Anda di halaman 1dari 17

Afshar et al.

BMC Complementary and Alternative Medicine


( 2018) 18: 203 https://doi.org/10.1186/s12906-018-2266-x

STUDI PROTOKOL Akses terbuka

Mengurangi penggunaan antibiotik untuk


infeksi saluran kemih tanpa komplikasi
dalam praktek umum dengan pengobatan
dengan uva-ursi (REGATTA) - double-blind,
acak, terkontrol perbandingan efektivitas

Kambiz Afshar 1 †, nina Fleischmann 2 †, Guido Schmiemann 3, Jutta Bleidorn 1, Eva


Hummers-Pradier 2, Tim Friede 4, Karl Wegscheider 5, Michael Moore 6 dan Ildiko Gágyor 7*

Abstrak

Latar Belakang: Infeksi saluran kemih terkomplikasi (ISK) adalah umum dalam praktek umum dan biasanya diobati dengan
antibiotik. Ini memberikan kontribusi untuk meningkatkan tingkat resistensi bakteri uropatogenik. Sebuah uji coba sebelumnya
menunjukkan pengurangan penggunaan antibiotik pada wanita dengan ISK oleh pengobatan simtomatik awal dengan ibuprofen.
Namun, strategi pengobatan ini tidak cocok untuk semua wanita sama-sama. Arctostaphylos uva-ursi ( UU, bearberry ekstrak
arbutin) adalah pengobatan alternatif yang potensial. Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki apakah pengobatan awal dengan
UU pada wanita dengan ISK dapat mengurangi penggunaan antibiotik tanpa secara signifikan meningkatkan beban gejala atau
tingkat komplikasi.

metode: Ini adalah uji coba efektivitas perbandingan double-blind, acak, dan dikendalikan. Wanita antara 18 dan 75
tahun yang dicurigai ISK dan setidaknya dua dari gejala disuria, urgensi, frekuensi atau nyeri perut bagian bawah
akan dinilai untuk kelayakan dalam praktek umum dan terdaftar dalam persidangan. Peserta akan menerima baik
dosis harian yang ditetapkan dari 3 × 2 arbutin 105 mg selama 5 hari (intervensi) atau Fosfomycin 3 g sekali
(kontrol). terapi antibiotik akan diberikan pada kelompok intervensi hanya jika diperlukan, yaitu untuk wanita
dengan memburuknya atau gejala persisten. Dua co-primer hasil adalah jumlah semua program antibiotik tanpa
indikasi medis dari hari 0 - 28, dan beban gejala, yang didefinisikan sebagai jumlah tertimbang dari total skor gejala
setiap hari dari hari 0 - 7. Hasil uji coba dianggap positif jika keunggulan pengobatan awal dengan UU ditunjukkan
dengan mengacu pada jumlah hasil co-utama kursus antibiotik dan non-inferioritas pengobatan awal dengan UU
dengan mengacu pada beban hasil gejala co-primer.

Diskusi: Percobaan ' s Tujuannya adalah untuk menyelidiki apakah pengobatan awal dengan UU adalah aman dan efektif alternatif
strategi pengobatan pada wanita dengan ISK. Dalam hal ini, hasil mungkin mengubah strategi pengobatan yang ada dalam praktek
umum dengan mempromosikan resep tertunda antibiotik dan pengurangan penggunaan antibiotik dalam perawatan primer.

pendaftaran sidang: EudraCT: 2016 - 000.477-21 . trials.gov klinis: NCT03151603 (Terdaftar: 10 Mei 2017).

Kata kunci: desain efektivitas komparatif, Arctostaphylos uva-ursi, resep antibiotik, praktik umum, obat
Herbal

* Korespondensi: gagyor_i@ukw.de
† Kambiz Afshar dan Nina Fleischmann kontribusi sama untuk pekerjaan ini.
7 Departemen Praktik Umum Universitätsklinikum Würzburg,
Josef-Schneider-Str. 2 / D7, 97.080 Würzburg, Jerman Daftar
lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

© The Author (s). 2018 Akses terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Atribusi 4.0 License International (
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), Yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun,
asalkan Anda memberikan kredit sesuai dengan penulis asli (s) dan
sumber, menyediakan link ke lisensi Creative Commons, dan menunjukkan jika perubahan yang dilakukan. Creative Commons Public
Domain Dedication pengabaian ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) Berlaku untuk data yang tersedia dalam
artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
Afshar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine dariHalaman
8 2
( 2018)
18: 203

Dengan mengacu pada keselamatan: jumlah pasien


dengan suhu> 38 ° C hari 0 - 7, jumlah pasien dengan gejala
yang memburuk, jumlah pasien dengan gejala
berkepanjangan (> 7 hari setelah inklusi), episode
pielonefritis hari 0 - 28 menurut dokter umum ' s (GP)
diagnosis, jumlah AE dan SAE oleh sistem kelas organ hari 0
- 28, proporsi pasien dengan setidaknya 1 AE / 2 AE. Semua
pasien akan ditindaklanjuti sampai resolusi gejala. Resolusi
gejala didefinisikan sebagai max. Satu titik skor pada setiap
skala gejala.

Latar Belakang
meto
de
infeksi saluran kemih akut (UTI) merupakan kondisi umum Protokol penelitian dari REGATTA didasarkan pada sidang
dalam praktek umum dan biasanya diobati dengan sebelumnya “ percobaan terkontrol acak: ibuprofen
antibiotik. Meskipun dikenal membatasi diri dalam banyak dibandingkan Fosfomycin untuk infeksi saluran kemih tanpa
kasus [ 1 - 5 ], ISK account untuk sejumlah komplikasi pada wanita ”( ICUTI) [ 10 ].
besar resep antibiotik [ 6 ]. Ini memberikan kontribusi untuk meningkatkan
tingkat resistensi pada bakteri uropatogenik ISK dan sedang dibahas
secara kritis [ 7 ]. desain
penelitian

REGATTA adalah perbandingan efektivitas percobaan double-


blind,
resep antibiotik dapat menjadi masalah berkaitan dengan tingkat acak, terkontrol dengan kontrol aktif dan kelompok
paralel
resistensi, efek samping dan biaya [ 8 ]. Selain itu, beberapa studi membandingkan pengobatan herbal awal tidak rumit
ISK dengan terapi
menunjukkan bahwa wanita dengan tidak rumit ISK sering bersedia untuk antibiotik segera.
menunda atau bahkan menurun pengobatan antibiotik karena mereka
menyadari kemungkinan efek samping [ 5 . 9 ]. Mengingat faktor-faktor ini, tujuan percobaan

ada kebutuhan untuk bukti strategi pengobatan alternatif pada wanita endpoint co-utama
dengan tidak rumit ISK. Dalam uji coba baru-baru ini, strategi pengobatan Dua co-utama endpoint adalah: 1) jumlah
kursus antibiotik hari 0 - 28 dan
simtomatik awal dengan ibuprofen terbukti efektif pada wanita dengan 2) beban gejala (AUC) hari 0 -
tidak rumit ISK dan ringan sampai beban gejala moderat [ 10 ]. Saat ini, 7, yang didefinisikan sebagai jumlah tertimbang dari
total skor gejala
percobaan terkontrol secara acak lain sedang dilakukan oleh Vik dan sehari-hari, diukur sebagai daerah di bawah kurva
(AUC) dari total skor
rekan membandingkan ibuprofen dibandingkan mecillinam untuk tidak gejala. Hasil percobaan dianggap positif jika
keunggulan pengobatan
rumit sistitis [ 11 ]. Karena ibuprofen tidak cocok untuk semua wanita awal dengan UU ditunjukkan dengan mengacu pada
jumlah hasil
sama-sama, strategi pengobatan lainnya harus dieksplorasi alternatif. Arctostaphylosco-utama kursus antibiotik dan non-
inferioritas pengobatan awal dengan
uva-ursi ( UU, bearberry ekstrak arbutin) secara tradisional telah UU dengan mengacu pada beban hasil gejala co-
primer. Kami
digunakan untuk mengobati gejala ISK. Mantan penelitian telah menganggap non-inferioritas jika beban gejala di
bawah UU meningkat
menunjukkan sifat antiseptik dan antimikroba dari UU yang dikaitkan kurang dari 25% dibandingkan dengan kontrol aktif.
dengan hydroquinon dan tanin [ 12 ]. UU terkonsentrasi dalam urin dan
telah menunjukkan efikasi terhadap bakteri penyebab ISK [ 13 ]. Hal ini
aman, efek samping hanya ringan (AE) telah dijelaskan sebelumnya
(yaitu keluhan gastrointestinal) dan penyelidikan rinci tidak ditemukan titik akhir sekunder kunci
adanya toksisitas terkait dengan konsumsi UU [ 14 . 15 ]. Di atas Dengan mengacu pada efektivitas: jumlah kambuh
awal didefinisikan
penggunaan counter, pasien harus dianjurkan untuk menghormati dosis sebagai gejala berulang sampai hari ke-14 setelah
resolusi gejala awal,
yang dianjurkan dan durasi [ 16 ]. Menjadi persiapan herbal, penerimaan jumlah pasien dengan berulang UTI hari 15 -
28, yang didefinisikan
umumnya tinggi dari UU oleh pasien dapat dianggap [ 17 ]. Data klinis sebagai gejala ISK berulang setelah resolusi gejala
awal, jumlah pasien
yang terbatas dari penelitian kecil menunjukkan bahwa UU efektif dalam dengan resolusi gejala pada hari 4 dan 7,
berarti harian skor gejala sum
mencegah ISK bahkan pada pasien berisiko tinggi [ 15 . 18 ]. Namun, hari 0 - 7, gejala beban (AUC) untuk gejala individu
(disuria, urgensi,
efektivitas klinis dalam mengobati rumit ISK akut dan potensinya untuk frekuensi, nyeri perut bagian bawah) hari 0 - 7,
beban gejala (AUC) hari 0 - 7
mengurangi penggunaan antibiotik belum menjadi subyek dari uji coba pasien dengan positif dan pasien dengan kultur urin
negatif, penurunan
terkontrol secara acak sepenuhnya bertenaga. aktivitas dengan ISK gejala hari 0 - 7 (AUC), penggunaan obat
penghilang
rasa sakit (didefinisikan dosis harian, DDD) hari 0 - 7, jumlah
pasien yang
memakai obat penghilang rasa sakit, penggunaan antibiotik
(DDD) hari 0 - 28,
jumlah ISK terkait kunjungan hari 0 - 28, jumlah hari ISK
terkait cuti sakit
hari 0 - 28.

Pertanyaan penelitian utama dari penelitian ini adalah:

1) Apakah pengobatan awal dengan UU pada wanita


dengan tidak rumit ISK (mulai pengobatan dengan
UU dan meresepkan antibiotik hanya jika gejala
menetap) mengurangi jumlah kursus antibiotik tanpa
secara signifikan meningkatkan beban gejala?

2)Apakah strategi yang disarankan aman


berkaitan dengan komplikasi dan kambuh?
Afshar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine ( 2018) 18: 203
pasien dengan kateter kemih), kehamilan atau menyusui,
saat ini pengobatan sendiri dengan UU persiapan,
penggunaan antibiotik dalam 7 hari terakhir, ISK
sebelumnya dalam 2 minggu terakhir, sejarah pielonefritis,
kontraindikasi untuk obat percobaan, penyakit berat (yaitu
Ukuran sampel
infeksi serius, multiple sclerosis), ketidakmampuan untuk
Menunjukkan non-inferioritas mengenai co-utama beban
memahami informasi persidangan,
endpoint gejala drive ukuran sampel. Berdasarkan data
dari percobaan ICUTI [ 10 ], Diasumsikan bahwa koefisien
variasi dari beban gejala akan 70%. Dengan koefisien ini
variasi ukuran sampel yang diperlukan untuk
menunjukkan non-inferioritas sebagaimana didefinisikan
di atas pada tingkat signifikansi sepihak dari 2,5%
dengan kekuatan 90% akan 170 pasien per kelompok,
yaitu Tiga ratus empat puluh pasien secara total tidak
memberikan perbedaan di beban gejala antara kelompok.
Sebuah Wilcoxon rank sum test membandingkan dua
kelompok perlakuan berkenaan dengan jumlah endpoint
co-utama kursus antibiotik memiliki kekuatan minimal
90% mengingat ukuran sampel 170 pasien per kelompok
dan probabilitas minimal 61% bahwa pasien pada
kelompok intervensi mengambil kursus antibiotik kurang
dari pasien dalam kelompok kontrol. Ini adalah asumsi
konservatif sebagai probabilitas ini diperkirakan lebih
dari 80% dari data di ICUTI studi [ 10 ]. Menyesuaikan
untuk tingkat drop-out dari 20%, 430 pasien harus acak.
Ukuran sampel dihitung dengan menggunakan nQuery
Advisor® Versi 7.0.

populasi percobaan
Pengaturan dan rekrutmen

praktek umum di Jerman (Lower Saxony, Hesse, North-


Rhine Westphalia, Thuringia dan Bremen) akan
berpartisipasi dalam persidangan dan merekrut 430 pasien
selama periode perekrutan 16 bulan. Pusat-pusat studi
akademis di Göttingen dan Hannover akan memberikan
dukungan praktik terstruktur untuk mengoptimalkan
perekrutan pasien dengan newsletter, panggilan telepon
dan insentif.

Di situs kunjungan monitoring direncanakan di awal


dan selama studi untuk verifikasi sumber data dan
memastikan prosedur yang benar dan dokumentasi.

kriteria inklusi dan eksklusi

Wanita antara 18 dan 75 tahun yang dicurigai ISK


presentasi di praktek umum dengan setidaknya dua dari
gejala berikut: disuria, urgensi, frekuensi dan nyeri perut
bagian bawah akan diminta untuk berpartisipasi, dinilai
untuk kelayakan dan termasuk persetujuan setelah ditulis.
Kriteria eksklusi kunci terdiri tanda-tanda ISK rumit (yaitu
suhu> 38 ° C, pinggang nyeri), kondisi yang dapat
menyebabkan infeksi yang rumit (yaitu penyakit ginjal,
Halaman 3 dari 8 budaya dan tes kehamilan, dan suhu tubuh akan diambil
dalam telinga
atau secara lisan. Dokter menyerahkan unit narkoba dan
merekomendasikan pasien untuk mengunjungi lagi jika
gejala menetap
Percobaan obat dan intervensi atau memburuk atau jika demam terjadi. Jika pasien kembali
terapi akan
UU adalah ekstrak kering (ekstrak rasio kering 2,5 - 4,5:
berubah pada kebijaksanaan GP dan sesuai dengan
1), ekstraksi pelarut air, yang mengandung 20 - 28% dari
pedoman ISK
derivatif hydroquinone dihitung sebagai arbutin anhidrat
Jerman [ 19 ], Hasil tes mikrobiologi akan tersedia setelah 4
(spektrofotometri). Dosis untuk UU akan 3 × 2 105 mg - 5 hari. sampel
arbutin selama 5 - 6 hari sampai semua tablet telah urine asli akan disimpan dalam lemari es max. 24 jam
selesai. Ini akan memberikan total harian 630 mg sampai koleksi ke
arbutin, yang berada di bawah dosis maksimum 840 mg laboratorium. Semua budaya urine akan dilakukan dalam
seperti yang direkomendasikan oleh European Medicines satu

Agency (EMA). Haupt Pharma Wülfing GmbH, Anggota laboratorium pusat.

Kelompok Aenova, dibebankan dengan produksi tablet


UU (Arctuvan®) dan dengan mengemas tablet dalam
blister baru. Enam tablet akan dikemas dalam blister dan
5 lecet akan dikemas ke dalam kotak. Lepuh akan diberi
label oleh Farmasi Rumah Sakit Rumah Sakit Universitas
Schleswig-Holstein (UKSH) yang akan mempersiapkan
obat sebagai produk percobaan klinis. Kehidupan rak
adalah 3 tahun. Setelah informed consent tertulis, pasien
menerima baik terapi antibiotik dengan fosfomycin 1 × 3
g atau pengobatan awal dengan tablet UU (3 × 2 105 mg
arbutin) selama 5 hari. Dalam kasus gejala persisten
atau memburuk, pengobatan antibiotik tertentu sesuai
dengan hasil kultur urin dapat dimulai pada
kebijaksanaan GP. Karena fosfomycin hanya secara lisan
tersedia sebagai butiran, desain boneka ganda
direncanakan. Kelompok intervensi mengambil plasebo
granul sachet sekali tambahan untuk tablet UU (3 × 2
105 mg arbutin) sedangkan kelompok kontrol mengambil
tablet plasebo 3 × 2 selama 5 hari tambahan untuk
fosfomycin. Pasien akan

diinstruksikan untuk mengambil yang sudah


ada sebelumnya

co-obat seperti biasanya. Co-obat serta analgesik atau


obat tambahan lainnya akan didokumentasikan dalam
kasus elektronik formulir laporan (eCRF). Pengacakan
akan dilakukan pada tingkat pasien. unit narkoba akan
diberi label dengan nomor kode dari komputer yang
dihasilkan daftar acak. Pada inklusi, pasien menerima
unit narkoba, dan nomor kode dari unit narkoba akan
ditugaskan untuk pasien.

prosedur uji klinis


Pada inklusi (hari 0), pasien mengisi kuesioner gejala
setelah informed
consent. Selanjutnya, pasien memberikan spesimen urin
untuk dipstick,
Afshar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine ( 2018) 18: 203 Halaman 4 dari 8

pengumpulan data dan manajemen analisis statistik dan pelaporan

Peserta waktu di REGATTA dengan informasi tentang Analisis primer akan didasarkan pada hasil dua uji statistik

jadwal untuk pendaftaran, intervensi, penilaian, dan yang sesuai dengan dua endpoint co-primer. Tes pertama
akan berada di berikut dua hipotesis H0 (H1): Tingkat kursus
kunjungan disediakan pada Tabel 1 .
antibiotik per pasien dalam interval 0 - 28 hari pada
kelompok UU lebih besar atau sama (lebih rendah) dari
Inklusi: Gejala kuesioner tingkat dalam kelompok fosfomycin. Tes kedua akan berada

Pasien akan mengisi kuesioner gejala yang telah di dua hipotesis berikut: H0 (H1): Gejala beban dalam

digunakan dalam studi ISK sebelumnya tapi belum interval 0 - 7 hari pada kelompok UU lebih besar atau sama

divalidasi belum [ 4 . 10 ]. Durasi dan keparahan gejala (lebih rendah) dari 125% dari beban gejala yang sesuai pada

dan gangguan aktivitas akan didokumentasikan. evaluasi kelompok fosfomycin. Karena kedua kriteria harus dipenuhi

gejala akan menutupi gejala disuria, urgensi, frekuensi untuk studi untuk menjadi positif, baik hipotesis diuji pada

dan nyeri perut bagian bawah, masing-masing mencetak tingkat satu sisi dari 2,5% dan jenis secara keseluruhan saya
tingkat kesalahan masih akan dikendalikan pada tingkat
gol dari 0 (tidak ada) ke 4 (sangat kuat). ISK terkait
satu sisi dari 2,5% (intersection- metode serikat). Jumlah
penurunan aktivitas meliputi gangguan oleh setiap gejala
kursus antibiotik dalam interval 0 - 28 hari akan
tunggal (lihat di atas), mencetak gol juga dari 0 (tidak
dibandingkan antara kelompok perlakuan menggunakan
ada) ke 4 (sangat kuat) [ 20 ]. Data akan ditransfer ke
Wilcoxon rank sum test. Efek pengobatan akan dilaporkan
eCRF berbasis web oleh staf praktek.
dalam hal efek relatif disebut (atau juga indeks
probabilistik) dengan interval waktu 95% confidence [ 21 ].
Sebagai penunjang analisis, jumlah kursus antibiotik akan
dimodelkan dengan menggunakan model parametrik yang

Mengikuti sesuai seperti regresi binomial negatif dengan kelompok


perlakuan dan pusat studi sebagai faktor dan skor gejala
Pasien akan diminta untuk mencatat keparahan gejala
dasar sebagai kovariat.
sehari-hari dan penurunan aktivitas di buku harian pasien
untuk setidaknya 7 hari. Selain itu, rasa sakit asupan
pembunuh dan setiap pengobatan antibiotik antara hari 0
- 7 akan didokumentasikan. Buku harian akan dikirim
kembali oleh pasien untuk praktek umum. Akan ada
dokumentasi tindak lanjut pada hari 28, di mana pasien
akan menyelesaikan survei lanjutan termasuk asupan
antibiotik, kambuh dan ISK berulang, AE / SAE, konsultasi Analisis kovarians (ANCOVA) dari beban gejala log akan
UTI-terkait dan hari cuti sakit. perawat studi akan dilakukan dengan kelompok perlakuan sebagai faktor dan
mentransfer data ini ke eCRF berbasis web. hari-0 (inklusi) log jumlah skor gejala sebagai kovariat.
Dari model ini, dua-sisi 95%

Tabel 1 Peserta garis waktu di REGATTA


Aktivitas pasien kontak garis belakang Mengik
uti
Hari 0 1 2 3 4 5 6 7 28
Kunjungi Nomor saya II

Penyaringan X

Penjelasan dan persetujuan X

Inklusi kriteria / Pengecualian X

Sejarah medis, Pemeriksaan X

Tes urine Sebuah X

Tes kehamilan X

Intake obat b X X X X X X

Penilaian gejala dan Kegiatan Penurunan (Harian) X X X X X X X X

Kursus Antibiotik tambahan X X X X X X X X

Painkiller Intake X X X X X X X X

Adverse Event dan X X X X X X X X


Komplikasi
Berulang ISK (Kuesioner) X

Kembalinya Paket Obat X

Telepon Panggilan ke Ingatkan Pasien (Diary, Obat Kembali, X X X


Kuesioner)
Sebuah Midstream urine untuk tes di tempat dipstick (leukosit, nitrit, sel-sel darah merah) dan untuk kultur urin (patogen dan resistensi)
b asupan obat sampai semua 30 tablet sudah selesai (= 3 × 2 tablet uva-ursi sehari selama 5 hari)
Halaman 5 dari
Afshar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine ( 2018) 18: 203 8

papan
pasien
Sebuah papan pasien melibatkan 10 pasien dengan ISK
sebelumnya akan menemani semua prosedur penelitian,
beberapa anggota dewan telah berpartisipasi dalam
sidang sebelumnya pada ISK [ 10 ]. Dewan pasien
bertemu secara teratur dan terlibat dalam diskusi
tentang dokumen studi dan materi. Mereka juga akan
memberikan kontribusi perspektif mereka untuk
membantu perekrutan pasien, mendiskusikan hasil dan
mendukung pelaksanaan hasil.

Keterlibatan perwakilan
pasien
Wakil pasien yang terlibat dalam update dari pedoman Jerman
pada ISK [ 19 ], Menyetujui percobaan REGATTA, desain,
endpoint dan aspek terkait pasien. Tidak ada perubahan lebih
lanjut dalam protokol diminta.

pengalaman
sebelumnya

Pasien dari sidang ICUTI sebelumnya telah diwawancarai


setelah partisipasi studi [ 22 ]. Mereka menunjukkan
pentingnya perasaan “ aman ” dalam sidang berkaitan
dengan bantuan gejala yang dapat diandalkan. Hasil ini
dianggap dalam perencanaan REGATTA. Akibatnya, kita tidak
memiliki kelompok plasebo namun tetap dengan desain dua-
aktif-perawatan. Selain itu, karena pasien dihargai di ICUTI,
dokter akan merekomendasikan konsultasi dalam kasus-
kasus gejala persisten. Konsep untuk menunda terapi
antibiotik didukung oleh studi internasional yang berbeda [
5 . 23 ]. Dalam sebuah studi kohort Belanda misalnya [ 5 ]
Sepertiga dari wanita yang dicurigai ISK bersedia untuk
menunda terapi antibiotik - meskipun dalam penelitian ini
tidak ada terapi alternatif selain menunggu waspada
diberikan.

Pendaftara
n
(NCT03151603) dengan
REGATTA
singkatan.

Diskus
i
Penelitian ini akan menunjukkan jika penggunaan antibiotik
untuk tidak rumit ISK dapat dikurangi dengan pengobatan
alternatif ini. Kami ingin menyelidiki apakah pengobatan
awal dengan UU adalah aman dan efektif alternatif strategi
pengobatan pada wanita dengan tidak rumit ISK. Dengan
memilih desain efektivitas komparatif, kita akan dapat
membuktikan efektivitas dua strategi terapi dan tidak
hanya khasiat obat. REGATTA dirancang untuk menciptakan
bukti untuk pilihan pengobatan alternatif dalam ISK dan
untuk memberikan informasi mengenai efektivitas klinis
dan potensi untuk mengurangi penggunaan antibiotik. Hasil
studi dapat menunjukkan pengobatan alternatif bagi
perempuan yang bersedia untuk menghindari pengobatan
antibiotik, dan mungkin dapat mengubah manajemen ISK
dengan pendekatan ini yang sangat cocok dalam rutinitas
sehari-hari perawatan primer.
interval kepercayaan untuk rasio total beban gejala yang
diharapkan dari penggunaan antibiotik bersyarat vs
segera digunakan akan diturunkan dan dibandingkan
dengan margin non-inferioritas 125%.

Titik akhir sekunder akan dieksplorasi menggunakan


model regresi yang sesuai untuk jenis skala, tanpa
penyesuaian untuk multiplisitas.

Keamanan pasien

Pada inklusi, pasien akan disarankan untuk berkonsultasi


dokter mereka setiap saat dalam kasus gejala yang sedang
berlangsung atau memburuk. Dalam hal ini, terapi antibiotik
tertentu dapat diberikan segera setelah resistogram dari
budaya urin diambil di inklusi tersedia. efek samping (AE) yang
mengarah ke konsultasi akan didokumentasikan dalam eCRF
oleh GP. Serius AE (SAE) harus dilaporkan melalui fax dalam
waktu 24 jam setelah menyadari hal itu. Sebuah data
independen dan Badan Pengawasan Keselamatan (DSMB) akan
dibentuk untuk menilai risiko keselamatan berdasarkan data
yang berkaitan dengan keselamatan secara teratur. Dalam hal
terjadinya kumulatif SAE atau pielonefritis, DSMB akan
memutuskan apakah akan melanjutkan atau menghentikan
persidangan.

pertimbangan etis
persetujuan etis telah diperoleh oleh Komite Etik
Independen University Medical Center Göttingen (No.
16/11/16). Penelitian ini akan dilakukan sesuai dengan
prinsip-prinsip Praktek Klinis Baik (GCP). Lembar
informasi pasien telah dikembangkan menurut panitia
etika saat ini ' s standar. Pada inklusi, dokter memastikan
informasi secara lisan lengkap
tentang risiko, manfaat, dan prosedur penelitian, dan mengambil
pasien ' Penjelasan dan persetujuan. Pasien menyatakan
persetujuan mereka untuk

pengungkapan data pseudonymized berdasarkan


peraturan perlindungan data saat ini. Semua data pasien
terkait akan diperlakukan secara rahasia. Pasien dapat
menarik persetujuan mereka untuk uji coba setiap saat.

percobaan ini secara etis dapat dibenarkan karena bahaya


tidak mungkin karena prognosis yang baik dari kondisi dan
penggunaan obat-obatan yang dikenal dan berwenang untuk
jangka waktu hanya 5 hari. Selain itu, pasien akan diberitahu
bahwa jika gejala mereka bertahan atau terulang kembali
mereka dapat kembali ke praktek setiap saat dan bahwa, jika
diperlukan, pengobatan antibiotik tertentu dapat dimulai.

Manfaat bagi individu terdiri menyelamatkan pasien dari


pengobatan antibiotik yang tidak perlu dan kemungkinan
efek samping antibiotik. Secara umum, pengurangan resep
antibiotik yang tidak perlu membantu untuk mengurangi
perkembangan resistensi.

keterlibatan pasien
Kami menggunakan pendekatan yang berbeda untuk
menyertakan pasien ' perspektif ke dalam desain dan konduksi
uji coba ini.
Afshar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine ( 2018) 18:
203

Kelompok kontrol di REGATTA akan diperlakukan


dengan fosfomycin seperti yang direkomendasikan
oleh pedoman ISK Jerman sebagai salah satu pilihan
pengobatan lini pertama dalam rumit ISK [ 19 ].
terbukti ISK, studi ini, mirip dengan studi ICUTI Tingkat resistensi dari fosfomycin sehubungan
sebelumnya, berikut pendekatan yang lebih pragmatis dengan E. coli rendah [ 5 ] Dan pengobatan gejala
dengan memasukkan pasien dengan gejala khas. efektif. Menurut informasi dan pedoman produk
Sampel penelitian pasien dengan ISK tanpa komplikasi rekomendasi pengobatan dosis tunggal cukup di ISK [
yang sehat mewakili populasi praktek khas. Dengan 25 - 27 ].
demikian, validitas eksternal yang tinggi dan hasil
dapat dengan mudah ditransfer ke rutin dalam praktek
umum.
Sebagai ISK dapat sembuh secara spontan,
kelompok ketiga dengan pengamatan hanya bisa
Untuk menilai jumlah bakteri dan spesies, kultur urin menghasilkan data lebih lanjut pada

akan diberikan pada inklusi untuk alasan percobaan


saja. Hasilnya akan memungkinkan perbedaan antara
pasien dengan dan tanpa infeksi bakteri dalam analisis
dan memberikan data tentang perlawanan dalam
kasus pengobatan antibiotik sekunder diperlukan.
Sekali lagi, ini merupakan pendekatan pragmatis
karena keputusan pengobatan untuk tidak rumit ISK
biasanya dibuat tanpa spesifikasi mikrobiologi dalam
praktek umum.

tujuan percobaan

Dalam studi ini, kami bertujuan untuk menyelidiki


manfaat dan potensi risiko dari dua strategi
pengobatan yang berbeda di ISK. Manfaat ini akan
terdiri dari berkurangnya jumlah resep antibiotik yang
berarti penurunan tingkat resistensi, efek samping dan
biaya. Secara bersamaan, potensi risiko dari beban
gejala yang lebih tinggi akan dianggap sangat hati-
hati. Oleh karena itu, dua endpoint co-primer dipilih
untuk mencerminkan kedua aspek. Selain itu, kriteria
keamanan akan dinilai oleh beberapa endpoint
keamanan seperti pasien dengan hasil yang buruk,
kekambuhan UTI dan komplikasi, pielonefritis dan
jumlah AE dan SAE sampai hari 28.

obat percobaan

UU memiliki sifat antiseptik dan antimikroba yang


dikaitkan dengan hydroquinon dan tanin [ 12 ]. UU
terkonsentrasi dalam urin dan telah menunjukkan
efikasi terhadap bakteri penyebab ISK [ 13 ]. Karena
hanya ada sedikit data tentang keamanan dan
kemanjuran dari UU di rumit ISK ada kebutuhan untuk
penyelidikan lebih lanjut. Sebuah percobaan yang sama
menyelidiki apakah UU dibandingkan dengan plasebo
dan saran untuk mengambil ibuprofen dibandingkan
dengan tidak ada saran memberikan bantuan dari gejala
kemih pada wanita dengan tidak rumit ISK. Hasil
penelitian ini dan REGATT A akan memberikan bukti
strategi untuk mengurangi penggunaan antibiotik [ 24 ].
Halaman 6
dari 8 [ 10 ]. Kami berharap bahwa beberapa pasien akan
membutuhkan
antibiotika pengobatan setelah kegagalan
dari

non-antibiotik pengobatan, tetapi ini akan didominasi


efek dari menonton dan menunggu strategi pengobatan. oleh manfaat pasien dengan resolusi gejala tanpa
Namun, ini juga dapat mengakibatkan tingkat partisipasi antibiotik. Akhirnya, tingkat kambuh dapat
kurang. Pasien dalam penelitian ini akan menerima zat aktif meningkatkan - ini akan dinilai dalam persidangan.
terlepas dari kelompok mana mereka secara acak. Insiden pielonefritis / demam ISK dan hasil yang buruk
pada kedua kelompok akan dipantau. Dalam sebuah
studi tindak lanjut, kami akan menilai jumlah pasien
dengan ISK berulang atau pielonefritis setelah 3 bulan.
prosedur persidangan

ISK tanpa komplikasi memiliki prognosis yang baik dan


biasanya tidak memerlukan tindak lanjut konsultasi.
Untuk mengikuti pendekatan pragmatis ini dan untuk
mempengaruhi jalannya gejala sesedikit mungkin, hanya
satu kunjungan terakhir pada hari ke 28 tanpa kontak GP
direncanakan dalam penelitian ini. Kembali kunjungan
yang mungkin setiap saat jika gejalanya menetap atau
terulang kembali.

Perubahan studi terkait prosedur GP biasa


diminimalkan dalam rangka mengoptimalkan validitas
eksternal. Namun demikian, dokter dapat memutuskan
apakah prosedur diagnostik lebih lanjut atau perubahan
strategi pengobatan awal yang diperlukan pada pasien
dengan gejala yaitu persisten atau memburuk. Dalam
penelitian ini kami mencoba untuk menjaga dokter ' dan
pasien ' Upaya yang sederhana dan masuk akal
mungkin. Hasil dari studi kualitatif dokter ' pengalaman
dengan konfirmasi uji klinis bahwa prosedur
persidangan harus sesederhana mungkin untuk berhasil
menerapkan uji klinis dalam keluarga obat [ 28 ]. Oleh
karena itu, prosedur tambahan (yaitu pengukuran
asupan cairan atau USG untuk sisa urin atau batu
ginjal) tidak dinilai.

Keamanan pasien

Tidak ada prosedur invasif terkait sidang-direncanakan.


Sebuah kultur urin akan dilakukan pada inklusi sehingga
terapi antibiotik tertentu dapat dimulai jika diperlukan
dalam kasus gejala persisten atau berulang. Kami
memperkirakan bahwa kejadian efek samping obat akan
terjadi lebih sering dengan UU dibandingkan dengan
terapi antibiotik dan kami tidak mengharapkan kursus
penyakit yang rumit, karena ISK adalah kondisi jinak.
Selain itu, pada kedua kelompok kursus pengobatan yang
sangat singkat.

Meskipun hanya sedikit data yang ada, risiko


pielonefritis setelah pengobatan non-antibiotik ISK
sering disebutkan [ 3 . 29 ]. Dalam ICUTI
membandingkan ibuprofen dibandingkan Fosfomycin
untuk tidak rumit ISK, hanya 5 dari 241 pasien yang
diobati dengan ibuprofen diduga memiliki pielonefritis
Afshar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine ( 2018) 18: 1 Institute for General Practice, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Str. 1,
203
30625 Hannover, Jerman. 2 Departemen Praktik Umum, University Medical Center
Göttingen, Humboldtallee 38, 37073 Göttingen, Jerman.
3 Departemen Pelayanan Kesehatan Penelitian, Institut Kesehatan Publik dan Nursing
Research, University of Bremen, Bremen, Jerman. 4 Departemen Statistik Medis, University
Medical Center Göttingen, Humboldtallee 32, 37073 Göttingen, Jerman. 5 Departemen
Kedokteran Biometri dan Epidemiologi, University Medical Center Hamburg-Eppendorf,
kesimpulan Martinistr, 52, 20.246 Hamburg, Jerman. 6 Perawatan primer dan Kependudukan Science,
Universitas
Sebuah konfirmasi hipotesis percobaan dapat
menyebabkan revisi dari pengobatan yang dianjurkan
untuk tidak rumit ISK. Menggunakan UU sebagai pilihan
pengobatan lini pertama mungkin terbukti efektif dalam
resolusi gejala ISK dan pengurangan penggunaan
antibiotik. Hal ini juga dapat memberikan efek
menguntungkan pada tingkat resistensi.

singkatan
AE: Acara yang merugikan; AUC: Area di bawah kurva; DDD: Ditetapkan dosis
harian; eCRF: Kasus
Elektronik formulir laporan; GP: praktisi Umum; ITT: Niat untuk mengobati;
PP: Per protokol; SAE: event
samping serius; ISK: Infeksi saluran kemih; UU: Uva ursi-

Ucapan Terima Kasih


Para penulis berterima kasih kepada semua dokter dan staf praktek untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini. Kami berterima kasih kepada Manajemen
Studi Klinis (KSM), Göttingen, untuk mempersiapkan sidang (urusan regulasi
dan manajemen proyek), Rumah Sakit Farmasi Rumah Sakit Universitas
Schleswig-Holstein (UKSH), Haupt Pharma Wülfing GmbH, Anggota Aenova
Group, Gronau , dan Laboratorium Amedes Medizinische Dienstleistungen
GmbH, Göttingen untuk kerjasama mereka.

pendanaan

Kementerian Federal Jerman Pendidikan dan Penelitian mendanai studi (No.


01KG1601). penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain percobaan dan akan
memiliki pengaruh pada pengumpulan data, analisis, atau pelaporan.

Ketersediaan data dan bahan


Dataset yang digunakan dan / atau dianalisis selama penelitian ini
tersedia dari penulis yang sesuai pada permintaan yang masuk akal.

penulis ' kontribusi


IG, EHP, GS, JB dan MM memiliki ide asli untuk penelitian. Semua
penulis menyumbang secara substansial pada pelaksanaan penelitian
dan telah memberikan masukan intelektual yang relevan. IG, JB dan
GS akan mengawasi praktik dan mengelola sidang pada sehari hari-
ke-. KA, NF, IG, JB dan EHP menulis naskah. TF dan KW membuat
kontribusi besar untuk analisis statistik. Semua penulis membaca dan
menyetujui naskah akhir.

persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

persetujuan etis telah diperoleh oleh Komite Etika Independen


University Medical Center Göttingen (No. 16/11/16). persetujuan
tertulis diinformasikan akan diperoleh dari semua peserta
sebelum prosedur terkait sidang-.

Persetujuan untuk publikasi


Tak dapat diterapkan.

kepentingan yang bersaing

Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk menyatakan. Haupt


Pharma Wulfing GmbH dikontrak untuk memproduksi dan mengemas
kembali obat percobaan (Arctuvan®). perusahaan tidak memiliki pengaruh
pada desain studi dan akan berpartisipasi baik dalam manajemen proyek
klinis maupun dalam pengumpulan, analisis, dan interpretasi data.

Penerbit ' s Catatan


Springer Nature tetap netral berkaitan dengan klaim
yurisdiksi di peta yang diterbitkan dan afiliasi
institusional.

rincian penulis
Halaman 7 12. Gruenwald J, Brendler T, Jaenicke C. PDR untuk obat herbal.
dari 8
4th ed. Montvale, NJ: Thompson Healthcare Inc .; 2007.
13. Kedzia B, Wroci ń ski T, Mrugasiewicz K, Gorecki P, Grzewi ń ska H.
Przeciwbakteryjne dzia ł anie moczu zawierajacego PRODUKTY metabolizmu
arbutyny. Med Dosw Mikrobiol. 1975; 27: 305 - 14.

14. European Medicines Agency, Komite Herbal Produk Obat


(HMPC). Komunitas herbal monografi pada Arctostaphylos
dari Southampton Fakultas Kedokteran,
uva-ursi (L.) Spreng, folium; 2012. p. 1 - 6.
Aldermoor Pusat Kesehatan, Southampton SO16
5ST, UK. 7 Departemen Praktik Umum
Universitätsklinikum Würzburg, Josef-Schneider- 15. Albrecht J, Kreyes G. Langzeitbehandlung von Dauerkatheterpatienten:
Chemoprophylaxe
Str. 2 / D7, 97.080 Würzburg, Jerman.
oder Phytotherapie? Extr urol. 1988; 11 (5): 277 - 80.
16. Bunga A, Wang L, Lewith G, Liu JP, jamu Li Q. Cina untuk mengobati infeksi saluran

kemih berulang pada wanita. Cochrane database Syst Rev 2015; (6): CD010446.
Diterima: 22 Agustus 2017 Diterima: 22 Juni 2018
https://doi.org/10.1002/14651858.CD0 pub2 .

17. Joos S, Glassen K, obat-obatan Musselmann B. Herbal dalam perawatan kesehatan primer di
Referensi Jerman: perspektif pasien. Evid Berbasis Pelengkap alternat Med. 2012; 2012: 294.638.
https://doi.org/10.1155/2012/294638
1. Sedikit P, Merriman R, Turner S, Rumsby K, Warner
.
G, Lowes JA, et al. Presentasi, pola, dan tentu saja
18. Larsson B, Jonasson A, Fianu S. efek profilaksis dari UVA-E pada
alami gejala berat, dan peran antibiotik dan
wanita dengan cystitis berulang: laporan awal. Curr Ther Res.
resistensi antibiotik antara pasien dengan dugaan
1993; 53: 441 - 3. https: // doi.org/10.1016/S0011-
infeksi saluran kemih tanpa komplikasi dalam
393X(05)80204-8 .
perawatan primer: studi observasional. BMJ. 2010;
19. Kranz J, Schmidt S, Lebert C, et al. Epidemiologi, diagnosa,
340: b5633. https://doi.org/10.1136/bmj.b5633 .
terapi, pencegahan dan pengelolaan rawat jalan bakteri
tidak rumit
2. Sedikit P, Moore MV, Turner S, Rumsby K,
Warner G, Lowes JA, et al. Efektivitas lima
pendekatan yang berbeda dalam pengelolaan
infeksi saluran kemih: acak terkontrol. BMJ.
2010; 340: c199. https://doi.org/10. 1136 /
bmj.c199 .

3. Christiaens TCM, De Meyere M, Verschraegen G,


Peersman W, Heytens S, De Maeseneer JM. Percobaan
terkontrol acak dari nitrofurantoin dibandingkan
dengan plasebo dalam pengobatan infeksi saluran
kemih tanpa komplikasi pada wanita dewasa. Br J Gen
Pract. 2002; 52: 729 - 34.

4. Bleidorn J, Gagyor saya, Kochen MM, Wegscheider K,


pengobatan Hummers-Pradier E. simtomatik (ibuprofen)
atau antibiotik (ciprofloxacin) untuk infeksi saluran kemih
tanpa komplikasi? - Hasil dari uji coba percontohan
terkontrol secara acak. BMC Med. 2010; 8: 30.
https://doi.org/10.1186/1741-7015-8-30
.

5. Knottnerus BJ, Geerlings SE, van Charante EP, ter Riet G.

Wanita dengan gejala infeksi saluran kemih tanpa

komplikasi sering bersedia untuk menunda pengobatan

antibiotik: sebuah studi kohort prospektif. BMC Fam Pract.

2013; 14: 71. https://doi.org/10.1186/1471-2296-14-71 .

6. Ong DSY, Kuyvenhoven MM, van Dijk L, Verheij TJM. Antibiotik untuk
pernapasan, telinga dan
gangguan saluran kemih dan konsistensi antara dokter. J Antimicrob Chemother. 2008; 62:
587 - 92. https://doi.org/10.1093/jac/d

.
7. Hollis A, Ahmed Z. Melestarikan antibiotik, rasional. N Engl J Med. 2013; 369:
2474 - 6. https://doi.org/10.1056/NEJMp13114

.
8. Foxman B, Barlow R, D'Arcy H, Gillespie B, Sobel JD. Infeksi saluran
kemih: kejadian yang
dilaporkan sendiri dan biaya yang terkait. Ann Epidemiol. 2000; 10: 509 -
15.

9. Leydon GM, Turner S, Smith H, Sedikit P. Wanita ' s pandangan


tentang manajemen dan penyebab infeksi saluran kemih: studi
wawancara kualitatif. BMJ. 2010; 340: c279.
https://doi.org/10.1136/bmj.c279

.
10. Gágyor saya, Bleidorn J, Kochen MM, Schmiemann G,
Wegscheider K, Hummers-Pradier E.
Ibuprofen dibandingkan Fosfomycin untuk infeksi saluran kemih tanpa
komplikasi pada wanita:
acak terkontrol. BMJ. 2015; 351: h6544.
https://doi.org/10.1136/bmj.h6544 .

11. Vik I, Bollestad M, Grude N, Baerheim A,


Molstad S, Bjerrum L, Lindbaek M. Ibuprofen
dibandingkan mecillinam untuk sistitis tanpa
komplikasi - a acak terkontrol studi percobaan
protokol. BMC Menginfeksi Dis. 2014; 14: 693.
https://doi.org/
10,1186 / s12879-014-0693-y .
Afshar et al. BMC Complementary and Alternative Medicine ( 2018) 18: 203 Halaman 8
dari 8

infeksi yang diperoleh saluran kemih pada pasien dewasa: Update 2017 dari interdisipliner AWMF S3

pedoman (artikel dalam bahasa Jerman). Urologe A. 2017; 56 (6): 746 - 58. https://doi.org/10.1007/s00120-017-0389-1

20. liar DJ, Clayson DJ, Keating K, Gondek K. Validasi dari kuesioner
patientadministered untuk mengukur penurunan aktivitas dialami oleh
wanita dengan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi: penilaian
penurunan aktivitas (AIA). Kesehatan Qual Hidup Hasil. 2005; 3: 42.

21. Kieser M, Friede T, Gondan M. Penilaian signifikansi statistik


dan relevansi klinis. Stat Med. 2013; 32: 1707 - 19.
22.Bleidorn J, Bucak S, Gágyor I, Hummers-Pradier E, Dierks M. Mengapa - atau
tidak - pasien dengan infeksi saluran kemih berpartisipasi dalam uji klinis?
Sebuah studi kualitatif dalam kedokteran keluarga Jerman. Ger Med Sci. 2015;
13: Doc17.

23. Butler CC, Hawking MK, Quigley A, McNulty CA. Kejadian, tingkat
keparahan, pencarian bantuan, dan manajemen infeksi saluran kemih
tanpa komplikasi: survei berbasis populasi. Br J Gen Pract. 2015; 65
(639): e702 - 7.

24. Getar J, Simpson C, Webley F, et al. Ekstrak Uva ursi-dan ibuprofen sebagai
pengobatan alternatif infeksi saluran kemih perempuan dewasa (ATAFUTI):
Protokol penelitian untuk uji coba terkontrol secara acak. Uji coba. 2017; 18: 421.
https: // doi.org/10.1186/s13063-017-2145-7 .

25.Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay D, Bovill B, Duckworth GJ, Williams JD.
Perbandingan antara dosis tunggal fosfomycin trometamol (Monuril) dan kursus 5
hari dari trimetoprim dalam pengobatan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi
yang lebih rendah pada wanita. Int J Antimicrob Agents. 1998;
10:39 - 47.

26. Lobel B. terapi jangka pendek untuk infeksi saluran kemih tanpa
komplikasi hari ini. hasil klinis menjunjung tinggi teori. Int J Antimicrob
Agents. 2003; 22 (Suppl 2): 85-7.

27. Stein GE. Perbandingan fosfomycin dosis tunggal dan kursus 7 hari dari nitrofurantoin pada pasien
wanita dengan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi. Clin Ther. 1999; 21: 1864 - 72. https://doi.org/10.1016/S0149-2918(00)86734-X

.
28. Bleidorn J, Költzsch C, Hummers-Pradier E, Gágyor saya, dokter Theile G. Keluarga sebagai
penyidik uji klinis? - penelitian kualitatif dokter'
pengalaman dengan percobaan klinis double-blind. Fam Med Med Sci Res. 2014; 3:

122. https://doi.org/10.4172/2327-4972.1000122 .
29. Richards D, Toop L, Chambers S, Fletcher L. Respon untuk
antibiotik wanita dengan gejala infeksi saluran kemih tapi hasil tes
dipstik negatif urine: double blind controlled trial acak. BMJ. 2005;
331 (7509):
143. Epub 2005 22 Jun