Anda di halaman 1dari 9

TUGAS MATA KULIAH

PENYAKIT METABOLISME

“KARAKTERISTIK ANJING PENDERITA PENYAKIT


PENYIMPANAN GLIKOGEN TIPE III-A”
Disusun oleh :
Kelompok 4
2015

1. Stefanus Andra Gunawan 1509005095


2. Archie Leander Maslim 1509005098
3. I Gusti Bagus Mahardika 1509005100
4. Gede Yuda Darmadi Putra 1509005102
5. I Md Vega Anjarcika 1509005103
6. Ida Ayu Sri Devi Adnyaswari 1509005110
7. I Gd Pratama Candra Wibawa 1509005114
8. Dzikri Nurma’rifah Takariyanti 1509005115
9. Kadek Satria Adi Marhendra 1509005116
10. Dinda Nur Hidayah 1509005119

FAKULTAS KEDOKTERAN HEWAN


UNIVERSITAS UDAYANA
TAHUN 2018
PENDAHULUAN
Hati dan otot adalah jaringan utama pada manusia yang dapat terjadi glycogen storage
disease tipe IIIa (GSD IIIa), penyakit keturunan ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang
mengkode enzim glikogen debranching (GDE). Sejarah perkembangan penyakit GSD IIIa
belum diketahui dengan baik pada manusia dan tidak ada pengobatan yang efektif. Tidak
adanya model hewan yang memadai merupakan kendala utama dalam mengembangkan
pemahaman kita tentang mekanisme patologis penyakit dan mengevaluasi terapi baru. Baru-
baru ini, GSD IIIa diidentifikasi dalam curly-coated reticle (CCRs) yang membawa mutasi
frame-shift diprediksi untuk menghapus C-terminal 126 asam amino GDE. Anjing-anjing tidak
menunjukkan aktivitas enzim GDE yang terdeteksi di hati dan otot, tetapi karakterisasi
menyeluruh dari anjing-anjing ini belum pernah dilaporkan.
Penumpukan glikogen yang tinggi secara abnormal ditemukan di hati dan otot, dan
konsisten dengan kerusakan hati dan otot, aktivitas enzim yang tinggi dan berangsur-angsur
meningkat termasuk AST, ALT, ALP dan CPK yang ditemukan dalam serum.
Model pada anjing muncul sebagai alat yang kuat untuk mempelajari penyakit
keturunan dan pengembangan pendekatan terapeutik baru. penelitian ini menunjukkan bahwa
CCRs dengan GSD IIIa sangat mirip dengan pasien manusia, dan akan menjadi model yang
berharga untuk penelitian selanjutnya tentang perkembangan penyakit, penemuan biomarker
dan intervensi pengobatan.
Glikogen storage disease tipe IIIa (GSD IIIa) adalah penyakit autosomal resesif yang
disebabkan oleh kekurangan glikogen debranching enzim (GDE) di hati dan otot. Gangguan
ini secara klinis heterogen dan progresif, serta tidak ada pengobatan yang efektif. Secara almi
kejadian ini terjadi pada anjing curly-coated retrievers (CCR). Mutasi gen glyogen
debranching enzyme (GDE) menyebabkan penyakit penyimpanan glikogen tipe III (GSD III),
menghasilkan akumulasi glikogen sitoplasma di hati dan otot yang merupakan dua jaringan
utama untuk metabolisme glikogen (Illingworth dan Cori, 1952; Illingworth et al., 1956).
GDE adalah protein bifunctional yang memiliki dua aktivitas enzimatik berbeda.
Bersama dengan glikogen fosforilase, GDE bertanggung jawab untuk degradasi lengkap
glikogen sitoplasma. Lebih dari 80% pasien GSD III memiliki defisiensi enzim debranching di
kedua, hati dan otot (Tipe IIIa), dan sebagian besar sisanya hanya menunjukkan keterlibatan
hati (tipe IIIb) (Van Hoof dan Hers, 1967; Kishnani et al., 2010). Manifestasi klinis umum
GSD IIIa termasuk hepatomegali, hipoglikemia puasa, hiperlipidemia, pertumbuhan retardasi,
dan miopati dan kardiomiopati variabel. Namun, fenotip penyakit sangat bervariasi pada
pasien, kemungkinn besar disebabkan oleh mutasi GDE yang bebeda dan spesifik untuk
masing-masing keluarga pada genetik dan lingkungan yang berbeda (Hobson-Webb et al.,
2010; Kishnani et al., 2010).

HASIL PENELITIAN
a. Biokimia Serum

Gambar 1
Panel biokimia serum rutin bulanan dari delapan anjing yang terkena dampak
secara bertahap meningkatkan aktivitas enzim hati pada anjing-anjing ini. ALT (kisaran
normal 12–118 U / l) meningkat dari 144 ± 36 U / l pada 2 bulan ke puncak lebih dari
700 U / l pada 15 bulan (Gambar 1A). AST (kisaran normal 15-66 U / l) sedikit lebih
tinggi dari biasanya sebelum 6 bulan (70–80 U / l), kemudian secara bertahap
meningkat menjadi 283 ± 67 U / l pada 13 bulan, diikuti dengan lompatan mendekati
600 U / l pada 14 bulan (Gbr. 1B). Nilai rata-rata ALP (kisaran normal 5-131 U / l)
berfluktuasi antara 200 dan 400 U / l, dengan kecenderungan meningkat seiring usia
(Gambar 1C). Tingkat CPK (kisaran normal 59–895 U / l) pada anjing yang diuji berada
dalam kisaran normal sebelum usia 10 bulan, menjadi sedikit di atas normal dari 10
hingga 12 bulan, dan kemudian terus meningkat hingga di atas 2000 U / l pada 16 bulan
(Gambar 1D). Trigliserida (Gbr. 1E) dan konsentrasi kolesterol (Gambar 1F) normal
pada semua anjing sepanjang penelitian. Semua parameter lain termasuk glukosa,
bilirubin, albumin, nitrogen urea, dan kreatinin berada dalam rentang normal. Tidak ada
perbedaan dalam kurva pertumbuhan anjing yang terkena dampak dan saudara mereka
yang normal.

b. Kandungan glikogen hati dan otot

Gambar 2
Biopsi hati dan otot dilakukan pada anjing GSD IIIa setelah puasa semalam
pada usia 4, 12 dan 16 bulan. Kandungan glikogen hati (Gambar 2A) adalah 209 ± 47
μmol glukosa / g jaringan pada usia 4 bulan, lebih dari empat kali lipat dari yang
ditemukan pada anjing normal (∼47 μmol glukosa / g). Nilai meningkat menjadi 269 ±
44 μmol glukosa / g pada 12 bulan dan turun menjadi 180 ± 59 μmol glukosa / g pada
16 bulan. Penurunan kadar glikogen hati dari usia 12 sampai 16 bulan mungkin karena
penggantian hepatosit besar-besaran oleh jaringan fibrosa, seperti yang dijelaskan
kemudian, dan berkorelasi dengan baik dengan peningkatan yang diamati dari
peningkatan aktivitas serum ALT dan AST dalam rentang waktu yang sama ( Gambar.
1A, B). Secara bertahap meningkatkan konten glikogen otot diamati pada semua anjing.
Seperti ditunjukkan pada Gambar. 2B, kandungan glikogen otot adalah 81 ± 11, 104 ±
12 dan 168 ± 49 μmol glukosa / g jaringan pada usia 4, 12 dan 16 bulan, masing-masing,
dibandingkan dengan ∼23 μmol glukosa / g jaringan dalam normal anjing. Efek
merusak dari kandungan glikogen yang tinggi pada otot dibuktikan oleh peningkatan
aktivitas CPK dan AST serum yang tajam setelah 12 bulan (Gambar 1) dan oleh analisis
histopatologi yang dijelaskan kemudian.

c. Gambaran hati dan histologinya

Hati dan otot adalah dua jaringan utama yang dipengaruhi oleh penyimpanan
glikogen. Tingkat pergantian glikogen yang tinggi dalam hati (Magnusson et al.,
1994) mempengaruhi organ ini terhadap deposisi glikogen bahkan pada usia muda di
GSD IIIa. Pada usia 4 bulan ketika biopsi hati pertama dilakukan, hati membesar dan
rapuh dengan permukaan yang relatif halus pada semua anjing (n = 4). Pada 12 bulan,
hati membesar dan mengeras, dengan nodul kecil tersebar di permukaan (n = 4). Pada
16 bulan, hati yang sangat membesar dan difusif sebagian atau seluruhnya terlibat
dengan nodul besar dan sirosis (n = 3). Analisis histologi spesimen hati
mengungkapkan akumulasi glikogen yang ditandai dalam hepatosit pada semua usia
dan gangguan susunan hepatoseluler bertahap sesuai dengan usia. Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar. 3, pewarnaan hematoxylin dan eosin (H & E) bagian
parafin (Gambar 3A-C) menunjukkan penampilan vakuolasi khas hepatosit yang diisi
glikogen; dalam bagian mikroskop cahaya resolusi tinggi (HRLM) yang diwarnai
dengan pewarnaan PAS-Richardson (Gambar 3D-F), kumpulan glikogen tampak
ungu muda dan tersimpan dengan baik dalam hepatosit. Susunan hati muncul normal
pada usia 4 bulan (Gambar 3A, D), sedikit terubah di daerah lokal pada 12 bulan
(Gambar 3B, E) dan sangat terdistorsi pada usia 16 bulan, dengan peningkatan area
berserat (Gambar 3C, F) . Pandangan daya rendah dari bagian parafin dengan
pewarnaan trichrome menggambarkan fibrosis hati progresif di anjing GSD IIIa
(Gambar 4A-C): dari fibrosis periportal pada usia 4 bulan, fibrosis lanjutan pada usia
12 bulan dan sirosis pada usia 16 bulan. Evolusi proses patologis ini nampak pada
pembesaran yang lebih tinggi (Gambar 4D – F).
Gambar 3 Gambar 4
d. Kerusakan otot progresif yang disebabkan oleh akumulasi glikogen yang meningkat
secara bertahap

Progresif akumulasi glikogen dan kerusakan jaringan dengan usia telah


terdeteksi pada otot skeletal pada anjing GSD IIIa (fig.5). Pada usia 4 bulan, hanya
kadar glikogen yang terakumulasi di dalam sitoplasma pada miosit (fig. 5A), yang
konsisten dengan obsevasi simptomatik miopati itu tidak sering terlihat pada pasien
muda (Kishnani et al., 2010). Semua sel otot juga terpengaruh. Dibawah mikroskop
elektron, granula glikogen tersebar di antara miofibril, dan serpihan kecil dari
sarcolemma yang mengandung deposit glikogen mudah terlihat di bawah membran
sitoplasma (fig. 5D). Pada 12 bulan, glikogen sitoplasma mulai mengitari pinggiran
myotubes. Sebagian besar sel terlibat dalam akumulasi glikogen, dengan kisaran
keterlibatan dari ringan hingga berat (fig. 5B). Kolam glikogen yang besar mengganggu
peralatan kontraktil dan menyebabkan fraktur myofibrils (fig 5E). Pada 16 bulan,
daerah sarcoplasma sepenuhnya ditempati oleh glikogen sitoplasma, menggeser elemen
kontraktil (fig.5F). Temuan histologis cocok dengan pola peningkatan kandungan
glikogen yang diukur dalam jaringan otot (fig. 2B), dan juga sejalan dengan tren
aktivitas CPK serum (fig. 1D).

Gambar 5
e. Deposisi glikogen dalam adiposit di jaringan otot

Fig. 6 menunjukkan akumulasi glikogen di adiposit hadir dalam biopsi otot


dari salah satu anjing GSD IIIa pada usia 16 bulan. Munculnya zat PAS-positive dalam
adiposit adalah peristiwa yang terisolasi dalam penelitian kami, tetapi itu menarik
perhatian kita terhadap gangguan potensial metabolisme glikogen dalam adiposit di
GSD IIIa.

Gambar 6

PEMBAHASAN

GSD III adalah salah satu penyakit penyimpanan glikogen yang paling umum. Selain
manajemen simptomatik, tidak ada terapi yang tersedia untuk kondisi ini (Kishnani et al.,
2010). Sebagai contoh, model anjing GSD I telah ditetapkan dan berhasil digunakan untuk
mempelajari patofisiologi penyakit, komplikasi jangka panjang, dan pengembangan terapi gen
(Kishnani et al., 2001; Koeberl et al., 2008). Studi awal dari dua anjing yang terkena
dikonfirmasi akumulasi glikogen di hati dan otot dan kedua anjing menunjukkan tanda-tanda
klinis yang mirip dengan yang terjadi pada manusia (Gregory et al., 2007).
Hipoglikemia dan hiperlipidemia adalah fitur dominan pada pasien dengan GSD III
pada masa bayi dan masa kanak-kanak (Hershkovitz et al., 1999; Geberhiwot et al., 2007;
Bernier et al., 2008; Kishnani et al., 2010). Namun, tak satu pun dari delapan anjing yang
terkena pernah menunjukkan tanda-tanda hipoglikemia.
Kerusakan hati dan otot adalah fitur umum pada pasien GSD IIIa, dan aktivitas enzim
serum yang terkait dengan organ-organ ini sering meningkat pada pasien. Meskipun kelainan
dalam aktivitas enzim serum telah berulang kali dilaporkan dalam studi klinis sebelumnya pada
GSD IIIa (Lucchiari et al., 2007; Karwowski et al., 2011). Dalam penelitian ini dari delapan
anjing yang terkena dampak, menunjukkan bahwa pengukuran aktivitas ALT dan AST
meningkat pada usia muda dan terus meningkat sepanjang percobaan, menunjukkan kerusakan
hati yang progresif. Meskipun peningkatan dari dua transaminase keduanya menunjukkan
kerusakan hati, ALT adalah indicator langsung karena sebagian besar ditemukan di hati,
sedangkan AST juga secara luas ada di jaringan lain, terutama otot (Goessling dan Friedman,
2005). Peningkatan tajam dari dua enzim terjadi setelah usia 12 bulan bertepatan dengan
peningkatan fibrosis hati dan sirosis, seperti yang dikonfirmasi oleh histologi, meskipun
peningkatan AST juga bisa berasal dari otot yang rusak di mana enzim ini ada dalam jumlah
yang signifikan (Weibrecht et al., 2010 ). Level tinggi ALP dicatat pada anjing pada usia yang
berbeda. Aktivitas ALP serum secara konsisten meningkat pada anjing GSD IIIa terutama
muncul akibat pembengkakan hepatosit karena akumulasi glikogen sitoplasma, dan memiliki
sedikit korelasi dengan tingkat fibrosis. CPK mengkatalisis konversi creatine menjadi
phosphocreatine, reservoir energi untuk regenerasi cepat ATP melalui reaksi balik, di otot dan
beberapa jaringan saraf (Wallimann et al., 1992). Aktivitas CPK serum yang tinggi biasanya
disebabkan oleh cedera atau stres pada otot atau jaringan jantung (Arts et al., 2007).
Peningkatan CPK yang cepat setelah 12 bulan, berhubungan dengan peningkatan kandungan
glikogen otot dan kerusakan, menyiratkan gangguan integritas miosit yang menyerupai onset
miopati fenotipik pada pasien dewasa. Tingginya kadar glikogen terdeteksi di hati pada usia 4
bulan pada semua anjing. Kandungan glikogen hati meningkat pada 12 bulan, diikuti oleh
penurunan yang signifikan pada 16 bulan. Penurunan kandungan glikogen dalam hati dari usia
12 hingga 16 bulan mungkin karena penggantian hepatosit besar-besaran oleh jaringan fibrosa,
dan berkorelasi dengan baik dengan peningkatan akselerasi peningkatan aktivitas serum ALT
dan AST. Glikogen otot secara bertahap meningkat seiring bertambahnya usia. Gangguan pada
alat kontraktil dan fraktur miositis secara langsung diamati pada 12 dan 16 bulan sebagai akibat
dari deposisi glikogen sitoplasma besar dan berkorelasi dengan peningkatan aktivitas CPK dan
AST serum yang meningkat tajam.
Selain otot skeletal, keterlibatan otot jantung juga telah dilaporkan pada pasien dengan
GSD IIIa. Ventricularhypertrophy sering ditemukan, tetapi disfungsi jantung yang jelas atau
kardiomiopati simptomatik jarang terjadi (Musa et al., 1989; Labrune dkk., 1991; Hobson-
Webb et al., 2010). Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa diet protein tinggi secara
dramatis menurunkan indeks massa pada ventrikel kiri dan tingkat serum kreatin kinase dan
cardiomyopathy terbalik pada pasien dengan GSD IIIa (dagli et al., 2009), menunjukkan bahwa
pengobatan ini adalah pilihan terapi bermanfaat untuk Pasien GSD IIIa dengan kardiomiopati.
Sepanjang penelitian, semua anjing sedang menjalani diet rutin itu mengandung sekitar 25-
30% protein dan 45% karbohidrat.
Jaringan adipose adalah situs utama untuk penyimpanan lipid. Glikogen juga
ditemukan di adiposit dengan konsentrasi yang jauh lebih rendah daripada di hati dan otot,
meskipun peran pastinya masih belum jelas (Jurczak et al., 2007; Markan et al., 2010). Studi
awal menunjukkan bahwa glikogen diubah menjadi lemak di jaringan adiposa dan regulasi
dinamis glikogen adiposa dapat berfungsi sebagai sensor energi dalam koordinasi glukosa dan
metabolisme lipid selama transisi berpuasa untuk makan (Markan et al., 2010). Selain itu,
pemberian insulin pada anjing dapat menghasilkan akumulasi glikogen transien dalam adiposit
(Fawcett, 1948). Kemampuan untuk mengakumulasi glikogen menunjukkan bahwa sintesis
glikogen dalam adiposit juga merupakan proses dinamis pada anjing GSD IIIa.

DAFTAR PUSTAKA
Yi H., Beth T.L., Sarah C., Stephanie A., Fyfe J., Dwight D.K., Priya S.K., Saodong S. 2012.
Characterization of a canine model of glycogen storage disease type IIIa.. J.Diseas Models &
Mechanism. 5(B), 804-81 [PubMed]