Parasite infecting

Nerosensory System
(Malaria).
Guyss, jd pd materi kali ini tentang parasite yang menginfeksi manusia dan menimbulkan gejala
neurosensory, ingat yaa kalo penyakit malaria itu disebabkan oleh plasmodium yang termasuk
salah satu parasite. Parasite itu ada protozoa dan cacing. Kita langsung ke materi ajaa yaa ini
sebagai pembuka aja biar yang penasaran, bisa tau, kenapa judul lecture ini seperti itu.

 EPIDEMIOLOGY
Malaria banyak terjadi di negara tropis dan negara berkembang. Di Indonesia sendiri,
malaria udah ada sejak lama dan menjadi salah satu sejarah bangsa Indonesia, ketika
membacakan proklamasi kemerdekaan, presiden pertama kita, Soekarno, dikabarkan
tengah sakit malaria. Hingga saat ini malaria masih tersebar di seluruh daerah di
Indonesia dan paling parah di daerah timur seperti Papua
 Etiologi

Agen etiologi malaria ialah protozoa kelas sporozoa(tidak punya alat gerak)
dengan genus Plasmodium. Dari 120 species Plasmodium yang ada,
hanya 4 yang menginfeksi manusia yaitu Plasmodium falciparum, P. ovale, P. vivax,
dan P. malariae.
Ada 1 spesies lagi yang dapat di temukan di Kalimantan, yaitu P. knowlessi yang sangat jarang
ditemukan menginfeksi manusia, biasanya hostnya adalah primata, seperti kera ekor panjang dan
makaka. Masing masing species plasmodium ini mempunyai perbedaan dalam distribusi
geografis(P. VivaxAmerika tengah; P. ovale dan P.malaria Afrika sub sahara; P.
Falciparumnegara non afrika), karakteristik klinis, pola resistensi obat, epidemiology
 Siklus Hidup
Plasmodium memiliki 2 host, yaitu:
1. Host definitive/ invertebrae (pada nyamuk anopheles betina yang sedang mengandung,
krn ia membutuhkan nutrisi sehingga ia akan menghisap darah manusia) untuk
reproduksi seksual atau pembentukan zigot
2. Host intermediate/ vertebrae (pada manusia dan beberapa primate) untuk reproduksi
aseksual.
Karena nyamuk menyebarkan malaria ke manusia, nyamuk juga berperan sebagai vector.
Siklus hidup parasite malaria
1. Fase invasive
Fase ketika plasmodium dalam bentuk sporozoit, Saat nyamuk menghisap darah
manusia, maka nyamuk akan menginjeksikan sporozoit tersebut, salivanya akan
 mencegah pembekuan darah (mengandung senyawa anti koagulasi) dan sporozoite
akan menyebar melalui darah (belum berada di dalam eritrosit) dan limfa. Fyi,
Sporozoit ini bentuknya sama untuk ke- 4 jenis plasmodium, panjang 10-15
mikrometer, punya 1 nukleus sentral dan bentuknya memanjang. Kemudian,
sporozoit akan sampai di hati menginvasi sel parenkim hati (hepatosit). Mengapa
sporozoit dapat menargetkan hepatosit? Mekanisme ini sebenernya tidak diketahui
secara pasti bagaimana sporozoit bisa melewati hingga sinusoid hati. Namun, sel
kupffer(sel makrofag yang menetap di hati) diduga memiliki peran hingga sporozoit
dapat masuk ke hepatosit. Invasi sporozoit pada hepatosit melibatkan interaksi
antara protein permukaan yang ada pada parasite dan molekul permukaan
hepatosit (Heparan Sulfat Proteoglikan/ HSPGs). fase intra-hepatic / pre-eritrosit
schizogony, fase dimana sporozoit berkembang didalam hepatosit, sporozoit
trophozoitschizont hepatosit rupture melepaskan merozoit.
Pada P.ovale dan P.vivax terjadi fase tambahan didalam hati. Sporozoit species ini
akan memasuki hepatosit lalu menjadi hypnozoit (bentuk tropozoit yang dorman.
Ukurannya kecil 3-5 mikrometer, memiliki 1 nukleus dengan batas sitoplasma
sempit, dan muncul di hepatosit 48 jam setelah infeksi). Saat hypnozoit ini
diaktifkan, mereka akan menjadi late tropozoit. Late tropozoit kemudian akan
menjadi schizont, lalu menjadi merozoit dan menyebabkan malaria bisa kambuh lagi
(recrudescence)

2. Siklus dalam eritrosit

Invasi RBC
Merozoit yang dilepaskan dari schizont di hepatosit akan menargetkan RBC sebagai
tempat invasi selanjutnya. Mengapa merozoit menargetkan RBC? Karena jika didlm
RBC, merozoit tersebut dapat bersembunyi dari sel imun. Tahapannya:
1. Menempel ke reseptor spesifik pada permukaan RBC: Glikoporin A untuk
P.falciparum Dibantu oleh protein EBA 175 pada permukaan merozoit; Duffy Ag
untuk P. Ovale dan P. vivax. Dibantu oleh protein Duffy binding like (DBL ) pada
permukaan merozoit
2. Re orientasi : apex ke arah RBC nya
3. Membentuk tight junction. Lalu rophtries di dalam merozoit akan mensekresikan
enzim untuk merusak membrane
4. Invaginasi
5. Berkembang di dalam RBC dan membentuk vakuola
parasitoporus(dibungkus oleh selubung/membran dari parasite itu sendiri).

Erythtocytic trophozoit
Tiap merozoit berkembang menjadi trophozoit dalam 10-20 menit setelah
invasi RBC.
Pada fase ini, trophozoit muda (ring shaped krn bentuk sitoplasmanya
berbentuk sprti cincin dan terdapat inti) dlm RBC sama seperti trophozoit yg
berada pada fase intra-hepatic / pre-eritrosit schizogony, sama-sama dalam
keadaan makan kemudian terjadi pertumbuhan yang cepat.

ketika trophozoit sudah dewasa/ matur, sitoplasmanya akan berubah

menjadi bentuk cincin yang semakin padat irregular ( pd p. falciparum)
sedangkan berbentuk pita (pd p. malariae) atau dalam amoeboid(pd p. ovale
dan p. vivax) selain itu, trophozoit matur akan mengakibatkan perubahan pd
RBC sehingga memudahkan dlm identifikasi, kemudian trophozoit akan
menjadi schizont muda dimana inti sudah membelah tapi sitoplasma belum
 membelah lalu masing-masing pembelahan inti akan diikuti dengan
pembelahan sitoplasma sehingga disebut sebagai schizont segmented atau
merozoit.
Merozoit akan lepas ke aliran darah dan sebagian membentuk gametosit.
Pada gametosit, bentuk P. falciparum paling khas crescent shape (kayak
pisang).

Transmisi ke nyamuk (sexual development)

i. Gametosit yang sudah matur di
sirkulasi perifer pada manusia akan
terbawa oleh nyamuk anopheles saat
menghisap darah manusia. Lalu
gametosit masuk ke sistem
pencernaan nyamuk (midgut).
Gametosit akan mengalami proses
gametogenesis pada lumen saluran
pencernaan nyamuk membentuk
gamet jantan dan betina. Gamet
jantan ukurannya biasa lebih kecil
(microgametocyte) sedangkan gamet
betina lebih besar
(macrogametocyte). Proses
gametogenesis diinduksi oleh
perubahan lingkungan: pada
temperature, pH, dan molekul dari
jaringan pada nyamuk.
ii. Gamet jantan dan betina bersatu dan
terjadi fertilisasi membentuk zigot.
iii. Zigot akan berkembang membentuk
Ookinet. Ookinet akan masuk ke
dinding saluran pencernaan nyamuk
membentuk Ookista(pada membrane
basalis). Lalu Ookista akan
membentuk ribuan sporozoit. Kista
yang sudah membesar ini akan
rupture dan melepaskan sporozoit ke
seluruh tubuh nyamuk termasuk ke
glandula saliva.

 Special Features (ciri khusus)

1. P. falciparum
- Plasmodium yg paling berbahaya
- dapat menginfeksi semua RBC pada seluruh usia(muda ataupun
tua).
- Memiliki cytoadheren yg digunakan utk menempel di endotel,
hal ini digunakan p. falciparum sbg mekanisme mengghindari
pembunuhan dlm eritrosit oleh spleen. Cytoadheren dpt
mengakibatkan sequestrasi( banyak RBC yg nempel-nempel di
 endotel pembuluh sehingga mengakibatkan penyumbatan)jika
terjadi di arteri yang menyuplai darah di otak akan
mengakibatkan cerebral malaria.
- Tertian malariaterjadi demam dalam siklus 3 hari; Malignan
tertian malariakrn pd P. falciparum demam dpt disertai dgn
cerebral malaria yg dpt mengakibatkan kejang

2. P. vivax dan P. ovale

- Plasmodium memiliki fase hipnozoit (fase dorman) sehingga
dapat kambuh kembali
- Menginfeksi RBC muda (reticulosit).
- Benign tertian malariaterjadi demam dalam siklus 3hari jinak
3. P. malariae
- Plasmodium menginfeksi RBC tua
- Quartan malariaterjadi demam dalam siklus 4 hari

 Manifestasi Klinis
Terjadinya rupture RBC yang mengakibatkan pelepasan antigen parasite, toxin, dan
produk parasite lainnya sehingga mengakibatkan terpacunya
respon imun, yang berupa demam, triad malaria yg tdd fase
kedinginan/ chill stage pasien menggigil menggunakan
 banyak selimut terjadi dalam 15 hingga 60 menit, kemudian hot
stage suhu tubuh akan meningkat dalam 1-12 jam lalu terjadi
sweating stage tubuh berkeringat selama 15 hingga 60 menit
akibat suhu tubuh yg meningkat td, selanjutnya suhu akan
menurun akibat keringat biasanya pasien akan tidur.
 Faktor penentu keparahan klinis malaria
Masih tidak jelas, namun dapat ditentukan oleh: banyaknya sporozoit yg diinokulasi,
species parasite, respon tubuh innate dan acquired, resistensi parasite pada obat

 Proses Patologis
 Pada infeksi P. falciparum, mekanisme
rosetting- cytoadheren- sequestrationanoxia jaringan
RBC yg mengalami sequestrasi dpt ditemukan didlmnya terdpt bentuk matur
dari parasite(trophozoit dan schizont).
jika terjadi pada pembuluh darah otak  cerebral malaria
Tidak hanya pada pembuluh darah yang mengarah ke cerebri, tapi dapat juga
terjadi di pembuluh darah lain, Misalnya di hati juga bisa terjadi rosetting-
cytoadheren- sequestrationanoxia jaringan.
Karena mekanisme ini juga, P. falciparum trophozoit nya tidak dapat
diamati pada darah tepi. Karena perkembangan trophozoit jd schizont terjadi
di pembuluh darah tempat terjadinya rosetting- cytoadheren- sequestration,
seperti seolah-olah RBC terfiksasi di pembuluh darah ini. Sehingga bentuk
tropozoit dengan cincin mudasaja yang dapat diamati
Cerebral malaria memiliki tampakan
histopatologis sebagai berikut:
1. Pembesaran Kapiler dan venula
cerebral
2. Otak bengkak pada pemeriksaan
postmortem. Selain itu juga
warnanya abu-abu dan ada
petechial.
 3. Di endothelium tidak terlihat
adanya kerusakan, Tapi pada
pewarnaan IHC terlihat aktivasi
endothelial dan disrupsi Blood
brain Barrier

Tampakan patologi anatomiterdapat oedema sehingga sulcus menyempit,

peteki yang banyak terdapat di white matter kemudian terdapat peteki di
cerebellum, ada ring hemorrhage akibat aktivitas sequestrasi yang terjadi di
paru dan otak(khas cerebral malaria)

 Terjadinya anemia malaria melibatkan beberapa hal berikut: destruksi

RBC yg terinfeksi saat shizont rupture, adanya percepatan destruksi RBC di
spleen baik untuk RBC yang terinfeksi maupun RBC normal, akan tetapi beberapa RBC
yang terinfeksi berhasil lolos dari system ini, RBC terinfeksi yang berhasil lolos akan
rupture dan melepaskan merozoite, material yang dilepaskan pada saat rupture ini akan
menyebabkan aktivasi makrofag dan pelepasan cytokines pro inflammatory. Salah satu
efek yang ditimbulkan adalah demam. Selain itu, pada RBC yg terinfeksi terdapat
deposisi protein di permukaan membrane eritrositterlihat adanya knob, kemudian
tubuh akan membuat antibody terhadap protein tersebut lalu terjadi opsonisasi nnti
difagosit oleh makrofag. Terdapat autoantibodi juga(antibody terhadap RBC itu sendiri),
sehingga RBC mudah lysis mengakibatkan hematuria kemudian terjadi anemia. Toxin
dari plasmodium yg menghambat erythropoiesis Dyserythropoiesis
  Invasi pada RBC menyebabkan proses
destruksi RBC di limpa menjadi lebih
cepat dan menyebabkan
splenomegaly (limpa 2000- 4400
gram). Splenomegalylimpanya
membesar karena hyperplasia
lymphoid dan dilatasi sinusoid. Hepatomegaly pembesaran hati
akibat infiltrasi lymphoreticular sinusoid.
adanya peningkatan kadar IgM, dan IgG di darah terhadap antigen malaria. Selain itu
limpa juga jadi lebih fragile (mudah rupture meskipun traumanya sedikit).
Splenomegali dapat digunakan sebagai indicator
endemisitas (di Papua nugini banyak yang splenomegaly = endemic malaria
disebut Tropical splenomegaly syndrome)

 Terapi
 Anti malaria: Quinine/ Quinidine. Contoh: Chloroquine. Karena heme bersifat toxic pada
plasmodium, terdapat mekanisme plasmodium bertahan hidup, yaitu mula-mula heme
akan didetoksifikasi dalam vakuola makanan kemudian terjadi konversi heme 
hemozoin menggunakan enzim heme polymerase. Obat ini fungsinya untuk
cegah enzim heme polymerase

 Anti asam folat: Sulphadoxine dan Pyrimethamine

Menghambat enzim yang memproduksi asam folat seperti dihydropteoate
syntetase (DHPS) dan dihydrofolate reductase
(DHFR)

 Primaquine Membunuh gametosit dan

hypnozoite

 Artemisin
Sekarang malaria resisten terhadap cloroquine, sehingga butuh obat anti malaria baru. Tapi sayangnya
artemisin half life nya pendek sehingga banyak parasite yang belum terbunuh.

Sehingga saat ini digunakan terapi kombinasi antara:

i. Artemisin atau derivatnya
ii. Obat dengan laju eliminasi lambat. Co:mefloquine atau lumefantrine

Terapi kombinasi dapat memperlambat perkembangan dan penyebaran resistensi obat

malaria. Terapi ini digunakan sebagai treatment malaria pada asia tenggara. Tapi sayangnya harganya
lebih mahal disbanding monoterapi dan saat ini masih dievaluasi untuk dapat digunakan di afrika.

Contoh kombinasi:
i. Untuk P. falciparum:
1. Dihydromartemisinin +
Piperaquin (DHP) dan
primakuin
2. Artesunat (derivate
artemisin) dan
amodiakuin
ii. Untuk P. vivax:
1. DHP dan primakuin
2. Artesunat + amodiakuin
dan primakuin
Untuk P. vivax,
pengobatan dilakukan
secara teratur selama 14
hari untuk membunuh
hypnozoit sehingga
mencegah terjadinya
relapse/ kambuh.

 Vektor
 Ciri ciri telur anopheles:
a. Di permukaan air, 70-200 buah. Warnanya putih pada saat baru diletakkan.
Nanti 1-2 jam berubah warnanya jadi hitam/ cokelat.
b. Panjangnya 0.5-1 mm, bentuknya seperti perahu(boat shaped). Di
sampingnya terdapat sepasang pelampung sehingga dapat mengapung
c. Menetas dalam 2-3 hari pada iklim tropis. Tidak tahan panas

 Perbedaan nyamuk culex dan anopheles

1. Telur = telur nyamuk anopheles berbentuk lonjong, mengapung di permukan
dan terpisah-pisah,
sedangkan nyamuk culex telurnya bersatu membentuk seperti rakit
mengapung
 2. Larva = larva nyamuk anopheles tidak memiliki sifon khusus untuk
membantu pernafasan sehingga saat istirahat tubuhnya akan sejajar dengan
permukaan air, sedangkan larva nyamuk culex memiliki sifon dan akan
mengarahkan sifonnya ke permukaan untuk bernafas saat istirahat
3. Dewasa = saat menghisap darah manusia nyamuk anopheles akan memiliki
axis tubuh yang sejajar mulai dari proboscis hingga abdomen, sedangkan
nyamuk culex memiliki 2 axis

 Spesies nyamuk anopheles yang sering ditemui di Indonesia adalah An. Aconitus (di
sawah), An. Punctulatus( genangan air di tanah berlumpur), An. Sundaicus (air asin),
dan An. Stephensi(tempat tampungan air)
.
 Kemampuan nyamuk untuk menyebarkan malaria bergantung kepada
kerentanan terinfeksi parasite dan factor biologis lainnya. Tidak semua spesies
Anopheles berperan dalam penularan malaria, ada syarat syarat tertentu
untuk menjadi vector biologis malaria, antara lain:
1. Menggigit/ menghisap darah manusia
2. Dapat terinfeksi oleh spesies Plasmodium
3. Tubuhnya mendukung perkembangan parasit
4. Dapat menularkan parasit
5. Sebanding dengan penyebaran parasite

 Nyamuk anopheles punya kebiasan yang berbeda- beda dalam

menggigit :
Endophagic : di dalam rumah
Exophagic : di luar rumah
Istirahat:
Endophilic : indoor
Eksophilic : outdoor

Hal ini penting untuk pemberantasan

nyamuk untuk nentuin harus semprot
dimana