6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Keratosis Seboroik

Keratosis seboroik adalah tumor hiperplastik benigna yang terdiri dari

keratinosit epidermis dengan pigmentasi meningkat. 2,3 Keratosis seboroik tidak

berhubungan dengan glandula sebasea.6

2.1.1 Epidemiologi

Keratosis seboroik adalah lesi kulit yang paling sering terjadi seiring

dengan peningkatan usia,3 biasanya terjadi pada usia di atas 30 tahun. 12 Keratosis

seboroik umumnya terjadi pada iklim sedang tetapi bisa timbul lebih dini pada

daerah tropis. Keratosis seboroik mayoritas terjadi pada pasien Kaukasia yang tua,

tetapi banyak juga terjadi pada ras-ras yang lain.2 Perempuan dan laki-laki

biasanya terkena sama rata. Meskipun sangat sering ditemukan, tetapi keratosis

seboroik ini tidak memiliki data epidemiologi yang lengkap pada kebanyakan

populasi.3 Dari penelitian di Australia ditemukan lesi keratosis seboroik dari

subjek yang diteliti sebanyak 30 % pada usia di bawah 30 tahun, dan meningkat

sampai 100 % pada subjek yang berusia lebih dari 50 tahun. Di Inggris ditemukan

sedikit penurunan dari keseluruhan prevalensi dari populasi dimana ditemukan

keratosis seboroik dari 75 % subjek penelitian yang berumur di atas 75 tahun. 2

Dari hasil penelitian yang dilakukan Gefilem et al di RSUP Prof. DR. R.

D. Kandou Manado didapati 478 pasien tumor jinak dari 3055 pasien baru dari

tahun 2009-2011 dan 24,69 % adalah pasien keratosis seboroik. 18 Berdasarkan

6
Universitas Sumatera Utara
 7

data rekam medis RSUP. H. Adam Malik Medan pada tahun 2014 didapati

bahwa dari 164 pasien baru di Divisi Tumor dan Bedah Kulit Ilmu Kesehatan

Kulit dan Kelamin RSUP. H. Adam Malik Medan, didapati 17 penderita keratosis

seboroik.

2.1.2 Etiopatogenesis

Etiopatogenesis dari keratosis seboroik belum diketahui. 10,21-24 Diduga

kemungkinan keterlibatan virus papiloma karena banyak pasien dengan keratosis

seboroik mendapatkan tes Human Papilloma Virus- Deoxyribose nucleic acid

(HPV-DNA) positif pada pemeriksaan Polymerase chain reaction (PCR).1

Namun pada penelitian didapati bahwa pada pemeriksaan HPV-DNA dideteksi

kebanyakan hanya pada permukaan keratosis seboroik dan tidak lebih dalam pada

lesi, sehingga diduga hanya kontaminasi permukaan saja. 25

Pada patogenesis secara molekular ditunjukkan bahwa keratosis seboroik

tidak memiliki anomali kromosom. Suatu akumulasi p16 telah dilaporkan,

berkaitan dengan tertahannya sel epidermis fase G1 dan ketuaan. 2 Suatu terobosan

penting dimana sekelompok peneliti Perancis menunjukkan bahwa Fibroblast

Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) memainkan peran penting dalam

perkembangan keratosis seboroik.2,26 Pada 40 % lesi pada penelitian tersebut

ditemukan mutasi FGFR3 somatik. Mutasi ini menyebabkan aktivasi konstitutif

FGFR3 sehingga terjadi transmisi konstan sinyal terhadap sel, tanpa ikatan ligan.

Tetapi ini masih belum jelas pola sinyal yang mana pada keratinosit yang

mempengaruhi pertumbuhan keratosis seboroik.26

Terdapat penelitian yang telah menunjukkan mutasi yang teraktivasi pada

gen PIK3CA (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase), yang

Universitas Sumatera Utara

 8

mengkodekan subunit katalitik p 110 dari kelas Phosphatidylinositol-4,5-

bisphosphate 3-kinase, ditunjukkan terlibat pada patogenesis keratosis seboroik.2

Tidak ada hubungan yang telah ditemukan antara mutasi FGFR3 dan PIK3CA

yang bervariasi dan subtipe histologikal yang bervariasi. Terdapat proporsi yang

berbeda dari keratosis seboroik yang tidak ada mendapatkan mutasi hotspot

FGFR3 atau PIK3CA, sehingga diduga bahwa gen-gen lain bisa juga terlibat.2,26

Pada keratosis seboroik didapati ketidakteraturan ekspresi apoptosis marker p53

dan B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), meskipun tidak ada lokus genetik atau

ketidakseimbangan kromosomal yang telah terdeteksi saat ini. 2

Perkembangan keratosis seboroik juga dikaitkan dengan growth factor

epidermal dan melanocyte-derived growth factors di samping peningkatan

ekspresi lokal dari tumor necrosis factor-α dan endothelin-converting enzyme.

Peningkatan ekspresi lokal dari tumor necrosis factor-α dan endothelin-converting

enzyme berkaitan dengan peningkatan ekspresi melanogen keratinosit yaitu

endotelin-1, yang menghasilkan hiperpigmentasi pada keratosis seboroik. 3

Manaka et al mengatakan bahwa hasil penelitiannya mengindikasikan

bahwa sekresi endotelin oleh keratinosit terjadi sesudah paparan UVB.

Menariknya, pada gangguan hiperpigmentasi yang tidak berhubungan dengan UV

seperti keratosis seboroik, didapati suatu stimulasi berlebihan terhadap produksi

endotelin oleh keratinosit dan berikutnya terjadi sekresi endotelin-1 yang

menghasilkan aktivasi melanosit dan menyebabkan hiperpigmentasi. Sehingga

masih perlu diteliti bagaimana ekspresi endotelin yang berlebihan oleh keratinosit

terjadi pada keratosis seboroik, tanpa paparan UV. 17

Universitas Sumatera Utara

 9

Karena lesi keratosis seboroik bias timbul tanpa tergantung paparan sinar

matahari, maka ada beberapa pendapat yang menganggap keratosis seboroik

sebagai biomarker dari penuaan intrinsik. Kehilangan homeostatik epidermal

fokal menyebabkan peningkatan endotelin-1. Keratosis seboroik

merepresentasikan proliferasi klonal dari keratinosit dan melanosit, dan dianggap

hasil dari kehilangan homeostasis epidermal fokal. Patogenesis dari keratosis

seboroik belum sepenuhnya dimengerti, keratinosit pada lesi mengekspresikan

endotelin-1 yang tinggi dan melanosit lesi meningkatkan ekspresi tirosinase, yang

menyebabkan hipotesis bahwa disregulasi endotelin-1 memainkan peran etiologi

pada keratosis seboroik.27

2.1.3 Faktor risiko

Keratosis seboroik akan terjadi pada usia yang lebih tua, dan makin

membesar dan bertambah banyak seiring dengan kenaikan usia. 18-21 Genetik bisa

memainkan peranan penting sebagai faktor risiko terjadinya keratosis seboroik,

karena pasien dengan lesi multipel sering kali memiliki riwayat keluarga yang

positif.2,12.

Kontroversi masih berlanjut tentang peran sinar UV dalam perkembangan

terjadinya keratosis seboroik. Hanya sedikit penelitian epidemiologi yang

mengindikasikan peran yang mungkin dari sinar UV dalam perkembangan

keratosis seboroik. Pada satu penelitian di Australia, pasien Kaukasia memiliki

prevalensi yang lebih tinggi dibandingkan penelitian di Inggris; penulis penelitian

ini melaporkan kejadian tidak seimbang keratosis seboroik pada daerah kulit yang

terpapar sinar matahari (misal: kepala, leher, dan punggung tangan). 2 Penelitian di

Korea yang disebutkan sebelumnya memberikan hasil yang sama. Pasien dengan

Universitas Sumatera Utara

 10

paparan kumulatif lebih dari 6 jam sehari memiliki 2,3 kali resiko keratosis

seboroik yang lebih besar dibandingkan dengan mereka yang kurang dari 3 jam

sehari terkena paparan.8 Meskipun demikian penelitian kasus-kontrol di Belanda

menemukan bahwa tidak ada riwayat surnburn yang nyeri ataupun paparan

kumulatif tinggi terhadap sinar UV untuk meningkatkan resiko memiliki keratosis

seboroik.9

2.1.4 Gambaran klinis

Keratosis seboroik bisa terjadi di setiap bagian tubuh kecuali di telapak

tangan dan kaki. Lesi keratosis seboroik bisa multipel atau tunggal. Biasanya

asimtomatik namun bisa juga gatal.24,28,29

Awalnya bisa didapati satu atau lebih lesi berbatas jelas, coklat muda, lesi

datar kemudian berkembang memiliki permukaan seperti beludru sampai

permukaan verukosa yang halus. Lesi-lesi ini timbul pada kulit yang normal.

Ukuran awalnya biasanya kurang dari 1 cm, tetapi lesi dapat berkembang menjadi

beberapa cm atau lebih. Seiring dengan waktu, lesi menjadi lebih tebal dan

memiliki penampakan menempel pada permukaan kulit (gambar 2.1). 1,10

Keratosis seboroik yang telah berkembang sepenuhnya seringkali berpigmen

dalam dan tidak merefleksikan cahaya. Banyak lesi yang menunjukkan sumbatan

keratotik pada permukaannya.3,24 Di permukaan beberapa lesi didapati sisik

berminyak yang melekat dan meninggi di atas permukaan kulit. Keratosis

seboroik ini lembut dan kesan berminyak pada perabaan. Bentuknya bulat ke oval

dan banyak lesi bisa mengikuti lipatan kulit. Lesi-lesi yang paling kecil terdapat di

sekitar orifisium folikuler, khususnya batang tubuh. Kebanyakan keratosis

seboroik memiliki rambut yang lebih sedikit dibanding dengan kulit sekitar. 24

Universitas Sumatera Utara

 11

Beberapa lesi dapat bertumbuh besar, beberapa individu bisa didapati

keratosis seboroik dengan ukuran beberapa sentimeter (cm). Iritasi dapat

menyebabkan pembengkakan dan kadang-kadang perdarahan, oozing, krusta dan

warna yang semakin jelas karena inflamasi. Keratosis seboroik memiliki beberapa

variasi klinis seperti keratosis seboroik yang akantotik, keratosis seboroik

reticulated/adenoid, keratosis seboroik pigmented, keratosis seboroik klonal,

keratosis seboroik irritated, stuccokeratosis/ keratosis seboroik hiperkeratotik,

keratosis seboroik flat, dermatosis papulosa nigra, dan keratosis seboroik

pedunculated.6,11,19,22

Gambar 2.1 Keratosis seboroik

Dikutip dari kepustakaan no 3

Universitas Sumatera Utara

 12

2.1.5 Diagnosis banding

Diagnosis banding keratosis seboroik adalah melanoma maligna, nevus

melanositik, veruka vulgaris, kondiloma akuminata, polip fibroepitelial, nevus

epidermis, keratosis aktinik, karsinoma sel basal berpigmen, karsinoma sel

skuamosa dan lain-lain.2,24

2.1.6 Diagnosis

Diagnosis keratosis seboroik biasanya dapat dibuat berdasarkan tampilan

klinis.1 Dermoskopi dapat menolong pada kasus kasus yang tidak jelas. 30-34

Kriteria dermoskopik primer untuk keratosis seboroik adalah pseudokista

bertanduk dan pembukaan pseudofolikuler. Suatu susunan spesifik dari

pembukaan pseudofolikular pada permukaan dapat memproduksi suatu “pola

sulkus girus”.2,34 Keratosis seboroik secara tipikal timbul dengan warna coklat

kuning kusam atau coklat abu-abu dengan struktur vaskular serpiginosa

superfisial. Pada keratosis seboroik berpigmen, bisa juga ada densitas seperti

garis, tidak seperti lesi melanositik yang yang sulit didefenisikan. 31,34 Bila

diagnosis pasti masih tidak mungkin, konfirmasi histologis kadang-kadang

diperlukan, teristimewa untuk menyingkirkan proses maligna. 2,35,36

2.1.7 Variasi histopatologis

Pada keratosis seboroik dijumpai proliferasi keratinosit epidermis yang

berbatas jelas yang bisa berbentuk endofitik, eksofitik atau datar. 37,38 Terdapat 9

tipe keratosis seboroik.4,39

2.1.7.1 Keratosis seboroik akantotik

Varian ini merupakan varian yang paling banyak, dimana terdapat

akantosis yang jelas, dengan papilomatosis dan hiperkeratosis yang sedang,

Universitas Sumatera Utara

 13

khususnya sel basaloid, pseudokista bertanduk yang banyak, dan sepertiganya

berpigmen. Limfositik likenoid atau sirkumskripta bersamaan dengan infiltrat

tidak umum dijumpai (gambar 2.2).2

Gambar 2.2 Keratosis seboroik tipe akantotik.

Dikutip dari kepustakaan no 39

2.1.7.2 Keratosis seboroik reticulated

Didapati proliferasi reticulated traktus sel epidermis basaloid baris ganda.

Hiperpigmentasi relatif sering dan pseudokista bertanduk cenderung jarang

dijumpai (gambar 2.3).4

Universitas Sumatera Utara

 14

Gambar 2.3 Keratosis seboroik tipe reticulated.

Dikutip dari kepustakaan no.39

2.1.7.3 Keratosis seboroik pigmented

Pigmen ada terutama dalam keratinosit basal. Peningkatan yang jelas dari

melanosit yang mengandung pigmen melanin dapat dijumpai (gambar 2.4). 2,22

Gambar 2.4 Keratosis seboroik pigmented.

Dikutip dari kepustakaan no 39

Universitas Sumatera Utara

 15

2.1.7.4 Keratosis seboroik klonal

Pada keratosis seboroik klonal didapati proliferasi sarang-sarang

intraepitelial basaloid berbatas jelas atau sel-sel pucat (fenomena Borst-

Jadassohn). Pada beberapa kasus terdapat sarang-sarang yang terdiri dari sel-sel

yang lebih besar dengan jembatan interseluler dengan sarang-sarang yang

menyolok, dan sarang-sarang dipisahkan dengan untaian sel-sel berinti gelap

yang kecil (gambar 2.5).3,32,39,40

Gambar 2.5 Keratosis seboroik klonal.

Dikutip dari kepustakaan no 39

2.1.7.5 Keratosis seboroik irritated

Didapati sel infiltrat inflamasi likenoid yang padat pada dermis bagian atas.

Keratinosit yang apoptotik biasanya agak banyak. Gambaran tipe hiperkeratotik

bisa juga ada. Kadang-kadang ada sel infiltrat inflamasi yang padat seperti netrofil

yang kadang tidak memiliki gambaran likenoid. Squamous eddies sering terdapat

di epidermis (gambar 2.6).2,39

Universitas Sumatera Utara

 16

Gambar 2.6 Keratosis seboroik tipe irritated.

Dikutip dari kepustakaan no.39

2.1.7.6 Keratosis seboroik hiperkeratotik

Papilomatosis yang jelas dijumpai dalam bentuk hiperkeratotik. Akantosis

ringan tetapi menunjukkan gambaran verukosa dengan proyeksi yang memanjang

(pola puncak menara gereja). Terdapat ortohiperkeratosis yang jelas. Kista

bertanduk dan pseudokista bisa terlihat, tetapi tidak sebanyak bentuk akantotik.

Hiperpigmentasi tidak biasa didapati (gambar 2.7).2

Gambar 2.7 Keratosis seboroik hiperkeratotik.

Dikutip dari kepustakaan no 39

Universitas Sumatera Utara

 17

2.1.7.7 Keratosis seboroik flat

Varian ini pada pemeriksaan histopatologisnya menunjukkan

hiperkeratosis yang ringan, sering didapati pigmen basal yang ringan (‘kaki

kotor’) dan hanya akantosis minimal. Tidak ada kista bertanduk. Sel-sel tersebut

kontras dengan epidermis normal yang berdekatan dan tampak menjadi lebih

padat (gambar 2.8).2,39

Gambar 2.8 Keratosis seboroik flat.

Dikutip dari kepustakaan no 39

2.1.7.8 Dermatosis papulose nigra

Pada gambaran histopatologis dermatologis papulose nigra didapati

hiperkeratosis, elongasi dan rete ridges yang saling berhubungan, dan

hiperpigmentasi lapisan basal.22 Umumnya didapati invaginasi berisi keratin pada

epidermis. Proliferasi epitel pada dermatosis papulose nigra tidak umum terdiri

dari sel-sel basaloid. Pada dermatosis papulose nigra ini didapati gambaran

histopatologis dengan perubahan utama ada pada epidermis. Akantosis yang tidak

teratur, papilomatosis, dan deposit sejumlah besar pigmen yang tidak biasa

Universitas Sumatera Utara

 18

didapati sepanjang rete, terutama pada lapisan basal, dan ini merupakan penanda

pada varian ini (gambar 29).41

Gambaran histopatologis dermatosis papulose nigra ini bisa juga

menyerupai gambaran keratosis seboroik yang kecil, bisa berbentuk pola

akantotik, bisa juga reticulated, namun pseudohorn cyst jarang dijumpai.5,22,41

Gambar 2.9. Dermatosis papulose nigra.

Dikutip dari kepustakaan no 39

2.1.7.9 Keratosis seboroik pedunculated

Gambaran histopatologis pedunculated menunjukkan gambaran eksofitik

polipoid, namun berbeda dengan skin tag, dimana pada varian keratosis seboroik

pedunculated ini didapati hiperplasia epidermis, hiperkeratosis, dan bisa didapati

pseudohorn cyst.4

2.1.8 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan keratosis seboroik tidak wajib karena penyakit ini

bersifat benigna.3 Pengangkatan lesi kadang diperlukan untuk menyingkirkan

Universitas Sumatera Utara

 19

kemungkinan malignansi.1 Iritasi mekanikal persisten yang menyebabkan

inflamasi, perdarahan, atau gatal adalah juga merupakan indikasi untuk

pembuangan. Pada mayoritas pasien, tindakan pembuangan adalah untuk alasan

kosmetik.2

Penatalaksanaan dengan pengangkatan lesi bisa menggunakan satu dari

prosedur operasi yang bervariasi sekarang ini telah tersedia. Kuretase dengan

sendok tajam atau cincin kuret adalah metode yang umum.2,42 Eksisi shave dengan

skalpel juga biasanya menghasilkan hasil kosmetik yang bagus. Keratosis

seboroik pedunculated bisa juga dibuang dengan menggunakan snare listrik.

Penggunaan krioterapi juga umum dilaporkan pada literatur internasional. Untuk

lesi flat, sprai dingin 5 – 10 detik direkomendasikan; untuk tumor yang lebih

tebal, durasi bisa lebih lama atau semprotan kedua bisa diaplikasikan.

Elektrodesikasi juga bisa digunakan.43 Pilihan terapi yang lain dalam pembuangan

keratosis seboroik adalah laser ablatif seperti erbium YAG atau laser CO2.

Terdapat penelitian yang telah melaporkan penggunaan yang sukses dari laser

diode 532 nm pada dermatosis papulose nigra, perlu berhati-hati karena

peningkatan resiko skar atau formasi keloid juga hiper atau hipopigmentasi.

Krioterapi tidak disarankan pada dermatosis papulosa nigra. Prosedur ablasi

(contoh terapi laser dan krioterapi) menghalangi kepotensialan untuk memperoleh

materi untuk analisa histologis sehingga hanya bisa dilakukan pada keratosis

seboroik yang diagnosisnya bisa ditegakkan jelas secara klinis. Bila malignansi

tidak bisa seutuhnya disingkirkan, maka suatu prosedur harus dipilih yang juga

sekaligus dapat mengambil jaringan untuk analisis histologis. Pasien dengan

sejumlah besar keratosis seboroik kadang-kadang melebihi 100 lesi keratosis

Universitas Sumatera Utara

 20

seboroik memiliki suatu tantangan yang khusus. Bila pasien berkeinginan

dibuang semua, maka prosedur multipel sekarang ini adalah pilihan metode. 2 Bila

sindroma Leser Trelat diduga, suatu pencarian yang komprehensif untuk

menyingkirkan malignansi yang mendasari harus dilakukan. 2,42,43

Terdapat penelitian yang melaporkan keefektifan analog vitamin D topikal

dalam penatalaksanaan keratosis seboroik. Mekanisme yang diduga adalah

induksi apoptosis keratinosit. Pada penelian yang lain, tazaroten 0,1 % dengan

dasar krim, diaplikasikan dua kali sehari, diperoleh resolusi komplit (konfirmasi

dengan histologi) pada 7 dari 15 pasien, walaupun obat ini menyebabkan iritasi.

Imikuimod yang dicobakan pada suatu penelitian tidak efektif. 2

Terapi sistemik pada keratosis seboroik multipel tentunya dapat diinginkan

pada beberapa pasien, karena dapat membatasi pembedahan yang multipel. Suatu

penelitian pada pemberian sistemik 1,25 dihidroksi vitamin D3 menunjukkan

hasil yang penting. 1,25 dihidroksi vitamin D3 diberikan secara oral pada pasien

dengan keratosis seboroik multipel dengan dua dosis oral yang berbeda. Dosis

yang lebih tinggi memproduksi perubahan inflamasi pada lesi sesudah 2 minggu

dan akhirnya menimbulkan resolusi dengan suatu skar atropi atau makula coklat.

Regresi dapat dilihat pada histologi sebagai vakuolasi dan degenerasi sel

basal.2,42,43

Pada umumnya tidak ada terapi topikal atau sistemik yang telah terbukti

menjadi pilihan yang layak dalam terapi keratosis seboroik. Penatalaksanaan

harus selalu diteruskan melebihi periode yang lama dan keefektifan umumnya

jelas lebih inferior dari prosedur operasi. Tetapi pada masa depan, penemuan yang

Universitas Sumatera Utara

 21

dibuat pada genetik molekular bisa memberikan dasar untuk perkembangan terapi

topikal terbaru.2,24,43

2.1.9 Prognosis

Keratosis seboroik adalah suatu tumor kulit benigna tanpa suatu tendensi

yang signifikan terhadap malignansi. Sesudah pembuangan lesi, rekurensi lokal

dapat terjadi. Tidak ada angka tepat tentang rekurensi. 1,5,24

2.2 Endotelin-1

Endotelin-1 adalah suatu peptida vasokonstriksi yang poten yang terdiri

dari tiga bentuk isoform yaitu endotelin-1, endotelin-2 dan endotelin-3 yang

dikodekan oleh gen yang berbeda.44-45 Endotelin-1 pertama kali diisolasi dari sel-

sel endotel vaskuler. Endotelin-1 diproduksi oleh banyak tipe sel, termasuk

keratinosit. Masa sekarang ini, hubungan antara endotelin dengan penyakit karena

gangguan pigmen sangat menarik perhatian karena peran penting endotelin pada

pigmentasi epidermal pada beberapa penyakit gangguan pigmen. Oleh karena itu

mengetahui mekanisme keterlibatan endotelin dalam hiperpigmentasi akan sangat

berguna untuk tata laksana penyakit yang berkaitan dengan pigmen.46-50

2.3 Fungsi Endotelin-1

Endotelin-1 memiliki efek stimulatori pertumbuhan pada keratinosit. 51-54

Endotelin-1 memiliki peran pada melanosit yang matang, menginduksi

melanogenesis dengan mengaktivasi tirosinase dan meningkatkan level

tyrosinase-related protein 1 (TRP-1). Endotelin-1 dapat juga bekerja secara

sinergis dengan faktor pertumbuhan/ sitokin lain untuk selanjutnya mempengaruhi

Universitas Sumatera Utara

 22

fungsi melanosit. Endotelin-1 menunjukkan efek fotoprotektif pada melanosit,

meningkatkan perbaikan thymine dimer, menurunkan kadar hidrogen peroksida

yang diinduksi sinar matahari, dan menginduksi kadar protein antiapoptotik. 44,51

Masih sedikit diketahui tentang bagaimana mekanisme melanisasi

meningkat pada beberapa gangguan pigmen. Terdapat bukti-bukti yang menduga

pentingnya pertalian parakrin dari sitokin-sitokin di antara sel epidermal untuk

stimulasi mitogenesis dan melanogenesis dalam melanosit. 14,17

Endotelin-1 merupakan mitogen dan melanogen yang poten, dimana dapat

menginduksi mitogenesis dan melanogenesis di dalam melanosit primer. Manaka

et al dalam penelitiannya menerangkan bahwa endotelin yang merupakan peptida

vasokonstriktor yang poten memerankan peran penting dalam melanosis yang

diinduksi UVB, dimana disekresi oleh keratinosit yang terpapar UVB dan

endotelin-1 beraksi pada melanosit sekitarnya untuk menstimulasi melanogenesis

dan mitogenesis.14,15,17

2.4 Peran Endotelin-1 pada Keratosis Seboroik

Produksi dan sekresi endotelin oleh keratinosit diperkuat oleh beberapa

sitokin inflamasi seperti sitokin inflamasi primer yaitu IL-1α dan TNF-α. Ekspresi

endothelin-converting enzyme-1α pada epidermis juga berkontribusi untuk

mengatur kadar sekresi endotelin-1, dimana enzim ini mendegradasi big-

Endotelin-1 menjadi bentuk aktifnya yaitu endotelin-1.3,17

Universitas Sumatera Utara

 23

Gambar 2.10. Model sitokin parakrin hiperpigmentasi epidermal pada melanosis-UVB,

melanosis UVA, lentigo senilis, keratosis seboroik, melanosis Rielh,
dermatofibroma, dan makula café-au-lait.
Dikutip dari kepustakaan no 28.

Keratosis seboroik memiliki pigmentasi epidermal yang meningkat.

Berdasarkan observasi bahwa kadar yang tinggi dari melanosit yang memproduksi

melanin, berlokasi di sekitar keratinosit-keratinosit yang banyak berproliferasi

seperti terlihat pada folikel rambut, sehingga diduga bahwa keratinosit yang

berproliferasi pada keratosis seboroik mencetuskan aktivasi melanosit sekitarnya

dengan cara mensekresikan sitokin-sitokin yang menstimulasi melanosit.16

Sehingga dianggap bahwa peningkatan melanisasi pada keratosis seboroik

berkaitan dengan peningkatan produksi endotelin pada keratinosit-keratinosit yang

banyak berproliferasi. Teraki et al melakukan penelitian dengan menggunakan

pemeriksaan imunohistokimia dan RT-PCR menemukan produksi endotelin-1

meningkat pada keratosis seboroik tipe akantotik dan tipe pigmented.13

Universitas Sumatera Utara

 24

Penelitian-penelitian terbaru telah menunjukkan peran endotelin sebagai

stimulator konstitusif melanosit manusia pada gangguan hiperpigmentasi yang

tidak berkaitan dengan UV. Terdapatnya keratinosit-keratinosit yang berlokasi

pada keratosis seboroik dalam memproduksi endotelin-1 ditemukan meningkat

secara signifikan dibandingkan dengan kontrol perilesional normal. 17,55

Peningkatan produksi dan lokasi endotelin-1 yang dinilai pada keratosis seboroik

dengan pewarnaan imunohistokimia terlihat paralel dengan aktivitas tirosinase

yang ditunjukkan oleh reaksi dopa, sehingga dianggap bahwa aktivasi melanosit

seperti peningkatan fungsi tirosinase terjadi pada keratosis seboroik secara

bersamaan dengan stimulasi produksi endotelin-1 oleh keratinosit-keratinosit

sekitar.55

Diduga terdapat mekanisme yang lain selain mekanisme parakrin

endotelin-1 yang menerangkan aktivasi melanosit pada keratosis seboroik.

Kemungkinan terdapat adanya sitokin yang lain yang menyebabkan stimulasi

proliferasi dan melanisasi melanosit manusia, seperti bFgF (basic fibroblast

growth factor), SCF (stem cell factor) , GM-CSF (granulocyte macrophage

colony-stimulating factor receptor) , dan (HGF) hepatocyte growth factor, karena

aksinya yang sudah diketahui pada melanosit manusia. 48,55 Tetapi sitokin-sitokin

tersebut tidak memiliki kepotensialan yang signifikan untuk menstimulasi

melanisasi pada melanosit manusia yang dikultur, tidak ditemukan konsistensi

dengan keadaan biologi dimana stimulasi proliferasi dan melanisasi terjadi di

melanosit pada keratosis seboroik. Saat ini, endotelin-1 adalah satu-satunya

sitokin yang dilaporkan yang dapat menstimulasi proliferasi dan melanisasi

melanosit manusia pada konsentrasi 1 nM. Sehingga dapat dikatakan bahwa

Universitas Sumatera Utara

 25

peningkatan sekresi endotelin-1 pada keratosis seboroik bertanggung jawab untuk

hiperpigmentasi keratosis seboroik (gambar 2.10).55

Keratinosit kulit memproduksi endotelin dan mengekspresikan reseptor

seasal.48 Pola stimulasi pertumbuhan autokrin endotelin-reseptor endotelin bisa

jadi berubah dalam pertumbuhan sel yang tidak terkontrol pada neoplasma yang

berasal dari keratinosit. Masih belum jelas apakah endotelin-1 hanya berimplikasi

pada pigmentasi saja atau pigmentasi dengan proliferasi keratinosit atau

keberlangsungan hidup keratinosit.15 Namun Zhang et al mengatakan bahwa pola

sinyal endotelin, teristimewa endotelin-1 teraktivasi pada neoplasma keratinosit

basaloid kulit, seperti pada keratosis seboroik, dan blokade pola ini dapat

mengurangi keberlangsungan hidup sel secara in vitro. Oleh karena itu inhibitor

endotelin berpotensial menawarkan suatu metode baru untuk penatalaksanaan

tumor kulit yang berasal dari keratinosit.15,51

2.4 Kerangka Teori

Universitas Sumatera Utara

 26

2.5 Kerangka teori Aging Riwayat HPV: ? Mutasi gen: Polimorfisme gen
Sinar UV, terutama UV-B keluarga PIK3CA, FGFR3 lain: ?

R-ET-1
keratinosit Kehilangan
homeostatik
epidermis fokal
IL-1α ↑ & TNF ↑ Variasi histopatologis:
Proliferasi klonal akantotik
Endotelin-1↑ keratinosit dan Keratosis seboroik reticulated
Big Endothelin-1 melanosit pigmented
klonal
Endotelin-1↑ irritated
ECE-α ↑ hiperkeratotik
Big Endothelin-1
Endotelin-1↑ flat
ECE-α↑
ECE-α↑ dermatosis papulose nigra
Big Endothelin-1 IL-1α ↑ pedunculated
Endotelin-1 ↑
Mitogenesis & TNF ↑

Proliferasi dan aktivasi Aktivasi tirosinase &

IL-1α ↑& TNF-α↑ melanosit ↑ level TRP-1↑
Proliferasi sel-sel basal dan basalod

Merangsang keratinosit
Tumorigenesis Melanogenesis
sekitar berproliferasi
Ket. Gambar: stratum basalis
stratum basalis dan spinosum
Gambar 2.11 Kerangka teori

Universitas Sumatera Utara

 27

2.6 Kerangka Konsep

Ekspresi Endotelin-1 varian histopatologis keratosis

seboroik:
akantotik
reticulated
pigmented
Tingkatan ekspresi dan letak klonal
endotelin-1 irritated
hiperkeratotik
flat
dermatosis papulose nigra
pedunculated

Gambar 2.12 Kerangka konsep

Universitas Sumatera Utara