características de las crisis
de ausencia (Jasper y Droogleever-Fortuyn, 1947). Los
registros intracerebrales con electrodos en seres humanos
mostraron, de manera subsecuente, afección talámica y
neocortical en la descarga de ondas en espigas de las crisis
de ausencia.
Durante el último decenio, se aclararon muchas de las propie-
dades estructurales y funcionales del tálamo y de la neocorteza
que dan origen a las descargas generalizadas de espigas y ondas
(Coulter, 1995). La piedra angular del EEG de una crisis de au-
sencia consiste en las descargas generalizadas de espigas y on-
das a una frecuencia de tres por segundo. Estas descargas bilate-
ralmente sincrónicas de espigas y ondas, registradas a nivel local
con electrodos tanto en el tálamo como en la neocorteza, consti-
tuyen oscilaciones entre ambas estructuras. La comparación del
EEG y de los registros intracelulares revela que las espigas del
EEG concurren con la activación de potenciales de acción, segui-
dos de la onda lenta con bloqueo prolongado. Estos ritmos
reverberantes de baja frecuencia son posibles por una combina-
ción de factores, como conexiones sinápticas excitadoras recí-
procas entre neocorteza y tálamo, lo mismo que propiedades intrín-
secas de las neuronas del tálamo (Coulter, 1995). Una propiedad
intrínseca de las neuronas talámicas que posee una función cen-
tral en la generación de espigas y ondas con una frecuencia de
Fig. 20-3. Transmisión sinóptica incrementada del GABA.
En presencia de GABA, el receptor GABAA (estructura
del lado izquierdo) se abre, lo que permite la entrada de
Cl~, que a su vez incrementa la polarización de la mem-
brana (cap. 17). Algunos fármacos anticonvulsivos (cu-
yos nombres se ilustran en tipo de color azul y de mayor
tamaño) actúan mediante reducción del metabolismo del
GABA. Otros actúan a nivel del receptor GABAA e in-
crementan la entrada de Cl" por reacción al GABA. Como
se describió en el texto, la gabapentina tiene a nivel
presináptico el efecto de promover la descarga de GABA;
en la actualidad se investiga su objetivo molecular.
GABA-T, transaminasa del GABA.
tres por segundo, es una forma particular de corriente de Ca2+
regulada por voltaje, la corriente de umbral bajo ("T"). No obs-
tante su pequeño tamaño en la mayor parte de las neuronas, en
muchas de las del tálamo la corriente T es de gran amplitud. De
hecho, las descargas de potenciales de acción de las neuronas
talámicas son mediadas por activación de la corriente T. Esta co-
rriente cumple una función amplificadora en las oscilaciones
talámicas, y una oscilación es la espiga y la onda con una fre-
cuencia de tres por segundo de la crisis de ausencia. Tiene impor-
tancia que el mecanismo principal por medio del cual parece ac-
tuar la mayor parte de los fármacos en las crisis de ausencia
(etosuximida, trimetadiona, ácido valproico) sea la inhibición de
la corriente T (fig. 20-4; MacDonald y Kelly, 1993). Por tanto, la
inhibición de los canales de iones regulados por voltaje es un
mecanismo frecuente de acción de los anticonvulsivos, de los
medicamentos contra las convulsiones parciales que inhiben a
los canales del Na+ activados por voltaje, y de los fármacos con-
tra las crisis de ausencia que bloquean a los canales del Ca2+ ac-
tivados por voltaje.
Criterios genéticos en las epilepsias. Epilepsias parcia-
les. Está empezando a aplicarse el poder de la genética en el
estudio de la epilepsia parcial en modelos animales y en seres
humanos. Una pequeña minoría de los casos de epilepsia parcial
en el ser humano tiene un aspecto genético determinante reco-
nocido. Un modelo animal interesante y tal vez importante es el
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 497
1 humano. Los loci cromosómicos de las mutaciones de estas cua-
Fig. 20-4. Reducción de la comente por los canutes de Ca * del Upo T,
inducida por los fármacos anticonvulsivos.
Algunos fármacos antiepilépticos (cuyos nombres aparecen en texto
de color azul reducen el flujo de Ca2+ a través de los canales de Ca2*
del tipo T (cap. 12), con lo que se reduce la corriente de marcapaso
subyacente al ritmo talámico en espigas y ondas que se registra en
las crisis de ausencia generalizadas.
ratón EL, que~surge de manera espontánea de una o varias muta-
ciones caracterizadas por epilepsia parcial; la expresión de este
fenotipo parece requerir la herencia simultánea de genes múlti-
ples. La duplicación parcial de un gen que codifica a la proteína
de transporte del cobre, ceruloplasmina, puede ser uno de estos
aspectos determinantes. A diferencia de esta mutación de gene-
ración espontánea relacionada con la epilepsia, el desarrolló de
la técnica de recombinación homologa ha permitido la produc-
ción de cepas de ratones, en los cuales se ha "anulado" un gen
único identificado. Una cepa de esta clase, causada por muta-
ción nula del gen que codifica la subunidad a de la proteincinasa
1+
II dependiente del Ca y la calmodulina, manifiesta epilepsia
parcial. Se ha identificado epilepsia de naturaleza indefinida en
ratones, en los que se ha efectuado una mutación nula del gen
que codifica el subtipo 5-HTJC del receptor de serotonina. No ha
podido establecerse de qué manera el genotipo da origen al fe-
notipo epiléptico en estos ratones imitantes, pero la identifica-
ción del punto de partida de un gen mutante habrá de abreviar la
búsqueda.
Casi todos los casos de epilepsia parcial en seres humanos
parecen ser adquiridos a través de una lesión focal de la corteza;
se han identificado determinantes genéticos en una minoría de
sujetos. Durante los últimos años, se han identificado genealo-
gías aisladas, en las cuales la epilepsia parcial se hereda confor-
me a un patrón mendeliano; en la actualidad, estos sujetos pare-
cen constituir un subgrupo relativamente pequeño de los casos
de epilepsia parcial en el ser humano. Los análisis de enlace de
una genealogía con una forma autosómica dominante de la epi-
lepsia parcial compleja manifiesta, originada en el lóbulo fron-
tal, han localizado al gen mutante en el cromosoma 20ql3.2
(Phillips y col., 1995); éste se encuentra en la misma vecindad
que el gen encargado de un síndrome diferente, las convulsiones
neonatales familiares benignas (véase más adelante), lo que plan-
tea la posibilidad de alelos distintos del mismo gen, productores
de fenotipos diferentes de epilepsia. Estudios semejantes de una
genealogía con una forma autosómica dominante de epilepsia
parcial simple y compleja han permitido localizar al gen mutante
en el cromosoma 10q22-24 (Ottman y col., 1995). Señalar estas
regiones cromosómicas específicas conforma una etapa de gran
importancia en la búsqueda de los genes causales de este* pro-
blema.
Epilepsias generalizadas. A diferencia de las epilepsias par-
ciales, los determinantes genéticos parecen ser aspectos subya-
centes a la mayor parte de los casos de las epilepsias de inicio
generalizado más frecuentes. Con respecto a los modelos ani-
males, en el ratón, se han relacionado con un fenotipo epilépti-
co, 17 mutaciones de aparición espontánea, de un solo locus y al
parecer de un solo gen. Por lo menos cuatro de estas cepas ma-
nifiestan convulsiones que semejan crisis de ausencia en el ser
tro cepas {totterer, cromosoma 8; stargazer, cromosoma 15; mo-
cha, cromosoma 10, y lethargic, cromosoma 2) son definidos;
en ningún caso se ha identificado al gen causal (Noebels, 1986).
Se han logrado adelantos importantes en los análisis genéti-
cos de diversas epilepsias de inicio generalizado en el ser huma-
no. Pudo aclararse la causa molecular de una forma de epilepsia
humana. Se ha demostrado que la epilepsia mioclónica con en-
fermedad de fibras rojas rasgadas (MERRF), trastorno familiar
infrecuente, con miopatía y convulsiones tonicoclónicas y mio-
clónicas, se deben a una mutación de punto en un gen mitocon-
drial que codifica un tRNA1)™ (Schoffner y col., 1990). No está
clara la manera precisa en que el gen mutante origina la epilep-
sia, pero parece probable que contribuya un defecto de la fosfo-
rilación oxidativa que se origina en la función mitocondrial de-
fectuosa. Otra forma de epilepsia de inicio generalizado, las
convulsiones neonatales familiares benignas, se hereda con ca-
rácter autosómico dominante y está ligada al cromosoma 20ql3.2;
se han correlacionado las mutaciones del gen que codifica la
subunidad a4 del receptor de acetilcolina nicotínico neuronal con
los individuos afectados que experimentan este síndrome (Beck
y col., 1994). La forma más frecuente de epilepsia de inicio ge-
neralizado, la epilepsia mioclónica juvenil, parece ser una en-
fermedad poligénica, y la expresión de su fenotipo requiere la
herencia simultánea de múltiples genes; se han presentado prue-
bas de enlace de uno de estos genes con 6p (Greenberg y col.,
1988). En comparación con las dificultades para identificar ge-
nes mulantes en los trastornos monogénicos heredados con un
patrón mendeliano, la participación de genes múltiples compli-
ca notablemente la identificación de tales mutaciones.
FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS:
CONSIDERACIONES GENERALES
Historia. El fenobarbital fue el primer compuesto orgánico sin-
tético en el que se reconoció actividad anticonvulsiva (Haupt-
mann, 1912); sus propiedades sedantes llevaron a los investiga-
dores a someterlo a prueba y demostrar su eficacia para suprimir
las convulsiones. En un descubrimiento de importancia capital,
Merritt y Putnam (1938a) desarrollaron la prueba de convulsio-
nes por electrochoque en animales de experimentación, para in-
vestigar a los agentes químicos con eficacia anticonvulsiva; du-
rante la investigación de diversos fármacos, descubrieron que la
fenilhidantoina suprimía las convulsiones sin generar efectos se-
dantes. La prueba de convulsiones por electrochoque es de utili-
498 Sección ¡U Fármacos con acción en el sistema nervioso central
dad extrema, porque se ha demostrado que los fármacos eficaces
contra la extensión de los cuartos traseros inducida en animales
por electrochoque son útiles contra las convulsiones parciales y
tonicoclónicas del ser humano. Otra prueba de investigación, la
de las convulsiones inducidas por el quimioconvulsivo pentilen-
tetrazol, es de utilidad para identificar fármacos eficaces contra
las crisis de ausencia en el ser humano. Estas pruebas de investi-
gación siguen siendo de utilidad hasta la fecha. Las estructuras
químicas de la mayor parte de los medicamentos que aparecieron
antes de 1965 guardaban relación estrecha con el fenobarbital;
entre ellas están las fenilhidantoínas, oxazolidindionas y succini-
midas. Las sustancias que aparecieron después de 1965 son ben-
zodiazepinas (clonazepam y clorazepato), un iminoestilbeno (car-
bamazepina), un ácido carboxíhco de cadena ramificada (ácido
valproico), una feniltriazina (lamotrigina) y un análogo cíclico
del GABA (gabapentina).
Aspectos terapéuticos. El fármaco anticonvulsivo ideal
suprimiría todas las convulsiones, sin generar efectos ad-
versos de ninguna clase. Desafortunadamente, los medi-
camentos de uso actual logran el control de la actividad
convulsiva en algunos pacientes, no sin causar, en muchos
casos, efectos adversos que varían en gravedad desde tras-
torno mínimo del SNC hasta muerte por anemia aplásica o
insuficiencia hepática. El médico que trata pacientes epi-
lépticos afronta, por tanto, el riesgo de seleccionar el fár-
maco apropiado o la combinación que logre el Mejor con-
trol de las convulsiones en un paciente dado, a más de un
nivel aceptable de efectos indeseables. Por lo general se
sostiene que se pueden suprimir por completo las convul-
siones hasta en 50% de los pacientes, y que esta supresión
mejora en grado importante en una proporción adicional
de 25%. Se obtienen mejores resultados en los pacientes
con diagnóstico reciente, lo cual depende de factores como
tipo de actividad convulsiva, antecedentes familiares y
gravedad de las anomalías neurológicas concomitantes
(Elwes y col., 1984).
Para reducir la toxicidad, suele buscarse el tratamiento
con un solo fármaco (Wilder, en Symposium, 1987). Si no
se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmá-
ticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere susti-
tuir al primer fármaco por un segundo, en vez de efectuar
administración concurrente de otra sustancia. Sin embar-
go, quizá se requiera terapéutica con fármacos múltiples,
en especial cuando ocurren dos o más tipos de convulsio-
nes en el mismo paciente.
La medición de las concentraciones plasmáticas del fár-
maco facilita en gran medida lograr una medicación anti-
convulsiva óptima, sobre todo cuando se inicia el trata-
miento, después de los ajustes posológicos, en caso de
fracaso de la terapéutica, cuando se manifiestan efectos
tóxicos, o cuando se instituye tratamiento con muchos me-
dicamentos. Sin embargo, los efectos clínicos de algunos
compuestos no se correlacionan bien con sus cifras plas-
máticas, y las concentraciones recomendadas son, por tan-
to, sólo guías de referencia para el tratamiento. El régimen
terapéutico final debe determinarse según la valoración
clínica del efecto y la toxicidad.
A continuación se resumen los principios generales de
la farmacoterapia de las epilepsias, después de una des-
cripción de eada sustancia por separado. Se encontrarán
detalles sobre el diagnóstico y el tratamiento en las mono-
grafías y revisiones que se enumeran en la bibliografía, al
final del capítulo.
HIDANTOINAS
Fenilhidantoína
La fenilhidantoína (difenilhidantoína; DILANTIN; DIPHENY-
LAN) es eficaz contra todos los tipos de convulsiones par-
ciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausen-
cia. Se ha estudiado en el laboratorio y en clínica, más a
fondo que cualquier otro anticonvulsivo.
Historia. Si bien Biltz sintetizó la fenilhidantoína en 1908, su
actividad anticonvulsiva no se descubrió hasta 1938 (Merritt y
Putnam, 1938a,b). En contraste con el descubrimiento acciden-
tal previo de las propiedades anticonvulsivas del bromuro y el
fenobarbital, la fenilhidantoína fue producto de la búsqueda de
compuestos capaces de suprimir las convulsiones por electro-
choque en animales de laboratorio entre las sustancias no se-
dantes estructuralmente relacionadas con el fenobarbital; en ese
mismo año, empezó a administrarse para el tratamiento sinto-
mático de la epilepsia. El descubrimiento de la fenilhidantoína
fue un hito importante en este campo. Como este fármaco no es
sedante a dosis ordinarias, se estableció que los anticonvulsivos
no necesitan inducir somnolencia, y ello motivó la búsqueda de
sustancias con acción anticonvulsiva selectiva.
Relaciones entre estructura y actividad. La fórmula estruc-
tural de la fenilhidantoína es la siguiente:
FENILHIDANTOÍNA
Parece esencial un sustitutivo 5-fenil u otro de tipo aromático
para la actividad contra las convulsiones tonicoclónicas genera-
lizadas. Los sustitutivos alquil en la posición 5 contribuyen a la
sedación, propiedad de que carece la fenilhidantoína. El carbo-
no en la posición 5 produce la asimetría, pero parece haber poca
diferencia en la actividad entre isómeros.
Efectos farmacológicos. Sistema nervioso central La
fenilhidantoína ejerce actividad anticonvulsiva sin produ-
cir depresión general del SNC. A dosis tóxicas, puede ori-
ginar signos excitadores y, a valores letales, cierto tipo de
rigidez de descerebración.
 Capitulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 499
El efecto más importante de la fenilhidantoína es su ca-
pacidad para modificar el patrón de las convulsiones máxi-
mas por elegtrochoque. La fase tónica característica se
puede abolir por completo, pero quizá intensifique y pro-
longue la fase convulsiva clónica residual. Esta acción
modificadora de las convulsiones se observa también con
otros fármacos anticonvulsivos que tienen eficacia contra
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas. En contras-
te, la fenilhidantoína no inhibe las convulsiones clónicas
evocadas por el pentilentetrazol. La fenilhidantoína admi-
nistrada por vía intravenosa inhibe las convulsiones en el
modelo de activación inducida (kindling).
Mecanismo de acción. La fenilhidantoína limita la acti-
vación repetitiva de los potenciales de acción evocados
por la despolarización sostenida de las neuronas de la mé-
dula espinal del ratón conservadas in vitro (McLean y Mac-
Donald, 1983). Este efecto es mediado por retraso en la
velocidad de recuperación de los canales del Na+ activa-
dos por voltaje a partir de la inactivación. Estos efectos de
la fenilhidantoína son evidentes dentro del margen tera-
péutico de concentración del fármaco en el liquido cefalo-
raquídeo (LCR) del ser humano, valores que se correla-
cionan con la cifra de fenilhidantoína libre (o no fija) en
plasma. A estas concentraciones, los efectos en los cana-
les del Na+ son selectivos, puesto que no se identifican
cambios de la actividad espontánea o reacciones al GABA
o al glutamato aplicados de manera iontoforética. A con-
centraciones cinco a 10 veces mayores, se ponen de mani-
fiesto efectos múltiples de la fenilhidantoína, entre ellos
reducción de la actividad espontánea, intensificación de
las reacciones al GABA y otros más; estos efectos pueden
ser subyacentes a cierta parte de la toxicidad indeseable
que conllevan las concentraciones altas de fenilhidantoína.
Propiedades farmacocinéticas. Las propiedades farma-
cocinéticas de la fenilhidantoína se ven influidas» en gran
medida, por su solubilidad acuosa limitada y su elimina-
ción dependiente de la dosis (véase, en Thompson y Bro-
die, 1992, una revisión de la farmacocinética de la fenilhi-
dantoína y otros anticonvulsivos). Otros medicamentos
alteran la inactivación por el sistema enzimático microsó-
mico del hígado.
La fenilhidantoína es un ácido débil, con una pKa de
casi 8.3; su solubilidad en agua es limitada, incluso en el
intestino. Tras la inyección intramuscular el fármaco se
precipita en el sitio de inyección y se absorbe con lentitud,
y de manera impredecible; por tanto, no ha de darse nunca
por esta vía.
Por vía oral, la absorción de la fenilhidantoína es lenta,
a veces variable, y en ocasiones incompleta. Se han iden-
tificado diferencias importantes en la biodisponibilidad de
los preparados farmacéuticos orales. Puede ocurrir con-
centración plasmática tres horas después de administrar
una sola dosis, o de manera tardía, hasta 12 h después. La
absorción lenta durante la medicación crónica "embota"
las fluctuaciones de la concentración del fármaco entre
dosis. Después de su absorción, la fenilhidantoína se dis-
tribuye con rapidez por todos los tejidos.
Este fármaco se fija de manera extensa (casi 90%) en
proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. Una frac-
ción de mayor tamaño queda libre en el neonato, en pa-
cientes con hipoalbuminemia y en sujetos urémicos (apén-
dice II). La fijación fraccionada en los tejidos, entre ellos
el cerebro, es aproximadamente la misma que la del plas-
ma. Por tanto, el volumen manifiesto de distribución de la
fenilhidantoína es de casi 0.6 L/kg, pero aproximadamen-
te 10 veces mayor cuando se calcula con base en el fárma-
co no fijo. La concentración en LCR es igual a la fracción
no fija del plasma.
Menos de 5% de la fenilhidantoína se excreta por la ori-
na sin cambios. El resto se metaboliza primordialmente en
el retículo endoplásmico hepático. El metabolito princi-
pal, el derivado parahidroxifenílico, es inactivo. Constitu-
ye 60 a 70% de una sola dosis del fármaco, y una fracción
un poco más pequeña durante la medicación a largo plazo.
Se excreta al principio por bilis, y a continuación por ori-
na, en gran parte como sal del ácido glucurónico. Otros
metabolitos, al parecer inactivos, son el dihidroxicatecol y
su derivado 3-metoxi, y el dihidrodiol. A concentraciones
plasmáticas menores de 10 ug/ml, la eliminación es de pri-
mer orden; la vida media plasmática varía entre 6 y 24 h.
A títulos más altos, es evidente la eliminación dependien-
te de la dosis; la vida media plasmática se incrementa con
la concentración (dosis), quizá porque la reacción de hi-
droxilación se aproxima a la saturación o se inhibe a causa
de los metabolitos. A concentraciones terapéuticas suelen
obtenerse cifras de vida media de 20 a 60 h. Se ha identifi-
cado una limitación de origen genético en la capacidad
para metabolizar la fenilhidantoína.
Toxicidad. Los efectos tóxicos de la fenilhidantoína de-
penden de la vía de administración, el tiempo de exposi-
ción y el régimen de dosificación. Cuando se da por vía
intravenosa con rapidez excesiva en el tratamiento urgente
del estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son
arritmias cardiacas, con hipotensión o sin ella, depresión
del SNC o diversas manifestaciones de esta clase juntas.
Aunque ocurre toxicosis cardiaca con mayor frecuencia en
los pacientes geriátrícos y en quienes portan cardiopatía
diagnosticada, se puede desarrollar también en pacientes
jóvenes y sanos. Estas complicaciones se tornan mínimas
si el fármaco se administra a un ritmo menor de 50 mg/
min. La sobredosificación oral aguda da por resultado sig-
nos relacionados con efectos en el cerebelo y el sistema
vestibular. Las dosis altas se han relacionado con atrofia
cerebelosa notable. Los efectos tóxicos vinculados con la
medicación prolongada son también, primordialmente, efec-
tos cerebelosos y vestibulares relacionados con la dosis,
pero incluyen otras acciones en el SNC, cambios de la con-
ducta, incremento de la frecuencia de las convulsiones, sin-
500 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
tomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomala-
cia y anemia megaloblástica. El hirsutismo es un efecto
adverso muy preocupante en mujeres jóvenes. Por lo gene-
ral, estos fenómenos pueden volverse tolerables mediante
ajuste apropiado del régimen de dosificación. Los efectos
adversos graves, entre ellos los de piel, médula ósea e hí-
gado, son probablemente manifestaciones de alergia al fár-
maco. Aunque infrecuentes, exigen interrumpir la admi-
nistración de este medicamento. En ocasiones, se observa
incremento moderado de las concentraciones plasmáticas
de las enzimas a las que se recurre para valorar la función
hepática; como estos cambios son transitorios y pueden
resultar, al menos en parte, de inducción de la síntesis de
enzimas, no obligan a interrumpir la administración del fár-
maco.
El efecto más sostenido de la sobredosificación de fenilhidan-
toina es de toxicidad para los sistemas nerviosos central y perifé-
rico. Son frecuentes nistagmo, ataxia, diplopía y vértigos, y otros
efectos cerebelosos y vestibulares. Se producen también visión
borrosa, midriasis y oftalmoplejia. Entre los cambios de la con-
ducta están hiperactividad, confusión, torpeza, somnolencia y alu-
cinaciones. Puede ocurrir un incremento de la frecuencia de con-
vulsiones en pacientes epilépticos que han recibido cantidades
excesivas de fenilhidantoina, pero la incidencia puede ser más
baja que lo que solía pensarse. Aunque se ha atribuido a la
fenilhidantoina la lesión cerebelosa irreversible observada en al-
gunos pacientes epilépticos, se describieron datos semejantes
antes de que este compuesto se aplicara con fines terapéuticos.
Dicho trastorno puede ser, por tanto, consecuencia de las crisis
convulsivas repetidas. Quizás haya pruebas electrofisiológicas
de neuropatía periférica hasta en 30% de los pacientes que reci-
ben fenilhidantoina, pero este fenómeno suele carecer de impor-
tancia clínica.
Se produce hiperplasia gingival en casi 20% de todos los suje-
tos durante el tratamiento crónico, y tal vez sea la manifestación
más frecuente de la intoxicación por fenilhidantoina en niños y
adolescentes jóvenes; puede ser más frecuente en individuos que
desarrollan también rasgos faciales burdos. El crecimiento exce-
sivo de tejido parece caracterizarse por metabolismo trastornado
de la colágena. No se ven afectadas las porciones adóncicas de
las encías. El trastorno no necesita supresión forzosa de la medi-
cación, y se puede volver mínimo mediante buena higiene bucal.
Es posible reducir los trastornos gastrointestinales, incluso
náusea, vómito, dolor epigástrico y anorexia, mediante inges-
tión del medicamento con los alimentos o dividido en dosis más
frecuentes.
Son diversos los efectos endocrinos notificados. Se ha obser-
vado inhibición de la descarga de hormona antidiurética (ADH)
en pacientes con secreción inapropiada de esta hormona. Hiper-
glucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la secre-
ción de insulina. La osteomalacia, con hipocalcemia y aumento
de la actividad de la fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto a
trastorno del metabolismo de la vitamina D como a inhibición
de la absorción intestinal del Ca2+. La fenilhidantoina incremen-
ta el metabolismo de la vitamina K, y reduce la concentración
de proteínas dependientes de esta vitamina que son importantes
para el metabolismo normal del Ca2+ en el hueso. Esto explica-
ría por qué no siempre mejora la osteomalacia con la adminis-
tración de vitamina D.
Entre las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erup-
ción morbiliforme en 2 a 5% de los pacientes y, a veces, reaccio-
nes cutáneas más graves, entre ellas síndrome de Stevens-
Johnson. Se ha informado lupus eritematoso sistémico y necrosis
hepática potencialmente mortal. Entre las reacciones hematoló-
gicas están neutropenia y leucopenia. Se han registrado también
casos de aplasia eritrocítica, agranulocitosis y trombocitopenia
leve. La anemia aplásica se ha relacionado con las hidantoínas
distintas a la fenilhidantoina. La anemia megaloblástica se atri-
buye a trastorno de la absorción del folato, pero es probable que
abarque también alteración del metabolismo de éste; el fenóme-
no es infrecuente, y reacciona a la administración de ácido fólico.
Se han notificado efectos semejantes durante la medicación con
fenobarbital, primidona y mefenilhidantoina. La linfadenopatía,
que remeda enfermedad de Hodgkin y linfoma maligno, conlle-
va una menor producción de inmunoglobulina A (IgA). Han ocu-
rrido hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos de mujeres
que recibieron fenilhidantoina durante el embarazo; el tratamiento
y la profilaxia con vitamina K son eficaces.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Suele observar-
se una buena correlación entre la concentración total de fenilhi-
dantoina en plasma y su efecto clínico. Por lo general, se logra
control de las convulsiones con concentraciones superiores a 10
ug/ml, en tanto se desarrollan efectos tóxicos como nistegmo
con cifras cercanas a 20 ug/ml. La ataxia es evidente a concen-
traciones de 30 ug/ml, y el letargo a las de 40 ug/ml.
Pueden variar de un paciente a oteo «1 grado de fijación de la
fenilhidantoina en proteínas y, por tanto» la concentración del
fármaco libre en el plasma a cualquier concentración total. Es-
tos factores pueden confundir la interpretación de las cifras me-
didas del fármaco. Tanto la eficacia como la toxicidad dependen
de la concentración del medicamento libre, de modo que algu-
nos pacientes lograrán control adecuado de las convulsiones sin
pruebas de intoxicación, sólo cuando la concentración total de
fenilhidantoina supere los límites terapéuticos ordinarios. Con
mayor frecuencia, los pacientes presentarán intoxicación cuan-
do la cifra total de fenilhidantoina en plasma se encuentre den-
tro de los límites terapéuticos aceptados, porque está reducida la
fijación de este compuesto en proteínas plasmáticas (p. ej., por
uremia, hipoalbuminemia o presencia de otros fármacos). En
estos casos, ha de medirse la cifra de fenilhidantoina libre, como
base para efectuar ajuste del régimen de dosificación.
Interacciones farmacológicas. La administración concurrente
de cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniazida, fenetidina o
algunas sulfonamidas puede incrementar la concentración de
fenilhidantoina en plasma, al disminuir su tasa metabólica. Debe
sospecharse inhibición de la inactivación de la fenilhidantoina
por otros fármacos que se hidroxilan también en el sistema enzi-
mático microsómico. Diversos compuestos, entre ellos sulfisoxa-
zol, salicílicos y tolbutamida, pueden competir pof los sitios de
fijación en las proteínas plasmáticas. Como esto incrementa la
depuración metabólica y disminuirse la concentración total de
fenilhidantoina, quizá sea pequeño el efecto en la cifra del fár-
maco libre en plasma en el estado sostenido o de meseta. En
contraste, valproato y fenilbutazona reducen tanto la tasa meta-
bólica de la fenilhidantoina como su fijación a proteínas pías-
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 501
máticas. Aunque esto suele tener poco efecto en la concentra-
ción plasmática total, puede incrementarse en grado importante
la fracción del fármaco libre.
La carbamazepina, que puede intensificar el metabolismo de
la fenilhidantoína, produce una disminución bien comprobada
de la concentración de este último fármaco. A la inversa, la
fenilhidantoína reduce la concentración de carbamazepina; in-
crementa la velocidad de depuración de la teofilina, y cuando se
administran de manera simultánea ambos fármacos, se reducen
también las cifras plasmáticas de fenilhidantoína. Este último
efecto puede deberse a incremento del metabolismo de esta últi-
ma o a disminución de su absorción.
La interacción entre fenilhidantoína y fenobarbital es varia-
ble. *E1 segundo puede incrementar la biotransformación de la
primera al inducir al sistema enzimático mierosómico hepático,
pero puede disminuir también su inactivación, al parecer por
inhibición competitiva. Además, el fenobarbital disminuye la
absorción oral de fenilhidantoína. A la inversa, en ocasiones,
ésta incrementa la concentración de aquél. El etanol genera efec-
tos oponentes similares sobre la inactivación de la fenilhidan-
toína. .
Se ha demostrado que este fármaco intensifica el metabolis-
mo de los corticosteroides,. y que puede disminuir la eficacia de
los anticonceptivos orales. El mecanismo sugerido de este efec-
to es la inducción de las enzimas metabolizantes, aunque la
fenilhidantoína es sólo un inductor débil del sistema enzimático
mierosómico hepático en el ser humano.
Aplicaciones terapéuticas. Epilepsia. La fenilhidan-
toína es uno de los anticonvulsivos más utilizados y resul-
ta eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclónicas,
pero no en las crisis de ausencia. El empleo de fenilhidan-
toína y otros compuestos para el tratamiento de las epilep-
sias se describe con mayor amplitud al final de este ca-
pítulo.
Diversos preparados de fenilhidantoína difieren en grado
importante tanto en su biodisponibilidad como en su tasa de ab-
sorción y, por tanto, los pacientes deben tratarse con él producto
farmacéutico de un mismo fabricante.
La elección y el ajuste del régimen de dosificación de fenilhi-
dantoína y la interpretación de las concentraciones medidas del
fármaco en el plasma deben dominarse mediante el reconoci-
miento de la cinética de eliminación del fármaco dependiente de
la dosis. Conforme se incrementa la dosificación, sucede lo mis-
mo con la vida media plasmática y el tiempo requerido para lo-
grar el estado sostenido o de meseta. La concentración plasmá-
tica del fármaco se incrementa en grado desproporcionado
conforme aumenta la dosificación. Las concentraciones de
fenilhidantoína pueden incrementarse desde valores subterapéu-
ticos hasta los tóxicos con pequeños aumentos de la dosifica-
ción (p. ej., 50 mg/día).
La dosis diaria inicial para adultos es de 5 a 6 mg/kg. El régi-
men posológico se ajusta de manera subsecuente, de preferencia
mediante vigilancia de la concentración plasmática, según se
requiera para el control dé las convulsiones o la limite la toxici-
dad. El régimen puede incrementarse a intervalos de una sema-
na de dosificación baja, pero a intervalos de dos semanas cuan-
do ésta pase de 300 mg/dia. Rara vez se toleran dosis mayores
de 600 mg/día si se toman con regularidad, aunque quizá se re-
quieran en algunos pacientes. A causa de su semidesintegración
biológica relativamente larga y su absorción lenta, suele ser sa-
tisfactoria una dosis diaria única para los adultos, pero la intole-
rancia gástrica o el empleo de formulaciones de absorción rápi-
da suele exigir que se administre en dosis divididas. Este método
se recomienda en niños (4 a 8 mg/kg de peso corporal al día). Si
se considera necesaria una dosis oral de saturación inicial ("do-
sis de carga"), la administración de 600 a 1 000 mg, divididos en
porciones durante 8 a 12 h, brindará concentraciones plasmáti-
cas eficaces en plazo de 24 h en la mayor parte de los pacientes.
La administración intravenosa de fenilhidantoína no debe pasar
de 50 mg/min en adultos, y debe ir seguida de inyección de so-
lución salina para reducir la irritación venosa local resultante de
la alcalinidad de la solución. Se prefiere una tasa más lenta, so-
bre todo en sujetos geriátricos, pero casi nunca se recomienda la
administración intravenosa continua. Las cargas intravenosas de
15 a 18 mg/kg de peso producirán cifras terapéuticas de 20 a 30
ug/ml. No es apropiada la administración intramuscular, dada la
distribución errática y la absorción tisular que se produce en el
sitio de inyección.
Otras aplicaciones. Algunos casos de neuralgia del trigémino
y otras relacionadas parecen reaccionar a la fenilhidantoína, pero
en estos casos quizá sea preferible la carbamazepina. En el capí-
tulo 35, se analiza el empleo de la fenilhidantoína para tratar las
arritmias cardiacas.
Otras hidantoínas
Mefenilhidantoína. La mefenilhidantoina (MESANTOIN), 3-
metil-5,5-feniletilhidantoína, se N-desmetila hasta 5,5-feniletil-
hidantoína. Durante la administración prolongada de la mefenil-
hidantoína, el metabolito activo mencionado constituye la mayor
parte de las hidantoínas totales en plasma, y seguramente expli-
ca, al menos en parte, los beneficios terapéuticos y la toxicidad
de la medicación a largo plazo con mefenilhidantoína.
Efectos farmacológicos y metabolismo. La mefenilhidantoína
es activa en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas en
animales. A diferencia de la fenilhidantoína, antagoniza las ac-
ciones del pentilentetrazol, eleva el umbral convulsivo y es se-
dante. También, a diferencia de la fenilhidantoína, se absorbe
con rapidez después de la administración oral. Tanto mefenilhi-
dantoina como su metabolito N-desmetilado se convierten en
productos hidroxilados inactivos de manera estereoespecifíca por
acción de las enzimas microsómicas hepáticas. Por efecto de la
hidroxüación, conjugación y excreción del S-enantiómero, se
acumula en plasma el /f-enantiómero activo 5,5-feniletilhidan-
toína. Es posible que la intoxicación grave que acompaña a la
administración de mefenilhidantoina sea resultado de la forma-
ción de intermediarios del arenóxido durante la reacción de hi-
droxüación.
Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La mefenilhidantoína
apareció en el mercado en 1945 para el tratamiento de la epilep-
sia. Su espectro antiepiléptico es semejante al de la fenilhidan-
toína y puede exacerbar las crisis de ausencia. La vida media del
metabolito activo es de casi 95 h en sujetos antes expuestos a
otros diversos anticonvulsivos. Aunque la mefenilhidantoína
genera ataxia, hiperplasia gingival, malestar gástrico e hirsutis-
mo en menor grado que la fenilhidantoína, y menor sedación
502 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
que el fenobarbital, es habitual la intoxicación grave por este
compuesto. Entre los efectos adversos están erupción morbili-
forme (en 10% de los pacientes), ñebre, linfadenopatía, anemia
aplásica, leucopenia, pancitopenia, agranulocitosis, hepatotoxi-
cosis, periarteritis nodosa y lupus erítematoso. En consecuen-
cia, la mefenilhidantoína se emplea por lo general, sólo en pa-
cientes que no reaccionan a los medicamentos más seguros o no
los toleran.
La dosificación diaria típica es de 200 a 600 mg en adultos y
de 100 a 400 mg en niños.
Etotoína. La etotoína (PEGANONE) es la 3-etü-S-fenilhidantoína.
Aparecida en 1957, se consideró que tenía alguna utilidad para
tratar las convulsiones parciales complejas, lo mismo que las
tonicoclónicas generalizadas, y que estaba relativamente libre
de los efectos adversos característicos de la fenilhidantoína. Sin
embargo, dada su baja eficacia se empleó sólo en ocasiones, prin-
cipalmente como auxiliar de otros fármacos, en la terapéutica de
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas. La dosificación
diaria ordinaria para el adulto es de 2 a 3 g, divididos, en cuatro
a seis dosis.
Los efectos adversos frecuentes de la etotoína son erupción
cutánea, malestar gastrointestinal y somnolencia. Se ha infor-
mado también linfadenopatía. La vida media plasmática es casi
de cinco horas, y no parece cambiar al incrementar la dosis.
BARBITURICOS ANTICONVULSIVOS
En el capítulo 17, se estudia la farmacología de los barbi-
túricos como clase; en este capítulo, el análisis se limita a
los dos barbitúricos empleados en el tratamiento de las
epilepsias. Aunque aún en el mercado, un tercer barbitúri-
co, metarbital, carece virtualmente de aplicación terapéu-
tica.
Fenobarbital
El fenobarbital (LUMINAL; otros preparados) fue el primer
anticonvulsivo orgánico eficaz (Hauptmann, 1912). Tiene
toxicidad relativamente baja, es barato y se conserva como
uno de los fármacos más eficaces y de mayor uso con esta
finalidad.
Relaciones entre estructura y actividad. En el cuadro 17-4,
se ilustra la fórmula estructural del fenobarbital (ácido 5-fenil-
5-etilbarbitúrico). Se han estudiado a fondo las relaciones entre
estructura y actividad de los barbitúricos. Se logra la actividad
anticonvulsiva máxima cuando el sustitutivo en la posición 5 es
un grupo fenil. El derivado 5,5-difenil tiene menos potencia
anticonvulsiva que el fenobarbital, pero carece virtualmente de
actividad hipnótica. En cambio, el ácido 5,5-dibenzilbarbitúríco
produce convulsiones.
Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los bar-
bitúricos posee propiedades anticonvulsivas. Sin embar-
go, la capacidad de algunos de tales compuestos, como el
fenobarbital, para ejercer acción anticonvulsiva máxima a
dosis inferiores a las requeridas para la hipnosis, es lo que
determina su utilidad clínica como anticonvulsivos. El fe-
nobarbital es activo en la mayor parte de las pruebas
anticonvulsivas en animales, pero es relativamente no se-
lectivo. Inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros
en los modelos de electrochoque máximo, de convulsio-
nes clónicas evocadas por el pentilentetrazol y de convul-
siones por ignición o activación inducida.
Mecanismo de acción. El mecanismo por el cual el fenobarbi-
tal inhibe las convulsiones incluye, posiblemente, potenciación
de la inhibición sináptica por una acción en el receptor GABAA.
Los registros intracelulares de las neuronas corticales o raquí-
deas del ratón pusieron de manifiesto que el fenobarbital inten-
sifica las reacciones al GABA aplicado de manera iontoforética
(MacDonald y Barker, 1979). Estos efectos se han observado a
concentraciones terapéuticamente importantes de fenobarbital.
Los análisis de canales únicos en parches exteriorizados aisla-
dos de neuronas de la médula espinal del ratón revelaron que el
fenobarbital incrementaba la corriente mediada por el receptor
de GABA, al aumentar la duración de las descargas de corrien-
tes mediadas por el receptor del GABA, sin cambiar la frecuen-
cia de estas descargas (Twyman y col., 1989). A concentracio-
nes que exceden a las terapéuticas, el fenobarbital limita también
la activación repetitiva sostenida. Este puede ser el mecanismo
subyacente de alguno de los efectos anticonvulsivos de ías"con-
centraciones más altas de fenobarbital que se logran durante el
tratamiento del estado epiléptico.
Han sido enigmáticos los mecanismos de base a los efectos
anticonvulsivos de los barbitúricos, a diferencia de sus acciones
sedantes. Es decir, el pentobarbital inhibe las convulsiones, pero
a dosis que producen sedación notable; en cambio, el fenobarbi-
tal las inhibe a dosis que pueden producir efectos sedantes míni-
mos. Tanto pentobarbital como fenobarbital incrementan las co-
rrientes mediadas por el receptor GABAA. Podrían explicar este
enigma los efectos distintivos de ambos fármacos en las reac-
ciones del GABA y de los canales de Ca2+ activados*por voltaje
(ffrench-Mullen y col., 1993). El efecto máximo del fenobarbi-
tal para incrementar las reacciones del GABA es sólo 40% de
aquél del isómero activo del pentobarbital. Más aún, el pento-
barbital inhibe a los canales del Ca2+ activados por voltaje con
mayor potencia que el fenobarbital (ffrench-Mullen y col., 1993);
una consecuencia deja inhibición de estos canales del Ca2+ po-
dría ser el bloqueo de la entrada de Ca2+ en las terminaciones
nerviosas presinápticas y la inhibición de la descarga de neu-
rotransmisores como glutamato, con la subsecuente reducción
neta de la transmisión sináptica excitadora. Por tanto, las pode-
rosas acciones sedantes del pentobarbital quizá se deban a un
mayor incremento máximo de las reacciones al GABA, junto
con la inhibición de la corriente del Ca2+.
Propiedades farmacocinéticas. La absorción oral de fe-
nobarbital es completa, pero lenta en cierto grado; se ob-
tienen concentraciones plasmáticas máximas varias horas
después de administrar una sola dosis. Se fija en una pro-
porción de 40 a 60% en proteínas plasmáticas, y en un
grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral. El volu-
 Capitulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias
men de distribución es de casi 0.5 L/kg de peso. La pKa
del fenobarbital es de 7.3, y hasta 25% de una dosis del
fármaco se elimina sin cambios mediante excreción renal
dependiente del pH; el resto se inactiva por acción de las
enzimas microsómicas hepáticas. Un metabolito mayor, el
derivado parahidroxifenil, es inactivo y se excreta parcial-
mente por la orina como conjugado de glucuronato. Otro
metabolito mayor es el derivado N-glucósido. La vida
media plasmática del fenobarbital es de 100 h en el adulto,
y un poco más prolongada en neonatos, en tanto que es
más breve y más variable en niños.
Toxicidad. La sedación, efecto adverso más frecuente
del fenobarbital, es notable en cierto grado en todos los
pacientes al iniciarse el tratamiento, pero se desarrolla to-
lerancia durante la medicación prolongada. Ocurren nis-
tagmo y ataxia con la dosificación excesiva. En ocasio-
nes, el fenobarbital produce irritabilidad e hiperactividad
en niños.'y agitación y confusión en los sujetos de avanza-
da edad.
En 1 a 2% de los pacientes, sobreviene una erupción
esearlatiniforme o morbiliforme, quizá con otras manifes-
taciones de alergia al fármaco. Es infrecuente la dermati-
tis exfoliativa. Se ha observado hipoprotrombinemia con
hemorragia en los neonatos de mujeres que han recibido
fenobarbital durante el embarazo; la vitamina K es eficaz
en el tratamiento o la profilaxia. Se producen anemia me-
galoblástica que reacciona al folato, y osteomalacia que
responde a las dosis altas de vitamina D durante la tera-
péutica a largo plazo de la epilepsia con fenobarbital, como
lo hacen durante la medicación con fenilhidantoína. En el
capítulo 17, se analizan otros efectos adversos del feno-
barbital.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el trata-
miento prolongado en adultos, la concentración plasmática de
fenobarbital promedio es de 10 ug/ml por dosisdiáriá"de í mg/
kg de peso; en niños, el valor es de 5 a 7 ug/ml por 1 mg/kg de
peso. Aunque no existe una relación precisa entre los resultados
terapéuticos y la concentración plasmática del fármaco, suele
recomendarse que ésta alcance valores de 10 a 35 ug/ml en el
control de las convulsiones; el mínimo para la profilaxia contra
las convulsiones febriles es de 15 ug/ml.
Las relaciones entre la concentración plasmática de fenobar-
bital y sus efectos adversos varían con el desarrollo de toleran-
cia. No suele haber sedación, nistagmo ni ataxia con concentra-
ciones menores de 30 ug/ml durante el tratamiento prolongado,
pero se manifestarán efectos adversos por varios días con cifras
más bajas cuando se inicia el tratamiento, o en todos los casos
en que se incrementa la dosificación. Concentraciones superio-
res a 60 ug/ml pueden causar intoxicación notable en el indivi-
duo sin tolerancia.
Como puede haber efectos tóxicos graves en la conducta a
pesar de la ausencia de signos manifiestos, el médico debe re-
sistirse a la tendencia de mantener a los pacientes, en particular
niños, bajo regímenes demasiado altos de fenobarbital. La con-
centración plasmática del fármaco ha de incrementarse por arri-
503
ba de 30 a 40 ug/ml sólo si el tratamiento se tolera de manera
adecuada, y nada más en los casos en que contribuya de manera
importante al control de las convulsiones.
Interacciones farmacológicas. Las interacciones entre el fe-
nobarbital y otros fármacos suelen consistir en los fenómenos
de inducción del sistema enzimático microsómico hepático por
el fenobarbital (caps. 1 y 17). Ya se comentó la interacción va-
riable con la fenilhidantoína. Las cifras plasmáticas de fenobar-
bital se pueden incrementar hasta 40% durante la administra-
ción concurrente de ácido valproico {véase más adelante).
Aplicaciones terapéuticas. El fenobarbital es un fárma-
co eficaz para tratar las convulsiones tonicoclónicas gene-
ralizadas y las parciales. Su eficacia, su baja toxicidad y
su costo reducido lo han convertido en un agente terapéu-
tico importante en estos tipos de epilepsia. Sin embargo,
sus efectos sedantes y su tendencia a trastornar la conduc-
ta en los niños han disminuido su aplicación como medi-
camento primario.
La dosis diaria habitual para adultos es de 1 a 5 mg/kg (60 a
25Ó mg). Como la vida media en plasma promedia 100 h, se
requieren semanas para llegar al estado de meseta. La duplica-
ción de la dosis durante los cuatro días iniciales brinda una con-
centración plasmática eficaz del fármaco con mayor prontitud,
pero en estos casos será relevante la sedación. La dosis diaria
inicial ordinaria en niños es de 3 a 5 mg/kg de peso, que se divi-
den en dos porciones. La dosificación se incrementa o se ajusta
a continuación, según se requiera, para el control de las convul-
siones o según las limitaciones de la toxicidad. Al final de este
capítulo, se analiza con mayor detalle el empleo del fenobarbital
en el tratamiento de las epilepsias.
Otros barbitúricos
Mefobarbital. El mefobarbital (MÉBARAL) es él N-metil-
fenobarbiíal; éste se N-desmetila en el retículo endoplás-
mico hepático, y la mayor parte de su actividad durante el
tratamiento a largo plazo sé puede atribuir a la acumula-
ción de fenobarbital. En consecuencia, propiedades farma-
cológicas, toxicidad y aplicaciones clínicas del mefobar-
bital son las mismas que las del fenobarbital. Sin embargo,
la absorción oral del mefobarbital suele ser incompleta, y
su dosis recomendada se aproxima al doble de la de feno-
barbital. La concentración plasmática de este último brin-
da una guía para el ajuste del régimen de dosificación del
mefobarbital.
DESOXIBARBITURICOS
Primidona
La primidona (MYSOLINE) es eficaz contra las convulsio-
nes parciales y tonicoclónicas.
504 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Propiedades químicas. La primidona puede considerarse un
congénere del fenobarbital en el cual el oxigeno carbonil de la
mitad urea se encuentra sustituido por dos átomos de hidrógeno:
H dad hemorrágica en el neonato, anemia megaloblástíca y
O N
V >
m
C2H5, I
PRIMIDONA
Propiedades antíconvulsivas. La primidona es similar
al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de la-
boratorio, pero es mucho menos potente que este fármaco
para antagonizar las convulsiones inducidas por el pen-
tilenotetrazol. Los efectos anticonvulsivos de la primido-
na se atribuyen tanto al fármaco como a sus metabolitos
activos, principalmente el fenobarbital.
Propiedades farmacocinéticas. La primidona se absorbe
con rapidez y casi por completo después de administra-
ción oral, aunque puede ser grande la variabilidad indivi-
dual. Suelen observarse concentraciones plasmáticas má-
ximas en un plazo aproximado de tres horas después de la
ingestión. La vida media plasmática de la primidona es
variable; se han notificado valores promedio que varían
entre cinco y 15 horas.
La primidona se convierte en dos metabolitos activos,
fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA). Primidona y
PEMA se fijan en escasa proporción a proteínas plasmáti-
cas, en tanto que lo hace en casi 50% el fenobarbital. La
vida media de la PEMA en plasma es de 16 h; tanto ésta
como el fenobarbital se acumulan durante el tratamiento
prolongado. La aparición de fenobarbital en el plasma pue-
de retrasarse varios días después de iniciarse el tratamien-
to con primidona. Casi 40% del fármaco se excreta sin
cambios por la orina; el resto está constituido por PEMA
no conjugada y, en menor grado, por fenobarbital y sus
metabolitos.
Toxicidad. Los síntomas más frecuentes son sedación,
vértigos, mareos, náusea, vómito, ataxia, diplopía y nis-
tagmo. Los pacientes pueden presentar también una sen-
sación aguda de intoxicación inmediatamente después de
recibir primidona. Esto ocurre antes de que haya un meta-
bolismo importante del fármaco. Es compleja la relación
entre los efectos adversos y la dosis, puesto que éstos re-
sultan tanto de la acción del medicamento original como
de la de sus dos metabolitos activos, además de que se
desarrolla tolerancia durante el tratamiento a largo plazo.
En ocasiones, los efectos adversos son demasiado inten-
sos cuando se inicia la terapéutica.
Son relativamente infrecuentes los efectos adversos gra-
ves, pero se han notificado erupción morbilifbrme, leuco-
penia, trombocitopenia, lupus eritematoso sistémicd y lin-
fadenopatía. Han ocurrido también reacciones psicóficas
agudas, por lo general en pacientes con convulsiones par-
ciales complejas. Otros problemas descritos son enferme-
osteomalacia, similares a los ya descritos en relación con
la fenilhidantoína y el fenobarbital.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Las relaciones en-
tre la dosis de primidona y la concentración de este fármaco y de
sus metabolitos activos en plasma manifiestan notable variabili-
dad individual. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras
plasmáticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 y 2
Hg/ml, respectivamente, por dosis diaria de 1 mg/kg de peso de
primidona La concentración plasmática de PEMA suele ser in-
termedia entre la de primidona y la de fenobarbital. No existe
una relación clara entre las cifras de primidona o suá metaboli-
tos en plasma y el efecto terapéutico. Como guía inicial, el régi-
men de dosificación de la primidona puede ajustarse en primer
término con referencia a la concentración de fenobarbital (como
se describió en el caso del fenobarbital administrado) y, en se-
gundo, con referencia a la cifra del fármaco original. Las con-
centraciones de primidona superiores a 10 ug/ml suelen te-
ner efectos tóxicos importantes.
Interacciones farmacológicas. Se ha informado que la fenil-
hidantoína incrementa la conversión de primidona en fenobarbi-
tal. Otras interacciones farmacológicas que deben esperarse son
bu relacionadas con el fenobarbital.
Aplicaciones terapéuticas. La primidona es de utilidad
contra las convulsiones tonicocl^nicas generalizadas y
contra las convulsiones tanto simples como parciales com-
plejas. Es ilógico su empleo en combinación con fenobar-
bital. La primidona es ineficaz contra las crisis de ausen-
cia, pero en ocasiones resulta útil en las convulsiones
mioclónicas en niños pequeños. La dosificación diaria para
el adulto es de 750 a 1 500 mg, que se administran reparti-
dos en varias dosis; para los niños menores de ocho años
de edad, lo recomendable es 10 a 25 mg/kg de peso. El
tratamiento debe iniciarse a una posología más baja (p. ej.,
100 a 125 mg/día para los adultos) e incrementarse de
manera gradual. Es posible o necesaria una dosificación
más baja cuando el fármaco se emplea de manera concu-
rrente con fenilhidantoína. Al final de este capítulo, se es-
tudia más a fondo la aplicación terapéutica de la primido-
na y de otros antiepilépticos.
IMINOESTILBENOS
Carbamazepina
La carbamazepina (TEGRETOL) se aprobó en Estados Uni-
dos como anticonvulsivo en 1974. Se ha utilizado desde el
decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigémino. En la
actualidad, se considera un medicamento primario para el
tratamiento de las convulsiones parciales y tonicoclónicas.
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 505
Propiedades químicas. Desde el punto de vista químico, la
carbamazepina se relaciona con los antidepresores tricíclicos.
Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo carbamilo en la
posición 5; esta mitad es esencial para la actividad anticonvulsiva
potente. Su fórmula estructural es la siguiente:
I en mayor grado aun hasta compuestos inactivos, que se
CONH 2
CARBAMAZEPINA
Efectos farmacológicos. Aunque en animales y seres hu-
manos, los efectos de la carbamazepina son similares en
muchos sentidos a los de la fenilhidantoína, ambos fárma-
cos difieren en varios aspectos potencialmente importan-
tes. Se ha encontrado que la carbamazepina genera reac-
ciones terapéuticas en pacientes maniacodepresivos, entre
ellos algunos en los que es ineficaz el carbonato de litio.
Más aún, tiene efectos antidiuréticos que en ocasiones con-
llevan reducción de las concentraciones de hormona anti-
diurética (ADH) en plasma. No se conocen con claridad
los mecanismos de tales efectos de la carbamazepina.
Mecanismo de acción. Al igual que la fenilhidantoína, la car-
bamazepina limita la activación repetitiva de potenciales de ac-
ción evocados por la despolarización sostenida de la médula
espinal del ratón o las neuronas corticales conservadas in vitro
(McLeah y MacDonald, 1986b). Este fenómeno aparece media-
do por un decremento en la velocidad de recuperación de los
canales del Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivación.
Éstas acciones de la carbamazepina se manifiestan con concen-
traciones que se hallan dentro de los límites terapéuticos del fár-
maco en el LCR del ser humano. Los efectos de la carbamazepi-
na son selectivos a estas concentraciones, puesto que no hay
influencia alguna en la actividad espontánea ni en las reaccio-
nes al GAB A o al glutamato aplicados dé manera ioñtoforética.
El metabolito de la carbamazepina, 10,11-epoxicarbamazepina,
limita también la activación repetitiva sostenida a concentracio-
nes de importancia terapéutica, lo cual sugiere que este metabolito
puede contribuir a la eficacia anticonvulsiva de la carbamazepina.
Propiedades farmacocinéticas. Las características far-
macocinéticas de la carbamazepina son complejas. Depen-
den de su solubilidad acuosa limitada y de la capacidad de
muchos fármacos anticonvulsivos, entre ellos la propia
carbamazepina, para incrementar su conversión en meta-
bolitos activos por las enzimas oxidativas hepáticas.
Administrada por vía oral, la carbamazepina se absorbe
con lentitud y de manera errática. Suelen observarse ci-
fras plasmáticas máximas en plazo de cuatro a ocho horas
después de la ingestión, pero éstas se pueden retrasar has-
ta 24 h, sobre todo después de proporcionar una dosis gran-
de. El medicamento se distribuye con rapidez por todos
los tejidos. Ocurre fijación a proteínas plasmáticas en una
proporción aproximada de 75%, y las concentraciones del
LCR parecen corresponder a la cifra del fármaco libre en
plasma.
La vía predominante del metabolismo en el ser humano
consiste en su conversión en 10,11-epóxido. Este metabo-
lito es tan activo como el compuesto original en varías es-
pecies animales, y sus concentraciones en plasma y cere-
bro pueden llegar a 50% de las de la carbamazepina, en
especial durante la administración concurrente de fenilhi-
dantoína o fenobarbital. El 10,11-epóxido se metaboliza
excretan por la orina principalmente como conjugados del
ácido glucurónico. La carbamazepina también es inacti-
vada por conjugación e hidroxilación. Menos del 3% del
fármaco es eliminado en la orina como el compuesto ori-
ginal o epóxido. Durante el tratamiento a largo plazo, la
vida media de la carbamazepina en plasma varía entre 10
y 20 h. A causa de la inducción de las enzimas metabo-
lizantes del fármaco, su vida media es mucho más larga en
individuos, que reciben sólo una dosis. En pacientes que
están recibiendo fenobarbital o fenilhidantoína la vida me-
dia promedio se reduce a nueve o diez horas. La vida
media del 10,11-epóxido es un poco más breve que la del
compuesto originario.
Toxicidad. La intoxicación aguda con carbamazepina
puede culminar en estupor o coma, hípérirritabilidad, con-
vulsiones y depresión respiratoria. Durante el tratamiento
prolongado, los efectos adversos más frecuentes del fár-
maco son somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía y visión
borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsio-
nes, sobre todo en caso de sobredosificación. Otros efec-
tos adversos son náusea, vómito, toxicosis hematológica
grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de
hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y
esplenomegalia). Una complicación tardía del tratamiento
con carbamazepina es la retención de agua, con disminu-
ción de lá osmolalidad y la concentración del Na+ en plas-
ma, sobre todo en sujetos gériátricos cardiópatas.
Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotóxicos
de la carbamazepina, y éstos se pueden volver mínimos
mediante incremento gradual del régimen de dosificación
o ajuste de la dosis de sostén. Se han informado diversas
anomalías hepáticas o pancreáticas durante el tratamiento
con carbamazepina, más a menudo incremento transitorio
de las enzimas hepáticas en plasma en 5 a 10% de los pa-
cientes. Sobreviene leucopenia leve transitoria en casi 10%
de los enfermos durante el inicio de la terapéutica, y suele
resolverse dentro de los cuatro primeros meses de la ad-
ministración sostenida; se ha observado también trombo-
citopenia transitoria. En cerca de 2% de los sujetos, se pre-
senta leucopenia persistente, que requiere suspender la
administración del fármaco. No se ha demostrado el con-
cepto inicial de que la anemia aplásica podría ser una com-
plicación frecuente del tratamiento prolongado con carba-
mazepina. En la mayor parte de los casos, la administración
506 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
de muchos medicamentos o la presencia de otra enferme-
dad de base han vuelto difícil establecer una relación cau-
sal. En todo caso, la prevalencia de anemia aplásica pare-
ce ser de 1:200 000 pacientes tratados con el fármaco. No
está claro si la vigilancia de la función hematológica pue-
de evitar el desarrollo de anemia aplásica irreversible.
Aunque la carbamazepina es carcinógena en la rata, no se
sabe que lo sea en el ser humano. Más adelante, se analiza
la inducción de malformaciones fetales por este compues-
to durante el tratamiento de embarazadas.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. No existe una re-
lación simple entre la dosis de carbamazepina y sus concentra-
ciones en plasma. Se ha informado que las cifras terapéuticas
son de 6 a 12 ug/rnl, aunque ocurren variaciones considerables.
Son frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al
usar concentraciones superiores a 9 ug/mililitro.
Interacciones farmacológicas. Fenobarbital, fenilhidantoína
y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamaze-
pina; ésta incrementa, a su vez, la biotransformación de la
fenilhidantoína, lo mismo que la conversión de primidona en
fenobarbital. La administración de carbamazepina disminuye las
concentraciones del valproato administrado de manera concu-
rrente. La carbamazepina reduce tanto la cifra plasmática como
el efecto terapéutico del haloperídol. Propoxifeno y eritromicina
pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina.
Aplicaciones terapéuticas. La carbamazepina es de uti-
lidad en pacientes con convulsiones tonicoclónicas gene-
ralizadas y convulsiones parciales tanto simples como par-
ciales complejas. Cuando se proporciona, deben vigilarse
las funciones renal y hepática, y los datos hematológicos.
Al final de este capítulo, se estudiará con mayor amplitud
la aplicación terapéutica de este medicamento.
La carbamazepina fue introducida en la terapéutica por
Blom, a principios del decenio de 1960, y en la actualidad
es el compuesto primario en el tratamiento de las neural-
gias del trigémino y glosofaríngea. Es también eficaz para
mitigar el dolor tabético. Se beneficia al principio la ma-
yoría de los pacientes neurálgicos, pero sólo 70% logra
alivio sostenido. Los efectos adversos han requerido que
se interrumpa la medicación en 5 a 20% de los enfermos.
Los límites terapéuticos de las concentraciones plasmáti-
cas en el tratamiento anticonvulsivo sirven como guía de
referencia para su administración en caso de neuralgia. La
medicación concurrente con fenilhidantoína puede ser útil
cuando la carbamazepina no resulta satisfactoria por sí sola.
Esta última ha encontrado también aplicación en la tera-
péutica de las enfermedades afectivas bipolares, aplica-
ción que se analiza con mayor amplitud en el capítulo 19.
El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posología
de 200 mg, que se reparten en dos tomas al día para tomar míni-
mos los efectos adversos. A continuación, la dosificación se in-
crementa gradualmente *hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/día en
adultos, y de 20 a 30 mg/kg de peso en niños. Suele recomendar-
se dividir la ingestión diaria en tres o cuatro dosis para que las
fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas sean mínimas.
El tratamiento de la neuralgia del trigémino suele iniciarse
con dosis de 200 mg/día; ésta se puede incrementar de manera
gradual, según se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/día si se
tolera bien.
SUCCINIMIDAS
Etosuximida
Las succinimidas se obtuvieron a partir de la búsqueda sis-
temática de medicamentos eficaces menos tóxicos que las
oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de au-
sencia. La etosuximida (ZARONTIN) es un compuesto pri-
mario para tratar este tipo de epilepsia.
Relaciones entre estructura y actividad. La etosuximida tie-
ne la siguiente fórmula estructural:
H
vv j> 3
C2H5
ETOSUXIMIDA
La relación entre estructura y actividad de las succinimidas
concuerda con las de otras clases de anticonvulsivos. La metsu-
ximida (CELONTIN) y la fensuximida (MILONTIN) tienen sustituti-
vos fenil y son más activas contra las convulsiones máximas por
electrochoque. Ninguno de estos fármacos es de uso frecuente
en la actualidad. Se encontrará una descripción de sus propieda-
des en ediciones previas de esta obra. La etosuximida, con sus-
titutivos alquil, es la más activa de las succinimidas contra las
convulsiones inducidas por el pentilentetrazol y es la sustancia
más selectiva para tratar las crisis clínicas de ausencia.
Efectos farmacológicos. El espectro anticonvulsivo de
la etosuximida en animales es comparable al de la trimeta-
diona. La característica más relevante de ambos fármacos
a dosis no tóxicas es la protección contra las convulsiones
motoras clónicas inducidas por el pentilentetrazol. En con-
traste, a dosis no tóxicas, la etosuximida no inhibe la ex-
tensión tónica de los cuartos traseros característica de las
convulsiones por electrochoque o de las convulsiones de
ignición o activacióríMnducida. Estas propiedades se rela-
cionan con la eficacia en las crisis de ausencia en el ser
humano.
Mecanismo de acción. La etosuximida reduce las co-
rrientes del Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neu-
ronas talámicas (Coulter y col., 1989). El tálamo cumple
una función importante en la generación de ritmos de es-
pigas y ondas de 3 Hz característicos de las crisis de au-
sencia. Las neuronas del tálamo manifiestan espigas de
corriente T de gran amplitud, subyacentes a las descargas
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias
de potenciales de acción, y del mismo modo desempeñan
una función importante en la actividad talámica oscilatoria,
como es la actividad de espigas y ondas de 3 Hz. A con-
centraciones de importancia clínica, la etosuximida inhibe
la corriente T, a juzgar por los registros de voltaje de
pinzado en neuronas talámicas ventrobasales aisladas de
manera aguda de la rata y el cobayo. La etosuximida redu-
ce esta corriente sin modificar la dependencia del voltaje
de la inactivación de estado de meseta o la duración del
tiempo de recuperación a partir de la inactivación. En con-
traste, los derivados de la succinimida con propiedades con-
vulsivas no bloquean esta corriente. La etosuximida no
inhibe la activación repetitiva sostenida ni incrementa las
reacciones del GABA a concentraciones de importancia
clínica. Los datos actuales son compatibles con la idea de
que el bloqueo de las corrientes T es el mecanismo por
medio del cual la etosuximida inhibe las crisis de ausencia.
Propiedades farmacocinéticas. La absorción de etosu-
ximida parece ser completa, y ocurren concentraciones
plasmáticas máximas dentro de las tres horas siguientes a
la administración de una sola dosis oral. No se fija en gra-
do importante a proteínas plasmáticas; durante el tratamien-
to a largo plazo, la cifra en el LCR es semejante a la plas-
mática. El volumen manifiesto de distribución promedia
0.7 L/kg de peso. > *>•
En el ser humano, se excreta una proporción de 25%
del fármaco sin cambios en orina. La parte restante se
metaboliza por acción de las enzimas microsómicas hepá-
ticas. El metabolito principal, el derivado hidroxietil, cons-
tituye cerca de 40% del fármaco administrado, es inacti-
vo, y se excreta como tal y como glucuronato en la orina.
Hay otros metabolitos, entre ellos productos hidroxilados.
La vida media plasmática de la etosuximida es de 40 a 50
h en el adulto y de cerca de 30 h en el niño.
Toxicidad. Entre los efectos adversos relacionados con
la dosis, los más frecuentes son manifestaciones gastroin-
testinales (náusea, vómito y anorexia) y efectos en el SNC
(somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo).
Se genera cierta tolerancia a estos efectos. Se han infor-
mado también síntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia.
Han ocurrido inquietud, agitación, ansiedad, agresividad,
incapacidad para concentrarse y otros efectos en la con-
ducta, primordialmente en pacientes con antecedentes de
trastornos psiquiátricos.
También se han atribuido a la acción de este fármaco
urticaria y otras reacciones cutáneas, entre ellas síndrome
de Stevens-Johnson, lo mismo que lupus eritematoso sis-
témico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancito-
penia y anemia aplásica. La leucopenia puede ser transito-
ria a pesar de que se continúe la medicación, pero se han
producido varias muertes por depresión de la médula ósea.
No se ha informado la ocurrencia de toxicosis renal o he-
pática.
507
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el
tratamiento prolongado, la concentración plasmática de la
etosuximida promedia cerca de 2 ug/ml por dosis diaria de
1 mg/kg de peso. Sin embargo, a causa de las variaciones,
no se pueden calcular con precisión las cifras plasmáticas.
En niños, el estado de meseta se alcanza en cuatro a seis
días; se requieren tiempos más prolongados en el adulto.
Se necesita una concentración plasmática de 40 a 100 ug/
mi para el control satisfactorio de las crisis de ausencia en
la mayoría de los pacientes. No se ha establecido una rela-
ción entre la cifra plasmática y los efectos adversos. Se
han tolerado concentraciones hasta de 160 ug/ml sin toxi-
cidad excesiva.
Aplicaciones terapéuticas. La etosuximida es más efi-
caz que la trimetadiona contra las crisis de ausencia, y en-
traña un riesgo más bajo de efectos adversos graves; es un
compuesto importante en el tratamiento de la epilepsia de
esta clase.
La dosis inicial de 250 mg en niños de tres a seis años de
edad, y de 500 mg en los mayores y en adultos, se incrementa en
250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan las con-
vulsiones o sobreviene intoxicación. En ocasiones, se requiere
dosificación dividida para prevenir la náusea o la somnolencia
que conlleva el régimen de una sola dosis diaria. La dosis ordi-
naria de sostén es de 20 mg/kg de peso al día. Se requiere pre-
caución si la dosis diaria excede de 1 500 mg en adultos o de
750 a 1 000 mg en niños. Al final de este capítulo, se analiza con
mayor detalle el uso de la etosuximida y otros anticonvulsivos.
ACIDO VALPROICO
En 1978, se aprobó el uso del ácido valproico (DEPAKENE,
otros) en Estados Unidos, después de más de un decenio
de haberse utilizado en Europa. Las propiedades anticon-
vulsivas del valproato se descubrieron por casualidad,
cuando este medicamento se empleó como vehículo de
otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a
actividad anticonvulsiva.
Propiedades químicas. El ácido valproico (ácido n-dipropil-
acético) es un ácido carboxílico de cadena ramificada simple; su
fórmula estructural es la siguiente:
CH3CH2CH2 v
CHCOOH
ACIDO VALPROICO
Otros ácidos carboxílicos de cadena ramificada tienen poten-
cias semejantes a las del ácido valproico para antagonizar las
convulsiones inducidas por pentilentetrazol. Sin embargo, al au-
mentar a nueve el número de átomos de carbono, se obtienen
propiedades sedantes notables. Los ácidos de cadena recta tie-
nen poca o ninguna actividad. La amida primaria del ácido val-
proico es unas dos veces más potente que el compuesto original.
508 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Efectos farmacológicos. El ácido valproico difiere no-
tablemente de la fenilhidantoína o la etosuximida, por su
eficacia para inhibir las convulsiones en diversos mode-
los. Al igual que fenilhidantoína y carbamazepina, el
vaiproato bloquea la extensión tónica de los cuartos trase-
ros en los modelos de convulsiones máximas por electro-
choque, y en los de convulsiones por ignición o activación
inducida, sin causar intoxicación. Lo mismo que la etosu-
ximida, el ácido valproico inhibe las convulsiones moto-
ras clónicas inducidas por el pentilentetrazol a dosis sub-
tóxicas. Su eficacia en diversos modelos es paralela a la
eficacia en las crisis de ausencia, lo mismo que en las con-
vulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas en el
ser humano.
Mecanismo de acción. En neuronas aisladas, el ácido valproico
muestra efectos semejantes a los de fenilhidantoína y etosuximi-
da. A concentraciones de valor terapéutico, el vaiproato inhibe
la activación repetitiva sostenida, inducida por la despolarización
de las neuronas corticales o de la médula espinal, en el ratón
(McLean y MacDonald, 1986a). Esta acción es semejante a las
de fenilhidantoína y carbamazepina, y parece mediada por recu-
+ ten en síntomas gastrointestinales transitorios, como ano-
peración prolongada de los canales del Na activados por volta-
je, a partir de la inactivación. El ácido valproico no modifica las
reacciones neuronales al OABA aplicado de manera ionto-
forética. En las neuronas aisladas de una región definida, como
el ganglio nodoso, el vaiproato produce también pequeñas re-
24
ducciones de la corriente del Ca de umbral bajo (T) (Kelly y
col., 1990) a concentraciones de valor clínico pero ligeramente
superiores a las que limitan la activación repetitiva sostenida.
Este efecto en las corrientes T es semejante al de la etosuximida
en las neuronas talámicas (Coulter y col., 1989). En conjunto,
estas acciones de limitación de la activación repetitiva sosteni-
da y de reducción de las corrientes T pueden contribuir a la efi-
cacia del ácido valproico en las convulsiones parciales y toni-
coclónicas y en las crisis de ausencia, respectivamente.
Otro mecanismo que puede contribuir a las acciones anticon-
vulsivas del vaiproato se refiere al metabolismo del GABA.
Aunque el vaiproato no tiene efecto en las reacciones al GABA,
incrementa la cantidad del GABA que se pueda recuperar del
cerebro después de administrar este fármaco en animales. In vi-
tro, el vaiproato puede estimular la actividad de la enzima sinté-
tica del GABA, descarboxilasa del ácido glutámico (Phillips y
Fowler, 1982), e inhibir a las enzimas degradadoras del GABA,
GABA transaminasa y semialdehído deshidrogenaba succinica
(Chapman y col., 1982). Hasta ahora, ha sido difícil relacionar
el incremento de las concentraciones de GABA con la actividad
anticonvulsiva del vaiproato.
Propiedades farmacocinéticas. El ácido valproico se
absorbe con rapidez y por completo después de la admi-
nistración oral. Se observa una concentración plasmática
máxima en plazo de una a cuatro horas, aunque se puede
retrasar varias horas si el fármaco se da en comprimidos
con capa entérica o se ingiere con los alimentos. El volu-
men manifiesto de distribución del vaiproato es de unos
0.2 L/kg de peso. El grado de su fijación a proteínas plas-
máticas suele ser de 90%, pero la fracción fija se reduce al
incrementarse la concentración total de vaiproato dentro
de los límites terapéuticos. Aunque las cifras de vaiproato
en LCR sugieren equilibrio con el fármaco libre en san-
gre, se cuenta con pruebas de un transporte mediado por
portadores de vaiproato tanto hacia el interior como hacia
el exterior del LCR.
Casi no se excreta vaiproato sin cambios por orina o
heces. Cuando se proporciona a dosis terapéuticas, la ma-
yor parte del medicamento se convierte en el éster conju-
gado del ácido giucurónico, en tanto que el resto queda a
cargo del metabolismo mitocondrial (tanto oxidación /?
como oxidación a>). Algunos de estos metabolitos, en par-
ticular el ácido 2-propil-2-pentenoico y el ácido 2-propil-
4-pentenoico, son anticonvulsivos casi tan potentes como
el compuesto original; sin embargo, sólo el primero (ácido
2-en-valproico) se acumula en plasma y en el encéfalo én
un grado potencialmente importante (véase arriba). La vida
media del vaiproato es de casi 15 h, pero se reduce en los
pacientes que toman otros antiepilépticos.
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes consis-
rexia, náusea y vómito, en cerca de 16% de los pacientes.
Los efectos en el SNC consisten en sedación, ataxia y tem-
blor; estos síntomas ocurren con poca frecuencia y suelen
reaccionar a la disminución de las dosis. En ocasiones, se
observan erupción, alopecia y estimulación del apetito. El
ácido valproico ejerce diversos efectos en la función he-
pática. Ocurre aumento de las enzimas hepáticas en plas-
ma hasta en 40% de los enfermos, y suele presentarse de
manera asintomática durante los primeros meses del trata-
miento. Una complicación infrecuente es la hepatitis ful-
minante, en muchos casos mortal (Dreiftiss y Langer, en
Symposium, 1987). El examen de patología revela estea-
tosis microvesicular, sin pruebas de inflamación o reac-
ción de hipersensibilidad. Durante 1984, la incidencia glo-
bal de insuficiencia hepática fue de 1:10 000 pacientes qdfe
recibían el fármaco. Sin embargo, la distribución de los
casos fue muy desigual entre la población estudiada. Hubo
una tendencia especial a la lesión hepática mortal entre los
niños menores de dos años de edad con otros trastornos
médicos que recibieron anticonvulsivos múltiples. En el
otro extremo, no hubo defunciones en los sujetos mayores
de 10 años de edad que recibieron sólo vaiproato. Datos
más recientes han confirmado este patrón. A pesar del in-
cremento de la administración, la incidencia global de de-
funciones hepáticas ha disminuido a casi 1:50 000 enfer-
mos, al parecer, por lo menos en parte, debido al uso
incrementado de vaiproato como anticonvulsivo único.
Otros fármacos anticonvulsivos que se administran de
manera concurrente pueden aumentar la formación de in-
termediarios tóxicos del metabolismo del vaiproato, ejer-
cer efectos hepatotóxicos independientes o ambas cosas.
Puede producirse también este tipo de interacción con otros
compuestos potencialmente hepatotóxicos, como los sali-
 Capítulo 20
cilatos. La presencia de hepatitis fulminante no es prece-
dida, de manera constante, por pruebas anormales de la
función hepática, lo que hace difícil la identificación anti-
cipada. Con el uso de ácido valproico, suele relacionarse
también pancreatitis aguda e hiperamonemia.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. La concentración
aproximada de valproato en plasma que parece relacionarse con
efectos terapéuticos es de 30 a 100 ug/ml (apéndice II). Sin em-
bargo, es débil la correlación entre la concentración y la efica-
cia. Parece existir un umbral de casi 30 a 50 ug/ml; ésta es la
cifra a la cual quedan saturados los sitios de fijación en la albú-
mina plasmática.
Interacciones farmacológicas. Está claramente comprobada
la interacción entre valproato y fenobarbital. Las concentracio-
nes plasmáticas de este último se incrementan hasta 40% cuan-
do se administra valproato de manera concurrente. El mecanis-
mo de base consiste, tal vez, en inhibición del metabolismo del
fenobarbital; su vida media es prolongada, y se incrementa su
excreción urinaria sin cambios. El valproato puede bloquear tam-
bién el metabolismo de la fenilhidantoína, pero quizá no altere
su concentración plasmática total, a causa del desplazamiento
simultáneo de este último medicamento desde los sitios de fija-
ción a proteínas. De todas maneras, es posible el incremento en
la concentración del fármaco libre. La administración concurrente
de valproato y clonazepam se ha relacionado con desarrollo de
estado epiléptico de ausencia; sin embargo, esta complicación
parece ser infrecuente.
Aplicaciones terapéuticas. Aunque se tiene mayor ex-
periencia en su uso en las crisis de ausencia, se ha demostrado
que el valproato es eficaz en gran variedad de trastornos
caracterizados por convulsiones parciales y generalizadas.
La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a
intervalos semanales 5 a 10 mg/kg de peso al día, hasta
alcanzar una dosis diaria máxima de 60 mg/kg de peso. El
fármaco debe darse en dosis repartidas cuando la dosifica-
ción total excede de 250 mg. Al final de este capítulo, se
comentan con mayor detalle las aplicaciones terapéuticas
del valproato.
OXAZOLIDINDIONAS
Trimetadiona
Aunque no es ya un compuesto clínico preferente, la trimetadiona
(TRIDIONE) se ha estudiado con amplitud en el laboratorio y en
clínica, y sigue siendo un medicamento eficaz para tratar las
crisis de ausencia.
Historia. La demostración de Perlstein —y la confirmación
de otros muchos investigadores—, acerca de la selectividad de
la trimetadiona en el tratamiento de las crisis de ausencia, fue un
adelanto importante en la terapéutica de las epilepsias. Ofreció
la primera indicación clara de que los fármacos podrían ser se-
lectivos para los diversos tipos de epilepsia, e impulsó la inves-
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 509
tigación sobre el mecanismo fisiológico básico de las crisis de
ausencia, que antes habían sido resistentes al tratamiento.
Relaciones entre estructura y actividad La trimetadiona tie-
ne la siguiente fórmula estructural:
CH3
CH
O-I N - CH
TRIMETADIONA
Los sustitutivos alquil del carbono en la posición 5 parecen
ser importantes en la selectividad de las oxazolidindionas, lo
mismo como antagonistas del pentilentetrazol en animales que
como compuestos de utilidad clínica en la terapéutica de las cri-
sis de ausencia. Cabe decir lo mismo de las succinimidas.
Efectos farmacológicos. La propiedad anticonvulsiva sobre-
saliente de la trimetadiona en animales de laboratorio es su efecto
protector contra las convulsiones producidas por pentilenotetra-
zol, propiedad en la cual difiere en grado notable de la fenilhi-
dantoína. A la inversa, es bastante inferior a la fenilhidantoína
en su capacidad para modificar el patrón de las convulsiones
máximas por electrochoque.
La trimetadiona presenta N-desmetilación hasta dimetadiona,
metabolito activo que se acumula en plasma; las concentracio-
nes terapéuticas libres en suero varían entre 3 y 9 uM. Al igual
que la etosuximida, la dimetadiona inhibe las corrientes del Ca 2+
del tipo T en neuronas talámicas disociadas, a concentraciones
de valor terapéutico (Coulter y col., 1990). Esto ofrece una ex-
plicación aceptable de los efectos en las crisis de ausencia de la
trimetadiona.
Propiedades farmacocinéticas. La trimetadiona se absorbe
con rapidez en el tubo digestivo; alcanza su concentración plas-
mática máxima después de una sola dosis en plazo de 0.5 a 2 h.
No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas y se dis-
tribuye con uniformidad por los tejidos. La trimetadiona se
desmetila en gran medida por acción de las enzimas microsómi-
cas hepáticas, hasta el metabolito activo dimetadiona. Esta últi-
ma no se metaboliza todavía más, sino que se excreta sin cam-
bios por la orina con una vida media de seis a 13 días. Durante el
tratamiento a largo plazo, el metabolito se acumula y es el prin-
cipal factor de los efectos anticonvulsivos.
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la trimeta-
diona son sedación y hemeralopía (visión borrosa bajo luz bri-
llante, o efecto de resplandor). Los niños no son tan sensibles
como los adultos. La somnolencia tiende a disminuir al conti-
nuar la medicación.
Efectos indeseables menos frecuentes, pero más graves, son
dermatitis exfoliativa y otras erupciones cutáneas, discrasias
sanguíneas, hepatitis y nefrosis. Se han informado defunciones.
No es infrecuente la neutropenia moderada (incidencia de hasta
20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplásica.
Se han observado también lupus eritematoso y Iinfadenopatía;
además, se ha señalado un síndrome miasténico.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante la me-
dicación prolongada, la concentración plasmática de trimetadiona
510 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
promedia 0.6 ug/ml por dosis diaria de 1 mg/kg de peso. Las
cifras plasmáticas del metabolito activo, dimetadiona, son 20
veces superiores (12 ug/ml por 1 mg/kg de peso), y sirven de
guia para el ajuste del régimen de dosificación. Se requieren
varias semanas para lograr el estado de meseta, tanto cuando se
inicia el tratamiento como cuando se cambia la dosificación. Una
concentración desproporcionadamente alta de trimetadiona y
dimetadiona suele implicar que el paciente no está tomando la
medicación con regularidad. La cifra plasmática de dimetadiona
suele conservarse por arriba de 700 ug/ml para el control de las
convulsiones. No se han establecido las relaciones entre la con-
centración plasmática y los efectos adversos.
Aplicaciones terapéuticas. La trimetadiona se emplea sólo
para tratar las crisis de ausencia y, por lo general, exclusivamen- del Cl~. Aconcentraciones de importancia terapéutica, el diazepam
te en sujetos que no se pueden controlar de manera adecuada
con otros compuestos o que no los toleran. A causa de su toxici-
dad potencial grave, la terapéutica con trimetadiona requiere
supervisión médica constante, sobre todo durante el primer año
de tratamiento. La dosis diaria habitual es de 900 a 2 400 mg en
el adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el niño. Sin
embargo, en ocasiones se requieren dosis mayores. Al final de
este capítulo, se analiza con mayor amplitud la aplicación tera-
péutica de la trimetadiona y otros medicamentos en el tratamiento GABAA (cap. 17).
de las crisis de ausencia.
Laparametadiona{i>ASADiotiE) difiere de la trimetadiona sólo
en el cambio de uno de los grupos metil en el carbono de la
posición 5 por un sustirutivo etil. Las propiedades farmacológi-
cas, aplicaciones terapéuticas, nosología y toxicidad son seme-
jantes a las de la trimetadiona.
BENZODIAZEPINAS
La principal aplicación clínica de las benzodiazepinas se
refiere a sus efectos sedantes y ansiolíticos; en los capítu-
los 17 y 18 se estudia su farmacología. En el presente, la
exposición se limita de modo primordial a su utilidad en el
tratamiento de las epilepsias. Son muchas las benzodiaze-
pinas con propiedades anticonvulsivas amplias, pero sólo
el clonazepam (KLONOPIN) y el clorazepato (TRANXENE) se
han aprobado en Estados Unidos para el tratamiento a lar-
go plazo de algunos tipos de convulsiones. Diazepam
(VALIUM; otros) y lorazepam (ATIVAN) tienen funciones cla-
ramente definidas en la terapéutica del estado epiléptico.
En el cuadro 17-1, se ilustran las estructuras de las benzo-
diazepinas.
Propiedades anticonvulsivas. En animales es mucho
más relevante la prevención de las convulsiones inducidas
por pentilentetrazol por las benzodiazepinas, que su modi-
ficación en cuanto al patrón convulsivo máximo por elec-
trochoque. El clonazepam es extraordinariamente potente
para antagonizar los efectos del pentilentetrazol, pero ca-
rece casi de acción en las convulsiones inducidas por el
electrochoque máximo. Las benzodiazepinas, entre ellas
clonazepam, suprimen la amplitud de las convulsiones por
ignición o activación inducida y las crisis generalizadas
causadas por estimulación de la amígdala, pero no destru-
yen la descarga anormal en el sitio de estimulación. De
conformidad con estas observaciones en animales, el
clonazepam tiene actividad anticonvulsiva en seres huma-
nos con gran variedad de trastornos de este tipo, con la
excepción notable de las convulsiones tonicoclónicas ge-
neralizadas.
Mecanismo de acción. Los efectos anticonvulsivos de las ben-
zodiazepinas, lo mismo que otros causados por las dosis no se-
dantes, son resultado en gran parte de su capacidad para intensi-
ficar los incrementos inducidos por el GABA en la conductancia
y otras benzodiazepinas activas potencian los efectos inhibidores
producidos por la estimulación de diversas vías GABAérgicas e
incrementan los cambios inducidos por el GABA en el potencial
de membrana. Este último efecto podría deberse a incremento de
lá frecuencia de descargas de abertura de los canales dekCl" acti-
vados por el GABA (Twyman y col., 1989). La clonación mole-
cular y el estudio de los receptores recombinantes han mostrado
que el receptor de benzodiazepinas es parte integral del receptor
A concentraciones más altas, el diazepam y otras muchas
benzodiazepinas pueden reducir la activación sostenida de alta
frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las acciones
de fenilhidantoína, carbamazepina y valproato. Aunque estas
cifras corresponden a las alcanzadas durante el tratamiento del
estado epiléptico con diazepam, son bastante más altas que las
que se relacionan con efectos anticonvulsivos o ansiolíticos en
pacientes ambulatorios.
Propiedades farmacocinéticas. Las benzodiazepinas se
absorben bien por vía oral, y las cifras plasmáticas suelen
ser máximas en plazo de una a cuatro horas. Después de
administración intravenosa, se redistribuyen a la manera
característica de los compuestos muy liposolubles (cap.
1). Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con
rapidez conforme los fármacos pasan a otros tejidos. El
diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una
semirredistribución cercana a una hora. El grado de fija-
ción de las benzodiazepinas a proteínas plasmáticas se
correlaciona con su solubilidad en lípidos, y varía entre
99%, en el caso del diazepam, y 85% en el del clonazepam
(apéndice II).
El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiaze-
pam, es un poco menos activo que el medicamento origi-
nal y puede actuar como agonista parcial. Este metabolis-
mo se produce también por descarboxilación rápida del
clorazepato después de su ingestión. Tanto diazepam como
N-desmetildiazepam se hidroxilan con lentitud hasta otros
metabolitos activos, como oxazepam. La vida media del
diazepam en plasma es de uno a dos dias, en tanto que la
del N-desmetildiazepam es de casi 60 h. El clonazepam se
metaboliza principalmente por reducción del grupo nitro
para generar derivados 7-amino inactivos. Se recupera
menos de 1% del fármaco sin cambios en la orina. La vida
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias
media del clonazepam en plasma es de casi un día. El
lorazepam se metaboliza principalmente por conjugación
con ácido glucurónico; su vida media en plasma es de casi
14 h.
Toxicidad. La intoxicación aguda por benzodiazepinas
es infrecuente, en relación con la posología clínica habi-
tual. Por ejemplo, se ha producido ingestión oral de hasta
60 mg (niños pequeños) o de 100 mg (adultos) de clonaze-
pam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en
lavado gástrico y medidas de sostén. Puede ocurrir depre-
sión cardiovascular y respiratoria después de la adminis-
tración intravenosa de diazepam, clonazepam o lorazepam,
en particular si se han dado con anterioridad otros anti-
convulsivos o depresores centrales.
Los principales efectos adversos del tratamiento oral a
largo plazo con clonazepam son somnolencia y letargo. Se
generan en>casi 50% de los pacientes al principio, pero
tienden a desaparecer con la administración continua. Son
menos frecuentes incoordinación muscular y ataxia. Aun-
que estos síntomas suelen conservarse a niveles tolerables
al reducir la dosificación o la velocidad a la cual se incre-
menta ésta, en ocasiones obligan a interrumpir el fármaco.
Otros efectos adversos son hipotonía, disartría y mareos.
Pueden ocurrir muchos problemas en relación con trastor-
nos de la conducta, sobre todo en niños, que consisten en
agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para
concentrarse. Se han informado tanto anorexia como hiper-
fagia. El incremento de las secreciones salivales y bron-
quiales genera alteraciones en niños. A veces, se exacer-
ban las convulsiones, y puede desencadenarse estado
epiléptico si la medicación se interrumpe de manera re-
pentina. En los capítulos 17 y 18, se analizan otros aspec-
tos de la toxicidad de las benzodiazepinas.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Las cifras plas-
máticas eficaces del clonazepam varían entre 5 y 70 ng/ml. Los
valores para el N-desmetildiazepam, que se produce por descar-
boxilación del clorazepato, varían entre 0.5 y 1.9 ng/ml. Sin
embargo, se observan cambios similares de las concentraciones
en pacientes que tienen malas reacciones terapéuticas o diver-
sos efectos adversos. Por tanto, no pueden establecerse ni cifras
terapéuticas mínimas claras ni concentraciones ordinariamente
tóxicas.
Aplicaciones terapéuticas. El clonazepam es de utilidad
para tratar las crisis de ausencia, lo mismo que las convul-
siones mioclónicas en niños. Sin embargo, suele desarro-
llarse tolerancia a sus efectos anticonvulsivos después de
uno a seis meses de administración, tiempo tras el cual
algunos sujetos no reaccionarán ya al clonazepam a nin-
guna posología. El régimen de dosificación inicial de este
medicamento para el adulto no debe pasar de 1.5 mg al
día, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al día en niños. Los
efectos adversos dependientes de la dosis se reducen si el
régimen total se administra en dos o tres dosis al día. La
511
dosificación se puede incrementar cada tres días en canti-
dades de 0.25 a 0.5 mg al día en niños y de 0.5 a 1 mg al
día erhadultos. La dosis máxima recomendada es de 20 mg
al día en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al día en niños. En
estos últimos, cada 0.05 mg/kg de peso al día producen un
incremento aproximado de 25 ng/ml en la concentración
del clonazepam en plasma.
Aunque en la actualidad el diazepam es el medicamen-
to preferido para el tratamiento del estado epiléptico, su
acción relativamente breve constituye una desventaja.
Contra el estado epiléptico, se administra diazepam por
vía intravenosa a una velocidad no mayor de 5 mg/min. La
dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, según se requie-
ra; puede repetirse a intervalos de 10 a 15 min, hasta alcan-
zar una dosis máxima de 20 mg. Si es necesario, este régi-
men se repite en plazo de dos a cuatro horas, pero no deben
darse más de 100 mg durante un periodo de 24 horas.
Aunque el diazepam carece de utilidad como fármaco
oral en la terapéutica de los trastornos convulsivos, com-
binado con otros compuestos, el clorazepato resulta eficaz
para tratar las convulsiones parciales. La dosis máxima
inicial de clorazepato es de 22.5 mg/día, divididos en tres
partes para el adulto, y de 15 mg/día divididos en dos do-
sis en niños. Las dosis diarias deben aumentarse en no más
de 7.5 mg durante cualquier semana determinada. La do-
sis máxima recomendada es de 90 mg/día para adultos y
de 60 mg/día para niños. No se recomienda el clorazepato
en menores de nueve años de edad. Al final de este capítu-
lo, se estudian más a fondo estas aplicaciones. En los capí-
tulos 17 y 18, se describen ampliamente otros usos de las
benzodiazepinas.
OTROS FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS
Gabapentina
La gabapentina (NEURONTIN) es un nuevo medicamento
aprobado por la Food and Drug Administration de Estados
Unidos para el tratamiento de las convulsiones parciales,
con generalización secundaria o sin ella, en el adulto, cuan-
do se emplea además de otros anticonvulsivos. La estruc-
tura química de la gabapentina consiste en una molécula
de GABA ligada de manera covalente a un anillo ciclohe-
xano lipófílo. La gabapentina se diseñó para actuar como
agonista del GABA de actividad central, y su alta solubili-
dad en lípidos tiene como finalidad facilitar su transferen-
cia a través de la barrera hematoencefálica. La estructura
de la gabapentina es la siguiente:
H2N /\ COOH
GABAPENTINA
512 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La
gabapentína inhibe la extensión tónica de los cuartos tra-
seros en el modelo de convulsiones por electrochoque.
Curiosamente, bloquea también las convulsiones clónicas
inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia en ambas
pruebas es paralela a la del ácido valproico y la distingue
de la fenilhidantoína y la carbamazepina. A pesar de su
diseño como agonista del GABA, la gabapentína no imita
la acción de este último cuando se aplica por medios
iontoforéticos a neuronas en cultivo primario. La gaba-
pentína parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa
la descarga promovida de GABA mediante un proceso aún
no identificado (Honmou y col., 1995). No se ha observa-
do que reduzca de manera sostenida la activación repetiti-
va sostenida de los potenciales de acción (MacDonald y
Kelly, 1993), ni que afecte en grado importante a la co-
rriente del canal del Ca2+ (MacDonald y Kelly, 1993).
Farmacocinética. En Symposium (1994) se revisaron
farmacocinética, aplicaciones terapéuticas y toxicidad de
la gabapentína. Se absorbe bien por vía oral y no se meta-
boliza en el ser humano. Se excreta sin cambios, princi-
palmente por la orina. Su vida media, cuando se utiliza a
manera de monoterapia, es de cinco a nueve horas. El uso
concurrente de gabapentína no afecta las concentraciones
plasmáticas de fenilhidantoína, carbamazepina, fenobar-
bital o valproato.
Aplicaciones terapéuticas. Estudios doble ciego con
grupo testigo y placebo en pacientes con convulsiones par-
ciales refractarias pusieron de manifiesto que la adición
de gabapentína a otros fármacos anticonvulsivos daba re-
sultados superiores al placebo. La disminución mediana
de las convulsiones inducida por la gabapentína fue de casi
27%, en comparación con 12% en el caso del placebo. Se
cuenta con pocos datos sobre la eficacia de la gabapentína
como monoterapia de las convulsiones parciales.
La gabapentína suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800
mg al día repartidos en tres tomas. El tratamiento easi siem-
pre se inicia con una dosificación baja (300 mg una vez el
primer día), que se incrementa todos los días 300 mg hasta
que se llega a la dosificación eficaz.
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la ga-
bapentína son somnolencia, mareos, ataxia y fatiga. Suelen
ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos se-
manas después de iniciado el tratamiento sostenido. De for-
ma global, la gabapentína es un compuesto bien tolerado.
Lamotrigina
La lamotrigina (LAMICTAL) es un derivado de la feniltriazina
que aprobó la Food and Drug Administrador! de Estados
Unidos para tratar convulsiones parciales en adultos cuan-
do se utiliza combinado con otros fármacos (Anónimo,
1995). Su estructura es la siguiente:
Cl
H2rr >r ^NH2
LAMOTRIGINA
Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La
lamotrigina inhibe la extensión tónica de los cuartos trase-
ros en el modelo de convulsiones por electrochoque máxi-
mo. La lamotrigina bloquea la activación repetitiva soste-
nida inducida por la despolarización de las neuronas de la
médula espinal in vitro, acción compatible con el bloqueo
de los canales del Na+ dependientes del voltaje. Juntos,
estos resultados son semejantes a los observados con
fenilhidantoína y carbamazepina.
Farmacocinética. La lamotrigina se absorbe por com-
pleto desde el tubo digestivo, y se metaboliza primordial-
mente por glucuronidación. La vida media plasmática
de una sola dosis es de casi 24 h. El empleo simultaneó de
fenilhidantoína, carbamazepina, fenobarbital o predniso-
na reduce lá vida media de la lamotrigina hasta cerca de
15 h. La adición de lamotrigina al ácido valproico dismi-
nuye las cifras de valproato casi 25% durante unas cuan-
tas semanas. El empleo concurrente de lamotrigina y carba-
mazepina se acompaña de incrementos del 10,11-epóxido
de carbamazepina y produce intoxicación clínica en algu-
nos pacientes.
Aplicaciones terapéuticas. Ensayos doble ciego con gru-
po testigo a placebo de sujetos con convulsiones parciales
refractarias pusieron de manifiesto que la adición de lamo-
trigina a otros fármacos dio resultados superiores a la adi-
ción de placebo (Matsuo y col., 1993). Cerca de 25% de
los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un decremento
de por lo menos 50% en la frecuencia de convulsiones.
Los datos preliminares sugieren que la lamotrigina puede
ser eficaz como monoterapia en las convulsiones parcia-
les o generalizadas de diagnóstico reciente. Un estudio
doble ciego en individuos con diagnóstico reciente de con-
vulsiones parciales o generalizadas, en el que se comparó
el tratamiento con un solo fármaco mediante lamotrigina
o carbamazepina, reveló una eficacia igual de ambos me-
dicamentos. Los estudios preliminares sugieren que la
lamotrigina puede ser eficaz en las crisis de «usencia. En
pacientes que han estado tomando un anticonvulsivo in-
ductor de las enzimas hepáticas (como carbamazepina,
fenilhidantoína, fenobarbital o primidona, pero no val-
proato) la lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50
mg/día durante dos semanas. A continuación, la dosis se
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 513

incrementa a 50 mg dos veces al dia, por otras dos sema- tratar las convulsiones parciales. La relación entre el felbamato
nas y, por último, se efectúan incrementos de 100 mg/día, y la anemia aplásica en por lo menos 10 casos dio por resultado
cada semana, hasta alcanzar una dosificación de sostén de recomendación de la Food and Drug Administration y del fabri-
300 a 500 mg/día, repartida en dos dosis. En los pacientes cante para que se suspendiera de inmediato la administración en
que toman valproato además de un fármaco anticonvulsivo los pacientes que recibían este fármaco. La estructura del felba-
mato es la siguiente:
inductor de enzimas, la dosis inicial debe ser de 25 mg O
cada tercer día durante dos semanas, seguida de un incre- II
mento a 25 mg/día, durante dos semanas; a continuación,
la dosis se puede aumentar 25 a 50 mg/día cada una a dos
semanas, hasta alcanzar un régimen de sostén de 100 a N
' x
CH2OCNH2
150 mg/día, divididos en dos dosis. II
O
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son som- FELBAMATO
nolencia, ataxia, visión borrosa o doble, náusea, vómito y
erupción cuando se añade lamotrigina a otro fármaco El felbamato es eficaz en los modelos de convulsiones por
anticonvulsivo. Se han informado unos cuantos casos de electrochoque máximo, así como en las producidas por penti-
lentetrazol. Las concentraciones de importancia clínica de felba-
síndrome de Stevens-Johnson y de coagulación intravas- mato inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y potencian
cular diseminada. las evocadas por el GABA en registros de voltaje de pinzado
celular completos de neuronas cultivadas del hipocampo de la
rata (Rho y col., 1994). Esta acción doble sobre las reacciones
' y-Vinil GABA transmisoras excitadoras e inhibidoras puede contribuir al am-
plio espectro de acción del fármaco en los modelos de convul-
Se afirma que ely-vinil GABA (GVG: vigabatrina; SABRIL) es el siones.
primer anticonvulsivo creado con base en los datos obtenidos En un protocolo de control activo, aleatorio y doble ciego, se
sobre los mecanismos sinápticos que controlan el umbral con- demostró la eficacia del felbamato en pacientes con convulsio-
vulsivo (Symposium, 1992). La finalidad era incrementar, desde nes parciales y generalizadas de manera secundaría, que esta-
el punto de vista farmacológico, la inhibición sináptica mediada ban mal controladas (Sachdeo y col., 1992). Se observó, ade-
por GABA mediante bloqueo irreversible de la enzima degrada- más, que el felbamato era útil contra las convulsiones en pacientes
dora, GABA transaminasa. El tratamiento de animales de expe- con síndrome de Lennox-Gastaut (Felbamate Study Group in
rimentación con GVG produce incrementos en las concentracio- Lennox-Gastaut Syndrome, 1993). Dicho síndrome es un tras-
nes de GABA. El fármaco inhibe tanto la extensión tónica de los torno de la infancia que se caracteriza por tipos múltiples de
cuartos traseros en el modelo de convulsiones por electrochoque convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medica-
máximo, lo mismo que las convulsiones por ignición o activa- ción anticonvulsiva. La eficacia clínica de este compuesto, que
ción inducida. En estudios doble ciego cruzados, se ha demostra- inhibió las reacciones a la NMDA y potenció las respuestas al
do que el GVG es eficaz contra las convulsiones parciales y gene- GABA, pone de relieve el valor potencial de los anticonvulsi-
ralizadas de manera secundaria. Los principales efectos adversos vos adicionales con mecanismos semejantes de acción.
son trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y psicosis, en
un número pequeño de pacientes. Las dosis altas de GVG conlle-
van microvacuolación de la mielina en animales de experimen-
tación; se está valorando si éste será un problema cuando se PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIÓN
administre el fármaco a dosis de importancia clínica en seres DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO
humanos. El fármaco, utilizado en el tratamiento de la epilepsia DE LAS EPILEPSIAS
en Europa y Australia, no se ha aprobado en Estados Unidos.
El diagnóstico y el tratamiento oportunos de los trastornos
Acetazolamida convulsivos con un solo medicamento apropiado ofrecen
las mayores probabilidades de lograr períodos prolonga-
En el capitulo 29, se describe la acetazolamida, prototipo de los dos libres de convulsiones, con el riesgo más bajo de in-
inhibidores de la anhidrasa carbónica. Sus acciones anticonvul- toxicación. Debe hacerse lo posible por identificar la cau-
sivas se expusieron en ediciones previas de esta obra. Aunque sa de la epilepsia, con el fin de descubrir una lesión
en ocasiones es eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad
se ve limitada por el desarrollo rápido de tolerancia. Sus efectos corregible, ya sea estructural o metabólica. Esto es más
adversos son mínimos cuando se emplea, en dosificaciones probable en el paciente muy joven o en aquél cuya prime-
moderadas, durante períodos limitados. ra crisis convulsiva se produce durante la edad adulta. Una
vez tomada la decisión de emplear medicamentos para
controlar las convulsiones, lo cual suele ocurrir cuando se
Felbamato encuentra una causa especifica, la finalidad del tratamien-
EL felbamato (FELBATOL) es un dicarbamato aprobado en 1993 to será conservar al paciente libre de convulsiones sin al-
por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, para terar sus funciones normales.
514 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
En la mayor parte de los casos, la medicación debe ini-
ciarse con un solo fármaco. La dosificación inicial suele
ser la esperada para lograr, durante el estado de meseta,
una concentración plasmática ubicada por lo menos en la
porción iaferior del margen de eficacia clínica. Sin em-
bargo, para reducir los efectos adversos relacionados con
la dosis, el tratamiento con algunos fármacos se inicia a
una dosificación reducida. Se recurre a la dosis de satura-
ción inicial ("dosis de carga") sólo si la urgencia para
controlar las convulsiones e:cede el riesgo de efectos ad-
versos durante el tratamiento inicial. Se valorarán apro-
piadamente los resultados iniciales, con respecto al tiem-
po requerido para lograr el estado de meseta, la variabilidad
ordinaria de la incidencia de las convulsiones, y el conoci-
miento de que suele desarrollarse cierta tolerancia a los
efectos adversos sedantes y menores de otros tipos de es-
tos fármacos. La dosificación se incrementa a intervalos
apropiados, según lo requieran el control de las convulsio-
nes o las limitaciones de la toxicidad, y este ajuste se auxi-
lia de preferencia mediante vigilancia de las concentra-
ciones plasmáticas.
Si un solo compuesto no brinda control adecuado de las
convulsiones en la dosificación máxima tolerada, y se ha
confirmado que el paciente cumple con el régimen pres-
crito, debe efectuarse sustitución por otro medicamento.
A menos que los efectos adversos graves indiquen otra
cosa, al interrumpir una medicación, la dosificación ha de
reducirse siempre de manera gradual para abatir el riesgo
de desencadenar estado epiléptico. No debe juzgarse in-
útil fármaco alguno, a menos que su toxicidad impida in-
crementar la dosificación. En caso de resultar inadecuado
también el tratamiento con un segundo fármaco, muchos
médicos cambian por un tercero antes de instituir un régi-
men farmacológico combinado (si existe otra opción ade-
cuada). La frecuencia y gravedad de la intoxicación se re-
ducen al evitar los regímenes de dos o más medicamentos.
De todas maneras, algunos pacientes (en particular quie-
nes presentan más de un tipo de problema convulsivo) no
se controlarán de manera adecuada si no se emplean si-
multáneamente dos o más anticonvulsivos. Esta debe con-
siderarse una situación terapéutica más difícil y riesgosa,
tanto para el médico como para el paciente.
En el tratamiento óptimo de la epilepsia, resulta esen-
cial que el enfermo o un familiar llene uña forma de datos
acerca del problema convulsivo. Quizá se requieran visi-
tas frecuentes al médico o a la clínica neurológica muy al
principio del periodo terapéutico, puesto que los efectos
hematológicos adversos y de otros tipos podrían requerir
que se considerara cambiar la medicación. Es apropiado
efectuar vigilancia a largo plazo, con exámenes neuroló-
gicos y posiblemente EEG y estudios imagenológicos. De
mayor importancia para la eficacia del tratamiento es la
regularidad de la medicación, puesto que el incumplimiento
del régimen es la causa más frecuente de fracaso de la
terapéutica anticonvulsiva.
La medición de la concentración plasmática de los fármacos a
intervalos apropiados facilita en gran medida el ajuste inicial
del régimen según las diferencias individuales en la eliminación
del medicamento, y su ajuste subsecuente para volver mínimos
los efectos adversos relacionados con la dosis, sin sacrificar el
control de las convulsiones. La vigilancia periódica durante la
terapéutica de sostén permite identificar el eventual incumpli-
miento del régimen prescrito. Será especialmente útil conocer la
concentración plasmática del fármaco durante el tratamiento far-
macológico múltiple. Si sobreviene intoxicación, la vigilancia
ayudará a identificar al compuesto o compuestos causales, y si
se produce interacción farmacológica, podrá orientar el reajuste
del régimen de dosificación.
Duración del tratamiento. Con objeto de brindar pautas de
referencia para la interrupción de la terapéutica con fármacos
anticonvulsivos, Shinnar y colaboradores (1994) estudiaron de
manera prospectiva a 264 niños, en quienes se suspendió la ad-
ministración de anticonvulsivos después de un intervalo medio
libre de convulsiones de 2.9 años. Los niños fueron vigilados
durante una media de 58 meses para valorar la recurrencia. Las
convulsiones reaparecieron en 36% de los sujetos. Los factores
relacionados con incremento del riesgo de recurrencia incluyen
antecedentes familiares positivos de epilepsia, lentitud progre-
siva del EEG antes de suprimir la terapéutica, inicio de la epi-
lepsia después de los 12 años de edad (en comparación con eda-
des menores), convulsiones febriles atípicas y algunos síndromes
epilépticos, como epilepsia mioclónica juvenil.
En un estudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con cri-
sis convulsivas generalizadas o parciales se interrumpió después
de dos años de ausencia dé las convulsiones; se incluyó sólo a
pacientes que se habían tratado con un sólo fármaco (fenilhi-
dantoína, carbamazepina o valproato) (Callaghan y col., 1988).
La tasa global de recaídas (en plazo de tres años) fue de casi
33% tanto en niños como en adultos. Aunque sólo se estudiaron
92 pacientes, el riesgo de recaída parece haber sido máximo en
los sujetos con convulsiones parciales complejas o en quienes
persistía la anormalidad EEG.
Aunque éstos y otros resultados son alentadores, aún es im-
posible ofrecer guías básicas claras para la selección de los pa-
cientes en quienes se puede interrumpir el tratamiento. Estas
decisiones se toman considerando el caso particular y ponde-
rando las consecuencias tanto médicas como psicosociales de la
recurrencia de las convulsiones, en comparación con la intoxi-
cación potencial que conlleva la terapéutica prolongada.
Si se decide suspender la administración de los anticonvulsi-
vos, esta interrupción debe efectuarse de manera gradual duran-
te un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado epi-
léptico al detener de manera repentina el tratamiento.
Convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de
manera secundaria, de tipos simple y complejo. En un estu-
dio doble ciego prospectivo, se examinaron las eficacias de car-
bamazepina, fenobarbital, fenilhidantoína y primi^ona, en la te-
rapéutica de convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas
de manera secundaria, en adultos (Mattson y col., 1985). En un
estudio doble ciego prospectivo subsecuente, se compararon la
carbamazepina y el valproato (Mattson y col., 1992). De manera
global, la carbamazepina y la fenilhidantoína fueron los compues-
tos más eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclónicas
 Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 515
parciales o generalizadas con un solo fármaco. La elección entre
carbamazepina y fenilhidantoina requirió valoración de los efec-
tos tóxicos de ambos medicamentos. Muy al principio de la tera-
péutica la administración de primidona se vinculó con una inci-
dencia más alta de intoxicación, que se manifestó por náusea,
mareos, ataxia y somnolencia. Con los cuatro fármacos se rela-
cionaron disminución de la libido e impotencia (carbamazepina,
13%; fenobarbital, 16%; fenilhidantoina, 11%; y primidona, 22%),
pero fueron mucho más frecuentes con la-primidona. El estudio
en que se compararon carbamazepina y valproato reveló que la
primera brindaba un control superior de las convulsiones parcia-
les complejas. Con respecto a los efectos adversos, la carbama-
zepina produjo con mayor frecuencia erupciones cutáneas; el
valproato, temblor y aumento de peso. En términos globales, los
datos obtenidos demostraron que carbamazepina y fenilhidantoina
eran preferibles en el tratamiento de las convulsiones parciales,
porque también son eficaces fenobarbital, ácido valproico y pri-
midona. Se han aprobado gabapentina y lamotrigina para la te-
rapéutica "complementaria" en individuos resistentes a un solo
fármaco anticonvulsivo.
El control de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas
de manera secundaria no difiere en grado importante del que se
logra con carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina o primi-
dona (Mattson y col., 1985). El valproato resultó tan eficaz como
la carbamazepina para controlar las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas de manera secundaria (Mattson y col., 1992).
Como las convulsiones de esta última clase suelen coexistir con
convulsiones parciales, los medicamentos de primera elección
en estos trastornos son carbamazepina y fenilhidantoina.
Crisis de ausencia. Los mejores datos con que se cuenta en la
actualidad indican que etosuximida y valproato son igualmente
útiles para tratar las crisis de ausencia (Mikati y Browne, 1988).
Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75% de los
pacientes con diagnóstico reciente. En caso de existir convul-
siones tonicoclónicas o de surgir durante el tratamiento, el me-
dicamento de primera elección será el valproato.
El clonazepam es también eficaz para tratar crisis de ausen-
cia, en particular las que tienen un componente mioclónico. Sin
embargo, como puede desarrollarse tolerancia a los efectos anti-
convulsivos, casi siempre se prefieren otros compuestos.
Convulsiones mioclónicas. El ácido valproico es el fármaco
preferido para tratar las convulsiones mioclónicas del síndrome
de epilepsia mioclónica juvenil, en el cual éstas coexisten a
menudo con convulsiones tonicoclónicas y también con crisis
de ausencia.
Convulsiones febriles. Una proporción de 2 a 4% de los ni-
ños presenta una crisis convulsiva relacionada con una enfer-
medad febril. Entre 25 y 33% de estos casos tendrán otra crisis
convulsiva febril. Sólo 2 a 3% se vuelven epilépticos en los años
ulteriores. Esto constituye un riesgo seis veces mayor que en la
población general. Diversos factores se relacionan con el mayor
riesgo de desarrollar epilepsia: trastorno neurológico preexis-
tente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilep-
sia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duró
más de 15 min, ocurrió de un solo lado o precedió a una segunda
crisis convulsiva ese mismo día). Presentes todos estos factores,
el riesgo de generar epilepsia será de sólo 10 por ciento.
La preocupación relacionada con el mayor riesgo de que se
desarrolle epilepsia u otras secuelas neurológicas hizo que mu-
chos médicos prescribieran fármacos anticonvulsivos de mane-
ra profiláctica después de una crisis convulsiva febril. Lasíncer-
tidumbres relacionadas con la eficacia de la profilaxia para reducir
la epilepsia, combinada con los efectos adversos importantes de
la profilaxia con fenobarbital (Farwell y col., 1990) se oponen al
empleo de tratamiento prolongado con finalidades profilácticas
(Freeman, 1992). En niños con alto riesgo de desarrollar con-
vulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el diazepam adminis-
trado por vía rectal en el momento de la crisis febril puede pre-
venir las convulsiones recurrentes y evitar los efectos adversos
del tratamiento crónico.
Convulsiones en lactantes y niños pequeños. Los espasmos
mioclónicos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los an-
ticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más adecuados en
estos casos son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se ha
empleado con buenos resultados ácido valproico en algunos pa-
cientes. El clonazepam puede ser un auxiliar útil, pero suele
generarse tolerancia.
El valproato puede ser eficaz en las convulsiones mioclónicas,
acinéticas y atónicas en niños pequeños, y algunos expertos lo
consideran el fármaco preferible en estos casos; también el
clonazepam es de utilidad. La fenilhidantoina carece relativa-
mente de eficacia y puede causar inquietud e hiperactividad en
niños pequeños.
Profilaxia de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas for-
mas de epilepsia parcial meses o años después de la producción
de una lesión cerebral. De hecho, la lesión traumática del cere-
bro es la causa más frecuente de epilepsia adquirida en adultos
en Estados Unidos. Asimismo, la epilepsia parcial puede ini-
ciarse tras un intervalo latente de meses o años, a consecuencia
de lesión de la corteza producida por accidente vascular cere-
bral. La profilaxia eficaz sería un criterio terapéutico muy atra-
yente para las epilepsias. Los esfuerzos se han dirigido a la iden-
tificación de medidas terapéuticas que podrían aplicarse durante
periodos variables después de traumatismo craneoencefálico, con
objeto de proteger al paciente contra el desarrollo de epilepsia.
No se ha identificado ningún antiepileptógeno profiláctico efi-
caz para tratar ninguna forma de epilepsia. Los fármacos descri-
tos en este capitulo ofrecen, más bien, tratamiento sintomático;
es decir, inhiben las convulsiones en el sujeto epiléptico.
Los esfuerzos tanto clínicos como preclínicos para la crea-
ción de antiepileptógenos se han dirigido a la epilepsia tónico-
clónica parcial y generalizada de manera secundaria. Las con-
vulsiones por ignición o de activación inducida son el modelo
animal de epilepsia parcial que se estudia con mayor amplitud
en la búsqueda de sustancias profilácticas (McNamara, 1989).
El término activación inducida se refiere a un modelo en el cual
la aplicación repetida de estimulaciones eléctricas, al principio
subconvulsivas, de manera local en una región del cerebro (p.
ej., la amígdala), acaban por desencadenar (después de 10 a 15
estimulaciones) intensas convulsiones tonicoclónicas parciales
y generalizadas de manera secundaria. Una vez establecida, esta
sensibilidad incrementada (ignición o activación inducida) a la
estimulación eléctrica persiste durante toda la vida del animal.
El tratamiento previo con un antiepileptógeno eficaz antes de
cada convulsión focal inducida por estimulación prevendrá el
516 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
avance hasta convulsiones parciales y tonicoclónicas intensas.
El inicio gradual del trastorno, el control experimental del mo-
mento de la estimulación eléctrica y los tratamientos farmacoló-
gicos, así como la facilidad para cuantificar los efectos profilác-
ticos explican la utilización amplia de este modelo en la búsqueda
de un antiepileptógeno.
Se ha valorado la eficacia de los anticonvulsivos ordinarios
para prevenir el desarrollo de convulsiones por ignición o acti-
vación inducida (McNamara y col., 1993). El ácido valproico
resulta muy eficaz para inhibir el desarrollo de convulsiones por
ignición o activación inducida. Son también eficaces fenobarbi-
tal y benzodiazepinas. En contraste, carecen de utilidad fenilhi-
dantoína y carbamazepina.
En un estudio clínico doble ciego, se examinó la eficacia pro-
filáctica de uno de estos compuestos, la fenilhidantoína, contra el
desarrollo de epilepsia (Temkin y col., 1990). A pesar del trata-
miento intravenoso dentro de las primeras 24 h de haber ocurrido
el traumatismo craneoencefáhco y de la terapéutica sostenida
durante un año a continuación, no hubo diferencias perceptibles
en la incidencia de epilepsia entre los grupos tratados con fenil-
hidantoína y con placebo. Este resultado es compatible con la
falta de eficacia de la fenilhidantoína para prevenir el desarrollo
de convulsiones de ignición o activación inducida. En la actuali-
dad se están efectuando pruebas clínicas para examinar la efica-
cia del ácido valproico con objeto de prevenir la epilepsia pos-
traumática.
Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas. El estado
epiléptico es una urgencia neurológica. Su mortalidad varia en-
tre 3 y 35% (Working Group on Status Epilepticus, 1993). La
finalidad del tratamiento es la terminación rápida de la actividad
convulsiva clínica y eléctrica; cuanto más se retrase el tratamiento
de la crisis de estado epiléptico, tanto más difícil será controlar-
lo y más probable que ocurra lesión cerebral permanente. De
importancia crítica en el tratamiento es un plan bien definido,
con administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis ade-
cuadas, y atención de la hipoventilación e hipotensión. Ya que
pueden causar hipoventilación las dosis altas empleadas en la
terapéutica, podría ser necesario brindar asistencia respiratoria
temporal. En todo lo posible, los fármacos deben darse sólo por
vía intravenosa; si el tratamiento intravenoso es imposible, tal
vez sea útil la terapéutica rectal con diazepam o paraldehído.
Dada la absorción lente y poco fiable por la vía intramuscular,
ésta no tiene ningún sitio en el tratamiento del estado epiléptico.
Se ha demostrado la eficacia de diversos regímenes farmaco-
lógicos para tratar el estado epiléptico; no se ha efectuado un
estudio prospectivo controlado de comparación sistemática en-
tre los diversos fármacos. Las opciones son las siguientes: 1) las
benzodiazepinas son potentes y eficaces en la terapéutica inicial
del estado epiléptico. Diazepam y lorazepam son las benzodia-
zepinas más utilizadas con esta finalidad. El diazepam (cerca de
0.2 mg/kg de peso en el adulto) entra pronto en el cerebro y
detiene rápidamente las convulsiones, pero se distribuye con ex-
cesiva rapidez en los tejidos grasos, con disminución resultante
de las concentraciones cerebrales y séricas, de modo que pue-
den recurrir las convulsiones. Por tanto, debe administrarse un
fármaco de acción más prolongada, como fenilhidantoína (15 a
20 mg/kg de peso en adultos), para suprimir las convulsiones
recurrentes. Otra opción es utilizar lorazepam (0.1 mg/kg de
peso), por su acción más duradera. No se encontraron diferen-
cias clínicas importantes entre el diazepam y el lorazepam en la
terapéutica del estado epiléptico; 2) por sí sola, la fenilhidantoína
intravenosa (15 a 20 mg/kg de peso) permite tratar con buenos
resultados a una proporción de 41 a 90% de los pacientes en
estado epiléptico (Working Group on Status Epilepticus, 1993),
y 3) el fenobarbital intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto)
es también eficaz para tratar el estado epiléptico.
En la asistencia del estado epiléptico, tiene importancia críti-
ca el cuidado adecuado de la respiración y circulación, lo mis-
mo que el tratamiento farmacológico inmediato. Se ha publica-
do un cuadro con un programa sugerido para la terapéutica del
estado epiléptico, que brinda guías de referencia de utilidad es-
pecial (Working Group on Status Epilepticus, 1993).
Se pueden controlar también con diazepam y fenobarbital,
u otro barbitúrico, las urgencias convulsivas relacionadas con
intoxicación farmacológica y las convulsiones inducidas por
fármacos en pacientes que hasta ese momento no eran epilépti-
cos, durante la medicación con sustancias como los anestésicos
locales. En el capítulo 24, se estudia el control de las convulsio-
nes por abstinencia o supresión farmacológica que conlleva el
abuso de alcohol, barbitúricos o sedantes hipnóticos relacio-
nados.
Tratamiento anticonvulsivo y embarazo. Las tasas de
niños nacidos muertos y de mortalidad infantil son más
altas en las madres epilépticas. Los hijos de mujeres con
epilepsia que recibieron medicación anticonvulsiva durante
los primeros meses del embarazo tienen mayor incidencia
de diversos defectos del nacimiento. El riesgo es de 7%
aproximadamente, en comparación con 2 a 3% en la po-
blación general. Es difícil distinguir entre los efectos de
las convulsiones repetidas, los efectos teratógenos de los
anticonvulsivos y los factores genéticos. Sin embargo, las
pruebas que indican que los anticonvulsivos son la causa
incluyen: 1) concentraciones más altas de estos compues-
tos en el plasma de madres de niños malformados, en com-
paración con las que procrean niños sanos; 2) tasas más
bajas de malformación en hijos de epilépticas no tratadas,
en comparación con aquellas que recibieron tratamiento
anticonvulsivo, y 3) tasas más altas de malformación en
los descendientes expuestos durante la vida intrauterina a
combinaciones de fármacos, en comparación con los que
se expusieron a un solo fármaco. Las pruebas de efecto
teratógeno son máximas en el caso de la trímetadiona. Se
ha relacionado a la espina bífida con el consumo materno
de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural en los
descendientes puede incrementarse hasta 20 veces en es-
tos casos. Se ha atribuido también la inducción de malfor-
maciones fetales a la formación de intermediarios del
epóxido durante el metabolismo de carbamazepina y fenil-
hidantoína (Lindhout y col., 1984; Jones y col., 1989). La
acumulación de estos epóxidos se incrementa progresiva-
mente conforme se añaden otros compuestos a los regíme-
nes terapéuticos; la incidencia de malformaciones es máxi-
ma con la combinación de carbamazepina, valproato y
fenilhidantoína o fenobarbital. Las malformaciones reía-
 Capítulo 20
cionadas con el uso de carbamazepina durante el embara-
zo son defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas de
los dedos y,retraso del desarrollo.
En un estudio prospectivo se vigiló la actividad de la
hidrolasa del epóxido en cultivos de líquido amniótico ais-
lados por amniocentesis de 19 mujeres que recibieron
monoterapia con fenilhidantoína muy al principio del em-
barazo (Buehler y col., 1990). Los cuatro casos en que se
encontró actividad enzimática baja manifestaron datos clí-
nicos de aspectos fetales anormales, peso bajo al nacer e
hipoplasia de la parte distal de las uñas, en tanto que nin-
guno de los 15 casos con concentraciones moderadas a
altas de actividad enzimática manifestaron estos aspectos.
Tales datos preliminares ofrecen pruebas circunstanciales
adicionales que implican a los metabolitos de epóxido como
teratógenos producidos por los anticonvulsivos.
Los efectos teratógenos de los anticonvulsivos requie-
ren consideración cuidadosa de la asistencia clínica apro-
piada de las mujeres epilépticas durante sus años fértiles.
Lindhout y Omtzigt (1994) publicaron un análisis detalla-
do de este tema. En pocas palabras, parece conveniente
instruir sobre los posibles efectos teratógenos de estos
medicamentos, a toda mujer en edad fértil que reciba un
fármaco anticonvulsivo. Cuando no es posible efectuar con
seguridad una disminución progresiva e interrupción final
de las medicaciones anticonvulsivas antes del embarazo,
un criterio será emplear una sola medicación, a la dosis
más baja posible, para limitar el riesgo de convulsiones
tonicoclónicas generalizadas. También es aconsejable re-
partir la dosis del fármaco en varias aplicaciones al día,
para moderar las concentraciones máximas. Engodo lo
posible, deben evitarse en particular la trimetadiona y el
Véase una descripción más completa de las epilepsias y los trastornos convulsivos, en el capítulo 367 de Harrison:
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Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 517
ácido valproico. Es indispensable corregir cualquier defi-
ciencia eventual de ácido fólico.
PERSPECTIVAS
Es posible que durante los próximos cinco años surjan
mejores métodos para el tratamiento de las epilepsias, a
partir de diversas líneas de investigación: 1) Los fármacos
que hoy se encuentran en pruebas clínicas sony-vinil GABA
y tiagabina. La disponibilidad de estos nuevos compues-
tos, junto con la comprensión refinada de las aplicaciones
óptimas de los nuevos fármacos disponibles, como lamo-
trigina y gabapentina, habrá de ser beneficiosa para mu-
chos pacientes; 2) se está investigando el valor profilácti-
co del ácido valproico en la epilepsia de inicio retrasado
después de traumatismo craneoencefálico; si da buenos
resultados, éste será el primer tratamiento preventivo de
eficacia reconocida en cualquier forma de epilepsia; 3) la
investigación de los mecanismos autoinmunitaríos que se
identificaron en una forma infrecuente de epilepsia, la en-
cefalitis de Rasmussen, se extenderá a las formas comu-
nes de epilepsia; si los hay, estos mecanismos en subgru-
pos de formas frecuentes de epilepsia darán por resultado
inmunoterapias novedosas, y 4) se identificarán algunos
de los genes subyacentes a las formas tanto infrecuentes
como frecuentes de epilepsia producidas de manera gené-
tica. Estos nuevos conocimientos habrán de causar una
auténtica revolución en el tratamiento de estos trastornos,
con base en las propiedades del propio producto génico
muíante o en la generación de modelos animales informa-
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Agradecimiento
El autor agradece a los Dres. Theodore W. Rail and Leonard S. Schleifer, autores de este capítulo en la octava edición de Goodman
and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se conservó en esta edición.
 C A P I T U L O 22

TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS

DEGENERATIVOS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL

David G. Standaert y Atine B. Young

Entre las enfermedades neurodegenerativas se cuentan alteraciones frecuentes y debilitan-

tes, como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer y de Huntington, y la esclerosis
lateral amiotrófica (ELA). Aunque estas entidades difieren en sus características clínicas y
neuropatológicas, un aspecto unificador consiste en que cada trastorno tiene un patrón
específico de degeneración neuronal en las regiones relacionadas desde los puntos de vista
anatómico o funcional.
Los métodos farmacológicos con que hoy se cuenta para tratar los trastornos neurodege-
nerativos son sólo de tipo sintomático, es decir, no alteran el curso ni el avance de la enfer-
medad de base. Las medidas terapéuticas sintomáticas más eficaces son las que se aplican
en la enfermedad de Parkinson; puede emplearse gran número de fármacos de diversas
clases farmacológicas, y cuando se aplican con habilidad, pueden tener un fuerte efecto en
el tiempo esperado de vida y la capacidad funcional. Los tratamientos disponibles para
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y ELA son menos satisfactorios, aun
cuando pueden ofrecer una contribución importante al bienestar del paciente.
En este capitulo, se revisan los agentes terapéuticos de uso actual para el control de los
síntomas de las enfermedades neurodegenerativas, y se presentan al lector aspectos de la
investigación orientada al desarrollo de sustancias terapéuticas que alteran el curso de las
enfermedades neurodegenerativas al prevenir la muerte de las neuronas o estimular su re-
cuperación. En el capítulo 11, se analizan los efectos serotoninérgicos de algunos de los
medicamentos que se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson, y en los capítulos 7 y
8 se ofrece información adicional acerca de los agentes colinérgicos que se usan en el trata-
miento de la enfermedad de Alzheimer.

Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por pér-
dida progresiva e irreversible de neuronas de regiones es-
pecíficas del cerebro. Los trastornos neurodegenera-
tivos prototípicos son la enfermedad de Parkinson (EP) y
la de Huntington (EH), en las cuales la pérdida de neuro-
nas de estructuras de los ganglios básales da por resultado
anomalías en el control de los movimientos; la enferme-
dad de Alzheimer (EA), en la que la pérdida de las neuro-
nas del hipocampo y corticales produce trastornos de la
memoria y de la capacidad cognoscitiva; y por último, la
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la cual la debili-
dad muscular es resultado de degeneración de las neuro-
nas motoras raquídeas, bulbares y corticales. En conjunto,
estos trastornos son relativamente frecuentes y consti-
tuyen un problema médico y social importante. Se trata,
ante todo, de trastornos de la parte final de la vida que se
desarrollan en individuos neurológicamente normales, aun-
que se han reconocido formas de cada uno de ellos que se
inician en la infancia. La EP se observa en más de 1%
de personas mayores de 65 años de edad (Tanner, 1992),
en tanto que la EA afecta hasta a 10% de la misma po-
blación (Evans y col., 1989). La EH, que es un trastorno
autosómico dominante determinado de manera genética,
es menos frecuente en la población general. La ELA
es también relativamente infrecuente, pero en muchos ca-
sos culmina pronto en incapacidad y muerte (Kurtzke,
1982).
En la actualidad, el tratamiento farmacológico de los
padecimientos neurodegenerativos se limita a métodos sin-
tomáticos que no alteran la evolución de la enfermedad de
base. En general, la terapéutica sintomática de la EP —en
la cual está bien definido el déficit neuroquímico produci-
do por la enfermedad—, es relativamente satisfactorio, y
para ello se cuenta con diversos fármacos eficaces (Calne,
1993; Standaert y Stern, 1993). La eficacia de los trata-
mientos disponibles para EA, EH y ELA es mucho más
limitada, de modo que resulta urgente la creación de nue-
vas estrategias.
540 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
VULNERABILIDAD SELECTIVA
Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS
Vulnerabilidad selectiva. La característica más sobre-
saliente de este grupo de trastornos es la especificidad que
muestran los procesos patológicos por tipos particulares
de neuronas. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de
Parkinson se produce destrucción extensa de las neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra, en tanto que no se
ven afectadas las de la corteza y de otras muchas partes
del encéfalo (Gibb, 1992; Feamley y Lees, 1994), En con-
traste, en la enfermedad de Alzheimer la lesión neural es
más grave en el hipocampo y la neocorteza, e incluso den-
tro de ésta, y la pérdida de neuronas no es uniforme, sino
que varía en un grado impresionante en las diferentes re-
giones funcionales (Arnold y col., 1991). Es aún más im-
presionante la observación de que, en la enfermedad de
Huntington, el gen mutante que causa el trastorno se ex-
presa por todo el cerebro y en muchos otros órganos y, sin
embargo, los cambios patológicos se restringen en gran
medida al cuerpo neostriado (Vonsattel y col., 1985; Land-
wehrmeyer y col., 1994). En caso de la esclerosis lateral
amiotrófica, hay pérdida de las neuronas motoras raquí-
deas y de las neuronas corticales, que ofrecen la emisión
de impulsos descendentes (Tandan y Bradley, 1985). La
diversidad de estos patrones de degeneración neural ha
hecho que se proponga que el proceso de lesión neural
debe considerarse como una interacción de influencias
genéticas y ambientales con las características fisiológi-
cas intrínsecas de las poblaciones de neuronas afectadas.
Estos factores intrínsecos pueden incluir sensibilidad a la-
lesión excitotóxica, variación regional en la capacidad para
el metabolismo oxidativo, y producción de radicales libres
tóxicos como productos del metabolismo celular (fig. 22-
1). Estos factores, que entrañan vulnerabilidad selectiva,
pueden resultar objetivos importantes para los agentes
neuroprotectores, a fin de retardar el progreso de los tras-
tomos neurodegenerativos.
Genética y ambiente. Desde hace mucho tiempo se sos-
pecha que la predisposición genética desempeña una fun-
ción importante en la causa de los trastornos neurodege-
nerativos; sucede así en particular con la enfermedad de
Huntington, que se transmite por herencia autosómica do-
minante. También está comprobada con claridad la exis-
tencia de familias con gran incidencia de enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral
amiotrófica y, sin embargo, los casos manifiestamente fa-
miliares constituyen sólo una fracción minúscula de la
población de pacientes afectados. En estos trastornos, pue-
de actuar también una influencia genética más sutil, en la
forma de una predisposición heredada a la lesión neuro-
nal, que culmina en desarrollo del trastorno por reacción a
factores ambientales desencadenantes particulares (Golbe,
1990).
• - ' - \
Fig. 22-L Mecanismos de la vulnerabilidad neuronal selectiva en las
enfermedades neurodegenerativas.
Se han propuesto también agentes infecciosos y toxinas
ambientales como causas de los padecimientos neurode-
generativos. La función de la infección se comprueba me-
jor en los múltiples casos de enfermedad de Parkinson que
se desarrollaron después de la epidemia de encefalitis
•letárgica a finales del decenio de 1910; sin embargo, la
mayor parte de los casos contemporáneos de EP no van
precedidos de encefalitis, y no hay pruebas convincentes
de una contribución infecciosa al desarrollo de EA, EH o
ELA. Por lo menos una toxina, la N-metil-4-fenil-l,2,3,6-
tetrahidropiridina (MPTP; descrita más adelante) puede
inducir un trastorno muy similar a la EP, pero se carece de
pruebas de diseminación generalizada de ésta u otra toxi-
na semejante en el ambiente (Tanner y Langston, 1990).
Excitotoxicosis. El término excitotoxicosis fue acuñado
por Olney (1969) para referirse a la lesión neural resultan-
te del exceso de glutamato en el cerebro. Muchos sistemas
neurales diferentes emplean al glutamato como neurotrans-
misor, y se piensa que es mediador de la mayor parte de la
transmisión sináptica excitadora en el cerebro del mamí-
fero. Aunque se requiere glutamato para la función cere-
bral norma!, Su presencia en cantidades excesivas puede
producir muerte celular excitotóxica (Lipton y Rosenberg,
1994), Los efectos destructivos del glutamato son media-
dos por receptores de este último, en particular los del tipo
del N-metil-D-aspartato (NMDA). A diferencia de otros
canales de iones de compuerta de glutamattf, que regulan
primordialmente el flujo del Na+, los canales activados por
el receptor de NMDA permiten la entrada del Ca2+, que en
exceso puede activar diversos procesos potencialmente
destructivos. La actividad de los canales de receptores de
NMDA se encuentra regulada no sólo por la concentra-
ción de glutamato en el espacio sináptico, sino también
por el bloqueo dependiente del voltaje del canal por el Mg2+;
por tanto, la entrada del Ca2+ en las neuronas por los cana-
 Capítulo 22
les de receptores de NMDA requiere fijación del glutamato
a los receptores de NMDA, lo mismo que despolarización
de la neurona (p. ej., a causa de la actividad del glutamato
en los receptores que no son de NMDA), lo que alivia el
bloqueo de los canales de NMDA por el Mg2+ extracelu-
lar. Se supone que la lesión excitotóxica contribuye en gra-
do importante a la muerte natural que se produce durante
procesos agudos, como los accidentes apopléticos y los
traumatismos craneoencefálicos (Choi y Rothman, 1990).
En los trastornos neurodegenerativos crónicos está menos
clara la función de la excitotoxicosis, pero se piensa que
pueden contribuir a la vulnerabilidad selectiva las dife-
rencias regionales y celulares de la sensibilidad a la lesión
excitotóxica, producida, por ejemplo, por las diferencias
en los tipos de receptores del glutamato (Young, 1993).
: t
Energía, metabolismo y envejecimiento. La hipótesis
excitadora establece un vínculo entre los patrones selecti-
vos de lesión neuronal, los efectos del envejecimiento y
las observaciones sobre las capacidades metabólicas de las
neuronas (Beal y col., 1993). Como la capacidad del Mg2+
para bloquear al canal del receptor de NMDA depende del
potencial de membrana, los trastornos que alteran la capa-
cidad metabólica de las neuronas tienden a aliviar el blo-
queo por el Mg2+ ya predisponer a la lesión excitotóxica.
La capacidad de las neuronas para el metabolismo oxida-
tivo disminuye de manera progresiva al avanzar la edad,
en parte quizá por acumulación creciente de mutaciones
en el genoma mitocondrial (Wallace, 1992). Los pacientes
con enfermedad de Parkinson manifiestan diversos defec-
tos del metabolismo energético, que son incluso mayores
que los esperados para su edad, en particular la reducción
de la función del complejo I de la cadena de transporte de
electrones mitocondrial (Schapira y col., 1990). Se obtie-
nen pruebas adicionales sobre la función de los defectos
metabólicos en la causa de la degeneración neural a partir
del estudio de pacientes que se administraron de manera
inadvertida MPTP, "fármaco de diseñador" que ocasionó
síntomas de parkinsonismo grave e irreversible (Ballard y
col., 1985). En estudios subsecuentes, se ha demostrado
que un metabolito del MPTP induce una degeneración de
las neuronas semejante a la observada en caso de enfer-
medad de Parkinson idiopática, y que este mecanismo de
acción parece relacionarse con capacidad para alterar el
metabolismo energético mitocondrial en las neuronas
dopaminérgicas (Tipton y Singer, 1993). En el roedor se
puede producir una degeneración neural semejante a la
observada en caso de enfermedad de Huntington, ya sea
mediante administración directa de grandes dosis de ago-
nistas del receptor de NMDA o por aplicación más pro-
longada de inhibidores del metabolismo oxidativo mito-
condrial, lo cual sugiere que la patología selectiva de la
enfermedad de Huntington puede incluir también trastor-
nos de base del metabolismo energético (Beal y col., 1986;
Beal y col., 1993). , En presencia de hierro ferroso, el H 2 0 2 presenta conversión espontá-
Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 541
Estrés oxidativo. Aunque las neuronas dependen del me-
tabolismo oxidativo para sobrevivir, una consecuencia de
este proceso es la producción de compuestos reactivos como
peróxido de hidrógeno y oxirradicales (Cohén y Werner,
1994). Si no encuentran algún tipo de freno, estas especies
reactivas pueden producir lesión del DNA, peroxidación
de los lípidos de la membrana y muerte neuronal. Son va-
rios los mecanismos que limitan este estrés oxidativo, in-
cluso en presencia de compuestos reductores como ascor-
bato y glutatión y mecanismos enzimáticos como dismutasa
del superóxido, que cataliza la reducción de los radicales
superóxido. El estrés oxidativo se puede aliviar también
con aminoesteroides que fungen como depredadores de los
radicales libres (cap. 59). En pruebas genéticas recientes,
se han relacionado los trastornos del metabolismo de los
oxirradicales causados por la dismutasa del superóxido, con
la causa de la esclerosis lateral amiotrófica (que se revisa
más adelante). En caso de la enfermedad de Parkinson, lla-
ma la atención la posibilidad de que el estrés oxidativo in-
ducido por el metabolismo de dopamina sea un aspecto
básico de la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopa-
minérgicas que se observa en caso de enfermedad de Par-
kinson (Fahn y Cohén, 1992). La monoaminooxidasa
(MAO) cataliza la vía catabólica primaria de la dopamina
hasta ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), y genera
peróxido de hidrógeno. Este, en presencia de ion ferroso,
que es relativamente abundante en los ganglios básales,
puede generar radicales hidroxilo libres (reacción de Fen-
ton, fig. 22-2; Olanow, 1990). Si los mecanismos protecto-
res son insuficientes a causa de deficiencia heredada o ad-
•—•JffiWiM
DA + 0 2 +
OPAC + NH3 + H202
:
. ; . <- •
2+
H202 + Fe
:
3
+ OH" + Fe * • :
Fig. 22-2. Producción de radicales libres por el metabolismo de la
dopamina (DA).
La DA se convierte, por acción de la monoaminooxidasa (MAO) y la
aldehidodeshidrogenasa, en ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC),
lo que da por resultado producción de peróxido de hidrógeno (H202).
nea y forma un radical hidroxilo libre (reacción de Fenton).
542 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
quirída, los radicales podrían generar degeneración de las
neuronas dopaminérgicas. Se inclina a favor de este postu-
lado el descubrimiento de un aumento de los hidroperóxidos
lípidos en la sustancia negra en caso de enfermedad de Par-
kinson (Jenner, 1991). Con base en esta hipótesis se ha pro-
puesto el uso de diversos agentes terapéuticos para retrasar
la pérdida neuronal en caso de EP. Dos fármacos proba-
bles, el depredador de radicales libres tocoferol (vitamina
E) y el inhibidor de la MAO selegilina (que se analiza más
adelante), se han sometido a prueba en un estudio clínico
de gran escala, pero no se demostró que alguno tuviera un
efecto neuroprotector importante (Parkinson's Study Group,
1993).
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Revisión clínica. El parkinsonismo es un síndrome clí-
nico que abarca cuatro aspectos cardinales: bradicinesia
(lentitud y escasez de movimientos), rigidez muscular, tem-
blor en reposo (que suele abatirse durante los movimien-
tos voluntarios) y trastorno del equilibrio postural, que
genera alteraciones de la marcha y caídas al suelo. La cau-
sa mas común de parkinsonismo es la enfermedad de Par-
kinaon idiopática, descrita por primera vez por James Par-
kinson en 1917 con et nombre de parálisis agitante, o
"parálisis temblorosa", de quien toma su nombre actual.
La piedra angular patológica de la EP es la pérdida de las
neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la parte com-
pacta de la sustancia negra, con aparición de inclusiones
intracelulares llamadas cuerpos de Lewy (Gibb, 1992;
Fearnley y Lees, 1994). La pérdida progresiva de neuro-
nas dopaminérgicas es un aspecto del envejecimiento nor-
mal; sin embargo, la mayoría délas personas no pierden la
proporción de 80 a 90% de neuronas dopaminérgicas que
se requiere para que se produzca EP sintomática. Sin tra-
tamiento, la EP progresa en plazo dé cinco a 10 años hasta
un estado acinético rígido en el cual los pacientes son inca-
paces de valerse por sí mismos. La muerte suele sobreve-
nir por complicaciones de la inmovilidad, entre ellas
neumonía por aspiración o embolia pulmonar. La disponi-
bilidad de tratamiento farmacológico eficaz ha cambiado
radicalmente el pronóstico de la enfermedad de Parkin-
son; en la mayor parte de los casos, se puede conservar
una buena movilidad funcional durante muchos años, y la
esperanza de vida de los pacientes tratados adecuadamen-
te se incrementa en grado sustancial'(Diamond y col.,
1987). Es importante reconocer que diversos trastornos
distintos de la EP pueden generar también parkinsonismo,
entre ellos algunos problemas neurodegenerativos relati-
vamente infrecuentes, los accidentes apopléticos y la in-
toxicación con fármacos que bloquean al receptor de do-
pamina. Fármacos de uso frecuente en clínica que pueden
producir parkinsonismo son antipsicóticos como aloperidol
y torazina (cap. 18), y antieméticos como proclorpera-
zina y metoclopramida (cap. 38). Aunque está fuera del
alcance de este capítulo un análisis completo de los crite-
rios para el diagnóstico clínico del parkinsonismo, es
importante distinguir entre enfermedad de Parkinson y otras
causas de parkinsonismo, porque el que se origina en
otras causas suele ser resistente a todas las formas de tra-
tamiento. <
Enfermedad de Parkinson: fisiopatología. El déficit
primario en caso de EP es pérdida de las neuronas de la
parte compacta de la sustancia negra, que brindan inerva-
ción dopaminérgica al cuerpo estriado (núcleo caudado y
putamen). Los conocimientos actuales sobre la físiopato-
logia de la EP se pueden rastrear hasta las investigaciones
neuroquímicas clásicas de los decenios de 1950 y 1960,
durante los cuales se demostró una reducción mayor de
80% del contenido de dopamina del cuerpo estriado. Fue
un fenómeno paralelo a la pérdida de neuronas déla sus-
tancia negra, lo cual sugiere que la restitución de la dopa-
mina puede restablecer la función (Cotzias y col., 1969;
Hornykiewicz, 1973). Estas observaciones básicas origi-
naron un esfuerzo amplio de investigación para compren-
der el metabolismo y las acciones deja dopamina, y para
aprender de qué manera un déficit de la dopamina origina
los aspectos clínicos de la EP. Este esfuerzo culminó en un
modelo actual de función de los ganglios básales que, por
supuesto, es incompleto, pero que aun así es de gran
utilidad.
Biosíntesis de la dopamina. La dopamina, que es una cateco-
lamina, se sintetiza en las terminaciones de las neuronas dopa-
minérgicas a partir de la tirosina, que se transporta a través de la
barrera hematoencefálica por un proceso activo (figs. 22-3 y
22-4). La etapa limitante del ritmo de la síntesis de dopamina es
la conversión de L-tirosina en L-dihidrofenilalanina (L-DOPA),
proceso catalizado por la enzima tirosinhidroxilasa que se en-
cuentra dentro de las neuronas catecolaminérgicas. La L-DOPA
se convierte con rapidez en dopamina por la descarboxilasa de
los L-aminoácidos aromáticos. En las terminaciones nerviosas
dopaminérgicas, una proteína de transporte capta en vesículas a
la dopamina; este proceso queda bloqueado por la reserpina, que
produce agotamiento de la dopamina. La descarga de dopamina
desde las terminaciones nerviosas ocurre por exocitosis de las
vesículas presinápticas, proceso desencadenado ppr la despo-
larización que genera la entrada del Ca2+. Una vez que la dopa-
mina se encuentra en el surco sináptico, sus acciones pueden
quedar terminadas por recaptación mediante una proteína trans-
portadora de la membrana, proceso antagonizado por sustancias
como la cocaína. Otra posibilidad es que la dopamina se degra-
de por las acciones secuenciales de la monoaminooxidasa (MAO)
y la catecol-O-metil-transferasa (COMT) Jiasta dos productos
metabólicos, ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DQPAC) y ácido
3-metoxi-4-hidroxifenilacético (HVA; cap. 12). En el ser huma-
no, el HVA es el producto primario del metabolismo de la dopa-
mina (Copper y col., 1991).
Receptores de la dopamina. Los efectos de este fármaco en
el encéfalo son mediados por una familia de proteínas que le son
 Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central
TERMINACIÓN TERMINACIÓN
PRESINAPTICA POSINÁPTICA
Que expresa a los
receptores D1 o D2
Fig. 22-3. Terminación dopaminérgica.
La dopamina (DA) se sintetiza dentro de las terminaciones neurona-
Íes a partir de la tirosina precursora, por las acciones secuenciales de
las enzimas tiroxinhidroxilasa, productora del intermediario L-dihi-
droxifenilalanina (DOPA), y descarboxilasa de los L-aminoácidos aro-
máticos. En la terminación, la dopamina se transporta hacia vesícu-
las de almacenamiento por acción de una proteína transportadora
(T) relacionada con la membrana vesicular. La descarga desencade-
nada por la despolarización y la entrada de Ca2+ permite que la dopa-
mina interactúe con los receptores posinápticos de la dopamina
(DAR); como se describe en el texto, se encuentran varios tipos
diferentes de receptores de dopamina en el cerebro, y las acciones
diferenciales de esta hormona sobre los objetivos posinápticos que
cuentan con tipos diferentes de receptores de dopamina tienen impli-
caciones importantes para la función de los circuitos neurales. Los
efectos de la dopamina terminan a causa de las acciones secuencia-
les de las enzimas catecol-O-metil-transferasa (COMT) y mono-
aminooxidasa (MAO), o por recaptación de esta hormona en la ter-
minación.
receptoras (fig. 22-5). Se identificaron dos tipos de receptores
de la dopamina en el encéfalo del mamífero por medio de técni-
cas farmacológicas: receptores DI, que estimulan la síntesis del
cAMP segundo mensajero intracelular, y receptores D2, que in-
hiben la síntesis de cAMP. La aplicación reciente de la genética
molecular al estudio de los receptores de dopamina ha brindado
abundante información en cuanto a las estructuras de estas pro-
teínas, y ha revelado una situación de los receptores más com-
pleja que lo que se consideró originalmente. En la actualidad, se
sabe que existen cinco receptores distintos de la dopamina (Jarvie
y Carón, 1993; cap. 12). Estos tienen diversos aspectos estruc-
turales en común, entre ellos la presencia de siete segmentos
helicoidales a capaces de abarcar toda la membrana celular. Esta
estructura identifica a los receptores de la dopamina como miem-
bros de la superfamilia de mayor tamaño de proteínas receptoras
de siete regiones transmembrana, que incluye a otros receptores
neurales importantes, como los /J-adrenérgicos, los olfatorios y
543
M0^&?^^l^^§
COMT
• V J - - " I A •.'•-•- - •
<m-:
^ ¿ , . i * • ' . .",•••• • • • • • • . • ; . . • > , . , > * • - > - V ••.••. ¿'. L ' W I V . ' . ; ' , ,
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XAAD Melanina
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COMT
mmm-mm.
•-• < • • -.
I MAO MAO
JAD Ñor-adrenalina T AD
W^^wwm^w^ Wlm
COMT
Fig. 22-4. Metabolismo de la levodopa (L-DOPA).
AD, aldehidodeshidrogenasa; COMT, catecol-O-metil-transferasa;
D/?H, dopa/7-hidroxilasa; AAD, descarboxilasa de los L-aminoácidos
aromáticos; MAO, monoaminooxidasa.
el pigmento visual rodopsina. Todos los miembros de esta super-
familia actúan por medio de proteínas fijadoras de guaninnu-
cleótido (proteínas G; cap. 2).
Los cinco receptores de la dopamina se pueden clasificar en
dos grupos con base en sus propiedades farmacológicas y es-
tructurales (fig. 22-5). Las proteínas DI y D5 tienen una cola
carboxiterminal intracelular larga y son miembros de la clase
DI definida desde el punto de vista farmacológico; estimulan la
formación de cAMP y la hidrólisis del fosfatidilinositol. Los re-
ceptores D2, D3 y D4 comparten una tercera asa intercelular
de gran tamaño, y son de la clase D2. Disminuyen la formación
de cAMP y modulan las corrientes de K+ y Ca2+. Cada una de las
cinco proteínas receptoras de dopamina posee un patrón anató-
mico definido de expresión en el cerebro. Las proteínas DI y D2
son abundantes en el cuerpo estriado y constituyen los sitios
receptores de mayor importancia con respecto a causas y trata-
miento de la ER Las proteínas D4 y D5 son, en gran medida,
extraestriatales, en tanto que la expresión D3 es baja en el nú-
cleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo
accumbens y el tubérculo olfatorio.
-1
Mecanismo neural del parkinsonismo. En los últimos años,
se han dedicado esfuerzos considerables al conocimiento de la
manera en que la pérdida de la estimulación dopaminérgica a las
neuronas del neostriado origina los aspectos clínicos de la EP
(Albin y col., 1989; Mink y Thach, 1993; Wichmann y DeLong,
1993). Los ganglios básales se pueden considerar como un asa
lateral moduladora que regula el flujo de información desde la
corteza cerebral hacia las neuronas motoras de la médula espi-
nal (fig. 22-6). El neostriado es la principal estructura alimenta-
dora de los ganglios básales, y recibe estimulación glutamatérgica
excitadora de muchas zonas de la corteza. La mayor parte de las
 544 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Familia de receptores D1 Familia de receptores D2
COOH
t cAMP * c A M P . ; ' ';}"_;„/
t Hidrólisis de PIP2 I Corrientes del K S - ,
;•:_.-.• Movilización del Q^mmM ^Corrientes del Ca2+
de
&> Activación de la PKC compuerta W
,'J^Í.Vr..
neuronas que se hallan dentro del cuerpo estriado son neuronas
de protección que inervan otras estructuras de los ganglios basa-
Íes. Un subgrupo pequeño, pero importante, de neuronas estria-
tales son interneuronas que interconectan a las neuronas dentro
del cuerpo estriado, pero que no se proyectan más allá de sus
límites. Las interneuronas estriatales emplean acetilcolina, lo
mismo que neuropéptidos, como transmisores. La emisión de
impulsos desde el cuerpo estriado se efectúa por dos vías distin-
tas, que se denominan directa e indirecta. La vía directa está
formada por neuronas del cuerpo estriado que se proyectan di-
rectamente hacia las etapas de emisión de impulsos de los gan-
glios básales, la parte reticulada de la sustancia negra (SNpr) y
la parte medial del globo pálido (MGP); a su vez, estas neuronas
actúan como relevadores de la transmisión hacia las porciones
ventroanterior y ventrolateral del tálamo, lo que brinda estimu-
lación excitadora a la corteza. El neurotransmisor de ambos en-
laces de la vía directa es el ácido y-aminobutírico (GABA), que
es inhibidor, de modo que el efecto neto de la estimulación de la
vía directa a nivel del cuerpo estriado consiste en incremento de
la emisión de impulsos excitadores del tálamo a la corteza. La
vía indirecta está compuesta por neuronas estriatales que se pro-
yectan hacia la parte lateral del globo pálido (LGP). Esta estruc-
tura inerva, a su vez, al núcleo subtalámico (STN), que envía
impulsos a las etapas de estimulación SNpr y MGP. Como suce-
de en la vía directa, los dos primeros enlaces, las proyecciones
desde el cuerpo estriado hacia LGP y desde LGP hacia STN,
emplean al neurotransmisor inhibidor GABA; sin embargo, el
enlace final, la proyección desde el STN hasta el SNpr y el MGP,
es una vía glutamatérgica excitadora. Por tanto, el efecto neto de
la estimulación de la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado
consiste en reducir el flujo excitador desde el tálamo hacia la
corteza cerebral.
El aspecto clave de este modelo de función de los ganglios
básales, que explica los síntomas observados en caso de enfer-
COOH *-m~
Fig. 22-5. Distribución y características de
los receptores de dopamina*.
v • • .•
SNpc, parte compacta de la sustancia negra;
cAMP, AMP cíclico; V, voltaje. /
- :^>
-•VVÍÍFÍ
medad de Parkinson (EP) a causa de la pérdida de neuronas
dopaminérgicas, es el efecto diferencial de la dopamina en las
vías directa e indirecta (fig. 22-7). Las neuronas dopaminérgicas
de la parte compacta de la sustancia negra (SNpc) inervan todas
las partes del cuerpo estriado; sin embargo, las neuronas estria-
tales precondicionadas expresan tipos distintos de receptores de
dopamina. Las neuronas estriatales que originan la vía directa
expresan, primordialmente, a la proteína DI excitadora recepto-
ra de dopamina, en tanto que las neuronas estriatales que for-
man la vía indirecta expresan fundamentalmente al tipo D2, in-
hibidor. Por tanto, la dopamina que se descarga en el cuerpo
estriado tiende a incrementar la actividad de la vía directa y a
reducir la de la vía indirecta, en tanto que el agotamiento que
ocurre en caso de EP tiene el efecto opuesto. El efecto neto de la
recepción reducida de impulsos dopaminérgicos en caso de EP
consiste en incremento notable de la emisión de impulsos inhi-
bidores desde la SNpr y el MGP hacia el tálamo, y en reducción
de la excitación de la corteza motora.
Este modelo de función de los ganglios básales tiene implica-
ciones importantes en el diseño y uso razonados de agentes far-
macológicos en caso de enfermedad de Parkinson. En primer
lugar, sugiere que, para restaurar el equilibrio del sistema me-
diante estimulación de los receptores de la dopamina, debe con-
siderarse el efecto complementario de las acciones a nivel de los
receptores tanto DI como D2, lo mismo que el peligro de los
efectos adversos que pueden ser mediados por los receptores
D3, D4 o D5. En segundo lugar, explica por qué la restitución de
dopamina no es el único criterio para el tratamiento de la EP.
Desde hace mucho tiempo se han utilizado fármacos que inhi-
ben los receptores colinérgicos en la terapéutica del parkinso-
nismo. Aunque no se comprenden cabalmente sus mecanismos
de acción, parece probable que su efecto sea mediado a nivel de
las neuronas estriatales de proyección que reciben normalmente
estimulación colinérgica de las neuronas estriatales colinérgi-
 Capítulo 22
t . «. r*
Fig. 22-6. Diagrama esquemático de los circuitos de los ganglios
básales.
El neoestriado (STR) es la estructura de entrada principal de los gan-
glios básales y recibe impulsos excitadores glutamatérgicos desde
muchas zonas de la corteza cerebral. La salida desde el STR sigue
dos vías. La directa, proveniente del STR hacia la parte reticulada de
la sustancia negra (SNpr) y la parte medial del globo pálido (MGP)>
recurre al transmisor inhibitorio GABA. La vía indirecta, que va desde
el LTR hasta la SNpr y la MGP, pasando por la parte lateral del globo
pálido (LGP) y el núcleo subtalámico (STN), está constituida por
dos enlaces GABAérgicos inhibidores y uno excitador, que es la pro-
yección glutamatérgica. La parte compacta de la sustancia negra
(SNpc) brinda inervación dopaminérgica a las neuronas estriatales
que originan tanto la vía directa como la indirecta, y regula la activi-
dad relativa de estas dos vías. SNpr y MGP son las estructuras de
salida de los ganglios básales, y proporcionan retroal¡mentación a la
corteza cerebral por medio de los núcleos ventroanterior y ventrola-
teral del tálamo (VA/VL).
cas. En la actualidad no se cuenta con fármacos de utilidad clíni-
ca contra el parkinsonismo, según las acciones a través de los
receptores de GABA y glutamato, aunque ambos tienen funcio-
nes cruciales en los circuitos de los ganglios básales. Sin embar-
go, constituyen un camino promisorio para la creación de. fár-
macos (Greenamyre y O'Brien, 1991).
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
En el cuadro 22-1 se resumen las medicaciones empleadas
en muchos casos en la terapéutica de la ER
Levodopa. La levodopa (L-DOPA, LARODOPA, DOPAR, L-3,4-
dihidroxifenilalanina), precursor metabólico de la dopa-
mina, es el medicamento más eficaz en el tratamiento de
Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 545
Corteza cerebral
Fig. 22-7. Ganglios básales en la enfermedad de Parkinson (BP).
El defecto primario es la destrucción de las neuronas dopaminérgicas
de la SNpc. Las neuronas estriatales que constituyen la vía directa a
partir del STR hacia SNpr y MGP expresan primordialmente al re-
ceptor de dopamina excitador DI, en tanto que las neuronas estriatales
que se proyectan hasta la LGP y forman la vía indirecta expresan a
los receptores de dopamina inhibidores D2. Por tanto, la pérdida de
estimulación dopaminérgica del cuerpo estriado tiene un efecto di-
ferencial en las dos vías de salida: la vía directa hacia SNpr y MGP
es menos activa, en tanto que se incrementa la actividad en la vía
indirecta. El efecto neto consiste en que las neuronas de SNpr y MGP
se vuelven más activas. Esto produce aumento de la inhibición del
tálamo VA y VL y reducción de la estimulación excitadora hacia la
corteza. La línea delgada indica la actividad normal de la vía; la
línea gruesa, el incremento de la actividad de la vía en caso de EP; la
línea entrecortada, actividad reducida de la vía en caso de EP. (Véase
el significado de las abreviaturas anatómicas en el pie de la fig.
22-6.)
la ER En sí misma es inerte en gran medida; sus efectos
terapéuticos, lo mismo que adversos, son resultado de su
descarboxilación hasta dopamina. Cuando se administra
por vía oral, la levodopa se absorbe con rapidez por el
intestino delgado, por medio de un sistema de transporte
activo de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones
plasmáticas del fármaco alcanzan su nivel máximo entre
0.5 y 2 h después de la administración de una dosis oral.
Su vida media en el plasma es breve (una a tres horas). La
velocidad y el grado de absorción de la levodopa depen-
den de la tasa de vaciamiento gástrico, el pH del jugo gás-
trico y el tiempo que queda el fármaco expuesto a las enzi-
mas degradadoras de las mucosas gástrica e intestinal. La
competencia por los sitios de absorción de los aminoáci-
dos dietéticos en el intestino delgado puede tener también
546 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Cuadro 2Z-1. Fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Dosis
Fármaco inicial típica
Carbidopa/levodopa 25 a 100 mg, dos o tres veces al dia
Carbidopa/levodopa de liberación sostenida SO a 200 mg, dos veces al día
Pergolida 0.05 mg, una vez al día
Bromocriptina 1.25 mg, dos veces al día
Selegilina 5.0 mg, dos veces al día
Amantadina 100 mg, dos veces al dia
Clorhidrato de trihéxifenidil 1 mg, dos veces al día
un efecto notable en la absorción de levodopa; la inges-
tión de la levodopa con los alimentos retrasa su absorción
y reduce las concentraciones plasmáticas máximas. La
entrada del fármaco en el sistema nervioso central (SNC)
a través de la barrera hematoencefálica es también un pro-
ceso activo mediado por un portador de aminoácidos aro-
máticos, y a este nivel puede ocurrir competencia entre las
proteínas dietéticas y la levodopa. En el cerebro^la levo-
dopa" se convierte en dopamina por descarboxilación, pri-
mordialmente dentro de las terminaciones presinápticas
de las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado. La
dopamina producida genera la eficacia terapéutica del fár-
maco en caso de EP; después de su descarga, se transporta
de nuevo hacia las terminaciones dopaminérgicas por el
mecanismo de captación presináptico o se metaboliza por
las acciones de MAO y COMT (Mouradian y Chase, 1994).
En la práctica médica moderna, la levodopa se adminis-
tra casi siempre en combinación con un inhibidor de ac-
ción periférica de la descarboxilasa de los L-aminoácidos
aromáticos, como carbidopa o benserazida. Si la levodopa
se proporciona sola, el fármaco se descarboxila en gran
medida por acción de las enzimas de la mucosa intestinal
y otros sitios periféricos que son ricos en MAO, de modo
que es relativamente escasa la cantidad del medicamento
intacto que alcanza la circulación cerebral, y probablemente
penetre menos de 1% en el SNC. Además, la dopamina
descargada en la circulación por la conversión periférica
de la levodopa produce efectos adversos, en particular
náusea. La inhibición de la descarboxilasa periférica in-
crementa en grado notable la fracción de levodopa admi-
nistrada que queda sin metabolizarse y disponible para cru-
zar la barrera hematoencefálica, y reduce la incidencia de
efectos gastrointestinales adversos. En la mayoría de los
individuos, la dosis diaria de 75 mg de carbidopa es sufi-
ciente para prevenir la aparición de náusea. Por este moti-
vo, la forma prescrita con mayor frecuencia de carbidopa/
levodopa (SINEMET, ATAMET) es la forma 25/100, que con-
tiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con esta
Dosis diaria:
limites de utilidad Comentarios
i
200 a 1 200 mg de levodopa
200 a 1 200 mg de levodopa Biodisponibilidad de 75%
de la forma estándar
0.75 a 5.0 mg Titúlese con lentitud
3.75 a 40 mg Titúlese con lentitud
2.5 a 10 mg
200 mg
2 a 15 mg
formulación, los esquemas de dosificación de tres o más
comprimidos al día brindan inhibición aceptable de la des-
carboxilasa en la mayoría de los individuos. En ocasiones,
los pacientes requerirán dosis mayores de carbidopa para
volver mínimos los efectos gastrointestinales adversos, y
puede ser beneficioso el uso de carbidopa complementa-
rio solo.
El tratamiento con levodopa puede tener un efecto im-
presionante en todos los signos y síntomas de enfermedad
de Parkinson. Muy al principio de la evolución de la en-
fermedad puede ser casi completo el gradó de remisión
del temblor, de la rigidez y la bradicinesia. Al principio de
la EP, la duración de los efectos beneficiosos de la levodopa
puede exceder a la vida plasmática del fármaco, lo cual
sugiere que el sistema nigrostriatal de dopamina retiene
cierta capacidad para almacenar y descargar a la dopami-
na. Una limitación importante del tratamiento con levddopa
a largo plazo consiste en que, con el paso del tiempo, se
pierde esta capacidad "amortiguadora" aparente, y en que
el estado motor del paciente puede fluctuar en un grado
impresionante con cada dosis de levodopa. Un problema
habitual es la aparición del fenómeno de "desgaste"; cada
dosis de levodopa mejora de modo eficaz la movilidad
durante cierto periodo, quizás una a dos horas, pero rigi-
dez y acinesia vuelven pronto al final del intervalo entre
dosis. Si se incrementa la dosis y la frecuencia de adminis-
tración, tal vez mejore la situación, pero esta ventaja se ve
limitada a menudo por el desarrollo de discinesias, que
son movimientos involuntarios excesivos y anormales. Las
discinesias se observan con mayor frecuencia cuando la
concentración plasmática de levodopa es alta, aunque en
algunos individuos pueden desencadenarse discinesias o
distonía cuando la concentración está aumentando o dis-
minuyendo. Estos movimientos pueden ser tan molestos e
incapacitantes como la rigidez y la acinesia de la EP. En
las etapas tardías de la enfermedad de Parkinson (EP), los
pacientes pueden fluctuar con rapidez entre estar "apaga-
dos", sin efectos beneficiosos de sus medicaciones, y es-
 Capitulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 5
tar "encendidos" pero con discinesias incapacitantes, si-
tuación que se ha denominado "fenómeno de encendido y
apagado"
Pruebas recientes indican que la inducción de los fenómenos
de encendido y apagado y de las discinesias puede resultar de
un proceso activo de adaptación a variaciones en las concentra-
ciones cerebrales y plasmáticas de levodopa. Este proceso de
adaptación parece ser complejo, y consiste no sólo en alteracio-
nes en la expresión de las proteínas receptoras de dopamina,
sino también en cambios corriente abajo en las neuronas estria-
tales posinápticas (Mouradian y Chase, 1994). Cuando las con-
centraciones de levodopa se conservan a un nivel constante me-
diante administración de solución intravenosa, se reducen en gran
medida las discinesias y las fluctuaciones, y se conserva la me-
joría clínica hasta durante varios días después de retornar a la
administración oral de levodopa (Mouradian y col., 1990; Chase
y coL, 1994). Se ha lanzado al mercado una formulación de libe-
ración sostenida constituida por carbidopa y levodopa en una
matriz, cérea erosionable (SINEMET CR) con la finalidad de produ-
cir concentraciones plasmáticas de levodopa más estables que
las que se obtienen con la administración oral de formulaciones
estándar de carbidopa y levodopa. Esta formulación resulta útil
en algunos casos, pero no es posible pronosticar con absoluta
certeza la absorción que tendrá la presentación de liberación
sostenida. Otra técnica a la que se ha recurrido para superar el
fenómeno de encendido y apagado consiste en sumar la dosis
diaria total de carbidopa y levodopa, y proporcionar cantidades
iguales cada dos horas, en vez de cada cuatro o cada seis horas.
Una pregunta importante, aún no resuelta, en cuanto al em-
pleo de levodopa en caso de enfermedad de Parkinson, se refie-
re a si esta medicación altera la evolución de la enfermedad de
base o, simplemente, modifica los síntomas. Preocupan dos as-
pectos del tratamiento con levodopa y los resultados en la EP.
En primer lugar, se ha sugerido que si la producción de radicales
libres resultante del metabolismo de la dopamina contribuye a
la muerte de las neuronas nigrostriatales, la adición dé levodopa
podría en realidad acelerar este proceso (Olanow, 1990), aunque
hasta hoy no se tienen pruebas convincentes de un efecto de está
clase. En segundo lugar, está claramente establecido que las fluc-
tuaciones de encendido y apagado y los fenómenos de desgaste,
que son indeseables, se observan casi exclusivamente en suje-
tos tratados con levodopa, pero no se sabe si al retrasar el trata-
miento con levodopa se retrasará también la aparición de estos
efectos. Dadas tales incertidumbres, la mayor parte de los médi-
cos han adoptado un criterio pragmático, y emplean levodopa
sólo cuando los síntomas de EP producen trastorno funcional.
Además de las fluctuaciones motoras y la náusea, pueden
observarse otros diversos efectos adversos cuando se da tera-
péutica con levodopa. Uno de éstos, frecuente y preocupante, es
la inducción de confusión y alucinaciones; estas acciones son
particularmente comunes en sujetos geriátricos y en enfermos
con disfunción cognoscitiva previa, y en muchos casos limitan
la capacidad para tratar de manera adecuada los síntomas parkin-
sonianos. Los agentes antipsicóticos ordinarios, como las feno-
tiazinas, tienen eficacia contra la psicosis inducida por levodopa,
pero pueden producir empeoramiento notable del parkinsonis-
mo, quizá por acciones ejercidas a nivel del receptor D2 de do-
pamina. Un criterio de aplicación reciente ha sido el empleo del
neuroléptico atípico clozapina, que es eficaz para tratar las psi-
cosis pero no produce ni empeora el parkinsonismo (Greene y
col., 1993). No ha podido dilucidarse el mecanismo de acción
de la clozapina; podría tener acciones en los receptores de dopa-
mina, acetilcolina y serotonina (caps. 11 y 12).
La descarboxilación periférica de la levodopa, y la descarga
de dopamina en la circulación, pueden activar a los receptores
vasculares de esta última y producir hipotensión ortostática. Las
acciones de la dopamina a nivel de los receptores a y /3-adrenér-
gicos pueden inducir arritmias cardiacas, sobre todo en pacien-
tes con trastornos preexistentes de la conducción. La adminis-
tración de levodopa con inhibidores inespecíficos de la MAO,
como pargilina, intensifica de manera notable las acciones de la
levodopa y puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpi-
rexia que ponen en peligro la vida; siempre se interrumpirá la
administración de inhibidores inespecíficos de la MAO por lo
menos 14 días antes de administrar la levodopa (obsérvese que
esta prohibición no incluye al inhibidor específico de subtipo de
la MAO-B selegilina que, como se señaló antes, suele aplicarse
con buen margen de seguridad en combinación con levodopa).
La interrupción repentina de la administración de levodopa o de
otras medicaciones dopaminérgicas puede desencadenar el sín-
drome neuroléptico maligno, observado con mayor frecuencia
después del tratamiento con antagonistas de la dopamina (Keyser
yRodnitzky, 1991).
Agonistas del receptor de dopamina. El empleo de fár-
macos agonistas directos de los receptores nigrostriatales
de dopamina, ofrece varias ventajas potenciales sobre la
administración de levodopa. Puesto que su actividad no
requiere conversión enzimática, estos fármacos no depen-
den de las capacidades funcionales de las neuronas nigros-
triatales y, por tanto, podrían ser más eficaces que la
levodopa en la enfermedad de Parkinson tardía. Además,
los agonistas de la dopamina tienden a ser más selectivos
en sus acciones; a diferencia de la levodopa, que genera
activación de todos los tipos de receptores de dopamina
en el cerebro, los agonistas pueden manifestar selectivi-
dad relativa por diferentes subtipos de estos receptores.
La mayor parte de los agonistas de la dopamina que hoy se
encuentran en aplicación clínica tienen acciones de dura-
ción mucho más prolongada que la de levodopa, y en mu-
chos casos resultan útiles para tratar las fluctuaciones del
estado motor relacionadas con la dosis. Por último, si re-
sulta correcta la hipótesis de que la formación de radicales
libres resultante del metabolismo de la dopamina contri-
buye a la muerte neuronal, cabrá concluir que los agonis-
tas de la dopamina tienen el potencial de modificar la evo-
lución de la enfermedad al reducir la descarga endógena
de dopamina, lo mismo que la necesidad de levodopa en-
dógena (Goetz, 1990).
En la actualidad, se dispone en Estados Unidos de dos
agonistas de la dopamina, bromocriptina (PARLODEL)
y pergolida (PERMAX) para el tratamiento de la EP (fig.
22-8). Ambos fármacos son derivados del cornezuelo del
centeno y, aunque difieren un tanto sus propiedades far-
macológicas in vitro, son similares sus acciones y su es-
548 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
PERGOLIDA BROMOCRIPTINA Q
u H
CH2SCH3 C-N'
Fig. 22-8. Estructuras de los agonistas directos de los receptores de
dopamina.
pectro de efectos adversos. La bromocriptina es un agonista
potente de los receptores de dopamina de la clase D2, y
antagonista parcial de los de la clase DI, en tanto que la
pergolida actúa como agonista en ambos subtipos de re-
ceptores. Las dos sustancias se absorben bien por vía oral
y tienen vidas medias plasmáticas de tres a siete horas. La
pergolida es mucho más potente que la bromocriptina; las
dosis terapéuticas críticas de pergolida son de 0.75 a 3 mg/
dia (la dosis máxima recomendada es de 5 mg/día), en tanto
que las dosis diarias de bromocriptina varían entre 2.5 mg
y el limite muy alto de 40 mg. Las acciones y los efectos
adversos de estos fármacos son semejantes a las de la
levodopa. Tanto bromocriptina como pergolida son efica-
ces para aliviar los síntomas clínicos de EP. La duración
de su acción después de una sola dosis suele ser más pro-
longada que la de la levodopa, por lo cual se puede obser-
var disminución de las fluctuaciones de encendido y apa-
gado, aunque ambos fármacos pueden generar discinesias.
Al igual que la levodopa, estos medicamentos pueden cau-
sar hipotensión ortostática. Rara vez se observa hipoten-
sión profunda después de la dosis inicial de bromocriptina
o pergolida; por tal motivo, el tratamiento con estos fár-
macos debe iniciarse a dosificación baja, y la dosis admi-
nistrada ajustarse "hacia arriba" con lentitud, sobre todo
en los pacientes que están tomando otras medicaciones
antihipertensoras o que tienen hipotensión ortostática pre-
existente. Tanto bromocriptina como pergolida pueden in-
ducir alucinosis o confusión semejantes a las observadas
con la levodopa; este efecto suele limitarlas dosis de estos
fármacos que se pueden administrar. Además de los efec-
tos relacionados con sus acciones a nivel de los receptores
de dopamina, bromocriptina y pergolida comparten algu-
nas propiedades con la familia originaria de compuestos
del cornezuelo del centeno, entre ellas capacidad para in-
ducir fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal, eritromial-
gia y vasospasmo digital.
En la práctica actual, el empleo más frecuente de los
agonistas de la dopamina para el tratamiento de la enfer-
medad de Parkinson se efectúa en combinación con carbi-
dopa y levodopa en pacientes con EP bastante avanzada
que experimentan fluctuaciones de su estado motor rela-
cionadas con la dosis. Se ha aconsejado el empleo de
monoterapia con agonistas de la dopamina como tratamien-
to inicial de la EP, lo que se basa en parte en la reducción
teórica de la tensión oxidativa resultante del recambio re-
ducido de dopamina. En la actualidad, no se cuenta con
datos suficientes para inclinarse a favor de un efecto
neuroprotector de los agonistas de la dopamina, y muchos
profesionales han encontrado que es menos satisfactoria
la eficacia clínica de la monoterapia con agonistas de la
dopamina
que la observada con levodopa (Factor y Weiner,
1993). Se encuentran en desarrollo diversos fármacos que
son agonistas más específicos de subtipos particulares de
receptores de dopamina, y podrían ser medicamentos de
gran utilidad.
Selegilina. Dos isoenzimas de la MAO oxidan a las mo-
noaminas. Aunque ambas isoenzimas (MAO-A y MAO-
B) se encuentran en la periferia e inactivan a las mo-
noaminas de origen intestinal, la isoenzima MAO-B es la
forma predominante en el cuerpo estriado, y la encargada
de la mayor parte del metabolismo oxidativo de la dopami-
na a este nivel. A dosis bajas a moderadas (10 mg/día o
menos), la selegilina (ELDEPRYL) es un inhibidor selectivo
de la MAO-B, lo que da por resultado inhibición irreversi-
ble de la enzima (Olanow, 1993). A diferencia de los inhibi-
dores insspecíficos de la MAO (como fenelzina e isocar-
boxazida), la selegilina no bloquea el metabolismo
periférico de las catecolaminas; por tanto, se puede tomar
con seguridad con levodopa, y no produce la potenciación
letal de la acción de las catecolaminas que se observa cuan-
do los pacientes que toman inhibidores inespecífieos de la
MAO ingieren aminas simpaticomiméticas de acciónindi-
recta, como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos
y en el vino. Las dosis de seregilina superiores a 10 mg al
día pueden causar inhibición de la MAO-A, por lo que de-
ben evitarse.
La selegilina se ha utilizado durante varios años como agente
terapéutico sintomático en la enfermedad de Parkinson, aunque
sus beneficios son bastante moderados. La eficacia de la selegi-
lina se atribuye principalmente a su capacidad para retrasar la
desintegración de la dopamina en el cuerpo estriado. Dado el
interés reciente én la función potencial de los radicales libres y
la tensión oxidativa en la patogenia de la EP, se postula que la
habilidad de la selegilina para retrasar el metabolismo de la do-
pamina podría conferir propiedades neuroprotectoras. A favor
de esta idea, se observó que la selegilina protegía a los animales
contra el parkinsonismo inducido por la N-metil-4-fenil-l ,2,3,6-
tetrahidropiridina^MPTP) al bloquear la conversión de MPTP
en su metabolito tóxico (ion l-metil-4-fenilpiridinio), transfor-
mación mediada por la MAO-B. En pruebas multicéntricas de
asignación aleatoria, se valoró hace poco la función protectora
potencial de la selegilina en la enfermedad de Parkinson idiopá-
tica; esos estudios pusieron de manifiesto un efecto sintomático
de la selegilina en este padecimiento, pero la vigilancia a mayor
 Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central
plazo no dio pruebas claras de la capacidad para retrasar la pér-
dida de neuronas dopaminérgicas (Parkinson Study Group, 1993).
En general, la, selegilina es tolerada bien por los pacientes
que tienen EP temprana o leve. En quienes portan EP más avan-
zada o trastorno cognoscitivo de base, la selegilina puede inten-
sificar los efectos motores y cognoscitivos adversos del trata-
miento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina son
anfetamina y metanfetamina, que pueden causar ansiedad, in-
somnio y otros síntomas adversos. Curiosamente, la selegilina,
al igual que los inhibidores inespecíficos de la MAO, ocasiona
estupor, rigidez, agitación e hipertermia después de haber admi-
nistrado el analgésico meperidina; no está clara la base de esta
interacción. -.
Antagonistas de los receptores muscarínicos. Los an-
tagonistas de los receptores muscarínicos de acetilcolina
se utilizaron con amplitud en la terapéutica de la enferme-
dad de Parkinson (EP) antes del descubrimiento de la
levodopa. No se ha dilucidado por completo la base bioló-
gica de los efectos terapéuticos de los anticolinérgicos.
Parece probable que actúen dentro del neostriado a través
de receptores que median, en condiciones normales, la reac-
ción a la inervación colinérgica intrínseca de esta estructu-
ra, la cual se origina primordialmente en las interneuronas
estriatales colinérgicas. Se han clonado diversos recepto-
res muscarínicos colinérgicos (caps. 7 y 12). Al igual que
los receptores de dopamina, se trata de proteínas con siete
dominios transmembrana que están enlazadas con sistemas
de segundo mensajero por proteínas G. Se han identificado
cinco subtipos de receptores muscarínicos; se encuentran
en el cuerpo estriado por lo menos cuatro, y probablemen-
te los cinco, aunque cada uno tiene una distribución distin-
ta (Hersch y col., 1994). En la actualidad, se usan diversos
fármacos con propiedades anticolinérgicas para el trata-
miento de la EP, entre ellos trihexifenidilo (ARTANE, 2 a 4
mg, tres veces al día), mesilato de benztropina (COGENTIN,
1 a 4 mg, dos veces al día) y clorhidrato de difenhidramina
(BENEDRYL, 25 a 50 mg, tres a cuatro veces al día). Todos
estos fármacos tienen acción antiparkinsonianá moderada,
que es útil en el tratamiento de la EP temprana o como
coadyuvante de la actividad dopamimética. Los efectos
adversos de estos fármacos son resultado de sus propieda-
des anticolinérgicas. Causan más problemas la sedación y
la confusión mental, que se observan con frecuencia en
sujetos geriátricos. También pueden originar estreñimien-
to, retención urinaria y visión borrosa a causa de ciclopejía;
deben emplearse con precaución en caso de glaucoma de
ángulo estrecho.
Amantadina. La amantadina, antiviral usado en la pro-
filaxia y el tratamiento de la influenza A (cap. 50), tiene
acciones antiparkinsonianas. No está claro su mecanismo
de acción. Se ha sugerido que altera la descarga o la
recaptación de dopamina. Sus propiedades anticolinérgicas
contribuyen también a sus acciones terapéuticas. Hace poco
se demostró que la amantadina y el compuesto estrecha-
549
mente relacionado memantadina tenían actividad sobre los
receptores del glutamato, lo cual quizá contribuye a sus
efectos antiparkinsonianos (Stoof y col., 1992). En todo
caso, es moderada la influencia de la amantadina en la
enfermedad de Parkinson. Se empleó como tratamiento
inicial de la EP leve. Puede ser también de utilidad como
auxiliar en los pacientes que reciben levodopa y que tie-
nen fluctuaciones relacionadas con la dosis. La amantadi-
na suele administrarse a razón de 100 mg, dos veces al
día, y se tolera bien. En ocasiones se observan mareos,
letargo y trastornos del sueño, lo mismo que náusea y vó-
mito, pero aun cuando ocurran, estos efectos serán leves y
reversibles.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Revisión clínica. La enfermedad de Alzheimer (EA) se
caracteriza por trastorno de las capacidades cognoscitivas
que es de inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. La
primera manifestación clínica suele ser la alteración de la
memoria de acontecimientos recientes, en tanto que se pre-
servan relativamente bien los recuerdos más antiguos du-
rante la evolución de la enfermedad. Conforme progresa
el trastorno, se van dañando otras funciones cognosciti-
vas, entre ellas la capacidad para efectuar cálculos, habili-
dades bioespaciales y la habilidad para manipular objetos
e instrumentos comunes (apraxia ideomotora). El nivel de
excitación o de estado de alerta del paciente no se afecta
hasta que el trastorno está muy avanzado, ni existe debili-
dad motora, aunque las contracturas musculares son un
aspecto casi universal de las etapas avanzadas de la enfer-
medad. La muerte, más a menudo por una complicación
de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar,
suele sobrevenir en plazo de 6 a 12 años después de ini-
ciarse el trastorno. El diagnóstico de EA se basa en la va-
loración clínica cuidadosa del paciente y en las pruebas
apropiadas de laboratorio para excluir otros padecimien-
tos que pueden dar la impresión de enfermedad de Alzhei-
mer; en la actualidad, no existe prueba de confirmación
antes de la muerte del sujeto.
Fisiopatología. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracte-
riza por atrofia notable de la corteza cerebral y pérdida de neuro-
nas corticales y subcorticales. Los datos patológicos clave de la
EA son placas seniles, acumulaciones esféricas de la proteína
/J-amiloide aunadas a procesos neuronales en degeneración, y
marañas neurofibrilares compuestas por filamentos helicoida-
des pares y otras proteínas (Arnold y col., 1991; Amagada y
col., 1992; Braak y Braak, 1994). Aunque pueden observarse
cantidades pequeñas de placas seniles y de marañas neurofibri-
lares en individuos con intelecto normal, son mucho más abun-
dantes en la EA, y la abundancia de marañas es aproximada-
mente proporcional a la gravedad del trastorno cognoscitivo. En
caso de EA avanzada son muchas las placas seniles y las mara-
ñas neurofibrilares. Hay mayor abundancia en el hipocampo y
550 Sección IIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central
en las regiones de asociación de la corteza, en tanto que están
relativamente indemnes las áreas como cortezas visual y moto-
ra. Esto concuerda con los aspectos clínicos de un trastorno no-
table de la memoria y del raciocinio abstracto, con preservación
de la visión y los movimientos. No se han identificado los facto-
res de base a la vulnerabilidad sensible de las neuronas cortica-
les particulares en relación con los efectos patológicos de la EA.
Neuroquímica. Se han estudiado de manera intensiva los tras-
tornos neuroquímicos que se originan en caso de enfermedad de
Alzheimer (EA) (Johnston, 1992). El análisis directo del conte-
nido de neurotransmisores en la corteza cerebral pone de mani-
fiesto una reducción de muchas sustancias transmisoras que es
paralela a la pérdida neuronal; hay una deficiencia impresionan-
te y desproporcionada de acetilcolina. Las bases anatómicas del
déficit colinérgico son la atrofia y degeneración de las neuronas
colinérgicas subcorticales, en particular, las de la parte basal del
cerebro anterior (núcleo basal de Meynert), que brindan inerva-
ción colinérgica a toda la corteza cerebral. La deficiencia selec-
tiva de acetilcolina en caso de EA, lo mismo que la observación
de que los antagonistas colinérgicos centrales como atropina
pueden inducir un estado de confusión que guarda cierta simili-
tud con la demencia de la EA, han dado lugar a la "hipótesis
colinérgica", según la cual la deficiencia de acetilcolina tiene
importancia crítica en la génesis de los síntomas de esta entidad
patológica (Perry, 1986). Si bien la concepción de la EA como
"síndrome de deficiencia colinérgica" —en paralelo al "síndro-
me díf deficiencia dopaminérgica" de la enferrneded de Parkin-
son— ofrece una estructura valiosa, es importante recordar qué
en el caso de la EA el déficit es bastante más complejo, pues
abarca múltiples sistemas neurotransmisores, como los de sero-
tonina, glutamato y neuropéptidos, y que en la EA existe des-
trucción no sólo de las neuronas colinérgicas, sino también de
objetivos corticales y del hipocampo que reciben estimulación
colinérgica.
Función del/¡-amiloide. La presencia de agregados de/J-ami-
loide es un dato constante de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Hasta hace poco no se sabía si la proteína amiloide estaba rela-
cionada de manera causal con el proceso patológico o era, sim-
plemente, un producto derivado de la muerte neuronal. La apli-
cación de la genética molecular ha arrojado hiz considerable sobre
esta interrogante. El /?-amiloide se aisló de encéfalos afectados,
y se encontró que era un polipéptido corto de 42 a 43 aminoáci-
dos. Esta información condujo a la clonación de la proteína pre-
cursora del amiloide (APP), proteína mucho más grande que
contiene más de 700 aminoácidos y que expresan con amplitud
las neuronas de todo el encéfalo en individuos normales, lo mis-
mo que en los que tienen EA. No se ha identificado la función
de la APP, aunque los aspectos estructurales de la proteína su-
gieren que puede funcionar como receptor de superficie celular
para un ligando hasta ahora no identificado. La producción de/S-
amiloide a partir de la APP parece ser resultado de la segmen-
tación proteolítica anormal de la APP (Selkoe, 1993; Ashall y
Goate, 1994).
El análisis de la estructura del gen de la APP en genealogías
que manifiestan herencia autosómica dominante de la EA ha
demostrado que en algunas familias se encuentran mutaciones
de la región formadora de/J-amiloide de la APP, en tanto que en
otros casos el problema se atribuye a las mutaciones de las pro-
teínas que participan en el procesamiento de la APP (Clark y
Goate, 1993). Estos resultados muestran que es posible que pro-
duzcan EA las anomalías de la APP o de su procesamiento. Sin
embargo, la incidencia de EA familiar es mínima, y en los casos
esporádicos registrados no se ha observado de manera sostenida
una anomalía estructural de la APP o de las proteínas relaciona-
das. Aunque estas observaciones sugieren que los agentes que
trastornan el metabolismo de la APP podrían alterar la evolu-
ción de la EA en los casos tanto familiares como esporádicos
(Whyte y col., 1994), no se han desarrollado aún estrategias prác-
ticas desde el punto de vista clínico.
Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un cri-
terio de primera importancia en el tratamiento de la EA
incluye esfuerzos por incrementar la función colinérgica
del cerebro (Johnston, 1992). Uno inicial fue el uso de pre-
cursores de la síntesis de acetilcolina, como cloruro de
colina y fosfatidilcolina (lecitina). Aunque estos comple-
mentos por lo general se toleran bien, las pruebas efectua-
das al azar no han mostrado eficacia clínica importante.
La inyección directa de agonistas colinérgicos en los ven-
trículos cerebrales, como betanecol, parece tener ciertos
efectos beneficiosos, aunque esto requiere implantación
quirúrgica de un reservorio que se conecta con el espacio
subaracnoideo, y es muy engorroso y penetrante para su
empleo práctico. Una estrategia que hasta cierto punto ha
dado mejores resultados ha sido el uso de inhibidores de la
acetilcolinesterasa (AChE), enzima catabólica de la ace-
tilcolina (cap. 8). La fisostigmina, inhibidor de la AChE
reversible de acción rápida, produce reacciones mejoradas
en modelos animales de aprendizaje, y en pacientes con
enfermedad de Alzheimer algunos estudios han demostra-
do mejoría transitoria leve de la memoria después* del tra-
tamiento con fisostigmina. El uso de este fármaco se ha
visto limitado por su vida media breve y su tendencia a
producir síntomas de exceso colinérgico general con dosis
terapéuticas.
En fecha reciente, la Food and Drug Administration
(FDA) de Estados Unidos aprobó el empleo del derivado
de la acridina llamado tacrina (COONEX, 1,2,3,4-tetrahidro-
9-aminoacridina) para el tratamiento de la demencia en
caso de EA. La tacrina se sintetizó por primera vez hace
unos 50 años, y la farmacología de este compuesto ha sido
tema de gran número de estudios (Freeman y Dawson,
1991). Es un inhibidor de la AChE de acción central po-
tente (cap. 8). Los resultados de una prueba, que se publi-
caron en 1986, señalaron eficacia clínica de la tacrina in-
travenosa en caso de EA, aunque la revisión subsecuente
de los datos de esta prueba reveló fallas metodológicas
(Summers y col., 186; Food and Drug Administration,
1991). Tres estudios ulteriores sobre la tacrina administra-
da por vía oral en combinación con lecitina confirmaron
que la primera afecta en cierta medida al funcionamiento
de la memoria (Chatellier y Lacomblez, 1990; Gauthier y
col., 1990; Eagger y col., 1991), pero que en el mejor de
los casos fue moderado el grado de mejoría logrado con la
 Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central
combinación de lecitina y tacrina. En dos de los estudios,
la mejoría en las puntuaciones cognoscitivas se juzgó que
clínicamente *ra insignificante; en el tercero se observó
mejoría moderada en algunas mediciones, cuya importan-
cia se consideró materia de juicio individual del médico
(Eagger y col., 1991). Los efectos adversos de la tacrina
pueden ser importantes y limitantes de la dosis: se obser-
varon retortijones, náusea, vómito y diarrea hasta en 33%
de los pacientes que recibieron dosis terapéuticas de este
fármaco. La tacrina puede producir también hepatotoxi-
cosis, a juzgar por el incremento de las transaminasas sé-
ricas que se observó hasta en 20% de los pacientes trata-
dos; estos aumentos suelen desaparecer con rapidez si se
interrumpe el tratamiento. La utilidad clínica de este fár-
maco es limitada, por la mejoría relativamente pequeña
obtenida con la terapéutica, y el importante espectro de
efectos adversos (Growdon, 1992).
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Aspectos clínicos. La enfermedad de Huntington (EH)
es un trastorno de herencia dominante, caracterizado por
inicio gradual de incoordinación motora y disminución cog-
noscitiva durante los años de la madurez. Los síntomas se
desarrollan de manera insidiosa, ya sea por la manifesta-
ción de sacudidas breves de extremidades, tronco, cara y
cuello (corea), de cambios de la personalidad o de ambas
cosas. Los primeros datos consisten en incoordinación
motora fina y trastorno de los movimientos oculares rápi-
dos. En ocasiones, sobre todo cuando los síntomas se ini-
cian antes délos 20 años de edad, los movimientos coreicos
son menos notorios y, en su lugar, predominan bradicinesia
y distonía. Al avanzar el padecimiento, los movimientos
involuntarios se vuelven más graves, se desarrollan disartria
y disfagia y se altera el equilibrio. El trastorno cognosciti-
vo se manifiesta en primer término por procesos mentales
más lentos, con dificultad para organizar las tareas com-
plejas. Se afecta la memoria, pero las personas que pre-
sentan el padecimiento rara vez pierden el recuerdo de fa-
miliares, amigos y la situación inmediata. Estos sujetos
suelen tornarse irritables, ansiosos y deprimidos. Con me-
nor frecuencia, se ponen de manifiesto paranoia y estados
delirantes. En todos los casos, el desenlace de la EH es
mortal; en plazo de 15 a 30 años la persona afectada se
vuelve totalmente inválida e incapaz de comunicarse, y
requerirá cuidados de tiempo completo; la muerte sobre-
viene por complicaciones de la inmovilidad (Hayden, 1981;
Harper, 1991, 1992).
Patología y fisiopatologia. La enfermedad de Huntington (EH)
se caracteriza por pérdida neuronal importante del núcleo caudado mediana sobre los cromosomas normales de 19. La longitud de
y putamen (Vonsattel y col., 1985). La atrofia de estas estructu- repetición en el gen HD varía entre 38 y más de 100. En la ac-
ras sigue un orden determinado, con afección inicial de la cola
del núcleo caudado, y a continuación hacia adelante, en senti-
551
dos de medial a dorsal y de lateral a ventral. Se afectan también
otras áreas del cerebro, aunque en grado mucho menor; los aná-
lisis morfométricos indican que hay menos neuronas en corteza
cerebral, hipotálamo y tálamo. Incluso en el interior del cuerpo
estriado, la degeneración neuronal de la EH es selectiva. Que-
dan en gran medida indemnes las interneuronas y las termina-
ciones aferentes, en tanto que las neuronas de la proyección
estriatal (neuronas del huso medio) están gravemente afectadas.
Esto produce grandes disminuciones de las concentraciones
estriatales de GABA, en tanto se preservan de manera relativa
las de somatostatina y dopamina (Ferrante y col., 1987; Reiner y
col., 1988).
Al parecer, el aspecto clínico más sobresaliente de la EH, el
desarrollo de corea, tiene como factor de base la vulnerabilidad
selectiva. En la mayor parte de los casos de inicio en la edad
adulta, las neuronas de la porción espinosa media que se pro-
yectan hacia la porción lateral del globo pálido y la parte reticu-
lada de la sustancia negra (vía indirecta) parecen verse afecta-
das con mayor prontitud que las que se proyectan hacia la parte
medial del globo pálido (vía directa; Albín y col., 1990, 1992).
El trastorno desproporcionado de la vía indirecta incrementa el
impulso excitador hacia la neocorteza, con lo que se producen
movimientos coreiformes involuntarios (fig. 22-9). En algunos
individuos, el dato clínico predominante es la rigidez más que la
corea; esto sucede en especial en los casos de inicio juvenil. En
ellos, están alteradas en grado equivalente las neuronas estriatales
que originan las vías tanto directa como indirecta.
Genética. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno
autosómico dominante de penetrancia casi completa. La edad
promedio de inicio es de 35 a 45 años, pero los límites varían
desde la etapa temprana de los dos años hasta mediados del no-
veno decenio de la vida. Aunque la enfermedad se hereda por
igual de madre y de padre, más de 80% de los individuos que
generan síntomas antes de los 20 años de edad heredaron el de-
fecto de su padre. Los homocigotos identificados en cuanto a
EH manifiestan características clínicas idénticas a las del hete-
rocigoto típico de EH, lo cual indica que el cromosoma no afec-
tado no atenúa los síntomas de la enfermedad. Hasta el descu-
brimiento del defecto genético causante de la EH, se consideraban
infrecuentes las nuevas mutaciones productoras de ésta, y como
la enfermedad podía presentarse en una fase tardía de la vida,
era difícil probar sobre meras bases clínicas el surgimiento de
una nueva mutación.
En 1983, Gusella y colaboradores identificaron un marcador,
designado D4S10, que guardaba estrecha relación con el gen
EH en el cromosoma 4 (Gusella y col., 1983). Después de un
arduo esfuerzo de colaboración entre muchos investigadores
durante 10 años, se encontró que una región cercana al telómero
del cromosoma 4 contenia una repetición de trinucleótido poli-
mórfica (CAG)„ que se ampliaba en grado importante virtual-
mente en todos los individuos con EH (Huntington Disease
Collaborative Research Group, 1993). La expansión de esta re-
petición del trinucleótido es la alteración genética causante de la
EH. Los límites de la repetición del CAG en los sujetos norma-
les se halla entre 9 y 34 tripletos, con una longitud de repetición
tualidad, no se ha logrado dilucidar la importancia ni los efectos
clínicos de las longitudes de repetición en los límites de 35 a 39,
552 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Fig. 22-9. Los ganglios básales en la enfermedad de Huntington (EH). excitotóxica. Los estudios en que se empleó espectroscopia de
La EH se caracteriza por pérdida de neuronas del STR. Las neuronas
que se proyectan hacia el LGP y forman la vía indirecta se afectan
más pronto durante la evolución de la enfermedad, que las que se
proyectan hacia el MGP. Esto produce pérdida de inhibición del LPG.
La actividad aumentada en esta estructura inhibe, a su vez, a STN,
SNpr y MGP, lo que da por resultado pérdida de la inhibición del
tálamo VA y VL, e incremento del impulso excitador talamocortical.
Línea delgada, actividad normal de la vía; línea gruesa, incremento
de la actividad de la vía en caso de EH; línea entrecortada, actividad tales, incluso su capacidad y necesidad para el metabolismo oxi-
reducida de la vía en la EH. (Véase el significado de las abreviaturas dativo, lo mismo que según los tipos de receptores del glutamato
anatómicas en el pie de la fig. 22-6.) .;
y los protocolos presintomáticos de prueba deben tomar en con-
sideración esta variable no identificada. La longitud de repeti-
ción se correlaciona en proporción inversa con la edad a la que
se inicia el padecimiento. A menor edad de inicio, mayor proba-
bilidad de que ocurra gran número de repeticiones. Esta correla-
ción es más firme en individuos que empiezan a padecer la en-
fermedad antes de los 30 años, y más débil cuando el mal se
inicia después de tal edad; por tanto, en la mayoría de los indivi-
duos, la longitud de repetición no es un indicador adecuado de
la edad a que dará inicio el padecimiento.
Vulnerabilidad selectiva. No se ha aclarado el mecanismo por
el cual la repetición ampliada del trinucleótido produce los datos
clínicos y patológicos de la enfermedad de Huntington (EH). La
mutación de la EH se encuentra dentro del gen IT15. Este gen es
muy grande (10 kilobases), y se piensa que codifica una proteína
de casi 348 kDa o de 3 144 aminoácidos. La proteína supuesta,
huntingtina, no se parece a ninguna proteína conocida. La repeti-
ción del trinucleótido, que codifica al aminoácido glutamina, se
produce a nivel del extremo 5' del IT15, y va seguida directamen-
te de una segunda repetición más corta de (CDG)n, que codifica
al aminoácido prolina. El gen HD se expresa con amplitud por
todo el cuerpo. Se encuentran niveles altos de expresión en cere-
bro, páncreas, intestino, músculo, hígado y glándulas suprarrena-
les. Se observaron valores muy altos de expresión en los testícu-
los. En el cerebro, la expresión del IT15 no parece guardar
correlación con la vulnerabilidad de las neuronas; aunque el cuerpo
estriado es el más gravemente afectado, las neuronas de todas las
regiones del cerebro expresan valores similares de mRNA del
IT15 (Landwehrmeyer y col., 1994).
La capacidad de la mutación HD en IT15 para producir dege-
neración neural selectiva, a pesar de la expresión casi universal
del gen entre las neuronas, quizá se relacione con mecanismos
metabólicos o excitotóxicos. Los pacientes con EH tienden a ser
delgados, lo cual sugiere la presencia de un trastorno general del
metabolismo energético. En modelos animales, la inyección de
agonistas para el subtipo NMDA de receptores de aminoácidos
excitadores en el cuerpo estriado puede generar una entidad pa-
tológica semejante a la observada en caso de EH (Beal y col.,
1986). Sin embargo, tiene mayor interés que los inhibidores del
complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial pueden origi-
nar también lesiones estriatales del tipo de las observadas en caso
de EH, aun cuando se administren de manera sistemática (Beal y
col., 1993). Más aún, los agonistas de los receptores de NMDA
pueden disminuir esta enfermedad, lo cual sugiere que éste es un
ejemplo de trastorno metabólico que origina la lesión neuronal
resonancia magnética brindaron pruebas directas de una altera-
ción en el metabolismo energético en caso de EH in vivo (Jenkins
y col., 1992). Por tanto, el enlace entre la expresión generalizada
del gen de la proteína IT15 anormal en caso de EH y la vulnerabi-
lidad selectiva de las neuronas en la enfermedad puede originar-
se en la interacción de un defecto generalizado del metabolismo
energético con las propiedades intrínsecas de las neuronas estria-
que existan. Esta hipótesis tiene diversas implicaciones terapéu-
ticas importantes, puesto que es poco probable que en el futuro
próximo se pueda corregir el defecto genético en los cerebros de
individuos con EH; no obstante, quizá se puedan crear fármacos
que alteren la función metabólica o protejan a las neuronas con-
tra la lesión excitotóxica y, por tanto, detengan o modifiquen la
evolución de la enfermedad;
r ** r *******
m t
Tratamiento sintomático de la enfermedad de Hunting-
ton (EH). En el tratamiento práctico de la EH sintomáti-
ca tiene gran importancia el empleo selectivo de medica-
ciones (Shoulson, 1992). Ninguna medicación actual retrasa
el avance de la enfermedad, y muchas pueden trastornar la
función a causa de sus efectos adversos. Requieren trata-
miento los pacientes que están deprimidos, irritables, para-
noides, excesivamente ansiosos o psicóticos. La depresión
se puede tratar de manera eficaz mediante fármacos anti-
depresores ordinarios, con la desventaja de que los medi-
camentos que tienen características anticolinérgicas impor-
tantes pueden exacerbar la corea. La fluoxetina (cap. 19)
es un fármaco eficaz tanto en la depresión como en la irri-
tabilidad manifiestas en la EH sintomática. Se ha observa-
do también que la carbamazepina (cap. 20) es eficaz con-
tra la depresión. Paranoia, estados delirantes y psicosis
 Capitulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central
suelen requerir terapéutica con neurolépticos, pero, por lo
general, las dosis requeridas son menores que las que sue-
len administrarse para tratar los trastornos psiquiátricos pri-
marios. Estos medicamentos reducen también la función
cognoscitiva y trastornan la movilidad y, por tanto, deben
emplearse a las dosis más bajas posibles e interrumpirse
cuando se hayan suprimido los síntomas psiquiátricos. En
los individuos con EH predominantemente rígida, pueden
ser más eficaces la clozapina (cap. 18) o la carbamazepina
para el tratamiento de la paranoia y psicosis.
Por si solos, los trastornos motores propios de la EH
sólo en casos infrecuentes ameritan tratamiento farmaco-
lógico. Cuando una corea de gran amplitud produce caí-
das y lesiones frecuentes, puede hacerse la prueba con
agentes agotadores de la dopamina, como tetrabenazina o
reserpina (cap. 33), si bien es indispensable vigilar a los
pacientes en busca de hipotensión y depresión. Pueden uti-
lizarle también neurolépticos, aunque no suelen mejorar
la función global porque disminuyen la coordinación mo-
tora tina e incrementan la rigidez. Muchos pacientes con
EH manifiestan empeoramiento de los movimientos vo-
luntarios como resultado dé la ansiedad o el estrés. En es-
tas situaciones, puede ser de gran utilidad el uso sensato
de benzodiazepinas sedantes o ansiolíticas. En casos de
inicio juvenil en los que la rigidez predomina sobre la corea,
los agonistas de la dopamina han mostrado eficacia varia-
ble para disminuir la rigidez. En ocasiones, estos indivi-
duos generan también mióclonía y convulsiones, que pue-
den reaccionar a clonazepam, ácido valproico u otros
anticbnvulsivos.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA
Aspectos clínicos y patología. La esclerosis lateral amio-
trófica (ELA) es un trastorno de las neuronas motoras del
asta ventral de la médula espinal y las neuronas corticales
que les brindan Sus impulsos aferentes. La tasa entre varo-
nes y mujeres afectados es de aproximadamente 1.5:1
(Kurtzke, 1982). El trastorno se caracteriza por debilidad
de avance rápido, atrofia y fasciculaciones musculares,
espasticidad, disartria, disfagia y anormalidades respira-
torias. Por lo general, se conserva indemne la función sen-
sorial, lo mismo que las actividades cognoscitiva, autonó-
mica y oculomotora. La ELA suele ser progresiva y mortal,
y la mayor parte de los pacientes afectados muere a causa
de trastornos respiratorios y neumonía después de dos a
tres años, aunque algunos individuos presentan una evolu-
ción más indolente y sobreviven por muchos años. La
mayoría de los casos son esporádicos, aunque en diversas
genealogías se ha señalado herencia autosómica de tipos
dominante y recesivo. La patología de la ELA correspon-
de estrechamente a sus aspectos clínicos: hay pérdida con-
siderable de neuronas motoras raquídeas y del tallo ence-
fálico, que se proyectan hacia los músculos estriados
553
(aunque quedan indemnes las neuronas oculomotoras), lo
mismo que pérdida de grandes neuronas motoras pirami-
dales en la capa V de la corteza motora que son el origen
de los fascículos corticospinales descendentes. En los ca-
sos familiares, se afectan en ocasiones la columna de Clarke
y las astas dorsales (Caroscio y col., 1987; Rowland, 1994).
Etiología, No se ha dilucidado la causa de la pérdida de neu-
ronas motoras en caso de esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
pero las teorías incluyen autoinmunidad, excitotoxicosis, intoxi-
cación por radicales libres e infección viral (Rowland, 1994).
Estudios recientes efectuados en un subgrupo de familias con
ELA autosómica dominante ofrecen indicios de interés. Se han
identificado mutaciones en el gen que codifica a la enzima
superóxidodismutasa (SOD) en los miembros afectados de va-
rias genealogías y en casos esporádicos adicionales (Rosen y
col., 1993). Se supone que esta enzima tiene una función impor-
tante en el metabolismo de los radicales libres potencialmente
neurotóxicos. La actividad de la SOD es normal o está dismi-
nuida en la médula espinal y el líquido cefalorraquídeo de los
pacientes con ELA. Los animales transgénicos para la SOD hu-
mana normal expresan exceso de actividad de esta dismutasa y
no desarrollan enfermedad de la neurona motora (Przedborski y
col., 1992). De hecho, estos animales manifiestan disminución
de la sensibilidad a los efectos tóxicos de hipoxia e isquemia
mediados por radicales libres. Los animales transgénicos para el
gen de la SÓD humana que contienen las mutaciones observa-
das en la ELA desarrollan enfermedad progresiva de la neurona
motora. En la actualidad, es motivo de investigación activa la
relación entre la mutación de la SOD y la vulnerabilidad selecti-
va de las neuronas motoras raquídeas. Se están efectuando prue-
bas de depredadores de los radicales libres y de terapéutica de
restitución de la SOD, que se basan en las mutaciones de la SOD
observadas en la ELA.
Entre las teorías alternativas de la degeneración neuronal se-
lectiva en caso de ELA se encuentra la hipótesis de que puede
ser anormal la recaptación de glutamato, lo cual da por resultado
acumulación de éste y lesión excitotóxica. Los estudios del teji-
do y del LCR de la ELA sugieren que están disminuidas las
concentraciones tisulares de glutamato y la recaptación de este
último, en tanto que se encuentran incrementadas las de glutamato
del LCR (Rothstein y col., 1992). Con base en estas observacio-
nes, se han iniciado, diversas pruebas de los antagonistas del
glutamato en caso de ELA, entre ellos dextrometorfán, lamo-
trigina y aminoácidos de cadena ramificada, pero hasta ahora
han resultado negativas (Testa y col., 1989;Askmarkycol., 1993;
Eisen y col., 1993). Se encuentran también en estudio diversos
factores del crecimiento neural que retardan la pérdida de neu-
ronas en caso de ELA (Sendtner y col., 1992). Se ha informado
que un medicamento que bloquea la descarga de glutamato, el
riluzol, retrasa la muerte y la necesidad de traqueostomía en los
pacientes con ELA de inicio, bulbar, pero no en los sujetos con
ELA de inicio raquídeo; está en marcha un estudio de mayor
alcance a este respecto (Bensimon y col., 1994). Los receptores
del glutamato pueden comprobar, por último, ser objetivos im-
portantes de los medicamentos que vuelven lento el progreso de
la ELA o lo detienen. Con el tiempo, es probable que fós recep-
tores del glutamato resulten ser objetivos importantes de fárma-
cos que retarden o detengan el avance de la ELA.
554 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Espasticidad y reflejo raquídeo. La espasticidad es un com- Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg al día, que se pue-
ponente importante del cuadro clínico de la esclerosis lateral den incrementar hasta llegar a 200 mg al día si es necesario. Si
amiotrófica, puesto que suele producir dolor y molestia consi- sobreviene debilidad, debe disminuirse la dosis. Las benzodia-
derables y reduce la movilidad, ya de sí trastornada a causa de la zepinas y otros relajantes musculares tienen poco efecto. El tra-
debilidad. Más aún, la espasticidad es el aspecto de la ELA más tamiento puede incluir también medicación antidepresora, y para
accesible a las formas actuales de tratamiento. Se deñne la es- la salivación, en la forma bulbar de la ELA {oxibutinina, trihexi-
pasticidad como el incremento del tono muscular caracterizado fenidilo, amitriptilind).
por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una extremi-
dad a nivel de una articulación, a lo que sigue relajación súbita
(el llamado fenómeno de la navaja de muelle trabada). La espas- PERSPECTIVAS
ticidad resulta de la pérdida de los impulsos descendentes hacia
las neuronas motoras raquídeas, y su carácter depende de las
vías del sistema nervioso que se encuentren afectadas (Davidoff, Aunque los adelantos en el tratamiento sintomático de los
1990). Se pueden generar repertorios completos de movimien- trastornos neurodegenerativos, en particular la enferme-
tos directamente a nivel de la médula espinal; sale del alcance dad de Parkinson (EP), han mejorado la vida de muchos
de este capítulo describirlos en detalle. El reflejo de estiramien- pacientes, la finalidad de la investigación actual es desa-
to tendinoso monosináptico es el más sencillo de los mecanis- rrollar tratamientos que permitan prevenir, retrasar o re-
mos raquídeos que contribuyen a la espasticidad. Las fibras ner- vertir la muerte de las células neuronales. Son campos pro-
viosas aferentes primarias del tipo la provenientes de los husos misorios para la creación de fármacos los mecanismos
musculares, que se activan cuando se estira con rapidez el múscu- implicados en varios de los trastornos: excitotoxicosis,
lo, hacen sinapsis directa sobre las neuronas motoras que van al defectos en el metabolismo energético y estrés oxidativo.
músculo extendido, lo cual hace que éste se contraiga y se resis- Los antagonistas del glutamato tienen gran potencial, pero
ta al movimiento. Una colateral de la rama aferente primaria del su uso queda limitado por la actividad relativamente no
tipo la hace sinapsis sobre la "interneurona acoplada con la"
que inhibe a las neuronas motoras que inervan al antagonista del selectiva de los medicamentos disponibles. Los avances
músculo extendido, lo cual permite que la contracción no en- en los conocimientos sobre la estructura y función de los
cuentre resistencia. Las neuronas motoras superiores que se ha- subtipos de receptores del glutamato deben permitir la sín-
llan en la corteza cerebral (neuronas piramidales) suprimen los tesis de fármacos más selectivos y de mayor utilidad. Es
reflejos raquídeos, y las neuronas motoras inferiores lo hacen de también posible la reducción farmacológica del estrés oxi-
manera indirecta al activar a las reservas de interneuronas inhi- dativo, a pesar de los resultados desalentadores de las prue-
bidoras de la médula espinal. Las neuronas piramidales usan bas clínicas iniciales con tocoíerol y seregilina. Otro cam-
glutamato como neurotransmisor. Cuando se retiran los influjos po importante para el desarrollo de fármacos es el de los
piramidales, los reflejos quedan libres de la inhibición y se vuel- factores del crecimiento neural. Se han identificado diver-
ven más activos, lo que da por resultado hiperreflexia. Influyen sos factores que promueven la diferenciación de las neu-
también otras vías descendentes provenientes del tallo encefáli- ronas y el establecimiento de conexiones neurales durante
co en la actividad de los reflejos raquídeos, y abarcan vías el desarrollo, y es probable que éstos resulten finalmente
rubrospinales, reticulospinales y vestibulospinales, y vías cateco-
lamínicas descendentes. Cuando se afecta justamente la vía útiles para retrasar o revertir la muerte neuronal. Un crite-
piramidal, se ven incrementados el tono extensor en las piernas rio más directo y accesible en la actualidad para revertir la
y el tono flexor en los brazos. Cuando se trastornan las vías pérdida neuronal es el trasplante quirúrgico de neuronas;
vestibulospinal y de catecolaminas, se observa aumento de la éste se ha logrado en caso de EP con un grado moderado
flexión de todas las extremidades y la estimulación cutánea leve de buenos resuítadqs, y se ha propuesto como tratamiento
puede originar espasmos corporales totales incapacitantes. En para otros trastornos como la enfermedad de Alzheimer.
caso de ELA, están trastornadas las vías piramidales, con pre- Además de estos criterios generales ante la neurodegene-
servación relativa de las otras vías descendentes, lo cual da por ración, deben volverse posibles otras terapéuticas más es-
resultado reflejos tendinosos profundos hiperactivos, trastornos pecíficas contra las diversas enfermedades, con los ade-
de la coordinación motora fina, incremento del tono extensor en lantos de los conocimientos sobre su causa. Por ejemplo,
las piernas, y aumento del tono flexor en los brazos. En ocasio- el descubrimiento de la función del /?-amiloide en la EA
nes es también hiperactivo el reflejo faríngeo.
ha facilitado el estudio de compuestos que alteran su sín-
Tratamiento sintomático. El tratamiento sintomático de la es- tesis, en tanto que el descubrimiento de ja función del gen
clerosis lateral amiotrófica (ALS) se ha centrado en la espastici- de la enfermedad de Huntington probablemente dará lu-
dad. El fármaco más eficaz para corregir el tono extensor incre- gar a estrategias terapéuticas novedosas contra este tras-
mentado y el clono es el agonista GABAB baclofén (LIORESAL). torno.

Para mayor información acerca de las enfermedades neurodegenerativas en las cuales resultan útiles los fármacos estu-
diados en este capítulo, véanse los capítulos 371 (enfermedad de Parkinson), 370 (enfermedades de Alzheimer y de
Huntington), y 372 (esclerosis lateral amiotrófica), en Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed„ McGraw-Hill-
Interamericana de España, 1994.
 Capitulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central
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 C A P I T U L O 23

ANALGÉSICOS OPIOIDES Y SUS ANTAGONISTAS

Terry Reisine y Gavríl Pasternak

En el presente capítulo se ofrece información sobre los opioides que más se utilizan para
tratar el dolor. Se describen los opioides endógenos, entre ellos encefalinas, endorfinas y
dinorfinas, y se comparan con los opioides sintéticos utilizados en clínica. Se analizan las
propiedades farmacológicas, la farmacocinética y los efectos adversos de los opioides de
utilidad clínica, con insistencia en las ventajas y desventajas de cada uno. Se describen las
propiedades estructurales de las tres clases principales de receptores de opioides fi, óyic, lo
mismo que sus propiedades farmacológicas, sus agonistas y sus antagonistas electivos y sus
sistemas efectores celulares. Por último, se describen los agentes experimentales empleados
para investigar las funciones biológicas de los opioides con respecto a sus mecanismos de
acción.

Historia. Aunque es posible que los antiguos sumerios hayan
conocido los efectos psicológicos del opio, la primera referen-
cia indiscutible al jugo de amapola o adormidera se encuentra
en los escritos de Teofrasto del siglo m a.C. La palabra opio, por
sí misma, deriva del nombre griego que significa "jugo", y el
fármaco se obtiene del jugo de la amapola o adormidera Papa ver
somniferum. Los médicos árabes eran personas versadas en las
aplicaciones del opio; los comerciantes árabes introdujeron el
fármaco en Oriente, donde se empleaba principalmente para el
control de las disenterías. Se atribuye a Paracelso (1493-1541)
el haber puesto en boga de nuevo el empleo del opio en Europa
después de haber caído en el desfavor a causa de su toxicidad.
Hacia mediados del siglo xvi se apreciaban muchas de las apli-
caciones de esta sustancia. En 1680, Sydenham describió: "...De
todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso otorgar al
hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y
tan eficaz como el opio".
El opio contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806,
Sertürner informó el aislamiento de una sustancia pura conteni-
da en el opio a la que denominó morfina, en referencia a Morfeo,
el dios griego de los sueños. Después del descubrimiento de la
morfina sobrevino pronto el de otros alcaloides del opio (la co-
deína por Robiquet en 1832, la papaverina por Merck en 1848).
Hacia mediados del siglo xix empezó a diseminarse por todo el
mundo médico el empleo de alcaloides puros, en vez de los pre-
parados de opio en bruto.
En Estados Unidos se intensificó el abuso de los opioides gra-
cias a la disponibilidad irrestricta del opio que preponderó hasta
los primeros años del siglo xx, y al influjo de inmigrantes fuma-
dores de opio desde el Oriente. Además, la invención de la aguja
hipodérmica facilitó la administración parenteral de morfina y,
con ello, una variedad mucho más grave de abuso compulsivo
de sustancias.
El problema de la adicción a los opioides estimuló la búsque-
da de analgésicos potentes libres de potencial adictivo. Poco antes
y poco después de la Segunda Guerra Mundial, aparecieron en
medicina clínica compuestos sintéticos como meperidina y
metadona, pero resultó que tenían efectos característicos del tipo
de la morfina. La nalorfina, uno de los derivados de ésta, fue una
excepción. Antagonizaba los efectos de la morfina, y se empleó
para corregir la intoxicación causada por ésta a principios del
decenio de 1950. Las dosis más altas de nalorfina son analgési-
cas en pacientes operados, pero el fármaco no se aplica en clíni-
ca como analgésico, a causa de efectos adversos como ansiedad
y disforia. Sin embargo, su peculiar perfil farmacológico propi-
ció la creación de nuevos fármacos, como el antagonista relati-
vamente puro naloxona y los compuestos con acciones mixtas
(p. ej., pentazocina, butorfanol y buprenorfina). Estos agentes
ampliaron los alcances de los recursos terapéuticos disponibles,
y brindaron los instrumentos necesarios para explorar los meca-
nismos de las acciones de los opioides.
Las interacciones complejas de la morfina y de los fármacos
con propiedades agonistas y antagonistas mixtas, como la nalor-
fina, hicieron que Martin propusiera que hay clases múltiples de
receptores de opioides (Martin y Sloan, 1977). Este postulado
se ha confirmado en la actualidad, al principio con base en estu-
dios de fijación en receptores y en fecha más reciente con la
clonación de cuatro receptores de opioides distintos pero muy
relacionados. Poco después de demostrarse que hay sitios de
fijación de opioides, se aislaron tres clases de péptidos opioides
endógenos. Los codifican genes diferentes, se expresan en vías
neuronales o tipos de células distintos, y tienen selectividades
diferentes por( las diversas clases de receptores (Herz, 1993;
Reisine y Bell, 1993).
Terminología. Los opiáceos son fármacos derivados del opio,
y en el grupo se encuentran morfina, codeína y gran variedad de
congéneres semisintéticos derivados de ellas y de la tebaína, otro
componente del opio. El término opioide es más amplio, pues se
aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo
de la morfina, lo mismo que a los péptidos opioides naturales y
sintéticos. La palabra endorfina es un término genérico que se
refiere a las tres familias de péptidos opioides endógenos:
encefalinas, dinorfinas y ^-endorfinas (cuadro 23-1).
El término narcótico deriva de la palabra griega que significa
"estupor". En una época se aplicó a cualquier fármaco que indu-
« 7
558 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 23-1. Péptidos opioides endógenos y sintéticos

Péptidos opioides endógenos representativos
[Leu5]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
[Mets]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
a-Neoendorfína Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
/?-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
/3h-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-
Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu

Péptidos opioides sintéticos representativos

DAMGO [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]encefalina
DPDPE [D-Pen2,D-Pen!]encefalina
DSLET [D-Ser2,Leu5]encefalina-Thr*
DADL [D-Ala2,D-Leu5]encefalina
CTOP D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Om-Thr-Pen-Thr-NH 2
FK-33824 [D-Ala2,N-MePhe4,Met(0)5-ol]encefalina
[D-ala2]Deltorfina I Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH2
[D-Ala2,Glu4]Deltorfina Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH2
(Deltorfina II)
Morficeptina Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2
PL-017 Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH2
DALCE [D-Ala2,Leu5,Cys6]encefalina

jera sueño, pero más tarde se relacionó con los opiáceos analgé-
sicos potentes. Hoy se utiliza cada vez más con tea connotación
legal, para referirse a gran variedad de sustancias de las que se
abusa. Aunque no es de esperar que este término desaparezca,
carece de utilidad en el contexto farmacológico actual.
Péptidos opioides endógenos. Se han identiñcado tres
familias distintas de péptidos: encefalinas, endorfinas y
dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precur-
sor diferente (fig. 23-1) y tiene una distribución anatómica
característica. Estos precursores se designan en la actuali-
dad con los nombres proencefalina (también proencefalina
A), pro-opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (tam-
bién proencefalina B). La POMC se convierte en hormona
estimulante del melanocito (y-MSG), adrenocorticotropina
(ACTH) y /í-lipotropina (fi-LYYZ); dentro de la secuencia
de 91 aminoácidos de la/?-LPH se encuentran /3-endorfina
y/3-MSH. Aunque la/S-endorfina contiene la secuencia para
la metencefalina y su terminación amino, no se convierte
en este péptido; la metencefalina deriva más bien del pro-
cesamiento de la proencefalina. La prodinorfina produce
más de siete péptidos que contienen leucoencefalina, entre
ellos dinorfina A(l-17), que se puede segmentar más aún
hasta dinorfina A(l-8), dinorfina B(l-13) y a y /3-neoen-
dorfina, que difieren entre sí sólo por un aminoácido. Hóllt
(1986) ha efectuado una descripción más detallada del pro-
cesamiento de estos péptidos.
Los péptidos opioides no se confinan al sistema nervioso cen-
tral (SÑC) (cap. 12). La distribución de péptidos a partir de la
POMC es relativamente limitada dentro del SNC, con concen-
traciones altas en el núcleo arqueado, que se proyecta con am-
plitud hacia las áreas límbica y del tallo encefálico y hacia la
médula espinal (Lewis y col., 1987). La distribución de la POMC
corresponde a ciertas áreas del encéfalo humano en las que la
estimulación eléctrica puede aliviar el dolor (Pileher y col., 1988).
Los péptidos derivados de la POMC se encuentran tanto en la
parte intermedia como en la parte distal de la glándula hipófisis,
así como en las células insulares pancreáticas.
Los péptidos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina
se encuentran distribuidos por todo el SNC, y en muchos casos
se les encuentra juntos. Aunque cada familia de péptidos suele
estar localizada en grupos diferentes de neuronas, en ocasiones
se expresa más de una familia dentro de la misma neurona (Weihe
y col., 1988). Tiene interés particular que los péptidos de la
proencefalina se encuentran en áreas del SNC que se suponen
relacionadas con la percepción del dolor (p. ej., láminas I y II de
la médula espinal, núcleo trigémino espinal y sustancia gris
periacueductal) para la modulación de la conducta afectiva (p.
ej., amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral), para
la modulación del control motor (núcleo caudal y globo pálido)
y para la regulación del sistema nervioso autónomo (bulbo ra-
quídeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media).
Aunque hay muy pocos fascículos de fibras encefalinérgicas lar-
gas, estos péptidos se encuentran ante todo en las interneuronas
con axones cortos. Los péptidos derivados de la proencefalina
se hallan también en la médula suprarrenal y en los plexos ner-
viosos y las glándulas exocrinas de estómago e intestino.
No todas las células que elaboran un polipéptido precursor
determinado almacenan y descargan la misma mezcla de pépti-
dos opioides activos, a causa del procesamiento diferencial se-
cundario hasta variaciones en el complemento celular de pepti-
dasas que producen y degradan los fragmentos opioides activos.
Aunque los péptidos opioides endógenos parecen funcionar como

yvív // ^
Fragmento "16 K" ACTH p-LPH
(1-39) (1-91)
a-MSH CLIP Y-LPH j8-Endorf¡na
(1-13) (18-39) (1-58) (61-91)
p-MSH y-Endorf¡na
(41-58) (61-77)
a-Endorfina
(61-76)
I den actuar como agonistas en un receptor y antagonistas
Metencefalina
(61-65)
Fig. 23-1. Representación esquemática de la molécula bovina precurso- dad con la morfina. No se han establecido otros ligandos
ra que muestra un fragmento NHrterminal, seguido de ACTH (1-39),
y a'su vez de la secuencia de la hormona fl-lipotrópica (fi-LPH,
fi-lipotropina) (1-91).
La ACTH (1-39) contiene la estructura peptídica de la a-MSH (hor-
mona estimulante a de los melanocitos) y CLIP (péptido lobar inter-
medio del tipo de la corticotropina). La /?-lipotropina contiene en su la dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores fi,
interior las secuencias de y-LPH, )3-MSH, a-endorfina, ¿?-endorfina
y metencefalina. También están indicadas las localizaciones de los
grupos Lys-Arg o Lys-Lys, que se pueden segmentar por procesa-
miento proteolitico para obtener los péptidos componentes. (Con au-
torización de Krieger y Liotta, 1979.)
neurotransmisores, moduladores de la neurotransmisión o neuro- 23-3; Pasternak, 1993). La£-funaltrexamina (jff-FNA) blo-
hormónas, su función fisiológica no ha podido dilucidarse en
toda su extensión. Identificar las funciones fisiológicas de los
péptidos opioides se ha vuelto más difícil, por su coexistencia
frecuente con otros neurotransmisores putativos dentro de una
neurona determinada.
Otros opioides endógenos. Además de los péptidos, hoy se
piensa que morfina, codeína y morfinanos relacionados se en-
cuentran de manera natural en los tejidos del mamífero; suelen
estar en forma conjugada o fijos en proteínas. Se han descrito en
la rata las vías metabólicas hepáticas que podrían lograr la sínte-
sis de morfina (Donnerer y col., 1987; Weitz y col., 1987).
Receptores múltiples de opioides. Pruebas convincen-
tes demuestran que en el sistema nervioso central (SNC)
hay tres clases principales de receptores de opioides, desig-
nados fi, K y ó, lo mismo que indicaciones de subtipos den-
tro de cada clase. Los estudios de fijación en receptores
revelan perfiles de selectividad diferentes para cada clase,
en tanto que los estudios funcionales han establecido sus
peculiares perfiles farmacológicos (cuadro 23-2). Además,
estudios autorradiográficos han demostrado distribuciones
Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 559
únicas para cada clase de receptor dentro del encéfalo y la
médula espinal. En el pasado, la designación de un recep-
tor como opioide se basó con firmeza en la naloxona, que
es un antagonista de todos los subtipos de receptores de
opioides.
Receptores ¡i. La mayor parte de los opioides utilizados
en clínica son relativamente selectivos por los receptores
¡u, lo que refleja su semejanza con la morfina. Sin embar-
go, es importante señalar que los fármacos que son relativa-
mente selectivos en dosis estándar interactúan con subtipos
adicionales de receptores cuando se administran en dosis
suficientemente altas, lo que da por resultado posibles cam-
bios en su perfil farmacológico. Sucede así en especial
conforme las dosis se van incrementando para superar la
tolerancia. Algunos fármacos, en particular los agonistas
y antagonistas mixtos, interactúan con más de una clase
de receptor en las dosis clínicas ordinarias. Son de interés
particular las acciones de estos fármacos, puesto que pue-
en otro (cuadro 23-2).
Los receptores ju se definieron al principio por su afini-
endógenos para este receptor, pero varios de los péptidos
opioides interactúan con los receptores ji. La ^-endorfina
tiene gran afinidad por los receptores fi, que también po-
seen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo,
pero no tanto como a los K,. Como ya se señaló, diversos
grupos de investigación han identificado morfina eiídó'ge-
na en el encéfalo, lo que plantea la posibilidad de que pue-
da ser el ligando natural de este sitio. Aunque se han
desarrollado agonistas muy selectivos para los receptores
fi, los antagonistas han sido de utilidad máxima para defi-
nir los efectos farmacológicos de los receptores ju (cuadro
quea con carácter irreversible a los receptores fi, en tanto
que la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un
subtipo de receptor fi («i). Con el empleo de estos antago-
nistas, los investigadores han establecido en modelos ani-
males que la morfina puede desencadenar analgesia a ni-
veles raquídeo (u2) o suprarraquídeo (fix). Sin embargo,
cuando se administra morfina por vía general actúa de
manera relevante en los receptores suprarraquídeos /*,.
Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento por
inhibición del tránsito gastrointestinal son reacciones que
se consideran mediadas a través de los receptores fi2-
Receptores kappa. Se han propuesto diversos subtipos de
receptor K a partir de los resultados de pruebas de fijación
y de estudios farmacológicos. El agonista U50,488H mar-
ca de manera selectiva a los receptores KU y los antagoniza
la nor-binaltorfimina (nor-BNI). La dinorfina A es el ligando
endógeno para el receptor /c,. La administración raquídea
de U50,488H produce analgesia en modelos animales. A
partir de estudios de fijación se propuso a los receptores K2,
pero aún no han podido dilucidarse sus propiedades far-
560 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 23-2. Acciones y selectividades de los opioldes en las diversas clases

de receptores de opioides
Tipos de receptor

Fármacos i" 5 <c, «3

Morfina +++ + +
Metadona +++
Etorfina +++ +++ +++ +++
Levorfanol +++ ND +++
Fentanil +++
Sufentanil +++ + +
DAMGO +++ +
Butorfanol P ND +++ ND
Buprenorfína P ND -- ND
Naloxona - — --
Naltrexona - --
CTOP -
Diprenorfina
/i-Funaltrexamina ++ ND
Naloxonazina - ' - -
Nalorfína + + +' +
Pentazocina P ++ +
Naftufma -; -- ++ ++
Naloxona benzoilhidrazona ••> • - +++
Bremazocina +++ ++ +++ ++
Etilcetociclazocina P + +++ +++
U50.488 +++
U69.593 +++
Espiradolina + +++
nor-Binaltorfimina - - -
Naltríndol - - -
DPDPE ++
[D-Ala2,Glu<]deltorfina ++
DSLET + ++
Péptidos endógenos
Metencefalina ++ +++
Leu-Encefalina ++ +++
/3-Endorfina +++ +++
Dinorfína A ++ +++ ND
Dinorfina B + + +++ ND
a-Neoendorfina + + +++ ND

Las actividades de los fármacos se indican a nivel de los receptores por los cuales el agente tiene
afinidad razonable. +, agonista; -, antagonista; P, agonista parcial; ND, datos no disponibles o insufi-
cientes; DAMGO, CTOP, DPDPE, DSLET, véase cuadro 23-1. El número de signos de "más" o de
"menos" indica la potencia; la tasa para un fármaco determinado indica la selectividad. Estos valores se
obtuvieron primordialmente de estudios en animales, y deben extrapolarse al ser humano con precau-
ción. Tanto /J-funaltrexamina como naloxonazina son antagonistas ft irreversibles, pero la /3-funattre-
xamina tiene también actividad agonista K reversible.
 Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 561

Cuadro 23-3. Clasificación de subtipos y acciones de les receptores de opioides segon modelos animales

Subtipo del receptor Acciones agonistas Antagonistas

Analgesia
Suprarraquídea ftlyKi,Ó,,ó2, Analgésica Sin efecto
Raquídea Ht, ¿2, K\ Analgésica Sin efecto
Función respiratoria Vi Disminución Sin efecto
Tubo digestivo Hl,K Disminuye el tránsito Sin efecto
Psicotomimesis K Incrementa Sin efecto
Alimentación fl,K,Ó Incrementa la alimentación Disminuye la alimentación
Sedación f*,K Incrementa Sin efecto
Diuresis Kl Incrementa
Regulación hormonal
Prolactina V\ Incrementa la descarga Disminuye la descarga
Hormona del crecimiento fi2, delta o ambos Incrementa la descarga Disminuye la descarga
Descarga de neurotransmisores
Acetilcolina t*t Inhibe
Dopamina f*2,S Inhibe
Bioinvestigaciones en órganos aislados
íleo de cobayo t*2 Disminuye Sin efecto
Conducto deferente de ratón Ó Disminuye Sin efecto

Las acciones señaladas de los antagonistas se observan con el antagonista sote. No se han identificado los subtipos encargados de algunas acciones
atribuidas a una familia general de receptor. Todas las correlaciones de este cuadro se basan en estudios efectuados en ratas y ratones, que en ocasiones
indican diferencias entre especies. Por tanto, cualquier extensión de estas asociaciones a seres humanos es tentativa. Los estudios clínicos indican que los
receptores u desencadenan analgesia a niveles tanto raquídeo como suprarraquídeo, pero no se han identificado los subtipos. La investigación preliminar con
un péptido opioide sintético, [D-Ala2,D-Leu5]encefalina, sugiere que los agonistas delta ¡ntrarraqttídeos son analgésicos en el ser humano.
FUENTE: Modificado de Pasternak (1993).

macológicas. También se identificaron por primera vez los
receptores *c3 en los estudios de fijación (Clark y col., 1989),
y se han establecido con cierta claridad sus propiedades
farmacológicas (Pasternak, 1993). A diferencia de los re-
ceptores Ki, que producen analgesia a nivel raquídeo, los
receptores «r3 alivian el dolor por medio de mecanismos
suprarraquídeos. Aunque los efectos de los receptores K3
se corrigen con facilidad mediante diversos antagonistas
de los opioides, no se han identificado antagonistas selecti-
vos del receptor K3. LOS receptores /c3 corresponden a los
receptores de nalorfina (N) de Martin (Martin y Sloan, 1977;
Paul y col., 1991).
Receptores delta. Las encefalinas son los ligandos en-
dógenos de los receptores ó. Los conocimientos con que
se cuenta sobre la farmacología de los receptores ó en-
cuentran una base firme en la creación de agonistas y an-
tagonistas altamente selectivos, como el naltrindol. Por
medio de estos fármacos, los investigadores han estableci-
do analgesia dental a niveles tanto raquídeo como supra-
rraquídeo, si bien el sistema raquídeo parece ser más sóti*
do. Se han propuesto dos subclases, los receptores ó t y ó 2
de los opioides, con base en su sensibilidad diferencial para
el bloqueo por diversos antagonistas novedosos
(Portoghese y col., 1992; Sofuoglu y col., 1991). Los ago-
nistas [D-Pro2,Glu4]deltorfina y DSLET se fijan de prefe-
rencia a los receptores ó 2 , en tanto que el agonista DPDPE
tiene mayor afinidad por los ¿i.
Clonación molecular de los receptores de opioides. Se han
clonado miembros de cada clase de receptor de los opioides a
partir del cDNA humano, y se han obtenido sus secuencias es-
peradas de aminoácidos (fig. 23-2 y cuadro 23-4). Sus secuen-
cias de aminoácidos son idénticas en una proporción aproxima-
da de 65%, y tienen poca semejanza de secuencia con otros
receptores acoplados a proteínas G, salvo los receptores para la
somatostatina (Reisine y Bell, 1993). Las regiones de mayor uti-
lidad en la secuencia son las secuencias esperadas en las siete
regiones de extensión transmembrana y las asas intracelulares.
Las regiones de divergencia en la secuencia de aminoácidos son
las terminaciones amino y carboxi, y la segunda y la tercera asas
extracelulares. Las regiones extracelulares que difieren en la
secuencia de aminoácidos pueden contener los dominios únicos
fijadores de ligando de cada receptor, en tanto que los dominios
intracelulares diferentes pueden participar en su regulación di-
ferencial y contribuir a las variaciones en su acoplamiento con
sistemas efectores. Dado que los genes de los receptores de
opioides humanos tienen intrones múltiples, pueden resultar sub-
tipos de receptores (i, K y ó a partir de la segmentación alterna-
tiva.
Se ha establecido la importancia funcional de los receptores
clonados con accesos en contrasentido, en sistemas de modelos
de roedores. Es posible, por medio de oligodesoxinucleótidos
cortos complementarios del mRNA de los diversos subtipos, ate-
nuar de manera selectiva la expresión de los subtipos individua-
les de receptores in vivo, como medio para revelar su importan-
cia funcional. Un oligonucleótido de contrasentido contra el
receptor m que se administró directamente en la sustancia gris
periacueductal bloqueó la analgesia de la morfina (Rossi y col.,
562 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Mecanismos efectores del receptor. Los receptores fi, ó, ict y

Extracelular
HOOC
Fig. 23-2. Identidad de la secuencia de aminoácidos entre los tres
receptores de opioides clonados.
La comparación de las secuencias de aminoácidos de los receptores
óy/c clonados del ratón (Yasuda y col., 1993) y el receptor fi de la
rata (Chen y col., 1993) revela que cerca de 65% de los residuos son
idénticos o similares. Los residuos aminoácidos que son idénticos o
similares entre los receptores se muestran en color azul y los que no mino
son similares están representados por los círculos abiertos. Obsérve- tálamo
se que las asas intracelulares y las regiones de amplitud transmem-
brana I, II, III, V y VII son muy semejantes en sus secuencias de
aminoácidos. En contraste, las terminaciones amino y carboxi son
muy diferentes, y lo son del mismo modo las asas extracelulares II y
III, y la región de amplitud transmembrana IV. (Tomada de Wang et
al., 1994, Knapp et al., 1994, Mansson et al., 1994.)
1994), en tanto que los oligonucleótidos dirigidos contra los re-
ceptores d y k, bloquearon la analgesia inducida por encefalina
y U50,488H en el ratón, respectivamente (Standifer y col., 1994;
Chien y col., 1994). Hay un cuarto receptor clonado que parece
relacionarse con los receptores k3 (Pan y col., 1994).
/c3 de localización neuronal endógena se vinculan, por medio de
proteínas fijadoras de GTP sensibles a la toxina de 1$ tos ferina,
con inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa (Herz, 1993),
activación de las corrientes del K+ operadas por receptores, y
supresión de las corrientes del Ca2+ de compuerta de voltaje
(Duggan y North, 1983). Los receptores clonados se acoplan
también a estos mismos sistemas efectores cuando se expresan
en células heterólogas. La hiperpolarización del potencial de
membrana por la activación de comente del K+ y la limitación
de la entrada del Ca2+ por supresión de las corrientes del mismo,
son mecanismos muy probables para explicar el bloqueo de los
opioides de la descarga de neurotransmisor y la transmisión del
dolor en diversas vías neuronales.
Expresión del subtipo de receptor. Los estudios de hibrida-
ción in situ en los que se ha recurrido a sondas altamente selec-
tivas para el mRNA de los diversos subtipos de receptores de
opioides han revelado la presencia del receptor mRNA fi de
los opioides en la sustancia gris periacueductal, el núcleo trigé-
raquídeo, los núcleos cuneiforme y grácil, y regiones del
que participan en la percepción del dolor y que se rela-
cionan con la analgesia por morfina (Delfs y col., 1994); en los
núcleos que participan en el control de la respiración, como el
núcleo del haz solitario, el núcleo ambiguo y el núcleo parabra-
quial, lo que es compatible con la capacidad de la morfina para
deprimir la respiración; por último, en neuronas del área postre-
ma, región donde se ha demostrado que la morfina produce náu-
sea e induce vómito. El patrón de expresión del receptor mRNA
fi de los opioides se correlaciona con los centros cerebrales que
participan en la mediación de las acciones biológicas de la mor-
fina y los agonistas ^-selectivos. El receptor mRNA K¡ de los
opioides se expresa en las regiones hipotalámicas, lo que puede
explicar muchos de los efectos neuroendocrinos de los agonis-
tas K selectivos. El receptor mRNA ó se encuentra en el asta
dorsal de la médula espinal.

Cuadro 23-4. Propiedades de los receptores de opioides clonados

Ligandos selectivos Ligandos no selectivos
Ligandos
Subtipo de endógenos
receptor Agonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas putativos

P DAMGO CTOP Levorfanol Naloxona Encefalina

Morfina Etorfina Naltrexona Endorfina
Metadona /3-Funaltrexamina
Fentanil
Dermorfina

K Espiradolina Nor-BNI Levorfanol Naloxona Dinorfína A

U50.488 Etorfina Naltrexona
Dinorfína A EKC

ó DPDPE Naltrindol Levorfanol Naloxona Encefalina

Deltorfina NTB Etorfina Naltrexona
DSLET BNTX

ABREVIATURAS: BNTX, 7-benzilidenonaltrexona; NTB, análogo benzofurano del naltrindol; Nor-BNI, ñor binaltorfimina;
DAMGO, CTOR, DPDPE; DSLET, véase cuadro 23-1.
FUENTE: modificado de Raynor et al. (1994).

Perfiles de las acciones de los opioides. En el ser humano,
el perfil de las interacciones de los receptores de sustan-
cias opioides, se deduce de observaciones clínicas y de
extrapolaciones prudentes de sus propiedades farmacoló-
gicas en animales. En los cuadros 23-2 y 23-3 se resumen
algunas de estas relaciones. En este capítulo los opioides
se clasifican en tres grupos: morfina y agonistas de los
opioides relacionados; opioides con acciones mixtas, como
nalorfina y pentazocina, que son agonistas en ciertos re-
ceptores y antagonistas o agonistas parciales muy débiles
en otros; por último, antagonistas de los opioides, como
naloxona.
Morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la
morfina producen analgesia primordialmente por interac-
ción con los receptores^ de los opioides. Otras consecuen-
cias de la activación de los receptores fi son depresión res-
piratoria, miosis, reducción déla motilidad gastrointestinal
y sensación de bienestar (euforia) (Pasternak, 1993).
Los fármacos que interactúan de manera selectiva con
los re«eptores K producen una analgesia que no disminuye
en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas
fi. Actúan principalmente a nivel de la médula espinal,
y producen miosis y depresión respiratoria menos intensas
que los agonistas ¡i. En vez de euforia, los agonistas K
tienen efectos psicotomiméticos disfóricos (sensaciones de
desorientación y despersonalización) (Pfeiffer y col.,
1986).
No están claras las consecuencias de la estimulación de
los receptores ó* de los opioides con morfina y agonistas
de los opioides del tipo de ésta en el ser humano. En ani-
males, agonistas <5 relativamente específicos [comoD-pen2-
D-pen5-encefalina; DPDPE (pen 5 penicilamina)] produ-
cen analgesia y efectos de refuerzo positivo a nivel de los
sitios suprarraquídeos, y antinocicepción para los estímu-
los térmicos a nivel de los sitios raquídeos (Pasternak, 1993;
Heyman y col., 1988). El descubrimiento reciente de ago-
nistas no peptídicos ó-selectivos puede ayudar a identifi-
car las funciones biológicas de los receptores d en el ser
humano.
Los agonistas y antagonistas mixtos, como pentazocina
y nalorfina, pueden producir efectos psicotomiméticos
trastornantes que la naloxona no bloquea con eficacia.
MORFINA Y AGONISTAS DE LOS
OPIOIDES RELACIONADOS
En la actualidad se cuenta con muchos compuestos que
tienen propiedades farmacológicas semejantes a las de la
morfina, pero no se ha demostrado que ninguno sea clíni-
camente superior para aliviar el dolor. La morfina se con-
serva como el patrón de comparación de los nuevos anal-
gésicos. Sin embargo, las reacciones de un paciente en
particular pueden variar en un grado impresionante con
los diferentes fármacos del tipo de la morfina. Por ejem-
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 563
plo, algunos pacientes incapaces de tolerar este fármaco
no tienen problemas con una dosis equianalgésica de
metadona, en tanto que otros pueden recibir la morfina
pero no la metadona. Si surgen problemas con un fárma-
co, deberá efectuarse la prueba con otro. Aún no se han
dilucidado los mecanismos subyacentes a las variaciones
en las reacciones individuales a los agonistas del tipo de la
morfina.
Fuente y composición del opio. Dada la dificultad de sinteti-
zar la morfina en el laboratorio, el fármaco sigue obteniéndose
del opio o extrayéndose de la paja de la adormidera. El opio se
obtiene de las cápsulas de las semillas no maduras de la adormi-
dera Papaver somniferum. El jugo lechoso se deseca y se con-
vierte en polvo para obtener opio en polvo, que contiene diver-
sos alcaloides. Sólo algunos poseen utilidad clínica, y son
morfina, codeína y papaverina. Estos alcaloides se pueden cla-
sificar en dos clases químicas definidas, fenantrenos y benzil-
isoquinolinas. Los principales fenantrenos son morfina (10% del
opio), codeína (0.5%) y tebaína (0.2%). Las principales benzili-
soquinolinas son papaverina (1.0%), que es un relajante del
músculo liso, y noscapina (6.0%).
Propiedades químicas de la morfina y de los opioides rela-
cionados. En el cuadro 23-5 se encuentra la estructura de la
morfina.
Muchos derivados semisintéticos se elaboran mediante mo-
dificaciones relativamente simples de la morfina o la tebaína.
La codeína es metilmorfina, y la sustitución metilo se encuentra
sobre el grupo hidroxilo fenólico. La tebaína difiere de la morfi-
na sólo en que ambos grupos hidroxilo están metilados, y en que
el anillo tiene dos enlaces dobles (ó67, ó814). La tebaína tiene
poca acción analgésica, pero es un precursor de diversos com-
puestos 14-OH importantes, como oxicodona y naloxona. Cier-
tos derivados de la tebaína son más de mil veces más potentes
que la morfina (p. ej., etorfina). La diacetilmorfina, o heroína, se
elabora a partir de la morfina por acetilación a nivel de las posi-
ciones 3 y 6. La apomorfina, que se puede preparar también a
partir de la morfina, es un emético y agonista dopaminérgico
potente. Hidromorfona, oximorfona, hidrocodona y oxicodona
se elaboran también mediante modificaciones de la molécula
de la morfina. En el cuadro 23-5 se ilustran las relaciones es-
tructurales entre la morfina y algunos de sus derivados y antago-
nistas.
Relaciones entre estructura y actividad de los opioides del tipo
de la morfina. Además de morfina, codeína y derivados semi-
sintéticos de los alcaloides naturales del opio, otras clases quí-
micas estructuralmente diferentes de fármacos poseen acciones
farmacológicas semejantes a las de la morfina. Los compuestos
de utilidad clínica son morfinanos, benzomorfanos, metadonas,
fenilpiperidinas y propionanilidas. Aunque las representaciones
bidimensionales de estos compuestos químicamente diversos
parecen ser bastante distintas, los modelos moleculares mani-
fiestan ciertas características en común; las indican las líneas
densas de la estructura de la morfina que se ilustra en el cuadro
23-5. Entre las propiedades importantes de los opioides que se
pueden alterar mediante modificación estructural están su afini-
dad por las diversas especies de receptores de los opioides, su
actividad como agonistas o como antagonistas, su solubilidad
564 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 23-5. Estructuras de los oploides y de sus antagonistas

químicamente relacionados con la morfina

;N-CH3

MORFINA

Radicales químicos y posiciones*

Nombre Otros
genérico n cambios f

Morfina —OH —OH —CH3

Heroína —OCOCH3 —OCOCH3 —CH 3
Hidromorfona —OH =0 -CH3 (1)
Oximorfona —OH =0 —CH3 (1), (2)
Levorfanol —OH —H —CH3 (1), (3)
Levalorfán —OH —H —CH2CH=CH2 (1), (3)
Codeína —OCH3 —OH —CH3
Hidrocodona —OCH3 —O —CH3 (1)
Oxicodona —OCH3 =0 —CH3 (1), (2)
Nalmefeno —OH -=CH 2 -CH 2 -<] (1), (2)
Nalorfina —OH —OH —C H2C H SM
=C H 2
Naloxona —OH =0 —C H2CH="=C H2 (1), (2)
Naltrexona =0 (1),(2)
—OH -CH2—<|

Buprenorfina —OCH3 -CH2—<| (1), (2), (4)

—OH

Butorfanol —OH —H (2), (3)

Nalbufina —OH (1), (2)

—OH
*Los números 3, 6 y 17 se refieren a las posiciones en la molécula de morfina, según se ilustra.
f Otros cambios en la molécula de morfina son:
1) Enlace sencillo en vez de doble entre C7 y C8.
2) Se añadió OH a C14.
3) No hay oxígeno entre C4 y C5.
4) Puente endoeteno entre C6 y C14; sustitución l-hidroxi-l,2,2-trimetilpropilo en C7.

en lípidos y su resistencia a la desintegración metabólica. Por
ejemplo, el bloqueo del hidroxilo fenólico en la posición 3, como
sucede en la codeína y en la heroína, reduce de manera drástica
la fijación a los receptores /Í; in vivo, estos compuestos se con-
vierten en los analgésicos potentes morfina y 6-acetilmorfina,
respectivamente.
El descubrimiento de péptidos endógenos con afinidades
preferenciales por diversos tipos de receptores de los opioides
añadió nuevas dimensiones al estudio de las relaciones entre
estructura y actividad. Se han sintetizado numerosos congéne-
res de los péptidos, y se han caracterizado diversos agonistas y
antagonistas selectivos (Heyman y col., 1988; Kramer y col.,
1989).
Propiedades farmacológicas
La morfina y los opioides relacionados producen sus efec-
tos principales en el SNC y el intestino por medio de los
receptores [i. Aunque la morfina es relativamente selecti-
va por los receptores fi, puede interactuar con otros, en
particular en dosis altas. Los efectos son notablemente di-

versos, y consisten en analgesia, somnolencia, cambios del
humor, depresión respiratoria, disminución de la motili-
dad gastrointestinal, náusea, vómito y alteraciones de los
sistemas endocrino y nervioso autonómico. Véase la revi-
sión de Pasternak (1993) a este respecto.
Sistema nervioso central. En el ser humano, los fárma-
cos del tipo de la morfina producen analgesia, somnolen-
cia, cambios del estado de ánimo y embotamiento mental.
Un aspecto importante de la analgesia consiste en que se
produce sin que se pierda el conocimiento. Cuando se ad-
ministran dosis terapéuticas de morfina a los pacientes que
experimentan dolor, éstos manifiestan que el dolor es me-
nos intenso, les molesta menos o ha desaparecido por com-
pleto; sobreviene a menudo somnolencia. Además del ali-
vio del malestar, algunos pacientes experimentan euforia.
Cuando se administra morfina en la misma dosis a un
individuo supuestamente normal y libre de dolor, la expe-
riencia puede ser desagradable. La náusea es frecuente, y
puede, ocurrir también vómito. Del mismo modo, pueden
sobrevenir sensaciones de somnolencia, dificultad para
pensar, apatía y disminución de la actividad física. Con-
forme se incrementa la dosis se vuelven más pronuncia-
dos los efectos subjetivos, analgésicos y tóxicos, incluso
depresión respiratoria. La morfina carece de actividad
anticonvulsiva, y no suele producir habla farfullante,
labilidad emocional ni incoordinación motora importante.
Analgesia. El alivio del dolor por los opioides del tipo de
la morfina es relativamente selectivo, puesto que no se ven
afectadas otras modalidades de la sensibilidad. Aunque a
menudo persiste algún dolor, los pacientes informan sen-
tirse más cómodos (véase más adelante). El dolor sordo
continuo se alivia con mayor eficacia que el dolor intermi-
tente agudo, pero con cantidades suficientes de morfina es
posible aliviar incluso el dolor intenso que caracteriza a
los cólicos renal o biliar.
Toda descripción clara de la acción de los analgésicos debe
incluir ciertas distinciones entre el dolor como sensación espe-
cifica, que se conduce por estructuras neurofisiológicas defini-
das, y el dolor como sufrimiento (sensación original, más reac-
ciones evocadas por esa sensación). Se acepta, en general, que
todos los tipos de experiencias dolorosas, sea que se produzcan
de manera experimental o que ocurran en el terreno clínico como
resultado de patología, incluyen tanto la sensación original como
la reaccjón a ésta. Importa también distinguir entre el dolor cau-
sado por la estimulación de receptores nociceptivos y transmiti-
do por vías neurales intactas (dolor nociceptivo), y el que es
causado por lesión de estructuras neurales, y que en general se
caracteriza por su hipersensibilidad neural (dolor neuropático).
Aunque el dolor nociceptivo suele reaccionar a los analgésicos
opioides, es característico que el neuropático reaccione mal a
estos agentes y requiera dosis más altas (McQuay, 1988).
En las situaciones clínicas, el dolor no puede interrumpirse a
voluntad, y el significado de la sensación y la tensión que en-
gendra se ven afectados en grado considerable por las experien-
cias previas del individuo y por sus esperanzas actuales. En el
Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 565
dolor producido de manera experimental no siempre han sido
sostenidas las mediciones de los efectos de la morfina en el
umbral del mismo; algunos investigadores han encontrado que
los opioides aumentan el umbral, en tanto que otros no produ-
cen cambios sostenidos. En contraste, las dosis moderadas de
analgésicos del tipo de la morfina resultan eficaces para aliviar
el dolor clínico e incrementar la capacidad para tolerar al dolor
inducido de manera experimental. Los analgésicos opioides no
sólo alteran la sensación del dolor, sino que cambian también la
reacción afectiva. Este último efecto se valora mejor mediante
interrogatorio de los pacientes con dolor clínico sobre el grado
de alivio producido por el fármaco que se les administró. Cuan-
do el dolor no evoca sus reacciones ordinarias (ansiedad, miedo,
pánico y sufrimiento), la capacidad del paciente para tolerarlo
puede incrementarse en grado notable aun cuando se conserve
relativamente intacta su capacidad para percibir las sensacio-
nes. Sin embargo, está claro que la alteración de la reacción
emocional a los estímulos dolorosos no es el único inecanismo
de la analgesia. La administración intrarraquídea de opioides
puede producir analgesia segmentaria profunda, sin cambios
importantes en las funciones motoras o sensoriales o efectos
subjetivos (Yaksh, 1988).
Mecanismos y sitios de la analgesia inducida por los opioi-
des. La analgesia inducida por los opioides se debe a ciertas
acciones que se producen sobre diversos sitios del SNC; se han
identificado sitios tanto raquídeos como suprarraquídeos múlti-
ples. La morfina y otros agonistas de los receptores/i de opioides
inhiben de manera selectiva diversos reflejos nociceptivos, e
inducen analgesia profunda cuando se administran por vía intra-
raquídea o se instilan localmente en el asta dorsal de la médula
espinal; no suelen verse afectadas otras modalidades sensoria-
les (p. ej., tacto). Por lo menos parecen participar tres mecanis-
mos. Los receptores de opioides de las terminaciones de los ner-
vios aferentes primarios median la inhibición de la descarga de
neurotransmisores, incluso sustancia P. La morfina antagoniza
también los efectos de la sustancia P administrada de manera
exógena al ejercer acciones inhibitorias posinápticas sobre las
interneuronas, y sobre las neuronas de salida del haz espinota-
lámico que transmiten la información nociceptiva hacia los cen-
tros superiores del cerebro. Tanto los agonistas ó como los ago-
nistas K parecen actuar de manera semejante; sin embargo, estos
últimos suprimen los estímulos térmicos nocivos sólo en grado
leve, y sus efectos máximos en el dolor visceral son definitiva-
mente más bajos (Lewis y col., 1987)
Puede producirse también analgesia profunda mediante insti-
lación de morfina en el tercer ventrículo o en diversos sitios del
mesencéfalo y el bulbo raquídeo, en particular la sustancia gris
periacueductal, el núcleo del rafe magno y el locus ceruleus. La
estimulación eléctrica o química de estos sitios induce también
analgesia antagonizada por la naloxona, lo que sugiere media-
ción por péptidos opioides endógenos. Aunque no se ha defini-
do con claridad el circuito, todas estas maniobras dan por resul-
tado incremento de la actividad en las vías bulboespinales
aminérgicas descendentes que ejercen efectos inhibidores en el
procesamiento de la información nociceptiva en la médula espi-
nal. La analgesia causada por receptores d de los opioides es
mediada por vía raquídea a través del asta dorsal. Aunque los
fármacos ó son también analgésicos a nivel suprarraquídeo en
modelos animales, no se han identificado sus sitios de acción.
Los modelos animales sugieren que los agonistas a nivel de los
566 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
receptores K¡ median la analgesia a nivel raquídeo, en tanto que
los agonistas de los receptores K3 actúan a nivel supraspinal
(Pasternak, 1993).
La administración simultánea de morfina en sitios tanto ra-
quídeos como suprarraquídeos da por resultado sinergismo en la
reacción analgésica, con una reducción de 10 veces en la dosis
total de morfina que se requiere para producir analgesia equiva-
lente en cualquiera de estos sitios por separado. Los mecanis-
mos encargados del sinergismo raquídeo y suprarraquídeo se
distinguen con facilidad de los que participan en la analgesia
suprarraquídea (Pick y col., 1992a). Además del sinergismo ra-
quídeo y suprarraquídeo bien descrito, se han observado tam-
bién interacciones sinergistas en los receptores fi/fi y filó dentro
del tallo encefálico, entre la sustancia gris periacueductal, el locus
ceruleus y el núcleo del rafe magno (Rossi y col, 1993).
Mecanismos de otros efectos en el SNC. Las dosis altas de
opioides pueden producir rigidez muscular en el ser humano.
No es rara la rigidez de la pared torácica de gravedad suficiente
para poner en peligro la respiración durante la anestesia con fen-
tanil, alfentanil y sufentanil (Monk, 1988). Los opioides y los
péptidos endógenos producen catalepsia, locomoción en círcu-
los y conducta estereotipada, en ratas y en otras especies.
No ha podido aclararse del todo el mecanismo por medio del
cual los opioides producen euforia, tranquilidad y otros cambios
del ánimo. La microinyección de opioides// en el tegmento ven-
tral activa a neuronas dopaminérgicas que se proyectan hacia el
núcleo accumbens; se ha postulado que esta vía es un elemento
crítico para los efectos reforzadores de los opioides y, por infe-
rencia, para la euforia inducida por éstos. Los animales trabaja-
rán a cambio de recibir estas inyecciones o inyecciones en el
propio núcleo accumbens o sus áreas de proyección. La admi-
nistración de antagonistas dopaminérgicos no previene de ma-
nera sostenida los efectos de refuerzo de los opioides, lo que
sugiere que tal vez participen también algunos mecanismos no
dopaminérgicos. Los sistemas neurales que median el refuerzo
de los opioides en el tegmento ventral parecen ser diferentes de
los que participan en las manifestaciones clásicas de la depen-
dencia física y la analgesia (Koob y Bloom, 1988). La activa-
ción de los receptores ó puede producir también efectos de re-
fuerzo. A diferencia de los agonistas fi, los agonistas x inhiben
el disparo de las células que contienen dopamina en la sustancia
negra y hacen lo mismo con la descarga de dopamina desde las
neuronas corticales y estriatales (Walker y col., 1987; Werling y
col., 1988). Como se mencionó, producen efectos disfóricos más
que euforia.
El locus ceruleus contiene tanto neuronas no adrenérgicas
como concentraciones altas de receptores de opioides, y se ha
postulado que desempeña una función de tipo crítico en las sen-
saciones de alarma, pánico, miedo y ansiedad. La actividad en
el locus ceruleus se inhibe por acción de los opioides exógenos
y de los péptidos endógenos del tipo de los opioides. En los
capítulos 12 y 24 se estudia la función del locus ceruleus en la
abstinencia de opioides.
Efectos en el hipotálamo. Los opioides alteran el punto de equi-
librio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor,
de modo que la temperatura corporal suele disminuir un poco.
Sin embargo, una dosificación crónicamente alta puede incre-
mentar la temperatura corporal (Martin, 1983).
Efectos neuroendocrinos. La morfina actúa a nivel del hipo-
tálamo, inhibiendo la descarga de hormona liberadora de gona-
dotropina (GnRH) y de factor liberador de corticotropina (CRF),
con lo que disminuye las concentraciones circulantes de hormo-
na luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH),
ACTH y p"-endorfina; estos dos últimos péptidos suelen descar-
garse de manera simultánea desde los corticotrofos de la hipófi-
sis. Como resultado de las concentraciones disminuidas de hor-
monas tróficas hipofisarias, disminuyen las concentraciones de
testosterona y cortisol en el plasma. La secreción de tirotropina
queda relativamente indemne.
La administración de agonistas fi incrementa la concentra-
ción de prolactina (PRL) en el plasma, tal vez al reducir la inhi-
bición dopaminérgica de su secreción. Aunque algunos opioides
intensifican la secreción de hormona del crecimiento, la admi-
nistración de morfina o de /J-endorfina ejerce poco efecto en la
concentración de la hormona en el plasma. Con la administra-
ción crónica se origina tolerancia a los efectos de la morfina en
los factores liberadores hipotalámicos. Observaciones en pacien-
tes bajo régimen de metadona reflejan este fenómeno; en la mujer,
el empleo intermitente de heroína normaliza los ciclos mens-
truales que se hubieran trastornado; en el varón, suelen encon-
trarse entre límites normales las concentraciones circulantes de
LH y testosterona.
Aunque los agonistas K inhiben la descarga de hormona anti-
diurética (ADH) y producen diuresis, la administración de ago-
nistas /< de los opioides tiende a producir efectos antidiuréticos
en el ser humano. Howlett y Rees (1986) y Grossman (1988)
revisaron los efectos de los opioides en la función neurofendo-
crina.
Miosis. La morfina y la mayor parte de los agonistas ¡u y
K producen constricción de la pupila por acción excitatoria
en el nervio parasimpático que inerva la pupila. Después
de administrar dosis tóxicas de agonistas fi, la miosis es
notable y son patognomónicas las pupilas puntiformes; sin
embargo, ocurre midriasis notable cuando sobreviene as-
fixia. Se crea cierta tolerancia al efecto miótico, pero, en
los sujetos adictos con concentraciones circulantes de
opioides que son altas, las pupilas siguen en constricción.
Las dosis terapéuticas de morfina incrementan el poder de
acomodación y disminuyen la tensión infraocular en ojos
tanto normales como glaucomatosos.
Convulsiones. En animales, las dosis altas de morfina y
opioides relacionados producen convulsiones. Parecen
participar diversos mecanismos, y los distintos tipos de
opioides producen convulsiones con características dife-
rentes. Los fármacos del tipo de la morfina excitan ciertos
grupos de neuronas, en especial las células piramidales del
hipocampo; estos efectos excitadores son resultado pro-
bable de inhibición de la descarga de ácido y-aminobu-
tírico (GABA) por las interneuronas (Symposium, 1988).
Los agonistas ó selectivos producen efectos similares. Es-
tas acciones pueden contribuir a las convulsiones que pro-
ducen algunos agentes en dosis sólo moderadamente su-
periores a las requeridas para la analgesia, en particular
en niños. No obstante, con la mayor parte de los opioides
se originan convulsiones sólo en dosis que exceden en gran
medida las requeridas para producir analgesia profunda, y

no se observan cuando se emplean agonistas fi potentes
para producir anestesia.
La naloxona,es más potente para antagonizar las con-
vulsiones causadas por algunos opioides (p. ej., morfina,
metadona y í/-propoxifeno) que las causadas por otros (p.
ej., meperidina). La causa puede ser, en parte, la produc-
ción de metabolitos convulsionantes de este último agente
{véase más adelante). Los anticonvulsivos pueden no ser
siempre eficaces para suprimir las convulsiones inducidas
por opioides.
Respiración. Los opioides del tipo de la morfina depri-
men la respiración, en parte por un efecto directo en los
centros respiratorios del tallo encefálico. La depresión res-
piratoria es notable incluso con dosis demasiado pequeñas
para trastornar el conocimiento, y se incrementa progresi-
vamente al aumentar la dosis. En el ser humano, la muerte
a causa de envenenamiento por morfina sobreviene casi
siempre por paro respiratorio. Los efectos terapéuticos de
esta sustancia en el ser humano deprimen todas las fases
de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen por mi-
nuto e intercambio de ventilación pulmonar), y pueden
producir también respiración irregular y periódica. El vo-
lumen respiratorio disminuido se debe ante todo a una fre-
cuencia respiratoria más baja, y con las cantidades tóxicas
este parámetro puede disminuir a sólo tres o cuatro respi-
raciones por minuto. Aunque se pueden comprobar con
facilidad los efectos respiratorios mediante dosis estándar
de morfina, la depresión respiratoria rara vez es un pro-
blema de alcance clínico, en ausencia de disfunción pul-
monar subyacente. Sin embargo, la combinación de opiá-
ceos con otras medicaciones, como anestésicos generales,
tranquilizantes, alcohol o sedantes hipnóticos, puede plan-
tear un riesgo mayor de depresión respiratoria.
Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de
cinco alO min de la aplicación intravenosa de morfina, o
de 30 a 90 min después de las administraciones intramus-
cular o subcutánea, respectivamente. Los efectos depreso-
res máximos ocurren con mayor rapidez con los agentes
más liposolubles. Después de la administración de dosis
terapéuticas, el volumen respiratorio por minuto puede
reducirse hasta durante cuatro a cinco horas.
El mecanismo primario de la depresión respiratoria cau-
sada por los opioides consiste en reducción de la capaci-
dad de reacción de los centros respiratorios del tallo ence-
fálico al bióxido de carbono. Los opioides deprimen también
los centros pontinos y bulbares que participan en la regu-
lación de la ritmicidad respiratoria y en la capacidad de
reacción de los centros respiratorios bulbares a la estimu-
lación eléctrica (Martin, 1983).
Puede seguir siendo aún eficaz la estimulación hipóxica de
los quimiorreceptores cuando los opioides han disminuido la
capacidad de reacción al C02 y, por tanto, la inhalación de 02
puede producir apnea. Después de recibir grandes dosis de mor-
fina u otros agonistas fi, los pacientes respirarán si se les pide
Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 567
hacerlo, pero sin esta orden pueden conservarse relativamente
apneicos.
A causa de la acumulación de C02, la frecuencia respiratoria,
y en ocasiones el volumen por minuto, pueden resultar indica-
dores poco confiables del grado de depresión respiratoria que ha
causado la morfina. El sueño natural produce también disminu-
ción de la sensibilidad del centro bulbar al C02, y los efectos de
morfina y sueño son aditivos.
En gran número de estudios se han comparado las tasas de
actividades analgésica y depresora de la respiración de la morfi-
na y los opioides de su tipo. En la mayor parte de los estudios se
ha observado que, cuando se administran dosis equianalgésicas,
el grado de depresión respiratoria causado por opioides del tipo
de la morfina no difiere mayormente del producido por la propia
morfina. Sin embargo, los opioides agonistas parciales y ago-
nistas y antagonistas tienden menos a causar depresión respira-
toria grave, y su administración conlleva una frecuencia mucho
menor de muerte por sobredosificación (véase más adelante).
Se encuentran concentraciones altas de receptores de opioides,
lo mismo que de péptidos endógenos, en zonas bulbares que se
consideran importantes para el control de la ventilación. Como
se mencionó, la depresión respiratoria puede ser mediada por
una subpoblación de receptores (i (¿i2), diferentes de los que par-
ticipan en la producción de la analgesia suprarraquídea (fix)
(Pasternak, 1993). Es menos probable la depresión respiratoria
grave después de administrar grandes dosis de agonistas K se-
lectivos.
Tos. Morfina y opioides relacionados deprimen también
el reflejo de la tos, al menos en parte por un efecto directo
en el centro bulbar de la tos. Sin embargo, no hay una rela-
ción forzosa entre la depresión de la respiración y la de-
presión de la tos, y se cuenta con agentes antitusivos efi-
caces que no deprimen la respiración (véase más adelante).
La supresión de la tos por estos agentes parece abarcar a
los receptores bulbares que son menos sensibles a la
naloxona que los que se encargan de la analgesia.
Efectos nauseoso y emético. La náusea y el vómito cau-
sados por los fármacos del tipo de la morfina son efectos
adversos desagradables causados por estimulación directa
de la zona quimiorreceptora desencadenante de la emesis,
situada en el área postrema del bulbo. Ciertos individuos
nunca vomitan después de recibir morfina, en tanto que
otros lo hacen cada vez que reciben el fármaco.
Náusea y vómito son relativamente raros en los pacientes
colocados en decúbito que reciben dosis terapéuticas de morfi-
na, pero ocurre náusea en cerca de 40% y vómito en cerca de
15% de los pacientes ambulatorios que reciben 15 mg del fár-
maco por vía subcutánea. Esto sugiere que también opera el com-
ponente vestibular. De hecho, los efectos nauseosos y eméticos
de la morfina se incrementan en grado notable tras la estimula-
ción vestibular, y la morfina y analgésicos sintéticos relaciona-
dos producen incremento de la sensibilidad vestibular. Todos los
agonistas fi de utilidad clínica producen cierto grado de náusea
y vómito. Los estudios clínicos cuidadosamente controlados
suelen demostrar que, a posología equianalgésica, la incidencia
de estos efectos adversos no es significativamente menor que la
observada con la morfina. Los fármacos contra la enfermedad
568 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
del viajero (cinetosis) son a veces útiles para reducir la náusea
causada por los opioides en los pacientes ambulatorios; lo son
también las fenotiazinas (cap. 18).
Aparato cardiovascular. En el paciente en posición su-
pina, las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la mor-
fina no tienen efectos importantes en la presión arterial ni
en la frecuencia o el ritmo cardiacos. Estas dosis producen
vasodilatación periférica, reducción de la resistencia peri-
férica e inhibición de los reflejos barorreceptores. Por tan-
to, cuando el paciente en posición supina adopta la postu-
ra con la cabeza alta, puede experimentar hipotensión
ortostática y desmayo. La dilatación arteriolar y venosa
periférica producida por la morfina abarca diversos meca-
nismos. La morfina y algunos opioides producen descarga
de histamina, que en ocasiones desempeña una función de
primera importancia en la hipotensión. Sin embargo,, la
vasodilatación suele bloquearse sólo en parte con antago-
nistas Hi, pero se corrige de manera eficaz con naloxona.
La morfina embota también la vasoconstricción refleja
causada por el incremento de la Pc02-
Los efectos en el miocardio no son importantes en los indivi-
duos normales. En pacientes con arteriopatía coronaria pero sin
problemas médicos agudos, la administración intravenosa de 8
alS mg de morfina produce disminución del consumo de oxíge-
no, la presión diastólica terminal del ventrículo izquierdo y el
trabajo cardiaco; los efectos ea el índice cardiaco suelen ser le-
ves (Sethna y col., 1982). En pacientes con infarto agudo del
miocardio, las reacciones cardiovasculares a la morfina pueden
ser más variables que en los sujetos normales, y quizá sea más
pronunciada la magnitud de los cambios (p. ej., disminución de
la presión arterial) (Roth y col., 1988).
Se pueden emplear dosis muy grandes de morfina para pro-
ducir anestesia; sin embargo, plantea problemas la disminución
de la resistencia periférica y de ta presión arterial. Fentanil y
sufentanil, que son agonistas fi potentes y selectivos, tienden
menos a crear inestabilidad heme-dinámica durante la interven-
ción quirúrgica, en parte porque no producen descarga de hista-
mina (Monk, 1988).
Los opioides del tipo de la morfina deben emplearse con pre-
caución en los pacientes que tienen disminución del volumen
sanguíneo, puesto que estos agentes, tienden a agravar el choque
hipovolémico. Se empleará morfina con gran cuidado en los pa-
cientes de cor pulmonale, puesto que se han informado defun-
ciones después de las dosis terapéuticas ordinarias en, ellos. El
empleo concurrente de ciertas fenotiazinas puede incrementar
el riesgo de hipotensión inducida por la morfina.
La circulación cerebral no se ve afectada de manera directa
con las dosis terapéuticas de morfina. Sin embargo, la depresión
respiratoria y la retención de C02 inducidas por los opioides
pueden ocasionar vasodilatación cerebral y aumento de la pre-
sión del líquido cefalorraquídeo; el incremento de la presión no
se produce cuando la Pco2 se conserva a niveles normales me-
diante ventilación artificial.
Tubo digestivo. Estómago* La morfina y otros agonis-
tas fj. suelen disminuir la secreción de ácido clorhídrico,
aunque a veces es manifiesta la estimulación de esta últi-
ma. La activación de los receptores de los opioides sobre
las células parietales intensifica la secreción, pero en ge-
neral parecen predominar efectos indirectos, entre ellos
aumento de la secreción de somatostatina desde el pán-
creas y reducción de la descarga de acetilcolina (Kromer,
1988). Las dosis relativamente bajas de morfina disminu-
yen la motilidad gástrica y, por tanto, prolongan el tiempo
de vaciamiento del estómago; esto puede incrementar la
posibilidad de reflujo esofágico (Duthie y Nimmo, 1987).
Se incrementa el tono de la porción antral del estómago y
de la primera porción del duodeno, lo que en muchos ca
sos vuelve más difícil la intubación terapéutica de este úl-
timo. Se puede retrasar el paso del contenido gástrico a
través del duodeno hasta en 12 h, y se retrasa la absorción
de los fármacos administrados por vía oral.
Intestino delgado. La morfina disminuye las secrecio-
nes biliares, pancreáticas e intestinales (Dooley y col.,
1988) y retrasa la digestión de alimentos en el intestino
delgado. Se incrementa el tono en reposo, y se observan
espasmos periódicos. Suele aumentar la amplitud de las
contracciones segmentarias rítmicas de tipo no propulsor,
pero disminuyen en grado notable las contracciones pro-
pulsoras. La parte superior del intestino delgado, en parti-
cular el duodeno, se ve más afectada que el íleon. Después
de la hipertonicidad puede sobrevenir un periodo de atonía
relativa. El agua se absorbe de manera más completa por
el paso retrasado del contenido intestinal, y disminuye la
secreción del intestino, con lo que se incrementa la visco-
sidad de su contenido.
En presencia de hipersecreción intestinal que a veces ocasio-
na diarrea, los fármacos del tipo de la morfina inhiben la transfe-
rencia de líquidos y electrólitos hacia la luz por efectos sensi-
bles a la naloxona en la mucosa intestinal y dentro del SNC. Los
enterocitos pueden poseer receptores de opioides, pero esta hi-
pótesis es motivo de controversia. Sin embargo, está claro que
los opioides ejercen efectos importantes en el plexo submucoso,
que dan por resultado disminución de la secreción basal de los
enterocitos e inhibición de los efectos estimulantes de la acetil-
colina, la prostaglandina E2 y el péptido intestinal vasoactivo.
Los eféQtos de los opioides iniciados a nivel del SNC o en el
plexo submucoso pueden ser mediados, en gran parte, por la
descaiga de noradrenalina y la estimulación de los receptores
a2-adrenérgicos de los enterocitos (Coupar, 1987). Manara y
EHanchetti (1985) y Kromer (1988) han revisado los efectos de
los opioides en la secreción intestinal.
Intestino grueso. Después de la administración de mor-
fina, disminuyen o se abolen las ondas peristálticas propul-
soras en el colon, y se incrementa el tono de éste hasta el
punto del espasmo. El retraso resultante del paso del con-
tenido intestinal produce desecación considerable del ex-
cremento, lo cual, a su vez, retrasa su paso por el colon.
Suele aumentarse la amplitud de las contracciones rítmi-
cas de tipo propulsor del colon. El tono del esfínter anal

aumenta en grado notable, y se reduce la relajación refleja
por reacción a la distensión rectal. Estas acciones, combi-
nadas con la fajta de atención a los estímulos sensoriales
normales para el reflejo de la defecación a causa de las
reacciones centrales del fármaco, contribuyen al estreñi-
miento inducido por morfina.
Mecanismo de acción en el intestino. Los efectos gastroin-
testinales ordinarios de la morfina son mediados de manera pri-
maria por receptores de opioides n y ó en el intestino. Sin em-
bargo, la inyección de opioides en los ventrículos cerebrales o
en la vecindad de la médula espinal puede inhibir la actividad
gastrointestinal propulsora en tanto se conserve intacta la iner-
vación extrínseca del intestino. La penetración relativamente
escasa de la morfina en el SNC puede explicar el motivo por el
que preparados como el elixir paregórico produzcan estreñimien-
to en dosis menores que las analgésicas, y quizá explique los
molestos efectos gastrointestinales de la administración oral de
morfina para tratar el dolor del cáncer (Manara y Bianchetti,
1985). Aunque se desarrolla cierta tolerancia a los efectos de los
opioides en la motilidad gastrointestinal, los pacientes que los
toman de manera crónica se conservan estreñidos.
Vías biliares. Tras la inyección subcutánea de 10 mg de
sulfato de morfina, el esfínter de Oddi entra en constric-
ción y la presión del colédoco puede incrementarse más
de 10 veces en plazo de 15 min; este efecto puede persistir
hasta dos horas o más. La presión del líquido puede incre-
mentarse también en la vesícula biliar y producir síntomas
que varían entre malestar epigástrico y cólico biliar carac-
terístico.
Algunos pacientes con cólico biliar pueden experimentar exa-
cerbación, en vez de alivio del dolor, cuando reciben estos fár-
macos. La causa probable de las elevaciones de la lipasa y la
amilasa plasmáticas que se encuentran a veces después de la
administración de morfina es el espasmo del esfínter de Oddi.
La atropina sólo previene de manera parcial el espasmo biliar
inducido por morfina, pero los antagonistas de los opioides lo
previenen o lo alivian. La nitroglicerina (0.6 a 1.2 mg) adminis-
trada por vía sublingual disminuye también la presión intrabiliar
alta (Staritz, 1988). Al parecer, opioides como meperidina, fen-
tanil y algunos de los agonistas y antagonistas (p. ej., butorfanol
y nalbufina) producen menos incrementos pronunciados de la
presión biliar.
Otros tipos de músculo Uso. Uréter y vejiga urinaria. Las
dosis terapéuticas de morfina pueden incrementar el tono y la
amplitud de las contracciones del uréter, aunque la reacción es
variable. Cuando son notables los efectos antidiuréticos del fár-
maco y ctisminuye el flujo urinario, el uréter puede paralizarse.
La morfina inhibe el reflejo urinario de micción, y se incre-
mentan tanto el tono del esfínter externo como la capacidad de
la vejiga; en ocasiones se requiere colocar sonda después de
administrar dosis terapéuticas de morfina. La estimulación de
los receptores / ¿ o é e n el encéfalo o en la médula espinal ejerce
efectos semejantes en la motilidad vesical (Dray y Nunan, 1987).
Hay tolerancia a estos efectos de los opioides en la vejiga.
Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 569
Útero. Las dosis terapéuticas de morfina pueden prolongar el
trabajo de parto. Si el útero se ha vuelto hiperactivo por acción
de agentes oxitócicos, la morfina tenderá a restaurar el tono, la
frecuencia y la amplitud de las contracciones, hacia valores nor-
males. Además, los efectos centrales de la morfina pueden afec-
tar el grado en que la parturienta es capaz de colaborar con el
parto. Puede incrementarse la mortalidad neonatal cuando se
administran de manera imprudente opioides del tipo de la morfi-
na durante el trabajo de parto, a consecuencia de estos factores y
de la gran sensibilidad del neonato al efecto depresor respirato-
rio de estos fármacos.
Piel. Las dosis terapéuticas de morfina producen dilatación de
los vasos sanguíneos cutáneos. A menudo se enrojece la piel de
cara, cuello y parte alta del tórax. Estos cambios pueden deberse
en parte a la descarga de histamina, y quizá sean la causa de la
sudación y de parte del prurito que ocurre en ocasiones después
de la administración de morfina por vía general. Es probable
que la descarga de histamina explique la urticaria que suele ob-
servarse en el sitio de inyección; este fenómeno no es mediado
por los receptores de opioides, ni bloqueado por la naloxona. Se
observa con morfina y meperidina, pero no con oximorfona,
metadona, fentanil o sufentanil (Duthie y Nimmo, 1987). El pru-
rito puede deberse en parte a efectos de los opioides en las neu-
ronas, puesto que lo provocan los opioides que no descargan
histamina y se abóle pronto con dosis pequeñas de naloxona
(Ballantyne y col., 1988).
Sistema inmunitario. Aunque algunos péptidos opioides pue-
den producir diversos efectos sensibles a la naloxona en la fun-
ción de los macrófagos y los leucocitos, la propia morfina es
activa en relativamente pocos casos. El efecto mejor conocido
de la morfina es su capacidad para inhibir la formación de rosetas
de linfocitos humanos. En animales, la administración de morfi-
na produce supresión de la actividad citotóxica de los leucocitos
destructores naturales, y fomenta el crecimiento de los tumores
implantados. Estos efectos parecen mediados por acciones den-
tro del SNC. En contraste, la/3-endorfina intensifica la actividad
citotóxica de los monocitos humanos in vitro, y aumenta el re-
clutamiento de células precursoras en la población de células
destructoras; este péptido puede ejercer también un efecto qui-
miotáctico potente en estas células. Puede participar un tipo
novedoso de receptor (designado e). Estos efectos, combinados
con la síntesis de POMC y preproencefalina por diversas célu-
las del sistema inmunitario, han estimulador] estudio de la fun-
ción potencial de los opioides en la regulación de la función
inmunitaria (Sibinga y Goldstein, 1988).
Tolerancia y dependencia física. La aparición de tole-
rancia y dependencia física con la administración repetida
es un aspecto característico de todos los opioides. Tole-
rancia y dependencia son reacciones fisiológicas que se
observan en todos los pacientes, y no son indicadoras del
riesgo de abuso (cap. 24). Por ejemplo, aunque en muchos
casos el dolor del cáncer requiere tratamiento prolongado
con dosis altas de opioides, con la consecuente tolerancia
y dependencia, el abuso es muy raro en estas circunstan-
cias (Foley, 1993). Ni la presencia de tolerancia y depen-
dencia ni el temor a que éstas puedan aparecer deben in-
570 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
terferir con el uso apropiado de estos agentes. Es posible
interrumpir los opioides en pacientes dependientes sin so-
meterlos al fenómeno de abstinencia o supresión (cap. 24).
Las manifestaciones de supresión quedan abolidas con sólo
dosis mínimas. Desde el punto de vista clínico, la dosis se
puede disminuir en 50% cada varios días e interrumpirse
por último sin signos o síntomas de supresión. Sin embar-
go, las disminuciones de la dosificación pueden producir
reducción en el grado de control del dolor.
Los estudios in vivo en modelos animales han demos-
trado la importancia de otros neurotransmisores y de sus
interacciones con las vías de los opioides en la tolerancia
a la morfina. El bloqueo de las acciones del glutamato por
antagonistas no competitivos y competitivos del N-metil-
D-aspartato (NMDA) impide la tolerancia a la morfina
(Trujillo y Akil, 1991; Elliott y col., 1994). Como estos
antagonistas del NMDA carecen de efectos en la potencia
de la morfina en animales que no la habían recibido, su
efecto no se atribuye a simple potenciación de las accio-
nes de los opioides. El bloqueo del sitio regulador de glici-
na en los receptores de NMDA tiene efectos semejantes al
bloqueo de la tolerancia (Kolesnikov y col., 1994). Se ha
implicado también a la producción de óxido nítrico en la
tolerancia a la morfina, puesto que la inhibición de la
sintetasa del óxido nítrico bloquea también la tolerancia a
la morfina (Kolesnikov y col., 1993). La administración
de inhibidores de la sintetasa del óxido nítrico en animales
tolerantes a la morfina revierte esta tolerancia, a pesar de
la administración sostenida de opioides. Aunque los anta-
gonistas del NMDA y los inhibidores de la sintetasa del
óxido nítrico son eficaces contra la tolerancia a la morfina
y los agonistas ó como DPDPE, tienen poco efecto contra
la tolerancia a los agonistas K. La dependencia parece es-
tar estrechamente relacionada con la tolerancia, puesto que
los mismos tratamientos que bloquean a la tolerancia a la
morfina bloquean también la dependencia de la misma.
Los estudios citados destacan diversos aspectos impor-
tantes de la tolerancia y la dependencia. En primer lugar,
las acciones electivas de los fármacos sobre ambos fenó-
menos ponen de manifiesto que se puede disociar la anal-
gesia de estas dos acciones adversas. En segundo lugar, la
reversión de la tolerancia preexistente mediante antago-
nistas del NMDA e inhibidores de la sintetasa del óxido
nítrico indican que la tolerancia es un equilibrio entre la
activación de los procesos y su reversión. La importancia
clínica de estas observaciones es especulativa, pero sugie-
ren que en lo futuro la tolerancia y la dependencia podrían
volverse mínimas durante el tratamiento clínico del dolor.
Absorción, distribución, biotransformación y elimina-
ción. Absorción. En general, los opioides se absorben
con facilidad por el tubo digestivo; es suficiente la absor-
ción por la mucosa rectal, y se dispone de supositorios de
algunos agentes (p. ej., morfina, hidromorfona). Los opioi-
des más lipófilos se absorben con facilidad a través de las
mucosas nasal y bucal (Weinberg y col., 1988). Los que
tienen la mayor solubilidad en lípidos se absorben tam-
bién por vía transdérmica (Portenoy y col., 1993). Los
opioides se absorben con facilidad después de la inyec-
ción subcutánea o intramuscular, y pueden penetrar lo su-
ficiente en la médula espinal después de la administración
epidural o intrarraquídea.
Con la mayor parte de los opioides, entre ellos la morfi-
na, el efecto de una dosis determinada es menor después
de la administración oral que después de la parenteral, a
causa del metabolismo variable, pero importante, de pri-
mer paso en el hígado. Por ejemplo, la biodisponibilidad
de los preparados orales de la morfina es de sólo 25%. La
forma de la cu/va de tiempo y efecto varía también según
la vía de administración, de modo que lo que dura la ac-
ción es por lo general un poco más que después de la ad-
ministración oral. Si se hacen ajustes con respecto a la
variabilidad del metabolismo y la depuración de primer
paso, es posible lograr alivio suficiente del dolor con la
administración oral de morfina. La analgesia satisfactoria
en los pacientes de cáncer se ha relacionado con límites
muy amplios de concentraciones de estado sostenido o
meseta de la morfina en el plasma (16 a 364 ng/ml; Neu-
mann y col., 1982).
Cuando se administran morfina y la mayor parte de los
opioides por vía intravenosa, éstos actúan de immediato.
Sin embargo, los compuestos más liposolubles lo hacen
con mayor rapidez que la morfina después de la adminis-
tración subcutánea, a causa de las diferencias en las velo-
cidades de absorción y de entrada en el SNC. Cuando se
dan al principio opioides como la morfina, las duraciones
de su acción analgésica manifiestan relativamente pocas
variaciones (cuadro 23-6). Otros efectos pueden persistir
por más tiempo que la analgesia, y algunos fármacos tien-
den a acumularse tras la administración repetida.
Distribución y biotransformación. Cuando se encuen-
tran concentraciones terapéuticas de morfina en el plas-
ma, cerca de 33% del fármaco está fijo en proteínas. La
propia morfina no persiste en los tejidos, y sus concentra-
ciones tisulares son bajas 24 h después de la última dosis.
Aunque el sitio primario de acción de la morfina es el
SNC, en el adulto sólo pasan pequeñas cantidades por la
barrera hematoencefálica. En comparación con otros opioi-
des más liposolubles, como codeína, heroína y metadona,
la morfina atraviesa la barrera hematoencefálica a una tasa
considerablemente más baja.
Las cantidades pequeñas de morfina administradas por vía
epidural o directamente en el conducto raquídeo pued^i produ-
cir analgesia profunda que durará 12 a 24 h. Sin embargo, se
produce difusión rostral del fármaco en el líquido cefalorraquí-
deo, y pueden aparecer más tarde efectos adversos relevantes,
en especial depresión respiratoria. Con los agentes muy lipófilos,
como hidromorfona y fentanil, la absorción rápida por los teji-
dos neurales produce efectos muy localizados y analgesia seg-
mentaria. La acción es más breve a causa de la distribución del
 Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 571

Cuadro 23-6. Comparación de los analgésicos opioides con respecto a dosificación, duración de efecto y ciertos aspectos distintivos*

Duración Vida media

Nombre comercial Dosis,c del efecto,11 plasmática,' Aspectos
Nonlbre genérico en Estados Unidos Vía» mg horas horas distintivos^

Morfina IM.SC 10 4a5 2 Véase texto

0 60 4a7
Heroína IM.SC 5 4a5 0.5 1
(diacetilmorfina) 0 60 4a5
Hidromorfona DlLAUDID IM.SC 1.3 4a5 2a3
(dihidromorfenona) 0 7.5 4a6
Oximorfona NUMORPHAN IM.SC 1 4a6 2a3
(dihidrohidroximorfinona) R 5 4a6
Levorfanol LEVO-DROMORAN IM.SC 2 4a 5 12 a 16 2
0 4 4a7
Metadona DOLOPHINE IM 10 4a5 15 a 40 2
0 20 4a6
Meperidina DEMEROL, PETHADOL IM.SC 75 3a5 3a4 3
(petidina) 0 300 4a6
Fentanil SUBLIMAZE IM 0.1 la2 3a4 4
Codeína IM 130 4a6 2a4 5
O 200 4a6
\ O 10-20»
Hidrocodona HYCODAN, otros O 5-10» 4a5 4 5,6
(dihidrocodeinona) o0 5-10»
Drocode SYNALGOS-DC, COMPAL 32* 4a5 4 5,6
(dihidrocodeína)
Oxicodona ROXICODONE, 0 5-10* 4a5 —
(dihidrohidroxicodeinona) PERCODAN, PERCOCET
Propoxifeno 65* 4a6 6 a 12 5
Buprenorfina
DARVON, OTROS
BUPRENEX IM
o 0.4 4a5 5 7
SL 0.8 5a6
Pentazocina TALWIN IM.SC 30-60 4a6 4a5 7,8,9"
0 180 4a7
Na,lbufina NUBAIN IM 10 4a6 2a3 6,7
Butorfanol STADOL IM 2 4a6 2.5 a 3.5 6,7

' Los valores de dosis y duración del efecto señalados en este cuadro se basan en parte en Foley (1985).
b
IM, intramuscular; SC, subcutánea; O, oral; SL, sublingual; R, rectal.
c
Salvo cuando se señala otra cosa, la dosis es la cantidad que produce aproximadamente el mismo efecto analgésico que 10 mg de morfina administrada
por vías intramuscular y subcutánea.
J
Duración promedio del efecto de la primera dosis. La correspondiente a una dosis puede variar con la administración crónica.
' Vida media terminal promedio de la molécula originaria; algunos fármacos tienen metabolitos activos con vidas medias diferentes.
' 1, su elaboración o la importación son ilegales en Estados Unidos; 2, puede mostrar efectos acumulativos a! aumentar la dosificación; 3, en caso de
trastorno renal debe emplearse con precaución, dada la acumulación de metabolitos tóxicos; 4, se dispone de preparados transdérmicos; 5, se utilizan tradicio-
nalmente por vía oral, en particular para el tratamiento del dolor moderado; 6, se expende en Estados Unidos en combinación con ingredientes adicionales; 7,
puede producir síntomas de supresión en individuos físicamente dependientes de los agonistas u; 8, puede causar irritación notable en los sitios de inyección;
9, puede producir efectos psicotomiméticos en dosis más altas.
« Dosis antitusiva oral.
* Dosis para el dolor moderado que no es necesariamente equivalente a 10 mg de morfina por vía subcutánea.

fármaco por la circulación general, y la gravedad de la depre-
sión respiratoria es proporcional en gran medida a su concentra-
ción en el plasma (Gustafsson y Wiesenfeld-Hallin, 1988).
La vía principal del metabolismo de la morfina consiste
en conjugación con ácido glucurónico para formar pro-
ductos tanto activos como inactivos. La morfina-6-glucu-
rónido, metabolito importante de la morfina, tiene accio-
nes farmacológicas indistinguibles de las del compuesto
originario. La dosis de morfina-6-glucurónido que se ad-
ministra por vía general es aproximadamente el doble de
potente que la dosis equivalente de morfina en modelos
animales (Paul y col., 1989) y en seres humanos (Osborne
y col., 1988), pero las diferencias entre morfina y morfi-
na-6-glucurónido se vuelven más impresionantes cuando
se traspasa la barrera hematoencefálica. Cuando se admi-
nistra por vía intracerebroventricular o intrarraquídea a
ratones o ratas, el compuesto morfina-6-glucurónido es
572 Sección III Fármacos con acción en el sistema nen'ioso centra!
unas 100 veces más potente que la morfina (Paul y col.,
1989). La potencia relativamente menor tras la adminis-
tración general refleja la mayor dificultad que tiene el
metabolito morfina-6-glucurónido para cruzar la barrera
hematoencefálica, en comparación con la morfina.
La morfina-6-glucurónido desempeña una función es-
pecial en las acciones de la morfina. Cuando se administra
de manera crónica produce una parte importante de las
acciones analgésicas de la morfina (Osborne y col., 1988,
1990; Portenoy y col., 1991 y 1992). De hecho, tras la ad-
ministración oral crónica las concentraciones sanguíneas
de morfina-6-glucurónido exceden de manera caracterís-
tica a las de morfina. Dada su mayor potencia, lo mismo
que sus concentraciones más altas, la morfina-6-glucuró-
nido puede ser la causa de la mayor parte de la actividad
analgésica de la morfina en pacientes que la reciben por
vía oral de manera crónica. La morfina-6-glucurónido se
excreta por el riñon. En caso de insuficiencia renal sus
concentraciones se pueden incrementar de manera acumu-
lativa, lo que tal vez explique la potencia y la acción más
prolongada de la morfina en pacientes que tienen trastor-
nos de la función renal. En adultos jóvenes, la vida media
de la morfina es de dos a tres horas; la vida media de la
morfina-6-glucurónido es un poco más larga. Los niños
alcanzan los valores del adulto a los seis meses de edad.
En pacientes de mayor edad se recomiendan dosis más
bajas de morfina. Esto se basa en su volumen más peque-
ño de distribución (Owen y col., 1983) y en la disminu-
ción general de la función renal en los ancianos.
Eliminación» Se excreta muy poca morfina sin cambios.
Se elimina por filtración glomerular, primordialmente como
morfina-3-glucurónido; ocurre 90% de la excreción total
durante el primer día. Se produce circulación enterohepá-
tica de la morfina y de sus glucurónidos, lo que explica la
presencia de cantidades pequeñas del fármaco en el ex-
cremento y en la orina durante varios días después de ad-
ministrada la última dosis.
Codeína. A diferencia de la morfina, la codeína es apro-
ximadamente 60% más eficaz por la vía oral que por la
parenteral, lo mismo como analgésico que como depresor
respiratorio. Muy pocos opioides tienen una razón de po-
tencia oral/parenteral tan alta; presentan este atributo tam-
bién levorfanol, oxicodona y metadona. La mayor efica-
cia oral de estos fármacos se debe a menor metabolismo
de primer paso por el hígado. Una vez absorbida, la codeí-
na se metaboliza en este órgano y se excreta principal-
mente por la orina, en su mayor parte en formas inactivas.
Una fracción pequeña (cerca de 10%) de la codeína admi-
nistrada se desmetila para formar morfina, de la cual se
pueden encontrar fracciones tanto libre como conjugada
en la orina después de administrar dosis terapéuticas de
codeína. Esta tiene una afinidad excepcionalmente baja
por los receptores de opioides, y su efecto analgésico se
debe a su conversión en morfina. Sin embargo, sus accio-
nes antitusivas abarcan probablemente distintos recepto-
res que fijan a la propia codeína. La vida media de este
fármaco en el plasma es de dos a cuatro horas.
Heroína. La heroína (diacetilmorfina) se hidroliza con
rapidez hasta dar 6-monoacetilmorfina (6-MAM), que a
su vez se hidroliza en morfina. Tanto heroína como 6-MAM
son más liposolubles que la morfina, y entran con mayor
facilidad en el encéfalo. Las pruebas con que se cuenta
sugieren que la morfina y la 6-MAM son la causa de las
acciones farmacológicas de la heroína. Esta se excreta prin-
cipalmente por la orina, en gran medida como morfina li-
bre y conjugada.
Misra (1978) y Chan y Matzke (1987) han revisado la
absorción, biotransformación y distribución de los fárma-
cos del tipo de la morfina.
Efectos adversos y precauciones. La morfina y opioides
relacionados producen un espectro amplio de efectos ad-
versos, entre ellos depresión respiratoria, náusea, vómito,
mareos, embotamiento, disforia, prurito, estreñimiento,
incremento de la presión en las vías biliares, retención uri-
naria e hipotensión. Ya antes se describieron las bases de
estos efectos. En contados pacientes se presenta delrrio.
Puede haber también incremento de la sensibilidad al do-
lor después de haberse disipado la analgesia.
Son diversos los factores que alteran la sensibilidad de
un paciente a los analgésicos opioides, entre ellos la inte-
gridad de la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, cuan-
do se administra morfina a una mujer antes del parto, el
neonato puede manifestar depresión respiratoria aunque
el fármaco no haya causado depresión importante en la
madre. En el adulto la duración de la analgesia producida
por la morfina se incrementa con la edad; sin embargo, el
grado de analgesia obtenido con una dosis determinada
cambia poco (Kaiko, 1980). Los cambios de los aspectos
farmacocinéticos explican sólo en parte estas observacio-
nes. El paciente con dolor intenso puede tolerar dosis ma-
yores de morfina. Sin embargo, conforme el dolor cede, el
paciente tenderá a manifestar sedación e incluso depre-
sión respiratoria al disminuir los efectos estimulantes del
dolor.
Todos los analgésicos opioides se metabolizan en el hí-
gado, y deben administrarse con precaución a los pacien-
tes hepatópatas, puesto que pueden ocurrir incremento de
la biodisponibilidad después de la administración o efectos
acumulativos (Sáwe y col., 1981). La enfermedad renal tras-
torna también en grado importante la farmacocinética de
morfina, codeína, drocoda (dihidrocodeína), meperidina y
propoxifeno. Aunque las dosis únicas de morfina se tole-
ran bien, con la administración sostenida puede acumular-
se el metabolito activo, morfina-6-glucurónido, y quizá
sobrevengan síntomas de sobredosificación de opioides
(Chan y Matzke, 1987). Este metabolito puede acumularse
también durante la administración repetida de codeína a

pacientes con trastornos de la función renal. Cuando se da
meperidina a estos pacientes, la acumulación de normepe-
ridina puede ocasionar temblor y convulsiones (Kaiko y
col., 1983). La administración repetida de propoxifeno en-
traña el peligro de toxicosis cardiaca causada por acumu-
lación de norpropoxifeno que es insensible a la naloxona
(Chan y Matzke, 1987).
La morfina y los opioides relacionados deben adminis-
trarse con precaución a pacientes que tienen trastornos de
la función respiratoria como enfisema, cifoscoliosis o in-
cluso obesidad importante. Ha ocurrido la muerte en pa-
cientes con cor pulmonale crónico después de la adminis-
tración de dosis terapéuticas de morfina. Aunque muchos
pacientes con estos trastornos parecen funcionar dentro de
límites normales, están utilizando en realidad mecanismos
de compensación, como incremento de la frecuencia res-
piratoria. Muchos tienen concentraciones crónicamente
altas de C 0 2 en plasma, y pueden ser menos sensibles a las
acciones estimulantes de este último. La imposición ulte-
rior dq los efectos depresores de los opioides puede ser
desastrosa.
Los efectos depresores respiratorios de la morfina y su
capacidad relacionada para elevar la presión intracraneal
pueden intensificarse demasiado en caso de traumatismo
craneoencefálico o de presión alta del líquido cefalorra-
quídeo a causa de traumatismo. Por tanto, aunque por sí
solo el traumatismo craneoencefálico no es contraindica-
ción absoluta para el empleo de opioides, debe conside-
rarse el peligro de que depriman en exceso la respiración.
Por último, como los opioides producen embotamiento y
efectos adversos como miosis y vómito, que son signos
importantes para la vigilancia de la evolución clínica de
los pacientes de traumatismo craneoencefálico, deberá
considerarse con mucho cuidado la conveniencia de ad-
ministrarlos.
Los opioides pueden desencadenar ataques de asma en
pacientes anestesiados, pero el riesgo no parece alto. De-
ben evitarse la morfina y fármacos relacionados durante
los ataques asmáticos, puesto que deprimen el reflejo de la
tos y la respiración y tienden a desecar las secreciones.
Algunos opioides, además, provocan la descarga de hista-
mina, que puede agravar la broncoconstricción.
Los pacientes con reducción del volumen sanguíneo son
mucho más susceptibles a los efectos hipotensores de la
morfina y fármacos afines, por lo que estos agentes deben
emplearse con precaución en los pacientes con hiperten-
sión de cualquier origen. Más adelante se comentan las
bases de esta susceptibilidad y las aplicaciones de los an-
tagonistas de los opioides en el choque.
Ocurren fenómenos alérgicos con los analgésicos opioi-
des, pero no son frecuentes. Suelen manifestarse en la for-
ma de urticaria y otros tipos de erupción cutánea; por ejem-
plo, erupciones fijas, o bien, dermatitis por contacto en
enfermeras y trabajadores de la industria farmacéutica. Las
ronchas en el sitio de inyección de morfina, codeína y fár-
Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 573
macos relacionados se deben probablemente a la descarga
de histamina. Se han informado reacciones anafilactoides
después de la administración intravenosa de codeína y
morfina, pero son raras. Se ha sugerido, aunque no com-
probado, que estas reacciones son las causas de algunas
de las defunciones repentinas, las crisis de edema pulmo-
nar y otras complicaciones que sobrevienen entre los adic-
tos que consumen heroína por vía intravenosa (cap. 24).
Interacciones con otros fármacos. Fenotiazinas, inhibidores
de la monoaminooxidasa y antidepresores tricíclicos pueden in-
tensificar y prolongar los efectos depresores de los opioides; no
han podido dilucidarse los mecanismos de estos efectos supra-
aditivos, pero pueden entrañar alteraciones en la velocidad de
transformación metabólica del opioide o alteraciones en los
neurotransmisores que participan en las acciones de estos últi-
mos fármacos. Algunas de las fenotiazinas, aunque no todas,
reducen la cantidad de opioide que se requiere para producir un
nivel determinado de analgesia. Sin embargo, según el agente
específico, parecen intensificarse también los efectos depreso-
res de la respiración, se incrementa el grado de sedación y los
efectos hipotensores de las fenotiazinas se vuelven una compli-
cación adicional. Algunos derivados de fenotiazina intensifican
el efecto sedante, pero al mismo tiempo parecen ser antianalgé-
sicos e incrementar la cantidad de opioide necesaria para produ-
cir alivio satisfactorio del dolor. Las dosis pequeñas de anfetamina
incrementan en grado importante los efectos analgésicos y
euforizantes de la morfina, y pueden disminuir sus efectos se-
dantes adversos. Diversos antihistamínicos manifiestan acción
analgésica modesta; algunos de ellos (p. ej., hidroxizina) inten-
sifican los efectos analgésicos de las dosis bajas de opioides
(Rumore y Schlichting, 1986). Los fármacos antidepresores como
desipramina y amitriptilina se emplean para ^atar el dolor neu-
ropático crónico, pero tienen acciones analgésicas intrínsecas
limitadas en caso de dolor agudo. Sin embargo, los antidepresores
pueden intensificar la analgesia por morfina (Levine y col., 1986;
Pick y col., 1992b). Más adelante, y en el capítulo 27, se analiza
el sinergismo analgésico entre los opioides y fármacos del tipo
de la aspirina.
Intoxicación aguda por opioides
Los opioides pueden causar intoxicación aguda a conse-
cuencia de sobredosificación clínica, sobrtdosificación
accidental en adictos o intentos de suicidio. En ocasiones
se produce un tipo retrasado de intoxicación por inyec-
ción de un opioide en superficies cutáneas enfriadas o en
pacientes con presión arterial baja y choque. El fármaco
no se absorbe por completo y, por tanto, quizá se adminis-
tre una dosis subsecuente. Cuando se restablece la circu-
lación normal puede absorberse de manera repentina una
cantidad excesiva. Es difícil definir la cantidad exacta de
un opioide que resulta tóxica o letal para el ser humano.
Experiencias recientes con metadona indican que, en los
individuos no tolerantes, puede ocurrir intoxicación grave
después de la ingestión de 40 a 60 mg. Estudios previos
sugieren que, en el caso de la morfina, un adulto normal
libre de dolor no tiene peligro de morir después de recibir
574 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
dosis orales menores de 120 mg, o sufrirá intoxicación
grave con menos de 30 mg por vía parenteral.
Síntomas y diagnóstico. El paciente que ha tomado una dosis
excesiva de un opioide suele mostrarse estuporoso o, si la dosis
ha sido muy grande, caer en coma profundo. Su frecuencia res-
piratoria será muy baja (a veces sólo dos a cuatro respiraciones
por minuto), y quizá experimente cianosis. Conforme disminu-
ya el intercambio respiratorio descenderá progresivamente la
presión arterial, que al principio tiende a ser casi normal. Si se
restaura pronto la oxigenación suficiente, mejorará la presión
arterial; en cambio, si la hipoxia persiste sin tratamiento, el peli-
gro será lesión capilar, y quizá se requieran medidas para com-
batir el choque. Las pupilas serán simétricas y puntiformes; sin
embargo, si la hipoxia es grave pueden estar dilatadas. Dismi-
nuye la formación de orina; baja la temperatura corporal, y la
piel se vuelve fría y húmeda; los músculos estriados se torman
flaccidos, se relajan las mandíbulas y la lengua puede caer hacia
atrás y obstruir las vías respiratorias. En ocasiones se observan
convulsiones francas en lactantes y niños. Cuando sobreviene la
muerte, se debe casi siempre a insuficiencia respiratoria. Aun
cuando se restablezca la respiración, puede ocurrir la muerte, a
consecuencia de complicaciones que se presentan durante el
periodo de coma, como neumonía o choque. A menudo se ob-
serva edema pulmonar no cardiógeno tras la intoxicación con
opioides. Probablemente no se deba a los contaminantes o a re-
acciones anafilactoides, y se ha observado después de la admi-
nistración de dosis tóxicas de morfina, metadona, propoxifeno y
heroína no contaminada.
La tríada constituida por coma, pupilas puntiformes y
depresión respiratoria sugiere con franqueza intoxicación
por opioides. El descubrimiento de pinchazos de aguja
sugerentes de abuso apoya más el diagnóstico. Sin embar-
go, no son raros los envenenamientos mixtos. La investi-
gación de la orina y el contenido gástrico en busca de fár-
macos ayudará al diagnóstico, pero los resultados suelen
llegar demasiado tarde para influir en el tratamiento.
Tratamiento. La primera etapa consiste en establecer la
permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Los an-
tagonistas de los opioides pueden producir corrección im-
presionante de la depresión respiratoria grave (véase más
adelante), en cuyo caso el agente más adecuado es el anta-
gonista naloxona. Sin embargo, se tendrá cuidado de evi-
tar la aparición de síntomas de supresión en los pacientes
farmacodependientes, que pueden ser extremadamente
sensibles a los antagonistas. El método más seguro consis-
te en diluir la dosis estándar de naloxona (0.4 mg) y admi-
nistrarla con lentitud por vía intravenosa, con vigilancia
de la excitación y la función respiratoria. Si se tiene cuida-
do, a menudo será posible revertir la depresión respirato-
ria sin empeorar el síndrome de supresión. Si no se obser-
va reacción con la primera dosis, podrán darse dosis
adicionales. Se observará al paciente en busca de incre-
mentos de rebote de la actividad del sistema nervioso sim-
pático, que pueden culminar en arritmias cardiacas y ede-
ma pulmonar (Duthie y Nimmo, 1987). Para revertir la
intoxicación con opioides en niños, la dosis inicial de
naloxona es de 0.01 mg/kg. Si no se observan efectos des-
pués de una dosis total de 10 mg, podrá ponerse razona-
blemente en duda la precisión del diagnóstico. El edema
pulmonar que a veces acompaña a la sobredosificación de
opioides se puede contrarrestar mediante respiración a pre-
sión positiva. El tratamiento con naloxona palia las con-
vulsiones tonicoclónicas que en ocasiones trae consigo el
síndrome tóxico causado por meperidina y propoxifeno.
La presencia de depresores generales del SNC no previene
los efectos beneficiosos de la naloxona, y en casos de intoxica-
ción mixta la situación mejorará en gran medida por el antago-
nismo de los efectos depresores respiratorios del opioide. Sin
embargo, ciertas pruebas indican que naloxona y naltrexona pue-
den antagonizar también algunos de los efectos depresores de
los sedantes hipnóticos (véase más adelante). No es necesario
intentar restablecer el conocimiento total del paciente. La ac-
ción de los antagonistas disponibles es más breve que la de mu-
chos opioides; de ahí que los pacientes deban vigilarse con gran
cuidado, pues corren el peligro de volver al estado de coma. Esto
tiene importancia particular cuando la sobredosificación es de
metadona o de /-acetilmetadol. Los efectos depresores de estos
fármacos pueden persistir durante 24 a 72 h, y han ocurrido de-
funciones como resultado de la interrupción prematura de la ad-
ministración de naloxona.
La intoxicación causada por sobredosificación de pentazoci-
na y otros opioides con acciones mixtas puede requerir dosis
más altas de naloxona. Más adelante se analizan en mayor deta-
lle los efectos farmacológicos de los antagonistas de los opioides.
Aplicaciones terapéuticas
William Osler se refirió a la morfina como "la propia me-
dicina de Dios". Los fármacos del tipo de la morfina si-
guen siendo importantes para tratar el dolor intenso y el
dolor de las enfermedades terminales, pero en la actuali-
dad los médicos cuentan con otras opciones para los mu-
chos trastornos que se caracterizan por dolor moderado.
Principios generales. Los analgésicos opioides brindan
alivio sintomático de dolor, tos o diarrea, pero en general
persiste la enfermedad subyacente. El médico debe calcu-
lar los beneficios de este alivio y compararlos con los ries-
gos que impone al paciente, los cuales pueden ser muy
diferentes según la enfermedad sea aguda o crónica.
En los problemas agudos, los opioides pueden ocultar el
avance de la enfermedad o la localización o la intensidad
del dolor. Sin embargo, el alivio de éste puede facilitar tam-
bién la elaboración de la historia clínica, la exploración y
la capacidad del paciente para tolerar los procedimientos
diagnósticos. La resistencia del médico a prescribir anal-
gésicos no debe restar calidad a la valoración del paciente.
Los problemas referentes al alivio del dolor vinculado
con los trastornos crónicos son más complejos. La admi-

nistración diaria repetida suele acabar produciendo cierta
tolerancia a los efectos terapéuticos del fármaco, y tam-
bién cierto grado de dependencia física. El grado depen-
derá del fármaco en particular, la frecuencia de su admi-
nistración y la cantidad administrada. Es indispensable
tomar con mucho cuidado la decisión de controlar cual-
quier síntoma crónico, en especial el dolor, mediante ad-
ministración repetida de un opioide. Cuando el dolor se
deba a una enfermedad crónica no maligna, deberá recu-
rrirse a otras medidas distintas a los fármacos opioides para
aliviar el dolor crónico, si tienen eficacia y se cuenta con
ellas. Estas medidas incluyen empleos de agentes antiin-
flamatorios no esteroides, bloqueo nervioso local, fárma-
cos antidepresores, estimulación eléctrica, acupuntura,
hipnosis o modificaciones de la conducta (Foley, 1985).
Sin embargo, se pueden conservar durante periodos pro-
longados bajo opioides subpoblaciones altamente selec-
cionadas de pacientes con dolor no maligno crónico (Porte-
noy, 1990).
En tes dosis ordinarias, los fármacos del tipo de la mor-
fina alivian el sufrimiento al cambiar el componente emo-
cional de la experiencia dolorosa, lo mismo que al produ-
cir analgesia. El control del dolor, en especial el crónico,
debe incluir atención tanto a los factores psicológicos como
al impacto social de la enfermedad, aspectos que a veces
desempeñan funciones dominantes en la determinación del
sufrimiento que experimenta el paciente. Además del apo-
yo emocional, el médico debe considerar también la va-
riabilidad sustancial tanto en la capacidad del paciente para
tolerar el dolor como en su reacción a los opioides. Por
tanto, algunos pacientes pueden requerir mucho más que
una dosis promedio de un fármaco para experimentar al-
gún alivio del dolor; otros pueden requerir un fármaco a
intervalos más breves. Algunos clínicos, a causa de su pre-
ocupación excesiva por la posibilidad de sufrir adicción,
tienden a prescribir dosis iniciales de opioides que son
demasiado pequeñas o que se administran con muy poca
frecuencia para aliviar el dolor, y a continuación reaccio-
nan a las molestias sostenidas del paciente con una pre-
ocupación incluso exagerada sobre la dependencia del fár-
maco, a pesar de la gran probabilidad de que la solicitud
de más cantidad de medicamento sea sólo la consecuencia
esperada de la dosificación insuficiente prescrita desde un
principio (Sriwatanakul y col., 1983). Lactantes y niños
están, probablemente, más expuestos a recibir tratamiento
insuficiente para el dolor que los adultos; si una enferme-
dad o un procedimiento producen dolor en un adulto, no
hay motivo para suponer que lo producirá con menor in-
tensidad en un niño (Yaster y Deshpande, 1988). Es útil
recordar que la dosis inicial típica de morfina (10 mg/70
kg) alivia el dolor posoperatorio en grado satisfactorio sólo
en 33% de los pacientes.
Dolor. Selección del fármaco. En dosis equianalgésicas, la
morfina y la mayor parte de sus derivados agonistas// producen
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 575
aproximadamente la misma incidencia y el mismo grado de efec-
tos adversos indeseables. De todas maneras, algunos pacientes
pueden tener efectos adversos con un agente y no con otro. Al-
gunos fármacos son de efecto más breve, otros resultan particu-
larmente eficaces por vía oral, y unos cuantos se consideran
menos tendientes a generar dependencia. Otros más (p. ej.,
hidromorfona) son más solubles o más potentes, lo que puede
permitir la inyección de dosis suficientes en un volumen razo-
nable, o se encuentran disponibles en supositorios, que pueden
sustituir adecuadamente a la inyección cuando la náusea impide
la administración oral. La disponibilidad de gran variedad de
agentes brinda flexibilidad terapéutica, a la que suele recurrirse
con frecuencia extremadamente baja (Foley, 1985).
En muchos tipos de dolor, el ácido acetilsalicílico o cualquie-
ra de los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroides brin-
dan alivio equivalente al que producen 60 mg de codeína oral;
en algunos casos sus efectos son equivalentes a 8 mg o más de
morfina parenteral (cap. 27). Estos fármacos pueden tener ven-
tajas especiales para el tratamiento del dolor generado por me-
tástasis óseas (Foley, 1985). Si es insuficiente el alivio del do-
lor, estas sustancias podrán combinarse con agentes del tipo de
la morfina eficaces por vía oral, como codeína, o con opioides
agonistas o antagonistas. Como ejercen sus efectos por meca-
nismos diferentes, las combinaciones de estos dos tipos de fár-
macos suelen lograr un efecto analgésico que, de otra manera,
requeriría una dosis más alta del opioide, pero en el caso de la
combinación con menos efectos adversos.
La morfina sigue siendo el fármaco principal para el trata-
miento del dolor moderado a grave (Foley, 1993). Administrada
por vías subcutánea o intramuscular, en dosis de 10 mg/70 kg de
peso corporal, la morfina es suficiente para aliviar el dolor mo-
derado a grave en 70% de los pacientes. Sin embargo, es necesa-
rio ajustar las dosis con base en la sensibilidad de cada indivi-
duo al fármaco y en las necesidades de ahorrarle dolor. Puede
estar indicada la vía intravenosa en el dolor intenso, mediante
venoclisis continua o en dosis intermitentes. La analgesia con-
trolada por el paciente (ACP), en la cual éste tiene control limi-
tado sobre la dosis y el intervalo posológico, ha sido de gran
utilidad y ha ganado gran aceptación para el afivio del dolor pos-
operatorio. La morfina se aplica también por vías epidural e
intrarraquídea en determinadas situaciones (Foley, 1973); hay
una solución estéril de sulfato de morfina libre de conservador
(INFUMORPH) para emplearse en dispositivos de microadminis-
tración intrarraquídea sostenida.
Se cuenta con morfina para administración oral en comprimi-
dos ordinarios y preparados de liberación controlada. A causa
de su metabolismo de primer paso, la morfina es dos a seis ve-
ces menos potente por vía oral que por la parenteral. Es impor-
tante recordar lo anterior cuando se deje la vía parenteral en fa-
vor de la oral. Hay gran variabilidad en el metabolismo de primer
paso, y la dosis debe ajustarse a las necesidades del paciente. En
niños que pesan menos de 50 kg se puede administrar morfina
en dosis de 0.1 mg/kg cada tres a cuatro horas por vía parenteral,
o de 0.3 mg/kg por vía oral.
La codeína se utiliza mucho en formulaciones orales por
su alta rarón de potencia oral/parenteral. Por vía oral, una dosis
de 30 mg de codeína es aproximadamente equianalgésica a
una de 325 a 600 mg de ácido acetilsalicílico. Las combina-
ciones de codeína con ácido acetilsalicílico o acetaminofén
suelen producir acciones aditivas, y a estas dosis la eficacia
576 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
analgésica puede superar a la de 60 mg de codeína (Beaver,
1988).
Pueden usarse muchos fármacos en vez de morfina o codeí-
na, como se ilustra en el cuadro 23-6. La oxicodona, con su alta
razón de potencia oral/parenteral, se emplea con amplitud en
combinación con ácido acetilsalicílico (PERCODAN) o acetamino-
fén (PERCOCET), aunque también se surte sola (ROXICODONE).
No se cuenta con heroína (diacetilmorfina) para aplicación
terapéutica en Estados Unidos, aunque se ha utilizado en el Rei-
no Unido. Por vía intramuscular su potencia duplica a la de la
morfina. Desde el punto de vista farmacológico, la heroína es
muy semejante a la morfina y no parece tener ventaja terapéuti-
ca sobre los otros opioides disponibles (Sawynok, 1986; Kaiko
y col., 1981).
También pueden ser útiles otros agentes (coadyuvantes) que
intensifican la analgesia por opioides y que pueden añadir efec-
tos beneficiosos por sí mismos. Por ejemplo, la combinación de
un opioide con una dosis pequeña de anfetamina puede incre-
mentar la analgesia a la vez que reduce los efectos sedantes.
Ciertos antidepresores, como la amitriptilina y la desipramina,
pueden intensificar también la analgesia por opioides, y tener
acciones analgésicas por sí mismas en algunos tipos de dolor
neuropático (desaferenciación) (McQuay, 1988). Otros coadyu-
vantes potencialmente útiles son ciertos antihistamínicos, fár-
macos anticonvulsivos como carbamazepina y fenilhidantoína,
y glucocorticoides.
Cuando el dolor se acompaña de espasmo biliar, meperidina
o uno de los opioides agonistas o antagonistas pueden producir
menor incremento del espasmo que una dosis equianalgésica de
morfina o de un agente semejante. Cuando se prevé que el dolor
será breve (p. ej., procedimientos diagnósticos, cistoscopia,
manipulación ortopédica), tal vez un fármaco de acción más corta,
como el alfentanil, sea preferible a la morfina o a la oxicodona.
Dolor en las enfermedades terminales y dolor del cáncer. Los
opioides no están indicados en todos los casos de enfermedad
terminal, pero la analgesia, y la sensación de tranquilidad o in-
cluso de euforia que producen los opioides, pueden volver me-
nos angustiosos los últimos días de la vida para el paciente y sus
familiares. Aunque pueden presentarse dependencia física y to-
lerancia, esta posibilidad no debe impedir que los médicos satis-
fagan su obligación primaria de aliviar el sufrimiento del pa-
ciente. El médico no debe esperar a que el dolor se vuelva
agónico; ningún paciente debe desear la muerte a causa de la
resistencia del médico a prescribir cantidades suficientes de
opioides eficaces. Esto entraña en ocasiones el empleo regular
de analgésicos opioides en dosis importantes {véase más ade-
lante). Estos pacientes, aunque suelen ser físicamente depen-
dientes, no son "adictos" aunque requieran grandes dosis con
regularidad. La dependencia física no satisface, por sí misma,
los criterios de drogadicción (cap. 24).
La mayoría de los clínicos con experiencia en el tratamiento
del dolor crónico en caso de enfermedad maligna o de enferme-
dad terminal recomiendan que se administren opioides a inter-
valos fijos pero bastante breves, de modo que el dolor se en-
cuentre continuamente bajo control y los pacientes no teman a
su reaparición (Foley, 1993). Se requiere menor cantidad del fár-
maco para prevenir la recurrencia del dolor que para aliviarlo.
La morfina es aún el opioide preferido en la mayor parte de estas
situaciones, y se ajustarán la vía de administración y la dosis a
las necesidades del paciente en particular. Muchos clínicos han
encontrado que la morfina por vía oral es suficiente en la mayor
parte de las situaciones. En la actualidad, se dispone de prepara-
dos de morfina oral de liberación sostenida que pueden admi-
nistrarse a intervalos de ocho a 12 h. Es posible lograr un control
superior del dolor, con menos efectos adversos si se emplea la
misma dosis diaria; la causa puede ser, en parte, una disminu-
ción en la fluctuación de las concentraciones plasmáticas de
morfina..
El estreñimiento es un problema extraordinariamente frecuente
cuando se administran opioides, y debe iniciarse pronto el em-
pleo de ablandadores del excremento y de laxantes. Las anfeta-
minas tienen efectos elevadores del ánimo y analgésicos demos-
trables, y fomentan la analgesia inducida por los opioides. Sin
embargo, no todos los pacientes terminales requieren los efec-
tos eufóricos de la anfetamina, y algunos experimentan efectos
adversos, como anorexia. En estudios controlados no se ha de-
mostrado superioridad de la heroína por vía oral sobre la morfi-
na por la misma vía. Asimismo, después de efectuar ajustes en
relación con la potencia, la heroína parenteral no resulta supe-
rior a la morfina en cuanto a la analgesia producida, los efectos
en el estado de ánimo o los efectos adversos (Sawynok, 1986).
Aunque se presenta tolerancia a los opioides orales, muchos
pacientes logran alivio con la misma dosificación durante sema-
nas o meses.
Cuando ya no son satisfactorios los opioides u otros analgési-
cos, podría requerirse bloqueo de nervios, cordotomía u otros
tipos de intervención neuroquirúrgica, como neurostimulación,
si la naturaleza de la lesión lo permite. La administración epidu-
ral o intrarraquídea de opioides puede ser útil cuando la admi-
nistración de éstos por las vías ordinarias no produce ya el alivio
buscado. Se ha recurrido a esta técnica en pacientes ambulato-
rios durante periodos de semanas o meses (Gustafsson y Wiesen-
feld-Hallin, 1988). Más aún, se fabrican aparatos portátiles que
permiten al paciente controlar la administración parenteral del
opioide prescrito mientras permanece fuera del hospital (Kerr y
col., 1988). Estos dispositivos cuentan con una bomba que ad-
ministra el fármaco almacenado en un depósito, a un ritmo que
se puede ajustar a las necesidades del caso, y tienen integrados
también mecanismos que limitan la dosificación y que permiten
al paciente autoadministrarse una dosis adicional si hay un cam-
bio transitorio en la intensidad del dolor.
Dolor posoperatorio. Cuando el dolor no es demasiado inten-
so, en muchos casos se logra analgesia adecuada con codeína u
oxicodona por vía oral, combinadas con agentes antiinflamato-
rios no esteroides sin los efectos adversos aunados al empleo de
las dosis ordinarias de morfina. Cuando el dolor es más intenso,
se utilizan analgésicos opioides durante el periodo posoperato-
rio inmediato. Sin embargo, si se usan en exceso pueden impe-
dir el reconocimiento oportuno de complicaciones, disminuir la
eficacia de la tos, reducir la ventilación respiratoria, predisponer
al paciente a la neumonitis, disminuir la motilidad intestinal y
producir retención urinaria. No obstante, si se emplean de ma-
nera apropiada la reducción del dolor puede incrementar la ca-
pacidad del paciente para respirar con profundidad, colaborar
con los procedimientos de terapéutica respiratoria, toser de ma-
nera voluntaria y caminar. Dosis fijas administradas "según se
requiera", sin consideración de las necesidades individuales,
suelen producir sufrimiento innecesario. Más aún, los retrasos
en la administración suelen generar concentraciones plasmáti-
cas subterapéuticas del fármaco. Como resultado, ha aumentado

el número de hospitales en que se emplea analgesia controlada
por el paciente (ACP), con los dispositivos mencionados. Con
los opioides de acción breve, como la morfina, rara vez ocurre
intoxicación giave o administración excesiva. No se ha materia-
lizado la preocupación de que la autoadministración de opioides
por via intravenosa incremente la probabilidad de crear adic-
ción. Para el control del dolor posoperatorio, tanto los pacientes
adultos como los niños prefieren por lo general la ACP a las
inyecciones intramusculares tradicionales (Rodgers y col., 1988).
Cefalalgia. Las diversas cefalalgias se originan en muchos fac-
tores causales. La primera etapa de su tratamiento consiste en
obtener un diagnóstico preciso del origen. Muchas cefalalgias,
como la migraña y la neuralgia del trigémino, se tratan mejor
con agentes específicos que dependen de causas también espe-
cíficas. Son pocas las cefalalgias que requieren administración
de opioides.
Analgesia obstétrica. El uso de fármacos del tipo de la morfi-
na en la analgesia obstétrica es un campo muy especializado
que requiere experiencia y buen juicio para garantizar la analge-
sia específica, la seguridad para el feto y la interferencia mínima
con el progreso del trabajo de parto. Todos los opioides del tipo
de la rnorfina con que se cuenta son depresores respiratorios
potentes, y el feto es más susceptible a estos efectos depresores
que la madre. En dosis equianalgésicas, la morfina y la metadona
parecen ser un poco más depresoras para el feto que la meperidi-
na y los fármacos estrechamente relacionados con ella.
Tos. El efecto antitusivo de los fármacos opioides se puede
demostrar de manera experimental con la tos inducida por esti-
mulación eléctrica del bulbo raquídeo, o por irritación química o
mecánica de las vías respiratorias. Ocurre con frecuencia supre-
sión, de la tos con dosis más bajas que las necesarias para la
analgesia. La dosis oral de codeína de 10 a 20 mg, aunque inefi-
caz para producir analgesia, tiene un efecto antitusivo demos-
trable, y las dosis más altas de este fármaco producen incluso
mayor supresión de la tos crónica. En la actualidad se cuenta
con diversos antitusivos no opioides y no adictivos que son efi-
caces para su aplicación clínica (véase más adelante).
Disnea. Se emplea morfina para aliviar la disnea de la insufi-
ciencia ventricular izquierda aguda y del edema pulmonar, y
puede ser impresionante la reacción tras su administración in-
travenosa. Aún no ha podido aclararse el mecanismo subyacen-
te a este alivio. Puede consistir en alteración de la reacción del
paciente al trastorno de la función respiratoria y en reducción
indirecta del trabajo del corazón por disminución del miedo y la
aprensión. Sin embargo, es más probable que el beneficio prin-
cipal se deba a los efectos cardiovasculares del fármaco, como
disminución de la resistencia periférica y aumento de la capaci-
dad de los compartimientos vasculares periférico y esplácnico
(Vismara y col., 1976). La nitroglicerina, que produce también
vasodilatación, puede ser superior a la morfina en este trastorno
(Hoffman y Reynolds, 1987). En pacientes con gases sanguí-
neos normales, pero dificultad respiratoria grave por obstruc-
ción crónica al flujo de aire ("bufadores sonrosados"), la admi-
nistración de 15 mg de drocoda (dihidrocodeína) antes del
ejercicio reduce la sensación de falta de aliento e incrementa la
tolerancia al ejercicio (Johnson y col., 1983). Los opioides están
contraindicados en el edema pulmonar causado por irritantes res-
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 577
piratorios, a menos que haya también dolor intenso; se señala-
ron antes las contraindicaciones para su empleo en el asma.
Efectos astringentes. Los opioides del tipo de la morfina son
eficaces para producir estreñimiento o tratar la diarrea. En mu-
chos casos es conveniente lograr estreñimiento leve y heces más
sólidas después de ileostomía o colostomía, y el efecto astrin-
gente es valioso en especial para tratar la diarrea profusa y las
disenterías de diversos orígenes. Como en el caso de la tos, se
requiere considerablemente menos morfina para afectar al intes-
tino que para producir analgesia. Se han utilizado tradicional-
mente preparados del opio más que alcaloides puros. Los opioides
sintéticos producen también disminución de la motilidad intes-
tinal, además de contrarrestar la secreción excesiva que acom-
paña a ciertas formas de diarrea; se usan exclusivamente con
esta finalidad varios de ellos, como difenoxilato, loperamida y
difenoxina.
Anestesia especial. Se han empleado dosis altas de morfina o
de otros opioides como anestésicos primarios en ciertos proce-
dimientos quirúrgicos. Aunque la respiración se deprime tanto
que se requiere asistencia física, los pacientes conservan el co-
nocimiento (cap. 14).
LEVORFANOL Y SUS CONGENERES
El levorfanol (LEVO-DROMORAN) es el único agonista de los
opioides de la serie del morfinán disponible en el comer-
cio. El isómero d (dextrorfán) carece relativamente de ac-
ción analgésica. En el cuadro 23-5 se ilustra la estructura
del levorfanol.
Los efectos farmacológicos del levorfanol son estrecha-
mente paralelos a los de la morfina. Sin embargo, los infor-
mes clínicos sugieren que produce menos náusea y vómi-
to. El isómero no analgésico dextrorfán posee considerable
actividad antitusiva {véase más adelante). Aunque el levor-
fanol es menos eficaz por la vía oral, su razón de potencia
oral/parenteral es equivalente a la de la codeína y la oxico-
dona. La dosis promedio para el adulto (2 mg por vía sub-
cutánea) produce analgesia durante un periodo un poco
mayor que la morfina (cuadro 23-6). El levorfanol se me-
taboliza con menor rapidez, y tiene una vida media aproxi-
mada de 12 a 16 h; la administración repetida a intervalos
breves puede producir, por tanto, acumulación plasmática
del fármaco (Foley, 1985). Aunque el levorfanol actúa pri-
mordialmente a través de receptores [i, tiene acciones K},
en particular en dosis más altas (Tive y col., 1992). Esto
ayuda a explicar la falta de tolerancia cruzada completa
entre la morfina y el levorfanol (Moulin y col., 1988).
MEPERIDINA Y SUS CONGENERES
En la figura 23-3 se ilustran las fórmulas estructurales de
la meperidina, que es una fenilpiperidina, y de algunos de
sus congéneres. La meperidina es, de manera predominan-
578 Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso central

"\
N-R,
J
COMPUESTO R, Ri R3

Meperidina —CH 3 -COCH2CH3

II
O

Difenoxilato -CH2CH2—c—CN
-o -COCH2CH3
O

C l
Loperamida -CH2CH2—c—c-N(CH3)2 \G/~ ~~° H
A
6
Fentanil -CH,CH
-O
Sufentanil -CH2CH2-
-Q —CH 2 OCH 3 —N CCH2CH3
II
O

O
Alfentanil
í N CCH2CH3
-CH2CH2-Nr>l-CH2CH3 —CH2OCH3

Fig. 23-3. Estructuras químicas de los analgésicos del grupo de la piperídina y lafenilpiperidina.

te, un agonista^, y ejerce sus efectos farmacológicos prin-
cipales sobre el SNC y los elementos neurales en el intes-
tino.
Propiedades farmacológicas
Sistema nervioso central. La meperídina produce un
perfil de efectos semejante, aunque no idéntico, al descri-
to en el caso de la morfina.
Analgesia. Los efectos analgésicos de la meperídina se
perciben a unos 15 min de su administración oral, alcan-
zan un nivel máximo en cerca de dos horas, y ceden gra-
dualmente durante varías horas. El inicio del efecto anal-
gésico es más rápido (en plazo de 10 min) después de ad-
ministración subcutánea o intramuscular, y el efecto al-
canza su máximo en cerca de una hora, lo que corresponde
estrechamente a las concentraciones máximas en el plas-
ma. En la aplicación clínica la duración de la analgesia
eficaz es de tres a cinco horas.
En general, la administración parenteral de ,75 a 100 mg
de clorhidrato de meperidina (petidina, DEMEROL, PETHA-
DOL) equivale a la de 10 mg de morfina, y en dosis equi-
analgésicas la meperídina produce tanta sedación, depre-
sión respiratoria y euforia como la morfina. En cuanto al
efecto analgésico total, la meperidina es menos de la mitad

de eficaz por la vía oral que por la parenteral, lo que co-
rresponde a una biodisponibilidad oral de 40 a 60%. Unos
cuantos pacientes experimentan disforia.
Otras acciones en el SNC. Se observa depresión respi-
ratoria máxima en plazo de una hora después de la admi-
nistración intramuscular, y se produce retorno a lo normal
cuando han transcurrido cerca de dos horas, aunque, se-
gún las mediciones, el volumen por minuto suele perma-
necer deprimido hasta durante cuatro horas (Edwards y
col., 1982). Al igual que otros opioides, la meperidina causa
constricción vascular e incremento de la sensibilidad del
aparato laberíntico, y tiene efectos en la secreción de hor-
monas hipofísarias semejantes a los de la morfina. La me-
peridina difiere de esta última en que, en ocasiones, las
dosis tóxicas producen una excitación del SNC que se ca-
racteriza por temblores, fasciculaciones musculares y con-
vulsiones; estos efectos se deben en gran medida a un
metabolito, la normeperidina (véase más adelante).
Aparato cardiovascular. Los efectos de la meperidina en el
aparato cardiovascular son similares en general a los de la mor-
fina, incluso la capacidad para descargar histamina cuando se
administra por vía parenteral (Lee y col., 1976). La aplicación
intramuscular de meperidina no afecta en grado importante la
frecuencia cardiaca, pero la administración intravenosa la incre-
menta notablemente. Como sucede con la morfina, la depresión
respiratoria origina la acumulación de C0 2 que, a su vez, produ-
ce dilatación vascular cerebral, incrementa el flujo sanguíneo
cerebral y eleva la presión del líquido cefalorraquídeo.
Músculo liso. La meperidina ejerce efectos en ciertos tipos de
músculo liso cualitativamente similares a los observados con
otros opioides, pero menos intensos que sus acciones analgé-
sicas.
La meperidina no provoca tanto estreñimiento como la morfi-
na, aun cuando se administre durante periodos prolongados; esto
puede relacionarse con su mayor capacidad para entrar en el SNC
y, por tanto, de producir analgesia en concentraciones generales
más bajas. Después de dar dosis equianalgésicas, el incremento
de la presión inducido dentro del colédoco por la meperidina es
menor que el causado por la morfina, pero mayor que el que
genera la codeína. Las dosis clínicas de meperidina retardan el
vaciamiento gástrico lo suficiente para retrasar la absorción de
otros fármacos en grado importante.
La meperidina suele estimular en grado muy leve el útero de
la mujer no embarazada. Administrada antes de un oxitócico no
ejerce algún efecto antagonista. Las dosis terapéuticas utiliza-
das durante el trabajo de parto activo no retrasan el proceso del
nacimiento; de hecho, en ocasiones se incrementan la duración
y la amplitud de las contracciones uterinas (Zimmer y col., 1988).
Este fármaco no interfiere con la contracción o la involución
normales del útero posparto, ni incrementa la incidencia de he-
morragia posparto.
Absorción, destino y eliminación. La meperidina se ab-
sorbe por todas las vías de administración, pero la veloci-
dad de absorción puede ser errática después de la inyec-
ción intramuscular. La concentración plasmática máxima
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 579
suele producirse en cerca de 45 min, pero los límites son
amplios. Después de la administración oral, sólo escapa
del metabolismo de primer paso cerca de 50% del fárma-
co para entrar en la circulación, y las concentraciones plas-
máticas máximas suelen producirse en una a dos horas
(Hermán y col., 1985).
La meperidina se metaboliza principalmente en el híga-
do, con una vida media aproximada de cerca de tres horas.
En pacientes cirróticos, la biodisponibilidad de este agen-
te se incrementa hasta en 80%, y se prolongan las vidas
medias tanto de la meperidina como de la normeperidina.
Cerca de 60% de la meperidina plasmática se encuentra
ñja en proteínas.
En el ser humano la meperidina se hidroliza hasta ácido
meperidínico, que a su vez se conjuga de manera parcial.
Además, la meperidina se N-desmetila hasta normeperi-
dina, y a continuación se conjuga. Más adelante se explica
en detalle la importancia clínica de la formación de norme-
peridina. Sólo se excreta sin cambios una cantidad peque-
ña de meperidina.
Efectos adversos, precauciones y contraindicacio-
nes. El perfil y la incidencia global de efectos indesea-
bles que ocurren después de administrar meperidina son
semejantes a los observados después de administrar dosis
equianalgésicas de morfina, salvo que son menos frecuen-
tes estreñimiento y retención urinaria. Los pacientes que
experimentan náusea y vómito con morfina pueden no
hacerlo con meperidina; también puede suceder lo contra-
rio. Como ocurre con otros opioides, hay tolerancia a al-
gunos de estos efectos. En pacientes o sujetos adictos que
son tolerantes a los efectos depresores de la meperidina,
las grandes dosis repetidas a intervalos breves producen
temblores, fasciculaciones musculares, dilatación de las
pupilas, reflejos hiperactivos y convulsiones. Estos sín-
tomas excitatorios se deben a la acumulación de norme-
peridina, que tiene una vida media de 15 a 20 h, en com-
paración con las tres horas de la meperidina. Como la
normeperidina se elimina tanto por el hígado como por el
riñon, las funciones renal o hepática disminuidas incre-
mentan la posibilidad de intoxicación de esta clase (Kaiko
y col., 1983). Los antagonistas de los opioides pueden blo-
quear el efecto convulsionante de la normeperidina en el
ratón.
Interacción con otros fármacos. Pueden ocurrir reacciones
graves después de administrar meperidina a pacientes que se
están tratando con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
Quizá se observen tipos múltiples de reacciones: depresión res-
piratoria grave o excitación, delirio, hiperpirexia y convulsio-
nes. No se han observado con otros opioides interacciones se-
mejantes con los inhibidores de la MAO.
La clorpromazina incrementa los efectos depresores de la res-
piración que produce la meperidina, como lo hacen los antide-
presores tricíclicos; no sucede lo mismo con el diazepam. La
administración concurrente de fármacos como prometazina o
580 Sección III Fármacos con acción en el sistema nerviosa central
clorpromazina puede incrementar también en gran medida la
sedación inducida por meperidina, sin disminuir la depuración
del fármaco. El tratamiento con fenobarbital o fenilhidantoína
incrementa la depuración general y disminuye la biodisponibili-
ílad oral de la meperidina; esto concurre con incremento de las
concentraciones de normeperidina en el plasma (Edwards y col.,
1982). Como sucede con la morfina, la administración conco-
mitante de anfetamina intensifica los efectos analgésicos de la
meperidina y sus congéneres, a la vez que contrarresta la seda-
ción.
Tolerancia y dependencia física. Como sucede con otros
agonistas fi, la administración repetida de dosis terapéuti-
cas de meperidina a intervalos breves puede generar tole-
rancia. Incluso cuando hay tolerancia a los efectos que
deprimen la respiración, las dosis altas administradas con
frecuencia pueden producir un síndrome excitatorio ca-
racterizado por alucinaciones y convulsiones, probable-
mente como resultado de la acumulación de normeperidina
(véase antes; véase también cap. 24).
El patrón de los síntomas de supresión después de inte-
rrumpir de manera repentina la administración de meperi-
dina difiere, con respecto al observado con la morfina, en
que los efectos autonómicos son menores y los síntomas
aparecen con mayor rapidez y son de duración más breve.
El potencial de abuso de los congéneres de la meperidina
disponibles en clínica es semejante al de la meperidina.
Aplicaciones terapéuticas
La aplicación principal de la meperidina es para la analge-
sia. A diferencia de la morfina y sus congéneres, no se
emplea meperidina para tratar la tos o la diarrea.
Se puede utilizar en cualquier situación en la que se requiera
un analgésico opioide. Sin embargo, en diversos trastornos clí-
nicos sus menores efectos espasmógenos o su mejor eficacia
por vía oral vuelven a la meperidina preferible a la morfina.
Las concentraciones plasmáticas de meperidina que se requie-
ren para producir analgesia satisfactoria varían entre 100 y 800
ng/ml (promedio, 500 ng/ml); la concentración analgésica pare-
ce conservarse relativamente constante con el paso del tiempo
en cualquier paciente (Glynn y Mather, 1982). En algunas cir-
cunstancias, una disminución de la concentración de apenas 10%
puede originar reducción notable de la analgesia. Como resulta-
do, en la actualidad, algunos clínicos recomiendan la adminis-
tración de solución intravenosa continua o la administración pa-
renteral "a demanda" para reducir las fluctuaciones de los efectos
analgésicos. La administración de cerca de 25 mg de meperidi-
na por hora solerá producir concentraciones plasmáticas de 500
ng/ml (Edwards y col., 1982).
La meperidina cruza la barrera placentaria e, incluso en dosis
analgésicas razonables, produce un incremento importante en el
porcentaje de recién nacidos que manifiestan retraso de la respi-
ración, disminución del volumen respiratorio por nvnuto o dis-
minución de la saturación de oxígeno, o que requieren reanima-
ción. Tanto la depresión respiratoria fetal como la materna
inducidas por la meperidina se pueden tratar con naloxona. La
fracción del fármaco que se fija a proteínas es menor en el feto;
por tanto, las concentraciones de fármaco libre pueden ser con-
siderablemente mayores en éste que en la madre. De todas ma-
neras, la meperidina produce menos depresión respiratoria en el
neonato que una dosis equianalgésica de morfina o metadona
(Fishburne, 1982).
Congéneres de la meperidina
Difenoxilato. El difenoxilato es un congénere de la meperidi-
na que tiene un efecto astringente definido en el ser humano. Su
única aplicación reconocida está en el tratamiento de la diarrea.
Aunque las dosis únicas dentro de límites terapéuticos (véase
más adelante) producen pocos efectos subjetivos del tipo de los
de la morfina o ninguno, en dosis altas (40 a 60 mg) el fármaco
pone de manifiesto actividad opioide típica, caracterizada por
euforia, corrección de los síntomas de supresión, y dependencia
física del tipo de la causada por esta última después de la admi-
nistración crónica. Como característica particular del difenoxi-
lato, incluso sus sales son virtualmente insolubles en solución
acuosa, lo que elimina la posibilidad de abuso por vía parente-
ral. Se dispone del clorhidrato de difenoxilato, solo o en combi-
nación con sulfato de atropina (LOMOTIL, otros preparados). La
dosis diaria recomendada de difenoxilato para tratar la diarrea
en adultos es de 20 mg, repartidos en varias dosis. La difenoxina
(ácido difenoxílico; MOTOFEN) es uno de los metabolitos del
difenoxilato; tiene acciones semejantes a las del compuesto'bri-
y
ginario.
Loperamida. La loperamida (IMODIUM), al igual que el difeno-
xilato, es un derivado de la piperidina (fig. 23-3). Vuelve más
lenta la motilidad gastrointestinal por efectos en los músculos
circular y longitudinal del intestino, posiblemente como resulta-
do de sus interacciones con los receptores de opioides er» el in-
testino. Cierta parte de su efecto antidiarreico puede deberse a
reducción de la secreción gastrointestinal (véase antes; véanse
también Manara y Bianchetti, 1985; Coupar, 1987; Kromer,
1988).
La loperamida es tan eficaz como el difenoxilato para contro-
lar la diarrea crónica. En estudios clínicos el efecto adverso más
frecuente consiste en cólicos. Se desarrolla poca tolerancia a su
efecto astringente.
En voluntarios que tomaron grandes dosis, las concentracio-
nes de loperamida en plasma fueron máximas cerca de cuatro
horas después de una ingestión; este largo periodo de latencia se
puede deber a inhibición de la motilidad gastrointestinal y a cir-
culación enterohepática del fármaco. La vida media manifiesta
es de 7 a 14 h. La loperamida no se absorbe bien después de la
administración oral y, además, las dosis parecen no penetrar bien
en el cerebro; estas propiedades contribuyen a la selectividad de»
su acción. Una gran proporción del fármaco se elimina por el
excremento.
Es poco probable que se abuse de este fármaco por vía pa-
renteral, a causa de su baja solubilidad; las grandes dosis de lo-
peramida administradas a voluntarios no producen los efectos
placenteros típicos de los opioides. El régimen de dosificación
ordinaria es de 4 a 8 mg/día; la dosis diaria no debe pasar de
16 miligramos.

FENTANIL
El fentanil «s un opioide sintético relacionado con las
fenilpiperidinas (fíg. 23-3). Es primordialmente un agonista
y, y se estima que es 80 veces más potente que la morfina
como analgésico. El efecto depresivo respiratorio del fen-
tanil dura menos tiempo que el de la meperidina; los anta-
gonistas de los opioides antagonizan sus efectos analgési-
cos y euforiantes, pero el droperidol, agente neuroléptico
con el que suele combinarse para su empleo como anesté-
sico intravenoso, no los prolonga ni intensifica en grado
importante (cap. 14). Los efectos subjetivos de la combi-
nación dependen de las proporciones relativas de ambos
agentes. Las dosis altas de fentanil producen rigidez mus-
cular notable, posiblemente como resultado de los efectos
de los opioides sobre la transmisión dopaminérgica en el
cuerpo estriado; este efecto se puede antagonizar con
naloxona. Suele utilizarse para la anestesia citrato de fen-
tanil, ya sea solo (SUBLIMAZE) o con droperidol (INNOVAR).
El fentanil se ha usado también para tratar el dolor poso-
peratorio. Hace poco pudo contarse con parches transdér-
micos de fentanil, que se utilizan ampliamente (Portenoy
y col., 1993). A pesar de las ventajas de los parches
transdérmicos, han causado intoxicación grave en situa-
ciones raras, debido a incremento inesperado de la absor-
ción. Los congéneres del fentanil, como citrato de sufen-
tanil (SUFENTA) y clorhidrato de alfentanil (ALFENTA), son
agonistas ju muy potentes y relativamente selectivos. Se
han aprobado para la anestesia general (cap. 14), pero tam-
bién se han utilizado por vías intrarraquídea y epidural y
para la analgesia posoperatoria. Las estructuras de estos
agentes se ilustran en la figura 23-3.
METADONA Y SUS-CONGÉNERES
La metadona es, primordialmente, un agonista fi con pro-
piedades farmacológicas cualitativamente semejantes a las
de la morfina.
Propiedades químicas. La metadona tiene la siguiente fórmula
estructural:
O I / CH
3
CH 3 CH 2 —C—C—CH 2 —CH—N
METADONA
La actividad analgésica del racemato se debe casi completamente
a su contenido de /-metadona, que es 8 a 50 veces más potente
que el isómero d; la ¿-metadona carece también de acción de-
presiva respiratoria importante y de potencial de adicción, pero
posee actividad antitusiva.
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 581
Acciones farmacológicas. Las propiedades sobresalien-
tes de la metadona son su buena actividad analgésica, su
eficacia por vía oral, su acción prolongada para suprimir
los síntomas de supresión en los individuos con dependen-
cia física, y su tendencia a manifestar efectos persistentes
con la administración repetida. Se pueden identificar efec-
tos mióticos y depresores de la respiración durante más de
24 h después de dar una sola dosis y, al repetirse la admi-
nistración, se observa sedación notable en algunos pacien-
tes. Sus efectos en tos, motilidad intestinal, tono biliar y
secreción de hormonas hipofisarias son cualitativamente
semejantes a los de la morfina.
Absorción, destino y eliminación. La metadona se ab-
sorbe bien en el tubo digestivo, y se puede identificar en el
plasma durante los 30 min que siguen a la ingestión oral;
alcanza concentraciones máximas en cerca de cuatro ho-
ras. Después de administrar dosis terapéuticas, cerca de
90% de la metadona se encuentra fija en proteínas plas-
máticas. Se producen concentraciones máximas en el en-
céfalo en plazo de una a dos horas después de la adminis-
tración subcutánea o intramuscular, lo que se correlaciona
bien con la intensidad y la duración de la analgesia. La
metadona se absorbe también por la mucosa bucal (Wein-
bergycol., 1988).
La metadona experimenta biotransformación extensa en
el hígado. Sus metabolitos principales, resultantes de la
N-desmetilación y la formación de compuestos cíclicos,
como pirrolidina y pirrolina, se excretan por la orina y la
bilis junto con pequeñas cantidades del fármaco intacto.
La cantidad de metadona que se elimina con la orina se
incrementa cuando se acidifica esta última. La vida media
de la metadona es de 15 a 40 h (véanse cuadro 23-6 y
apéndice II).
La metadona parece fijarse con firmeza a proteínas en
los diversos tejidos, entre ellos el encefálico. Después de
la administración repetida ocurre acumulación gradual en
los tejidos. Cuando se interrumpe la administración, se
conservan las concentraciones bajas plasmáticas por des-
carga lenta desde los sitios extravasculares de fijación
(Kreek, 1979); este proceso tal vez explique el síndrome
de supresión relativamente leve, pero prolongado.
Efectos adversos, toxicidad, interacciones farmacológicas y
precauciones. Efectos adversos, toxicidad y trastornos que
alteran la sensibilidad, lo mismo que el tratamiento de la intoxi-
cación aguda, son semejantes a los descritos en el caso de la
morfina. Durante la administración a largo plazo puede haber
sudación excesiva, linfocitosis e incremento de las concentra-
ciones de prolactina, albúmina y globulinas en el plasma. Ri-
fampicina y fenilhidantoína aceleran el metabolismo de la meta-
dona, y pueden desencadenar síntomas de supresión (Kreek,
1979).
Tolerancia y dependencia física. Posadictos voluntarios que
recibieron metadona por vía oral o subcutánea todos los días
582 Sección ¡11 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
presentaron tolerancia parcial a los efectos nauseosos, anoréticos,
mióticos, sedantes, depresores respiratorios y cardiovasculares
de la metadona. En algunos pacientes la tolerancia a la metadona
surge con mayor lentitud que a la morfina, sobre todo en lo que
respecta a los efectos depresores. Sin embargo, esto puede rela-
cionarse en parte con los efectos acumulativos del fármaco o
sus metabolitos. La tolerancia al efecto astringente de la metadona
no se presenta con tanta plenitud como la tolerancia a los otros
efectos. La conducta de los adictos que consumen metadona por
vía parenteral es extraordinariamente semejante a la de los adic-
tos a la morfina, pero muchos consumidores previos de heroína
tratados con metadona oral no manifiestan virtualmente efectos
francos de la conducta (cap. 24).
La dependencia física durante la administración prolongada
de metadona se puede demostrar mediante supresión del fárma-
co o administración de un antagonista de los opioides. La admi-
nistración subcutánea de 10 a 20 mg de metadona a sujetos que
han sido adictos a los opioides produce euforia definida de dura-
ción igual a la causada por la morfina, y su potencial global de
abuso es equivalente al de ésta.
Aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones primarías
del clorhidrato de metadona (DOLOPHINE) son alivio del
dolor, tratamiento de los síndromes de supresión de opioi-
des y tratamiento de los consumidores de heroína. No se
utiliza con amplitud como agente antiperistáltico. Durante
el trabajo de parto deberá administrarse con extrema pre-
caución, si es que se emplea.
Analgesia. La analgesia suele iniciarse 10 a 20 min después
de la administración parenteral, y 30 a 60 min después de la
medicación oral. La concentración analgésica eficaz mínima pro-
medio en la sangre es de cerca de 30 ng/ml (Gourlay y col.,
1986). La dosis oral típica es de 2.5 a 15 mg, según la intensidad
del dolor y la reacción del paciente. La dosis parenteral inicial
suele ser de 2.5 a 10 mg. Debe tenerse cuidado al incrementar la
dosis, a causa de la vida prolongada del fármaco y su tendencia
a acumularse durante un periodo de varios días con la adminis-
tración repetida. A pesar de su mayor vida media plasmática, su
acción analgésica en dosis únicas dura esencialmente lo mismo
que la de la morfina. Con la administración repetida se observan
efectos acumulativos, de modo que se vuelve posible disminuir
la dosificación o incrementar los intervalos entre una y otra do-
sis. A diferencia de lo que ocurre con la morfina, la metadona y
muchos de sus congéneres conservan un grado considerable de
eficacia administrados por vía oral. En cuanto a los efectos anal-
gésicos totales, la metadona por vía oral tiene una eficacia aproxi-
mada de 50%, en comparación con las dosis administradas por
vía intramuscular; sin embargo, la razón de potencia oral/paren-
teral es considerablemente menor cuando se considera el efecto
analgésico máximo. En dosis equianalgésicas, son semejantes
el patrón y la incidencia de efectos adversos causados por la
metadona y la morfina.
/-a-Acet¡lmetadol (LAAM)
El /-¿r-acetilmetadol (acetato de levometadil) es un congénere
de la metadona que se aprobó hace poco para su empleo en los
programas de sostén para el tratamiento de los adictos a la he-
roína. Se piensa que este fármaco actúa, en parte, por su conver-
sión en metabolitos activos (noracetilmetadol, dinoracetilmetadol
y normetadol), lo que explica el inicio lento y la larga duración
del efecto. El inicio lento de éste puede ser un problema en el
tratamiento de los adictos (cap. 24). En sujetos físicamente de-
pendientes que toman /-c-acetilmetadol no se perciben sínto-
mas de supresión durante 72 a 96 h después de la última dosis
oral. Para la mayoría de los sujetos es suficiente un intervalo de
hasta cada 72 h entre dosis únicas (Ling y col., 1978). El isóme-
ro z>-a-acetilmetadol es inactivo.
PROPOXIFENO
De los cuatro estereoisómeros sólo el racematoa, conocido como
propoxifeno, tiene actividad analgésica. Su efecto analgésico
reside en el dextroisómero ¿-propoxifeno (dextropropoxifeno).
Sin embargo, el levopropoxifeno parece tener cierta actividad
antitusiva. Como se deduce de la fórmula que sigue, el propoxi-
feno guarda relación estructural con la metadona.
O I I3
CH,CH,C—O—C—CH CH2—N
/CH3
O
PROPOXIFENO
Acciones farmacológicas. Aunque un poco menos selectivo
que la morfina, el propoxifeno se fija primordialmente en los
receptores n de los opioides y produce en el SNC analgesia y
otros efectos semejantes a los que se observan con los opioides
del tipo de la morfina. Es probable que, en dosis equianalgésicas,
efectos adversos como náusea, anorexia, estreñimiento, dolor
abdominal y somnolencia sean semejantes a los de la codeína.
Como analgésico, la potencia del propoxifeno es entre 50 y
66% de la de la codeína, por vía oral. La administración oral de
90 a 120 mg de propoxifeno igualaría los efectos analgésicos de
60 mg de codeína, dosis que suele producir tanta analgesia como
la administración de 600 mg de ácido acetilsalicílico. Las com-
binaciones de propoxifeno y ácido acetilsalicílico, al igual que
las de codeína y ácido acetilsalicílico, ofrecen un nivel más alto
de analgesia que cualquiera de estos agentes por sí solo (Beaver,
1988).
Absorción, destino y eliminación. Después de administración
oral, las concentraciones de propoxifeno en el plasma alcanzan
sus valores más altos en una a dos horas. Hay gran variabilidad
entre los sujetos en la tasa de depuración y las concentraciones
plasmáticas que se logran. La vida media promedio del propo-
xifeno en el plasma después de una sola dosis varía entre seis y
12 h, mayor tiempo que el de la codeína. En el ser humano, la
vía principal del metabolismo es la N-desmetilación para produ-
cir norpropoxifeno. La vida media del norpropoxifeno es de cer-
ca de 30 h, y su acumulación con las dosis repetidas puede ser la

causa de una parte de la toxicidad observada con este fármaco
(Chan y Matzke, 1987).
Toxicidad. Por la vía oral, el propoxifeno tiene una potencia
aproximada de 33% de la de la codeína, para deprimir la respira-
ción. Las dosis moderadamente tóxicas suelen causar depresión
del SNC y respiratoria, pero con dosis aún mayores el cuadro
clínico se puede complicar por convulsiones además de la depre-
sión respiratoria. Se han observado también delirios, alucinacio-
nes, confusión, cardiotoxicosis y edema pulmonar. Los efectos
que deprimen la respiración se intensifican en grado importante
cuando se ingieren de manera concurrente etanol o sedantes hip-
nóticos. La naloxona antagoniza los efectos convulsionantes y
depresores de la respiración del propoxifeno, y algunos de los
efectos cardiotóxicos.
Tolerancia y dependencia. Las dosis muy grandes [800 mg
de clorhidrato de propoxifeno (DARVON, DOLENE, otros compues-
tos) o 1 200 mg del napsilato DARVON-N al día] reducen la inten-
sidad del síndrome de supresión de morfina con una eficacia un
poco menor que las dosis de 1 500 mg de codeína. Las dosis
máximas toleradas son equivalentes a las dosis diarias de 20 a
25 mg de morfina por vía subcutánea. Los efectos adversos y la
aparición de psicosis tóxica limitan el empleo de dosis más altas
de propoxifeno. Las dosis muy grandes producen cierta depre-
sión respiratoria en los adictos tolerantes a la morfina, lo que
sugiere que es incompleta la tolerancia cruzada entre propoxifeno
y morñna. La interrupción repentina del clorhidrato de propoxi-
feno administrado de manera crónica (hasta 800 mg al día du-
rante casi dos meses) da por resultado síntomas leves de supre-
sión, y las grandes dosis orales (300 a 600 mg) producen efectos
subjetivos que resultan placenteros para quienes fueron adictos.
El fármaco es bastante irritante en administración intravenosa o
subcutánea, de modo que el abuso por estas vías da por resulta-
do lesión grave de venas y tejidos blandos.
Aplicaciones terapéuticas. Se recomienda el propoxifeno para
el tratamiento del dolor leve a moderado. Administrada de ma-
nera aguda, \a combinación de uso frecuente de 32 mg de
propoxifeno con ácido acetilsalicilico puede no producir más
analgesia que este último por sí solo, y se sugieren dosis de 65
mg del clorhidrato o de 100 mg del napsilato. El propoxifeno se
utiliza con mayor frecuencia en combinación con ácido acetilsa-
licilico o acetaminofén. La gran aceptación del propoxifeno en
las situaciones clínicas en que antes se empleaba codeína es, en
gran medida, resultado de una preocupación excesiva y nada
realista sobre el potencial adictivo de la codeína.
OPIOIDES DE ACCIONES MIXTAS:
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MIXTOS
Y AGONISTAS PARCIALES
Los fármacos que se describen en esta sección difieren de
la morfina en que no son agonistas completos de todas las
poblaciones de receptores de opioides. Los fármacos como
nalorfina, ciclazocina y nalbufina son antagonistas ¿u com-
petitivos, pero ejercen sus efectos analgésicos principal-
Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 583
mente por su acción como agonistas de los receptores K.
Desde el punto de vista cualitativo, la pentazocina es simi-
lar a estos fármacos, pero puede ser un antagonista ¡i o un
agonista fi parcial más débil, a la vez que retiene su activi-
dad agonista K. Esta combinación de antagonismo fi, au-
nado a agonismo K, es la causa de que se designe a estos
fármacos como agonistas y antagonistas mixtos. Por otra
parte, la buprenorfina es un agonista ¡i parcial (cuadro
23-2).
Pentazocina
La pentazocina se sintetizó como parte de un esfuerzo delibera-
do por preparar un analgésico eficaz con poco o ningún poten-
cial de abuso. Ejerce acciones tanto agonistas como antagonis-
tas débiles de los opioides. Brogden y colaboradores (1973) han
revisado la farmacología de la pentazocina.
Propiedades químicas. La pentazocina es un derivado del
benzomorfán, con la siguiente fórmula estructural:
PENTAZOCINA
El compuesto tiene un gran sustitutivo en el átomo de nitrógeno
que es análogo al de la posición 17 de la morfina. Este aspecto
estructural es común a diversos opioides con actividades anta-
gonista o agonista y antagonista mixtas. La actividad analgésica
y depresiva respiratoria del racemato se debe principalmente al
/-isómero.
Acciones farmacológicas. El patrón de efectos en el SNC cau-
sados por la pentazocina es, en general, semejante al causado
por los opioides del tipo de la morfina, entre ellos analgesia,
sedación y depresión respiratoria. Los efectos analgésicos de la
pentazocina se deben a sus acciones agonistas a nivel de los
receptores de opioides A:,. Las dosis más altas de pentazocina
(60 a 90 mg) desencadenan efectos psicotomiméticos y disfóricos
semejantes a los de la nalorfina. No se han dilucidado los meca-
nismos causales de estos efectos adversos, pero podrían reflejar
activación de los receptores K, puesto que se ha sugerido que
estos efectos adversos pueden ser reversibles con naloxona. Se
dispone en clínica de la pentazocina sólo en forma de racemato.
Todas las acciones analgésicas residen en el /-isómero, que es
selectivo para los receptores de opioides. El «/-isómero tiene poca
afinidad por los receptores de los opioides.
Los efectos de dosis bajas de pentazocina en el tubo digesti-
vo son cualitativamente semejantes a los de los opioides agonis-
tas fi. El fármaco produce menos aumento de la presión biliar
que una dosis equianalgésica de morfina; sin embargo, sus efec-
tos son un poco mayores que los de la buprenorfina (Staritz,
1988).
584 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Las reacciones cardiovasculares a la pentazocina difieren de
las que se observan con los agonistas ¡A típicos, en que las gran-
des dosis producen incremento de la presión arterial y la frecuen-
cia cardiaca. En pacientes con arteriopatía coronaria, la penta-
zocina administrada por vía intravenosa incrementa las presiones
aórtica media, diastólica terminal del ventrículo izquierdo y ar-
terial pulmonar media, y produce incremento en el trabajo car-
diaco (Alderman y col., 1972; Lee y col., 1976). El aumento en
las concentraciones plasmáticas de catecolaminas podría expli-
car sus efectos en la presión arterial.
La pentazocina actúa como antagonista débil o agonista par-
cial a nivel de los receptores fi de los opioides. Las dosis bajas
(20 mg por vía parenteral) deprimen la respiración en el mismo
grado en que lo hacen 10 mg de morfina, pero el incremento de
la dosis de pentazocina a 30 mg no eleva de modo proporcional
la depresión respiratoria. Al mismo tiempo, la pentazocina no
antagoniza la depresión respiratoria causada por la morfina; sin
embargo, cuando se da a pacientes que dependen de la morfina
o de otros agonistas fi, la pentazocina puede desencadenar sín-
tomas de supresión. En pacientes tolerantes a los opioides del
tipo de la morfina, la pentazocina reduce la analgesia que éstos
producen, aun cuando no ocurran síntomas francos de supre-
sión.
Absorción, destino y eliminación. La pentazocina se absor-
be bien por el tubo digestivo y desde los sitios de administración
subcutánea e intramuscular. Las concentraciones plasmáticas
coinciden de manera estrecha con el inicio, la duración y la in-
tensidad de la analgesia; se obtienen valores máximos 15 min a
una hora después de la administración intramuscular, y una a
tres horas después de la oral. La vida media en el plasma es de
cuatro a cinco horas. El metabolismo de primer paso por el híga-
do es muy amplio, de modo que en la circulación general entra
poco menos de 20% de la pentazocina administrada.
La acción del fármaco se termina en gran medida a causa de
biotransformación en el hígado; los metabolitos, productos de la
oxidación de los grupos metil terminales y de los conjugados
con ácido glucurónico, se excretan por el riñon. Hay variabili-
dad considerable entre los individuos en cuanto a la tasa de me-
tabolismo de la pentazocina, lo que podría explicar la variabili-
dad de la reacción analgésica. La pentazocina atraviesa la barrera
placentaria, pero en menor grado que la meperidina.
Efectos adversos, toxicidad y precauciones. Los efectos
adversos informados con mayor frecuencia son sedación, diafo-
resis, y mareo o aturdimiento; ocurre también náusea, pero el
vómito es menos frecuente que con la morfina. Con dosis paren-
terales de más de 60 mg se producen efectos psicotomiméticos
del tipo de los que causa la nalorfina, como pensamientos in-
controlables o fantasmagóricos, ansiedad, pesadillas y alucina-
ciones. Los datos epidemiológicos sugieren que rara vez causa
la muerte una sobredosis de pentazocina por sí sola. Las dosis
altas originan depresión respiratoria notable, aunada a aumento
de la presión arterial y taquicardia. La naloxona antagoniza la
depresión respiratoria. Administrada por vía subcutánea o intra-
muscular, la pentazocina es irritante. Las inyecciones repetidas
durante periodos prolongados pueden producir fibrosis extensa
de los tejidos subcutáneo y muscular. Los pacientes que han es-
tado recibiendo opioides de manera regular pueden experimen-
tar signos y síntomas de supresión cuando reciben pentazocina.
Después de un intervalo libre de opioides de uno a dos días,
suele ser posible administrar pentazocina sin producir estos efec-
tos de supresión.
Tolerancia y dependencia física. La administración frecuen-
te y repetida origina tolerancia a los efectos analgésicos y subje-
tivos de la pentazocina. Administrada por vías intravenosa o sub-
cutánea a quienes fueron adictos, la pentazocina (40 mg) produce
efectos en esencia del tipo de la morfina; cuando la dosis se
incrementa a 60 mg los efectos empiezan a parecerse al nervio-
sismo y la pérdida de la energía que produce la nalorfina. Sin
embargo, la pentazocina no previene ni mejora el síndrome de
supresión de morfina. Más bien, cuando se administran dosis
altas de pentazocina a sujetos dependientes de morfina, el fár-
maco generará síntomas del síndrome, a causa de sus acciones
antagonistas a nivel del receptoría.
Después de uso prolongado (60 mg cada cuatro horas), los
que fueron adictos desarrollan dependencia física, que se puede
demostrar al efectuar supresión repentina o administrar naloxona.
Después de dosis crónicas superiores a 500 mg/día, el síndrome
de supresión, aunque menos intenso que el de la morfina, con-
siste en cólicos, ansiedad, escalofríos, aumento de la temperatu-
ra, vómito, epífora y sudación.
Los síntomas de supresión de la pentazocina se pueden tratar
mediante reducción gradual del propio fármaco o sustitución por
antagonistas /i, como morfina o metadona. Se ha observado tam-
bién un síndrome de supresión de la pentazocina en neonatos.
Aplicaciones terapéuticas. La pentazocina se utiliza como
analgésico, a menudo en sujetos que tienen dolor crónico inten-
so y en los que experimentan problemas por abuso de sustancias
tóxicas. Aunque existe el riesgo de dependencia, es menor que
el relacionado con el uso de fármacos del tipo de la morfina en
circunstancias similares. Como los patrones de abuso parecen
menos probables con la administración oral, debe recurrirse a
esta vía en todo lo posible.
Se cuenta con lactato de pentazocina (TALWIN) en solución
inyectable. A fin de reducir el uso de comprimidos para "prepa-
rar" pentazocina inyectable, en la actualidad los disponibles para
la administración oral contienen clorhidrato de pentazocina (en
un equivalente a 50 mg del fármaco base) y clorhidrato de
naloxona (en un equivalente a 0.5 mg del fármaco base; TALWIN
NX). Después de la ingestión oral, la naloxona se destruye con
rapidez en el hígado; sin embargo, si el material se disuelve e
inyecta, la naloxona producirá efectos aversivos en sujetos de-
pendientes de los opioides. Se cuenta también con comprimidos
que contienen mezclas de pentazocina y ácido acetilsalicílico o
acetaminofén. En cuanto al efecto analgésico, la administración
de 30 a 60 mg de pentazocina por vía parenteral equivale aproxi-
madamente a la de 10 mg de morfina. La dosis oral de cerca de
50 mg de pentazocina da por resultado analgesia equivalente a
la producida por 60 mg de codeína por vía oral.
Nalbufina
Desde el punto de vista estructural, la nalbufina se relaciona tanto
con la naloxona como con la oximorfona (cuadro 23-5). Es un
opioide agonista y antagonista con un espectro de efectos cualita-
tivamente similar al de la pentazocina; sin embargo, la nalbufina

es un antagonista más potente a nivel de los receptores fi, y con-
lleva menouriesgo de efectos adversos disfóricos que la penta-
zocina. Las acciones analgésicas de la nalbufina son una combi-
nación compleja de efectos agonistas sobre los receptores Kt y
K3 (Pick y col., 1992).
Acciones farmacológicas y efectos adversos. La dosis intra-
muscular de 10 mg de nalbufina es equianalgésica a la de 10 mg
de morfina, con inicio y duración de los efectos tanto analgési-
cos como subjetivos muy similares. La nalbufina deprime la res-
piración en el mismo grado que una dosis equianalgésica de
morfina. Sin embargo, la nalbufina muestra un efecto con límite
máximo, de modo que incrementos de la dosificación por arriba
de 30 mg no producen depresión respiratoria ulterior. A diferen-
cia de la pentazocina y el butorfanol, la administración de 10 mg
de nalbufina a pacientes con arteriopatía coronaria estable no
produce incremento en el índice cardiaco, la presión arterial pul-
monar o el trabajo cardiaco, y no se altera en grado importante
la presión arterial general; estos índices son también relativa-
mente estables cuando se da nalbufina a pacientes con infarto
agudo del miocardio (Roth y col., 1988). Sus efectos gastroin-
testinales son, probablemente, semejantes a los de la pentazoci-
na. La nalbufina produce pocos efectos adversos en dosis de 10
mg o menos; los más frecuentes son sedación, diaforesis y
cefalalgia. En dosis mucho más altas (70 mg) los efectos adver-
sos que produce son similares a los de la nalorfina (disforia, tor-
bellino de ideas, y deformaciones de la imagen corporal). La
nalbufina se metaboliza en el hígado y tiene una vida media en
el plasma de dos a tres horas. Por vía oral tiene una potencia de
20 a 25% de la que manifiesta por vía intramuscular.
Tolerancia y dependencia física. En sujetos dependientes de
dosis bajas de morfina (60 mg/día), la nalbufina desencadena
síndrome de supresión. Durante la primera semana, los sujetos
en quienes se experimenta la nalbufina suelen encontrarla simi-
lar a la morfina. Sin embargo, después de siete días empiezan a
quejarse de cefalalgia, dificultad para concentrarse, pensamien-
tos y suaños extraños, irritabilidad y depresión. La administra-
ción de 4 mg de naloxona produce síndrome de supresión, y los
sujetos exigen droga para encontrar alivio. El síndrome de su-
presión es semejante en intensidad al de la pentazocina. El po-
tencial de abuso de la nalbufina parenteral en sujetos no depen-
dientes de agonistas¿< tiende a ser semejante al de la pentazocina
parenteral. Desde su aprobación en 1979, se han informado muy
pocos casos de abuso de la nalbufina. Los antiguos adictos "gus-
tan" de las dosis únicas de nalbufina (8 mg) tanto como de las
dosis bajas de morfina, pero conforme la dosis se incrementa a
72 mg, el "gusto" y la euforia se incrementan sólo un poco, en
tanto que empiezan a producirse efectos sedantes y adversos del
tipo de los causados por la nalorfina.
Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato de nalbufina
(NUBAIN) se emplea para producir analgesia. Como es un agonista
y antagonista, su administración a pacientes que han estado re-
cibiendo opioides del tipo de la morfina puede crear dificultades
a menos que se interponga un intervalo breve libre del fármaco.
La dosis usual en el adulto es de 10 mg por vía parenteral cada
tres a seis horas; puede incrementarse a 20 mg en los individuos
no tolerantes.
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 585
Butorfanol
El butorfanol es un congénere del morfinán, con un perfil de
acciones semejante al de la pentazocina. En el cuadro 23-5 se
detalla la fórmula estructural del butorfanol.
Acciones farmacológicas y efectos adversos. Una dosis de 2
a 3 mg de butorfanol produce, en pacientes operados, analgesia
y depresión respiratoria aproximadamente iguales a las causa-
das por 10 mg de morfina u 80 mg de meperidina; al principio,
el nivel máximo y la duración de la acción son semejantes a los
observados después de la administración de morfina. La vida
media plasmática del butorfanol es de cerca de tres horas; se
observan valores más altos en los ancianos. Al igual que la pen-
tazocina y otros agentes que se supone actúan principalmente
en los receptores K, el aumento de la presión respiratoria es
mucho menos pronunciado conforme se incrementa la dosis
que con la morfina y otros agonistas del receptor fi. Como suce-
de con la pentazocina, las dosis analgésicas de butorfanol
producen incremento de la presión arterial pulmonar y el trabajo
cardiaco; disminuye en grado leve la presión arterial general
(Popioycol., 1978).
Los efectos adversos principales del butorfanol son somno-
lencia, debilidad, sudación, sensación de flotar y náusea. En tanto
la incidencia de los efectos psicotomiméticos adversos es me-
nor que con dosis analgésicas de pentazocina, son similares desde
el punto de vista cualitativo.
Tolerancia y dependencia física. Las dosis únicas de butor-
fanol producen efectos subjetivos similares a los de ciclazocina,
pentazocina y nalorfina, y no a los de la morfina. El butorfanol
no suprime ni provoca síndrome de supresión en sujetos que
dependen de 60 mg de morfina al día. Sin embargo, desencade-
na el síndrome en los pacientes a régimen de metadona, lo que
sugiere que tiene acciones antagonistas débiles eiM$>s recepto-
res fj de los opioides (cuadro 23-2). Los sujetos que fueron adic-
tos y que se han estabilizado con 12 mg de butorfanol cuatro
veces al día, se quejan de somnolencia, estreñimiento, dificul-
tad para orinar e incapacidad para dormir. El fármaco se identifi-
ca con mucho mayor frecuencia como barbitúrico que como
opioide, y los sujetos que habían sido adictos expresan indife-
rencia o disgusto leve por él. Después de un régimen prolonga-
do de butorfanol, la administración de 4 mg de naloxona o la
interrupción repentina de la droga produce síndrome de supre-
sión, caracterizado por malestar y solicitud del medicamento para
encontrar alivio. El síndrome es similar al que ocurre después
de administración de ciclazocina, y prácticamente se ha desva-
necido hacia el octavo día. Se han informado pocos casos de
abuso desde su introducción en clínica en 1978.
Aplicaciones terapéuticas. El tartrato de butorfanol (STADOL)
es más adecuado para aliviar el dolor agudo que el dolor cróni-
co. A causa de sus efectos adversos en el corazón, es menos útil
que la morfina o la meperidina en pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva o infarto del miocardio. La dosis ordinaria
es de 1 a 4 mg del tartrato por vía intramuscular, o de 0.5 a 2 mg
por vía intravenosa, cada tres a cuatro horas. Ha mostrado efica-
cia una formulación nasal (STADOL NS), la cual tiene utilidad par-
ticular en pacientes con cefalalgias intensas que quizá no reac-
cionen a las otras formas de tratamiento.
586 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Buprenorfina
La buprenorfina es un opioide semisintético altamente lipófilo
derivado de la tebaína (cuadro 23-5). Es 25 a 50 veces más po-
tente que la morfina.
Acciones farmacológicas y efectos adversos. La buprenorfina
produce analgesia y otros efectos en el SNC que son cualitati-
vamente semejantes a los de la morfina. Una dosis de 0.4 mg de
buprenorfina es equianalgésica a una de 10 mg de morfina por
vía intramuscular (Wallenstein y col., 1986). Aunque variable,
la duración de la analgesia suele ser mayor que con la morfina.
Sin lugar a dudas, algunos de los efectos subjetivos y depreso-
res de la respiración son de inicio más lento y de mayor dura-
ción que los de la morfina. Por ejemplo, ocurre miosis máxima
cerca de seis horas después de la inyección intramuscular, en
tanto que se observa depresión respiratoria máxima en cerca de
tres horas.
La buprenorfina parece ser un agonista n parcial. Según la
dosis, puede producir síntomas de supresión en pacientes que
han estado recibiendo agonistas del receptor^ (fármacos del tipo
de la morfina) durante varias semanas. Antagoniza la depresión
respiratoria producida por las dosis anestésicas de fentanil casi
tan bien como la naloxona, sin prevenir por completo el alivio
del dolor mediante el uso de opioides (Boysen y col., 1988). En
pacientes externos que dependen de 30 mg de metadona oral, la
administración de 2 mg de buprenorfina por vía sublingual no
provoca síntomas de supresión ni produce efectos opioides, pero
estas dosis pueden evitar los síntomas de supresión de opioides
(Bickel y col., 1988). Aunque no ha sido un problema mayor la
depresión respiratoria en las pruebas clínicas, no está claro si
hay un techo para este efecto (como se observa con nalbufina y
pentazocina). La depresión respiratoria y otros efectos de la
buprenorfina se pueden prevenir mediante administración pre-
via de naloxona, pero no se corrigen con facilidad con grandes
dosis de naloxona una vez que se presentan. Esto sugiere que la
buprenorfina se disocia con gran lentitud de los receptores de
opioides. Los efectos adversos cardiovasculares y de otros tipos
(sedación, náusea, vómito, mareos, sudación y cefalalgia) pare-
cen semejantes a los de los opioides del tipo de la morfina. En
diversas especies la buprenorfina parece ejercer acciones anta-
gonistas en los receptores K. NO está clara la importancia clínica
de esta propiedad.
La buprenorfina se absorbe relativamente bien por casi todas
las vías. Por vía sublingual (0.4 a 0.8 mg) produce analgesia
satisfactoria en pacientes operados. Las concentraciones en san-
gre se vuelven máximas dentro de los cinco minutos siguientes
a la inyección intramuscular, y en plazo de dos horas cuando se
da por vías oral o sublingual. Aunque se ha informado una vida
media plasmática de cerca de tres horas, este valor guarda muy
poca relación con la tasa de desaparición de los efectos. Se iden-
tifican en la orina metabolitos tanto JV-desalquilados como con-
jugados, pero la mayor parte del fármaco se excreta sin cambios
con el excremento. Cerca de 96% del fármaco circulante se en-
cuentra fijo en proteínas.
Tolerancia y dependencia física. En sujetos que fueron adic-
tos, dosis subcutáneas de buprenorfina que varían entre 0.2 y 2
mg producen efectos típicos del tipo de los causados por la mor-
fina, entre ellos euforia y constricción pupilar; esta miosis dura
72 h. Durante la administración de buprenorfina a largo plazo (8
mg por vía subcutánea u 8 a 16 mg por vía sublingual al día) los
sujetos perciben el fármaco como un tipo de morfina, y los efec-
tos subjetivos y fisiológicos de la morfina parenteral (en dosis
de hasta 120 mg) se previenen o atenúan de manera notable.
Esta atenuación, o "bloqueo", persiste durante más de 30 h des-
pués de la última dosis de buprenorfina. Al interrumpir su admi-
nistración se genera síndrome de supresión, con un retraso que
varía de dos días a dos semanas; consiste en signos y síntomas
parecidos a los de la supresión de morfina, pero por lo general
no muy graves, y persiste durante una a dos semanas. Algunos
individuos piden la droga para aliviar las molestias (Bickel y
col., 1988; Fudala y col., 1989). Por su síndrome de supresión
menos intenso, el potencial de abuso de la buprenorfina es me-
nor que el de la morfina.
Aplicaciones terapéuticas. La buprenorfina (BUPRENEX) se
puede usar como analgésico; también parece ser útil como fár-
maco de sostén en sujetos dependientes de opioides, perp aún
no ha sido aprobada para esta finalidad. La dosis intramuscular
o intravenosa ordinaria para lograr analgesia es de 0.3 mg cada
seis horas. Las dosis sublinguales de 0.4 a 0.8 mg producen anal-
gesia real, y las de 6 a 8 mg parecen ser iguales a las de 60 mg de
metadona como agente de sostén.
Otros agonistas y antagonistas
El meptazinol es un opioide agonista y antagonista con una po-
tencia de la décima parte de la de la morfina para producir anal-
gesia. Su acción es un poco más breve que la de ésta. El meptazi-
nol tiene también acciones colinérgicas que pueden contribuir a
sus efectos analgésicos (Holmes y Ward, 1985). De todas mane-
ras, la naloxona antagoniza sus efectos analgésicos, y puede
desencadenar síndrome de supresión en animales que dependen
de los agonistas fi. El potencial de abuso del meptazinol es me-
nor que el de la morfina, porque aparecen efectos disfóritos ad-
versos cuando se incrementa la dosis.
La dezocina (DALGAN), una aminotetralina, es otro agonista y
antagonista; su potencia y la duración de su efecto anestésico
son semejantes a los de la morfina. Incrementos de la dosis por
arriba de 30 mg no producen depresión respiratoria progresiva-
mente más grave. En sujetos adictos, sus efectos subjetivos son
semejantes a los de los opioides de los agonistas fi (Jasinski y
Presten, 1985).
ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES
En circunstancias ordinarias, los fármacos que se descri-
birán en esta sección ejercen pocos efectos, a menos que
con anterioridad se hayan administrado opioides con ac-
ciones agonistas. Sin embargo, cuando se activan los sis-
temas de opioides endógenos, como sucede en el choque o
en ciertas formas de estrés, el uso de un antagonista de los
opioides por sí solo, tiene consecuencias notables. Estos
agentes tienen utilidad terapéutica manifiesta para el tra-
tamiento de la sobredosifícación de opioides. Es probable
que, al mejorar los conocimientos sobre la función de los

sistemas de opioides endógenos en los estados fisiopato-
lógicos, se ofrezcan indicaciones terapéuticas adicionales
para estos antagonistas.
Propiedades químicas. Los cambios relativamente menores
en la estructura de un opioide pueden convertir al fármaco, que
era primordialmente un agonista, en otro con acciones antago-
nistas sobre uno o más tipos de receptores de los opioides. La
sustitución más frecuente es la de la mitad de mayor tamaño (p.
ej., un grupo alilo o un grupo metilciclopropilo) por el grupo N-
metilo que es típico de los agonistas de los opioides ji. Estas
sustituciones transforman a la morfina en nalorfina, levorfanol o
levalorfán, y a la oximorfona en naloxona o naltrexona (cuadro
23-5). En algunos casos se producen congéneres que son anta-
gonistas competitivos a nivel de los receptores /i, pero que tie-
nen también acciones agonistas a nivel de los receptores K.
Nalorfina y levalorfán poseen estas propiedades. Otros congé-
neres, en especial naloxona y naltrexona, parecen carecer de
acciones agonistas y probablemente interactúen con todos los
tipos de receptores de opioides, aunque con afinidades muy di-
versas (Martin, 1983).
El nalmefeno (INCYSTENE) es un antagonista p. relativamente
puro, más potente que la naloxona (Dixon y col., 1986). En fe-
cha reciente se produjeron otros antagonistas no peptídicos que
son relativamente selectivos de tipos particulares de receptores
de opioides. Se trata de cipridima y /3-funaltrexamina (/J-FNA)
(//), naloxonazina (p¡), naltrindol (ó) y nor-binaltorfimina (K)
(Portoghese, 1989; Pasternak, 1993). No se han estudiado sus
efectos en el ser humano.
Propiedades farmacológicas
Si no se han activado los sistemas de opioides endógenos,
las acciones farmacológicas de sus antagonistas depende-
rán de que antes se haya administrado un agonista de
opioides, del perfil farmacológico de dicho opioide y del
grado en que se haya desarrollado dependencia física.
Efectos en ausencia de fármacos opioides. Las dosis
subcutáneas de naloxona (NARCAN; hasta 12 mg) no tienen
efectos subjetivos perceptibles en el ser humano, y la de
24 mg produce sólo somnolencia ligera. La naltrexona
(TREXAN, REVIA) parece también un antagonista relativa-
mente puro, pero con mayor eficacia por vía oral y acción
de mayor duración. En dosis altas, tanto naloxona como
naltrexona muestran ciertos efectos agonistas especiales.
Sin embargo, su importancia clínica es escasa. En dosis
superiores a 0.3 mg/kg de naloxona, los sujetos normales
manifiestan aumento de la presión arterial sistólica y dis-
minución del rendimiento en pruebas de memoria. Las dosis
altas de naltrexona parecieron producir disforia leve en un
estudio, pero casi ningún efecto subjetivo en otros (Gon-
zález y Brogden, 1988).
Los efectos subjetivos de nalorfina y levalorfán dependen, en
gran medida, de la dosis, el individuo y la situación. Por ejem-
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 587
plo, en pacientes con dolor posoperátorio, una dosis de 10 a 15
mg de nalorfina es prácticamente tan eficaz como una de 10 mg
de morfina para producir analgesia, lo cual parece deberse a ac-
ciones agonistas a nivel de los receptores /c3 de opioides (Paul y
col., 1991). Con estas dosis, un porcentaje importante de los
pacientes experimentan reacciones desagradables, que varían
entre ansiedad y sueños diurnos "irreales" vividos que los asus-
tan, hasta alucinaciones francas.
Nalorfina y levalorfán producen cierto grado de depresión
respiratoria. Sin embargo, son relativamente pocos los casos de
depresión respiratoria máxima.
Aunque cabe esperar que las dosis altas de antagonistas alte-
ren las acciones de los péptidos opioides endógenos, los efectos
perceptibles son tanto sutiles como limitados (Cannon y Liebes-
kind, 1987). Con mayor probabilidad esto refleja los bajos nive-
les de actividad tónica de los sistemas de opioides. A este res-
pecto, los efectos analgésicos se pueden distinguir de los efectos
endocrinos en que la naloxona produce cambios fácilmente de-
mostrables en las concentraciones de hormonas (véase más ade-
lante). Es intrigante la posibilidad de que haya un sistema
antinociceptivo endógeno. Administrados de manera exógena,
los opioides pueden activar la antinocicepción, pero aún son li-
mitados los conocimientos sobre la función fisiológica normal
de este fenómeno. Hay ciertos factores que parecen activar la
antinocicepción, entre ellos dolor, estrés e incluso acupuntura.
Es de interés particular que la naloxona parece bloquear los efec-
tos analgésicos de las medicaciones que son placebos, la acupun-
tura y la estimulación eléctrica directa de ciertos sitios centrales
(véanse las vías de nocicepción y los efectos antinociceptivos,
en el cap. 12).
En animales, la administración de naloxona corregirá o ate-
nuará la hipotensión causada por el choque de diversos oríge-
nes, entre ellos anafilaxia, endotoxinas, hipovolemia y lesión de
médula espinal; los agonistas de los opioides agravan estos tras-
tornos (Amir, 1988). Al parecer, la naloxona antagoniza los efec-
tos de los opioides endógenos que se movilizan a causa de dolor
o estrés, y que participan en la regulación de la presión arterial
por el SNC. Aunque la lesión neural que ocurre después de trau-
matismo de la médula espinal o de isquemia cerebral parece abar-
car también la acción de opioides endógenos, no está claro cuá-
les antagonistas de los opioides prevendrían la lesión de éstos u
otros órganos e incrementarían las tasas de supervivencia. De
todas maneras, los antagonistas de los opioides pueden reducir
el grado de la lesión en algunos modelos animales, quizá por
bloqueo de los receptores K (Faden, 1988).
Como se mencionó, se piensa que los péptidos opioides en-
dógenos participan en la regulación de la secreción hipofisaria a
través de efectos inhibidores tónicos sobre la descarga de ciertas
hormonas hipotalámicas (cap. 55). Por tanto, la administración
de naloxona y naltrexona incrementa la secreción de hormona
liberadora de gonadotropina y de factor liberador de corticotro-
pina, e incrementa las concentraciones plasmáticas de LH, FSH
y ACTH, lo mismo que de las hormonas producidas por sus ór-
ganos blanco. Los antagonistas no alteran de manera sostenida
las concentraciones básales o inducidas por estrés de prolactina
plasmática en el varón; paradójicamente, la naloxona estimula
la descarga de prolactina en la mujer. Los antagonistas de los
opioides agrandan los aumentos de las concentraciones plasmá-
ticas de cortisol y catecolaminas que en condiciones normales
acompañan al estrés o al ejercicio. Howlett y Rees (19861 han
588 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
revisado los efectos neuroendocnnos de los antagonistas de los
opioides.
Es probable que los péptidos opioides endógenos tengan al-
guna función en la regulación de la ingestión de alimentos o del
metabolismo energético, porque los antagonistas de los opioides
aumentan el gasto de energía e interrumpen la hibernación en
especies apropiadas, además de inducir pérdida de peso en ratas
genéticamente obesas. Los antagonistas impiden también la in-
gestión excesiva de alimentos en caso de obesidad inducida por
estrés en la rata. Estas observaciones dieron lugar al uso experi-
mental de antagonistas de los opioides para el tratamiento de la
obesidad humana, sobre todo la relacionada con trastornos de la
alimentación inducidos por estrés. Sin embargo, la naltrexona
no acelera la pérdida de peso en sujetos muy obesos, aunque la
administración de antagonistas de los opioides por un periodo
breve, reduce la ingestión de alimentos en individuos tanto del-
gados como obesos (Atkinson, 1987).
Acciones antagonistas. Las dosis pequeñas (0.4 a 0.8
mg) de naloxona, por vías intramuscular o intravenosa, im-
piden o corrigen pronto los efectos de los agonistas fi. En
pacientes con depresión respiratoria se observa aumento
de la frecuencia respiratoria en plazo de uno a dos minu-
tos. Se corrigen los efectos sedantes, y la presión arterial
se normaliza si se encontraba deprimida. Se requieren do-
sis más altas de naloxona para antagonizar los efectos de
depresión respiratoria de la buprenorfina; la administra-
ción intravenosa de 1 mg de naloxona bloquea por com-
pleto los efectos de 25 mg de heroína. La naloxona corrige
los efectos psicotomiméticos y disfóricos de agonistas y
antagonistas como pentazocina, pero para ello se requie-
ren dosis mucho más altas (10 a 15 mg). La duración de
los efectos antagonistas depende de la dosis, pero puede
ser de una a cuatro horas. El antagonismo de los efectos
opioides por la naloxona suele acompañarse de fenóme-
nos "con efectos exagerados"; por ejemplo, la frecuencia
respiratoria deprimida por los opioides se vuelve transito-
riamente más alta que antes del periodo de depresión. La
descarga de rebote de catecolaminas puede producir arrit-
mias cardiacas (véase más adelante).
Efectos en la dependencia física. En sujetos dependien-
tes de los opioides del tipo de la morfina, las dosis subcu-
táneas pequeñas de naloxona (0.5 mg) desencadenan un
síndrome de supresión entre moderado y grave que es muy
semejante al observado después de la interrupción repen-
tina de los opioides, salvo que el síndrome surge a los po-
cos minutos de la administración y desaparece en cerca de
dos horas. La gravedad y la duración del síndrome se rela-
cionan con la dosis del antagonista y con el grado y el tipo
de dependencia. Dosis más altas de naloxona generarán
síndrome de supresión en pacientes dependientes de pen-
tazocina, butorfanol o nalbufina. La naloxona produce fe-
nómenos "con efectos exagerados" sugerentes de depen-
dencia física aguda temprana, entre seis y 24 h después de
una sola dosis de un agonista fi (Heishman y col., 1989).
Tolerancia y dependencia física. Incluso después de la
administración prolongada de dosis altas, la abstinencia
de naloxona no va seguida de síndrome alguno de supre-
sión reconocible, y la de naltrexona, otro antagonista rela-
tivamente puro, produce muy pocos signos y síntomas. Sin
embargo, la administración prolongada de antagonistas
incrementa la densidad de los receptores de opioides en el
encéfalo e intensifica de modo temporal las reacciones a
la administración subsecuente de agonistas de los opioides
(Yoburn y col., 1988). Naltrexona y naloxona tienen poco
potencial de abuso, o incluso ninguno.
Absorción, destino y eliminación. Aunque se absorbe
con facilidad por el tubo digestivo, la naloxona se metabo-
liza casi por completo en el hígado antes de llegar* a la
circulación general y, por tanto, debe administrarse por
vía parenteral. Este fármaco se absorbe con rapidez desde
los sitios de administración parenteral y se metaboliza en
el hígado, primordialmente por conjugación con ácido
glucurónico; se producen otros metabolitos en cantidades
pequeñas. La acción de la naloxona dura de una a cuatro
horas (apéndice II).
En comparación con la naloxona, la naltrexona retiene
mucho más su eficacia por vía oral, y la duración de
sus efectos se aproxima a 24 h después de administrar do-
sis orales moderadas. Se alcanzan concentraciones máxi-
mas en el plasma en plazo de una a dos horas, y a con-
tinuación disminuyen, con una vida aparente de cerca de
14 h; este valor no cambia con el uso a largo plazo. La
naltrexona se metaboliza hasta 6-naltrexol, que es un
antagonista más débil pero con una vida media más larga.
El fármaco es mucho más potente que la naloxona y, en
pacientes adictos a los opioides, dosis orales de 100 mg
producen concentraciones tisulares suficientes para blo-
quear los efectos euforígenos de las dosis intravenosas
de 25 mg de heroína durante 48 h (González y Brogden,
1988).
Aplicaciones terapéuticas
Los antagonistas de los opioides tienen aplicaciones esta-
blecidas en el tratamiento de la intoxicación inducida por
éstos —sobre todo en la depresión respiratoria—, en el
diagnóstico de la dependencia física de los opioides y, por
último, como agentes terapéuticos para el tratamiento de
consumidores compulsivos de opioides, como se describe
en el capítulo 24. Aún está por establecerse su utilidad
potencial para tratar choque, accidente apoplético', hjsio-
nes traumáticas de médula espinal y encéfalo, y otros tras-
tornos que pueden caracterizarse por movilización de los
péptidos opioides endógenos. En fecha reciente, la United
States Food and Drug Administration aprobó el uso de la
naltrexona para el tratamiento del alcoholismo (caps. 17 y
24).

Tratamiento de la sobredosificación de opioides. El
clorhidrato de naloxona (NARCAN) se emplea para tratar la
sobredosificación de opioides. Como se mencionó, actúa
con rapidez para corregir la depresión respiratoria vincu-
lada con las dosis altas de opioides. Sin embargo, debe
utilizarse con precaución, puesto que puede provocar tam-
bién síntomas de supresión en los sujetos dependientes. Si
se ajusta con cuidado la dosis de naloxona, por lo general
será posible antagonizar las acciones depresivas respira-
torias sin desencadenar un síndrome completo de supre-
sión. El efecto de la naloxona dura un tiempo relativamen-
te breve, y en muchos casos debe administrarse de manera
repetida o por vía intravenosa continua. Los antagonistas
de los opioides se han usado también con buenos resulta-
dos para disminuir la depresión respiratoria neonatal se-
cundaria a la administración de opioides a la madre. En el
neonato, la dosis inicial es de 10/íg/kg por vías intraveno-
sa, intramuscular y subcutánea. Todos los opioides cono-
cidos, incluso en dosis terapéuticas razonables, producen
un incremento importante de la incidencia de depresión
respiratoria en el neonato, en comparación con los pro-
ductos de partos en los que no se emplean anestésicos ge-
nerales u opioides (Fishburne, 1982). Sin embargo, la
naloxona carece de beneficios sobre la asfixia neonatal no
relacionada con opioides exógenos.
FÁRMACOS ANTITUSIVOS
DE ACCIÓN CENTRAL
La tos es un mecanismo fisiológico útil, que permite lim-
piar las vías respiratorias de material extraño y secrecio-
nes excesivas. No debe suprimirse sin un motivo definido.
Sin embargo, en muchas situaciones la tos carece de utili-
dad y, más bien, sólo trastorna al paciente o le impide des-
cansar y dormir. La tos crónica contribuye a la fatiga, so-
bre todo en los ancianos. En estas situaciones, el médico
debe, prescribir un fármaco que reduzca la frecuencia o la
intensidad de la tos. El reflejo tusígeno es complejo, y abar-
ca a los sistemas nerviosos central y periférico, lo mismo
que al músculo liso del árbol bronquial. Se ha sugerido
que la irritación de la mucosa bronquial produce bronco-
constricción, la cual, a su vez, estimula a los receptores de
la tos (que tal vez representen un tipo especializado de
receptor de estiramiento) localizados en las vías tráqueo-
bronquiales. La conducción aferente a partir de estos re-
ceptores ocurre por fibras del nervio vago; los compo-
nentes centrales del reflejo abarcan, con toda probabilidad,
diversos mecanismos o centros que son distintos de los
mecanismos que participan en la regulación de la respira-
ción.
Los fármacos que pueden afectar este mecanismo com-
plejo, de manera directa o indirecta, son diversos. Por ejem-
plo, la tos puede ser el primero o el único síntoma del asma
bronquial o de la alergia, en cuyo caso se ha demostrado
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 589
que los broncodilatadores (p. ej., agonistas/J2-adrenérgicos)
la reducen sin ejercer ningún efecto central importante (cap.
10); otros fármacos actúan de manera primaria en los com-
ponentes de los sistemas nerviosos central o periférico del
reflejo de la tos. Eddy y colaboradores (1969) revisaron
las primeras publicaciones relacionadas con los agentes
antitusivos. En esta sección se describen algunos de los
muchos fármacos que se han empleado en clínica con el
fin de inhibir el reflejo tusígeno a través de una supuesta
acción en el sistema nervioso central.
Se conocen diversos fármacos que reducen la tos a tra-
vés de sus efectos centrales, aunque aún no se han diluci-
dado por completo sus mecanismos precisos. Entre ellos
se encuentran los analgésicos opioides ya descritos (co-
deína e hidrocodona son los opioides de uso más frecuen-
te para suprimir la tos), lo mismo que diversos agentes no
opioides.
Tras seleccionar un agente de acción central específico
para un paciente determinado, son consideraciones de im-
portancia la eficacia antitusiva del agente contra la tos
patológica, y la incidencia y tipo de efectos adversos que
cabe esperar. En la mayor parte de las situaciones en que
se requiere un supresor de la tos, la posibilidad de abuso
no debe ser una consideración de primer orden. La mayor
parte de los agentes no opioides que se ofrecen en la ac-
tualidad como antitusivos resultan eficaces contra la tos
inducida mediante diversas técnicas experimentales. Sin
embargo, es limitada la capacidad de estas pruebas para
valorar la eficacia clínica.
Dextrometorfán. El dextrometorfán (í/-3-metoxi-N-
metilmorfinán) es el d-isómero del análogo de la codeína
levorfanol; sin embargo, a diferencia del /-isómero, care-
ce de propiedades analgésicas o de potencial de adicción
y no actúa en los receptores de opioides. El fármaco ejer-
ce una acción central para elevar el umbral de la tos. Se ha
demostrado su eficacia en pacientes con tos patológica en
estudios controlados; su potencia es casi igual a la de la
codeína. En comparación con esta última, el dextrome-
torfán produce menos efectos adversos subjetivos y gas-
trointestinales (Matthys y col., 1983). En dosificaciones
terapéuticas no inhibe la actividad ciliar, y sus efectos
antitusivos persisten durante cinco a seis horas. Su toxici-
dad es baja, pero las dosis demasiado altas pueden produ-
cir depresión del SNC.
Se han identificado sitios que fijan el dextrometorfán con gran
añnidad en las membranas de diversas regiones cerebrales
(Craviso y Masacchio, 1983). Otros dos antitusivos conocidos,
el carbetapentano y el caramifeno, se fijan también con avidez
en estos sitios, pero codeína, levopropoxifeno y otros opioides
antitusivos (lo mismo que naloxona) no se fijan ahí. Aunque la
noscapina {véase más adelante) intensifica la afinidad por el
dextrometorfán, parece interactuar con sitios de fijación distin-
tos (Karlsson y Dahlstróm, 1988). No se han dilucidado las rela-
ciones de esios sitios de fijación con las acciones antitusivas;
590 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
sin embargo, estas observaciones, aunadas a la capacidad de la
naloxona para antagonizar los efectos antitusivos de la codeína
pero no los del dextrometorfán, indican que la supresión de la
tos se puede lograr por diferentes mecanismos.
La dosis promedio para el adulto, de bromhidrato de dextro-
metorfán, es de 10 a 30 mg tres a seis veces al día; sin embargo,
como en el caso de la codeína, a menudo se requieren dosis más
altas. El fármaco se surte por lo general en jarabes y trociscos de
venta directa al público, o en combinaciones con antihistamini-
cos y otros agentes.
Otros fármacos. El napsilato de levopropoxifeno, /-isómero
del dextropropoxifeno, parece suprimir la tos en dosis de 50 a
100 mg por vía oral en el mismo grado que lo hacen 30 mg de
dextrometorfán. A diferencia del dextropropoxifeno, el levopro-
poxifeno tiene poca actividad analgésica o ninguna.
La noscapina es un alcaloide del opio natural del grupo de la
benzilisoquinolina; salvo por su efecto antitusivo, carece de ac-
ciones importantes en el SNC en dosis de orden terapéutico. Este
fármaco es un liberador potente de histamina, y en dosis gran-
des produce broncoconstricción e hipotensión transitoria.
Otros fármacos que se han empleado como antitusivos de
acción central son carbetapentano, caramifeno, clpfedianol,
difenhidramina y glaucina. Cada uno es miembro en una clase
farmacológicamente distinta no relacionada con los opioides. No
está claro el mecanismo de acción de la difenhidramina, que es
un aatihistamínico. Aunque son frecuentes los efectos sedantes,
puede observarse una situación paradójica en lactantes; una des-
ventaja puede ser la sequedad de las mucosas causada por los
efectos anticolinérgicos y el espesamiento del moco. En gene-
ral, se trata de sustancias de baja toxicidad, pero los estudios
clínicos controlados son aún insuficientes para saber si éstas
podrán equipararse a los agentes estudiados más a fondo.
La folcodina (3-0-[2-morfolinoetil]morfina) es de uso clíni-
co en muchos países, pero no en Estados Unidos. Está relacio-
nada desde el punto de vista estructural con los opioides, aun-
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de la posición 3 no es eliminado por el metabolismo. La folcodina
es por lo menos tan eficaz como la codeína; tiene una vida me-
dia prolongada y se puede administrar una o dos veces al día
(Findlay, 1988).
El benzonatato (TESSALON) es un derivado de cadena larga del
poliglicol, químicamente relacionado con la procaína y que se
piensa ejerce su acción antitusiva sobre los receptores de estira-
miento o de la tos en el pulmón, lo mismo que por un mecanis-
mo central. Se ha administrado por todas las vías; el régimen de
dosificación oral es de 100 mg tres veces al día, pero se han
empleado dosis más altas.
PERSPECTIVAS
Los opioides se han utilizado ampliamente para tratar el
dolor. No obstante, además de aliviarlo, inducen gran va-
riedad de otros efectos biológicos, algunos de los cuales
pueden ser muy dañinos, como'la depresión respiratoria y
la proclividad a causar dependencia física. Otras limita-
ciones del empleo de los opioides son sus acciones en el
tubo digestivo, que inducen náusea y vómito, y la tenden-
cia a crear tolerancia; la inducen, además de dependencia,
casi todos los opioides de uso clínico. La clonación de los
receptores de opioides y el análisis de sus propiedades de
estructura y función pueden llevar al desarrollo de nuevas
clases de opioides que no produzcan adicción y que ten-
gan efectos adversos mínimos o nulos. En particular, los
agonistas selectivos a nivel de los receptores ó y K tienen
potencial de abuso limitado y efectos depresores mínimos
de la respiración. El desarrollo de agonistas selectivos para
estos receptores podría ser útil en el tratamiento del dolor
crónico.
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Agradecimiento
Los autores desean agradecer a los Dres. Jerome H. Jaffe William R. Martin, autores de este capítulo en la octava
edición de Goodman and Gilman s The Pharmacological B( s ofTherapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en
esta edición.
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 593
Vol. 45/1, Drug Addiction I: Morphine, Sedative/Hypnotic and Alco-
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 CAPITULO 24

ADICCION Y ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS

Charles P. O'Brien

A lo largo de la historia escrita, en todas las sociedades se han consumido sustancias que
alteran el estado de ánimo, el pensamiento y los sentimientos. Además, en algunos casos, los
adelantos farmacológicos han traído consigo dependencia física, y desafortunadamente tam-
bién conductual, respecto de agentes que en un principio se utilizaron con finalidades tera-
péuticas. Este capítulo ofrece definiciones de la dependencia física y psicológica y de la
tolerancia, y pone de relieve los múltiples factores que contribuyen al abuso y la adicción a
sustancias tóxicas. También se señalan los síntomas de abuso y supresión (abstinencia) co-
rrespondientes y, cuando existen, las intervenciones terapéuticas para paliar los de la su-
presión y facilitar la sustitución o eliminación del abuso.
El presente capítulo se ocupa del abuso y la adicción a sustancias no medicinales, como
el etanol (Véase también cap. 17), la cafeína (Véase también cap. 28), los agentes psicodélicos,
la marihuana, la nicotina (Véase también cap. 9) y los inhalantes (Véanse también caps. 14
y 67). Las características y el tratamiento de las dependencias física y conductual de agen-
tes terapéuticos se describen con respecto a las benzodiazepinas y otros sedantes no clínicos
(Véase también cap. 17), lo mismo que a los barbitúricos (véanse también caps. 17 y 20).

DEPENDENCIAS FÍSICA Y PSICOLÓGICA en que no implican abuso o adicción. Es importante esta

El uso inapropiado de cualquier sustancia puede ser inten-
cional o inadvertido. En particular, las que afectan la con-
ducta tienden a consumirse en exceso cuando sus efectos
resultan placenteros. Los factores psicosociales, que tien-
den a ser semejantes en el caso de los diversos agentes
farmacológicos, tienen la misma importancia en la pato-
genia de los trastornos por consumo de sustancias psico-
activas y en la persistencia de su empleo patológico, al
igual que la tienen los singulares perfiles psicofarmaco-
lógicos de cada tóxico utilizado. No obstante, este capítu-
lo se dedicará a los aspectos farmacológicos del abuso y la
dependencia respecto de estas sustancias, incluyendo fár-
macos de prescripción legal, sustancias ilegales como he-
roína o cocaína, y otras que no son de prescripción, como
etanol y nicotina.
Son muchos los conceptos erróneos sobre los orígenes
e incluso las definiciones del abuso y la dependencia de
sustancias tóxicas. Aunque preocupa a muchos médicos el
riesgo de "crear adictos", son muy pocos los individuos
que llegan a tener problemas de drogadicción por el uso
indebido de fármacos que se les prescriben. Causa confu-
sión el hecho de que, en muchos casos, el uso correcto de
regímenes prescritos contra el dolor, la ansiedad e incluso
la hipertensión, produce tolerancia y dependencia física;
no obstante, se trata de adaptaciones fisiológicas norma-
les al empleo repetido de fármacos de muchas categorías
diferentes. Tolerancia y dependencia física se describen
en mayor detalle más adelante, pero hay que insistir aquí
distinción, porque, en ocasiones, al paciente con dolor se
le niega una medicación opioide adecuada simplemente
porque manifiesta signos de tolerancia y síntomas de abs-
tinencia cuando se interrumpe de manera repentina la me-
dicación analgésica.
Definiciones. Diversas organizaciones han definido y
redefinido el abuso y la adicción durante los últimos 25
años. Los motivos de estas revisiones y estos desacuerdos
consisten en que abuso y adicción son síndromes conduc-
tuales que se extienden a lo largo de una escala que abarca
desde el consumo mínimo hasta el abuso y el consumo
adictivo. Aunque tolerancia y dependencia física son fe-
nómenos biológicos que se definen con precisión en el la-
boratorio, y se diagnostican con exactitud en clínica, las
definiciones de los síndromes conductuales globales de
abuso y adicción son hasta cierto punto arbitrarias. El sis-
tema más aceptado para el diagnóstico de trastornos men-
tales es el publicado por la American Psychiatric Associa-
tion (DSM IV, 1994). Ahí se denomina dependencia de
sustancias, en vez de adicción, al síndrome global de la
conducta. Aunque de amplia aceptación, esta terminolo-
gía puede causar confusión entre dependencia física y de-
pendencia psicológica. Según se emplea en el presente
capítulo, el término adicción se refiere al consumo compul-
sivo de sustancias, o sea todo el síndrome de dependencia
de sustancias tóxicas según se define en el DSM IV. Este
concepto no debe confundirse con el de la dependencia
física por sí sola, error frecuente entre los médicos. De
596 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
ningún modo se utiliza aquí el término adicción en sentido
peyorativo; de hecho, la revista Addiction es una de las
publicaciones científicas más antiguas en este campo tera-
péutico. (En la traducción al español se ha respetado esta
terminología, con el fin de no agravar la confusión que
han creado términos imprecisos como narcomanía, toxi-
comanía, farmacodependencia, etc.).
La American Psychiatric Association (APA) define la
dependencia de sustancias tóxicas (adicción) como un con-
junto de síntomas que indican que el individuo sigue con-
sumiendo la sustancia a pesar de problemas importantes
relacionados con su consumo. La lista de alteraciones in-
cluye la aparición de síntomas de tolerancia y abstinencia,
pero ni una ni otra son necesarias ni suficientes para esta-
blecer el diagnóstico de dependencia. El abuso de sustan-
cias tóxicas, diagnóstico menos grave, abarca un patrón
de consecuencias adversas del consumo repetido de una
sustancia, que no satisface los criterios de dependencia.
Orígenes de la dependencia de sustancias tóxicas. Mu-
chas variables influyen simultáneamente en la probabili-
dad de que un individuo llegue a abusar de sustancias tóxi-
cas o se haga adicto a ellas. Estas variables se pueden
organizar en tres categorías: agente (droga), huésped (con-
sumidor) y ambiente (cuadro 24-1).
Factores del agente o droga. Las diversas sustancias varían
en su capacidad para producir sensaciones agradables inmedia-
tas en el consumidor. Aquéllas que producen de manera confia-
ble sensaciones muy placenteras (euforia) son las que con ma-
yor probabilidad se consumirán de manera repetida. El término
refuerzo se refiere a la capacidad de las sustancias de producir
efectos que despiertan en el consumidor el deseo de obtenerlas
otra vez. Cuanto más potente sea el refuerzo que produce una
sustancia, tanto mayor será la probabilidad de que se abuse de
ella. Las propiedades de refuerzo de una sustancia se pueden
medir dentro de buenos límites de confianza en animales. Por lo
general, animales como ratas y macacos, provistos de catéteres
intravenosos conectados a bombas que pueden regularse con una
palanca, procurarán obtener inyecciones de las mismas sustan-
cias aproximadamente en el mismo orden de potencia en que lo
harían los seres humanos. Por tanto, el potencial de abuso de
drogas en el ser humano puede investigarse mediante el empleo
de modelos animales.
Las propiedades de refuerzo de las sustancias se relacionan
con su capacidad para incrementar las concentraciones de neuro-
transmisores en zonas críticas del cerebro (cap. 12). Cocaína,
anfetamina, etanol, opioides y nicotina aumentan con toda clari-
dad las concentraciones de dopamina del líquido extracelular en
la región del núcleo accumbens. La microdiálisis cerebral per-
mite obtener muestras de líquido extracelular, en tanto los ani-
males, por lo general ratas, se mueven con libertad o reciben las
sustancias. Se observan también incrementos similares en la
dopamina del núcleo accumbens cuando se ofrecen a la rata ali-
mentos dulces o un compañero sexual. En contraste, los fárma-
cos que bloquean a los receptores de dopamina por lo general
producen malas sensaciones; es decir, efectos disfóricos. Ni los
Cuadro 24-1. Variables simultáneas múltiples
que alteran el inicio y la continuación del abuso
y la adicción a sustancias tóxicas
Agente (sustancia)
Disponibilidad
Costo
Pureza y potencia
Modo de administración
Masticación (absorción por las mucosas de la boca)
Gastrointestinal
Intranasal
Subcutánea e intramuscular
Intravenosa
Inhalación
Rapidez de inicio y terminación de los efectos
Farmacocinética: combinación de agente y huésped
Huésped (consumidor)
Herencia
Tolerancia innata
Rapidez para que ocurra tolerancia adquirida
Probabilidad de interpretar la intoxicación como placer
Síntomas psiquiátricos
Experiencias y expectativas
Proclividad a la conducta peligrosa
Ambiente
Entorno social
Actitudes comunitarias
Influencia de los compañeros, modelos de papel social (rol)
Disponibilidad de otros reforzadores (fuentes de placer o recrea-
ción)
Empleo u oportunidades educativas
Fenómenos farmacológicos
Tolerancia
animales ni los seres humanos tomarán estas sustancias de ma-
nera espontánea. A pesar de las observaciones correlativas fir-
mes, no se ha podido establecer una relación causal entre la do-
pamina y la euforia y la disforia, y otros datos ponen de relieve
funciones adicionales de los opiáceos (cap. 23) en los sistemas
serotoninérgico (cap. 11) y GABAérgico (cap. 17) para mediar
las propiedades de refuerzo de las diversas sustancias.
La proclividad al abuso de una sustancia scincrementa
a causa de la rapidez de inicio de sus efectos, puesto que
los que ocurren al poco tiempo de su administración tien-
den más a iniciar la cadena de sucesos que culminan en
pérdida del control sobre la ingestión de la Sustancia. En
el capítulo 1 se explican en mayor detalle las variables
farmacocinéticas que influyen en el tiempo necesario para
que las sustancias lleguen a los sitios receptores funda-
mentales en el cerebro. La historia del uso y abuso de la
cocaína ilustra los cambios en la proclividad al abuso de
un mismo compuesto, según la forma y la vía de adminis-
tración.
Las hojas de coca se pueden masticarvy la cocaína alcaloide
se absorbe con lentitud por la mucosa bucal. Este método produ-

ce concentraciones sanguíneas bajas de cocaína y títulos corres-
pondientemente bajos en el encéfalo. Los efectos estimulantes
leves que resultan de la masticación de las hojas de coca son de
inicio gradual, y esta práctica ha producido poco o ningún abuso
o dependencia, a pesar de cientos de años de su consumo por los
nativos de la cordillera de los Andes. Hacia finales del siglo xix,
los científicos aislaron al clorhidrato de cocaína de las hojas de
coca, y fue posible la extracción de cocaína pura. Esta droga
podía tomarfe en dosis más altas por vía oral (absorción gastro-
intestinal) o por absorción a través de la mucosa nasal, lo que
producía concentraciones más altas del fármaco en la sangre e
inicio más rápido de la estimulación. Más tarde se observó que
podía administrarse por vía intravenosa una solución de clorhi-
drato de cocaína. Cada nuevo preparado de cocaína que ofrecía
mayor rapidez de inicio de los efectos y aumento de la concen-
tración sanguínea, trajo consigo una maypr probabilidad de crear
adicción. En el decenio de 1980 se facilitó en mayor grado aún
la disponibilidad de cocaína para el público estadounidense, con
la invención de la forma llamada "crack". El crack, que se ven-
de a un precio relativamente bajo en las calles, es la cocaína
alcaloide (base libre) que se puede vaporizar con facilidad por
calentamiento. La simple inhalación de los vapores produce con-
centraciones sanguíneas equivalentes a las resultantes de la ad-
ministración intravenosa del alcaloide, a causa de la gran área
de superficie para la absorción hacia la circulación pulmonar
después de inhalarlos. La sangre que contiene cocaína entra lue-
go en el lado izquierdo del corazón, y llega a la circulación cere-
bral sin diluirse en la circulación general. Por tanto, la inhala-
ción de cocaína crack entraña una posibilidad mucho mayor de
crear adicción que masticarla, bebería o inhalarla. Este método,
que descarga con rapidez al fármaco en el cerebro, es también la
vía preferida de los consumidores de nicotina y Canabbis.
Aunque importantes, los factores relacionados con la sustan-
cia no explican del todo el abuso y adicción. El de esta última se
ve influido también por factores del huésped y de las condicio-
nes ambientales.
Factores del huésped o consumidor. En general, los efec-
tos de las sustancias varían según el individuo. Incluso las
concentraciones sanguíneas manifiestan gran variación
cuando se administra la misma dosis de un fármaco en tér-
minos de miligramos por kilogramo-(mg/kg) a diferentes
personas. El polimorfismo de los genes codificadores de
las enzimas que participan en absorción, metabolismo y
eliminación, y en las reacciones mediadas por el receptor,
puede contribuir a los grados diferentes de refuerzo o eu-
foria que se observan entre individuos.
Los hijos de alcohólicos tienen mayor probabilidad de desa-
rrollar alcoholismo, aun cuando al nacer sean adoptados por pa-
dres no alcohólicos (Schuckit, 1992). Los estudios de las influen-
cias genéticas en este trastorno ponen de manifiesto sólo un riesgo
mayor de desarrollar alcoholismo, no un determinismo de 100%,
lo cual es compatible con un trastorno poligénico que tiene de-
terminantes múltiples. Ni siquiera los gemelos idénticos que,
por supuesto, tienen la misma dotación genética, presentan una
concordancia de 100% cuando uno de ellos es alcohólico; sin
embargo, la concordancia entre gemelos idénticos es mucho más
alta que entre los fraternos. Es también de interés la observación
Capítulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 597
de que el abuso de alcohol y otras sustancias se produce en las
mismas familias, lo que ha llevado a postular la participación de
mecanismos comunes.
La tolerancia innata al alcohol puede representar un rasgo bio-
lógico que contribuye al desarrollo del alcoholismo. Datos re-
cientes (Schukit, 1994) demuestran que los hijos de alcohólicos
presentan menor sensibilidad al alcohol que otros varones jóve-
nes, de edad (22 años) y antecedentes de alcoholismo similares.
Se midió en el laboratorio la sensibilidad al alcohol al examinar
los efectos de dos dosis diferentes de éste en las funciones mo-
toras y las sensaciones subjetivas de intoxicación. Cuando se
reexaminaron estos varones 10 años después, los que habían sido
más tolerantes (insensibles) al alcohol a los 22 años eran los que
más probablemente se diagnosticarían como dependientes de esta
sustancia a los 32 años. La presencia de tolerancia fue un factor
de pronóstico del desarrollo de alcoholismo, incluso en el grupo
sin antecedentes familiares de esta adicción, pero hubo bastan-
tes menos varones tolerantes en el grupo con antecedentes fami-
liares negativos.
Las diferencias en el metabolismo del alcohol pueden influir
también en la proclividad al abuso. El etanol se metaboliza por
acción de la deshidrogenasa del alcohol, con producción de
acetaldehído, que luego se metaboliza por acción de una deshidro-
genasa del aldehido mitocondrial conocida con la sigla ALDH2.
Se produce una mutación frecuente en el gen de la ALDH2 que
da por resultado una deshidrogenasa del aldehido menos eficaz.
Este alelo tiene gran prevalencia en poblaciones asiáticas, y da
lugar a la producción excesiva de acetaldehído después de la
ingestión de alcohol. El bebedor con este alelo experimenta una
reacción de enrojecimiento facial muy desagradable cinco a 10
min después de haber ingerido el alcohol, reacción que puede
disminuir la probabilidad de que el individuo se vuelva alcohó-
lico.
Es probable que haya factores genéticos múltiples que influ-
yen en la probabilidad de que un individuo se vuelva dependien-
te del alcohol, sin que haya un factor determinante. No será po-
sible diseñar estrategias preventivas razonadas, sin antes conocer
estos enlaces genéticos y sus contribuciones relativas al desa-
rrollo de la dependencia alcohólica.
Los trastornos psiquiátricos constituyen otra categoría de va-
riables del huésped. Las personas que experimentan ansiedad,
depresión, insomnio o incluso síntomas sutiles, como timidez,
pueden encontrar por experimentación, o por accidente, que les
producen alivio ciertas sustancias. Sin embargo, los efectos be-
neficiosos aparentes son transitorios, y el consumo repetido de
la sustancia puede producir tolerancia y, por último, su consumo
compulsivo controlado. Aunque a menudo se observan sínto-
mas psiquiátricos en consumidores de sustancias tóxicas que lle-
gan a tratamiento, la mayor parte de estos síntomas se iniciaron
después que la persona empezó a abusar de aquéllas. Por tanto,
las sustancias objeto de abuso parecen producir más síntomas
psiquiátricos que los que alivian.
Factores ambientales. El inicio y la persistencia en el
consumo de sustancias psicoactivas parece depender en
buena medida de las normas sociales y la presión de los
compañeros. Tomar drogas puede parecer, al principio, una
forma de rebelión contra la autoridad. En algunas comuni-
dades, los consumidores y los vendedores de sustancias
598 Sección /// Fármacos con acción en el sistema nervioso central
tóxicas son modelos de papel social que dan la impresión
de personas triunfadoras y respetadas; por tanto, los emu-
lan las personas jóvenes. Puede haber también escasez de
otras opciones para lograr placer o diversión. Estos facto-
res tienen importancia particular en las comunidades en
que los niveles educativos son bajos, y escasas las oportu-
nidades de trabajo.
Fenómenos farmacológicos. Tolerancia. Aunque abu-
so y adicción son situaciones en extremo complicadas que
combinan las muchas variables señaladas, se producen di-
versos fenómenos farmacológicos importantes, indepen-
dientemente de las dimensiones sociales y psicológicas.
En primer lugar, se encuentran los cambios en las formas
en que el cuerpo reacciona a una sustancia que se consu-
me de manera repetida. La tolerancia es la reacción más
frecuente al consumo repetitivo de la misma sustancia, y
se puede definir como una reducción en la reacción a aqué-
lla después de administraciones repetidas. En la figura
24-1 se ilustra una forma idealizada de la curva de dosis-
respuesta de la sustancia administrada. Conforme se incre-
menta la dosis, aumenta también el efecto observado. Sin
embargo, con la administración repetida la curva se des-
vía hacia la derecha (tolerancia). Por tanto, se requiere una
dosis más alta para obtener el efecto logrado antes con
una más baja. El diazepam, por ejemplo, produce de ma-
nera característica sedación en dosis de 5 a 10 mg en el
consumidor de primera vez, pero quienes lo toman de
manera repetida para producir cierta clase de "embriaguez"
pueden volverse tolerantes en dosis de varios cientos de
miligramos; algunos sujetos que abusan del diazepam han
tenido una tolerancia comprobada a más de 1 000 mg/día.
/ tración determinada. Ejemplos son los cambios inducidos por
/
o / / los fármacos en la densidad de receptores o la eficiencia del
> Sensibilización ' / receptor para acoplarse a las vías de transduccióa de señales
w ,'yS Tolerancia
DOSIS
Fig. 24-1. Cambios en la curva de dosis-respuesta con la tolerancia yFarmacocinética (de eliminación o metabólica)
la sensibilización.
Con la tolerancia ocurre una desviación de la curva hacia la derecha,
de modo que se requieren dosis más altas que la inicial para lograr
los mismos efectos. Con la sensibilización, la curva de dosis-res-
puesta se desvia hacia la izquierda, de manera que, en el caso de una
dosis determinada, se produce un mayor efecto que el observado
después de la dosis inicial.
Como se señala en el cuadro 24-2, son muchas las formas
de tolerancia que se originan, probablemente, por meca-
nismos múltiples.
Se genera tolerancia a ciertos efectos de un fármaco con mu-
cho mayor rapidez que a otros del mismo fármaco. Por ejemplo,
sobreviene tolerancia con rapidez a la euforia producida por
opioides como heroína, y los adictos tienden a incrementar sus
dosis con objeto de volver a experimentar esa "embriaguez"
evasiva. En contraste, se origina con mayor lentitud tolerancia a
los efectos gastrointestinales de los opiáceos. Las discrepancias
entre tolerancia y efectos euforígenos y tolerancia y efectos en
las funciones vitales, como respiración y presión arterial, puede
dar por resultado accidentes potencialmente mortales en los su-
jetos que abusan de sedantes.
El término tolerancia innata se refiere a la sensibilidad (o
falta de ella) a un fármaco cuando se administra por primera
vez. La tolerancia innata se describió antes como un grupo de
variables que influyen en el abuso o la adicción.
La tolerancia adquirida puede clasificarse en tres tipos: far-
macocinética, farmacodinámica y aprendida; esta última inclu-
ye una forma de tolerancia conductual que se llama tolerancia
condicionada.
El término tolerancia farmacocinética, o de eliminación, se
refiere a los cambios en la distribución o metabolismo del fár-
maco después de la administración repetida, de modo que hay
concentraciones reducidas en la sangre y, de manera subsecuen-
te, en los sitios de acción de dicho fármaco (cap. 1). El mecanis-
mo más frecuente es un aumento en la tasa metabólica de éste.
Por ejemplo, los barbitúricos estimulan la producción de con-
centraciones más altas de enzimas microsómicas hepáticas, con
el consecuente retiro y desintegración más rápida de los barbitú-
ricos desde la circulación. Ya que muchos otros fármacos son
procesados por las mismas enzimas, también se metabolizan con
mayor rapidez. Esto origina también una disminución de sus
concentraciones plasmáticas y, por tanto, de sus efectos.
El término tolerancia farmacodinámica se refiere a los cam-
bios adaptativos que ocurren dentro de los sistemas afectados
por el fármaco, de modo que se reduce la reacción a una concen-
(cap. 2).
El término tolerancia aprendida se refiere a la reducción de
los efectos de un fármaco o sustancia a causa de mecanismos
Cuadro 24-2. Tipos de tolerancia
Innata (sensibilidad o insensibilidad preexistentes)
Adquirida
Farmacodinámica
Tolerancia aprendida
Conductual
Condicionada
Tolerancia aguda
Tolerancia invertida (sensibilización)
Tolerancia cruzada

compensadores que son aprendidos. Un tipo de tolerancia apren-
dida se denomina tolerancia conductual. Este término se refiere
simplemente a las capacidades que se pueden desarrollar me-
diante la experimentación repetida del intento de desempeñarse
o funcionar, a pesar de un estado de intoxicación leve a modera-
da. Un ejemplo común es aprender a caminar en línea recta, no
obstante el trastorno motor producido por la intoxicación alco-
hólica; esto requiere, probablemente, tanto adquisición de capa-
cidades motoras como percepción aprendida del déficit que se
experimenta, lo que hace que la persona camine con mayor cui-
dado. A niveles más altos de intoxicación se supera esta forma
de tolerancia, y los déficit se tornan evidentes.
Un caso especial de tolerancia conductual se denomina tole-
rancia condicionada (tolerancia específica de situación). Se tra-
ta de un mecanismo de aprendizaje que se origina cuando la
administración del fármaco se asocia con "señales" ambientales
como visiones, olores o situaciones particulares. Cuando un fár-
maco afecta el equilibrio homeostático al producir sedación y
cambios en la presión arterial, la frecuencia del pulso, la reacti-
vidad intestinal, etc., suele producirse una reacción de compen-
sación o adaptación, tendiente a restablecer el estado normal. Si
una sustancia se consume siempre en coincidencia con señales
ambientales específicas (olor durante su preparación, visión de
una jeringa), estas señales empiezan a anunciar la aparición de
la sustancia; a continuación comienzan a ocurrir adaptaciones a
la droga, incluso antes que llegue a sus sitios de acción. Si su
administración va precedida siempre de las mismas señales, se
aprenderá la reacción o respuesta adaptativa a ella, lo cual impe-
dirá la manifestación completa de sus efectos (tolerancia). Este
mecanismo de producción de tolerancia condicionada sigue los
principios clásicos (de Pavlov) del aprendizaje, y culmina en
una tolerancia a la sustancia que se manifiesta en las circunstan-
cias en que se "espera" recibirla. Cuando una sustancia se con-
sume en circunstancias novedosas o "inesperadas", la toleran-
cia se reduce y se intensifican los efectos (Wikler, 1973; Siegel,
1976).
El término tolerancia aguda se refiere a aquélla que se gene-
ra rápidamente con el empleo repetido en una sola ocasión, como
en una farra o "festín". Por ejemplo, en muchos casos la cocaína
se consume en una modalidad de festín, en la que se administran
dosis repetidas durante una a varias horas, y a veces más. En
esta forma de dosificación, la reacción a las dosis subsecuentes
de la droga disminuirá a lo largo de la sesión. Esto es lo contra-
rio de la sensibilización, favorecida por un esquema de dosifica-
ción intermitente, según se describe a continuación.
Sensibilización. Con estimulantes como la cocaína o las anfe-
taminas, pueden ocurrir tolerancia invertida o sensibilización.
Se trata de un incremento en la reacción originado por la repeti-
ción de la misma dosis del estimulante. La sensibilización es
resultado de una desviación hacia la izquierda de la curva de
dosis-respuestas como se ilustra de manera esquemática en la
figura 24-1. Por ejemplo, con la administración diaria repetida a
ratas de una dosis de cocaína que produce incremento de la acti-
vidad motora, el efecto aumenta durante varios días aunque la
dosis se conserve constante. Parte de la sensibilización a la co-
caína también podría explicarse por una respuesta condiciona-
da. Si el animal se coloca en una jaula en la que espera recibirá
cocaína, o si se le aplica una inyección de placebo después de
varios días de recibir la droga en las mismas circunstancias, la
inyección de placebo aumentará la actividad motora como si el
Capítulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 599
animal hubiera recibido en realidad el estimulante, es decir, hay
una respuesta condicionada. La sensibilización, a diferencia de
la tolerancia aguda durante un festín, requiere un intervalo más
prolongado entre dosis, de aproximadamente un día.
La sensibilización se ha estudiado en ratas en las que se colo-
can cánulas de microdiálisis para vigilar la concentración extra-
celular de dopamina (Kalivas y Dufíy, 1990; fig. 24-2). La reac-
ción inicial a 10 mg/kg de cocaína por vía intraperitoneal es un
aumento de las concentraciones medidas de dopamina. Después
de varias inyecciones diarias, el incremento de la dopamina es
significativamente mayor que el primer día, como lo es también
la respuesta conductual. La figura ilustra también un ejemplo de
una respuesta condicionada (efecto de la sustancia aprendido),
puesto que la inyección de solución salina aumentó tanto las
concentraciones de dopamina como la actividad conductual cuan-
do se administró tres días después de haber interrumpido las in-
yecciones de cocaína.
Tolerancia cruzada. Ocurre tolerancia cruzada cuando el uso
repetido de sustancias de una categoría determinada confiere
tolerancia no sólo a la que se está empleando, sino también a
otras de la misma categoría estructural o mecanística. Compren-
der la tolerancia cruzada es importante para la asistencia médica
de las personas dependientes de cualquier sustancia. La desin-
toxicación es una forma de tratamiento de la dependencia, que
consiste en administrar dosis gradualmente decrecientes de la
misma sustancia para prevenir los síntomas de abstinencia y,
con ello, liberar al paciente del estado de dependencia (véase
más adelante). Se puede lograr la desintoxicación con cualquier
TIEMPO (minutos)
Fig. 24-2. Cambios en la dopamina identificada en el liquido extrace-
lular del núcleo accumbens de la rataf después de inyecciones intra-
peritoneales diarias de cocaína (10 mg/kg).
La primera inyección produce un incremento modesto, y la última,
después de siete días, uno mucho mayor en la descarga de dopamina.
Obsérvese que, en tanto la primera inyección de solución salina no
tiene efecto en las concentraciones de dopamina, la segunda, tres
días después de los siete de inyecciones de cocaína, genera un incre-
mento importante en la concentración de dopamina, tal vez por efec-
to de condicionamiento. (Con autorización de Kalivas y Dufíy, 1990.)
i.p. = intraperitoneal.
600 Sección /// Fármacos con acción en el sistema nervioso central
fármaco que produzca tolerancia cruzada a la sustancia inicial
de que se depende. Por ejemplo, los consumidores de heroína
son también tolerantes a los otros opioides. Así, la desinto-
xicación de los pacientes dependientes de heroína se consigue
con cualquier medicamento que active los receptores de opioides
(fármaco opioide).
Dependencia física
La dependencia física es un estado que resulta de la adap-
tación (tolerancia) producida por el reajuste de los meca-
nismos homeostáticos ante la administración repetida de
una sustancia. Las drogas pueden afectar múltiples siste-
mas que antes estaban en equilibrio; éste se recuperará con
la inhibición o estimulación ejercida por un fármaco espe-
cífico. La persona en este estado de dependencia física, o
adaptada, requiere administración sostenida de la sustan-
cia para conservar su desempeño normal. Si de pronto ésta
deja de administrarse, ocurrirá otro desequilibrio, y los sis-
temas afectados deberán someterse de nuevo a un proceso
de reajuste hasta alcanzar un nuevo equilibrio sin la sus-
tancia.
Síndrome de supresión. La única prueba real de depen-
dencia física es la aparición del síndrome de supresión (sín-
drome de abstinencia) cuando la droga deja de adminis-
trarse. Ocurren signos y síntomas de supresión cuando se
interrumpe repentinamente la administración de la sustan-
cia a la persona que depende de ella desde el punto de
vista físico. Los síntomas de abstinencia tienen por lo me-
nos dos orígenes: 1) retiro de la sustancia de dependencia,
y 2) hiperexcitación del sistema nervioso central a causa
de readaptación a la falta de la sustancia. Las variables
farmacocinéticas tienen importancia considerable en la
amplitud y la duración del síndrome de supresión. Cada
categoría de sustancias conlleva síntomas característicos,
que tienden a ser lo contrario de los efectos obtenidos an-
tes que se desarrollara tolerancia. Por tanto, en una perso-
na dependiente, la supresión de una sustancia que produce
constricción pupilar y frecuencia cardiaca lenta (como un
agonista de los opioides) dará por resultado dilatación
pupilar y taquicardia.
Tolerancia, dependencia física y supresión (abstinencia)
son fenómenos biológicos. Son consecuencias naturales
del consumo de la sustancia. Se pueden producir en ani-
males de experimentación y en cualquier ser humano que
consuma ciertos medicamentos de manera repetida. Por sí
mismos, estos síntomas no implican que el individuo abu-
se o que sea adicto. Los pacientes que consumen medic-
amentos por indicaciones médicas apropiadas y en las dosis
correctas pueden seguir manifestando tolerancia, depen-
dencia física y síntomas de supresión si el fármaco se inte-
rrumpe de manera repentina en vez de gradualmente. Por
ejemplo, el paciente hipersensible que recibe un receptor
/S-adrenérgico, como propranolol, puede tener una buena
reacción terapéutica, pero si de pronto se interrumpe el
régimen puede sobrevenir un síndrome de supresión, con-
sistente en un incremento temporal de la presión arterial,
que queda por arriba de la presión arterial previa al inicio
de la medicación.
Se llama "adicto médico" al paciente que durante el trata-
miento de un trastorno médico se vuelve "adicto" a los fármacos
prescritos disponibles; empieza a tomarlos en dosis excesivas,
fuera de control. Un ejemplo sería el paciente con dolor crónico,
ansiedad o insomnio que empieza alomar la medicación pres-
crita con mayor frecuencia que la ordenada por el médico. Si
éste restringe las prescripciones, el paciente puede empezar a
acudir a diversos médicos sin conocimiento del primero; asi-
mismo, puede visitar salas de urgencias con la finalidad de obte-
ner más medicamentos. Es raro que esto suceda, si se considera
el gran número de pacientes que reciben tratamientos farmaco-
lógicos capaces de crear tolerancia y dependencia física. El te-
mor a producir estos adictos médicos da por resultado un sufri-
miento innecesario entre los pacientes con dolor, puesto que los
médicos limitan innecesariamente las medicaciones apropiadas.
Tolerancia y dependencia física son consecuencia inevitable del
tratamiento crónico con opioides y algunos otros fármacos, pero,
por sí solos, estos factores no implican "adicción".
ASPECTOS CLÍNICOS
El tratamiento de pacientes con dependencia física se ana-
lizará con referencia a la sustancia específica de abuso y a
los problemas de dependencia propios de cada categoría:
sustancias depresoras del sistema nervioso central (SNC),
como alcohol y sedantes; nicotina y tabaco; opioides;
psicostimulantes, como anfetamina y cocaína; cannabinoi-
des; sustancias psicodélicas y, por último, inhalantes (sol-
ventes volátiles, óxido nitroso, éter etílico). Es frecuente
el abuso de combinaciones de sustancias deV>das estas
categorías. El alcohol es una sustancia tóxica tan fácil de
obtener, que se combina con las sustancias de práctica-
mente todas las otras categorías. Se prefíereryciertas com-
binaciones por sus efectos interactivos; un ejemplo es la
combinación de heroína y cocaína ("speedball o bola rápi-
da"), que se describirá en la categoría de los opioides. Ante
un paciente que manifiesta signos de sobredosificación o
de supresión, el médico debe tener presente estas posibles
combinaciones, porque cada fármaco puede requerir tra-
tamiento específico.
Depresores del sistema nervioso central
Etanol. El empleo de alcohol etílico, producto de la fer-
mentación de azúcares, almidones u otros carbohidratos,
se remonta al principio de la historia escrita. La experi-
mentación con el etanol es casi universal, y a una gran
proporción de los consumidores les resulta placentera la
experiencia. Cerca de 70% de los estadounidenses adultos

consumen etanol en ocasiones (llamado comúnmente al-
cohol) y la prevalencia del abuso del alcohol durante toda
la vida y de la adicción correspondiente (alcoholismo) en
esta sociedad es de 5 a 10% para los varones y de 3 a 5%
para las mujeres (Schuckit, 1989).
E! etanol se considera depresor porque, en realidad, produce
sedación y sueño. Sin embargo, sus efectos iniciales, en particu-
lar en dosis bajas, suelen percibirse como estimulación, a causa
de la supresión de los sistemas inhibidores (cap. 17). Quienes
perciben sólo sedación tras ingerir alcohol, optan por no beberlo
cuando se valoran en un procedimiento de prueba (DeWit y col.,
1989).
El alcohol trastorna la memoria reciente, y en dosis altas pro-
duce el fenómeno de "lagunas mentales", en el cual el bebedor
no recuerda lo que hizo mientras se encontraba intoxicado. Los
efectos del alconol en la memoria no están claros (Mello, 1973),
pero las pruebas con que se cuenta sugieren que no son fiables
los informes de los pacientes sobre sus motivos para beber y de
su conducta durante una borrachera. Las personas dependientes
del alcohol suelen decir que beben para aliviar su angustia o
depresión. Sin embargo, cuando se les permite beber bajo obser-
vación, los alcohólicos se vuelven de manera característica más
disfóricos conforme prosigue la ingestión (Mendelson y Mello,
1979), lo que contradice la explicación de que reduce sus ten-
siones.
Tolerancia, dependencia física y supresión. La intoxi-
cación leve con alcohol es conocida para casi todas las
personas, pero los síntomas varían entre los individuos.
Algunos experimentan sólo incoordinación motora, y som-
nolencia. Otros se muestran al principio muy estimulados
y locuaces. Conforme se incrementa la concentración san-
guínea aumentan los efectos sedantes, y pueden sobreve-
nir coma y muerte con concentraciones muy altas. La sen-
sibilidad inicial (tolerancia innata) al alcohol varía en gran
medida entre los individuos, y se relaciona con los antece-
dentes familiares de alcoholismo (Schuckit, 1994). La ex-
periencia con el alcohol puede producir mayor tolerancia
(tolerancia adquirida), de modo que se pueden encontrar
concentraciones sanguíneas altas en extremo (300 a 400
mg/dl) en alcohólicos que no parecen estar muy sedados.
En estos casos, la dosis mortal no se eleva de manera pro-
porcional con la dosis sedante, y por tanto disminuye el
margen de seguridad (índice terapéutico).
Los grandes consumidores de alcohol no sólo adquie-
ren tolerancia, sino que, de manera inevitable, generan un
estado de dependencia física. Esto suele hacer que el indi-
viduo beba por la mañana para restaurar las concentracio-
nes sanguíneas de alcohol, que disminuyeron durante la
noche. Por último, pueden despertar durante la noche y
tomar una copa para evitar la inquietud producida por las
concentraciones decrecientes de alcohol. El síndrome de
supresión del alcohol (cuadro 24-3) depende, en general,
del tamaño de la dosis diaria promedio, y suele "tratarse"
reanudando la ingestión. Con frecuencia se experimentan
síntomas de supresión, pero no suelen ser tan graves ni
Capitulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 601
Cuadro 24-3. Síndrome de supresión de alcohol
Deseo vehemente de beber
Temblor, irritabilidad
Náusea
Trastornos del sueño
Taquicardia
Hipertensión
Sudación
Deformación perceptual
Convulsiones (18 a 24 h después de la última copa)
Deliríum tremens (raro en la abstinencia no complicada)
Agitación grave
Confusión
Alucinaciones visuales
Fiebre, sudación profusa
Taquicardia
Náusea, diarrea
Pupilas dilatadas
peligrosos para la vida hasta que se añaden otros proble-
mas, como infecciones, traumatismos, desnutrición o des-
equilibrio electrolítico. En caso de estas complicaciones,
se vuelve probable el síndrome de deliríum tremens (cua-
dro 24-3).
El alcohol produce tolerancia cruzada a otros sedantes,
como las benzodiazepinas. Esta tolerancia es operativa en
los alcohólicos abstinentes, pero mientras el alcohólico está
bebiendo los efectos sedantes del alcohol se suman a los
de los otros fármacos, lo que hace más peligrosa la combi-
nación. Esto ocurre en particular con las benzodiazepinas,
que son relativamente seguras en sobredosis cuando se
administran por sí solas, pero mortales en potencia cuan-
do se combinan con alcohol.
El consumo crónico de alcohol, lo mismo que el de otros
sedantes, conlleva a la depresión (McLellan y col., 1979),
y el riesgo de suicidio entre los alcohólicos es uno de los
más altos de cualquier categoría diagnóstica. Se han infor-
mado déficit cognoscitivos en alcohólicos sometidos a
prueba mientras se encontraban sobrios. Estos déficit sue-
len mejorar después de semanas a meses de abstinencia
(Grant, 1987). El trastorno más grave de la memoria re-
ciente se vincula con una lesión cerebral específica causa-
da por deficiencias nutricionales, frecuentes en los alco-
hólicos (cap. 17).
El alcohol es tóxico para muchos sistemas orgánicos.
Así, las complicaciones médicas de su abuso y dependen-
cia consisten en hepatopatía, enfermedad cardiovascular,
efectos endocrinos y gastrointestinales y desnutrición, ade-
más de las disfunciones del SNC ya señaladas. El etanol
atraviesa fácilmente la barrera placentaria, y produce el
síndrome de alcoholismo fetal, causa importante de retra-
so mental.
Intervenciones farmacológicas. Desintoxicación. El
paciente que se presenta en el servicio médico con síndro-
me de supresión alcohólica debe considerarse propenso a
602 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
sufrir un trastorno potencialmente mortal. Aunque los ca-
sos leves de abstinencia alcohólica nunca llegan a la asis-
tencia médica, los casos graves requieren valoración ge-
neral, prestar atención a la hidratación y a los electrólitos,
y administrar vitaminas, en especial tiamina en grandes
dosis, así como un medicamento sedante que tenga tole-
rancia cruzada con el alcohol. Se puede administrar una
benzodiazepina de acción breve, como oxazepam, en do-
sis suficientes para bloquear o disminuir los síntomas des-
critos en el cuadro 24-3; algunos expertos en la materia
recomiendan una benzodiazepina de acción prolongada, a
menos que exista trastorno hepático demostrado. Después
de la valoración médica, la supresión no complicada del
alcohol se puede tratar con eficacia en consulta externa
(Hayashida y col, 1989). Se requerirá hospitalización cuan-
do existan problemas médicos o antecedentes de convul-
siones.
Otras medidas. La desintoxicación es sólo la primera etapa
del tratamiento. La finalidad a largo plazo es la abstinencia com-
pleta, la cual se logra principalmente mediante métodos de mo-
dificación de la conducta. Se están buscando medicaciones que
ayuden en este proceso. El disulfiram (cap. 17) ha sido útil en
algunos programas que concentran los esfuerzos conductuales
en la ingestión del fármaco. El disulfiram bloquea el metabolis-
mo del alcohol, y da por resultado acumulación de acetaldehído,
que produce una reacción desagradable de bochorno y enrojeci-
miento facial cuando se ingiere alcohol. Consciente de esta re-
acción el paciente procura resistirse a beber. Aunque muy eficaz
desde el punto de vista farmacológico, no se ha demostrado la
eficacia del disulfiram en pruebas clínicas controladas, a causa
de los muchos pacientes que no cumplen con el régimen pres-
crito.
Otro medicamento que se emplea como auxiliar en el trata-
miento del alcoholismo es la naltrexona. Este antagonista de los
opiáceos parece bloquear algunas de las propiedades de refuer-
zo del alcohol, y ha dado por resultado disminución de la tasa de
recaídas del alcoholismo en pruebas clínicas con método doble
ciego. En 1994, la FDA aprobó la naltrexona para el tratamiento
de la dependencia de opiáceos. Se han hecho pruebas con otros
fármacos, como litio y fluoxetina, sin buenos resultados en el
alcoholismo, y se están efectuando arduas investigaciones para
generar nuevos agentes farmacológicos eficaces en el tratamiento
de esta enfermedad.
Benzodiazepinas y otros sedantes no alcohólicos. Las
benzodiazepinas se encuentran entre los fármacos pres-
critos con mayor frecuencia en todo el mundo; se usan
sobre todo para tratar los trastornos de ansiedad y el in-
somnio (caps. 17 y 19). A pesar de su uso generalizado, es
relativamente raro el abuso intencional de las benzodiaze-
pinas prescritas por un médico. Cuando se toma una benzo-
diazepina durante varias semanas, ocurre poca tolerancia
y no causa problemas la interrupción del medicamento
cuando el trastorno ya no requiere su empleo. Después de
varios meses, se incrementa la proporción de pacientes que
se vuelven tolerantes, y al reducir la dosis o detener la
medicación se presentan síntomas de abstinencia (cuadro
24-4). Puede ser difícil distinguir entre los síntomas de
supresión y la reaparición de los de ansiedad que motiva-
ron la prescripción de la benzodiazepina en un principio.
Algunas personas aumentan la dosis con el paso del tiem-
po, porque surge tolerancia a los efectos sedantes. Sin
embargo, muchos pacientes y sus médicos sostienen que
los beneficios contra la ansiedad persisten mucho después
de ocurrir tolerancia a los efectos sedantes. Más aún, estos
pacientes siguen tomando el fármaco durante años según
las instrucciones del médico, sin incrementar la dosis, y
son capaces de funcionar con eficacia sostenida en tanto
sigan tomando la benzodiazepina. El grado en que se ge-
nera tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodia-
zepinas es motivo de controversia (Lader y File, 1987).
Sin embargo, hay pruebas de que no surge tolerancia im-
portante a todos los efectos de las benzodiazepinas, por-
que algunos efectos de las dosis agudas en la memoria
persisten en los pacientes que las han tomado durante años
(Lucki y col., 1986). Una comisión especial de la American
Psychiatric Association revisó los aspectos y publicó las
guías de referencia sobre el uso médico apropiado de las
benzodiazepinas (American Psychiatric Association, 1990).
La ingestión intermitente cuando se producen síntomas
retrasa el desarrollo de tolerancia y, por tanto, es preferi-
ble a la administración diaria. Dado que los pacientes con
antecedentes de abuso de alcohol y otras sustancias corren
mayor peligro de desarrollar abuso de benzodiazepinas,
tal vez nunca se les deba tratar con estas sustancias en un
régimen crónico.
Aunque relativamente pocos pacientes que reciben benzodia-
zepinas por indicaciones médicas empiezan a abusar de su me-
dicación, hay individuos que buscan de modorespecífico estas
sustancias, por sus efectos psicoactivos. Varían las preferencias
entre estos consumidores, pero las benzodiazepinas más solici-
tadas son las de pronto inicio de acción, como diazepam y
alprazolam. La droga se puede obtener simulando un trastorno y
engañando a los médicos o, simplemente, por medios ilícitos.
En la mayor parte de las grandes ciudades, los vendedores calle-
jeros de droga ofrecen benzodiazepinas a un costo relativamen-
te bajo. Este empleo no supervisado puede dar por resultado la
Cuadro 24-4. Síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas
Después de dosis moderadas
Ansiedad, agitación
Incremento de la sensibilidad a la luz y al ruido
Parestesias, sensaciones extrañas
Calambres
Sacudidas mioclónicas
Trastornos del sueño
Mareos
Después de dosis altas
Convulsiones
Delirio

autoadministración de cantidades gigantescas y, por tanto, tole-
rancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas. Por ejem-
plo, en tanto la dosis típica para un paciente que recibe medica-
ción prescrita e§,de 5 a 20 mg/día en el caso del diazepam, quienes
abusan pueden tomar hasta 1 000 mg/día de este fármaco y no
parecer muy sedados.
Los individuos que abusan pueden combinar las benzodiaze-
pinas con otras sustancias para aumentar su efecto. Por ejemplo,
es parte de la "sabiduría callejera" que tomar diazepam 30 min
después de una dosis oral de metadona producirá una mayor
embriaguez, que no puede obtenerse con ninguna de las dos sus-
tancias por sí sola.
Aunque hay cierto uso ilícito de las benzodiazepinas como
fármacos primarios de abuso, la mayor parte de los casos de
consumo no supervisado parecen referirse a sujetos que abusan
de otros fármacos, y que intentan automedicarse para interrum-
pir los efectos adversos o los síntomas de supresión de la sus-
tancia primaria de que abusan. Por tanto, los adictos a la cocaína
suelen tomar diazepam para aliviar la irritabilidad y la agitación
que dejan los festines de la droga, y los adictos a los opioides
encuentran que el diazepam y otras benzodiazepinas alivian parte
de la ansiedad quje conlleva la abstinencia de opioides cuando
no logran conseguir su sustancia preferida.
Intervenciones farmacológicas. Si los pacientes que re-
ciben tratamiento con benzodiazepinas a largo plazo por
prescripción desean interrumpir el régimen, el proceso
puede requerir meses de reducción gradual de la dosis. Los
síntomas que se señalan en el cuadro 24-4 pueden ocurrir
durante esta desintoxicación en consulta externa, pero en
la mayor parte de los casos son leves. Si vuelven los sínto-
mas de ansiedad, puede prescribirse un fármaco de otro
grupo, como buspirona, pero ésta suele ser menos eficaz
que las benzodiazepinas para corregir la ansiedad en esos
pacientes. Algunos expertos recomiendan transferir al pa-
ciente a una benzodiazepina de vida media prolongada
durante la desintoxicación. Otros agentes recomendados
son los anticonvulsivos carbamazepina y fenobarbital. Se
carece de estudios controlados en los que se comparen re-
gímenes terapéuticos diferentes. Dado que los pacientes
que han recibido dosis bajas de benzodiazepinas durante
años no suelen experimentar efectos adversos, médico y
paciente deben decidir de común acuerdo si conviene efec-
tuar desintoxicación y tal vez cambiar a otro ansiolítico.
Ha resultado útil el antagonista específico de los recep-
tores de benzodiazepinas flumazenil, para tratar la sobre-
dosis y revertir los efectos de las benzodiazepinas de ac-
ción prolongada que se usan en anestesia (cap. 17). Se ha
intentado tratar con este fármaco los síntomas persistentes
de abstinencia después de interrumpir el tratamiento a lar-
go plazo con benzodiazepinas.
Los sujetos que consumen de manera deliberada dosis altas
de benzodiazepinas, suelen requerir desintoxicación dentro del
hospital. En muchos casos el abuso de estos fármacos es parte
de una dependencia combinada que abarca alcohol, opioides y
cocaína. La desintoxicación puede ser un problema farmacoló-
Capitulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 603
gico clínico complejo, que requiere conocimientos de la farma-
cocinética de cada sustancia. Quizá no deba confiarse en los
antecedentes que refiere el paciente, no sólo porque pueda men-
tir, sino también porque con frecuencia no sabe la verdadera iden-
tidad de las sustancias que compra en la calle. La medicación
para desintoxicar al paciente no debe prescribirse conforme a un
criterio de "recetario de cocina", sino mediante un ajuste cuida-
doso y la estrecha observación del paciente. El síndrome de su-
presión de diazepam, por ejemplo, puede no resultar evidente
hasta que el paciente presenta crisis convulsiva durante la se-
gunda semana de la hospitalización. Un criterio para la desin-
toxicación compleja consiste en concentrarse en el fármaco
depresor del SNC y soslayar el componente opioide (o no pre-
ocuparse demasiado por él). Es posible estabilizar al paciente
con respecto a los opioides si se administra metadona, y en se-
guida se presta atención a la abstinencia de sedantes, que pone
en mayor peligro la vida. Se pueden emplear una benzodiazepina
de larga acción, como diazepam o clorazepato, o un barbitúrico
también de acción prolongada, como fenobarbital, para bloquear
los síntomas de supresión de sedantes. La dosis de fenobarbital
debe establecerse mediante una serie de dosis de prueba y ob-
servaciones subsecuentes para evaluar el grado de tolerancia.
Las desintoxicaciones más complejas se pueden obtener usando
esta estrategia de dosis de saturación inicial de fenobarbital
(Robinson y col., 1981).
Después de la desintoxicación, la prevención de recaídas re-
quiere un programa de rehabilitación en consulta externa a largo
plazo, semejante al que se utiliza para el tratamiento del alcoho-
lismo. No se conocen fármacos útiles para la rehabilitación de
quienes abusan de sedantes, pero, por supuesto, requerirán tra-
tamiento específico trastornos psiquiátricos como depresión o
esquizofrenia, si los hay.
Barbitúricosy sedantes no benzodiazepínicos. El uso de
barbitúricos y otras medicaciones sedantes que no perte-
necen al grupo de las benzodiazepinas ha disminuido no-
tablemente en los últimos años, a causa de la seguridad y
la eficacia crecientes de los fármacos de aparición más
reciente. En muchos sentidos, los problemas de abuso de
barbitúricos son similares a los observados con las benzo-
diazepinas. El tratamiento del abuso y la adicción debe
efectuarse de manera semejante a las intervenciones para
el abuso de alcohol y benzodiazepinas.
Puesto que los fármacos de esta categoría a menudo se
prescriben como hipnóticos a pacientes que aquejan in-
somnio, el médico debe tener presentes los problemas que
pueda provocar la interrupción del régimen del agente
hipnótico. Como se señaló en el capítulo 17, rara vez el
insomnio ha de tratarse como trastorno primario, salvo que
lo causen situaciones breves productoras de tensión. El
insomnio suele ser síntoma de un problema crónico sub-
yacente, como depresión, o deberse simplemente a cam-
bios en las necesidades de sueño al aumentar la edad. Sin
embargo, la prescripción de sedantes puede cambiar la fi-
siología del sueño, con tolerancia subsecuente a estos efec-
tos farmacológicos. Cuando se interrumpe el régimen se-
dante, sobreviene un efecto de rebote (Kales y col., 1979).
604 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Este insomnio inducido por el medicamento requiere desin-
toxicación mediante reducción gradual de las dosis.
Nicotina
En el capítulo 9 se revisa la farmacología básica de la ni-
cotina. Esta sustancia ejerce efectos complejos que moti-
van su autoadministración. Como la nicotina brinda el re-
fuerzo para el consumo de cigarrillos, que es la causa más
frecuente de muerte y enfermedad evitable en Estados
Unidos, se la considera el fármaco más potente productor
de dependencia. La dependencia generada por la nicotina
puede ser de duración extrema, según lo refleja la altísima
tasa de fracasos entre los fumadores que tratan de renun-
ciar al hábito. Aunque cerca de 80% de los fumadores ex-
presan su deseo de dejar de fumar, sólo tratan de hacerlo
35% cada año, y menos de 5% tienen buenos resultados
en ese intento cuando no cuentan con más ayuda (American
Psychiatric Association, 1994).
En la adicción al tabaco (nicotina) inciden múltiples
variables. La propia nicotina produce refuerzo; los consu-
midores la comparan con estimulantes como cocaína o
anfetamina, aunque sus efectos son de menor magnitud.
Si bien hay muchos consumidores casuales de alcohol y
cocaína, pocos individuos que fuman tabaco lo hacen en
una cantidad tan pequeña (cinco cigarrillos o menos al día)
que pueden evitar la dependencia.
La nicotina se absorbe con facilidad por la piel, las mu-
cosas y, por supuesto, los pulmones. La vía pulmonar pro-
duce efectos discernibles en el sistema nervioso central en
un lapso de apenas siete segundos. Por tanto, cada aspira-
ción brinda cierto refuerzo definido. Con 10 aspiraciones
por cigarrillo, el fumador de una cajetilla al día refuerza
su hábito 200 veces diarias. Tiempo, sitio, situación y pre-
paración se relacionan de manera repetitiva con los efec-
tos de la nicotina.
La nicotina tiene efectos estimulantes y depresivos. El fuma-
dor se siente alerta, no obstante lo cual experimenta cierta rela-
jación muscular. Activa el sistema de recompensa del núcleo
accumbens en el encéfalo, descrito con anterioridad; se ha ob-
servado incremento de la dopamina extracelular en esta región
después de inyectar nicotina a ratas. Esta sustancia afecta tam-
bién otros sistemas, entre ellos el de descarga de opioides endó-
genos y de glucocorticoides.
Hay pruebas de tolerancia a los efectos subjetivos de la nico-
tina. Los fumadores informan de manera característica que el
primer cigarrillo del día después de una noche de abstinencia les
produce la "mejor" sensación. Los fumadores que reanudan el
tabaquismo después de un periodo de abstinencia pueden expe-
rimentar náusea si lo hacen de inmediato en la dosis previa. Las
personas que nunca han recibido nicotina experimentarán náu-
sea con concentraciones sanguíneas bajas de ésta, y los fumado-
res las experimentarán si las concentraciones se elevan por arri-
ba de sus valores acostumbrados.
El término refuerzo negativo se refiere a los beneficios obte-
nidos con la terminación de un estado desagradable. En los fu-
madores dependientes, se tienen pruebas de que el impulso de
fumar se relaciona con la concentración sanguínea de nicotina,
como si fumar fuera un medio de lograr cierta concentración de
la sustancia y, por tanto, evitar los síntomas de abstinencia. Al-
gunos fumadores despiertan incluso durante la noche para fu-
mar un cigarrillo, lo que palia el efecto de las concentraciones
sanguíneas bajas de nicotina que podrían trastornar el sueño. Si
la concentración de nicotina se conserva de manera artificial
mediante administración intravenosa lenta, disminuirá el núme-
ro de cigarrillos fumados y el número de aspiraciones por cada
uno de éstos (Russell, 1987). Por tanto, el hábito probablemente
se explique por la recompensa que representan los efectos de la
nicotina, por el deseo de evitar el sufrimiento que produce la abs-
tinencia o, lo que es más probable, por una combinación de am-
bos fenómenos. En el cuadro 24-5 se señalan los síntomas de
supresión de la nicotina.
Cierta depresión del ánimo (trastorno distímico, trastorno afec-
tivo) se relaciona con la dependencia de la nicotina, pero no se
sabe si la depresión predispone al sujeto a volverse fumador o
se genera durante la dependencia de la nicotina. La depresión se
incrementa en grado importante durante la abstinencia, por
lo que se le cita como causa de recaída.
Intervenciones farmacológicas. El síndrome de supre-
sión de nicotina se puede aliviar mediante terapéutica de
restitución de esta sustancia. En la figura 24-3 se ilustran
las concentraciones sanguíneas de esta sustancia logradas
con los diferentes métodos de administración. Dado que
ni el chicle ni el parche de nicotina generan las concentra-
ciones máximas que se obtienen con los cigarrillos, no ofre-
cen la misma magnitud de efectos subjetivos que la nicoti-
na proveniente de éstos. Sin embargo, estos métodos evitan
los síntomas de supresión. Por tanto, los fumadores deben
ser capaces de transferir su dependencia al sistema susti-
tutivo de administración, y reducir poco a poco la dosis
diaria, con síntomas mínimos. Aunque con ello aumenta el
número de fumadores que superan la abstinencia, la ma-
yoría recae en el tabaquismo durante las semanas o meses
que siguen. Las comparaciones con el tratamiento a base
de placebos ponen de manifiesto grandes beneficios de la
restitución de la sustancia a las seis semanas, pero el efec-
to disminuye con el tiempo. Hay cierta indicación de que
el contenido de 2 mg del chicle de nicotina disponible en
Estados Unidos no es suficiente para los grandes fumado-
Cuadro 24-5. Síndrome de supresión de nicotina
Irritabilidad, impaciencia, hostilidad
Ansiedad
Humor disfórico o deprimido
Dificultad para concentrarse
Inquietud
Disminución de la frecuencia cardiaca
Incremento del apetito o aumento de peso
 Capítulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 605

20 que reduce la actividad noradrenérgica central por estimulación

Cigarrillos íífthalación oral
de los receptores a2-adrenérgicos (caps. 10 y 33). Además de la
15- hipertensión, la clonidina se utiliza para tratar la hiperactividad
adrenérgica del síndrome de supresión de opioides. Se informó
10- que la clonidina disminuye la ansiedad, el deseo vehemente y la
irritabilidad durante la abstinencia aguda. En una ulterior prueba
5- controlada con placebo, que duró tres a seis meses, la clonidina
produjo una tasa de abstinencia considerablemente mayor en las
20. mujeres, pero no en los varones (Glassman y col., 1988).
_,
c Masticación e de nicotina
• y
~m' * " l ' " - * ' - * Dadas las pruebas de que la nicotina activa la descarga de
¡15 opioides endógenos, se ha valorado al antagonista de los opioides
¡5 naloxona en estudios clínicos a corto plazo, para conocer su efecto
o 10 en la abstinencia de nicotina. La naloxona produce disminucio-
LU nes pequeñas, pero importantes, del impulso de fumar y del pro-
Q 5- pio tabaquismo (Gorelick y col., 1989). No se han publicado
Z
O pruebas clínicas a largo plazo con antagonistas de los opioides.
1 ° 0
I"1 ' I
30 60 90 120
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120
i
La relación que guardan el tabaquismo y la depresión ha mo-
ce tivado el empleo de un régimen antidepresivo, aunado a restitu-
MINUTOS
W ción de la nicotina, para que el individuo pueda dejar el hábito.
o
A menudo se recomiendan fluoxetina y otros antidepresores para
O
O los fumadores deprimidos, y para quienes satisfacen los crite-
rios diagnósticos de depresión durante intentos de dejar de fu-
mar. Sin embargo, no se han publicado aún pruebas clínicas con-
troladas que demuestren los beneficios de estos métodos en el
tratamiento de la dependencia de la nicotina sin depresión.

Opioides
.>

Los opioides se usan ante todo para el tratamiento del do-

Fig. 24-3. Concentraciones de nicotina en sangre resultantes de cinco
sistemas diferentes de suministro de nicotina.
Las zonas sombreadas indican los periodos de exposición a la nico-
tina. Las flechas del cuadro inferior indican el momento en que se
aplicó y se retiró el parche. (Con autorización de Benowitz et al,
1988, y Srivastava et al., 1991.)
res dependientes; en otros países se cuenta con un chicle
(goma de mascar) que contiene 4 mg por pieza. El parche
de nicotina produce una concentración sanguínea sosteni-
da (fig. 24-3) y parece superar al chicle en cuanto al cum-
plimiento del régimen por parte del paciente. .
Se encuentran en curso estudios a largo plazo, pero hasta hoy
los resultados indican que ambos métodos de restitución de ni-
cotina sólo hacen frente a los aspectos farmacológicos de la de-
pendencia. Se informa que las tasas verificadas de abstinencia a
los 12 meses oscilan alrededor de 20%, la peor tasa de buenos
resultados en todos los tipos de adicción. La finalidad necesaria
de lograr la abstinencia completa contribuye a esos resultados
tan desalentadores; cuando los ex fumadores sufren un "desliz"
y empiezan a fumar un poco, suelen recaer pronto hasta el nivel
previo de dependencia. Los métodos más promisorios son los
que combinan el tratamiento conductual con el farmacológico.
Se han informado otros tratamientos para el síndrome de supre-
sión de nicotina. Por ejemplo, la clonidina es un antihipertensor
lor (cap. 23). Algunos de los mecanismos del SNC que
reducen la percepción de éste producen también un estado
de bienestar o de euforia. Por tanto, los opioides se consu-
men también fuera del ámbito médico con la finalidad de
obtener efectos agradables en el estado de ánimo. Este
potencial de abuso ha generado múltiples investigaciones
para distinguir entre los mecanismos de analgesia y de
euforia, con la esperanza de crear, en última instancia, un
analgésico potente que no produzca esta última. Aunque
dicha investigación ha facilitado la comprensión de la fi-
siología del dolor, los medicamentos ordinarios para tratar
el dolor intenso siguen siendo los derivados de la adormi-
dera (opiáceos) y fármacos sintéticos que activan a los
mismos receptores (opioides). Los fármacos que se han
modelado a partir de los péptidos opioides endógenos brin-
darán algún día un tratamiento más específico, pero aún
no se cuenta con alguno de ellos para aplicación clínica.
Los fármacos que no actúan en los receptores de los opiá-
ceos, como los antiinflamatorios no esteroides, tienen una
función importante en ciertos tipos de dolor, en especial el
crónico; no obstante, para el dolor agudo y el crónico gra-
ve, los más eficaces son los opioides agonistas |¿\ Trata-
mientos futuros podrán incluir prevención del surgimiento
de tolerancia a los opioides ju por medio de antagonistas
del receptor de NMDA (Trujillo y Akil, 1991).
La aplicación más frecuente de los opioides está en el trata-
miento del dolor agudo. A algunos pacientes que sufren dolor
606 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
les agradan las propiedades relajantes, ansioliticas y euforígenas
de estos fármacos, tanto como las de alivio del dolor. Sucede así
en particular en situaciones de ansiedad extrema, como el dolor
precordial terriblemente opresivo del infarto del miocardio. Los
voluntarios normales sin dolor que reciben opioides en el labo-
ratorio pueden considerar desagradables los efectos, por su ca-
rácter adverso, como náusea, vómito y sedación. Los pacientes
con dolor rara vez presentan problemas de abuso o adicción. Por
supuesto, quienes reciben opioides desarrollan tolerancia de
manera sistemática, y si se interrumpe repentinamente su admi-
nistración manifestarán signos de síndrome de supresión de
opioides, que es prueba de dependencia física.
Nunca deberán omitirse los opioides en los pacientes con cán-
cer por el solo temor de crear adicción. Si está indicado un régi-
men crónico de opioides, es preferible prescribir uno de inicio
lento, y activo por vía oral, de acción muy prolongada. Estas
cualidades reducen la probabilidad de generar euforia durante el
inicio de los síntomas de abstinencia cuando se disipan los efec-
tos. La metadona es un fármaco excelente para el tratamiento
del dolor crónico grave. La morfina oral de liberación controla-
da (Ms CONTIN, otros preparados) es otra posibilidad. Resultan
excelentes también los opioides de acción breve y de pronto
inicio, como hidromorfona y oxicodona, para administración agu-
da a corto plazo, como se requiere durante el periodo posopera-
torio. Sin embargo, conforme se presentan tolerancia y depen-
dencia físicas el paciente puede experimentar los síntomas
iniciales de abstinencia entre dosis y, durante la misma, dismi-
nución del umbral del dolor. Por tanto, en la mayor parte de los
pacientes los opioides de acción prolongada son superiores para
la administración crónica.
El riesgo principal de abuso o adicción se produce en los pa-
cientes que se quejan de dolor sin una explicación física clara, o
con pruebas de un trastorno crónico que no pone en peligro la
vida. Ejemplos son cefalalgia crónica, dorsalgia, dolor abdomi-
nal o neuropatía periférica. Incluso en estos casos podría consi-
derarse la administración de un opioide como tratamiento de
urgencia breve, pero no es aconsejable un régimen a largo plazo
de estos fármacos. En el paciente relativamente ocasional que
desarrolla abuso, la transición a éste desde el empleo legítimo
suele iniciarse cuando aquél vuelve a su médico antes que lo
programado para obtener una nueva prescripción, o visita las
salas de urgencias de diferentes hospitales quejándose de dolor
agudo y solicitando la inyección de un opioide.
La heroína es el fármaco opioide del que se abusa en mayor
grado. No hay un abastecimiento legal de heroína para su apli-
cación clínica en Estados Unidos. Algunos investigadores afir-
man que esta droga tiene propiedades analgésicas únicas para el
tratamiento del dolor intenso, pero tal idea no ha encontrado
apoyo en pruebas doble ciegas en las que se compara esta sus-
tancia con otros opioides parenterales. Sin embargo, la heroína
es muy fácil de conseguir en el mercado ilícito, y su precio ha
disminuido rápidamente en lo que va del decenio de 1990. Du-
rante muchos años la heroína que se compraba en el mercado
callejero típico en Estados Unidos tenía muy baja potencia. Cada
bolsita con 100 mg del polvo contenía sólo 4 mg de heroína
(límites de 0 a 8 mg), y el resto eran adulterantes inertes o en
ocasiones tóxicos, como quinina. A mediados del decenio de
1990, la heroína callejera ha alcanzado una pureza de 45% en
muchas grandes ciudades, y en algunas muestras se ha encon-
trado un contenido de hasta 80%. Esto significa que el nivel de
dependencia física entre los adictos es probablemente superior
que en el pasado, y que los consumidores que interrumpen la
administración ordinaria padecerán síntomas de abstinencia más
graves. Aunque la heroína solía requerir inyección intravenosa,
los preparados más potentes se pueden fumar o administrar por
vía nasal (aspiración), lo que hace del inicio de la adicción a la
heroína un proceso accesible a personas que no querrían clavar-
se una aguja en las venas.
No hay una manera precisa de contar el número de adictos a
la heroína, pero con base en la extrapolación de las defunciones
por sobredosificación, el número de solicitantes de tratamiento
y el número de adictos a la heroína detenidos por la policía, las
estimaciones varían entre 750 000 y un millón de personas. No
se sabe cuántos más la "prueban" por periodos breves, sin vol-
verse consumidores consuetudinarios.
Tolerancia, dependencia y supresión. La inyección de
una solución de heroína da lugar a diversas sensaciones,
que se describen como calor, sabor o un placer profundo e
intenso, comparable al orgasmo sexual. Los distintos opioi-
des difieren en cierta medida en sus efectos agudos, ya
que la morfina tiene un efecto que semeja más la descarga
de histamina, y la meperidina produce mayor excitación.
Sin embargo, ni siquiera los adictos experimentados a los
opioides pueden distinguir entre la heroína y la hidromor-
fona en pruebas doble ciegas. Por tanto, la gran acepta-
ción de la heroína puede deberse a su fácil disponibilidad
en el mercado ilícito y al inicio rápido de sus efectos. Des-
pués de la inyección intravenosa los efectos empiezan en
menos de un minuto. La heroína tiene gran solubilidad en
lípidos, cruza pronto la barrera hematoencefálica y se
desacetila en los metabolitos activos 6-mono-acetilmorfina
y morfina. Después de la euforia intensa, que dura entre
45 seg y varios minutos, sobreviene un periodo de. seda-
ción y tranquilidad ("somnolencia") que dura hasta una
hora. Los efectos de la heroína se disipan en tres a cinco
horas, según la dosis. Los consumidores experimentados
pueden inyectársela dos a cuatro veces al día. Por tanto, el
adicto a la heroína oscila continuamente entre sentirse "eu-
fórico" y sentirse enfermo a causa de la abstinencia tem-
prana (fig. 24-4). Esto produce muchos problemas en los
sistemas homeostáticos que están regulados, por lo menos
en parte, por los opioides endógenos. Por ejemplo, los ejes
hipotálamo-hipófisis-gónadas e hipotálamo-hipófisis-su-
prarrenales son anormales en los adictos a la heroína. Las
mujeres adictas tienen menstruación irregular, y los varo-
nes experimentan diversos problemas con la vida sexual.
Se afecta también el estado de ánimo. Los adictos a la he-
roína son relativamente dóciles y obedientes después de
tomarla, pero durante la abstinencia se vuelvep irritables y
agresivos.
Con base en lo que informan de los pacientes, la tole-
rancia a los opioides surge poco después de los efectos de
euforia. También sobreviene tolerancia a las propiedades
depresivas, analgésicas, sedantes y eméticas. Los consu-
midores de heroína tienden a incrementar su dosis diaria

Heroína
< buprenorfina reduce la autoadministración de cocaína en
< consumidores crónicos de cocaína.
ce
O La mortalidad entre los consumidores de heroína calle-
O dumbre sobre la dosis, la pureza e incluso la identidad de
2
ce
UJ
0 6 t2 18
TIEMPO (horas)
Fig. 24-4. Diferencias en las reacciones a heroína y metadona.
La persona que se inyecta heroína varias veces al día oscila entre
sentirse enferma y sentirse "prendida". En contraste, el consumidor
típico de metadona se conserva dentro de límites "normales" (indi-
cados por la sombra gris), con pocas fluctuaciones después de admi-
nistrarse el fármaco una vez al día. Las curvas representan el estado
mental y físico del sujeto, y no las concentraciones plasmáticas del
fármaco.
según sus recursos financieros y la disponibilidad del fár-
maco. Si es fácil conseguirla, la dosis se puede incremen-
tar de manera progresiva hasta 100 veces. Incluso en indi-
viduo^ muy tolerantes persiste la posibilidad de
sobredosificación si se excede la tolerancia. Es probable
la sobredosificación cuando la potencia de la droga calle-
jera resulta inesperadamente alta, o cuando la heroína se
mezcla con un opioide mucho más potente, como el fenta-
nil, sintetizado en laboratorios clandestinos.
La adicción a la heroína o a otros opioides de acción
breve produce trastornos conductuales, y suele volverse
incompatible con una vida productiva. Prevalece riesgo
importante de abuso y dependencia de los opioides entre
médicos y otros profesionales de áreas de salud que tienen
acceso a opioides potentes todos los días. En muchos ca-
sos los médicos empiezan suponiendo que pueden contro-
lar su propia dosis, y a continuación racionalizan su con-
ducta basándose en los efectos beneficiosos de la sustancia.
Sin embargo, con el tiempo, el consumidor típico no su-
pervisado de opioides pierde el control, y sus familiares y
colaboradores observan que experimenta cambios de la
conducta. Salvo por los cambios conductuales y el riesgo
de sobredosificación, en especial con los opioides muy
potentes, su consumo crónico es relativamente atóxico.
Con frecuencia se usan opioides en combinación con
otras sustancias. Una combinación frecuente es la heroína
con cocaína ("bola rápida"). Los consumidores informan
Capítulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 607
una mayor euforia con la combinación, y hay pruebas de
interacción, porque el agonista parcial de los opiáceos fi
animales (Mello y col., 1989). Esta última disminuye los
signos de abstinencia de opiáceos (Rosten, 1990), y la he-
roína puede reducir la irritabilidad que se observa en los
jera es muy alta. Ocurre muerte temprana por la participa-
ción en delitos para financiarse el hábito, o por la incerti-
lo que se compra en la calle, así como por las infecciones
graves que conlleva el consumo de sustancias no estériles
y el uso compartido de jeringas y agujas. Los consumido-
res de heroína adquieren a- menudo infecciones bacteria-
nas que les producen abscesos cutáneos, infecciones pul-
monares y endocarditis, e infecciones virales como hepatitis
y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Como sucede con otras adicciones, la primera etapa del
tratamiento se ocupa de la dependencia física y consiste
en desintoxicación. El síndrome de supresión de opioides
(cuadro 24-6), pese a ser muy desagradable, no pone en
peligro la vida. Se inicia en plazo de seis a 12 h después de
la última dosis de un opioide de acción breve, y hasta 72 a
84 h después de la de un opioide de acción muy prolonga-
da. A menudo, los adictos a la heroína pasan por las etapas
tempranas de este síndrome cuando la heroína es escasa o
ha subido mucho de precio. Algunos centros de tratamien-
to tienen por norma no tratar los síntomas de supresión, a
fin de que el adicto pueda experimentar el sufrimiento a la
vez que recibe apoyo de grupo. La duración y la intensi-
dad del síndrome se relacionan con la velocidad de elimi-
nación de cada fármaco. El síndrome de supresión de he-
roína es breve (cinco a 10 días) pero intenso. El de la
metadona se inicia con mayor lentitud, y dura más. Este
periodo tal vez sea también largo en el caso de la metadona.
Cuadro 24-6. Síndrome de supresión de opioides
Síntomas Signos
Abstinencia regular
Deseo vehemente de opioides Dilatación pupilar
Inquietud, irritabilidad Sudación
Incremento de la sensibilidad Piloerección ("carne de gallina")
al dolor Taquicardia
Náusea, cólicos Vómito, diarrea
Mialgias Incremento de la presión arterial
Humor disfórico Bostezos
Insomnio, ansiedad Fiebre
Abstinencia prolongada
Ansiedad Cambios cíclicos de peso, tama-
Insomnio ño de las pupilas y sensibili-
Deseo vehemente de la droga dad del centro respiratorio
608 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
(Véase una descripción más detallada de los síntomas de
la supresión prolongada en el apartado "Tratamiento a lar-
go plazo", más adelante.)
Intervenciones farmacológicas. Los signos y síntomas
de la supresión o abstinencia de opioides se pueden tratar
según tres criterios diferentes. El primero, de aplicación
más frecuente, depende de la tolerancia cruzada y consis-
te en efectuar transferencia a un régimen de opioides de
prescripción, para luego reducir en forma gradual la dosis.
Los mismos principios se aplican a la desintoxicación
que a los otros tipos de dependencia física. Es conveniente
cambiar al paciente de un opioide de acción breve, como
la heroína, a uno de acción prolongada, como la metadona.
La dosis inicial característica de metadona es de 20 mg.
Se trata de una dosis de prueba para identificar el nivel
necesario para reducir los síntomas de abstinencia. Podrá
calcularse a continuación la dosis total del primer día se-
gún la reacción a esta dosis inicial de metadona. Si 20 mg
no producen un efecto observable, podrá incrementarse la
dosis. El consumidor típico de heroína callejera se sentirá
bien con 20 mg dos veces al día y con una reducción de
20% en cada dosis diaria durante el curso de la desintoxi-
cación.
Un segundo criterio de desintoxicación consiste en em-
plear clonidina, fármaco aprobado para el tratamiento de
la hipertensión. Como se mencionó, la clonidina es un
agonista a2-adrenérgico que disminuye la neurotransmisión
adrenérgica desde el locus ceruleus. Muchos de los sínto-
mas autonómicos de la abstinencia de opioides, como náu-
sea, vómito, cólicos, sudación, taquicardia e hipertensión,
son resultado de pérdida del sistema de supresión de
opioides del locus ceruleus durante el síndrome. La cloni-
dina, al actuar sobre distintos receptores, pero por meca-
nismos celulares que imitan los efectos de los opioides,
puede aliviar muchos de los síntomas de abstinencia de
éstos. Sin embargo, no alivia los dolores generalizados ni
la búsqueda desesperada que caracteriza a los estados de
supresión. Un fármaco semejante, la lofexidina (aún no
disponible en el mercado estadounidense), tiene mayor
afinidad por los receptores del subtipo a2 y, por tanto, blo-
quea la hiperactividad autonómica, sin causar la hipoten-
sión que limita la utilidad de la clonidina.
Un tercer método de tratamiento de la abstinencia de
opioides es teórico, pero no de utilidad práctica; consiste
en activar al sistema de opioides endógeno sin medica-
mentos. Las técnicas propuestas consisten en acupuntura
y diversos métodos de activación del SNC mediante esti-
mulación eléctrica transcutánea. Las técnicas de electros-
timulación pueden bloquear los signos de abstinencia en
la rata y producir pruebas de incremento de la actividad de
los opioides endógenos (Auriacombe y col., 1990). Aun-
que la estimulación del sistema de opioides endógenos
parecería ser el método más "natural" de tratar los sínto-
mas de supresión de opioides, ha sido difícil demostrar la
eficacia de esta técnica en estudios controlados (Ellison y
col., 1987). Un problema básico consiste en que los pa-
cientes que experimentan el síndrome de supresión tien-
den a reaccionar en exceso a la sugestión, y son formida-
bles los efectos de placebo causados por el hecho de estar
conectado a una "caja misteriosa" o de tener agujas colo-
cadas bajo la piel (Gariti y col., 1992).
Tratamiento a largo plazo. Si a los pacientes simplemente se
les da de alta del hospital después de tratar sus síntomas de su-
presión, habrá gran probabilidad de que pronto recaigan en el
consumo compulsivo de estas sustancias. La adicción es un tras-
torno crónico que requiere tratamiento a largo plazo. Son mu-
chos los factores que influyen en las recaídas. Uno consiste en
que el síndrome de supresión no termina en cinco a siete días.
Prevalecen signos y síntomas sutiles que en conjunto se deno-
minan síndrome de supresión prolongada (cuadro 24-6), y que
persisten hasta durante seis meses. Estos cambios persistentes
tienden a variar como si se estuviera estableciendo un nuevo
punto de ajuste (Martin y Jasinski, 1969); durante esta etapa, el
tratamiento del paciente en consulta externa, sin fármacos, tiene
pocas probabilidades de dar buenos resultados, aun cuando ^p le
haya dado de alta de tratamiento intensivo en un centro de larga
estancia.
La medida terapéutica que da mejores resultados en la Jülic-
ción a la heroína consiste en producir estabilización utilizando
metadona. Los pacientes que recaen de manera repetida durante
el tratamiento sin fármacos, se pueden transferir directamente a
la metadona sin necesidad de desintoxicación. La dosis de
metadona debe ser suficiente para prevenir los síntomas de abs-
tinencia durante 24 h por lo menos. Otra opción de sostén que
bloqueará los síntomas de supresión durante 72 h consiste en la
administración de clorhidrato de levometadilacetato (ORLAAM).
Sostén con agonistas. Los pacientes que reciben metadona o
levometadilacetato no tendrán los altibajos que experimentan
cuando consumen heroína (fig. 24-4). Disminuye el deseo vehe-
mente de obtener la droga, e incluso puede desaparecer. Acaban
por restablecerse los ritmos neuroendocrinos (Kreek, 1992). A
causa de la tolerancia cruzada (de la metadona con la heroína),
los pacientes que se inyectan heroína callejera informan reduc-
ción del efecto de las dosis ordinarias de ésta. Este efecto de
tolerancia cruzada se relaciona con la dosis, de modo que las de
sostén más altas de metadona dan por resultado menos consumo
de opioides ilícitos, a juzgar por las pruebas urinarias efectua-
das al azar. Los pacientes se vuelven tolerantes a los efectos
sedantes de la metadona, y recuperan la capacidad de acudir a !a
escuela o de funcionar en su trabajo. Los opioides tienen tam-
bién un efecto estimulante persistente leve, perceptible después
de la tolerancia al efecto sedante, de modo que el tiempo de
respuesta es más rápido y se incrementa la vigilancia mientras
se está administrando una dosis estable de metadona.
Tratamiento con antagonistas. Otra opción farmacológica es
el tratamiento con antagonistas de los opioides. La naltrexona
(cap. 23) es un antagonista con gran afinidad por Tos receptores
[i; bloqueará de manera competitiva los efectos de la heroína o
de otros agonistas ¿¿. La naltrexona carece casi por completo de
efectos agonistas, y no satisfará el deseo vehemente de obtener
la droga ni aliviará los síntomas de supresión prolongados. Por
estos motivos, el tratamiento con naltrexona no es atrayente para
el adicto promedio a la heroína, pero se puede utilizar después

de la desintoxicación en los pacientes con gran motivación para
conservar la abstinencia de opioides. Médicos, enfermeras y far-
macéuticos que tienen acceso frecuente a fármacos opioides cons-
tituyen sujetos excelentes para aplicar este criterio terapéutico.
Nuevas opciones terapéuticas. La buprenorfina es un agonista
parcial fx de los opioides (cap. 23) que aún se encuentra en in-
vestigación clínica; produce síntomas mínimos de abstinencia,
tiene poco potencial de sobredosificación, su acción es prolon-
gada, y su capacidad para bloquear los efectos de la heroína es
equivalente a la de la naltrexona (Johnson y col., 1992).
Cocaína y otros psicostimulantes
Cocaína. Se estima que han consumido cocaína en al-
gún momento de su vida más de 23 millones de estadouni-
denses, pero el número de consumidores actuales ha dis-
minuido desde los 8.6 millones de usuarios ocasionales
estimados, y los 5.8 millones de consumidores regulares,
hasta 2.9 millones de consumidores ocasionales en 1988 y
1.3 millones de consumidores ocasionales en 1992. El nú-
mero de consumidores asiduos (por lo menos una vez a la
semana) se mantiene firme desde 1991, en cerca de 640 000
personas.
No todos los consumidores se vuelven adictos; las va-
riables que influyen en este riesgo se analizan al principio
del presente capítulo. Un factor clave es la disponibilidad
generalizada de una cocaína relativamente barata en su
forma alcaloide (base libre, "crack") adecuada para fu-
mar, y del polvo de clorhidrato adecuado para administra-
ción nasal o intravenosa. El abuso de esta sustancia es casi
dos veces más frecuente en varones que en mujeres. Sin
embargo, el consumo de cocaína fumada es bastante fre-
cuente en mujeres jóvenes, en edad fértil, que pueden con-
sumir la cocaína de esta manera, que es usual entre varo-
nes.
Los efectos de refuerzo de la cocaína y de sus análogos
se correlacionan mejor con su eficacia para bloquear al
transportador dé dopamina, lo que da por resultado aumento
de la estimulación dopaminérgica en zonas cerebrales de
importancia crucial (Ritz y col., 1987). Sin embargo, la
cocaína bloquea también la recaptación de noradrenalina
(NE) y serotonina (5-HT), y el consumo crónico de cocaí-
na produce cambios en estos sistemas neurotransmisores,
a juzgar por las reducciones en los metabolitos de los mis-
mos MHPG (3-metoxi-4 hidroxifenetilenglicol) y 5-HIIA
(ácido 5-hidroxiindolacético).
En el capítulo 15 se analiza la farmacología general y el
uso legítimo de la cocaína. Este alcaloide produce un in-
cremento dependiente de la dosis en la frecuencia cardia-
ca y la presión arterial, aunado a un aumento de la excita-
ción, rendimiento mejorado en las tareas de vigilancia y
alerta, y sensación de confianza en sí mismo y de bienes-
tar. Las dosis altas inducen una euforia de duración breve,
que en muchos casos va seguida del deseo de obtener más
fármaco. Pueden ocurrir actividad motora involuntaria,
Capitulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 609
conducta estereotipada y paranoia, después de las dosis
repetidas. Entre los consumidores crónicos intensos se ob-
servan irritabilidad y mayor propensión* a la violencia.
La vida media plasmática de la cocaína es de cerca de
50 min, pero los consumidores de la forma inhalable
("crack") desean de manera típica más cocaína después
de 10 a 30 min. Las administraciones intranasal e intrave-
nosa inducen también una euforia más breve que lo que
cabría esperar por las concentraciones plasmáticas de la
sustancia, lo que sugiere que la terminación del estado
eufórico y la reanudación de la búsqueda de cocaína se
relacionan con la concentración plasmática decreciente.
Esta teoría encuentra apoyo en estudios imagenológicos
tomográficos de emisión de positrones (PET), con cocaí-
na marcada con C11, que ponen de manifiesto que la dura-
ción de la euforia subjetiva es paralela a la captación y el
desplazamiento del fármaco en el cuerpo estriado (Volkow
y col., 1991).
La adicción es la complicación más frecuente del con-
sumo de cocaína. Algunos consumidores, en especial los
que se la administran por vía intranasal, pueden proseguir
con el consumo intermitente durante años. Otros se vuel-
ven consumidores compulsivos a pesar de métodos com-
plejos para conservar el control. Los estimulantes tienden
a usarse con una irregularidad mucho mayor que los opioi-
des, la nicotina y el alcohol. El empleo en la modalidad de
festín es muy frecuente, y una "farra" de esta clase puede
durar horas o días, y no terminar hasta que se acaba la
dotación de la sustancia.
La vía metabólica principal de la cocaína consiste en la
hidrólisis de cada uno de sus dos grupos éster. La benzoilec-
gonina, producida al perderse el grupo metilo, representa
el metabolito urinario principal y se encuentra en la orina
durante dos a cinco días después de un festín. En conse-
cuencia, las pruebas de benzoilecgonina resultan útiles para
identificar el consumo de cocaína; los grandes consumi-
dores tienen cantidades detectables del metabolito en la
orina hasta durante 10 días después de haberse dado un
festín con este alcaloide.
La cocaína suele emplearse en combinación con otras
sustancias. Se comentó la combinación de cocaína y he-
roína en la sección de opioides. El alcohol es otra sustan-
cia que ingieren los consumidores de cocaína para reducir
la irritabilidad experimentada durante el consumo intenso
del alcaloide. Algunos desarrollan adicción al alcohol ade-
más de su problema con la cocaína. Se produce una inter-
acción metabólica importante cuando se toman de manera
concurrente cocaína y alcohol. Parte de la cocaína se
transesterifica en cocaetileno, que es equipotente a la co-
caína para bloquear la recaptación de dopamina (Hearn y
col., 1991).
Toxicidad. Otros riesgos del consumo de cocaína, además de
su potencial de adicción, son arritmias cardiacas, isquemia del
miocardio, miocarditis, disección aórtica, vasoconstricción ce-
610 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
rebral y convulsiones. El consumo de cocaína se ha vinculado
también con muerte por traumatismo (Marzuk y col., 1995). Las
embarazadas consumidoras de cocaína pueden experimentar tra-
bajo de parto prematuro y desprendimiento prematuro de pla-
centa (Chasnoff y col., 1989). Los informes de anomalías del
desarrollo en lactantes nacidos de mujeres que consumen cocaí-
na se confunden con premadurez, exposición a muchos fárma-
cos y cuidados prenatales y posnatales deficientes.
Se ha informado que la cocaína produce un orgasmo prolon-
gado e intenso si se administra antes del coito, y su empleo con-
curre a menudo con una actividad sexual compulsiva y promis-
cua. Sin embargo, a largo plazo, el consumo de cocaína suele
culminar en disminución del impulso sexual; es frecuente la queja
de problemas sexuales entre los consumidores de cocaína que
solicitan tratamiento; son también comunes en quienes solicitan
la droga por trastornos psiquiátricos como ansiedad, depresión
y psicosis. Aunque sin duda algunos de estos trastornos prevale-
cían antes del consumo del estimulante, muchos individuos los
padecen durante la evolución del problema de abuso (McLellan
y col., 1979).
Tolerancia, dependencia y supresión. La sensibilización es una
constante en estudios acerca de la cocaína y otros estimulantes,
efectuados en animales. Se produce con el consumo intermiten-
te, y se mide de manera característica con base en la hiperactivi-
dad conductual. En consumidores humanos de cocaína no es un
dato característico la sensibilización al efecto de euforia. Por lo
contrario, la mayoría de los consumidores experimentados in-
forman que, con el tiempo, requieren más cocaína para lograr
dicho estado, es decir, desarrollan tolerancia. En el laboratorio
se ha observado taquiñlaxia (tolerancia rápida), con reducción
de los efectos, cuando la misma dosis se administra de manera
repetida en una sola sesión. La sensibilización puede abarcar
condicionamiento (fig. 24-2). En muchos casos, los consumido-
res de cocaína informan una reacción intensa al mirar la droga
antes de administrársela, misma que consiste en excitación fi-
siológica e incremento del deseo vehemente del fármaco (O'Brien
y col., 1992). La sensibilización en el ser humano se ha relacio-
nado con manifestaciones psicóticas paranoides del consumo de
cocaína, con base en la observación de que, en consumidores
vulnerables, el consumo de cocaína a largo plazo (media de 35
meses) da lugar a períodos de paranoia limitada a los festines
(Satel y col., 1991b). Puede requerirse administración repetida
para sensibilizar al paciente a fin de que experimente paranoia.
Como es típico el consumo intermitente, incluso los grandes
consumidores de cocaína pasan por periodos frecuentes de abs-
tinencia o "bajón" (crash). En el cuadro 24-7 se encuentran los
síntomas de abstinencia que se observan en los consumidores
que ingresan en el hospital. Los estudios cuidadosos de los con-
sumidores de cocaína durante la abstinencia revelan una dismi-
nución gradual de estos síntomas en plazo de una a tres semanas
(Satel y col., 1991a). Puede observarse depresión residual des-
pués de la abstinencia de cocaína, y se tratará con sustancias
antidepresoras si persiste (cap. 19).
Intervenciones farmacológicas. Ya que la abstinencia de
cocaína suele ser leve, por lo general no se requiere tratar
síndrome de supresión en estos casos. El problema princi-
pal del tratamiento no es detener el consumo de cocaína,
sino ayudar al paciente a resistir el deseo vehemente de
Cuadro 24-7. Signos y síntomas de la supresión de cocaína
Disforia, depresión
Somnolencia, fatiga
Deseo vehemente de la droga
Bradicardia
recaer en el consumo compulsivo de la sustancia. Los pro-
gramas de rehabilitación, que consisten en psicoterapia
individual y de grupo fundamentada en los principios de
Alcohólicos Anónimos y en tratamientos conductuales
basados en el refuerzo conductual por la obtención de prue-
bas urinarias libres de cocaína, dan por resultado mejoría
importante en la mayor parte de los consumidores de este
estimulante (Alterman y col., 1994; Higgins y col., 1994).
De todas maneras, existe gran interés por encontrar un ré-
gimen farmacológico que ayude a rehabilitar a los adictos
a la cocaína.
La desipramina es un antidepresor tricíclico que se ha
estudiado en diversas pruebas doble ciegas con adictos a
la cocaína. Al igual que esta última, la desipramina inhibe
la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos,
pero ejerce sus principales efectos en la recaptación de
noradrenalina. Se emitió la hipótesis de que la desipramina
podía aliviar algunos de los síntomas de abstinencia de la
cocaína y reducir el ansia de obtenerla durante el periodo
vulnerable que sigue a la interrupción de su consumo. La
desipramina mostró eficacia muy al principio, en un grupo
de pacientes formado en su mayor parte por oficinistas que
consumían cocaína poi»vía intranasal (Gawin y col., 1989).
Han resultado negativos la mayor parte de estudios subse-
cuentes acerca de la desipramina en los casos más graves
de adicción.
Se han sometido a prueba muchos otros medicamentos
en este trastorno. Ejemplos sonamantadina, dopaminérgico
que se sabe favorece la desintoxicación (Alterman y col.,
1992); fluoxetina, antagonista selectivo de la recaptación
de serotonina que según se informa reduce el consumo de
cocaína (Batki y col., 1993), y buprenorfina, agonista par-
cial de los opioides que se ha observado reduce la autoad-
ministración de cocaína en el macaco (Mello y col., 1989).
Hasta ahora, todos los estudios sobre fármacos que ayu-
dan a prevenir la recaída en la dependencia de cocaína
han revelado beneficios modestos o nulos. Los informes
de eficacia en pruebas no controladas no han podido du-
plicarse en estudios doble ciegos bien controlados. En la
actualidad se acepta en general que no se dispone aún de
un régimen farmacológico adecuado para tpatar la adic-
ción a la cocaína.
Otros estimulantes del SNC. Anfetamina y agentes
relacionados. Anfetamina, dextroanfetamina, metanfeta-
mina, fenmetrazina, metilfenidato y dietilpropión produ-

cen efectos subjetivos semejantes a los causados por la
cocaína. Las anfetaminas incxementarria cantidad-de dopa-
mina sinapfíca^^aííte iodo al estimular la descarga presi-
náptica más que al bloquear la recaptación, como sucede
en el caso de la cocaína. La metanfetamina intravenosa o
fumada es causa de un síndrome de abuso y dependencia
semejante al que produce la cocaína. En contraste, los es-
timulantes orales, como los prescritos en los programas de
reducción de peso, tienen eficacia a corto plazo porque
crean tolerancia. Sólo una pequeña proporción de los pa-
cientes que empiezan a tomar estos estimulantes para
facilitar la reducción de peso manifiestan de manera sub-
secuente conducta de búsqueda de la droga para obtener
los efectos estimulantes de la medicación anorexígena.
Estos pacientes pueden satisfacer los criterios diagnós-
ticos de abuso o adicción. Fenfluramina y fenilpropano-
lamina reducen el apetito sin pruebas* de potencial
importante de abuso. El mazindol disminuye también el
apetito, con menos propiedades estimulantes que la anfeta-
mina.
La sustancia llamada khat (catinona), compuesto seme-
jante a la anfetamina, se consume mucho ¿n África por sus
propiedades estimulantes. Hace poco se sintetizó la metca-
tinona, congénere con efectos semejantes, en laboratorios
clandestinos de todo el Medio Oeste estadounidense, aun-
que no hay señales de que estos agentes hayan alcanzado
el consumo epidémico observado con la cocaína duran-
te el decenio de 1980.
Xügfgína^ 'Este estimulante leve es la sustancia psicoactiva
más consumida en el mundo. Se encuentra en bebidas no
alcohólicas, café, té, cocoa, chocolate y gran variedad de
fármacos de prescripción y de venta directa. Aumenta la
secreción de noi adrenalina, y estimula la actividad neural
en múltiples regiones del cerebro. La cafeína se absorbe
por el tubo digestivo, se distribuye con rapidez por todos
los tejidos, y atraviesa con facilidad la barrera placentaria.
Se piensa que muchos de los efectos de la cafeína se de-
ben a antagonismo competitivo a nivel de los receptores
de adenosina. Esta última es un neuromodulador que in-
fluye en diversas funciones del SNC (caps. 12 y 28). Se
pueden antagonizar con cafeína los efectos sedantes leves
que ocurren cuando la adenosina activa a subtipos parti-
culares de receptores de esta última.
Pronto se adquiere tolerancia a los efectos estimulantes
de la cafeína. Por tanto, en estudios controlados se ha pro-
ducido un síndrome de supresión leve al interrumpir de
manera repentina el hábito de beber a lo sumo una o dos
tazas de café al día. Los síntomas consisten en sensación
de fatiga y sedación. En el caso de dosis más altas se han
informado cefalalgias y náusea durante la abstinencia; es
raro el vómito (Silverman y col., 1992). Aunque se puede
demostrar un síndrome de supresión, pocos consumidores
de cafeína informan perder el control de su consumo o
hallar dificultades importantes en reducir o detener la in-
gestión de café, si lo desean. Por tanto, la cafeína no se
Capitulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 611
incluye en la categoría de estimulantes que producen adic-
ción (American Psychiatric Association, 1994).
Cannabinoides (marihuana)
Durante siglos se han cultivado las plantas del género Can-
nabis, tanto para obtener la fibra de cáñamo como por sus
supuestas propiedades medicinales y psicoactivas. El humo
del cáñamo en ignición contiene muchas sustancias quí-
micas, entre ellas 61 canabinoides diferentes identificados
hasta ahora. Uno de ellos, el A-9-tetrahidrocanabinol (A-
9-THC) produce la mayor parte de los efectos farmacoló-
gicos característicos de la marihuana fumada.
Diversas investigaciones han demostrado que la mari-
huana es la sustancia ilegal consumida con mayor frecuen-
cia en Estados Unidos. Su consumo fue máximo durante
finales del decenio de 1970, época en la cual hasta 60% de
los estudiantes de enseñanza media superior informaron
haberla probado, y casi 11% notificaron consumirla todos
los días. Esta cifra disminuyó sostenidamente en dicho
grupo, hasta cerca de 40% de consumo alguna vez en la
vida, y 2% de consumo diario a mediados del decenio de
1990. Debe señalarse que las encuestas entre los estudian-
tes de enseñanza media superior tienden a subestimar el
uso de esta sustancia, porque no se investiga a los deserto-
res escolares.
Se ha identificado en el cerebro un receptor de cannabi-
noides (Devane y col., 1988), que también se ha clonado
(Matsuda y col., 1990). Como ligando endógeno se ha iden-
tificado un derivado del ácido araquidónico al que se de-
signó con el nombre anandamida (Devane y col., 1992).
Aunque aún no se aclara la función fisiológica de estos
receptores, ni de su ligando endógeno putativo, se encuen-
tran distribuidos con gran densidad por toda la corteza ce-
rebral, hipocampo, cuerpo estriado y cerebelo (Herkenham,
1993). Estos progresos en el campo molecular tendrán, con
gran probabilidad, un impacto en los conocimientos del
abuso y la dependencia de la marihuana.
Los efectos farmacológicos del A-9-THC varían según la do-
sis, la vía de administración, la experiencia del consumidor, su
vulnerabilidad a los efectos psicoactivos, y el sitio en que se
efectúa el consumo. La intoxicación con marihuana produce cam-
bios en el estado de ánimo, la percepción y la motivación, pero
el efecto que buscan muchos de los consumidores es cierto esta-
do de "achispamiento". Este efecto se describe como un fe-
nómeno diferente a la embriaguez por estimulantes y por opiá-
ceos. Los efectos varían según la dosis, pero en el fumador típico
tienen una duración cercana a las dos horas. Durante este tiem-
po se trastornan las funciones cognoscitivas, la percepción, el
tiempo de reacción, el aprendizaje y la memoria. Se ha informa-
do trastorno de la coordinación y conducta de persecución que
persisten varias horas después del efecto inicial. Estos trastor-
nos tienen implicaciones francas en el manejo de vehículos de
motor, lo mismo que en el rendimiento en el trabajo o el aprove-
chamiento escolar.
612 Sección ¡11 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
La marihuana produce también cambios complejos de
la conducta, como aturdimiento e incremento de la sensa-
ción de hambre. Aunque algunos consumidores informan
aumento del placer sexual y de la capacidad de introspec-
ción durante el estado eufórico, no se han comprobado estas
afirmaciones. Pueden presentarse reacciones desagrada-
bles, como pánico o alucinaciones, o incluso psicosis agu-
da; en diversas investigaciones se concluyó que 50 a 60%
de los consumidores de marihuana informan por lo menos
una experiencia de ansiedad. Estas reacciones se obser-
van a menudo con las dosis más altas y con la marihuana
ingerida más que con la fumada, porque al fumarla es más
fácil regular la dosis a efecto. Aunque no hay pruebas
convincentes de que esta droga produzca un síndrome du-
radero del tipo de la esquizofrenia, se han publicado múl-
tiples informes clínicos de que su consumo puede desen-
cadenar recurrencia en personas con antecedentes de
esquizofrenia.
Uno de los efectos más controvertidos que se atribuyen
a la marihuana es la producción de un "síndrome amotiva-
cional". No se trata de un diagnóstico oficial, pero el tér-
mino se ha aplicado a personas jóvenes que abandonan las
actividades sociales y manifiestan poco interés por la es-
cuela, el trabajo u otras actividades productivas. Cuando
estos síntomas inciden con consumo intenso, la droga sue-
le considerarse la causa, aunque no se tienen datos que
demuestren una relación causal entre fumar marihuana y
tales características de la conducta. Tampoco se cuenta con
pruebas de que el consumo de esta hierba lesione las célu-
las cerebrales o produzca cambios funcionales permanen-
tes, aunque se cuenta con datos en animales que indican
trastorno del aprendizaje de laberintos, que persiste du-
rante semanas después de la última dosis. Estos datos son
compatibles con los informes clínicos de mejoría gradual
del estado mental después de interrumpir el consumo cró-
nico de altas dosis.
Se han descrito diversas aplicaciones medicinales de la
marihuana. Entre ellas están s s efectos contra la náusea,
que se han aplicado a las reacciones adversas a la quimio-
terapia contra el cáncer, sus efectos relajantes musculares
y anticonvulsivos, y la reducción de la presión intraocular
para el tratamiento del glaucoma. Estos beneficios médi-
cos se producen al costo de los efectos psicoactivos, que
en muchos casos trastornan las actividades normales. Por
tanto, no hay ventajas francas de la marihuana sobre los
tratamientos ordinarios con cualquiera de estas indicacio-
nes. Con la clonación de los receptores de cannabinoides
y el descubrimiento de un ligando endógeno, se espera sin-
tetizar fármacos que ejerzan los efectos terapéuticos espe-
cíficos de la marihuana, sin sus propiedades indeseables.
Tolerancia, dependencia y supresión. Después de sólo unas
cuantas dosis puede ocurrir tolerancia a la mayor parte de los
efectos de la marihuana, fenómeno que, sin embargo, desapare-
ce también con rapidez. Se ha observado que la tolerancia a gran- Náusea, cólicos
des dosis persiste en animales de experimentación durante pe-
riodos prolongados después de interrumpir la administración de
la droga. No es típico observar en las poblaciones clínicas sínto-
mas y signos de abstinencia. De hecho, son relativamente pocos
los pacientes que buscan alguna vez tratamiento por adicción a
la marihuana. Se ha descrito un síndrome de supresión en seres
humanos después de observación estrecha de consumidores que
reciben dosis orales regulares del agente en una sala de investi-
gación (cuadro 24-8). Sin embargo, este síndrome se observa
clínicamente sólo en personas que fuman la hierba todos los días
e interrumpen su consumo de manera repentina. Los consumi-
dores compulsivos o regulares de marihuana no parecen actuar
motivados por el miedo a los síntomas de abstinencia, aunque
no se ha estudiado este aspecto de manera sistemática.
Intervenciones farmacológicas. El abuso y la adicción
a la marihuana no tienen tratamiento específico. Los gran-
des consumidores pueden sufrir depresión concurrente y,
por tanto, reaccionar al tratamiento antidepresor, pero esto
debe decidirse considerando la gravedad de los síntomas
afectivos, después de haberse disipado los efectos de la
droga. Los efectos residuales de esta sustancia pueden con-
tinuar durante varias semanas.
Agentes psicodélicos
Las dosis tóxicas de muchas sustancias pueden producir
alteraciones perceptuales, que consisten en alucinaciones,
ilusiones y trastornos del pensamiento, como paranoia.
Estos fenómenos se observan también durante la abstinen-
cia tóxica de sedantes como alcohol. Sin embargo, hay cier-
tas sustancias que tienen como primer efecto la produc-
ción de trastornos de la percepción, el pensamiento o el
humor en dosis bajas, con efectos mínimos en la memoria
y la orientación. Se les llama comúnmente sustancias
alucinógenas, pero su consumo no siempre produce aluci-
naciones francas. En Estados Unidos, las sustancias psico-
délicas consumidas con mayor frecuencia son dietilamida
del ácido lisérgico (LSD), fenciclidina (PCP), MDMA
(metilenodioximetanfetamina, "éxtasis") y diversas sustan-
cias anticolinérgicas (atropina, mesilato de benztropina).
El consumo de estos fármacos recibió gran atención pú-
blica en los decenios de 1960 y 1970, pero decayó en el de
Cuadro 24-8. Síndrome de supresión de marihuana
Inquietud
Irritabilidad
Agitación leve
Insomnio
Trastornos EEG del sueño

1980. En 1989 volvió a incrementarse el consumo de
alucinógenos en Estados Unidos. En 1993, 11.8% de los
estudiantes universitarios informaron haber usado estas
sustancias alguna vez. El aumento fue más sobresaliente
en los grupos de menor edad, a partir del segundo año de
secundaria.
Aunque sustancias muy distintas pueden producir di-
chos efectos, los compuestos psicodélicos principales per-
tenecen a dos grandes categorías. Los alucinógenos de la
indolamina son LSD, DMT (N,N-dimetilamina) y psilo-
cibina. Las fenetilaminas son mescalina, dimetoximeti-
lanfetamina (DOM), metilenodioxianfetamina (MDA) y
MDMA. Los compuestos de ambos grupos tienen afini-
dad relativamente alta por los receptores 5-HT2 de la sero-
tonina, pero difieren en su afinidad por los otros tipos de
receptores de la 5-HT. Hay buena correlación entre la afi-
nidad relativa de estos compuestos por los receptores 5-
HT2 y su potencia como alucinógenos en seres humanos
(Rivier y Pilet, 1971; Titeler y col., 1988). El receptor 5-
HT2 se implicó en mayor grado aún en el mecanismo de
las alucinaciones, gracias a la observación de que los an-
tagonistas de dicho receptor, como ritanserina, tienen efi-
cacia para bloquear los efectos conductuales y electrofi-
siológicos de las sustancias alucinógenas en modelos
animales. Sin embargo, se ha demostrado que el LSD in-
teractúa con muchos subtipos de receptores en concentra-
ciones nanomolares, y en la actualidad no es posible atri-
buir los efectos psicodélicos a ningún subtipo por sí solo
(Peroutka, 1994).
LSD. El LSD es la sustancia alucinógena más potente, y
produce efectos psicodélicos importantes en una dosis to-
tal de apenas 25 a 50 fig. Esta sustancia es cerca de 3 000
veces más potente que la mescalina. El LSD se vende en
el mercado ilícito en diversas formas. Un sistema muy usual
en la actualidad consiste en impregnar papelillos del ta-
maño de una estampilla postal, con dosis diversas de LSD
(50 a 300 fig o más). La mayor parte de los productos ca-
llejeros que se venden como LSD lo contienen en reali-
dad. En cambio, los "preparados" de hongos y otros pro-
ductos botánicos que se ofrecen como fuente de psilocibina
y otras sustancias psicodélicas, pocas veces contienen el
alucinógeno que se afirma.
Los efectos de las sustancias alucinógenas son varia-
bles, incluso en el mismo individuo en diferentes momen-
tos. El LSD se absorbe con rapidez por vía oral, sus efec-
tos se inician en 40 a 60 min, llegan a su máximo a las dos
a cuatro horas, y vuelven de manera gradual a la línea de
referencia en plazo de seis a ocho horas. En dosis de 100
/íg, el LSD produce alteraciones perceptuales y a veces
alucinaciones, cambios del ánimo que incluyen elación,
paranoia o depresión, excitación intensa, y a veces sensa-
ción de pánico. Los signos de ingestión de LSD incluyen
dilatación pupilar, incremento de la presión arterial y el
pulso, bochornos, salivación, epífora e hiperreflexia. Son
Capitulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 613
relevantes los efectos visuales. Los colores parecen más
intensos, y se altera la configuración de los objetos. El su-
jeto puede concentrar la atención en aspectos insólitos,
como el patrón del vello del dorso de la mano.
Los estudios controlados de los resultados del tratamien-
to no brindan apoyo a las afirmaciones sobre la utilidad de
estas sustancias para mejorar la psicoterapia y para tratar
las adicciones y otros trastornos mentales. Por tanto, no
hay una indicación actual para su uso terapéutico.
El llamado "mal viaje" suele consistir en ansiedad in-
tensa, aunque a veces se caracteriza por fuerte depresión y
pensamientos suicidas. Suelen ser relevantes los trastor-
nos visuales. El mal viaje del LSD puede ser difícil de
distinguir de las reacciones a sustancias anticolinérgicas y
fenciclidina. No se han comprobado defunciones tóxicas
por el consumo de LSD, pero se han producido accidentes
mortales y suicidios durante la intoxicación y poco des-
pués.
Pueden ocurrir reacciones psicóticas prolongadas que
duran dos días o más después de la ingestión de un aluci-
nógeno. En los individuos susceptibles pueden desenca-
denarse crisis esquizofrénicas, y hay ciertas pruebas de
que el consumo crónico de estas sustancias conlleva la
aparición de trastornos psicóticos persistentes (McLellan
y col., 1979).
Tolerancia, dependencia física y supresión. Es inusual el con-
sumo frecuente y repetido de sustancias psicodélicas, y por tan-
to no suele ocurrir tolerancia. Se origina ésta a los efectos «on-
ductuales del LSD después de tres a cuatro dosis diarias, pero
no se ha observado síndrome de supresión. Se ha demostrado en
modelos animales tolerancia cruzada entre LSD, mescalina y
psilocibina.
Intervención farmacológica. Por lo impredecible de los efec-
tos de las sustancias psicodélicas, cualquier consumo entraña
riesgo. No se producen dependencia ni adicción, pero los consu-
midores pueden requerir atención médica a causa de un "mal
viaje". La agitación grave puede hacer necesario el tratamiento,
y se ha observado que a este respecto es eficaz el diazepam (20
mg por vía oral). "Hacer catarsis" para tranquilizar al paciente
ha sido también eficaz, y es la medida terapéutica preferida. Los
fármacos neurolépticos (antagonistas de los receptores de dopa-
mina) pueden intensificar la experiencia.
Un efecto tardío particularmente preocupante del consumo
de LSD y sustancias semejantes es el surgimiento de trastornos
visuales esporádicos en una pequeña proporción de quienes han
consumido alguna vez LSD. Estos fenómenos se denominaron
originalmente retrospecciones {flashbacks), y recordaban las
experiencias de "viajes" previos con la droga. En la actualidad
se cuenta con una categoría diagnóstica oficial que se denomina
trastorno perceptual persistente por alucinógenos (HPPD)
(American Psychiatric Association, 1994). Los síntomas con-
sisten en percepciones falsas fugaces en los campos periféricos,
destellos de color, seudoalucinaciones geométricas e imágenes
remanentes positivas (Abraham y Aldridge, 1993). El trastorno
visual parece estable en 50% de los casos, y representa una alte-
ración al parecer permanente del sistema visual. Los aspectos
614 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
desencadenantes son estrés, fatiga, entrada en un ambiente os-
curo, consumo de marihuana, uso de neurolépticos y estados de
ansiedad.
MDMA ("éxtasis") y MDA. Estas sustancias son fenile-
tilaminas con efectos estimulantes lo mismo que psicodé-
licos. La MDMA se puso muy en boga durante el decenio
de 1980 en algunos recintos universitarios, a causa de tes-
timonios de que intensifica la capacidad de introspección
y el conocimiento de uno mismo. La han recomendado
también algunos psicoterapeutas como auxiliar en el pro-
ceso terapéutico, aunque no se tienen datos controlados en
favor de esta aplicación. Los efectos agudos dependen de
la dosis y consisten en taquicardia, boca seca, trismo (man-
díbulas trabadas) y mialgias. En dosis más altas se suman
otros efectos, como alucinaciones visuales, agitación, hi-
pertermia y ataques de pánico.
MDA y MDMA producen degeneración de las células
nerviosas serotoninérgicas y de sus axones, en la rata
(Ricuarte y col., 1985). Aunque no se ha demostrado de-
generación nerviosa en el ser humano, se ha visto que el
líquido cefalorraquídeo de lo» consumidores crónicos de
MDMA tiene concentraciones bajas de metabolitos de la
serotonina. Por tanto, es posible la neurotoxicidad, sin prue-
bas de que en realidad ocurran los beneficios que se atri-
buyen a la MDMA.
Fenciclidina (PCP). La PCP merece mención especial
a causa de su disponibilidad generalizada, y porque sus
efectos farmacológicos son diferentes de los producidos
por sustancias psicodélicas como el LSD. La PCP surgió
en un principio como anestésico, en el decenio de 1950, y
se abandonó más tarde, por la gran frecuencia con que
producía delirio posoperatorio con alucinaciones. Se cla-
sificó como un anestésico disociativo porque, en el estado
de anestesia, el paciente conserva el conocimiento, con
mirada fija, facies inexpresiva y músculos rígidos. Se des-
cubrió como sustancia de abuso en el decenio de 1970,
primero en una forma oral y a continuación en una varian-
te fumable, que permitía un mejor control de la dosis. Se
han observado los efectos de la PCP en voluntarios nor-
males en condiciones controladas. Basta con 50,Mg/kg para
que se produzcan aislamiento emocional, pensamiento con-
creto y reacciones extrañas a las pruebas de proyección.
Se produce también una postura catatónica similar a la ob-
servada en caso de esquizofrenia. Los sujetos que abusan
y que toman dosis más altas pueden dar la impresión de
estar reaccionando a las alucinaciones, y manifiestan con-
ducta hostil o agresiva. Los efectos anestésicos aumentan
con la dosificación; pueden sobrevenir estupor o coma,
con rigidez muscular, rabdomiólisis e hipertermia. En la
sala de urgencias, los pacientes intoxicados pueden pro-
gresar desde la conducta agresiva hasta el coma, con
aumento de la presión arterial y pupilas dilatadas y no reac-
tivas.
La PCP se fija con gran afinidad en sitios localizados en
la corteza y las estructuras límbicas, lo que da por resulta-
do bloqueo de los receptores del glutamato del tipo del
ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) (cap. 12). Los opiá-
ceos a y otras sustancias manifiestan actividad del tipo de
la PCP en modelos animales, y se fijan de manera especí-
fica en los mismos sitios. LSD y otras sustancias psicodé-
licas no se fijan en estos receptores o de los opiáceos. Hay
pruebas de que los receptores de NMDA participan en la
muerte neuronal isquémica producida por las concentra-
ciones altas de aminoácidos excitadores; en consecuen-
cia, se ha suscitado interés por análogos de la PCP que
también bloquean a los canales de NMDA, pero con me-
nos efectos psicoactivos.
Tolerancia, dependencia y supresión. La PCP es reforzadora
en el macaco, a juzgar por patrones de autoadministración que
producen intoxicación continua (Balster y col., 1973). Los seres
humanos tienden a consumir PCP de manera intermitente, pero
en algunos estudios se informa su uso diario en 7% de los con-
sumidores encuestados. Hay pruebas de tolerancia a los efectos
conductuales de la PCP en animales, pero este fenómeno no se
ha estudiado de manera sistemática en seres humanos. Se obser-
varon signos de síndrome de supresión de PCP en macacos des-
pués de interrumpir su acceso diario a la sustancia. Los sínto-
mas consisten en somnolencia, temblor, convulsiones, diarrea,
piloerección, bruxismo y vocalizaciones.
Intervención farmacológica. La sobredosificación se puede
tratar mediante apoyo vital, puesto que no se cuenta con un an-
tagonista de los efectos de la PCP y no hay un método compro-
bado para fomentar su excreción, aunque se ha propuesto la
acidificación de la orina. El coma por PCP puede durar siete a
10 días. El estado agitado o psicótico producido por la PCP se
puede tratar con diazepam. La conducta psicótica prolongada
requiere un medicamento neuroléptico, como haloperidol, A
causa de la actividad anticolinérgica de la PCP, deben evitarse
los neurolépticos con efectos anticolinérgicos importantes, como
clorpromazina.
Inhalantes
Los inhalantes objeto de abuso constituyen muchas cate-
gorías diferentes de sustancias químicas que son volátiles
a la temperatura ambiente, y que producen cambios re-
pentinos en el estado mental cuando se inhalan. Entre los
ejemplos están tolueno (del pegamento para modelos para
armar), queroseno, gasolina, tetracloruro de carbono, ni-
trato de amilo y óxido nitroso. Hay ciertos patrones carac-
terísticos de reacción a cada sustancia. De manera típica,
los niños usan solventes como el tolueno. El material sue-
le colocarse en una bolsa de plástico de la cyal se inhalan
los vapores. Después de varios minutos de inhalación so-
brevienen mareos e intoxicación. Las latas de aerosol que
contienen propelentes de fluorocarbono son otra fuente de
intoxicación con solventes. La exposición prolongada o el
uso diario pueden ocasionar lesión de diversos sistemas

orgánicos. Entre los problemas clínicos están arritmias
cardiacas, depresión de médula ósea, degeneración cere-
bral y lesión de hígado, riñon y nervios periféricos. Se han
registrado muertes por el abuso de inhalantes, tal vez por
el mecanismo de arritmias cardiacas, en especial como
concomitante del ejercicio o de obstrucción de las vías res-
piratorias superiores.
El nitrato de amilo produce dilatación del músculo liso,
y solía emplearse para el tratamiento de la angina. Es un
líquido inflamable amarillo volátil, con olor afrutado. En
los últimos años, en particular los varones homosexuales
han empleado nitratos de amilo y de butilo para relajar al
músculo liso e intensificar el orgasmo. Se obtiene de des-
odorantes ambientales, y puede producir una sensación
de "apresuramiento", bochorno y mareo. Los efectos ad-
versos consisten en palpitaciones, hipotensión postural
y cefalalgia, que progresan hasta pérdida del conoci-
miento.
En ocasiones, el personal médico emplea como intoxi-
cantes gases anestésicos como óxido nitroso o halotano.
Abusan también del óxido nitroso los empleados de los
servicios de cocina, porque se utiliza como propulsor en
minitanques desechables de aluminio para aplicar crema
batida. El óxido nitroso produce euforia y analgesia y, a
continuación, pérdida del conocimiento. Rara vez se in-
forma consumo compulsivo o intoxicación crónica, pero
el abuso de este anestésico conlleva riesgos manifiestos'
de sobredosifícación. Se afirma que el consumo crónico
produce neuropatía periférica.
TRATAMIENTO DE LA ADICCIÓN Y
EL ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS
El tratamiento de los problemas de adicción y abuso de
tóxicos debe individualizarse según la sustancia en cues-
tión y los problemas específicos del paciente. Se han pro-
Véase una descripción más completa del alcoholismo y la dependencia de sustancias tóxicas, en los capítulos 390 a 393
de Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de España, 1994.
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Capitulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 615
puesto intervenciones farmacológicas para cada catego-
ría, cuando se cuenta con los medicamentos adecuados.
Resulta esencial comprender la farmacología de la sustan-
cia o sustancias que ha tomado el paciente, para aplicar un
tratamiento razonado y eficaz. Esto puede ser un asunto
de urgencia en el tratamiento de la sobredosifícación, o en
la desintoxicación del paciente que experimenta síntomas
de abstinencia. Sin embargo, debe reconocerse que el tra-
tamiento del trastorno adictivo subyacente requiere meses
o años de rehabilitación. Los patrones de conducta codifi-
cados durante miles de ingestiones previas de la sustancia
no desaparecen con la desintoxicación, aun después de un
programa típico de rehabilitación de 28 días de confina-
miento. Se requieren periodos prolongados de tratamiento
ambulatorio. A veces habrá periodos de recaída y remi-
sión. Aunque la abstinencia completa es la finalidad que
se persigue, en realidad la mayoría de los pacientes están
en peligro de recaer en la conducta de consumo, y requie-
ren un periodo de tratamiento repetido. Los regímenes de
sostén son eficaces en algunas circunstancias, como en el
caso de la metadona para tratar la dependencia de opioides.
El proceso es comparable al tratamiento de otros trastor-
nos crónicos, como diabetes, asma o hipertensión. Quizá
se requiera un régimen a largo plazo, y no es segura la
curación (rehabilitación). Cuando se consideran en el con-
texto de las enfermedades crónicas, dan muy buenos re-
sultados los tratamientos disponibles para la adicción
(McLellan y col., 1992; O'Brien, 1994).
El tratamiento a largo plazo produce mejoría del estado
físico, lo mismo que de las funciones mentales, sociales y
ocupacionales. Aun así, hay pesimismo general en la co-
munidad médica respecto a los beneficios del tratamiento,
de modo que la mayor parte de los esfuerzos terapéuticos
se orientan a las complicaciones de la adicción, como son
trastornos pulmonares, cardiacos y hepáticos. Se puede
lograr la prevención de estas complicaciones si se hace
frente al trastorno adictivo subyacente.
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 S E C C I Ó N IV

AUTACOIDES; FARMACOTERAPIA
DE LA INFLAMACIÓN

INTRODUCCIÓN

William E. Serafín y Kenneth S. Babe, Jr.

Las sustancias que analizaremos en esta sección poseen actividades fisiológicas y farmaco-
lógicas diversas; se les agrupa en una sola categoría porque participan (cuando menos en
algunas situaciones) en las reacciones fisiológicas o fisiopatológicas a lesiones. Al mismo
tiempo se expone lo referente a fármacos que antagonizan sus acciones o que inhiben su
síntesis, si existen tales medicamentos. En el capítulo 25 se incluyen comentarios de la his-
tamina y la bradicinina y sus antagonistas respectivos. En el capítulo 11 se expone la infor-
mación de la serotonina (5-hidroxitriptamina), otro compuesto que contribuye a la respuesta
inflamatoria. El capítulo 26 se dedica a las sustancias lípidas generadas por la biotransfor-
mación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos de la membrana celular,
que son los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y el factor activador
de plaquetas. El capítulo 27 se ocupa del ácido acetilsalicílico y fármacos similares (antiin-
flamatorios no esteroides) cuya utilidad terapéutica se basa en gran medida en su capacidad
de inhibir la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. El capítulo 28 analiza el tratamiento
del asma por diversos agentes y expone los cambios de la estrategia terapéutica desde que se
supo que el asma es un trastorno inflamatorio. En la actualidad, las metilxantinas no se
utilizan como fármacos de primera línea contra el asma, pero se exponen en el capítulo 28,
más bien por razones históricas.
La sección presente incluye, por todo lo comentado, datos de muy diversas sustancias que
están en el organismo en circunstancias normales o que él las forma; a pesar de que ellas
funcionan en la regulación humoral, no podrían ser clasificadas adecuadamente junto con
otros miembros de este grupo heterogéneo como serían hormonas y neurotransmisores. Las
sustancias en cuestión tienen una vida media breve y actúan cerca de sus sitios de síntesis,
razones por las cuales se les ha descrito como hormonas locales. Sin embargo, a diferencia
de las hormonas verdaderas que llegan a su sitio de acción por medio de la corriente sanguí-
nea, los materiales mencionados por lo común ejercen sus efectos sin que en ello medie la
circulación, es decir, están circunscritos al área de la inflamación. Por tal razón, se ha utili-
zado el término autacoide (del griego autos, propio y akos, agente medicinal o remedio),
como el más adecuado, y así se le utilizará en esta sección, Alguna vez se utilizó el término
como contrario al de hormonas y William W. Douglas lo revivió desde las ediciones anterio-
res de este texto.
En muchos sentidos es arbitrario agrupar las sustancias comentadas bajo el rubro de
"autacoides"; en él no se incluyen muy diversos péptidos elaborados por células especializa-
das dentro de algunas glándulas endocrinas y otras que están en el aparato digestivo cuyas
acciones ejercen más bien en células vecinas; tales materiales por lo común se clasifican
como hormonas paracrinas e incluyen sustancias como la somatostatina y la gastrina. Por
tal razón, la histamina posee importantes funciones paracrinas en la regulación de la secre-
ción de ácido gástrico y su estudio se hará en el capítulo 37. Muchos de estos materiales
también son distribuidos por la circulación para tener otras acciones en sitios más distantes,
y por ello pueden ser llamados con justicia hormonas. Una omisión más importante sería el
grupo cada vez más amplio de citocinas o linfocinas que median las interacciones complejas
que se observan en las respuestas inmunitarias humorales y celulares. En parte, dichas sus-
Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

tancias comparten con los autacoides su participación en la inflamación y en la función

reguladora local. Aún más, sus acciones suelen incluir la generación de autacoides; un ejem-
plo notable es la acción pirógena de la interleucina-1 (IL-1) mediada por la formación de
prostaglandinas. Como consecuencia de ello, en el capítulo 27 se exponen algunos aspectos
de las acciones de las linfocinas. Los agentes inmunosupresores al parecer ejercen sus efec-
tos al inhibir la elaboración, la acción de linfocinas o ambas funciones. Un ejemplo impor-
tante sería la capacidad de la ciclosporina para suprimir la síntesis de interleucina-2. Los
inmunosupresores están en fase de convertirse en agentes terapéuticos de posible importan-
cia para combatir los efectos destructivos de la inflamación sinovial de sujetos con formas
"agresivas" de artritis reumatoide, y en el capítulo 52 se considera su interferencia en las
funciones de las linfocinas. Por último, además de su capacidad de suprimir la formación de
eicosanoides, los glucocorticoides ejercen sus efectos antiinflamatorio e inmunosupresor al
inhibir la síntesis y la acción de diversas citocinas; sus funciones se exponen en el capítulo
59. Los autacoides y sustancias afines de acción local, sea cual sea su definición son parte de
los fenómenos fisiológicos y patológicos en que se basa la farmacoterapia; su existencia
brinda innumerables posibilidades para intervención terapéutica por el empleo de productos
medicamentosos que remedan o antagonicen sus acciones o interfieran en su síntesis o me-
tabolismo.
 CAPITULO 25

HISTAMINA, BRADICININA Y
SUS ANTAGONISTAS
Kenneth S. Babe, Jr. y William E. Serafín

En el capítulo presente se describen la función y consecuencias fisiopatológicas de la libe-

ración de histamina y se hace un recuento detallado del uso terapéutico de los antagonistas
de receptores histaminicos H¡; los antagonistas de receptores H2 se exponen en detalle en el
capítulo 37, en la información sobre prevención y tratamiento de úlceras pépticas que son
los dos cuadros que se aplican principalmente en terapéutica. Se describen en forma some-
ra la identidad y participación de los tipos de receptores H2, así como los nuevos agonistas
y antagonistas H3 recién sintetizados, aunque ninguno de ellos ha sido sometido a examen
por la Food and Drug Administration en Estados Unidos para aprobar su uso clínico. La
segunda parte del capitulo describe las Junciones y características fisiopatológicas de las
cininasy calidinas, un subgrupo de autacoides que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
La identificación de dos receptores diferentes (como mínimo) de cininas, llamados B¡ y B¡,
ha permitido la obtención de antagonistas selectivos de receptores, que también se analizan.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, S-HT), otro autacoide que suele exponerse dentro del
mismo marco que la histaminay las cininasy calidinas, se describe en detalle en el capítulo
11, y la utilidad de los fármacos similares a 5-HTen el tratamiento de la migraña se señala
en el capítulo 21.

HISTAMINA 1927). Ante las pruebas químicas de la presencia de la histamina

Historia. La historia de la /3-aminoetilimidazol o histamina es
paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fue-
ron sintetizados como curiosidades químicas antes de identifi-
carse su importancia biológica; se detectaron por primera vez
como sustancias que estimulaban al útero, en los extractos del
cornezuelo de centeno, de los cuales fueron más tarde aislados;
ambos resultaron ser "contaminantes" del cornezuelo por acción
bacteriana.
Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacoló-
gicos intensivos con la histamina y descubrieron que ésta esti-
mulaba muy diversos músculos lisos y tenía intensa acción
vasodepresora. Como aspecto importante, destacaron que los
signos inmediatos que mostraba un animal sensibilizado cuan-
do se le inyectaba con una proteína normalmente inerte, simula-
ban netamente los de la intoxicación por histamina. Los comen-
tarios de dichos investigadores se realizaron muchos años antes
de que se descubriera a la histamina en el cuerpo y su liberación
durante las reacciones de hipersensibilidad inmediata y después
de daño celular. En 1927, Best y colaboradores aislaron la hista-
mina de muestras frescas de hígado y pulmón, y así advirtieron
que dicha amina era un constitutivo natural del organismo. Pronto
surgieron demostraciones de su presencia en otros tejidos y se
acuñó el nombre de histamina, con base en la raíz griega histos,
que significa tejido.
Mientras tanto, Lewis y colaboradores habían acumulado prue-
bas de que las células de la piel después de estímulos lesivos
liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina ("sus-
tancia H"), incluida la reacción de antígeno y anticuerpo (Lewis,
en el organismo, casi no hubo duda para suponer que la "sustan-
cia H" de Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora que di-
cha sustancia producida por el organismo (endógena) interviene
en la respuesta alérgica inmediata y es una reguladora importan-
te de la secreción acida por el estómago; también se ha definido
su participación como neurotransmisora en el sistema nervioso
central (SNC).
Desde hace algún tiempo, surgieron sospechas de que la his-
tamina actuaba en más de un receptor y se sabe ahora que lo
hace en tres clases de receptores diferentes llamados H, (Ash y
Schild, 1966); H2 (Black y col., 1972) y H3 (Arrang y col., 1983).
Los receptores H, los bloquean de modo selectivo los clásicos
"antihistamínicos" (como la pirilamina) obtenidos hacia 1940.
Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clíni-
ca en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento de
dichos antagonistas contribuyó en gran medida a renovar el in-
terés por la histamina en biología y medicina clínica (cap. 37).
En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su
inhibición retroalimentaria por acciones mediadas por recepto-
res Hi.
La obtención reciente de agonistas del receptor H3 como (R)-
a-metilhistamina e imetit y de antagonistas con selectividad por
H3, como la tioperimida, ha ampliado los conocimientos de la
importancia del receptor H3 aunque todavía no se sintetizan fár-
macos útiles en seres humanos. En los últimos 10 años, ha habi-
do renovado interés por el empleo clínico de los antagonistas de
receptores H, por la síntesis de antagonistas de segunda genera-
ción, que en forma global han sido conocidos como antihistamí-
nicos no sedantes.
¿ti
622 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

Propiedades químicas. La histamina es una molécula hidrófita
compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por
dos grupos metileno. La forma farmacológicamente activa a ni-
vel de todos los receptores histamínicos es el tautómero mono-
catiónico Ny-H, es decir, la forma con carga eléctrica de la es-
pecie que se señala en la figura 25-1, aunque pueden intervenir
algunas propiedades químicas distintas de este monocatión en
interacciones con los receptores H, y H2 (Ganellin, en Ganellin
y Parsons, 1982). Las tres clases de receptores histamínicos pue-
den ser activados en forma diferente por análogos de la hista-
mina (fig. 25-1). Por tal razón, la 2-metilhistamina activa res-
puestas preferentemente mediadas por receptores H|, en tanto
que la 4(5)-metilhistamina tiene un efecto preferente en los re-
ceptores H2 (Black y col., 1972). Un análogo quiral de la hista-
mina con libertad conformacional restringida, (/?)-«-metilhis-
tamina es el agonista preferido en los receptores H3 (Arrang y
col., 1987).
Distribución y biosíntesis de histamina
Distribución. La histamina está distribuida en forma amplia
(aunque quizá desigual) en todo el reino animal y forma parte de
muchos venenos, bacterias y plantas (Reite, 1972). Casi todos
los tejidos de los mamíferos la contienen en cantidades que van
de menos de 1 ug/g a más de 100 ug/g. Las concentraciones en
plasma y otros líquidos corporales por lo común son pequeñísi-
mas, pero en líquido cefalorraquídeo humano se halla en canti-
dades importantes (Khandelwal y col., 1982). La célula cebada
es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en
casi todos los tejidos (véase más adelante); la concentración de
esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contie-
nen gran número de dichas células, como piel y mucosa del ár-
bol bronquial y de las vías intestinales. Sin embargo, algunos
tejidos sintetizan y recambian la histamina con velocidad muy
grande a pesar de que su contenido "en equilibrio" de tal amina
puede ser pequeño.
Síntesis, almacenamiento y degradación. La histamina in-
gerida o formada por bacterias de vías gastrointestinales es
metabolizada rápidamente y eliminada por la orina. Todos los
tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de sintetizar-
la a partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina
descarboxilasa. La hormona recién mencionada puede ser blo-
queada por el inhibidor "suicida" a-fluorometil-histidina. El si-
tio principal de depósito de la histamina en casi todos los tejidos
es la célula cebada, y en la sangre, el basófilo. Una y otra sinte-

CH2CH2NH2

H N ^ N

HISTAMINA

AGONISTA DE RECEPTOR H, AGONISTA DE RECEPTOR H,

CH2CH2NH2
r~\ CH3 CH2CH2NH2

HN N H N ^ N

CH3
2-METILHISTAMINA 4(5)-METILHISTAMINA

CH2CH2NH2
H2N
N C — SCH2CH2CH2NMe2
O2-PIRIDILETILAMINA
HN
DIMAPRIT

CH2CH2NH2 CHk CH 2 SCH 2 CH 2 HNCNHCH 2 CH 2 CH,,

2-TIAZOLILETILAMINA IMPROMIDINA

AGONISTA DE RECEPTOR H3

N N
s^ CH 3 \H
Fig. 25-1. Estructura de ¡a histamina y algu-
(fl)-a-METILHISTAMINA nos agonistas de receptores H„ H2y H>

tizan histamina y la depositan en sus granulos secretores. Al pH
del granulo secretor que es de —5.5, la histamina tiene carga
positiva y está unida por enlaces iónicos a grupos ácidos de car-
ga negativa en otros constituyentes del granulo secretor, princi-
palmente proteasas y heparina, o los proteoglucanos de condroi-
tinsulfato (Serafín y Austen, 1987). La rapidez de recambio de
la histamina en los granulos secretores es pequeña, y cuando los
tejidos en que abundan las células cebadas agotan sus reservas
de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normali-
cen las concentraciones del autacoide en cuestión. Los sitios de
formación o almacenamiento de histamina fuera de las células
cebadas incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuro-
nas en el sistema nervioso central (SNC), y células de tejidos en
regeneración o con proliferación rápida. El recambio es acelera-
do en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en
vez de ser almacenada. Los sitios de producción de la sustancia
fuera de las células cebadas contribuyen en grado significativo a
la excreción diaria de histamina y a sus metabolitos por la orina.
Dado que la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible,
la capacidad histaminógena de los sitios fuera de las células ce-
badas está sometido a regulación por factores fisiológicos y de
otra índole.
Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la hista-
mina en seres humanos; la más notoria de ellas incluye la med-
iación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-me-
til-transferasa, que ha sido clonada recientemente y que tiene
amplia distribución. Gran parte del producto, N-metilhistamina,
es transformado por la monoaminooxidasa (MAO) a ácido N-
metilimidazol acético; dicha reacción puede ser bloqueada por
los inhibidores de la MAO (cap. 19). En la otra vía, la histamina
es sometida a desaminación oxidativa, que es catalizada más
bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima inespecífica; los pro-
ductos son el ácido imidazol acético y, al final, su ribósido. Los
metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la
orina.
Funciones de la histamina endógena
La histamina desempeña actividades ñsiológicas impor-
tantes. Dado que es uno de los mediadores preformados
almacenados en la célula cebada, su liberación como con-
secuencia de la interacción del antígeno con los anticuer-
pos IgE en la superficie de dicha célula interviene deci-
sivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata
y alérgicas. Las acciones de la histamina en músculo liso
de bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte los
síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos fárma-
cos de utilidad clínica actúan directamente en las células
cebadas para liberar histamina, y así se explican algunos
de sus efectos adversos. La histamina interviene de mane-
ra importante en la regulación de la secreción de ácido
gástrico y en fecha reciente se ha identificado su función
como neurotransmisor en el sistema nervioso central.
Participación en reacciones alérgicas. Las principales célu-
las "precondicionadas" ("blanco") en que ocurren las reaccio-
nes de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y los basófi-
Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 623
los (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Como parte de la respuesta
alérgica a un antígeno, se generan anticuerpos reagínicos^IgE)
y se unen a la superficie de las dos células mencionadas por
medio de receptores Fc de gran afinidad con especificidad por la
IgE; dicho receptor, FceRJ, consiste en las cadenas a, (i y dos y,
todas las cuales han sido definidas a nivel molecular (Ravetch y
Kinet, 1991). Las moléculas de IgE actúan como receptores, por
medio de FceRI e interactúan con sistemas de transducción de
señales en la membrana de células sensibilizadas. Los sujetos
atópicos, a diferencia de los que no lo son, sintetizan anticuer-
pos IgE contra los antígenos inhalados comúnmente; ello cons-
tituye un rasgo hereditario y, en fecha reciente, se ha identifica-
do un "gen propicio" para mediar dichas acciones (Cookson y
col., 1992; Shirakawa y col., 1994). El gen "propicio" codifica
la cadena fi de FceRI, y por ello ha surgido interés todavía ma-
yor por conocer los mecanismos de envío de señales trans-
membrana de células cebadas y basófilos. En la exposición, el
antígeno "se liga" con las moléculas IgE y las une, y así activa
las tirosincinasas y hay fosforilación de múltiples sustratos pro-
teínicos en término de 5 a 15 s del contacto con el antígeno
(Scharenberg y Kinet, en Lichtenstein y col., 1994). Entre las
cinasas que participan en dicha reacción están lyn y syk simila-
res a src. Entre las nuevas proteínas fosforiladas, ocupan un lu-
gar importante las subunidades /? y a del propio receptor FceRJ
y las fosfolipasas Cyl y Cy2. Más adelante se metabolizan los
fosfolípidos de inositol y como resultado se libera el ion calcio
de reservas intracelulares, con lo cual aumentan los valores del
calcio citosólico libre (cap. 2). Los fenómenos mencionados des-
encadenan la extrusión del contenido de granulos secretores, por
exocitosis. El comportamiento secretor de células cebadas y ba-
sófilos es semejante al que se observa en diversas glándulas en-
docrinas y exocrinas, y sigue un patrón general de acoplamiento
estímulo-secreción, en el cual un incremento en la concentra-
ción de calcio intracelular inducido por secretagogo es el ele-
mento que desencadena la exocitosis. No se ha dilucidado en
detalle el mecanismo por el cual el incremento del ion calcio
hace que se fusione el granulo secretor con la membrana plas-
mática, pero es posible que incluya la activación de las pro-
teincinasas que dependen de ion calcio/calmodulina y también
la proteincinasa C (cap. 2).
Liberación de otros autacoides. La descarga de histamina ex-
plica, sólo en parte, los diversos efectos que surgen por las reac-
ciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activación de las
células cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la
inflamación (fig. 28-1 y cuadro 28-1).
La estimulación de los receptores IgE además de activar la
fosfolipasa C y la hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, tam-
bién activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diver-
sos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas
(PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El leucotrieno D4,
generado por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso
del árbol bronquial (caps. 26 y 28). Las cininas también son ge-
neradas durante algunas respuestas alérgicas {véase más adelan-
te); de este modo, las células cebadas secretan muy diversos
compuestos inflamatorios además de la histamina, y cada uno
contribuye en medida diversa a los síntomas principales de la
respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial,
mayor permeabilidad capilar y formación de edema (véase más
adelante).
624 Sección IV Aulacoides; farmacoterapia de la inflamación
Regulación de la liberación de mediadores. La gran varie-
dad de mediadores liberados durante la reacción alérgica expli-
ca la ineficacia de fármacos orientados contra un solo mediador.
Se ha dado gran importancia a la regulación de la descarga de
mediadores desde las células cebadas y los basófilos, y ellas
contienen receptores vinculados con sistemas de "envíos de se-
ñales" que intensifican o bloquean la liberación de mediadores
inducida por IgE.
Los compuestos que actúan en los receptores muscarínicos o
a-adrenérgicos intensifican la liberación de mediadores, si bien
dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos (Beaven,
1976). Puede lograrse inhibición notable de la respuesta secreto-
ra con adrenalina y fármacos afínes que actúan en receptores /?-
adrenérgicos. El efecto es el resultado de la acumulación de cAMP.
Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas /¡-adre-
nérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien
de su efecto relajante en el músculo liso de bronquios (caps. 10
y 28). El cromolín sódico tiene utilidad clínica gracias a su capa-
cidad para inhibir la liberación de mediadores de las células ce-
badas y otras variedades celulares en el pulmón (cap. 28).
Liberación de histamina por acción de fármacos, péptidos,
venenos y otros compuestos. Innumerables sustancias, que
incluyen un número grande de fármacos terapéuticos, incitan la
liberación de histamina de las células cebadas en forma directa y
sin sensibilización previa. Es muy probable que las respuestas de
esta índole surjan después de inyección intravenosa de algunos
tipos de sustancias y, en particular, las que son bases o álcalis
orgánicos. Entre ellas están amidas, amidinas, compuestos de
amonio cuaternario y de piridinio, piperidinas, alcaloides y
antibióticos básicos. La respuesta también puede ser desencade-
nada por tubocurarína, succinilcolina, morfina, medios de contras-
te radiopacos y algunos expansores plasmáticos tipo carbohidrato.
El fenómeno tiene gran importancia clínica pues puede explicar
reacciones anafilactoides inesperadas. El síndrome de "hombre
rojo", inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior
del cuerpo con hiperemia facial e hipotensión, quizá sea media-
do por la liberación de histamina (Levy, 1987; cap. 47).
Además de las sustancias terapéuticas, algunos compuestos
de experimentación estimulan la liberación de histamina como
característica farmacológica dominante. El prototipo sería la
sustancia polibásica conocida como compuesto 48/80, que es
una mezcla de polímeros de bajo peso molecular, de lap-metoxi-
N-metilfenetilamina, de la cual el hexámero es la forma más
activa (Lagunoff y col., 1983).
Los polipéptidos básicos suelen ser liberadores eficaces de
histamina y su potencia suele aumentar con el número de grupos
básicos en limites precisos. La polimixina B es muy activa; otros
incluyen bradicinina y la sustancia P. Dado que los polipéptidos
mencionados se liberan después de lesión tisular o se hallan en
venenos, constituyen estímulos fisiopatológicos a la secreción
de casi todas las células cebadas y basófilos. Las anafilotoxinas
(C3a y CSa), que son péptidos de bajo peso molecular y que son
desdoblados o separados del sistema de complemento, pueden
actuar en forma semejante.
En segundos, luego de la inyección intravenosa de un libera-
dor de histamina, los seres humanos tienen una sensación ardo-
rosa y pruriginosa; dicho efecto, más intenso en las palmas de
las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas, es segui-
do a muy breve plazo por la sensación de calor intenso. La piel
se enrojece y el rubor se disemina rápidamente hacia el tronco.
Disminuye la presión arterial, se acelera el latido cardiaco y la
persona se queja de dolor de cabeza. Al cabo de minutos, se
normaliza la presión arterial y en la piel aparecen edema y gru-
pos de ronchas (pápulas) gigantes. Hay cólico, náusea, hiperse-
creción de ácido y broncospasmo moderado. El efecto es menos
intenso con las inyecciones sucesivas dado que se agotan las
reservas de histamina en las células cebadas. Los liberadores
mencionados no agotan la histamina que está en tejidos diferen-
tes a las células cebadas.
Mecanismo. Todas las sustancias que liberan histamina que
se han mencionado activan las respuestas secretoras de las célu-
las cebadas o de los basófilos, al hacer que aumente el ion calcio
intracelular. Algunas son ionóforas y transportan calcio al in-
terior de la célula, en tanto que otras, como las anafilotoxinas,
al parecer actúan a semejanza de los antigenos específicos al
intensificar la permeabilidad de la membrana al calcio. Otras
más, como el mastoparano (péptido del veneno de avispa), pue-
de "esquivar" a los receptores de la superficie celular y estimu-
lar de manera directa a las proteínas reguladoras que se unen
con el nucleótido de guanina (proteínas G), que después de tal
situación activan a la fosfolipasa C (Higashijima y col., 1988).
Los liberadores de histamina básica, como el compuesto 48/80
y la polimixina B, generan efectos al movilizar al calcio desde
las reservas celulares (Metcalfe y col., 1981; Lagunoff y col.,
1983).
Liberación de histamina por otros medios. Entre los trastor-
nos clínicos en que se descarga histamina como reacción a otros
estímulos están la criourticaría, urticaria colinérgica y urticaria
solar; algunas de ellas incluyen respuestas secretoras específi-
cas de las células cebadas y, por consecuencia, IgE fijada por las
células (Salvaggio, 1982). Sin embargo, también se libera hista-
mina siempre gue surja una lesión celular inespecífica de cual-
quier causa. Él eritema y la urticaria que aparecen con el rasca-
do de la piel es un ejemplo conocido.
Acumulaciones de células cebadas y basófilos. En la urtica-
ria pigmentosa (mastocitosis), las células cebadas se agregan en
la porción superior del corion y originan lesiones cutáneas pig-
mentadas que son pruriginosas si se les percute. En la mastoci-
tosis sistémica, se advierten agregados semejantes en otros ór-
ganos. Las personas con los síndromes mencionados muestran
muy diversos signos y síntomas atribuibles al exceso de hista-
mina liberada, como son urticaria, dermografismo, prurito, ce-
falea (cefalalgia), debilidad, hipotensión, hiperemia facial, y efec-
tos gastrointestinales como úlcera péptica. Los signos y síntomas
son desencadenados o exacerbados por diversos estímulos, como
la fricción de la piel con una toalla o la exposición a fármacos
que liberan histamina de manera directa o a la que son alérgicos
los pacientes. En la leucemia mielógena se observa un número
excesivo de basófilos en sangre y las cifras de histamina aumen-
tan mucho. Los tumores carcinoides gástricos secretan dicha
sustancia y la acción comentada contribuye a la hiperemia "geo-
gráfica" regional.
Secreción de ácido por el estómago. La histamina es un po-
tente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante
de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2.

También aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco.
Sin embargo, la secreción de ácido también es incitada por la
estimulación del neumogástrico y por la gastrina, hor-
mona entérica. Además, hay células en la mucosa gástrica que
contienen somatostatina, la cual inhibe la secreción de ácido por
las de tipo parietal; la acetilcolina bloquea la liberación de so-
matostatina. No se ha definido con exactitud la interrelación de
estos reguladores endógenos. Sin embargo, se sabe que la his-
tamina es el mediador fisiológico predominante de la secre-
ción acida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de
erradicar dicha secreción en respuesta a la histamina, también
inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la es-
timulación vagal. El tema se expone con mayor detalle en el
capítulo 37.
Sistema nervioso central. Hay pruebas abundantes de que la
histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central
(SNC). En dicho sistema están distribuidos de manera irregular
la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan
la degradación de histamina, y éstas se hallan concentradas en
las fracciones sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales. Los
receptores de H, están distribuidos en todo el SNC y se concen-
tran densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el
estado de vigilia por medio de los receptores H| (Monti, 1993),
lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clá-
sicos. La histamina actúa en los receptores H| e inhibe el apetito
(Ookuma y col., 1993). Las neuronas que contienen histamina
pueden participar en la regulación de la ingestión de líquidos,
temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así
como en el control de la presión arterial y percepción del dolor.
En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los re-
ceptores H, y H2 (Hough, 1988).
Efectos farmacológicos: receptores H, y H2
La histamina, una vez liberada, ejerce sus efectos locales
o generales en músculos lisos y glándulas. El autacoide
mencionado contrae muchos de estos músculos, como los
de bronquios e intestino, pero relaja potentemente otros,
como los vasos sanguíneos muy delgados. También es
un estímulo intenso para la secreción de ácido en el estó-
mago. Los efectos atribuibles a dichas acciones dominan
la respuesta global a la histamina; sin embargo, hay otras
manifestaciones como la formación de edema y estimula-
ción de las terminaciones de nervios sensitivos. Muchas
de las acciones mencionadas, como la broncoconstriccíón
y contracción del intestino, son mediadas por receptores
H, (Ash y Schild, 1966) y son bloqueadas en cierta forma
por la difenhidramina (BENADRYL) y otros antihistamíni-
cos clásicos (descritos hoy con mayor exactitud como anta-
gonistas de receptores H,). Otros efectos, y en particular
la secreción gástrica, resultan de activación de los recepto-
res H2, y sobre esa base pueden ser inhibidos por sus anta-
gonistas (Black y col., 1972). Los dos tipos de receptores
mencionados median algunas respuestas como la hipoten-
sión que es consecuencia de la dilatación vascular.
Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 625
Ingestión de histamina. Se ha identificado a la histamina como
la toxina que interviene en la intoxicación alimentaria, como en
el caso de los escómbridos descompuestos (peces) (Morrow y
col., 1991). La contaminación bacteriana del pescado genera
histamina, y la ingestión de esta última ocasiona náusea, vómi-
to, cefalea, hiperemia e hiperhidrosis intensa. La toxicidad por
histamina, que se manifiesta por dolor de cabeza y otros sínto-
mas, también surge después del consumo de vino tinto en perso-
nas que quizá tengan una menor capacidad de degradar al auta-
coide (Wantke y col., 1994). Por medio de los antagonistas de
receptores H, es posible evitar los síntomas de intoxicación por
histamina.
Aparato cardiovascular. De manera característica, la
histamina dilata los vasos sanguíneos más delgados (fi-
nos), con lo cual hay hiperemia, disminución de la resis-
tencia periférica total e hipotensión arterial. Además, di-
cho autacoide tiende a intensificar la permeabilidad capilar.
Vasodilatación. Conocida como "dilatación capilar",
constituye la acción característica de la histamina en el
árbol vascular, que con mucho es el efecto más importante
en seres humanos. La vasodilatación entraña la participa-
ción de los receptores H, y H2 distribuidos en todos los
vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares;
sin embargo, las diferencias cuantitativas se advierten en
el grado de dilatación que se observa en diversos lechos.
La activación de uno u otro tipo de receptores histamínicos
desencadena vasodilatación máxima, pero las respuestas
difieren en la sensibilidad a la histamina, en la duración
del efecto y en el mecanismo de su producción. Los recep-
tores H, poseen la mayor afinidad por la histamina y me-
dian una respuesta dilatadora de inicio relativamente rápi-
do, pero breve. A diferencia de ello, la activación de los
receptores H2 genera dilatación que aparece con mayor
lentitud y es más sostenida. Como consecuencia, los anta-
gonistas de receptores H| anulan eficazmente las respues-
tas dilatadoras en vasos delgados, a concentraciones pe-
queñas de histamina, pero sólo aplacan la fase inicial de
respuestas de los vasos de mayor calibre, a concentracio-
nes mayores de la amina. Los receptores H2 se sitúan en
las células de músculo liso de vasos, y los efectos dilata-
dores producidos por su estimulación son mediados por
cAMP; los receptores H, se encuentran en las células en-
doteliales y su estimulación hace que se formen sustancias
vasodilatadoras locales {véase más adelante).
Hiperpermeabilidad "capilar". El efecto clásico de la
histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida
de proteínas plasmáticas y líquido hacia los espacios ex-
tracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido
proteínico y de la formación de edema. Sin duda, los re-
ceptores H, son importantes para que ocurra dicha respues-
ta, pero no se sabe si también participan los H2.
La mayor permeabilidad surge más bien por efectos de
la histamina en las venillas poscapilares, en las cuales la
amina en cuestión hace que se contraigan las células en-
doteliales y así separan sus membranas limitantes para dejar
 626 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
al descubierto la membrana basal, que es totalmente per-
meable a la proteína y al líquido plasmático. Los espacios
entre las células endoteliales dejan pasar también células
circulantes que son reclutadas a los tejidos durante la res-
puesta de las células cebadas (cap. 28). El reclutamiento
de leucocitos circulantes es estimulado por la regulación
aditiva de la adherencia de leucocitos, mediada por recep-
tores H,; dicho proceso incluye la expresión histaminógena
de la p-selectina, molécula de adherencia, en las células
endoteliales (Gaboury y col., 1995).
Respuesta triple. Si se inyecta en la dermis, la histamina des-
encadena el fenómeno característico conocido como "respuesta
triple" (Lewis, 1927), que consiste en: 1) una zona de rubor lo-
calizado que se extiende en un radio de milímetros alrededor del
sitio de inyección, que surge en término de segundos y que al-
canza Su máximo en un minuto, aproximadamente; 2) hiperemia
más intensa o "eritema" que se extiende en promedio 1 cm o
más allá de la zona de rubor original y que surge con mayor
lentitud, y 3) una roncha o pápula que se identifica luego de uno
a dos minutos y que ocupa la misma área que la pequeña zona
de eritema en el sitio de inyección. La zona de rubor es conse-
cuencia del efecto vasodilatador directo de la histamina; el área
hiperémica se debe a la estimulación de los reflejos axónicos,
inducida por histamina que ocasiona de manera indirecta vaso-
dilatación, y la pápula refleja la capacidad de la histamina de
causar edema.
Constricción de vasos de mayor calibre. La histamina tiende
a contraer vasos de mayor calibre en algunas especies más que
en otras. En roedores, el efecto se extiende a nivel de las arterio-
las y puede "disimular" la dilatación de vasos más finos. Se ob-
serva un incremento neto en la resistencia periférica total e hi-
pertensión arterial.
Corazón. La histamina genera efectos directos en el corazón
que incluyen contractilidad y fenómenos eléctricos. Esta sus-
tancia intensifica la fuerza de contracción en los músculos de
aurículas y ventrículos al estimular la penetración del ion calcio
y acelera la frecuencia cardiaca al volver más rápida la des-
polarización diastólica en el nodo sinoauricular. También actúa
de manera directa para tornar lenta la conducción auriculoven-
tricular, intensificar el automatismo y, a dosis altas especialmente,
desencadenar arritmias. Con excepción de la lentificación de la
conducción AV, en que participan más bien los receptores H|,
todos los efectos mencionados son atribuibles en gran medida a
los receptores H2. Si se aplica la histamina por vía intravenosa,
no son sobresalientes sus efectos directos en corazón y son "re-
basados" por los reflejos barorreceptores desencadenados por la
hipotensión arterial.
Choque histaminico. La histamina, aplicada a dosis grandes
o liberada durante la anafilaxia sistémica, ocasiona una dismi-
nución profunda y progresiva de la presión arterial. Conforme
se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al
aumentar su permeabilidad, sale plasma de la circulación. Los
efectos comentados, similares al choque quirúrgico o traumáti-
co, disminuyen el volumen sanguíneo eficaz, el retorno venoso
y también, en gran medida, el gasto cardiaco.
Músculo liso extravascular. La histamina estimula o,
en contadas ocasiones, relaja diversos músculos lisos. La
contracción se debe a activación de los receptores H,, y la
relajación (en su mayor parte) está dada por la activación
de receptores H2. Las respuestas varían ampliamente, in-
cluso en la propia persona (Parsons, en Ganellin y Parsons,
1982). El músculo bronquial de los cobayos es extraordi-
nariamente sensible y su broncoconstricción culmina en
la muerte. Dosis minúsculas de histamina desencadenarán
también broncoconstricción intensa en seres humanos con
asma bronquial y otras neumopatías; en sujetos normales,
el efecto es mucho menos intenso. La influencia espasmó-
gena de los receptores H) predomina en el músculo bron-
quial del ser humano, pero también hay receptores H2, con
función dilatadora. Por todo lo comentado, el broncospas-
mo inducido por histamina in vitro es potenciado modera-
damente por el bloqueo de receptores H2. En asmáticos en
particular, el broncospasmo por histamina puede incluir
un componente reflejo adicional que surge por irritación
de las terminaciones vagales aferentes (Eyre y Chand en
Ganellin y Parsons, 1982; Nadel y Barnes, 1984).
El útero de las hembras de algunas especies se contrae con la
histamina; en la mujer, embarazada o no, la respuesta es insigni-
ficante. Las reacciones de los músculos intestinales también
varían con la especie y la región, pero el efecto clásico es la
contracción. Es poca o inconstante la influencia por acción de
histamina en preparados de vejiga, uréteres, vesícula, iris y otros
que incluyen músculo liso.
Glándulas exocrinas. Como se mencionó, la histamina es un
regulador fisiológico importante de la secreción de ácido por el
estómago; dicho efecto es mediado por receptores H2 (cap. 37).
Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirec-
tos. La histamina estimula terminaciones nerviosas de diverso
tipo; de este modo, si es liberada en la epidermis, genera prurito;
en la dermis, desencadena dolor a veces acompañado de prurito.
En párrafos anteriores, se han descrito las acciones estimulantes
de uno u otro tipo en las terminaciones nerviosas que incluyen
las aferentes y ejerentes de tipo autónomo, como factores que
contribuyen al componente de "eritema" de la respuesta triple, y
a efectos indirectos de histamina en los bronquios y otros órga-
nos. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por
lo común son de tipo H, (Rocha y Silva, 1978; Ganellin y Parsons,
1982).
Mecanismo de acción. Se ha efectuado clonación de los
receptores H, y H2, y éstos pertenecen a la superfamilia de
los receptores acoplados a proteína G. Los receptores H,
se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activación
hace que se forme inositol-l,4,5-trifosfato (IP3) y diacilgli-
ceroles a partir de los fosfolípidos de la membrana celu-
lar; IP3 ocasiona liberación rápida de iones de calcio des-
de el retículo endoplásmico. Los diacilgliceroles (y el
calcio) activan la proteincinasa C, en tanto que el calcio
activa a las proteincinasas que dependen de calcio/calmo-
dulina y fosfolipasa A2 en la célula "blanco" para generar
la respuesta característica (cap. 2). Los receptores H2 guar-

dan relación con la estimulación de la adenilil ciclasa y,
por consecuencia, con la activación de la proteincinasa
dependiente de„cAMP en la célula "precondicionada" o
blanco. En un mecanismo que depende de la especie, los
receptores de adenosina pueden interactuar con los de H¡.
En el SNC de seres humanos, la activación de los recepto-
res de adenosina Ai inhibe la generación del segundo men-
sajero, por medio de receptores H[. Un mecanismo posi-
ble del fenómeno anterior sería la interacción (llamada
"cruzada") entre las proteínas G, con las cuales se aco-
plan funcionalmente los receptores Ai e H, (Dickenson y
Hill, 1993).
En el músculo liso de grandes vasos sanguíneos, bronquios e
intestino, la estimulación de los receptores H| y la liberación
resultante del calcio intracelular, mediada por IP3, culmina en la
activación de la miosincinasa de cadena ligera que depende de
calcio/calmodulina; la enzima mencionada fosforila la cadena
ligera de la miosina de 20 kDa, con lo cual se intensifica el ciclo
"cruzado" y la contracción (Kamm y Stull, 1985; Somlyo y col.,
1988; Griendling y Alexander, 1990). Los efectos de la histami-
na en los nervios sensitivos también son mediados por recepto-
res H|.
Como se dijo, los efectos vasodilatadores de la histamina son
mediados por los receptores H| e H2 que se hallan en diferentes
tipos celulares y en el lecho vascular: los receptores H,, en las
células endoteliales vasculares, y los H2, en células de músculo
liso. La activación de receptores de H, hace que aumente la con-
centración de calcio intracelular, se active la fosfolipasa A2 y
haya producción local del factor relajante derivado de endotelio
que es óxido nítrico (Palmer y col., 1987). El óxido nítrico di-
funde a la célula de músculo liso, sitio en que activa una guanidil
ciclasa soluble, y hace que se acumule cGMP. Según se piensa,
la estimulación de la proteincinasa dependiente de cGMP y la
disminución del calcio intracelular intervienen en la relajación
causada por este nucleótido cíclico. La activación de la fosfoli-
pasa A2 en células endoteliales también favorece la formación
de prostaglandinas, en especial prostaciclina (PGI2); este vaso-
dilatador contribuye de manera importante a la dilatación de al-
gunos lechos vasculares, mediada por endotelio.
No se ha definido con exactitud el mecanismo de la relaja-
ción de músculo liso mediada por cAMP, pero se supone que
incluye una disminución del calcio intracelular (Kamm y Stull,
1985; Taylor y col., 1989). Tampoco se conocen en detalle las
acciones en corazón, células cebadas, basófilos y otros tejidos,
mediadas por cAMP, pero los efectos de la histamina que son
mediados por receptores H2 obviamente surgirían en la misrna
forma como los que resultan de estimulación de receptores fi-
adrenérgicos u otros que están vinculados con la activación de
la adenilil ciclasa.
Aplicaciones
Las aplicaciones prácticas de la histamina se limitan a su utili-
zación como sustancia diagnóstica. El fosfato de histamina se
utiliza para evaluar la hiperreactividad inespecífica de bronquios
en asmáticos y como inyección "testigo" positiva durante cuti-
reacciones en el estudio de alergia.
Capitulo 25 Histamina. hradicinina y sus antagonistas 627
ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES H,
Se han sintetizado antagonistas que actúan de modo selec-
tivo en los tres tipos de receptores histamínicos, pero el
comentario presente se limita a las propiedades y uso clí-
nicos de los antagonistas de receptores H^ Los antagonis-
tas específicos de receptores H2, como la cimetidina y la
ranitidina, se usan ampliamente en el tratamiento de úlce-
ras pépticas y se exponen en el capítulo 37. En párrafos
siguientes se comentan las propiedades de agonistas y an-
tagonistas de receptores H3, aunque por el momento no
están disponibles para uso en seres humanos.
Historia. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez
la actividad de bloqueo histamínico, en un compuesto de una
serie de aminas con una función de éter fenólico. La sustancia,
2-isopropil-5-metilfenoxietildietilamina protegía a los cobayos
de varias dosis letales de histamina; antagonizaba el espasmo
histaminógeno en diversos músculos lisos y reducía los sínto-
mas del choque anafiláctico. El producto era demasiado tóxico
para emplearlo en seres humanos pero, en 1944, Bovet y cola-
boradores describieron el maleato de pirilamina que sigue sien-
do uno de los antagonistas histamínicos de esta categoría más
específicos y eficaces. Pronto se descubrieron otros antagonis-
tas similares sumamente eficaces como la difenhidramina y la
tripelenamina (Bovet, 1950; Ganellin, en Ganellin y Parsons,
1982). En el decenio de 1980, se sintetizaron antagonistas de
receptores histamínicos H| sin propiedades sedantes para tratar
enfermedades alérgicas.
En los comienzos del decenio de 1950, los médicos podían
recetar varios compuestos con actividad de bloqueo histamí-
nico, pero estos últimos no inhibían algunas reacciones a la
histamina, y de éstas la más notable era la secreción de ácido
por estómago. Black y colaboradores descubrieron una nueva
clase de fármacos que bloqueaban la secreción de ácido gástrico
inducida por histamina, y así pudo contarse con productos
farmacológicos nuevos que sirvieron para explorar las funcio-
nes de la histamina endógena. Dicho descubrimiento fue el
punto de partida de la síntesis de una clase nueva importante
de agentes terapéuticos, como los antagonistas de receptores
H2, que incluyeron la cimetidina (TAGAMET), la famotidina
(PEPCID), la nizatidina (AxiD) y la ranitidina (ZANTAC)
(cap. 37).
Relación entre estructura y actividad. Todos los antagonis-
tas de los receptores H, de que se dispone son inhibidores com-
petitivos reversibles de la interacción de la histamina con los
receptores Ht. A semejanza de la histamina, muchos de los anta-
gonistas de receptores H, contienen una fracción etilamina
sustituida, —C—C—N . A diferencia de la histamina que po-
| I \
see un grupo amino primario y un solo anillo aromático, casi
todos los antagonistas de receptores H, tienen un grupo amino
terciario unido por una cadena de dos o tres átomos a dos susti-
tutivos aromáticos, y éstos se rigen con la siguiente fórmula ge-
neral:
628 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
X -C—N
/ T
en la cual, Ar es el arilo y X es el átomo de nitrógeno o carbono
o un enlace éter —C—O— que va a la cadena lateral /9-amino-
etilo. A veces, los dos anillos aromáticos están unidos por un
puente, como ocurre en los derivados tricíclicos, o bien la
etilamina puede ser parte de la estructura cíclica. Otras varian-
tes son posibles, por ejemplo, la terfenadina y el astemizol, an-
tagonistas piperidínicos del receptor H,, poseen estructuras anu-
lares aromáticas en uno y otro lados de la cadena de carbono
(fíg. 25-2) (Ganellin, en Ganellin y Parsons, 1982).
Propiedades farmacológicas
Casi todos los antagonistas de receptores Hi poseen accio-
nes farmacológicas y aplicaciones terapéuticas similares
y por comodidad se les puede exponer en un solo aparta-
do. Sus efectos en gran medida son predecibles con base
en el conocimiento de las respuestas a la histamina que
entrañan interacción con receptores H|.
Músculo liso. Los antagonistas de receptores H, inhi-
ben casi todas las respuestas del músculo liso a la histami-
C-O-CH,—CH,—N
CH,
DIFENHIDRAMINA* (una etanolamina)
CH,
H3CO—/(^)>—CH,
N—CH2-CH2—h/
CH,
PIRILAMINAt (una etilendiamina)
CH,
CH,
N—CHj—CH—N.
CH,
CH,
PROMETAZINA (una fenotiazina)
Fig. 25-2. Antagonistas de Hl representativos.
* El dimenhidrinato es una combinación de difenhidramina y 8-clorteofilina en proporciones moleculares iguales.
t La feniramina tiene igual fórmula sin cloro.
í La tripelennamina tiene la misma fórmula sin H3CO.
§ La ciclizina es la misma fórmula sin cloro.
na. El antagonismo de la acción constrictora de dicha amina
en músculo liso de vías respiratorias se demuestra fácil-
mente in vivo o in vitro. Por ejemplo, en cobayos, dosis
muy pequeñas de histamina causan la muerte por asfixia
aunque el animal puede vivir después de aplicarle dosis
letales cientos de veces mayores de dicha sustancia, si re-
cibe un antagonista de receptores H,. En la misma espe-
cie, también se logra protección notable contra el bron-
cospasmo anafiláctico; esto no ocurre en seres humanos
porque la broncoconstricción alérgica depende más bien
de mediadores como los leucotrienos y el factor activador
de plaquetas (cap. 26).
En el árbol vascular, los antagonistas de receptores H,
inhiben los efectos vasoconstrictores de la histamina y, en
cierta medida, los efectos vasodilatadores más rápidos
mediados por dichos receptores en las células endote-
liales.
La vasodilatación residual manifiesta la participación
de los receptores H2 en músculo liso y puede suprimirse
sólo por la administración concomitante del antagonista
de estos últimos receptores. Los efectos de los antagonis-
tas de histamina, en los cambios inducidos por esta amina
en la presión arterial sistémica, guardan paralelismo con
dichos efectos vasculares.
H3 C-CH,-CH,-N
CH,
w" CH,
CLORFENIRAMINAt (una alquilamina)
0\ C-N N—CH,
A
Cl
-0
CLORCICLIZINAS (una piperazina)
OH
- C - / N-CHXHjCHjCH—(C~j)— QCH,),
TERFENADINA (una piperidina)

Permeabilidad capilar. Los antagonistas de receptores
H, bloquean potentemente la acción de la histamina, lo
cual genera mayor permeabilidad capilar y formación de
edema y pápula.
"Eritema" y prurito. El componente "eritematoso" de la res-
puesta triple y el prurito causado por la inyección intradérmica
de histamina son dos manifestaciones diferentes de la acción de
dicha sustancia en terminaciones nerviosas; los antagonistas de
receptores H| las suprimen.
Glándulas exocrinas. La secreción gástrica no es inhibida ab-
solutamente por antagonistas de receptores H|, y ellas suprimen
las secreciones de glándulas salivales, lagrimales y otras secre-
ciones exocrinas inducidas por histamina. Sin embargo, las pro-
piedades atropiniformes de muchos de estos compuestos contri-
buyen a veces a una menor secreción en glándulas inervadas por
ramas colinérgicas y aminoran la secreción constante, por ejem-
plo, en el árbol respiratorio.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia
y alergia. Durante las reacciones de hipersensibilidad,
la histamina es uno de los muchos autacoides potentes li-
berados (véase antes), y su contribución relativa a los sín-
tomas que surgen varía de manera amplia entre una y otra
especies, en diferentes tejidos. La protección que brindan
los antagonistas de histamina obviamente varía también
de ese mismo modo. En seres humanos, algunos fenóme-
nos que incluyen la formación de edema y la aparición de
prurito están perfectamente controlados, en tanto que otros,
como la hipertensión, no lo están a ese mismo grado. La
broncoconstricción se reduce poco, si es que disminuye
(Dahlén y col., 1983).
Sistema nervioso central. La primera generación de an-
tagonistas de receptores H, estimula y deprime al sistema
nervioso central. A veces con dosis habituales surge esti-
mulación en sujetos, presentando inquietud, nerviosidad e
incapacidad para conciliar el sueño. La excitación central
también es un signo notable de intoxicación, que a veces
culmina en convulsiones, en particular en lactantes. Por
otra parte, la depresión del sistema nervioso central es el
"acompañamiento" frecuente de las dosis terapéuticas de
los primeros antagonistas de receptores H,. El embotamien-
to del estado de alerta, tiempos más lentos de reacción y
somnolencia son las manifestaciones comunes. Algunos
de los antagonistas de receptores H, tienen una mayor po-
sibilidad de deprimir al SNC que otros, y hay variabilidad
en los pacientes en cuanto a la sensibilidad y reacciones a
fármacos individuales. Las etanolaminas, como la difenhi-
dramina (fig. 25-2), particularmente muestran facilidad
para generar sedación.
La segunda generación de antagonistas de receptores
H| (no sedantes), como terfenadina, astemizol y loratadina,
son excluidos en gran medida del encéfalo si se adminis-
tran a dosis terapéuticas porque no cruzan en grado apre-
Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 629
ciable la barrera hematoencefálica (Sorkin y Heel, 1985;
Krstenansky y Cluxton, 1987). Sus efectos en índices ob-
jetivos de sedación, como latencia hasta lograr el sueño,
EEG y pruebas de rendimiento estandarizadas, son seme-
jantes a las del placebo (Simons y Simons, 1994). La falta
de sedación difiere notablemente de los efectos sedantes
de la primera generación de antihistamínicos y pudiera te-
ner gran beneficio clínico.
Una propiedad interesante y útil de algunos antago-
nistas de receptores H, es su capacidad de reducir la
cinetosis; el efecto anterior se observó por primera vez
con dimenhidrinato y, más tarde, con la difenhidramina
(la fracción activa del dimenhidrinato), con algunos deri-
vados piperazínicos y con la prometazina. Esta última qui-
zá posee la actividad más potente de bloqueo muscarínico
entre estas sustancias y constituye uno de los fármacos más
eficaces entre los antagonistas H, para combatir la cinetosis
(véase más adelante). La escopolamina es el medicamen-
to más potente para evitar el problema comentado (cap.
7), y por ello es posible que las propiedades anticolinérgicas
de algunos antagonistas de H| sean las que medien este
efecto.
Efectos anticolinérgicos. Muchos de los antagonistas de H|
de la primera generación tienden a inhibir respuestas a la acetil-
colina que son mediadas por receptores muscarínicos; estas ac-
ciones atropiniformes son lo suficientemente sobresalientes en
algunos de los fármacos, como para manifestarse durante su uso
en seres humanos (véase más adelante). Los antagonistas de H|
de la segunda generación (como terfenadina, astemizol, lora-
tadina) no generan efecto alguno en los receptores muscarínicos
(Sorkin y Heel, 1985).
Efecto anestésico local. Algunos antagonistas de H, poseen
actividad anestésica local y unos cuantos son más potentes que
la procaína. En este sentido, es especialmente activa la prometa-
zina (PHENERGAN). Sin embargo, las concentraciones necesarias
para lograr dicho efecto son muchísimo mayores que las nece-
sarias para antagonizar la histamina.
Absorción, destino y disminución. Los antagonistas de
H, se absorben adecuadamente en vías gastrointestinales.
Después de ingerirlos, en dos horas alcanzan concentra-
ciones plasmáticas máximas y los efectos suelen durar de
cuatro a seis horas; sin embargo, algunos de los fármacos
tienen una acción más duradera (cuadro 25-1).
Son pocos los estudios extensos sobre la biotransforma-
ción metabólica (destino) de los primeros antagonistas de
receptores H|. La difenhidramina, después de ingerida,
alcanza su concentración máxima en la sangre en unas dos
horas, permanece en ese nivel otras dos horas, y disminu-
ye de manera exponencial con una vida media desde el
plasma, de unas cuatro horas. El fármaco se distribuye
ampliamente en todo el organismo, incluido el sistema
nervioso central. Es poco el que se excreta en estado origi-
630 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

Cuadro 25-1. Preparados y dosis de antagonistas de receptor H, representativos*

Nombre comercial en Duración de acción,
Clase y nombre genérico Estados Unidos en horas Preparadosf Dosis usual (adulto)

Fármacos de primera generación

Etanolaminas
Maleato de carbinoxamina CARDEC;U otros 3a6 LO 4 a 8 mg
Fumarato de clemastina TAVIST, otros 12 a 24 SO, LO 1.34 a 2.68 mg
Clorhidrato de difenhidramina BENADRYL, otros 4a6 SO, LO, I, L 25 a 50 mg
Dimenhidrinato DRAMAMINE, otros 4a6 SO, LO, I 50 a 100 mg

Etilendiaminas
Maleato de pirilamina NlSAVAL 4a6 SO 25 a 50 mg
Clorhidrato de tripelennamina PBZ 4a6 SO 2 5 a 5 0 m g , 100 mg
(liberación sostenida)
Citrato de tripelennamina PBZ LO 37.5 a 75 mg

Alquilaminas
Maleato de clorfeniramina CHLOR-TRIMETON, otros 4a6 SO, LO, I 4mg
8 a 12 mg (liberación
sostenida)
5 a 20 mg (inyección)
Maleato de bromofeniramina DlMETANE, OtrOS 4a6 SO, LO, I 4mg
8 a 12 mg (liberación
sostenida)
5 a 20 (inyección)

Piperazinas
Clorhidrato de hidroxizina ATARAX, otros 6 a 24 SO, LO, I 25 a 100 mg
Pamoato de hidroxizina VlSTARIL 6 a 24 SO, LO, I 25 a 100 mg
Clorhidrato de ciclizina MAREZINE 4a6 SO, I 50 mg
Lactato de ciclizina MAREZINE 4a6 I 50 mg
Clorhidrato de meclizina ANTIVERT, otros 12 a 24 SO 12.5 a 50 mg

Fenotiazinas
Clorhidrato de prometazina PHENERGAN, otros 4a6 SO, LO, I, S 25 mg
7
ármacos de segunda generación
Alquilaminas
Acrivastina SEMPREX-D1 6a8 SO 8mg
Piperazinas
Clorhidrato de cetirizinaj 12 a 24 SO 5 a 10 mg
Piperidinas
Astemizol HlSMANAL >24 SO 10 mg
Clorhidrato de levocabastina LlVOSTTN 16 a 24 L Una gota
Loratadina CLARITIN 24 SO 10 mg
Terfenadina SELDANE 12 a 24 SO 60 mg

* Véase el capítulo 18 para un comentario más amplio de las fenotiazinas.

t Abreviaturas correspondientes a los preparados: SO, sólidos orales; LO, líquidos orales; I, inyección; S, supositorio; L, local. En el comercio existen
preparados a base de múltiples fármacos, entre los cuales están los antagonistas de receptor H,.
X La cetirizina tiene efectos sedantes leves pero no se la obtiene comercialmente en Estados Unidos.
H El nombre comercial registrado también incluye otros medicamentos.

nal en la orina, si es que se elimina cantidad alguna; en
este líquido aparece, en su mayor parte, en la forma de
metabolitos. Otros antagonistas de H, de la primera gene-
ración al parecer son eliminados en una forma muy simi-
lar (Witiak y Lewis, 1978; Patón y Webster, 1985).
No se cuenta con información sobre las concentracio-
nes de estos medicamentos en piel ni en mucosas. Sin em-
bargo, durante 36 h o más, después de utilizar algunos de
los antagonistas de H, de más larga acción, puede persistir
una inhibición significativa de las respuestas de "roncha y
eritema" a la inyección intradérmica de histamina o de un
alérgeno, incluso si las concentraciones de los antagonis-
tas en plasma son muy pequeñas. Los resultados anterio-
res destacan la necesidad de tener flexibilidad en la inter-

pretación de los planes posológicos recomendados (cua-
dro 25-1); a veces bastan dosis menos frecuentes. A seme-
janza de otros fármacos que son sometidos a metabolismo
extenso, los antagonistas de H, son eliminados con mayor
rapidez por niños que por adultos, y con mayor lentitud
por personas con hepatopajías graves. Los antagonistas
recién mencionados son algunos de los muchos fármacos
que inducen la actividad de las enzimas microsómicas del
hígado y pueden facilitar su propio metabolismo (Patón y
Webster, 1985; Simons y Simons, 1988).
El astemizol, la loratadina y la terfenadina, antagonis-
tas de H, de la segunda generación, son absorbidos rápi-
damente de las vías gastrointestinales y metabolizados en
hígado hasta generar metabolitos activos por el sistema
P450 microsómico en dicha viscera (Simons y Simons,
1994). Por consecuencia, el metabolismo de estos medica-
mentos puede ser modificado al establecer competencia
con otros fármacos por las enzimas P450; la alteración del
metabolismo puede asumir importancia clínica (véase el
apartado de "Taquicardia ventricular polimórfica", más
adelante). La cetirizina, un metabolito activo de la hidro-
xizina, y la acrivastina también se absorben adecuadamente
pero se excretan más bien por ríñones en su forma no
metabolizada (Brogden y McTavish, 1991; Spencer y col.,
1993; Barnes y col., 1993).
Efectos adversos. Sedación y otros efectos adversos
frecuentes. La sedación constituye el efecto indeseable,
que surge con mayor frecuencia con los antagonistas de
H, en la primera generación aunque no lo es en el caso de
la segunda generación de estos compuestos (Carruthers y
col., 1978). La sedación quizá sea un complemento desea-
ble en el tratamiento de algunos enfermos, pero interfiere
a veces en las actividades diurnas de los pacientes. La in-
gestión concomitante de alcohol u otros depresores del SNC
ocasiona un efecto aditivo que entorpece las funciones mo-
toras "aprendidas" (Roehrs y col., 1993). Otras acciones
indeseables atribuibles a los efectos en sistema nervioso
central incluyen mareo, tinnitus, lasitud, incoordinación,
fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, in-
somnios y temblores.
En orden de frecuencia, los efectos adversos afectan al
tubo digestivo e incluyen anorexia, náusea, vómito, mo-
lestias epigástricas y estreñimiento o diarrea. Su inciden-
cia puede disminuir si se administra el fármaco junto con
los alimentos. Los antagonistas de H, intensifican el apeti-
to y en algunas personas ocasionan incremento ponderal.
Otros efectos adversos que en apariencia son causados por
las acciones antimuscarínicas de algunos de los antago-
nistas de la primera generación (receptores H,) son xeros-
tomía y sequedad de vías respiratorias, que a veces induce
tos, retención urinaria, poliaquiuria y disuria. Los efectos
anteriores no se observan con los antagonistas de la se-
gunda generación como son terfenadina, astemizol y lora-
tadina.
Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 631
Taquicardia ventricular polimórfica. Casi nunca la ter-
fenadina y el astemizol prolongan el intervalo QTc y, por
consecuencia, surge taquicardia ventricular polimórfica
(torsades de pointes; cap. 35). Se ha identificado el meca-
nismo que explica tal acción de la terfenadina y ésta pare-
ce ser similar a la del astemizol. Las torsades de pointes
en realidad surgen cuando la persona ingiere terfenadina a
dosis mayores de las recomendadas o en situaciones en
que disminuye el metabolismo hepático por enfermedad o
por administración concomitante de fármacos que inhiben
a CYP3A4, familia enzimática específica del citocromo
P450, que parece ser la encargada del metabolismo del
fármaco (Woosley y col., 1993; Honig y col., 1993). El
resultado de la sobredosificación o la disminución del me-
tabolismo es la conversión incompleta del fármaco origi-
nal, al metabolito carboxi, en el primer paso por el hígado.
El metabolito en cuestión es el que origina las acciones
clínicas antihistamínicas. El fármaco original, pero no el
metabolito, bloquea los canales de potasio "rectificadores
tardíos" como lo hacen el sotalol y la quinidina (cap. 35).
Los intervalos QTc prolongados preexistentes o la disfun-
ción hepática significativa son factores de riesgo. Los
medicamentos que con mayor frecuencia inhiben al meta-
bolismo de la terfenadina mediado por la enzima CYP3A4
son los antibióticos macrólidos (en particular, el etilsucci-
nato de eritromicina [E.E.S. y otras marcas], así como
claritromicina [BIAXIN]) y antimicóticos (en particular ke-
toconazol [NIZORAL] e itraconazol [SPORANOX]). La azitro-
micina (ZITHROMAX) y el fiuconazol (DIFLUCAN), que se ex-
cretan más bien en estado original en la orina, no trastornan
el metabolismo de la terfenadina. Está en rápida evolu-
ción el estudio de las interacciones medicamentosas con
la segunda generación de antagonistas de H,, y al parecer
aumentará la lista de fármacos contraindicados para admi-
nistrar conjuntamente.
La loratadina, antagonista de Ht de la segunda genera-
ción, a pesar de ser metabolizada por CYP3A4, quizá no
genera toxicidad, incluso si se administra junto con inhibi-
dores (Woosley y Darrow, 1994). La cetirizina y la acri-
vistina se excretan más bien en forma original por ríñones,
y se sabe que no incrementan el intervalo QTc en seres
humanos normales (Sanders y col., 1992; Sale y col., 1994).
Mutagenicidad. Los resultados de un estudio a corto pla-
zo (Brandes y col., 1994), con un modelo murino no habi-
tual, indicaron que las líneas tumorales de melanoma y
fibrosarcoma tenían una mayor rapidez de proliferación
cuando se inyectaban en ratones que recibían algunos an-
tagonistas de H|. Sin embargo, los estudios habituales con
animales y la experiencia en seres humanos no sugieren
carcinogenicidad con el uso de los antagonistas mencio-
nados (Food and Drug Administration, 1994).
Otros efectos adversos. La alergia a fármacos puede sur-
gir si se ingieren los antagonistas de H) pero suele ser más
frecuente después de aplicación local. La dermatitis alér-
gica no es rara, y otras reacciones de hipersensibilidad in-
632 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
cluyen fiebre medicamentosa y fotosensibilización. Son
muy infrecuentes las complicaciones hematológicas como
la leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica. Se han
identificado efectos teratógenos de los compuestos pipe-
razínicos, pero los estudios clínicos extensos no han mos-
trado relación alguna entre el empleo de ellos y anomalías
fetales en seres humanos. Dado que los antagonistas de
receptores H, interfieren en las cutirreacciones para estu-
diar alergia, es importante no administrarlos mucho antes
de realizar tales pruebas.
En la intoxicación aguda con antagonistas de receptores H,,
el máximo peligro está constituido por sus efectos excitadores
centrales. El sindrome incluye alucinaciones, excitación, ataxia,
incoordinación, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y
midriáticas con hiperemia facial junto con taquicardia sinusal,
retención de orina, xerostomía y fiebre conforman un síndrome
muy similar al de la intoxicación por atropina. En fase terminal,
se advierte coma cada vez más profundo con colapso cardio-
respiratorio y muerte, por lo común, en término de 12 a 18 h. El
tratamiento casi siempre es sintomático, con colocación de caté-
teres para introducir fármacos de sostén.
Agentes antagonistas de H, disponibles. A continuación se
resumen los efectos terapéuticos y colaterales de diversos anta-
gonistas de H| con base en su estructura química. En el cuadro
25-1 se incluyen productos representativos.
Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Los compuestos
de este grupo poseen notable actividad antimuscarinica y una
tendencia intensa a inducir sedación. En promedio, la mitad de
los pacientes que reciben las dosis habituales de estos fármacos
muestra somnolencia. Sin embargo, es pequeña la incidencia de
efectos gastrointestinales adversos al utilizar este grupo de fár-
macos.
Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Los fármacos de esta
categoría incluyen algunos de los antagonistas de H, más espe-
cíficos. Sus efectos en sistema nervioso central son relativamente
débiles, pero en una proporción importante de pacientes aparece
somnolencia. Los efectos adversos en vías gastrointestinales son
bastante comunes.
Alquilaminas (prototipo: clorfeniramina). Los productos me-
dicamentosos de esta categoría incluyen algunos de los antago-
nistas de H, más potentes. No tienen tanta tendencia como otros
fármacos de esta categoría a producir somnolencia y son los
compuestos más idóneos para utilizar en horas de vigilia, es de-
cir, durante el día; sin embargo, una proporción notable de pa-
cientes presenta sedación. Los efectos adversos, que incluyen
estimulación del SNC, son más comunes en este grupo que en
los demás.
Piperazinas. El miembro más antiguo de este grupo, la clorci-
clizina, tiene una acción más duradera y origina una incidencia
comparativamente menor de somnolencia. La hidroxizina es un
compuesto de larga acción que se utiliza ampliamente en aler-
gias cutáneas; su notable actividad depresora del sistema nervioso
central puede contribuir a su extraordinaria acción antipruri-
ginosa. La cetirizina es un metabolito activo de la hidroxizina
que no penetra en forma importante el sistema nervioso central
y muestra una menor propensión a causar sedación. Se tienen
planes para su distribución comercial en Estados Unidos, en un
futuro cercano. La ciclizina y la meclizina se han utilizado con-
tra la cinetosis, aunque en este cuadro son más eficaces la pro-
metazina y la difenhidramina (dimenhidrinato) (como también
lo es la escopolamina; véase más adelante).
Fenotiazinas (Prototipo: prometazina). Casi todos los pro-
ductos de esta clase son antagonistas de los receptores H| y tam-
bién poseen notable actividad anticolinérgica. La prometazina,
que genera evidentes efectos sedantes, y sus congéneres se utili-
zan más bien por sus acciones antieméticas (cap. 38).
Piperidinas (prototipo: terfenadina). Los antagonistas de re-
ceptores H, de esta categoría incluyen terfenadina, astemizol y
loratadina. Muestran gran selectividad por los receptores H| y
no tienen acciones anticolinérgicas significativas. Su penetra-
ción en el sistema nervioso central es mínima. En conjunto, las
propiedades mencionadas explican la poca frecuencia de efec-
tos adversos de estos compuestos piperidínicos.
Aplicaciones terapéuticas
Los antagonistas de receptores H! tienen un sitio estable-
cido y útil en el tratamiento sintomático de diversas reac-
ciones de hipersensibilidad inmediata. Además, las pro-
piedades de algunos de los fármacos de esta serie en el
sistema nervioso central se han aprovechado en terapéuti-
ca para suprimir la cinetosis o para lograr sedación.
Cuadros alérgicos. Los antagonistas de H, tienen su mayor
utilidad en tipos agudos de alergia que incluyen como manifes-
taciones iniciales síntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis.
Sin embargo, su efecto se limita a la supresión de síntomas atri-
buibles a la histamina liberada por la acción de antígeno-anti-
cuerpo. En el asma bronquial, los antagonistas de histamina tie-
nen poco efecto beneficioso y no son eficaces como fármacos
únicos (cap. 28). En la anafilaxia sistémica, en que intervienen
de manera importante autacoides distintos a la histamina, la te-
rapéutica se basa fundamentalmente en la adrenalina, y los anta-
gonistas de histamina tienen sólo una participación secundaría y
coadyuvante. Tal aseveración es válida también en caso de an-
gioedema intenso, en que el edema laríngeo constituye una ame-
naza para la vida.
Otras alergias de las vías respiratorias pueden ser tratadas de
mejor manera con antagonistas de H|. Los mejores resultados se
obtienen en la rinitis estacional y conjuntivitis (fiebre de heno,
polinosis), en que los fármacos de esta categoría alivian los
estornudos, la rinorrea y el prurito de ojos, vías respiratorias y
faringe. En casi todos los pacientes se logra una reacción satis-
factoria sobre todo al comenzar la estación de polinización, en
que el número de partículas de polen en el aire es pequeño; no
obstante, los fármacos son menos eficaces si abundan los alér-
genos, si la exposición a ellos es duradera o si es muy notable la
congestión nasal. Se ha demostrado que son eficaces en la con-
juntivitis y rinitis alérgica preparaciones locales de antihis-
tamínicos como la levocabastina (Janssens y Bussche, 1991).
En la actualidad, en Estados Unidos se distribuye un preparado
oftálmico de dicho medicamento (cap. 65) y están en fase de
prueba las soluciones para nebulización nasal.
Algunas de las dermatosis alérgicas mejoran de manera ade-
cuada con los antagonistas de H|, y el beneficio es más notable

en la urticaria aguda, si bien el prurito de este cuadro es mejor
controlado que el edema y el eritema. La urticaria crónica no
reacciona tan satisfactoriamente, pero se puede obtener algún
beneficio en una proporción mediana de pacientes. Aún más, la
combinación de los antagonistas de H, y H2 es eficaz en algunas
personas si son inútiles los antagonistas de H|. El angioedema
también mejora con los antagonistas de H,, pero hay que desta-
car de nuevo la importancia fundamental de la adrenalina en la
crisis aguda e intensa de la laringe, sobre todo si hay afección
que pueda ser letal (cap. 10). Sin embargo, en este caso quizá
sea adecuado administrar además un antagonista de H, por vía
intravenosa. Los antagonistas mencionados son útiles en el tra-
tamiento del prurito. Muchos pacientes que sufren dermatitis
atópica o por contacto obtienen algún alivio (aunque los corti-
costeroides locales son útiles), y también en cuadros diversos
como picaduras de insectos e intoxicación por zumaque. Otros
pruritos sin una base alérgica a veces mejoran con los anti-
histamínicos, y en particular cuando se aplican localmente pero
también con su administración oral. Sin embargo, es necesario
reconocer lá posibilidad de generar dermatitis alérgica con apli-
caciones locales de antagonistas de H,. Los medicamentos en
cuestión inhiben la dermatosis alérgica, y por ello es importante
dejar de utilizarlos mucho antes de realizar pruebas de reaccio-
nes cutáneas para estudio de las alergias.
Las lesiones urticarianas y edematosas de la enfermedad del
suero se reducen con los antagonistas de H,, pero no hay reac-
ción de la fiebre ni las artralgias.
Muchas respuestas medicamentosas atribuibles a fenómenos
alérgicos mejoran con los antagonistas de Hi y en particular las
caracterizadas por prurito, urticaria y angioedema; las reaccio-
nes del tipo de enfermedad del suero también reaccionan con el
tratamiento intensivo. No obstante, la liberación súbita y extraor-
dinaria ("explosiva") de histamina por lo común obliga a recu-
rrir a la adrenalina y, por ello, los antagonistas de H, tienen un
papel secundario. Sin embargo, la profilaxia con un antagonista
de H, puede bastar para reducir los síntomas hasta un nivel tole-
rable cuando se administra un fármaco que es un liberador
histamínico identificado.
Resfriado común. A pesar de la creencia popular persistente
en este sentido, los antagonistas de Ht carecen de utilidad para
combatir el resfriado común. Los efectos anticolinérgicos débi-
les de los primeros compuestos quizá aminoren la rinorrea, pero
este efecto secante puede ser más nocivo que beneficioso, y tam-
bién lo es su tendencia a inducir somnolencia (West y col., 1975).
Cinetosis, vértigo y sedación. La escopolamina, por vías oral,
parenteral o transdérmica, es el más eficaz de todos los fárma-
cos para evitar y tratar la cinetosis, pero los antagonistas de H,
son útiles en muy diversos cuadros más leves y tienen la ventaja
de que poseen menos efectos adversos; entre ellos están el
dimenhidrinato y las piperazinas como la ciclizina y la meclizina.
La prometazina, una fenotiazina, es más potente y eficaz y, por
tener propiedades también antieméticas puede ser útil para re-
ducir el vómito, pero su acción sedante profunda por lo común
es desventajosa. Siempre que sea posible, los fármacos en cues-
tión deben administrarse una hora (o más) antes de cualquier
desplazamiento planeado que entrañe movimientos. La admi-
nistración después de que comienzan la náusea y el vómito rara
vez es beneficiosa.
Algunos antagonistas de Hh y en particular el dimenhidrinato
y la meclizina, suelen ser útiles en perturbaciones vestibulares
Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 633
como la enfermedad de Méniére y otros tipos de vértigo verda-
dero (Cohén y DeJong, 1972). Sólo la prometazina sirve para
tratar la náusea y el vómito que surgen después del uso de
quimioterápicos o de radioterapia contra cáncer; sin embargo,
se cuenta con otros antieméticos eficaces (cap. 38).
La difenhidramina puede utilizarse para revertir los efectos
adversos extrapiramidales causados por las fenotiazinas. Las
acciones anticolinérgicas de este compuesto también se utilizan
en las primeras etapas del tratamiento de individuos con enfer-
medad de Parkinson (cap. 22), pero es menos eficaz que otros
productos como el trihexifenidilo (ARTANE).
La tendencia de algunos de los antagonistas de receptores H(
a producir somnolencia ha hecho que se les use como hipnóti-
cos. Los antagonistas mencionados, sobre todo la difenhidramina,
suelen incluirse eri algunos productos comerciales registrados
contra el insomnio que se venden sin receta. Si bien dichos re-
medios casi siempre son ineficaces a las dosis recomendadas,
algunos sujetos sensibles pueden obtener beneficio (Faingold,
1978). Las actividades sedante y ansiolítica leve de la hidroxizi-
na y la difenhidramina han contribuido a su utilización como
ansiolíticos débiles.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DE RECEPTORES H3
Originalmente se describió al receptor H3 como un receptor
presináptico que se hallaba en las terminaciones de nervios
histaminérgicos y en el sistema nervioso central, y que tenía por
acción la regulación retroalimentaria de la síntesis y la liberación
de histamina (Arrang y col., 1983). Desde esa fecha, se ha sabido
que los receptores H3 actúan en muy diversos tejidos. A semejan-
za de los receptores H, y H2, los H3 son receptores acoplados a
proteína G y al ser ocupados disminuye la penetración de calcio
en la célula. (R)-a-metilhistamina es un agonista H3 selectivo
que tiene una selectividad 1 500 veces mayor por el receptor H3
que por el H2, y una selectividad 3 000 veces mayor por el recep-
tor que se señaló antes (H3) que por el H, (Timmerman, 1990). El
imetit es otro agonista potente de receptor H3.
Muchos de los primeros antagonistas del receptor H3, como
los de la impromidina y la burimamida, poseían efectos mixtos
porque también son agonistas del receptor H2. La tioperamida
fue el primer antagonista específico de H3 obtenido experimen-
talmente (Timmerman, 1990); aún constituye el antagonista de
H3 más utilizado y posee potentes acciones farmacológicas (véase
más adelante). Otros antagonistas de esta categoría que se han
obtenido incluyen el inhibidor competitivo clobenpropit y el in-
hibidor irreversible N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ).
Se sabe que los receptores H3 actúan como inhibidores retro-
alimentarios en muy diversos sistemas y órganos. En el sistema
nervioso central, los agonistas del receptor H, ocasionan seda-
ción al oponerse al estado del despertar inducido por H, (Monti,
1993). En las vías gastrointestinales, los receptores H3 antagoni-
zan la contracción ileal inducida por H, y también ejercen regu-
lación sustractiva en los valores de histamina (y por consiguien-
te, de gastrina) a causa de acciones autorreguladoras en la mucosa
gástrica (Hollande y col., 1993). La respuesta broncoconstrictora
de H| es antagonizada por una reacción broncodilatadora de H3
en el árbol pulmonar.
634 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
Ishikawa y Sperelakis (1987) fueron los primeros en corrobo-
rar la existencia de receptores H3 en el aparato cardiovascular.
Dichos autores comprobaron que los agonistas de receptores H3
deprimían la neurotransmisión simpática perivascular y dilata-
ban las arterias mesentéricas del cobayo. Más tarde se identifi-
caron receptores H3 en terminaciones nerviosas simpáticas en la
vena safena del ser humano, en la cual los agonistas de recepto-
res de H3 inhibían la corriente centrífuga simpática y la libera-
ción de noradrenalina (Molderings y col., 1992). Además de in-
terferir en la vasoconstricción simpática, los receptores H3
también poseen efectos cronotrópicos negativos en las aurícu-
las. Los receptores H3 quizá tengan acciones mínimas en situa-
ciones normales "básales", pero pueden inhibir la liberación de
noradrenalina durante situaciones de estrés como la isquemia
(Imamura y col., 1994).
Se encuentra en fase de expansión rápida la acumulación de
conocimientos sobre las funciones del receptor H3 en órganos y
sistemas individuales. En la actualidad, los agonistas y antago-
nistas de dicho receptor pueden obtenerse sólo con fines experi-
mentales.
BRADICININA Y CALIDINA Y
SUS ANTAGONISTAS
Factores diversos como lesión tisular, reacciones alérgi-
cas, infecciones por virus y otros trastornos inflamatorios
activan una serie de reacciones proteolíticas que generan
bradicinina y calidina en los tejidos (Wachtfogel y col.,
1993). Dichos péptidos son autacoides que actúan local-
mente y producen dolor, vasodilatación, mayor permeabi-
lidad vascular y síntesis de prostaglandina. De este modo,
integran un subgrupo de un gran número de mediadores
que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
En los últimos años, se han hecho descubrimientos inte-
resantes sobre las cininas y sus receptores. Los metaboli-
tos de cininas, aceptados en épocas pasadas como inactiva-
dores de productos de degradación, son considerados ahora
como mediadores potentes de la inflamación y el dolor;
los péptidos en cuestión interactúan con receptores especí-
ficos cuya presencia es inducida por daño tisular. Con base
en la información comentada, quizá se pueda contar con
métodos nuevos de intervención terapéutica en cuadros
inflamatorios crónicos.
Historia. La observación antigua de que la orina inyectada por
vía intravenosa disminuía la presión arterial permitió identificar
las cininas. Entre 1920 y 1939, Frey y sus colaboradores, y Kraut
y Werle, identificaron la sustancia que causaba la hipotensión y
demostraron que podría obtenerse un material similar en saliva,
plasma y diversos tejidos. El páncreas era una fuente rica de tal
sustancia, razón por la cual la llamaron calicreina, con base en
el sinónimo griego de dicho órgano kallicréas. En 1937 Werle,
Gótze y Keppler definieron que las calicreínas generan una
sustancia farmacológicamente activa, a partir de algún precur-
sor inactivo presente en el plasma. En 1948, Werle y Berek lla-
maron a la sustancia activa calidina y demostraron que era un
polipéptido separado de una globulina plasmática que llamaron
calidinógeno (Werle, 1970).
El interés en este campo se intensificó cuando Rocha e Silva
y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos ve-
nenos de serpiente actuaban en la globulina plasmática para pro-
ducir una sustancia que disminuía la presión arterial y que oca-
sionaba contracción de aparición lenta en el intestino. Ante esta
respuesta lenta, llamaron a tal sustancia bradicinina, término
proveniente de las raíces griegas bradys que significa "lento" y
kinein, movimiento. En 1960, Elliott y colaboradores aislaron el
nonapéptido bradicinina que fue sintetizado por Boissonnas y
colaboradores. Muy poco después, se advirtió que la calidina
era un decapéptido, es decir, era la bradicinina con un residuo
adicional de lisina en el extremo terminal amino. Las dos sus-
tancias son miembros de un grupo de polipéptidos con estructu-
ras químicas y propiedades farmacológicas similares, de distri-
bución muy amplia en la naturaleza. Se ha adoptado para todo el
grupo el término genérico cininas, y la calidina y la bradicinina
han sido designadas cininas plasmáticas.
En 1980, Regoli y Barabé dividieron los receptores de cinina
en clases B, y B2. A mediados del decenio de 1980, fue posible
la síntesis de la primera generación de los antagonistas de re-
ceptores de cinina (Vavrek y Stewart, 1985). En los comienzos
del decenio de 1990, se produjo la síntesis de la segunda genera-
ción de antagonistas de cinina con especificidad de receptores;
dichos antagonistas han permitido ampliar el conocimiento so-
bre las acciones de la cinina. El mayor uso de los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en seres huma-
nos (cap. 31) ha estimulado el interés por las cininas debido a
que los inhibidores de ACE tornan lento el metabolismo de la
cinina.
Sistema endógeno de calicreína-cininógeno-cinina
Síntesis y metabolismo de cininas. La bradicinina es un
nonapéptido (cuadro 25-2). La calidina posee un residuo de lisi-
na adicional en la terminación amino, y a veces se le conoce
como lisil-bradicinina. Los péptidos son separados de las a2 glo-
bulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plas-
ma. Los precursores en cuestión han sido llamados cininógenos.
Se conocen dos de ellos que son el de alto peso molecular (HMW)
y el de bajo peso molecular (LMW). Varias de las proteasas de
serina generarán cininas, pero las proteasas altamente específi-
cas que liberan bradicinina y calidina, a partir de los cininógenos,
reciben el nombre de calicreina (fig. 25-3; véase más adelante).
Calicreínas. Las sustancias de esta categoría circulan en el
plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras protea-
sas. Dos calicreínas actúan en los cininógenos: la plasmática y
la tisular. Son enzimas diferentes y se activan mediante proce-
sos distintos (Bhoola y col., 1992). La precalicreina plasmática
es una proteína inactiva que tiene 88 kDa aproximadamente y
que está unida en un complejo a partes iguales con su sustrato,
el cininógeno de alto peso molecular. La cascada en cuestión es
"frenada" por los inhibidores de proteasa presentes en el plas-
ma; entre los más importantes están el inhibidor del primer com-
ponente activado del complemento (C 1INH) y la a2-macroglo-
bulinas. Después de su síntesis por el hígado, la precalicreina
plasmática es desdoblada y activada por el factor XII conocido

Cuadro 25-2. Estructura de agonistas y antagonistas de cinina, con base en la terminación carboxilo
Nombre Estructura*
Bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
9
des-Arg -bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe
des-Arg'°-calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe
8
des-Arg'-[Leu ]-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu
7
[D-Phe ]-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser[D-Phe]-Phe-Arg
HOE 140 [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg*
WIN 64338 No péptido
* Hyp = fr<ms-4-hidroxi-Prolina; Thi =/?-(2-tienil)-Alanina; Tic = [D]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il-caronilo; Oic = (3as, 7as)-octahidroindol-
2-il-carbonilo; Arg = arginina; Pro = prolina; Gly = glisina; Phe = fet.ilalanina; Ser = serina; Leu = leucina (Con autorización de Trifilieff et al.,
1993).
también como de Hageman, proteasa que actúa por igual en las
cascadas de coagulación intrínseca y en la cinina (cap. 54) para
activar una fracción de 36 kDa, la calicreína. El propio factor
XII es activado por el contacto con superficies con carga negati-
va como las de la colágena. Como dato importante, como lo se-
ñala la línea de guiones en la figura 25-3, la calicreína hace que
actúe todavía más el factor XHa y con ello ejerce un efecto de
retroalimentación positiva en el sistema (Proud y Kaplan, 1988).
En comparación con la calicreína plasmática, la tisular es una
proteína más pequeña (masa molecular, 29 000 Da). Es sinteti-
zada en diversos tejidos como glándulas salivales, sistema ner-
vioso central y aparato cardiovascular. Actúa localmente muy
cerca de su sitio de origen (Fukushima y col., 1985; Evans y
col., 1988). La síntesis de procalicreína tisular es regulada por
diversos factores que incluyen aldosterona en riñon y glándulas
salivales, y andrógenos, en otras glándulas. La secreción de la
procalicreína tisular también puede ser regulada, por ejemplo;
su secreción desde el páncreas aumenta por la estimulación del
neumogástrico (Proud y Kaplan, 1988; Margolius, 1989). La
activación de la procalicreína en calicreína necesita de la degra-
dación proteolítica. En seres humanos, no se ha definido con
exactitud la sucesión de estos fenómenos de activación (Bhoola
y col., 1992).
Cininógenos. Los dos sustratos de las calicreínas, que son los
cininógenos de alto y bajo peso molecular, son producto de un
solo gen, que surgen por el procesamiento alternativo de mRNA.
El cininógeno de alto peso molecular contiene 626 residuos de
aminoácidos; la secuencia bradicinínica interna de nueve resi-
duos aminoácidos se une con la secuencia de "cadena pesada"
de la terminación amino (362 aminoácidos), y la secuencia de
"cadena ligera" de la terminación carboxil (255 aminoácidos).
El cininógeno de bajo peso molecular es idéntico a la forma de
mayor tamaño de la proteína, desde la terminación amino hasta
la secuencia bradicinínica; su cadena ligera breve difiere de la
comentada (Takagaki y col., 1985). El cininógeno de alto peso
molecular es desdoblado por la calicreína plasmática y tisular
para generar bradicinina y calidina, respectivamente. El de bajo
Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 635
Funciones
Agonista, B2 > B,
Agonista, B2 = B,
Agonista, B,
Agonista, B,
Antagonista, B,
Antagonista, B2 (también en cierta medida B,)
Antagonista, B2
Antagonista, B2
peso molecular es un sustrato sólo para la calicreína tisular, y el
producto es la calidina (Nakanishi, 1987).
Metabolismo. El decapéptido calidina tiene casi la misma ac-
tividad que el nonapéptido bradicinina y es innecesario que se
transforme en este último para que genere sus efectos caracte-
rísticos. Se produce conversión moderada de calidina en bradi-
cinina conforme la aminopeptidasa plasmática separa el residuo
de lisina en la terminación amino. Sin embargo, la reacción men-
cionada es lenta en comparación con la velocidad de inactiva-
ción por hidrólisis en la terminación carboxilo. La mínima estruc-
tura eficaz necesaria para desencadenar las respuestas clásicas
corresponde a la del nonapéptido.
Las cininas tienen una existencia brevísima y su vida media
en el plasma es sólo de unos 15 s. Aún más, en un solo paso por
el lecho vascular pulmonar pueden destruirse 80 a 90% de las
cininas (Ryan, 1982). En la circulación se identifican únicamen-
te concentraciones picomolares (Pellacani y col., 1992). La prin-
cipal enzima catabolizante en pulmón y otros lechos vasculares
es una dipeptidil carboxipeptidasa, conocida en esta situación
como cininasa II y en otros como enzima convertidora de angio-
tensina (cap. 31). La separación del dipéptido en la terminación
carboxilo anula la actividad cininiforme. La arginina carboxi-
peptidasa, otra enzima de acción lenta (carboxipeptidasa-N;
cininasa I), separa el residuo de arginina en la terminación
carboxilo y así genera des-Arg9-bradicinina y des-Argl0-calidina
(cuadro 25-2), que por sí mismas son potentes agonistas de re-
ceptores de cinina B, (BurchyKyle, 1992; Trifilieff y col., 1993).
Se ha descrito una deficiencia de carboxipeptidasa-N de tipo
familiar; las personas con valores bajos de la enzima presentan
angioedema o urticaria (véase más adelante) (Mathews y col.,
1980).
Receptores de bradicinina. Se conocen como mínimo dos re-
ceptores diferentes de cininas que han sido llamados B| y B2
(Regoli y Barabé, 1980). El receptor clásico, llamado ahora B2,
liga selectivamente bradicinina y calidina (cuadro 25-2), y es un
constitutivo de casi todos los tejidos normales. Los receptores
636 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de ¡a inflamación

superficies con carga negativa: C1 INH

membrana basal, colágena, membranas de diálisis, etc. X
retroalimenta-
— —>- ción positiva
factor XII factor Xlla

11
-i plasminógeno

cascada de _
coagulación
precalicreína

des-ARG plasmina
bradicinina
agonista B,

péptidos
calicreína inactivos
tisular
cininasa I des-ARG
LMWK calidina *" calidina
agonista de B2~B 1 agonista de B,

Fig. 25-3. Esquema de la producción y catabolismo de la cinina.

La bradicinina y la calidina son formadas por las calicreínas. En seres humanos, se han identificado dos calicreínas que
son la plasmática y la tisular. Adviértase la relación entre el sistema cininógeno plasmático y la cascada de coagulación de
la sangre. Dos componentes de la cascada de cinina, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular (HMWK), son
esenciales en la activación del factor XII (de Hageman) y su función, y por ello constituyen factores de coagulación (cap.
54). Obsérvese que la calicreína plasmática y el factor XII se activan de manera recíproca. Las líneas de guiones señalan
"asas" de retroalimentación positiva. La conversión de HMWK a bradicinina por acción de calicreína plasmática en
realidad incluye tres fases seriadas (Wachtfogel et al, 1993).
El esquema indica los efectos "restrictivos" del inhibidor de complemento, que el inhibidor de la esterasa de Cl (C 1
INH, "X"). En algunos de los mismos sitios, actúan otros inhibidores de proteinasas plasmáticas como plasmina, a2-
macroglobulina y ct,-antitripsina. Además de ser el inhibidor primario de la calicreína plasmática, el CT INH inhibe al
factor Xlla.
La bradicinina y la calicreína son transformadas a sus metabolitos respectivos des-Arg por la cininasa I. A diferencia de
los compuestos originales, estas cininas son ligandos potentes de receptores cinínicos B,, pero no de los B2. Los metabo-
litos des-Arg tienen mayor importancia durante la inflamación en que hay regulación aditiva de receptores B,. La bradici-
nina y la calicreína son inactivadas por la cininasa II conocida también como enzima convertidora de angiotensina (ACE).

B2 median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y
calidina, en ausencia de inflamación. El receptor B, se liga de
modo selectivo a los metabolitos des-Arg en la terminación
carboxi, de la bradicinina y calidina (cuadro 25-2) y es menor su
número que el del receptor B2 en casi todos los tejidos. Los re-
ceptores B, están en el músculo liso normal de vasos; son regu-
lados en forma aditiva por la inflamación (Regoli y Barabé, 1980;
Dray y Perkins, 1993). Durante situaciones de estrés, como trau-
matismo, presión tisular o inflamación, pueden predominar los
efectos en receptores B,. Los mecanismos de envío de señales
de dichas estructuras no se han definido con la precisión que se
ha obtenido con los receptores B 2 .
El receptor B2 se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipa-
sas A2 y C. La activación de la fosfolipasa C inducida por cinina
hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citosólico) y el
diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). Se ha
demostrado que la bradicinina activa a la proteincinasa C que
depende de calcio y a la que no depende de este ion, así como a
las isoformas atípicas (Tippmer y col., 1994). La estimulación
de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípi-
dos de la membrana (Schrór, 1992). El ácido araquidónico libe-
rado puede ser metabolizado a la forma de mediadores inflama-
torios potentes (cap. 26).
Se ha sugerido la existencia del receptor B3 con base en la
broncoconstricción de la tráquea de cobayos inducida por cinina
(Farmer y col., 1989; Farmer y DeSiato, 1994). Además, tam-
bién se ha propuesto la presencia de receptores B4 y B5 en las
células de músculo liso de esófago de la zarigüeya. Sin embar-
go, datos recientes obtenidos con antagonistas de cinina más
potentes no han corroborado la existencia de ninguno de los tres

receptores mencionados. Los estudios recientes indican que la
broncoconstricción en el cobayo, que al parecer sería un efecto
del receptor B3, en realidad puede representar funciones no iden-
tificadas del receptor B2 (Regoli y col., 1993).
Funciones y propiedades farmacológicas
de las calicreínas y las cininas
Los antagonistas de bradicinina, más nuevos y específicos, han
permitido obtener mayores conocimientos de las acciones de las
cininas. Ha surgido interés por la intervención de dichos com-
puestos en fenómenos como dolor, inflamación y enfermedades
inflamatorias crónicas, en el aparato cardiovascular y en el de
reproducción. Se ha originado un gran interés clínico por los
efectos de las cininas, porque la enzima convertidora de angio-
tensina contribuye a la degradación de la bradicinina (fig. 25-3).
Los inhibidores de ACE incrementan los valores de bradicinina,
lo cual puede explicar algunos de los efectos adversos de los
inhibidores de la enzima convertidora.
Dolor. Las cininas son potentes algésicos que ocasionan dolor
ardoroso e intenso si se aplican a la base cruenta y al descubier-
to de una vesícula, y un dolor ardoroso pulsátil en la mano si se
inyectan en la arteria humeral. La bradicinina estimula neuronas
sensitivas primarias y hace que se liberen neuropéptidos como
la sustancia P, la neurocinina A y el péptido producido por el gen
de calcitonina (Geppetti, 1993). En el dolor agudo, los recepto-
res B2 median la algesia por bradicinina; dicho dolor disminuye
notablemente por acción de los antagonistas de B2, pero no por
la de los B,. El dolor de la inflamación crónica entraña la parti-
cipación de un número mayor de receptores B,.
Inflamación. Las cininas inyectadas semejan un cuadro infla-
matorio. La medición de los componentes de la cascada de cini-
na y los efectos de antagonistas de bradicinina señalan que la
primera participa en diversas enfermedades inflamatorias. Las
cininas plasmáticas intensifican la permeabilidad en la micro-
circulación. El efecto, similar al observado con la histamina y la
serotonina en algunas especies, ocurre en las venas finas y en-
traña la separación de las uniones entre células endoteliales. Lo
anterior, aunado a un mayor gradiente de presión hidrostática
genera edema, y este último acoplado a la estimulación de las
terminaciones nerviosas (véase adelante) origina una respuesta
"de roncha y eritema" a las inyecciones intradérmicas en seres
humanos. Los receptores B, en células de inflamación, como
macrófagos, puede desencadenar la producción de los mediado-
res inflamatorios IL-1 y el factor a de necrosis tumoral (TNF-cr)
(Dray y Perkins, 1993).
En diversos cuadros inflamatorios crónicos, se han detectado
mayores concentraciones de cininas; entre ellos están rinitis cau-
sada por la inhalación de antígenos y la que surge con infección
por rinovirus. Se forma bradicinina y se agotan los componentes
de la cascada de cinina durante crisis de hinchazón, edema la-
ríngeo y dolor abdominal en el angioedema hereditario (Proud y
Kaplan, 1988). Las cininas también pueden intervenir en forma
importante en cuadros como gota, coagulación intravascular di-
seminada, enteropatías inflamatorias, artritis reumatoide y asma.
Los compuestos mencionados también contribuyen a los cam-
bios en huesos que se advierten en estados inflamatorios cróni-
cos. Las cininas estimulan la resorción ósea a través de los re-
Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 637
ceptores B, y quizá B2, tal vez por una activación de osteoclastos
mediada por osteoblastos (Lemer, 1994).
Algunos pacientes que han recibido inhibidores de ACE (cap.
31) han mostrado angioedema y urticaria; ambos signos pueden
surgir en cualquier momento después de iniciar el tratamiento,
pero hay mayor probabilidad de que aparezcan en término de
una semana de haber recibido por primera vez el fármaco. Se
trata del clásico efecto de los inhibidores de ACE y, según se
piensa, éste proviene de la inhibición del metabolismo de cinina
por parte de ACE (Slater y col., 1988). Un efecto adverso más
común de los inhibidores de ACE (en mujeres particularmente)
es la tos crónica no productiva que desaparece cuando se inte-
rrumpe la administración del inhibidor mencionado. Es un pun-
to de controversia, pero la acumulación de cininas tal vez parti-
cipe en este efecto indeseable (Israili y Hall, 1992).
Enfermedades de vías respiratorias. La intervención de las
cininas en la inflamación y permeabilidad vascular constituye
un aspecto importante en la fisiopatología de neumopatías como
el asma. La inhalación o la inyección intravenosa de cininas causa
broncospasmo en asmáticos, pero no en sujetos normales; dicha
broncoconstricción es bloqueada por compuestos anticolinérgi-
cos mas no por antihistamínicos ni por inhibidores de la ciclo-
oxigenasa. La inhalación repetida de bradicinina atenúa la res-
puesta, y aplaca la broncoconstricción en reacción a la bradicinina
y también en respuesta a la adenosina 5' monofosfato (Polosa y
col., 1992).
Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular.
Las cininas plasmáticas son vasodilatadores cuya poten-
cia es unas 10 veces mayor que la de la histamina. Inyecta-
das por la vena ocasionan hiperemia en la zona con mayor
riego y una cefalalgia pulsátil. También dilatan otros le-
chos viscerales, corazón y ríñones. Algunos de los efectos
directos de la cinina pueden ser complementados por la
capacidad de estas sustancias para estimular la liberación
de histamina y otros metabolitos vasoactivos de las cé-
lulas cebadas. La vasodilatación sistémica inducida por
cinina hace que disminuyan netamente las presiones sistó-
lica y diastólica, fenómeno mediado por el óxido nítrico
originado por células endoteliales (Palmer y col., 1987). A
diferencia de ello, la bradicinina puede causar vasocons-
tricción directa en vasos con lesión endotelial (Gavras,
1992).
El goteo intravenoso de cininas produce siempre efec-
tos vasodepresores en seres humanos normales y en mo-
delos animales. Se han obtenido resultados antagónicos
en algunos estudios, pero los antagonistas de cinina ejer-
cen efectos mínimos en animales normales (Madeddu,
1993). A diferencia de lo comentado, en presencia de com-
puestos presores, los antagonistas de cinina hacen que au-
mente en grado notable la presión arterial (Waeber y col.,
1990). Por tal motivo, con base en los datos señalados y
otras observaciones, las cininas tal vez intervengan muy
poco en la regulación de la presión arterial en personas
normales, mas tienen una evidente función reguladora de
la vasodepresión en estados hipertensivos como los cau-
638 Sección ¡V Autacoicles; farmacoterapia de la inflamación
sados por exceso de mineralocorticoides e hipertensión
renovascular (Madeddu, 1993; Pellacani y col., 1992).
Las cininas también pueden incrementar las eferencias
simpáticas por medio de mecanismos de los sistemas ner-
vioso central y periférico (Dominiak y col., 1992; Schwieler
y Hjemdahl, 1992; Madeddu, 1993). Los datos anteriores
sugieren que las cininas pueden mediar la hipertensión, en
algunas circunstancias, a través del sistema nervioso sim-
pático aunque es sólo un planteamiento teórico.
Los inhibidores de ACE aumentan los valores de cini-
nas en tejidos y plasma; algunos de los efectos beneficio-
sos de dichos compuestos en el corazón tal vez se encuen-
tren mediados por mayores concentraciones de cininas
cardiacas producidas en forma local. Algunas investiga-
ciones (Linz y Schólkens, 1992) han demostrado que los
antagonistas de cinina antagonizan los beneficios del inhi-
bidor de Schwieler-ACE, como la disminución de la hi-
pertrofia ventricular izquierda y la isquemia cardiaca, pero
no se ha definido la intervención exacta de las cininas en
esta área (Gavras, 1992).
Ríñones. Las cininas regulan el volumen y la composi-
ción de la orina. Intensifican la corriente sanguínea por
ríñones y también el transporte electrógeno de cloruro en
el conducto colector, al estimular receptores en la superfi-
cie basolateral del túbulo renal. Los antagonistas de cinina
B2 disminuyen los efectos diuréticos de la furosemida y
también los inhibidores de ACE en la excreción de agua y
sodio (Madeddu, 1993). En estados hipertensivos, las ci-
ninas quizá generen una acción más notable. Además, la
aldosterona aumenta las concentraciones tisulares de cali-
creína renal.
Las reacciones anafilactoides en sujetos sometidos a
hemodiálisis en que se usan las membranas AN69 de
poliacrilonitrilo pueden ser consecuencia de la vasodilata-
ción y el angioedema inducidos por cinina (Schulman y
col., 1993; Verresen y col., 1994). En tales pacientes, las
cininas son generadas por el factor XII activado por las
superficies de la membrana AN69 con carga negativa (fig.
25-3). Muchos de los sujetos o/re presentaron la respuesta
anafilactoide también recibían inhibidores de ACE, lo cual
disminuyó su capacidad de degradar cininas.
Otros efectos. El útero de rata es especialmente sensible a con-
traerse por acción de las cininas, por intervención del receptor
B2. Las cininas también actúan en el sistema reproductor del
varón en funciones como espermatogénesis y para estimular la
movilidad de espermatozoides, quizá por medio del receptor B2
en la membrana de dicha célula (Schill y Miska, 1992). Las cini-
nas estimulan la dilatación de la arteria pulmonar fetal, el cierre
del conducto arterioso y la constricción de los vasos umbilica-
les, fenómenos que ocurren en la fase de ajuste de la circulación
fetal a la neonatal.
El sistema de calicreína-cinina actúa también en muy diver-
sas funciones corporales y sirve como mediador en la formación
de edema y en la contracción del músculo liso. La contracción
de aparición lenta, inducida por cinina, del íleon aislado del
cobayo fue lo que originó el nombre de bradicinina. Las cininas
también tienen efectos neuroquímicos en SNC, además de su
capacidad de transgredir la barrera hematoencefálica, y así pe-
netrar a mayor profundidad en el sistema nervioso central (Ina-
muray col., 1994).
Aplicaciones terapéuticas potenciales. Se han obteni-
do datos preliminares de los posibles usos de cininas en
cuadros como la infecundidad del varón por astenozoos-
permia y oligospermia (Schill y Miska, 1992). También
las sustancias en cuestión quizá sean eficaces para incre-
mentar la penetración de compuestos quimioterápicos an-
tineoplásicos, a través de la barrera hematoencefálica
(Inamura y col., 1994).
Inhibidores de calicreína y cininas. Los inhibidores en-
dógenos de las calicreínas (proteínas plasmáticas) inclu-
yen aprotinina, el inhibidor de la esterasa Ct y de la a2-
macroglobulina. Se han obtenido inhibidores péptidos de
la calicreína como posibles compuestos terapéuticos, pero
se han hecho progresos más firmes en la síntesis de anta-
gonistas selectivos de las cininas.
Los inhibidores de calicreína han sido estudiados para
usarlos como fármacos terapéuticos en cuadros como pan-
creatitis aguda, sepsis, síndrome carcinoide y edema cere-
bral. Hasta la fecha, casi todas las investigaciones se han
efectuado en modelos animales y hay escasa o nula expe-
riencia en seres humanos.
Antagonistas de receptores. Los primeros antagonistas
de cinina fueron agonistas parciales y su vida media fue
breve por degradación enzimática in vivo. En los comien-
zos del decenio de 1990, se sintetizaron antagonistas de
cinina más selectivos y de acción más larga al sustituir
aminoácidos sintéticos en posiciones clave (p. ej., HOE
140, cuadro 25-2). También se han obtenido antagonistas
de B2 no péptidos como WIN 64338 (Sawutz y col., 1994).
Para fines experimentales, es posible contar con antago-
nistas con selectividad por el receptor de cinina B,.
No se dispone de los antagonistas de cinina para admi-
nistrar en seres humanos, y la posible utilidad de ellos aún
se investiga en cuadros tan diversos como dolor, asma y
otras enfermedades inflamatorias crónicas. Los efectos
adversos en aparato cardiovascular y en otros sitios pue-
den limitar su utilidad. Los antagonistas antiguos, de exis-
tencia breve y no selectivos, han generado resultados am-
biguos cuando han sido estudiados in vivo.
Los estudios iniciales con antagonistas de cinina no de-
tectaron efecto significativo alguno en el tratamiento del
choque, pero investigaciones más nuevas han descrito al-
gún beneficio con ellos en el choque séptico (Otterbein y
col., 1993) y en la hipotensión inducida por pancreatitis
(Griesbacher y col., 1993). En estudios preliminares, tam-
bién se ha señalado algún beneficio en bronconstricción,
inflamación, síntomas inducidos por rinovirus y dolor.

Se estudian también las acciones de los antagonistas
naturales de los receptores de cininógeno. Los investiga-
dores han observado que el veneno de la víbora brasileña
de fosetas Bothops atrox (fer-de-lancé) potencia a las ci-
ninas, y que algunos extractos vegetales usados en el tra-
tamiento tradicional de las mordeduras de dichos ofidios
inhiben los efectos de las cininas (TrifíliefFy col., 1993).
De los extractos vegetales mencionados, se han obtenido
esteroides glicólicos que poseen actividad como antago-
nistas de cinina.
PERSPECTIVAS
Los mejores conocimientos de las relaciones de estructu-
ra-función en los subtipos de receptores histamínicos han
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Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 639
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selectividad por H2 para tratamiento de úlceras pépticas
(cap. 37). La acumulación de mayores conocimientos so-
bre las acciones fisiológicas y fisiopatológicas de los sub-
tipos de receptores H3 en el sistema nervioso central y otros
órganos permiten la obtención de sustancias terapéuticas
nuevas y más selectivas.
Los descubrimientos recientes de la identidad de los re-
ceptores de cinina B, y B2 y la intervención de los metabo-
litos de cinina como mediadores potentes de la inflama-
ción y del dolor han constituido información importante, y
con ella está dada la oportunidad de obtener nuevos fár-
macos para tratar cuadros inflamatorios crónicos. Están
en fase de investigación nuevos compuestos peptídicos y
no peptídicos, algunos de los cuales se muestran en el cua-
dro 25-2.
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Agradecimiento
Los autores agradecen al Dr. James C. Garrison, autor de es
Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto
Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 641
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capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman s The
ha conservado en esta edición.
 CAPITULO 26

AUTACOIDES DERIVADOS
DE LIPIDOS
Eicosanoides y factor activador de plaquetas

William B. Campbell y Perry V. Halushka

Se han identificado dos familias de autacoides, derivados de los fosfolípidos de la membra-

na: los eicosanoides formados a partir de algunos ácidos grados poliinsaturados (en parti-
cular, ácido araquidónico) que incluyen prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano A2 y
leucotrienos; y fosfolípidos modificados representados en la actualidad por el factor activa-
dor de plaquetas (PAF). Los eicosanoides tienen una distribución muy amplia y se han de-
tectado en casi todos los tejidos y líquidos corporales. Su producción aumenta en reacción a
diversos estímulos y generan efectos biológicos muy heterogéneos. Sus precursores tienen
distribución amplia, pero el PAF se forma en un número pequeño de tipos celulares, sobre
todo leucocitos y plaquetas circulantes y células endoteliales. Sin embargo, dada la amplísi-
ma distribución de estas células, las acciones del PAF se manifiestan en prácticamente to-
dos los órganos y tejidos del cuerpo. Los lipidos en cuestión contribuyen a diversos procesos
fisiológicos y patológicos como inflamación, tono de músculo liso, hemostasia, trombosis,
parto y secreción gastrointestinal. Algunas categorías de fármacos, y en particular los anti-
inflamatorios no esteroides, basan sus efectos terapéuticos en el bloqueo de la formación de
eicosanoides. En el capitulo presente se revisan síntesis, metabolismo y mecanismo de ac-
ción de eicosanoides y PAF, y también se elabora una introducción de la utilidad terapéutica
e inhibidores selectivos de la síntesis de los eicosanoides. La utilidad terapéutica de los
inhibidores en cuestión se expone con mayor detalle en el capitulo 27, en particular los
antipiréticos y los agentes antiinflamatorios, y en el capítulo 54, concretamente los antipla-
quetarios.

EICOSANOIDES zaron homogeneizados de vesículas seminales de corderos

Historia. En 1930, dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok
y Lieb, observaron que las tiras de útero humano in vitro se re-
bajaban o contraían cuando se les exponía al semen del varón.
Años más tarde Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia,
de manera independiente señalaron la actividad contráctil del
músculo liso y el efecto vasodepresor en líquido seminal y glán-
dulas accesorias de la reproducción. Von Euler identificó el ma-
terial activo como un ácido liposoluble, al cual dio el nombre de
"prostaglandina" (von Euler, 1973). Han transcurrido más de 20
años desde la demostración de que la prostaglandina no era una
sustancia sola, sino que constituía una familia de compuestos
peculiares; en 1962 se dilucidaron las estructuras de dos de ellas
que son la E, (PGEO y la F,a (PGF,a). Pronto se identificaron
más prostaglandinas y ellas como las demás resultaron ser áci-
dos carboxílicos insaturados de 20 carbonos con un anillo
ciclopentano. Cuando se supo de la estructura general de las pros-
taglandinas, se identificó su parentesco con los ácidos grasos
esenciales. En 1964, Bergstróm y colaboradores, y van Dorp
y colaboradores de manera independiente lograron la biosínte-
sis de PGE2 a partir del ácido araquidónico, y para ello utili-
(Samuelsson, 1972).
Saber que las prostaglandinas "clásicas" constituyen sólo una
parte de los productos fisiológicamente activos del metabolis-
mo del ácido araquidónico permitió el descubrimiento del trom-
boxano A2 (TXA2) (Hamberg y col., 1975), de la prostaciclina
(PGI2) (Moneada y col., 1976) y de los leucotrienos (Samuelsson,
1983). El descubrimiento por parte de Vane, Smith y Willis (1971)
de que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y fármacos similares
inhibían la biosíntesis de prostaglandina permitió conocer me-
jor el mecanismo de acción de estos fármacos, y también sirvió
como medio importante para la investigación de la actividad de
dichos autacoides.
Han sido llamadas eicosanoides las familias de prostaglandi-
nas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de áci-
dos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen tres, cuatro
o cinco dobles ligaduras: ácido 8,11,14-eicosatrienoico (ácido
dihomo-y-linolénico); ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (áci-
do araquidónico) (fig. 26-1) y ácido 5,8,11,14,17-eicosapen-
taenoico. En seres humanos, el ácido araquidónico es el precur-
sor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimen-
tos (ácido 9,12-octadecadienoico) o se ingiere como parte de la
643
644 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
dieta. Se ha observado la presencia de ácido 5,8,11.14,17-eicosa-
pentaenoico en grandes cantidades en aceites de pescado. El ácido
araquidónico se esterifica hasta generar fosfolípidos en las
membranas celulares u otros lípidos complejos. Es muy pequeña
la concentración del ácido araquidónico libre en la célula y, por
tal razón, la biosíntesis de eicosanoides depende más bien de su
disponibilidad para que en ellos actúen las enzimas que los sinte-
tizan; esto es consecuencia de su liberación desde los depósitos
celulares de lípidos por acción de acil hidrolasas y, en particular,
fosfolipasa A2 y en plaquetas del ser humano por la diacilglicerol
lipasa (Prescott y col., 1983). La mayor biosíntesis de los eicosa-
noides es regulada en forma precisa y surge en reacción a muy
diversos estímulos físicos, químicos y hormonales.
Biosíntesis. Las hormonas, los autacoides y otras sustancias
intensifican la biosíntesis de los eicosanoides al interactuar con
los receptores en la membrana plasmática (posiblemente) que
se acoplan con las proteínas reguladoras de unión con GTP (pro-
teínas G; cap. 2); el resultado es la activación directa de las fos-
folipasas (C, A2 o ambas) o incremento de las concentraciones
citosólicas de calcio que también activan las enzimas comenta-
das (Smith, 1992). Se piensa que los estímulos físicos hacen que
penetre el ion calcio a la célula al alterar su membrana y, asi,
activar la fosfolipasa A2. Esta última hidroliza el enlace de éster
sn-2 y de fosfolípidos de membrana (sobre todo, la fosfatidilco-
lina y fosfatidiletanolamina) con la liberación de ácido araqui-
dónico. A diferencia de ello, la fosfolipasa C desdobla el enlace
fosfodiéster, con lo cual se forma un 1,2-diglicérido. Después de
lo anterior, se libera ácido araquidónico a partir del diglicérido
por intervenciones seriadas de las lipasas de diglicérido y de
monoglicérido (Okazaki y col., 1981). Una vez liberado, parte
del ácido araquidónico es metabolizado en forma rápida hasta
obtener productos oxigenados por acción de diferentes sistemas
enzimáticos como las ciclooxigenasas o algunas de varias lipo-
oxigenasas o familias del citocromo P450.
Productos de ciclooxigenasas. Las prostaglandinas y los trom-
boxanos se consideran como análogos de compuestos "no natu-
rales" y tienen los nombres corrientes de ácidos prostanoico y
trombanoico, respectivamente, cuyas estructuras son:
7 5 3 1COOH
ACIDO PROSTANOICO
ACIDO TROMBANOICO
Se conocen varias clases principales, designadas por letras y di-
ferenciadas por sustituciones en el anillo de ciclopentano.
Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas en
tanto que las Fet son 1,3-dioles (fig. 26-1). Constituyen produc-
tos del metabolismo de los endoperóxidos cíclicos de prosta-
glandinas G (PGG) y H (PGH). Las prostaglandinas A, B y C
son cetonas insaturadas obtenidas por mecanismos no enzimá-
ticos a partir de PGE mediante métodos de extracción y es poco
probable que surjan como productos biológicos naturales. La
prostaciclina (PGI2) tiene una estructura anular doble; además
del anillo ciclopentano, se forma otro más por un puente de oxí-
geno entre los carbonos 6 y 9. Los tromboxanos (TX) contienen
un anillo de oxano hexámero en vez del anillo ciclopentano de
las prostaglandinas. La PGI2 y los tromboxanos también se ob-
tienen del metabolismo de PGG y PGH (fig. 26-1). Las clases
principales se subdividen con base en el número de dobles liga-
duras en las cadenas laterales, situación que es indicada por los
subíndices 1,2 o 3, y ello señala el ácido graso precursor en casi
todos los casos. El ácido dihomo-y-linolénico es el precursor de
la serie primera; el ácido araquidónico de la serie segunda y el
ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico de la tercera. Las prosta-
glandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el subíndice
2 y son las más importantes en los mamíferos. Hay pocas prue-
bas de que las prostaglandinas de la primera o la tercera series
se elaboren en cantidades adecuadas como para tener importan-
cia en circunstancias normales.
La síntesis de prostaglandinas ocurre en forma gradual por un
complejo de enzimas microsómicas de distribución muy amplia.
La primera enzima en la vía de síntesis es la sintetasa del
endoperóxido de prostaglandina, llamada también ciclooxige-
nasa de ácido graso. Existen dos isoformas de la enzima que
son la 1 y la 2, cuyas iniciales son COX-1, COX-2 (Smith, 1992).
La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las
células. A diferencia de ello, la COX-2 no se encuentra normal-
mente pero puede ser inducida por algunos factores séricos, ci-
tocinas y factores de crecimiento, efecto que es inhibido por la
administración de glucocorticoides como la dexametasona. Las
ciclooxigenasas poseen dos actividades diferentes: una de sinte-
tasa de endoperóxido que oxigena y produce una estructura en
anillo en el ácido graso precursor no esterificado para formar
endoperóxido cíclico de PPG, y una actividad de peroxidasa que
transforma PGG en PGH (Hamber y col., 1974). Las prostaglan-
dinas G y H son químicamente inestables, pero por acción enzi-
mática se transforman en diversos productos que incluyen PGI,
TXA, PGE, PGF y PGD (fig. 26-1; Samuelsson y col., 1975;
Needleman y col., 1986; Sigal, 1991). Se han identificado
isomerasas para la síntesis de prostaglandinas E2 y D2. En algu-
nos tejidos, una 9-ceto reductasa cataliza la interconversión de
prostaglandinas E2 y F^.
El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en dos com-
puestos inestables y fuertemente activos (fig. 26-1). El tromboxa-
no A2 (TXA2) es formado por la tromboxano sintetasa; TXA2 se
degrada por mecanismo no enzimático (t,Á — 30 s) en el trom-
boxano B2 que es estable pero inactivo (TXB2). La PGI2 es for-
mada a partir de PGH2 por la prostaciclina sintetasa; es hidroli-
zada por mecanismos no enzimáticos (t,A = tres min) hasta la
forma inactiva 6-ceto-PGF,a.
Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos inter-
medios PGG y PGH a partir del ácido araquidónico libre, pero
su biotransformación varía en cada tejido y depende del conjun-
tó de enzimas que exista en él y de su abundancia relativa. Por
ejemplo, pulmón y bazo pueden sintetizar toda la gama de pro-
ductos. A diferencia de ello, las plaquetas contienen tromboxa-
no sintetasa, enzima principal que metaboliza PGH, en tanto que
las células de endotelio contienen más bien prostaciclina sinte-
tasa.
Productos de la lipooxigenasa. Las lipooxigenasas son una
familia de enzimas citosólicas que catalizan la oxigenación de
 Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos 645

ACIDO ESTERIFI- Estímulos diversos:

CADO EN LIPIDOS químicos A c i d o araquidónico
ÁCIDOS GRASOS CELULARES, y mecánicos Dexametasona
COOH
ESENCIALES DE c o m o fosfolípidos de j Cítocinas. Facto-
LOS ALIMENTOS la m e m b r a n a celular ¿Activación de res de crecimiento.
¿También fosfolipasa A 2 u Endotoxiras
Cíclooxigenasa-2
triglicéridos? otras acil hidrolasas
o
Lipooxigenasas C¡clooxigenasa-1

Fig. 26-L Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico.

El esquema presente señala las dos vías principales del metabolismo del ácido araquidónico. Las vías de lipooxigenasa conducen a la formación
de 12-HPETE, 12-HETE, 5-HPETE y a los leucotrienos (fíg. 26-2); la vía de la ciclooxigenasa conduce a la de endoperóxido cíclico (PGG y
PGH) y a producios metabólicos ulteriores {véase texto). La ciclooxigenasa-1 (COX-1) muestra expresión constitutiva. La ciclooxigenasa-2
(COX-2) es inducida por citocinas, factores de crecimiento y endotoxinas, efecto que es bloqueado por glucocorticoides. Compuestos como el
ácido acetilsalicílico (aspirina) y la indometacina inhiben las ciclooxigenasas, pero no las lipooxigenasas en tanto que el ácido 5,8,11,14,
cicosatctrainoico inhibe a ambas vías. El dazoxibeno y pirmagrel son inhibidores selectivos de la tromboxano sintetasa. Véase el texto respecto
a abreviaturas. \

ácidos grasos poliénicos hasta originar los hidroperóxidos lípi-
dos correspondientes (Samuelsson, 1983; Needleman y col.,
1986; Sigal, 1991). La enzima necesita de un ácido graso como
sustrato con dos dobles ligaduras cis separadas por un grupo
metileno. El ácido araquidónico que contiene varias dobles liga-
duras en su configuración es metabolizado hasta dar diversos
productos con el grupo hidroperoxi en posiciones distintas. En
el caso del ácido araquidónico, los metabolitos reciben el nom-
bre de ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE). Las lipo-
oxigenasas difieren en su especificidad para "colocar" el grupo
hidroperoxi y los tejidos se distinguen por el tipo de lipooxige-
nasas que contienen. Por ejemplo, las plaquetas cuentan sólo
con 12-lipooxigenasa y sintetizan 12-HPETE, en tanto que los
leucocitos contienen 5-lipooxigenasa y 12-lipooxigenasa y pro-
ducen 5-HPETE y 12-HPETE (fíg. 26-2).
Los HPETE son productos intermediarios inestables análogos
a PGG o PGH y son metabolizados todavía más por diversas
enzimas. Todos los HPETE pueden transformarse en su ácido
graso hidroxi (HETE) mediante una peroxidasa o por mecanismos
no enzimáticos. El 12-HPETE también puede ser objeto de una
redisposición molecular catalizada hasta la forma de ácidos
epoxi-hidroxieicosatrienoicos, las llamadas hepQXÜinas. En for-
ma semejante, los leucocitos transforman 15-HPETE en meta-
bolitos trihidroxilados, las lipoxinas.
La 5-lipooxigenasa quizá constituya la enzima más impor-
tante de todo este grupo porque permite la síntesis de los leuco-
trienos (LT) (fíg. 26-2; Samuelsson, 1983; Samuelsson y col.,
1987; Sigal, 1991). Como ocurre con las prostaglandinas, se uti-
liza un número subíndice para denotar el número de dobles liga-
duras en el ácido graso. El ácido araquidónico es el precursor de
las cuatro series de leucotrienos, y el ácido 5,8,11,14,17-eicosa-
pentanoico, de la serie quinta. Cuando se activan las células y
aumenta el calcio intracelular, la 5-lipooxigenasa se liga a la
proteína que la activa (FLAP; Sigal, 1991); dicha unión activa la
646 Sección IV Auíacoides; farmacoterapia de la inflamación
Acido araquidónico
Fi#. 26-2. Kws <fe lipoúxigenasa y estructuras de leucotrienos. Véase el texto con respecto a abreviaturas.
enzima, lo cual permite que se una la membrana celular e incre-
menta la síntesis de 5-HPETE y leucotrienos. Un fármaco expe-
rimental, el MK-886, inhibe la unión de la 5-lipooxigenasa con
FLAP y aminora la síntesis de leucotrienos. La leucotrieno
sintetasa A (LTA) guarda relación con la 5-lipooxigenasa y esti-
mula la redisposición de 5-HPETE hasta una forma de 5,6-
epóxido inestable conocida como leucotrieno A4 (LTA4) (Borgeat
y Samuelsson, 1979); LTA4 puede ser transformado por LTA
hidrolasa hasta dar ácido 5,12-dihidroxieicosatetraenoico cono-
cido como leucotrieno B4(LTB4); o como otra posibilidad puede
conjugarse con glutatión por acción de la LTC4 sintetasa y así
formar LTC4 (Murphy y col., 1979). El leucotrieno B4 (LTB4) es
producido por la eliminación de ácido glutámico, a partir de LTC4,
y LTE4 surge por el desdoblamiento ulterior y separación de la
glicina; la reincorporación del ácido glutámico genera un deri-
vadoy-glutamilcisteinilo llamado LTF4 (Samuelsson, 1983; Piper,
1984; Samuelsson y col., 1987). Suele aceptarse que una mez-
cla de LTC4 y LTD4 constituía el material conocido originalmen-
te como la "sustancia de reacción lenta de la anafilaxia" (SRS-
A) descrita por primera vez por Feldberg y Kellaway (1938).
Productos del citocromo P450. El ácido araquidónico es
metabolizado, hasta generar diversos metabolitos, por enzimas
que contienen citocromo P450 que abarca las formas 19 o 20-
hidroxi de los ácidos araquidónico y epoxieicosatetraenoico
(Fitzpatrick y Murphy, 1989). Los metabolitos mencionados
poseen efectos en vasos, sistema endocrino, ríñones y ojos pero
no se ha dilucidado la importancia fisiológica de esta vía.
Otras vías. En fecha reciente se ha identificado una vía no en-
zimática de la conversión del ácido araquidónico por medio de
la cual se generan series nuevas de agentes llamados isoprostanos
(Morrow y col., 1990). Los compuestos de esta serie que poseen
estructuras semejantes a las prostaglandinas derivadas de la ci-
clooxigenasa surgen in vivo de la peroxidación del ácido araqui-
dónico, catalizada por radical libre, independiente de la ciclo-
oxigenasa. A diferencia de los eicosanoides derivados de la
ciclooxigenasa, los isoprostanos identificados hasta la fecha se
5-Lipooxigenasa
ícitosólica)
COOH 5-Lipooxigenasa
[de la membrana)
forman completamente in situ por acción en los fosfolípidos y
más tarde son liberados en estado preformado. En consecuen-
cia, su producción no es bloqueada por agentes que suprimen el
metabolismo del ácido araquidónico libre como el ácido acetil-
salicílico o los antiinflamatorios no esteroides, o por agentes que
suprimen la expresión de la enzima COX-2 inducible, o por an-
tiinflamatorios esteroides. Se ha propuesto que dichos agentes
contribuyen a la fisiopatología de las respuestas inflamatorias
que no mejoran con los antiinflamatorios esteroides o no esteroi-
des disponibles. Como aspecto importante está que la vía men-
cionada de la formación de eicosanoides se vincula con la lesión
tisular mediada por radicales libres por la generación de auta-
coides bioactivos derivados de lípido (Morrow y col., 1990).
En el cerebro, el ácido araquidónico se acopla a la etanolamina
para generar araquidoniletanolamina llamada también ananda-
mida (Devane y col., 1992). Se produce una reacción similar
con otros ácidos grasos no saturados. La reacción inversa es
catalizada por la N-acil hidrolasa. La anandamida se liga a un
receptor cannabinoide y manifiesta todos los efectos bioquími-
cos y acciones de A9-tetrahidrocannabinol que incluye inhibi-
ción de la adenilil ciclasa y de los canales de calcio de tipo L,
analgesia e hipotermia. La anandamida puede ser un ligando
endógeno del receptor cannabinoide.
Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides. Muchas
de las fases de la biosíntesis descritas pueden ser bloquea-
das por fármacos. La inhibición de la fosfolipasa A2 dis-
minuye la liberación del ácido graso precursor y, con ello,
la síntesis de todos los metabolitos derivados. La fosfoli-
pasa A2 es activada por calcio y por calmodulina y, por
ello, su acción puede ser inhibida con medicamentos que
disminuyan la disponibilidad del ion mencionado. Los
glucocorticoides también la inhiben, pero lo hacen de ma-
nera indirecta al inducir la síntesis de una proteína (lipocor-
tiná) que anula la acción de la enzima (Flower, 1990). Sin

embargo, hallazgos recientes indican que la expresión de
COX-2, pero no la de COX-1, es regulada por glucocorti-
coides endógenos (Masferre y col., 1994); por esa razón,
es posible que las dosis eficaces terapéuticamente de glu-
cocorticoides como agentes antiinflamatorios guarden co-
rrelación con su potencia para suprimir la expresión de
COX-2 inducida por citocina y no con su habilidad para
inhibir PLA2.
En 1971, Vane pensó que la aspirina (ácido acetilsalicí-
lico) y los antiinflamatorios no esteroides afines impedían
la síntesis de las prostaglandinas, a partir del ácido araqui-
dónico, en material homogeneizado de tejido. Se sabe ahora
que bloquean a la ciclooxigenasa y como consecuencia
también la síntesis de PGG2, PGH 2 y de todos los siguien-
tes metabolitos. Sin embargo, los medicamentos en cues-
tión no inhiben el metabolismo del ácido araquidónico por
parte de lipooxigenasa. De hecho, la inhibición de la ciclo-
oxigenasa puede hacer que se formen más leucotrienos qui-
zás al incrementar la cantidad de ácido araquidónico que
está disponible para la acción de las lipooxigenasas (Piper,
1984). La inhibición de la ciclooxigenasa constituye una
base importante para comprender muchos de los efectos
terapéuticos y de otra índole de estos agentes (cap. 27).
La COX-1 y -2 difieren en su sensibilidad a la inhibi-
ción por parte de algunos antiinflamatorios (Smith, 1992).
el bloqueo selectivo de COX-2 tal vez constituya un as-
pecto terapéutico provechoso porque dicha isoenzima qui-
zás interviene en la producción de prostaglandinas en el
sitio de la inflamación, pero no en otros como las vías gas-
trointestinales y los ríñones. Por tal razón, un inhibidor de
COX-2 puede ser antiinflamatorio pero sin los efectos ad-
versos, como disminuir la función renal o causar úlceras
gástricas.
Diferentes metabolitos de PHG2 a veces producen efectos bio-
lógicos contrarios {véase más adelante), y por ello podría apro-
vecharse tal ventaja en la obtención de compuestos que inhiben
en forma preferente una u otra de las enzimas que metabolizan
dicha prostaglandina (Moneada y Vane, 1979). Por ejemplo, hay
hiucho interés por fármacos como el dazoxibén y el pirmagrel
que inhiben preferentemente la tromboxano sintetasa, y por el
ridogrel que anula la acción de los receptores de tromboxano
sintetasa y de tromboxano (Fiddler y Lumley, 1990). En estu-
dios en seres humanos, los fármacos en cuestión aminoran de
modo selectivo la formación de TXA2 (que estimula la agrega-
ción plaquetaria y la vasoconstricción) y aumentan la produc-
ción de PGI2 (que inhibe la agregación plaquetaria y causa vaso-
dilatación). A pesar de estos efectos selectivos de inhibidores de
tromboxano sintetasa, dichos medicamentos no cambian la he-
modinámica sistémica, ni el tiempo de hemorragia ni la agrega-
ción plaquetaria. No han producido mejoría clínica alguna en
muy diversos cuadros vasculares, pulmonares, cardiacos y rena-
les que incluyen síndrome de Raynaud, hipertensión pulmonar,
vasospasmo cerebral, síndrome hepatorrenal, síndrome de insu-
ficiencia respiratoria del adulto, angina estable crónica, angina
vasospástica y métodos cardiovasculares de circulación extra-
corporal y hemodiálisis. Sin embargo, en individuos con angina
Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos 647
inestable hay mejoría sintomática. En pacientes que recibían
trombolíticos contra infarto agudo de miocardio, el ridogrel tuvo
la misma eficacia que la aspirina para intensificar el efecto fibri-
nolítico; no obstante, se generaron con él menos casos de fein-
farto, angina recurrente o accidente apoplético en comparación
con la aspirina (RAPT Investigators, 1994). El dazoxibén tam-
bién disminuye los síntomas de la preeclampsia (Keith y col.,
1993) y los mejores resultados terapéuticos se observan si se
emprende la administración de éste a finales de la gestación, es
decir, cuanto más tarde mejor. El resultado clínico, por lo demás
insatisfactorio con tales inhibidores, tal vez manifieste que en
los cuadros mencionados no interviene TXA2 o no hay acumula-
ción de PGH2 que comparte algunos de los efectos biológicos de
TXA2 después de la inhibición de la tromboxano sintetasa.
Los análogos de los precursores naturales de ácidos grasos
pueden servir como inhibidores competitivos de la formación
de prostaglandinas y los productos de las lipooxigenasas. Un
inhibidor de esa índole es el análogo acetilénico del ácido ara-
quidónico, ácido 5,8,1 l,14-eicosatetrainoico(fig. 26-1). Los leu-
cotrienos pueden intervenir como mediadores de inflamación, y
por tal causa se hacen investigaciones intensivas para identifi-
car inhibidores selectivos de lipooxigenasa, en particular, 5-li-
pooxigenasa. Un compuesto de esa índole, el zileutón, se ha uti-
lizado con algunos buenos resultados contra colitis ulcerosa,
asma y rinitis alérgica en seres humanos (cap. 27).
Catabolismo de eicosanoides. Hay mecanismos eficaces para
el catabolismo y la inactivación de casi todos los eicosanoides.
En promedio, 95% de PGE2 en venoclisis son inactivados du-
rante su paso por la circulación pulmonar. Dada la posición sin-
gular de los pulmones entre las circulaciones venosa y arterial,
el lecho vascular pulmonar constituye un filtro importante de
muchas sustancias (incluidas algunas prostaglandinas) que ac-
túan en forma local antes de pasar a la circulación venosa. En
términos generales, las reacciones catabólicas enzimáticas son
de dos tipos: una fase inicial (relativamente rápida), catalizada
por enzimas específicas de prostaglandina, de distribución am-
plia en que las prostaglandinas pierden gran parte de su activi-
dad biológica, y una segunda fase (relativamente lenta) en que
dichos metabolitos son oxidados por enzimas quizás idénticas a
las que se encargan de la oxidación /5 y o> de casi todos los áci-
dos grasos. La etapa inicial es la oxidación del grupo 15-OH,
hasta una cetona correspondiente, por la 15-OH prostaglandina
deshidrogenasa (PGDH). En el paso siguiente, el compuesto 15-
ceto es reducido al derivado 13,14-dihidro, reacción catalizada
por la A13-reductasa de prostaglandina. Las fases siguientes con-
sisten en la oxidación fi y m de las cadenas laterales de las pros-
taglandinas, con lo que surge un ácido dicarboxílico polar que
es excretado por la orina en la forma de un metabolito mayor de
las prostaglandinas E| y E2 (fig. 26-1). Las reacciones anteriores
se producen particularmente en hígado.
El metabolismo de TXA2 en seres humanos se ha conocido
por medio de deducciones de investigaciones de la biotransfor-
mación de TXB2. A pesar de que en la orina se han identificado
incluso 20 metabolitos, con mucho los más abundantes son el
2,3-dinor-TXB2 y el 1 l-dihidro-TXB2 (Uedelhoven y col., 1989;
fig. 26-1).
La degradación de PGI2 al parecer comienza con su hidrólisis
espontánea en la sangre hasta dar 6-ceto-PGF^. El metabolismo
de dicho compuesto en seres humanos comprende las mismas
648 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
etapas que intervienen en PGE2 y PGF^ (Rosenkranz y col.,
1980).
La degradación de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, ríñones
e hígado (Denzlinger y col., 1986). Las etapas iniciales entrañan
su conversión a LTE4 y de ello surge pérdida de su actividad
biológica. El leucotrieno C4 también puede ser inactivado por
oxidación de su azufre cisteinilo, en sulfóxido. La vía principal
de inactivación de LTB4 es por oxidación a>.
Propiedades farmacológicas de los eicosanoides
Ningún otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como
las prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araqui-
dónico. Sería demasiado prolijo y confuso exponer las
docenas de efectos farmacológicos que se han atribuido a
dichas sustancias y a otras más, para esclarecer las activi-
dades de sus análogos sintéticos. El comentario presente
se limita a acciones que según los expertos son las más
importantes.
Aparato cardiovascular. Prostaglandinas. En casi to-
das las especies, incluidas la humana, y en casi todos los
lechos vasculares, las prostaglandinas de tipo E son vaso-
dilatadores potentes. La dilatación abarca arteriolas, esfín-
teres precapilares y vénulas poscapilares; las PGE, al pa-
recer, no afectan venas de gran calibre. Sin embargo, las
PGE no son siempre vasodilatadoras pues en sitios esco-
gidos, se han identificado efectos constrictores (Bergstróm
y col., 1968).
En forma semejante, la PGD2 ocasiona vasodilatación y
vasoconstricción; sin embargo, en casi todos los lechos
vasculares, incluidos el mesentérico, el coronario y el re-
nal, se produce vasodilatación a concentraciones de PGD2
menores de las que generan vasoconstricción. Una excep-
ción sería la circulación pulmonar, en que PGD2 ocasiona
sólo vasoconstricción. Las respuestas a PGF^ varían se-
gún sean la especie y el lecho vascular. Es un constrictor
potente de arterias y venas pulmonares en seres humanos
(Spannhake y col., 1981; Giles y Leff, 1988).
Por lo general, la presión arterial disminuye en reacción
a las PGE y aumenta la corriente sanguínea en casi todos
los órganos, incluidos corazón, mesenterio y riñon. Estos
efectos son particularmente notables en algunos sujetos
hipertensos. La presión arterial aumenta por acción de
PGF2a en algunos animales de experimentación, a causa
de venoconstricción; sin embargo, en seres humanos esta
última prostaglandina altera la presión arterial.
Las prostaglandinas de las series E y F por lo común
incrementan el gasto cardiaco. En varios preparados aisla-
dos, se han advertido efectos inotrópicos directos aunque
débiles. Sin embargo, en el animal intacto, la mayor fuer-
za de contracción y la aceleración de la frecuencia cardia-
ca en gran medida son consecuencia refleja de la disminu-
ción en la resistencia periférica total.
Los endoperóxidos de prostaglandina generan efectos
variables en los lechos vasculares; sus manifestaciones
mayores son consecuencia de su actividad vasoconstrictora
intrínseca, aunada a la vasodilatación por conversión rápi-
da en una prostaglandina vasodilatadora (tal vez PGI2).
Con el paso por pulmones, éstos son transformados de in-
mediato en PGI2.
La administración intravenosa de PGI2 ocasiona hipo-
tensión profunda; en promedio es cinco veces más potente
que PGE2 para producir dicho efecto. La disminución ten-
sional se acompaña de una aceleración refleja de la fre-
cuencia cardiaca. El compuesto relaja al músculo liso de
los vasos. La PGI2 no es inactivada en grado importante
durante su paso por pulmones y al parecer constituye una
moduladora fisiológica del tono vascular que se opone a
las acciones de los vasoconstrictores.
Tromboxano A2. El tromboxano A2 es un vasoconstrictor
potente; in vitro, contrae el músculo liso de vasos (Bhagwat
y col., 1985) y es un vasoconstrictor en el animal entero y
en lechos vasculares aislados.
Leucotrienos. En seres humanos, el LC4 y LTD4 ocasio-
nan hipotensión (Feuerstein, 1984; Piper, 1984); esto pue-
de ser consecuencia parcial de una disminución del volu-
men intravascular y de la contractilidad cardiaca, que es
consecuencia de una reducción extraordinaria del flujo
coronario inducida por leucotrienos. El LTC4 y LTD4 tie-
nen poco efecto en casi todas las arterias o venas de gran
calibre, pero las arterias coronarias y segmentos distales
de la arteria pulmonar muestran contracción con concen-
traciones nanomolares de dichos agentes (Berkowitz y col.,
1984). Los vasos renales son resistentes a dicha acción
constrictora, pero no los vasos mesentéricos.
Los leucotrienos originan efectos notables en los vasos
muy delgados. El LTC4 y LTD4 actúan en el revestimiento
endotelial de las vénulas poscapilares de modo que hay
exudado de plasma; en este sentido, tienen una potencia
1 000 veces mayor (o más) que la histamina (Feuerstein,
1984; Piper, 1984). A concentraciones más altas, uno y
otro leucotrienos ocasionan constricción de arteriolas y
disminuyen el exudado de plasma.
Sangre. Los eicosanoides modifican la función de los
elementos figurados de la sangre; en algunos casos dichas
acciones reflejan su intervención fisiológica. Las prosta-
glandinas y productos similares modulan la función pla-
quetaria. La PGI2 inhibe la agregación de plaquetas huma-
nas in vitro a concentraciones de 1 a 10 nM; el hecho
anterior y la observación de que PGI2 es sintetizada por el
endotelio vascular han originado la sugerencia de que PGI2
controla la agregación de plaquetas in vivo y contribuye a
las propiedades antitrombógenas de la pared vascular in-
tacta (Moneada y Vane, 1979).
El TXA2 es eí producto principal del metabolismo de
ácido araquidónico en plaquetas (Hamberg y col., 1975) y,
como inductor potente de la agregación plaquetaria y de la

reacción de liberación de plaquetas, es un mediador fisio-
lógico de la agregación mencionada. Las vías de esta últi-
ma que dependen de la generación de TXA2 son sensibles
a la acción inhibidora del ácido acetilsalicílico (caps. 27 y
54; Moneada y Vane, 1979). El LTB4 es un agente quimio-
táctico potente de leucocitos polimorfonucleares, eosinó-
filos y monocitos; otros leucotrienos no poseen dicha ac-
ción (Piper, 1984). Su potencia es similar a la de diversos
péptidos quimiotácticos y a la de PAF. A concentraciones
más altas, LTB4 estimulan la agregación de polimorfonu-
cleares y también su desgranulación, así como la genera-
ción de su peróxido. LTB4 estimula la adherencia de neu-
trófilos al endotelio vascular y su migración transendotelial; „. tríenos generan potentes efectos contráctiles. Las prostaglandi-
la aplicación de LTB4 en la piel estimula la acumulación
local de neutrófilos (Davies y col., 1984). Las prostaglan-
dinas inhiben la función y la proliferación linfocíticas y
suprimen su respuesta inmunitaria. La PGE2 inhibe la di-
ferenciación de linfocitos B en plasmocitos que secretan
anticuerpos, y así disminuye la respuesta humoral a base
de anticuerpos. También impide la proliferación de linfo-
citos T estimulada por mitógeno y la liberación de linfoci-
nas por linfocitos T sensibilizados. Se ha dicho que las
prostaglandinas exógenas prolongan la vida de un aloinjerto
de piel (Goldyne y Stobo, 1981; Davies y col., 1984).
Músculo liso. Las prostaglandinas contraen o relajan mu-
chos músculos lisos además de los que poseen los vasos.
Los leucotrienos (como LTD4) contraen casi todos los
músculos de ese tipo.
Músculo de bronquios y tráquea. En términos generales, las
prostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E relajan el múscu- PGF incitan el paso de agua y electrólitos al interior del intesti-
lo de bronquios y tráquea. Los asmáticos son particularmente
sensibles a la prostaglandina F^ que puede causar intenso bron-
cospasmo (cap. 28). La PGE, y la PGE2 producen broncodilata-
ción si éstas se aplican a dichos enfermos por medio de aerosol,
pero también con ellas a veces se observa broncoconstricción
(Mathey col., 1977; Spannhake y col., 1981). Los endoperóxidos
de prostaglandina y el TXA2 contraen el músculo liso de bron-
quios en seres humanos. La PGI2 ocasiona broncodilatación en
casi todas las especies; el tejido bronquial de seres humanos es
particularmente sensible y la PGI2 antagoniza la broncocons-
tricción inducida por otros agentes. Sin embargo, como ocurre
con las PGE en asmáticos, se obtienen efectos variables.
El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores en casi todas las es-
pecies, incluida la humana (Piper, 1984; Drazen yAusten, 1987);
actúan más bien en músculo liso de vias respiratorias periféricas natriuresis y caliuresis; se observan pocos cambios en la
y tienen una potencia 1 000 veces mayor que la histamina in
vitro e in vivo. También estimulan la secreción de moco por bron- boxano E2 disminuye la corriente sanguínea por riñones,
quios y causan edema de la mucosa.
Útero. Las PGF y el TXA2 contraen las tiras de útero de mujer
no embarazada, pero las PGE las relajan. La respuesta contráctil
es más notable antes de la menstruación, en tanto que la relaja-
ción es máxima a la mitad del ciclo menstrual (Bergstrón y col.,
1968). Las tiras de útero de embarazadas mostraron contracción
uniforme por acción de las PGF v por concentraciones bajas de
PGE2; PGI2 y cifras altas de PGE2 producen relajación. El goteo
Capítulo 26 Autacoides derivados de lipidos 649
intravenoso de PGE2 o PGF^ en embarazadas incrementa el tono
uterino, que depende de la dosis, y aumenta la frecuencia e in-
tensidad de las contracciones uterinas rítmicas. La reactividad
uterina a las prostaglandinas se incrementa conforme avanza el
embarazo; no obstante, dicho incremento es mucho menor que
el observado con la oxitocina (cap. 39).
Músculo de vías gastrointestinales. Las prostaglandinas E y
F contraen el músculo longitudinal que va del estómago hasta el
colon, en tanto que el circular por lo común se relaja en respues-
ta a las prostaglandinas C y se contrae en reacción a las de tipo
F. Los endoperóxidos de prostaglandina, TXA2, y la PGI2 con-
traen el músculo liso de vías gastrointestinales aunque poseen
menor actividad que las de tipo E y F, en ese sentido. Los leuco-
nas disminuyen los tiempos de tránsito en intestino delgado y
colon. Después de la ingestión de prostaglandina E se han ob-
servado diarrea, cólico y reflujo de bilis, y éstos son efectos ad-
versos frecuentes (junto con la náusea y el vómito) en mujeres
que reciben dichos compuestos para abortar (cap. 39; Bennett,
1977; Wilson y Kaymakcalan, 1981).
Secreciones gástricas e intestinales. Las prostaglandinas E e
I2 inhiben la secreción de ácido en estómago, estimulada por
alimentos, histamina o gastrina. Disminuyen el volumen de se-
creción, la acidez y el contenido de pepsina tal vez por acción
directa en las células secretoras. Además, las prostaglandinas
dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2 tal vez
intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea. Las
prostaglandinas E aumentan la secreción de moco en estómago
e intestino delgado, y todos los efectos anteriores permiten con-
servar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como
propiedades citoprotectoras de dichos compuestos. Aún más, las
prostaglandinas E y sus análogos inhiben el daño gástrico cau-
sado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan la cicatriza-
ción de las úlceras duodenales y gástricas (cap. 37). Las PGE y
no; los efectos comentados quizás expliquen la diarrea acuosa
que sigue después de la ingestión o administración parenteral de
las prostaglandinas. A diferencia de ello, los compuestos de tipo
I2 no inducen diarrea y en consecuencia evitan la que ocasionan
las otras prostaglandinas (Wilson y Kaymakcalan, 1981).
Efectos en riñon y en la formación de orina. Las pros-
taglandinas influyen en la excreción de sodio y agua por
ríñones al modificar la corriente sanguínea en dichos ór-
ganos, y por efectos directos en los túbulos renales. Las
prostaglandinas de tipo E2 e I2 introducidas en goteo direc-
tamente en las arterias renales de perros intensifican la
corriente sanguínea por ríñones y desencadenan diuresis,
tasa de filtración glomerular (Dunn y Hood, 1977). El trom-
la tasa de filtración glomerular y participa en la retroali-
mentación tubuloglomerular. La PGE inhibe la resorción
de agua inducida por la hormona antidiurética (ADH)
(Dunn y Hood, 1977). La PGE2 también inhibe la resor-
ción de cloruro en la rama ascendente gruesa del asa de
Henle en el conejo (Stokes, 1979). Además, las prosta-
glandinas I2, E2 y D2 causan la secreción de renina por la
650 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
corteza renal al parecer por un efecto directo en las célu-
las yuxtaglomerulares granulosas (Keeton y Campbell,
1980).
Sistema nervioso central. Se han efectuado innumera-
bles observaciones de los efectos de las prostaglandinas
en el sistema nervioso central (SNC) pero no han surgido
datos de que tengan alguna función particular.
Después de inyectar prostaglandinas en los ventrículos cere-
brales, se han señalado efectos estimulantes y depresivos en el
SNC, y las velocidades de desencadenamiento de impulsos de
neuronas individuales pueden aumentar o disminuir luego de la
aplicación iontoforética de ellas. Se ha propuesto que la libera-
ción de prostaglandina E en hipotálamo explica la génesis de la
fiebre inducida por pirógenos. Sin embargo, hay datos en contra
de esta hipótesis (Wolfe, 1982; Davies y col., 1984).
Nervios aferentes y dolor. Las prostaglandinas E ocasionan
dolor con la inyección intradérmica, y dichos efectos casi nunca
son tan inmediatos ni tan intensos como los causados por la bra-
dicinina o la histamina, pero duran más tiempo que los produci-
dos por otros autacoides. Las PGE y PGI2 sensibilizan las termi-
naciones nerviosas aferentes a los efectos de estímulos químicos
o mecánicos al disminuir el umbral de los nociceptores. La
hiperalgesia también es producida por leucotrieno B4. La libera-
ción de las prostaglandinas y del leucotrieno mencionados, en el
proceso inflamatorio, se toma un sistema de amplificación del
mecanismo del dolor (Moneada y col., 1978; Davies y col., 1984).
En el capítulo 27, se expone la participación de las prostaglandi-
nas E2 e I2 en la inflamación.
Sistema endocrino. Diversos tejidos endocrinos reac-
cionan a las prostaglandinas. En diversas especies, la ad-
ministración sistémica del compuesto de tipo E2 aumenta
las concentraciones circulantes de ACTH, hormona de cre-
cimiento, prolactina y gonadotropinas; el efecto recién
mencionado al parecer entraña la participación de un sitio
hipotalámico de acción (Behrman, 1979). Otros efectos
incluyen estimulación de la producción de esteroides por
las suprarrenales, estimulación de la liberación de insuli-
na, efectos similares a los de la tirotropina en la glándula
tiroides y acciones similares a las de la hormona luteini-
zante en el tejido ovárico aislado de tal manera que au-
mentan la supresión de progesterona por el cuerpo amari-
llo. Este último efecto observado in vitro contrasta con las
reacciones luteolíticas de las prostaglandinas in vivo en
muchas especies, pero no en la mujer gestante. Las pro-
piedades mencionadas son características de la prostaglan-
dina F 2a , pero no es propiedad exclusiva de ella (Horton y
Poyser, 1976).
Los metabolitos de lipooxigenasa del ácido araquidóni-
co también poseen efectos endocrinos. El 12-HETE esti-
mula la liberación de aldosterona por la corteza suprarre-
nal y media una parte de la liberación de dicha hormona
estimulada por la angiotensina II, mas no por ACTH
(Nadler y col., 1987). En forma semejante, el 12-HETE
puede mediar la liberación de insulina inducida por gluco-
sa (Turk y col., 1984).
Efectos metabólicos. Las prostaglandinas de tipo E in-
hiben la tasa basal de la lipólisis por tejido adiposo in vitro
y también la lipólisis estimulada por la exposición a cate-
colaminas u otras hormonas lipolíticas. Los efectos comen-
tados también se han identificado in vivo en varias espe-
cies, incluidos los seres humanos, pero son más irregulares.
Las PGE poseen moderados efectos insuliniformes en el
metabolismo de carbohidratos y ejercen acciones simila-
res a las de la hormona paratiroidea, que culminan en la
movilización de calcio desde el hueso, en cultivo tisular.
Mecanismo de acción de los eicosanoides. Diversidad
de receptores de prostaglandina. La diversidad de los
efectos de los prostanoides se explica por la existencia de
receptores característicos que median sus acciones. Un es-
quema para clasificar dichos receptores en plaquetarios y
de músculo liso se basa fundamentalmente en el patrón de
efectos y las potencias relativas de los agonistas naturales
y sintéticos (Coleman y col., 1994); los datos del esquema
han sido respaldados por los de estudios de unión a ligan-
dos, clonación de receptores e identificación de antago-
nistas relativamente selectivos (Halushka y col., 1989;
Coleman y col., 1994) y se resumen en el cuadro 26-1.
Los receptores han sido clasificados con base en la prosta-
glandina natural por la cual muestran la máxima afinidad
y se han dividido en cinco tipos: DP (PGD); FP (PGF); IP
(PGI2); TP (TXA2) y EP (PGE). Los receptores EP se han
subdividido en EP, (contracción de músculo liso), EP2 (re-
lajación de músculo liso), EP3 y EP4 con base en datos
obtenidos de clonación molecular y fisiológica (Coleman
y col., 1994; Toh y col., 1995). Están en fase de obtención
y síntesis de inhibidores con selectividad de subtipo para
los receptores EP {véase más adelante). Se ha identificado
únicamente un gen de los receptores de tromboxano, pero
hay múltiples variantes "fraccionadas", de las que no se
ha esclarecido su importancia funcional (Raychowdhury
y col., 1994). En el cuadro 26-1, se indican los efectos de
las prostaglandinas naturales en el tono de músculo liso y
en la agregación plaquetaria, con la estimulación de los
receptores de dichas sustancias.
Vías de envío de señales celulares. Todos los receptores de
prostanoides identificados se acoplan a los mecanismos efecto-
res en que intervienen las proteínas G (Halushka y col., 1989;
Coleman y col., 1994). La acción de los prostanoides en plaque-
tas y músculo liso comprende la intervención de dos sistemas de
segundo mensajero, es decir, la estimulación de la adenilil ciclasa
(mayor acumulación de cAMP), inhibición de la enzima men-
cionada (menor acumulación de cAMP) y estimulación de fos-
folipasa C (mayor formación de dia'cilgliceroles e inositol-1,4,5-
trifosfato que ocasiona aumento de la concentración de calcio
citosólico) (cuadro 26-1). La PGE antagoniza las acciones lipolí-
ticas de la adrenalina (adipocitos de rata) y los efectos de la hor-
 Capitulo 26 Autacoides derivados de lípidos 651

Cuadro 26-1. Diversidad en los receptores de prostaglandina (PG) que modifican la

agregación plaquetaria y el tono de músculo liso*

Subtipo de Agregación Tono de Agonista Segundo

receptor PG plaquetaria músculo liso natural mensajero

DP - PGD2 cAMP(t)
EP, + PGE.PGFi, IP,/DAG/Ca2+
EP2 - PGE cAMP(t)
EP 3 +/- + PGE cAMP(i/t)
FP + PGF^ IP3/DAG/Ca2t
IP - -' PGI2(PGE) cAMP(t)
TP„„ pierio + TXA2,PGH2 IP3/DAG/Ca2*
(PGD2, PGF,,,)
TPp„qu«,H„ + TXA 2 ,PGH 2 IP3/DAG/Ca2+

* El cuadro incluye las principales clases de receptores de prostanoides que regulan la

agregación plaquetaria y la actividad de músculo liso y los posibles segundos mensajeros intra-
celulares que median la respuesta. Los receptores TP en plaquetas y en tejido vascular quizá
sean subtipos únicos o "propios" (Davis-Bruno y Halushka, 1994) o variantes "fraccionarias"
(Raychowdhury et al., 1994) y en este cuadro lo señalamos como TPnopi^,„uHo y TPpl,que„rio- La
estimulación de la agregación se indica por una + en tanto que la inhibición se señala con un -.
cAMP, adenosin 3',5'-monofosfato (AMPcíclico); IP3, inositol-l,4,5-trifosfato; DAG, diacilgli-
cerol. Véase el texto con respecto a las otras abreviaturas.

mona antidiurética (vejiga de sapo), en parte cuando menos por
inhibición de la adenilil ciclasa.
Las acciones de los prostanoides han sido estudiadas amplia-
mente en plaquetas. Los endoperóxidos de prostaglandina y TXA 2
estimulan los receptores TP y con ello activan la agregación pla-
quetaria, reacción vinculada con la activación de fosfolipasa C.
La liberación ulterior de calcio intracelular estimula la agrega-
ción y producción de TXA 2 adicional. La PGI 2 se liga a recepto-
res IP y activa a la adenilil ciclasa, con lo cual se inhibe la agrega-
ción plaquetaria. La PGD 2 interactúa con un receptor característico
(DP) que también estimula a la adenilil ciclasa. La PGEi al pare-
cer actúa por medio de receptores IP; la PGE 2 activa los recepto-
res EP, pero también puede actuar en los de tipo IP y DP.
Receptores de leucotrienos. En tejidos y células, por medio
de técnicas farmacológicas y de unión con ligandos (Halushka y
col., 1989), se han identificado tres receptores diferentes de leu-
cotrienos (LTB 4 , LTC4 y LTD4/LTE4) y al parecer todos activan a
la fosfolipasa C.
Otros agentes. Otros metabolitos de las vías de lipooxigenasa
y citocromo P450 (como los HETE, ácidos epoxieicosatrienoicos,
lipoxinas, hepoxilinas) poseen actividades biológicas; se han
obtenido pruebas preliminares de la existencia de receptores
corrientes para algunas de las sustancias mencionadas. Es posi-
ble que algunos de estos metabolitos actúen como segundos
mensajeros intracelulares.
Antagonistas de receptores. No se cuenta con antagonistas
selectivos y potentes de los receptores DP, EP, FP e IP para uso
clínico corriente. No obstante, algunos compuestos son eficaces
en estudios escogidos in vitro y algunos quizá generen utilidad
práctica in vivo.
Se han descrito compuestos que antagonizan de manera se-
lectiva las respuestas a T X A 2 y a los endoperóxidos (p. ej., PGH 2 ;
Fiddler y Lumley, 1990). Algunos de ellos son análogos de
eicosanoides con un anillo bicicloheptano (Ogletree y col., 1985)
u otras estructuras anulares y cadenas laterales (Davis-Bruno y
Halushka, 1994). Los fármacos en cuestión inhiben la agrega-
ción plaquetaria estimulada por colágena, ácido araquidónico y
PGH 2 (pero no la inducida por ADP) in vitro e in vivo. Bloquean
también la constricción bronquial y vascular inducida por ácido
araquidónico y análogos que remedan TXA 2 . Los compuestos
en cuestión disminuyen la formación de trombos arteriales y
venosos y el tamaño de los infartos del miocardio en animales
de experimentación. El sulotrobán y vapiprost son eficaces des-
pués de ser ingeridos e inhiben la agregación plaquetaria y pro-
longan el tiempo de hemorragia si se administran a sujetos nor-
males o personas con enfermedad aterosclerótica. A semejanza
de los inhibidores de la tromboxano sintetasa, los antagonistas
de receptor de tromboxano no son beneficiosos en la angina es-
table ni para disminuir las nuevas estenosis en sujetos en quie-
nes se realiza angioplastia coronaria (Fiddler y Lumley, 1990).
No obstante, en sujetos con derivaciones coronarias o injertos
aorto y femorales, los medicamentos en cuestión disminuyeron
los depósitos de plaquetas y las tasas de oclusión; también pue-
den ser beneficiosos para tratar el síndrome nefrótico y la nefro-
patía diabética al disminuir la proteinuria y generar efectos he-
modinámicos indeseables (Remuzzi y col., 1992; Kontessis y
col., 1993). En la nefritis lúpica, los inhibidores mencionados
mejoran la hemodinámica renal. No se ha precisado la utilidad
de dichos compuestos en seres humanos.
También están en fase de estudio los antagonistas selectivos
de subtipos de receptores EP. Los compuestos principales inclu-
yen SC 19220 (Kennedy y col., 1982; Coleman y col., 1987) y
AH 6809 (Coleman y col., 1987), en cuanto a receptores EP, y
AH 23848B (Coleman y col., 1994) y en lo tocante a receptores
EP 4 . Es probable que nuevas investigaciones clínicas necesiten
datos para esclarecer qué subtipo de receptor EP prevalece en
determinados entornos fisiológicos o fisiopatológicos.
Se están evaluando los antagonistas activos de leucotrieno D 4
ingeribles; los fármacos en cuestión inhiben la broncoconstric-
652 Sección IV Aulacoides; farmacoterapia de la inflamación
ción, formación de pápula y "fuga" vascular causada por LTD4.
También disminuyen la broncoconstricción inducida por antí-
geno (Snyder y Fleisch, 1989). En personas con asma leve
o moderadamente intenso, producen broncoconstricción, redu-
cen a esta última si es causada por ejercicio y exposición a antíge-
no, y disminuyen las dosis necesarias de agonistas /}2-adrenérgi-
cos (Channarin y Johnston, 1994). También se ha demostrado su
eficacia en sujetos con asma inducido por ácido acetilsalicílico.
Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos
endógenos: funciones posibles en procesos
fisiológicos y patológicos
Prácticamente todas las células del cuerpo forman eicosa-
noides y por ello no sería aventurado sospechar que cada
efecto farmacológico quizá manifieste una función fisio-
lógica o fisiopatológica. Las sospechas en cuestión han
sido el punto de partida y expresadas en hipótesis que se
relacionan con casi todas las funciones corporales.
Plaquetas. Un aspecto de notable interés es dilucidar la inter-
vención de los endoperóxidos de prostaglandina y del TXA2 en
la agregación plaquetaria y trombosis, y el papel que desempe-
ña la PGI2 en la prevención de tales fenómenos. Suele aceptarse
que la estimulación de la agregación plaquetaria culmina en la
activación de las fosfolipasas de membrana y con ello la libera-
ción de ácido araquidónico y su transformación en endoperóxido
de prostaglandina y tromboxano A2, sustancias que inducen la
agregación plaquetaria. A pesar de ello la vía mencionada no
constituye el único mecanismo para estimular la agregación de
trombocitos dado que, por ejemplo, la trombina los agrega sin
que se libere ácido araquidónico. Sin embargo, la importancia
de la vía de tromboxano en las plaquetas se deduce del hecho de
que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y los antagonistas de re-
ceptores TP inhiben la segunda fase de agregación plaquetaria e
inducen un defecto hemostático leve en seres humanos (Hamberg
y col., 1974; Patrono, 1994). Como aspecto adicional, en sín-
dromes agudos de arteria coronaria se activa intensamente la vía
de tromboxano plaquetaria, y la aspirina es beneficiosa en la
prevención secundaria de enfermedades coronarias y efectos
secundarios (Patrono, 1994).
La PGI2, que es generada en la pared vascular, puede ser el
antagonista fisiológico de dicho sistema; inhibe la agregación
plaquetaria y contribuye a las propiedades no trombógenas del
endotelio. Con base en dicho concepto, PGI2 y TXA2 constitu-
yen polos biológicamente contrarios de un mecanismo para re-
gular la interacción plaquetas/pared vascular y la formación de
tapones hemostáticos y trombos intraarteriales (Moneada y Vane,
1979).
Reproducción y parto. Se ha prestado enorme interés a la po-
sible participación de las prostaglandinas en la fisiología de la
reproducción. Su altísima concentración en semen del varón, así
como la absorción importante de ellas por la vagina han sido el
punto de partida de hipótesis que señalan que tales sustancias se
depositan durante el coito, y que esto quizá facilite la concepción
por acciones en cuello y cuerpo uterinos, trompas de Falopio y en
el transporte de semen. Se ha advertido una moderada correla-
ción entre las menores concentraciones de prostaglandinas en
semen y algunos casos de inactividad del varón, pero no se ha
dilucidado la importancia de los eicosanoides en dicho líquido.
En la menstruación hay soluciones de continuidad en las mem-
branas uterinas, liberación de ácido araquidónico y estimulación
de la síntesis de prostaglandina. En el líquido menstrual, aumen-
tan las concentraciones de estas últimas sustancias y al parecer
contraen el músculo liso de útero y vías gastrointestinales y sen-
sibilizan las fibras aferentes del dolor, y con ello contribuyen a
los síntomas de dismenorrea primaria. Los inhibidores de la ci-
clooxigenasa son más eficaces que los analgésicos no narcóti-
cos para aliviar los síntomas de dicho cuadro (Ylikorkala y
Dawood, 1978).
En la embarazada aumenta poco a poco la propiedad de las
membranas fetales para elaborar prostaglandinas. Durante el tra-
bajo de parto, se incrementan las concentraciones de dichas sus-
tancias en sangre y líquido amniótico, pero no se sabe si consti-
tuyen un factor determinante en el inicio de tal fenómeno o si
sirven solamente para sostener las contracciones uterinas que
han sido iniciadas por oxitocina. Sea como sea, los inhibidores
de la ciclooxigenasa prolongan la gestación y la duración del
trabajo de parto espontáneo e interrumpen el trabajo de parto
prematuro. El efecto último mencionado ha sido el punto de par-
tida de investigaciones clínicas de dichos compuestos para evi-
tar el parto prematuro. A pesar de ser eficaces, su acción es posi-
ble en el feto y su desarrollo (cierre prematuro del conducto
arterioso), junto con la disponibilidad de otros tocolíticos, ha
limitado el uso de los inhibidores de la ciclooxigenasa para tal
finalidad (cap. 39).
Las PGFto producidas en el útero es una hormona luteolítica
en algunas especies de subprimates; el dato anterior ha permiti-
do sintetizar análogos de prostaglandina para emplearlos en ve-
terinaria, y así sincronizar el estro en animales domésticos, sim-
plificando de esta manera los métodos de crianza; también se
han utilizado para realizar abortos innocuos y tempranos antes
de que los animales sean enviados al mercado. Se han aplicado
todas tas participaciones posibles de las prostaglandinas en pro-
cesos reproductivos (Horton y Poyser, 1976).
En el capítulo 39 se exponen los análogos de prostaglandina
como posibles abortifacientes en mujeres.
Músculo liso de vasos y pulmones. Las prostaglandinas E2 e
I2 generadas (ocalmente, modulan el tono vascular. La del tipo 12
producida por el endotelio vascular es liberada por fuerzas de
"cizallamiento" y también por autacoides vasoconstrictores y
vasodilatadores; al parecer, antagoniza los efectos de autacoides
vasoconstrictores circulantes para conservar el flujo arterial a
órganos vitales y para mediar una parte de la dilatación causada
por otros autacoides (Aiken y Vane, 1973). La importancia de
estas acciones vasculares es destacada por la participación de
los dos tipos de prostaglandinas mencionados y en la hipoten-
sión que acompaña al choque séptico. También se ha dicho que
las prostaglandinas comentadas intervienen en la conservación
de libre tránsito por el conducto arterioso; esta hipótesis ha sido
reforzada por el hecho de que los antiinflamatorios no esferoi-
des inducen el cierre del conducto mencionado en neonatos (cap.
27; Coceani y col., 1980). Las prostaglandinas también partici-
pan en la conservación de la corriente sanguínea por la placenta.
Cuando se estimula, con el antígeno adecuado, tejido sensibi-
lizado de pulmón, se libera una mezcla compleja de autacoides

y en ella destacan notablemente prostaglandinas y leucotrienos.
Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y broncoconstric-
toras (PGF 2a , TXA 2 , LTC4), pero las respuestas a los peptido-
leucotrienos quizá predominan durante la constricción alérgica
de las vías respiratorias (Piper, 1984). Incluidas en la corrobora-
ción de tal conclusión está la ineficacia de los inhibidores de la
ciclooxigenasa y de los antagonistas histaminérgicos en el trata-
miento del asma humano y la protección que brindan los anta-
gonistas de leucotrieno y la broncoconstricción inducida por
antígenos. Aún más, el metabolismo relativamente lento de los
leucotrienos en tejido pulmonar contribuye a la broncoconstric-
ción persistente que sigue a la estimulación con antígeno y pu-
diera intervenir en la hipertonía bronquial que se observa en
asmáticos en los periodos intercríticos (cap. 28).
Riñon. Las prostaglandinas modulan la corriente sanguínea que
pasa por ríñones y pueden regular la formación de orina debido
a sus efectos renovasculares y tubulares. Es probable que haya
otras intervenciones en la regulación de la secreción de renina.
La elaboración de prostaglandinas E2 e I2 es intensificada por
factores que aminoran la corriente sanguínea por ríñones (como
estimulación de nervios simpáticos y angiotensina). En las cir-
cunstancias comentadas, los inhibidores de ciclooxigenasa in-
tensifican la constricción renovascular producida por dichos es-
tímulos (Aiken y Vane, 1973). Además, la producción y acción
concomitantes de PGE2 tal vez "frene" los efectos de la ADH en
la resorción de agua.
En el síndrome de Bartter aumenta la biosíntesis de prosta-
glandinas; se trata de un cuadro infrecuente caracterizado por
presión arterial baja o normal, menor sensibilidad a la angioten-
sina, hiperreninemia, hiperaldosteronismo y pérdida excesiva del
ion potasio; se observa también una mayor granulación de las
células intersticiales de la función renal y mayor excreción de
prostaglandinas en orina. Después de proporcionar por tiempo
prolongado inhibidores de ciclooxigenasa, se normalizan la sen-
sibilidad a la angiotensina, las cifras de renina plasmática y la
concentración de aldosterona en plasma. A pesar de que aumen-
ta el valor de potasio plasmático, sigue la concentración baja y
persiste la pérdida de dicho ion por la orina. No se sabe si el
incremento de la biosíntesis de prostaglandina es la causa del
síndrome de Bartter o una manifestación de un defecto funcio-
nal más profundo (Ferris, 1978).
Respuestas inflamatoria e inmunitaria. Las prostaglandinas
y los leucotrienos son liberados por muy diversos factores me-
cánicos, térmicos, químicos, bacterianos y de otro orden, de tipo
lesivo y pueden contribuir de manera importante a la génesis
de signos y síntomas de inflamación (Moneada y col., 1978;
Samuelsson, 1983; Daviesycol., 1984). Los peptidoleucotrienos
poseen efectos potentes en la permeabilidad vascular, en tanto
que LTB4 es un quimioatrayente potente de los polimorfonuclea-
res y estimula la salida de exudado plasmático al movilizar di-
cha fuente de mediadores inflamatorios adicionales. Las prosta-
glandinas al parecer no generan efecto directo en la permeabilidad
vascular, pero las de tipo E2 e I2 acrecientan en grado sumo la
formación de edema y de infiltración por leucocitos al estimular
la corriente sanguínea en la región inflamada. Aún más, poten-
cian la actividad algógena de la bradicinina y otros autacoides.
No obstante, las PGE inhiben la participación de los leucocitos
en reacciones de hipersensibilidad tardía. Además, impiden la
Capitulo 26 Autacoides derivados de lípidos 653
liberación de hidrolasas y enzimas lisosómicas de neutrófilos
humanos y también de macrófagos perifonéales de ratón. El ca-
pítulo 27 expone primordialmente el empleo de los inhibidores
de ciclooxigenasa como antiinflamatorios.
Algunos tumores experimentales en animales y otros espontá-
neos en seres humanos (carcinoma medular de tiroides, adeno-
carcinoma de células renales; carcinoma de la glándula mama-
ria) se acompañan de grandes concentraciones de prostaglandinas
locales o circulantes, metástasis óseas e hipercalcemia. Las PGE
poseen notable actividad osteolítica y por ello se ha sugerido
que intervienen en algunos casos de hipercalcemia. Algunas in-
vestigaciones han indicado que interviene la agregación plaque-
taria y los efectos de las prostaglandinas y del 12-HETE en las
metástasis hematógenas de tumores. El tratamiento previo de
animales a base de inhibidores de la tromboxano sintetasa dis-
minuyó la formación de colonias tumorales, si bien fue ineficaz
la administración de los agentes mencionados, después de in-
yectar las células neoplásicas. El goteo intravenoso de PGI2 an-
tes o después de la inyección de dichas células inhibió en grado
extraordinario el establecimiento de colonias tumorales. Los efec-
tos anteriores han sido atribuidos a la inhibición de la agrega-
ción plaquetaria y no a vasodilatación (Honn y col., 1983).
Aplicaciones terapéuticas
Aborto terapéutico. Como se describió, ha surgido enorme in-
terés por los efectos de las prostaglandinas en el aparato repro-
ductor de la mujer. Se han definido con claridad sus acciones
como abortifacientes si se proporcionan al principio de la gesta-
ción. Sin embargo, no se han logrado los planteamientos inicia-
les de que podrían constituir una forma sencilla y cómoda de
"anticoncepción" después del implante, quizás en la forma de
un óvulo vaginal. Aún más, su acción abortifaciente puede ser
inconstante e incompleta y acompañarse de efectos adversos.
Su eficacia aumenta hasta 90% en abortos tempranos si se apli-
ca en combinación con mifepristona (RU 486; Peyron y col.,
1993) y a 96% si se usa también metotrexato (Hausknecht, 1995).
Las combinaciones son innocuas y se toleran terapéuticamente.
Las prostaglandinas al parecer son útiles en el aborto diferido y
en la gestación molar y se les ha utilizado en forma amplia para
inducir aborto en el segundo trimestre. Las del tipo E2 y F^ in-
ducen el trabajo de parto en el término de la gestación, pero son
más eficaces cuando se les utiliza para facilitar dicho trabajo al
•estimular la maduración y dilatación del cuello uterino. Los efec-
tos mencionados se consideran con mayor detalle en el capítulo
39.
Citoprotección gástrica. Una propiedad de importancia en te-
rapéutica es la propiedad de algunos análogos de prostaglandina
para suprimir las úlceras gástricas, fenómeno conocido como
citoprotección. En seres humanos se han estudiado análogos de
la PGE, (rioprostil y misoprostol) y de la PGE 2 (emprostil,
arbaprostil, y trimoprostil). El misoprostol (CYTOTEC) puede ob-
tenerse para uso general y su estructura es la siguiente:
9 CH2(CH,),COOCH,
rVf L
?*>
u r J - C=C-CH 2 -C|CHJ,CH,
MU |
H OH
MISOPROSTOL
654 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
El misoprostol, a dosis que suprimen la secreción de ácido por
el estómago, cura úlceras gástricas casi con la misma eficacia
que los antagonistas de H2 (cap. 37); sin embargo, no siempre
alivia el dolor por úlcera y la cicatrización de las úlceras duode-
nales. El fármaco en cuestión (en lo que puede ser considerado
como una terapéutica de reposición) se utiliza para evitar úlce-
ras que pueden surgir durante el tratamiento a largo plazo con
antiinflamatorios no esteroides. Quizá también sea beneficioso
para evitar el rechazo de un riñon trasplantado y la insuficiencia
renal causada por los antiinflamatorios no esteroides (Moran y
col., 1990). A menudo se observa diarrea, pero es leve y casi
nunca obliga a interrumpir el tratamiento. El misoprostol se ab-
sorbe con rapidez y en un lapso de 30 min se alcanzan concen-
traciones máximas en sangre; este fármaco es transformado en
misoprostol ácido activo con una vida media de 30 a 60 min
(Monk y Clissold, 1987; Walt, 1992). Este fármaco se distribuye
para administración oral y evitar úlceras gástricas en sujetos que
se encuentran en peligro de presentarlas durante el consumo a
largo plazo de antiinflamatorios no esteroides. La dosis reco-
mendada es de 200 ug cuatro veces al día. Es importante no
proporcionar el fármaco a gestantes por su actividad uterotónica.
Este último uso terapéutico es analizado con mayor detalle en el
capítulo 37.
Isquemia. No hay consenso en cuanto al empleo de fármacos
que inhiben la agregación plaquetaria en el tratamiento del
infarto agudo de miocardio, pero hay datos de que la PGI2 y
sus análogos {carbaciclina e iloprost) aminoran el daño is-
quémico en modelos experimentales. Sin embargo, no se han
demostrado efectos beneficiosos en seres humanos. La PGI2 e
iloprost disminuyen la presión arterial, inhiben la agregación
plaquetaria y aminoran la resistencia pulmonar en sujetos nor-
males y en individuos con angina de pecho. Con estos agentes,
se advierte el dolor retrosternal característico de la angina
de pecho y manifestaciones de isquemia de miocardio en
algunos sujetos con arteriopatía coronaria grave. Los episodios
isquémicos mencionados al parecer son consecuencia de di-
latación de vasos coronarios finos, inducida por el fármaco
que desvía la corriente sanguínea y la aleja de la zona isqué-
mica. El efecto mencionado parece rebasar el beneficio de
inhibición de la agregación plaquetaria y limita la utilidad
de otros prostanoides en algunos individuos con cardiopatía is-
quémica.
Almacenamiento y transfusión de plaquetas. Las prostaglan-
dinas E, e I2 sirven para mejorar la obtención y el almacenamiento
de plaquetas para la transfusión terapéutica. La experiencia clí-
nica acumulada con derivaciones cardiopulmonares, hemoper-
fusión con carbón vegetal activado y diálisis renal indican que
PG12 también es útil para evitar la agregación plaquetaria en sis-
temas de circulación extracorpórea. Además, la PGI2 puede uti-
lizarse en vez de la heparina durante la diálisis en personas con
neumopatía y también posee algunas ventajas cuando está con-
traindicado el empleo de dicho anticoagulante.
Impotencia. La PGE| puede utilizarse en el tratamiento de
la impotencia. La inyección intracavernosa de esta prostaglan-
dina ocasiona erección completa o parcial en sujetos impotentes
que no muestran trastornos del aparato vascular, ni daño en
el cuerpo cavernoso. La erección dura de una a tres horas y
basta para realizar el coito. La PGI, tiene la misma eficacia
que la papaverina, pero no ocasiona erección duradera ni pria-
pismo.
Intensificación de la corriente sanguínea por pulmones. Los
vasos pulmonares y, sobre todo, el conducto arterioso en neona-
tos son sensibles a los efectos dilatadores de las prostaglandinas
E! e I2; estas dos últimas se utilizan para incrementar la corrien-
te pulmonar y la oxigenación de la sangre en lactantes con car-
diopatías congénitas que restringen el torrente pulmonar o sísté-
mico. En las circunstancias mencionadas, la dilatación del
conducto arterioso mejora la corriente sanguínea y la oxigenación
tisular. En la actualidad, en Estados Unidos, se encuentra única-
mente para ese fin la PGE, {alprostadil); en Europa, se ha distri-
buido PGI2 {epoprostenol). El alprostadil (PROSTIN VR PEDIATRIC)
por lo común se introduce en goteo intravenoso con velocidad
inicial de 0.05 a 0.1 ug/kg de peso por minuto con disminucio-
nes ulteriores hasta llegar a la mínima dosis, con la cual se con-
serva la respuesta. Aproximadamente en 10% de los neonatos
que reciben el fármaco se observa apnea, sobre todo en aquellos
que pesan menos de 2 kg al nacer. Se considera que el trata-
miento es paliativo en el lapso de espera hasta la intervención
quirúrgica de corrección.
FACTOR ACTIVADOR
DE PLAQUETAS
Historia. En 1971, Henson demostró que los leucocitos se-
cretan un factor soluble que producía agregación plaquetaria.
Benveniste y colaboradores confirmaron las observaciones men-
cionadas y lo llamaron factor activador de plaquetas (PAF);
después de diversas investigaciones, se supo que el compuesto
era un lípido polar. Anteriormente, Muirhead describió un lípido
renal polar con propiedades antihipertensoras (APRL) produci-
do por las células intersticiales de la médula renal. Hacia 1979,
se habían acumulado suficientes pruebas para concluir que PAF
y APRL eran idénticos. Hanahan y colaboradores, hacia esas
fechas, sintetizaron la acetilglicerileterfosforilcolina (AGEPC)
y advirtieron que el compuesto fosfolípido mencionado poseía
propiedades químicas y biológicas idénticas a la PAF (Demo-
poulos y col., 1979). Más adelante, se identificaron las estructu-
ras de PAF y APRL de manera independiente y se observó que
eran idénticas a las de AGEPC (Hanahan y col., 1980; Polonsky
y col., 1980). De los nombres asignados, el de factor antiplaque-
tario ha sido el más aceptado a pesar de que los lípidos poseen
innumerables acciones biológicas además de las comentadas para
las plaquetas (Snyder, 1989; Koltai y col., 1991).
Propiedades químicas y biosíntesis. El factor activador de
plaquetas (PAF) es l-0-alquil-2-acetil-ín-glicero-3-fosfocolina.
Su estructura es la siguiente:
'cH2—O—(OHJ,,—CH3
Cl-N-C-O-C-H
A l ? CH,
° 31 II +1
CH2-0-P-0-CH2-CH2-¿N-CH3
I I
O" CH,
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (N = 11 a 17)
A diferencia de los dos grupos acil de cadena larga que están en
la fosfatidilcolina, el factor activador de plaquetas contiene un

grupo alquil de cadena larga unido al esqueleto de glicerol, en
una unión de éter en posición 1, y a un grupo acetil en posición
2. El PAF en realidad representa la familia de fosfolípidos por-
que el grupo alquilo en posición 1 puede variar de 12 a 18 áto-
mos de carbono. En neutrófílos humanos, el PAF consiste más
bien en una mezcla de los éteres de 16 a 18 carbonos, pero pue-
de cambiar su composición si se estimulan las células.
A semejanza de los eicosanoides, el PAF no es almacenado
en las células, sino que es sintetizado en reacción a la estimula-
ción. El precursor de dicho factor es la l-O-alquil-2-acil-glicero-
fosfocolina, lípido que se encuentra en gran concentración en
membranas de varios tipos celulares. Los sustituyentes 2-acil
incluyen ácido araquidónico en abundancia. El PAF es sintetiza-
do a partir de dicho sustrato en dos fases (fíg. 26-3). La primera
comprende la acción de fosfolipasa A2 con la formación de 1-0-
alquil-2-lisoglicerofosfocolina (liso-PAF) y un ácido graso libre
(por lo general, ácido araquidónico) (Chilton y col., 1984). En
algunas células como los neutrófílos, dicha reacción constituye
una fuente importante de ácido araquidónico que es metabolizado
hasta dar prostaglandinas y leucotrienos. En la segunda etapa,
liso-PAF es acetilado por acetil-CoA, reacción catalizada por liso-
PAF acetiltransferasa, y ésta conforma una etapa "cineticolimi-
tante". La síntesis de PAF puede ser estimulada durante las reac-
ciones antígeno-anticuerpo o por diversos agentes como péptidos
quimiotácticos, trombina, colágena y otros autacoides; el PAF
también autoestimula su formación. La fosfolipasa y la acetil-
viquil 2^c¡i-gf»c^ríifp!
O CH2—0-R
R-C-O-CH O pulmonar también muestran constricción por PAF, y al parecer
i ii
ChU— O-P-Colina Estímulo
¿
i
O"
Lyse>-PAF UVS.Q-FAF
CH 2 —0-R 9H2—0-R
HO-CH O HO-CH O tente que una u otra de las sustancias mencionadas.
n
CH — 0~P-Col¡na n Plaquetas. El PAF es un estimulador potente de la agregación
9 ChL— O-P-Colina
H3C-C-C0A
11
O
CoA
CHo—0-R
H3C-C-O-CH
O
ii 1 II
CH¿0 —O-P-Colina
O 1
O"
PAF
Fig. 26-3. síntesis y degradación del factor activador de plaquetas
(PAF).
El RCOOíI es una mezcla de ácidos grasos, pero enriquecida en áci-
do araquidónico; puede ser metabolizado en eicosanoides. CoA, coen-
zima A; L.yso-PAF - Liso-factor de activación plaquctaria.
Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos 655
transferasa son enzimas que dependen del calcio, y la síntesis de
PAF es regulada por la disponibilidad de dicho ion.
La inactivación de PAF se produce en dos fases (fíg. 26-3;
Chilton y col., 1983). Inicialmente, el PAF acetil hidrolasa sepa-
ra al grupo acetil de PAF para formar liso-PAF, enzima que se
halla en células y plasma. Después de esta etapa, el liso-PAF es
transformado en l-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina por
una aciltransferasa, y esta última fase es inhibida por iones de
calcio.
El PAF es sintetizado por plaquetas, neutrófílos, monocitos,
células cebadas, eosinófilos, células mesangiales y medulares
de ríñones y del endotelio vascular. En casi todos los casos, la
estimulación de la síntesis de PAF hace que se libere el factor
comentado y liso-PAF, de las células. Sin embargo, en algunas
células del endotelio no es liberado PAF, y al parecer éste genera
sus efectos dentro de ellas (Mclntyre y col., 1986).
Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular. El
PAF es un vasodilatador potente que aminora la resistencia vas-
cular periférica y la presión arterial sistémica cuando se inyecta
por la vena. La vasodilatación inducida por dicho factor es inde-
pendiente de los efectos que tiene en la inervación simpática o
en el metabolismo del ácido araquidónico (Sybertz y col., 1985).
No obstante, las acciones de PAF en la circulación coronaria
constituyen una mezcla de efectos directos e indirectos. La ad-
ministración intracoronaria de cantidades pequeñas de dicho fac-
tor intensifica la corriente por los vasos del corazón, mediante
un mecanismo que entraña la liberación de un vasodilatador de-
rivado de plaquetas (Jackson y col., 1986). A dosis mayores, la
corriente coronaria disminuye, por la formación de agregados
intravasculares de plaquetas, formación de TXA2 o por ambos
fenómenos (Sybertz y col., 1985). Los vasos de la circulación
interviene un mecanismo similar al de los vasos coronarios. La
inyección intradérmica de PAF ocasiona vasoconstricción ini-
cial seguida de la característica "roncha y eritema".
El PAF intensifica la permeabilidad vascular y estimula la
salida de líquido desde los vasos (McManus y col., 1981); como
ocurre con sustancias como la histamina y la bradicinina, el in-
cremento de la permeabilidad se debe a contracción de las célu-
las del endotelio de vénulas, pero PAF es 1 000 veces más po-
plaquetaria in vitro, que se acompaña de liberación de TXA2 y
del contenido granular de la plaqueta; sin embargo, el PAF no
necesita la presencia de un TXA2 u otros agentes agregantes para
producir dicho efecto. La inyección intravenosa de PAF hace
que se formen agregados plaquetarios dentro de los vasos y sur-
ja trombocitopenia (McManus y col., 1981).
Leucocitos. El factor activador de plaquetas activa la agrega-
ción de polimorfonucleares, la liberación de leucotrienos y enzi-
mas lisosómicas, y la generación de superóxido. El LTB4 es más
potente y por ello se piensa que media los efectos de PAF (Lin y
col., 1982). En forma semejante, el PAF estimula la agregación
de monocitos y la desgranulación de eosinófilos.
El PAF es un factor quimiotáctico de eosinófilos, neutrófílos
y monocitos; también estimula la adherencia de los neutrófílos a
las células endoteliales y su diapédesis. En la administración
sistémica, el PAF ocasiona leucocitopenia y la mayor disminu-
ción se observa en el número de neutrófílos (McManus y col.,
656 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
1981). La inyección intradérmica hace que se acumulen neutró-
filos y mononucleares en el sitio de aplicación, y la inhalación
de PAF incrementa la infiltración de eosinófilos en las vías res-
piratorias.
Músculo liso. El PAF casi siempre contrae el músculo liso de
vías gastrointestinales, útero y pulmones, y al parecer por medio
de mecanismos directos e indirectos. El factor en cuestión au-
menta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas, y
el músculo inactivo se contrae rápidamente en forma fásica. Las
contracciones mencionadas son anuladas por inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas. El PAF no afecta al músculo liso de
tráquea, pero contrae el de las vías respiratorias periféricas
(Stimler y O'Flaherty, 1983). Casi todas las pruebas (aunque no
hay consenso) sugieren que otro autacoide (como LTC4 o TXA2)
media este efecto del factor de agregación plaquetaria. Por aero-
sol, el PAF intensifica la resistencia de vías respiratorias y tam-
bién la reactividad a otros broncoconstrictores (Cuss y col., 1986).
Dicha hiperreactividad bronquial se produce después de que
transcurren unos tres días en seres humanos y puede persistir de
una a cuatro semanas. El PAF también intensifica la secreción
de moco y la permeabilidad de los vasos pulmonares finos; ello
ocasiona acumulación de líquido en la mucosa y submucosa de
tráquea y bronquios.
Estómago. Además de contraer el fondo del estómago, el PAF
es el agente ulcerógeno más potente que se conoce. Por vía in-
travenosa causa erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica
que llegan a la submucosa.
Ríñones. En goteo intrarrenal en animales, el PAF disminuye
la corriente sanguínea de los ríñones, la filtración glomerular,
el volumen de orina y la excreción de sodio (Schlondorff y
Neuwirth, 1986). Los efectos comentados no provienen de la
formación de agregados plaquetarios, sino que son consecuen-
cia de la acción directa del factor mencionado en la circulación
renal. El PAF también estimula la liberación de prostaglandinas
vasodilatadoras, que tienden a antagonizar la vasoconstricción
renal.
Mecanismos de acción del factor activador de plaquetas. En
casi todas las circunstancias, este factor al parecer actúa al esti-
mular los receptores de superficie celular vinculados con la pro-
teína G; en membranas plasmáticas de diversos tipos celulares,
se han detectado sitios con gran afinidad por la unión (Hwang,
1988; Chao y Olson, 1993). La liso-PAF es inactiva, y la activi-
dad biológica aminora notablemente si se producen cambios re-
lativamente pequeños de estructura. En muchos casos, la esti-
mulación de los receptores mencionados activan a las fosfolipasas
C, D y A2, con lo cual se forman fosfatos de inositol, diacilglicerol
y ácido araquidónico (Schwertschlag y Whorton, 1988). El cal-
cio citosólico aumenta por la acción del PAF debido a la pene-
tración de dicho ion a través de canales de calcio, propios de la
membrana, y movilización de calcio intracelular como conse-
cuencia de la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol. El ácido
araquidónico liberado por PAF es transformado en prostaglandi-
nas, TXA2 o leucotrienos que pueden actuar como mediadores
extracelulares de los efectos del PAF. Además, la unión de este
último a su receptor en las plaquetas "descubre" sitios de unión
en la superficie celular para el fibrinógeno, lo que estimula en
forma directa la agregación plaquetaria.
El PAF también actúa sin salir de la célula. El ejemplo
más nítido se observa en la célula endotelial. La síntesis de PAF
es estimulada por diversos factores, pero éste no es liberado fue-
ra de la célula (Mclntyre y col., 1986). La acumulación intra-
celular de PAF se acompaña de adherencia de neutrófilos en
las superficies de las células endoteliales, porque el factor
comentado estimula la expresión o el "descubrimiento" de
proteínas superficiales que reconocen neutrófilos y se unen
a ellos.
Antagonistas de receptores. Se han descrito innumerables
compuestos que inhiben de modo selectivo las acciones de PAF
in vivo e in vitro (Koltai y col., 1992); tales sustancias evitan la
unión de PAF a su receptor y bloquean selectivamente sus ac-
ciones. Entre los antagonistas en cuestión están los análogos del
PAF, con modificaciones en la posición número 3 del esqueleto
de glicerol, diversos productos vegetales naturales y, como dato
interesante, las triazolobenzodiazepinas como apafant, alpra-
zolam y triazolam. De los productos naturales, son muy poten-
tes y selectivos los de la serie de terpenos aislados de Ginkgo
biloba, un árbol chino, y el más activo es el ginkgolido B. Ape-
nas está en sus inicios la obtención de antagonistas de PAF, y se
intenta valorar en seres humanos la actividad de dichos agentes.
Sin embargo, los antagonistas en cuestión pueden tener aplica-
ción terapéutica dado que PAF interviene en inflamación, asma
y fenómenos de la reproducción.
Efectos fisiológicos y patológicos del factor activador de
plaquetas. A diferencia de los eicosanoides, el PAF es sinteti-
zado sólo por algunas células escogidas y se supone que ello
limita su participación en diversos procesos fisiológicos y pato-
lógicos.
Plaquetas. El PAF es sintetizado por plaquetas y estimula la
agregación de éstas, y por ello se propuso como el mediador de
la agregación inducida por trombina y resistente al inhibidor de
ciclooxigenasa (llamada vía alterna); sin embargo, los antago-
nistas de PAF no bloquean la agregación inducida por trombina
a pesar de que prolongan el tiempo de hemorragia y evitan la
formación de trombos en algunos modelos experimentales. Por
tal razón, PAF no actúa como mediador independiente de la agre-
gación, sino que contribuye a la formación de trombos de una
manera análoga a como lo hacen TXA 2 y ADP.
Reproducción y parto. El PAF quizá intervenga en la ovula-
ción, la implantación y el parto. En animales de experimenta-
ción, el ginkgolido B, que es antagonista de PAF, inhibe la ro-
tura del folículo (Abisogun y col., 1989); la administración de
PAF restaura la ovulación. Después de la ovulación y la fecun-
dación, el embrión comienza a producir PAF que estimula la
agregación plaquetaria y la liberación de factores trombocíticos
que al parecer estimulan la activación e implantación del blasto-
cisto (O'Neill, 1991).
Se ha observado que no todos los embriones humanos que se
obtienen por la fecundación in vitro generan PAF, y la forma-
ción del factor en cuestión guarda relación con la implantación
lograda y el embarazo. La propiedad de formar PAF constituye
un mecanismo para seleccionar embriones humanos con la máxi-
ma posibilidad de implantarse de manera adecuada. Agregar PAF
al medio de crecimiento del embrión hace que aumenten más de
50% las cifras de embarazo después de transferencia embriona-
ria. Los datos mencionados también sugieren la posible utilidad
de PAF en la fertilización in vitro y de los antagonistas del factor
comentado, como anticonceptivos.

El factor activador de plaquetas se detecta sólo en el líquido
amniótico después de comenzar el trabajo de parto y por ello se
piensa que contribuye a éste por medio de varios mecanismos.
Puede contraer'el miometrio en forma directa o estimular la li-
beración de PGE2 (y PAF adicional) de células del amnios y es-
timular las contracciones uterinas en forma indirecta. Sea como
sea, la importancia del factor comentado lo señala el retraso del
parto, inducido por sus antagonistas en animales de experimen-
tación. Como dato interesante, la fuente de PAF en líquido am-
niótico al parecer es el pulmón fetal, lo cual tal vez constituya
un vínculo entre el desarrollo del feto y el comienzo de su ex-
pulsión (Johnston y col., 1987).
Respuestas inflamatorias y alérgicas. El PAF es ela-
borado por leucocitos y células cebadas y posee efectos
prointlamatorios; por ejemplo, la inyección intradérmica
de PAF duplica muchos de los signos y síntomas de la in-
flamación, que incluyen mayor permeabilidad vascular,
hiperalgesia, edema e infiltración por neutrófilos. El PAF
también ocasiona efectos que sugieren su participación
importante en e) asma; cuando se inha\a constituye un
broncoconstrictor potente, incita la acumulación de eosinó-
filos en pulmón, genera edema traqueal y bronquial, y es-
timula la secreción de moco. Todavía más, el PAF origina
hiperreactividad bronquial duradera. La concentración
plasmática de PAF aumenta en el choque anafiláctico ex-
perimental y su administración reproduce muchos de los
signos y síntomas de esta entidad patológica, lo cual su-
giere que en dicho cuadro puede intervenir este autacoide.
A pesar de las consecuencias generales que pueden tener
estas observaciones, los efectos de los antagonistas del
factor de activación plaquetaria son bastante limitados.
Ellos revierten la broncoconstricción del choque anafilác-
tico y mejoran la supervivencia, pero han sido desalenta-
dores los efectos de los antagonistas de PAF en modelos
animales de asma y de inflamación. Como dato similar, en
asmáticos, los antagonistas de PAF suprimieron parcial-
mente la broncoconstricción inducida por estimulación
antigénica, mas no por administración de metacolina, ni
por realizar ejercicio ni por inhalación de aire frío. Los
resultados mencionados tal vez manifiesten la compleji-
dad de estos cuadros patológicos. A pesar de ello, se justi-
fica mayor evaluación de los antagonistas de PAF en pa-
cientes, ante la posible intervención que tenga el factor de
activación plaquetaria en dichos cuadros.
Para mayores comentarios sobre eicosanoides y enfermedad en seres humanos consúltese el capitulo 70 de Harnson:
Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994.
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Capítulo 26 Autacoides derivados de lipidos 657
PERSPECTIVAS
La identificación molecular de los subtipos de receptores
EP brinda la oportunidad de sintetizar agonistas y antago-
nistas con selectividad por medio de dichos subtipos; tal
posibilidad junto con los intentos para identificar la inter-
vención de los subtipos de receptor EP y sus variantes múl-
tiples "fraccionarias" en diversas situaciones fisiológicas
y fisiopatológicas puede culminar en la obtención de mu-
chos agentes de utilidad terapéutica contra diversas enfer-
medades inmunitarias para usar después de trasplante de
ríñones u otros órganos, y para mejorar la citoprotección
contra úlceras gástricas. En la medida en que las variantes
"fraccionarias" de receptores de tromboxano tengan: ex-
presión histoespecífica, propiedades de unión diferencial a
ligandos, u otro tipo de diversidad funcional de importan-
cia fisiológica, los agentes para "diferenciar" entre esas
variantes "fraccionarias" también pueden tener utilidad te-
rapéutica en estrategias no disponibles actualmente contra
algunas enfermedades cardiovasculares. La identificación
de dos isoformas de la ciclooxigenasa ha sido el punto de
partida de intentos para crear inhibidores selectivos de la
isoenzima inducible ciclooxigenasa-2 (COX-2); dichos
agentes tal vez sirvan para combatir enfermedades inmu-
nitarias o algunas neoplasias, como el carcinoma de colon,
con menos efectos ulcerógenos adversos que son caracte-
rísticos de los antiinflamatorios actuales (los cuales se ex-
ponen con mayor detalle en el capítulo 27).
El hecho de no contar con antagonistas de receptores de
prostaglandina y leucotrienos con especificidad de subtipo
ha restringido la identificación exacta de los metabolitos
de dichas vías, que intervienen en forma causal en un cua-
dro fisiológico o histopatológico particular. Sin embargo,
las estrategias actuales de genética, como "el precondicio-
namiento" de genes por combinación homologa, brinda una
oportunidad para crear modelos animales que permitan
descubrir la intervención crítica de metabolitos vasculares
del ácido araquidónico. Por ejemplo, la observación de que
la eliminación de la expresión del gen de 5-lipooxigenasa
de ratón evitó las respuestas letales al choque inducido por
PAF, pero no impidió la muerte en respuesta al choque in-
ducido por lipopolisacáridos (LPS) (Chen y col., 1994),
destaca la importancia de esta tecnología para identificar
"objetivos" moleculares para la síntesis de fármacos.
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 CAPITULO 27

ANALGESICOS-ANTIPIRETICOS Y ANTIINFLAMATORIOS,
Y FÁRMACOS ANTIGOTOSOS

Paul A. Insel

El capítulo presente se ocupa de fármacos usados para combatir los síntomas y signos de
inflamación y de los medicamentos antigotosos. Casi todos los antiinflamatorios no esferoi-
des (NSAID) utilizables hoy día inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (COX-1;
constitutiva) y ciclooxigenasa 2 (COX-2; inducida en el sitio de la inflamación), y con ello
la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que la inhibición de COX-2 media
(cuando menos parcialmente) las acciones antipirética, analgésica y antiinflamatoria de los
antiinflamatorios no esferoides, pero la inhibición simultánea de COX-1 ocasiona efectos
colaterales no deseados, en particular, los que culminan en úlceras gástricas que son conse-
cuencia de la disminución en la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se expone la
posible ventaja terapéutica de los inhibidores selectivos de COX-2 que actualmente se ha-
llan en fase de investigación. Los antiinflamatorios no esferoides incluyen aspirina, la cual
acetila de modo irreversible a la ciclooxigenasa y otras clases de ácidos orgánicos, como
los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, etc.), derivados del ácido acéti-
co (como indometacina y otros más) y ácidos enólicos (como el piroxicam), todos los cuales
compiten con el ácido araquidónico en el sitio activo de la ciclooxigenasa. El acetaminofén
es un antiinflamatorio muy débil pero es eficaz, antipirético y analgésico y no posee algunos
de los efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides, como la lesión de vías
gastrointestinales y el bloqueo de la agregación plaquetaria. También se analiza aquí lo
referente a las sales de oro que se utilizan como fármacos de segunda elección, para tratar
pacientes con formas crónicas y progresivas de artritis reumatoide. En este capítulo tam-
bién se analizan los medicamentos utilizados en la profilaxia de la gota aguda (como
colchicina o colquicina) o para tratar la forma crónica de la enfermedad (alopurinol,
uricosúricos), enfermedad causada por depósitos de cristales de urato de sodio en articula-
ciones y otros sitios. En más capítulos de este libro se exponen los fármacos utilizados con-
tra la inflamación, como los glucocorticoides (cap. 59) e inmunosupresores (cap. 52).

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES de prostaglandinas y otros autacoides similares. En primer

(NSAID)
Los fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréti-
cos de esta categoría incluyen muy diversos compuestos
que casi nunca tienen relación química alguna (aunque casi
todos son ácidos orgánicos), pero que comparten algunas
actividades terapéuticas y efectos colaterales. El compuesto
prototípico sería el ácido acetilsalicílico (aspirina) y en
algunos señalamientos se les conoce como "fármacos si-
milares a aspirina" pero el nombre más usado es el de an-
tiinflamatorios no esteroides (NSAID), y como tales son
nombrados en este texto.
Se han sucedido notables progresos con objeto de dilu-
cidar el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no
esteroides. Se piensa que el aspecto más importante del
mecanismo de acción de estos compuestos es la inhibición
de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosíntesis
lugar, se exponen algunas de las propiedades comunes de
los NSAID para seguir con los fármacos más importantes
dentro de esta categoría.
Historia. Desde hace siglos, en varias culturas se conocen los
efectos medicinales de la corteza de sauce y otras plantas. En
Inglaterra, a mediados del siglo XVIII, el reverendo Edmund
Stone en una carta señaló al presidente de la Sociedad Real "los
buenos resultados obtenidos con la corteza del sauce para curar
fiebres". El sauce crecía en pantanos o en zonas húmedas en que
"abundan las fiebres", y por ello Stone pensó que tal vez poseía
propiedades curativas contra dicho trastorno.
El ingrediente activo de la corteza del sauce fue un glucósido
amargo llamado salicina, aislado en su forma pura en 1829 por
Leroux, quien también demostró sus efectos antipiréticos. En la
hidrólisis, la salicina genera glucosa y alcohol salicílico, mismo
que puede ser transformado en ácido salicílico in vivo o por
manipulación química. El salicilato de sodio se utilizó original-
661
662 Sección IV Autacoides; farmacolerapia de la inflamación
mente para combatir la fiebre reumática y como antipirético en
1875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricosúricos y
su actividad para combatir la gota. Los excelentes resultados de
este fármaco hicieron que Hoffman, un químico al servicio de la
firma Bayer, preparara el ácido acetilsalicílico con base en las
investigaciones anteriores, pero olvidadas, de Gerhardt en 1853.
Después de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser co-
menzó a utilizar dicho compuesto en medicina (1899), con el
nombre de aspirina, el cual al parecer provino del término
Spiraea, especie vegetal de la cual alguna vez se preparó el áci-
do salicilico.
Los salicilatos sintéticos pronto desplazaron a los compues-
tos naturales más costosos. En los primeros años del siglo XX,
se identificaron los principales beneficios terapéuticos de la as-
pirina. A finales del siglo pasado, se descubrieron otros fárma-
cos que compartían algunos de sus efectos o todos ellos, y de
éstos se utilizan todavía derivados del para-aminofenol (como
el acetaminofén). En los últimos 30 años, en diversos países se
introdujeron para propósitos terapéuticos en seres humanos otros
medicamentos nuevos, comenzando por la indometacina.
Mecanismo de acción de los antiinflamatorios
no esteroides
Los antiinflamatorios no esteroides inhiben muy diversas
reacciones in vitro, pero antes de 1971 no se habían defi-
nido sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgé-
sicos, fecha en que Vane y colaboradores, y Smith y Willis
comprobaron que las concentraciones pequeñas de aspiri-
na e indometacina inhibían la producción enzimática de
prostaglandinas (cap. 26). En esa fecha, se tenían algunas
pruebas de que las prostaglandinas participaban en la pa-
togenia de la inflamación y la fiebre, y ello reforzó la hi-
oñtp«ii He míe la inhihirión de la biosíntesis de dichos
autacoides podría explicar diversas acciones clínicas de
esos medicamentos (Higgs y col., en Symposium, 1983a).
Otras observaciones ulteriores reforzaron dicho criterio,
incluido el dato de que las prostaglandinas se liberan siem-
pre que hay daño celular, que aparecen en exudados infla-
matorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhi-
ben la biosíntesis y liberación de estas sustancias en todas
las células estudiadas. No obstante, los antiinflamatorios
de esta categoría casi nunca inhiben la formación de
eicosanoides, como los leucotrienos que también contri-
buyen a la inflamación, ni modifican la síntesis de otros
mediadores inflamatorios. Persisten las diferencias de opi-
nión en cuanto a si los antiinflamatorios no esteroides pue-
den tener otras acciones que contribuyan a sus efectos te-
rapéuticos (véase más adelante; Abramson y Weissman,
1989; Vane, 1994).
Inflamación. El proceso inflamatorio incluye una serie
de fenómenos que pueden ser desencadenados por diver-
sos estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interaccio-
nes antígeno-anticuerpo, y lesiones térmicas o físicas de
otra índole). Cada tipo de estímulo desencadena un patrón
característico de reacción o respuesta que constituye una
variante relativamente menor del mismo fenómeno. A ni-
vel macroscópico, la respuesta por lo común se acompaña
de los conocidos signos clínicos como eritema, edema, y
dolor (hiperalgesia) a la palpación y espontáneo. Las res-
puestas inflamatorias surgen en tres fases diferentes y cada
una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1)
una fase transitoria aguda que se caracteriza por vasodila-
tación local y mayor permeabilidad capilar; 2) una fas.3
subaguda tardía que se identifica más bien por infiltración
de leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa cróni-
ca en que se advierten degeneración y fibrosis tisulares.
En el proceso global, intervienen muchos mecanismos
(Gallin y col., 1992; Kelly y col., 1993). La habilidad para
desencadenar una respuesta de esta índole es esencial para
la supervivencia, dados los innumerables agentes patóge-
nos y lesivos ambientales existentes, aunque en algunas
situaciones y enfermedades la respuesta que se expone
puede ser intensificada y perpetuada sin un beneficio ma-
nifiesto.
En la inflamación intervienen de manera esencial diversos
tipos de leucocitos. Algunas ideas antiguas destacaron la inten-
sificación de la migración de células y su salida de los vasos
finos, pero estudios recientes han explorado la participación de
células endoteliales y de las moléculas de adherencia celular que
incluyen las selectinas E, P y L, la molécula 1 de adherencia
intracelular (ICAM-1), la molécula 1 de adherencia de células
vasculares (VCAM-1) y las integrinas leucocíticas en la adhe-
rencia de leucocitos, plaquetas y células del endotelio en los si-
tios de inflamación (Kishimoto y Anderson, Lasky y Rosen en
Gallin y col., 1992; Bevilacqua y Nelson, 1993; y Cronstein y
Weissmann, 1993). Las células endoteliales activadas intervie-
nen en forma fundamental para "precondicionar" y orientar a las
células circulantes hacia sitios de inflamación. La expresión ae
diversas moléculas de adherencia varía según los tipos celulares
que intervienen en la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, la ex-»
presión de la selectina E se limita más bien a las células endote-
liales y aumenta su cantidad en los sitios de inflamación. La
selectina P, en cambio se expresa más en plaquetas y células
endoteliales y su acción es intensificada por citocinas. A dife-
rencia de ello, la selectina L es receptora de la selectina P, y la
primera se expresa en leucocitos y es secretada cuando se acti-
van dichas células. Al parecer, la adherencia celular se produce
por reconocimiento de la glucoproteína y carbohidratos de la
superficie celular por parte de los elementos figurados circulan-
tes, por medio de moléculas de adherencia cuya expresión ha
sido intensificada en las células "residentes". De este modo, la
activación endotelial culmina en adherencia de leucocitos por
su interacción con las selectinas L y P recién expresadas, en
tanto que la selectina E expresada por células endoteliales inter-
actúa con el factor sialilado X de Lewis y otras glucoproteínas
en la superficie leucocítica; la ICAM-1 del enáotelio interactúa
con integrinas leucocíticas. Los antiinflamatorios no esteroides
pueden inhibir la expresión o actividad de algunas de estas mo-
léculas de adherencia celular, aunque es poco lo que se sabe
sobre este punto. Se encuentran en fase de estudio activo las
clases nuevas de antiinflamatorios dirigidos contra moléculas
 Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
de adherencia celular (p. ej., Kavanaugh y col., 1994; Rao y col.,
1994).
El reclutamiento de células de inflamación en sitios de lesión
incluye las interacciones concertadas de algunos tipos de me-
diadores solubles, además de las moléculas de adherencia celu-
lar que se han señalado; dichos mediadores incluyen el factor
C5a de complemento, el factor activador de plaquetas y el
leucotrieno B4, todos ellos agonistas quimiotácticos. Al parecer,
otras citocinas intervienen de forma esencial para "concertar" el
proceso inflamatorio y, en particular, la interleucina 1 (IL-1) y el
factor de necrosis tumoral (TNF; Dinarello, 1992). La IL-1 y el
TNF provienen de mononucleares y de macrófagos (también de
otras células) e inducen la expresión de innumerables genes para
estimular la síntesis de una variedad de proteínas que contribu-
ye a los fenómenos inflamatorios. Se considera que la IL-1 y el
TNF constituyen los principales mediadores de la respuestas
biológicas a las lipopolisacaridasas bacterianas (endotoxinas) y
otros estímulos infecciosos. Uno y otro mediadores trabajan de
manera concertada entre sí y junto con los factores de crecimiento
(como el factor estimulante de colonias de granulocitos/macró-
fagos; GM-CSF) y otras citocinas, como IL-8 y citocinas quimio-
tácticas similares (quimocinas), que estimulan la infiltración y
activación de neutrófilos.
La IL-1 comprende dos polipéptidos diferentes (IL-la e IL-
1/3), que se unen al mismo receptor de superficie celular y pro-
ducen respuestas biológicas similares. Los valores plasmáticos
de IL-1 aumentan en sujetos con algunos procesos inflamatorios
(como artritis reumatoide activa). La interleucina en cuestión se
liga a dos tipos de receptores, uno tipo 1 de 80 kDa, y otro tipo 2
de 68 kDa, que se hallan en diversas variedades de células.
El factor de necrosis tumoral, llamado originalmente "caquec-
tina" por su habilidad para generar un síndrome de consunción,
está compuesto de dos proteínas muy similares: TNF madura
(TNFa) y linfotoxina (TNF/?), ambas reconocidas por el mismo
receptor de superficie celular. Hay dos tipos de receptores de
TNF, el de tipo 1 de 75 kDa y el de tipo 2 de 55 kDa.
La IL-1 y el TNF producen muchas de las mismas respuestas
inflamatorias que incluyen inducción de fiebre, sueño y anorexia;
movilización y activación de polimorfonucleares; inducción de
las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa; una mayor expre-
sión de moléculas de adherencia; activación de linfocitos B y T,
y de células citocidas naturales, y estimulación de la producción
de otras citocinas. Otros efectos de dichos agentes quizá contri-
buyen a la fibrosis y a la degeneración tisular propia de la fase
proliferativa crónica de la inflamación: estimulación de la proli-
feración de fibroblastos; inducción de la producción de colage-
nasa y activación de osteoblastos y osteoclastos. La interleucina
1 y el factor de necrosis tumoral aumentan la expresión de mu-
chos tipos de genes, en parte quizá, por medio de activación de
factores de transcripción, NFK B y AP-1.
Se sabe de un antagonista natural de receptores de interleucina
1 (IL-lra) que es una proteína de 17 kDa que compite contra
dicha interleucina por los sitios de unión por receptores; blo-
quea la actividad de dicha citocina in vitro e in vivo y evita la
muerte en animales, inducida por administración de bacterias o
lipopolisacáridos de ellas (Arend, 1993). La IL-lrá a menudo
alcanza concentraciones altas en sujetos con diversas infeccio-
nes o cuadros inflamatorios. Por tal razón, el equilibrio entre IL-
1 e IL-lra tal vez contribuya a la magnitud de la respuesta infla-
matoria. Están en marcha estudios para valorar si IL-lra u otros
663
antagonistas de IL son beneficiosos como tipos nuevos de anti-
inflamatorios.
Otras citocinas y factores de crecimiento (como IL-2, IL-6,
IL-8 y GM-CSF) contribuyen a la aparición de manifestaciones
de respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de
los factores comentados aumentan en la membrana sinovial y en
sujetos con diversas artritis como la reumatoide. También en
dichos sitios se incrementa la concentración de péptidos como
la sustancia P que incita la activación de las fibras del dolor.
Para antagonizar los efectos de los mediadores proinflamatorios,
se ha dicho que poseen actividad antiinflamatoria otras citoci-
nas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento
transformante-/?! (TGF-p", que aumenta la formación de matriz
extracelular, pero que también actúa como inmunosupresor), la
interleucina 10 (que posee efectos inhibidores en los monocitos,
incluida la disminución de la síntesis de citocina y de prosta-
glandina E2) y el interferóny (que tiene actividad mielosupresiva
e inhibe la síntesis de colágena y la producción de colagenasa
por parte de los macrófagos).
La histamina fue uno de los primeros mediadores del proceso
inflamatorio identificados. A pesar de que se cuenta con antago-
nistas de receptores histamínicos H,, éstos son útiles sólo para
combatir los fenómenos vasculares en la fase transitoria y tem-
prana de la inflamación (cap. 25). La bradicinina y la 5-hidroxi-
triptamina (5-HT) quizá también intervengan para mediar la in-
flamación, pero sus antagonistas mejoran sólo algunos tipos
de respuestas inflamatorias (cap. 25). Se ha dedicado esfuerzo
notable a obtener inhibidores eficaces que impidan la formación
o acción de los leucotrienos; algunos agentes obtenidos hasta la
fecha, al parecer, son beneficiosos en el tratamiento de ciertos
problemas asmáticos (como zileutón, que se revisa en "Antago-
nistas de la formación y acción de leucotrienos"). Otro autacoide
lípido del factor activador de plaquetas (PAF), según algunos
autores, interviene como mediador importante de la inflamación
y están en investigación inhibidores de su síntesis y de sus efec-
tos (cap. 26).
Los efectos producidos por las inyecciones intradérmicas,
intravenosas o intraarteriales de cantidades pequeñas de prosta-
glandinas remedan fuertemente el cuadro inflamatorio. La pros-
taglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) ocasionan eri-
tema e incremento de la corriente sanguínea local. Con la prosta-
glandina mencionada, los efectos comentados persisten incluso
10 h e incluyen la propiedad de antagonizar las manifestaciones
vasoconstrictoras de sustancias como noradrenalina y angioten-
sina. En términos generales, dichas propiedades no son compar-
tidas por otros mediadores de inflamación. La vasodilatación
inducida por prostaglandina, a diferencia de los efectos perdura-
bles en vasos cutáneos y venas superficiales, desaparece en cues-
tión de minutos en otros lechos vasculares.
A pesar de que PGE, y PGE2 (pero no PGF^) causan edema
al ser inyectadas en las patas traseras de ratas, no se sabe si
aumentan la permeabilidad vascular (fuga) en las vénulas pos-
capilares y colectoras, sin la participación de otros mediadores
de inflamación (como bradicinina, histamina, leucotrienos C4).
Aún más, la PGE| no es producida in vivo en cantidades impor-
tantes en seres humanos, excepto en circunstancias infrecuen-
tes, como la deficiencia de ácidos grasos esenciales. Es poco
probable que las prostaglandinas intervengan directamente en
las respuestas quimiotácticas, a pesar de que tal vez estimulen la
migración de leucocitos hacia el área inflamada, al incrementar
664 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
el flujo sanguíneo. El leucotrieno B4, que es otra sustancia
quimiotáctica potente, constituye un producto de la vía de la 5-
lipooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico (cap. 26).
Las concentraciones altas de los NSAID inhiben la migración
celular, pero ello no se debe a la habilidad de dichos fármacos
para inhibir la 5-lipooxigenasa, y con ello la formación de
leucotrieno B4.
Artritis reumatoide. Se desconoce en gran medida la patoge-
nia de la artritis reumatoide, pero al parecer se trata de una en-
fermedad autoinmunitaria que depende más bien de la activa-
ción de linfocitos T, con lo cual se producen citocinas derivadas
de ellos como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral. Son evi-
dentes también la activación de los linfocitos B y la respuesta
humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo
IgG de especificidad desconocida y surgen por activación poli-
clonal de linfocitos B y no por respuesta a un antígeno especí-
fico.
En la membrana sinovial de enfermos con artritis reumatoide
se han identificado muchas citocinas, incluidas IL-1 y TNF. En-
tre los antiinflamatorios disponibles, se sabe que únicamente los
corticosteroides suprarrenales interfieren en la síntesis, en los
efectos de las citocinas, como IL-1 o TNF o en ambos fenóme-
nos (cap. 59). Algunas de las acciones de dichas citocinas se
acompañan de la liberación de prostaglandinas, tromboxano A2
o de ambos-productos pero sólo sus efectos pirógenos son blo-
queados por inhibidores de la ciclooxigenasa {véase más ade-
lante). Además, muchas de las acciones de las prostaglandinas
inhiben la respuesta inmunitaria que incluye supresión de la fun-
ción de los linfocitos T auxiliares y las células B, y bloqueo de
la producción de IL-1; de este modo, es difícil atribuir los efec-
tos antirreumatoideos de fármacos similares a aspirina única-
mente a la supresión de la síntesis de prostaglandina. Se ha pro-
puesto que los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides
inhiben de manera directa la activación y función de los neutró-
fílos, quizá por bloqueo de procesos propios de la membrana,
independientemente de su capacidad de inhibir la síntesis de pros-
taglandina (Abramson y Weissmann, 1989).
Dolor. Casi siempre los antiinflamatorios no esteroides
son clasificados como analgésicos leves, pero esta clasifi-
cación no es del todo precisa. En la evaluación de la efica-
cia analgésica, el tipo de dolor y también su intensidad son
importantes. En algunas formas de dolor posoperatorio,
por ejemplo, los antiinflamatorios de esta categoría pue-
den ser mejores que los analgésicos opioides. Aún más,
son particularmente eficaces en situaciones en que la in-
flamación ha sensibilizado a los receptores del dolor a es-
tímulos mecánicos o químicos que normalmente son indo-
loros. El dolor que acompaña a la inflamación y lesión
tisular quizás es consecuencia de la estimulación local de
las fibras del dolor y mayor sensibilidad a él (hiperalgesia),
en parte como consecuencia de una mayor excitabilidad
de las neuronas centrales de la médula espinal ("sensibili-
zación central"; Konttinen y col., 1994).
En el desencadenamiento del dolor por inflamación, la bradi-
cinina liberada a partir de fibrinógeno plasmático y de citocinas
como TNFa, IL-1 e IL-8, al parecer tiene particular importancia;
dichos agentes liberan prostaglandinas y tal vez otros mediado-
res que estimulan la hiperalgesia. Los neuropéptidos, como la
sustancia y el péptido producido por el gen de calcitonina, tam-
bién intervienen en el desencadenamiento del dolor.
Dosis grandes de las prostaglandinas E2 o F2«, que en el pasa-
do se aplicaron a mujeres mediante inyección intramuscular o
subcutánea para inducir aborto, causaron dolor local intenso. Las
prostaglandinas también ocasionan cefalalgia y dolor vascular
al ser introducidas en goteo intravenoso. La habilidad de las pros-
taglandinas para sensibilizar a los receptores del dolor a estímu-
los mecánicos y químicos es consecuencia de una disminución
del umbral de los nociceptores polimodales de las fibras nervio-
sas C. En términos generales, los antiinflamatorios no esteroi-
des no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por acción
directa de las prostaglandinas, lo cual es congruente con la idea
de que los efectos analgésicos de tales fármacos provienen de
inhibición de la síntesis de prostaglandina. Sin embargo, algu-
nos datos han sugerido que la analgesia generada por dichos
compuestos tal vez ocurra por mecanismos diferentes de la inhi-
bición de la síntesis de prostaglandina, incluidos efectos anti-
nociceptivos en neuronas periféricas o centrales (Gebhart y
McCormack, 1994; Konttinen y col., 1994).
-.
.
i
Fiebre. La regulación de la temperatura corporal nece-
sita un equilibrio finísimo entre la producción y pérdida
de calor; el hipotálamo regula el punto "prefijado" en que
se conserva la temperatura del cuerpo (Saper y Breder,
1994). En la fiebre, eí nivel de este punto "termorregula-
dor" aumenta y los antiinflamatorios no esteroides inter-
vienen en su normalización. Los fármacos en cuestión no
influyen en la temperatura corporal si aumenta por fac-
tores como ejercicio o incremento de la temperatura am-
biental.
La fiebre puede ser consecuencia de infección o secue-
la de lesión tisular, inflamación, rechazo de injerto, cáncer
u otros cuadros patológicos. Un signo común de dichos
cuadros es la mayor formación de citocinas, IL-l/J, IL-6,
interferones alfa y beta y TNFa. Las citocinas incremen-
tan las síntesis de PGE 2 en órganos periventriculares cere-
brales, en el área hipotalámica preóptica o muy cerca de
ella, y PGE 2 , al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al
hipotálamo para elevar la temperatura corporal, lo cual
genera incrementos en la generación de calor y disminu-
ciones en la pérdida del mismo. Los NSAID suprimen esta
respuesta al inhibirla síntesis de PGE 2 (Dascombe, 1985).
Las pruebas de tales fenómenos incluyen la propiedad de
las prostaglandinas, y en especial PGE 2 , de producir fie-
bre cuando se introduce ,en goteo a los ventrículos cere-
brales o se inyectan en el hipotálamo. Además, la fiebre es
un efecto colateral frecuente de las prostaglandinas si son
administradas a mujeres como abortifacientes. Los antiin-
flamatorios no esteroides no inhiben la fiebre causada por
las prostaglandinas si estas últimas se aplican de manera
directa, pero sí inhiben la generada por agentes que esti-
mulan la síntesis de IL-1 y otras citocinas que quizás ori-
ginen el incremento térmico, cuando menos en parte, al
inducir la síntesis endógena de nrostaelandinas.
 Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
Inhibición de la biosíntesis de prostaglandina por ac-
ción de los antiinflamatorios no esteroides. Los prin-
cipales efectos terapéuticos de los NSAID son conse-
cuencia de sú propiedad de inhibir la producción prosta-
glandínica y por ello aquí se decribirán en forma somera
las actividades enzimáticas que intervienen en la síntesis
de prostaglandina (cap. 26). Después se analizan los me-
canismos con que los diversos antiinflamatorios no este-
roides interfieren en las síntesis de prostaglandinas. La
primera enzima en la vía sintética de prostaglandina es la
prostaglandina de endoperóxido sintetasa o ciclooxigenasa
de ácidos grasos; esa enzima transforma al ácido araqui-
dónico en productos intermediarios inestables, PGG2 y
PGH2. Se sabe ahora que hay dos formas de la ciclooxi-
genasa llamadas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxige-
nasa-! (COX-2). La primera es una isoforma constitutiva
que aparece en vasos sanguíneos, estómago y ríñones, en
tanto que la segunda se presenta en situaciones de infla-
mación por citocinas y mediadores inflamatorios. La bio-
transformación de los productos de ciclooxigenasas PGG2/
PGH2 difiere de un tejido a otro y depende de las activida-
des enzimáticas metabolizantes de PGG2/PGH2 particula-
res que existan (fíg. 26-1). El ácido araquidónico también
puede ser transformado por medio de 12-lipooxigenasa en
12-HPETE y 12-HETE, o por medio de la vía de la 5-
lipooxigenasa en diversos leucotrienos. El ácido acetil-
salicílico y los antiinflamatorios no esteroides inhiben a la
enzima ciclooxigenasa y la producción de prostaglandi-
nas, pero no suprimen las vías de la lipooxigenasa ni la
formación de leucotrienos.
El cuadro 27-1 incluye una clasificación de los com-
puestos de esta índole y otros analgésicos y antipiréticos
con base en sus categorías químicas. En secciones ulterio-
res que describen sus efectos terapéuticos, se señalan es-
tructuras de estos cinco agentes. Los productos individua-
les inhiben la ciclooxigenasa por mecanismos diferentes.
La aspirina en forma covalente modifica las dos varie-
dades de ciclooxigenasas (1 y 2), y así logra inhibición
irreversible de la actividad de estas enzimas; ello constitu-
ye una acción importante y peculiar de la aspirina, dado
que la duración de los efectos de este fármaco dependen
de la velocidad de recambio de la ciclooxigenasa en dife-
rentes tejidos "blanco". En la estructura de COX-1, la as-
pirina acetila la serina 530, de modo que impide que se
ligue el ácido araquidónico al sitio activo de la enzima y,
de ese modo, la posibilidad de que esta última elabore pros-
taglandinas. En el caso de COX-2, la aspirina acetila una
serina homologa en posición 516. La modificación cova-
lente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea
la actividad de la ciclooxigenasa de dicha isoforma, pero
una propiedad interesante de COX-2 no compartida por
COX-1 es que COX-2 acetilada comienza a sintetizar
15-HETE (Lecomte y col., 1994; O'Neil y col., 1994).
Las plaquetas son especialmente sensibles a la inactiva-
ción irreversible de la ciclooxigenasa mediada por aspiri-
665
na porque poseen escasa o nula habilidad para la biosínte-
sis de proteínas y, de ese modo, no regeneran a la enzima
ciclooxigenasa. En términos prácticos, ello significa que
una sola dosis del fármaco inhibirá la ciclooxigenasa pla-
quetaria durante toda la vida de la plaqueta (8 a 11 días);
en seres humanos, basta una sola dosis de 40 mg de aspiri-
na para producir dicho efecto. La inhibición de las plaque-
tas con una dosis tan pequeña depende del bloqueo presis-
témico de la ciclooxigenasa en la circulación porta antes
de que la aspirina sea desacetilada en el hígado hasta dar
salicilato. A diferencia de la aspirina, el ácido salicílico no
posee habilidad acetiladora. Sin embargo, a semejanza de
la aspirina, disminuye la síntesis de prostaglandinas in vivo.
La mayor parte de los NSAID incluidos en el cuadro
27-1 son ácidos orgánicos y> a diferencia del ácido acetil-
salicílico constituyen inhibidores competitivos reversibles
de la actividad de ciclooxigenasa. Incluso un producto ori-
ginal no ácido, la nabumetona, in vivo es transformado a
un derivado activo de ácido acético. En la forma de ácidos
orgánicos, dichos compuestos casi siempre se absorben
adecuadamente después de ser ingeridos, luego se ligan
ávidamente a las proteínas plasmáticas y se excretan por
filtración glomerular o secreción tubular. A diferencia de
la aspirina, cuya duración de acción depende de la veloci-
dad de síntesis de nueva ciclooxigenasa, la duración de
acción de otros NSAID, que son inhibidores reversibles
de dicha enzima, depende más bien de su eliminación far-
macocinética desde el organismo. En términos generales,
los antiinflamatorios de dicha categoría se dividen en dos
grupos, es decir, los que tienen vida media breve (menos
de seis horas) y larga (más de 10 h) (Brooks y Day, 1991).
La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides son áci-
dos orgánicos y por esa razón se acumulan en sitios de
inflamación, lo cual constituye una propiedad farmacoci-
nética atractiva de los productos que se pretende usar como
antiinflamatorios.
Los NSAID de mayor uso inhiben de manera no selecti-
va las isoformas de COX-1 y COX-2 o poseen pequeña
selectividad por la isoforma constitutiva COX-1. Una ex-
cepción es la nabumetona, que inhibe sobre todo a COX-
2. Sus efectos antiinflamatorios con una menor incidencia
de las propiedades ulcerógenas características de fárma-
cos aspiriniformes han orientado a los esfuerzos actuales
para obtener productos antiinflamatorios no esteroides con
mayor selectividad por COX-2 y no por COX-1 (Meade y
col., 1993; Mitchell y col., 1993; Massferrer y col., 1994;
O'Neill y col., 1994).
Hay pruebas adecuadas de que las dosis terapéuticas de
aspirina y otros anti inflamatorios no esteroides disminu-
yen la biosíntesis de prostaglandinas en seres humanos, y
también existe una correlación de orden de espectros ra-
zonablemente satisfactoria entre la potencia de dichos fár-
macos como inhibidores de la ciclooxigenasa, y su acti-
vidad antiinflamatoria (Vane y Botting, 1987), pero la
indometacina constituye una excepción notable dado que
666 Sección IV Autacoides; Jarmacoterapia de la inflamación

Cuadro 27-1. Clasificación química de analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides

Derivados del ácido salicilico
Aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio y colina, salsalato, difiunisal, ácido
salicilsalicílico, sulfasalazina, olsalazina
Derivados del para-aminofenol
Acetaminofén
Indol y ácidos indenacéticos
Indometacina, sulindac, etodolac
Ácidos heteroarilacéticos
Tolmetín, diclofenac, ketorolac
Ácidos arilpropiónicos
Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina
Ácidos antranilicos (fenamatos)
Acido mefenámico; ácido meclofenámico
Ácidos enólicos
Oxicam (piroxicam tenoxicam), pirozalidindionas (fenilbutazona, oxifenbutazona)
Alcanonas
Nabumetona

es más potente en valoraciones inflamatorias, que con el
método de inhibición enzimática. A pesar de todo, muchos
hallazgos no son congruentes con la inhibición de la sínte-
sis de prostaglandina como la base principal de las accio-
nes terapéuticas de los antiinflamatorios no esteroides.
Un ejemplo de otras pautas que vinculan la inhibición de ci-
clooxigenasa con la actividad antiinflamatoria es el alto grado
de estereoselectividad en diversos pares de enantiómeros de áci-
dos a-metilarilacéticos para inhibición de ciclooxigenasa y su-
presión de la inflamación; en cada caso, el isómero dextro o (+)
es más potente para bloquear a la ciclooxigenasa y suprimir la
inflamación. De manera semejante, el sulindac es un profármaco
que muestra pequeña actividad como antiinflamatorio, pero es
transformado in vivo a un metabolito antiinflamatorio fuerte-
mente activo que también constituye un inhibidor potente de ci-
clooxigenasa.
El acetaminofén, que es un antiinflamatorio débilísimo, es un
inhibidor débil de la ciclooxigenasa. Aún más, dicho fármaco al
parecer inhibe a la enzima sólo en un entorno con poco peróxido
(como sería el hipotálamo; Marshall y col., 1987; Hanel y Lands,
1982), lo cual en parte explica su poca actividad antiinflamatoria,
dado que los sitios de inflamación casi siempre contienen ma-
yores concentraciones de peróxidos generados por los leuco-
citos.
Efectos terapéuticos compartidos y efectos
colaterales de los antiinflamatorios no esteroides
Efectos terapéuticos. Todos los antiinflamatorios no es-
teroides son además antipiréticos y analgésicos, pero exis-
ten diferencias importantes en sus actividades; por ejem-
plo, el acetaminofén es antipirético y analgésico pero sólo
débilmente antiinflamatorio. No se conocen en detalle las
causas de tales diferencias, pero tal vez sea importante la
sensibilidad diferencial de enzimas en los medios hísticos
(véase antes).
Los fármacos en cuestión, cuando se utilizan como
analgésicos suelen ser eficaces sólo contra el dolor de in-
tensidad pequeña o moderada. Sus efectos máximos son
mucho menores, pero no originan las manifestaciones inde-
seables de los opioides en el sistema nervioso central
(SNC), que incluyen depresión respiratoria y aparición de
dependencia física. Los antiinflamatorios no esteroides no
cambian la percepción de las modalidades sensitivas, ex-
cepto la del dolor. El dolor posoperatorio crónico o el que
proviene de la inflamación es particularmente controlado
por los productos de esta categoría, sin embargo, no ali-
vian el dolor que surge de visceras huecas.
Como antipiréticos, los NSAID aminoran la temperatu-
ra corporal en estados febriles; todos los productos de este
tipo son antipiréticos y analgésicos, pero algunos no son
idóneos en el empleo sistemático o duradero dada su toxi-
cidad, y un ejemplo sería la fenilbutazona.
La aplicación clínica principal de estos compuestos es
como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos
musculosqueléticos como la artritis reumatoide, osteoar-
tritis y espondilitis anquilosante. En términos generales,
los NSAID brindan únicamente alivio sintomático del do-
lor y de la inflamación que acompañan a las enfermedades
y no detienen la evolución de la lesión patológica de teji-
dos durante episodios graves.
También conviene mencionar otros dos usos de los pro-
ductos de este tipo que dependen de su habilidad de blo-
quear la biosíntesis de prostaglandinas. Se ha dicho que
las prostaglandinas intervienen en la persistencia del con-
ducto arterioso con libre tránsito, y se han utilizado en
 Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 667
neonatos la indometacina y fármacos afines para cerrar
dicho conducto, en caso de seguir abierto. La liberación
de prostaglandinas por el endometrio durante la menstrua-
ción puede ocasionar cólico intenso y otros síntomas de
dismenorrea primaria, y el tratamiento de este problema
por medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muy
buenos resultados (cap. 57 y Shapiro, 1988).
Efectos colaterales de los antiinflamatorios no este-
roides (NSAID). Además de compartir muchas activi-
dades terapéuticas, los NSAID tienen en común algunos
efectos adversos indeseables que se incluyen en el cuadro
27-2 (véase también Borda y Koff, 1992). El más frecuen-
te es la propensión de éstos a inducir úlceras gástricas o
intestinales, que a veces se acompañan de anemia por la
pérdida hemática resultante. Los individuos que utilizan
estos fármacos durante largo tiempo tienen un riesgo re-
lativo tres veces mayor de sufrir efectos gastrointestinales
graves, en comparación con quienes no los usan (Gabriel
y col., 1991). Los NSAID varían notablemente su tenden-
cia a causar erosiones y úlceras de ese tipo (véanse las
secciones individuales). El daño en el estómago que ge-
neran dichos fármacos puede surgir de dos mecanismos
diferentes. La irritación local de las sustancias ingeridas
permite la difusión retrógrada de ácido al interior de la
mucosa gástrica y la inducción de daño tisular, pero la ad-
ministración parenteral puede ocasionar también daño y
hemorragia, en relación con la inhibición de la biosíntesis
de las prostaglandinas en estómago y, en particular, PGI2 y
PGE2 que actúan como agentes citoprotectores de la mu-
cosa estomacal (Ivey y de Isselbacher en Symposium,
1988a). Los eicosanoides mencionados inhiben la secre-
ción acida del estómago, intensifican la corriente sanguí-
nea por la mucosa y estimulan la secreción de moco
citoprotector en el intestino; al suprimirse su síntesis, el
estómago quizá se torne más sensible a sufrir daños. To-
dos los antiinflamatorios no esteroides expuestos en este
capítulo, con excepción de los derivados de />-aminofenol
muestran tendencia a causar efectos colaterales en vías
gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis,
hasta úlceras de estómago y duodeno, a veces con resulta-
dos mortales. La administración del análogo de PGE,,
Cuadro 27-2. Efectos adversos que comparten los antiinflamatorios no esteroides
Ulcera e intolerancia en vías gastrointestinales*
Bloqueo de la agregación plaquetaria (inhibición de la síntesis de tromboxano)
Inhibición de la motilidad uterina (prolongación de la gestación)
Inhibición de la función renal mediada por prostaglandinaf
Reacciones de hipersensibilidadj
•Efectos adversos de menor intensidad con salicilatos no acetilados o con derivados del p-aminofenol.
fDe importancia especial en pacientes con disminución de la corriente sanguínea por ríñones; la retención de sodio, potasio y agua (edema) puede
disminuir la eficacia de los regímenes antihipertensores (cap. 33).
}Más notable con la aspirina que con salicilatos no acetilados.
misoprostol junto con los antiinflamatorios de esta índole
tal vez sea beneficiosa para evitar la úlcera duodenal y
gástrica producida por estos fármacos (Graham y col.,
1993). Es posible también que la mayor generación de pro-
ductos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad
en sujetos que reciben NSAID y que pueda haber relación
con la infección por Helicobacter pylori (Borda, en Borda
y Koff, 1992).
Otros efectos colaterales de estos productos, que quizá
dependan del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas
endógenas, incluyen perturbaciones de la función plaque-
taria, prolongación de la gestación o del trabajo de parto
espontáneo, y cambios en la función renal.
La función plaquetaria se altera porque los NSAID evitan la
formación de tromboxano A2 (TXA2) por parte de las plaquetas,
que es un potente agente agregante; ello explica la tendencia de
los fármacos de este tipo a prolongar el tiempo de hemorragia.
La aspirina es un inhibidor particularmente eficaz de la función
plaquetaria porque, como se expuso, el efecto irreversible que
tiene en la actividad de la ciclooxigenasa obliga a la producción
de nuevas plaquetas para restaurar la función enzimática; este
efecto "accesorio" se ha explotado en el tratamiento profiláctico
de trastornos tromboembólicos (cap. 54). En animales de expe-
rimentación y en mujeres se ha demostrado que los NSAID pro-
longan la gestación. Las prostaglandinas de las series E y F son
potentes uterotrópicos, y su biosíntesis por parte del útero au-
menta en forma extraordinaria horas antes del parto. Por tal ra-
zón, se ha planteado la hipótesis de que tal vez intervengan de
modo importante en el desencadenamiento y progresión del tra-
bajo de parto, y la expulsión (cap. 39). Sobre tal base, se han
utilizado algunos antiinflamatorios no esteroides como tocolíti-
cos para inhibir el trabajo de parto pretérmino.
Los antiinflamatorios no esteroides poseen poco efecto en la
función renal de seres humanos normales tal vez porque la pro-
ducción de prostaglandinas vasodilatadoras ejerce mínimo efecto
en los sujetos con suficiencia de sodio. Sin embargo, dichos fár-
macos disminuyen la corriente sanguínea por ríñones y la filtra-
ción glomerular en individuos con insuficiencia congestiva car-
diaca, con cirrosis hepática y ascitis, con nefropatías crónicas y
en sujetos hipovolémicos (Clive y Stoff, 1984; Patrono y Dunn,
1987; Oates y col., 1988; Wilson y Carruthers en Borda y Koff,
1992); en estas circunstancias, puede desencadenarse insuficien-
cia renal aguda. En sujetos con los cuadros clínicos menciona-
668 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
dos, el riego de los ríñones depende más de prostaglandinas que
causan vasodilatación (en comparación con sujetos normales)
y, de este modo, anulan las mayores influencias vasoconstricto-
ras de la noradrenalina y de la angiotensina II que son conse-
cuencia de la actividad de reflejos presores.
Además de sus efectos hemodinámicos en ríñones, los NSAID
estimulan la retención de sodio y agua al disminuir la inhibición
de la resorción de cloruro inducida por prostaglandina y la ac-
ción de la hormona antidiurética; ello puede originar edema en
algunos pacientes que reciben antiinflamatorios de este tipo; tam-
bién puede aminorar la eficacia de regímenes antihipertensores
(Patrono y Dunn, 1987; Oates y col., 1988). Los fármacos de
esta índole estimulan la hiperpotasemia por varios mecanismos,
como serían mayor resorción de potasio como consecuencia de
menor disponibilidad y actividad de sodio en zonas distales de
túbulos y la supresión de la secreción de renina, inducida por
prostaglandinas; este último efecto tal vez explique en parte la
utilidad de los antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento
del síndrome de Bartter que se caracteriza por hipopotasemia,
hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglome-
rular, normotensión y resistencia al efecto presor de la angioten-
sina II. La producción excesiva de prostaglandinas por ríñones
quizá desempeñe un papel importante en la patogenia del sín-
drome mencionado.
La nefropatía pocas veces surge con el empleo de NSAID
individuales durante largo tiempo, pero el abuso de mezclas anal-
gésicas se ha vinculado con la aparición de daño renal, como
necrosis papilar y nefritis intersticial crónica (Kincaid-Smith,
1986). El comienzo de la lesión comentada suele ser insidioso e
inicialmente se manifiesta por decremento de la función tubular
y de la capacidad de concentración, que puede evolucionar has-
ta la insuficiencia renal irreversible si persiste el abuso de anal-
gésicos. Las mujeres sufren este problema con mayor frecuen-
cia que los varones y suele haber un antecedente de infección
recurrente de vías urinarias. Las perturbaciones emocionales son
habituales y a veces hay abuso de otros fármacos o drogas. A
pesar de innumerables observaciones clínicas y estudios experi-
mentales en animales y seres humanos, no hay datos de los me-
canismos que expliquen la lesión renal inducida por los NSAID.
Alguna vez se sugirió que la fenacetina era el componente
nefrotóxico de antiguas mezclas analgésicas, como la de aspiri-
na, fenacetina y cafeína, razón por la que se le eliminó de dichos
compuestos. La incidencia de nefropatía por analgésicos en al-
gunos países disminuyó después de dicha medida, pero no ha
sido un resultado uniforme, especialmente en Australia. De este
modo, es posible que el abuso de diversos antiinflamatorios no
esteroides o mezclas analgésicas por largo tiempo originen le-
sión en sujetos sensibles (Sandler y col., 1989). Puede surgir
nefritis intersticial aguda como complicación infrecuente del uso
de antiinflamatorios no esteroides.
Algunas personas no toleran la aspirina y tampoco muchos
de los antiinflamatorios no esteroides; ello se manifiesta por sín-
tomas que incluyen desde rinitis vasomotora con abundante ri-
norrea, edema angioneurótico, urticaria generalizada y asma bron-
quial, hasta edema laríngeo y broncoconstricción, hipotensión y
choque. El síndrome mencionado, si bien infrecuente en niños,
puede afectar 20 a 25% de pacientes en etapa media de la vida,
con asma, pólipos nasales o urticaria crónica, y surgir cuando
dichos pacientes reciben cantidades pequeñas de aspirina (me-
nos de 80 mg). Un subgrupo de sujetos con mastocitosis tam-
bién puede presentar reacciones adversas con aspirina. A pesar
de su semejanza con la anafilaxia, la reacción comentada al pa-
recer no es de naturaleza inmunitaria. Aún más, una persona que
no tolera un antiinflamatorio no esteroide puede reaccionar cuan-
do entra en contacto con cualquier miembro de este grupo de
agentes a pesar de sus diferencias químicas, aunque los salicila-
tos no acetilados son los que menor posibilidad tienen de produ-
cir dichas reacciones que la aspirina y los agentes acetilados
(los enfermos con el problema anterior pueden reaccionar a la
ingestión de tartrazina [colorante amarillo No. 5 FD&C] que está
en muchos alimentos y bebidas). Se desconoce el mecanismo
que explica dicha hipersensibilidad a los NSAID, pero un factor
común parece ser la habilidad de los fármacos para inhibir la
actividad de ciclooxigenasa. Ello ha hecho que se proponga la
hipótesis de que la reacción comentada manifiesta la "desvia-
ción" del metabolismo de ácido araquidónico para formar ma-
yores cantidades de leucotrienos y otros productos de las vías de
lipooxigenasa. La opinión anterior no se ha corroborado y no
explica por qué sólo una minoría de individuos asmáticos o con
otros cuadros predisponentes muestran la reacción comentada.
Incluso en estos casos, los resultados en un número reducido de
pacientes sugieren que el bloqueo de 5-lipooxigenasa con zileutón
puede evitar síntomas y signos de intolerancia a la aspirina (Is-
rael y col., 1993). La hipersensibilidad a la aspirina es una con-
traindicación para utilizar cualesquiera de los fármacos expues
tos en este capitulo, pues la administración de cualquiera de
ellos tal vez ocasione una reacción letal muy similar al choque
anafiláctico {véase antes).
Selección de un antiinflamatorio no esteroide en diver-
sos cuadros clínicos. La selección de un fármaco como
antipirético o analgésico casi nunca constituye un proble-
ma. En el campo de la reumatologta, dicha decisión es
compleja (Brooks y Day, 1991). La elección entre diver-
sos NSAID para tratar artritis se basa en gran medida en
datos empíricos. Es posible elegir un fármaco y adminis-
trarlo durante una semana o más. Si sus efectos terapéuti-
cos son adecuados, se continúa la administración salvo que
surja toxicidad. En la respuesta de individuos a diferentes
medicamentos de esta categoría, quizás ocurran enormes
variaciones a pesar de que los fármacos son miembros es-
tructuralmente semejantes de la misma familia química.
De este modo, un individuo puede evolucionar satisfacto-
riamente al recibir un derivado de ácido propiónico (como
ibuprofeno), pero no otro fármaco. Al principio, hay que
proporcionar dosis bastante pequeñas del compuesto es-
cogido con objeto de evaluar la reacción del individuo. Si
el paciente tiene problemas con el sueño por dolor o rigi-
dez matinal, cabe administrar por la noche una sola dosis
mayor del medicamento. Basta casi siempre una semana
para conocer el efecto de un fármaco en particular. Si éste
es eficaz, habrá que continuar empleándolos o disminuir la
dosis si es posible, e interrumpirla si ya no es necesaria.
Por lo general, los efectos colaterales surgen en las pri-
meras semanas de administración, si bien en épocas ulte-
riores pueden presentarse úlceras gastrointestinales; si el
paciente no logra beneficio terapéutico alguno con un pro-
 Capítulo 27
ducto de esta categoría, cabe probar otro porque, como se
señaló, hay variaciones notorias en la respuesta de una
persona a compuestos diferentes pero muy afínes. En re-
visiones más tempranas, también se hicieron comentarios
de los principios de utilización de estos fármacos (Sympo-
sium, 1983a; Lewis y Furst, 1987).
En el caso de artropatías leves', quizá se obtenga efi-
cacia con el esquema que ha sido expuesto junto con repo-
so y fisioterapia. Sin embargo, los sujetos que presen-
ten una enfermedad más debilitante tal vez no reaccionen
de manera adecuada, y en dichos casos habrá que empren-
der medidas más intensivas, proporcionando aspirina u
otro medicamento. Es mejor no utilizar en forma continua
una combinación que tenga más de un antiinflamatorio
no esteroide; son pocas las pruebas de beneficio adicio-
nal en estos casos y, por lo regular, la incidencia de efec-
tos colaterales es aditiva, es decir, proporcionalmente
mayor.
La selección de fármacos en niños muestra restriccio-
nes notables y en ellos habrá que usar sólo productos que
han sido probados extensamente; esto casi siempre denota
proporcionar aspirina, naproxeno o tolmetín únicamente.
Sin embargo, la relación del síndrome de Reye con admi-
nistración de aspirina para combatir enfermedades febri-
les por virus en niños impide emplearla en esas situa-
ciones.
Casi nunca se recomienda un antiinflamatorio no este-
roide en embarazadas; si es necesario utilizarlo, en ellas
quizá las dosis pequeñas sean las más innocuas. Las dosis
tóxicas de salicilatos causan efectos teratógenos en ani-
males, pero no hay pruebas que sugieran que dichas sus-
tancias a dosis moderadas posean los mismos efectos en el
feto humano. Sea como sea, hay que interrumpir la utiliza-
ción de aspirina antes de la fecha calculada de parto para
evitar complicaciones, como prolongación del trabajo de
parto, mayor peligro de hemorragia posparto y cierre del
conducto arterioso en el feto.
Muchos antiinflamatorios no esteroides se ligan firme-
mente a proteínas plasmáticas y desplazan a otros medica-
mentos de los sitios de unión. Las interacciones mencio-
nadas pueden observarse en sujetos que reciben salicilatos
o fenilbutazona junto con warfarina, fármacos hipogluce-
miantes del tipo de las sulfonilureas o metotrexato; en es-
tos casos, tal vez sea necesario elaborar ajustes en las do-
sis de dichos fármacos o evitar suministrarlos de manera
concomitante. El problema de la warfarina se agrava por-
que casi todos los antiinflamatorios no esteroides alteran
la función plaquetaria normal. Con estos fármacos, se
observan también otras interacciones medicamentosas
(Brooksy Day, 1991).
En individuos gravemente debilitados que no toleran
estos fármacos o en quienes éstos no son suficientemente
eficaces, han de considerarse otras formas de terapéutica.
En una sección separada de este capítulo, se expone lo
referente a sales de oro, hidroxicloroquina y penicilamina.
Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 669
Otros fármacos importantes incluyen los inmunosupreso-
res (cap. 52) y los glucocorticoides (cap. 59).
Una consideración final importante en la selección de
un antiinflamatorio no esteroide para el paciente es el cos-
to del tratamiento, sobre todo porque los medicamentos en
cuestión casi siempre son consumidos durante largo tiem-
po. En términos generales, el ácido acetilsalicílico es bas-
tante barato; el ibuprofeno es menos costoso que la indo-
metacina, y el costo de los fármacos más nuevos puede ser
muy alto.
SALICILATOS
A pesar de la introducción de nuevos fármacos, el ácido
acetilsalicílico (aspirina) es el antiinflamatorio y analgési-
co-antipirético más recetado y constituye el compuesto
estándar en la comparación y evaluación de otros produc-
tos. Sólo en Estados Unidos, se consumen en promedio,
según algunos cálculos, de 10 000 a 20 000 toneladas cada
año. La aspirina es el analgésico "casero" más común,
aunque dado que es posible conseguirlo sin problemas, a
menudo se le "subestima". A pesar de la eficacia e inocui-
dad de la aspirina como analgésico y antirreumático, es
importante saber que puede intervenir en el síndrome de
Reye y constituir una causa común de intoxicación letal
en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene
de ocasionar toxicidad grave si se la utiliza de manera im-
propia. En varios simposios, se han efectuado revisiones
de algunas de las propiedades farmacológicas clínicas de
los salicilatos (1983a, 1983b) y también una monografía
(Rainsford, 1985a).
Propiedades químicas. El ácido salicílico (ácido ortohidroxi-
benzoico) es tan irritante que sólo se le puede utilizar en forma
externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico va-
rios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los
esteres del ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo
carboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que
se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico, y se hace la
sustitución en el grupo hidroxilo. Por ejemplo, la aspirina es un
éster del ácido acético. Además existen sales del ácido salicíli-
co. Pueden advertirse las relaciones químicas a partir de las fór-
mulas estructurales señaladas en la figura 27-1.
Relaciones de estructura/actividad. Por lo general, los sali-
cilatos actúan gracias a su contenido de ácido salicílico, aunque
algunos de los efectos característicos de la aspirina se deben a
su habilidad para acetilar proteínas, como se describió. Las sus-
tituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la poten-
cia en la toxicidad de los salicilatos. La posición orto del grupo
hidroxilo es una característica importante que denota la acción
del salicilato. Se han estudiado ampliamente los efectos de sus-
tituciones simples del anillo benzénico, y se encuentran en fase
de síntesis nuevos derivados de salicilatos. El diflunisal, un de-
rivado del difluorofenil, también está disponible para empleo en
seres humanos.
670 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
COOH COOH COOCH3
^\^OH J \ £>COCH3 . A . .OH
ACIDO SALICILICO ASPIRINA SALICILATO DE METILO
.COOH COOH ° OH
-Oflr» eré
DIFLUNISAL SALSALAT
°
HOOC COOH
HO ~\(_)/ N = N \("}/ °H
OLSALAZINA
H 0 £OOH
o (en particular, en músculo estriado) y dichos efectos son conse-
SULFASALAZINA
Fig. 27-1. Fórmulas estructurales de los salicilatos.
Propiedades farmacológicas
Analgesia. Como se señaló en párrafos anteriores, el tipo de
dolor que alivian usualmente los salicilatos es el de poca inten-
sidad, nacido de estructuras integumentarias y no de visceras y,
en particular, cefalalgia, mialgia y artralgia. Los salicilatos se
utilizan más para aliviar el dolor, más que cualquier otro tipo de
fármacos. Su consumo a largo plazo no ocasiona tolerancia ni
adicción y es menor su toxicidad que la de los analgésicos
opioides. Los compuestos de esta categoría alivian el dolor gra-
cias a su acción periférica, aunque quizá también intervengan
efectos directos en el sistema nervioso central.
Antipiresis. Los salicilatos, como se dijo, casi siempre dismi-
nuyen de manera rápida y eficaz el incremento de la temperatura
corporal. Sin embargo, dosis moderadas que tienen dicho efecto
también incrementan el consumo de oxígeno y el metabolismo.
A dosis tóxicas, los salicilatos generan un efecto pirético que
rre en la intoxicación por dichos compuestos (véase más ade-
lante).
Efectos neurológicos diversos. A dosis altas, los salicilatos
provocan efectos tóxicos en el SNC que incluyen estimulación
(que comprende a veces convulsiones) y después depresión. A
veces se observan confusión, mareos, tinnitus, hipoacusia para
tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. El tinnitus y la
hipoacusia causada por la intoxicación por salicilatos son con-
secuencia de la mayor presión laberíntica o de un efecto en las
células ciliadas del caracol, tal vez consecuencia de vasocons-
tricción en los vasos finos del oído. De manera característica, el
tinnitus aparece a concentraciones plasmáticas de salicilato de
200 a 450 //g/ml, y se advierte una relación estrecha entre la
magnitud de la hipoacusia y las concentraciones de estos fárma-
cos en plasma. Por lo regular, los síntomas desaparecen del todo
en término de dos a tres días de interrumpir el consumo de fár-
macos.
Los salicilatos inducen náusea y vómito que son consecuen-
cia de estimulación de los sitios accesibles desde el líquido
cefalorraquídeo (LCR), tal vez en la zona de estimulación de
quimiorreceptores en el bulbo. En seres humanos, la náusea y
el vómito de origen central casi siempre surgen a concentracio-
nes de salicilato en plasma de 270 ,ug/ml, aproximadamente,
pero los mismos efectos pueden aparecer a cifras plasmáticas
mucho menores como consecuencia de irritación local del estó-
mago.
Respiración. Los efectos de los salicilatos en la respiración
son importantes porque contribuyen a graves perturbaciones del
equilibrio acidobásico que caracterizan a la intoxicación por este
tipo de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración de
manera directa e indirecta. Las dosis terapéuticas completas de
ellos intensifican el consumo de oxígeno y la producción de C0 2
cuencia del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, indu-
cido por salicilatos. La mayor producción de C 0 2 estimula la
respiración. El incremento de la ventilación alveolar "equilibra"
la mayor producción de C 0 2 y, por tal razón, no cambia la ten-
sión plasmática de dicho gas (Pco2). El incremento inicial de la
ventilación alveolar se caracteriza más bien por profundización
de la respiración y leve aceleración de la frecuencia. Si la res-
puesta respiratoria al C 0 2 ha sido deprimida por la administra-
ción de un barbitúrico o un opioide, los salicilatos incrementarán
la Pco2 plasmática en grado extraordinario y ocasionarán acido-
sis respiratoria.
Estos compuestos estimulan directamente el centro respirato-
rio del bulbo, con lo cual acaece notable hiperventilación que se
caracteriza por mayor profundidad y notable aceleración de la
respiración. Las personas con intoxicación por salicilatos mues-
tran incrementos extraordinarios en el volumen respiratorio por
minuto, y con ello surge alcalosis respiratoria. Las concentra-
ciones plasmáticas de 350/ig de salicilato por mililitro casi siem-
pre se acompañan de hiperventilación en seres humanos, y si la
cifra llega a 500 //g/ml, aparece hiperpnea extraordinaria.
Después de dosis grandes o de "exposición" duradera, los
salicilatos generan un efecto depresor en el bulbo. Las dosis tóxi-
cas de los compuestos ocasionan parálisis respiratoria central y
colapso circulatorio como consecuencia de depresión vasomo-
tora. Dadfó qu/t peralte la. t^oducctóa mayor, de CQ-¡., se presenta
acidosis respiratoria.
Equilibrio acidobásico y patrón de electrólitos. Las dosis
terapéuticas de salicilatos ocasionan cambios netos en el equili-
brio acidobásico y en el patrón de electrólitos. SI fenómeno ini-
cial, como se expuso, es la alcalosis respiratoria y esta última es
compensada por incremento de la excreción de bicarbonato en
los ríñones, que se acompaña de una mayor excreción de sodio y
potasio; por todo lo comentado, disminuyen los valores de bi-
carbonato en plasma y el pH sanguíneo busca su normalización.
Esta es la fase de alcalosis respiratoria compensada y se observa
 Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
muy a menudo en adultos que reciben dosis "intensivas" de sa-
licilatos, si bien casi nunca evoluciona a etapas ulteriores.
Los cambios subsiguientes en el estado acidobásico por lo
común aparecen'sólo cuando lactantes y niños ingieren dosis
tóxicas de los salicilatos y, en ocasiones, después del consumo
de grandes cantidades en adultos. En lactantes y niños quizá no
se detecte la fase de alcalosis respiratoria, porque el niño con la
intoxicación mencionada casi nunca es atendido en un momen-
to muy temprano. En vez de ello, la fase de toxicidad acidobásica
casi siempre asume manifestaciones clínicas como disminución
de pH sanguíneo, menor concentración de bicarbonato plasmá-
tico, y Pco2 plasmática normal o casi normal; salvo las cifras
de Pco2, los cambios mencionados son similares a los de la aci-
dosis metabólica. No obstante, en realidad se trata de una com-
binación de acidosis respiratoria y metabólica que surge del
siguiente modo: la producción mayor de C0 2 rebasa su excre-
ción alveolar por la depresión directa que llevan a cabo los sali-
cilatos en la respiración; por consecuencia, aumenta la Pco2 plas-
mática y disminuye el pH sanguíneo. La concentración de
bicarbonato en plasma de antemano es menor por la mayor ex-
creción de bicarbonato por ríñones, y debido a ello el estado
acidobásico en esta fase esencialmente es de acidosis respirato-
ria no compensada. Sin embargo, a ella se sobreañade acidosis
metabólica verdadera por la acumulación de ácidos como con-
secuencia de tres procesos. El primero es que a concentraciones
tóxicas de salicilatos, se desplazan 2 a 3 meq de bicarbonato
plasmático por litro. En segundo lugar, la depresión vasomotora
causada por las dosis tóxicas de salicilatos disminuyen la fun-
ción renal y, como consecuencia, se acumulan ácidos fuertes de
origen metabólico, y en particular sulfúrico y fosfórico. En ter-
cer lugar, los ácidos orgánicos se acumulan en forma secundaria
a la alteración del metabolismo de carbohidratos, inducidos por
salicilatos, y entre ellos están los ácidos pirúvico, láctico y ace-
toacético.
La serie de fenómenos que ocasionan perturbaciones acido-
básicas en la intoxicación por salicilatos también alteran el equi-
librio de agua y electrólitos. La disminución de Pco2 plasmática
hace que disminuya la resorción tubular de bicarbonato y hay
una mayor excreción de sodio, potasio y agua por ríñones. Ade-
más, se pierde agua por la hiperhidrosis y la hipcrventilación
inducida por estos compuestos, y con ello aparece a muy breve
plazo deshidratación. A través de pulmones y sudor se pierde
más agua que electrólitos, y por ello la deshidratación se acom-
paña de hipernatremia. El contacto o consumo duradero con do-
sis altas de salicilatos también ocasiona depleción de potasio
por factores renales y extrarrenales.
Efectos cardiovasculares. Las dosis terapéuticas habituales
de salicilatos no generan efectos directos e importantes en el
sistema cardiovascular. Los vasos periféricos tienden a dilatarse
después que el sujeto consume grandes dosis, por el efecto directo
que ésas tienen en la capa de músculo liso de dichos vasos. Can-
tidades tóxicas deprimen la circulación por parálisis vasomotora
directa y también mediada por el sistema nervioso central.
Después del consumo de dosis muy grandes de salicilato só-
dico o aspirina, como las que se utilizan contra la fiebre reumá-
tica aguda, el volumen plasmático circulante aumenta en pro-
medio 20%, disminuye el valor del hematócrito y también se
incrementan el gasto y trabajo cardiacos. En consecuencia, en la
persona con signos manifiestos de carditis, las alteraciones men-
671
cionadas originan insuficiencia congestiva y edema pulmonar.
Las dosis grandes de salicilato también causan edema pulmonar
no cardiógeno, sobre todo en ancianos que ingieren en forma
regular salicilatos por largo tiempo.
Efectos en tubo digestivo. La ingestión de salicilatos puede
ocasionar molestias epigástricas, náusea y vómito por el meca-
nismo emético que ha sido expuesto. Los compuestos en cues-
tión también generan a veces úlceras gástricas; en individuos
que reciben altas dosis, se han observado exacerbación de los
síntomas de úlcera péptica (pirosis, dispepsia), hemorragia de
vías gastrointestinales y gastritis erosiva, pero estos datos pue-
den surgir incluso con dosis pequeñas.
La hemorragia gástrica inducida por salicilatos a veces es in-
dolora y si pasa inadvertida, como suele ocurrir, puede ocasio-
nar anemia ferropénica. La ingestión diaria de 4 a 5 g de aspiri-
na, dosis que produce concentraciones plasmáticas en límites
usuales de la terapéutica antiinflamatoria (120 a 350/¿g/ml), hace
que en promedio se pierdan de 3 a 8 mi de sangre al día en com-
paración con 0.6 mi al día en sujetos no tratados (Leonards y
Levy, 1973). La exploración gastroscópica en sujetos que reci-
ben salicilatos indica úlceras circunscritas y lesiones hemorrági-
cas en mucosa gástrica; en muchos sujetos, hay múltiples lesio-
nes hemorrágicas con áreas perfectamente definidas de necrosis
focal. La incidencia de hemorragia alcanza su máximo en el caso
de los salicilatos que se disuelven con lentitud y se depositan en
partículas en los pliegues de la mucosa gástrica. Los salicilatos
no acetilados al parecer originan menor incidencia de úlceras
gastroduodenales que la aspirina.
Efectos en hígado y ríñones. Los salicilatos ocasionan como
mínimo dos formas de daño hepático. En la primera, la hepato-
toxicidad depende de la dosis y casi siempre surge a concentra-
ciones plasmáticas superiores a 150 figlm\ en forma constante.
La mayor parte de los casos se observan en individuos con en-
fermedades del tejido conectivo; casi nunca aparecen síntomas
y el principal signo de daño en el hígado es el incremento de las
actividades de enzimas hepatocelulares en plasma. En prome-
dio, 5% de estas personas también tienen hepatomegalia, ano-
rexia, náusea e ictericia y, en estos casos, es mejor interrumpir
el consumo de los fármacos. Por las razones comentadas y otras
más, es conveniente restringir el uso de salicilatos en pacientes
con hepatopatías crónicas.
Innumerables datos señalan que el consumo de salicilatos
constituye un factor importante de daño hepático y encefalopa-
tía intensa que se observa en el síndrome de Reye (Hurwitz,
1989); se trata de una consecuencia infrecuente, pero a menudo
letal, de infección por varicela y otros virus, y en particular el de
la influenza. No se ha corroborado una relación causal entre los
salicilatos y el síndrome mencionado, pero se advierte un nota-
ble vínculo epidemiológico. Se ha propuesto que la aspirina y
las enfermedades virales también dañan las mitocondrias, tal vez
de modo preferente en sujetos con predisposición genética. Está
contraindicado utilizar salicilatos en niños o adolescentes con
varicela o influenza.
Como se ha analizado en párrafos anteriores, los salicilatos
causan retención de sodio y agua, y también disminución aguda
de la función renal en sujetos en insuficiencia congestiva car-
diaca, con enfermedad renal o hipovolemia. El consumo de sali-
cilatos solos durante largo tiempo casi nunca se acompaña de
672 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
nefrotoxicidad, pero la ingestión duradera y excesiva de mez-
clas analgésicas que los contienen junto con otros compuestos,
como acetaminofén, puede ocasionar necrosis papilar y nefritis
instersticial.
Efectos uricosúricos. Los efectos de los salicilatos en la ex-
creción de ácido úrico dependen extraordinariamente de sus do-
sis (véase "Agentes uricosúricos" más adelante). Dosis bajas
(1 a 2 g/día) pueden disminuir la excreción de uratos e incre-
mentar las concentraciones de ácido úrico en plasma; dosis in-
termedias (2 a 3 g/día) casi nunca modifican la excreción de
uratos; dosis mayores de 5 g/día inducen uricosuria y valores
menores de urato en plasma. Las dosis de esta magnitud casi no
son toleradas. Incluso dosis pequeñas de salicilatos bloquean
los efectos del probenecid y otros fármacos uricosúricos que dis-
minuyen la resorción tubular del ácido úrico.
Efectos en la sangre. En sujetos sanos, la ingestión de aspiri-
na prolonga el tiempo de sangrado. Por ejemplo, una dosis sola
de dos tabletas de aspirina (0.65 g) duplica el tiempo medio de
sangrado en sujetos normales en un lapso de cuatro a siete días.
El efecto anterior se debe a acetilación irreversible de la ciclooxi-
genasa plaquetaria y, como consecuencia, menor formación de
TXA2, hasta que se producen plaquetas "indemnes" a partir de
megacariocitos, es decir, sin modificaciones.
Es conveniente que las personas con daño hepático intenso,
hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia no
consuman aspirina porque la inhibición de la hemostasia por
plaquetas puede culminar en hemorragia. Si la situación lo per-
mite, es mejor interrumpir la administración de dicho compues-
to como mínimo una semana antes de intervenciones quirúrgi-
cas; también se tendrá gran cuidado en relación con el consumo
de aspirina durante el tratamiento prolongado a base de anticoa-
gulantes orales, debido al posible peligro de pérdida hemática
de la mucosa gástrica y también hemorragia en otros sitios. Sin
embargo, la aspirina se utiliza en la profilaxia de enfermedad
tromboembólica, en particular, en la circulación coronaria y ce-
rebral (Willard y col., 1992; Patrono, 1994; cap. 54).
Los salicilatos casi nunca alteran el número de leucocitos o
plaquetas, el valor del hematócrito ni el contenido de hemoglo-
bina. Sin embargo, dosis de 3 a 4 g/día disminuyen en grado
extraordinario las concentraciones de hierro plasmático y acor-
tan la vida útil de los eritrocitos. La aspirina está incluida entre
los fármacos que causan un grado leve de hemolisis en personas
con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Efectos en cuadros reumáticos, inflamatorios e inmunitarios
y en el metabolismo del tejido conectivo. Desde hace casi
100 años, los salicilatos ocupan una posición sobresaliente en el
tiatamiento de las enfermedades reumáticas. Suprimen los sig-
nos clínicos e incluso mejoran el cuadro histológico en la fiebre
reumática aguda, pero no modifican el daño tisular ulterior, como
las lesiones cardiacas y otras alteraciones viscerales. Además
de su efecto en la síntesis de prostaglandinas, el mecanismo de
acción de los salicilatos en enfermedades reumáticas quizá tam-
bién incluya efectos en otros procesos celulares e inmunitarios
en el mesénquima y en tejidos conectivos.
Por la relación sabida entre la fiebre reumática y los procesos
inmunitarios, se ha orientado la atención a la capacidad de los
salicilatos para suprimir diversas reacciones de antígeno-anti-
cuerpo que incluyen la inhibición de la producción de anticuer-
pos, de la agregación antígeno-anticuerpo y de la liberación de
histamina inducida por antígenos. Los salicilatos también favo-
recen la estabilización inespecífica de la permeabilidad capilar
durante trastornos inmunitarios. Se necesitan grandes concen-
traciones de salicilatos para causar los efectos mencionados y
no se ha precisado la relación de dichos efectos en la eficacia
antirreumática de tales compuestos.
Los salicilatos también influyen en el metabolismo del tejido
conectivo y dichas manifestaciones pueden intervenir en su efecto
antiinflamatorio. Por ejemplo, afectan la composición, la bio-
síntesis y el metabolismo de los mucopolisacáridos en la sustan-
cia fundamental de tejido conectivo que sirve de barrera para
diseminación de infecciones e inflamación.
Efectos en el metabolismo. Los salicilatos generan múltiples
efectos en procesos metabólicos, de los cuales se han mencio-
nado algunos. En este apartado, se analizan sólo unos cuantos.
En términos generales, dichos efectos son mínimos con las do-
sis corrientes recomendadas en clínica.
Fosforilación oxidativa. El desacoplamiento de la fosforila-
ción oxidativa por salicilatos es semejante al inducido por 2-4-
dinitrofenol. El efecto puede observarse con dosis de salicilatos
utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide y pueden inhi-
bir diversas reacciones que dependen de adenosintrifosfato (ATP).
Otras consecuencias incluyen incremento de la captación de
oxígeno, y producción de bióxido de carbono inducidas por sali-
cilatos que se han descrito; depleción del glucógeno hepático, y
efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos. Los salicilatos a
dosis tóxicas disminuyen el metabolismo aeróbico como conse-
cuencia de inhibición de diversas deshidrogenasas, al competir
con las coenzimas del nucleótido de piridina e inhibir algunas
oxidasas que necesitan nucleótidos como coenzimas, como la
xantina oxidasa.
Metabolismo de carbohidratos. Dosis grandes de salicilatos
pueden ocasionar hiperglucemia y glucosuria, y agotar las reser-
vas de glucógeno en hígado y músculos; los efectos en cuestión
son explicados en parte por la liberación de adrenalina. Las do-
sis comentadas también aminoran el metabolismo aeróbico de
la glucosa, incrementan la actividad de la glucosa-6-fosfato y
estimulan la secreción de glucocorticoides.
Metabolismo de nitrógeno. Los salicilatos a dosis tóxicas oca-
sionan un balance nitrogenado notablemente negativo que se
caracteriza por aminoaciduria. La activación corticosuprarrenal
puede contribuir al balance negativo mencionado al intensificar
la catabolia proteínica.
Metabolismo de grasa. Los salicilatos disminuyen la lipogé-
nesis al bloquear parcialmente la incorporación de acetato en
los ácidos grasos; también inhiben la lipólisis de células grasas,
estimulada'por adrenalina, y desplazan los ácidos grasos de ca-
dena larga de los sitios de unión en proteínas plasmáticas de
seres humanos. La combinación de los efectos comentados hace
que aumente la penetración de ácidos grasos en músculo, híga-
do y otros tejidos, y también la oxidación de elles, y que dismi-
nuyan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres,
fosfolípidos y colesterol; aumenta también la oxidación de cuer-
pos cetónicos.
Efectos endocrinos. Dosis muy grandes de salicilatos estimu-
lan la secreción de esferoides por la corteza suprarrenal debido a
un efecto en hipolálamo y por incremento transitorio de las con-
 Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
centraciones plasmáticas de corticosteroides suprarrenales libres
por desplazamiento desde las proteínas plasmáticas. Sin embar-
go, los efectos antiinflamatorios de los salicilatos son inde-
pendientes de Tas manifestaciones en los corticosteroides men-
cionados. La administración de salicilatos por largo tiempo
disminuye la captación y eliminación de yodo por tiroides, pero
incrementa el consumo de oxigeno y la rapidez de desaparición
de tiroxina y triyodotironina del torrente sanguíneo. Los efectos
mencionados quizá se deben al desplazamiento competitivo de
tiroxina y triyodotironina por salicilatos, en su punto de unión
con transtiretina y de la globulina que se liga a tiroxina en el
plasma y, por lo general, tienen sólo mínima importancia clí-
nica.
Salicilatos y embarazo. No hay pruebas de que las dosis tera-
péuticas moderadas de salicilato lesionen al feto humano; sin
embargo, los hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por lar-
go tiempo pueden presentar notable disminución ponderal al
nacer. Además, se advierte un incremento en las cifras de morta-
lidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto, prolon-
gación de la gestación y partos complicados. Los efectos ante-
riores se observan cuando se administra aspirina durante el tercer
trimestre, y es mejor no usarla durante este periodo.
Efectos irritantes locales. El ácido salicílico irrita fuertemen-
te la piel y las mucosas y destruye células epiteliales. La acción
queratolítica del ácido libre se utiliza en el tratamiento local de
verrugas, callosidades, infecciones micóticas y algunos tipos de
dermatitis eccematosa. Las células muestran turgencia, se re-
blandecen y descaman. El salicilato de metilo (aceite de winter-
greeri) irrita la piel y la mucosa gástrica y se utiliza sólo en for-
ma externa.
Farmacocinética y metabolismo. La aspirina y otros salicila-
tos poseen características farmacocinéticas peculiares que es
importante considerar en sujetos que los reciben.
Absorción. Los salicilatos ingeridos se absorben con rapidez,
en parte en el estómago, pero en su mayor parte lo hacen en la
porción superior de intestino delgado. En plasma se identifican
concentraciones importantes en menos de 30 min; después de
una sola dosis, se alcanza una cifra máxima en dos horas, y des-
pués de este lapso hay disminución gradual de tal valor. La rapi-
dez de absorción depende de muchos factores, en particular, la
velocidad de desintegración y disolución de tabletas, el pH de
las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico.
La absorción del salicilato se realiza por difusión pasiva prin-
cipalmente del ácido salicílico o acetilsalicílico no disociados a
través de las membranas de vías gastrointestinales y, por tal
motivo, recibe la influencia del pH gástrico. A pesar de que los
salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pH
(tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también
intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las
tabletas. El efecto global es acelerar la absorción. Como resulta-
do, hay poca diferencia significativa entre las velocidades de
absorción de salicilato sódico, aspirina y los diversos prepara-
dos "amortiguados" de estos compuestos. La presencia de ali-
mento retrasa la absorción de los salicilatos.
La absorción de salicilatos por el recto suele ser más lenta
que después de ingerirlos y es incompleta y no fiable; por tal
razón, la aplicación rectal no es conveniente si se necesitan gran-
des concentraciones plasmáticas de estos fármacos. El ácido
salicílico se absorbe en forma rápida en la piel intacta, en parti-
673
cular si se aplican linimentos o pomadas grasas, y se ha sabido
de casos de intoxicación sistémica después de aplicar estos pro-
ductos a grandes zonas de piel. De manera similar, el salicilato
de metilo también se absorbe con rapidez después de adminis-
tración cutánea; su absorción gastrointestinal puede retrasarse
muchas horas y por ello hay que efectuar lavado gástrico, inclu-
so en casos de intoxicación atendidos tardíamente.
Distribución. Una vez absorbidos, los salicilatos se distribu-
yen en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares, más
bien por procesos pasivos que dependen del pH. Los compues-
tos en cuestión son transportados activamente por un sistema
saturable de baja capacidad, por el líquido cefalorraquídeo a tra-
vés del plexo coroideo. El fármaco cruza fácilmente la barrera
placentaria.
Los volúmenes de distribución de dosis corrientes de aspirina
y salicilato sódico en sujetos normales son de 170 ml/kg de peso
corporal, en promedio; a dosis terapéuticas altas, dicho volu-
men aumenta en promedio 500 ml/kg por la saturación de los
sitios de unión en proteínas plasmáticas. La aspirina después de
ingerida, se absorbe más bien en forma original pero parte pene-
tra en la circulación general en la forma de ácido salicílico, por
la hidrólisis que ejercen las esterasas de la mucosa de vías gas-
trointestinales y el hígado. La aspirina se detecta en el plasma
solamente por un lapso breve, y ello es consecuencia de hidrólisis
en plasma, hígado y eritrocitos; por ejemplo, 30 min después de
ingerir una dosis de 0.65 g solamente se detecta 27% del salicilato
plasmático total en su forma acetilada. Como consecuencia, las
concentraciones plasmáticas del fármaco son siempre bajas y
casi nunca exceden de 20 /íg/ml con las dosis terapéuticas ordi-
narias. El salicilato de metilo también es hidrolizado rápidamente
hasta generar ácido salicílico, más bien en hígado.
A las concentraciones utilizadas en clínica, 80 a 90% del
salicilato se liga a proteínas plasmáticas, y en particular albúmi-
na; dicha fracción disminuye conforme aumentan las concentra-
ciones en plasma. Además, la hipoalbuminemia, como puede
surgir en artritis reumatoide, se acompaña de un nivel propor-
cionalmente mayor de salicilatos libres en plasma. Los salicila-
tos establecen competencia con compuestos por los sitios de
unión en proteínas plasmáticas, y entre ellos se hallan tiroxina,
triyodotironina, penicilina, fenilhidantoína, sulfinpirazona, bili-
rrubina, ácido úrico y otros antiinflamatorios no esteroides como
naproxeno. La aspirina se liga en grado mucho más limitado;
sin embargo, acetila la albúmina plasmática humana in vivo al
reaccionar con el grupo t-amino de la Usina, acetilación que cam-
bia la unión de fármacos con la albúmina. También acetilan hor-
monas, DNA y hemoglobina, así como otras proteínas.
Biotransformación y eliminación. Los salicilatos son biotrans-
formados en muchos tejidos, aunque dicho fenómeno ocurre
sobre todo en estructuras como el retículo endoplásmico y las
mitocondrias de hígado. Los tres productos metabólicos princi-
pales son el ácido salicilúrico (conjugado con glicina); el glucu-
rónido de éter o fenólico, y el glucurónido de éster o acilo. Ade-
más, se oxida una pequeña fracción hasta dar ácido gentísico
(ácido 2,5,-dihidroxibenzoico) y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico
y 2,3,5-trihidroxibenzoico; también se forman ácido gentisúrico
que es el conjugado glicínico del ácido gentísico.
Los salicilatos se excretan por la orina en la forma de ácido
salicílico libre (10%), ácido salicilúrico (75%), glucurónidos
fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico (menos
de 1%). Sin embargo, la excreción de salicilato libre es muy
I
»74 Sección IV Autacoidcs; farmacoterapia de la inflamación
variable y depende de la dosis y del pH de la orina. En orina
alcalina, puede eliminarse, en la forma de salicilato libre, más
de 30% del fármaco ingerido, en tanto que en la orina acida pue-
de disminuir incluso a 2 por ciento.
La vida media de la aspirina es de unos 15 min en plasma; del
salicilato es de dos a tres horas a dosis bajas, y de unas 12 h a las
dosis antiinflamatorias usuales. La vida media de los salicilatos
puede ser incluso de 15 a 30 h a dosis terapéuticas altas, en ca-
sos de intoxicación. Por lo comentado, incrementos pequeños
en las dosis pueden ocasionar aumentos desproporcionados en
los valores plasmáticos de salicilatos. Dicha eliminación que
depende de la dosis es consecuencia de la capacidad limitada
del hígado para formar ácido salicilúrico y glucurónido fenólico,
y de que por orina se excreta una mayor proporción del fármaco
sin cambios, si se consumen dosis grandes.
La aspirina es uno de los antiinflamatorios no esteroides en
que las mediciones de su cifra en plasma sirven para vigilar el
tratamiento y la aparición de toxicidad. En párrafos anteriores,
se señaló que hay concentraciones plasmáticas que se acompa-
ñan de diversos efectos neurológicos. La cifra plasmática de sali-
cilatos aumenta en cuadros que disminuyen la filtración glome-
rular o la secreción de dichos compuestos en el túbulo proximal,
como nefropatía o presencia de inhibidores que compiten por el
sistema de transporte (como probenecid). Los cambios en el pH
urinario tal vez provoquen efectos notables en la excreción de
salicilatos; por ejemplo, la eliminación de salicilato es cuatro
tantos mayor si el pH es de 8.0, en comparación con pH de 6.0,
y rebasa ampliamente la filtración glomerular, a pH de 8.0. Las
velocidades grandes de flujo de orina disminuyen la resorción
tubular, en tanto que lo contrario es válido en la oliguria. Los
conjugados de ácido salicílico con glicina y ácido glucurónido
no se difunden fácilmente en sentido retrógrado por las células
tubulares renales. Por tal razón, su excreción ocurre por filtra-
ción glomerular y secreción en los tubulos proximales, y no de-
pende del pH.
El diflunisal, derivado difluorofenil del ácido salicílico (fig.
27-1) se absorbe casi por completo después de ser ingerido, y en
término de dos a tres horas aparecen las concentraciones máxi-
mas en plasma. Se liga ampliamente a la albúmina plasmática
(99%) y aparece en la leche de mujeres que amamantan a su
hijo. En promedio, 90% del fármaco se excreta en la forma de
glucurónidos y su velocidad de eliminación depende de su do-
sis. A las dosis analgésicas corrientes (500 a 750 mg/día), la
vida media plasmática varía de 8 a 12 h (Davies, 1983; van
Winzum y col., en Symposium, 1983a).
v¡>¡ici)ciont!s í era políticas
Los salicilatos tienen muchos usos sistémicos y pocos loca-
les. Algunas de estas aplicaciones se basan en la tradición
y en los resultados empíricos, mas no en un conocimiento
detallado de los mecanismos de su beneficio terapéutico.
Los productos en cuestión se utilizan comúnmente para
combatir la inflamación en muy diversos medios y situa-
ciones que incluyen artritis reumatoide y otros tipos de
artritis, lesiones musculosqueléticas y fiebre reumática
aguda. La terapéutica a menudo es sintomática porque
busca aliviar la fiebre, el dolor y otros signos de la infla-
mación.
Aplicaciones sistémicas. Los dos preparados más empleados
de salicilatos para buscar efectos sistémicos comprenden el
salicilato sódico y el ácido acetilsalicílico (aspirina), y las dosis
dependen del cuadro que se intenta tratar.
Se cuenta con otros salicilatos para uso sistémico e incluyen
salsalato (ácido salicilsalicilico; DlSALCID) que es hidrolizado
a ácido salicílico durante la absorción y una vez ocurrida
ésta. Se cuenta también con tiosalicilato sódico (inyectable),
salicilato de colina (líquido oral) y salicilato de magnesio (ta-
bletas). Se expende también una combinación de salicilatos de
colina y magnesio (TRILISATE). El diflunisal se expone más ade-
lante.
Antipiresis. La administración con fin antipirético se reserva
a individuos en quienes la fiebre por sí sola puede ser nociva, y
en aquellos que sienten notable alivio cuando disminuye la hi-
pertermia. Es poco lo que se sabe de las relaciones entre la fie-
bre y la aceleración de los procesos inflamatorios o inmunita-
rios; en ocasiones, tal vez constituya un mecanismo fisiológico
protector. El curso de la enfermedad puede ser "disimulado" por
el alivio de los síntomas y la disminución de la fiebre al emplear
antipiréticos. Las dosis antipiréticas de salicilatos en adultos son
de 325 a 650 mg ingeridos, cada cuatro horas; en niños, son de
50 a 75 mg/kg de peso al día, en cuatro a seis fracciones, que no
excedan de una dosis diaria total de 3.6 g. La vía de administra-
ción casi siempre es oral y casi nunca se necesita aplicar el fár-
maco por vía parenteral. A veces se requiere, en lactantes o cuan-
do la persona no retiene medicamentos por la boca, administrar
supositorios de aspirina por vía rectal.
Analgesia. Los salicilatos son útiles en el alivio inespecífico
de algunos tipos de dolor como cefaleas, artralgias, dismenorrea,
neuralgias y mialgias. Para esos fines, se recetan las mismas
dosis y vías que con los antipiréticos.
Artritis reumatoide. Los salicilatos son considerados como los
productos "de referencia", con los cuales se comparan otros fár-
macos para combatir la artritis reumatoide; sin embargo, mu-
chos clínicos se inclinan por emplear productos diferentes a la
aspirina por la menor incidencia de sus efectos adversos y, en
particular, por los efectos que ocurren en vías gastrointestinales.
Además de la analgesia, que permite efectuar ejercicios tera-
péuticos más eficaces, estos fármacos mejoran el apetito, la sen-
sación de bienestar y disminuyen la inflamación en articulacio-
nes y estructuras vecinas. El aspecto más difícil de tratar en la
artritis reumatoide es el daño articular y cualquier medicamento
que reduzca la inflamación es importante para disminuir o retra-
sar la aparición de invalideces. Se ha demostrado que los salici-
latos y otros antiinflamatorios no esteroides producen cambios
antiinflamatorios que pueden medñse de manera objetiva, si se
administran a grandes dosis y durante largo tiempo en sujetos
con enfermedad reumatoide activa. Conviene utilizar dosis gran-
des de estos productos, como las que se necesitan contra la fie-
bre reumática (4 a 6 g/día), pero algunos enfermos reaccionan
adecuadamente incluso con dosis menores.
En la mayoría de los sujetos con artritis reumatoide, es facti-
ble controlar su enfermedad con los salicilatos solos o con anti-
inflamatorios no esteroides. Algunos enfermos con formas pro-
gresivas o rebeldes requieren fármacos más tóxicos que a veces
se conocen como de segunda elección como sales de oro, hi-
 Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatonos. y fármacos aiuigoto^os
droxicloroquina, penicilamina, corticosteroides suprarrenales o
agentes inmunosupresores y, en particular, metotrexato. En Es-
tados Unidos, este último constituye el fármaco de segunda elec-
ción más utilizado, en tanto que en Europa la sulfasalazina suele
ser el producto preferido para este fin (Cash y Klippel, 1994).
Otras aplicaciones. Dados los efectos potentes y perdurables
de dosis pequeñas de aspirina en la función plaquetaria, ésta se
utiliza en el tratamiento o la profilaxia de cuadros que se acom-
pañan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatías co-
ronarias y trombosis de venas profundas, en el posoperatorio
(Patrono, 1994 y cap. 54). El efecto máximo de dicho tratamien-
to depende del bloqueo selectivo de la síntesis de TXA2 por las
plaquetas sin impedir la producción de PGI2 por células endote-
liales (caps. 26 y 54). No se ha definido la dosis óptima, pero la
acción antiplaquetaria selectiva se logra mejor con 40 a 325 mg
de aspirina al día, en tanto que dosis mayores también inhiben la
producción de prostaglandina I2.
En la génesis de la preeclampsia y de la hipertensión induci-
da por el embarazo (Lubbe, 1987), se ha dicho que interviene un
exceso relativo de TXA2 en comparación con prostaglandina I2.
La administración de 60 a 100 mg de aspirina al día a embaraza-
das, en grave peligro de presentar hipertensión, disminuye la
incidencia de este trastorno y también puede evitar la preeclamp-
sia en aquéllas con cifras tensionales altas (Imperiale y Petrulis,
1991; Sibai y col., 1993).
Relación de la concentración de salicilato plasmático con los
efectos terapéuticos y la toxicidad. Para obtener un efecto an-
tiinflamatorio óptimo en sujetos con enfermedades reumáticas,
se necesitan concentraciones de salicilato en plasma de 150 a
300/ig/ml; con estos límites de dosis, la eliminación del fárma-
co es casi constante (a pesar de que se acerca a la saturación de
la capacidad metabólica) porque aumenta la fracción del medi-
camento libre, y de este modo queda disponible para metabolis-
mo o excreción conforme se saturan los sitios de unión en las
proteínas plasmáticas. Por todo lo comentado, la concentración
total de salicilato en plasma está en función (relativamente li-
neal) de la dosis, a bajas concentraciones, pero, a concentracio-
nes altas, al saturarse las vías metabólicas de eliminación, cual-
quier incremento pequeño de la dosis hace que aumente en forma
desproporcionada la cifra de salicilato plasmático. Es importan-
te individualizar la dosis total de aspirina, sobre todo porque el
espectro de concentraciones de salicilatos plasmáticos necesa-
rio para lograr efectos antiinflamatorios óptimos puede "super-
ponerse" al espectro en el cual surge tinnitus. Este último signo
auditivo quizá constituya un índice fiable de la concentración
plasmática terapéutica en individuos con audición normal, pero
obviamente no lo es en aquéllos con hipoacusia preexistente. La
hiperventilación casi siempre acaece a concentraciones mayo-
res de 350 ¿/g/ml y también otros signos de intoxicación como
acidosis si las concentraciones exceden de 460 ¿ug/ml. Por lo
general, las dosis únicas analgésicas-antipiréticas de salicilato
producen concentraciones plasmáticas menores de 60 fig/ml.
Por lo regular, la cifra plasmática de salicilatos casi no es
modificada por los fármacos, pero la administración concomi-
tante de aspirina disminuye los valores de indometacina, napro-
xeno y fenoprofeno, cuando menos en parte, al desplazarlos de
las proteínas plasmáticas. En párrafos anteriores, se menciona-
ron las interacciones adversas importantes de la aspirina con la
warfarína y el metotrexato; otras interacciones de la aspirina in-
cluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espirono-
675
lactona y el bloqueo del transporte activo de penicilina del líqui-
do cefalorraquídeo a la sangre.
Aplicaciones locales. Enteropatía inflamatoria. La mesa-
lamina (ácido 5-aminosalicílico) es un salicilato utilizado por
sus efectos locales, en el tratamiento de enteropatía inflama-
toria. No es eficaz después de ingerido porque se absorbe poco
y es inactivado antes de llegar al colon. Por lo común, se le
expende en forma de supositorio y suspensión para enema rectal
(ROWASA) para tratar la proctosigmoiditis leve o moderada. En
el tratamiento de la enteropatía inflamatoria y, en particular, la
colitis ulcerosa, han sido útiles dos presentaciones ingeribles que
hacen llegar fármaco a íleon y colon y son la olsalazina (azo-
disalicilato sódico, un dímero del ácido 5-aminosalicílico unido
por una ligadura azo; DiPENTUM) y la mesalamina, en un prepa-
rado ingerible sensible al pH y recubierto de polímero (ASACOL).
La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina; AZULFIDINE, AZALINE)
contiene mesalamina unida por enlace covalente a la sulfapiridi-
na (cap. 44; fig. 27-1); se absorbe poco después de ingerida,
pero es desdoblada en sus componentes activos por las bacterias
del colon. El fármaco es provechoso para combatir la enteropa-
tía inflamatoria, sobre todo por los efectos locales de la mesa-
lamina. La sulfasalazina y, en fecha más reciente, la olsalazina
se ha utilizado también para combatir la. artritis reumatoide y la
espondilitis anquilosante (Symposium, 1988b; Felson y col.,
1992).
Efectos tóxicos de salicilatos
Los salicilatos a menudo causan intoxicación como consecuen-
cia de su amplia utilización y por la facilidad de conseguirlos.
En niños, son frecuentes las intoxicaciones u otros envenena-
mientos graves y a veces letales. Es importante no considerar a
estos fármacos como remedios caseros innocuos.
Intoxicación por salicilatos. La dosis mortal varía según sea
la presentación del fármaco, y han bastado 10 a 30 g de salicilato
sódico o aspirina para causar la muerte en adultos, aunque se
sabe de casos de ingestión de cantidades muchos mayores (130
g de aspirina, en un caso) sin que se haya producido la muerte.
La dosis letal del salicilato de metilo (aceites de wintergreen,
abedul, gauteria o betula) es considerablemente menor que la de
salicilato sódico. Bastan 4 mi (4.7 g) de salicilato de metilo para
causar la muerte en niños.
Síntomas y signos. La intoxicación crónica y leve con salici-
latos recibe el nombre de salicilismo. En su forma totalmente
florida, el síndrome incluye cefalalgia, mareos, zumbido de oí-
dos, dificultad para oír, visión borrosa, confusión mental, lasi-
tud, somnolencia, sudación, sed, hiperventilación, náusea, vó-
mito y a veces diarrea. La forma más intensa de intoxicación se
caracteriza por alteraciones más profundas del SNC (que inclu-
yen convulsiones generalizadas y coma), erupciones cutáneas y
alteraciones intensas en el equilibrio acidobásico. La fiebre es
un signo notable, particularmente en niños. La deshidratación
suele ser consecuencia de hiperpirexia, sudación, vómitos y pér-
dida de vapor de agua durante la hiperventilación. A menudo
surgen síntomas de vías gastrointestinales y, en promedio, la
mitad de los sujetos con concentraciones de salicilato plasmáti-
co que rebasan 300 yug/ml sufren náusea.
676 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
Un signo notable de la intoxicación por salicilatos es la alte-
ración del equilibrio acidobásico y la composición de electróli-
tos del plasma, que ya se ha descrito. Las alteraciones metabóli-
cas más profundas y, sobre todo la acidosis, se observan en
lactantes y niños de muy corta edad que pueden mostrar intoxi-
cación como consecuencia de sobredosis terapéuticas.
A veces surgen fenómenos hemorrágicos durante la intoxica-
ción por salicilatos y en párrafos anteriores se ha expuesto su
mecanismo e importancia. Un signo notable post mortem son
las petequias. La púrpura trombocitopénica constituye una com-
plicación infrecuente. La hiperglucemia puede aparecer durante
la intoxicación por salicilatos, pero la hipoglucemia es, en oca-
siones, una consecuencia grave de la toxicidad en niños de corta
edad. Hay que tenerla siempre presente en caso de coma, con-
vulsiones y colapso vascular, en cualquier niño de corta edad.
La encefalopatía tóxica intensa puede ser una manifestación
notable de la intoxicación por salicilatos, y a veces es difícil
diferenciarla de la de origen reumático. Al evolucionar la intoxi-
cación, en vez de la estimulación del sistema nervioso central,
hay depresión, estupor y coma crecientes. Se presentan colapso
cardiovascular e insuficiencia respiratoria y, a veces, hay con-
vulsiones asfícticas terminales y edema pulmonar. El sujeto
muere como consecuencia de insuficiencia respiratoria después
de un periodo de inconsciencia.
La toxicidad por salicilatos en adultos tal vez no se diagnosti-
que con facilidad porque a menudo ellos muestran intoxicación
por el propio régimen terapéutico, y no hay antecedentes de
sobredosificación aguda. Los signos notables de toxicidad en
este grupo incluyen edema pulmonar no cardiógeno, anormali-
dades neurológicas no focales y datos de laboratorio que inclu-
yen anormalidades acidobásicas, cetosis inexplicada y prolon-
gación del tiempo de protrombina.
Los síntomas de intoxicación por salicilato de metilo difieren
poco de los descritos para la aspirina. Las manifestaciones nota-
bles incluyen excitación del sistema nervioso central, hiperpnea
intensa e hiperpirexia. Es fácil detectar el olor del fármaco en el
aliento y también en la orina, así como en el material vomitado.
La intoxicación por ácido salicílico difiere sólo en la mayor fre-
cuencia e intensidad de síntomas gastrointestinales por irrita-
ción local intensa.
Tratamiento. La intoxicación por salicilatos constituye una
urgencia médica suma, y el sujeto puede morir a pesar de todas
las técnicas que se realicen para asistirlo. El tratamiento se orienta
a medidas de apoyo cardiovascular y respiratorio, así como su-
presión de las anormalidades acidobásicas, y además el empleo
de métodos para agilizar la excreción de salicilato. Tan pronto
se sospecha la intoxicación, se interrumpe el uso del fármaco.
Se necesita obtener sangre para medir en plasma los salicilatos
y también el equilibrio acidobásico y electrólitos. La concentra-
ción de los fármacos guarda correlación bastante precisa con la
gravedad clínica del cuadro, después de efectuar correcciones
que incluyen la duración de la intoxicación, y también es útil
para evaluar el tipo de tratamiento que conviene emprender. La
absorción de salicilatos en vías gastrointestinales puede retra-
sarse horas después de una sobredosis, y por ello hay que utili-
zar medidas para disminuir la absorción comentada. La sustan-
cia preferida para tal tarea es el carbón vegetal activado.
La hipertermia y deshidratación constituyen peligros inmedia-
tos para la vida y la terapéutica inicial ha de ser orientada a corre-
girlas y a conservar la función renal adecuada. A muy breve pla-
zo, es necesario administrar volúmenes adecuados de soluciones
intravenosas, y el tipo y la cantidad de ellas dependen de la inter-
pretación de los datos de laboratorio con respecto al equilibrio
acidobásico. Si el cuadro inicial es de acidosis, es esencial corre-
gir pH sanguíneo bajo, en particular porque tal situación hace
que se desplacen salicilatos del plasma a cerebro y otros tejidos.
Hay que introducir inmediatamente soluciones de bicarbonato por
la vena, en goteo, y de ser posible en volúmenes suficientes para
conservar la diuresis alcalina. Es esencial eliminar la cetosis e
hipoglucemia por medio de soluciones glucosadas con objeto de
tener control completo de la acidosis metabólica; sin embargo, la
cetosis desaparece sólo con gran lentitud. Si surge deficiencia de
potasio durante la intoxicación por salicilatos, hay que tratarla al
agregar dicho catión a las soluciones intravenosas, una vez que
se haya precisado la adecuada formación de orina. La transfusión
de plasma puede ser beneficiosa, sobre todo si surge choque. Los
fenómenos hemorrágicos pueden obligar a transfundir sangre y
utilizar vitamina K {fitonadiona).
Deben emprenderse inmediatamente todas las medidas para
eliminar del organismo los salicilatos en forma rápida. La diuresis
forzada con soluciones alcalinizantes no es mejor que los alca-
linos solos. En la intoxicación profunda, el método más eficaz
para eliminar los salicilatos y corregir las perturbaciones de elec-
trólitos y acidobásicas es la hemodiálisis, y cabe considerar su
empleo en sujetos con concentraciones de salicilatos mayores
de 1 000 figlml, en aquellos con anormalidades acidobásicas
graves, cuyo cuadro clínico se deteriora a pesar de medidas por
lo demás apropiadas, y en individuos que presentan cuadros
médicos concomitantes graves, en particular cardiopatías, neumo-
patías o nefropatías (Meredith y Vale, 1986).
Hipersensibilidad a la aspirina. En párrafos anteriores, se se-
ñalaron los signos de hipersensibilidad o intolerancia a la aspiri-
na. Es importante identificar el síndrome, a pesar de que es muy
infrecuente porque la administración de dicho medicamento y
muchos otros antiinflamatorios no esteroides puede ocasionar
reacciones graves y quizá mortales. Los salicilatos no acetilados
favorecen mucho menos las reacciones mencionadas que la as-
pirina y otros fármacos. El tratamiento de las reacciones comen-
tadas no difiere de las medidas que se utilizan a menudo en reac-
ciones anafilácticas agudas. La adrenalina es el fármaco más
indicado, y con ella suele eliminarse fácilmente el angioedema
y la urticaria.
Diflunisal
El diflunisal (DOLOBID) es un derivado difluorofenil del ácido
salicílico (fig. 27-1) y no es transformado en ácido salicílico in
vivo. Es más potente que la aspirina en estudios antiinflamato-
rios en animales y al parecer constituye un inhibidor competitivo
de la ciclooxigenasa. Sin embargo, en gran medida, carece de
efectos antipiréticos tal vez por su poca penetración en el sistema
nervioso central. El diflunisal se ha utilizado más Bien como anal-
gésico en el tratamiento de la osteoartritis, y de esguinces o
luxaciones musculosqueléticas; en dichos casos, su potencia es
tres a cuatro veces mayor que la de la aspirina. La dosis inicial
común es de 500 a 1 000 mg a la que seguirán 250 a 500 mg cada
8 a 12 h. En la artritis reumatoide o la osteoartritis, se proporcio-
nan 250 a 500 mg dos veces al día; la dosis de sostén no debe
 Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 677
rebasar 1.5 g/día. El diflunisal no genera efectos colaterales de
tipo auditivo y al parecer origina menores efectos en vías gastro-
intestinales y antiplaquetarios menos intensas que la aspirina.
DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL:
ACETAMINOFEN
El acetaminofén (paracetamol; N-acetil-/?-aminofenol;
TYLENOL y otros) es el metabolito activo de la fenacetina,
un analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla).
El acetaminofén es un fármaco eficaz que puede utilizarse
en vez de la aspirina como analgésico-antipirético; sin
embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello
no es útil para combatir trastornos inflamatorios. El aceta-
minofén es bien tolerado y no genera muchos de los efec-
tos colaterales de la aspirina y puede obtenerse sin receta,
razón por la cual ha ocupado un sitio destacado como anal-
gésico casero común. Sin embargo, la sobredosis aguda
ocasiona lesión hepática mortal, y en años recientes ha
crecido en forma alarmante el número de autointoxi-
caciones y suicidios con dicho producto. Además, muchos
sujetos, incluidos los médicos, no se percatan de la poca
actividad antiinflamatoria del acetaminofén.
Historia. La acetanilida fue la sustancia original de la que se
sintetizaron todos los fármacos de este grupo y fue introducida
en medicina, en 1886, con el nombre de antifebrina, por Cahn y
Hepp que descubrieron en forma accidental su acción antipirética.
Sin embargo, dicha sustancia resultó ser demasiado tóxica. En
la búsqueda de compuestos menos tóxicos, se probó el para-
aminofenol con la idea de que el cuerpo oxidaba la acetanilida
hasta generar dicho compuesto. No obstante, no disminuyó la
toxicidad y se probaron otros derivados químicos del para-
aminofenol. Uno de los satisfactorios fue la fenacetina (acetofe-
netidina) que se introdujo en terapéutica en 1887 y fue usada
ampliamente en mezclas analgésicas hasta que se dijo que inter-
venía en nefropatía por abuso de analgésicos (véanse párrafos
anteriores). En Estados Unidos, no se distribuye la fenacetina, y
en otras ediciones de este mismo texto se incluyen datos de su
farmacología.
El acetaminofén fue utilizado por primera vez en medicina
por von Mering en 1893. Sin embargo, desde 1949 ha tenido
gran popularidad, fecha en la cual se identificó que constituía el
metabolito activo principal de la acetanilida y la fenacetina.
Propiedades químicas. Las relaciones entre los fármacos de
este grupo y sus metabolitos se muestran en la figura 27-2. La
actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminoben-
ceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del
para-aminofenol y en el grupo amino libre de la anilina aminora la
toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resul-
tados se logran con los éteres de alquil fenólicos, como la fena-
cetina, y con las amidas (como el acetaminofén y la fenacetina).
Propiedades farmacológicas. El acetaminofén posee efectos
analgésico y antipirético muy similares a los de la aspirina. Sin
embargo, como se mencionó, tiene únicamente acción antiinfla-
NHCOCH, NHCOCH3 NHCOCH3
O
OH OC2H5
ACETANILIDA ACETAMINOFÉN FENACETINA
NHCOCH3
O —R OC 2 H 5
ACETAMINOFÉN CONJUGADO PARA-FENETIDINA
R = glucuronato (mayor)
sulfato (menor)
Metabolitos formadores de methemoglobina y otras sustancias tóxicas
Fig. 27-2. Fórmulas estructurales de los principales derivados del para-
aminofenol y sus interrelaciones.
matoria débil. Lo¿ etabolitos menores contribuyen en grado
sumo a los efectos tóxicos de este fármaco y sus propiedades
farmacológicas han sido revisadas por Clissold (1986).
No se ha explicado de manera satisfactoria la razón por la que
el acetaminofén constituye un analgésico y un antipirético efi-
caz, pero un antiinflamatorio débil. Puede demostrarse un efec-
to contra la inflamación en modelos de animales, sin embargo
sólo a dosis que rebasan muchisimo las necesarias para obtener
analgesia. El hecho de que el acetaminofén no posea actividad
antiinflamatoria puede atribuirse a que constituye un inhibidor
débil de la ciclooxigenasa en presencia de altas concentraciones
de peróxidos que aparecen en lesiones inflamatorias (Marshall
y col., 1987; Hanel y Lands, 1982). Aún más, el fármaco en cues-
tión no inhibe la activación de neutrófilos como lo hacen otros
antiinflamatorios no esteroides (Abramson y Weissmann, 1989).
Dosis terapéuticas únicas o repetidas del acetaminofén no tie-
nen efecto alguno en el aparato cardiovascular ni en el respirato-
rio. No surgen cambios acidobásicos, ni el producto irrita el es-
tómago, no causa erosión ni hemorragia que a veces se observan
después de administración de salicilato. El acetaminofén no ge-
nera efecto alguno en plaquetas, tiempo de sangrado ni en la
excreción de ácido úrico.
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerir el ace-
taminofén, éste se absorbe en forma rápida y casi completa en el
tubo gastrointestinal. Su concentración plasmática llega a un
máximo en 30 a 60 min y la vida media en plasma es de unas
dos horas después del consumo de dosis terapéuticas. El aceta-
minofén se distribuye de manera relativamente uniforme en casi
todos los líquidos corporales. Es variable la unión de este fár-
maco a proteínas plasmáticas, y sólo 20 a 50% puede ligarse en
las concentraciones que se detectan durante la intoxicación agu-
da. Después de dosis terapéuticas, en orina es posible identificar
90 a 100% del fármaco, en las primeras 24 h, más bien después
67h Sen-ion II' AuiíicDidcs; farmacoterapia de la inflamación
de conjugación hepática con ácido glucurónico (60% en prome-
dio), ácido sulfúrico (35%, aproximadamente) o cisteína (en pro-
medio, 3%); también se han detectado cantidades pequeñas de
metabolitos hidroxilados y desacetilados. Los niños muestran
menor capacidad de glucuronidación del acetaminofén que los
adultos. Una proporción pequeña del fármaco muestra N-hidroxi-
lación mediada por citocromo P450 hasta formar N-acetil-
benzoquinoneimina, un producto intermediario fuertemente reac-
tivo (cap. 1) que reacciona en circunstancias normales con los
grupos sulfhidrilo del glutatión. Sin embargo, después de la in-
gestión de grandes dosis de acetaminofén se forma el metabolito
en cantidades que bastan para agotar el glutatión hepático; en
dichas circunstancias, aumenta la reacción con grupos sulfhidrí-
licos en proteínas hepáticas y puede presentarse necrosis de he-
patocitos, tal vez en parte como consecuencia de la acumula-
ción intracelular de calcio, activación de la endonucleasa que
depende de dicho ion y fragmentación resultante del ácido
desoxinucleico.
Aplicaciones terapéuticas. El acetaminofén es un sustitutivo
útil de la aspirina, como analgésico o antipirético; es particular-
mente útil en sujetos en quienes aquélla está contraindicada
(p. ej., enfermos con úlcera péptica) o cuando seria desventajo-
sa la prolongación del tiempo de sangrado causada por el ácido
acetilsalicílico. La dosis ingerible habitual de acetaminofén es
de 325 a 1 000 mg (650 mg por vía rectal); la dosis diaria total
no debe rebasar los 4 000 mg. En niños, la dosis única es de 40
a 480 mg, según la edad y el peso, y es mejor no administrar más
de cinco dosis en 24 h. La dosis de 10 mg/kg de peso también
puede utilizarse.
Efectos tóxicos. A dosis terapéuticas recomendadas, el aceta-
minofén suele ser bien tolerado. A veces surgen erupciones cu-
táneas y otras reacciones alérgicas. La erupción por lo común es
eritematosa o urticariana, pero en ocasiones es más grave y se
acompaña de fiebre medicamentosa y lesiones de mucosa. En
sujetos que muestran reacciones de hipersensibilidad a los sali-
ci latos, en infrecuentes ocasiones son sensibles al acetaminofén
y fármacos afines. En unos cuantos casos aislados, el consumo
de acetaminofén se ha acompañado de neutropenia, trombocito-
penia y pancitopenia.
El efecto colateral más grave de la sobredosificación aguda
de acetaminofén es la necrosis hepática que depende de la dosis
y que puede ser mortal (Thomas, 1993). En ocasiones, también
se observan necrosis tubular renal y coma hipoglucémico. En
párrafos anteriores, se explicó la nefrotoxicidad que conlleva el
abuso a largo plazo de acetaminofén, fenacetina y otros analgé-
sicos (Sandler y col., 1989).
Hepatotoxicidad. En adultos quizás aparezca hepatotoxicjdad
después de ingerir una sola dosis de 10 a 15 g de acetaminofén
(150 a 250 mg/kg); dosis de 20 a 25 g o más pueden ser morta-
les. El mecanismo del efecto mencionado se expone en párrafos
anteriores (cap. 1). Los síntomas que se manifiestan en los pri-
meros dos dias de intoxicación aguda con acetaminofén quizá
no reflejen la gravedad posible del problema. En las primeras 24
h surgen náusea, vómito, anorexia y dolor abdominal que pue-
den persistir durante una semana o más. Las manifestaciones
clínicas de daño hepático se expresan en término de dos a cuatro
días luego de ingerir dosis tóxicas. Hay incremento de amino-
transferasas plasmáticas (a veces en grado extraordinario) y puede
aumentar la concentración de bilirrubina en plasma; además, se
prolonga el tiempo de protrombina. Quizá 10% de sujetos in-
toxicados que no reciben tratamiento específico termina por
mostrar daño hepático grave; de ese grupo, 10 a 20% mueren
por insuficiencia hepática. La insuficiencia renal aguda también
'se observa en algunos enfermos. La biopsia de hígado indica
necrosis centrilobulillar con zonas indemnes del área periporta.
En casos no letales, las lesiones hepáticas son reversibles en un
lapso de semanas o meses.
En 90% de los individuos con concentraciones plasmáticas
de acetaminofén superiores a 300 fig/m\ a las cuatro horas, o 45
¿íg/ml a las 15 h de haber ingerido el fármaco, se observa lesión
hepática profunda (con valores de actividad de aspartato de
aminotransferasa mayores de 1 000 UI/L de plasma). Cabe pre-
ver daño hepático mínimo si la concentración del medicamento
es menor de 120/4g/ml a las cuatro horas o de 30//g/ml a las 12
h de ingerido. La posibilidad de necrosis hepática grave también
puede preverse con base en la vida media del acetaminofén ob-
servada en el paciente; cifras mayores a cuatro horas denotan
que surgirá necrosis, en tanto que aquellos que permanecen más
allá de las 12 h sugieren que es probable el coma hepático. El
nomograma de la figura 27-3 relaciona los valores plasmáticos
de acetaminofén y el tiempo transcurrido desde su ingestión para
predecir la gravedad del daño hepático (Rumack y col., 1981).
El diagnóstico temprano es vital en el tratamiento de la
sobredosis con acetaminofén y se cuenta con métodos para me-
dición rápida de las concentraciones de este medicamento en
plasma. Sin embargo, no debe diferirse el tratamiento mientras
llegan los resultados de los estudios de laboratorio si el interro-
gatorio o los antecedentes sugieren sobredosificación grave. Si
ésta es muy intensa, medidas vigorosas de sostén son esencia-
les. Se debe realizar el lavado gástrico en todos los casos, de
1 000-
500-
•o
Probable
O)
hepatotoxicidad
.3 100-
c
? 50-
0)
10- No se prevé
u daño hepático
«3
Q> 5-
-o
o
2
l
4 12 6 20 24
Lapso después de la ingestión en horas
Fig. 27-3. Relación de los valores plasmáticos de acetaminofén y el
lapso que media después de la ingestión hasta la lesión hepática (Con
autorización de Rumack et al., 1981).
 Capitulo 21 Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos
preferencia si no han transcurrido más de cuatro horas de la in-
gestión del fármaco.
El principal antídoto es la administración del compuesto
sufhidrílico que quizás actúa en parte reponiendo las reservas de
glutatión en hígado. La N-acetilcisteína (MUCOMYST, MUCOSOL)
es eficaz después de proporcionarla por vía oral o intravenosa.
En Europa, se cuenta con una solución para uso intravenoso, y
en dicho continente se le considera como el tratamiento más
conveniente. La solución oral de N-acetilcisteína se diluye con
agua o bebidas no alcohólicas hasta obtener una solución al 5%
que debe consumirse en término de una hora, luego de prepara-
da. El fármaco se recomienda si no han transcurrido más de 36 h
de la ingestión del acetaminofén, aunque la administración de
N-acetilcisteína es más eficaz antes de 10 h de la ingestión del
fármaco tóxico (Smilkstein y col., 1988). Como primera dosis
(desaturación) se proporcionan 140 mg/kg de peso por vía oral,
a la que seguirán dosis de 70 mg/kg cada cuatro horas, en un
total de 17 dosis. El tratamiento se termina si las mediciones
seriadas de acetaminofén en plasma señalan que es pequeño el
peligro de hepatotoxicidad. Entre las reacciones adversas a la
N-acetilcisteína se encuentran erupciones cutáneas (urticaria, que
no necesita la interrupción del tratamiento), náusea, vómito, dia-
rrea y reacciones anafílactoides. El auxilio para tratar a sujetos
con intoxicación por sobredosis de acetaminofén en Estados
Unidos se obtiene del Rocky Mountain Poison Center en Denver,
Colorado (número telefónico: 800-525-6115; Smilkstein y col.,
1988; Thomas, 1993).
INDOMETAC1NA, SULINDAC Y ETODOLAC
La indometacina fue producto de los esfuerzos de labora-
torios en busca de fármacos con propiedades antiinfla-
matorias. Fue introducido en 1963 para tratar artritis reu-
matoide y trastornos similares. A pesar de que el fármaco
se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar
su empleo. El sulindac fue sintetizado en un intento por
contar con un congénere menos tóxico pero eficaz de la
indometacina. Rhymer y Gengos (Symposium, 1983a) y
Shen (Rainsford, 1985a) han revisado la obtención, y las
propiedades químicas y farmacológicas de uno y otro fár-
macos. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido
aprobado en fecha reciente en Estados Unidos. Balfour y
Buckley (1991) han revisado detalles de sus característi-
cas farmacológicas.
Indometacina
Propiedades químicas. La fórmula estructural de la indome-
tacina, que es un derivado indólico metilado es la siguiente:
O disminuir los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazí-
INDOMETACINA
ó79
Propiedades farmacológicas. La indometacina posee notables
propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, que
son semejantes a las de los salicilatos.
Los efectos antiinflamatorios de la indometacina se manifies-
tan en sujetos con artritis reumatoide y otros tipos de estas en-
fermedades que incluyen gota aguda. El fármaco en cuestión es
más potente que la aspirina, pero las dosis que toleran los suje-
tos con artritis reumatoide no producen efectos que sean supe-
riores a los de los salicilatos. La indometacina posee propieda-
des analgésicas diferentes de sus efectos antiinflamatorios, y hay
datos de que actúa a nivel del sistema nervioso central y del
periférico; es también antipirética.
La indometacina constituye un potente inhibidor de la ciclooxi-
genasa que forma prostaglandinas, y también anula la movili-
dad de los polimorfonucleares. A semejanza de otros antiinfla-
matorios no esteroides, desacopla la fosforilación oxidativa a
concentraciones supraterapéuticas y deprime la biosíntesis de
los mucopolisacáridos.
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerida, la in-
dometacina se absorbe en forma rápida y casi completa por vías
gastrointestinales. La concentración máxima en plasma se al-
canza en término de dos horas en el sujeto en ayuno, pero puede
tardar un poco más si el medicamento se ingiere después de las
comidas. No se han valorado en forma definitiva las concentra-
ciones plasmáticas necesarias para lograr efecto antiinflamato-
rio, pero quizá sean menores de 1 /¿g/ml. Las concentraciones
en "equilibrio" dinámico en plasma después de administración
durante largo tiempo son de 0.5 ^g/ml, en promedio. La indo-
metacina se liga 90% a las proteínas plasmáticas y también lo
hace en forma extensa a los tejidos. Su concentración en LCR es
pequeña, pero la que priva en líquido sinovial es igual a la del
plasma en término de cinco horas de la administración.
La indometacina es convertida primordialmente en metaboli-
tos inactivos, incluidos aquellos que se forman por O-desmeti-
lación (en promedio, 50%), conjugación con ácido glucurónico
(en promedio, 10%) y N-deacilación. Algunos de los metabolitos
mencionados son detectables en plasma, y los metabolitos libres
y conjugados se eliminan por orina, bilis y heces. Hay recircula-
ción enterohepática de los conjugados y quizá de la propia indo-
metacina. Se sabe que 10 a 20% del fármaco se excreta sin modi-
ficaciones en orina, y ello se debe en parte a la secreción tubular.
La vida media en plasma es variable, quizá por la recirculación
enterohepática, pero es de unas tres horas en promedio.
Interacciones medicamentosas. La concentración plasmáti-
ca total de indometacina y la de sus metabolitos inactivos au-
menta si se administra de manera concomitante probenecid, tal
vez por la menor secreción tubular del antiinflamatorio. Sin
embargo, no se ha sabido si la dosis de indometacina debe ajus-
tarse cuando se utilizan los dos medicamentos mencionados. La
indometacina no interfiere en el efecto uricosúrico del probene-
cid. Se ha dicho que la indometacina no modifica los efectos de
los anticoagulantes orales. Sin embargo, puede ser peligrosa pro-
porcionarla de modo concomitante por el mayor peligro de he-
morragia gastrointestinal. La indometacina antagoniza los efec-
tos natriurético e hipertensivo de la furosemida; también puede
dicos; los agentes de bloqueo /J-adrenérgicos o los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina.
680 Sección IV Autacoides; farmacolerapia de la inflamación
Aplicaciones terapéuticas. Ante la gran incidencia y grave-
dad de los efectos colaterales que conlleva la administración de
indometacina por largo tiempo (INDOCIN), no se le usa a me-
nudo como analgésico o antipirético. Sin embargo, tiene utili-
dad probada como antipirético en algunas situaciones (como en-
fermedad de Hodgkin) cuando la fiebre sea rebelde a otros
fármacos.
Rhymer y Gengos (Symposium, 1983a) revisaron los datos
de investigaciones con indometacina como antiinflamatorio en
seres humanos. La mayor parte de tales ensayos mostró que el
fármaco reduce el dolor, disminuye la hinchazón y la hipersen-
sibilidad articulares; incrementa la potencia de prensión manual
y reduce la duración de la rigidez matinal. En los efectos co-
mentados, la indometacina es mejor que el placebo y el cálculo
de su potencia en relación con los salicilatos señala que es de 10
a 40 tantos mayor. En forma global, 66% de los enfermos se
beneficia de la indometacina de manera característica si se ini-
cia el tratamiento con 25 mg dos o tres veces al dia. Sin embar-
go, si con 75 a 100 mg del producto no se logra alivio en término
de dos a cuatro semanas, habrá que considerar otro tratamiento.
La incidencia y gravedad de los efectos colaterales de la indo-
metacina limitan su utilidad terapéutica; no obstante, dado que
los efectos mencionados al parecer son mejor tolerados si se
ingiere por la noche, una forma adecuada de aprovechar la efi-
cacia de este fármaco, reduciendo al mínimo los efectos adver-
sos e indeseables, es consumir una sola dosis grande (incluso
100 mg) a la hora de acostarse y dejar para la terapéutica diurna
la combinación con otros antiinflamatoríos no esteroides mejor
tolerados. De este modo, el paciente puede dormir mejor, y ami-
norar la gravedad y duración de la rigidez matinal, asi como lo-
grar analgesia satisfactoria hasta media mañana.
La indometacina suele ser más eficaz que la aspirina en el
tratamiento de la espondilitis anquilosante y la osteoartrosis; es
muy útil para combatir la gota aguda, pero no es uricosúrica.
Los enfermos de síndrome de Bartter han sido tratados de mane-
ra satisfactoria con indometacina y otros inhibidores de la pros-
taglandina sintetasa. Los resultados suelen ser impresionantes;
sin embargo, el estado de los enfermos se deteriora rápidamente
si se interrumpe el tratamiento y se necesita la terapéutica a lar-
go plazo para controlar la enfermedad con el fármaco que sea
mejor tolerado.
La indometacina tiene dos usos como mínimo en obstetricia y
neonatología. Puede utilizarse como agente tocolítico para supri-
mir las contracciones uterinas en trabajo de parto pretérmino (cap.
39). Además, con la administración del antiinflamatorio es posi-
ble controlar la insuficiencia cardiaca en neonatos causada por
persistencia del conducto arterioso. Un régimen característico
entraña aplicarla por vía intravenosa a dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg
de peso cada 12 h, en un total de tres dosis. El cierre satisfactorio
puede ocurrir en más de 70% de los neonatos que reciben el anti-
inflamatorio. El tratamiento anterior está indicado en prematuros
que pesan de 500 a 1 750 g, en quienes, desde el punto de vista
hemodinámico su conducto arterioso persistente es importante;
también es útil en quienes se han intentado otras maniobras de
sostén. Como dato inesperado, el tratamiento con indometacina
puede disminuir la incidencia y gravedad de la hemorragia intra-
ventricular en neonatos de bajo peso (Ment y col., 1994). La li-
mitación principal para tratar a los neonatos es la toxicidad renal,
y se interrumpe la administración del fármaco si la diuresis dis-
minuye a menos de 0.6 ml/kg/h. Las contraindicaciones de la
indometacina incluyen insuficiencia renal, enterocolitis, trombo-
citopenia o hiperbilirrubinemia.
Efectos tóxicos. Un porcentaje altísimo de enfermos (35 a 50%)
que reciben las dosis terapéuticas usuales de indometacina pre-
senta síntomas indeseables y en promedio 20% debe abandonar
su empleo. Casi todos los efectos colaterales dependen de la
dosis.
Los síntomas y complicaciones gastrointestinales consisten
en anorexia, náusea y dolor abdominal. Se han señalado úlceras
solas o múltiples en todas las vías gastrointestinales superiores,
a veces con perforaciones y hemorragia. La pérdida de sangre
oculta puede ocasionar anemia sin que haya úlceras. También se
han señalado casos de pancreatitis aguda. Es posible la apari-
ción de diarrea y a veces se acompaña de lesiones ulcerosas del
intestino. Casi nunca se afecta el hígado, pero también se han
notificado algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto
más frecuente en SNC (y de hecho el más común de los colate-
rales) es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las
personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. Tam-
bién es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y con-
fusión mental. Se ha sabido de casos de depresión profunda,
psicosis, alucinaciones y suicidio.
Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trom-
bocitopenia y, en infrecuentes ocasiones, anemia aplásica. La
función plaquetaria se altera con la indometacina. Las reaccio-
nes de hipersensibilidad se manifiestan en la forma de erupcio-
nes, prurito, urticaria y, como cuadro más grave, crisis agudas
de asma. Los sujetos sensibles a la aspirina pueden presentar
reacción cruzada con la indometacina. Esta última no debe utili-
zarse en embarazadas, mujeres que amamantan a su hijo, perso-
nas que operan maquinaria o individuos con trastornos psiquiá-
tricos, epilepsia o mal de Parkinson. El fármaco también está
contraindicado en individuos con nefropatías o lesiones ulcero-
sas de estómago o intestinos.
Sulindac
Propiedades químicas. El sulindac guarda relación estructu-
ral estrecha con la indometacina y su fórmula es la siguiente:
o
F ' ^ XH 2 COOH
SULINDAC
Es poco probable que el sulindac, un sulfóxido, por sí sólo gene-
re notable eficacia terapéutica intrínseca, y gran parte de su acti-
vidad farmacológica reside en su metabolito sulfuro.
Propiedades farmacológicas. En estudios de laboratorio, el
sulindac posee las actividades clásicas de los antiinflamatorios
no esteroides. En todos los estudios, ha presentado menos de la
mitad de la potencia de la indometacina.
 Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
El sulindac es un profármaco y ha sido inactivo o relativa-
mente débil en muchas investigaciones, en tanto que su metabo-
lito sulfuro es muy activo. El metabolito en cuestión tiene una
potencia 500 veces mayor que el sulindac como inhibidor de la
ciclooxigenasa; dichas observaciones quizás expliquen la inci-
dencia un poco menor de toxicidad de vías gastrointestinales
propias del sulindac, en comparación con la indometacina, dado
que la mucosa de estómago o intestino no está expuesta a gran-
des concentraciones del fármaco activo después de ingerido. Sin
embargo, la toxicidad en vías gastrointestinales es más común
con el sulindac que con otros antiinflamatorios no esferoides.
También puede ser escasamente habitual que en algunos estu-
dios clínicos se indique que el sulindac no altera la excreción
urinaria de prostaglandinas ni la función renal, quizá por la ha-
bilidad de los ríñones para regenerar el sulfóxido original, a par-
tir de los metabolitos sulfuras activos (Wilson y Carruthers en
Borda y Koff, 1992). En caso de haber un efecto de "indemni-
dad renal", éste es sólo relativo y por ello hay que utilizar con
gran cuidado el sulindac en individuos que dependen de la sín-
tesis de prostaglandinas por parte del riñon para conservar la
función de este órgano.
Farmacocinética y metabolismo. El metabolismo y la farma-
cocinética del sulindac son complejos y varían enormemente de
una especie a otra. En seres humanos, en promedio se absorbe
90% del fármaco después de ingerido. Las concentraciones máxi-
mas del sulindac en plasma se alcanzan en término de una hora,
en tanto que las del metabolito sulfuro se detectan unas dos ho-
ras después de la ingestión del producto original.
El sulindac presenta dos biotransformaciones mayores ade-
más de reacciones de conjugación. Es oxidado hasta la forma de
sulfona y después reducido de manera reversible a la forma sul-
furo. Es precisamente este último metabolito, el que constituye
la forma activa aunque los tres compuestos aparecen a concen-
traciones similares en el plasma humano. La vida media del pro-
pio sulindac es de unas siete horas, pero con el sulfuro activo tal
variable puede durar 18 h. El sulindac y sus metabolitos pasan
por circulación enterohepática extensa. El producto original y
los metabolitos sulfona y sulfuro se ligan extensamente a proteí-
nas plasmáticas.
En orina se detectan muy pocos metabolitos sulfuro o conjuga-
dos. Los principales componentes que se excretan por dicho lí-
quido son la sulfona y su conjugado, que comprenden en prome-
dio 30% de una dosis administrada; el sulindac y sus conjugados
conforman sólo 20% aproximadamente. Incluso 25% de una do-
sis ingerida puede aparecer en la forma de metabolitos en heces.
Aplicaciones terapéuticas. El sulindac (CLINORIL) se ha uti-
lizado más bien para tratar artritis reumatoide, osteoartrosis y
espondilitis anquilosante. Se han obtenido buenos resultados con
él contra la gota aguda. Los efectos analgésicos y antiinflamato-
rios del sulindac (400 mg/día) son similares a los que se logran
con 4 g de aspirina al día; con 1 200 mg de ibuprofeno al día y
con 125 mg de indometacina al día (Rhymer, en Symposium,
1983a). La dosis debe optimarse para cada enfermo, pero la can-
tidad más común en adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día.
Este fármaco casi siempre se proporciona con alimentos para
reducir las molestias gástricas, y ello puede retrasar la absorción
y disminuir su concentración en plasma. A semejanza de la in-
dometacina, el sulindac se ha utilizado como tocolítico. Una uti-
681
lización nueva de descripción reciente es la administración de
sulindac para disminuir número y tamaño de los adenomas
de colon en individuos con poliposis adenomatosa familiar
(Giardiello y col., 1993).
Efectos tóxicos. La incidencia de efectos tóxicos es menor que
con la indometacina, pero son frecuentes las reacciones adver-
sas al sulindac. En aproximadamente 20% de los enfermos se
advierten consecuencias adversas en vías gastrointestinales aun-
que suelen ser leves. Las molestias más frecuentes incluyen do-
lor abdominal y náusea. En 10% de los enfermos, ocurren efec-
tos colaterales de SNC que comprenden somnolencia, mareos,
cefalea y nerviosidad, y éstos son los señalados con mayor fre-
cuencia. En 5% de los sujetos, hay erupciones cutáneas o pruri-
to. De modo menos habitual, aparecen incrementos transitorios
de las enzimas hepáticas en plasma.
Etodolac
El etodolac es un inhibidor de la ciclooxigenasa y posee activi-
dad antiinflamatoria. No obstante, existe una diferencia extraor-
dinariamente grande entre las dosis que generan efectos antiin-
flamatorios y las que causan irritación gástrica en animales de
experimentación; ello puede ser consecuencia del efecto relati-
vamente limitado en la producción de PGE2 en la mucosa gástri-
ca. Al parecer, el fármaco es uricosúrico y su estructura es la
siguiente:
H
CH2CH, | CH2CH,
ETODOLAC
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el
etodolac se absorbe con rapidez y en grado suficiente y, en pro-
medio, 99% de él está ligado a proteínas plasmáticas. El hígado
lo metaboliza de manera activa hasta generar metabolitos que se
excretan en gran medida por orina. El etodolac puede pasar por
circulación enterohepática en los seres humanos; su vida media
en plasma es de unas siete horas.
Aplicaciones terapéuticas. Una sola dosis de 200 o 400 mg
de etodolac por vía oral (LODINE) produce analgesia posopera-
toria, la cual dura en promedio seis a ocho horas. El etodolac
también es eficaz en el tratamiento de osteoartritis y artritis reu-
matoide. Está en investigación un preparado de liberación sos-
tenida que permitiría la administración del fármaco una sola vez
al día.
Efectos tóxicos. Las manifestaciones más comunes de toxici-
dad incluyen irritación y úlceras en vías gastrointestinales, pero
dichos efectos colaterales surgen con menor frecuencia con el
etodolac que con otros antiinflamatorios no esteroides. En pro-
medio, 5% de los sujetos que han ingerido el fármaco incluso
durante un año interrumpen su consumo por presentar efectos
colaterales, los cuales también pueden comprender erupciones
cutáneas y manifestaciones en sistema nervioso central.
682 Sección IV Aulacoides; farmacoterapia de la inflamación
FENAMATOS
Los fenamatos constituyen una familia de antiinflamato-
rios no esteroides, derivados del ácido N-fenilantranílico;
incluyen ácidos mefenámico, meclofenámico.flufenámico,
tolfenámico y etofenámico.
La actividad biológica de este grupo de compuestos se identi-
ficó en el decenio de 1950, pero hacia esa fecha los fenamatos
no tuvieron aceptación clínica amplia. En terapéutica, no mues-
tran ventajas netas con respecto a otros antiinflamatorios no es-
teroides y a menudo causan efectos colaterales como diarrea.
Como analgésico, se ha utilizado el ácido mefenámico
(PONSTEL) para reducir el dolor de cuadros reumáticos, las le-
siones de tejidos blandos, otras manifestaciones dolorosas muscu-
losqueléticas y la dismenorrea. La toxicidad limita su utilidad y
no tiene ventaja alguna en relación con otros analgésicos. Como
antiinflamatorios, el ácido mefenámico y el meclofenamato só-
dico (MECLOMEN) han sido evaluados más bien en ensayos bre-
ves, en el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide, y
al parecer no producen ventaja alguna en relación con otros an-
tiinflamatorios no esteroides. No se recomienda utilizar los pro-
ductos mencionados en niños o embarazadas.
Los únicos miembros de la serie que se distribuyen en Esta-
dos Unidos son el ácido mefenámico y el meclofenamato. El
empleo del primero conviene sólo en analgesia y para aliviar
síntomas de dismenorrea primaría. Cuando se utiliza el meclo-
fenamato en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis,
no se recomienda como fármaco inicial. En otros países, se usa
el ácido flufenámico, como el ácido mefenámico, por sus efec-
tos antiinflamatorios. No se analizarán aquí los demás miem-
bros de la familia.
Propiedades químicas. El ácido mefenámico y el meclofena-
mato son ácidos fenilantranílicos con N-sustituciones. Sus es-
tructuras son:
COOH COONo O CH,
H,C CH;1 O H3C — ( ( ) > — C ^ / N .
ACIDO MEFENÁMICO MECLOFENAMATO SÓDICO
Propiedades farmacológicas. Los fenamatos poseen propie-
dades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. En métodos
para evaluar la analgesia, el ácido mefenámico fue el único
fenamato que poseyó acciones en los sistemas nerviosos central
y periférico.
Los fenamatos al parecer tienen las propiedades comentadas
gracias a su habilidad para inhibir la ciclooxigenasa, de modo
predominante. A diferencia de otros antiinflamatorios no este-
roides, algunos de los fenamatos (en particular el ácido meclo-
fenámico) pueden antagonizar algunos efectos de las prostaglan-
dinas.
Propiedades farmacocinéticas. De 0.5 a 2 h después de inge-
rir una sola dosis de meclofenamato y luego de dos a cuatro
horas de consumir ácido mefenámico, se alcanzan sus concen-
traciones máximas en plasma.
Los dos agentes poseen vidas medias plasmáticas similares
(dos a cuatro horas). En seres humanos, en promedio, la mitad
de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, más bien
en la forma del metabolito conjugado 3-hidroximetilo y también
en el metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. Se sabe que 20%
del producto es expulsado por las heces, sobre todo en la forma
de su metabolito 3-carboxilo no conjugado.
Efectos tóxicos y precauciones. Los principales efectos cola-
terales frecuentes (que surgen en 25%, aproximadamente, de to-
dos los enfermos) se sitúan en el aparato digestivo. Casi siem-
pre se manifiestan como dispepsia o molestia de la porción
superior de las vías gastrointestinales, aunque puede ser intensa
la diarrea y ésta es relativamente común, así como acompañarse
de esteatorrea e inflamación intestinal. Un posible efecto colate-
ral grave en casos esporádicos es la anemia hemolítica que pue-
de ser de tipo autoinmunitario.
Los fenamatos están contraindicados en sujetos con antece-
dentes de enfermedades de vías gastrointestinales. De surgir dia-
rrea o una erupción cutánea, hay que interrumpir inmediatamen-
te el consumo de los fármacos. El médico y el paciente deben
estar alertas en busca de signos de anemia hemolítica.
TOLMETIN, KETOROLAC Y DICLOFENAC
El tolmetín y el ketorolac son derivados estructuralmente simi-
lares de ácido acético heteroarílico con distintas características
farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacé-
tico creado específicamente como antiinflamatorio.
Tolmetín
El fármaco en cuestión es antiinflamatorio, analgésico y antipi-
rético y fue introducido a la práctica clínica, en Estados Unidos,
en 1976. El tolmetín, a dosis recomendadas, tiene una eficacia
aproximadamente equivalente a la de dosis moderadas de aspi-
rina y suele ser mejor tolerado. Su estructura es la siguiente:
O CH 3
^CH,COOH
TOLMETIN
Propiedades farmacológicas. El tolmetín es un antiinflama-
torio eficaz que también posee efectos antipiréticos y analgési-
cos. A semejanza de los demás miembros de esta familia estu-
diados en este capítulo, el tolmetín causa erosiones gástricas y
prolonga el tiempo de sangrado. Ehrlich ha revisado las carac-
terísticas farmacológicas de este medicamento (Symposium,
1983a) y también lo ha hecho Wong (RainsforcJ, 1985b).
Fármaco-cinética y metabolismo. El tolmetín, después de in-
gerido se absorbe con rapidez y en forma completa. En término
de 20 a 60 min después de su ingestión, se alcanzan concentra-
ciones máximas y la vida media en plasma es de unas cinco
horas. La acumulación del fármaco en líquido sinovial comien-
 Capitulo 27 Analgésicos-untipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos
za en término de dos horas y persiste incluso ocho horas des-
pués de consumir una sola dosis.
El tolmetín después de absorbido se liga ampliamente (99%)
a proteínas plasmáticas. Es posible recuperar casi todo el fárma-
co en la orina después de 24 h; parte de él se encuentra en estado
original, pero la fracción mayor se halla conjugada o metaboli-
zada. La transformación metabólica principal incluye oxidación
del grupo parametil para generar ácido carboxílico.
Aplicaciones terapéuticas. El tolmetín (tolmetín sódico; To-
LECTIN) ha sido aprobado en Estados Unidos para combatir la
osteoartritis, artritis reumatoide y la forma juvenil de esta últi-
ma; también se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis
anquilosante. En la artritis reumatoide, muchos investigadores
han comparado el tolmetín (0.8 a 1.6 g/día) con la aspirina (4 a
4.5 g/día) o con la indometacina (100 a 150 mg/día). En térmi-
nos generales, hay poca diferencia en la eficacia terapéutica de
los fármacos mencionados. El tolmetín puede ser un poco mejor
tolerado que la aspirina a dosis igualmente eñcaces. La dosis
máxima recomendada es de 2 g/día, de manera característica en
fracciones administradas con alimentos, leche o antiácidos para
reducir las molestias gastrointestinales. Sin embargo, si se in-
giere el fármaco con los alimentos, disminuyen las concentra-
ciones plasmáticas máximas y la biodisponibilidad.
Efectos tóxicos. En 25 a 40% de los sujetos que consumen
tolmetín se producen efectos colaterales, y 5 a 10% de los pa-
cientes abandonan el uso del fármaco. Los efectos colaterales
más habituales en vías gastrointestinales incluyen dolor epigás-
trico (15% de incidencia), dispepsia, náusea y vómito como prin-
cipales manifestaciones. También se han observado úlceras gás-
trica y duodenal. Los efectos colaterales en SNC comprenden
nerviosidad, angustia, insomnio, somnolencia y perturbaciones
visuales y son menos comunes y, según algunos expertos, no
ocurren con la misma frecuencia ni intensidad que los causados
por la indometacina. De modo similar, es menor la incidencia de
tinnitus, sordera y vértigo que cuando se emplea aspirina.
Ketorolac
El ketorolac es un potente analgésico, pero posee sólo modera-
da eficacia antiinflamatoria. Es uno de los pocos antiinflamato-
rios no esteroides aprobados para administración parenteral y su
estructura es la siguiente:
KETOROLAC
Propiedades farmacológicas. El ketorolac inhibe la biosínte-
sis de prostaglandinas; posee actividad antipirética, antiinflama-
toria y analgésica, pero en cuantificaciones de inflamación, su
actividad analgésica sistémica es mucho mayor que la antiinfla-
matoria. A diferencia de los agonistas opioides, el ketorolac no
genera tolerancia, efectos de abstinencia ni depresión respirato-
ria. Posee también actividad antiinflamatoria si se aplica direc-
tamente en el ojo. Inhibe la agregación plaquetaria y puede inci-
683
tar la formación de úlceras gástricas. Buckley y Brogden, 1990
revisaron las características farmacológicas de este compuesto.
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingestión o apli-
cación intramuscular, el ketorolac se absorbe con rapidez y al-
canza concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 50 min. La
biodisponibilidad después de ingerido es de 80% en promedio.
Está unido casi totalmente a las proteínas plasmáticas y se ex-
creta con una vida media de eliminación de cuatro a seis horas.
La excreción por orina comprende 90% aproximadamente del
fármaco eliminado, 60% se excreta sin modificaciones y el resto
en la forma de conjugado glucuronidado. La velocidad de elimi-
nación es menor en el anciano y en sujetos con insuficiencia
renal.
Aplicaciones terapéuticas. El ketorolac (administrado en la
forma de sal trometamina, TORADOL) se utiliza contra el dolor
posoperatorio en vez de los opioides y se administra por vía in-
tramuscular u oral. Las dosis intramusculares características son
de 30 a 90 mg y las orales de 5 a 30 mg. Quizá no convenga
utilizar el fármaco en analgesia obstétrica. El ketorolac por vía
oral se ha usado para combatir estados de dolor crónico, y en
ellos al parecer es superior a la aspirina. El fármaco de aplica-
ción local puede ser útil en cuadros inflamatorios del ojo y ha
sido probado para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica es-
tacional.
Efectos tóxicos. Los efectos colaterales surgen casi con el do-
ble de frecuencia con ketorolac que con placebo; incluyen som-
nolencia, mareos, cefalea, dolor gastrointestinal, dispepsia y
náusea, así como dolor en el sitio de la inyección.
Diclofenac
El diclofenac es un antiinflamatorio que ha sido aprobado para
diversos usos en Estados Unidos. Los detalles de sus caracterís-
ticas farmacológicas se comentan en un simposio (Symposium,
1986) y en una revisión de Liauw y colaboradores (Lewis y Furst,
1987). La estructura del compuesto es:
o
II
HOCCH, Cl
ci
DICLOFENAC
Propiedades farmacológicas. El diclofenac posee actividades
analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de
la ciclooxigenasa y su potencia es sustancialmente mayor que la
de la indometacina, el naproxeno y otros medicamentos. Ade-
más, disminuye las concentraciones intracelulares de ácido ara-
quidónico libre, en leucocitos, tal vez al modificar la liberación
o captación de dicho ácido graso.
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido el
diclofenac se absorbe en forma rápida y completa, y en plasma
se alcanzan concentraciones máximas en término de dos a tres
horas. La administración simultánea con los alimentos torna lento
684 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
el ritmo de absorción, pero no la magnitud de la misma. Se ad-
vierte un notable efecto de primer paso, de tal manera que a ni-
vel sistémico se detecta sólo 50% del fármaco, aproximadamen-
te. El producto se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%)
y su vida media en plasma es de una a dos horas. Se acumula en
líquido sinovial después de su ingestión, lo cual explica la dura-
ción del efecto terapéutico que es considerablemente más larga
que su vida media plasmática. El diclofenac se metaboliza en el
hígado por acción de la isozima de la subfamilia CYP2C del
citocromo P450 para 4-hidroxidiclofenac que es el metabolito
principal y otras formas hidroxiladas; después de la glucuroni-
dación y sulfación, los metabolitos se excretan en orina (65%) y
en bilis (35%).
Aplicaciones terapéuticas. El diclofenac sódico (VOLTAREN)
es aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático
a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis
anquilosante. La dosis diaria corriente contra dichas enfermeda-
des es de 100 a 200 mg en varias fracciones. Puede ser útil tam-
bién por breves lapsos en lesiones musculosqueléticas agudas,
hombro con dolor agudo (tendinitis bicipital y bursitis subdel-
toidea), dolor posoperatorio y dismenorrea. En Europa, se dis-
tribuye un preparado (ARTHROTEC) que combina 50 mg de diclo-
fenac en tableta con cubierta entérica y misoprostol, análogo de
la prostaglandina E| (200/ig); se busca conservar la eficacia del
diclofenac y, al mismo tiempo, que disminuya la frecuencia de
úlceras y erosiones de vías gastrointestinales. Los datos inicia-
les sugieren que no se pierde la eficacia del diclofenac y se redu-
ce su toxicidad con el empleo de la mezcla mencionada
(Symposium, 1993a). Además, se cuenta con una solución oftál-
mica del fármaco para tratar'la inflamación posoperatoria des-
pués de extracción de cataratas.
Efectos tóxicos. El diclofenac produce efectos adversos en 20%
de los pacientes y, en promedio, 2% de ellos interrumpen su uso
como consecuencia de dicha situación. Los efectos en vías gas-
trointestinales son los más habituales; se han observado hemo-
rragia, úlcera o perforación de la pared intestinal. En 15% de los
enfermos, hay incremento de las actividades de aminotransferasa
hepática en plasma; aunque casi siempre el aumento es modera-
do, las cifras pueden ser de más de tres tantos en un porcentaje
pequeño de pacientes, a menudo los que reciben el fármaco para
combatir la osteoartritis. Los incrementos de la cifra de amino-
transferasa suelen ser reversibles y sólo en contadas ocasiones
se acompañan de manifestaciones clínicas de hepatopatía. En
las primeras ocho semanas de proporcionar diclofenac, hay que
evaluar las actividades de la aminotransferasa e interrumpir el
uso del fármaco si persisten cifras anormales o si surgen nuevos
signos o síntomas. Otras respuestas adversas a él incluyen efec-
tos en SNC, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas, reten-
ción de líquidos y edema y, en infrecuentes ocasiones, trastor-
nos de la función renal. No se recomienda usarlo en niños, ni en
mujeres que amamantan o embarazadas.
DERIVADOS DEL ACIDO PROPIÓNICO
Los derivados del ácido arilpropiónico constituyen un gru-
po de antiinflamatorios no esteroides útiles y eficaces;
pueden tener ventajas notables con respecto a la aspirina e
indometacina en muchos enfermos, porque suelen ser me-
jor tolerados. No obstante, los derivados de esta categoría
comparten todas las características nocivas del grupo glo-
bal de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la gran
promoción de que han sido objeto hace que el médico se
tope con dificultades para seleccionar racionalmente al-
gunos de los miembros del grupo, y entre los derivados
del ácido propiónico y los compuestos más conocidos. Las
semejanzas entre todos los miembros de esta clase (y de
las demás comentadas en párrafos anteriores) son más no-
tables que las diferencias.
Las indicaciones aprobadas para utilizar algunos de los
derivados del ácido propiónico incluyen el tratamiento sin-
tomático de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis
anquilosante y artritis gotosa aguda; también se les usa
como analgésicos, contra tendinitis y bursitis aguda y en
la dismenorrea primaria. En el cuadro 27-3 se proporcio-
nan datos de las presentaciones y dosis antiinflamatorias
usuales.
Los estudios en seres humanos señalan que los deriva-
dos del ácido propiónico son similares a la aspirina para
tratar signos y síntomas de artritis reumatoide y osteoartri-
tis. En personas con la primera enfermedad, se advierte
disminución de la hinchazón articular, el dolor y la dura-
ción de la rigidez matinal. Con mediciones objetivas se
observa mejoría en la potencia, la movilidad y el vigor
corporal. En términos generales, la intensidad de los efec-
tos adversos es menor que la correspondiente a la inges-
tión de indometacina o dosis altas de aspirina. A pesar de
ello, la aspirina es menos costosa que otros derivados del
ácido propiónico, para quienes la toleran.
Describiremos en forma individual las características de
ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, keto-
profeno y oxaprozina, fármacos que se distribuyen corrien-
temente en Estados Unidos. En otros países, se están utili-
zando o se encuentran en fase de estudio otras sustancias
de este tipo e incluyen fenbufeno, carprofeno, pirprofeno,
indobufeno y ácido triaprofénico.
El ibuprofeno fue el primer miembro de derivados del
ácido propiónico que se utilizó en forma general, de tal
manera que con él es grande la experiencia acumulada. Se
le adquiere sin receta en Estados Unidos. El naproxeno
tiene una vida media más larga que los demás fármacos
con los que guarda semejanza estructural y funcional, de
tal manera que este fármaco puede proporcionarse dos
veces al día. También se le obtiene sin receta en ese país.
El oxaprozina posee una vida media larga y puede admi-
nistrarse una vez al día. Las fórmulas estructurales de los
compuestos en cuestión se incluyen en la figura 27-4.
Propiedades farmacológicas. Las propiedades farma-
codináriiicas de los derivados del ácido propiónico no di-
fieren de manera significativa. Todos son inhibidores efi-
caces de la ciclooxigenasa aunque se advierte notable
 Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 685

Cuadro 27-3. Derivados de ácido propiónico: presentaciones disponibles y recomendaciones

para la terapéutica antiinflamatoria
'* Nombre Nombre comercial
genérico en Estados Unidos Presentación Dosis antiinflamatoria usual

Ibuprofeno MOTRIN, y otros Tabletas 400 mg tres a cuatro veces al día

Naproxeno NAPROSYN, y otros Tabletas; suspensión 250 a 500 mg dos veces al día
Naproxeno sódico ANAPROX, y otros Tabletas 275 a 550 mg dos veces al día
Fenoprofeno NALFON Tabletas; cápsulas 300 a 600 mg tres a cuatro veces al día
Ketoprofeno ORUDIS Cápsulas 150 a 300 mg tres a cuatro veces al día
Flurbiprofeno ANSAID, y otros Tabletas 50 a 75 mg dos a cuatro veces al día
Oxaprozina DAYPRO Tabletas 600 a 1 200 mg una vez al día

variación en su potencia al respecto. Por ejemplo, napro-
xeno es unas 20 veces más potente que la aspirina, en tan-
to que ibuprofeno, fenoprofeno y aspirina son equipotentes
(aproximadamente) como inhibidores de la ciclooxigenasa.
Todos los compuestos de este grupo modifican la función
plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado, y es im-
portante suponer que todo sujeto que no tolera la aspirina
puede sufrir asimismo una reacción intensa después del
consumo de cualquiera de estos productos. Algunos deri-
vados del ácido propiónico poseen notables efectos inhi-
bidores de la función de leucocitos, y en este sentido es
particularmente potente el naproxeno. Los compuestos
varían en su potencia aunque ello no tiene importancia clí-
nica manifiesta. Todos son antiinflamatorios eficaces en
varios modelos de inflamación en animales de experimen-
tación; todos poseen propiedades antiinflamatorias, anal-
gésicas y antipiréticas en seres humanos, y pueden causar
efectos adversos en vías gastrointestinales de seres huma-
nos, aunque suelen ser menores que con el uso de aspirina.
Es difícil contar con datos para fundamentar una selec-
ción racional entre uno u otro miembro de los derivados
del ácido propiónico, si es que esto es factible. Sin embar-
go, en estudios clínicos relativamente pequeños en los que
se comparó la actividad de varios miembros del grupo, los
pacientes prefirieron naproxeno por la analgesia y el ali-
vio de la rigidez matinal con él obtenidos (Huskisson, en
Symposium, 1983a; Hart y Huskisson, 1984). En el ren-
glón de efectos colaterales, el mejor tolerado fue naproxeno
y le siguieron en frecuencia ibuprofeno y fenoprofeno. Se
observó una notable variación entre los pacientes en cuan-
to a preferencia de un solo fármaco, y también entre los
calificativos del mejor y el peor fármaco. Desafortunada-
mente, quizá sea imposible saber a priori qué fármaco será
el más idóneo y útil en un paciente individual. A pesar de
ello, más de la mitad de los sujetos con artritis reumatoide
tal vez obtengan alivio sintomático adecuado con el em-
pleo de uno u otro de los derivados del ácido propiónico, y
muchos clínicos se inclinan por éstos en vez de la aspirina
para pacientes con ese trastorno.
Interacciones medicamentosas. Las posibles interaccio-
nes adversas y de interés particular con los derivados del

CH3
CH
CH3 /^/^.CHCOOH
0~Vv 3
( C H 3 ) 2 C H C H 2 H ^ j ) — CHCOOH

IBUPROFENO
CH3O'' OyNAPROXENO
( ( ^ V - ¿HCOOH
FENOPROFENO

0 - C r- O T 11 \.0.N£H2CH2COOH
F
\ CH
(í^j)-

KETOPROFENO
CHCOOH
O J N

OXAPROZINA
/ \
\C^/\0/
/ \

FLURBIPROFENO
1
CH—COOH

Fig. 27-4. Fórmulas estructurales de derivados antiinflamatorios del ácido propiónico.

686 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
ácido propiónico son consecuencia de su enorme avidez
por la albúmina en plasma. Sin embargo, los compuestos
de esta categoría no alteran los efectos de los hipogluce-
miantes ingeridos ni de la warfarina. A pesar de todo, el
médico debe estar preparado para ajustar la dosis de warfa-
rina porque dichos medicamentos alteran la función plaque-
taria o pueden causar lesiones de vías gastrointestinales.
Ibuprofeno
El ibuprofeno se expende en tabletas que contienen 200 a 800
mg del fármaco; solamente las tabletas de 200 mg se obtienen
sin receta (ADVIL, NUPRIN y otros).
En artritis reumatoide y osteoartritis pueden administrarse
dosis diarias incluso de 3 200 mg en fracciones, aunque la dosis
total habitual es de 1 200 a 1 800 mg; también es posible dismi-
nuir la dosis con fines de sostén. Para combatir el dolor leve o
moderado y en particular el de la dismenorrea primaria, la dosis
usual es de 400 mg cada cuatro a seis horas, según se necesite.
El producto puede consumirse con leche o alimentos para redu-
cir al mínimo los efectos adversos en vías gastrointestinales. No
se ha definido la inocuidad ni la eficacia del ibuprofeno en ni-
ños. Los detalles de su utilización han sido analizados por Kantor
(1979), y por Adams y Buckler (en Symposium, 1983a).
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el
ibuprofeno se absorbe con rapidez, y en término de una a dos
horas se advierten sus concentraciones máximas en plasma. La
vida media en plasma es de unas dos horas. Con los supositorios,
la absorción también es eficaz aunque más lenta.
El ibuprofeno se liga ampliamente a proteínas plasmáticas
(99%), pero ocupa sólo una fracción de los sitios totales de unión
de ellas al fármaco en las cifras habituales. Pasa lentamente al
interior de los espacios sinoviales y en ellos puede permanecer a
concentraciones mayores en tanto disminuyen las del plasma.
En animales de experimentación, el ibuprofeno y sus metaboli-
tos pasan fácilmente la placenta.
La excreción del ibuprofeno es rápida y completa. Más de
90% de la dosis ingerida se excreta por la orina en forma de
metabolitos y sus conjugados. Los principales metabolitos son
un compuesto hidroxilado y otro carboxilado.
Efectos tóxicos. El ibuprofeno se ha utilizado en individuos
con antecedentes de intolerancia gastrointestinal a otros antiin-
flamatorios no esteroides. Sin embargo, el tratamiento debe in-
terrumpirse en 10 a 15% de los enfermos porque no toleran el
fármaco.
Los efectos adversos en el tubo digestivo se observan en 5 a
15% de quienes reciben ibuprofeno y los más comunes son do-
lor epigástrico, náusea, pirosis y sensación de "distensión" de
vías gastrointestinales. Sin embargo, la incidencia de tales efec-
tos es menor con el ibuprofeno que con la aspirina o la indometa-
cina. Pocas veces se detecta pérdida de sangre oculta en heces.
Otros efectos colaterales del ibuprofeno han sido menos fre-
cuentes e incluyen trombocitopenia, lesiones cutáneas, cefalea,
mareos y visión borrosa y, en unos cuantos casos, ambliopía tóxi-
ca, retención de líquido y edema. Las personas que muestran
perturbaciones oculares deben interrumpir el consumo de este
fármaco.
No se recomienda usar ibuprofeno en embarazadas ni en mu-
jeres que amamantan a sus hijos.
Naproxeno
Las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos de este fár-
maco han sido revisadas por Segre (Symposium, 1983a), Allison
y colaboradores (Rainsford, 1985b) y Todd y Clissold (1990).
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el
naproxeno se absorbe en su totalidad. La rapidez de la absorción
pero no la magnitud de ella es influida por los alimentos en estó-
mago. Las concentraciones máximas en plasma se obtienen en
término de dos a cuatro horas, y a veces un poco más, después
de administrar naproxeno sódico. La absorción puede acelerarse
por el suministro concomitante de bicarbonato de sodio o redu-
cirse por el consumo de óxido de magnesio o hidróxido de alu-
minio. El naproxeno también se absorbe por vía rectal, pero las
concentraciones máximas en plasma se logran con mayor lenti-
tud. La vida media de este compuesto en plasma es de unas 14 h,
cifra que aumenta dos tantos en ancianos de tal modo que en
ellos se necesita a veces hacer ajustes de la dosis.
Los metabolitos del naproxeno se excretan casi por completo
en la orina. En promedio, 30% del fármaco muestra 6-desme-
tilación y gran parte de este metabolito, así como el propio
naproxeno se excretan en forma de glucurónido u otros conju-
gados.
El naproxeno se liga en una forma casi total (99%) a las pro-
teínas plasmáticas después del consumo de dosis terapéuticas
normales. El medicamento cruza la placenta y aparece en la le-
che materna, aproximadamente a razón de 1% de la concentra-
ción plasmática de la madre.
Efectos tóxicos. La incidencia de efectos colaterales en vías
gastrointestinales y SNC es casi igual a la observada con la in-
dometacina, pero en uno y otro aspectos es mejor tolerado el
naproxeno. Las complicaciones gastrointestinales han variado
desde dispepsia relativamente leve, molestias gástricas y piro-
sis, hasta náusea, vómito y hemorragia gástrica. Los efectos ad-
versos en SNC varían desde somnolencia, cefalalgia, mareos y
sudación hasta fatiga, depresión y ototoxicidad. Entre las reac-
ciones menos frecuentes están prurito y diversos problemas der-
matológicos. Se han notificado unos cuantos casos de ictericia,
deficiencias de la función renal, edema angioneurótico, trombo-
citopenia y agranulocitosis.
Fenoprofeno
Burt y colaboradores (Symposium, 1983a) se han encargado de
revisar las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos del
fenoprofeno.
Farmacocinética y metabolismo. El fenoprofeno ingerido se
absorbe con rapidez pero de manera incompleta (85%). La pre-
sencia de alimento en el estómago retarda la absorción y dismi-
nuye las concentraciones máximas en plasma, mismas que se
alcanzan casi siempre en término de dos horas. La administra-
ción concomitante de antiácidos no altera las concentraciones
logradas.
 Capitulo 27 Analgesicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
Una vez absorbido, el fenoprofeno se liga casi en forma total
(99%) a la albúmina plasmática. El producto es metabolizado en
forma extensa (>90%) y excretado casi completamente por ori-
na. Este fármaco presenta transformación metabólica hasta la
generación del análogo 4-hidroxi. El conjugado del propio
fenoprofeno y del 4-hidroxifenoprofeno con ácido glucurónico
se forma en cantidades casi iguales y ambos constituyen 90%
del fármaco excretado. La vida media del fenoprofeno en plas-
ma es de casi tres horas.
Efectos tóxicos. Los efectos adversos señalados con mayor
frecuencia han sido en el tubo digestivo y, en 15% de los enfer-
mos, aproximadamente se advierten molestias abdominales y
dispepsia. Los efectos comentados casi siempre son menos in-
tensos que cuando se utilizan dosis equiefícaces de aspirina y
obligan a interrumpir el uso del fenoprofeno en un porcentaje
pequeño de enfermos. Otros efectos adversos incluyen erupcio-
nes cutáneas y, con menor frecuencia, alteraciones del SNC como
tinnitus, mareos, lasitud, confusión y anorexia.
Ketoprofeno
El ketoprofeno comparte las propiedades farmacológicas de otros
derivados del ácido propiónico y han sido revisadas por Harris y
Vávra (Rainsford, 1985b) y Vávra (Lewis y Furst, 1987). El fár-
maco, a pesar de ser un inhibidor de la ciclooxigenasa, estabili-
za las membranas lisosómicas según algunos señalamientos y
puede antagonizar las acciones de la bradicinina.
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el
ketoprofeno se absorbe en forma rápida y en término de una a
dos horas se alcanzan concentraciones máximas en plasma; la
presencia de alimentos disminuye la rapidez de la absorción,
pero no su magnitud. El producto se liga ampliamente a proteí-
nas plasmáticas (99%) y su vida media en plasma es de unas dos
horas; en ancianos, se han observado cifras de vida media del
producto un poco más altas. Este fármaco se conjuga con ácido
glucurónico en hígado, y el conjugado se excreta por orina. Los
sujetos con disminución de la función renal eliminan el medica-
mento con mayor lentitud.
Efectos tóxicos. En aproximadamente 30% de los pacientes,
se han observado dispepsia y otros efectos adversos en vías gas-
trointestinales, pero casi siempre son leves y menos frecuentes
que entre quienes reciben aspirina; los efectos adversos dismi-
nuyen si se consume el fármaco junto con leche, alimentos o
antiácidos. El ketoprofeno puede ocasionar retención de líqui-
dos y mayores concentraciones plasmáticas de creatinina. Las
manifestaciones mencionadas suelen ser transitorias y ocurren
sin que haya síntomas, pero son más comunes en quienes reci-
ben diuréticos o en mayores de 60 años de edad. En dichos pa-
cientes, hay que vigilar la función renal.
Flurbiprofeno
Las propiedades farmacológicas, indicaciones terapéuticas y
efectos adversos del flurbiprofeno son similares a las de otros
derivados antiinflamatorios del ácido propiónico (Smith y col.,
"en Rainsford 1985b). El flurbiprofeno se ha utilizado también
687
en Europa en ensayos como antiplaquetario. Después de ingeri-
do, se absorbe adecuadamente y en término de una a dos horas
se logran concentraciones plasmáticas máximas. El flurbiprofeno
es metabolizado de manera extensa por hidroxilación y conju-
gación hepáticas; su vida media en plasma es de unas seis horas.
El medicamento también se halla en estudio para utilizarse en
lesiones de tejidos blandos, administrado en forma de parche
transcutáneo.
Oxaprozina
El oxaprozina tiene la característica peculiar entre los derivados
del ácido propiónico de que puede ser proporcionado una vez al
día. Sus otras propiedades farmacológicas, efectos adversos y
usos terapéuticos son semejantes a los de los demás derivados
del ácido mencionado (Todd y Brogden, 1986).
Después de ingerido, el oxaprozina se absorbe de manera ade-
cuada y en término de tres a seis horas se alcanzan concentra-
ciones plasmáticas máximas. El fármaco es metabolizado en hí-
gado y eliminado por la orina más bien por excreción. Su vida
media es de 40 a 60 h y aumenta con la edad.
PIROXICAM
El piroxicam es uno de los derivados del oxicam, una cla-
se de ácidos enólicos con propiedades antiinflamatorias,
analgésicas y antipiréticas. Se han obtenido otros oxicam
y están en fase de estudio como el tenoxicam. El pko-
xicam es el único producto de esta categoría que se dis-
tribuye comercialmente en Estados Unidos. A las dosis re-
comendadas, es equivalente a aspirina, indometacina o
naproxeno en el tratamiento a largo plazo de la artritis reu-
matoide o la osteoartritis. Puede ser mejor tolerado que la
aspirina o la indometacina. La ventaja principal del piroxi-
cam es su vida media larga que permite administrar una
sola dosis al día. Las propiedades farmacológicas y los
usos terapéuticos del piroxicam han sido revisados por
Wiseman (Rainsford, 1985b), y por Lombardino y
Wiseman (Lewis y Furst, 1987). La fórmula estructural de
este compuesto es la siguiente:
o. ,o
. V
OH N^=^
PIROXICAM
Propiedades farmacológicas. Es un antiinflamatorio eficaz y
su potencia es casi igual a la de la indometacina como inhibidor
de la síntesis de prostaglandina in vitro. También bloquea la ac-
tivación de neutrófilos incluso en presencia de productos de la
ciclooxigenasa; por tal razón, se han propuesto otros mecanis-
mos de acción antiinflamatoria propios del piroxicam y entre
ellos están la inhibición de la proteoglucanasa y de la colagena-
sa en cartílago (Abramson y Weissman, 1989; Lombardino y
688 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
Wiseman, en Lewis y Furst, 1987). En animales de experimen-
tación y seres humanos, el piroxicam posee efectos antipiréticos
y analgésicos. Como ocurre con otros antiinflamatorios no este-
roides, el fármaco ocasiona erosiones del estómago y prolonga
el tiempo de hemorragia.
Farmacoeinética y metabolismo. Después de ingerido, el pi-
roxicam se absorbe completamente y en término de dos a cuatro
horas se logran sus concentraciones máximas en plasma. Los
alimentos o los antiácidos no modifican la rapidez ni la magni-
tud de la absorción. Hay recirculación enterohepática del fárma-
co y las cifras de vida media en plasma han sido variables; una
concentración media al parecer es de 50 horas.
Después de absorbido, el piroxicam se liga extensamente a
proteínas plasmáticas (99%); en estado de equilibrio dinámico
(después de 7 a 12 h) son aproximadamente iguales las concen-
traciones del fármaco en plasma y en líquido sino vial. Menos de
5% del producto se excreta por la orina sin modificaciones. La
principal transformación metabólica en seres humanos incluye
hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450 (pre-
dominantemente por la isoenzima de la subfamilia CYP2C) y su
metabolito inactivo y su conjugado glucurónido comprenden
60%, aproximadamente, del fármaco que se excreta por orina y
heces.
Aplicaciones terapéuticas. El piroxicam (FELDENE) ha sido
aprobado en Estados Unidos para usarlo contra artritis reuma-
toide y osteoartritis. La dosis diaria usual es de 20 mg, a veces
en dos fracciones. Dado que se necesita un periodo de uno a 12
días para alcanzar el estado estable o de equilibrio dinámico, no
han de esperarse respuestas terapéuticas máximas en un lapso
de dos semanas. También se le ha utilizado en el tratamiento de
la espondilitis anquilosante, trastornos musculosqueléticos agu-
dos, dismenorrea, dolor posoperatorio y gota aguda.
Efectos tóxicos. La incidencia notificada de efectos colatera-
les en sujetos que reciben piroxicam es de 20%, en promedio;
cerca de 5% de los pacientes abandona el uso del fármaco por
efectos adversos. Entre ellos, los más comunes son las reaccio-
nes gastrointestinales; la incidencia de úlcera péptica es menor
de 1%. El piroxicam disminuye la excreción renal de litio en
grado clínicamente importante.
Meloxicam
El descubrimiento de una forma inducible de la ciclooxigenasa
2 (COX-2), cuya expresión es intensificada por mediadores de
inflamación, ha sugerido que la isoforma COX-2 quizá sea la
encargada de producir prostaglandinas en sitios de inflamación.
Los productos de COX-1 expresados en forma constitutiva son
citoprotectores para el riñon y en particular para la mucosa gás-
trica y por ello se prevé que la inhibición selectiva de la isoforma
COX-2 puede reducir la inflamación sin mostrar los efectos ad-
versos en ríñones ni en vías gastrointestinales, los cuales son
característicos de los antiinflamatorios no esteroides más utili-
zados (Vane y Botting, 1995). De hecho, como se expuso, una
interpretación de las diferencias en las complicaciones gástricas
de diversos antiinflamatorios no esteroides de uso habitual pue-
de ser su selectividad relativa variable en cuanto a COX-1, en
comparación con COX-2.
Para utilizar en seres humanos, en Francia, se cuenta con uno
L
de los medicamentos en cuestión, el meloxicam, y es posible
j
que pronto se le distribuya en otros países. Su estructura es la
siguiente:
MELOXICAM
La dosis recomendada del fármaco es de 7.5 mg una vez al día
en osteoartritis y, en casos graves, cabe aumentarla a 15 mg; la
dosis recomendada en la artritis reumatoide es de 15 mg una vez
al día.
Se necesitan más estudios en seres humanos y experiencia
clínica ulterior a la distribución comercial para evaluar si los
beneficios a corto plazo que se han señalado con el meloxicam
para suprimir las reacciones inflamatorias, sin complicaciones
gastrointestinales, se producen de manera correspondiente a su
eficacia a largo plazo, sin toxicidad.
Otros oxicam
Se encuentran en investigación otros derivados de oxicam y en-
tre ellos, varios profármacos del piroxicam {ampiroxicam, dro-
xicam y pivoxicam) y como meta predeterminada, se intenta que
aminoren la irritación gastrointestinal. Estos medicamentos son
absorbidos adecuadamente después de ingerirlos, pero alcanzan
concentraciones plasmáticas máximas después del lapso propio
del piroxicam. El isoxicam, otro derivado, fue retirado de los
mercados, fuera de Estados Unidos, por reacciones cutáneas le-
tales, Otros derivados en estudio en ese mismo país, o fuera de
él incluyen lornoxicam, cinoxicam, sudoxicam y tenoxicam. La
fórmula estructural de este último es:
O. P
\ / CH
^ N
TENOXICAM
El tenoxicam es un antiinflamatorio eficaz y se ha utilizado
en el tratamiento de enfermedades reumáticas e inflamatorias,
incluida la osteoartritis. Muestra biodisponibilidad completa
después de su administración oral, pero sólo alcanza 80% cuan-
do se aplica por vía rectal. Se liga a proteínas plasmáticas en
99% y su volumen de distribución es pequeño. La vida media es
de unas 70 h; la eliminación metabólica se lleva a cabo en el
hígado hasta generar metabolitos 5-hidroxi-6-0-glucuronidatos.
Las concentraciones máximas que se logran en líquido sinovial
no alcanzan 33% de las plasmáticas y se producen unas 20 h
después de una dosis oral. La dosis antiinflamatoria habitual del
tenoxicam es de 20 mg/día; al parecer no se necesitan ajustes en
 Capítulo 27
ancianos o en personas con insuficiencia hepática o renal. La
toxicidad es semejante a la causada por piroxicam. Se han revi-
sado sus propiedades farmacológicas y usos terapéuticos (Todd
yClissold, 199>).
Nabumetona
La nabumetona es un antiinflamatorio que fue aprobado recien-
temente para utilizar en Estados Unidos. Friedel y colaborado-
res (1993) se han ocupado de diversos aspectos detallados de
sus características farmacológicas. La estructura del fármaco es
la siguiente:
o
II
/ " \ / \ XH,CH,CCH,
NABUMETONA
Los estudios con nabumetona (RELAFEN) en seres humanos
han indicado eficacia importante en el tratamiento de la artritis
reumatoide y la osteoartritis con una incidencia relativamente
baja de efectos adversos. La dosis habitual es de 1 000 mg una
vez al día. El fármaco es eficaz en el tratamiento a corto plazo
de lesiones en tejidos blandos.
Propiedades farmacológicas. La nabumetona es un inhibidor
débil de la ciclooxigenasa in vitro, pero es un antiinflamatorio
activo con actividades antipiréticas y analgésicas. En animales
de experimentación, parece causar menos daño gástrico que otros
antiinflamatorios.
Farmacocinética y metabolismo. La nabumetona se absorbe
con rapidez y es transformada en hígado a uno o más metaboli-
tos activos, en particular ácido 6-metoxi-2-naftilacético, un in-
hibidor potente de la ciclooxigenasa y, en particular, de la
isoforma COX-2; dicho metabolito es inactivado por O-desmeti-
lación en hígado para ser conjugado antes de ser excretado, y su
vida media es de casi 24 horas.
Efectos tóxicos. Los efectos adversos de la administración de
nabumetona incluyen molestias en íleon y colon, erupciones
cutáneas, cefalalgias, mareos, pirosis, tinnitus y prurito. Al pa-
recer, la incidencia de úlceras gastrointestinales es mucho más
baja con este fármaco que con otros antiinflamatorios no esfe-
roides; ello puede ser consecuencia en parte de que la nabumetona
es un profármaco y su compuesto activo se genera metabóli-
camente sólo después de absorberse el producto original. Sin
embargo, es muy probable que la selectividad de la nabumetona
como inhibidor de la isoforma COX-2 en comparación con la
COX-1 sea la causa principal de la menor incidencia de úlceras
que ocasiona.
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA
Estos fármacos incluyenfenilbutazona, oxifenbutazona, an-
tipirina, aminopirina y dipirona; han sido utilizados en
Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 689
seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona,
si bien no es un fármaco de primera elección, sí es el más
importante desde el punto de vista terapéutico en tanto que
no se usan ya antipirina, dipirona ni aminopirina.
Fenilbutazona
Esta fue introducida en 1949 para tratar artritis reumatoi-
de y trastornos similares; constituye un antiinflamatorio
eficaz, pero su toxicidad grave limita su uso a largo plazo.
Su fórmula estructural es la siguiente:
CH.,CH2CH2CH2 O
FENILBUTAZONA
Propiedades farmacológicas. Los efectos antiinfla-
matorios de este fármaco son semejantes a los de los salici-
latos, pero su toxicidad difiere en grado notable. A seme-
janza de la aminopirina, la fenilbutazona causa agranu-
locitosis. En ediciones anteriores de este libro, se revisaron
extensamente las características farmacológicas y toxico-
lógicas de la fenilbutazona, sus metabolitos y congéneres.
Ante la posibilidad de que cause toxicidad grave, la fenil-
butazona se ha vuelto un producto de utilidad extraordina-
riamente limitada en comparación con otros antiinflama-
torios no esteroides.
Efectos antiinflamatorios. La fenilbutazona posee notables
efectos antiinflamatorios y se le ha usado frecuentemente para
mejorar el rendimiento de caballos de carreras. Acciones seme-
jantes se han hallado en individuos con artritis reumatoide y cua-
dros similares.
Efectos antipirético y analgésico. El efecto antipirético de la
fenilbutazona no se ha estudiado extensamente en seres huma-
nos. En caso de dolor de origen no reumático, su eficacia como
analgésico es inferior a la de los salicilatos. Por su toxicidad,
este fármaco no debe utilizarse de modo sistemático como anal-
gésico ni como antipirético.
Efecto uricosúrico. A dosis de unos 600 mg/día, la fenilbuta-
zona genera efecto uricosúrico leve quizás atribuible a que uno
de sus metabolitos disminuye la resorción tubular de ácido úrico.
Las concentraciones pequeñas del fármaco inhiben la secreción
tubular del ácido mencionado y hacen que se retenga. La sulfin-
pirazona, un congénere, es un uricosúrico mucho mas eficaz y
es útil en el tratamiento de la gota crónica (véase más adelante).
Efectos en el agua y los electrólitos. La fenilbutazona oca-
siona retención notable de sodio y cloruro que se acompaña de
690 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
disminución del volumen de orina; puede ocurrir edema. No cam-
bia la excreción de potasio. El volumen plasmático suele au-
mentar incluso 50% y como consecuencia, en sujetos que reci-
ben el fármaco, han surgido a veces descompensación cardiaca
y edema pulmonar agudo.
Farmacocinética y metabolismo. La fenilbutazona se absor-
be en forma rápida y completa en vías gastrointestinales. Des-
pués de usar dosis terapéuticas, más de 98% del medicamento
se liga a proteínas plasmáticas. La vida media de la fenilbutazo-
na en plasma es muy larga, de 50 a 65 horas.
La fenilbutazona pasa por transformación metabólica exten-
sa en los seres humanos. La oxifenbutazona, uno de sus meta-
bolitos posee actividades antirreumáticas y de retención de so-
dio similares a las del compuesto original. La oxifenbutazona
también se liga ampliamente a proteínas plasmáticas y su vida
media en plasma es de varios días. Se acumula en grado signifi-
cativo durante la administración de fenilbutazona por largo tiem-
po y contribuye a los efectos farmacológicos y tóxicos del pro-
ducto original.
Interacciones medicamentosas. La fenilbutazona puede des-
plazar de su sitio de unión a proteínas plasmáticas a otros
antiinflamatorios, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, sul-
fonamidas y otros fármacos. El resultado neto depende del me-
dicamento y de su biotransformación y eliminación después de
ser desplazado. Dicho desplazamiento contribuye, por lo menos
en parte, al mayor riesgo perfectamente documentado de hemo-
rragia si se administran de modo concomitante fenilbutazona y
warfarina; de mayor importancia, la fenilbutazona también dismi-
nuye la eliminación del estereoisomero más activo de la warfari-
na. El desplazamiento de la hormona tiroidea ligada a proteí-
nas plasmáticas por parte de la fenilbutazona complica la inter-
pretación de los estudios de función tiroidea.
Efectos tóxicos. Muchos pacientes casi no toleran la fenilbu-
tazona y en 10 a 45% de los enfermos surge algún efecto adver-
so y es necesario interrumpir el uso del fármaco en 10 a 15% de
las veces. Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia
comprenden náusea, vómito, molestias epigástricas y erupcio-
nes cutáneas. Además, hay retención de agua y electrólitos, y
formación de edema.
Los efectos adversos más graves incluyen úlcera péptica (o
su reactivación) con hemorragia o perforación, reacciones de hi-
persensibilidad del tipo de enfermedad del suero, estomatitis
ulcerosa, hepatitis, nefritis, anemia aplásica, leucopenia, agranu-
locitosis y trombocitopenia. Se han producido diversas muertes,
en especial por anemia aplásica y agranulocitosis.
Es importante vigilar con enorme cuidado al paciente que re-
cibe fenilbutazona y hacer estudios hemáticos frecuentes; tam-
bién hay que pesarlo en forma periódica para detectar oportuna-
mente la retención excesiva de sodio y agua. El fármaco debe
administrarse sólo por lapsos breves que no excedan de una se-
mana, e incluso, en tales casos, la incidencia de efectos adver-
sos molestos es de casi 10%. Hay que indicar a la persona que
interrumpa el uso del fármaco y se comunique inmediatamente
con el médico cuando aparece fiebre, faringitis u otras lesiones
de la boca, erupciones cutáneas, prurito, ictericia, incremento de
peso o melena (heces alquitranadas). El fármaco está contrain-
dicado en sujetos con hipertensión, disfunción cardiaca, renal o
hepática, antecedente de úlceras pépticas, discrasias sanguíneas
o hipersensibilidad al medicamento. Los efectos tóxicos son más
intensos en ancianos, y por ello no conviene utilizarlo en tales
personas; no es conveniente su administración en niños meno-
res de 14 años de edad.
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la fenilbutazona
no se considera el fármaco más indicado en trastorno alguno,
aunque a veces es usado para combatir la gota aguda, y en artri-
tis reumatoide y cuadros similares. La fenilbutazona debe utili-
zarse sólo después de comprobar la ineficacia de otros medica-
mentos y ello únicamente luego de una consideración cuidadosa
de los riesgos que entraña su consumo en comparación con las
ventajas que tiene para el enfermo. Aún más, ha de proporcio-
narse sólo en exacerbaciones agudas de gota o artritis reumatoi-
de y no en el tratamiento a largo plazo. No es adecuada la utili-
zación indiscriminada de la fenilbutazona en la terapéutica de
trastornos musculosqueléticos agudos o crónicos de poca im-
portancia.
Oxifenbutazona
La oxifenbutazona es el análogo p-hidroxi de la fenilbutazona
(en el grupo fenil N-l) y uno de los metabolitos activos del pro-
ducto original. Posee el mismo espectro de actividad, usos tera-
péuticos, interacciones y toxicidad que la fenilbutazona y com-
parte las mismas indicaciones, peligros y contraindicaciones para
administración en seres humanos. El principal fabricante ha re-
tirado este producto del mercado.
Antipirina y aminopirina
A finales del siglo pasado, se introdujeron en la práctica médica
la antipirina (fenazona) y aminopirina (amidopirina) como an-
tipiréticos y más tarde se les utilizó ampliamente como analgé-
sicos y antiinflamatorios. Sin embargo, el proporcionar amino-
pirina' a seres humanos disminuyó sensiblemente después de
identificar la toxicidad en médula ósea y la agranulocitosis
que podían ser mortales, y también dejó de usarse la antipirina.
Uno y otro fármacos ya no tienen utilización terapéutica en Es-
tados Unidos, pero la antipirina aún se expende en algunos paí-
ses, casi siempre en mezclas analgésicas. Algunos derivados de
la pirazolona han tenido aceptación esporádica como la dipirona.
También causan agranulocitosis. En las ediciones anteriores de
este libro, se incluyó una descripción completa de las propieda-
des farmacológicas de estos medicamentos.
OTROS ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDES
Diversos antiinflamatorios se hallan en fase de síntesis o estu-
dio clínico en Estados Unidos y otros países. Muchos son miem-
bros de las clases de medicamentos que se han analizado, pero
otros tienen estructuras nuevas y al parecer mecanismos distin-
tos de acción. Dos de los fármacos en cuestión son la apazona y
la nimesulida.
 Capítulo 27
Apazona (azapropazona)
La apazona es un compuesto no esteroide con propiedades
antiinflamatonas, analgésicas y antipiréticas pero es sólo un in-
hibidor débil de la ciclooxigenasa. Además, es un potente urico-
súrico, útil en particular para tratar la gota aguda. No se distribu-
ye hoy en Estados Unidos. La fórmula estructural del producto
es la siguiente:
H-.C. / \ / N ^ X
\-^>r^N(CH3)2
APAZONA
Después de la administración oral, la apazona se absorbe en
forma rápida y casi completa en vías gastrointestinales y cuatro
horas más tarde se alcanzan concentraciones máximas en plas-
ma. El producto se liga extensamente a proteínas plasmáticas y
su vida media biológica es de 20 a 24 h. Penetra lentamente en
el líquido sinovial. En promedio, 65% del medicamento se ex-
creta sin modificaciones por la orina; 20% se encuentra en la
forma de derivado hidroxilado. Puede haber recirculación ente-
rohepática notable.
La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la apazona
es tolerada de manera adecuada. En 3% de los enfermos, surgen
efectos adversos leves en vías gastrointestinales como náusea,
dolor epigástrico y dispepsia, y también erupciones cutáneas;
hay una menor frecuencia señalada de manifestaciones en siste-
ma nervioso central como cefalea y vértigo. La incidencia glo-
bal de reacciones adversas quizá sea de 6 a 10 por ciento.
La apazona bloquea a la ciclooxigenasa pero es mucho me-
nos activa que otros antiinflamatorios no esteroides, si bien con
ella son válidas todas las precauciones expuestas para este gru-
po de compuestos.
Este fármaco se ha utilizado en la terapéutica de la artritis
reumatoide, osteoartritis y gota. La dosis usual es de 1 200 mg/
día (en fracciones), aunque puede disminuirse a 900 mg como
fármaco de sostén; los ancianos deben recibir dosis menores. En
el tratamiento de la gota aguda, se administra el primer día una
dosis inicial de 2 400 mg (en cuatro partes) a la que seguirán
dosis diarias de 1 800 mg hasta que haya desaparecido la crisis
aguda; como paso siguiente, se proporcionan dosis diarias de
sostén de 1 200 mg hasta la desaparición de los síntomas (Walker,
en Rainsford, 1985b).
Nimesulida
Es una sulfonanilida (Symposium, 1993b) con la siguiente es-
tructura:
NHS0 2 CH 3
N0 2
NIMESULIDA
Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 691
La nimesulida y compuestos estructuralmente similares (como
flosulidá) al parecer son inhibidores débiles de la síntesis de pros-
taglandinas, pero bloquean la función de leucocitos cuando se
agregan in vitro y después de su ingestión. El efecto inhibidor
comentado es particularmente notable en la respuesta oxidativa
de los polimorfonucleares y en la liberación de mediadores por
parte de dichos leucocitos y otros tipos. Además, la nimesulida
bloquea la actividad de metaloproteinasa de condrocitos articu-
lares.
La nimesulida se absorbe en forma rápida y extensa (concen-
traciones plasmáticas máximas surgen en cuestión de una a cua-
tro horas) después de la administración oral. Puede aplicarse por
supositorio rectal, pero la biodisponibilidad del producto por esta
vía es de 70% en comparación con la que se logra después de la
dosis oral. El compuesto se liga extensamente a proteínas plas-
máticas (>95%). La vida media es de casi tres horas. La nimesu-
lida se metaboliza sobre todo a un derivado 4-hidroxi y los me-
tabolitos se excretan de modo preferente (>80%) por ríñones.
De manera característica, el producto se administra dos veces al
día. En 5 a 10% de quienes la reciben, se han observado efectos
adversos que suelen surgir en vías gastrointestinales, piel y sis-
tema nervioso.
Con la nimesulida se han elaborado innumerables estudios en
seres humanos y se ha probado su uso en países fuera de Esta-
dos Unidos, casi siempre para tratamiento a corto plazo de cua-
dros inflamatorios. La nimesulida es útil sobre todo en indi-
viduos con hipersensibilidad alérgica a la aspirina o a antiin-
flamatorios no esteroides.
ANTAGONISTAS DE
LA FORMACIÓN Y ACCIÓN
DE LEUCOTRIENOS
Casi todos los antiinflamatorios no esteroides disminuyen
la actividad de la ciclooxigenasa sin aminorar la genera-
ción de los leucotrienos producidos por la lipooxigenasa
(LT). Pruebas importantes indican que estas últimas sus-
tancias contribuyen a la respuesta inflamatoria, por medio
de muy diversos efectos como contractilidad de músculo
liso (LTC4, LTD4, LTE4); agregación, desgranulación y
quimiotaxia de neutrófilos (LTB4); permeabilidad vascu-
lar (LTC4, LTD4, LTE4) y en los linfocitos (LTB4), Se ha
identificado la participación particularmente importante de
los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) en la pato-
genia del asma, cuadro que según los expertos es de tipo
inflamatorio crónico. ">
Se han sintetizado diversos fármacos que son inhibido-
res de la 5-lipooxigena'a, que bloquea la formación de
leucotrieno o antagonistas de receptores de cisteinil leuco-
trieno que bloquean la función de receptores. Muchos de
ellos están en investigación en cuanto a su utilidad en asma
y cuadros similares. Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa
incluyen docebenona, ICI-D2318, MK-0591, MK-886,
piripost y zileutón. La estructura de este último es la si-
guiente:
692 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
cm o más hidrosolubles usados en terapéutica contienen grupos hidró-
s I ii
^ NH2
2
I
OH
ZILEUTON
Algunos de estos compuestos inhiben en forma directa la
5-lipooxigenasa, en tanto que otros (como MK-886 y MK-
0591) se ligan a la proteína que activa dicha enzima
(FLAP). Se han sintetizado cuando menos nueve antago-
nistas de receptores de leucotrieno para administración oral
o por inhalación. Casi todos son antagonistas competiti-
vos. Los datos de estudios en número relativamente pe-
queño de pacientes y por lapsos bastante breves (sema-
nas) sugieren que estos fármacos pueden ser eficaces para
combatir diversos tipos de asma y otros cuadros inflama-
torios, con toxicidad limitada, y en particular dispepsia,
diarrea y cefalea (Chanarin y Johnston, 1994).
Están en estudio otros productos para producir el blo-
queo combinado de ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa. Un
ejemplo sería tenidap, que parece interrumpir la forma-
ción y acción de la interleucina-1 (Brooks, 1993).
SALES DE ORO
El oro en forma elemental se ha utilizado durante siglos
como antiprurítico para aliviar el escozor en la palma de
la mano. En épocas más modernas, la observación de
Robert Koch en 1890 de que el oro inhibía la acción in
vitro de Mycobacteríum tuberculosis hizo que se le estu-
diara en artritis y lupus eritematoso pues, para esa época,
algunos investigadores pensaban que eran manifestacio-
nes tuberculosas. Observaciones ulteriores de los buenos
resultados en el tratamiento de la artritis crónica estimula-
ron el interés por la crisoterapia. En la actualidad, las sales
de oro se utilizan para tratar la artritis reumatoide y casi
stempre se las reserva para sujetos con enfermedad pro-
gresiva que no han obtenido alivio satisfactorio con anti-
inflamatorios no esteroides. Sin embargo, los compuestos
de oro son sustancias utilizadas en intentos por detener la
evolución de la enfermedad e inducir remisiones; a veces,
han recibido el nombre de fármacos "modificadores de la
enfermedad", si bien quizá-se trate de un término equívo-
co (Edmonds y col., 1993). Las lesiones degenerativas no
muestran regresión una vez que han surgido y por ello hay
una tendencia cada vez mayor de inducir la remisión des-
de los comienzos de la evolución de la enfermedad. Dicho
tratamiento suele iniciarse con sales de oro que si bien
pueden ser beneficiosas causan toxicidad con enorme fre-
cuencia (Felson y col., 1992; Cash y Klippel, 1994).
Propiedades químicas. Los preparados importantes de oro son
compuestos en que el metal se unió al azufre. Los productos
filos además del grupo aurotio. Las fórmulas estructurales de la
aurotioglucosa, el aurotiomalato sódico y el auranofín son:
CH„COONa
I •
AuSCHCOONa
AUROTIOGLUCOSA AUROTIOMALATO SÓDICO
S— Au P(C,H,),
El oro monovalente posee afinidad relativamente intensa por
el azufre; afinidades débiles por carbono y nitrógeno y práctica-
mente no es afín al oxígeno, excepto en productos quelados. La
gran afinidad por el azufre y el efecto inhibidor de las sales de
oro en diversas enzimas han sugerido que las manifestaciones
terapéuticas de las sales de oro quizá son consecuencia de inhi-
bición de los sistemas de sulfhidrilo. Sin embargo, otros inhibi-
dores de sulfhidrilo no poseen acciones terapéuticas comunes
con el oro.
Propiedades farmacológicas. Los compuestos de oro su-
primen o evitan pero no curan la artritis y la sinovitis ex-
perimentales causadas por diversos agentes infecciosos y
químicos. Los compuestos en cuestión poseen mínimos
efectos antiinflamatorios en otras circunstancias y ocasio-
nan únicamente una reducción gradual de los signos y los
síntomas de la inflamación que acompañan a la artritis reu-
matoide. Se han observado diversos efectos de estos pro-
ductos, pero no se sabe cuál de ellos (si lo hay) se vincula
con las manifestaciones terapéuticas del oro en la artritis
reumatoide. La hipótesis más plausible relaciona la capa-
cidad de los compuestos de oro para inhibir la maduración
y la función de los fagocitos mononucleares y de los linfo-
citos T, y con ello suprimir la reactividad inmunitaria. En
sujetos que reciben sales de oro, a menudo se han obser-
vado menores concentraciones de factor reumatoide y de
inmunoglobulinas.
En animales de experimentación, el oro es secuestrado
en órganos en que poseen abundantes fagocitos mononu-
cleares y se acumula de manera selectiva en lisosomas de
sinoviocitos de tipo A y otros macrófagos dentro de la
membrana sinovial inflamada de individuos tratados con
compuestos de oro. Aún más, la administración de aurotio-
malato a animales disminuye la migración y actividad
 Capítulo 27
fagocítica de los macrófagos en exudados inflamatorios, y
la crisoterapia aminora la capacidad fagocitaria mayor de
los monocitos sanguíneos en sujetos con artritis reumatoi-
de. Se han sugerido otros mecanismos de acción de los
compuestos de oro, pero ninguno ha sido aceptado en for-
ma unánime; éstos incluyen inhibición de la síntesis de
prostaglandina, interferencia en la activación de comple-
mento, enlaces cruzados con colágena y bloqueo de la ac-
tividad de enzimas lisosómicas y de otra índole que in-
cluyen proteincinasa C en linfocitos T.
Absorción, distribución y eliminación. Aurotioglucosay auro-
tiomalato sódico. . Los dos compuestos mencionados son los
más liposolubles, los cuales se absorben con rapidez después de
inyección intramuscular, y en dos a seis horas se alcanzan sus
valores máximos en sangre salvo que los productos estén sus-
pendidos erraceite. Los compuestos se absorben en forma irre-
gular después de la administración oral. La distribución tisular
depende no sólo del tipo de compuesto utilizado, sino también
del tiempo que ha transcurrido después de su administración y
quizá de la duración del tratamiento. En el comienzo de la tera-
péutica, un porcentaje del contenido corporal total de oro se lo-
caliza en sangre, en donde se liga primariamente (en prome-
dio 95%) a la albúmina. La concentración en líquido sinovial al
final llega a ser la mitad de la observada en plasma. Con el trata-
miento ininterrumpido, la concentración de oro en la membrana
sinovial y articulaciones afectadas es unas 10 veces mayor de la
detectada en músculo estriado, hueso o grasa. También se iden-
tifican depósitos de oro en macrófagos de muchos tejidos, así
como en el epitelio tubular proximal, túbulos seminíferos, hepa-
tocitos y células de corteza suprarrenal.
Las propiedades farmacocinéticas del oro en dichos compues-
tos son complejas y varían con la dosis y duración del trata-
miento. La vida media plasmática es de unos siete días en el
caso de una dosis de 50 mg. Con dosis sucesivas, se prolonga la
vida media y pueden observarse los valores semanas o meses
después de tratamiento duradero, lo cual manifiesta la avidez de
unión del oro por los tejidos. Después de una dosis acumulativa
de 1 g de oro, en promedio 60% de la cantidad administrada está
en el organismo. Luego que se termina el tratamiento es posible
detectar la excreción de oro por orina incluso durante un año a
pesar de que las concentraciones en sangre disminuyen hasta
llegar a cantidades normales ínfimas en 40 a 80 días. En hígado
y piel de pacientes se han identificado cantidades sustanciales
de oro años después de haber interrumpido el tratamiento. La
excreción de oro es renal (60 a 90%) y por heces (10 a 40%).
Esta última quizá es predominante por secreción en la bilis. Los
agentes sulfhidrílicos como dimercaprol, penicilamina y N-
acetilcisteína intensifican la excreción de oro.
Auranofin. Es el compuesto de oro más hidrófobo que se ab-
sorbe con mayor facilidad después de la administración oral
(aproximadamente 25%). Las concentraciones en estado estable
o equilibrio dinámico del oro en plasma son proporcionales a las
dosis dadas y se producen después de ocho a 12 semanas de
tratamiento. Las dosis terapéuticas de este fármaco (6 mg/día)
hacen que existan concentraciones de oro en plasma típicamen-
te menores que aquellas que se logran con la terapéutica paren-
teral habitual, y la acumulación de oro en un ciclo de seis meses
de tratamiento con auranofin es sólo de 20% de la que se obtiene
Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 693
de los compuestos inyectables de este tipo. Los estudios en ani-
males sugieren que dicho medicamento se liga a tejidos en me-
nor magnitud que el aurotiomalato sódico. Después de interrum-
pir la terapéutica, la vida media del oro en el cuerpo es de unos
80 días. El auranofin se excreta de modo predominante por las
heces.
Efectos tóxicos. Los efectos tóxicos más frecuentes del uso
terapéutico de las sales de oro se manifiestan en piel y mucosas,
casi siempre de la boca, y se observan en 15% de los pacientes.
Dichos efectos, claramente dependientes de la dosis, no guar-
dan relación precisa con la concentración de oro en plasma. Las
reacciones cutáneas varían en intensidad desde eritema simple
hasta dermatitis exfoliativa profunda. Las lesiones de las muco-
sas abarcan estomatitis, faringitis, traqueítis, gastritis, colitis y
vaginitis; es bastante común la glositis. En piel y mucosas, so-
bre todo en zonas expuestas a la luz, surge una pigmentación
gris azulosa (crisiasis).
En 5 a 10% de personas que reciben sales de oro, tal vez se
afecte la función de ríñones. Durante el tratamiento, en más de
la mitad de los enfermos hay proteinuria transitoria y leve. En 1
a 3% de los casos se detecta albuminuria importante y hematu-
ria microscópica. La lesión casi siempre asienta en los túbulos
proximales. Además, aparece nefrosis inducida por oro y la le-
sión predominante es la glomerulonefritis membranosa, la cual
suele ser reversible al interrumpir el tratamiento.
Pueden surgir discrasias sanguíneas graves. Se observa en 1%
de los enfermos, aproximadamente, trombocitopenia y muy a
menudo surge como una perturbación inmunitaria que es conse-
cuencia de degradación acelerada de las plaquetas. En ocasio-
nes, la trombocitopenia es consecuencia de los efectos del fár-
maco en médula ósea. En uno y otro casos, la interrupción del
uso de las sales de oro permite la recuperación, pero se ha sabi-
do de muertes. Se observan también leucopenia, agranulocitosis
y anemia aplásica, y esta última es infrecuente pero suele ser
letal.
El auranofin se tolera mejor que los compuestos inyectables
de oro y con él son menores la frecuencia e intensidad de los
efectos adversos mucocutáneos y hematológicos. No obstante,
dicho producto ocasiona una gran incidencia de alteraciones gas-
trointestinales que a veces son difíciles de tratar y que obligan a
interrumpir la terapéutica en 5% de los pacientes que reciben el
fármaco. En promedio, la mitad de los enfermos muestra cam-
bios en sus hábitos de defecación (defecación más frecuente o
heces laxas, que a menudo se acompañan de cólicos abdomina-
les). La proteinuria es menos habitual con el uso de auranofin
que con el de compuestos parenterales, y al parecer también es
menor la incidencia de nefrotoxicidad con dicho medicamento.
Las sales de oro causan a veces otras reacciones tóxicas im-
portantes que incluyen encefalitis, neuritis periférica, hepatitis,
infiltrados pulmonares y crisis nitritoides (vasomotoras). Por for-
tuna, son poco frecuentes y cuando surgen por lo regular son
consecuencia de no interrumpir la auroterapia cuando hubo sín-
tomas más tempranos y menos graves.
Medidas precautorias y tratamiento. El médico debe explo-
rar en forma regular piel, mucosa de boca y vestíbulo, orina y
sangre e incluir en sus estudios cuantificaciones de elementos
figurados y plaquetas en sangre. En muchas clínicas de trata-
miento de artritis, se acostumbra iniciar la terapéutica con dosis
694 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
pequeñas de oro, aumentándolas poco a poco. Los efectos ad-
versos no son eliminados con este procedimiento, pero sí dismi-
nuyen moderadamente la intensidad de las reacciones que sur-
gen en fecha temprana. De aparecer una reacción adversa, se
interrumpe el tratamiento hasta que desaparezca por completo.
Si se trata de una erupción o una estomatitis, cabe administrar
antihistamínicos y glucocorticoides, estos últimos por vía sisté-
mica, local o por ambas vías. Los glucocorticoides también es-
tán indicados en la nefrosis inducida por sales de oro.
Si la reacción a la auroterapia no es intensa, es factible reanu-
dar con cautela las inyecciones de los preparados parenterales
dos a tres semanas después que ha desaparecido la reacción tóxi-
ca. La dosis de sostén debe ser de 66 a 75% de la planeada pre-
viamente. Sin embargo, muchos expertos han decidido no utili-
zar de nuevo los fármacos una vez que ha surgido la toxicidad.
En el caso del auranofín, también cabe intentar una disminución
de la dosis pero quizá no se obtengan buenas respuestas, tera-
péuticas.
Si aparece reacción intensa a las sales de oro o si las medidas
mencionadas no controlan los efectos tóxicos, será mejor em-
prender la administración de dimercaprol y glucocorticoides. El
primero genera la quelación de la sal de oro y se produce la
excreción del complejo quelado. Por tal razón, la administra-
ción de dimercaprol puede acortar la remisión terapéutica indu-
cida por sales de oro.
Aplicaciones terapéuticas. La utilidad principal de los com-
puestos de oro es en la artritis reumatoide. En parte porque ellos
causan toxicidad grave e incluso, en el caso de preparados ora-
les, quizás haya menor eficacia; en años recientes, ha disminui-
do el uso de los compuestos de este tipo como tratamiento de
segunda elección para la artritis reumatoide (Cash y Klippel,
1994).
En la actualidad, el oro se utiliza en casos de artritis temprana
y activa, sobre todo en cuadros que evolucionan a pesar de regí-
menes adecuados con antiinflamatorios no esteroides, reposo y
fisioterapia. Usando los compuestos de oro, mejoran las mani-
festaciones subjetivas y objetivas del cuadro artrítico. Los com-
puestos en cuestión suelen detener, por lo menos temporalmen-
te, la evolución de la enfermedad en articulaciones afectadas;
evitan las crisis en articulaciones indemnes; mejoran la potencia
de prensión y la rigidez matinal y disminuyen la velocidad de
eritrosedimentación y los valores anormales de glucoproteínas
y fibrinógeno plasmático. No deben utilizarse en casos leves de
enfermedad y casi siempre brindan poco beneficio si la enfer-
medad está avanzada.
El plan óptimo para aplicación intramuscular contra la artritis
reumatoide no se ha aprobado de modo unánime. La dosis usual
es de 10 mg de aurotioglucosa (SOLGANAL) o aurotiomalato só-
dico (MYOCHRYSINE), en la primera semana como dosis de prueba
para seguir con 25 mg en la segunda y la tercera semanas. Des-
pués de esa fecha, se administran a intervalos semanales 25 a 50
mg (aurotiomalato sódico) o 50 mg (aurotioglucosa) hasta que
la dosis acumulativa llega a 1 g. Quizás en un lapso de meses no
se manifieste una respuesta satisfactoria. En caso de ocurrir una
remisión, se continúa el tratamiento pero con menores dosis, o
se aumenta el intervalo entre una y otra dosis.
En el caso de la terapéutica a base de fármacos orales contra
la artritis reumatoide activa, la dosis diaria es de 3 a 6 mg de
auranofín (RIDAURA) que se administra en una o dos fracciones;
algunos pacientes necesitan 9 mg al día en tres dosis. Esta dosis
mayor no debe usarse hasta que se hayan proporcionado durante
seis meses dosis menores, y se interrumpirá la terapéutica des-
pués de tres meses adicionales si la reacción o mejoría no son
adecuadas. Se ha continuado el uso satisfactorio de auranofín
durante varios años en algunos enfermos, pero no se ha precisa-
do la duración óptima del tratamiento.
La auroterapia a veces es beneficiosa en artritis reumatoide
juvenil, reumatismo palindrómico, artritis psoriásica, síndrome
de Sjogren, lupus eritematoso no diseminado y pénfigo. Excep-
to los preparados inyectables para tratar las formas juveniles de
artritis, en Estados Unidos, no se ha aprobado el uso de sales de
oro para las enfermedades mencionadas.
Contraindicaciones. La auroterapia está contraindicada en per-
sonas con enfermedad renal, disfunción hepática o con antece-
dente de hepatitis infecciosa o trastornos hematológicos. No
conviene administrar de nuevo las sales de oro en individuos
que presentaron grave toxicidad hematológica o renal durante
los ciclos de crisoterapia; el auranofín no debe proporcionarse
después de que surgieron varios trastornos adicionales induci-
dos por oro como fibrosis pulmonar, enterocolitis necrosante y
dermatitis exfoliativa. Los compuestos de oro están contraindi-
cados en embarazadas o en quienes amamantan a un niño. Las
personas que en fecha reciente fueron sometidas a radioterapia
no deben recibir oro por su acción depresora en tejido hemato-
poyético. También está contraindicado el uso concomitante de
antipalúdicos, inmunosupresores, fenilbutazona u oxifenbutazona
por la capacidad que tienen dichos fármacos de ocasionar dis-
crasia sanguínea. Otras contraindicaciones para utilizar compues-
tos de oro comprenden urticaria, eccema y colitis. Por último,
los ancianos casi no toleran los compuestos de oro.
OTROS FÁRMACOS CONTRA
LA ARTRITIS REUMATOIDE
Además de los antiinflamatorios no esteroides y las sales de oro,
se utilizan otros medicamentos para tratar la artritis reumatoi-
de; incluyen compuestos inmunosupresores (p. ej., ciclosporina
cap. 52, azatioprina y el antagonista de ácido fólico metotrexato
[cap. 51]), glucocorticoides, penicilamina e hidroxicloroquina.
Con excepción de glucocorticoides, sulfasalazina y quizá meto-
trexato, los fármacos mencionados no tienen efectos antiinfla-
matorios ni analgésicos. En términos generales, sus acciones te-
rapéuticas se manifiestan semanas o meses después de iniciado
el tratamiento; se le reserva para enfermos refractarios a regíme-
nes terapéuticos que incluyen reposo, fisioterapia y antiinflama-
torios no esteroides.
Los glucocorticoides a menudo ocasionan mejoría impresio-
nante de los síntomas, pero no detienen la evolución de la artri-
tis reumatoide y se utilizan sólo como coadyuvantes de otras
terapéuticas por su toxicidad a largo plazo (cap. 59). Los inmu-
nosupresores a veces alivian la inflamación articular, pero cada
uno de ellos posee toxicidades importantes y peculiares (cap.
52). De los citotóxicos usados, sólo la azatioprina y dosis pe-
queñas de metotrexato oral han sido aprobados para el tratamiento
de artritis reumatoide. El metotrexato al parecer es particular-
mente útil como terapéutica de segunda elección en la artritis
mencionada (Felson y col., 1992). También se ha demostrado
 Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
que la ciclosporina es eficaz en muchos enfermos, pero su uso
por lo regular conlleva el peligro de nefrotoxicidad, especial-
mente en sujetas que reciben también antiinflamatorios no este-
roides (cap. 52 y Faulds y col., 1993).
No se conocen en detalle los mecanismos de acción de hi-
droxicloroquina y penicilamina, pero son alternativas eficaces y
por vía oral de las sales de oro en el tratamiento de sujetos con
enfermedad temprana, leve y no erosiva. La penicilamina fácil-
mente produce reacciones tóxicas graves, entre ellas lesiones
cutáneas, discrasias sanguíneas y diversos síndromes autoinmu-
nitarios (cap. 66).
La hidroxicloroquina comparte la toxicidad de otras 4-amino-
quinolinas antipalúdicas (cap. 40). Un aspecto de enorme pre-
ocupación durante el tratamiento a largo plazo de la artritis reu-
matoide es el peligro de que surja lesión retiniana irreversible
con el fármaco que se señaló. El peligro de depósitos en córnea
y toxicidad ocular al parecer es menor con la hidroxicloroquina
que con la cloroquina en las dosis antirreumáticas usuales (200
a 400 mg/día). Incluso en estos casos es importante realizar ex-
ploraciones oftalmológicas antes de iniciar el tratamiento y, des-
pués, a intervalos de seis a 12 meses.
FÁRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO
DE LA GOTA
La crisis aguda de gota es resultado de una reacción infla-
matoria a los cristales de urato sódico (producto final del
metabolismo de purinas en seres humanos) que se deposi-
tan en tejidos articulares. La respuesta inflamatoria entra-
ña infiltración local por granulocitos, que engloban por
medio de fagocitosis a los cristales de urato. La produc-
ción de ácido láctico es grande en tejidos sinoviales y en
los leucocitos que intervienen en el proceso inflamatorio,
lo cual facilita la disminución local de pH; esto estimula el
mayor depósito de ácido úrico. El depósito de los cristales
de urato se observa en individuos con hiperuricemia, que
es causada por la mayor producción o la menor excreción
de ácido úrico.
Varias estrategias terapéuticas se utilizan para combatir
las crisis de gota. Los fármacos uricosúricos intensifican
la excreción de ácido úrico y con ello aminoran las con-
centraciones de dicho metabolito en plasma. La colquici-
no, a pesar de que su uso suele acompañarse de una eleva-
da frecuencia de efectos tóxicos, es específicamente eficaz
en gota, lo cual quizá depende de su efecto en la movili-
dad de los granulocitos. El alopurinol es un inhibidor se-
lectivo de las fases terminales de la biosíntesis de ácido
úrico. Las prostaglandinas pueden intervenir en el dolor y
la inflamación, pero no hay pruebas de que contribuyan a
la patogenia de la gota; no obstante, con antiinflamatorios
no esteroides diferentes de los salicilatos se logra alivio
sintomático y algunos de estos compuestos también son
uricosúricos.
En la sección anterior se describieron las propieda-
des farmacológicas de los antiinflamatorios no esteroides
y en los párrafos siguientes se expondrá únicamente lo re-
695
lativo a colquicina, alopurinol y medicamentos urico-
súricos.
Colquicina
La colquicina es un antiinflamatorio singular porque es
eficaz en forma selectiva sólo contra la artritis gotosa. Ali-
via en forma impresionante las crisis agudas de gota y cons-
tituye un profiláctico eficaz contra ellas.
Historia. La colquicina es un alcaloide de Colchicum autum-
nale (azafrán de otoño, azafrán de las praderas, quitameriendas);
desde Dioscórides se sabe de su acción venenosa, pero antes del
siglo vi no se recomendaban preparados de esta planta contra
el dolor de origen articular. En 1763, von Storck introdujo el
cólquico en el tratamiento de la gota aguda y su especificidad
contra dicho síndrome pronto hizo que se le agregara a varias
"mezclas contra la gota" popularizadas por charlatanes. El pro-
pio Benjamín Franklin sufría de gota, y según se sabe introdujo
el uso del cólquico en Estados Unidos. El alcaloide colquicina
fue aislado del cólquico en 1820 por Pelletier y Caventou.
Propiedades químicas. La fórmula estructural de la colquici-
na es la siguiente:
CH3o I 1
CH3O
COLQUICINA
Wallace ha expuesto en detalle la relación de estructura y activi-
dad de la colquicina y fármacos similares (1961).
Propiedades farmacológicas. El efecto antiinflamato-
rio de la colquicina en la artritis gotosa aguda es relativa-
mente selectivo y propio de este trastorno. En ocasiones
dicho medicamento es eficaz en otro tipo de artritis; no es
analgésica ni alivia el dolor de otros tipos.
La colquicina es un fármaco antimitótico y se le utiliza
ampliamente de manera experimental para estudiar la di-
visión y función celulares.
Efecto en la gota. La colquicina no influye en la excre-
ción renal de ácido úrico ni en su concentración en sangre.
Por la capacidad de ligarse a la tubulina, este medicamen-
to interfiere en la función de los husos mitóticos y ocasio-
na despolimerización y desaparición de los microtúbulos
fibrilares en granulocitos y otras células móviles. La ac-
ción comentada al parecer es la explicación del efecto be-
neficioso del fármaco, es decir, inhibe la migración de
granulocitos hacia el área inflamada y disminuye la acti-
vidad metabólica y fagocítica de dichas células; ello a su
696 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
vez aminora la liberación de ácido láctico y enzimas
proinflamatorias que se observan durante la fagocitosis
y rompe el círculo que culmina en la respuesta inflama-
toria.
Los neutrófílos expuestos a cristales de urato ingieren a
estos últimos y producen una glucoproteína que tal vez
sea el agente causal de la artritis gotosa aguda. Inyectada
dicha sustancia en las articulaciones ocasiona artritis pro-
funda prácticamente idéntica en el cuadro histológico a la
generada por inyección directa de cristales de urato. La
colquicina evita la elaboración de dicha glucoproteína por
parte de los leucocitos.
Efecto en la división celular. La colquicina detiene la
división celular de vegetales y animales in vitro e in vivo.
La detección se hace en la metafase al no formarse el huso.
Las primeras en ser afectadas son las células con las tasas
máximas de división. Las concentraciones aumentadas
pueden evitar que las células inicien la mitosis y a menudo
mueren. La acción anterior también es característica de
los alcaloides de la Vinca {vincristina y vinblastina), la
podofilotoxina y la griseofulvina.
Otros efectos. La colquicina inhibe la liberación de gra-
nulos histaminóforos de las células cebadas; la secreción
de insulina de células beta de islotes pancreáticos y el mo-
vimiento de granulos de melanina en los melanóforos. Es
cuestionable si los efectos mencionados surgen a las con-
centraciones clínicas de colquicina, pero todos estos pro-
cesos pueden incluir la translocación de granulos por el
sistema microtubular.
La colquicina también posee otras acciones farmacoló-
gicas: disminuye la temperatura corporal; aumenta la sen-
sibilidad a los medicamentos depresores del sistema ner-
vioso central; deprime la actividad del centro respiratorio;
intensifica la reacción a los agentes simpaticomiméticos;
contrae lo vasos sanguíneos, e induce hipertensión por es-
timulación vasomotora central. Aumenta la actividad de
vías gastrointestinales por estimulación neurógena, pero
la disminuye por un efecto directo y altera la función neu-
romuscular.
Farmacocinética y metabolismo. Después de la administra-
ción oral, la colquicina se absorbe con rapidez y en 0.5 a 2 h se
detectan concentraciones máximas en plasma. Cantidades gran-
des del fármaco y sus metabolitos penetran en las vías intestina-
les, en las secreciones biliares e intestinales y tal fenómeno au-
nado al recambio rápido del epitelio intestinal quizás expliquen
el predominio de las manifestaciones intestinales en la intoxica-
ción por colquicina. Los ríñones, el hígado y el bazo también
contienen grandes concentraciones del fármaco, pero éste que-
da excluido en gran medida y no se detecta en corazón, músculo
estriado ni en cerebro. El medicamento se identifica en leucoci-
tos y en orina nueve días después de una sola dosis intravenosa.
La colquicina se metaboliza hasta dar una mezcla de com-
puestos in vitro; gran parte del medicamento se excreta por las
heces; sin embargo en 10 a 20% de personas normales, se excre-
ta por orina. En individuos con hepatopatía, disminuye la capta-
ción y eliminación de la colquicina por hígado y una fracción
mayor de ella se excreta por orina.
Efectos tóxicos. Los efectos colaterales más comunes mani-
fiestan la acción de la colquicina en la células epiteliales en pro-
liferación rápida de vías gastrointestinales y, en particular, del
yeyuno. Las manifestaciones más frecuentes y tempranas de este
tipo que aparecen por sobredosificación del fármaco son náu-
sea, vómito, diarrea y dolor abdominal; para evitar toxicidad más
grave, hay que interrumpir el consumo del medicamento tan pron-
to aparecen dichos síntomas. Hay un periodo de latencia de ho-
ras o más entre la administración del producto y el comienzo de
los síntomas, lapso que no es modificado por la dosis ni por la
vía de administración. Debido a la razón expuesta y a la varia-
ción individual que existe, quizá sean inevitables los efectos ad-
versos en el ciclo inicial de administración del fármaco. Sin em-
bargo, dado que los enfermos muestran una constancia relativa
en su respuesta a una dosis particular de la colquicina, puede
disminuirse o evitarse la toxicidad durante ciclos ulteriores al
reducir la dosis. El medicamento es igualmente eficaz por apli-
cación intravenosa; el inicio del efecto terapéutico puede ser más
rápido y de este modo se evitan casi por completo las manifesta-
ciones adversas en vías gastrointestinales.
La intoxicación aguda por colquicina se manifiesta por gas-
troenteritis hemorrágica, daño vascular extenso, nefrotoxicidad,
depresión muscular y parálisis ascendente del sistema nervioso
central.
La colquicina origina leucopenia temporal que es sustituida
pronto por leucocitosis, a veces por el incremento notable en el
número de granulocitos basófilos. El sitio de acción al parecer
es directamente la médula ósea. Con la administración de este
compuesto, se han observado neumopatía y neuropatía, sobre
todo en sujetos con menor función renal. La administración de
este fármaco por largo tiempo conlleva moderado riesgo de
agranulocitosis, anemia aplásica, miopatía y alopecia; también
se ha descrito azoospermia.
Aplicaciones terapéuticas. La colquicina produce alivio im-
presionante de las crisis agudas de gota. Su efecto es lo suficien-
temente selectivo al grado de que se la ha utilizado con fines
diagnósticos, aunque tal prueba no es infalible. El producto tie-
ne utilidad probada para evitar y yugular crisis agudas de gota.
Sin embargo, su toxicidad y la disponibilidad de otros compues-
tos menos tóxicos han aminorado en grado sustancial su uso.
Crisis agudas. Cuando se administra inmediatamente la col-
quicina en término de horas de haber comenzado la crisis, me-
nos de 5% de los pacientes no obtienen alivio con ella. El dolor,
la hinchazón y el rubor ceden en término de 12 h y desaparecen
del todo en cuestión de 48 a 72 h. Durante muchos años, la col-
quicina se administró por vía oral, pero, en Estados Unidos, es
práctica habitual aplicarla por vía intravenosa (Wallace y Singer,
1988). Se han utilizado diversos regímenes pero suele bastar una
sola dosis de 2 mg diluida en 10 a 20 mi de solución de cloruro
de sodio al 0.9%; la dosis total no debe exceder de 4 mg. Para
evitar la toxicidad acumulativa, la aplicación de colquicina no
ha de repetirse en término de siete días.
El médico debe tener enorme cuidado al recetar colquicina en
personas de avanzada edad y también en sujetos con enfermeda-
des de corazón, ríñones, hígado o vías gastrointestinales. En ta-
les pacientes y en quienes no toleran ni mejoran con la colquici-
 Capítulo 27
na, se prefiere emplear indometacina u otro antiinflamatorio no
esteroide.
Aplicaciones profilácticas. En personas con gota crónica, la
colquicina tiene utilidad prübada como profiláctico, especial-
mente si las crisis se repiten con frecuencia. El uso profiláctico
también conviene al comenzar la administración de alopurinol o
uricosúricos durante largo tiempo porque el número de crisis
agudas suele aumentar en los primeros meses de su empleo.
La dosis profiláctica de colquicina depende de la frecuencia e
intensidad de las crisis previas. Puede bastar una dosis oral in-
cluso de 0.5 mg dos a cuatro veces por semana, pero en algunos
pacientes se necesitan dosis de 1.8 mg al día. La colquicina debe
consumirse inmediatamente a grandes dosis "para yugular cri-
sis" ante los primeros signos de dolor articular y la aparición de
cualquier pródromo de un ataque agudo. Antes y después de in-
tervención quirúrgica, los gotosos deben recibir colquicina du-
rante tres días (0.5 o 0.6 mg tres veces al día), con lo cual dismi-
nuye enormemente la gran incidencia de crisis agudas de artritis
gotosa desencadenadas por métodos quirúrgicos.
La colquicina en administración diaria es útil para evitar las
crisis de fiebre mediterránea familiar (poliserositis paroxística
familiar) y para evitar y tratar la amiloidosis en dichos enfermos
(Zemer y col., 1991). El fármaco beneficia a individuos con ci-
rrosis biliar primaria porque mejora las pruebas de función he-
pática y quizá la supervivencia (Warnes, 1991). La colquicina
también se ha utilizado para combatir diversas dermatosis, in-
cluidas psoriasis y síndrome de Beh^et.
Alopurinol
Este medicamento es eficaz para tratar la hiperuricemia
primaria de la gota y la hiperuricemia generada por cua-
dros hematológicos o administración de antineoplásicos.
A diferencia de los uricosúricos que intensifican la excre-
ción renal de ácido úrico, el alopurinol inhibe las etapas
terminales de la biosíntesis de dicho metabolito. La pro-
ducción excesiva de ácido úrico constituye un factor con-
tribuyente en casi todos los gotosos y es característico de
muchos de los tipos de hiperuricemia secundaria, razones
por las que el alopurinol es una medida racional en el tra-
tamiento.
Historia. La introducción de alopurinol por parte de Hitchings,
Elion y colaboradores constituye un ejemplo representativo de
la síntesis de un fármaco sobre bases bioquímicas racionales.
Sintetizado originalmente como sustancia ideal para ser antineo-
plásico, se advirtió que no tenía actividad como antimetabolito
y resultó ser un sustrato para la xantinooxidasa y también su
inhibidor. El alopurinol retrasa la inactivación de la mercapto-
purina por la xantinooxidasa y aminora la concentración plasmá-
tica y la excreción renal de ácido úrico. Los estudios ulteriores
de gota en seres humanos, efectuados por Rundles y colabora-
dores, generaron resultados satisfactorios y la confirmación in-
mediata de la utilidad del fármaco.
Propiedades químicas y farmacológicas. El alopurinol, un aná-
logo de la hipoxantina, posee la siguiente la fórmula estructural:
Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 697
ALOPURINOL
El alopurinol y su metabolito primario, la aloxantina (oxipu-
rinol), son inhibidores de la xantina oxidasa. Esta inhibición
explica los principales efectos farmacológicos del medica-
mento.
En seres humanos, el ácido úrico se forma más bien por la
oxidación de la hipoxantina y la xantina catalizada por xantina
oxidasa. El alopurinol a concentraciones pequeñas es un sustrato
de la enzima y al mismo tiempo su inhibidor competitivo; a con-
centraciones altas es un inhibidor no competitivo. La aloxantina,
el metabolito del alopurinol formado por acción de la xantina
oxidasa es un inhibidor no competitivo de la enzima; la forma-
ción de ella junto con su persistencia duradera en tejidos explica
gran parte de la actividad farmacológica del compuesto. La in-
hibición de la biosíntesis de ácido úrico aminora su concentra-
ción en plasma y su excreción por orina y aumenta las concen-
traciones plasmáticas y la excreción renal de los precursores
oxipurínicos más solubles.
En caso de no haber alopurinol, el contenido de purinas en
orina comprende casi exclusivamente ácido úrico. Durante la
terapéutica con dicha sustancia, las purinas en orina se dividen
en hipoxantina, xantina y ácido úrico. Cada una tiene solubilidad
independiente y por ello disminuye la concentración de ácido
úrico en plasma sin exponer a vías urinarias a la carga excesiva
de dicho metabolito y, de este modo, a la posible formación de
cálculos. Al disminuir la concentración de ácido úrico en plas-
ma por debajo de su límite de solubilidad, el alopurinol facilita
la disolución de los tofos y evita que surja o evolucione artritis
gotosa crónica. Con él prácticamente desaparecen la posibilidad
de que se formen cálculos de ácido úrico y, con ello, la aparición
de nefropatía. Es posible que el alopurinol revierta la nefropatía
gotosa si se proporciona antes de que surja deterioro importante
de la función renal, aunque son pocas las pruebas de que genere
mejoría en casos de nefropatía avanzada. La incidencia de crisis
agudas de artritis gotosa puede aumentar durante los primeros
meses de tratamiento como consecuencia de la movilización de
las reservas tisulares de ácido úrico. La coadministración de col-
quicina permite suprimir las crisis agudas comentadas. Después
de disminuir las reservas tisulares intensivas de ácido úrico,
aminora la incidencia de crisis agudas.
Durante la administración de alopurinol, no se depositan
xantina e hipoxantina en los tejidos, porque es rápida la elimina-
ción de las oxipurinas por ríñones; sus concentraciones plasmá-
ticas aumentan sólo en grado moderado y no rebasan su nivel de
solubilidad. La xantina comprende, en promedio, la mitad del
total de oxipurinas excretadas por la orina y es relativamente
insoluble, pero sólo en contadas ocasiones ha habido formación
de cálculos de xantina durante la administración de alopurinol
en sujetos con gran producción de ácido úrico antes del trata-
miento. El riesgo en cuestión puede llevarse al mínimo median-
te alcalinizacjón de la orina y aumento de la ingestión diaria de
líquidos durante el suministro de alopurinol. En algunos suje-
tos, el incremento en la excreción de oxipurinas inducido por
698 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
alopurinol es menor que la disminución de la excreción de ácido
úrico y esta diferencia se debe más bien a la reutilización de las
oxipurinas y la inhibición de la biosíntesis de novo de purina
por un mecanismo de retroalimentación.
Farmacocinética y metabolismo. El alopurinol se absorbe con
relativa rapidez después de su ingestión y en término de 30 a 60
min se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. En pro-
medio, 20% se excreta en las heces en un lapso de 48 a 72 h tal
vez en la forma del medicamento no absorbido. El alopurinol se
elimina rápidamente del plasma con una vida media de dos a
tres horas, más bien por conversión a aloxantina. Por la orina se
excreta sin cambios menos de 10% de una sola dosis o en pro-
medio 30% del fármaco ingerido, durante su consumo a largo
plazo. La autoinhibición del metabolismo de alopurinol hasta
dar aloxantina explica la eliminación que depende de la dosis.
La aloxantina se excreta lentamente por la orina mediante un
balance neto entre la filtración glomerular y la resorción tubular
sensible a probenecid. La vida media plasmática de la aloxantina
es de 18 a 30 h en sujetos con función renal normal y aumenta
en proporción a la disminución de la filtración glomerular en
personas con disfunción renal.
El alopurinol y su metabolito aloxantina se distribuyen en el
agua tisular total, con excepción del encéfalo, en el cual su con-
centración es 33% de la observada en otros tejidos. Ninguno de
los dos compuestos se liga a proteínas plasmáticas; las concen-
traciones plasmáticas de ambos no guardan correlación neta con
los efectos terapéuticos o tóxicos.
Interacciones medicamentosas. El alopurinol prolonga la vida
media del probenecid e intensifica su efecto urícosúrico en tanto
que este último incrementa la eliminación de la aloxantina y con
ello aumenta las dosis necesarias de alopurinol. Este último dis-
minuye el metabolismo y eliminación de la mercaptopurina (y
su derivado azatioprina); de este modo, hay que reducir la dosis
de una y otra si se administran conjuntamente con alopurinol.
Este último también interfiere en la inactivación de otros fárma-
cos por el hígado, incluidos los anticoagulantes orales. El efecto
es variable y sólo en algunos pacientes tiene importancia clíni-
ca, pero se recomienda una vigilancia más acuciosa de la acti-
vidad de protrombina en sujetos que reciben ambos medica-
mentos.
No se sabe si la mayor incidencia de erupciones cutáneas en
personas que reciben en combinación alopurinol y ampicilina
en comparación con lo observado cuando se utilizan solos, uno
u otra, debe atribuirse al alopurinol o a la hiperuricemia. Se han
señalado reacciones de hipersensibilidad en sujetos con dismi-
nución de la función renal que reciben una combinación de alo-
purinol y un diurético tiazídico. La administración combinada
de alopurinol y teofilina hacen que se acumule 1-metilxantina,
metabolito activo de la teofilina y también puede aumentar la
concentración de este último fármaco en plasma (cap. 28).
Aplicaciones terapéuticas. El alopurinol (ZYLOPRIM y otros
productos) se expende en presentación oral y constituye una te-
rapéutica eficaz contra la hiperuricemia primaria de la gota, y la
secundaria propia de policitemia vera, metaplasia mieloide y otras
discrasias hemáticas.
El alopurinol está contraindicado en personas con graves efec-
tos adversos o erupciones por hipersensibilidad al medicamen-
to, mujeres que lactan y niños, excepto aquellos que porten al-
gún cáncer o errores innatos del metabolismo de purina.
En la gota, el alopurinol casi siempre se utiliza en las formas
crónicas graves que se caracterizan por uno o más de los cua-
dros siguientes: nefropatía gotosa, depósitos tofáceos, cálculos
renales de uratos, disminución de la función renal o hiperuricemia
no controlada fácilmente con uricosúricos.
Con la terapéutica se intenta reducir las concentraciones de
ácido úrico en plasma a menos de 6 mg/dl (equivalente a 360
fiM). Es importante emprender la administración del fármaco
durante la crisis aguda de artritis gotosa, y cuando se inicie se
hará a bajas dosis para reducir al mínimo el peligro de desenca-
denar las crisis comentadas. También se recomienda el uso pro-
filáctico concomitante de colquicina durante los primeros me-
ses de administrar el alopurinol y, a veces, después de esa fecha.
La ingestión de líquido debe bastar para conservar un volumen
diario de orina mayor de 2 L; se prefiere que la orina sea leve-
mente alcalina. Después de una dosis diaria inicial de 100 mg,
siguen incrementos de 100 mg a intervalos semanales hasta
llegar a un máximo de 800 mg/día. La dosis usual de sostén para
adultos es de 200 a 300 mg diarios para pacientes con gota
leve, y de 400 a 600 mg para quienes tienen gota tofácea mode-
radamente intensa. Las dosis diarias mayores de 300 mg
deben dividirse en fracciones. Las cantidades del fármaco han
de disminuirse en individuos con deficiencia renal en propor-
ción al decremento de la filtración glomerular (Hande y col.,
1984).
El alopurinol también se administra con fines profilácticos
para disminuir la hiperuricemia y evitar el depósito de uratos o
cálculos renales en sujetos con leucemias, linfomas u otros cán-
ceres, y en particular después de emprender la terapéutica anti-
neoplásica o con radiación. Conviene proporcionar una dosis de
600 a 800 mg/día durante dos a tres días junto con una ingestión
abundante de líquido. En niños con hiperuricemias secundarias
propias de cánceres, la dosis diaria usual es de 150 a 300 mg,
según su edad.
El alopurinol inhibe la inactivación enzimática de la mercap-
topurina y su derivado azatioprina por la xantinooxidasa. Sobre
tal base, cuando se utiliza el alopurinol de manera concomitante
a la mercaptopurina o la azatioprina orales habrá que disminuir
la dosis del antineoplásico, de 25 a 33% con respecto a la dosis
usual (cap. 51). También aumenta el peligro de supresión de
médula ósea cuando se administra alopurinol junto con citotóxi-
cos que no son metabolizados por la xantina oxidasa y, en parti-
cular, la ciclofosfamida.
La hiperuricemia yatrógena inducida a veces por tiazidas y
otros fármacos puede evitarse o revertirse por medio de la admi-
nistración concomitante de alopurinol, aunque rara vez se nece-
sita. El hipouricemiante también es útil para disminuir las con-
centraciones plasmáticas incrementadas de ácido úrico en sujetos
con síndrome de Lesch-Nyhan y así evitar las complicaciones
que resultan de la hiperuricemia; no hay datos de que modifique
las anormalidades neurológicas y conductuales progresivas que
caracterizan a dicho síndrome.
Efectos tóxicos. El alopurinol es tolerado adecuadamente por
casi todos los enfermos. Los efectos adversos más frecuentes
son reacciones de hipersensibilidad que surgen incluso meses o
años después de haber ingerido el fármaco. Por lo regular, di-
chos efectos desaparecen en término de días luego de interrum-
 Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos
pir el uso del producto. Las lesiones graves impiden repetir su
utilización.
Las crisis dej»ota aguda ocurren con mayor frecuencia en los
primeros meses de la terapéutica con alopurinol y obligan a ad-
ministrar colquicina como agente profiláctico simultáneo (véa-
se antes).
La reacción cutánea que causa el alopurinol es fundamental-
mente una erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular,
pero a veces es exfoliativa, urticariana o purpúrica. En ocasio-
nes, también se observan fiebre, malestar y mialgias; aproxima-
damente se detectan dichos efectos en 3% de individuos con
función renal normal, pero pueden surgir con mayor frecuencia
en enfermos con alteraciones renales. Después de la erupción
cutánea, se presentan reacciones graves de hipersensibilidad y
por esa razón hay que suspender el consumo de alopurinol.
Entre las reacciones infrecuentes están la leucopenia o la leu-
cocitosis transitoria con eosinofilia que en ocasiones obligan a
interrumpir la terapéutica. Se observan, asimismo, hepatomega-
lia e incremento de los valores de las acciones de aminotrans-
ferasa en plasma, así como disfunción renal progresiva.
FÁRMACOS URICOSURICOS
Estos intensifican la velocidad de excreción de ácido úri-
co. Quizá no haya otra clase de fármacos en los que las
observaciones en forma integral sean tan incongruentes y
a veces contradictorias; ello es consecuencia de la comple-
jidad de los mecanismos de transporte y también de nota-
ble variación en los procesos individuales entre una y otra
especies biológicas, así como en la sensibilidad a la acción
de los medicamentos. Los pájaros, reptiles y algunos ma-
míferos secretan en forma neta ácido úrico; en algunas espe-
cies de mamíferos hay secreción y resorción netas, y en
otras, incluidos los seres humanos, casi invariablemente se
observa resorción neta. En seres humanos y otras especies
que poseen a esta última, el proceso en cuestión es media-
do por un transportador específico y puede ser inhibido.
Por último, en todas las especies estudiadas con detalle, el
principal mecanismo de transporte, ya sea secreción o re-
sorción, es antagonizado por un flujo pequeño que opera
en dirección contraria, es decir, se advierte transporte bidi-
reccional. Como consecuencia de estos fenómenos, un fár-
maco que es uricosúrico para una especie puede ocasionar
retención de ácido úrico en otra; un medicamento puede
ocasionar retención o eliminación de uratos (por orina) en
una especie, según la dosis, y un agente uricosúrico puede
sumar su acción a la de otro o inhibir a esta última.
En seres humanos, el ácido úrico se fesorbe de modo predo-
minante y la cantidad excretada casi siempre es de 10% de la
filtrada. Los estudios en membranas de borde en cepillo del túbulo
proximal indican que la primera fase de la resorción es la capta-
ción de urato desde líquido celular por un transportador que ac-
túa como intercambiador aniónico. De este modo, el urato en el
líquido tubular se intercambia por un anión orgánico o inorgáni-
co que se desplaza en dirección contraria. Se ha sugerido que las
composiciones aniónicas de los líquidos luminal e intracelular
699
tienen características tales que facilitan la resorción de uratos.
La fase de "salida" de urato en la membrana basolateral es me-
diada también por un intercambiador aniónico. Los uricosúricos,
si se encuentran en el interior del túbulo o si se estudian en miem-
bros aislados de borde en cepillo, compiten por el urato por los
transportadores en dicho borde e inhiben su resorción, valiéndo-
se del sistema de intercambiador aniónico de urato.
El efecto paradójico de los compuestos uricosúricos señala
que con base en la dosis, un fármaco puede disminuir o incre-
mentar la excreción de ácido úrico. La menor excreción casi siem-
pre se produce con dosis pequeñas, en tanto que la excreción
mayor se observa con dosis altas. No todos los fármacos mues-
tran este fenómeno. Con algunos medicamentos como los sali-
cilatos, tal vez ocurra el efecto bifásico comentado dentro de los
límites de dosis normales. Se han propuesto dos mecanismos de
disminución de la excreción de uratos farmacoinducida y no son
mutuamente excluyentes. El primero supone que el pequeño des-
plazamiento secretor de urato es mediado por un mecanismo que
al parecer es extraordinariamente sensible a concentraciones pe-
queñas de compuestos como salicilatos. Cifras mayores inhiben
la resorción de urato en la forma habitual. El segundo plantea-
miento sugiere que el fármaco aniónico que retiene urato pene-
tra en el líquido intracelular mediante un mecanismo indepen-
diente y estimula la resorción de urato por el borde en cepillo
por medio de intercambio aniónico.
Un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otros
mediante dos mecanismos. En primer término, el fármaco blo-
quea la secreción del uricosúrico y así impide su acceso al sitio
de acción, que es la cara luminal del borde en cepillo. En segun-
do término, la inhibición de la secreción de urato por un fármaco
puede "contrarrestar" el bloqueo de la resorción de ácido úrico
por el otro (Fanelli y Weiner, 1979). Se conocen situaciones en
que dos uricosúricos administrados simultáneamente casi nuli-
fican del todo sus acciones (Yü y col., 1963). En estos casos,
uno de los medicamentos (A) debe tener una acción paradójica
potente. El fármaco B inhibe la secreción de A y con ello impi-
de su acción uricosúrica, pero no su capacidad de retener ácido
úrico. Este último efecto "equilibra" la acción uricosúrica del
fármaco B.
Se conocen innumerables compuestos que poseen acti-
vidad uricosúrica, pero para este fin solamente se descri-
birán unos cuantos. El probenecid y la sulfinpirazona son
los dos uricosúricos que se distribuyen en Estados Unidos;
la benzbromarona es otro compuesto de este tipo que no
se expende en dicho país. Algunos fármacos poseen otras
acciones farmacológicas primarias y su capacidad de in-
tensificar la excreción de uratos es "accidental" o inespe-
rada. En todos los casos, el compuesto activo probable-
mente es un medicamento o un metabolito aniónico. Por
otra parte, se sabe de fármacos y toxinas que ocasionan
retención de urato. Emmerson ha revisado ambas clases
de compuestos (1978).
Probenecid
Historia. El probenecid fue sintetizado como consecuencia de
un método planeado para lograr un objetivo específico. Cuando
700 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
se introdujo la penicilina, había escasez enorme de tal antibióti-
co y la excreción renal rápida del mismo tenía gran importancia
en la práctica. Por la razón comentada, Beyer y colaboradores
comenzaron estudios para detectar un ácido orgánico que dismi-
nuyera la secreción tubular de dicho antibiótico en la forma des-
crita. El primer compuesto evaluado en seres humanos fue la
carinamida. Resultó ser eficaz pero era secretado por los túbu-
los renales con bastante rapidez y se necesitaba administrar do-
sis frecuentes. El problema ñie superado con el descubrimiento
del probenecid (Beyer y col., 1951).
Propiedades químicas. El probenecid es un derivado fuerte-
mente liposoluble del ácido benzoico (pKa 3.4) con la siguiente
fórmula estructural:
NS02—(( JV-COOH
CH 3 CH 2 CH 2 / Y^7
PROBENECID
Acciones farmacológicas. Inhibición del transporte de áci-
dos orgánicos. I~ao accioneo del probenecid oe limitan en gran
medida a inhibir el transporte de ácidos orgánicos a través de
barreras epiteliales; esta función adquiere máxima importancia
en el túbulo renal en el cual hay bloqueo de la secreción de mu-
chos fármacos y metabolitos de medicamentos. La acción renal
del probenecid disminuye las concentraciones de algunos com-
puestos en orina y la aumenta en plasma; ello constituye un efecto
terapéutico deseable en el caso de la penicilina y de antibióticos
similares que tienen acción sistémica beneficiosa, pero quizá
sea indeseable en el caso de medicamentos como la nitrofuran-
toína cuando se utiliza como antiséptico de vías urinarias. Si se
inhibe la secreción tubular de una sustancia, su concentración
final en orina depende del grado de filtración, el cual a su vez
está en función de unión con proteína plasmática y el grado de
resorción. La importancia de cada uno de estos factores varía
ampliamente con diferentes compuestos.
El ácido úrico es el único compuesto endógeno importante
del cual se sabe que el probenecid aumenta su excreción; ello
ocasiona inhibición de su resorción (véase antes). La acción
uricosúrica del probenecid disminuye con la administración de
salicilatos.
Inhibición del transporte de diversas sustancias. El probene-
cid inhibe la secreción tubular de diversos fármacos como el
metotrexato y el metabolito activo del clofíbrato, pero no hay
indicación clínica alguna de que se administren simultáneamen-
te con probenecid en todos los casos. El probenecid inhibe la
secreción renal de glucurónidos de antiinflamatorios no esferoi-
des como naproxeno, ketoprofeno e indometacina, y de este modo
aumenta las concentraciones plasmáticas de los mismos. En el
caso de diversos ácidos orgánicos endógenos y exógenos cuya
rapidez ae excreción se mide con fines diagnósticos, pueden
obtenerse cifras desorientadoras si la persona recibe probenecid.
Inhibición del transporte de monoaminas al liquido cefalo-
raquídeo. El probenecid inhibe el transporte de ácido 5-hidro-
xiindolacético (5-HIAA) y otros metabolitos ácidos de mono-
aminas cerebrales, desde el espacio subaracnoideo hasta el
plasma. También puede afectar el transporte de medicamentos
como penicilina G.
Inhibición de la excreción por bilis. El probenecid y algunos
de sus metabolitos pueden ser secretados en la bilis, y por ello el
fármaco disminuye la secreción de otros compuestos en la bilis,
incluidas las sustancias diagnósticas verde de indocianina y
sulfobromoñaleína (BSP). La inhibición de la secreción en la
bilis también tiene trascendencia en el uso de rifampicina en el
tratamiento antifímico. Se logran concentraciones mayores del
antibiótico en plasma si se administra de manera concomitante
al probenecid.
Absorción, destino y eliminación. Después de ingerido, el pro-
benecid se absorbe totalmente y en dos a cuatro horas se alcan-
zan concentraciones máximas en plasma. La vida media desde
este último depende de la dosis y varía desde menos de cinco
horas a más de ocho horas en todo el espectro terapéutico. Entre
85 y 95% del fármaco se liga a albúmina plasmática. La porción
pequeña no unida (libre) llega al filtrado glomerular y una por-
ción mucho mayor es secretada activamente en el túbulo proxi-
mal. La fuerte liposolubilidad de la forma no disociada ocasiona
la absorción casi completa por difusión retrógrada, salvo que la
orina sea muy alcalina. En orina, aparece una cantidad pequeña
de glucurónido de probenecid; éste también es hidroxilado hasta
generar metabolitos que retienen su función carboxilo y poseen
actividad uricosúrica.
Efectos tóxicos. Casi todos los enfermos toleran de manera
adecuada el probenecid. Cuando menos 2% de los sujetos muestra
irritación gastrointestinal moderada y su incidencia es conside-
rablemente mayor después de usar dosis grandes. Se recomien-
da seguir precauciones al utilizar este medicamento en indivi-
duos con antecedentes de úlcera péptica. Casi todo señala que la
incidencia de las reacciones de hipersensibilidad es de 2 a 4%,
incluidas erupciones cutáneas leves. Surgen reacciones más in-
tensas de hipersensibilidad aunque son infrecuentes. La apari-
ción de una erupción durante la administración concomitante de
probenecid y penicilina G o un congénere impone al médico un
dilema diagnóstico difícil. La sobredosificación extraordinaria
de probenecid estimula al sistema nervioso central y surgen con-
vulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.
Aplicaciones terapéuticas. El probenecid (BENEMID, PROBA-
LAN) se distribuye en presentación oral. Para tratar la gota cróni-
ca se administran 250 mg dos veces al día durante una semana,
y después se proporcionan 500 mg dos veces al día. En algunos
enfermos se necesita a veces incrementar la dosis diaria poco a
poco hasta llegar a un máximo de 2 g en cuatro fracciones. Du-
rante toda la terapéutica, se recomienda la ingestión abundante
de líquidos por la tendencia del probenecid a producir cálculos
de ácido úrico. Por tal situación, no debe utilizarse en sujetos
con gota y con nefrolitiasis o con producción excesiva de ácido
úrico. Además, puede desencadenarse una crisis gotosa aguda,
incluso en 20% de los sujetos tratados con el solo probenecid.
Por la razón comentada, otras medidas concomitantes incluyen
colquicina o un antiinflamatorio no esteroide. Para bloquear efi-
cazmente la excreción de penicilina por ríñones, se utiliza en
adultos una dosis diaria total de 2 g en cuatro fracciones. En
niños que pesan menos de 50 kg, después de la dosis inicial de
25 mg/kg de peso, se usan dosis de sostén de 10 mg/kg cuatro
veces al día.
 Capitulo 27
Complemento de la penicilinoterapia. El probenecid oral junto
con penicilina G ocasionan concentraciones mayores y más du-
raderas del antibiótico en plasma que cuando se usa solo. El
incremento del'valor plasmático es del doble como mínimo y, a
veces, mucho mayor. La disminución de una dosis diaria de pe-
nicilina G de un millón a 500 000 U tiene poca importancia,
pero la disminución a la mitad o más puede tener trascendencia
en el tratamiento de infecciones rebeldes que a veces obligan a
administrar dosis muy grandes de la penicilina comentada; di-
cho régimen en combinación puede ser útil también para llevar
al mínimo la cantidad de potasio que reciben algunos pacientes
con las dosis extraordinariamente grandes de penicilina. El pro-
benecid también se incluye en algunos regímenes que pueden
completarse durante una visita al médico para tratar y evitar in-
fecciones gonocócicas (cap. 46).
Sulfínpirazona
Historia. La fenilbutazona a pesar de su eficacia terapéutica
como antiinflamatorio y uricosúrico (véase antes) genera efec-
tos adversos de suñciente gravedad como para impedir su uso
ininterrumpido. Por tal razón, se estudiaron diversos congéne-
res en busca de actividad uricosúrica y antiinflamatoria. Uno de
ellos, en el cual la configuración feniltioetilo sustituye a la cade-
na lateral butilo del compuesto original presentó actividad pro-
metedora. Cuando se estudiaron los metabolitos del nuevo com-
puesto, se observó que la oxidación de la cadena lateral in vivo
permitía que se formara el sulfóxido, la sulfínpirazona, un po-
tente compuesto uricosúrico.
Propiedades químicas. La estructura química de la sulfínpira-
zona es la siguiente:
SULFÍNPIRAZONA
Esta es un ácido orgánico potente (pKa 2.8) que forma con faci-
lidad sales solubles.
Acciones farmacológicas. La sulfínpirazona a dosis suficien-
tes es un inhibidor potente de la resorción tubular de ácido úrico.
Como ocurre con otros uricosúricos, dosis pequeñas aminoran
la excreción de ácido úrico. A semejanza del probenecid, la
sulfínpirazona reduce la secreción tubular de otros aniones or-
gánicos. El fármaco en cuestión induce hipoglucemia al inhibir
el metabolismo de los hipoglucemiantes orales del tipo de las
sulfonilureas; también altera el metabolismo hepático de la war-
farina. La acción uricosúrica de la sulfínpirazona se añade a la
del probenecid y de la fenilbutazona, pero antagoniza mutua-
mente la acción de los salicilatos (Yü y col., 1963).
La sulfínpirazona no posee las propiedades antiinflamatorias
y analgésicas de su congénere fenilbutazona. El efecto inhibidor
Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 701
de la primera en la función plaquetaria se expone en el capítu-
lo 54.
Absorción, destino y eliminación. La sulfínpirazona se ab-
sorbe adecuadamente después de ingerida y se liga con avidez a
la albúmina plasmática (98 a 99%) y desplaza otros fármacos
aniónicos que tienen mayor afinidad por el mismo sitio de unión
(sitio I) (Sudlow y col., 1975). La vida media de la sulfínpirazona
en plasma después de inyección intravenosa es de unas tres ho-
ras. Sin embargo, después de ingerir dicho medicamento su efecto
uricosúrico puede persistir incluso 10 h. Queda poca sulfínpira-
zona para filtración en los glomérulos, pero es secretada por el
túbulo proximal y es poca la difusión pasiva retrógrada que ex-
perimenta. En promedio, la mitad de la dosis ingerida aparece
en la orina en término de 24 h. Casi todo el medicamento en la
orina (90%) se halla en su forma original y el resto se elimina en
la forma del metabolito N'-p-hidroxifenil que también es un po-
tente uricosúrico.
Efectos tóxicos. En 10 a 15% de todos los sujetos que reciben
sulfínpirazona, surge irritación de tubo digestivo y se sabe de
casos ocasionales que obligan a interrumpir el consumo del fár-
maco. Las molestias gástricas aminoran si el medicamento se
administra en fracciones, junto con los alimentos. Se tendrá el
máximo cuidado de utilizar sulfínpirazona en pacientes con an-
tecedentes de úlcera péptica. A veces ocurren reacciones de hi-
persensibilidad, casi siempre erupción con fiebre aunque con
menor frecuencia que con el probenecid. Durante el uso de
sulfínpirazona no se han observado discrasias sanguíneas gra-
ves, ni retención de sodio y agua que constituyen peligros con el
uso de fenilbutazona. Sin embargo, en experimentos se ha de-
mostrado depresión de la hematopoyesis y es conveniente efec-
tuar cuantificaciones de células sanguíneas de manera periódi-
ca, durante la administración duradera de este fármaco.
Aplicaciones terapéuticas. La sulfínpirazona (ANTURANE,
APRAZONE) se expende en su forma oral. En el tratamiento de
la gota crónica, la dosis inicial es de 100 a 200 mg dos veces al
día. Después de la primera semana, puede aumentarse poco a
poco la dosis hasta que se logre y conserve la acción hipouri-
cemiante satisfactoria; para ello se necesitan 200 a 800 mg/día
divididos en dos a cuatro fracciones y administrados de prefe-
rencia con alimentos o leche; es importante que el sujeto ingiera
suficiente líquido. Las dosis mayores son poco toleradas y quizá
no produzcan mayor efecto uricosúrico en el individuo refrac-
tario.
Benzbromarona
Este es un uricosúrico potente utilizado en Europa y tiene la si-
guiente fórmula estructural:
BENZBROMARONA
702 Sección IV Antacoides; farmacoterapia de la inflamación
Este fármaco se absorbe fácilmente después de ingerirlo y en
cuestión de cuatro horas se "logran concentraciones máximas
en sangre; se metaboliza hasta generar derivados monobromados
y deshalogenados, ambos con actividad uricosúrica, y se excre-
ta más bien en la bilis. La acción uricosúrica disminuye por
intervención de la aspirina o la sulfinpirazona. No se ha obser-
vado retención paradójica de ácido úrico. Con las dosis clíni-
camente eficaces, no hay efecto alguno en la síntesis de urato.
Por tal razón, la benzbromarona probablemente aminora la con-
centración de uratos en plasma sólo al inhibir su resorción
tubular.
La benzbromarona tiene interés como miembro de una clase
química nueva de uricosúricos; es un inhibidor potente y rever-
sible del intercambiador de aniones-uratos en el túbulo pro-
ximal (Dan y Koga, 1990). En la forma de polvo micronizado es
eficaz en una sola dosis diaria de 40 a 80 mg, y ello denota que
es un compuesto mucho más potente que otros uricosúricos.
Puede tener utilidad en pacientes alérgicos o refractarios a otros
medicamentos utilizados para tratar la gota o en sujetos con
insuficiencia renal. En Europa, están en fase de investigación
los preparados que combinan el alopurinol y la benzbroma-
rona.
TRATAMIENTO DE LA GOTA
Y LA HIPERURICEMIA
Se ha definido con precisión la utilidad del probenecid y
la sulfinpirazona para movilizar el ácido úrico en sujeto
con gota crónica. En aproximadamente 66% de los enfer-
mos, dichos medicamentos permiten la excreción de ácido
úrico con velocidad suficiente para que exceda de la rapi-
dez de formación, y con ello rápidamente disminuyen la
concentración de ácido úrico en plasma. La ingestión inin-
terrumpida en pacientes con gota tofácea duplica en pro-
medio la excreción diaria de uratos, evita la formación de
nuevos tofos y produce la contracción gradual o incluso la
desaparición de los antiguos. En la artritis gotosa disminu-
ye la hinchazón de las articulaciones con agrandamiento
crónico y un grado impresionante de rehabilitación puede
lograrse en sujetos que sufren dolor intenso y limitación
de movimientos articulares. En personas que no mejoran
de manera adecuada con los uricosúricos por deficien-
cia de la función renal, el alopurinol es especialmente útil,
como se describió en párrafos anteriores. En individuos
con nefropatía gotosa, el alopurinol tiene la ventaja adi-
cional con respecto a los uricosúricos de que disminuye la
excreción diaria de ácido úrico en vez de aumentarla. Su
administración es compatible con el uso simultáneo de
uricosúricos si es necesario.
Los uricosúricos y el alopurinol no modifican el curso
de las crisis agudas de la gota ni suplanta el uso de los
antiinflamatorios para combatirla. De hecho, las crisis agu-
das pueden mostrar mayor frecuencia o intensidad duran-
te los primeros meses de tratamiento en que hay moviliza-
ción de uratos desde las articulaciones afectadas. Por.la
razón comentada, no debe iniciarse la administración de
los uricosúricos durante una crisis aguda pero puede con-
tinuarse si ya se comenzó su uso. La colquicina a dosis
pequeñas (0.5 a 1.8 mg/día) puede administrarse en dicho
periodo para reducir la frecuencia de las crisis. Al surgir
una crisis aguda, se recurre a antiinflamatorios como
la indometacina o el naproxeno. Están contraindicados los
salicilatos porque incrementan la cifra de ácido úrico
y antagonizan la acción del probenecid y de la sulfinpira-
zona.
En el tratamiento de la gota, los uricosúricos se admi-
nistran en forma continua a dosis mínimas que conserven
concentraciones satisfactorias de ácido úrico en plasma.
El pKa de ácido úrico es de 5.6 y es muy poca la solubilidad
de la forma no disociada, y por ello conservar el volumen
grande de orina alcalina lleva al mínimo el depósito intra-
renal de dicho ácido; tal precaución es esencial en las pri-
meras semanas de tratamiento, en que es muy grande la
excreción de dicho ácido, sobre todo en sujetos con el an-
tecedente de nefropatía que se acompañe de expulsión de
cálculos o arenilla de urato. Se ha señalado la mejoría ulte-
rior de la función renal en individuos con nefropatía goto-
sa pero es poco común. El uso de alopurinol permite un
pronóstico más favorable en dichos enfermos.
Las crisis agudas de gota se tratan eficazmente a base
de colquicina o un antiinflamatorio no esteroide no salicí-
lico como se expuso. Dada la mayor frecuencia de toxici-
dad con colquicina, el tratamiento preferido de la gota agu-
da incluye el antiinflamatorio mencipnado. Una vez que
ha mejorado la artritis aguda con la terapéutica, hay que
valorar al enfermo con objeto de elegir un régimen racio-
nal para usar a largo plazo. Las mayores concentraciones
de ácido úrico en plasma y la observación de cristales de
urato en el líquido aspirado de una articulación afectada
corroborarán el diagnóstico de hiperuricemia y gota sinto-
mática. Los pacientes con hiperuricemia, después de eva-
luar la dieta escasa en purinas, pueden dividirse con base
en las cantidades de ácido úrico que excretan por la orina.
En promedio, 80 a 90% de dichas personas excreta menos
de 600 mg de ácido úrico al día; el resto expulsa más de la
cifra mencionada por la síntesis excesiva de urato. El pri-
mer grupo puede tratarse eficazmente con sustancias urico-
súricas; sin embargo, el segundo se trata en forma lógica
con alopurinol. Si los depósitos de urato asumen la forma
de tofos, cálculos renales o insuficiencia renal, entonces
el fármaco preferido es el alopurinol. En los primeros me-
ses de tratamiento con éste, puede administrarse de mane-
ra simultánea colquicina para evitar las crisis agudas de
gota. Los individuos con hiperuricemia leve o moderada
(7 a 9 mg/dl; que equivale a 420 a 530 uM) que no sufren
artritis deben ingerir grandes volúmenes de líquidos, reci-
bir una dieta con pocas purinas y limitar el consumo de
alcohol.
La hiperuricemia farmacoinducida casi siempre es cau-
sada por diuréticos (cap. 29); dichos compuestos rara vez
 Capitulo 27
originan crisis agudas de gota. Sin embargo, la que acom-
paña a la quimioterapia o a la radioterapia de diversas neo-
plasias puede ser muchísimo más intensa y casi siempre se
le combate én forma profiláctica con alopurinol e hidra-
tación.
PERSPECTIVAS
Los antiinflamatorios no esteroides son eficaces para lo-
grar alivio sintomático, pero todos los fármacos de que se
dispone tienen toxicidad a veces grave; dichos medica-
mentos han sido muy útiles para combatir cuadros inflama-
torios agudos, de desaparición espontánea. Sin embargo,
su capacidad para modificar la progresión de la enfermedad
en casos inflamatorios crónicos no se ha corroborado y
sigue siendo un terreno de controversias incesantes. A di-
ferencia de ello, está la eficacia de sustancias como el alo-
purinol, para tratar sujetos con gota, en quienes no sólo
hay una regresión de signos y síntomas sino que también
se detiene la evolución de la enfermedad.
Los progresos en los conocimientos de la biopatología
de los procesos inflamatorios han sugerido algunos méto-
dos nuevos en la síntesis de fármacos que bloqueen dicho
proceso e incluyen: 1) inhibidores de citocinas; 2) inhibi-
dores de moléculas de adherencia celular; 3) inhibidores
de fosfolipasa A2; 4) inhibidores de receptores de lipooxi-
genasa y leucotrieno, y 5) inhibidores de isoformas espe-
cíficas de ciclooxigenasa.
Los fármacos que modifican la producción o la acción
de citocinas "proinflamatorias" como IL-1, TNF, IL-8 y
otras más están en fase de investigación. Hay muy diver-
sos enfoques de la creación o de estudios en seres huma-
nos que incluyen uso de anticuerpos o fragmentos de ellos,
moléculas para bloquear la generación de citocinas y an-
tagonistas endógenos (como IL-lra) y receptores sintéti-
cos. La clonación molecular de receptores de muchas de
las citocinas pudiera culminar en la obtención de agentes
terapéuticos con bases estructurales. Por ejemplo, el tena-
dap sódico, fármaco que se encuentra en fase de estudio
en seres humanos, al parecer es un inhibidor de la síntesis
de IL-1, antagonista de receptor IL-1, o tal vez posee más
propiedades (Brooks, 1993). Se hallan también en estudio
los antagonistas de diversos péptidos que contribuyen a
las respuestas mediadas por citocina (como sustancia P,
bradicinina).
La inhibición de las moléculas de adherencia celular es
un terreno fértil para obtener nuevos tipos de antiinfla-
matorios. Están en investigación métodos diversos, que in-
cluyen fragmentos solubles de receptores para unirse a
Para obtener un mayor comentario sobre artritis reumatoide, osteoartritis y gota, consúltense los capítulos 285, 296 y 346
respectivamente de la obra Harrison: Principios de Medicina Interna. 13a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España,
1994.
Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 703
moléculas de adherencia celular y el uso de anticuerpos,
péptidos y fracciones de carbohidratos para bloquear a di-
chas moléculas (Bevilacqua y Nelson, 1993; Narasinga Rao,
1994).
Casi todos los antiinflamatorios no esteroides con que
se cuenta se han "dirigido" contra la ciclooxigenasa. Se
han obtenido algunos fármacos que inhiben los receptores
de lipooxigenasa o leucotrieno, pero se investiga todavía
más la posibilidad de obtener sustancias que bloqueen
ambas proteínas, por modificación estructural de los inhi-
bidores conocidos de ciclooxigenasa. Además, no han ce-
sado los esfuerzos para identificar productos que se orien-
ten contra las lipasas que intervienen en la generación de
ácido araquidónico libre o sus proteínas reguladoras. La
meta es obtener compuestos-cuya actividad antiinflamatoria
sea similar a la de los glucocorticoides, pero cuya toxici-
dad sea menos frecuente e intensa que la que ellos tienen
(Bomalaski y Clark, 1993).
El progreso más rápido en el terreno de la síntesis de
antiinflamatorios quizá sea la identificación de compues-
tos orientados contra la COX-2, la forma inducible de la
enzima. La idea de que el bloqueo de COX-1 es el que
genera muchos de los efectos adversos de los antiinflama-
torios no esteroides disponibles, en tanto que el bloqueo
de COX-2 media la actividad antiinflamatoria de los me-
dicamentos, ha encausado los intentos para obtener sus-
tancias con especificidad por COX-2. Además de los fár-
macos con la selectividad mencionada y que se expusieron
en este capítulo, se encuentran en varias fases de obten-
ción otros compuestos como BF-389, DuP-697, SC-58125,
NS-398, CGP-28238, y L-745337 (Battistini B. y col., 1994;
Vane y Botting, 1995). Es posible incluso que se identifi-
quen más isoformas de la ciclooxigenasa y una de ellas tal
vez medie los efectos de los antiinflamatorios no esteroi-
des en el sistema nervioso central.
Es importante recordar que la inflamación constituye
una serie de fenómenos homeostáticos que evolucionaron
para lograr la supervivencia del ser humano, en un medio
lleno de microorganismos patógenos y daños tisulares. En
este marco, la mejor terapéutica antiinflamatoria entraña
el peligro de bloquear dichos fenómenos y hacer más mal
que bien. Más allá del problema global de la superviven-
cia, quizás el bloqueo de mecanismos fisiológicamente im-
portantes (como los fenómenos mediados por prostaglan-
dinas, leucotrieno, moléculas de adherencia celular o
citocina) tal vez conlleve algún grado de toxicidad celu-
lar, de órganos o de sistemas. De este modo, puede
ser difícil o imposible impedir la toxicidad de los antiin-
flamatorios orientados contra los mecanismos comen-
tados.
704 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
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 C A P I T U L O 28

FÁRMACOS UTILIZADOS
PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA

William E. Serafín

El asma es una enfermedad muy común; en Estados Unidos es la causa de 1 a 3% de todas

las visitas al médico, de 500 000 hospitalizaciones al año y de más admisiones a hospitales
de pediatría que cualquier otra enfermedad aislada. En dicho país, cada año más de 5 000
niños y adultos fallecen de crisis asmáticas. En los últimos 10 años, se han hecho progresos
notables en ¡os conocimientos de la fisiopatología del asma. No puede ser considerado ya
simplemente como obstrucción reversible o "hiperirritabilidad" de vías respiratorias; más
bien habría que considerarla como una enfermedad inflamatoria, con hiperreactividad bron-
quial y broncospasmo, como resultado. El criterio anterior ha generado modificaciones
notables en las recomendaciones de la prevención y el tratamiento de ese trastorno. Los
ensayos clínicos recientes que comparan los beneficios de los antiinflamatorios con los de
los broncodilatadores solos han mostrado la utilidad de tratar el componente inflamatorio
como problema fundamental, reservando los broncodilatadores más bien para alivio sinto-
mático.
En este capítulo, se analizan los datos que identifican a la inflamación como el proceso
fisiopatológico primario de la broncoconstricción asmática. Se elabora un resumen de la
terapéutica contra la broncoconstricción en sí, que incluye el uso de agonistas fi-adrenérgicos
e ipratropio (véanse también caps. 7 y 10). En este capítulo, se revisa también lo referente a
fármacos utilizados para combatir la inflamación asmática de base, entre ellos los corticos-
teroides y compuestos similares a cromolín (cap. 59). Se exponen las bases farmacológicas
para tratar la rinitis alérgica y la neumopatía obstructiva crónica (COPD) por las seme-
janzas que guardan con el tratamiento del asma. También se incluyen las metilxantinas
relegadas a segundo plano en la terapéutica del asma, pero con énfasis especial en los usos
no farmacológicos de la cafeína y las metilxantinas adicionales, en el café y otras bebidas.
Se describe también el empleo de las metilxantinas en el tratamiento de la apnea de los
prematuros.

ASMA COMO ENFERMEDAD detectadas en el líquido de lavado broncoalveolar en asmá-

PREDOMINANTEMENTE INFLAMATORIA
La identificación de que la constricción de las vías respi-
ratorias en el asma, es decir, en la fase intercrítica y duran-
te las exacerbaciones, se debe a inflamación, se basa en
hallazgos de dos tipos de estudios en seres humanos. En el
líquido de lavado broncoalveolar de asmáticos, se han iden-
tificado cantidades mayores de células inflamatorias que
incluyen eosinófilos, macrófagos y linfocitos, en compa-
ración con lo observado en sujetos normales. Incluso los
asmáticos con función pulmonar basal normal y sin exa-
cerbaciones recientes de su mal presentan mayor número
de eosinófilos y otras células de inflamación en sus vías
respiratorias, situación que es válida en los enfermos cuyo
problema es de origen alérgico y en quienes su trastorno
no es alérgico. Después de estimulación con alérgenos,
aumenta todavía más el número de células inflamatorias
ticos alérgicos.
'Además del lavado broncoalveolar, se han realizado
biopsias de pulmón en sujetos normales y en asmáticos.
En comparación con los primeros, los segundos muestran
mayor grosor de las vías respiratorias y del flujo de célu-
las inflamatorias hacia el interior de tejidos pulmonares.
No se sabe a ciencia cierta cuál es la explicación de dicha
inflamación. En promedio, 50% de los niños pero un por-
centaje mucho menor de adultos tienen contactos perfec-
tamente definidos con alérgenos que quizá guarden rela-
ción con su cuadro asmático. En dichos pacientes, la
exposición a los alérgenos es la causa (en parte o en grado
importante) de la inflamación asmática, a través de reac-
ciones de hipersensibilidad inmediata. Es probable que tales
reacciones se encuentren a nivel "subclínico" o quiescen-
te, de modo que la inflamación sea continua, en un nivel
leve o moderado pero sin broncoconstricción manifiesta.
707
708 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

La mayoría de los asmáticos adultos y, en promedio, la
mitad de los niños con el trastorno no tienen componentes :- cidad de alérgeno se liga a la célula mencionada, por me-
alérgicos fácilmente identifícables en su asma. Sin embar-
go, con base en datos de estudios epidemiológicos que
demuestran una correlación entre los mayores valores de
inmunoglobuíina E y la prevalencia de asma (Burrows y
col., 1989) ha sido posible saber que la mayoría de los
casos con asma en realidad poseen un componente alérgi-
co que no se identifica fácilmente con métodos habituales,
como las cutirreacciones o la medición de IgE con especi-
ficidad de antígeno en sangre.
El asma alérgica se ha utilizado como modelo en el es-
tudio general de la enfermedad, en parte porque las crisis
asmáticas pueden ser desencadenadas de manera "planea-
da", por exposición a los alérgenos adecuados. El estudio
de los mecanismos del asma alérgico ha generado conoci-
mientos de las bases de los métodos terapéuticos actuales
contra el asma, en términos generales. La figura 28-1 se-
ñala la activación de células cebadas por exposición o con-
LIBERACION MEDIADORES PRODUCCIÓN
DEL CONTENIDO DE LIPIDOS DE CITOCINA:
DEL GRANULO:
DERIVADOS DE
LA MEMBRANA:
ta-íet/f*&t'&f£s Vtttrr&seiizf&i &&:&¿<¿~-S:< '<-!' -
tacto con el alérgeno. La inmunoglobuíina E con especifí-
dio de los receptores Fe. Cuando el alérgeno se pone en
contacto con la inmunoglobuíina comentada, la célula ce-
bada se activa y libera un gran número de mediadores de
inflamación. Los mecanismos incluven liberación del con-
tenido de granulos, síntesis de diversas moléculas deriva-
das de los lípidos de membrana, y producción de citocinas
después de iniciar la transcripción de su mRNA; la carac-
terística principal de dicho esquema es que se libera una
" enorme variedad de mediadores y cada uno posee varios
efectos potentes en la inflamación de las vías respiratorias
(cuadro 28-1). '
El resultado de la vasodilatación, la mayor permeabili-
dad vascular y el incremento de la adherencia endoteliai a
los leucocitos, es la entrada de células de inflamación des-
de la circulación a los tejidos. Predominan en ese despla-
zamiento linfocitos, eosinófílos y macrófagos. Una vez que
estas células recién reclutadas llegan al pulmón, descar-
gan sus propios mediadores y agravan los efectos inflama-
torios (cuadro 28-2). La inflamación de origen asmático
se caracteriza por hiperreactividad bronquial, y por ello
difiere de la que surge en otros cuadros como la neumo-
nía. Los resultados a largo plazo incluyen edema de vías
respiratorias, hipertrofia de músculo liso, exfoliación de
epitelio e hiperreactividad bronquial a estímulos inespecí-
ficos como olores intensos, aire frío, contaminantes am-
bientales e histamina. La inflamación asmática de vías res-
piratorias puede ocasionar hipertonía parasimpática y, por
consecuencia, constricción de bronquios.
El esquema expuesto prevé que un fármaco que modifi-
que a un solo mediador quizá no brinde beneficio sustan-
cial, porque intervienen en el fenómeno innumerables
mediadores. Por ejemplo, se libera histamina durante las
reacciones asmáticas alérgicas (Murray y col., 1986), pero
los antihistamínicos proporcionan escaso o nulo beneficio
en dichos cuadros (Holgate, 1994). Es posible saber tam-
bién con anticipación que los fármacos que "combaten"
en forma más amplia la inflamación asmática quizá gene-
ren mayor beneficio terapéutico, que las sustancias que se

síntesis orientan sólo contra la broncoconstricción.

ion N¡§
MMSSiví. 7f. ¡tí $ de mRNA
inmediata de metabolismo: it nuevo v
sustancias de Kpídos m proteínas en
preformadas en ur\ lapso un lapso y
de minutos i de horas
TRATAMIENTO DEL ASMA

histamina i l El cuadro 28-3 incluye un resumen de algunos de los me-

prostaglandinas interleucinas
i I dicamentos disponibles para tratar el asma en el enfermo
proteasas
I leucotríenos t IL-1 II. 3 ambulatorio. Los compuestos en cuestión se exponen con
heparina I I IL-4
IL-6
IL-5
IL-8
mayor detalle en las secciones siguientes.
factor I
factor de necrosis
tumoral (TNF)
I activador
de plaquetas
I TNF Administración de fármacos en aerosol
I
Fig. 28-L Mediadores de inflamación liberados por células cebadas La aplicación local de medicamentos a los pulmones se
activadas. logra por medio de aerosoles. En teoría, este procedimien-
 Capitulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 709

Cuadro 28-1. Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de células cebadas

Clases Mediador Efectos

Preformados Histamina Vasodilatación, permeabilidad vascular, prurito, tos,

broncoconstricción, rinorrea
TNF-a Regulación de moléculas de adherencia
Proteasas Vasodilatación, permeabilidad vascular, broncoconstricción
Heparina ?
Derivados de lipidos LTC4 Broncoconstricción, vasodilatación, permeabilidad vascular
LTB4 Quimiotaxia de leucocitos
PGD2 Vasodilatación, permeabilidad vascular, broncoconstricción,
secreción de moco
PAF Broncoconstricción, quimiotaxia de leucocitos
Citocinas TNF-« Regulación de moléculas de adherencia
IL-1 Estimulación amplia de la inflamación
IL-3 División de células cebadas
IL-4 División de células cebadas, cambio en la clase de inmunoglo-
bulina de linfocitos B para la producción de IgE
IL-5 Diferenciación y quimiotaxia de eosinófilos
IL-6 Crecimiento y diferenciación de linfocitos
IL-8 Quimiotaxia de leucocitos
GM-CSF Estimulación de neutrófilos, eosinófilos y macrófagos
MlP-la Quimiotaxia de monocitos, linfocitos T y eosinóñlos

GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; LT = leucotrieno; MIP = proteína

inflamatoria de macrófagos; PG = prostaglandina; TNF = factor de necrosis tumoral; PAF = factor activador de
plaquetas; 1L = interleucina.

Cuadro 28-2. Células reclutadas durante la inflamación asmática

Célula Mediadores Efectos

Eosinófilo Proteína básica mayor, ECP, EDNT, LTC4, Exfoliación epitelial, broncoconstricción,
IL-1, IL-6. GM-CSF, superóxido estimulación de inflamación
Linfocito T Diversas citocinas Estimulación de la inflamación
Basófilo Histamina, LTC4, IL-4 Broncoconstricción, multiplicación de cé-
lulas cebadas
Macrófago TNF-a, superóxido, proteasas, LTB4, Daño tisular, quimiotaxia, broncoconstric-
PGD2 ción, secreción de moco

ECP, proteína catiónica eosinófila; EDNT, neurotoxina derivada de eosinófilos; LT, leucotrieno; IL, inter-
leucina; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; TNF, factor de necrosis tumoral;
PG, prostaglandina.

to debe generar una concentración local alta en los pulmo-
nes con poca difusión a nivel sistémico, y mejorar en gra-
do notable la proporción terapéutica, al llevar al mínimo
los efectos adversos a nivel general. Los fármacos antias-
máticos más utilizados que son los agonistas /S2-adrenér-
gicos y los glucocorticoides tienen efectos adversos gra-
ves si se distribuyen a nivel sistémico. Dado que en la
fisiopatología del asma únicamente están afectadas las vías
respiratorias, son importantes las ventajas teóricas de los
aerosoles con efectos sistémicos limitados. Sobre tal base,
en la práctica clínica quizá más de 90% de los asmáticos
que son capaces de manipular dispositivos inhaladores
pueden ser tratados con los aerosoles solamente. Dada la
naturaleza especializada de la administración por aerosol
y los efectos sustanciales que los sistemas generan en el
índice terapéutico, se expondrán los principios de este
método de administración de medicamentos. Más adelan-
te, se efectuará un resumen de los fármacos que pueden
ser introducidos mediante aerosol.
En fecha reciente, se ha efectuado una revisión de las
propiedades químicas y físicas de los sistemas de admi-
nistración por aerosol (Taburet y Schmith, 1994). En la
figura 28-2 se incluye un esquema de la distribución de
los compuestos terapéuticos introducidos por dicha vía.
Un factor determinante de la introducción de cualquier
sustancia en partículas a los pulmones es el tamaño de és-
tas. Las partículas con tamaño mayor a 10 um se deposita-
rán más bien en la boca y en la bucofaringe, en tanto que
710 Sección IV Autacoides; jarmacoterapia de la inflamación

Cuadro 28-3. Algunos fármacos utilizados en el tratamiento del asma

Dosis inicial

Fármaco Presentación Adultos Niños de 40 kg de peso o menos

Antiinflamatorios
Corticosteroides
Dipropionato de beclometasona
(BECLOVENT, VANCERIL)
Budesonida (PULMICORT)2
Flunisolida (AEROBID)
Acetónido de triamcinolona
(ASMACORT)
Prednisona o prednisolona
Cromolfn (INTAL)
Nedocromil (TILADE)
Inhalador de dosis medidas1 2 a 4 bocanadas, b.i.d.-q.i.d. 2 bocanadas q.i.d. o 4 bocanadas
(42 ug/bocanada) b.i.d.
Inhalador de dosis medidas' 400 a 2 400 ug divididos b.i.d.-q.i.d. 200 a 400 ug b.i.d.
(50, 200 ug/bocanada) o
TURBUHALER (100, 200, 400
Ug/bocanada)
Inhalador de dosis medidas1 2 a 4 bocanadas, b.i.d. 2 bocanadas b.i.d.
(2S0 ug/bocanada)
Inhalador de dosis medidas1 2 bocanadas, t.i.d.-q.i.d. o 4 bocana- 1 a 2 bocanadas t.i.d.-q.i.d. o 4
(100 ug/bocanada) das b.i.d. bocanadas b.i.d.
Tabletas orales (5, 10, 20 mg) Crisis aguda: incluso 50 mg/día x 5 Episodio agudo: 10 a 40 mg
Líquido oral (LIQUID PRED, PEDIAPRED, a 14 días b.i.d. x 5 a 14 días
PRELONE) Etapa crónica: incluso 40 mg cada Etapa crónica: 20 a 40 mg cada
tercer día1 tercer día1
SPINHALER, polvo (20 mg/cápsula) 1 cápsula q.i.d. 1 cápsula q.i.d.
Inhalador de dosis medidas1-4 2 a 4 bocanadas q.i.d. 2 a 4 bocanadas q.i.d.
(800 ug/bocanada)
Solución nebulizada3 (10 mg/ml) 20 mg q.i.d. 20 mg q.i.d.
Inhalador de dosis medidas1 2 bocanadas q.i.d. 2 bocanadas q.i.d.
(1.75 mg/bocanada)

Broncodilatadores
Fármacos adrenérglcos /Ij-selectlvos
Albuterol (PROVENTIL, VENTOLÍN y
otros)
Mesilato de bitolterol (TORNALATE)
Pirbutcrol (MAXAIR, MAXAIR
AUTOHALER)
Salmeterol (SEREVENT)
Terbutalina (BRETHAIRE)
(BRETHINE, BRICANYL)
Teofilina
Inhalador de dosis medidas'
(90 ug/bocanada)
ROTACAPS, inhalador en polvo
(200 ug/cápsula)
Solución nebulizada5 (5 mg/ml)
Jarabe o tabletas
Tabletas de liberación prolongada
(REPETABS, VOLMAX)
Inhalador de dosis medidas1
(370 ug/bocanada)
Solución nebulizada5 (2 mg/ml)
Inhalador de dosis medidas'
(200 Mg/bocanada)
Inhalador de dosis medidas1
(21 Mg/bocanada)
Inhalador de dosis medidas'
(200 ug/bocanada)
Tabletas
Cápsulas o tabletas de liberación
prolongada» (THEO-DUR y otras)
2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
1 a 2 cápsulas cada 4 a 6 h PRN'
2.5 mg ti.d-q.i.d. PRN
2 a 4 mg t.i.d. o q.i.d. PRN
4 a 8 mg cada 12 h
2 a 3 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
1.5 a 3.5 mg b.i.d.-q.i.d. PRN
2 bocanadas cada 4 a 6 g PRN6
2 bocanadas b.i.d.'
6
2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN
2.5 a 5 mg t.i.d.
300 a 600 mg/día'
2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
1 a 2 cápsulas cada 4 a 6 h PRN6
0.1 a 0.15 mg/kg cada 4 a 6 h PRN
0.1 mg/kg (máx, 2 mg) cada 6 a 8 h
PRN
0.1 a 0.2 mg/kg cada 12 h
2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
1.5mgb.i.d.-q.i.d. PRN
2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
1 a 2 bocanadas b.i.d.7
2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
1.25 a 2.5 mg t.i.d.
Niños menores de un año:
mg/kg/día =
(0.2) (edad en semanas) + 5»
1 a 9 años: 12 a 20 mg/kg/día'
9 a 12 años: 12 a 18 mg/kg/día'
12 a 16 años: 12 a 16 mg/kg/día'

b.i.d. = dos veces al día; t.i.d. = tres veces al día; q.i.d. - cuatro veces al día; PRN = según sea necesario.
1. Con un inhalador de dosis medidas suele usarse una cámara de retención de aerosol (dispositivo espaciador). El dispositivo actúa como depósito del fármaco en
aerosol y disminuye la necesidad de inspiración coordinada con actuación del inhalador. AZMACORT tiene un espaciador integrado.
2. La budesonida, disponible en Canadá y Europa entre los corticosteroides de esta lista, posee quizá la proporción más favorable de actividad tópica/sistémica de los
corticosteroides.
3. Dosis única en días alternos; después de lograr control durante un mes, disminuir 5 a 10 mg cada vez, cada dos semanas, hasta llegar a la dosis mínima con la que
el paciente esté asintomático.
4. Según algunos consultores, el inhalador de dosis medidas puede expulsar menos fármaco a los pulmones, que la solución nebulizada o la cápsula.
5. La solución nebulizada puede ser más cómoda para pacientes de muy corta edad, los muy ancianos, y de otro tipo, que no pueden usar aerosoles presurizados, y así
se pueden usar dosis mayores. A pesar de lo señalado, se necesita más tiempo para administrar el fármaco, y el dispositivo no es portátil.
6. Entre una y otra bocanadas deben mediar 1 a 3 min en sujetos con insuficiencia respiratoria y ansiedad agudas, para mejorar el aerosol que se deposite.
7. De acción prolongada. No debe usarse "sobre demanda" o "según sea necesario", para controlar síntomas agudos.
8. Quizá no puedan usarse indistintamente preparados de liberación extendida.
9. Conviene comenzar con dosis bajas e incrementarlas a intervalos de 3 a 4 días, según la respuesta clínica y las concentraciones séricas, para saber si es posible
administrar dosis mayores (L. Hendeles y col., J. Pediatr., 1992, 20:177). La dosis inicial en niños no debe exceder de 600 mg/día.
Con autorización de The Medical Letter, En Anonimous, 1995.

las que miden menos de 0.5 ¿ím son inhaladas hasta los
alveolos y más tarde espiradas sin depositarse en los pul-
mones. Las partículas con un diámetro de 1 a 5 ^m se de-
positan en pulmones, bronquiolos y vías finas, y por ello
son las más eficaces. Ningún sistema de aerosol para seres
humanos genera partículas siempre uniformes, con el mis-
mo diámetro apropiado. Además del diámetro de la partí-
cula, otros factores determinan el depósito eficaz de medi-
camentos en el árbol bronquial; por ejemplo, entre las
variables importantes están la frecuencia respiratoria y la
"apnea", es decir, retener el aliento después de la inhala-
ción; se recomienda inspirar en forma profunda y lenta, y
retener el aliento durante 5 a 10 segundos. -:" •>
Como se muestra en la figura 28-2, incluso en circuns-
tancias ideales se asienta en los pulmones únicamente una
pequeña fracción del fármaco en aerosol (2 a 10%, de modo
característico). El resto de la sustancia se deglute. Por tal
razón, para que surjan mínimos efectos sistémicos un me-
dicamento en aerosol debe absorberse muy poco en vías
gastrointestinales o ser inactivado a muy breve plazo duran-
te su primer paso por el hígado. Aún más, toda maniobra
que ocasiona mayor porcentaje de depósito en pulmones p
menor fracción de fármaco que llega a vías gastroin->
testinales debe mejorar el índice terapéutico. Por ejemplo,
al inhalador de dosis medidas puede agregarse un "espa-
ciador" de gran volumen; se trata de un tubo o fuelles
expansibles intercalados entre el inhalador y la boca del
enfermo; el inhalador descarga en él, y el paciente inhala.
El espaciador puede mejorar mucho la proporción del
Fig. 28-2. Esquema de la distribución de fármacos inhalados.
(Con autorización de Taburet y Schmit, 1994.)
-
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 711
medicamento inhalado/deglutido al limitar la cantidad de
partículas de mayor tamaño (mayores de 10 ¿im) que lle-
gan a la boca y al disminuir la necesidad de que el indivi-
duo coordine con toda precisión la inhalación con la acti-
vación del inhalador (Bryant y Shimizu, 1988). El último
aspecto es de gran importancia pues muy diversos estu-
dios han indicado que más de 50% de los pacientes que
usan inhaladores no sigue la técnica apropiada (Epstein y
col, 1979; Macfarlane y Lañe, 1980), y con ello disminu-
yen en grado notable la cantidad de fármaco que pasa por
inhalación a los pulmones, en tanto que no reducen la can-
tidad que se deposita en la boca.
Los dos tipos de dispositivos utilizados en la terapéutica con
aerosol son los inhaladores de dosis medidas y los nebulizado-
res. Ambos generan partículas con tamaños, que incluyen las de
1 a 5 jim deseadas. Si se utilizan apropiadamente, son de igual
eficacia para introducir el medicamento en los pulmones, inclu-
so en caso de exacerbaciones asmáticas bastante graves (Turner
y col., 1988; Benton y col., 1989). No obstante, algunos clínicos
y muchos pacientes prefieren los nebulizadores en exacerbacio-
nes graves de su enfermedad, con poca capacidad inspiratoria.
Los inhaladores de dosis medidas tienen la ventaja de ser más
baratos y portátiles; los nebulizadores poseen como aspecto po-
sitivo el no necesitar de la coordinación de la mano y la respira-
ción. Además, la administración con nebulizadores puede reali-
zarse utilizando mascarilla en niños de corta edad o en personas
de edad avanzada con confusión psíquica. Una desventaja nota-
ble de los inhaladores de dosis medidas es que contienen clor-
fluorocarbonos. Es probable que en un futuro cercano se prohiba
el uso de estos dispositivos ante la restricción a nivel mundial
de la producción de clorfluorocarbonos y su elaboración. Los
propelentes no clorados se hallan en fase de investigación, aun-
que no han sido aprobados en Estados Unidos.
Otro método alternativo al de la introducción por aerosol es
el de los inhaladores de polvo seco; de manera característica,
utilizan lactosa o glucosa en polvo como vehículo para los fár-
macos. Una de sus desventajas es que se necesita un flujo de
aire relativamente grande para suspender en forma adecuada el
polvo. Los niños de corta edad, las personas de edad avanzada y
aquellos que sufren exacerbaciones graves de asma quizá no
puedan generar los índices de flujo aéreo necesarios. El polvo
seco puede ser irritante si se inhala.
Broncodilatadoresr ••_. •
Agonistas /?-adrenérgicos. En el capítulo 10 se expo-
nen la historia, las propiedades químicas y farmacológi-
cas, y los mecanismos de acción de los agonistas /?-adre-
nérgicos. En este capítulo se analizan solamente aquellos
que se utilizan para el asma.
Los estudios epidemiológicos han sugerido que aumen-
tó la mortalidad por asma, con la introduccion.de adrenali-
na e isoproterenol inhalados, en el decenio de 1940; con
dosis altas de isoproterenol (ISUPREL) en el decenio de 1960,
y con fenoterol (BEROTEC) (agonista adrenérgico con se-
lectividad /?2, aún no disponible en Estados Unidos) en el
712 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
decenio de 1970. En fecha reciente (Sears y Taylor, 1994)
se hizo una revisión minuciosa de la farmacoepidemio-
logía en la controversia sobre los agonistas /32. La mortali-
dad por asma ha aumentado a nivel mundial a pesar de
que se dispone de agonistas más potentes, de acción más
duradera, más utilizados, y que son selectivos para el sub-
tipo de receptor/?2 (Page, 1993).
La inhalación de un agonista /?-adrenérgico es sin duda
la terapéutica preferida contra la broncoconstricción por
sí sola (Fanta y col., 1986; Rossing y col., 1980; Nelson,
1995). Los agonistas /^-adrenérgicos son los únicos medi-
camentos que tienen eficacia inmediata en un acceso agu-
do y grave de asma. El empleo regular de dichos fárma-
cos, a diferencia del uso limitado al tratamiento sintomático,
es más controvertido porque los agonistas de ese tipo no
son tan eficaces como los glucocorticoides inhalados para
evitar las exacerbaciones asmáticas (Haahtela y col., 1991)
y por la posibilidad de exacerbar la hiperreactividad bron-
quial (Page, 1993), quizá por la taquifilaxia que entraña
un menor número de receptores /J2-adrenérgicos. En seres
humanos, la administración regular del fenoterol, un ago-
nista /?2-adrenérgico, empeoró el control del asma en com-
paración con su uso sintomático solamente. El empleo pro-
filáctico intermitente de agonistas/?2-adrenérgicos en casos
de asma inducida por ejercicio es muy eficaz e*innocuo
(McFadden y Gilbert, 1994).
En el tratamiento inmediato (por inhalación) del bron-
cospasmo, al parecer hay pocas bases para elegir entre los
agonistas adrenérgicos /?2-selectivos como albuterol, ter-
butalina, pirbuterol o bitolteroi En el comercio se
expenden el albuterol y la terbutalina en soluciones para
nebulizador además de la presentación en inhaladores de
dosis medidas. El bitolteroi puede generar un periodo más
largo de broncodilatación útil, en comparación con las dos
o tres horas que brindan los demás, tal vez porque debe
transformarse en colterol (compuesto activo) en los pul-
mones, antes de proseguir su metabolismo (Friedel y
Brogden, 1988); sin embargo, su sabor desagradable ha
desalentado su utilización. Cada uno de los medicamentos
mencionados tiene un comienzo de acción relativamente
breve.
El metaproterenol (ALUPENT) y la isoetarina (BRONKOSOL)
tienen acción un poco más breve y menor selectividad por
los receptores/J2-adrenérgicos, en tanto que el isoproterenol
activa a los receptores fix y/J2-adrenérgicos por igual, y aun
así tiene una duración más breve de acción. La adrenalina,
que era el fármaco fundamental en el tratamiento, todavía
se utiliza mucho en inhaladores de baja potencia que se
consiguen sin receta y que son adecuados solamente para
sujetos jóvenes con síntomas intermitentes muy leves. Tam-
bién puede aplicarse por vía subcutánea en personas que
no pueden recibir los agonistas ^-adrenérgicos mediante
aerosol, debido a su edad o por la gravedad del asma.
La inhalación del agonista ¿82-adrenérgico selectivo casi
siempre produce broncodilatación excelente o proteje por
corto tiempo contra estímulos, sin efectos cardiacos o sis-
témicos importantes de otra índole, sobre todo en asmáticos
de menor edad. Rebasar la dosis recomendada intensifica-
rá los efectos adversos, pero un peligro todavía mayor de
estos compuestos es la tendencia de los enfermos a seguir
la automedicación durante lapsos en que sus síntomas se
agravan. Para evitar una urgencia médica extrema, habrá
que instar a los pacientes para que acudan al médico y
sean atendidos con la mayor brevedad posible, cuando se
detecte una disminución notable en la eficacia de su régi-
men terapéutico habitual. Las mediciones diarias de los
índices de flujo espiratorio máximo por medio de disposi-
tivos manuales baratos permiten evaluar la necesidad de
agregar antiinflamatorios más activos, como los glucocor-
ticoides inhalados o ingeridos (Anónimo, 1992).
El xinafoato de salmeterol es un agonista /J2-adrenérgi-
co selectivo y de larga acción que ha sido aprobado en
fecha reciente para utilizar en Estados Unidos (Cheung y
col., 1992; D'Alonzo y col., 1994; Kamada y col, 1994).
El salmeterol, por su comienzo lento de acción, es inútil
para combatir el broncospasmo agudo. Ante las contro-
versias surgidas sobre los broncodilatadores /^-adrenérgi-
cos para uso regular y no solamente sintomático (Anóni-
mo, 1992; Cheung y col., 1992), no se ha definido la utilidad
del salmeterol en el tratamiento del asma. La administra-
ción de esta sustancia dos veces al día, durante cuatro a
ocho semanas, no disminuyó la respuesta broncodilatadora
al medicamento. Sin embargo, el tratamiento continuo ori-
ginó la pérdida de los efectos protectores del salmeterol,
en comparación con la inhalación de la metacolina, un
broncoconstrictor (Cheung y col., 1992). En sujetos que
recibían dosis pequeñas de glucocorticoides inhalados, la
adición del salmeterol permitió un mejor control de los
síntomas que el incremento de las dosis de glucocorticoi-
des (Greening y col., 1994). Un aspecto prometedor, que
quizá aproveche las 12 h de duración de acción del salme-
terol, serviría para evitar las crisis nocturnas de asma.
Agonistas fíradrenérgicos orales. La administración oral
de estas sustancias para obtener broncodilatación ha teni-
do aceptación amplia, en gran medida por el mayor riesgo
de producir efectos adversos y, en particular, temblores,
calambres musculares, taquiarritmias y perturbaciones
metabólicas (cap. 10). Hay dos situaciones en que se utili-
zan a menudo los agonistas /^-adrenérgicos orales. En pri-
mer lugar, los niños de corta edad (menores de cinco años)
que no pueden manipular los inhaladores de dosis medi-
das y que presentan sibilancias ocasionales, ,en casos de
infecciones virales de vías respiratorias, toleran de mane-
ra adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol o
metaproterenol en jarabe. En segundo término, en algunos
individuos con exacerbaciones asmáticas graves, cualquier
aerosol introducido por inhalador de dosis medidas o por
nebulizador puede irritar y empeorar la tos y el broncos-
pasmo. En tales casos, la ingestión de agonistas/^-adrenér-
gicos (tabletas de albuterol, metaproterenol o terbutalina)

puede ser eficaz. Sin embargo, en adultos, es mayor la fre-
cuencia de efectos sistémicos adversos con los fármacos
orales que en niños.
Se ha demostrado que a pesar de que la estimulación de
los receptores /J-adrenérgicos inhibe la liberación de me-
diadores de inflamación desde las células cebadas, la
administración de agonistas /S2-adrenérgicos durante largo
plazo, ya sea orales o por inhalación, no reduce la hiper-
reactividad bronquial. Por tal razón, se prefieren otros
métodos para combatir los síntomas crónicos.
Anticolinérgicos. Desde hace mucho se han usado los
anticolinérgicos para el tratamiento del asma. Los com-
puestos de esta categoría se exponen con mayor detalle en
el capítulo 7. Con el advenimiento de los agonistas /3-
adrenérgicos inhalados disminuyó el uso de anticolinérgi-
cos. Sin embargo, la renovación del interés por estos me-
dicamentos ha dependido de la observación más reciente
de que las vías parasimpáticas son importantes en el bron-
cospasmo de algunos asmáticos y también por la posibili-
dad de contar con el bromuro de ipratropio (ATROVENT),
un compuesto anticolinérgico cuaternario que posee mejo-
res propiedades farmacológicas que los fármacos previos.
Puede observarse una respuesta particularmente satisfac-
toria a dicho medicamento en el subgrupo de asmáticos
que sufre exacerbaciones psicógenas (Neild y Cameron,
1985; Rebuck y Marcus, 1979).
La broncodilatación producida por el ipratropio en
asmáticos surge con mayor lentitud y, por lo común, es
menos intensa que la generada por los agonistas adrenér-
gicos. Algunos enfermos pueden mostrar una buena res-
puesta que dure incluso ocho horas. La variabilidad de la
reacción de los asmáticos al ipratropio quizá significa que
hay diferencias en la potencia del tono parasimpático y en
el grado con el cual participa la activación refleja de vías
colinérgicas para generar síntomas en enfermos individua-
les. Por lo comentado, es importante evaluar la utilidad
del ipratropio sobre bases individuales por medio de un
lapso de "prueba" terapéutica. Gross (1988) ha revisado
las propiedades farmacológicas y terapéuticas de este com-
puesto.
La combinación de ipratropio y agonistas /?2-adrenérgi-
cos ha generado broncodilatación un poco mayor y más
duradera que la administración de uno y otro fármacos
solos, en el asma "intercrítica" o basal (Bryant y Rogers,
1992). En la broncoconstricción aguda es más eficaz la
combinación de uno y otro medicamentos que cualquier
compuesto solo y más adecuado que administrar simple-
mente una dosis mayor del agonista/S2-adrenérgico (Bryant,
1986; Bryant y Rogers, 1992). Los datos de un gran estu-
dio multicéntrico confirmaron los hallazgos anteriores e
indicaron que los asmáticos con una función pulmonar ini-
cial mala, se beneficiaron mucho de esta combinación
(Rebuck y col., 1987). Por todo lo señalado, la combina-
ción de un agonista/J2-adrenérgico selectivo y el ipratropio
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 713
debe ser tomada en consideración en el tratamiento "in-
mediato" o agudo de las exacerbaciones asmáticas graves.
El ipratropio se expende en inhaladores de dosis medidas
y en solución para nebulizador, y puede mezclarse con las
soluciones de albuterol para nebulizador, y así adminis-
trarlos de manera conjunta. En Europa, se expende en in-
haladores de dosis medidas que contienen una mezcla de
ipratropio y fenoterol (DUOVENT, BERODUAL).
Teofilina. En el pasado, se utilizaron ampliamente como
broncodilatadores la teofilina y el fármaco similar, amino-
filina, aunque se les utiliza menos hoy día. En párrafos
siguientes de este capítulo se expondrán las propiedades
farmacológicas y usos de estos medicamentos y otras
metilxantinas.
Antiinflamatorios
Se cuenta con dos clases de antiinflamatorios: los gluco-
corticoides y los medicamentos similares al cromolín. En
comparación con el cromolín, los glucocorticoides son más
potentes, se usan más y pueden administrarse en forma
sistémica. El cromolín inhalado tiene la ventaja posible de
generar menos efectos adversos; también se le expende en
solución para nebulizador, con lo cual es factible tratar
individuos que no pueden manipular inhaladores de dosis
medidas.
Glucocorticoides. En el capítulo 59 se exponen la his-
toria, las propiedades químicas y farmacológicas, y los
mecanismos de acción de los glucocorticoides. En este
apartado se analiza solamente su utilización en asma.
Barnes y Pedersen (1993) han efectuado una revisión mi-
nuciosa del tema.
Desde hace mucho, se han administrado los glucocorti-
coides a nivel sistémico para combatir asma crónica grave
o exacerbaciones agudas e intensas del asma (McFadden,
1993; Greenberger, 1992). La creación de presentaciones
para aerosol mejoró en grado notable la inocuidad de la
aplicación de glucocorticoides y permitió usarlos en asma
moderada (Lipworth, 1993; Pavord y Knox, 1993; Busse,
1993). Los sujetos idóneos para recibir glucocorticoides
inhalados son los asmáticos que necesitan agonistas /32-
adrenérgicos inhalados, cuatro veces o más por semana
(Anónimo, 1991; Israel y Drazen, 1994; Barnes, 1995).
En Estados Unidos, se cuenta con dipropionato de beclo-
metasona, acetónido de triamcinolona yflunisolida en in-
haladores de dosis medidas. No se dispone de soluciones
para nebulizador. En Europa y diversos países, se distribu-
yen el dipropionato de budesonida y el propionato de
fluticasona contra el asma, y en 1994 recibieron la apro-
bación en Estados Unidos, por parte de la Food and Drug
Administration para tratar la rinitis alérgica estacional y
perenne, con los nombres registrados RHINOCORT y FLU-
714 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
TICASONE, respectivamente. No hay datos convincentes de
que cualquiera de los fármacos disponibles en dicho país
aporte ventajas en términos de eficacia o efectos adversos
(Pavord y Knox, 1993). Sin embargo, se advierten dife-
rencias notables en las presentaciones de estos compues-
tos en cuanto a gamas de medicamento en aerosol por ac-
tivación del inhalador (cuadro 28-3).
Glucocorticoides inhalados. El médico debe elegir, sobre ba-
ses empíricas, la dosis de esferoides inhalados para cada pacien-
te y basarse en la cantidad de fármaco y no en el número de
inhalaciones, ante la variación séxtuple del número de micro-
gramos introducidos por activación del inhalador, en relación
con los preparados disponibles. En asma leve o moderada, pue-
den ser eficaces incluso 300 a 400¿íg/día. En asma grave, se han
recomendado dosis totales incluso de 2 000 /ig/día, aunque es
posible que las dosis que rebasen los 1 600 ¿tg/día no produzcan
mayores beneficios (Lipworth, 1993). Las dosis altas de glu-
cocorticoides inhalados son imprácticas con los preparados
de beclometasona a dosis bajas que existen en Estados Unidos;
conviene utilizar triamcinolona o flunisolida en vez de dichos
medicamentos cuando se necesitan grandes dosis. La beclo-
metasona y la triamcinolona se administran en la etapa inicial
tres a cuatro veces al día, en tanto que la flunisolida se aplica
dos veces al día. Si hay control adecuado de los síntomas, cabe
probar el mismo número total de inhalaciones y para ello uti-
lizar un régimen de dos veces al día en todos los preparados.
Los asmáticos pueden lograr mejores resultados con dosis tres a
cuatro veces al día, y no con el plan de dos veces al día. En el
caso de glucocorticoides inhalados a altas dosis, el uso de un
dispositivo espaciador aminorará el riesgo de efectos adversos
(véase más adelante), y se considera que su utilización es prio-
ritaria.
Los asmáticos que reciben como terapéutica de sostén gluco-
corticoides inhalados muestran reducción de sus síntomas
y menor necesidad de medidas de urgencia a base de agonistas
/?-adrenérgicos (Latinen y col., 1992; Haahtela y col., 1991;
Haahtela y col., 1994). Pueden obtenerse efectos beneficiosos
luego de una semana de comenzar la administración de glucocor-
ticoides inhalados. La mejoría en cuanto a menor hiperreactivi-
dad bronquial puede persistir durante varios meses (Juniper y
col., 1990). Al ser comparados en forma directa con el empleo
regular y constante de los agonistas /J-adrenérgicos inhalados
con los glucocorticoides por la misma vía, se obtiene mejor con-
trol sintomático (Laitinen y col., 1992; Haahtela y col., 1991). En
un estudio reciente, se demostró que durante el tratamiento con
budesonida inhalada (600/ig dos veces al día) durante dos años,
la hiperreactividad bronquial disminuyó durante todo el estudio
(Haahtela y col., 1994). Después de dos años, casi todos los enfer-
mos pudieron reducir su dosis de budesonida a 200 fig dos veces
al día, sin que se perdiera el control de su asma. Al interrumpir
por completo la administración del fármaco en cuestión, reapare-
ció la hiperreactividad bronquial y los síntomas se intensifica-
ron aunque 33% de los asmáticos pudieron interrumpir del todo
el uso de inhaladores de budesonida sin empeoramiento sinto-
mático, después de tratamiento duradero. Con base en los datos
anteriores, hay que considerar en asmáticos con control extraor-
dinariamente adecuado de su mal, los intentos periódicos de in-
terrumpir el uso de glucocorticoides inhalados.
Glucocorticoides sisíémicos. Los glucocorticoides sistémicos
se utilizan contra las exacerbaciones agudas y en el asma inten-
sa crónica. Para combatir las exacerbaciones agudas, a menudo
se administran dosis importantes de glucocorticoides (p. ej., 40
a 60 mg de prednisona al día, durante cinco días; 1 a 2 mg/kg de
peso al día en niños) (Weinberger, 1988). A veces se necesita
una semana más de tratamiento con dosis un poco menores, pero
es posible interrumpir en forma inmediata el uso de los esteroi-
des una vez que se ha restaurado el control sintomático por me-
dio de otros medicamentos; cualquier supresión de la función
suprarrenal, casi siempre desaparece después de una a dos se-
manas. Las crisis más duraderas de asma intensa pueden obligar
a aplicar tratamientos más largos y a reducir lentamente la dosis
para no exacerbar los síntomas y no suprimir la función hipofi-
saria/suprarrenal. En el asma persistente, era costumbre admi-
nistrar prednisona oral en días alternos (cada tercer día). En la
actualidad, muchos pacientes considerados como idóneos para
este régimen pueden ser tratados mejor con dosis altas de gluco-
corticoides inhalados.
Toxicidad Glucocorticoides inhalados. Subsiste gran entusias-
mo por el uso de glucocorticoides inhalados en asma, pero un
aspecto de preocupación siguen siendo sus efectos adversos a
nivel local y sistémico (cuadro 28-4). A diferencia de los efectos
beneficiosos que tienen en el asma, que alcanzan un nivel esta-
ble con dosis aproximadas de 1 600^g/día, sigue en aumento la
probabilidad de que surjan efectos adversos si se administran
dosis mayores (Lipworth, 1993). Quizá surja candidiasis bucofa-
ringea y, con mayor frecuencia, disfonía. La incidencia de can-
didiasis disminuye en forma sustancial si se lava la boca y la
garganta con agua después de cada sesión y si se utilizan dispo-
sitivos espaciadores o de depósito unidos al expedidor, para dis-
minuir el depósito del medicamento en la cavidad bucal (Johnson,
1987). Es difícil corroborar la supresión apreciable del eje hipo-
tálamo-hipófisis-suprarrenales con dosis menores de 800/ig/día,
y quizá rara vez tenga importancia fisiológica incluso a dosis de
1 600 ¿íg/día. Las disminuciones pequeñas pero estadísticamen-
te significativas en la densidad de minerales óseos se observan
en mujeres asmáticas que reciben esteroides inhalados, quizás
incluso cuando se emplean dosis de 500,tíg/día (Ip y col., 1994).
Otros estudiosos han demostrado increrhentos en los marcado-
res del recambio de minerales óseos (valores de osteocalina plas-
mática y de hidroxiprolina en orina) durante el tratamiento con
los glucocorticoides inhalados (Pavord y Knox, 1993; Israel y
Drazen, 1994). No se ha precisado la trascendencia clínica en
estos hallazgos del metabolismo óseo, pero señalan que debe
reservarse el tratamiento con glucocorticoides inhalados para
casos de asma moderada e intensa porque tal terapéutica quizá
se necesite durante muchos años {Israel y Drazen, 1994). A pe-
sar de ello, se ha sugerido que el pequeño riesgo de efectos ad-
versos con dosis altas de glucocorticoides inhalados es rebasa-
do por el peligro de no controlar de manera adecuada el asma
grave (Barnes, 1995).
Glucocorticoides sistémicos. Son conocidos los efectos ad-
versos de los glucocorticoides suprarrenales administrados
a nivel sistémico (cap. 59), pero su uso durante lapsos breves
(cinco a 10 días) ocasiona toxicidad relativamente pequeña,
en relación con las dosis. Los efectos adversos más habituales
durante un ciclo breve incluyen alteraciones del ánimo, mayor
apetito, pérdida del control de la glucemia en diabéticos y can-
didiasis.
 Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 715

Cuadro 28-4. Posibles efectos adversos de los glucocorticoides inhalados

Efecto adverso Riesgo

Supresión del eje hipotálamo- No existe riesgo importante mientras no se aumenten las dosis de
hipófisis-suprarrenales budesonida o beclometasona a más de 1 500 ug/día en adultos o
más de 400 |¿g/día en niños
Resorción ósea Efectos pequeños pero importantes incluso con dosis de 500 ug/día
Metabolismo de carbohidratos Cambios menores sin importancia clínica con dosis de beclometasona
y lípidos mayores de 1 000 fig/día
Cataratas Informes aislados, riesgo no probado
Adelgazamiento de la piel Efecto que depende de la dosis, con dipropionato de beclometasona
en márgenes de 400 a 2 000 ug/día
Púrpura Incremento en la aparición del trastorno, en relación con las dosis,
con beclometasona en márgenes de 400 a 2 000 ug/día
Disfonía Por lo común de poca trascendencia
Candidiasis Incidencia <5% que disminuye con empleo de un dispositivo
espaciador
Retardo del crecimiento Dificultad para diferenciar el efecto de la enfermedad y las conse-
cuencias del tratamiento, pero no hay efectos discernibles en el
crecimiento después de considerar todos los estudios

Fuente: Con autorización de Pavord y Knox (1993) y Barnes (1995).

Fármacos nuevos. Uno de los aspectos de mayor preocupa-
ción de los médicos (Israel y Drazen, 1994) son los efectos de
los glucocorticoides inhalados, en el metabolismo de minerales
óseos, durante muchos años de tratamiento; por esta razón, una
meta importante para el futuro seria la obtención de fármacos
con biodisponibilidad sistémica extraordinariamente pequeña y
gran potencia en pulmón. Elpropionato defluticasona (FLONASE),
de aprobación reciente en Estados Unidos como nébulizador na-
sal para tratar rinitis alérgica, se distribuye en Europa y otros
países en inhaladores de dosis medidas para utilizar contra el
asma. Es un glucocorticoide local potente y muestra una elimi-
nación importante en el primer paso por el hígado, lo cual sugie-
re poca biodisponibilidad sistémica (Holliday y col., 1994). Do-
sis orales incluso de 20 mg/día no ocasionaron depresión del eje
hipófisis-suprarrenales. Queda por precisar el grado de absor-
ción del medicamento activo en los pulmones, y ello constituye
un aspecto de importancia dado que puede contribuir a efectos
sistémicos (fig. 28-2). La inhalación de 1 500 //g de fluticasona/
día durante un año o 2 000/ig/día durante seis semanas no inhibió
en grado significativo las funciones del eje hipófisis-suprarrena-
les (Holliday y col., 1994). En casi todos los estudios que com-
pararon de manera directa la beclometasona y la fluticasona in-
haladas, se detectaron valores de cortisol plasmático y sérico, sin
cambios; en dos estudios, hubo disminución leve del cortisol plas-
mático con el uso de beclometasona, pero no con el de fluticasona
(Holliday y col., 1994). En investigaciones a largo plazo con
fluticasona, no se hallaron diferencias en las cifras de cortisol
libre en orina, cortisol plasmático medio o la reacción del eje
hipófisis-suprarrenales, en comparación con la beclometasona.
Son pocos los datos sobre los efectos del fluticasol en el metabo-
lismo óseo en adultos (Holliday y col., 1994). Es eficaz en el
asma, con la mitad de la dosis de beclometasona o de budesonida,
y brinda la posibilidad de que surjan menos efectos adversos a
nivel sistémico. Sin embargo, se necesitan estudios a largo plazo
para corroborar en seres humanos los beneficios teóricos de la
biodisponibilidad pequeña de la fluticasona oral.
Cromolín sódico. Historia y propiedades químicas. El
cromolín fue sintetizado en 1965 en un intento por mejorar
la actividad broncodilatadora del khellin, una cromona (ben-
zopirona) obtenida de Ammi visnaga, planta utilizada por
los antiguos egipcios por sus propiedades espasmolíticas
(Shapiro y Kónig, 1985). Se observó que el cromolín, si
bien no tenía la capacidad broncodilatadora del compuesto
original, inhibía el broncospasmo inducido por antígeno y
también la liberación de histamina y otros autacoides, de
las células cebadas sensibilizadas. Desde 1973, se utilizó
el cromolín en Estados Unidos en el tratamiento del asma.
Los primeros resultados en seres humanos fueron desalen-
tadores y, en retrospectiva, se debieron en gran medida a la
orientación equivocada que se dio a las investigaciones y a
la meta de que el cromolín disminuiría o eliminaría la ne-
cesidad de usar glucocorticoides sistémicos en asmáticos
con enfermedad relativamente grave. Sin embargo, en años
recientes se revaloró su utilidad terapéutica, y el cromolín
surgió como compuesto de primera elección en el trata-
miento de asma leve o moderada. En fecha reciente, se ha
distribuido el nedocromil, un compuesto con propiedades
químicas y biológicas semejantes a las del cromolín. Las
sales sódicas de uno y otro compuestos tienen las estructu-
ras siguientes:
NoOOC COONa
OCH2CHCH20
OH
CROMOLÍN SÓDICO
716 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
H,CCH, CH,CH,CH,
NoOOC J* .A. ^O COONo
tpÚQ
o o
NEDOCROMIL SÓDICO
Efectos farmacológicos. Se piensa que una acción im-
portante del cromolín es inhibir la desgranulación de célu-
las cebadas de pulmones en reacción a diversos estímulos,
incluida la interacción entre IgE unida a dicha célula y un
antígeno específico (Shapiro y Kónig, 1985; Murphy y
Kelly, 1987). El cromolín disminuye notablemente in vitro
la liberación de histamina y otras sustancias de los granu-
los, así como la producción de leucotrienos. Sin embargo,
su eficacia y potencia dependen en grado sumo de la fuen-
te de las células cebadas; por ejemplo, las células cebadas
de ser humano obtenidas por lavado bronquioalveolar son
muy sensibles al cromolín, en tanto que las preparadas de
fragmentos de pulmón necesitan concentraciones altas de
dicho fármaco para inhibir la liberación de mediadores que
depende de IgE. En fecha reciente, se ha prestado atención
a la capacidad del cromolín para revertir cambios funcio-
nales en leucocitos obtenidos de la sangre de asmáticos a
quienes se ha estimulado con alérgenos, como una mayor
expresión de los receptores en la membrana. Todavía más,
concentraciones pequeñas de cromolín (100 nM) suprimen
por completo los efectos activadores de péptidos quimio-
atrayentes en neutrófilos, eosinófilos o monocitos de seres
humanos (Kay y col., 1987). El nedocromil produce efec-
tos similares a concentraciones un poco menores (Moqbel
y col., 1988).
El cromolín no relaja los músculos lisos de bronquios y de
otras estructuras in vitro, ni aminora las respuestas de dichos
músculos a diversos espasmógenos farmacológicos in vitro o a
corto plazo in vivo. Durante la administración de cromolín du-
rante largo tiempo, se reduce la hiperreactividad bronquial (Hoag
y McFadden, 1991). Esto disminuye mucho la broncoconstricción
inducida al exponer a los asmáticos a alérgenos, histamina o
ejercicio. Los efectos terapéuticos del cromolín son más bien
profilácticos y son consecuencia de la inhibición de la descarga
de mediadores de inflamación provenientes de diversos tipos
celulares, así como del decremento en el número de células in-
filtrantes.
No se han definido con exactitud los mecanismos de acción
del cromolín. Se ha prestado gran atención a la capacidad de
dicha sustancia para disminuir la acumulación del calcio intra-
celular inducida por antígenos en las células cebadas sensibili-
zadas (White y col., 1984). La reducción en la liberación de his-
tamina por parte de las células cebadas, por acción del cromolín,
tiene como correlación bioquímica la intensificación de la fos-
forilación de una proteína de 78 000 Da (Wells y Mann, 1983).
Desafortunadamente, las observaciones mencionadas se efec-
tuaron con concentraciones bastante grandes de cromolín (50 a
200 fiíM), y no se ha definido la relación que guarda con las
respuestas terapéuticas.
Absorción, destino y eliminación. En caso de asma se
proporciona el cromolín mediante inhalación, y para ello
se administran soluciones (aerosol o nebulizador) o polvo
(mezclado con lactosa e introducido por un turbo inhala-
dor especial). Los efectos farmacológicos corresponden al
depósito local del medicamento en los pulmones. Se ab-
sorbe únicamente 1%, en promedio, de la dosis oral; una
vez absorbido el fármaco, se excreta sin modificaciones
por orina y bilis en proporciones casi iguales. Luego de 15
min de la inhalación, se detectan cifras máximas en plas-
ma y la excreción comienza después, al grado que la vida
media de eliminación (biológica) varía de 45 a 100 min.
La vida media terminal de eliminación después de admi-
nistración intravenosa es de unos 20 min. Shapiro y Kónig
(1985), y Murphy y Kelly (1987) han revisado las propie-
dades farmacocinéticas del cromolín.
Toxicidad. Los pacientes toleran adecuadamente al cromolín
y nedocromil. Son infrecuentes y de poca intensidad las reaccio-
nes adversas e incluyen broncospasmo, tos o sibilancias, edema
laríngeo, hinchazón y dolor articulares, angioedema, cefalalgia,
erupciones cutáneas y náusea. La frecuencia de dichas reaccio-
nes, según algunos señalamientos, ha sido menor de 1:10 000
pacientes (Murphy y Kelly, 1987). Se han corroborado muy Ta-
ros casos de anafilaxia. El nedocromil tiene mal sabor.
Aplicaciones terapéuticas. El cromolín y el nedocromil
se utilizan de manera predominante para tratar el asma bron-
quial leve o moderada y, concretamente, para evitar las
crisis asmáticas; ambos son ineficaces en la terapéutica de
la broncoconstricción una vez desencadenada. Cuando se
inhala varias veces al día, el cromolín inhibe las respues-
tas asmáticas tardías a la estimulación antigénica o al ejer-
cicio. Con el empleo regular por más de dos a tres meses,
hay datos de disminución de la hiperreactividad bronquial,
tal como se mide por una respuesta a la estimulación con
histamina o metacolina (Murphy y Kelly, 1987; Hoag y
McFadden, 1991). Casi siempre el nedocromil es más efi-
caz que el cromolín en modelos animales y estudios en
seres humanos (Brogden y Sorkin, 1993). Se aprobó la
administración de nedocromil en asmáticos de 12 años de
edad y mayores, en tanto que la aprobación del cromolín
vale para todas las edades.
El cromolín y el nedocromil son menos potentes que los glu-
cocorticoides inhalados para controlar el asma; 2 mg de cromolín
inhalados cuatro veces al día no tuvieron la misma eficacia que
200 fig de beclometasona dos veces al día (Svendsen y col.,
1987), y también fueron menos eficaces que 4 mg de nedocromil
cuatro veces al día (Brogden y Sorkin, 1993). En términos de
mediciones de función pulmonar, 4 mg de nedocromil inhalados
dos veces al día tuvieron una eficacia muy similar a la de 200/íg
de beclometasona inhalados dos veces al día, pero nedocromil
no generó tanta eficacia para controlar síntomas, disminuir el
consumo de broncodilatadores o mejorar la hiperreactividad bron-
quial (Svendsen y col., 1989). En un segundo estudio,-4 mg de
nedocromil cuatro veces al día tuvieron eficacia similar a la de

100 fi% de beclometasona, en la misma posología (Bel y col.,
1990). En una revisión detallada, Brogden y Sorkin (1993) con-
cluyeron que nedocromil es útil en personas con asma leve o
moderada como terapéutica adicional, como alternativa a los ago-
nistas /3-adrenérgicos orales e inhalados y administrados en for-
ma regular, y también a las metilxantinas orales, y tal vez para
utilizar en vez de glucocorticoides inhalados a bajas dosis.
Está en fase de investigación, el empleo de cromolín o nedo-
cromil, además de glucocorticoides inhalados en casos de asma
moderadamente intensa. Varios ensayos han mostrado que agre-
gar cromolin al glucocorticoide inhalado no brinda beneficio
adicional (Toogood y col., 1981). El nedocromil también dismi-
nuye las dosis de esteroides en sujetos que reciben dosis altas de
esteroides inhalados (Brogden y Sorkin, 1993). Los estudios
mencionados fueron de corta duración; no se sabe si es posible
reducir o no las dosis de esteroides, a largo plazo. En una inves-
tigación, la adición de 4 mg de nedocromil cuatro veces al día al
tratamiento a base de dosis altas de glucocorticoides inhalados
produjo mejorías leves cuando se administró tal dosis durante
ocho semanas a personas con asma moderadamente intensa
(Svendsen y Jorgensen, 1991).
En individuos con mastocitosis sistémica que presentaron sín-
tomas gastrointestinales por el número excesivo de células ce-
badas en la mucosa gastrointestinal, un preparado ingerible de
cromolín (GASTROCROM) fue eficaz para reducir los síntomas
(Horan y col., 1990). Los beneficios provinieron de la aplica-
ción local y no de la absorción sistémica; fue poca la absorción
del cromolín y sólo en los pacientes tratados, los síntomas gas-
trointestinales disminuyeron.
Farmacoterapia del asma en circunstancias especiales
Asma en niños. La fisiopatología del asma en niños al parecer
es semejante a la del adulto (Hill y col., 1992). Se han publicado
recientemente pautas internacionales (Rachelefsky y Warner,
1993) y revisiones detalladas (van Bever y Stevens, 1992; Moffitt
y col., 1994) sobre el tratamiento del asma en niños. El cuadro
28-5 resume los métodos actuales para tratar menores asmáticos.
En términos generales, las estrategias terapéuticas en ellos no
difieren demasiado de las correspondientes a adultos, excepto en
que se concede mayor importancia a un lapso de prueba con
nedocromil (12 años de edad y más) o cromolín (van Bever y
Stevens, 1992), para evitar posibles complicaciones por los glu-
cocorticoides. Estos últimos en inhalación pueden frenar transi-
toriamente la velocidad de crecimiento, pero en un gran metaaná-
lisis se detectó que la talla final del adulto al parecer no es alterada
por ninguno de los medicamentos en cuestión (Alien y col., 1994).
De este modo, el control satisfactorio del asma quizás es impor-
tante para permitir el crecimiento adecuado, porque la enferme-
dad no controlada inhibe por sí sola el crecimiento. El consumo
de prednisona oral en asma se acompaña de disminución leve del
crecimiento en cuanto alcanzar la talla final calculada (Alien y
col., 1994). El manejo de los inhaladores de dosis medidas obli-
ga a contar con destreza notable que no poseen los niños meno-
res de cinco años de edad; dicha limitación obliga a utilizar solu-
ciones nebulizadas o terapéutica parenteral en menores.
Exacerbaciones del asma que obligan a tratamiento de urgen-
cia. Los agonistas /?-adrenérgicos son los únicos fármacos de
Capitulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 717
eficacia probada en el tratamiento inmediato de las exacerbacio-
nes intensas del asma. En varios estudios (Fanta y col., 1986;
Fanta y col., 1982; Rossing y col., 1980) se comparó el uso de
agonistas /?-adrenérgicos y aminofilina en el tratamiento de ur-
gencia del asma. Los enfermos mejoraron en mayor grado con
los agonistas /3-adrenérgicos inhalados solos, que con la amino-
filina sola. La adición de aminofilina en goteo intravenoso a los
agonistas /?-adrenérgicos inhalados no mejoró la función pulmo-
nar ni redujo los síntomas de los enfermos. En un estudio recien-
te, se observó que los resultados en pacientes atendidos en salas
de urgencia y tratados por sibilancias a base de soluciones de
aminofilina en goteo no difirieron de los datos obtenidos de suje-
tos testigo en relación con mediciones espirométricas, sintomas
o evaluación global hecha por el médico, pero hubo menor proba-
bilidad de que los individuos tratados fueran hospitalizados, en
comparación con quienes recibieron placebo (Wrenn y col., 1991).
Antes de considerar la terapéutica con teofilina como medida
habitual de urgencia, se necesitan mayores estudios para confir-
mar las cifras menores de hospitalización obtenidas (McFadden,
1991). Cuando se administraron los glucocorticoides por vía sis-
témica durante visitas de asmáticos a la sala de urgencia, dismi-
nuyeron las cifras de hospitalización durante la visita y después
de egresar al enfermo (Chapman y col., 1991). Se necesita el
transcurso de seis a 12 semanas para que la administración de los
glucocorticoides sea eficaz. El uso oral tiene una rapidez muy
similar en su comienzo de acción que la utilización parenteral.
En casi todos los adultos y muchos niños asmáticos, cuyas exa-
cerbaciones los obligaron a acudir a la sala de urgencias, convie-
ne un ciclo breve con glucocorticoides, por ejemplo, 40 a 60 mg/
día de prednisona por vía oral (1 mg/kg de peso corporal al día,
durante cinco días).
Asmáticos hospitalizados. Además del empleo habitual de
agonistas /J-adrenérgicos inhalados como broncodilatadores, los
asmáticos hospitalizados deben recibir dosis importantes de gluco-
corticoides sistémicos (McFadden, 1993). Casi todos los médi-
cos han recomendado aplicar 30 a 120 mg de metilprednisolona
intravenosa cada seis horas. Si la persona puede ingerir los medi-
camentos, los preparados de prednisona y otro tipo de glucocor-
ticoides se absorben de manera adecuada y tienen la misma efi-
cacia que el preparado intravenoso (Ratto y col., 1988; McFadden,
1993). No se han definido la dosis ni la frecuencia óptima de
administración de glucocorticoides, y se ha publicado una sinopsis
de 20 estudios (McFadden, 1993). Las investigaciones han indica-
do que quizá 30 mg de metilprednisolona cada seis horas tenga
tanta eficacia como las dosis mayores. Los efectos beneficiosos
de los glucocorticoides pueden alcanzar una fase de estabiliza-
ción con 30 a 45 mg de metilprednisolona por vía intravenosa
cada seis horas (que equivalen a 40 a 60 mg de prednisona, cada
seis horas), pero los efectos adversos se intensifican cada vez
más conforme las dosis aumenten. Casi todos los autores acep-
tan que el médico puede equivocarse y elegir dosis mayores en
pacientes asmáticas muy graves, pero no se recomienda rebasar
los 120 mg de metilprednisolona cada seis horas. Cuando se uti-
licen altas dosis de glucocorticoides sistémicos en exacerbacio-
nes del asma, se aplica profilaxia de úlceras gástricas y duodena-
les por medio de antagonistas de receptores H2 histamínicos.
Las exacerbaciones asmáticas en niños que obligan a la hospi-
talización, se tratan de igual modo que las de los adultos y se
necesita administrar glucocorticoides sistémicos. La dosis reco-
 Cuadro 28-5. Clasificación y tratamiento del asma crónica en niños
Clasificación Función pulmonar
de intensidad Características clínicas (FEV,oPEFR) Tratamiento

Leve Síntomas intermitentes breves (<1 h)
dos veces por semana o menos
Sujeto asintomático entre una y otra
exacerbaciones
Síntomas breves (<30 min) con
actividad
Síntomas nocturnos poco frecuentes
(menos de dos veces por mes)
Asintomáticos: > 80% de la cifra
inicial (% de la cifra normal del
enfermo)
Sintomático: varía en más de 20%
Tratamiento previo a base de 1 a 2
bocanadas de un agonista
/J-adrenérgico (según se necesite),
cromolín o ambos antes de
permitir ejercicio, exposición a
alérgeno u otros estímulos
Agonista /?-adrenérgico (según se
necesite)

Moderada Síntomas más de una a dos veces por 60 a 80% de la cifra basal Inhalación de agonista /J-adrenérgico Igu
semana Varía 20 a 30% en el sujeto (según se necesite) incluso 3 o 4
Las exacerbaciones pueden durar sintomático veces al día y además cromolín o Dis
días nedocromil c
Necesita atención ocasional de Si persisten los síntomas, utilícese /J
urgencia esferoides inhalados Red
Considérese el uso de teofilina o de e
un agonista /J-adrenérgico oral No

Grave Síntomas continuos Menos de 60% de la cifra basal Agonista /J-adrenérgico inhalado Mej
Limitación de actividad Varia en 20 a 50% (según se necesite), incluso 3 o 4 Dis
Exacerbaciones frecuentes veces al día, y esteroides inhalados m
Síntomas nocturnos frecuentes con cromolín o nedocromil o sin Act
Hospitalizaciones y atención en salas ellos Dis
de urgencia ocasionales Considérese el uso de teofilina, un sí
agonista /J oral o ambos Men
Considérese el uso de esteroides /J
orales es
u

FEV, = volumen espiratorio forzado en un segundo; PEFR = flujo espiratorio máximo. Con autorización de Moffitt et al, 1994.

mendada es de 1 a 2 mg/kg de peso al día, en cuatro fracciones.
La práctica alguna vez frecuente de iniciar el uso de isoproterenol,
en goteo intravenoso continuo en niños con exacerbaciones
asmáticas, no ha sido eficaz. Maguire y colaboradores (1986)
demostraron que el goteo intravenoso en menores a base de di-
cho medicamento se acompañaba de valores detectables de
creatincinasa cardioespecífica en plasma, es decir, la solución por
goteo podía ocasionar taquiarritmias. En la actualidad, son muy
pocas las recomendaciones para usar la venoclisis de ese tipo.
Asma durante el embarazo y la lactancia. El asma no con-
trolada afecta en forma adversa la culminación del embarazo,
o incluso causa muerte de la madre o del feto. El trastorno afecta
incluso a 5% de las gestantes; en el pasado, causaba a menudo
notables dificultades durante el embarazo. Al identificar, médico
y paciente, la necesidad de control y prevención correctos del
asma en la gestación, las complicaciones del embarazo causadas
por esta enfermedad son infrecuentes. En fecha reciente, una con-
ferencia por consenso publicó recomendaciones respecto al tra-
tamiento del asma en el embarazo (NIH, 1993). En términos ge-
nerales, hay que aplicar esencialmente las mismas pautas en la
terapéutica de embarazadas asmáticas que en asmáticas sin em-
barazo. Casi todos los fármacos utilizados para combatir el asma
pertenecen a la categoría C de la FDA (cuya inocuidad no se ha
corroborado durante el embarazo), pero hay amplia experiencia
clínica en el uso de agonistas /?2-adrenérgicos, cromolín y glu-
cocorticoides inhalados en las gestantes. En términos generales,
se piensa que los efectos adversos del asma no controlado reba-
san la posibilidad teórica de inducir anormalidades fetales por
los medicamentos.
Salvo unos cuantos estudios en animales en que se utilizaron
dosis sistémicas muy altas, no hay pruebas de que los agonistas
pYadrenérgicos produzcan anomalías en el nonato. No todos los
estudios en animales señalaron efectos adversos, incluso a dosis
altas, y la experiencia en seres humanos no ha sugerido que la
administración de los agonistas comentados conlleve el proble-
ma de anormalidades en el desarrollo fetal. En el broncospasmo
agudo, los agonistas /?2-adrenérgicos inhalados están indicados
para mejorar la función respiratoria de la gestante y evitar la hi-
poxia fetal. Son infrecuentes los efectos adversos en el binomio
madre-feto cuando se proporcionan los agonistas inhalados a las
dosis recomendadas. La administración sistémica de éstos puede
generar taquicardia fetal, y taquicardia, hipoglucemia y temblor
en el neonato. Ha habido preocupación de que agonistas no se-
lectivos, como la adrenalina, causen vasoconstricción uterina por
su efecto a-adrenérgico. En la práctica, es poco probable que en
las exacerbaciones asmáticas intensas la adrenalina origine le-
sión importante de feto o embarazada. No obstante, los agonis-
tas /J2-adrenérgicos inhalados al parecer son más eficaces que
dicho fármaco y no conllevan el peligro de vasoconstricción ute-
rina. En la mujer que lacta, no hay contraindicación para utilizar
tales agonistas por inhalación.
La administración de antiinflamatorios para evitar exacerba-
ciones asmáticas está indicada siempre que las embarazadas y
asmáticas necesiten agonistas /32-adrenérgicos inhalados diaria-
mente para controlar sus síntomas. En el embarazo, se considera
particularmente innocuo el cromolín inhalado porque casi no se
absorbe en vías gastrointestinales. Es poca la experiencia acu-
mulada con el uso de nedocromil en la gestación. También se
considera que los glucocorticoides inhalados son relativamente
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 719
innocuos en la gestante. La mayor experiencia acumulada y más
duradera con los glucocorticoides inhalados en embarazadas co-
rresponde a la beclometasona, y algunos autores la prefieren por
las razones comentadas (NIH, 1993). Dosis grandes de glucocor-
ticoides sistémicos usadas en ratas preñadas siempre se han acom-
pañado de defectos en el paladar de sus crías, pero las cantidades
en cuestión han rebasado con mucho las que se usan de manera
habitual en el asma de seres humanos. La administración de cor-
ticosteroides sistémicos durante largo tiempo a gestantes, se ha
acompañado de disminución leve en el peso neonatal en seres
humanos. No constituye contraindicación para la lactancia, el
proporcionar corticosteroides sistémicos o inhalados (NIH, 1993).
En apartados ulteriores de este capítulo se exponen con deta-
lle las características farmacológicas de la teofilina. A pesar de
que desde hace mucho se han obtenido buenos resultados con el
uso de preparados de teofilina durante el embarazo, en la actuali-
dad se utilizan poco, en parte por su escasa eficacia y pequeña
ventana terapéutica. La gestación altera la eliminación de dicho
medicamento aunque en grado variable. La mayor filtración glo-
merular que se observa en el embarazo aumenta la velocidad de
eliminación de la teofilina; por lo contrario, disminuye la excre-
ción metabólica de este medicamento por parte del hígado. En el
último trimestre del embarazo, el efecto global es de una reduc-
ción de 30% en promedio de la eliminación de la teofilina. Ante
la extraordinaria variación interindividual y los cambios propios
del embarazo al evolucionar, se necesitan mediciones frecuentes
de las cifras del fármaco en plasma. Puede surgir taquicardia fe-
tal cuando las cifras maternas rebasan 20 ¿íg/ml; si los valores
mencionados exceden de 12/Jg/ml al momento del parto, suelen
observarse en el neonato cifras mayores de 10 /¿g/ml, así como
inquietud, vómitos y taquicardia. En la práctica, debe limitarse
el uso de teofilina a un "tercer plano" después de los antiinflama-
torios inhalados y los agonistas /J2-adrenérgicos por los proble-
mas comentados en su administración y por la posibilidad de
ocasionar efectos adversos graves. La teofilina no está contrain-
dicada durante la lactancia.
Rinitis alérgica. La rinitis alérgica estacional (fiebre del
heno) es causada por depósito de alérgenos en la mucosa
nasal que ocasiona una reacción de hipersensibilidad in-
mediata (fíg. 28-1); este trastorno casi nunca se acompaña
de asma porque los alérgenos por lo regular se encuentran
en partículas demasiado grandes como para ser inhalados
y llegar a vías respiratorias finas (p. ej., los pólenes). El
tratamiento de la rinitis alérgica es semejante al que se aplica
para el asma. Pueden ser muy eficaces y tener mínimos
efectos adversos los glucocorticoides de uso local {beclo-
metasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, acetónido
de triamcinoloná) o cromolín, sobre todo si la terapéutica
se emprende de inmediato, antes de la estación de polini-
zación (y alergia). Los glucocorticoides de aplicación lo-
cal pueden administrarse dos veces al día (beclometasona,
flunisolida), o incluso una vez diaria (budesonida, flutica-
sona, triamcinoloná). Para lograr sus efectos plenos, se
necesita proporcionar el cromolín tres o cuatro veces al
día. Se han señalado casos infrecuentes de candidiasis lo-
cal por administración de glucocorticoides, y éstos pueden
evitarse si se lava la boca con colutorio después de usar el
720 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
fármaco. A diferencia de lo que ocurre en el asma, los an-
tihistamínicos (cap. 25) producen alivio sintomático nota-
ble aunque incompleto en la rinitis alérgica. Para lograr la
descongestión nasal, conviene proporcionar agonistas a-
adrenérgicos (seudoefedriña, fenilefrina, fenilpropanolami-
na) como vasoconstrictores, y sus usos se exponen en el
capítulo 10.
La rinitis alérgica perenne causada por exposición a
alérgenos que se generan durante todo el año, por ejemplo
ácaros en el polvo o caspa de animales, también se trata de
manera semejante. Sin embargo, dado que tal situación
obliga a aplicar continuamente medicamentos como glu-
cocorticoides de uso local, habrá que recurrir a alternati-
vas como modificar el entorno del enfermo y utilizar in-
munoterapia (desensibilización a alérgenos).
Neumopatía obstructiva crónica. Abandonar el ta-
baquismo evita o torna lenta la evolución del enfisema
(Ferguson y Cherniack, 1993). Algunas intervenciones far-
macológicas son útiles para que los pacientes dejen de fu-
mar. La goma de mascar nicotinada y los parches transdér-
micos son moderadamente útiles si se les combina con otros
recursos como los grupos de apoyo y respaldo, y estímulo
por el médico. A veces, la clonidina es eficaz para reducir
el deseo intenso de fumar. El tratamiento de la nicotinoma-
nía se expone en el capítulo 24.
El tratamiento farmacológico del enfisema establecido
es similar al del asma, en gran medida porque el compo-
nente inflamatorio/broncospástico casi siempre puede
modificarse con terapéutica (Ferguson y Cherniack, 1993).
En individuos con enfisema que tienen un grado notable
de inflamación activa y broncospasmo, así como produc-
ción excesiva de moco, tal vez sea útil el empleo sintomá-
tico de ipratropio o de un agonista j82-adrenérgico inhala-
do. Por lo general, el primero origina un grado moderado o
igual de broncodilatación en sujetos con neumopatía obs-
tructiva crónica (COPD) que las dosis máximas de ago-
nistas /J2-adrenérgicos. Como se observa en asmáticos, es
punto de controversia el uso ininterrumpido de broncodi-
latadores y algunos estudios sugieren que se acompaña de
una evolución desfavorable de la neumopatía obstructiva
crónica (van Schayck y col., 1991). Un subgrupo de enfer-
mos puede evolucionar de modo favorable después de re-
cibir ciclos breves de glucocorticoides orales. Es imposi-
ble predecir si un sujeto en particular reaccionará o no a
los glucocorticoides sin un lapso de prueba terapéutico.
La respuesta a los glucocorticoides orales puede indicar
cuáles pacientes reaccionarán favorablemente a estos me-
dicamentos por inhalación. Sin embargo, excepto en lo que
se refiere al tratamiento de episodios broncospásticos agu-
dos, los glucocorticoides han generado resultados ambi-
guos en el tratamiento de la neumopatía obstructiva cróni-
ca (American Thoracic Society, 1987; Dompeling y col.,
1993). En algunos enfermos, la teofilina puede ser eficaz
(Murciano y col., 1989); en otros con una respuesta inten-
sa a los agonistas /32-adrenérgicos, la teofilina no produce
broncodilatación adicional, más allá de la que se logra con
las dosis máximas del fármaco inhalado.
De hecho, hay innumerables pacientes que tienen enfi-
sema casi puro sin un grado importante de inflamación o
broncoconstricción reversible. A pesar de todo, dichas per-
sonas a menudo reciben ciclos duraderos a base ipratropio,
agonistas /J2-adrenérgicos, glucocorticoides, teofilina o to-
dos estos productos en conjunto con poca posibilidad de
obtener beneficio y todas las probabilidades de mostrar
efectos adversos.
Deficiencia de arantiproteinasa. En escasos enfermos, el en-
fisema es consecuencia de una deficiencia genética de la at-
antiproteinasa, que es un inhibidor de proteinasa plasmática (lla-
mada también a i-antitripsina) (Crystal, 1990). La destrucción del
tejido pulmonar es causada por la acción írrestricta de la elastasa
de neutro filos y otras proteinasas. Se puede disponer de a.\-
antiproteinasa purificada (PROLASTIN) para reposición intrave-
nosa. No se han realizado estudios de eficacia clínica, excepto
para demostrar que la administración intravenosa de dicha sus-
tancia hace que aumenten los valores plasmáticos que al parecer
brindan protección contra la aparición de enfisema en no fuma-
dores. La dosis recomendada es de 60 mg/kg de peso, por vía
intravenosa, una vez por semana; el régimen anterior debe hacer
que las concentraciones de a,-antitripsina sean mayores de la
cifra plasmática umbral de 80 mg/dl para lograr actividad antie-
lastasa adecuada en el líquido del epitelio pulmonar. Se han cria-
do ovejas transgénicas que secretan en su lechearantiproteinasa
humana, y esto quizá sea una forma más innocua y menos costo-
sa de obtener a,-antiproteinasa en lo futuro. No se han efectuado
ensayos con la sustancia mencionada en el enfisema inducido
por cigarrillos.
En fecha reciente, fue posible contar con DNAasa recombi-
nante (dornasa a, PULMOZYME) en solución para nebulización,
para combatir la fibrosis quística. En esta enfermedad, las secre-
ciones espesas con gran número de células inflamatorias se alo-
jan en vías respiratorias finas y las obstruyen. Una fracción im-
portante de la viscosidad del material purulento se debe al DNA
proveniente del núcleo de células destruidas por lisis. La DNAasa
inhalada facilita la eliminación de las secreciones y mejora la
función pulmonar en individuos con fibrosis quística (Harris y
Wilmott, 1994; Wilmott y Fiedler, 1994). Están en marcha ensa-
yos de eficacia para evaluar el tratamiento con DNAasa en exa-
cerbaciones de la neumopatía obstructiva crónica del adulto, en
que las secreciones bronquiales purulentas también contribuyen
a obstruir las vías respiratorias.
METILXANTINAS
Las metilxantinas han disminuido en importancia en el tra-
tamiento del asma. Sin embargo, algunos miembros de este
grupo de medicamentos se utilizan ocasionalmente en di-
cha enfermedad y otros cuadros. Los datos que se incluyen
de las metilxantinas reflejan la importancia del consumo
abundante de bebidas con xantinas, y también su trascen-
dencia como compuestos terapéuticos.

Fuentes e historia. La teofilina, cafeína y teobromina son tres
alcaloides obtenidos de plantas de distribución geográfica muy
amplia. Por lo menos, la mitad de la población mundial consume
té (que contiene cafeína y cantidades pequeñas de teofilina y
teobromina) preparado de hojas de Thea sinensis, arbusto nativo
de la región meridional de China, que se cultiva extensamente en
otras naciones. El cacao en polvo y el chocolate de las semillas
de Theobroma cacao contienen teobromina y algo de cafeína. El
café, que es la fuente más importante de cafeína en la dieta esta-
dounidense, se extrae de los frutos de Coffea arábica y especies
similares. Las bebidas con sabor a cola casi siempre poseen can-
tidades importantes de cafeína, en parte por su contenido de ex-
tractos de nueces de Cola acuminata (las nueces gurú mastica-
das por nativos del Sudán) y también por el contenido de cafeína
en su fabricación (Graham, 1978).
Las bases de la popularidad de las bebidas que contienen
cafeína es la antigua idea de que poseen propiedades estimulan-
tes y antisoporíficas que estimulan el estado de ánimo, disminu-
yen la fatiga y mejoran la capacidad ergométríca. Por ejemplo,
las leyendas señalaron que se descubrió el uso de café en un con-
vento de Arabia. Los pastores describían que las cabras que ha-
bían comido las frutas de la planta, se excitaban y retozaban toda
la noche en vez de dormir. El superior (prior), al reflexionar los
largos períodos nocturnos de oración que tenía que enfrentar, pi-
dió a los pastores que recogieran los frutos para preparar una
bebida.
Los estudios farmacológicos clásicos, principalmente de la
cafeína, durante la primera mitad del siglo XX confirmaron di-
chas experiencias e indicaron que las metilxantinas poseen otras
propiedades farmacológicas importantes; éstas fueron explota-
das durante muchos años en distintas aplicaciones terapéuticas,
pero en muchas de ellas fue sustituida la cafeína por medicamen-
tos más eficaces. Sin embargo, en años recientes, ha resurgido el
interés por las metilxantinas naturales y sus derivados sintéticos,
más bien como consecuencia de conocimientos más amplios de
su fundamento celular de acción.
Propiedades químicas. Cafeína, teofilina y teobromina son
xantinas metiladas. La propia xantina es una dioxipurina y guar-
da relación estructural con el ácido úrico. La cafeína es 1,3,7-
trímetilxantina; la teofilina es 1,3-dimetilxantina, y la teobromina
es 3,7-dimetilxantina. Las fórmulas estructurales de xantina y
sus tres derivados naturales son:
O H CH3
0
I I
H CH,
XANTINA CAFEÍNA
O H O íH3
I I
CH3 CH3
TEOFILINA TEOBROMINA
Capitulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 721
Las metilxantinas poseen escasa solubilidad, aunque ésta se
intensifica mucho por la formación de complejos (casi siempre
de 1:1) con muy diversos compuestos. Los complejos más nota-
bles son los que se forman entre la teoñlina y la etilendiamina
(para constituir aminofilina). La formación de sales dobles en
complejo (como cafeína y benzoato de sodio) o sales verdaderas
(como el teofelinato de colina [oxitrifilina]) también mejora su
hidrosolubilidad. Las sales o complejos se disocian para liberar
las metilxantinas originales cuando se disuelven en solución acuo-
sa y no debe haber confusión con los derivados modiñcados de
manera covalente como difilina (1,3-dimetil-7-[2,3-dihidroxipro-
pil]xantina).
Se han preparado muchos derivados de xantinas y se ha estu-
diado su capacidad de inhibir a las nucleótido fosfodiesterasas
cíclicas (Beavo y Reifsnyder, 1990) y de antagonizar las accio-
nes de la adenosina mediadas por receptores (Daly, 1982; Lin-
den, 1991), que son los dos efectos celulares de las metilxantinas
mejor definidos. En términos generales, ambas actividades dis-
minuyen en derivados que no tienen sustitutivos en posición 1, o
que los contienen en posición 7, en comparación con 1,3-dialquil-
xantina correspondiente (Persson en Symposium, 1985). Por
ejemplo, el orden de potencia de las metilxantinas naturales es:
teoñlina > cafeína > teobromina. Por lo regular, los congéneres
de la teofilina con grandes sustitutivos no polares en posiciones
1 y 3 muestran ambas actividades en mayor grado (Choi y col.,
1988). Por lo general, la adición de grupos aromáticos ciclohexil
o ciclopentil en posición 8 incrementa mucho la afinidad por re-
ceptóles de adenosina, pero aminora la inhibición de las nucleó-
tido fosfodiesterasas cíclicas (Martinson y col., 1987). Aunque
no se produce discriminación entre los subtipos de receptores de
adenosina, por parte de la cafeína o de la teofilina (véase más
adelante), algunos derivados 8-sustituidos de 1,3-dipropilxantina
muestran notable selectividad por los receptores A,, en tanto que
algunos análogos de cafeína tienen extraordinaria selectividad
por los receptores A2. Además, algunos compuestos no xantínicos
tricíclicos son antagonistas potentes en los receptores de adeno-
sina (Linden, 1991).
Propiedades farmacológicas
La teofilina, cafeína y teobromina comparten algunas ac-
ciones farmacológicas de interés terapéutico; relajan múscu-
lo liso, en particular el de bronquios, estimulan al sistema
nervioso central y músculo cardiaco, y actúan como diuré-
ticos en los ríñones.
Bases celulares de acción de las metilxantinas. Entre
los mecanismos sugeridos de los efectos fisiológicos y far-
macológicos de las xantinas están: 1) inhibición de las
fosfodiesterasas, y con ello incremento del cAMP intrace-
lular; 2) efectos directos en la concentración de calcio intra-
celular; 3) acciones indirectas en las cifras de calcio in-
tracelular por hiperpolarízación de membrana celular; 4) el
desacoplamiento del calcio intracelular aumenta con los
elementos contráctiles del músculo, y 5) antagonismo de
receptores de adenosina. Un cúmulo importante de datos
sugiere que el antagonismo del receptor de adenosina cons-
722 Sección IV Autacoides: farmacoterapia de la inflamación
tituye el factor de mayor importancia que explica casi to-
dos los efectos farmacológicos de las metilxantinas a las
dosis que se usan en terapéutica, o que se consumen en
bebidas que contienen xantinas. Gran parte de estas prue-
bas y un comentario minucioso de la eficacia de la adeno-
sina como autacoide se incluyeron en el capítulo corres-
pondiente de la edición anterior de este texto. Daly (1982),
y Fredholm y colaboradores (1994) revisaron los subtipos
de receptores de adenosina, así como agonistas y antago-
nistas selectivos a nivel de dichos receptores acoplados a
proteína G que podrían sintetizarse como compuestos te-
rapéuticos.
Músculo liso. Las metilxantinas relajan diversos músculos li-
sos y la acción más importante en este sentido es su facultad de
relajar aquéllos de los bronquios, en particular si estos últimos
han sufrido constricción de origen experimental por un espas-
mógeno o clínicamente en el asma. La teoñlina es la más eficaz
de las xantinas.
No se han dilucidado los mecanismos que explican la bronco-
dilatación inducida por teofilina in vitro, y mucho menos los que
actúan in vivo. En términos generales, las concentraciones de
metilxantinas que producen broncodilatación in vivo son mucho
menores que las necesarias para relajar diversos preparados de
músculos de vías respiratorias estudiados in vitro. Por ejemplo,
se necesitan cifras de teofilina mayores de 50 fiM para relajar
segmentos bronquiolares de pulmón humano, contraídos por
carbacol (Finney y col., 1985); ello corresponde a la concentra-
ción del fármaco libre que se alcanza en el punto máximo del
margen terapéutico (20 fig/m\). Ninguno de los mecanismos ce-
lulares propuestos para explicar los efectos fisiológicos induci-
dos por xantinas (véase antes) explica del todo la relajación de
músculo liso bronquial inducida por teofilina o xantina que se
observa in vivo (Brackett y col., 1990).
Sistema nervioso central. La teofilina y la cafeína son poten-
tes estimulantes del SNC, en tanto que en este sentido la teobro-
mina es prácticamente inactiva. De modo tradicional, se ha con-
siderado que la cafeína es la más potente de las metilxantinas;
sin embargo, la teofilina ocasiona estimulación del SNC más pro-
funda y quizá más peligrosa que la cafeína.
Las personas que ingieren cafeína o bebidas que la contienen
casi siempre muestran menos somnolencia y fatiga, y muestran
un flujo de ideas más rápido y claro. No se han estudiado los
efectos similares de dosis bajas de teofilina. Conforme se au-
mentan las dosis de cafeína o de teofilina, surgen signos de esti-
mulación progresiva del sistema nervioso central que incluyen
nerviosidad o angustia, inquietud, insomnio, temblores e hiperes-
tesia. A dosis todavía más altas, surgen convulsiones focales y
generalizadas; en este sentido, la teofilina es indudablemente más
potente que la cafeína. Las convulsiones, que a veces no desapa-
recen con los anticonvulsivos, en ocasiones se observan cuando
la concentración sanguínea de teofilina apenas estaba 50% por
arriba del nivel máximo del margen terapéutico aceptado.
Las metilxantinas también estimulan los centros respiratorios
bulbares; dicha acción es particularmente notable en estados fi-
siopatológicos como la respiración de Cheyne-Stokes y la apnea
de los neonatos pretérmino, y cuando hay depresión respiratoria
por efecto de medicamentos como los opioides. Las metilxantinas,
al parecer, incrementan la sensibilidad de los centros bulbares a
las acciones estimulantes del C0 2 y aumenta el volumen respira-
torio por minuto, con cualquier cifra particular de Pco2 alveolar.
Ambas metilxantinas pueden producir náusea y vómito, y este
efecto quizás incluye acciones en sistema nervioso central, al
menos en forma parcial. La emesis inducida por teofilina es fre-
cuente si las concentraciones plasmáticas rebasan los 15 /¿g/ml,
que incluye la porción superior del margen recomendado de con-
centraciones terapéuticas.
La ingestión de 85 a 250 mg de cafeína, que es la cantidad que
consumida en una a tres tazas de café (240 a 720 mi), mejora la
capacidad de hacer trabajo intelectual sostenido y disminuye el
tiempo de reacción; sin embargo, puede deteriorar tareas que
entrañan coordinación muscular fina y precisión cronométrica o
habilidades en las operaciones aritméticas (Curatolo y Robertson,
1983; Arnaud, 1987). De modo semejante, la capacidad de niños
asmáticos para efectuar tareas repetitivas que exigen concentra-
ción disminuye durante los periodos de administración de teofi-
lina (Furukawa y col., 1988). Las personas con trastorno pánico
pueden ser muy sensibles a los efectos de las metilxantinas. En
un estudio, muchos sujetos con dichos problemas que recibieron
dosis de cafeína, las cuales produjeron concentraciones plasmá-
ticas de 8 /xg/ml aproximadamente, sintieron angustia, miedo y
otros síntomas característicos de sus crisis de pánico (Charney y
col., 1985). La ingestión de cafeína por largo tiempo (y quizá de
teofilina) ocasiona tolerancia y signos de dependencia física
(Griffiths y Woodson, 1988); por esta razón, los antecedentes de
contacto con las metilxantinas influirá en los efectos de una dosis
particular. Por tal motivo, en algunos casos, la mayor capacidad
de alerta, energía y concentración tal vez manifieste la anulación
de los síntomas de abstinencia.
Los efectos estimulantes de dosis pequeñas de metilxantinas
se identifican en personas que muestran depresión de las funcio-
nes del sistema nervioso central por algunos compuestos; por
ejemplo, 2 mg de aminofilina por kilogramo de peso quizá re-
vierta rápidamente la narcosis inducida incluso por 100 mg de
morfina intravenosa para producir anestesia (Stirt, 1983), y hay
datos de que las metilxantinas antagonizan de manera específica
diversas acciones de opioides, incluida la analgesia; por ejem-
plo, la inyección intrarraquídea de cafeína o teofilina en cantida-
des que no producen hiperalgesia incrementa la DE50 analgésica
de la morfina en ratones (DeLander y Hopkins, 1986); dicho efec-
to, al parecer, manifiesta la participación de la adenosina en las
acciones de opioides (Fredholm y col., 1994). A diferencia de
esto, hay pocas pruebas que refuercen la idea popular de que la
cafeína mejora las funciones psíquicas durante la intoxicación
con etanol (Curatolo y Robertson, 1983).
Aparato cardiovascular. La cafeína, la teofilina y, en particu-
lar, esta última tienen notables efectos en el aparato circulatorio.
En el pasado, se exploró la capacidad de la teofilina para produ-
cir disminuciones leves de la resistencia vascular periférica, a
veces potente estimulación cardiaca y mayor riego de muchos
órganos, y la diuresis en el tratamiento urgente de la insuficien-
cia cardiaca congestiva. Sin embargo, hoy sé prefieren vasodila-
tadores más eficaces, inotrópicos específicos y diuréticos.
Las acciones de las metilxantinas en el aparato circulatorio
son complejas y a veces antagónicas, y los efectos dependen en
gran medida de los cuadros que prevalecen en el momento de su
administración, la dosis utilizada y el antecedente de exposición

a las metilxantinas. Además de los efectos en los centros vaga-
Íes y vasomotores en el tallo encefálico, se sabe de un grupo de
acciones más o menos directas en tejidos vasculares y cardiacos
en combinación con acciones periféricas indirectas que son me-
diadas por catecolaminas y quizá por el sistema de renina-an-
giotensina. Por esta razón, la observación de un solo parámetro,
como la presión arterial, no es orientador porque los fármacos
pueden actuar en muy diversos factores de la circulación, de modo
tal que no cambia esencialmente la presión arterial.
Corazón. Bastan 250 a 350 mg de cafeína administrados a in-
dividuos que no han recibido metilxantinas para producir dismi-
nuciones leves en la frecuencia cardiaca e incrementos pequeños
en las presiones sistólica y diastólica, pero las dosis en cuestión
casi nunca generan efecto alguno en dichos parámetros entre
quienes consumen cafeína en forma regular. No ha cesado la con-
troversia respecto de si las catecolaminas circulantes o la activi-
dad de la renina plasmática aumenta significativamente en suje-
tos que no están acostumbrados a la cafeína; sin embargo, suele
aceptarse que en los consumidores crónicos se producen pocos
cambios. Los puntos anteriores han sido revisados por Myers
(1988a).
Las soluciones de teofílina en goteo intravenoso que generan
concentraciones plasmáticas de 10 a 20 /¿g/ml originan incre-
mentos moderados en la frecuencia cardiaca y cambios en los
parámetros cardiacos congruentes a un incremento en la fuerza
contráctil y una menor precarga (Ogilvie y col., 1977). En suje-
tos normales, cualquier aumento en el gasto cardiaco quizá sea
breve y luego seguido por una disminución muy por debajo del
nivel inicial. Sin embargo en personas con insuficiencia cardia-
ca, la presión venosa inicialmente es bastante alta; en consecuen-
cia, la estimulación cardiaca y la disminución de la presión ve-
nosa generadas por la teofílina hacen que aumente en grado
notable el gasto cardiaco, situación que persiste durante 30 min
o más. Concentraciones plasmáticas semejantes de teofílina en
sujetos que no han estado acostumbrados a las metilxantinas pro-
ducen también incrementos sustanciales de la adrenalina circu-
lante (Vestal y col., 1983). No se han señalado observaciones
correspondientes en las respuestas hemodinámicas o en los cam-
bios de las cifras de catecolaminas plasmáticas en sujetos que
reciben dosis terapéuticas de teofílina durante largo tiempo. Ante
los efectos de la cafeína {véase antes), es poco probable que cua-
lesquiera de los efectos hemodinámicos de la teofílina en dichos
enfermos sean causados por la catecolamina en cuestión.
A concentraciones mayores, la cafeína y teofílina ocasionan
taquicardia neta; los individuos sensibles pueden sufrir otras arrit-
mias, como contracciones ventriculares prematuras. También
pueden surgir arritmias en personas que consumen bebidas
cafeinadas en exceso. Sin embargo, al parecer, es muy pequeño
el peligro de inducir arritmias en sujetos normales, y se sabe que
los individuos con cardiopatía isquémica o ectopia ventricular
preexistente toleran cantidades moderadas de cafeína sin mos-
trar incremento notable en la frecuencia de arritmias (Myers,
1988b; Chou y Benowitz, 1994).
Músculo estriado. Se sabe desde hace mucho que la cafeína
mejora la capacidad para realizar trabajo muscular en seres hu-
manos (Graham y col., 1994). Por ejemplo, la ingestión de 6 mg
de cafeína por kilogramo de peso mejora el rendimiento deporti-
vo de esquiadores a campo traviesa, particularmente a grandes
alturas (Berglund y Hemmingsson, 1982). Sin embargo, no se
Capitulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 723
sabe el grado en el que el efecto mostrado incluye las acciones
directas de la cafeína en la transmisión neuromuscular, o si las
dosis habituales de teofílina generan efectos similares. La cafeína
y teofílina a concentraciones terapéuticas mejoran la contractili-
dad del diafragma y disminuyen la fatiga de dicho músculo en
seres humanos normales y en individuos con neumopatía obs-
tructiva crónica (Aubier, en Symposium, 1985). Los efectos an-
teriores no se acompañan de una mayor descarga del nervio
frénico, pero no se sabe si la mayor transmisión neuromuscular o
la hipercontractilidad muscular tienen importancia relativamen-
te mayor. Sea como sea, los efectos mencionados pueden contri-
buir a la mejoría de la función ventilatoria y a la disminución en
la sensación de disnea producida por la teofílina en muchos suje-
tos con neumopatía obstructiva crónica.
Acciones diuréticas. Las metilxantinas, y en especial la teofí-
lina, incrementan la producción de orina, y los patrones de ma-
yor excreción de agua y electrólitos son muy similares a los ob-
servados con las tiazidas. Los mecanismos fundamentales siguen
siendo tema de controversia ininterrumpida, sobre todo en lo que
se refiere a las contribuciones relativas de las acciones hemodi-
námica e intrarrenal (Spielman y col., en Symposium, 1987). Se
ha observado que la teofílina, en casi todos los estudios en ani-
males, incrementa la filtración glomerular y el flujo sanguíneo
por ríñones, particularmente en la médula renal. Sin embargo, la
administración de 3.5 mg/kg de peso de aminofilina en goteo, en
seres humanos normales al parecer inhibe la resorción de solutos
en la porción proximal de la nefrona y el segmento de dilución,
sin cambiar apreciablemente la filtración glomerular o el flujo
sanguíneo total por dichos órganos; la teofílina no genera efec-
tos adicionales en presencia de furosemida (Brater y col., 1983).
A diferencia de ello, la administración de 400 mg de aminofilina
ocasiona excreción adicional de sodio, cloro y potasio en indivi-
duos con insuficiencia cardiaca congestiva durante el tratamien-
to a base de diuréticos "de tope alto" (Sigurd y Olesen, 1978).
Conviene consultar el capítulo 29 para el análisis de los recepto-
res de adenosina y la función renal.
Toxicología. Son infrecuentes los casos de intoxicación
letal por la ingestión de cafeína (Curatolo y Robertson,
1983). Al parecer, la dosis letal a corto plazo de dicha
metilxantina en adultos es de 5 a 10 g, pero pueden obser-
varse reacciones indeseables después de ingerir 1 g (15
mg/kg de peso; concentraciones plasmáticas mayores de
30 //g/ml); éstas ocurren sobre todo en sistema nervioso
central y aparato circulatorio. Entre los síntomas tempra-
nos están insomnio, inquietud y excitación que pueden
evolucionar y llegar a delirio leve; también son notables la
emesis y las convulsiones. Los músculos se vuelven ten-
sos y trémulos. Son frecuentes la taquicardia y las extrasís-
toles, y se acelera la respiración.
Las intoxicaciones mortales con teofílina han sido mu-
cho más frecuentes que con cafeína. La administración
intravenosa rápida de dosis terapéuticas de aminofilina (500
mg) a veces han culminado en muerte repentina que quizá
se debió a arritmias; es importante inyectar el medicamen-
to con lentitud en un lapso de 20 a 40 min para que no
surjan síntomas tóxicos profundos; estos últimos incluyen
cefalea, palpitación, mareos, náusea, hipotensión y dolor
724 Sección IV Autacoides; farmacoíerapia de la inflamación
precordial. Otros síntomas de toxicidad son taquicardia,
inquietud intensa, agitación y emesis; los efectos anterio-
res surgen cuando las concentraciones plasmáticas reba-
san los 20/<g/ml. También se observan convulsiones foca-
les y generalizadas, a veces sin signos previos de toxicidad.
Gran parte de la toxicidad es consecuencia de la administra-
ción repetida de teofilina por vías oral o parenteral. Se han ob-
servado convulsiones y muerte con concentraciones plasmáticas
incluso de 25 /¿g/ml, pero las convulsiones son relativamente
infrecuentes si las cifras son menores de 40 ^g/ml (Goldberg y
col., en Symposium, 1986a). Los individuos con intoxicación
por teofilina usada durante largo tiempo, parecen hallarse más
predispuestos a las convulsiones que quienes reciben sobredosis
por corto plazo. Tal dependencia, por los antecedentes de consu-
mo o exposición a teofilina, puede contribuir a la dificultad para
definir una relación entre la intensidad de los síntomas tóxicos y
la concentración del fármaco en plasma (Aitken y Martin, 1987;
Bertino y Walker, 1987), y se recomienda tener gran precaución
para tratar a sujetos intoxicados que han ingerido durante largo
tiempo teofilina, en forma regular (Paloucek y Rodvold, 1988).
El tratamiento puede incluir la administración profiláctica de dia-
zepam junto con fenilhidantoína o fenobarbital; en vez de la li-
docaína, cabe recurrir como medicamento útil a la fenilhidantoína
para combatir arritmias ventriculares graves. Una vez que surgen
las convulsiones, son refractarias a la acción de anticonvulsivos
y se necesita a veces recurrir a anestesia general y otras medidas
utilizadas para el tratamiento del estado epiléptico (Goldberg y
col., en Symposium, 1986a).
El empleo amplio de preparados de teofilina de liberación sos-
tenida ha renovado el interés por las medidas para evitar la ab-
sorción continua, en particular el uso de carbón vegetal activado
(oral) y de sorbitol como catártico (Goldberg y col., 1987); la
eliminación de teofilina se acelera también con dosis múltiples
de este tipo de carbón ingerido. Sin embargo, cuando las concen-
traciones plasmáticas del fármaco rebasan 100^/g/ml, se necesi-
tan por lo regular medidas con penetración corporal y, en parti-
cular, hemoperfusión a través de cartuchos con carbón vegetal
activado (Paloucek y Rodvold, 1988).
Relación con enfermedades cardiovasculares. Se sabe de in-
numerables estudios efectuados con café o cafeína como factor
de peligro en arteriopatía coronaria que han generado datos anta-
gónicos (Cúratelo y Robertson, 1983; Chou y Benowitz, 1994).
Hay datos que indican que el consumo de grandes cantidades de
café por largo tiempo puede incrementar el peligro de cardiopa-
tía coronaria, pero este punto no ha sido esclarecido y se necesi-
tan más investigaciones al respecto. La relación (aparente) del
consumo de café con valores plasmáticos de colesterol quizá de-
penda de algún constituyente del café y no de la cafeína, y tal vez
sea consecuencia del método de preparación de dicha bebida
(Chou y Benowitz, 1994). Como se dijo antes, son pocas las prue-
bas de que el consumo moderado de cafeína incremente la fre-
cuencia de arritmias.
Toxicidad conductuaL Como se expuso, dosis moderadas de
cafeína pueden ocasionar sentimientos intensos de angustia, miedo
o pánico en algunas personas. Incluso individuos con el antece-
dente de consumo pequeño o moderado de cafeína muestran ten-
sión, angustia y disforia después de ingerir 400 mg o más de
dicha xantina (Griffiths y Woodson, en Symposium, 1988b). En
lactantes que han recibido teofilina para combatir la apnea de la
premadurez, aquélla puede originar cambios persistentes en los
patrones de sueño y vigilia (Thoman y col., 1985), pero no se
han identificado efectos a largo plazo en la conducta o en el de-
sarrollo intelectual (Aranda y col., en Symposium, 1986a). Ha
habido preocupación creciente porque el tratamiento de niños
asmáticos que reciben teofilina pueda producir depresión, hiper-
actividad u otra toxicidad conductual. Sin embargo, un estudio
reciente del rendimiento académico de niños asmáticos tratados
con teofilina, o que no la recibieron señaló iguales resultados
entre los asmáticos y los no asmáticos (Lindgren y col., r992). A
pesar de que es difícil destacar efectos específicos de la teofilina
y diferenciarlos de los causados por la enfermedad y otras carac-
terísticas del régimen terapéutico, muchos investigadores pien-
san que casi todos los niños se beneficiarán de otros medios para
controlar sus síntomas.
Absorción, destino y eliminación. Las metilxantinas se ab-
sorben con facilidad después de administración oral, rectal o pa-
renteral. La teofilina en líquidos o tabletas sin recubrimiento se
absorbe en forma rápida y completa. También es completa la ab-
sorción de alguna de las presentaciones de liberación sostenida,
aunque no de todas (Hendeles y Weinberger, 1982). En ausencia
de alimentos, las soluciones o tabletas de teofilina sin recubri-
miento producen concentraciones máximas en plasma en térmi-
no de dos horas; la cafeína se absorbe con mayor rapidez y con
ella se logran concentraciones plasmáticas máximas luego de una
hora. Se cuenta con innumerables preparados de teofilina de li-
beración sostenida de modo que los intervalos entre una y otra
dosis sean de 8, 12 o 24 h. Dichos preparados causan notable
variación interpacientes en cuanto a la velocidad y magnitud de
absorción, y especialmente el efecto de los alimentos y momento
de administración, en tales parámetros (Symposium, 1986a). Por
tal razón, se ha vuelto necesario calibrar un preparado particular
en un paciente concreto para no sustituir un producto al parecer
semejante, por otro.
Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorción de la teo-
filina, pero no limitan la magnitud de este fenómeno. En el caso
de preparados de liberación sostenida, el alimento puede dismi-
nuir la biodisponibilidad de dicha xantina que se encuentra en
algunos productos, pero pueden aumentarla en otros. El decúbi-
to dorsal o el sueño también reducen en grado importante la velo-
cidad o magnitud de absorción. Los factores en cuestión dificul-
tan la conservación de concentraciones relativamente constantes
de teofilina en plasma durante todo el día. Por fortuna, se ha
observado que las cifras necesarias para aliviar los síntomas de
asma no son constantes y por ello se ha concedido ahora énfasis
en planear regímenes posológicos que aseguren la obtención de
concentraciones máximas en las primeras horas de la mañana,
lapso en que suelen empeorar los síntomas (Symposium, 1988a).
Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimien-
tos corporales, cruzan la placenta y pasan a la leche materna. El
volumen de distribución es semejante al de la cafeína y la teofili-
na, y por lo común es de 0.4 a 0.6 L/kg de peso. Tales valores son
muchísimo mayores en prematuros. La teofilina se liga a las pro-
teínas plasmáticas en mucha mayor extensión que la cafeína, y la
fracción unida disminuye conforme aumenta la concentración de
metilxantinas. A Concentraciones terapéuticas, la unión de la teo-
filina a proteínas es de 60% en promedio, pero disminuye a 40%
en neonatos y en adultos cirróticos (Hendeles y Weinberger, 1982).

Las metilxantinas se eliminan más bien por metabolismo en
el hígado; en la orina se expulsan sin modificaciones menos de
15 y 5% de teofilina y de cafeína administradas, respectivamen-
te. La cafeína posee una vida media plasmática de tres a siete
horas que aumenta unos dos tantos en mujeres en las últimas
etapas del embarazo o con el empleo a largo plazo de anticon-
ceptivos orales. En prematuros es muy lenta la excreción de
ambas metilxantinas. La vida media promedio de la cafeína es
mayor de 50 h, en tanto que las cifras medias de teofilina, en
varios estudios son de 20 a 36 h. No obstante, estas últimas in-
cluyen la conversión extensa de la teofilina a cafeína en esos
niños (Symposium, 1981; Roberts, 1984).
Se observa enorme variación interindividual en la velocidad
de eliminación de la teofilina, por factores genéticos y ambienta-
les; no son infrecuentes las diferencias cuádruples (Lesko, en
Symposium, 1986a). El promedio de la vida media es de unas 3.5
h en preescolares, en tanto que en adultos son más características
las cifras de ocho o nueve horas. En casi todos los pacientes, el
medicamento se elimina por una cinética de primer orden dentro
del margen terapéutico. Sin embargo, a concentraciones más al-
tas se manifiesta una cinética de orden cero por la saturación de
las enzimas metabólicas, lo cual prolonga la disminución de las
concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atóxicos.
La eliminación de las metilxantinas también es influida por la
presencia de otros fármacos o por la propia enfermedad (Jonkman,
en Symposium, 1986a). Por ejemplo, aumenta casi al doble la
excreción de teofilina durante la administración de fenilhidantoína
o de barbitúricos; fumar cigarrillos o consumir rifampicina o an-
ticonceptivos orales ocasiona incrementos menores pero apre-
ciabas en la eliminación de dicho medicamento. A diferencia de
ello, la excreción de teofilina disminuye al proporcionar cimeti-
dina o algunos antibióticos macrólidos como la eritromicina. Ha
habido datos en sentido contrario, pero los glucocorticoides o la
inmunización con vacuna de influenza purificada hecha a base
de subviriones no ejerce un efecto significativo, aunque las in-
fecciones virales agudas y el interferón aminoran la eliminación
de teofilina. La vida media de dicho fármaco puede ser muy du-
radera en sujetos con cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca con-
gestiva o congestión pulmonar aguda y se han observado valores
que rebasan las 60 horas.
La cafeína es metabolizada por desmetilación y por oxidación
en la posición 8 (Arnaud, 1987). La vía principal en los seres
humanos incluye la formación de la paraxantina (1,7-dimetilxan-
tina), de la cual se producen los principales metabolitos en orina
como son 1 -metilxantina, ácido 1 -metilúrico y un derivado uracilo
acetilado. Las vías pequeñas incluyen la formación y el metabo-
lismo de teofilina y teobromina. La vía principal del metabolis-
mo de teofilina entraña la 8-hidroxilación con lo que se forma y
excreta el ácido 1,3-dimetilúrico (Rowe y col., 1988). También se
produce notable desmetilación que origina la formación de 1-
metilxantina, que es transformada en forma casi completa a ácido
1-metilúrico por la xantina oxidasa antes de la excreción, y de 3-
metilxantina, que se acumula en el plasma y es excretada sin
modificaciones. No hay datos de que las metilxantinas sean trans-
formadas en ácido úrico o que su ingestión exacerbe la gota.
La conversión de teofilina en cafeína, si bien es apenas detec-
table en los adultos, constituye una vía metabólica importante en
lactantes pretérmino (Symposium, 1981; Roberts, 1984). La
cafeína se acumula en plasma a una concentración que es de 25%,
aproximadamente, de la correspondiente a teofilina y es uno de
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 725
los productos expulsados por la orina. En promedio, la mitad de
la teofilina administrada a los menores mencionados aparece sin
modificaciones en la orina; el resto de las sustancias excretadas
incluyen ácidos 1,3-dimetilúrico y 1-metilúrico y cafeína.
Otros deriva'dos xantínicos. Enprofilina. La enprofilina
(3-propilxantina) se ha investigado ampliamente en Europa para
tratamiento del asma (Symposium, 1985). Es más potente que la
teofilina como broncodilatador en asmáticos y no ocasiona efec-
tos netos en sistema nervioso central, función renal, ni en la resis-
tencia cerebrovascular. Genera poco efecto en la secreción gástri-
ca, pero la incidencia de perturbaciones gastrointestinales cuando
menos es de igual magnitud que la de teofilina, y es más notable
la taquicardia. La enprofilina es un antagonista débil de la adeno-
sina en muchos, aunque no en todos, de los tipos de receptores de
dicha sustancia. Cuando menos 90% de la enprofilina se excreta
sin modificaciones en la orina; la secreción tubular ejerce un pa-
pel decisivo. La vida media es menor de dos horas y se prolonga
en sujetos con disminución de la depuración de creatinina. Una
vez ingerido el medicamento, se absorbe en forma adecuada y
están en fase de estudio los preparados de liberación sostenida.
No se cuenta con dicho fármaco en Estados Unidos.
Pentoxifllina. La pentoxifilina (l-[5-oxohexil]-3,7-dimetil-
xantina; TRENTAL) es un derivado de la teobromina. A pesar de
que no se ha demostrado su utilidad como broncodilatador, sí se
ha probado su uso en Estados Unidos para tratar a sujetos con
claudicación intermitente por arteriopatía oclusiva crónica. Es-
tudios clínicos antiguos indicaron que la pentoxifilina prolonga
la distancia que camina el sujeto antes de que comience la clau-
dicación; también hay datos más directos de un incremento del
flujo sanguíneo en las extremidades isquémicas de dichos pa-
cientes, así como una disminución en las parestesias, calambres
y dolor en reposo (Ward y Clissold, 1987). Sin embargo, no to-
dos los investigadores muestran entusiasmo y algunos señalan
que sólo 20 a 30% de los enfermos puede presentar beneficios
importantes y a largo plazo (Green y McNamara, 1988). Ernst
(1994) y Bevan y colaboradores (1992) revisaron en fecha re-
ciente todos los datos de investigaciones con pentoxifilina en
que los sujetos testigo recibieron placebo, y concluyeron que es
difícil señalar si tiene importancia clínica la mejoría o "alarga-
miento" de la distancia de marcha. Sin embargo, pacientes elegi-
dos pueden beneficiarse en grado importante. La pentoxifilina
también es útil para tratar otras vasculopatías, incluidas las oca-
sionadas por la diabetes. Una revisión reciente señaló que es efi-
caz en úlceras de extremidades inferiores en diabéticos (Campbell,
1993), pero diabetólogos expertos no aceptan tal proposición.
Deben transcurrir dos a seis semanas para que se manifiesten los
efectos beneficiosos. Al parecer, la pentoxifilina no actúa cerno
vasodilatador y las dosis terapéuticas no ocasionan modificacio-
nes notables en frecuencia y gasto cardiacos o en la resistencia
vascular periférica. Se piensa que las respuestas clínicas a la ad-
ministración a largo plazo de la pentoxifllina oral son resultado
más bien de la mayor flexibilidad de los eritrocitos y disminu-
ción de la viscosidad de la sangre; a esta última puede contribuir
una menor concentración de fibrinógeno. Quizá también inter-
venga en este sentido la disminución de la función plaquetaria y
de los granulocitos (Hammerschmidt y col., 1988; Rossignol y
col., 1988). A pesar de ello, no se ha definido con precisión el
mecanismo de acción del medicamento. La dosis usual es de
400 mg, tres veces al día, junto con las comidas.
726 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
Están en investigación usos nuevos de la pentoxifilina, y se
partió del hecho de que ese fármaco posee efectos inhibidores ex
vivo en diversos mecanismos inflamatorios, como los de la cas-
cada del complemento, la adherencia de neutrófilos y la produc-
ción de citocinas. Entre las enfermedades inflamatorias en que
aún se estudia la utilidad de la pentoxifilina están la dermatitis
por contacto (Funk y Maibach, 1994), la vasculitis sistémica
(Gross, 1994) y síndromes de sepsis (Bone, 1992). La pentoxifi-
lina se ha utilizado en infecundidad del factor masculino para
auxiliar a la fecundación del óvulo durante métodos de fecunda-
ción in vitro (Yovich, 1993), al estimular la motilidad de los es-
permatozoides. El medicamento en cuestión, ante los efectos
comentados también se ha probado in vivo en varones con infe-
cundidad, pero los resultados han sido antagónicos (Tournaye, y
col., 1994).
Aplicaciones terapéuticas
Las acciones farmacológicas diversas de las metilxantinas
han tenido múltiples aplicaciones terapéuticas. Los pre-
parados a base de ellas se utilizan para relajar el músculo
liso de bronquios en el tratamiento del asma, y aliviar la
disnea en el tratamiento de la neumopatía obstructiva cró-
nica. Las aplicaciones mencionadas se exponen más ade-
lante. Los efectos estimulantes de las metilxantinas en sis-
tema nervioso central se han explotado ampliamente para
mejorar el estado de alerta y disipar la somnolencia o la
fatiga, más bien por la ingestión de bebidas o tabletas a
base de cafeína. De mayor importancia, se han utilizado
cafeína y teofilina en el tratamiento de la apnea duradera
que a veces se observa en lactantes pretérmino. La cafeína
en cantidades tal vez subterapéuticas se incorpora en di-
versos preparados que se adquieren sin receta para analge-
sia o diuresis.
Metilxantinas en el tratamiento del asma. La teofilina
ha sido eficaz como broncodilatador en asmáticos y se le
consideró alguna vez como fármaco de primera elección;
en la actualidad, ocupa un sitio menos importante tal vez
por los pocos beneficios que produce, su pequeña ventana
terapéutica y la necesidad de efectuar mediciones seriadas
de las cifras del medicamento en sangre (Stoloff, 1994;
Nasser y Rees, 1993). El asma nocturna mejora con pre-
parados de teofilina de liberación lenta (Self y col., 1992),
pero quizá sean más eficaces otras intervenciones como
glucocorticoides o salmeterol inhalados (Meltzer y col.,
1992). Algunos pediatras prefieren la teofilina y no los glu-
cocorticoides inhalados por la posibilidad (teórica) de su-
presión del crecimiento que estos últimos tienen. Sin em-
bargo, en casi todas las circunstancias, el asma leve o
moderada que puede controlarse con teofilina quizá tam-
bién sea controlada con cromolín o nedocromil {véase más
adelante), y de este modo se evita el uso de glucocorticoi-
des y la posibilidad de que ocurran efectos adversos. Son
pocos los datos que apoyan el empleo sistemático de la
teofilina en el tratamiento del broncospasmo agudo o in-
tenso (Fanta y col., 1986; Rossing y col., 1980). Algunos
asmáticos crónicos se benefician del control de los sínto-
mas nocturnos al usar preparados de teofilina de liberación
lenta.
Por lo común, la terapéutica se inicia con la adminis-
tración de 12 a 16 mg/kg de peso de teofilina, al día (calcu-
lado como base libre) hasta un máximo de 400 mg/día,
durante tres días como mínimo (Weinberger, 1987). Los
niños menores de un año de edad necesitan dosis mucho
menores; la dosis en miligramos por kilogramo de peso al
día puede calcularse tomando como base 0.2 x (edad en
semanas) + 5.0. Comenzar con los valores bajos men-
cionados, lleva al mínimo los efectos adversos tempranos
como son náusea, vómito, nerviosismo e insomnio, los cua-
les a menudo desaparecen al proseguir el tratamiento, y se
elimina prácticamente la posibilidad de rebasar concen-
traciones de 20 jMg/ml en el plasma de sujetos mayores de
un año de edad sin disminución de la función hepática o
cardiaca. A partir de ese momento, la dosis se aumenta
en dos etapas sucesivas hasta llegar a 16 a 20 mg y, más
tarde, 18 a 22 mg/kg por día (hasta un máximo de B0Ü mg>
día), según la edad y la respuesta clinica del paciente, y
permitir el transcurso de tres días como mínimo entre uno
y otro ajustes. La concentración plasmática de teofilina se
mide antes de cualquier nuevo ajuste a su dosis. Los pre-
parados de liberación extendida casi siempre permiten ad-
ministrar la teofilina dos veces al día, pero las variaciones
en la velocidad y extensión de la absorción de dichos pre-
parados requieren "ajustes" individualizados de los regí-
menes posológicos para cada enfermo y cada tipo de pre-
parado.
Apnea en niños pretérmino. En prematuros no es in-
frecuente observar episodios de apnea duradera mayores
de 15 s y que se acompañan de bradicardia; éstos conlle-
van el peligro de ocasionar hipoxemia recurrente y daño
neurológico. A menudo se acompañan,dé enfermedades
sistémicas graves, pero en muchos casos no se ha iden-
tificado una causa específica. Desde las investigaciones de
Kuzemko y Paala (1973) se han efectuado innumerables
estudios de las metilxantinas en seres humanos para com-
batir la apnea de origen indeterminado. La administración
oral o intravenosa de metilxantinas elimina los episodios
de apnea que duran más de 20 s y disminuye en grado ex-
traordinario el número de crisis más breves (Symposium,
1981;Roberts, 1984;Arandaycol.,enSymposium, 1986a).
Pueden obtenerse respuestas satisfactorias con concen-
traciones plasmáticas de teofilina de 4 a %f¿glm\, pero más
a menudo se necesitan cifras cercanas a 13 /íg/ml (Muttitt
y col., 1988). Concentraciones todavía mayores pueden ge-
nerar un patrón más regular de respiración sin disminución
en la frecuencia de episodios de apnea y bradicardia, y és-
tos se acompañan de taquicardia neta. Se alcanzan cifras
terapéuticas con dosis iniciales de unos 5 mg/kg de peso

de teofilina (calculada como base libre) y las concen-
traciones mencionadas pueden conservarse con la ad-
ministración de 2 mg/kg de peso cada 12 o 24 h (Roberts,
1984). Inicialmente se utilizaba con menor frecuencia la
cafeína que la teofilina, pero algunos médicos prefieren
la primera, porque los regímenes posológicos son más sen-
cillos y más predecibles. Aún más, la administración de
íeofilina hace que se acumulen notables cantidades
de cafeína en estos pacientes {véase antes). Se necesitan
concentraciones un poco mayores, pero los datos dispo-
nibles indican que la cafeína es igualmente eficaz. La do-
sis inicial recomendada es de 10 mg/kg de peso de cafeína
y dosis de sostén de 2.5 mg/kg de peso al día (Roberts,
1984).
No se han detectado efectos de las metilxantinas en el
crecimiento o el desarrollo de los lactantes, pero las prue-
bas distan de ser definitivas. De este modo, el tratamiento
se continúa por el lapso más breve posible que suele ser de
unas cuantas semanas.
Aplicaciones diversas. La cafeína en combinación con
un analgésico (como la aspirina) se utiliza ampliamente
para combatir los tipos habituales de cefalalgia. Son muy
pocos los datos que fundamentan la eficacia de la cafeína
con dicha finalidad. Se la ha utilizado también en combi-
nación con alcaloides del cornezuelo de centeno para tra-
tar la migraña (cap. 21).
Bebidas que contienen xantina
En Estados Unidos, se ha calculado que la ingestión de cafeína
por persona varía de 170 a 200 mg al día (Graham, 1978; Clementz
y Dailey, 1988). En promedio, 90% de dicha cifra proviene de la
ingestión de café. Según el contenido de alcaloides del café en
grano y el método de preparación, una taza de café contiene 65 a
175 mg de cafeína en tanto que una taza de té (negro) tiene, en
promedio, 50 mg de cafeína y 1 mg de teofilina; el cacao en pol-
vo contiene unos 250 mg de teobromina y 5 mg de cafeína por
taza. Un recipiente de 360 mi (12 oz) de una bebida de cola con-
tiene 40 a 50 mg de cafeína, de la cual la mitad de los fabricantes
la han incluido en la forma de alcaloides. Una barra de chocolate
puede tener unos 25 mg de cafeína por onza (30 g).
Las bebidas a base de xantinas constituyen un problema mé-
dico en cuanto a que una gran fracción de la población consume
suficiente cafeína como para presentar efectos importantes en
diversos órganos y sistemas. Por tal razón, el médico debe consi-
derar con detenimiento la posible contribución que haga la cafeína
a síntomas y signos iniciales de sus enfermos, así como la inter-
acción posible de ésta con cualquier régimen terapéutico pla-
neado. Los individuos con úlcera péptica activa deben limitar su
ingestión de bebidas con cafeína y de granos tostados; se ha de-
mostrado desde hace mucho (y quizá olvidado) que las bebidas
hechas a base de granos tostados que no contienen cafeína esti-
mulan la secreción de ácido en el estómago de seres humanos en
Para comentarios más amplios del asma, consúltese el capíi
McGraw-Hill Interamericana de España, 1994.
Capitulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 727
la misma forma como lo hace el café (Óhnell y Berg, 1931). El
café descafeinado apenas si tiene una potencia levemente menor
que el producto natural para estimular la secreción de gastrina y
ácido del estómago, y posee el doble de eficacia que una canti-
dad equivalente de cafeína (Cohén y Booth, 1975; Acquaviva y
col., 1986).
El consumo excesivo de bebidas con xantina puede ocasionar
un cuadro que es posible considerar como de intoxicación a lar-
go plazo; se sabe de algunas personas que son tan sensibles a la
cafeína que incluso basta una taza de café para ocasionar una
respuesta muy cercana a la tóxica. La estimulación del sistema
nervioso genera inquietud y disminución del sueño; la estimula-
ción del miocardio se manifiesta como sístoles y taquicardia pre-
maturas. Los aceites esenciales del café originan moderada irri-
tación gastrointestinal, y la diarrea es un síntoma común. Por
otra parte, el gran contenido de tanino del té fácilmente causa
estreñimiento.
Es indudable que con el consumo de bebidas a base de xantina
surge cierto grado de tolerancia y de dependencia psíquica (hábi-
to) (Clementz y Dailey, 1988; Griffiths y Woodson, en Sympo-
sium, 1988b), y ello quizá también ocurra incluso en sujetos que
no las consumen excesivamente. A pesar de todo, la taza "mati-
nal" de café se ha vuelto parte de los hábitos de alimentación de
norteamericanos y europeos, al grado que casi nadie considera
dicho consumo como un hábito medicamentoso. La sensación de
bienestar y el mayor rendimiento que genera, quizá logrado a
expensas de una disminución de la eficiencia en horas subsiguien-
tes del día, son experiencias que no abandonan fácilmente mu-
chos individuos.
PERSPECTIVAS
Al ampliarse los conocimientos de la importancia del com-
ponente inflamatorio del asma, han comenzado a surgir
nuevos tratamientos; por ejemplo, entre los fármacos que
tienen posible uso terapéutico están los que regulan la pe-
netración de células inflamatorias en los tejidos al contro-
lar las moléculas de adherencia celular (Wegner y col.,
1990) o al bloquear factores quimiotácticos particulares
(José y col., 1994). En animales se estudian los compues-
tos que regulan la producción de IgE que aparece en el
asma alérgica o el bloqueo del receptor Fe de IgE, y muy
pronto se probarán en seres humanos. Por último, entre los
compuestos idóneos y prometedores para estudios en seres
humanos, que quizá reciban aprobación para uso terapéu-
tico (Israel, 1994), están los medicamentos que bloquean
la producción de mediadores específicos como los inhibi-
dores de la síntesis de leucotrieno. Los glucocorticoides
inhalados tal vez adquieran mayor importancia en el trata-
miento del asma, si se demuestra que son innocuos fárma-
cos como el propionato de fluticasona, el cual posee pro-
porciones extraordinariamente grandes de efectos locales/
sistémicos, en su acción en el metabolismo de minerales
óseos.
) 217 de Harrison: Principios de Medicina Interna. 13a ed.,
728 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
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Agradecimiento
Los autores agradecen al Dr. Theodore W. Rail, autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The
Pharmacological Basis ofTherapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
Capitulo 28 Fármacos utilizados pura el tratamiento del asma 731
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 SECCIÓN V

FÁRMACOS QUE AFECTAN

LAS FUNCIONES RENAL
Y CARDIOVASCULAR
 C AP I TU LO 29

DIURÉTICOS

Edwin K. Jackson

Los diuréticos constituyen un grupo indispensable de medicamentos terapéuticos que se

usan para ajusfar el volumen, o la composición, o ambos, de los líquidos corporales en
diversas situaciones clínicas, entre ellas hipertensión, insuficiencia cardiaca aguda y cróni-
ca, insuficiencia renal aguda y crónica, así como síndrome nefrótico y cirrosis. Los diuréti-
cos se usan tan ampliamente que la mayoría de los profesionales que atienden la salud y los
farmacólogos profesionales deben entender los aspectos fundamentales de las propieda-
des farmacológicas de esos medicamentos.
En años recientes se ha observado crecimiento explosivo de los conocimientos en fisiolo-
gía y farmacología renales. El objetivo primario de este capítulo es proporcionar al lector
conceptos unificadores con respecto a cómo operan los ríñones, y la manera en que los
diuréticos modifican la función renal. El capitulo empieza en una descripción de la anato-
mía y fisiología renales, puesto que esta información es un prerrequisito en el análisis de
aspectos farmacológicos de los diuréticos. Se realiza una introducción a las categorías de
esos compuestos y después se describen las propiedades químicas de éstos, así como su
mecanismo y sitio de acción, y los efectos sobre la composición urinaria y hemodinámica
renal. Casi al final del capítulo, se integran las propiedades farmacológicas de los diuréti-
cos, exponiendo los mecanismos de la formación de edema y la participación de dichos
fármacos en medicina clínica. En los capítulos 33 (hipertensión) y'34 (insuficiencia cardia-
ca) se amplían las aplicaciones terapéuticas de los diuréticos.

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA RENALES La unidad básica formadora de orina de los ríñones es la

Anatomía renal. La arteria renal principal se ramifica cerca
del hilio renal en arterias segmentarias, que a su vez se subdivi-
den para formar las arterias interlobulares que penetran al pa-
rénquima renal y forman una curva en el borde de la médula y
corteza renales para formar vasos parecidos a un arco, conoci-
dos como arterias arciformes. Estas últimas dan lugar a ramas
perpendiculares llamadas arterias interlobulillares que entran en
la corteza renal y llevan sangre a las arteriolas aferentes. Una
arteriola aferente única penetra al glomérulo de cada nefrona, y
se ramifica de modo extenso para formar el nexo capilar glome-
rular. Esas ramas muestran coalescencía y constituyen la arte-
riola eferente. Las arteriolas eferentes de los glomérulos super-
ficiales ascienden hacia la superficie renal antes de dividirse en
capilares peritubulares que riegan a los elementos tubulares de
la corteza renal. Las arteriolas eferentes de glomérulos yuxta-
medulares descienden hacia la médula y se dividen constituyen-
do los vasos rectos descendentes, los cuales a su vez riegan a los
capilares adyacentes de la médula. La sangre que regresa desde
esta última, por medio de los vasos rectos ascendentes, drena de
manera directa hacia las venas arciformes, y la sangre que pro-
viene de los capilares peritubulares de la corteza entra en las
venas interlobulillares que a su vez se conectan con las venas
arciformes, mismas que drenan hacia las venas interlobulares,
las cuales a su vez drenan hacia venas segmentarias y la sangre
sale de los ríñones por medio de la vena renal principal.
nefrona, la cual consiste en un aparato de filtración, erglórhéru-
lo, conectado a una porción tubular larga que resorbe y condi-
ciona el ultrafiltrado glomerular. Cada riñon está compuesto de
alrededor de un millón de nefronas. La nomenclatura para los
segmentos de la porción tubular de la nefrona se ha tornado cada
vez más compleja conforme los fisiólogos renales han subdivi-
dido la nefrona en segmentos cada vez más cortos, a los cuales
se asignan nombres. Inicialmente esas subdivisiones se basaron
en la localización axil de los segmentos, pero cada vez más la
fundamentación se realiza con base en la morfología de la cu-
bierta de células epiteliales de los segmentos de la nefrona. De-
bido a la necesidad de estandarización, la Renal Commission de
la International Union of Physiological Sciences solicitó a Kriz
y Brankir (1988) que publicaran un documento en el que se de-
finieran los diversos subsegmentos de la nefrona. La figura 29-1
ilustra la subdivisión de la nefrona en 14 subsegmentos, la cual
es aceptada en la actualidad. Se incluyen los nombres que sue-
len encontrarse al referirse a tales subsegmentos y a combina-
ciones de los mismos (Kris y Kaissling, 1992).
Filtración glomerular. En los capilares glomerulares, una por-
ción del agua del plasma es forzada a través de un filtro que
tiene tres componentes básicos: las células enjdoteliales de capi-
lares fenestrados, una membrana basal que yace justo por deba-
jo de las células endoteliales, y los diafragmas de hendidura de
735
736 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

Glomerulus

My^x
CORTEZA

PARTE EXTERNA
DÉ LÁ"MEDÜLA

PARTE INTERNA
DE LA MEDULA

Segmento SI Túbulo contorneado próxima!

Segmento P1 = Circunvolución proximal
= Pars convoluta del túbulo proximal
§1 Segmento S2
Segmento P2
Parte contorneada del túbulo proximal

Túbulo recto proximal

Q. Segmento S3 = Pars recta (PR) del túbulo proximal
Segmento P3 . = Parte recta del túbulo proximal

O 4 = Rama delgada descendente (RDD)

Pars descendens del túbulo intermedio
OQ Parte descendente del túbulo intermedio
- I UJ

co ce 5 = Rama delgada ascendente (RDA)

Pars ascendens del túbulo intermedio
¡2|ü Parte ascendente del túbulo intermedio
z 6 = Rama ascendente gruesa medular (RAGM)
Rama ascendente gruesa medular de Henle (RAGmH)
Rama ascendente medular (RAM)
Rama gruesa medular
Parte recta medular del túbulo recto distal
Parte recta medular de la rama ascendente gruesa

9
—-'J< 7 = Rama ascendente gruesa cortical (RAGC)
Rama ascendente cortical (RAC)
COCO
Rama ascendente gruesa cortical de Henle (RAGcH)
25 Rama gruesa cortical
Parte recta cortical del túbulo recto distal
Parte recta cortical de la rama ascendente gruesa

8 = Segmento posmacular del túbulo recto distal

Segmento posmacular de la rama ascendente gruesa

9 = Túbulo contorneado distal (TCD)

Pars convoluta del túbulo distal
Parte contorneada del túbulo distal
V)
UJ 10 = Túbulo conector (TCN)
ir Segmento conector
O
h-
ujfrl 11 = Túbulo colector inicial
O 3 Túbulo conector cortical (TCC)
<ñ
5 " 12 = Conducto colector medular externo (CCME)
Wü) Túbulo colector medular externo (TCME)
fcR 13 = Conducto colector medular interno (CCMI)
wo
z>
Q Túbulo colector medular interno (TCMI)
Z Conducto colector papilar (CCP)
O Conductos de Bellini
CJ

Fig. 29-1, Anatomía y nomenclatura de la nefrona.


filtración formad^is_gor_células epiteliales viscerales que cubren
|w¿ernbTaná"Basal sobre su lado del espacio urinario. Los solutos
de pequeño tamafrcx fruyeffcon el agna fillrutla (arrastre de sol-
ventes) hacia despacio urinario (de Bowman), en tanto la ba-
rrera de filtración retiene los elementos formes y las macromo-
léculas. Para macromoléculas con carga negativa, neutras y con
carga positiva, las principales barreras de filtración son las célu-
las endoteliales fenestradas, la membrana basal y los diafragmas
de hendidura, respectivamente. Para cada unidad de nefrona, la
tasa de filtración (tasa de filtración glomerular de nefrona única,
ÍFGNÜ) está en función .d.eja_presión hidrostática en los capila-
res glomerülares (Feo), la presión "hidrostática en el espacio de
Bowman (que puede considerarse idéntica a la presión en los
túbulos proximales, PT), la presión coloidosmótica media en
los capilares glomerülares (n c o ), la presión coloidosmótica
en los túbulos proximales (I1T), y el coeficiente de ultrafiltración
(K,), según la ecuación:
TFGNU = KiPCQ - PT) - ( n c o - IIT)] (29-1)
Si Pee, - Pr se define como la diferencia de presión hidráulica
transcapilar (A/>), y si la presión coloidosmótica en los túbulos
proximales (n T ) es insignificante (como suele serlo puesto que
te filtra poca proteína), entonces:
TFGNU = Kr(AP - íleo) (29-2)
Esta última ecuación expresa de manera sucinta los tres deter-
minantes principales de la tasa de filtración glomerular de nefrona
única (TFGNU). Sin embargo, cada uno de esos tres determi-
nantes puede estar influido por otras variables. El coeficiente de
ultrafiltración (Kf) está determinado por las propiedades fisico-
químicas de la membrana de filtración y por el área de superfi-
cie disponible para filtración. La presión hidráulica transcapilar
(AP) está determinada principalmente por la presión arterial y
por la proporción de esta última que se transmite hacia los capi-
lares glomerülares. Esto se encuentra regido por las resistencias
relativas de vasos preglomerulares y posglomerulares. Por últi-
mo, tiene importancia notar que la presión coloidosmótica me-
dia en los capilares glomerülares (nCQ) está dada por dos varia-
bles, es decir, concentración de proteína en sangre arterial que
entra en el glomérulo, y el flujo sanguíneo de nefrona única (gA)-
Ette último influye sobre la nCo porque, conforme la sangre atra-
viesa el lecho capilar glomerular, la filtración concentra proteí-
nas en los capilares, lo cual hace que la presión coloidosmótica
inedia en los capilares glomerülares (n c o ) aumente con la dis-
tancia a lo largo del lecho glomerular. Cuando el flujo sanguí-
neo de nefrona única (£?A) es alto, este efecto se reduce; empero,
Ciando es bajo, la nCG puede incrementarse hasta el grado en
(júellco = A/>, y la filtración se detiene (situación conocida como
equilibrio de filtración; Deen y col., 1972).
Aspectos generales de la función de la nefrona. Cada minu-
ííjeibfman aproximadamente 12& mi de ultrafjlttade; aun así,
únicamente se produce 1 ml/min de orina. Por ende, más de 99%
delultrafiltrado glomerular se resorbe a un costo de energía asom-
broso. Los ríñones consumen 7% del ingreso de oxígeno corpo-
ral total a pesar de que sólo constituyen 0.5% del peso corporal;
Cstin diseñados para filtrar grandes volúmenes de plasma,
Capitulo 29 Diurético* 737
resorber las sustancias que el organismo debe conservar, dejan-
do atrás, o secretando, o ambos, sustancias que han de elimi-
narse.
Los túbulos proximales son contiguos a la cápsula de Bowman
y presentan una trayectoria tortuosa hasta que finalmente for-
man una porción recta que se introduce a la médula renal; se han
subdividido en segmentos SI, S2 y S3 con base en la morfología
de las células epiteliales que los cubren. En situaciones norma-
les, alrededor de 65% de los solutos filtrados se resorbe en los
túbulos proximales, y dado que esta parte de los túbulos es su-
mamente permeable al agua, la resorción es en esencia isotó-
nica.
Entre las franjas interna y extema de la parte exterior de la
médula, la estructura del túbulo cambia de manera repentina para
convertirse en la rama delgada descendente (RDD), que penetra
en la parte interior de la médula, hace un giro con una curva
cerrada y después forma la rama delgada ascendente (RDA).
Entre la unión de la médula interna y extema, las características
morfológicas del túbulo vuelven a cambiar y éste se convierte
en la rama ascendente gruesa (RAG), formada por tres segmen-
tos: porción medular (RAGM), porción cortical (RAGC), y seg-
mento posmacular. Juntos, el túbulo recto proximal, las ramas
delgadas descendente y ascendente, las porciones medular y
cortical de la rama ascendente gruesa, y el segmento posmacular
se conocen como asa de Henle. La rama delgada descendente es
sumamente permeable al agua; con todo, su permeabilidad al
cloruro de sodio (NaCl) y a la urea es reducida. En contraste, la
rama delgada ascendente es permeable a esas dos sustancias,
pero impermeable al agua. La rama ascendente gruesa resorbe
de manera activa NaCl, pero es impermeable al agua y a la urea.
Alrededor de 25% de los solutos filtrados se resorbe en el asa de
Henle, en su mayor parte en esta última rama, que tiene gran
capacidad de resorción.
La rama ascendente gruesa pasa entre las arteríolas aferente y
eferente y hace contacto con la arteriola aferente por medio de
una acumulación de células epiteliales cilindricas especializa-
das conocidas como mácula densa, que se encuentra estratégi-
camente localizada para detectar las concentraciones del NaCl
que sale del asa de Henle. Si la concentración de electrólitos es
demasiado grande, la mácula densa envía una señal química (qui-
zás adenosina) a la arteriola aferente de la misma nefrona, lo
cual provoca que se constriña. Esto a su vez reduce la presión
hidrostática en los capilares glomerülares (Peo) y del flujo san-
guíneo de nefrona única (£?A), y disminuye la tasa de filtración
glomerular de nefrona única (TFGNU) al aminorar el coeficien-
te de ultrafiltración (Kf). Este mecanismo homeostático, conoci-
do como retroalimentación tubuloglomerular (RTG), sirve para
proteger al organismo contra la pérdida de sal y volumen. Ade-
más de generar una respuesta de retroalimentación tubuloglo-
merular, la mácula densa también inhibe la liberación de renina
desde las células yuxtaglomerulares adyacentes en la pared de
la arteriola aferente.
Casi 0.2 mm después de la mácula densa, las características
morfológicas del túbulo cambian de nuevo y se convierten en
el túbulo contorneado distal (TCD). El segmento posmacular de
la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado distal a me-
nudo se denominan parte inicial del túbulo distal. Al igual que
la rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal trans-
porta de manera activa NaCl y es impermeable al agua. Dado
que esas características proporcionan la habilidad para producir
738 Sección V Fármacos que ajectan ¡as funciones renal y cardiovascular
orina diluida, la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado
distal se llaman en conjunto segmento diluyente de la nefrona,
y el líquido tubular en el túbulo contorneado distal es hipotó-
nico independientemente del estado de hidratación. Comoquiera
que sea, al contrario de la rama ascendente gruesa, el túbulo
contorneado distal no contribuye a la hipertonicidad (inducida
por contracorriente) del intersticio medular {véase más ade-
lante).
El sistema de conductos colectores (túbulo conector + túbulo
colector inicial + conducto colector cortical + conducto colector
medular externo e interno) es un área de control fino de la com-
posición y el volumen del ultrafiltrado. Es aqui donde ocurren
los ajustes finales en la composición de electrólitos, proceso re-
gulado por el esteroide suprarrenal, aldosterona. Además, la per-
meabilidad de esta parte de la nefrona al agua es regulada por la
hormona antidiurética (ADH; cap. 30).
Las porciones más distales de los conductos colectores, pasan
por la médula renal, donde el líquido intersticial es notoriamen-
te hipertónico. En ausencia de ADH, el sistema de conductos
colectores es impermeable al agua, y se excreta orina diluida.
No obstante, en presencia de ADH, el sistema de conductos co-
lectores es permeable al agua, de modo que esta última se resorbe.
El movimiento de agua hacia fuera del túbulo está impulsado
por el gradiente de concentración empinado que hay entre el lí-
quido tubular y el intersticio medular.
La hipertonicidad de dicho intersticio es trascendental en la
habilidad de los mamíferos y las aves para concentrar orina; en
consecuencia, constituye una adaptación clave necesaria para
vivir en un ambiente terrestre. Esto se logra por medio de una
combinación de la topografía singular del asa de Henle y las
características de permeabilidad especializadas de los subseg-
mentos del asa. Si bien el mecanismo preciso que da lugar a la
hipertonicidad medular ha permanecido difícil de entender,
la hipótesis del multiplicador de contracorriente pasiva elabora-
da por Kokko y Rector (1972) es un modelo atractivo desde el
punto de vista intuitivo, que es cualitativamente exacto. Según
esta hipótesis, el proceso empieza con transporte activo en la
rama ascendente gruesa, que concentra NaCl en el intersticio de
la parte externa de la médula. Dado que este segmento de la
nefrona es impermeable al agua, el transporte activo en la rama
ascendente diluye al líquido tubular. Conforme el líquido dilui-
do pasa por el sistema de conductos colectores, si hay ADH, y
sólo si la hay, entonces se extrae agua. Dado que los conductos
colectores de la corteza y porción externa de la médula tienen
permeabilidad reducida a la urea, esta última se encuentra con-
centrada en el líquido tubular. Sin embargo, el conducto medu-
lar interno es permeable a la urea, de modo que esta última se
difunde hacia la parte interna de la médula, donde queda atrapa-
da por intercambio de contracorriente en los vasos rectos. Pues-
to que la rama delgada descendente es impermeable a la sal y la
urea, la concentración alta de esta última en la médula interna
extrae agua desde la rama delgada descendente y concentra el
NaCl en el líquido tubular de la misma. A medida que el líquido
tubular entra en la rama delgada ascendente, el NaCl se difunde
fuera de la rama delgada ascendente permeable a la sal, lo que
contribuye a la hipertonicidad del intersticio medular.
Mecanismo general del transporte epitelial renal. La figura
29-2 ilustra siete mecanismos por los cuales los solutos cruzan
las membranas de las células epiteliales renales. Si ocurre flujo
abundante de agua a través de una membrana (por medio de po-
ros acuosos o entre células adyacentes), las moléculas de soluto
se transferirán por convección a través de la membrana, proceso
llamado arrastre de solventes. Los solutos con suficiente liposo-
lubilidad también se pueden disolver en la membrana y difundir
a través de esta última según sus gradientes de concentración
(difusión simple). Empero, muchos solutos poseen liposolubili-
dad limitada, y el transporte ha de depender de las proteínas in-
tegrales embebidas en la membrana celular. En algunas situa-
ciones, la proteína integral meramente proporciona una vía de
conducción (poro) a través del cual el soluto puede difundirse
de manera pasiva (difusión mediada por canal). En otras situa-
ciones, el soluto se puede unir a la proteína integral y, debido a
un cambio de conformación en la proteína, transferirse a través
de la membrana celular por un gradiente electroquímico [difu-
sión mediada por acarreador o facilitada, también denominada
uniporte). Con todo, este proceso no dará como resultado movi-
miento neto de soluto contra un gradiente electroquímico. Si el
soluto debe moverse "torrente arriba" contra un gradiente elec-
troquímico, se requiere transporte activo primario o secundario;
en el primario, la hidrólisis de ATP está acoplada de manera di-
recta a cambios de conformación en la proteína integral, lo que
proporciona la energía necesaria (transporte mediado por ATP).
A menudo, este último tipo de transporte se usa para crear un
gradiente electroquímico para un soluto dado, y la energía po-
tencial de ese gradiente de soluto se libera entonces para impul-
sar el transporte "torrente arriba" de otros solutos. Este proceso
requiere simporte (cotransporte de especies de solutos en la mis-
ma dirección) o antiporte (contratransporte de especies de solutos
en direcciones opuestas), y se conoce como transporte activo
secundario.
Las clases de transporte logrado en un segmento de nefrona
particular dependen principalmente de qué transportadores hay
y de si se hallan embebidos en la membrana luminal o basolateral.
En la figura 29-3 se muestra un modelo general de transporte
tubular renal, y puede resumirse como sigue:
1. La Na*,K*-ATPasa (bomba de sodio) en la membrana basola-
teral hidroliza ATP, lo que da como resultado transporte de
iones de sodio (Na+) hacia los espacios intercelular e inters-
ticial, y movimiento de iones de potasio (K+) hacia la célula.
Si bien hay otras ATPasas en células epiteliales renales se-
leccionadas y participan en el transporte de solutos específi-
cos (p. ej., Ca2+-ATPasa y H*-ATPasa), la mayor parte de todo
el transporte en ríñones se debe a la abundante provisión de
Na*,K*-ATPasa en las membranas basolaterales de las células
epiteliales renales.
2. El Na* puede difundirse a través de la membrana luminal por
medio de canales del mismo hacia la célula epitelial por el
gradiente electroquímico para Na* que se establece mediante
las Na*,K*-ATPasas basolaterales. Además, la energía disponi-
ble en el gradiente electroquímico para Na* es aprovechada
por las proteínas integrales en la membrana luminal, lo que
da como resultado cotransporte de diversos solutos contra sus
gradientes electroquímicos mediante simportadores (p. ej.,
Na*-glucosa, Na*-P¡, Na*-aminoácido). Este proceso genera
movimiento del Na* y solutos cotransportados fuera de la luz
tubular hacia la célula. Asimismo, los antiportadores (p. ej.,
Na*-H*) contratransportan Na* fuera de la luz tubular, y algu-
nos solutos hacia dentro de esta última.
 Capítulo 29 Diuréticos 739

1 2 3 6
Flujo convec- Difusión mediada Transporte
tivo de solutos Difusión Difusión mediada por acarreadoi mediado Simporte Antiporte
[arrastre de simple por canal (facilitada) por ATP (cotransporte) (contratransporte)
solventes (uniporte)
CCC AAA A
CCCC AAAA
CC ^ AA
CCCC BB A
* lembrarta célula
CC BBB AA
BB
BBB ™oU
Transporte mediado
Tres A
moléculas^ B
diferentes C
sporte activt

Fig. 29-2. Siete mecanismos básicos del transporte transmembrana de solutos»

1, flujo convectivo en el cual el flujo copioso de agua "arrastra" los solutos disueltos; 2, difusión
simple de solutos lipófilos a través de membrana; 3, difusión de solutos a través de los poros; 4,
transporte de solutos por proteínas acarreadoras por un gradiente electroquímico; 5, transporte de
solutos por proteína acarreadora contra un gradiente electroquímico (la hidrólisis de ATP proporcio-
na la fuerza impulsora); 6 y 7, cotransporte y contratransporte respectivamente, de solutos (un soluto
se mueve "torrente arriba" contra un gradiente electroquímico, y el otro por un gradiente electroquí-
mico).
-...." \ &U
* - ' -;».

" ' • • - . * * ' •

3. El Na+ sale de la membrana basolateral hacia los espacios
intercelular e intersticial por medio de la bomba de Na+ o
de simportadores o antiportadores en la membrana basola-
teral.
4. La acción de simportadores enlazados a Na+ en la membrana
luminal hace que la concentración de sustratos para esos
simportadores aumente en la célula epitelial. Esos gradien-
tes de concentración permiten la difusión simple o el trans-
porte mediado (simportadores, antiportadores, uniportadores
y canales) de solutos hacia los espacios intercelular e inters-
ticial.
5. La acumulación del Na+ y otros solutos en el espacio interce-^
r>
transporta solutos (convección de solutos) desde el espacio
intercelular hacia el intersticial y, por último, hacia los capi-
lares peritubulares. El movimiento de líquido hacia estos úl-
timos está regido por las mismas fuerzas de Starling que de-
terminan el movimiento de líquido transcapilar para cualquier
lecho capilar.
anismo de secreción de ácidos y bases orgánicos. Los
ríñones son órganos importantes en la eliminación de sustancias
químicas orgánicas del cuerpo. Las moléculas orgánicas pueden
entrar en los túbulos renales mediante filtración glomerular de
•••. --

moléculas no unidas a proteínas plasmáticas, o secretarse de

lular crea un pequeño diferencial de presión osmótica a tnj|¿
vés de la célula epitelial. En el epitelio permeable al agua,
esta última se mueve hacia los espacios intercelulares, im-
pulsada por el diferencial de presión osmótica. El agua se
mueve tanto a través de poros acuosos en las membranas
celulares luminal y basolateral, como a través de las uniones
estrechas (vía paracelular). El flujo copioso de agua lleva al-
gunos solutos hacia el espacio intercelular por medio de arras-
tre de solvente.
6. El movimiento de agua hacia el espacio intercelular concen-
tra otros solutos en el líquido tubular; esto produce un gra-
diente de concentración para esas sustancias a través del epi-
telio. A continuación, los solutos permeables a la membrana
se mueven por sus gradientes de concentración hacia el es-
pacio intercelular por las vías tanto transcelular (difusión sim-
ple, simportadores, antiportadores, uniportadores y canales)
como paracelular. Los solutos impermeables a membrana
permanecen en la luz tubular y se excretan en la orina con un
volumen obligatorio de agua.
modo activo directamente hacia los túbulos. Los túbulos proxi-
males tienen un sistema de transporte muy eficaz para ácidos
orgánicos, y uno igual de eficaz, pero separado, para las bases
orgánicas. En la figura 29-4 se ilustran los modelos actuales para
esos sistemas secretores. Ambos sistemas reciben energía me-
diante una bomba de sodio en la membrana basolateral e inclu-
yen transporte activo secundario y terciario y utilizan un paso de
difusión facilitada poco caracterizado. El sustrato óptimo para
el transporte por el mecanismo secretor de ácidos orgánicos es
una molécula con carga negativa o negativa parcial, separada de
6 a 7 Á de una segunda carga negativa, y una región hidrófoba
de 8 a 10 Á de largo. De cualquier modo, hay mucha flexibilidad
alrededor de este motivo óptimo, y el sistema transporta una gran
variedad de ácidos orgánicos. El mecanismo secretor de bases
orgánicas es aún menos discriminante y puede abarcar una fa-
milia de procesos de transporte relacionados. Este sistema úni-
co o múltiple transporta muchos fármacos que contienen un ni-
trógeno amina con carga positiva a pH fisiológico.
*' * . * * * * . *. ' ^ ' * * •, + +. • , • . * * *

7. Conforme agua y solutos se acumulan en el espacio interce-

lular, aumenta la presión hidrostática, lo que proporciona una Manipulación renal de aniones y cationes específicos. La re-
fuerza impulsora para el flujo copioso de agua. Este último sorción de iones de cloro (Cl~) por lo general sigue a la resorción
74ft Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

Luz Espacio
tubular intersticial

C-^,>í?T-
.V;,.

ORINA

Fig. 29-3. Mecanismo genérico de transporte en células epiteliales renales (véanse los detalles en el texto).
S, simportador; A, antiportador; CI, canal de iones; PA, poro para agua; U, uniportador; ATPasa, Na+,K+-
ATP-asa (bomba de sodio); X y Y, solutos transportados; P, solutos permeables para membrana (resorbibles);
I, solutos impermeables para membrana (no resorbibles); DP, diferencia de potencial a través de la membra-
na o célula indicada.

del Na+. En segmentos del túbulo con uniones estrechas de resis-
tencia baja (es decir, epitelio "con escape"), como los túbulos
proximales y la rama ascendente gruesa, el movimiento de Cl~
tal vez ocurra de manera paracelular. Respecto del flujo trans-
celular de Cl~, este último cruza la membrana luminal por medio
de antiporte con formiato (túbulos proximales), simporte con NaV
K+ (rama ascendente gruesa), simporte con Na+ (túbulo contor-
neado distal) y antiporte con bicarbonato (HC03") (sistema del
conducto colector). El Cl~ cruza la membrana basoiateral por
medio de simporte con K+ (túbulos proximales y rama ascenden-
te gruesa), antiporte con NaVHC03" (túbulos proximales) y ca-
nales del Cl" (rama ascendente gruesa, túbulo contorneado dis-
tal, sistema de conductos colectores).
Ochenta a 90% del K+ filtrado se resorbe en los túbulos proxi-
males (difusión y arrastre de solvente) y la rama ascendente grue-
sa (difusión), en gran parte por medio de la vía paracelular. En
 Capítulo 29 Diuréticos 741

La mayoría de los iones de calcio (Ca2+) (alrededor de 70%)

A Espacio luminal Célula epitelial Espacio peritubular
K+
se resorbe en los túbulos proximales por difusión pasiva, quizá
por medio de una vía paracelular. Otro 25% del Ca2+ filtrado se
ATPasa
resorbe en la rama ascendente gruesa, en su mayor parte me-
diante una vía paracelular impulsada por la diferencia de poten-
cial transepitelial (VT) positiva en la luz aunque también puede
haber un componente de resorción activa de Ca2+. El Ca2+ res-
Na+ tante es resorbido en los túbulos contorneados distales y los tú-
bulos conectores por medio de una vía transcelular regulada por
Simportador la hormona paratiroidea (PTH; cap. 61). La PTH parece incre-
mentar los canales del Ca2+ en la membrana luminal, lo cual
facilita el movimiento pasivo de Ca2+ hacia la célula epitelial. El
ptKG2- Ca2+ se expulsa a través de la membrana basolateral mediante
una Ca2+-ATPasa, y antiporte de Na+-Ca2+.
Antiportador El fosfato inorgánico (P¡) se resorbe en gran parte (80% de
Difusión la carga filtrada) en los túbulos proximales. Un simportador uti-
A"
facilitada liza la energía del gradiente electroquímico del Na+ para efec-
tuar transporte activo secundario del fosfato inorgánico hacia la
célula. La PTH inhibe al simportador de Na+-P¡. El fosfato in-
orgánico sale de la membrana basolateral por su gradiente elec-
troquímico mediante un sistema de transporte que se entiende
poco.
Sólo 20 a 25% de los iones de magnesio (Mg2+) se resorbe en
B Espacio luminal Célula epitelial Espacio peritubular los túbulos proximales y únicamente 5% en el túbulo contornea-
do distal y sistema de conductos colectores. La mayor parte del
ATPasa Mg2+ es resorbido en la rama ascendente gruesa por medio de
una vía paracelular impulsada por la diferencia de potencial
transepitelial (Vr) positiva en la luz. Con todo, también puede
ocurrir movimiento transcelular de Mg2+ con salida baso-
Na+ lateral por medio de antiporte de Na+-Mg2+ o de una Mg2+-
ATPasa.
f-
Antiportador Los túbulos renales tienen importancia extrema en la resor-
ción de HC03~ y excreción de protones (acidificación tubular);
de este modo, son trascendentales en la conservación del equili-
-:-.{- .V:oc5 brio acidobásico. En la sección acerca de inhibidores de la
anhidrasa carbónica se describen esos procesos.
Antiportador
c+ * :.V.T- - , Í ; ; \ -

Difusión PRINCIPIOS DEL EFECTO DIURÉTICO

facilitada

Por definición, los diuréticos son fármacos que aumentan

Fig. 29-4. Mecanismos de secreción de ácidos (panel A) y bases (pa-
nel B) orgánicos en los túbulos proximales.
1,2 y 3 se refieren al transporte activo primario, secundario y tercia-
rio. A", ácido orgánico (anión); C+, base orgánica (catión);
aKG 2 - , a-cetoglutarato, pero también otros descarboxilatos.
V ' * > * caciones clínicas de los diuréticos se dirigen a reducir di-
contraste, el túbulo contorneado distal y el sistema de conductos
colectores secretan volúmenes variables de K+ por medio de una
vía conductiva (mediada por canal). La regulación de la tasa de
secreción de K+ en el sistema de conductos colectores, en parti-
cular mediante aldosterona, permite que la excreción urinaria de
K+ se equipare con la ingestión en la dieta. La diferencia de po-
tencial transepitelial (VT)9 positiva en la luz en la rama ascen-
dente gruesa, y negativa, en la luz en el sistema de conductos
colectores, proporciona una importante fuerza impulsora para la
resorción y secreción de K+, respectivamente.
la tasa de flujo urinario, aun así, los que son útiles en clíni-
ca también incrementan la tasa de excreción del Na+
(natriuresis) y de un anión acompañante, por lo general
Cl~. En el organismo, el NaCl es el principal determinante
del volumen de líquido extracelular, y casi todas las apli-
cho volumen al disminuir el contenido corporal total de
NaCl. Un desequilibrio sostenido entre la ingestión del Na+
en la dieta y la pérdida del Na+ es incompatible con la
vida. Un balance positivo sostenido del Na+ daría como
resultado sobrecarga de volumen con edema pulmonar, y
uno negativo sostenido originaría disminución del volu-
men y colapso cardiovascular. Si bien el suministro conti-
nuo de un diurético causa déficit neto sostenido del Na*
corporal total, la evolución temporal de la natriuresis es
finita puesto que los mecanismos compensadores equili-
bran la excreción del Na+ con la captación del mismo, fe-
742 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
nómeno conocido como "freno diurético". Esos mecanis-
mos compensadores, o de freno, incluyen activación del
sistema nervioso simpático y del eje de renina-angiotensi-
na-aldosterona, decremento de la presión arterial (que redu-
ce la natriuresis-presión), hipertrofia de las células epitelia-
les renales, incremento de la expresión de transportadores
epiteliales renales y quizás alteraciones de las hormonas
natriuréticas como el péptido natriurético auricular.
Históricamente, la clasificación de los diuréticos ha sido
basada en un mosaico de ideas como: el sitio de acción
(diuréticos de asa), eficacia (diuréticos de límite alto), es-
tructura química (diuréticos tiazida), similitud de acción
con otros diuréticos (diuréticos parecidos a tiazida), efec-
tos sobre la excreción de potasio (diuréticos ahorradores
de potasio) y otros. El mecanismo de acción de cada una
de las principales clases de diuréticos se entiende razona-
blemente bien y, en realidad, se ha logrado la clonación de
las células precondicionadas. Por ende, en la actualidad es
posible un esquema de clasificación basado en el meca-
nismo de acción, y se usará en este capítulo.
Los diuréticos no sólo alteran la eliminación del Na+,
sino que también modifican la manipulación renal de otros
cationes (p. ej., K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej., Cl~,
HC0 3 _ y H 2 P0 4 _ ) y ácido úrico; además, pueden alterar
de manera indirecta la hemodinámica renal. En el cuadro
29-1 se comparan los efectos generales de las principales
clases de diuréticos.
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA
CARBÓNICA
La acetazolamida (DIAMOX) es el prototipo de fármaco que
ha tenido utilidad limitada como diurético, pero que ha
sido importante en la creación de los conceptos fundamen-
tales de fisiología y farmacología renales.
Propiedades químicas. Cuando la sulfanilamida se in-
trodujo como quimioterápico, se detectó a la acidosis me-
tabólica como efecto adverso. Esta observación generó es-
tudios in vitro e in vivo, en los cuales se demostró que la
sulfanilamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica.
Después, fue sintetizado un enorme número de sulfonami-
das, y éstas fueron objeto de pruebas en cuanto a la habi-
lidad de inhibir a la anhidrasa carbónica; de esos com-
puestos, la acetazolamida se ha estudiado de manera más
extensa. En el cuadro 29-2 se listan las estructuras quími-
cas de los tres inhibidores de la anhidrasa carbónica dispo-
nibles en la actualidad en Estados Unidos: acetazolamida,
diclorfenamida (DARANIDE) y metazolamida (NEPTAZANE). El
motivo molecular común de los inhibidores de la anhidrasa
carbónica es una mitad sulfonamida no sustituida.
Mecanismo y sitio de acción. Las células endoteliales
de los túbulos proximales están ricamente dotadas de la
metaloenzima zinc anhidrasa carbónica, que se encuentra
en las membranas luminal y basolateral (anhidrasa carbó-
nica tipo IV), así como en el citoplasma (anhidrasa car-
bónica tipo II). Davenport y Wilhelmi (1941) fueron los
primeros en descubrir esta enzima en ríñones de mamí-
feros; estudios subsecuentes revelaron la participación
clave de la anhidrasa carbónica en la resorción de carbo-
nato monoácido de sodio (NaHC03) y la secreción de
ácido.
En los túbulos proximales, la energía en el gradiente del
Na+ establecida mediante la bomba del Na+ basolateral es
usada por un antiportador Na+-H+ en la membrana luminal
para transportar H+ hacia la luz tubular en intercambio por
Na+ (fig. 29-5). En la luz, el H+ reacciona con el HCOf
filtrado para formar ácido carbónico (H2C03), que se des-
compone con rapidez a bióxido de carbono (C02) y agua
en presencia de anhidrasa carbónica en el borde en cepi-
llo. En situaciones normales, la reacción entre C0 2 y agua
es lenta pero la anhidrasa carbónica acelera de manera re-
versible esta reacción varios miles de veces. El C0 2 es
lipófilo y se difunde con rapidez a través de la membrana
luminal hacia la célula epitelial, donde reacciona con agua
para formar H2C03, reacción catalizada por la anhidrasa
carbónica citoplásmica. (La reacción real catalizada por la
anhidrasa carbónica es OH - + C0 2 «=* HC0 3 _ ; sin em-
bargo, H 2 0 «=* OH- + H+, y HC0 3 - + H+ *=*H 2 C0 3 , de
modo que la reacción neta es H 2 0 + C0 2 <=£ H2C03). La
operación continua del antiportador de Na+-H+ conserva
una concentración baja de protones en la célula, de modo
que el H2C03 se ioniza de manera espontánea para formar
anión hidrógeno (H+) y HC0 3 _ , lo que crea un gradiente
electroquímico para HC03~ a través de la membrana ba-
solateral. El gradiente electroquímico para HC0 3 _ es usa-
do por un simportador de Na + -HC0 3 - en la membrana
basolateral para transportar NaHC0 3 hacia el espacio in-
tersticial. El efecto neto de este proceso es transporte de
NaHC03 desde la luz tubular hacia el espacio intersticial,
seguido por movimiento de agua (resorción isotónica). La
eliminación de agua concentra el Cl_ en la luz tubular, y
en consecuencia el Cl_ se difunde por su gradiente de con-
centración hacia el intersticio por medio de la vía para-
celular.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica en potencia
inhiben (la concentración inhibidora de 50% [CI50] para la
acetazolamida es de 10 nM) las formas tanto unida a mem-
brana como citoplásmica de la anhidrasa carbónica, lo cual
da como resultado supresión casi completa de la resorción
de NaHC03 en los túbulos proximales (Cogan y col., 1979).
Los estudios con inhibidores de la anhidrasa carbónica que
sólo inhiben la enzima luminal debido a" permeabilidad
celular limitada (p. ej., benzolamida) indican que la inhi-
bición de la anhidrasa carbónica del borde en cepillo basta
para reducir la resorción de NaHC03 (Lucci y col., 1980).
Como quiera que sea, la inhibición de los fondos comunes
tanto unido a membrana como citoplásmico de la anhidrasa
 Cuadro 29-1.Efectos excretorios y hemodinámicos renales de los diuréticos*

Cationes Aniones Acido unco

Na* K* H'f Ca 2>

Mg 2
a- ncor H2P04- Agudo Crónico

Inhibidores de la anhidrasa carbónica + ++ — NC V + ++ ++ I -

(el sitio de acción primario son los túbulos proximales)
Diuréticos osmóticos ++ + I + ++ + + + + I
(el sitio de acción primario es el asa de Henle)
Inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1- ++ ++ + ++ ++ ++ +í +t + -
(el sitio de acción primario es la rama ascendente gruesa)
Inhibidores del simporte de Na+-Cl_ + ++ + V + + +t +í + -
(el sitio de acción primario es el túbulo contorneado distal)
Inhibidores de los canales del sodio del epitelio renal + _ _ _ _ + NC NC I —
(el sitio de aceión primario es la parte final de los túbulos
distales, y los conductos colectores)
Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides + — — I — + NC I I —
(el sitio de acción primario es la porción final de los túbu-
los distales, y los conductos colectores)

* Salvo por el ácido úrico, los cambios son para efectos agudos de los diuréticos, en ausencia de disminución importante de volumen, que desencadenaría ajustes fi
I indican incremento, decremento, no Iiay cambio, efecto variable, y datos insuficientes, respectivamente. FSR, flujo sanguíneo renal; TFG, tasa de fíltración glomer
retroalimentacfón tubuloglomerular.
t H \ ácido y NH4* tirulable.
{Sólo para fármacos individuales que inhiben de manera importante la anhidrasa carbónica.
744 Sección V Fármacos que afectan las Junciones renal y cardiovascular

Cuadro 29-2. Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Potencia Absorción Via de

Fármaco Estructura relativa oral ha eliminación

Acetazolamida CH3CONH S0 2 NH ; 1 Casi 6a9h R

completa

Diclorfenamida 30 DI DI DI

S0 2 NH 2

Metazolamida CH3CON S S0 2 NH 2 >1 Casi -14 h 25% R, 75% M

<10 completa
N —N
/
H,C

Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; DI, datos insuficientes.

carbónica tal vez contribuye a la actividad diurética de los actividad enzimática antes de que se observe un efecto so-
inhibidores de dicha enzima disponibles en clínica. Debi- bre la excreción de electrólitos. Si bien los túbulos proxi-
do al gran exceso de anhidrasa carbónica en los túbulos males son los principales sitios de acción de los inhibido-
proximales, es necesario inhibir un alto porcentaje de la res de la anhidrasa carbónica, esta última también participa
en la secreción de ácido titulable en el sistema de conduc-
tos colectores (proceso que comprende una bomba de
protones); por ende, este último es un sitio de acción se-
TUBULO PROXIMAL
cundario para dicha clase de medicamentos.
• • • -
.* • *^*
a- x
* • - ' . '
. . . . . . . . ~ "*-
• • ! ' • _ • : . . . - ^.' • ; *¿

Efectos en la eliminación urinaria. La inhibición de la

anhidrasa carbónica se relaciona con aumento rápido de la
excreción urinaria de H C 0 3 - hasta aproximadamente 35%
de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibición de la se-
creción titulable de ácido y amoniaco en el sistema de con-
HCO3 ductos colectores, incrementa el pH urinario hasta alrede-
dor de 8 y genera aparición de acidosis metabólica. De
cualquier modo, incluso con un grado alto de inhibición
de la anhidrasa carbónica, 65% del HC0 3 - es rescatado de
la excreción mediante mecanismos que se entienden poco
y que pueden comprender resorción de HCO3" indepen-
diente de la anhidrasa carbónica en sitios torrente abajo.
co 2 + La inhibición del mecanismo de transporte descrito en la
sección previa incrementa la liberación del Na+ y Cl~ ha-
cia el asa de Henle, que tiene gran capacidad de resorción,
•"•'• - . .
y captura la mayor parte del Cl~ y una porción del Na+. De
este modo, sólo ocurre un pequeño aumento de la elimina-
Fig. 29-5. Resorción de NaHC03 en los túbulos proximales y meca- ción de Cl~; el HC0 3 _ es el principal anión que se excreta
nismo del efecto diurético de los inhibidores de la anhidrasa carbónica junto con los cationes Na+ y K+. La excreción fraccionaria
(AC). ;. •-:. ; ' \ del Na+ puede ser hasta de 5%, y la de K+, hasta de 70%.
A, antiportador; S, simportador; CI, canal de ion (la reacción real La eliminación aumentada de K+ depende del incremento
catalizada por la anhidrasa carbónica es OH" + C0 2 í 3 ^ ) HC03~; de la liberación del Na+ hacia la parte distal de la nefrona.
sin embargo, H 2 0 (=±) OH" + H+, y HCOr + H+ (**) H2C03> de El mecanismo por el cual la liberación distal aumentada
modo que la reacción neta es H 2 0 + C0 2 (5=2) H2C03). Los números
entre paréntesis indican estoiquiometría. del Na+ incrementa la excreción de K+ se describe en la

sección referente a inhibidores de los canales de sodio. Los
inhibidores de la anhidrasa carbónica también aumentan la
eliminación^ de fosfato (por un mecanismo desconocido),
pero producen poco efecto o ninguno sobre la de Ca2+ o
Mg2+. Los efectos de los inhibidores de la anhidrasa car-
bónica sobre la excreción renal son autolimitados, quizá
porque conforme aparece acidosis metabólica, la carga fil-
trada de HC0 3 " disminuye hasta el grado en que la reac-
ción no catalizada entre C0 2 y agua basta para alcanzar
resorción de HC03~.
Efectos en la hemodinámica renal. Al inhibir la resor-
ción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbónica
incrementan la liberación de solutos hacia la mácula den-
sa. Esto desencadena retroalimentación tubuloglomerular
(RTG), que incrementa la resistencia arteriolar aferente y
reduce el flujo sanguíneo renal (FSR) y la tasa de filtra-
ción glomerular (TFG) (Persson y Wright, 1982).
Otros efectos. La anhidrasa carbónica se encuentra en
varios tejidos extrarrenales, entre ellos ojos, mucosa gás-
trica, páncreas, sistema nervioso central (SNC) y eritroci-
tos. La anhidrasa carbónica, en los procesos ciliares de los
ojos, media la formación de grandes volúmenes de HC03~
en el humor acuoso; por ello, la inhibición de esta enzima
disminuye la formación de este último y en consecuencia
reduce la presión intraocular. La acetazolamida suele cau-
sar parestesias y somnolencia, lo que sugiere un efecto de
los inhibidores de la anhidrasa carbónica en el sistema ner-
vioso central. La eficacia de la acetazolamida en la epi-
lepsia se debe en parte a la producción de acidosis meta-
bólica; sin embargo, los efectos directos de este fármaco
en el sistema nervioso central también contribuyen a su
efecto anticonvulsivo. Debido a la interferencia en la acti-
vidad de la anhidrasa carbónica de eritrocitos, los inhibi-
dores de dicha hormona incrementan las concentraciones
de C02 en los tejidos periféricos y las disminuyen en el
gas espirado. Las dosis grandes de inhibidores de anhidrasa
carbónica reducen la secreción de ácido gástrico, pero esto
no tiene aplicaciones terapéuticas.
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-2 se listan la
biodisponibilidad oral, la vida media plasmática y la vía
de eliminación de los tres inhibidores de la anhidrasa
carbónica disponibles en la actualidad. La anhidrasa carbó-
nica se une con avidez a dichos inhibidores y, en consecuen-
cia, los tejidos con alto contenido de esta enzima tendrán
concentraciones mayores de inhibidores de la anhidrasa
carbónica después de su aplicación sistémica.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e in-
teracciones farmacológicas. Las reacciones tóxicas
graves a los inhibidores de la anhidrasa carbónica son
infrecuentes; empero, tales fármacos son derivados de la
sulfonamida y, al igual que otras sulfonamidas, pueden
Capí tula 29 Diuréticos 745
causar depresión de la médula ósea, toxicidad cutánea y
lesiones renales parecidas a las que genera la sulfonami-
da, así como reacciones alérgicas en pacientes hipersensi-
bles a estas últimas. Con dosis altas, muchos individuos
muestran somnolencia y parestesias. Casi todos los efec-
tos adversos, las contraindicaciones e interacciones far-
macológicas son consecutivas a la alcalinización urinaria
o la acidosis metabólica, entre ellas: 1) desviación del
amoniaco de origen renal desde la orina hacia la circula-
ción sistémica, proceso que puede inducir encefalopatía
hepática (esos medicamentos están contraindicados en su-
jetos con acidosis hiperclorémica o enfermedad pulmonar
obstructiva crónica grave); 4) interferencia en el antisépti-
co de las vías urinarias metenamina, y 5) reducción de la
eliminación urinaria de bases orgánicas débiles. Dado que
originan pérdida del Na+ y K+, estos medicamentos están
contraindicados en pacientes que tienen disminución del
Na+ o K+.
Aplicaciones terapéuticas. La acetazolamida se usa para
tratar edema debido a insuficiencia cardiaca congestiva y
edema inducido por fármacos. Con todo, la principal indi-
cación de los inhibidores de la anhidrasa carbónica es el
glaucoma de ángulo abierto. Dichos inhibidores también
pueden emplearse en el glaucoma secundario y antes de
operaciones para corregir glaucoma agudo por cierre de
ángulo con objeto de disminuir la presión ocular (cap. 65).
La acetazolamida también se utiliza en el tratamiento de
la epilepsia (cap. 20); aun así, es posible que la aparición
rápida de tolerancia limite la eficacia de los inhibidores de
la anhidrasa carbónica en dicha enfermedad. La aceta-
zolamida proporciona alivio sintomático en sujetos con
enfermedad aguda de montaña; comoquiera que sea, es
más apropiado administrarla como medida profiláctica
(Coote, 1991). La acetazolamida también es útil en perso-
nas con parálisis periódica familiar (Links y col., 1988).
No está claro el mecanismo de los efectos beneficiosos
de la acetazolamida en la enfermedad de montaña y pará-
lisis periódica familiar, pero tal vez se relacione con la
inducción de acidosis metabólica. Por último, los inhibi-
dores de la anhidrasa carbónica pueden ser útiles para co-
rregir una alcalosis metabólica, en especial la dependiente
de incrementos de la excreción de H+ inducidos por diuré-
ticos.
DIURÉTICOS OSMÓTICOS
Estos son compuestos que se filtran libremente en el glo-
mérulo, sufren resorción limitada por los túbulos renales y
son relativamente inertes desde el punto de vista farmaco-
lógico. Se proporcionan en dosis cuya magnitud basta para
incrementar mucho la osmolalidad del plasma y líquido
tubular. En el cuadro 29-3 se presentan las estructuras
moleculares de los cuatro diuréticos osmóticos dispo-
746 Sea ion I /•'ámuicos que ajeetan las funciones renal y eanliovaseiiltir
Cuadro 29-3. Diuréticos osmóticos
Fármaco Estructura
Glicerina
Isosorbide
Manitol OH OH OH OH
OH OH
Urea O Insignificante
A
H2N NH 2
*En insuficiencia renal, seis a 36 h.
Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; DI, datos insuficientes.
nibles en la actualidad: glicerina, isosorbide, manitol y
urea.
Mecanismo y sitio de acción. Durante muchos años se
creyó que los diuréticos osmóticos actuaban de manera
primaria en los túbulos proximales (Wesson y Anslow,
1948). Al desempeñarse como solutos no resorbibles, se
razonó que dichos diuréticos limitarían la osmosis de agua
hacia el espacio intersticial y, así, reducirían la concentra-
ción luminal del Na+ al grado que cesara la resorción neta
de este último. En realidad, estudios tempranos con mi-
cropunción apoyaron este concepto (Windhager y col.,
1959). De cualquier modo, estudios más recientes sugie-
ren la posibilidad de que este mecanismo, en tanto sea ope-
rativo, sólo tenga importancia secundaria. Por ejemplo, el
manitol incrementa un poco la liberación del Na\ y mode-
radamente la de agua fuera de los túbulos proximales (Seely
y Dirks, 1969), y la urea no altera la resorción en los túbu-
los proximales en ratas en el momento de diuresis osmóti-
ca intensa (Kauker y col., 1970). Por otro lado, el manitol
aumenta mucho la liberación del Na+ y agua fuera del asa
de Henle (Seely y Dirks, 1969), lo que sugiere que esta
última estructura es el principal sitio de acción.
Al extraer agua de los compartimientos intracelulares,
los diuréticos osmóticos expanden el volumen de líquido
extracelular, disminuyen la viscosidad sanguínea e inhi-
ben la liberación de renina. Esos efectos incrementan el
flujo sanguíneo renal, y el aumento del flujo sanguíneo de
la médula renal elimina NaCl y urea de esta última estruc-
tura, lo cual disminuye de este modo la tonicidad medular.
Absorción Via de
oral eliminación
Activo por vía oral 0.5 a 0.75 h M
Activo por vía oral 5 a 9.5 h
Insignificante 0.25 a 1.7 h*
DI
Asimismo, bajo algunas circunstancias, las prostaglandi-
nas pueden contribuir a la vasodilatación renal y el lavado
medular inducido por diuréticos osmóticos (Johnston y col.,
1981). Una reducción de la tonicidad medular causa de-
cremento de la extracción de agua desde la rama delgada
descendente, lo que a su vez limita la concentración de
NaCl del líquido tubular que entra a esa rama. Este último
efecto reduce la resorción pasiva de NaCl en la rama del-
gada ascendente. Además, la notoria habilidad de los diu-
réticos osmóticos para inhibir la resorción de Mg2+, catión
que se resorbe principalmente en la rama ascendente grue-
sa, sugiere que los diuréticos osmóticos también interfie-
ren en los procesos de transporte en la rama ascendente
gruesa. Se desconoce el mecanismo de este efecto.
En resumen, los diuréticos osmóticos actúan en el túbulo
proximal y en el asa de Henle; esta última constituye el
sitio primario de acción. Asimismo, dichos diuréticos qui-
zá realizan su acción por medio de un efecto osmótico en
los túbulos y al reducir la tonicidad medular.
Efectos en la eliminación urinaria. En general, los diu-
réticos osmóticos aumentan la excreción urinaria de casi
todos los electrólitos, entre ellos Na+, K+, Ca2+, Mg2+,
Cl-, HCO," y fosfato.
Efectos en la hemodinámica renal. Como se indicó en
la sección precedente, los diuréticos osmóticos incremen-
tan el flujo sanguíneo renal mediante diversos mecanis-
mos; dilatan la arteriola aferente, lo que aumenta la pre-
sión hidrostática en los capilares glomerulares {Pee), y

diluyen el plasma, lo cual aminora la presión coloidosmó-
tica media en los capilares glomerulares (ÜCG)- Esos efec-
tos aumentarían la filtración glomerular porque los diuré-
ticos osmóticos también aumentan la presión hidrostática
en el espacio de Bowman (PT). En general, la filtración
glomerular de nefrona única superficial está aumentada,
pero la filtración glomerular total muestra poco cambio.
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-3 se listan la
biodisponibilidad oral, vida media plasmática y vía de eli-
minación de los cuatro diuréticos osmóticos disponibles
en la actualidad. La glicerina y el isosorbide pueden admi-
nistrarse por vía oral, en tanto que el manitol y la urea
deben proporcionarse por vía intravenosa.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e inte-
racciones farmacológicas. Los diuréticos osmóticos es-
tán distribuidos en el líquido extracelular y contribuyen a
la osmolalidad extracelular. Así, se extrae agua desde los
compartimientos intracelulares y se expande el volumen
de líquido extracelular. En insuficiencia cardiaca o con-
gestión pulmonar, esto puede originar edema pulmonar
manifiesto.''La extracción también genera hiponatremia,
que puede explicar los efectos adversos frecuentes, entre
ellos cefalalgia, náuseas y vómitos. Por otro lado, la pérdi-
da de más agua que de electrólitos tal vez produzca hiperna-
tremia y deshidratación. En general, los diuréticos osmó-
ticos están contraindicados en personas con anuda debida
a nefropatía grave o que no muestran respuesta a la dosis-
prueba de los fármacos. La urea puede causar trombosis o
dolor si hay extravasación, y no se suministra a pacientes
con función hepática alterada debido al riesgo de incre-
mento de las concentraciones sanguíneas de amoniaco.
Tanto el manitol como la urea están contraindicados en
hemorragia intracraneal activa. La glicerina se metaboliza
y puede causar hiperglucemia.
Aplicaciones terapéuticas. Un decremento rápido de la
filtración glomerular, esto es, insuficiencia renal aguda
(IRA), es un padecimiento médico grave que sobreviene
en 5% de los sujetos hospitalizados y se relaciona con mor-
talidad importante. La insuficiencia renal aguda puede de-
pender de diversos padecimientos tanto extrínsecos (insu-
ficiencia prerrenal y posrenal), como intrínsecos a los
ríñones. La necrosis tubular aguda (NTA), o sea, daño de
las células epiteliales de los túbulos, explica la mayoría de
los casos de insuficiencia renal aguda intrínseca. La ne-
crosis tubular aguda puede originarse de un fenómeno ad-
verso isquémico (traumatismo, intervención quirúrgica,
quemaduras), de diversas nefrotoxinas (aminoglucósidos,
cisplatino, anfotericina B, medios de radiocontraste, ciclos-
porina, sepsis), o de hemoglobinuria y mioglobinuria
(rabdomiólisis, reacciones hemolíticas por transfusión). En
modelos de animales, el manitol es eficaz para atenuar la
Capitulo 29 Diuréticos 141
reducción de la tasa de filtración glomerular vinculada con
necrosis tubular aguda cuando se suministra antes del fe-
nómeno adverso, o con nefrotoxina lesiva. La protección
renal que proporciona el manitol puede deberse a: elimi-
nación de cilindros tubulares obstructores, dilución de sus-
tancias nefrotóxicas en el líquido tubular, o reducción de
la tumefacción de elementos tubulares por medio de ex-
tracción osmótica de agua, o todos o a una combinación
de los anteriores. Aunque el manitol profiláctico es eficaz
en modelos de necrosis tubular aguda, la eficacia clínica
del manitol no se encuentra tan bien establecida. En casi
ninguno de los estudios clínicos publicados se ha ejercido
control y éstos no han mostrado de modo inequívoco un
beneficio sobre la hidratación en sí. Los estudios de profi-
laxia con manitol indican eficacia en pacientes ictéricos
que tendrán una intervención quirúrgica (Dawson, 1965).
Sin embargo, en las operaciones vasculares y a corazón
abierto, el manitol profiláctico conserva el flujo urinario
pero no la tasa de filtración glomerular. En necrosis tubu-
lar aguda establecida, el manitol aumenta el volumen de
orina en algunos enfermos, y los sujetos en quienes la necro-
sis tubular aguda se convierte de oligúrica en no oligúrica
parecen recuperarse con mayor rapidez y requieren menos
diálisis en comparación con los individuos que no mues-
tran respuesta al manitol (Levinsky y Bemard, 1988). Em-
pero, no está claro si estos beneficios se deben al diurético
o si quienes presentan reacción portan menos daño renal
desde el inicio, en comparación con aquellos que no mues-
tran respuesta. No se recomienda proporcionar de manera
repetida manitol a estos últimos, y en la actualidad se usan
con mayor frecuencia los diuréticos de asa para convertir
la necrosis tubular aguda oligúrica en no oligúrica.
Otro uso del manitol y de la urea incluye el tratamiento
del síndrome de desequilibrio por diálisis. La eliminación
demasiado rápida de solutos del líquido extracelular me-
diante hemodiálisis o diálisis peritoneal reduce la osmola-
lidad del líquido extracelular. En consecuencia, el agua se
mueve desde el compartimiento extracelular hacia el in-
tracelular; esto origina hipotensión y síntomas del sistema
nervioso central (cefalalgia, náuseas, calambres muscula-
res, inquietud, depresión del sistema nervioso central, y
crisis convulsivas). Los diuréticos osmóticos aumentan la
osmolalidad del compartimiento del líquido extracelular
y, así, desvían el agua de regreso al compartimiento extra-
celular.
Al incrementarse la presión osmótica del agua, los diu-
réticos osmóticos extraen agua de los ojos y del cerebro.
Los cuatro diuréticos de este tipo se usan para controlar la
presión intraocular durante crisis agudas de glaucoma y
en reducciones a corto plazo de la presión intraocular, tan-
to en el preoperatorio como en el posoperatorio, en sujetos
que requieren intervención quirúrgica ocular. Asimismo,
el manitol y la urea se utilizan para reducir el edema cere-
bral y la masa del encéfalo antes de neurocirugía y des-
pués de la misma.
748 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
INHIBIDORES DEL SIMPORTE
DE NA-K-2C1" (DIURÉTICOS DE ASA;
DIURÉTICOS DE LIMITE ALTO)
Los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1" constitu-
yen un grupo de diuréticos que tienen en común la habi-
lidad para bloquear el simportador de Na+-K+-2C1" en
la rama ascendente gruesa del asa de Henle; por ende, tam-
bién se denominan diuréticos de asa. Si bien los túbulos
proximales resorben alrededor de 65% del ultrafiltrado,
los diuréticos que actúan únicamente en dichos túbulos
poseen eficacia limitada porque la rama ascendente grue-
sa tiene gran capacidad de resorción y resorbe la mayor
parte del líquido que se rechaza desde los túbulos proxi-
males. Los diuréticos que actúan de modo predominante
en sitios que se hallan después de la rama ascendente grue-
sa, también poseen eficacia limitada porque sólo un pe-
queño porcentaje de la carga filtrada alcanza alguna vez
esos sitios más distales. En contraste, los inhibidores del
simporte de Na+-K+-2C1~ son sumamente eficaces; por ello
a menudo se denominan diuréticos de límite alto. La efica-
cia de los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1_ en la
rama ascendente gruesa del asa de Henle se debe a una
combinación de dos factores: 1) bajo situaciones norma-
les, alrededor de 25% de la carga de solutos filtrada se
resorbe en la rama ascendente gruesa, y 2) los segmentos
de nefrona posteriores a esta última rama no poseen la ca-
pacidad de resorción para rescatar el flujo de líquido re-
chazado que sale de dicha rama.
Propiedades químicas. Los inhibidores del simporte de
Na+-K+-2C1" constituyen un grupo de fármacos diversos,
desde el punto de vista químico (cuadro 29-4). La furose-
mida, bumetanida, azosemida, piretanida y tripamida con-
tienen una mitad sulfonamida, en tanto que el ácido etacrí-
nico es un derivado del ácido fenoxiacético. La muzolimina
no muestra esas características estructurales, y la torsemida
es una sulfonilurea. En la actualidad, únicamente se en-
cuentran disponibles en Estados Unidos la furosemida
(LASIX), la bumetanida (BUMEX), el ácido etacrínico (EDE-
CRIN) y la torsemida (DEMADEX).
Mecanismo y sitio de acción. Pruebas abrumadoras in-
dican que los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1- ac-
túan de manera primaria en la rama ascendente gruesa. La
micropunción del túbulo contorneado distal muestra que
los diuréticos de asa aumentan la liberación de solutos ha-
cia fuera del asa de Henle (Dirks y Seely, 1970). Asimis-
mo, la microperfiísión in situ de esta última (Morgan y
col., 1970) y la microperfiísión in vitro de la rama ascen-
dente gruesa cortical (Burg y col., 1973) indican inhibi-
ción del transporte mediante concentraciones bajas de fu-
rosemida en el líquido de perfusión. Algunos inhibidores
del simporte de Na+-K+-2C1~, en particular la furosemida,
pueden tener otros efectos en los túbulos proximales; con
todo, no está clara la importancia de tales efectos.
Inicialmente se creyó que el Cl - se transportaba mediante
un transportador electrógeno activo en la membrana lumi-
nal, independiente del Na+. El descubrimiento del simporte
de Na+-K+-2C1" sensible a furosemida en otros tejidos hizo
que Greger (1981) investigara con mayor cuidado la de-
pendencia del Na+ del transporte de Cl~ en la porción cor-
tical de la rama ascendente gruesa, perfundida, aislada, de
conejo. Al eliminar de manera escrupulosa el Na+ del lí-
quido de perfusión luminal, Greger demostró que el trans-
porte de Cl - depende del Na+. En la actualidad es bien acep-
tado que, en la rama ascendente gruesa, el flujo del Na+,
K+ y Cl" desde la luz hacia la célula epitelial está mediado
por un simportador de Na+-K+-2C1" (fig. 29-6). Este sim-
portador captura la energía en el gradiente electroquímico
del Na+ establecido por la bomba del Na+ basolateral y pro-
porciona transporte "torrente arriba" de K+ y Cl" hacia la
célula. Los canales del K+ en la membrana luminal propor-
cionan una vía de conducción para el reciclado apical de
este catión, y los canales de Cl" basolaferales proporcio-
nan un mecanismo de salida basolateral para el Cl - . Ade-
más, un simportador de Na+-Cl~ en la membrana basolateral
permite el cotransporte de Cl~ por un gradiente electroquí-
mico, con transporte concomitante del Na+ contra un gra-
diente de ese tipo. Las membranas luminales de las células
epiteliales en la rama ascendente gruesa sólo tienen vías
de conducción (canales) derK+; por ende, el*voltaje de la
membrana apical está determinado por el potencial de equi-
librio para K+ (EK). En contraste, la membrana basolateral
muestra canales tanto para K+ como para Cl~, de modo
que el voltaje de la membra-na basolateral es menor que el
potencial de equilibrio para K+; es decir, la conductancia
para Cl~ despolariza la membrana basolateral. La despo-
larización de dicha membrana da como resultado diferen-
cia de potencial transepitelial de aproximadamente 10 mV,
con positividad de la luz respecto del espacio intersticial.
Esta diferencia de potencial positivo en la luz repele ca-
tiones (Na+, Ca2+ y Mg2+) y, así, proporciona una impor-
tante fuerza impulsora para el flujo paracelular de esos
cationes hacia el espacio intersticial.
Como su nombre lo indica, los inhibidores del sistema
de Na+-K+-2C1" se unen al simportador de Na+-K+-2C1~
en la rama ascendente gruesa (Koenig y col., 1983) y blo-
quean su función, lo cual lleva el transporte de sal de este
segmento de la nefrona a un paro virtual (Burg y col., 1973).
Se desconoce el mecanismo molecular por el cual esta cla-
se de fármacos bloquea al simportador de Na+-K+-
2C1", pero las pruebas sugieren que estos fármacos se fi-
jan al sitio de unión del Cl" del simportador (Hannafín y
col., 1983). Los inhibidores del simportador de Na+-K+-
2C1- también inhiben la resorción de Ca2+ y Mg2+ en la
rama ascendente gruesa al suprimir la diferencia de poten-
cial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante en
la resorción de esos cationes.
 Capítulo 29 Diuréticos 749

Cuadro 29-4. Inhibidores del simporte de N«+-K*-2C1" (diuréticos de asa; diuréticos de límite alto)

Potencia Absorción Via de

Fármaco Estructura relativa oral tl/2 eliminación

Furosemida 11 a 90% 0.3 a 3.4 h 60% R, 40% M

CI^^N^NH-CH2
1
v
H2NOzS "COOH

Bumetanida NH-CH2-CH2-CH2-CH3 40 59 a 89% 0.3 a 1.5 h 65% R, 35% M

0^°
H2N02S'
'A, V
COOH

Acido etacrínico OC I W C I O 0.7 Casi 0.5 a 1 h 65% R, 35% M

II /—\ II completa
H3C-H2C-C-C-<f V-0-CH2-C-OH
CH2

Torsemida 79 a 91% 0.8 a 6 h 30% R, 70% M

0^Q
H3C 02S - NH — C - NH - CH
CH,

CH,

Azosemida*
NH-CH2
^3 DI DI DI DI

H2N02S ^^ \ //
N-N

DI DI
Muzolimida* DI DI

Cl
CHs
Cl NH,

Piretanida* -80% 0.6 a 1.5 h 50% R, 50% M

COOH

Tripamida* DI DI DI DI

CONH-N ( J
H2NOzS
H i
H

*No disponible en Estados Unidos.

Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; DI, datos insuficientes.
750 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
RAMA ASCENDENTE GRUESA
Espacio
intersticial
10 mV
Fig. 29-6. Resorción de NaCl en la rama ascendente gruesa y
mecanismo del efecto diurético de los inhibidores del simporte de Na+- cual la inhibición de la anhidrasa carbónica aumenta la eli-
K+-2CI-. -k-\-
S, simportador; Cl, canales de iones. Los números entre paréntesis
indican estoiquiometría. Los voltajes designados constituyen las di- do titulable. Este efecto se debe en parte a incremento de la
ferencias de potencial a través de la membrana o célula indicada.
Los simportadores de Na+-K+-2C1~ constituyen una importan-
te familia de moléculas de transporte que se encuentran en mu-
chos epitelios secretores y de absorción. En particular, la glándu-
la rectal del cazón es una de las fuentes más ricas de la proteína,
y un cDNA que codifica para un simportador de Na+-K+-2C1~ se
aisló a partir de una biblioteca de cDNA obtenida a partir de
dicha glándula mediante investigación con anticuerpos mono-
clonales contra el simportador de tiburón (Xu y col., 1994). La
clonación molecular reveló una secuencia de aminoácidos de-
ducida de 1 191 residuos que contenían 12 dominios putativos
que abarcaban la membrana, flanqueados por N y C terminales
largos en el citoplasma. La expresión de esta proteína HEK-293
+ +
dio como resultado simportador de Na -K -2C1", que fue sensi-
ble a la bumetanida. Después se usó el cDNA de simportador de
Na + -K + -2C1' de glándula rectal de tiburón para investigar una
biblioteca de cDNA del colon humano, y esto proporcionó son-
das de cDNA de simportador de Na + -K + -2C1 _ a partir de este
tejido. Estas últimas sondas se usaron para investigar bibliotecas
de la corteza y médula renales de conejo, lo cual permitió la clo-
nación del simportador de Na + -K/-2C1" renal de conejo (Payne y
Forbush, 1994). Este simportador tiene 1 099 aminoácidos de
longitud, es 6 1 % idéntico al simportador de Na+-K+-2C1" secre-
tor de cazón, posee 12 hélices transmembrana predichas, contie-
ne regiones citoplásmicas N y C terminal grandes y presenta tres
sitios potenciales para la fosforilación por la proteincinasa A y
su C terminal. Tiene importancia fisiológica potencial el que se
hayan descubierto tres variantes empalmadas del simportador de
Na+-K+-2C1", una que sólo se expresa en la corteza, otra que úni-
camente se expresa en la médula, y una más que lo hace en am-
bas regiones. Asimismo, Gamba y colaboradores (1994) recien-
temente han efectuado clonación de un simportador de Na+-K+-
2C1~ renal a partir de ratas. En el futuro cercano, tal vez se eluci-
dará el sitio o los sitios de unión para diuréticos de asa en el
simportador de Na+-K+-2C1", lo que generará mayor conocimiento
del mecanismo de acción del simportador. Esta información pue-
de proporcionar nuevas estrategias para la manipulación farma-
cológica de este importante transportador.
Efectos en la eliminación urinaria. Debido al bloqueo
del simportador de Na+-K+-2C1", los diuréticos de asa cau-
san un profundo incremento en la excreción urinaria de
Na+ y Cl" (es decir, hasta 25% de la carga filtrada del Na+).
La supresión de la diferencia de potencial transepitelial tam-
bién da como resultado notorios aumentos de la elimina-
ción de Ca2+ y Mg2+. Algunos diuréticos de asa basados en
sulfonamida (p. ej.9 furosemida), pero no todos (p. éj>9
bumetamida y piretanida), tienen actividad inhibidora dé-
bil de la anhidrasa carbónica. Los fármacos con actividad
inhibidora sobre esta última aumentan la excreción urina-
ria de HC03~ y fosfato. Se desconoce el mecanismo por el
minación de fosfato. Todos los inhibidores del simporte de
Na+-K+-2C1~ aumentan la excreción urinaria de K+ y el áci-
liberación del Na+ hacia los túbulos distales. El mecanis-
mo por el cual la liberación distal aumentada del Na+ in-
crementa la eliminación de K+ y H+ se comenta en la sec-
+
ción referente a inhibidores de los canales del Na . En etapas
agudas, los diuréticos de asa aumentan la excreción de áci-
do úrico, en tanto el suministro permanente de esos com-
puestos disminuye la eliminación de dicho ácido. Los efec-
tos crónicos de los diuréticos de asa sobre la excreción de
ácido úrico tal vez ocurran por incremento del transporte
en los túbulos proximales a consecuencia de disminución
de volumen, lo que genera aumento de la resorción de áci-
do úrico, o bien competencia entre el diurético y dicho áci-
do por el mecanismo secreto de ácidos orgánicos en los
túbulos proximales, lo cual produce secreción reducida de
ácido úrico.
Al bloquear la resorción activa de NaCl en la rama as-
cendente gruesa, los inhibidores del simporte de Na+-K+-
2Cb interfieren en un paso crítico del mecanismo que pro-
duce un intersticio medular hipertónico. Por ende, los diu-
réticos de asa bloquean la habilidad de los ríñones para
concentrar orina durante hidropenia. Asimismo, puesto que
la rama ascendente gruesa forma parte del segmento dilu-
yente, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1" alteran
mucho la propiedad de los ríñones para excretar orina di-
luida en el transcurso de diuresis acuosa.
Efectos en la hemodinámica renal. Si se evita la dismi-
nución de volumen mediante reemplazo de las pérdidas de
líquido, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1_ por
lo general incrementan el flujo sanguíneo renal total y lo

redistribuyen hacia la parte media de la corteza (Stein y
col., 1972). Sin embargo, los efectos sobre el flujo sanguí-
neo renal son muy variables; en muchos estudios aumenta,
y en mucho? otros no cambia. Se desconoce el mecanismo
del incremento del flujo sanguíneo renal, pero se ha atri-
buido a las prostaglandinas (Williamson y col., 1994). En
realidad, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) ate-
núan la respuesta diurética a los diuréticos de asa, pro-
bablemente al evitar los incrementos del flujo sanguíneo
renal mediados por prostaglandina (Brater, 1985). Los diu-
réticos de asa bloquean la retroal ¡mentación tubuloglo-
merular, de modo que la mácula densa ya no puede "detec-
tar" las concentraciones de NaCl en el líquido tubular. Por
ende, al contrario de los inhibidores de la anhidrasa
carbónica, los diuréticos de asa no disminuyen la filtración
glomerular al activar la retroalimentación tubuloglomerular.
Los diuréticos de asa son potentes estimulantes de la libe-
ración de renina. Este efecto se debe a interferencia en el
transporte de NaCl por la mácula densa y, si ocurre reduc-
ción de volumen, a activación refleja del sistema nervioso
simpático y a estimulación del mecanismo barorreceptor
intrarrenal. Las prostaglandinas, en particular la prostaci-
clina, quizá tengan importancia en la mediación de la res-
puesta de liberación de renina ante diuréticos de asa (Oates
y col., 1979).
Otras acciones. Los diuréticos de asa, en particular la
furosemida, incrementan de'manera aguda la capacitancia
venosa sistémica; por ende, disminuyen la presión de lle-
nado del ventrículo izquierdo. Este efecto, que puede estar
mediado por prostaglandinas y requiere ríñones intactos
(Johnston y col., 1983), beneficia a los pacientes con ede-
ma pulmonar, incluso antes de que aparezca diuresis. La
furosemida y el ácido etacrínico inhiben la Na+,K+-
ATPasa, glucólisis, respiración mitocondrial, bomba de Ca2+
microsómica, adenilín ciclasa, fosfodiesterasa y prostaglan-
dina deshidrogenasa; sin embargo, esos efectos no inter-
fieren en la terapéutica. In vitro, las dosis grandes de inhi-
bidores del simporte de Na+-K+-2C1~ pueden inhibir el
transporte de electrólitos en muchos tejidos. Este efecto
sólo posee importancia clínica en el oído interno, donde las
alteraciones de la composición de electrólitos de la endolinfa
contribuyen a la ototoxicidad inducida por fármacos.
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-4 se listan \a
biodisponibilidad oral, vida media plasmática y vía de eli-
minación de los cuatro inhibidores del simporte de Na+-
K+-2C1~ disponibles en Estados Unidos. Dado que furose-
mida, bumetanida, ácido etacrínico y torsemida se encuen-
tran extensamente unidos a proteínas plasmáticas, la libe-
ración de estos fármacos hacia los túbulos por filtración
está limitada. Empero^on secretados de manera eficaz
por el sistema de transporte de ácidos orgánicos en los tú-
bulos proximales y, así, ganan acceso a sus sitios de unión
en el simporte de Na+-K+-2C1~ en la membrana luminal de
Capitulo 29 Diuréticos 751
la rama ascendente gruesa. El probenecid desvía hacia la
derecha la curva de concentración plasmática respuesta a
la furosemida, al inhibir de manera competitiva la secre-
ción de esta última por el sistema de transporte de ácidos
orgánicos (Brater, 1983). El diurético de asa que recibió
en fecha más reciente aprobación por la Food and Drug
Administración (FDA) es la torsemida, que tiene vida me-
dia más prolongada que los otros diuréticos de asa dispo-
nibles en Estados Unidos (Brater, 1991).
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e inte-
racciones farmacológicas. Los efectos adversos no rela-
cionados con la eficacia diurética son infrecuentes y casi
todos los efectos adversos se deben a anormalidades del
equilibrio de líquidos y electrólitos. El uso demasiado acu-
cioso de diuréticos de asa causa disminución grave del Na+
corporal total. Es posible que esto se manifieste como hi-
ponatremia o disminución de líquido extracelular, o am-
bas, relacionada con hipotensión, filtración glomerular redu-
cida, colapso circulatorio, episodios de tromboembolia y,
en sujetos con enfermedades del hígado, encefalopatía he-
pática. La liberación aumentada del Na+ hacia los túbulos
distales, en particular cuando se combina con activación
del sistema de renina-angiotensina, incrementa la elimi-
nación urinaria de K+ y H+, lo que suscita alcalosis hipo-
clorémica. Si la ingestión de K+ en la dieta no es suficiente,
puede aparecer hipopotasemia y quizás esto induzca arrit-
mias cardiacas, sobre todo en sujetos que toman glucósidos
cardiacos. La excreción aumentada de Mg2+ y Ca2+ tal vez
produzca hipomagnesemia (un factor de riesgo de arrit-
mias cardiacas) e hipocalcemia (que casi nunca provoca
tetania). Los diuréticos de asa pueden causar ototoxicidad
que se manifiesta como tinnitus, alteraciones de la audi-
ción, sordera, vértigo y sensación de plenitud en oídos. Las
alteraciones de la audición y la sordera por lo general son
reversibles. La ototoxicidad se presenta de manera más
frecuente con la administración por vía intravenosa rápida,
y menos con la oral. El ácido etacrínico parece inducir oto-
toxicidad más a menudo que otros diuréticos de asa. Estos
últimos también pueden generar hiperuricemia (que casi
nunca genera gota) e hiperglucemia (que rara vez precipita
diabetes) e incrementar las concentraciones plasmáticas
de lipoproternas de baja densidad (LDL)-colesterol y trigli-
céridos, en tanto disminuyen las de lipoproteínas de alta
densidad (HDL)-colesterol. Otros efectos adversos Inclu-
yen exantemas cutáneos, fotosensibilidad, parestesias, de-
presión de médula ósea y alteraciones gastrointestinales.
Las contraindicaciones para los diuréticos de asa inclu-
yen reducción grave del Na+ y volumen, hipersensibilidad
a las sulfonamidas (para los diuréticos de este tipo basa-
dos en sulfonamida), y anuria que no desaparece con una
dosis-prueba de diurético de asa.
Tal vez sobrevengan interacciones farmacológicas cuan-
do los diuréticos de asa se coproporcionan con: 1) amino-
glucósidos (sinergismo de ototoxicidad causada por am-
752 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
bos fármacos); 2) anticoagulantes (actividad anticoagulante
aumentada); 3) glucósidos digitálicos (incremento de las
arritmias inducidas por digitálicos); 4) litio (cifras plasmá-
ticas aumentadas de este último); 5) propranolol (aumento
de las concentraciones plasmáticas de este fármaco); 6)
sulfonilureas (hiperglucemia); 7) cisplatino (incremento de
riesgo de ototoxicidad inducida por diuréticos); 8) antiin-
flamatorios no esteroides (respuesta diurética disminuida);
9) probenecid (reducción de la respuesta diurética), y 10)
diuréticos tiazida (sinergismo de la actividad diurética de
ambos fármacos que conduce a diuresis profunda).
Aplicaciones terapéuticas. Un uso importante de los diu-
réticos de asa comprende el tratamiento del edema pulmo-
nar agudo. Un incremento rápido de la capacitancia veno-
sa, junto con natriuresis intensa, reduce las presiones de
llenado del ventrículo izquierdo y, así, alivia con rapidez el
edema pulmonar. Los diuréticos de asa también se utilizan
para tratar insuficiencia cardiaca congestiva crónica cuan-
do es deseable la disminución de líquido extracelular con
objeto de minimizar la congestión venosa y pulmonar (cap.
34). Los diuréticos se usan mucho en el tratamiento de la
hipertensión (cap. 33); con todo, a este respecto, los de asa
no son los más adecuados y se reservan para pacientes en
quienes otros diuréticos o antihipertensores no generan una
reacción satisfactoria. El edema propio del síndrome ne-
frótico suele ser resistente a otros diuréticos, y los de asa a
menudo constituyen los únicos medicamentos que pueden
reducir el edema copioso relacionado con esta enfermedad
renal. Los diuréticos de asa también se emplean para tratar
edema y ascitis por cirrosis hepática; aun así, es necesario
tener cuidado de no inducir encefalopatía o síndrome
hepatorrenal. En sujetos con sobredosis de un fármaco, los
diuréticos de asa pueden usarse para inducir diuresis forzada
con el objeto de facilitar la eliminación renal más rápida
del compuesto lesivo. Estos últimos diuréticos, combina-
dos con solución salina isotónica para evitar disminución
de volumen, se emplean en el tratamiento de hipercalce-
mia. Dichos fármacos interfieren en la habilidad renal para
producir orina concentrada; en consecuencia, combinados
con solución salina hipertónica, son útiles para tratar hipo-
natremia que pone en peligro la vida. Los diuréticos de asa
también se usan en la terapéutica del edema relacionado
con insuficiencia renal crónica. La mayoría de los pacien-
tes con insuficiencia renal aguda recibe una dosis-prueba
de un diurético de asa en un intento por convertir la insufi-
ciencia renal aguda oligúrica en no oligúrica.
INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE NA+-CL~
(DIURETICOS TIAZIDA Y PARECIDOS
A TIAZIDA)
Las benzotiadiazidas se sintetizaron en un esfuerzo por
carbónica. De cualquier modo, al contrario de estos últi-
mos, que incrementan de modo primario la eliminación de
carbonato monoácido de sodio (NaHC03), se encontró que
las benzotiadiazidas incrementan de modo predominante
la excreción de NaCl (Beyer, 1958), efecto que se demos-
tró es independiente de la inhibición de la anhidrasa carbó-
nica. La clorotiazida fue el primer desafío para los diuréti-
cos mercuriales, una clase hoy obsoleta de compuestos
organometálicos que dominaron más de 30 años el trata-
miento con diuréticos.
Propiedades químicas. Los inhibidores del simporte de
Na+-Cl~ son sulfonamidas (cuadro 29-5), y muchos son
análogos de la 1,2,4-benzotiadizina-1,1-dióxido. Dado que
los inhibidores originales del simporte de Na+-Cl~ fueron
derivados de la benzotiadiazina, esta clase de medicamen-
tos llegó a conocerse como diuréticos tiazida. Los fárma-
cos descubiertos a últimas fechas, similares, desde el pun-
to de vista farmacológico, a los diuréticos tiazida, pero que
no son tiazidas, se denominan diuréticos parecidos a
tiazida. El término diuréticos tiazida a menudo se utiliza
para referirse a todos los miembros de la clase de inhibi-
dores del simporte del Na+-Cl~, y se empleará en el pre-
sente capítulo.
Mecanismo y sitio de acción. En algunos estudios con
el uso de técnicas de gota fraccionada y microperfusión
estacionaria, se han descrito reducciones de la resorción
en los túbulos proximales causada por los diuréticos tiazida;
sin embargo, estudios de micropunción con flujo libre no
han demostrado de manera constante incremento de la li-
beración de solutos fuera de los túbulos proximales des-
pués de aplicar tiazidas. En contraste, estudios con micro-
punción (Kunau y col., 1975) y microperfusión in situ
(Constanzo y Windhager, 1978) indican que los diuréticos
tiazida causan inhibición del transporte de NaCl en los tú-
bulos contorneados distales. Además, la corteza renal po-
see un receptor de alta afinidad por los diuréticos tiazida
(Beaumont y col., 1988), y la unión de tiazidas se localiza
en dichos túbulos (Beaumont y col. 1989). En la actuali-
dad se acepta que el sitio primario de acción de los diuré-
ticos tiazida son los túbulos contorneados distales, en tan-
to los túbulos proximales pueden constituir un sitio de
acción secundario.
La figura 29-7 ilustra el modelo actual de transporte de
electrólitos en el túbulo contorneado distal. Al igual que
con otros segmentos de la nefrona, la energía para el trans-
porte proviene de una bomba de Na+ en la membrana
basolateral. La energía en el gradiente electroquímico para
Na+ es aprovechada por un simportador de Na+-Cl~ en la
membrana luminal, que mueve Cl~ hacia la célula epitelial
contra su gradiente electroquímico. A continuación, el Cl~
sale de