J U i PARTE IV

INSUFICIENCIA CARDÍACA

c a p í t u l o 24 Mecanismos de la contracción
y la relajación cardíacas
Lionel H. Opie y Gerd Hasenfuss

MICROANATOMfA DE LAS CÉLULAS Y PROTEÍNAS
CONTRÁCTILES, 465
Ultraestructura de las células contráctiles, 465
Proteínas contráctiles, 466
Respuesta de los miofilamentos a las necesidades
hemodinámicas, 471
FLUJOS DE IONES DE CALCIO EN EL CICLO
DE CONTRACCIÓN-RELAJACIÓN CARDÍACO, 471
Movimientos de calcio y acoplamiento
excitación-contracción, 471
Liberación y captación de calcio por el retículo
sarcoplásmico, 472
Recaptación del calcio por la SERCA hacia el retículo
sarcoplásmico, 473
CONTROL SARCOLÉMICO DE LOS IONES DE CALCIO
Y SODIO, 474
Canales de calcio y sodio, 474
Intercambiadores y bombas iónicos, 474
SISTEMAS DE SEÑALES p-ADRENÉRGICOS, 475
Subtipos de receptores [3-adrenérgicos, 476
Proteínas G, 476
Receptores a-adrenárgicos, 477
Monofosfato de adenosina cíclico y proteína
cinasa A, 477
Desconexión fisiológica y transducción de señales
de la arrestina (3,478
Efectos y p r adrenárgicos, 479
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES COLINÉRGICA
Y DEL ÓXIDO NÍTRICO, 479
Transducción de señales colinérgica, 479
Óxido nítrico, el mensajero ubicuo, 480
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES VASOCONSTRICTORAS, 481
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES MEDIADA
POR CITOCINAS, 481
RENDIMIENTO CONTRÁCTIL DEL CORAZÓN INTACTO, 481
Ciclo cardíaco, 481
Funcionamiento contráctil y condiciones
de carga, 483
Ley de Starling del corazón, 483
Tensión parietal, 485
Frecuencia cardíaca y relación fuerza-frecuencia, 485
Captación miocárdica de oxígeno, 486
Mediciones del funcionamiento contráctil, 487
Relajación ventricular y disfunción diastólica, 488
FUNCIÓN AURICULAR, 489
PATRONES CONTRÁCTILES EN LA HIPERTROFIA
FISIOLÓGICA Y PATOLÓGICA, 489
Efectos de la carga mecánica sobre la contracción
y la relajación, 489
PERSPECTIVAS FUTURAS, 491
BIBLIOGRAFÍA, 491

Microanatomía de las células y proteínas
contráctiles
U ltraestructura de las células contráctiles
La principal función de las células musculares miocárdicas (miocar-
diocitos o miocitos) es ejecutar el ciclo de contracción y relajación
cardíaco. Las proteínas contráctiles del corazón están dentro de estos
miocitos, que constituyen aproximadamente el 75% del volumen total
del miocardio, aunque solo aproximadamente un tercio de todas las
células en número. Aproximadamente la mitad de cada célula ven­
tricular está ocupada por las miofibrillas de las miofibras (fig. 24-1),
y entre la cuarta parte y un tercio por las mitocondrias (tabla 24-1).
Una miofibra es un grupo de miocitos (v. fig. 24-1) que se mantienen
unidos por el tejido conjuntivo de colágeno circundante, que es el
principal componente de la matriz extracelular. Otras fibras de colá­
geno conectan las miofibrillas entre sí. El exceso de colágeno, una
causa de disfunción diastólica ventricular izquierda (VI), se acumula
como parte de la respuesta del crecimiento a la sobrecarga de presión
del VI.
Los miocitos contráctiles individuales que suponen más de la mitad
del peso del corazón son aproximadamente cilindricos (fig. 24-2).
Los de las aurículas son bastante pequeños, miden menos de 10 |xm
de diámetro y unos 20 Jim de longitud. En comparación con las célu­
las de las aurículas, los miocitos ventriculares humanos son grandes
y miden de 17 a 25 jim de diámetro y de 60 a 140 |xm de longitud
(v. tabla 24-1).
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Cuando se los estudia con microscopio óptico, los miocitos auricu­
lares y ventriculares tienen estriaciones transversales y están ramifica­
dos. Cada miocito está rodeado por una membrana celular compleja,
el sarcolema (sarco, carne; lemma, corteza fina) y está ocupado por
fascículos similares a bastones de miofibrillas, los elementos contrác­
tiles (v. fig. 24-1). El sarcolema del miocito se invagina para formar una
extensa red tubular (los túbulos T) que amplía el espacio extracelular
hacia el interior de la célula (v. figs. 24-1 y 24-2). El núcleo, que contie­
ne casi toda la información genética de la célula, con frecuencia tiene lo­
calización central. Algunos miocitos tienen varios núcleos. Intercaladas
entre las miofibrillas e inmediatamente debajo del sarcolema hay
muchas mitocondrias, cuya principal función es generar la energía, en
forma de trifosfato de adenosina (ATP), necesaria para mantener la
función contráctil del corazón y los gradientes iónicos asociados. De
los otros orgánulos, el retículo sarcoplásmico (RS) es el más importan­
te (v. fig. 24-1). Cuando la onda de la excitación eléctrica llega a los
túbulos T muy próximos entre sí, los canales de calcio tubulares se
abren a una cantidad relativamente pequeña de calcio a fin de desen­
cadenar la liberación de mucho más calcio desde los canales de libe­
ración de calcio del RS. Este es el calcio que inicia la contracción
miocárdica. Cuando se vuelve a captar el calcio hacia el interior del
RS se produce la relajación.
El RS es una fina red que se extiende por todos los miocitos, delimi­
tada por su bicapa lipídica, que es similar a la del sarcolema. Los ca­
nales de liberación de calcio (también denominados receptores de
rianodina) se encuentran en las partes expandidas del RS que están
465
 466
interior del RS es almacenado en una
concentración elevada en varias proteí­
nas de almacenamiento como la calse-
Miofibra cuestrina, antes de ser liberado de nuevo
en respuesta a la siguiente tanda de des­
polarización.
El citoplasma es el líquido intracelular
CAPÍTULO

Miocito y las proteínas que contiene dentro del

sarcolema, aunque se excluyen los conte­
nidos de los orgánulos, como las mitocon-
. Ca2* drias y el RS. El componente líquido del ci­
Bomba toplasma sin las proteínas se denomina
.d eC a2* e,ntra citosol. Es en el citosol donde aumentan
24

Intercambio
de Ca2+ y disminuyen las concentraciones de io­
nes de calcio para producir la contracción
y la relajación cardíacas. Entre las proteí­
nas de sarcoplasma hay multitud de mo­
«Gatillo»
de Ca2+i léculas especializadas, las enzimas que
Miofibrilla
aceleran la conversión de una forma quí­
mica en otra, lo que estimula vías meta-
bólicas o de transducción de señales
Ca2* cruciales y de esta forma finalmente favo­
Miocito LIBR E rece la producción de energía.
Miofibrilla
MICRO ARQUITECTURA SUBCELU-
LAR. Los sistemas de señales moleculares
que transmiten mensajes desde los recep­
Contrae Relaja tores de superficie a los orgánulos interce­
lulares se pueden dirigir hacia puntos es­
Sis ole pecíficos mediante moléculas que «an­
liolibrilla clan» los componentes de la cadena de
mensajeros internos a orgánulos específi­
cos, como cuando la cadena p-adrenérgica
debe establecer contacto con la bomba de
calcio del RS (v. más adelante). Las proteí­
nas de andamiaje acercan entre sí molécu­
Diástole Ca2+ sale hacia el RS las que interactúan, como ocurre con la
cadena de transducción de señales, lo que
da lugar a crecimiento de los miocitos. Un
ejemplo de la compartimentación subce-
lular fisiológica es la descarga local de ATP
donde es necesario, debido a la localiza­
ción exacta de la enzima creatina-cinasa
que convierte el fosfato de creatina en
ATP.

Proteínas contráctiles
Las principales proteínas implicadas en
el ciclo de contracción y relajación son
las dos principales proteínas contráctiles,
el delgado filamento de axina y el grueso
FIGURA 24-1 El fundamento del proceso contráctil está en las concentraciones cambiantes de iones de Ca?+en
el citosol del miocardiocito. La imagen superior muestra la diferencia entre la célula miocárdica o miocito y la
filamento de miosina (v. fig. 24-1). Los
miofibra, formada por muchos miocitos. En las imágenes central e inferior se muestra esquemáticamente cómo iones de calcio inician el ciclo de con­
los iones de Ca2+entran a través del canal de calcio que se abre en respuesta a la onda de despolarización que viaja­ tracción mediante su interacción con la
ba a lo largo del sarcolema. Estos iones de Ca2+«activan» la liberación de más calcio desde el retículo sarcoplásmico troponina C para aliviar la inhibición que
(RS) y de esta forma inician un ciclo de contracción-relajación. La pequeña cantidad de calcio que entra en la célula ejerce la troponina I (fig. 24-3). La titina
saldrá posteriormente por la acción de un intercambiador de Na+/Ca2+, con una participación menor de la bomba es una gran molécula elástica recién
de calcio sarcolémica. Se muestra la superposición variable entre actina y miosina en sístole, cuando llegan los iones descubierta que sirve de apoyo a la mio­
de calcio, y en diástole, cuando salen los iones de calcio. Las cabezas de la miosina, unidas a los filamentos gruesos,
sina (fig. 24-4). Durante la contracción
interactúan con los filamentos de actina finos, como se muestra en la figura 24-5. Se puede ver la función de la titina en
los filamentos se deslizan unos sobre
la figura 24-4. (Imagen superior reproducida de Braunwald E, RossJJr, Sonnenblick EH: Mechanisms ofContraction ofthe
Normal and Failing Heart. 2nd ed. Boston, Little Brown, 1976. Imágenes central e inferior reproducidas de Opie LH: Heart otros sin que las moléculas de actina o
Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.) miosina individuales realmente se acor­
ten. A medida que se deslizan, aproximan
los dos extremos de la unidad contráctil
apuestas estrechamente sobre los túbulos T. Son las denominadas fundamental denominada sarcómero. En microscopía electrónica el
cisternas sarcolémicas (en latín cajas o cestas) o RS de la unión. La sarcómero está limitado a ambos lados por la línea Z (Z, abreviatura
segunda parte del RS, el RS longitudinal o reticular, está formado por del alemán Zuckung, contracción), a la que están unidos los filamentos
túbulos ramificados (v. fig. 24-1) y tiene como función la captación de de actina (v. fig. 24-2). Por el contrario, los filamentos de miosina se
calcio, lo que inicia la relajación. Esta captación tiene lugar gracias a extienden desde el centro del sarcómero en ambas direcciones hacia
una bomba de calcio que consume ATP, también denominada SERCA las líneas Z, pero sin llegar a las mismas (v. fig. 24-1).
(Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico), cuya actividad aumenta en La interacción de las cabezas de miosina con los filamentos de acti­
respuesta a la estimulación p-adrenérgica. El calcio captado hacia el na cuando llega suficiente calcio desde el RS (v. fig. 24-1) se denomina
 Características de las células, orgánulos
TABLA 24-1
y proteínas contráctiles del corazón
Microanatomía de las células cardíacas
MIOCITO MIOCITO CÉLULAS
VENTRICULAR AURICULAR DE PURKINJE
Forma Larga y estrecha Elíptica Larga y ancha

CAPITULO
Longitud, |xm 60-140 -20 150-200

Diámetro, n-m -20 5-6 35-40

Volumen, jju ti3 15.000-45.000 -500 135.000-250.000

24
Túbulos T Abundantes Infrecuentes o Ausentes
ninguno

MECANISMOS
Disco Transmisión Transmisión Uniones en
intercalado terminoterminal laterolateral y hendidura
prominente terminoterminal abundantes y FIGURA 24-2 El sarcómero es la distancia entre las dos líneas Z. Obsérvese la
muy prominentes; presencia de numerosas mitocondrias (mit) intercaladas entre las miofibrillas, y
transmisión la presencia de túbulos T (T), que penetran en el músculo al nivel de las líneas Z.
terminoterminal Esta imagen bidimensional no debe ocultar el hecho de que la línea Z es real­
rápida mente un disco, al igual que la línea M (M), que también se muestra en la figura
24-1. A, banda de superposición actina-miosina; g, gránulos del glucógeno; H,
Aspecto Mitocondrias y Fascículos de Menos sarcómeros,
zona clara central que contiene solo cuerpos de filamentos de miosina y la línea

DE LA CONTRACCION
general sarcómeros tejido auricular más pálidos
M; I, banda de filamentos de actina, titina y línea Z. (32.000 X , músculo papilar de
abundantes, separados por
rata.) (Por cortesía del Dr. J. Moravec, Dijon, Francia.)
fascículos amplias zonas
ramificados de colágeno
rectangulares con T it in a y d e t e c c ió n d e l a l o n g it u d . La titina es una molécula gigante,
poco colágeno la mayor proteína descrita hasta la fecha. Es una proteína miofibrilar ex­
intersticial traordinariamente larga, flexible y delgada (v. fig. 24-4). Actúa como tercer
Composición y función de las células ventriculares filamento para aportar elasticidad. Como mide entre 0,6 y 1,2 pim de
longitud, la molécula de titina se extiende desde la línea Z y finaliza inme­
% DEL VOLUMEN diatamente antes de llegar a la línea M (v. fig. 24-1). Tiene dos elementos
ORGÁNULO CELULAR FUNCIÓN diferentes: un segmento de anclaje inextensible y un segmento elástico
Miofibrilla -50-60 Interacción de filamentos gruesos extensible que se distiende a medida que aumenta la longitud del sarcó­
mero. La titina tiene múltiples funciones. Primero, ancla la molécula de

Y LA RELAJACION
y finos durante el ciclo de
contracción miosina a la línea Z, estabilizando de esta forma las proteínas contráctiles.
Segundo, a medida que se distiende y relaja, su elasticidad explica la re­
Mitocondrias 16 en recién nacidos Aportan ATP principalmente para lación tensión-sobrecarga del músculo cardíaco y esquelético. A longitu­
33 en rata adulta la contracción des del sarcómero cortas el dominio elástico está plegado sobre sí mismo
23 en ser humano para generar fuerza de restauración (v. fig. 24-4). Estos cambios de la titi­
adulto na explican el elemento elástico en serie, que postula que hay un elemen­
to elástico en serie entre los elementos contráctiles y en los extremos del
Sistema T -1 Transmisión de señal eléctrica
músculo. Tercero, el aumento de la distensión diastólica de la titina cuan­
desde el sarcolema hasta el
do aumenta la longitud del sarcómero del músculo cardíaco hace que la
interior de la célula
parte doblada de la molécula de titina se estire. Este muelle molecular

CARDIA CA S
Retículo 33 en recién nacidci Capta y libera Ca2+ durante el ciclo estirado después se contrae con más vigor durante la sístole.' Esta mayor
sarcoplásmico 2 en adulto de contracción contracción sistólica explica el mecanismo de Frank-Starling (v. más ade­
(RS) lante). Cuarto, la titina puede transducir el estiramiento mecánico en se­
ñales de crecimiento. Cuando hay distensión diastólica mantenida, como
Cisternas 0,33 en adulto Punto de almacenamiento y
en la sobrecarga de volumen, el segmento elástico de la titina está some­
terminales liberación de calcio
tido constantemente a sobrecarga y transmite esta señal mecánica a la
del RS
proteína LIM muscular (MLP), unida a la parte terminal de la titina que
Resto de la red Resto del volumen Punto de captación del calcio en forma parte del complejo del disco Z.2Se ha propuesto que la proteína
del RS su trayecto hacia las cisternas MLP es el sensor de distensión que transmite las señales que dan lugar al
patrón de crecimiento de los miocitos característico de la sobrecarga de
Sarcolema Muy bajo Control de gradientes iónicos; volumen.2Este sistema de transducción de señales puede estar defectuo­
canales para iones (potencial so en algunos casos de miocardiopatía dilatada humana.2
de acción); mantenimiento de la E s t a d o s d e u n ió n f u e r t e y d é b i l . Aunque los fenómenos subyacentes
integridad celular; receptores al ciclado de los puentes cruzados son muy complejos a nivel molecular, una
de fármacos y hormonas hipótesis actual sencilla es que los puentes cruzados están en un estado de
Núcleo Aproximadamente 5 Síntesis proteica unión fuerte o débil (fig. 24-5). La llegada de iones de calcio a las proteínas
contráctiles es un fenómeno crucial en la serie de fenómenos conocidos
Lisosomas Muy bajo Digestión y proteólisis como acoplamiento excitación-contracción. La consiguiente interacción del
intracelulares calcio con la troponina C y la desinhibición de la troponina I hacen que los
Sarcoplasma puentes cruzados estén en el estado de unión fuerte. Siempre que haya
-12 en rata adulta Aporta el citosol en el que se
(citoplasma) 18 en seres humanos producen el aumento y la suficientes iones de calcio domina potencialmente el estado de unión fuer­
(más núcleos disminución del calcio ionizado; te (v. fig. 24-5). Sin embargo, si el estado de unión fuerte estuviera presente
y otras contiene otros iones y moléculas continuamente las proteínas contráctiles nunca se podrían relajar. Por lo
estructuras) pequeñas tanto, se ha propuesto que la unión del ATP a la cabeza de miosina lleva los
puentes cruzados a un estado de unión débil incluso cuando el calcio esté
elevado. Por el contrario, cuando el ATP se hidroliza a ADP y P¡ predomina
de nuevo el estado de unión fuerte (v. fig. 24-5). Por lo tanto, los cambios
ciclado de los puentes cruzados. A medida que los filamentos de acti-
inducidos por el ATP de la configuración molecular de la cabeza de miosina
na se mueven hacia el interior, hacia el centro del sarcómero, aproxi­ dan lugar a las correspondientes variaciones de las propiedades físicas (un
man entre sí las líneas Z, de modo que el sarcóm ero se acorta. La concepto similar es frecuente en la regulación metabólica). La activación por
energía para este acortamiento procede de la degradación del ATP, que la longitud también favorece el estado de unión fuerte (v. la sección sobre
se realiza principalmente en las mitocondrias. activación dependiente de la longitud). Por el contrario, el estado de unión
 468
la estructura molecular de la actina y del com­
plejo de la troponina. Los filamentos delgados
están formados por dos unidades de actina que
se entrelazan con un patrón helicoidal, y ambas
están unidas a una molécula de tropomiosina,
más pesada, que actúa como columna verte­
bral (v. fig. 24-5A). A intervalos regulares de
A Actina y m iosina 38,5 nm a lo largo de esta estructura retorcida
CAPÍTULO

hay un grupo muy próximo entre sí de tres

proteínas reguladoras denominadas complejo
de troponinas. De las tres, es la troponina C la
Miosina que responde a los iones de calcio que se libe­
ran en cantidades grandes desde el RS para
iniciar el ciclo de los puentes cruzados.
24

Cuando la concentración citosólica de

calcio es baja la molécula de tropomiosina está
enroscada de tal forma que las cabezas de
miosina no pueden ¡nteractuar con la actina (v.
fig. 24-3). Por lo tanto, la mayor parte de los
puentes cruzados están en la «posición blo­
B Cabeza y cuello de la miosina
queada», aunque algunos siguen estando en el
estado de unión débil.' A medida que llegan
cada vez más iones de calcio al comienzo del
ciclo contráctil e interactúan con la troponina C,
Diástole
la troponina C activada se une fuertemente a la
molécula inhibidora troponina I, que se des­
plaza a una nueva posición del filamento
delgado, lo que debilita la interacción entre la
troponina T y la tropomiosina (v. fig. 24-3). Por
último la tropomiosina se coloca sobre el fila­
mento fino,' lo que permite eliminar la mayor
parte de la inhibición que ejerce la tropomio­
sina sobre la interacción actina-miosina. Por lo
tanto, los enlaces cruzados unidos débilmente
o bloqueados entran en el estado unido fuerte­
C Filamento delgado mente, y se inicia el ciclo de los puentes cruza­
dos. A medida que se forman puentes cruzados
fuertes activan a sus vecinos próximos, y de esta
manera propagan el proceso de activación.'
También favorecen el desplazamiento adicional
D Troponina I y T de la tropomiosina para producir una interac­
ción más intensa de los puentes cruzados.
FIGURA 24-3 Principales moléculas del sistema contráctil. El delgado filamento de actina (A) interactúa con
la cabeza de la miosina (B) cuando llegan iones de Ca2+a la troponina C (C). Una interacción compleja entre la M IO SIN A Y BASE M O LECULAR DE
TnC y las otras troponinas mueve la tropomiosina para «descubrir» un punto de la actina al que se puede unir LA CONTRACCIÓN MUSCULAR. Cada
una cabeza de miosina (v. fig. 24-5). Los aspectos moleculares son los siguientes: A. El filamento de actina cabeza de miosina es la parte terminal de
delgado contiene troponina C (TnC) y sus puntos de unión a Ca2+. Cuando la TnC no está activada por el Ca2+,
una cadena pesada. Los cuerpos de dos
la troponina I (Tnl) inhibe la interacción actina-miosina. La troponina T (TnT) es una proteína alargada que inte­
ractúa con todos los demás componentes del filamento delgado,7lo que permite que participe en el ciclo de
de estas cadenas se entrelazan, y cada uno
activación (D). B. La estructura molecular de la cabeza de la miosina (según Rayment et al.3) está formada por de ellos finaliza en un cuello corto unido a
cadenas pesadas y ligeras. A su vez, la cadena pesada de la cabeza tiene dos dominios principales, uno de 70 la cabeza de miosina alargada (v. fig. 24-3).
kDa (es decir, peso molecular de 70.000) que interactúa con la actina en la hendidura de la actina y tiene un De acuerdo con el modelo de Rayment, es la
bolsillo de unión al ATP. El dominio del cuello, de 20 kDa, también denominado palanca, es una hélice a alar­ base de la cabeza, también denominada en
gada que se extiende y se curva y que tiene dos cadenas ligeras alrededor de la misma, como si fueran un ocasiones cuello, la que cambia de configu­
collar. La cadena ligera esencial forma parte de la estructura. La otra cadena ligera reguladora puede responder ración en el ciclo contráctil.3 Junto con los
a la fosforilación para influir en la magnitud de la interacción actina-miosina. C. Troponina C con puntos en el cuerpos de todas las demás cabezas, forma
dominio regulador para la activación por el calcio y para la interacción con la troponina i. D. La unión del calcio
el filamento grueso de actina. Cada uno de
a la TnC induce un cambio conformacional en la TnC, que se alarga (compárese la sístole con la diástole). La Tnl
se cierra hacia la TnC, y se atenúa la inhibición normal de la Tnl sobre la actina-tropomiosina. Hay intensificación los lóbulos de la cabeza bilobulada tiene una
de la interacción entre TnC y TnT. Estos cambios permiten la recolocación de la tropomiosina en relación con la cavidad de unión al ATP (también denomi­
actina, con atenuación de sus efectos inhibidores normales, como se muestra en la imagen inferior. Ahora nada bolsillo nucleotídico) y una hendidura
puede comenzar el ciclo contráctil. (A-C, modificado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Phila­ estrecha que se extiende desde la base de
delphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004. D, modificado de Solaro RJ, Van EykJ:Altered interac- esta cavidad hasta la porción fijadora de
tions among thin filament proteins modulate cardiac function. J Mol Cell Cardiol28:217,1999.) actina.3 El ATP y los productos de su degra­
dación, ADP y P¡, se unen al bolsillo nucleo­
tídico próximo a la actividad ATPásica de la
débil predomina cuando la concentración citosólica de calcio disminuye al miosina que degrada el ATP a sus productos (v. fig. 24-3). Actualmente
comienzo de la diástole. A medida que los iones de calcio abandonan la hay controversia sobre la participación en el ciclo contráctil de la estre­
troponina C se desconecta un interruptor general, y la tropomiosina vuelve cha hendidura de unión a la actina que separa el segmento central de
a asumir la configuración inhibidora. 50 kDa de la cabeza de miosina. De acuerdo con el modelo de Rayment
C o m p l e jo d e a c u n a y t r o p o n in a . Aunque los iones de calcio aportan modificado,1esta hendidura responde a la unión del ATP o de sus productos
la señal de conexión esencial al ciclo de los puentes cruzados mediante la de degradación al bolsillo nucleotídico de tal forma que se producen
unión a la troponina C, datos actuales indican que hay más de un proceso
los cambios conformacionales necesarios para el movimiento de la
de transducción de señales de activación-desactivación. Por el contrario, la
llegada de calcio inicia una serie de interacciones entre los componentes
cabeza. De acuerdo con Domínguez et al.,1 la hendidura está cerrada
de la troponina del filamento delgado para permitir el movimiento de la en los estados de unión débil antes del golpe de potencia (fig. 24-6),
molécula de tropomiosina, lo que a su vez favorece el estado de unión aunque se abre cuando el calcio inorgánico se libera a través de la
fuerte (v. fig. 24-5), de modo que se produce la contracción. Para com­ hendidura, lugar en el que la cabeza de miosina se une fuertemente a la
prender la función del caldo primero es necesaria una breve descripción de actina para inducir el estado de potencia (v. fig. 24-5D, E).

Segmento
de anclaje Segmento elástico
Actina
Miosina
T> Distensión
L>
O mado por dos cadenas pesadas (cuyos cuerpos están entrelazados, y
2
Más distensión
Titina cardiaca Titina del
músculo
o O
Q. esquelético
2 Ca bez a s
c za es necesaria para producir el desplazamiento completo de la actina,
(D
Longitud del sarcómero
Fuerza de '
restauración
FIGURA 24-4 Titina, una proteína alargada muy grande con elasticidad, de la
miosina a la línea Z. Puede actuar como muelle bidireccional que genera fuerzas
pasivas en sarcómeros estirados y fuerzas en reposo en sarcómeros acortados. A
medida que el sarcómero se estira hasta su longitud diastólica fisiológica máxima
de 2,2 jju ti (v. fig. 24-20), la titina primero se rectifica (hasta 2 jjim) y después se
alarga, fenómeno este último que aumenta rápidamente las fuerzas pasivas que
se generan. A longitudes bajas del sarcómero, cuando los sarcómeros están laxos
alrededor del límite diastólico de 1,85 |xm (v. fig. 24-20), el dominio elástico mecá­
nicamente activo se pliega sobre sí mismo. A longitudes incluso menores, que
pueden no ser fisiológicas en el corazón intacto, se generan elevadas fuerzas de
restauración. (Modificado con autorización de American Heart Association from
Trombitas K, Jian-PingJ, Granzier H: The mechanically active domain oftitin in cardiac
musde. Circ Res 77:856, 1995; and Helmes M, Trombitas K, Granzier H: Titin develops
restoring forcé in rat cardiac myocytes. Circ Res 79:619,1996.)
Comenzando con el estado de rigidez (v. fig. 24-5A), la unión del ATP
a su bolsillo modifica la configuración molecular de la cabeza de mio­
sina, de modo que la cabeza se desprende de la actina para poner fin
al estado de rigidez (v. fig. 24-5B). A continuación la actividad ATPásica
de la cabeza de miosina escinde el ATP para dar ADP y P¡, y la cabe­
za se flexiona (v. fig. 24-5C). A medida que se hidroliza el ATP, la cabeza
de miosina se une a una unidad de actina adyacente. Después se libera
P¡ desde la cabeza a través de la hendidura, y hay unión fuerte de la
cabeza de miosina a la actina (v. fig. 24-5D). A continuación se extiende
(es decir, rectifica) la cabeza siguiente. Tiene lugar un golpe de poten­
cia, la molécula de actina se desplaza aproximadamente 10 nm1y la
cabeza de miosina está ahora en estado de rigidez. Después el bolsillo
libera ADP, y queda listo para la aceptación del ATP y la repetición del
ciclo. El modelo de Rayment3 afirma que es la rectificación, y no la
flexión, de la región de la cadena ligera de la cabeza (es decir, el cuello)
lo que produce el golpe de potencia. El modelo del brazo de palanca'
es más aplicable a muchas células y orgánulos que dependen del mo­
vimiento de la miosina y no de la actina, como ocurre en el transporte
intracelular. Por el contrario, en los miocardiocitos que se están con­
© trayendo la miosina está fija y anclada por la titina y por proteínas C
469
de unión a la miosina. El modelo del brazo de palanca propone que
los movimientos del cuello, que es el brazo de palanca, producen
grandes desplazamientos que se traducen en movimiento de toda la
molécula de miosina. El modelo ofrece datos evolutivos que refuerzan
la naturaleza crucial de los movimientos del cuello de miosina (se
muestra como el dominio flexible en la fig. 24-5C).
La actividad ATPásica de la miosina normalmente responde al calcio
de modo que los aumentos de la concentración de calcio asociados al
ciclo de contracción del corazón completo aumentan la actividad
ATPásica de la miosina varias veces además de aumentar la unión del
calcio a la troponina C y forzar su desarrollo (v. fig. 24-6).1 t-1
Las isoformas de la cadena pesada de la miosina ayudan a regular la O
actividad ATPásica de la miosina. Cada filamento de miosina está for­ Is>
cada una de ellas acaba en su propia cabeza) y cuatro cadenas ligeras
(dos apuestas sobre cada cabeza). Las cadenas pesadas, que contienen tri
la actividad ATPásica de la miosina en las cabezas, aparecen en dos n
isoformas, (3 y a, del mismo peso molecular pero con actividades AT-
Pásicas muy diferentes. La isoforma de cadena pesada 3 (p-MHC) tiene
C/3
menor actividad ATPásica y es la forma predominante en el ser humano
£
adulto. En animales pequeños la forma más rápida de a-MHC cambia O
a un patrón predominante de p-MHC en la insuficiencia cardíaca.1 on
tri
La estructura de doble cabe­
d e m io s in a : d o s m e j o r q u e u n a .
f 1
>
aproximadamente 10nm, frente a los solo 6 nm que se desplaza la miosina
n
con una única cabeza.' El cuello de la miosina está formado principalmen­
te por una hélice a larga (v. fig. 24-3B) rodeada por dos cadenas ligeras
o
z
(cuatro para la cabeza bilobulada bilateral) que actúan como collar cervical. H
La cadena ligera más próxima a la cabeza de miosina, la cadena ligera
esencial (MLC-1), puede inhibir el proceso contráctil mediante su interacción
con la actina. La otra cadena ligera reguladora (MLC-2) es un posible punto
n
n
M
para la fosforilación, por ejemplo, en respuesta a la estimulación p-adre-
nérgica. Esta fosforilación (es decir, la adquisición de un grupo fosfato) O'
puede favorecer el ciclado de los puentes cruzados mediante el aumento
de la actividad de la miosina por la actina.' La mutación de esta cadena
ligera en un tipo de miocardiopatía humana reduce la respuesta contráctil t-1
a la taquicardia.' En el músculo liso vascular la fosforilación que se produce
>
bajo el influjo de la enzima cabeza ligera de miosina cinasa (MLCK) es un &
tri
paso obligatorio en el inicio del proceso de contracción.
La proteína C de unión a la miosina está en ángulos aproximadamente
rectos respecto a las moléculas de miosina para anclar las moléculas de >
miosina por su unión a estructuras que están alrededor de los subfrag- n
M
mentos de las cabezas de miosina. Esta proteína de unión, que estabiliza O'
la cabeza de miosina, se flexiona y extiende al nivel de las cadenas ligeras.
Los efectos de la proteína de unión C pueden estar implicados en algunos n
tipos de miocardiopatía hipertrófica. >
&
o
EFECTOS GRADUALES DEL AUMENTO DE LA CONCENTRACIÓN
CITOSÓLICA DE CALCIO SOBRE EL CICLADO DE LOS PUENTES >
n
CRUZADOS. Los iones de calcio tienen una función fundamental en >
el acoplamiento entre el control neurohumoral externo del corazón y la
estimulación del proceso contráctil actuando en múltiples puntos de
control.1La interacción del calcio con la troponina C es esencial para el
ciclado de los puentes cruzados. ¿El calcio actúa como interruptor de
activación-desactivación para regular el número total de puentes cruza­
dos que realizan ciclado? De acuerdo con esta propuesta, la generación
de más fuerza en respuesta a una mayor concentración de iones de
calcio tiene que deberse al reclutamiento de puentes cruzados adicio­
nales. De forma alternativa, para explicar el modelo gradual puede haber:
1) una respuesta gradual de la troponina C a los iones de calcio, que
supone una alteración de la velocidad de unión y liberación del calcio;
2) una respuesta gradual al calcio de la ATPasa de miosina; 3) autoacti-
vación de unidades próximas, en la que la interacción actina-miosina
activa puentes cruzados adicionales incluso sin aumento de la unión de
calcio a la troponina C de esos puentes cruzados,1o 4) alteraciones de la
magnitud de la fosforilación de la cadena ligera de la miosina.1Tiene un
interés específico la propuesta de que los puentes cruzados unidos
fuertemente actúan diseminando la activación sobre el filamento delga­
do hasta unidades próximas-vecinas para conseguir la activación com­
pleta.1Por estos mecanismos, un complejo de calcio-troponinas podría
activar hasta 14 moléculas de actina.
ACTIVACIÓN DEPENDIENTE DE LA LONGITUD. Además de la
concentración citosólica de calcio, el otro factor importante que influye
 470
CAPÍTULO
24

Estado de unión fuerte La cabeza se rectifica y se flexiona sobre el cuerpo Estado de unión fuerte
El «cuello» rota sobre el fulcro

FIGURA 24-5 Modelo molecular del ciclado de los puentes cruzados actualizado respecto al modelo de cinco pasos original de Rayment para explicar la interac­
ción entre la cabeza de miosina y el filamento de actina,3tomando en consideración otros modelos. El puente cruzado (solo se muestra una cabeza de miosina)
tiene forma de pera y está formado por el dominio motor catalítico que interactúa con la molécula de actina y una región del cuello a helicoidal extendida que
actúa como brazo de palanca. El bolsillo nucleotídico que recibe el ATP y se une al mismo es una excavación próxima al centro del dominio catalítico. La hendidura
de unión a la actina biseca el dominio motor catalítico. Durante el ciclo del puente cruzado cambia de tamaño la anchura de la hendidura de unión a la actina,
aunque sigue habiendo controversia sobre los detalles. Comenzando con el estado de rigidez (A), a la unión del ATP al bolsillo (B) le sigue la hidrólisis del ATP (C), que
cierra parcialmente la hendidura de unión a la actina. La hendidura se abre cuando se libera el fosfato (a través de la hendidura, no a través del bolsillo) y la cabeza
de la miosina se une firmemente a la actina para inducir el golpe de potencia (D, E). Durante el golpe de potencia la cabeza de la miosina rota alrededor de un fulcro
en la región en la que finaliza la hélice dentro del dominio motor catalítico. A medida que se flexiona la cabeza, el filamento de actina se desplaza aproximadamen­
te 10 nm (E). En el proceso también se libera ADP, de modo que el bolsillo de unión queda vacío. Finalmente se alcanza de nuevo el estado de rigidez (A), cuando
la cabeza de miosina está de nuevo lista para recibir ATP para reiniciar el ciclo del puente cruzado. Durante todo el ciclo el monómero de actina con el que interactúa
la cabeza de miosina está marcado con puntos. (Elprofesor J. C. Ruegg, de la Universidad de Heidelberg, Alemania, dio consejos útiles. Se pueden ver las citas bibliográficas
de Cooke, Holmes y Domínguez en Opie.1)

Salida
de Ca2+
FIGURA 24-6 Flujos de calcio en el miocardio. Los datos fun­
Entrada damentales son: 1) entrada de iones de Ca2+a través de los cana­
de Ca?" les de Ca2+de tipo L sensibles al voltaje, que actúa como desen­
cadenante de la liberación de iones de Ca2+ desde el retículo
sarcoplásmico (RS); 2) efecto de la estimulación p-adrenérgica con
formación de AMPc por la adenilil ciclasa; el AMPc ayuda a abrir
el canal de Ca2+y aumenta la velocidad de captación de Ca2+por
el RS, y 3) salida de iones de Ca2+principalmente por el intercam-
biador de Na+/Ca2+, y posteriormente expulsión por la bomba de
TúbuloT sodio de los iones de Na+ganados. Este último proceso necesita
ATP. Obsérvese la concentración extracelular de Ca2+ (10~3M),
mucho mayor que la concentración citosólica intracelular, con
valores de calcio mucho mayores en el RS debido a su función de
almacenamiento. Las mitocondrias pueden actuar como amorti­
guadores frente a los cambios excesivos de la concentración de
Ca2+ calcio libre citosólico. RyR, receptor de rianodina. (Tomado de Opie
LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott
3Na+ Williams & Wilkins, 2004. © D. M. Bers and L. H. Opie, 2004; véase
también Bers DM: Cardiac excitation-contraction coupling. Nature
415:198,2002.)
Ciclo de contracción

en la fuerza de la contracción es la longitud de la fibra muscular al final
de la diástole, inmediatamente antes del inicio de la sístole. Starling ob­
servó que cuanto mayor era el volumen del corazón en diástole más in­
tensa era la contracción. El aumento del volumen cardíaco se traduce en
aumento de la longitud muscular, que actúa por un mecanismo de detec­
ción de la longitud.1Esta relación se atribuyó previamente a una superpo­
sición más óptima entre la actina y la miosina. El punto de vista actual es
que el aumento de la longitud del sarcómero hace que el aparato con­
tráctil sea más sensible a la concentración ambiental de iones de calcio
citosólicos.1 Un mecanismo plausible de este cambio regulador puede

recibir en la disminución del espacio entre filamentos a medida que se
distiende el músculo cardiaco.1Esta explicación satisfactoria de la relación
de Frank-Starling según un mecanismo de dependencia de una retícula
ha sufrido un varapalo por los cuidadosos estudios de difracción de rayos
X del grupo de Tombe.1 La reducción del espaciado de la retícula del
sarcómero mediante compresión osmótica no modificó la sensibilidad al
calcio. Por el contrario, la distensión del sarcómero aumenta las fuerzas
pasivas acumuladas por la titina,1lo que a su vez hipotéticamente podría
influir en la posición de las cabezas de miosina. Actualmente hay menos
datos a favor de otra propuesta, que la troponina C es el sensor de longi­
tud.1Es probable que actúen varios mecanismos.
EL CICLADO DE LOS PUENTES CRUZADOS DIFIERE DEL CICLO
DE CONTRACCIÓN-RELAJACIÓN CARDÍACO. Debe distinguirse el
ciclo cardíaco de Wiggers (v. más adelante) del ciclo de los puentes
cruzados. El ciclo de Wiggers refleja los cambios de presión total del
ventrículo izquierdo (VI), mientras que el ciclo de los puentes cruzados
es la interacción repetitiva entre las cabezas de miosina y la actina. De
acuerdo con el modelo de Rayment, la unión del ATP o el ADP regula
en parte las zonas en las que los puentes cruzados serían débiles o
fuertes por naturaleza (v. fig. 24-5). Mientras haya suficientes iones de
calcio unidos a la troponina C se producirán muchos ciclos repetitivos
de esta naturaleza. Por lo tanto, en cualquier momento dado algunas
cabezas de miosina estarán flexionándose o flexionadas, algunas estarán
extendiéndose o extendidas, algunas estarán unidas a la actina y algunas
estarán separadas de la actina. Numerosos ciclos de puentes cruzados
de este tipo, cada uno de los cuales duran tan solo algunos milisegundos,
mueven activamente los filamentos de actina finos hacia la zona desnu­
da central de los filamentos de miosina gruesos, acortando de esta forma
el sarcómero. La suma total del acortamiento de todos los sarcómeros
produce la sístole, que es la fase de contracción del ciclo cardíaco.
Cuando los iones de calcio abandonan sus puntos de unión en la tropo-
nina C no se puede producir el ciclado de los puentes cruzados, y co­
mienza la fase diastólica del ciclo cardíaco.
Respuesta de los miofilamentos a las necesidades hemodinámicas
La actividad de los miofilamentos está acoplada a las necesidades hemo­
dinámicas actuales de la circulación. Además de la activación dependien­
te de la longitud, hay otros dos mecanismos principales. Primero, puede
haber velocidades variables de unión y separación del calcio a la tropo-
nina C (como se ha discutido en la sección previa). Segundo, la fosforilación
y la desfosforilación de las proteínas contráctiles pueden controlar la
magnitud de la activación de los miofilamentos. Por lo tanto, el aumento
de la fosforilación de la troponina I dependiente de estímulos p-adrenér-
gicos reduce la sensibilidad de los miofilamentos al calcio y de esta forma
produce un aumento de la velocidad de relajación durante la estimulación
p-adrenérgica.' Hipotéticamente este mecanismo potencia el efecto re­
lajante (lusitrópico) del aumento de la velocidad de captación de calcio
hacia el interior del RS. También pueden ser importantes los efectos de la
fosforilación de otras proteínas, como las cadenas ligeras esenciales de
la miosina y la proteína C.'
TRANSMISIÓN DE LA FUERZA. La sobrecarga de volumen y de
presión puede deber sus diferentes efectos sobre el crecimiento miocár­
dico a diferentes patrones de transmisión de la fuerza. Mientras que las
mayores fuerzas diastólicas se transmiten longitudinalmente a través de
la titina hasta llegar al supuesto sensor, la proteína MLP (v. la sección
sobre la titina), el aumento de las fuerzas sistólicas se puede transmitir
en dirección lateral (es decir, en ángulos rectos) a través del disco Z y
de la actina citoplásmica hasta alcanzar las proteínas de las uniones
entre la célula y la matriz, como el complejo de adherencia focal. Toda­
vía queda por descubrirse cómo estas fuerzas mecánicas se traducen
en señales que activan las vías de crecimiento, como las que dan lugar
a la proteína activada por mitógenos (MAP) cinasa.
Las propuestas actuales sobre la transmisión anterógrada de las
fuerzas mecánicas desde el sarcómero muestran diferentes patrones
para la sístole y la diástole, lo que podría explicar por qué una mayor
tensión telesistólica da lugar a miocitos más gruesos, y la mayor tensión
telediastólica a miocitos más largos. Durante la sístole el sarcómero se
acorta como consecuencia de la flexión de la cabeza de miosina y el
movimiento de los filamentos de actina hacia la línea M. El aumento
de la fuerza horizontal se ejerce sobre la línea Z, que a su vez trans­
mite las fuerzas laterales hacia el sarcolema a través de los filamentos
finos e intermedios, la actina citoplásmica y la desmina. La transmisión
471
adicional se dirige a las integrinas de los costámeros y las proteínas
citoesqueléticas asociadas que conectan la tensión generada en las
líneas Z de los sarcómeros con la matriz extracelular, desde donde se
activa el programa de hipertrofia intracelular.4
Durante la diástole, a medida que se distiende el sarcómero, el seg­
mento elástico de la titina se expande y transmite la fuerza a través de
la MLP, la proteína L1M muscular, que actúa como sensor mecánico.
CAPITULO
Cuando son prolongados, como en la sobrecarga de volumen mante­
nida, los estímulos inducidos por la MLP pueden inducir alargamiento
de los miocitos, como en el corazón dilatado que se está haciendo
insuficiente. No está clara la transducción de señales posterior. La so­
brecarga de volumen y de presión puede inducir vías de transducción
de señales diferentes; la carga de presión activa rápidamente a Akt y
24
las correspondientes cinasas en sentido distal, mientras que la carga
de volumen produce activación diferida de Akt en la que no están
MECANISMOS DE LA CONTRACCION
implicadas las mismas señales distales.5 Esta clara distinción es com­
patible con la observación en preparados de tira muscular aislada de
que solo la poscarga (sobrecarga de presión), y no la precarga (so­
brecarga de volumen), activa la expresión ventricular del péptido na-
triurético cerebral (BNP).G
PROTEÍNAS CONTRÁCTILES Y MIOCARDIOPATÍA. El concepto
es que las miocardiopatías hipertróficas y dilatadas de base genética
producen corazones que no solo tienen un aspecto y una conducta di­
ferentes, sino que también tienen diferentes causas moleculares. La mio­
cardiopatía hipertrófica en general está vinculada con genes mutantes
que producen alteraciones del sistema generador de fuerza, como (3-
MHC. Con menos frecuencia puede haber defectos de los genes que
codifican la troponina T, las isoformas de la cadena ligera de la miosina,
las isoformas de las troponinas I y C, la proteína C de unión a la miosina
y la a-tropomiosina (v. caps. 8 y 69). La hipótesis actual es que las muta­
ciones aumentan el rendimiento contráctil o las necesidades de energía.7
Todavía se desconoce cómo se traducen estos defectos en una miocar­
diopatía hipertrófica.7 Por el contrario, la miocardiopatía dilatada se
Y LA RELAJACION
puede relacionar con mutaciones de proteínas citoesqueléticas que no
generan fuerza, como la distrofina, la lamina nuclear, la actina cito­
plásmica y la titina, así como con defectos de las enzimas que controlan
la integridad de la matriz (v. caps. 8 y 25).8 Esta distinción entre los dos
tipos de miocardiopatías sigue siendo útil aunque es excesivamente
simple, y hay varios ejemplos de mecanismos superpuestos.9
Flujos de iones de calcio en el ciclo
de contracción-relajación cardíaco
CARDIACAS
Movimientos de calcio y acoplamiento
excitación-contracción
El calcio tiene una función fundamental en la regulación de las fases de
contracción y relajación del ciclo cardíaco. Actualmente se han aclarado
razonablemente bien los detalles de los flujos asociados de iones de
calcio que relacionan la contracción con la onda de excitación (aco­
plamiento excitación-contracción).1La hipótesis aceptada en general se
basa en la importancia fundamental de la liberación de calcio desde el
RS inducida por el calcio. Cantidades relativamente pequeñas de iones
de calcio, los iones de calcio «gatillo», realmente entran y salen del
miocardiocito durante cada ciclo cardíaco, mientras que cantidades
mucho mayores entran y salen del RS (v. fig. 24-6). La propuesta bási­
ca es que cada onda de despolarización que viaja por los túbulos T
abre los canales de calcio de tipo L, que físicamente son muy próximos
a la parte del RS que está cerca del túbulo T, para activar los canales
de liberación de calcio, denominados colectivamente receptores de
rianodina. Por lo tanto, la despolarización libera cantidades relativa­
mente grandes de iones de calcio hacia el citosol en respuesta a las
cantidades mucho menores que entran en el miocardiocito.1 Este
proceso aumenta mucho, en aproximadamente 10 veces, la concen­
tración de iones de calcio en el citosol. La consecuencia es la crecien­
te interacción de los iones de calcio con la troponina C para activar el
proceso contráctil. Esta teoría ha recibido un sólido apoyo de varias
fuentes: 1) la gran proximidad de los receptores de rianodina del RS a
los canales de calcio de tipo L de los túbulos T, siendo la distancia
estimada de tan solo 15 nm;10 2) la caracterización molecular del re­
ceptor de rianodina liberador de calcio del RS (fig. 24-7); 3) la demos­
tración del control de este receptor no solo por los iones de calcio, sino
 472

Túbulo T
CAPÍTULO

Receptor de rianodina

Proteína FKB
24

Región
del pie

COOH
Canal
_ . . Canal de
de Ca2+ Retículo U berac¡ón
sarcoplasmico ( de Ca2+

FIGURA 24-7 Función del receptor de rianodina (RyR) en la liberación de calcio inducida por el calcio. La proteína del RyR establece una conexión entre el túbulo
T y el RS, y es una proteína de andamiaje (que se une a otras proteínas, como cinasas y fosfatasas). Esto conforma un complejo macromolecular, también denomina­
do región del pie. Un RyR de elevada afinidad está formado por cuatro proteínas monoméricas del RyR. El modelo molecular de un RyR se muestra esquemática­
mente a la derecha. Las cuatro proteínas del RyR forman un único canal de liberación de calcio, de manera similar a la formación de algunos otros canales iónicos
(esquema, izquierda). La despolarización estimula al canal de calcio de tipo L del túbulo T para que permita la entrada de iones de calcio. El calcio entrante se une al
RyR para producir cambios conformacionales moleculares que dan lugar a la apertura del canal de liberación de calcio y la salida de calcio desde el RS. AKAP, proteí­
na de anclaje para PKA; CaM/K, calmodulina o calmodulina cinasa; FKBP, subunidad estabilizadora del canal FKBP-12.6; PKA, proteína cinasa A; PP, proteína fosfatasas.
(Tomado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)

también por la fosforilación mediada por los receptores (3-adrenérgicos
y por proteínas de unión de la familia FKBP,11y 4) datos electrofisioló­
gicos que relacionan estrechamente la duración del potencial de acción
con la magnitud de la liberación de Ca2+.1
Liberación y captación de calcio por el retículo
sarcoplásmico
onda de despolarización haya llegado al túbulo T y haya abierto los ca­
nales de calcio de tipo L activados por voltaje, los iones de calcio «gatillo»
entran en el miocardiocito para llegar a las regiones de la unión del RS.
La consecuencia es una modificación de la configuración molecular del
receptor de rianodina que abre el canal de liberación de calcio del RS
para dejar salir iones de calcio hacia el espacio sarcolémico, entre el pie
y el túbulo T, y después hacia el citosol.

RECEPTORES DE RIANODINA. Cada uno de los canales de calcio I m p l ic a c io n e s f i s io l ó g i c a s : l u c h a o h u id a f r e n t e a l ib e r a c ió n d e c a l c io

de tipo L del sarcolema controla un grupo de posiblemente 6 a 20 ca­ Una propuesta interesante es que
in d u c id a p o r l a f r e c u e n c ia c a r d ía c a .

nales de liberación del RS debido a la proximidad anatómica de los
canales de calcio de los túbulos T con los canales de liberación de calcio,
situados en el RS. El canal de liberación de calcio forma parte de la
compleja estructura conocida como receptor de rianodina, así denomi­
nado porque de forma coincidente se une al potente insecticida riano­
dina; con frecuencia se abrevia como RR2 para indicar la isoforma
cardíaca. Los receptores de rianodina tienen una función dual, de modo
que ambos contienen los canales de liberación de calcio del RS y actúan
como proteínas de andamiaje que localizan numerosas proteínas regu­
ladoras clave en los complejos de unión.1 Entre estas proteínas está la
importante proteína estabilizadora (término técnico: FKBP-12.6) que
responde a la fosforilación para coordinar la apertura de canales de
calcio de rianodina vecinos mediante el proceso de activación acoplada.
Las fosfatasas (v. fig. 24-7) actúan en la dirección opuesta. La base ana­
tómica de esta función de andamiaje es que parte del receptor de riano­
dina se extiende desde la membrana del RS hasta el túbulo T para cons­
tituir el complejo de liberación de calcio de la unión que comunica el
espacio entre el RS y el túbulo T. Aquí los receptores de rianodina están
empaquetados en grandes matrices organizadas de tal vez 50 a 300 por
unión. El receptor de rianodina es muy grande, y cuatro de ellos se unen
para formar un megacomplejo que contiene un canal liberador de calcio
(fig. 24-8). A esto se añaden todas las proteínas que se adhieren al
complejo mediante sus puntos de unión, de modo que el megacomplejo
total tiene un peso molecular próximo al de la titina. Después de que la
hay diferentes puntos de fosforilación para la reacción de lucha o huida
mediada por catecolaminas y para el aumento de la contracción inducido
por la frecuencia cardíaca. Durante la respuesta de lucha o huida una
proteína cinasa A (PKA), unida a su proteína de anclaje, AKAP (v. fig. 24-7),
marca la proteína estabilizadora FKBP-12.6 (que se une a FK-506, también
denominada calstabina 2) en un residuo específico, serina 2809. Por lo
tanto, FKBP-12.6 se desprende del RS, que ahora está desestabilizado
temporalmente para permitir una mayor salida de calcio desde el RS a
través del canal RyR.'2Un refinado estudio de canales de calcio de tipo L
únicos aislados demuestra que la aceleración p-adrenérgica fisiológica de
la liberación de calcio desde el RS puede deberse a este mecanismo me­
diado por PKA." Un mecanismo alternativo para la salida de calcio desde
el RS es el que ofrece la activación de la enzima dependiente de calcio
proteína cinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII).'314Otros datos
adicionales indican que PKA puede activar a CaMKII.'3
INACTIVACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE CALCIO: FUNCIÓN DE LA
CALMODULINA CINASA. El aumento del calcio citosólico que activa
la contracción acaba cuando pasa la onda de excitación, ya no entran
más iones de calcio y finaliza la liberación de calcio desde el RS. Esta
inactivación de la liberación no se conoce tan bien como el control de
la liberación de calcio desde el RS, aunque es importante para evitar la
sobrecarga citosólica de calcio, que podría tener consecuencias graves
como arritmias y alteración de los ciclos de contracción-relajación. Se
han realizado varias propuestas para explicar la inactivación, aunque
la mejor documentada implica la participación de la proteína reguladora
 473

FIGURA 24-8 Función de la calmodulina y su cinasa Canal

en la regulación de la concentración intracelular de iones Canal de Ca2+ Canal de A
de calcio (Ca2+). El aumento de la concentración citosó- de Na* de tipo L K+(IKi)
lica de Ca2+en la sístole activa al sistema regulador con-
traequilibrador de calcio, de modo que el calcio- CaMKII CaMKII
calmodulina (CaM) inhibe el flujo de entrada de iones
de Ca2+a través de los canales de Ca2+de tipo L y desde

CAPÍTULO
los receptores de rianodina. Este mecanismo es aparen­
temente un sistema de retroalimentación negativa para Corriente
CaMT CaMKII
limitar la ganancia celular de Ca2+. Los efectos de la
proteína cinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina
(CaMKII) se conocen peor. Actualmente se ha propues­
to que esta enzima ayuda a favorecer la respuesta ¡no-

24
trópica positiva durante la estimulación p-adrenérgica
aguda cuando CaMKII, 1) limita la magnitud de la inac­ Liberación de Ca2+
tivación dependiente del Ca2+y aumenta la amplitud desde RyR

MECANISMOS DE LA CONTRACCIÓN
de la corriente de Ca2+, y 2) aumenta la fracción de Ca2+
Señal Ca2+ _
del RS liberado desde los receptores de rianodina (RyR) del Ca2+
en respuesta a la corriente de activación de Ca2+. Cuan­
citosólico (CaM KII
do hay aumento crónico de la expresión y la actividad total
© T caM
de CaMKII, como puede ocurrir durante la estimulación
p-adrenérgica crónica'3y en la insuficiencia cardíaca, las
consecuencias adversas propuestas incluyen efectos
proarrítmicos.14(Los autores agradecen al Dr. Donald M. Contracción
Bers su valiosa ayuda.)

del calcio calmodulina, que es una proteína pequeña pero distribuida
de forma ubicua de 16.700 Da que se activa cuando el calcio se une
a sus puntos de acción de elevada afinidad para convertirse en calcio-
calmodulina (CaM) (v. fig. 24-8). Esta última, a su vez, también activa el
sistema de la calmodulina cinasa II (CaMKII). Los efectos generales son
complejos y todavía no se conocen bien. La activación de CaM cierra los
canales L previamente abiertos para ayudar a bloquear la entrada de
iones de calcio en el interior de la célula.10 Como el calcio es eliminado
manos. Por ejemplo, en la insuficiencia cardíaca está inhibida la ex­
presión o la actividad funcional de la SERCA2a (v. cap. 25).
El fosfolambán recibió este nombre de sus descubridores, Tada y Katz,
para referirse a un «receptor de fosfato» .17 La actividad del fosfolambán
está gobernada por un estado de fosforilación, proceso que altera la con­
figuración molecular de la SERCA para favorecer su actividad (v. fig.
24-9). Están implicadas dos proteínas cinasas principales: PKA, activa­
da por la estimulación p-adrenérgica y por el monofosfato de adenosina

constantemente del citosol por la SERCA y por intercambio de Na+/Ca2+,
el efecto total es que la concentración citosólica de iones de calcio
empieza a disminuir y se inicia la diástole. A medida que desciende el
calcio citosólico disminuye la unión del calcio a la troponina C, la tro-
pomiosina empieza de nuevo a inhibir la interacción entre la actina y la
miosina y se produce la relajación. Por otro lado, los efectos de la CaMKII
son mucho más complejos y parecen tener una función fisiológica en la
estimulación p-adrenérgica aguda.1314 Hay una función patológica inver­
sa, especialmente en la insuficiencia cardíaca,1314 en la que los principa­ con un aumento de la captación de calcio por la SERCA hacia el interior
les efectos parecen ser: 1 ) aumento del flujo de entrada
Y LA RELAJACIÓN
cíclico (AMPc), y CaMKII, activada por iones de calcio y por la estimula­
ción de los receptores p-adrenérgicos. La fosforilación del fosfolambán
incrementa la captación de calcio por la SERCA, lo que aumenta la ve­
locidad de la relajación. Dos importantes proteínas cinasas implicadas,
una que es activada por PKA en respuesta a la estimulación p-adrenérgi-
ca y el AMPc y la otra por iones de calcio y por la calcio-calmodulina
cinasa, actual en dos puntos de fosforilación diferentes.1 Cuando el fos­
folambán responde a la estimulación p-adrenérgica del miocardiocito

CARDÍACAS
de la corriente lenta de sodio; 2 ) incremento de la salida
Liberación de Ca2+desde RyR
de calcio a través de los receptores de rianodina para
favorecer la liberación de iones de calcio (aunque esto
está controvertido) , 15 y 3) aumento de la entrada de Calmodulina AMPc
calcio en el RS mediante la estimulación de la bomba de cinasa cinasa
captación de Ca, SERCA.10 El efecto total es una altera­
ción de la regulación del calcio, especialmente en la
estimulación p-adrenérgica crónica.13 Además, esta esti­
\ y
mulación crónica puede favorecer varios cambios proa­ PL inhibe la
rrítmicos en diversos canales iónicos. 14 bomba de
calcio del RS
Recaptación de calcio por la SERCA Calsecuestrina,
calreticulina
hacia el retículo sarcoplásmico
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El RS capta iones de calcio mediante la actividad de la

bomba de calcio denominada SERCA (Ca2+-ATPasa del
retículo sarcoendoplásmico) que constituye cerca del
90% del componente proteico del RS. Su peso es apro­
ximadamente 115 kDa y está acabalgada sobre la mem­
brana del RS, de modo que parte de ella realmente
protruye hacia el interior del citosol. Aparece en varias
isoformas, de las cuales la forma cardíaca predominan­
te es SERCA2a. Por cada mol de ATP hidrolizado por
esta enzima se captan 2 iones de calcio que se acumu­
lan en el interior del RS (fig . 24-9). La fuente de la
energía es al menos en parte la generación citosólica
del ATP mediante glucólisis.16 Se encuentran importan­
tes vínculos entre la SERCA y la actividad contráctil
cardíaca en diversos estudios en animales y seres hu-
Bomba de
captación
de Ca2+
FIGURA 24-9 Mecanismo de la captación de calcio hacia el interior del retículo sarcoplásmico
(RS) por la bomba de calcio que consume energía SERCA2a. El aumento de la velocidad de captación
de calcio hacia el interior del RS incrementa la velocidad de relajación (efecto lusitrópico). El fosfolam­
bán (PL), cuando está fosforilado (P), elimina la inhibición que ejerce sobre la bomba de calcio su
forma desfosforilada (molécula hipotética con carga positiva a la izquierda). De esta forma aumenta
la captación de calcio (Ca2+) en respuesta a un aumento del calcio citosólico o en respuesta a la
estimulación p-adrenérgica. Obsérvese la propuesta de que la calmodulina cinasa (CaMKII) puede
ser un segundo mensajero del sistema p-adrenérgico.'3 Por lo tanto, hay dos fosforilaciones que
activan el fosfolambán en dos puntos distintos, y sus efectos son aditivos. AMPc, monofosfato de
adenosina cíclico; RyR, receptor de rianodina. (Modificado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to
Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)
 474
del RS, lo que aumenta la velocidad de relajación, la principal manifes­
tación de la activación es la fosforilación del punto de la PKA. Una pro­
puesta adicional es que el aumento del depósito de calcio en el RS au­
menta secundariamente la cantidad de calcio liberada por el receptor
de rianodina en respuesta a ondas de despolarización posteriores para
dar un aumento de la velocidad y la fuerza de la contracción .1 Esta se­
cuencia recibe un sólido respaldo de un modelo de ratón transgénico
CAPÍTULO
con deficiencia total de fosfolambán en el que corazones hiperdinámicos
con velocidades máximas de contracción y relajación tienen atenuación
de las respuestas a la estimulación (3-adrenérgica añadida con isoprote-
renol. Por el contrario, en corazones que sobreexpresan fosfolambán
hay disminución del funcionamiento cardíaco .1
El calcio, captado hacia el interior del RS por la bomba de captación
24
de calcio, es almacenado en el interior del RS antes de su liberación pos­
terior. La proteína de almacenamiento calsecuestrina, con una carga
elevada, se encuentra en la parte del RS que está cerca de los túbulos T.
El calcio almacenado con la calsecuestrina está disponible para el pro­
ceso de liberación a medida que la calsecuestrina descarga Ca2+ hacia
el orificio interno del canal de liberación de calcio. Este proceso reem­
plaza los iones de calcio liberados desde el orificio externo hasta el cito-
sol. La calreticulina es otra proteína de almacenamiento de Ca2+, con una
estructura similar a la calsecuestrina y probablemente una función tam­
bién similar. Hipotéticamente la calsecuestrina y otras dos proteínas lo­
calizadas en la membrana del RS (junctina y triadina) pueden contribuir
a regular las propiedades del receptor de rianodina.1
Control sarcolémico de los iones de calcio y sodio
Canales de calcio y sodio
Todos los modelos actuales de acoplamiento excitación-contracción
atribuyen una función crucial a la apertura inducida por el voltaje de
los canales de calcio de tipo L sarcolémicos en el inicio del proceso
contráctil. Los canales son proteínas macromoleculares formadoras
de poros que se extienden a través de la bicapa lipídica sarcolémica
para abrir un camino muy selectivo para la transferencia iónica hacia
el interior de la célula cardíaca cuando el canal cambia de un estado
cerrado a un estado abierto. Los canales iónicos tienen dos propieda­
des fundamentales, activación y permeación. Guardando a cada uno
de los canales hay dos o más compuertas hipotéticas que controlan su
apertura. Los iones pueden permear a través del canal únicamente
cuando ambas compuertas están abiertas. En el caso de los canales
de sodio y calcio, que son los que mejor se conocen, la compuerta de
activación está cerrada con el potencial de membrana en reposo nor­
mal y la compuerta de inactivación está abierta, por lo que los canales
están activados por el voltaje. La despolarización abre la compuerta
de activación.
ESTRUCTURA MOLECULAR DE LOS CANALES DE CALCIO DE
TIPO L. Hay una superfamilia de canales iónicos activados por voltaje
formada por canales de sodio y de calcio y algunos canales de potasio.
Los canales de potasio son los que tienen una estructura más sencilla,
y se piensa que los canales de sodio y calcio, más complejos, evolucio­
naron a partir de los mismos. Los canales de sodio y de calcio contienen
una subunidad a mayor con cuatro subunidades o dominios transmem­
brana con una estructura muy similar.16 Además, los canales tanto de
sodio como de calcio tienen en su estructura general otras diversas su­
bunidades cuya función se conoce peor, como la subunidad a. Cada uno
de los cuatro dominios transmembrana de la subunidad a está formado
por seis hélices, plegadas sobre sí mismas, de modo que los cuatro do­
minios S5-S6 se combinan estructuralmente para formar el único poro
funcionante de cada uno de los canales de calcio (v. fig. 1-11 de Opie16).
Actualmente se concibe la activación en términos moleculares como el
cambio de carga del cuarto segmento transmembrana, S4, denominado
sensor de voltaje, de cada una de las cuatro subunidades del canal de
sodio o de calcio .16 La inactivación es el proceso mediante el cual la
corriente que produjo inicialmente la despolarización disminuye con el
tiempo a pesar de mantenerse el estímulo original. La subunidad a actúa
aumentando el flujo de corriente de calcio a través de los poros de la
subunidad (3. Los canales no están simplemente abiertos o cerrados. Por
el contrario, el estado abierto es el último de una secuencia de muchos
estados moleculares que varían desde una configuración totalmente
cerrada hasta otra totalmente abierta. Por lo tanto, es más correcto hablar
de probabilidad de apertura del canal.
ACTIVACIÓN E INACTIVACIÓN POR LA CORRIENTE. Tras haber
sido activada por la despolarización, la corriente de calcio de tipo L se
inactiva por: 1 ) el aumento del voltaje durante la despolarización, hasta
un potencial más positivo que para la activación, y 2 ) el aumento de la
concentración de iones de calcio internos. Especialmente el calcio que
fluye desde el receptor de rianodina que eleva la concentración subsar-
colémica interna de iones de calcio cerca de la abertura de los canales
L de los túbulos T pone fin al flujo de corriente.16
CANALES DE CALCIO DE TIPO T Y L. Hay dos subpoblaciones prin­
cipales de canales de calcio sarcolémicos importantes para el sistema
cardiovascular, los canales T y los canales L. Los canales T (transitorios)
se abren con un voltaje más negativo, tienen ráfagas breves de apertura
y no interactúan con los antagonistas del calcio convencionales.16 Es
probable que los canales T sean responsables de la fase más temprana
de la apertura del canal de calcio, lo que también les puede dar una
función especial en la despolarización eléctrica temprana del nodulo
sinoauriculary, por lo tanto, en el inicio del latido cardíaco. Aunque los
canales T se encuentran en las células auriculares, hay controversia sobre
su existencia en las células ventriculares normales. Los canales T no se
encuentran en los túbulos T.1
REGULACIÓN DE LOS CANALES DE CALCIO DE TIPO L. Los cana­
les L (de duración prolongada, long-lasting), los canales estándar que se
encuentran en el miocardio y en los túbulos T, participan en la liberación
de calcio inducida por el calcio y son inhibidos por antagonistas del
calcio como verapamilo, diltiacem y las dihidropiridinas. Durante la
estimulación (3-adrenérgica hay aumento de AMPc dentro de la célula,
y se transfieren grupos fosfato desde el ATP hasta la subunidad a , . 16 De
esta forma se alteran las cargas eléctricas próximas al orificio interno de
los poros próximos para inducir cambios en la conformación molecular
de los poros, lo que aumenta la probabilidad de apertura de los canales
de calcio de tipo L. Los canales de tipo L también forman parte de la vía
protectora cardíaca celular que lleva desde el factor de crecimiento si­
milar a insulina (1GF-1) por la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa y Akt
hasta la hipertrofia fisiológica y la protección frente a la lesión por
isquemia-reperfusión.18
CANALES DE SODIO: FUNCIÓN DE LA CALMODULINA CINASA.
Los canales de sodio activados por voltaje son activados por la despo­
larización de la membrana celular, lo que da lugar a la entrada rápida de
Na+, que genera el ascenso rápido del potencial de acción. En condiciones
normales los canales de Na+se inactivan algunos milisegundos después
de la despolarización. Sin embargo, algunos canales de Na+ permanecen
abiertos (o se vuelven a abrir) y se produce una entrada pequeña pero
persistente de Na+ durante toda la meseta del potencial de acción, lo que
genera la corriente de sodio (INa) tardía. Esta corriente se caracteriza por
inactivación y reactivación ultralentas e independientes del voltaje. 19,20
Aunque la amplitud de la INa es pequeña en comparación con la INa
máxima, debido a su duración de acción prolongada durante centenares
de milisegundos se produce una entrada importante de sodio. La CaMKII
parece ser muy importante en el mantenimiento de la corriente de sodio
tardía en condiciones de sobrecarga de calcio, isquemia, insuficiencia
cardíaca y exceso de radicales libres (v. fig. 24-8).19
Intercambiadores y bombas iónicos
Para equilibrar la pequeña cantidad de iones de calcio que entran en
la célula cardíaca con cada despolarización, una cantidad similar
debe salir de la célula mediante uno de dos procesos. Primero, se
puede intercambiar el calcio por iones de sodio que entran gracias al
intercambiador de Na+/Ca2+. Segundo, una bomba de calcio sarcolé­
mica que consume ATP puede transferir calcio hacia el espacio ex­
tracelular contra un gradiente de concentración.
INTERCAMBIADOR DE SODIO-CALCIO. Durante la relajación la
bomba de captación de calcio del sarcoplasma y el intercambiador de
Na+/Ca2+ compiten por la extracción del calcio citosólico, y normalmen­
te la bomba del RS es dominante.1 La restitución del equilibrio del calcio
tiene lugar mediante la actividad de una serie de intercambiadores tran-
sarcolémicos, el principal de los cuales es el intercambiador de Na+/K+.
La dirección del intercambio iónico es sensible al potencial de mem­
brana y a las concentraciones de iones de sodio y de calcio a ambos lados
del sarcolema. Como los iones de sodio y de calcio se pueden intercam­
biar hacia dentro o hacia fuera en respuesta al potencial de membrana,
 475
debe haber un potencial de membrana específico, denominado potencial NEURONA TERMINAL
de inversión o de equilibrio, al que los iones están distribuidos de tal ADRENÉRGICA
forma que se pueden mover con tanta facilidad en un sentido como en
el otro. El potencial de inversión puede estar aproximadamente a mitad
de camino entre el potencial de membrana en reposo y el potencial del
estado completamente despolarizado.
El principal factor que influye en la actividad del intercambiador es

CAPITULO
la concentración de iones de sodio y calcio a ambos lados del sarco-
lema. Por lo tanto, del calcio que entra en el miocardiocito con cada
apertura del canal de calcio inducida por la despolarización, normal­
mente se expulsará hacia el exterior aproximadamente el 25% gracias
a este intercambiador. Este es básicamente todo el calcio que entra en
la célula a través del canal de calcio de tipo L (v. fig. 24-6). En esa si­

24
tuación el intercambiador actúa en modo anterógrado (Na+ hacia
dentro, K+ hacia fuera). Sin embargo, la modificación del potencial de

membrana desde el valor en reposo de, por ejemplo, -8 5 mV a +20 mV
en la fase de despolarización rápida del potencial de acción y de en­
trada de iones de sodio invertirá brevemente la dirección del intercam­
bio de Na+/K+. Por lo tanto, los iones de sodio que acaban de entrar
durante la apertura del canal de sodio tenderán a salir, y los iones de
calcio tenderán a entrar. Este proceso se denomina intercambio en
modo inverso. Esta entrada transarcolémica de calcio puede participar
en la liberación de calcio inducida por el calcio . 1 Como se discute en
el capítulo 25, hay datos de que el aumento del intercambio inverso
produce una disminución rápida de la corriente transitoria de Ca2 + ,16
lo que puede explicar la relajación diastólica tardía (v. sección sobre
la relajación ventricular). La prolongación de la duración del potencial
de acción también provoca intercambio en modo inverso, con riesgo
de arritmias ventriculares. 1 También es importante la influencia del
fosfolambán, una proteína sarcolémica recién descubierta que, cuan­
do es fosforilada por la PKA, como ocurre durante la estimulación
p-adrenérgica excesiva de la insuficiencia cardíaca, limita al intercam­
biador de Na+/K+ .21 Esta inhibición del intercambio anterógrado normal
podría retener calcio dentro del miocito y exagerar la sobrecarga dias­
MECANISMOS DE LA CONTRACCION
sináptica
P
V. T
Tejidos diana
Receptores acoplados a proteína G, a, and fl
FIGURA 24-10 Control de la liberación de noradrenalina (NA) desde la neu­
rona terminal. La NA se libera desde los gránulos de almacenamiento de las
neuronas simpáticas terminales hacia la estrecha hendidura sináptica que sepa­
ra las terminales de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) localizados en
el sarcolema de los miocitos del corazón o de la pared arterial. En los miocardio-
citos dominan los receptores p-adrenérgicos, y su estimulación aumenta la fre­
cuencia cardíaca y la fuerza contráctil. En las arteriolas, la NA tiene efectos pre­
dominantemente vasoconstrictores por su acción sobre los receptores a, post-
sinápticos (v. fig. 24-17). Además, la NA estimula los receptores a 2 presinápticos
para producir inhibición por retroalimentación de su propia liberación, modu­
lando de esta forma la liberación excesiva de NA. La estimulación colinérgica
parasimpática, por su acción a través del óxido nítrico (NO, v. fig. 24-16), inhibe la

tólica de calcio de la insuficiencia cardíaca.
Frecuencia cardíaca e intercambiador de Na+/Ca2+
Este intercambiador puede participar en la relación fuerza-frecuencia
(fenómeno de escalera o de Bowditch). De acuerdo con la hipótesis
del retraso de la bomba de sodio, la acumulación rápida de iones de
calcio durante la estimulación rápida del miocardio supera la capaci­
dad del intercambiador de Na+/K+y de la bomba de sodio de conseguir
el retorno a la normalidad iónica. La consecuencia es la acumulación
Y LA RELAJACION
liberación de NA y de esta forma reduce indirectamente la frecuencia cardíaca o
produce vasodilatación. La adrenalina (A) circulante estimula los receptores p2
vasodilatadores vasculares, y también los receptores presinápticos de la terminal
nerviosa que favorecen la liberación de NA. La angiotensina II también es un
potente vasoconstrictor que actúa mediante la estimulación de la liberación de
NA (receptores presinápticos, que se muestran esquemáticamente a la izquierda
de la neurona terminal) y también directamente sobre los receptores arteriolares.
A-ll, angiotensina II; M2, receptor muscarínico, subtipo 2. (Modificado de Opie LH:
Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,
2004. ©L.H. Opie, 2004.)

CARDIACAS
de iones de calcio dentro del RS y el aumento de la fuerza de la con­
tracción.
lina se sintetiza en las varicosidades a partir de dos compuestos deno­
BOMBA DE SODIO (NA+,K+-ATPASA). El sarcolema se hace muy
minados dopa y dopamina, y en último término a partir del aminoáci­
permeable al Na+ solo durante la apertura del canal de Na+ durante la
do tirosina, que es captado desde la circulación. La noradrenalina
despolarización temprana, y Na+ también entrará durante la salida de
sintetizada de esta forma queda almacenada dentro de las terminacio­
Ca2+ mediante intercambio Na+/Ca2+. La mayor parte de esta entrada de
nes en gránulos de almacenamiento (o vesículas) cuyo contenido se
Na+ a través del sarcolema se debe corregir por la actividad de la bomba
libera tras la estimulación por un impulso nervioso adrenérgico. Por lo
de Na+/K+, también denominada Na+, K+-ATPasa o simplemente bom­
tanto, cuando aumenta la estimulación central durante la excitación o
ba de Na+. La bomba es activada por el Na+ interno o por el K+ externo.1
el ejercicio, un mayor número de impulsos adrenérgicos libera una
Se utiliza una molécula de ATP por cada ciclo de transporte. Los iones
cantidad creciente de noradrenalina de las terminaciones a la hendi­
primero quedan retenidos dentro de la proteína de la bomba y después
dura sináptica. La mayor parte de la noradrenalina liberada es captada
salen hacia ambos lados. Aunque ha habido cierto debate sobre el co­
de nuevo por las varicosidades de la terminación nerviosa para volver
ciente exacto de iones de Na+ a iones de K+ que son bombeados, un
a entrar en las vesículas de almacenamiento o para ser metabolizada.
modelo aceptado en general es que por cada tres Na+ exportados se
La noradrenalina que quede en la hendidura sináptica interactúa con
importan dos K+. Durante este proceso una carga positiva debe salir de la
los receptores p-adrenérgicos postsinápticos del corazón y los recep­
célula. Por lo tanto, esta bomba es electrógena, por lo que también se
tores a-adrenérgicos de las arteriolas. Desde estos receptores se trans­
denomina bomba de Na+ electrógena.1 La corriente que induce la acti­
miten los mensajes gracias a una serie de mensajeros, con dos conse­
vidad mantenida de la bomba puede contribuir con aproximadamente
cuencias fisiológicas principales. La neuromodulación es el proceso
-10 mV al potencial de membrana en reposo. 16 Como la bomba debe
mediante el cual aumenta o disminuye la liberación de noradrenalina
sacar iones de Na+ que entran mediante intercambio de Na+/K+ o a
desde las neuronas terminales. El aumento de la actividad p-adrenér-
través del canal de Na+, su actividad sostenida es esencial para el man­
gica hace que el corazón lata más rápido con contracciones más inten­
tenimiento del equilibrio iónico normal.
sas, mientras que el aumento de la actividad a-adrenérgica produce
constricción arteriolar para aumentar la presión arterial (tabla 24-2).
Sistemas de señales fJ-adrenérgicos La liberación de noradrenalina está reducida cuando hay aumento de
Durante la respuesta adrenérgica simpática se libera noradrenalina la actividad colinérgica mediado por el nervio vago, como por la noche
hacia la hendidura sináptica desde pequeñas protrusiones, las varico­ o en personas muy entrenadas, cuando se estimulan los receptores
sidades terminales, que están en diminutas ramas terminales de las presinápticos muscarínicos de las neuronas terminales (v. fig. 24-10).
neuronas del sistema nervioso adrenérgico (fig. 24-10). La noradrena- En estas condiciones disminuyen la frecuencia cardíaca y la presión
 476
Efectos cardiovasculares comparados mensajero, AMPc (figs. 24-11 y 24-12).1La triple combinación de recep­
TABLA 24-2 de la estimulación de los receptores tor p-adrenérgico, complejo de la proteína G y adenilil ciclasa se deno­
a- y p-adrenérgicos mina sistema p-adrenérgico. La propia proteína G es un heterotrímero
formado por Ga, Gpy G.f, que tras la estimulación del receptor se escinde
MEDIADO POR MEDIADO POR en subunidad a, unida al GTP, y subunidad P7 . Cualquiera de estas sub-
RECEPTORES a l RECEPTORES p unidades puede regular a diferentes efectores, como adenilil ciclasa,
Efectos ± ++ fosfolipasa C y canales iónicos. La actividad de la adenilil ciclasa está
CAPÍTULO

electrofisiológicos Conducción controlada por dos diferentes complejos de proteínas G, Gs, estimulado­
Marcapasos ra, y G, inhibidora. La subunidad a de Gs (a s) se combina con el GTP y
Frecuencia cardíaca después se separa de las otras dos subunidades para potenciar la activi­
Mecánica ± ++ dad de la adenilil ciclasa. Las subunidades p y 7 parecen estar relacio­
miocárdica Contractilidad nadas tanto estructural como funcionalmente.
Volumen sistólico
24

Gasto cardíaco PROTEÍNA G INHIBIDORA, Gi. Por el contrario, una segunda proteí­
na de unión a GTP trimérica, G¡, es responsable de la inhibición de la
Metabolismo ± ++ adenilil ciclasa .1 Durante la transducción de señales colinérgica se esti­
miocárdico Glucólisis Consumo de 0 21
mula el receptor muscarínico y el GTP se une a la subunidad a inhibido­
ATP
ra, a,. Después esta última se disocia de los otros dos componentes del
Sistemas de Acoplado a GPCR, Acoplado a GPCR, puede complejo de la proteína G, que son, como en el caso de Gs, las subuni­
transducción puede activar a activar a MAP cinasa dades p-y combinadas. Las subunidades p-y actúan como sigue. Median­
de señales MAP cinasa te la estimulación de la enzima GTPasa escinden la subunidad a , activa
Arteriolas coronarias ++ + dilatación directa (a,-GTP) de modo que la activación de la adenilil ciclasa en respuesta a
Constricción + + + dilatación indirecta la estimulación a se hace menos intensa. Además, la subunidad p-y acti­
(metabólica) va el canal KAch, que a su vez puede inhibir al nódulo sinoauricular y
Arteriolas periféricas +++ + contribuye al efecto bradicárdico de la estimulación colinérgica. La su­
Constricción Dilatación bunidad a¡ activa otro canal de potasio (KATP) cuya función fisiológica
RVS t RVS i en el miocardio todavía no está clara. El preacondicionamiento puede
PA St PAS 4 relacionarse fisiopatológicamente con este canal (v. cap. 52).
GPCR, receptor acoplado a proteína G; PAS, presión arterial sistólica; RVS, resistencia vascular
TERCERA PROTEÍNA G, Gq. Esta proteína G relaciona un grupo de
sistémica.
Modificado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. 4.a ed. Philadelphia, receptores miocárdicos heptahelicoidales (hepta, siete), entre los que
Lippincott Williams & Wilkins, 2004. están el receptor a-adrenérgico y los receptores de la angiotensina II y
la endotelina, con otra enzima asociada a la membrana, la fosfolipasa
C, y desde aquí con la proteína cinasa C (v. más adelante). Gq tiene al
arterial. Otros neuromoduladores negativos, que reducen la liberación menos cuatro isoformas, de las que dos se han encontrado en el corazón.
de noradrenalina, son los mensajeros locales adenosina y óxido nítrico Esta proteína G, al contrario de G¡, no es susceptible a la inhibición por
que se forman durante el ejercicio. Por el contrario, un potente neuro- la toxina de B. pertussis. La sobreexpresión de Gq en ratones induce
modulador positivo que estimula la liberación de noradrenalina y la miocardiopatía dilatada,' que tiene interés porque la angiotensina II y la
vasoconstricción es la angiotensina II. endotelina que actúan a través de la Gq estén sobreactivadas en la insu­
ficiencia cardíaca humana. Por el contrario, cuando hay inhibición ge­
Subtipos de receptores p-adrenérgicos nética de la actividad de Gq se atenúa la respuesta hipertrófica a la so­
Los receptores p-adrenérgicos cardíacos son principalmente del subtipo brecarga de presión y aumenta la tensión parietal, pero la función car­
p,, mientras que la mayor parte de los receptores no cardíacos son p2. díaca se mantiene relativamente bien.
También hay receptores p2en el corazón humano, aproxi­
madamente el 20% de la población total de receptores p
del VI y un porcentaje aproximadamente el doble en las Insuficiencia cardiaca
aurículas. Mientras que los receptores p, están conectados Simpático
a la proteína G estimuladora Gs, un componente del sistema Parasimpático
© Neurregulinas J
de la proteína G-adenilil ciclasa, los receptores p2están
conectados con Gsy con la proteína G inhibidora G¡, por lo NA
+\ . Colinérgico
que contradictoriamente su vía de transducción de señales p-adrenérgico
se bifurca en el primer paso tras el receptor.' En teoría los \ /ACh
receptores p2normalmente tienen un acoplamiento más
intenso con Gv aunque en la insuficiencia cardíaca este
Despolarización por voltaje
acoplamiento está debilitado, y el acoplamiento con G¡ Oo c y y
está fortalecido.' El punto receptor p-adrenérgico es muy
El canal
estereoespecífico, y la catecolamina que mejor se ajusta es
de calcio
el fármaco sintético isoproterenol (ISO), y no las catecola-
se abre
minas naturales noradrenalina (NA) y adrenalina (A). En el
más
caso de los receptores p,, el orden de actividad agonista es
ISO > A =NA, mientras que para los receptores p2el orden
es ISO > A > NA. Actualmente ya se han clonado los re­
ceptores p, y p2humanos.' Se considera que los dominios
transmembrana son los puntos de unión de agonistas y
antagonistas, mientras que los dominios citoplásmicos
interactúan con las proteínas G.
Segundo
Proteínas G mensajero
PROTEÍNA G ESTIMULADORA, Gs. Las proteínas
FIGURA 24-11 La interacción entre los sistemas simpático y parasimpático se podría explicar por
G son una superfamilia de proteínas que se unen al tri­
influencias contrapuestas sobre el segundo mensajero, AMPc, mediadas respectivamente por
fosfato de guanosina (GTP) y a otros nucleótidos de
las proteínas G estimuladoras e inhibidoras Gsy G|. En respuesta a la estimulación del receptor M2
guanosina. Las proteínas G son fundamentales para obsérvese la formación de G¡, con efectos inhibidores sobre la formación de AMPc. A, adrenalina;
transmitir la señal distalmente desde el primer mensa­ AC, adenilil ciclasa; ACh, acetilcolina; M2, receptor muscarínico, subtipo 2; NA, noradrenalina; P, grupo
jero y su receptor hasta la actividad del sistema enzimá- fosfato; PKA, proteína cinasa A. (Modificado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadel­
tico unido a la membrana que produce el segundo phia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)

Receptor
p-adrenérgico
Proteína G
Gs
/
Aden ¡lato ciclasa
AKAP
Proteína
cinasa
AMP cíclico
A inactiva
ATP
Fosfodiesterasa
FIGURA 24-12 Función principal de la proteína cinasa A en la respuesta p-adrenérgica. Los principales efectos intracelulares de las catecolaminas agonistas p
están mediados por la formación de AMPc, que aumenta la actividad de la proteína cinasa A (PKA) dependiente de AMPc. La PKA alcanza su localización intracelular
óptima fijándose a la proteína de andamiaje AKAP (proteína de anclaje a la cinasa A), tras lo cual PKA fosforila varias proteínas implicadas en la contracción y la rela­
jación. PL, fosfolambán; RS, retículo sarcoplásmico; RyR, receptor de rianodina. Se pueden ver los efectos inotrópico y lusitrópico en la figura 21-13. (Tomado de Opie
LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)
Receptores a-adrenérgicos
Hay dos tipos de receptores a-adrenérgicos. Los que están situados en
el sarcolema son receptores a, vasoconstrictores postsinápticos o pos­
teriores a la unión; los que están situados en las varicosidades termi­
nales se denominan receptores a 2 presinápticos o anteriores a la unión
(v. fig. 24-10). La noradrenalina puede inhibir su propia liberación
desde las neuronas terminales actuando sobre los receptores a 2 -adre-
nérgicos presinápticos, mientras que los receptores a,.adrenérgicos
postsinápticos actúan sobre el sarcolema arteriolar para regular el tono
arterial. Un receptor a,-adrenérgico media una respuesta cuyos efectos
recuerdan a los del fármaco fenilefrina. De entre las catecolaminas, las
potencias de los agonistas a, son NA > A > ISO. Es la noradrenalina li­
berada desde las terminaciones nerviosas la que es el principal estímu­
lo fisiológico para la actividad a,-adrenérgica vascular. También hay
receptores a, y a 2 en el miocardio, aunque a pesar de una investigación
extensa su función fisiológica está definida con mucha más claridad
en la vasculatura periférica que en el miocardio .22 El receptor a! del
subtipo 1 A está implicado patológicamente en el remodelado cardíaco,
y actúa parcialmente a través de la familia de canales de potencial de
reposo transitorio (Trp), que favorece la entrada de iones de calcio
relacionada con la calcineurina y las vías de crecimiento .22
ACOPLAMIENTO DEL RECEPTOR oí, POR LAS PROTEÍNAS G. Es­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
te es otro ejemplo de un receptor acoplado a las proteínas G. Cuando un
agonista ocupa el receptor a,, miembros de la familia de proteínas G,
como Ghy Gq, acoplan el receptor con la actividad del sistema enzimá-
tico sarcolémico fosfolipasa C para formar fosfatidilinositol. Este último,
a su vez, es escindido en dos componentes, trifosfato de inositol (IP3) y
1,2-diacilglicerol (DAG), sustancias ambas que son segundos mensajeros.
IP3 estimula la liberación de calcio desde el RS, lo que explica por qué
la estimulación de los receptores a puede hacer que el músculo liso
vascular se contraiga sin que entre calcio desde el exterior. DAG es el
mensajero que activa a la proteína cinasa C y, finalmente, desde aquí al
complejo de la MAP cinasa, lo que a su vez ayuda a regular el crecimien­
to (v. más adelante, fig. 24-26).
Efecto inotrópico positivo de la estimulación at
No se piensa que este efecto sea muy importante en el miocardio
normal, cuando el principal regulador de la contracción es el sistema
477
CAPÍTULO
Ns Exceso
\
\ Sobrecarga de Ca2+
\
24
[Ca2+] f
Canales
inotrópico
de Ca2+
MECANISMOS DE LA CONTRACCIÓN
positivo
Proteína Captación
RS
cinasa -► de [Ca2+]t
PL y RyR
A activa PL lusitrópico
®
Aumenta la
Troponina-I ---- ► relajación
lusitrópico
®
p-adrenérgico. Sin embargo, el pequeño efecto inotrópico positivo
Y LA RELAJACIÓN
asociado a la formación de IP3 podría entrar en juego en la insuficien­
cia cardíaca como mecanismo inotrópico positivo de apoyo.
Monofosfato de adenosina cíclico y proteína cinasa A
ADENILIL CICLASA. Es un sistema enzimático transmembrana, tam­
bién denominado adenilato o adenil ciclasa, que responde a estímulos
mediados por las proteínas G. Cuando es estimulada por Gs, la adenilil
ciclasa produce el segundo mensajero, AMPc, que después actúa a través
de una serie de señales intracelulares, y específicamente del tercer
CARDÍACAS
mensajero, la proteína cinasa A (PKA), para aumentar las corrientes
transitorias de calcio citosólicas. Por el contrario, la estimulación coli­
nérgica ejerce influencias inhibidoras, principalmente sobre la frecuen­
cia cardíaca, aunque también sobre la contracción, y actúa en parte
reduciendo la velocidad de formación de AMPc.
La adenilil ciclasa es el único sistema enzimático que produce AMPc, y
precisa específicamente concentraciones bajas de ATP (y magnesio) como
sustrato. Sorprendentemente, la estructura molecular propuesta es similar
a la de determinadas proteínas de canales, como la del canal de calcio. La
mayor parte de la proteína está localizada en el lado citoplásmico, el supues­
to punto de interacción con la proteína G. Otro nucleótido cíclico, el mono-
fosfato de guanosina cíclico (GMPc), actúa como segundo mensajero para
algunos aspectos de la actividad vagal. En el músculo liso vascular el GMPc
es el segundo mensajero del sistema mensajero del óxido nítrico. Estos
productos químicos mensajeros están presentes en el corazón a concen­
traciones muy bajas, de modo que la del AMPc es aproximadamente 10-9M
y la del GMPc de aproximadamente 10"" M. El AMPc tiene un recambio rá­
pido como consecuencia del equilibrio dinámico constante entre su forma­
ción por la adenilil ciclasa y su eliminación por otra enzima, la fosfodiestera­
sa. En general los cambios direccionales del contenido hístico de AMPc se
pueden relacionar con los cambios direccionales de la actividad contráctil
del corazón. Por ejemplo, la estimulación p-adrenérgica aumenta ambos,
mientras que el bloqueo p inhibe los aumentos inducidos por los p-agonis-
tas. La forscolina, un estimulante directo de la adenilil ciclasa, aumenta el
AMPc y la actividad contráctil. La adenosina, actuando a través de los recep­
tores A„ inhibe la adenilil ciclasa, reduce el AMPc y atenúa la actividad con­
tráctil. Diversas hormonas y péptidos pueden acoplarse con la adenilil ci­
clasa miocárdica independientemente del receptor p-adrenérgico; entre
ellos están el glucagón, las hormonas tiroideas, la prostaciclina (PGI2) y el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
 478
Inhibición de la adenilil ciclasa
Se piensa que el principal estímulo fisiológico de G¡ es la estimulación
del receptor vagal muscarínico. Además, la adenosina, por su interac­
ción con los receptores A,, se acopla con G¡ para inhibir la contracción
y la frecuencia cardíaca. El receptor de adenosina A2 paradójicamente
aumenta el AMPc; este efecto, que tiene una importancia tan solo se­
cundaria en el miocardio, es muy importante en el músculo liso vas­
CAPÍTULO 24
Cada proteína cinasa está formada por dos subunidades, reguladora
(R) y catalítica (C). Cuando AMPc interactúa con la proteína cinasa
inactiva se une a la subunidad R para liberar la cinasa activa, que es la
subunidad C:
(R 2 + C2) + 2AMPc -> 2 RAMPe + 2C
A nivel molecular esta cinasa activa cataliza la transferencia del fos­

cular, en el que induce vasorrelajación. La proteína G¡ inhibidora está fato terminal del ATP a los residuos de serina y treonina de los sustratos
aumentada en la insuficiencia cardíaca postinfarto experimental1 y en proteicos, lo que produce fosforilación y modificación de las propiedades
corazones de donantes antes del trasplante cardíaco .1 de las proteínas implicadas, que a su vez favorece otras reacciones
PROTEÍNAS CINASAS DEPENDIENTES DEL MONOFOSFATO DE fundamentales adicionales. La PKA aparece en diferentes células en
ADENOSINA CÍCLICO. Actualmente está claro que la mayor parte, dos isoformas; PKA II predomina en las células cardíacas. El anclaje
cuando no todos, de los efectos del AMPc están mediados en último propuesto de esta cinasa, por las proteínas de anclaje a la cinasa A
término por PKA, que fosforila a diversas proteínas y enzimas fundamen­ (AKAP), a orgánulos específicos, como el RS, explica el fenómeno de
tales.1 La fosforilación es la donación de un grupo de fosfato a la enzima compartimentación del AMPc1 porque la PKA precisa la elevación focal
implicada, que actúa como interruptor metabólico fundamental que del AMPc incluso sin modificaciones de la concentración citosólica.
puede amplificar mucho la señal. Además, el sistema de la proteína G puede no estar distribuido homo­
géneamente en todo el sarcolema, sino que puede estar localizado en
determinadas áreas focales. Por lo tanto, es muy probable que
Agonistas p-adrenérgicos haya únicamente un subcompartimento específico de AMPc
Ca2+ disponible para el aumento de la actividad contráctil.
1
Compartimentación del AMPc y de la proteína cinasa A
fc M Í U m ÍIÍIU El segundo y el tercer mensajeros no están distribuidos homogé­
U M VI \) u
*J J fíí’tor neamente en el citosol. Por el contrario, cada vez hay más datos
de la compartimentación subcelular del AMPc y de su mensajero
posterior, PKA, fenómeno en el que la proteína de andamiaje o
Adenilil
ciclasa anclaje AKAP tiene una función importante (v. fig. 24-12), por lo
GTP que la PKA está colocalizada con su diana.23 Así, durante la esti­
mulación p-adrenérgica hay formación subsarcolémica de AMPc
AMPc con un complejo de transducción de señales multimolecular en
el que están implicadas la PKA, proteínas de anclaje de PKA y la
A través de la proteína cinasa A isoforma de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4), enzima esta última que
degrada la PKA.24 Además, esta secuencia de fenómenos está
Metabolismo vinculada a la activación de los canales de calcio de tipo L car­
Glucólisis díacos y, por lo tanto, indirectamente también a la fosforilación
Lipólisis del RyR.
Ciclo del citrato
EFECTOS P-ADRENÉRGICOS FISIOLÓGICOS. La probable
ADP+Pi
secuencia de fenómenos que describe los efectos inotrópicos
positivos de las catecolaminas es la siguiente (fig. 24-13): estimu­
ATP + lación de las catecolaminas —>receptor p —>cambios moleculares
—>unión del GTP a la subunidad a s de la proteína G —>la subunidad
Miosina
GTP-a, estimula la adenilil ciclasa —>formación de AMPc a partir
ATPasa
ADP+Pi del ATP —» activación de la PKA dependiente de AMPc, a la que
AMPc está unida localmente una proteína de anclaje de la cinasa A
a través (AKAP) —» fosforilación de la proteína p27 sarcolémica —>aumen­
Aumento del PL to de la entrada de iones de calcio por el aumento de la apertura
/ de los canales de calcio de tipo L dependientes de voltaje —»mayor
(T) Velocidad de contracción
liberación de calcio inducida por el calcio a través del receptor de
R ---(2) Fuerza máxima rianodina del RS, acoplada a la fosforilación del receptor de riano­
" (3) Velocidad de relajación dina aumento mayor y más rápido de la concentración intrace-
lular de iones de calcio libres —»aumento de la interacción calcio-
Patrón de contracción/relajación troponina C con desinhibición del efecto de la tropomiosina sobre
FIGURA 24-13 Sistemas de señales implicados en los efectos inotrópico y lusitrópico la interacción actina-miosina —>aumento de la velocidad y el nú­
positivos (aumento de la relajación) de la estimulación p-adrenérgica. Cuando el agonis­ mero de puentes cruzados que interactúan con un aumento de la
ta p-adrenérgico interactúa con el receptor p, una serie de cambios mediados por la actividad de la miosina ATPasa aumento de la velocidad y del
proteína G (v. fig. 24-12) dan lugar a la activación de la adenilil ciclasa y a la formación pico del desarrollo de la fuerza.
de AMPc. El AMPc actúa a través de la proteína cinasa A para estimular el metabolismo El mayor efecto lusitrópico (relajante) es la consecuencia del
(a la izquierda) y para fosforilar la proteína del canal de calcio. La consecuencia es un
aumento de la fosforilación del fosfolambán mediada por la PKA.
aumento de la probabilidad de apertura del canal de calcio, lo que aumenta el movi­
Además, el aumento de la fosforilación de la troponina 1 puede
miento de entrada de iones de Ca2+a través del sarcolema del túbulo T. Estos iones de
Ca2+liberan más calcio desde el retículo sarcoplásmico (v. fig. 24-6) para aumentar el ayudar a desensibilizar el aparato contráctil a los iones de calcio
calcio citosólico y activar la troponina C. Los iones de calcio también aumentan la ve­ (v. fig. 24-12).
locidad de degradación del ATP a ADP y fosfato inorgánico (P,). El aumento de actividad
de la miosina ATPasa justifica el aumento de la velocidad de contracción con una mayor Desconexión fisiológica y transducción de señales
activación de la troponina C, lo que explica la generación de una mayor fuerza máxima. de la arrestina (3
El aumento de la velocidad de relajación se explica porque el AMPc también activa la
Hay un potente y rápido mecanismo de retroalimentación me­
proteína fosfolambán, situada en la membrana del RS, que controla la velocidad de
diante el cual puede atenuarse la magnitud de la respuesta pos­
captación de calcio hacia el interior del RS (v. fig. 24-9). Este último efecto explica el
aumento de la relajación (efecto lusitrópico). AKAP, proteínas de anclaje de la cinasa A; receptor a un determinado grado de estimulación del receptor
P, fosforilación; PL, fosfolambán; RS, retículo sarcoplásmico; SL, sarcolema. (Tomado de p-adrenérgico, de modo que no se perpetúa la activación de
Opie LH: Heart Physioiogy, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, este receptor (fig. 24-14). Este mecanismo ayuda a poner fin a
2004. ©L.H. Opie, 2004.) la señal del receptor p mediante una desensibilización rápida del
 479
receptor p de minutos a segundos. La
estimulación mantenida por los agonis­ ©p-agonista mantenido @ Fosfori|ación y
tas p induce rápidamente la actividad desacoplamiento
de la cinasa del receptor de los agonis­
P r * _________ ^
tas p (pARKl), también denominada
cinasa de receptor acoplada a la proteí­ Segundos I
na G (GRK2), cuya función es la trans­

CAPITULO 24
ferencia del grupo fosfato al punto de
fosforilación del extremo COOH termi­
nal del receptor, proceso que en sí
mismo no afecta mucho a las propieda­
des de transducción de señales. Por el
contrario, PARK-GRK2 aumenta la afi­
nidad del receptor p por otra familia de ( 5 ) Reciclado
proteínas, las arrestinas, que producen

MECANISMOS DE LA CONTRACCION Y LA RELAJACION CARDIACAS

la disociación. La arrestina p es una
proteína de andamiaje y de transduc­ Minutos
ción de señales que está unida a uno de Transducción de señalesVa
los bucles citoplásmicos del receptor de la arrestina p
p-adrenérgico acoplado a proteína G, 1
lo que reduce la activación de la adeni­
i __
ERK/MAP cinasa
lil ciclasa e inhibe el funcionamiento
de este receptor. Además, la arrestina
p modifica el acoplamiento agonista (^Interiorización
( 7) :ardioprotección
desde Gs hacia G¡, que es inhibidora.23
Se produce resensibilización del recep­ Horas
tor si el grupo fosfato es escindido por
una fosfatasa, y el receptor se puede © Degradación
unir más fácilmente a Gs. La transduc­ lisosómica
ción de señales de la arrestina p tam­
bién puede evocar una vía protectora FIGURA 24-14 Mecanismos de la desensibilización y la interiorización del receptor p-adrenérgico. Obsérvense los
equilibradora mediante la activación vínculos entre el complejo del receptor interiorizado y la estimulación del crecimiento mediada por la MAP cinasa.
del receptor del factor de crecimiento PARK/GRK2, cinasa del receptor de los agonistas p o cinasa de receptor acoplada a proteína G 2; ERK, cinasa regula­
da por señales extracelulares; MAP, proteína cinasa activada por mitógenos; PKA, proteína cinasa A. (Actualizado de
epidérmico, lo que lleva a la vía protec­
Hein L, Kobilka BK: Adrenergic receptors. From molecular structures to in vivo function. Trends Cardiovasc Med 7:137,1997.)
tora ERK/MAPK (v. fig. 24-14).22Aunque
los efectos de la GRK2-arrestina se han
descrito mejor para el receptor p2, también se producen en menor Transducción de señales colinérgica
magnitud con el receptor p, . 1
La estimulación prolongada del receptor p, como en los estados hi-
y del óxido nítrico
peradrenérgicos, está vinculada a consecuencias finales negativas que Transducción de señales colinérgica
reducen el funcionamiento contráctil y potencian la transducción de La estimulación parasimpática reduce la frecuencia cardíaca y es
señales adversas. Como se discute en el capítulo 25, este mecanismo inotrópica negativa. Las características principales de su sistema de
también es importante para la desensibilización crónica del receptor transducción de señales son similares a las del sistema pi-adrenérgico.
p-adrenérgico, como ocurre en la insuficiencia cardíaca crónica.2' Por Una vez más hay un primer mensajero extracelular (acetilcolina), un
el contrario, ratones transgénicos con sobreexpresión de GRK2 están sistema receptor (el receptor muscarínico colinérgico), un sistema de
protegidos de la insuficiencia cardíaca .27 Se debe señalar que el pro­ transducción de señales sarcolémico (el sistema de la proteína G, en
ceso de desensibilización es reversible, como ocurre durante la terapia concreto la proteína inhibidora G¡) y un segundo mensajero (GMPc).
de resincronización cardíaca experimental, cuando los supresores El receptor muscarínico miocárdico (M2) está asociado específicamen­
específicos de la proteína G inhibidora (G¡ en la fig. 24-11) tienen una te a la actividad de las terminaciones nerviosas vagales. La estimulación
actividad mucho mayor, por lo que la transducción de señales del receptor produce una respuesta cronotrópica negativa que es inhi­
P-adrenérgicas se hace más normal. 28 bida por la atropina. El óxido nítrico (NO) facilita la transducción de
señales colinérgica a dos niveles, la terminación nerviosa y la actividad
Efectos p2- y Ps-adrenérgicos del sistema enzimático que produce GMPc. Las neurregulinas son
En el ventrículo normal aproximadamente el 20% de los receptores son factores de crecimiento que mantienen la actividad del receptor mus­
p2; sin embargo, en la insuficiencia cardíaca este porcentaje del total carínico, lo que contribuye indirectamente a equilibrar la modulación
puede aumentar al doble por la inhibición del receptor p, (v. sección parasimpática normal de la estimulación p-adrenérgica excesiva. 30
sobre insuficiencia cardíaca). En la transducción de señales posreceptor Los mecanismos mediante los cuales la estimulación vagal reduce
en el receptor p2 están implicadas proteínas G tanto estimuladoras como la frecuencia cardíaca son múltiples. El GMPc actúa como segundo
inhibidoras.1 En seres humanos la respuesta inotrópica positiva a la es­ mensajero de la estimulación vagal de la misma forma que el AMPc lo
timulación p2 por el salbutamol se produce, al menos en parte, a través hace en relación con la estimulación p-adrenérgica. Se debe señalar
de los receptores p2 de las neuronas terminales de los nervios simpáticos que análogos del GMPc a los que es permeable la célula tienen efectos
cardíacos, lo que permite la liberación de noradrenalina, que a su vez antiadrenérgicos. La estimulación colinérgica del receptor M2 activa la
ejerce efectos dominantes de tipo p, . 1 Datos indirectos indican que la vía guanilil (guanilato, guanil) ciclasa para formar GMPc, con la consi­
inhibidora de las proteínas G¡ está relativamente potenciada en la insufi­ guiente estimulación de la proteína cinasa G (PKG), lo que produce
ciencia cardíaca, mientras que está atenuada la potencia de las proteínas efectos inhibidores cardíacos como disminución de la frecuencia
Gs estimuladoras por desacoplamiento de Gs del receptor p2. cardíaca y respuesta inotrópica negativa. 31 Estos efectos se deben en
En relación con los receptores p-adrenérgicos datos antiguos pro­ gran medida a la modulación de la entrada de iones de calcio a través
ponían un efecto inotrópico negativo mediado por el óxido nítrico y del canal de calcio de tipo L y a la inhibición del ciclado del calcio
por la formación de GMPc, inhibidor. 1 Por el contrario, en estudios re­ interno. 32 Además, la estimulación del receptor muscarínico M2 actúa
cientes estos receptores se asocian a formación de AMPc y a modula­ a través de G¡ para reducir la activación de Gs debida a la ocupación
ción negativa por el GMPc.29 Por lo tanto, sigue habiendo dudas sobre del receptor p-adrenérgico. Por lo tanto, el vago tiene un efecto dual
la función fisiológica de los receptores ps. sobre los segundos mensajeros, inhibiendo la formación de AMPc y
 480
CAPÍTULO 24
FIGURA 24-15 Sistema de mensajero del óxido nítrico. Función propuesta del
óxido nítrico, que estimula la guanilil ciclasa soluble para formar monofosfato de
guanosina cíclico (GMPc), que produce vasodilatación y efecto inotrópico nega­
tivo. En el miocardio hay inhibición del crecimiento maladaptativo. Los nitratos
antianginosos también producen vasodilatación coronaria por este mecanismo.
La estimulación colinérgica, mediante su acción sobre los receptores muscaríni-
cos (M), también aumenta el GMPc vascular y miocárdico. Para consultar la inhi­
bición por óxido nítrico-GMPc de la hipertrofia de los miocardiocitos por la vía
de RhoA-ROCK, véase Hunter JC et al.: Cardiovasc Res 437:810, 2009; HVI, hiper­
trofia ventricular izquierda; Mito, mitocondrial; PDE, fosfodiesterasa. (Modificado
de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams
& Wilkins, 2004. © L H. Opie, 2004.)
aumentando la de GMPc, lo que constituye una de las diversas expli­
caciones de la interacción simpático-parasimpático. En el nódulo sinu­
sal la formación de GMPc puede estar mediada no solo por la guanilil
ciclasa (fig. 24-15), sino también por la formación de óxido nítrico
mediada por el sistema muscarínico.
C o m p a r t im e n t a c ió n d e l GMPc. Hasta la fecha se han localizado dos
compartimentos de GMPc, el depósito en forma de partículas o subsarco-
lémico y el depósito soluble o citosólico.24El GMPc en forma de partículas
es activado por péptidos natriuréticos como BNP, mientras que el depósi­
to soluble es activado por el óxido nítrico y la estimulación colinérgica (v.
fig. 24-15). El GMPc es escindido por la PDE-5, que se ha hecho famosa
como consecuencia de su inhibición por el sildenafilo y por otros compues­
tos relacionados que incrementan la vasodilatación peniana. Nuevos datos
muestran un mayor potencial terapéutico. Así, el sildenafilo, mediante la
acumulación de GMPc, combate la estimulación adrenérgica excesiva del
funcionamiento contráctil, que es perjudicial.33Además, el sildenafilo, a
través del GMPc, puede inhibir el crecimiento excesivo del VI en respuesta
a la constricción aórtica.34El mensajero siguiente al GMPc, PKG, igual que
su equivalente PKA, se colocaliza con sus dianas para controlar la fosfori­
lación del sustrato.23 La proteína de anclaje de PKG puede ser la misma
AKAP que la del AMPc, lo que permite la colocalización subcelular estricta
y la regulación de las actividades contrapuestas del AMPc y del GMPc y, por
lo tanto, el equilibrio entre la regulación adrenérgica y colinérgica.
En relación con el efecto inotrópico negativo de la estimulación
vagal (v. fig. 24-11), los mecanismos incluyen: 1) ralentización de la
frecuencia cardíaca (fenómeno de escalera negativo); 2 ) inhibición de
la formación de AMPc, y 3) efecto inotrópico negativo directo mediado
por GMPc. Ha habido controversia sobre si el tejido ventricular es
sensible a los agonistas muscarínicos, igual que el tejido auricular,
aunque las poblaciones de receptores tienen una densidad similar. No
obstante, utilizando asas de presión-volumen y la pendiente de la rela­
ción presión-volumen (v. más adelante, Es en la fig. 24-24) como índice
del funcionamiento contráctil, la estimulación vagal en seres humanos
reduce mucho esta medida independiente de la carga .1
Nervio
vago
NO* nNOS
+
Estimulación
simpática
FIGURA 24-16 El óxido nítrico (NO) media la liberación de acetilcolina desde
las terminaciones nerviosas vagales. El NO, producido en las terminaciones
nerviosas vagales terminales, aumenta la liberación de acetilcolina (ACh) y redu­
ce la de noradrenalina (NA). De esta forma cambia, en consecuencia, la respues­
ta de la frecuencia sinusal a la estimulación vagal o simpática. Esquema adapta­
do de Paterson D: Exp Physiol 86:1,2001. nNOS, óxido nítrico sintasa neurona!.
(Tomado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott
Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)
Las neuronas terminales simpáticas son otro punto de la interacción
parasimpático-simpático. Aquí los receptores muscarínicos presináp-
ticos M2 inhiben la liberación de noradrenalina. Además, estímulos
tanto adrenérgicos como colinérgicos ejercen efectos importantes y
con frecuencia contrapuestos sobre los canales iónicos y el funciona­
miento cardíaco (v. fig. 24-11). Estos múltiples mecanismos de los
efectos inhibidores de la estimulación vagal sobre la frecuencia car­
díaca, el estado inotrópico y la arritmogenia indican que es deseable
un «freno» de la estimulación p-adrenérgica (v. fig. 24-14). En caso con­
trario puede plantearse el riesgo de que una estimulación (3-adrenér-
gica intensa aumente excesivamente la frecuencia cardíaca o el estado
inotrópico, o puede provocar arritmias potencialmente mortales.
Oxido nítrico, el mensajero ubicuo
El óxido nítrico (NO), el objetivo del Premio Nobel de 1998, es un mensa­
jero único en el sentido de que se forma en muchos tejidos, es un gas y es
un radical libre fisiológico que se debería escribir más correctamente
(aunque con poca frecuencia) NO (fig. 24-16). Sin embargo, la abreviatura
estándar es NO. Aunque habitualmente se piensa que difunde libremente
a través de las membranas celulares, recientemente se ha descubierto
que una proteína integral de la membrana, la acuaporina 1 , facilita y puede
regular la difusión del NO hacia el interior de las células.35 El NO se genera
en el corazón mediante la acción de una de tres isoenzimas.32 El NO vaso­
dilatador es generado en el endotelio vascular por la óxido nítrico sintasa
endotelial (eNOS, también llamada NOS3) en respuesta al aumento del
flujo sanguíneo, el aumento de la carga cardíaca o la bradicinina
(v. cap. 52). En los miocardiocitos se genera un exceso de NO en estados de
enfermedad, como el shock cardiógeno o séptico, por la acción de la enzi­
ma inducible (iNOS, también llamada NOS2). La generación de NO por la
NOS neuronal (nNOS, también llamada NOS1), la forma de la sintasa que
se encuentra en las terminaciones nerviosas vagales, incrementa la libera­
ción de acetilcolina.36 El aumento de la actividad vagal que produce el en­
trenamiento físico depende del aumento de la expresión de la nNOS.36 El
ejercicio también actúa a nivel periférico para incrementar la expresión de
la eNOS vasodilatadora en seres humanos con arteriopatía coronaria. 37
Como la actividad de la guanilil ciclasa, favorecida por la estimulación
colinérgica, es sensible al NO y aumenta por el mismo,31 se han revisado los
conceptos previos en el sentido de que actualmente se considera que el NO
potencia la estimulación parasimpática en dirección tanto proximal como
distal desde la acetilcolina. Además, el aumento del GMPc inducido por el
NO generado por la eNOS en teoría se suma al de la estimulación colinér­
gica (v. fig. 24-15). Estos aumentos del GMPc pueden proteger frente a una
estimulación adrenérgica excesiva.33 Aunque las cantidades fisiológicas de
NO son cardioprotectoras, com o se señala en el capítulo 25,
 481
concentraciones excesivas de óxido nítrico
son perjudiciales. Bomba Intercambio Agonista |i Ca2' 10-3 M .
de sodio de Na7Ca?l
ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO / / \\

A 3Na Receptor p / Despolarización: el canal de Ca2'

COMO MOLÉCULAS DE TRANSDUC­ se abre—I
CIÓN DE SEÑALES. Aunque una produc­
ción excesiva de especies reactivas del ^ TI a tp ;
ATP NaC a y HIBHISfjSwülijwíSIIIWj
I

CAPITULO
oxígeno (ROS) está vinculada con muchas • m S Canal de liberación d
enfermedades cardiovasculares, con fre­ Ciclasa @ V ' \ Ca2.
cuencia se olvida que probablemente las Ca2: ( A / «gatillo» <
3Na
ROS tengan importantes funciones fisioló­
gicas. Las vías para su formación son AMPc
múltiples, igual que los antioxidantes Na+ Ca2*

24
endógenos y las enzimas antioxidan­
tes (v. cap. 25).38 Por lo tanto, las ROS for­
Ca2*
)J.

MECANISMOS DE LA CONTRACCION
man parte de un mecanismo protector de

i
detección del oxígeno que permite que las ■W+/Wa I Na ^ a2 \ Mito
células se adapten a la hipoxia. 18 El aumen­ Diástole 10 7 M Relajación
to de la frecuencia de la contracción de los Sístole 10-5 M
miocardiocitos también genera ROS, con
Contracción
una función fisiológica desconocida.38 Co­
%
mo se discute en el capítulo 25, la produc­
ción excesiva de ROS en el corazón tiene
numerosas consecuencias (v. fig. 25-5).
■ i
OTROS SISTEM A S DE TRANSDUC­ Troponina C
CIÓN DE SEÑALES INHIBIDORES. La actina-miosina
adenosina, además de ser un vasodilatador FIGURA 24-17 Patrones de contracción y relajación en el músculo liso vascular. El sistema de transducción de
fisiológico, actúa sobre receptores A, mio- señales de la angiotensina II (A-ll) está acoplado a través de una proteína G con la fosfolipasa C (PLC), que degrada
cárdicos que están acoplados a la adenilil el fosfatidilinositol a 1,2-diacilglicerol (DAG) e IP3(trifosfato de inositol). El DAG transloca la proteína cinasa C (PKC)
ciclasa por la proteína G inhibidora (subu­ del citosol al sarcolema, activando de esta forma a PKC. Las señales distales a PKC no están claras. Puede fosforilar
canales iónicos para dar la respuesta vasoconstrictora mantenida. El IP3 libera calcio desde el retículo sarcoplás­
nidad a¡). Se sabe que los opioides que se
mico para iniciar la contracción del músculo liso vascular. Otros vasoconstrictores, como la endotelina (receptor
liberan en el sistema nervioso central
ET), actúan por el mismo sistema de señales. En respuesta a la noradrenalina (NA), un a,-agon¡sta, se produce una
participan en la regulación cardiovascular secuencia de fenómenos similar para producir la contracción. La relajación se debe a la inhibición de la miosina
mediante la inhibición de las eferencias

Y LA RELAJACION
cinasa, cuando se forma GMPc o AMPc, en respuesta, respectivamente, al óxido nítrico (NO) o a la adenosina (Ado).
simpáticas y el favorecimiento de las para- AC, adenilil ciclasa; GC, guanilil ciclasa. (Tomado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia,
simpáticas. En el corazón los receptores 8 Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)
inhiben el sistema adrenérgico mediante
el acoplamiento con G¡, inhibiendo de esta forma la activación de la y la reperfusión, el infarto de miocardio 40 o la sobrecarga mecánica.
adenilil ciclasa por la estimulación (3-adrenérgica y estimulando la vía de Este grupo de citocinas está formado por las interleucinas IL-1 e IL-6 , que
la proteína cinasa C (v. más adelante) . 39 con frecuencia se forman de manera concertada con el TNF. La vía de
transducción de señales de la MAP cinasa también es activada por la
Transducción de señales vasoconstrictoras agresión (v. más adelante, fig. 24-26) y aparentemente es necesaria para
RECEPTORES ACOPLADOS A LA PROTEÍNA G VASCULAR. Los la formación de TNF e IL- 6 en los miocardiocitos.41 Estas citocinas median

agonistas cuya principal función fisiológica es la vasoconstricción son
las catecolaminas cn-adrenérgicas, la angiotensina II y la endotelina
(fig. 24-17). Mediante la regulación del grado de vasoconstricción se
puede adaptar la resistencia vascular periférica a las necesidades de la
circulación, de modo que, por ejemplo, se produce vasoconstricción en
respuesta a la estimulación ou-adrenérgica durante la agresión que supone
la hemorragia. Todos estos agonistas están acoplados a su correspondien­
te receptor con siete dominios transmembrana, vinculados a través de la
proteína Gq a efectores diferentes a los de la transducción de señales
adrenérgica y colinérgica. En concreto, está implicado un sistema diferen­
te de transducción de señales mediante la liberación de calcio para
conseguir la liberación de calcio con efectos vasoconstrictores en el tejido
vascular. El receptor de rianodina miocárdico es sustituido por el receptor
de IP3 . Este receptor de IP3 tiene un elevado grado de homología molecu­
lar con el receptor de rianodina, aunque tiene tan solo aproximadamente
la mitad de su tamaño. Este sistema mensajero de IP3 tiene una importan­
cia fundamental para la regulación de la liberación de calcio desde el RS
y de esta forma regular el tono arterial y, por lo tanto, la poscarga contra
la que debe trabajar el corazón. En el músculo cardíaco sigue habiendo
suficiente controversia sobre la función de IP3 como para que se pueda
poner en duda su participación en la respuesta inotrópica.
Transducción de señales mediada por citocinas
FACTOR DE NECROSIS TUMOR AL a EINTERLEUCINAS. El factor
de necrosis tumoral (TNF) pertenece a la familia de citocinas peptídicas
que forman parte del sistema inmunitario innato. Estas citocinas no se
encuentran normalmente en el miocardio, sino que, como son sensibles
a la agresión, se forman durante la agresión por la hipoxia, la isquemia
CARDIACAS
fenómenos locales y son distintas de los neurotransmisores circulantes
o las hormonas. La estimulación por el TNF tiene efectos bifuncionales
dependientes de la concentración; concentraciones bajas median las
señales protectoras, y valores elevados ejercen una transducción de se­
ñales perjudicial. 1 Estas vías no son sencillas y tampoco se conocen por
completo (v. sección sobre las vías de supervivencia beneficiosas).
CARDIOTROFINA. Este miembro de la familia de IL- 6 de citocinas se
libera rápidamente en el corazón perfundido en respuesta a la distensión
ventricular.42 Interactúa con el receptor de la oncoproteína 130, que a su
vez puede activar las vías que dan lugar a la hipertrofia fisiológica (v.
más adelante, fig. 24-26).
Rendimiento contráctil del corazón intacto
El rendimiento mecánico del miocardio tiene tres determinantes prin­
cipales: las condiciones de carga (precarga y poscarga, mecanismo
de Frank-Starling), el estado contráctil y la frecuencia cardíaca. Esta
sección describe el ciclo cardíaco y después los determinantes del
funcionamiento del VI.
Ciclo cardíaco
El ciclo cardíaco, cuya secuencia fue determinada por Lewis43 aunque
el primero que lo concibió fue Wiggers, 44 aporta información impor­
tante sobre la secuencia temporal de los fenómenos del ciclo cardíaco.
Los tres fenómenos básicos son contracción del VI, relajación del VI y
llenado del VI (tabla 24-3). Aunque en el lado derecho del corazón se
producen fenómenos mecánicos similares, el análisis se va a centrar
en los del lado izquierdo.
 482
TABLA 24-3 Ciclo cardíaco CONTRACCIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA. La presión del VI
empieza a aumentar cuando la llegada de iones de calcio a las proteínas
Contracción VI contráctiles empieza a activar la interacción actina-miosina. En el elec­
Contracción isovolumétrica (b) trocardiograma el avance de la onda de despolarización está indicado
Dirección máxima (c) por el pico de la onda R (fig. 24-18). Poco después aumenta la presión
Relajación VI del VI en la fase de contracción temprana, y supera a la de la aurícula
Inicio de la relajación y reducción de la eyección (d) izquierda (normalmente de 10 a 15mmHg), seguida aproximadamente
CAPÍTULO

Relajación isovolumétrica (e) 20 ms después por M,, el componente mitral del primer tono, M,. Hay
debate sobre la relación exacta de M, con el cierre de la válvula mi­
Llenado VI
tral. Aunque con frecuencia se piensa que el cierre de la válvula mitral
Fase rápida (f)
coincide con el punto de cruzamiento en el que la presión del VI empie­
Llenado lento (diástasis) (g)
za a superar a la presión auricular izquierda,1 en realidad el cierre de la
Sístole o «patada» auricular (a)
válvula mitral está diferido porque la válvula se mantiene abierta por la
24

Las letras a-g se refieren a las fases del ciclo cardíaco del diagrama de Wiggers (v. fig. 24-18).
inercia del flujo sanguíneo. Poco después los cambios de presión en el
Estas letras están asignadas aleatoriamente, de modo que la sístole auricular (a) coincida
con la onda a y (c) con la onda c de la presión venosa yugular.
ventrículo derecho, con un patrón similar y una magnitud menor que los

Ciclo de Lewis o de Wiggers

*

FIGURA 24-18 Fenómenos mecánicos del ciclo cardíaco, determinados por primera vez por Lewis43en 1920 pero concebidos por primera vez por Wiggers44 en
1915. Obsérvese que el cierre de la válvula mitral se produce después del punto de cruzamiento de las presiones auricular y ventricular al comienzo de la sístole. Las
fases visuales del ciclo ventricular de la parte inferior están modificadas de Shepherd y Vanhoutte (ShepherdJT, Vanhoutte PM: The Human Cardiovascular System. New
York, Raven Press, 1979, p 68). Se puede ver una explicación de las fases a-g en la tabla 24-3. a, onda producida por la contracción auricular; A2, cierre de la válvula
aórtica, componente aórtico del segundo tono; AA, apertura de la válvula aórtica, normalmente inaudible; AM, apertura de la válvula mitral; puede ser audible en la
estenosis mitral como chasquido de apertura; c, artefacto de la onda carotídea durante la fase de eyección rápida del VI; ECG, electrocardiograma; M,, componente
mitral del primer tono en el momento del cierre de la válvula mitral; P2, componente pulmonar del segundo tono, cierre de la válvula pulmonar; PVY, presión venosa
yugular; S3, tercer tono cardíaco; S* cuarto tono cardíaco; T,, cierre de la válvula tricúspide, segundo componente del primer tono cardíaco; v, onda de retorno veno­
so, que hace que aumente la presión cuando la válvula tricúspide está cerrada. Duración del ciclo de 800 ms para 75 latidos/min. (Tomado de Opie LH: Heart Physiology,
From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)
 483
del VI, hacen que se cierre la válvula tricúspide, lo que da lugar a T,, que TABLA 24-4 Sístole y diástole fisiológicas y cardiológicas
es el segundo componente del primer tono cardíaco. Durante esta fase
de contracción entre el cierre de la válvula mitral y la apertura de la SÍSTOLE FISIOLÓGICA SÍSTOLE CARDIOLÓGICA
válvula aórtica el volumen del VI permanece fijo (contracción isovolumé­ Contracción isovolumétrica De M, a A2, incluyendo:
trica) porque las válvulas aórtica y mitral están cerradas. A medida que Eyección máxima La mayor parte de la contracción
un número cada vez mayor de miofibrillas entra en el estado contraído isovolumétrica*
tiene lugar la generación de presión en el VI. Aumenta la interacción de Eyección máxima
la actina con la miosina, y hay potenciación del ciclado de los puentes Eyección reducida
cruzados. Cuando la presión en el VI supera a la de la aorta se abre la
DIÁSTOLE FISIOLÓGICA DIÁSTOLE CARDIOLÓGICA
válvula aórtica, habitualmente un fenómeno clínicamente silente. A la
apertura de la válvula aórtica le sigue la fase de eyección rápida. La Reducción de la eyección Intervalo A2-M, (incluye fases de llenado)
t-1
velocidad de eyección está determinada no solo por el gradiente de Relajación isovolumétrica O
presión a través de la válvula aórtica, sino también por las propiedades Fases de llenado
elásticas de la aorta y del árbol arterial, que experimenta expansión 'Obsérvese que M, se produce con un retraso definido, aunque corto, después del inicio de
sistólica. La presión del VI aumenta hasta un máximo y después empie­ la contracción del VI.

za a disminuir.
RELAJACIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA. Cuando empieza a
disminuir la concentración citosólica de iones de calcio por la captación
de calcio hacia el interior del RS bajo la influencia del fosfolambán acti­
vado, un número cada vez mayor de miofibrillas entra en el estado de
relajación, y disminuye la velocidad de eyección de sangre desde el VI
hacia la aorta (fase de reducción de la eyección). Durante esta fase del
flujo sanguíneo desde el VI hacia la aorta disminuye rápidamente, aun­
que se mantiene por el retroceso aórtico, el efecto windkessel (manga
de viento). La presión en la aorta supera a la presión ventricular izquier­
da, que está disminuyendo. La válvula aórtica se cierra, lo que produce
el primer componente del segundo tono, A2 (el segundo componente,
P2, se debe al cierre de la válvula pulmonar cuando la presión arterial
pulmonar supera a la del ventrículo derecho). Posteriormente el ventrí­
culo sigue relajándose. Como la válvula mitral está cerrada durante esta
fase, el volumen del VI no puede cambiar (relajación isovolumétrica).
Cuando la presión del VI disminuye hasta un valor menor que el de la
aurícula izquierda se abre la válvula mitral (normalmente silente) y se
reinicia la fase de llenado del ciclo cardíaco (v. fig. 24-18).
FASES DEL LLENADO VENTRICULAR IZQUIERDO. Cuando la
presión del VI disminuye por debajo de la presión auricular izquierda,
inmediatamente después de la apertura de la válvula mitral, se produce
la fase de llenado rápido o temprano, que supone la mayor parte de
llenado ventricular.1 La relajación diastólica activa del ventrículo también
puede contribuir al llenado temprano (v. sección sobre aspiración ven­
tricular). Este llenado rápido puede producir el tercer tono cardíaco fi­
siológico (S3), particularmente cuando hay circulación hipercinética.1
Cuando se igualan las presiones en la aurícula y el ventrículo izquierdos
prácticamente se detiene el llenado del VI (diastasis, separación). El
reinicio del llenado precisa que el gradiente de presión desde la aurícu­
la hasta el ventrículo aumente. Esto se consigue por la sístole auricular (o
«patada» auricular izquierda), que es especialmente importante cuando es
necesario un gasto cardíaco elevado, como durante el ejercicio, o cuan­
do el VI no se relaja normalmente, como en la hipertrofia del VI.1
D e f in ic io n e s d e s ís t o l e y d i As t o l e . En griego, sístole significa con­
tracción y diástole significa expansión. Se puede considerar que el inicio
de la sístole es: 1) el comienzo de la contracción isovolumétrica, cuando
la presión del VI es mayor que la presión auricular, o 2) el cierre de la vál­
vula mitral (M,). Estos dos momentos se corresponden razonablemente
bien porque el cierre de la válvula mitral realmente se produce tan solo
aproximadamente 20 ms después del punto de cruzamiento de las pre­
siones. Por lo tanto, en la práctica el término contracción isovolumétrica
con frecuencia también incluye este breve período de contracción sistó­
lica temprana incluso antes del cierre de la válvula mitral, cuando el volu­
men cardíaco no cambia mucho. La sístole fisiológica dura desde el co­
mienzo de la contracción isovolumétrica (en el que la presión del VI se
cruza con la presión auricular, fig. 24-18) hasta el máximo de la fase de
eyección, de modo que la diástole fisiológica comienza cuando la presión
del VI empieza a disminuir (tabla 24-4). Este concepto encaja bien con la
curva de presión-volumen estándar. La diástole fisiológica comienza
cuando los iones de calcio son captados hacia el interior del RS, de modo
que la relajación de los miocitos domina sobre la contracción, y la presión
del VI comienza a disminuir, como se muestra en la curva de presión-
volumen. Por el contrario, la sístole cardiológica está delimitada por el
intervalo entre el primer y el segundo tonos cardíacos, y dura desde el
primer tono cardíaco (M,) hasta el cierre de la válvula aórtica (A2). El resto
del ciclo cardíaco habitualmente se convierte en diástole cardiológica.
© Por lo tanto, la sístole cardiológica, delimitada por los ruidos cardíacos y
tri
n
no por fenómenos fisiológicos, comienza tan solo muy poco tiempo
después de la sístole fisiológica y finaliza significativamente después.
Para el cardiólogo la protodiástole es la fase temprana del llenado rápido, C/3
el momento en el que se puede oír el tercer tono cardíaco (S3). Este tono £
probablemente refleje las vibraciones de la pared ventricular durante el O
on
llenado rápido y se hace audible cuando hay aumento de la presión dias­
O
tólica del VI, de la rigidez parietal o de la velocidad de llenado. tri
f 1
>
Funcionamiento contráctil y condiciones de carga
n
FUNCIONAMIENTO CONTRÁCTIL. El funcionamiento contráctil es o
la capacidad inherente del miocardio de contraerse independientemen­ 2
te de los cambios de la precarga y de la poscarga. Es una palabra clave H
en nuestro lenguaje cardiológico. Al nivel molecular el aumento del
estado inotrópico se puede explicar por un aumento de la interacción n
n
M
entre los iones de calcio y las proteínas contráctiles. El aumento del
funcionamiento contráctil significa que hay mayor velocidad de con­ O'
tracción, hasta alcanzar una mayor fuerza máxima. El aumento del
funcionamiento contráctil con frecuencia se asocia a aumento de la
t- 1
velocidad de relajación, denominado efecto lusitrópico. Los nombres >
alternativos del funcionamiento contráctil son estado inotrópico (ino, &
fibra; tropos, mover) y estado contráctil. El funcionamiento contráctil es m
un regulador importante del consumo miocárdico de oxígeno. Entre los
factores que aumentan el funcionamiento contráctil están el ejercicio, >
la estimulación adrenérgica, la digital y otros fármacos inotrópicos. n
M
O'
PRECARGA Y POSCARGA. Cualquier cambio del estado contráctil
debe ser independiente de las condiciones de carga. La precarga es la n
carga presente antes del comienzo de la contracción, al final de la diás­ >
&
tole (la poscarga se discute más adelante). La precarga refleja la presión o
de llenado venosa que llena la aurícula izquierda, que a su vez llena el VI
>
durante la diástole. Cuando aumenta la precarga se distiende el VI duran­ n
te la diástole, y aumenta el volumen sistólico, de acuerdo con la ley de >
Starling (sección siguiente). La frecuencia cardíaca también aumenta por
la estimulación de los mecanorreceptores auriculares, que aumentan la
frecuencia de descarga del nodulo sinoauricular. De esta forma aumenta
el gasto cardíaco (volumen sistólico X frecuencia cardíaca).
Ley de Starling del corazón
PRESIÓN DE LLENADO VENOSA Y VOLUMEN CARDÍACO. En 1918
Starling relacionó la presión venosa de la aurícula derecha con el vo­
lumen cardíaco en la preparación de corazón-pulmón canino (v. fig.
12-3 en Opie16). Propuso que, dentro de unos límites fisiológicos, cuanto
mayor fuera el volumen del corazón mayor era la energía de su con­
tracción y la magnitud del cambio químico en cada contracción. Sin
embargo, Starling no midió la longitud del sarcómero. Pudo relacionar
tan solo el volumen del VI con el gasto cardíaco. Esto es cierto en cora­
zones normales y distensibles. Una versión moderna de la ley de Starling
es que el volumen sistólico se relaciona con el volumen telediastólico.
El volumen del VI actualmente se puede medir directamente con eco-
cardiografía bidimensional; sin embargo, el valor hallado depende de
varios supuestos simplificadores, como una forma esférica del VI, y pasa
por alto la influencia de la compleja anatomía del VI. Desde el punto de
vista de investigación los registros ecocardiográficos tridimensionales
en tiempo real permiten determinar en la actualidad tanto el volumen
total del VI como el funcionamiento endocárdico .45 En la práctica con
 484
frecuencia no se mide el volumen del VI; en su lugar se utilizan diversas
medidas indirectas, como la presión telediastólica del VI y la presión
capilar pulmonar enclavada. La relación entre el volumen telediastólico
y la presión telediastólica del VI es curvilínea y depende de la distensi­
bilidad del VI.
La presión de llenado diastólica del VI (la diferencia entre la presión
auricular izquierda y la presión diastólica del VI) es más fácil de medir,
CAPÍTULO 24
y en corazones enfermos, no distensibles, se puede aceptar como me­
dida indirecta del volumen cardíaco. La presión de llenado venoso se
puede medir en seres humanos, aunque indirectamente, mediante la
técnica de cateterismo de Swan-Ganz, al igual que el volumen sistólico.
Sin embargo, la presión y el volumen del VI no tienen entre sí una rela­
ción lineal debido a las variaciones de la distensibilidad del miocardio.
Por lo tanto, es necesario un salto desde la presión hasta el volumen
para aplicar el concepto de Starling al tratamiento hemodinámico de
pacientes graves a los que se ha implantado un catéter de Swan-Ganz.
FRANK Y CONTRACCIÓN ISOVOLUMÉTRICA. Si un mayor volumen
del corazón aumenta la longitud inicial de la fibra muscular para aumen­
tar el volumen sistólico y, por lo tanto, el gasto cardíaco, la distensión
diastólica del VI realmente aumenta el funcionamiento contráctil. En 1895
Frank ya había descrito que cuanto mayor era el volumen inicial del VI
más rápida era la velocidad de aumento, mayor la presión máxima alcan­
zada y más rápida la velocidad de relajación (v. fig. 24-6 en Opie115). Des­
cribió tanto un efecto inotrópico positivo como un aumento del efecto
lusitrópico. Estos hallazgos complementarios de Frank y Starling con
frecuencia se combinan en la ley de Frank-Starling, que puede explicar
dos de los mecanismos que subyacen al aumento del volumen sistólico
en el ejercicio, el aumento del llenado diastólico (ley de Starling) y el
aumento del estado inotrópico (hallazgos de Frank).
POSCARGA. Se trata de la carga sistólica que se impone al VI después
de que haya comenzado a contraerse. En el corazón que no se está ha­
ciendo insuficiente el VI puede superar cualquier aumento agudo fisio­
lógico de la carga. Sin embargo, en una situación crónica del VI debe
hipertrofiarse para superar la hipertensión arterial mantenida o una es­
tenosis aórtica significativa. En la práctica clínica con frecuencia se
acepta que la presión arterial equivale a la poscarga, a la vez que se ig­
nora la distensibilidad aórtica, la magnitud en la que la aorta puede
«ceder» durante la sístole. Una aorta rígida, como ocurre en la hipertensión
sistólica aislada de los ancianos, aumenta la poscarga.
INTERRELACIÓN ENTRE PRECARGA Y POSCARGA. Las distin­
ciones entre precarga y poscarga no tienen en cuenta las situaciones en
FIGURA 24-19 Sensibilización de la longitud del sarcómero. Superior. La lon­
gitud del sarcómero (LS) es 1,65 |xm, que permite la generación de muy poca
fuerza (f) (v. fig. 24-20). Inferior. A una longitud casi máxima del sarcómero (v. fig.
24-20) la misma corriente transitoria de Ca2+(c) con el mismo valor máximo y el
mismo patrón general permite que se genere mucha más fuerza. Por lo tanto, ha
habido sensibilización del calcio inducida por la longitud. (Modificado de Backx
PH, ter Keurs HE: Fiuorescent properties ofrat cardiac trabeculae microinjected with
fura-2 salt. Am J Physio. 264:H1098,1993.)
las que las dos cambian de forma concertada. Según la ley de Frank-
Starling, el aumento del volumen del VI produce un aumento del funcio­
namiento contráctil, que a su vez incrementará la presión sistólica y, por
lo tanto, la poscarga. Sin embargo, en general la precarga se relaciona
con el grado en el que las fibras miocárdicas están distendidas al final
de la diástole, y la poscarga se relaciona con la tensión parietal que ge­
neran esas fibras durante la sístole.
RELACIONES FUERZA-LONGITUD Y CORRIENTES TRANSITO­
RIAS DE CALCIO. La demostración de que no haya aumento de las
corrientes transitorias de calcio a medida que aumenta la longitud del
sarcómero procede de mediciones directas (fig. 24-19). La explicación
preferida de la elevada pendiente de la relación longitud-tensión de los
músculos cardíacos es la activación dependiente de la longitud, en la que
un aumento de la sensibilidad al calcio es el principal factor que explica el
súbito aumento de la generación de fuerza a medida que aumenta la
longitud inicial del sarcómero. Este cambio se puede explicar por la
distensión de la molécula de titina (v. fig. 24-4). ¿También está implicado
el grado de superposición de la actina con la miosina? Aunque la teoría
de la superposición explica la relación fuerza-longitud en el músculo
esquelético, la situación es diferente en el músculo cardíaco. En el mús­
culo cardíaco incluso con el 80% de la longitud máxima solo se genera
un 10% o menos de la fuerza máxima. Por lo tanto, se puede predecir que
los sarcómeros cardíacos deben funcionar cerca del límite superior de su
longitud máxima (Lmix.)- Rodríguez et al.46 han evaluado esta predicción
relacionando los cambios de la longitud del sarcómero con los cambios
de volumen del corazón intacto. Mediante la implantación de pequeñas
microesferas radiopacas en tan solo aproximadamente cm 3 de la pared
libre del VI y con cinerradiografía biplanarse pudo seguir el movimiento
de los marcadores durante varios ciclos cardíacos, teniendo en conside­
ración la deformación miocárdica local. Por lo tanto, la modificación de
la longitud del sarcómero desde aproximadamente el 85% de Lmáx. hasta
la propia L ^ puede producir cambios fisiológicos del volumen del VI
(fig. 24-20). Esta estimación es notablemente próxima al acortamiento
normal de las fibras del 15% en el corazón humano in situ.'
PRECARGA Y SERCA2a. Cuando se produce distensión aguda del
músculo del VI (como en la sobrecarga del VI) aumenta la expresión de
SERCA47 Esto puede ser un sistema protector para aumentar el rendi­
miento contráctil en situaciones de aumento de la carga (v. fig. 24-19).
E
3 .
O
GC
LU
s
-o
o
CL
<
Oí
_l
LU
Q
O
3
h
O
z
O
20 25 30 35 40
VOLUMEN (mi)
FIGURA 24-20 Cambios de la longitud del sarcómero durante un ciclo de
contracción-relajación cardíaco típico. Durante la diástole la longitud del sarcó­
mero es 2,2 |xm, y disminuye hasta 1,9 |xm durante la sístole en el corazón de
perro intacto. Comenzando en la parte superior derecha, la precarga es la máxima
longitud del sarcómero inmediatamente antes del inicio de la contracción. A
medida que la eyección disminuye el volumen del VI en algo más de la mitad, la
longitud del sarcómero disminuye de 2,2 a 1,9 |xm. Después, durante la fase rápi­
da del llenado (v. fig. 24-18), la longitud del sarcómero aumenta desde 1,9 hasta
2,15 jjim, y le sigue la fase de longitud constante del sarcómero (diástasis). (Modi­
ficado de Rodríguez EK, Hunter WC, Royce MJ, et al: A method to reconstruct sarcome-
re lengths and orientations to transmural sites in beating canine hearts. Am J PhysioI
263:H293, 1992, con el permiso de la American Physiological Society.)

1 intraventricular necesaria para expulsar sangre a través de la válvula
• Presión VI
1 estenótica sin que se produjera hipertrofia del VI. Otro concepto útil
■ en la
1 clínicamente es que en la insuficiencia cardíaca congestiva el corazón
estenosis
aórtica
\ sigue siendo demasiado grande durante todo el ciclo contráctil, y son
Presión
VI normal
J ralizada del tamaño cardíaco reduce la tensión parietal y mejora el
Tensión parietal = Pasión x radio
2 (grosor parietal)
FIGURA 24-21 La tensión parietal aumenta al aumentar la poscarga. La fór­
mula que se muestra deriva de la ley de Laplace. El aumento de la presión del VI
en la estenosis aórtica es compensado por la hipertrofia de la pared del VI, lo que
reduce el denominador del lado derecho de la ecuación. R, radio. (Tomado de
Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams
& Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.)
EFECTO ANREP: AUMENTO SUBITO DE LA POSCARGA. Cuando
la presión aórtica aumenta de repente se produce rápidamente un
efecto inotrópico positivo. Esto se denominaba autorregulación ho-
meométrica ( horneo , igual; métrica, longitud) porque aparentemente
era independiente de la longitud muscular y por definición era un
efecto inotrópico verdadero. Una especulación razonable sería que el
aumento de la tensión parietal del VI podría aumentar el sodio cito-
sólico y después, mediante intercambio Na+/Ca2+, el calcio citosólico.
Por lo tanto, este efecto sería diferente al que se produce en caso de
aumento de la precarga (que actúa mediante la activación por la
longitud).
Tensión parietal
Una definición más exacta de la poscarga es la tensión parietal duran­
te la eyección del VI. Técnicamente se genera tensión parietal cuando
se aplica tensión a un área transversal, y se expresa como fuerza por
unidad de superficie. De acuerdo con la ley de Laplace (fig. 24-21):
presión radio
Tensión parietal =
2 grosorparietal
Esta ecuación, aunque es una simplificación excesiva, insiste en dos
aspectos. Primero, cuanto mayor sean el VI y su radio, mayor será la
tensión parietal. Segundo, para cualquier radio (tamaño del VI) deter­
minado, mayor será la presión que genera el VI y mayor la tensión pa­
rietal. El aumento de la tensión parietal que se consigue con cualquie­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ra de estos mecanismos (tamaño del VI o presión intraventricular)
aumentará el consumo miocárdico de oxígeno. Esto se debe a que es
necesario un mayor consumo de ATP porque las miofibrillas generan
una mayor tensión.
En la hipertrofia cardíaca la ley de Laplace explica los efectos de los
cambios del grosor parietal sobre la tensión parietal (v. fig. 24-21). El
aumento del grosor parietal que produce la hipertrofia contrarresta el au­
mento de la presión, y la tensión parietal no cambia durante la fase
de hipertrofia compensadora. Previamente se consideraba que este
cambio era compensador y beneficioso, aunque se ha puesto seria­
mente en duda este punto de vista por un modelo múrido en el que se
inhibió genéticamente el proceso de hipertrofia, de modo que la ten­
sión parietal aumentaba en respuesta a una carga de presión, pese a
lo cual estos ratones tuvieron mejor funcionamiento mecánico cardía­
co que los ratones de tipo natural que presentaron hipertrofia compen­
sadora.1 A pesar del reto que supone el «superratón», es difícil ver cómo
485
un paciente con estenosis aórtica significativa podría generar la presión
se dilata, de modo que el aumento del radio incrementa la tensión
parietal. Además, como la eyección de sangre es inadecuada, el radio
CAPÍTULO
mayores las tensiones telediastólica y telesistólica. La compensación
de la dilatación del VI puede suponer que los miocitos deban con­
traerse menos para mantener el volumen sistólico. La reducción gene­
funcionamiento del VI.
24
TENSIÓN PARIETAL, PRECARGA Y POSCARGA. Esta definición
incorpora tanto el volumen como la longitud de las fibras que definen el
MECANISMOS DE LA CONTRACCIÓN
radio. Ahora se puede definir con más exactitud la precarga como la
tensión parietal al final de la diástole, y, por lo tanto, en la longitud de
reposo máxima del sarcómero (v. fig. 24-20). La medición in vivo de la
tensión parietal es difícil porque el radio del VI (v. secciones previas) no
tiene en consideración la confusión que introduce la compleja anatomía
del VI. Entre las mediciones indirectas de los índices de precarga se
encuentran la presión telediastólica y las dimensiones del VI (estas últi­
mas son los ejes mayor y menor del corazón en una proyección eco-
gráfica bidimensional). Como la poscarga es la carga que se impone al
miocardio que se está contrayendo, también es la tensión parietal du­
rante la eyección del VI. El aumento de la poscarga significa que se debe
generar más presión intraventricular primero para abrir la válvula aórti­
ca y después durante la fase de eyección. Estos aumentos se traducirán
en un aumento de la tensión parietal del miocardio, que se puede medir
como un valor promedio o al final de la sístole. La tensión parietal sistó­
lica máxima refleja los tres componentes principales de la poscarga:
resistencia periférica, distensibilidad arterial y presión intraventricular
máxima. Se puede prever que haya disminución de la distensibilidad
arterial y aumento de la poscarga cuando haya dilatación aórtica, como
Y LA RELAJACIÓN
en la hipertensión sistémica grave y en ancianos. En general, en la prác­
tica clínica una aproximación adecuada es la suposición de que la pre­
sión arterial sistólica es una medida indirecta de la poscarga (que re­
fleja tanto la resistencia periférica como la presión intraventricular má­
xima), siempre que no haya estenosis aórtica significativa ni modifica­
ciones de la distensibilidad arterial.
La impedancia aórtica (¡mpedancia de entrada arterial) constituye otra
medida exacta de la poscarga. La ¡mpedancia aórtica es la presión aórtica
dividida por el flujo aórtico en ese momento, de modo que este índice de
CARDÍACAS
la poscarga varía en cada una de las fases del ciclo de contracción. Los
factores que reducen el flujo aórtico, como la hipertensión arterial, la es­
tenosis aórtica y la disminución de la distensibilidad aórtica, aumentan la
impedancia y, por lo tanto, la poscarga. Durante la sístole, cuando la vál­
vula aórtica está abierta, el aumento de la poscarga se comunicará a los
ventrículos en forma de aumento de la tensión parietal. En la insuficiencia
del VI la ¡mpedancia aórtica está aumentada no solo por vasoconstricción
periférica, sino también por disminución de la distensibilidad arterial. El
problema con la medición clínica de la impedancia aórtica es que es ne­
cesaria una instrumentación invasiva. Se puede estimar una aproximación
mediante ecocardiografía transesofágica para determinar el flujo sanguí­
neo aórtico, por ejemplo, en el momento del máximo aumento del flujo
aórtico inmediatamente después de la apertura de la válvula aórtica.
Frecuencia cardiaca y relación fuerza-frecuencia
EFECTO ESCALERA O DE BOWDITCH. El aumento de la frecuencia
cardíaca incrementa progresivamente la fuerza de la contracción ventri­
cular, incluso en una preparación de músculo papilar aislado (fenóme­
no de la escalera de Bowditch). Los nombres alternativos son fenómeno
Treppe (escalera en alemán), efecto inotrópico positivo de la activación y
relación fuerza-frecuencia (fig. 24-22). Por el contrario, la disminución
de la frecuencia cardíaca produce un efecto de escalera negativo. Cuando
la estimulación se hace demasiado rápida disminuye la fuerza. Se ha
propuesto que durante la estimulación rápida entran en la célula miocár­
dica más iones de sodio y de calcio de los que pueden manejar la bomba
de sodio y los mecanismos para la salida de calcio. Se opone al efecto de
fuerza-frecuencia la influencia contráctil negativa de la disminución de la
duración del llenado ventricular a frecuencias cardíacas elevadas. Cuanto
mayor sea el intervalo de llenado mayor será el llenado ventricular y más
intensa será la contracción posterior. Se puede demostrar este fenómeno
 486
CAPÍTULO
(Noble, 1983)
24
Duración
del potencial
de acción
100 ms
B Aumento de la frecuencia de estimulación
FIGURA 24-22 Fenómeno de Bowditch o de escalera. Una frecuencia de esti­
mulación más rápida (B) aumenta la fuerza de contracción (A). La frecuencia del
estímulo se muestra como la duración del potencial de acción (milisegundos) en
un analizador analógico. La tensión que genera la contracción del músculo pa­
pilar se muestra en milinewtons (mN) en A. Al finalizar la estimulación rápida
disminuye gradualmente la fuerza de la contracción. Hipotéticamente, la expli­
cación del aumento de la contractilidad durante el aumento de la estimulación
es la entrada repetida de Ca2+con cada despolarización y, por lo tanto, la acumu­
lación de calcio en el citosol. (Tomado de Noble MIM: Excitationcontraction coupling.
In Drake-Holland AJ, Noble MIM [eds]: Cardiac Metabolism. Chichester, UK, John Wiley,
1983, pp 49-71.)
en pacientes con fibrilación auricular con un intervalo de llenado variable.
En la insuficiencia cardíaca este fenómeno está atenuado o se pierde.
La potenciación postextrasistólica y el efecto inotrópico de la esti­
mulación con marcapasos apareada se pueden explicar por el mismo
modelo, suponiendo una vez más un aumento del estado contráctil
después del intervalo prolongado entre los latidos. Sin embargo, aún
se debe clarificar el mecanismo celular exacto.
RELACIÓN FUERZA-FRECUENCIA Y FRECUENCIA CARDÍACA
ÓPTIMA. Normalmente la fuerza contráctil máxima a una longitud
muscular fija (contracción isométrica) aumenta, y se alcanza un máximo
en aproximadamente 150 a 180 estímulos por minuto.1 Esto es el equiva­
lente humano del fenómeno de la escalera. In situ la frecuencia cardíaca
óptima es la frecuencia que daría un rendimiento mecánico máximo de
una tira muscular aislada, y también está determinada por la necesidad de
un tiempo adecuado para el llenado diastólico. En seres humanos norma­
les no es posible asignar valores exactos a la frecuencia cardíaca necesa­
ria para reducir, y no para aumentar, el gasto cardíaco, o para mantenerlo
estable. Se pueden tolerar frecuencias de estimulación de hasta 150 latidos/
min, mientras que no se toleran frecuencias mayores debido a la aparición
de bloqueo AV. Por el contrario, durante el ejercicio los índices de funcio­
namiento del VI siguen aumentando hasta una frecuencia cardíaca máxi­
ma de aproximadamente 1701atidos/min, probablemente debido a un
aumento del funcionamiento contráctil y a vasodilatación periférica.1 En
pacientes con hipertrofia grave del VI la frecuencia cardíaca crítica está
entre 100 y 1301atidos/min, con una disminución del funcionamiento del
VI a frecuencias mayores (v. fig. 15-3 en Opie11').
Captación m iocárdica de oxígeno
El consumo miocárdico de oxígeno puede aumentar por aumentos de
la frecuencia cardíaca, la precarga o la poscarga (fig. 24-23), factores
que pueden precipitar isquemia miocárdica en pacientes con arterio-
patía coronaria. El consumo de oxígeno también puede aumentar por
un aumento del funcionamiento contráctil, como durante la estimula­
ción p-adrenérgica. Como el consumo miocárdico de oxígeno en últi­
mo término refleja la velocidad del metabolismo mitocondrial y de
producción de ATP, cualquier aumento de las necesidades de ATP se
manifestará por un aumento del consumo de oxígeno. En general los
factores que aumentan la tensión parietal aumentarán el consumo de
Frecuencia cardiaca
Poscarga -
Precarga -J
Contractilidad
FIGURA 24-23 Principales determinantes del consumo de oxígeno (OJ en el
corazón normal. Los mismos son frecuencia cardíaca, tensión parietal y funciona­
miento contráctil. Se puede ver el uso del área presión-volumen como índice del
consu mo de oxígeno en la figura 24-24. (Modificado de Opie LH: The Heart: Physiology,
From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Raven, 1998. ©L H. Opie, 2000.)
oxígeno. El aumento de la poscarga produce un aumento de la tensión
parietal sistólica, que necesita un mayor consumo de oxígeno. El au­
mento de la tensión parietal diastólica, por un aumento de la precarga,
también necesitará más oxígeno porque el mayor volumen sistólico se
debe expulsar contra la poscarga. En estados de aumento del funcio­
namiento contráctil aumenta la velocidad del cambio de la tensión
parietal. Por lo tanto, pensar en relación con la tensión parietal cons­
tituye un abordaje exhaustivo al problema del consumo miocárdico
de oxígeno. Como la presión arterial sistólica es un determinante im­
portante de la poscarga, un índice práctico de consumo de oxígeno es
el producto presión arterial sistólica X frecuencia cardíaca, el doble
producto. Además, el componente metabólico del consumo de oxíge­
no habitualmente es pequeño, aunque puede ser importante en deter­
minadas situaciones, como la «pérdida de oxígeno» que se produce
cuando hay concentraciones circulantes anormalmente elevadas de
ácidos grasos libres en estados hiperadrenérgicos, como la insuficien­
cia cardíaca grave.48 El concepto de tensión parietal en relación con el
consumo de oxígeno también explica por qué el tamaño del corazón
es un determinante tan importante del consumo miocárdico de oxíge­
no (porque el mayor radio aumenta la tensión parietal).
TRABAJO DEL CORAZÓN. Se realiza trabajo externo cuando, por
ejemplo, se eleva una masa una determinada distancia. En relación con
el corazón, el gasto cardíaco es la masa que se mueve, y la resistencia
contra la que se mueve es la presión arterial. Como el trabajo de volumen
necesita menos oxígeno que el trabajo de presión, se podría suponer
que el trabajo externo no es un determinante importante del consumo
miocárdico de oxígeno. Sin embargo, están implicados tres determinan­
tes del consumo miocárdico de oxígeno: precarga (que determina el
volumen sistólico), poscarga (determinada en parte por la presión arte­
rial) y frecuencia cardíaca, como se puede ver en la fórmula siguiente:
Trabajo-minuto = PAS X VS X frecuencia cardíaca
donde PAS es la presión arterial sistólica y VS es el volumen sistólico.
Por lo tanto, no es sorprendente que el trabajo cardíaco esté relaciona­
do con el consumo de oxígeno. El índice de presión-trabajo tiene en
consideración tanto el doble producto (PAS X frecuencia cardíaca)
como el producto frecuencia cardíaca X VS (es decir, gasto cardíaco).
El área de la curva presión-volumen, otro índice de consumo miocárdi­
co de oxígeno, precisa monitorización invasiva para realizar mediciones

FIGURA 24-24 Curva presión-volumen del ventrículo izquierdo. Obsérvense los
efectos de las catecolaminas p-adrenérgicas con efectos inotrópico positivo (au­
mento de la pendiente de la línea Es) y lusitrópico (relajante) aumentados. Es es la
pendiente de la relación presión-volumen. El área total de la curva presión-
volumen (el área testigo es abcd) se relaciona estrechamente con el consumo
miocárdico de oxígeno. El área cde es el componente de trabajo que se consume
para generar energía potencial (EP). (Modificado de Opie LH: Heart Physiology, From
Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. ©LH. Opie, 2004.)
exactas. El trabajo cardíaco externo puede suponer hasta el 40% del
consumo total de oxígeno por el miocardio.
T r a b a j o in t e r n o (e n e r g ía p o t e n c ia l ). El consumo total de oxígeno
se relaciona con el trabajo total del corazón (área de abcd, fig. 24-24), lo
que significa tanto el trabajo externo (área abce) como el triángulo de
volumen-presión que conecta el punto de volumen-presión telesistólico
con el origen (área cde, marcada con EP).49Aunque se ha denominado a
esta área trabajo interno, en sentido estricto es la energía potencial que
se genera en cada ciclo de contracción pero que no se convierte en tra­
bajo externo. Esta energía potencial al final de la sístole (punto c) se podría
asimilar a la energía potencial de un muelle comprimido.
TtoABAJO c in é t ic o . En sentido estricto el trabajo realizado (producción
de potencia) debe tener en consideración no solo la presión, sino también
los componentes cinéticos. Hasta ahora se ha discutido el trabajo de presión
(producto del gasto cardíaco por la presión sistólica máxima). El trabajo
cinético es el componente necesario para mover la sangre contra la pos­
carga. Normalmente el trabajo cinético es menos del 1% del total. En la
estenosis aórtica el trabajo cinético aumenta rápidamente a medida que
disminuye el área transversal de la válvula aórtica, mientras que el trabajo
de presión aumenta a medida que aumenta el gradiente a través de la
válvula aórtica. Se están evaluando medidas no invasivas de producción de
potencia máxima como índices de funcionamiento contráctil del corazón.
La eficiencia del trabajo es la relación entre el trabajo realizado y el
consumo miocárdico de oxigeno. El ejercicio aumenta la eficiencia del
trabajo externo, mejoría que compensa cualquier coste metabólico del au­
mento del funcionamiento contráctil.' La eficiencia aumenta por meca­
nismos metabólicos mediante el uso preferencial de glucosa, y no de
ácidos grasos, como principal combustible miocárdico.' Por el contrario,
la insuficiencia cardiaca reduce la eficiencia del trabajo, posiblemente
porque la estimulación p-adrenérgica favorece el metabolismo de ácidos
grasos.' No se conoce bien la base subcelular de los cambios de la eficien­
cia del trabajo. Como tan solo del 12 al 14% del consumo de oxígeno se
puede convertir en trabajo externo,' probablemente sea el trabajo interno
el que suponga menos necesidades. Los flujos iónicos internos (Na+/K+/
Ca2+) suponen aproximadamente del 20 al 30% del consumo de ATP del
corazón, de modo que la mayor parte del ATP se consume en la interac­
ción actina-miosina, y la mayor parte de este ATP se consume en gene­
ración de calor, no en trabajo externo. El aumento de la longitud
sensibiliza al aparato contráctil al calcio (v. fig. 24-19), lo que teóricamen­
te aumenta la eficiencia de la contracción al reducir la magnitud del flujo
de calcio necesario.
Mediciones del funcionam iento contráctil
RELACIÓN FUERZA-VELOCIDAD Y FUNCIONAMIENTO CON­
TRÁCTIL MÁXIMO EN MODELOS DE MÚSCULO. Si el concepto de
funcionamiento contráctil es verdaderamente independiente de la carga
y de la frecuencia cardíaca, el músculo cardíaco sin carga estimulado a
una frecuencia fija debería tener un valor máximo de funcionamiento
contráctil para cualquier magnitud determinada de la corriente transito­
4 87
ria de calcio citosólico. Este valor, la Vm4x, de la contracción muscular,
se define como la velocidad máxima de la contracción cuando no hay
carga sobre el músculo aislado o no hay precarga que impida que se
alcancen las velocidades máximas de eyección cardíaca. La estimula­
ción p-adrenérgica incrementa Vm4x, y se encuentran los cambios con­
trarios en el miocardio que se está haciendo insuficiente. Vm4x. también
se denomina V0 (velocidad máxima con carga cero). El problema con
CAPITULO
este concepto relativamente sencillo es que Vm4x. no se puede medir di­
rectamente, sino que se extrapola a partir de las velocidades máximas
de acortamiento en el músculo no sometido a cargas obtenidas de la
ordenada en el origen en el eje de la velocidad. En otra condición ex­
trema no hay acortamiento muscular en absoluto (acortamiento cero),
y toda la energía se consume en la generación de presión (P0) o fuerza
24
(F0). Esta situación es un ejemplo de acortamiento isométrico (¿so, igual;
métrico, longitud). Como la velocidad máxima se obtiene con carga
MECANISMOS
cero cuando no se genera ninguna fuerza externa, la relación habitual­
mente se denomina relación fuerza-velocidad.
El concepto de Vmáx.ha sido tema de muchos debates a lo largo de muchos
años, principalmente debido a las dificultades técnicas para obtener
condiciones de auténtica ausencia de carga. Braunwald et al.50utilizaron
músculo papilar de gato para definir una curva de fuerza-velocidad hiper­
bólica en la que Vmáx. era relativamente independiente de la longitud,
DE LA CONTRACCION
aunque aumentaba por la adición de noradrenalina. La relación fuerza-
velocidad es hiperbólica, lo que indica la existencia de elementos elásticos
pasivos intracelulares, como los que genera la titina (v. fig. 24-4), que con­
tribuyen a la carga en el miocito aislado.
CONTRACCIÓN ISOMÉTRICA EISOTÓNICA. Los datos sobre P0 se
obtienen en condiciones isométricas (sin modificaciones de la longitud).
Cuando se permite que el músculo se acorte contra una carga constante
las condiciones son isotónicas (iso, igual; tonico, fuerza contráctil). Así,
la curva fuerza-velocidad puede ser una combinación de condiciones
isométricas iniciales seguidas por una contracción isotónica, y después
la descarga súbita y total para medir Vm4x. Aunque se pueden encontrar
Y LA RELAJACION
condiciones isométricas en el corazón completo como aproximación
durante la contracción isovolumétrica, las condiciones isotónicas no
pueden mantenerse porque la carga está cambiando constantemente
durante el período de eyección, y es imposible la descarga completa.
Por lo tanto, la posibilidad de aplicación de la relación fuerza-velocidad
al corazón in vivo es escasa.
ASAS PRESIÓN-VOLUMEN. En consecuencia, las mediciones de las
asas presión-volumen se encuentran entre los mejores abordajes de que
se dispone actualmente para la evaluación de la conducta contráctil del
CARDIA CA S
corazón intacto (v. fig. 24-24). Una medición crucial es Es, la relación
presión-volumen. Cuando se modifican las condiciones de carga, los
cambios de la pendiente de esta línea que une los diferentes puntos de
Es (PVTS o relación presión-volumen telesistólica) generalmente son un
buen índice del rendimiento contráctil del corazón independiente de la
carga. En la práctica clínica la necesidad de modificar las condiciones
de carga y la monitorización invasiva necesaria para el bucle presión-
volumen completo reducen la utilidad de este índice. No es fácil medir
adecuada y continuamente el volumen del VI durante todo el ciclo car­
díaco. Durante una intervención inotrópica positiva el bucle presión-
volumen refleja un menor volumen telesistólico y una mayor presión
telesistólica, de modo que la pendiente de la relación presión-volumen
(Ej) se ha desplazado hacia arriba y hacia la izquierda (v. fig. 24-24). Cuan­
do la intervención inotrópica positiva corresponde a estimulación p-
adrenérgica, la mayor relajación (efecto lusitrópico) da lugar a una curva
presión-volumen durante el llenado ventricular más baja que los testigos.
PRODUCCIÓN DE POTENCIA Y FUNCIONAMIENTO CONTRÁC­
TIL. La producción de potencia es la base de otro abordaje del funcio­
namiento contráctil. La potencia se define como el trabajo por unidad
de tiempo, donde F es igual a la fuerza;
Fbtencia = trabajo/tiempo = (Fxcm)/tiempo = presiónlT/cm2) x GC(cm3/tiempo)
La potencia está formada por los componentes cinético y de pre­
sión . 10 El índice de potencia máxima es la potencia máxima dividida
por el volumen telediastólico, que sería un índice de función contráctil
independiente de la carga . 33 A su vez, se puede obtener una aproxima­
ción de la potencia máxima con el flujo aórtico máximo y la presión
 488
sistólica, que en la práctica se pueden medir invasivamente como el
producto instantáneo máximo de presión y flujo.33
mt DEFECTOS EN EL CONCEPTO DE FUNCIÓN CONTRÁCTIL. A pesar
de todos estos procedimientos que se pueden realizar para intentar medir
¿ el funcionamiento contráctil verdadero, el concepto tiene al menos dos
defectos graves: 1 ) la ausencia de cualquier posible índice que se pueda
CAPÍTULO
medir in situ y que esté libre de críticas significativas y, en particular, la
ausencia de cualquier índice no invasivo aceptable, y 2 ) la imposibilidad
' de separar los mecanismos celulares de los cambios del funcionamiento
mecánico de los mecanismos de la carga o la frecuencia cardíaca. Así,
el aumento de la frecuencia cardíaca debido al mecanismo de retraso de
la bomba de sodio da lugar a un aumento del calcio citosólico que podría
24
explicar el fenómeno de escalera. El aumento de la precarga supone una
mayor distensión de las fibras, lo que a su vez produce activación por la
longitud, que se puede explicar por la sensibilización de las proteínas
contráctiles a la concentración citosólica de calcio en ese momento. El
aumento de la poscarga puede aumentar el calcio citosólico mediante
canales sensibles a la distensión. Por lo tanto, hay una evidente superpo­
sición entre la función contráctil, que debe ser independiente de la carga
y de la frecuencia cardíaca, y los efectos de la carga y la frecuencia car­
díaca sobre los mecanismos celulares. Por ello, la separación tradicional
del estado inotrópico en relación con los efectos de la carga y la frecuen­
cia cardíaca como reguladores independientes del rendimiento del
músculo cardíaco ya no es sencilla, ahora que se han descubierto los me­
canismos celulares subyacentes. Un ejemplo de este dilema se observa en
seres humanos con fibrilación auricular y una relación fuerza-frecuencia
que varia constantemente. La función contráctil medida in situ con bucles
de presión-volumen cambia continuamente de un latido a otro, y la ex­
plicación podría ser un cambio verdadero del funcionamiento contráctil
o el funcionamiento del mecanismo de Frank-Starling debido a los tiem­
pos de llenado diastólico variables.1
Movimiento de torsión ventricular izquierda y medición no invasiva
de la contractilidad
Sean cuales sean los efectos del concepto y los problemas de su medi­
ción, el funcionamiento contráctil sigue siendo un concepto cardíaco
esencial para separar los efectos de un cambio primario de las condi­
ciones de carga o de la frecuencia cardíaca de un cambio intrínseco
de la fuerza de contracción. Un índice estándar de contractilidad es el
valor positivo máximo de dP/dt (dP/dtmáx) , un índice que se mide du­
rante la fase isovolumétrica de la contracción y que es relativamente
independiente de la carga. No obstante, este índice precisa mediciones
invasivas y muy exactas de la presión del VI. La medición óptima del
funcionamiento del VI debe evaluar el movimiento de torsión del VI,
que se debe a la rotación antihoraria apical y horaria basal del VI, fe­
nómenos que son esenciales para la generación de la potencia de
bombeo del VI.51 Actualmente se puede medir la magnitud de la torsión
mediante ecocardiografía con seguimiento de señales miocárdicas,
que se correlaciona estrechamente con dP/dtmáx en diversas condicio­
nes experimentales y es superior a la fracción de eyección total. 51
Relajación ventricular y disfunción diastólica
Actualmente se acepta en general que se puede producir disfunción
diastólica e insuficiencia cardíaca diastólica con un funcionamiento
sistólico normal o relativamente normal (denominado con frecuencia
fracción de eyección conservada) (v. cap. 30). De hecho, aproximada­
mente del 40 al 50% de los pacientes con insuficiencia cardíaca tendrán
fracción de eyección conservada. De los muchos factores fisiológicos
y patológicos complejos que influyen en la relajación hay cuatro que
tienen mucho interés. Primero, la concentración citosólica de calcio
debe disminuir para producir la fase de relajación, proceso que preci­
sa ATP y la fosforilación del fosfolambán para la captación de calcio
hacia el interior del RS. Segundo, las propiedades viscoelásticas inhe­
rentes del miocardio son importantes. En el corazón hipertrófico con
aumento de la fibrosis la relajación se produce más lentamente. Parti­
cularmente en las fases tempranas de la hipertrofia cardíaca de la hi­
pertensión y de la estenosis aórtica se produce una situación en la que
el funcionamiento sistólico está relativamente bien conservado pero
hay deterioro de la relajación diastólica. La posible explicación es que
la hipertrofia se acompaña de fibrosis creciente .52 Tercero, el aumento
de la fosforilación de la troponina 1 aumenta la velocidad de relajación.1
FIGURA 24-25 Factores que regulan la fase de relajación isovolumétrica del
ciclo cardíaco. Este período en el ciclo se extiende desde el segundo tono aórti­
co (AJ hasta el punto de cruzamiento entre las presiones ventricular y auricular
izquierdas (v.fig. 24-18). La velocidad negativa máxima de generación de presión
(-dP/dtm él<), que da la velocidad de relajación isovolumétrica, se mide con técni­
cas invasivas o con el espectro de velocidad Doppler de onda continua en la
insuficiencia aórtica. La relajación isovolumétrica está aumentada (signo positi­
vo) cuando aumenta la velocidad de captación de calcio hacia el interior del
retículo sarcoplásmico (RS), como durante la estimulación p-adrenérgica (v. fig.
24-11). La relajación isovolumétrica también puede estar aumentada cuando la
fosforilación de la troponina I (Tnl), como ocurre en respuesta a la estimulación
p-adrenérgica, puede reducir la afinidad del sistema contráctil por el calcio
(v. fig. 24-3). (Tomado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Phila­
delphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. © L H. Opie, 2004.)
Cuarto, la relajación depende de la carga sistólica . 1 Así, la evolución
cronológica de la contracción afecta a la relajación de los puentes
cruzados. Dentro de ciertos límites, cuanto mayor sea la carga sistólica
más rápida será la velocidad de relajación. El grupo de Brutsaert53 ha
explorado con detalle esta compleja relación, aunque tal vez se pueda
simplificar como sigue. Cuando la carga de trabajo es elevada el calcio
citosólico máximo también es elevado. Por lo tanto, la velocidad de
disminución del calcio también es mayor, siempre que los mecanismos
de captación diastólicos funcionen adecuadamente. De esta forma se
puede establecer una relación entre la carga de presión sistólica y la
velocidad de la relajación diastólica. Además, una mayor longitud
muscular (cuando la carga de trabajo es elevada) al final de la sístole
debe producir una velocidad de relajación más rápida por un mecanis­
mo opuesto a la sensibilización dependiente de la longitud. Cuando
la poscarga supera un límite determinado hay retraso de la velocidad
de relajación , 16 con disfunción diastólica. Así, en la insuficiencia car­
díaca congestiva producida por una carga sistólica excesiva la relaja­
ción se hace cada vez más dependiente de la poscarga, de modo que
la reducción terapéutica de la carga sistólica debe mejorar la relajación
del VI.
DETERIORO DE LA RELAJACIÓN Y CALCIO CITOSÓLICO (v. cap.
30). Para estos fines este capítulo utiliza la definición clínica de diásto­
le, según la cual la diástole se extiende desde el cierre de la válvula
aórtica hasta el inicio del primer tono cardíaco. La primera fase de la
diástole es la fase isovolumétrica, que, por definición, no contribuye al
llenado ventricular. La segunda fase de llenado rápido aporta la mayor
parte del llenado ventricular. La tercera fase de llenado lento o diástasis
supone tan solo el 5% del llenado total. La última fase, de «patada» auri­
cular, supone el 15% restante.
La relajación isovolumétrica consume energía y precisa ATP para la
captación de iones de calcio por el RS (fig. 24-25), que es un proceso
activo, no pasivo. El deterioro de la relajación es un fenómeno tem­
prano en la angina de pecho. Una explicación metabólica propuesta
es que hay disminución de la generación de energía, lo que reduce el
aporte de ATP necesario para la captación diastólica temprana de
calcio por el RS. La consecuencia es que la concentración citosólica
de calcio, que alcanza su máximo en sístole, retrasa su regreso hacia
la normalidad al comienzo del periodo diastólico. En otras situaciones

también hay una relación entre la velocidad de la disminución diastólica
de las corrientes transitorias de calcio y la relajación diastólica, vincu­
lado al deterioro del funcionamiento del RS. 10 Además, la heterogenei­
dad regional de la contracción puede alterar la relajación isovolumé-
trica. Cuando la velocidad de relajación es menor por hipotiroidismo,
también está retrasada la velocidad de retorno de la elevación sistólica
de calcio, mientras que se producen cambios opuestos en el hipertiroi-
dismo. En la insuficiencia cardíaca congestiva la relajación diastólica
también está retrasada y es irregular, igual que la velocidad de disminu­
ción de la elevación citosólica del calcio. La mayoría de los pacientes
con arteriopatía coronaria tienen diversas alteraciones de llenado dias­
tólico, probablemente relacionadas con las que también se encuentran
en la angina de pecho. Teóricamente estas alteraciones de la relajación
son potencialmente reversibles porque dependen de cambios de los
patrones de movimiento de iones de calcio.
MEDICIÓN DE LA RELAJACIÓN ISOVOLUMÉTRICA. La velocidad
de relajación isovolumétrica se mide mejor por el valor de dP/dtmáX.
negativo en el cateterismo invasivo. Tau, la constante de tiempo de la
relajación, describe la velocidad de disminución de la presión del VI
durante la relajación isovolumétrica, y también son necesarias técnicas
invasivas para determinarla de forma precisa. Tau aumenta a medida
que aumenta la presión del VI sistólica. Otros índices de relajación iso­
volumétrica se pueden obtener de la ecocardiografía o de mediciones
de Doppler hístico para monitorizar la velocidad máxima de adelgaza­
miento parietal.
ASPIRACIÓN VENTRICULAR AL COMIENZO DE LA DIÁSTOLE. La
idea de que la aspiración por el VI debido a la relajación activa podría
aumentar el gradiente de presión desde la aurícula izquierda hasta el VI
durante la fase de llenado temprana está ahora bien respaldada por da­
tos.54 El efecto de aspiración se puede encontrar si se comparan cuidado­
samente las presiones ventricular y auricular izquierda, y se produce es­
pecialmente en la fase diastólica temprana de llenado rápido como
consecuencia del retroceso elástico del VI. Durante la estimulación con
catecolaminas la velocidad de la relajación aumenta para potenciar el
efecto de aspiración y prolongar el período de llenado. En la estenosis
mitral la válvula mitral no responde como debiera en respuesta a la aspi­
ración diastólica, lo que reduce el llenado diastólico. En la miocardiopa­
tía dilatada hay un defecto doble. La disminución del retroceso elástico
del VI reduce la aspiración diastólica, mientras que el patrón de flujo
sanguíneo desde la válvula mitral hasta la punta es anormal y se desvía
del eje longitudinal del ventrículo, con formación de remolinos. 54
El mecanismo molecular propuesto de la aspiración es el siguiente.
Al comienzo de la diástole la miosina se ve desplazada hacia el espacio
entre los dos fragmentos de anclaje de la titina y disminuye la presión
intraventricular por debajo de la auricular. 1 La aspiración ventricular,
al propagar una onda de presión retrógrada dominante, también es
responsable del llenado coronario diastólico y está atenuada en la hi­
pertrofia del VI. 55
Función auricular
La aurícula izquierda tiene cinco funciones principales. 1,56 La mejor
conocida es la de cavidad que recibe y almacena sangre. Segundo,
también es una cavidad contráctil que, debido a la contracción presis-
tólica y su función de «patada» auricular, contribuye al llenado com­
pleto del VI. Tercero, actúa como conducto que drena su contenido en
el VI por un gradiente de presión después de la apertura de la válvula
mitral. Cuarto, es el sensor de volumen del corazón, y libera péptido
natriurético auricular (ANP) en respuesta a la distensión intermitente,
de modo que la diuresis inducida por el ANP puede ayudar a restaurar
la volemia a la normalidad. Por último, en quinto lugar, la aurícula
contiene receptores de los diferentes brazos de varios reflejos, como
mecanorreceptores que aumentan la frecuencia de descarga del seno,
lo que contribuye a la taquicardia del esfuerzo cuando aumenta el
retorno venoso (reflejo de Bainbridge).
El asa presión-volumen auricular tiene una forma muy diferente al
de los ventrículos, y es similar a un ocho. Durante la estimulación au­
ricular la precarga aumenta y las aurículas están distendidas, de modo
que la parte de volumen del bucle es pequeña y la parte de presión del
bucle está muy aumentada.57 Las aurículas se diferencian de los ven­
trículos en varios aspectos estructurales y funcionales, como miocitos
de menor tamaño, menor duración del potencial de acción y un tipo
489
más fetal de miosina (tanto en las cadenas pesadas como en las lige­
ras). Se piensa que la repolarización auricular más rápida se debe a un
aumento de las corrientes de salida de potasio, como It0 e IK.A ch- En
general estos cambios histológicos y fisiológicos se pueden relacionar
con la menor necesidad de las aurículas de generar presiones intraca-
vitarias elevadas, en lugar de ser sensibles a cambios de volumen, a la
vez que conservan suficiente capacidad contráctil para contribuir al
CAPITULO 24
llenado del VI y responder a los estímulos inotrópicos. Remodelado
auricular se refiere a diversas modificaciones iónicas, estructurales,
contráctiles y metabólicas inducidas por agresiones como taquiarrit-
mias auriculares crónicas, como fibrilación auricular,57 o por distensión
auricular izquierda con dilatación. Los mecanismos celulares incluyen
actividad de canales de calcio de tipo L, 57 aumento de colágeno anor­
mal58 y probablemente transducción de señales perjudicial inducida
por la distensión. Las consecuencias incluyen rendimiento contráctil
MECANISMOS DE LA CONTRACCION
inadecuado y aumento de la incidencia de inicio y perpetuación de la
fibrilación auricular.
Patrones contráctiles en la hipertrofia fisiológica
y patológica
Efectos de la carga mecánica sobre la contracción
y la relajación
TENSIÓN PARIETAL E HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIER­
DA COMPENSADA. En 1962 Meerson estudió la respuesta hipertrófica
cardíaca a la constricción aórtica experimental (v. concepto en fig. 2 1 -6 ,
Braunwald, 7.a edición) . 59 Describió el estado protector prolongado de
«hiperfuncionamiento compensador» del corazón. Posteriormente, si se
mantenía la carga de presión del VI aparecía fibrosis con transición hacia
el estado «descompensado» con insuficiencia y dilatación. Para explicar
el mecanismo de la hipertrofia del VI, Grossman propuso en 1975 que la
respuesta hipertrófica estaba evocada por el aumento de la tensión pa­
rietal, que es la consecuencia del aumento de la presión intraventricular
Y LA RELAJACION
en el VI (fig. 24-26). De acuerdo con esta hipótesis de la corrección de
la tensión sistólica, la sobrecarga de presión hacía que los miocitos cre­
cieran en anchura y que se engrosaran (v. fig. 24-26). Posteriormente, de
acuerdo con la ley de Laplace, el mayor grosor parietal reduciría e in­
cluso normalizaría la tensión parietal elevada (v. una revisión en Opie59).
Actualmente se está poniendo en duda esta hipótesis con estudios de
ratones transgénicos, pese a lo cual el estado hipertrófico compensado
sigue siendo una entidad clínica citada con frecuencia. 52 Un estudio de
las vías de transducción de señales implicadas en la hipertrofia del VI
puede explicar estas contradicciones aparentes.
CARDIACAS
RESPUESTA VENTRICULAR IZQUIERDA A LA TENSIÓN MECÁ­
NICA. Hay dos patrones básicos de respuesta a una carga de presión
mantenida sobre el VI asociadas hipotéticamente a señales adaptativas
y maladaptativas (v. fig. 24-26). Según el estímulo de transducción de
señales que provoque la carga, el miocito puede sobrevivir, lo que da
lugar a «hipertrofia beneficiosa», o puede experimentar patrones adver­
sos de transducción de señales que producen apoptosis (muerte celular
programada) relacionada con hipertrofia y patrones degenerativos rela­
cionados. Así, en la transducción de señales adversas la hipertrofia del
VI se asocia a grados variables de insuficiencia y dilatación del VI.59
Las vías de supervivencia «beneficiosa» incluyen la cinasa regulada
por señales extracelulares (ERK) favorecedora de la supervivencia, que,
cuando está activada genéticamente, 59 produce hipertrofia adaptativa
con tensión parietal normalizada y totalmente compensada ante un au­
mento de la carga (v. fig. 24-26). De igual forma, en la hipertrofia cardíaca
inducida por ejercicio (v. más adelante) está implicada la enzima muy
relacionada Akt, también conocida como proteína cinasa B (v. fig. 24-26).60
La vía de Akt también se puede activar por el IGF-1. Dos grupos han insis­
tido recientemente en la función protectora del TNF-a a dosis bajas. La
hipótesis actual es que la citoprotección inducida por TNF-a está mediada
por el receptor del subtipo 2 , 61 que activa la vía de potenciación del factor
activador de la supervivencia (SAFE) . 62
PRECARGA Y POSCARGA: EFECTOS DIFERENCIALES SOBRE
EL FUNCIONAMIENTO VENTRICULAR. Se comparó la elevación
crónica de la precarga por derivación aortocava con la elevación de
la poscarga por constricción aórtica transversal en ratones. Hubo au­
mentos comparables de la tensión parietal y de la hipertrofia del VI,
 490
vías maladaptativas son las que actúan a través del
A-ll calcio-calmodulina, la calcineurina y el factor nu­
clear NFAT, o CaMKII.63 Sin embargo, otros autores
proponen que se produce fibrosis en respuesta a la
angiotensina II, la aldosterona y el factor transfor­
mador del crecimiento (3.
Si la estimulación de la angiotensina II inducida
CAPÍTULO 2 4

por la presión da lugar a un crecimiento más

maladaptativo que adaptativo y a más apoptosis,
la interrupción genética de la vía de la angioten­
sina II atenuaría la hipertrofia a la vez que prote­
gería al miocardio. En un modelo múrido en el
que se inactivo transgénicamente parte del siste­
ma de transducción de señales relacionado con
el receptor de la angiotensina II mediante elimi­
nación de la proteína Gq, las ondas de carga de
presión dieron menos hipertrofia de lo predicho,
con menor corrección de la tensión parietal, 64
aunque el funcionamiento contráctil era mejor
que en el tipo natural, que tenía más hipertrofia
del VI. Este hallazgo muestra que el modelo de
tensión parietal no es infalible, y que depende de
cuál es la vía de transducción de señales que fa­
vorece la hipertrofia.
HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA
Y DISFUNCIÓN DIASTÓLICA (v. cap. 30). En
corazones con hipertrofia concéntrica, como en
la hipertensión crónica y la estenosis aórtica grave,
son frecuentes las alteraciones de la sístole, que
pueden preceder a la insuficiencia sistólica. En
relación con las vías de transducción de señales
FIGURA 24-26 Consecuencias de la transducción de señales fisiológica y patológica sobre el funcio­ implicadas en la estenosis aórtica con hipertrofia
namiento mecánico. Las vías del lado izquierdo de la figura dan lugar predominantemente a superviven­
del VI, hay datos sólidos que indican que señales
cia de los miocitos e hipertrofia adaptativa con aumento del funcionamiento de la contracción y relajación,
mientras que las de la derecha llevan a fibrosis, que favorece la muerte y apoptosis. La angiotensina II
como la angiotensina II y el factor transformador
(A-ll) liberada por las células miocárdicas sometidas a una agresión biomecánica, como la distensión del crecimiento (3 se asocian no solo a crecimien­
prolongada o la presión, conduce a vías favorecedoras tanto de la supervivencia (a la izquierda) como de to de los miocitos, sino también a fibrosis maladap­
la muerte (a la derecha), las primeras mediadas por ERK (cinasa regulada por señales extracelulares) y la tativa, degeneración de los miocitos y finalmente
última por JNK (cinasa Jun N-terminal). Cuando el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) actúa fisiológica­ pérdida de miocitos.52 En conjunto, teniendo en
mente, como a la izquierda, favorece la supervivencia, aunque en exceso probablemente actúe de forma consideración datos tanto de estudios experimen­
negativa a través de NF-kB (factor nuclear k-B), que también se detecta cuando actúa la carga de presión tales como de números pequeños de pacientes,
(Pr) prolongada. La calmodulina cinasa II (CaMKII) es un paso recién reconocido en la secuencia patoló­ una carga de presión sostenida, como en la este­
gica presión-sobrecarga.69El factor transformador del crecimiento p (TGF-fJ) favorece la conversión de
nosis aórtica, es un estímulo mixto que produce
procolágeno en fibrosis. Por lo tanto, dependiendo de la naturaleza de la agresión biomecánica, el
remodelado adaptativo beneficioso y remodelado
miocardio puede adaptarse de tal forma que el funcionamiento mecánico aumente (lado izquierdo una
figura) o disminuya (lado derecho de la figura). Akt, proteína cinasa B/Akt; CT-1, cardiotrofina-1; IGF-1, maladaptativo adverso. Esto último podría explicar
factor de crecimiento insulínico; Ins, insulina; MAP, proteína activada por mitógenos; NFAT, factor nuclear por qué no siempre se aplica la hipótesis de la co­
de linfocitos T activados; PKC, proteína cinasa C; RISK, cinasas de supervivencia tras lesión por reperfusión; rrección de la tensión parietal y por qué, en pa­
SAFE, aumento del factor activador de la supervivencia; STAT, transductor de señales y activador de la cientes con estenosis aórtica, el aumento de la
transcripción. (Actualizado de Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott masa del VI predice la disfunción diastólica y la
Williams & Wilkins, 2004. © L. H. Opie, 2004.) insuficiencia cardíaca.65

medida por el cociente de peso del VI a longitud tibial. Los fenotipos
hipertróficos eran completamente diferentes. La constricción aórtica
producía hipertrofia fibrótica maladaptativa con alteración del ciclado
del calcio y apoptosis, insuficiencia rápida y aumento de la mortalidad.
La inactivación génica o la inhibición de CaM cinasa II (proteína cinasa
dependiente de calcio/calmodulina II; v. fig. 24-8) normalizó el ciclado
del calcio y redujo la apoptosis. Por el contrario, el aumento de la pre­
carga se asoció a activación de Akt sin fibrosis, con poca apoptosis,
mejor funcionamiento y menor mortalidad. Esto indica que diferentes
patrones de carga dan lugar a diferentes fenotipos que pueden precisar
intervenciones terapéuticas diferentes.623
D ETERIO RO DEL FUNCIO NAM IENTO V EN TR IC U LA R IZ ­
QUIERDO EN RELACIÓN CON LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
ADVERSAS (v. cap. 25). En respuesta a una carga mecánica súbita o un
aumento de la tensión parietal sistólica59 se libera angiotensina II desde el
miocardio. Después de que la angiotensina II se haya unido a su receptor,
activa la proteína Gqpara iniciar una secuencia de transducción de seña­
les que da lugar al complejo enzimático de la MAP cinasa (v. fig. 24-6).
Algunos de los componentes de la MAP cinasa, como ERK, favorecen la
transducción de señales a favor de la supervivencia; otros, como JNK es­
timulan la apoptosis y reducen la supervivencia de los miocitos. 59 Otras
DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA
EN LA RESISTENCIA INSULÍNICA. En enfermedades como la dia­
betes del tipo 2 la acumulación de triglicéridos miocárdicos (esteatosis
cardíaca) se relaciona más con disfunción diastólica que con insuficien­
cia sistólica. El mecanismo propuesto se relaciona con el exceso de
ácidos grasos circulantes y la disminución de la tolerancia a la glucosa
asociada a la resistencia insulínica66
CARGA DE VOLUMEN VENTRICULAR IZQUIERDA Y SEÑALES
IMPLICADAS. La carga de volumen difiere de la carga de presión en
varios aspectos importantes (v. fig. 25-9). Desde el punto de vista de la
transducción de las señales, la tensión mecánica inducida por el volumen
con volúmenes del VI cada vez mayores libera cantidades crecientes de
TNF desde el miocardio normal. La distensión pasiva del músculo ven­
tricular favorece la síntesis del ARNm del TNF. La estimulación de bajo
nivel del TNF se entrelaza con otros factores, como la cardiotrofina 1 que
actúa sobre el receptor de la glucoproteína 130 para favorecer vías de su­
pervivencia (v. fig. 24-26), de modo que las unidades del sarcómero se
conectan en serie para producir hipertrofia excéntrica. 59 El remodelado
en la sobrecarga de volumen temprana se puede relacionar con el remo­
delado inducido por la distensión mediante señales adaptativas como
cardiotrofina 1, TNF-a a concentración baja, GMPc e 1GF-1. En una de las
 491

TADI Patrones contráctiles en la hipertrofia blem as de cien cia b ásica serán cóm o superar la inhibición de los re­
TABLA 24-5 . ,, . r ceptores p y cóm o estabilizar el receptor de rianodina a pesar de la
fisiológica y patológica
estim ulación p-adrenérgica. Antes o después los nuevos fárm acos po­
FISIOLÓGICA PATOLÓGICA sibilitarán este salto del laboratorio a la ca b ece ra del paciente.
Ejemplo Entrenamiento atlético Estenosis aórtica,
AGRADECIMIENTOS
grave
Lam entam os que haya habido que omitir m uchas de las referencias
Patrón de transducción Favorece la Proapoptósico que se encontraban en la edición previa (referencia 1 ). n
de señales supervivencia Profibrótico >
t—|v
Señales fundamentales IGF-1; PI3K-Akt (también
inhibe el crecimiento
patológico)
P38 MAP cinasa
JNK
TGF-p
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Mecanismos celulares y moleculares a
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para un a carga de v o lu m en ? Experimentalmente, después de 3 meses 12. Wehrens XH, Lehnart SE, Reiken SR, Marks AR: Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II
O'
de insuficiencia mitral grave en perros la masa del VI aumentó, con alar­ phosphorylation regulates the cardiac ryanodine receptor. Circ Res 94:e61, 2004.

gamiento de los miocardiocitos, mientras que el volumen telediastólico 13. Grimm M, Brown J: Beta-adrenergic receptor signaling ¡n the heart: Role of CaMKII. J Mol Cell *<
y la tensión parietal (tanto diastólica como sistólica) aumentaron mucho.68
Cardiol 48:322, 2010. t-1
14. Bers DM, Grandi E: Calcium/calmodulin-dependent kinase II regulation of cardiac ion channels. >
En conjunto los datos son compatibles con el concepto de Grossman de J Cardiovasc Pharmacol 54:180, 2009. &
aumento de la tensión parietal diastólica como iniciador del crecimiento 15. Yang D, Zhu WZ, Xiao B, et al: Ca2+/calmodulin kinase ll-dependent phosphorylation of tri
longitudinal de los miocitos en respuesta a la carga crónica de volumen.59 ryanodine receptors suppresses Ca2+sparks and Ca2+waves in cardiac myocytes. Circ Res
Sin embargo, en la insuficiencia mitral experimental grave, la tensión 100:399, 2007.
parietal telediastólica es mucho mayor (en aproximadamente cuatro ve ­ 16. Opie LH: Heart Physiology, From Cell to Circulation. 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & >
Wilkins, 2004. n
M
ces), de m odo que no se ha producido corrección por la tensión. Este
problema se podría predecir porque a medida que aumenta la longitud 17. Tada M, Katz AM: Phosphorylation of the sarcoplasmic reticulum and sarcolemma. Annu Rev O'
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de los miocitos también lo hace el radio, lo que aumenta, en lugar de re­
18. KampTJ, Chiamvimonvat N: Mission impossible: IGF-1 and PTEN specifi cally"Akt''ing on cardiac
ducir, la tensión parietal. Además, la dilatación ventricular inducida por el L-type Ca2+ channels. Circ Res 98:1349, 2006.
n
volumen puede autoperpetuarse porque favorece una insuficiencia mitral >
19. Aiba T, Hesketh GG, Liu T, et al: Na+channel regulation by Ca2+/calmodulin and Ca2+/
creciente y una esfericidad ventricular cada vez mayor.59 En esta fase
&
calmodulin-dependent protein kinase II in guinea-pig ventricular myocytes. Cardiovasc Res
o
tardía es probable que los patrones de crecimiento estimulados hubieran 85:454, 2010.
sido sim plem ente los de personas con patrones m aladaptativos (lado 20. Maltsev VA, Reznikov V, Undrovinas NA, et al: Modulation of late sodium current by Ca2+, >
calmodulin, and CaMKII in normal and failing dog cardiomyocytes: Similarities and differences.
n
derecho de la Fig. 24-26), por ejemplo, en respuesta aun exceso de TNF-a. >
Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H1597,2008.
Por el contrario, la actividad atlética puede inducir vías de carga de volu­
21. Zhang XQ, Ahlers BA,Tucker AL, et al: Phospholemman inhibition of the cardiac Na+/Ca2+
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c a p í t u l o 25 Fisiopatología de la insuficiencia
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Douglas L. Mann
GENERALIDADES, 493 LA INSUFICIENCIA CARDÍACA COMO UN MODELO
PATOGENIA, 493 PROGRESIVO, 493
PROGRESIVO, 493
Mecanismos neurohormonales, 493
Remodelado del ventrículo izquierdo, 500
Generalidades
A pesar de los intentos repetidos de determinar los mecanismos funda­
mentales que explican el síndrome clínico de la insuficiencia cardíaca
(IC), ningún paradigma conceptual único ha soportado la prueba
del tiempo. Mientras que los médicos inicialmente consideraban que
la IC era un problema de retención excesiva de sal y agua debido a
alteraciones del flujo sanguíneo renal (modelo cardiorrenal) o de una
capacidad anormal de bombeo del corazón (modelo cardiocirculatorio
o hemodinámico ) , 1 estos modelos no explican adecuadamente la
implacable «progresión de la enfermedad» que se produce en este sín­
drome. Por este motivo en este capítulo nos centraremos en los cambios
moleculares y celulares que subyacen a la IC con una depresión de
la función sistólica, poniendo énfasis en el papel de la activación
neurohormonal y el remodelado del ventrículo izquierdo (VI) como
determinantes primarios de la progresión de la enfermedad en la IC. Los
trastornos hemodinámicos, contráctiles y del movimiento de la pared
en la IC sistólica se exponen en los capítulos sobre ecocardiografía
(v. cap. 15), cateterismo cardíaco (v. cap. 20), estudios de imagen con
radioisótopos (v. cap. 17) y evaluación clínica de los pacientes con IC
(v. cap. 26). La patogenia de la IC con una fracción de eyección normal
se expone en otro lugar (v. cap. 30).
Patogenia
Como se muestra en la figura 25-1A, la IC puede verse como un trastorno
progresivo que se inicia después de que un acontecimiento índice dañe
el músculo cardíaco, con la pérdida resultante de los miocitos cardíacos
funcionantes, o la pérdida de la capacidad del miocardio de generar
fuerza, lo que impide que el corazón se contraiga con normalidad. Este
acontecimiento índice puede tener un inicio brusco, como es el caso del
infarto de miocardio; puede tener un inicio gradual o insidioso, como es
el caso de la sobrecarga hemodinámica de presión o volumen o puede
ser hereditario, como es el caso de muchas miocardiopatías hereditarias.
Independientemente de la naturaleza del acontecimiento iniciador, lo
que es común a todos estos acontecimientos iniciadores es que todos
ellos producen de alguna manera una disminución de la capacidad de
bomba del corazón. En la mayoría de los casos los pacientes seguirán
asintomáticos o con muy pocos síntomas tras la reducción inicial de la
capacidad de bomba del corazón, o presentarán síntomas solo después
de que la disfunción haya estado presente durante algún tiempo. Aunque
las razones precisas por las que los pacientes con disfunción del VI
permanecen asintomáticos no están claras, una posible explicación
es que varios mecanismos compensadores se activan en el marco de
la lesión cardíaca o el gasto cardíaco reducido y parecen modular la
función del VI dentro de unos límites fisiológicos/homeostáticos, de
manera que la capacidad funcional del paciente se conserva o solo
se reduce muy poco. Pero, a medida que los pacientes pasan a la IC
sintomática, la activación mantenida de los sistemas neurohormonal
y citocínico lleva a una serie de cambios de órgano final dentro del
miocardio, a los que se llama, en conjunto, remodelado del VI. Como se
comenta más adelante, el remodelado del VI es suficiente para liderar
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
493
PERSPECTIVAS FUTURAS, 509
BIBLIOGRAFÍA, 509
la progresión de la enfermedad en la IC independientemente del estado
neurohormonal del paciente.
La insuficiencia cardíaca como un modelo
progresivo
Mecanismos neurohormonales
Cada vez más datos experimentales y clínicos indican que la IC avanza
como consecuencia de la sobreexpresión de moléculas biológicamente
activas que pueden ejercer efectos perjudiciales sobre el corazón y la
circulación (fig. 25-1B).1 El conjunto de mecanismos compensadores
que se han descrito hasta ahora son la activación del sistema nervioso
adrenérgico y del sistema de la renina y la angiotensina (SRA), que
son responsables del mantenimiento del gasto cardíaco mediante una
mayor retención de sal y agua, una vasoconstricción arterial periférica
y un aumento de la contractilidad, y la activación de los mediadores
inflamatorios responsables de la reparación y el remodelado cardíacos.
El término neurohormona es en gran medida un término histórico,
reflejo de la observación original de que muchas de las moléculas que
se elaboraban en la IC las producía el sistema neuroendocrino y así
actuaban sobre el corazón de una forma endocrina. Pero se ha hecho
evidente que muchas de las sustancias conocidas como neurohormonas
clásicas, como la noradrenalina (NA) y la angiotensina II, se sintetizan
directamente dentro del miocardio y así actúan de forma autocrina y
paracrina. No obstante, el concepto unificador importante que surge
del modelo neurohormonal es que la expresión aumentada de grupos
de moléculas con actividad biológica contribuye a la progresión de la
enfermedad en virtud de los efectos perjudiciales que estas moléculas
ejercen sobre el corazón y la circulación.
ACTIVACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO. La reducción
del gasto cardíaco en la IC activa una serie de adaptaciones compensa­
doras que pretenden mantener la homeostasis cardiovascular. Una de
las adaptaciones más importantes es la activación del sistema nervioso
simpático (adrenérgico), que se produce en las primeras fases de la IC.
La activación del sistema nervioso simpático en la IC se acompaña de una
inhibición concomitante del tono parasimpático (v. fig. 25-el en la página
web). Aunque estos trastornos en el control autónomo se atribuyeron
inicialmente a la pérdida de los impulsos inhibidores procedentes de los
reflejos de los barorreceptores arteriales y cardiopulmonares, cada vez hay
más pruebas de que los reflejos excitadores también podrían participar en
el desequilibrio autónomo que aparece en la IC.2 En condiciones normales,
los impulsos inhibidores procedentes de los barorreceptores de presión
alta del seno carotídeo y el cayado aórtico y de los mecanorreceptores
cardiopulmonares de presión baja son los principales inhibidores de los
impulsos simpáticos resultantes, mientras que la descarga procedente de
los quimiorreceptores periféricos diferentes a los reflejos relacionados con
la presión y de los metabolorreceptores musculares son los principales
impulsos excitadores de la descarga simpática. La rama vagal del re­
flejo barorreceptor de la frecuencia cardíaca también es responsable
de los impulsos inhibidores aferentes barorreceptores. Los sujetos sanos
 494
-O
o Mecanismos
o 60 - "Wc compensadores
LU
> nerviosas adrenérgicas, no se capta normalmente, lo que indica una
LU
LU
CAPÍTULO 25
O Lesión
z secundaria
-o
0 de la evaluación de la inervación simpática miocárdica, determinada
20
1 con el cociente corazón:mediastino (C:M) en la gammagrafía planar
GC TIEM PO (AN O S)— ►
LL
ASINTOMÁTICO ----- ► SINTOMÁTICO
Episodio
índice
r cardíaca, se produjo con una frecuencia significativamente (P< 0 ,0 0 0 1 )
Lesión secundaria
• Remodelado VI Neurohormonas
Endotelio
contractilidad • tActividad del
• Vasoconstricción
• Hipertrofia SN S
• NOS/ROS
• Apoptosis • tS R A
• Cambio estructural
• Fibrosis • TEndotelina
• Citocinas
• NOS/ROS • tANP/BNP
• Electrofisiología • TCitocinas
Insuficiencia cardíaca progresiva
B las necesidades de energía del miocardio, lo que puede intensificar
FIGURA 25-1 Patogenia de la insuficiencia cardíaca (IC). A. La IC comienza
después de que un «acontecimiento índice» provoque una reducción de la
capacidad de bomba del corazón. B.Tras esta reducción inicial de la capacidad
de bomba del corazón, se activan varios mecanismos compensadores, como el
sistema nervioso adrenérgico, el sistema de la renina y la angiotensina y los sis­
temas citocínicos. A corto plazo estos sistemas pueden restaurar la función
cardiovascular a unos límites homeostáticos normales, con el resultado de que
el paciente permanece asintomático. Pero con el tiempo, la activación mante­
nida de estos sistemas puede conducir a una lesión secundaria final dentro del
ventrículo, con un empeoramiento del remodelado del ventrículo izquierdo y la
consiguiente descompensación cardíaca. Como resultado de este empeora­
miento del remodelado cardíaco y de la descompensación cardíaca, los pacien­
tes sufren una transición desde la IC asintomática a la sintomática. (Tomado de
Mann DL: Mechanisms and models in HF: A combinatorial approach. Circulation
100:99,1999; and Kaye DM, Krum H: Drug discovery for heart failure: A new era or the
end ofthe pipeline? Nat Rev Drug Discov 6:127,2007.)
muestran una descarga simpática baja en reposo y muestran una variabili­
dad alta de la frecuencia cardíaca. Pero en los pacientes con IC los impulsos
procedentes de los barorreceptores y los mecanorreceptores disminuyen y
los impulsos excitadores aumentan, con el resultado neto de un aumento
generalizado del tráfico nervioso simpático y una mitigación del tráfico
nervioso parasimpático, con una pérdida resultante de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca y un aumento de la resistencia vascular periférica.2
Como resultado del aumento del tono simpático se produce un
incremento de las concentraciones circulantes de NA, un potente
neurotransmisor adrenérgico. Las elevadas concentraciones de NA
se deben a una combinación de aumento de liberación de NA de las
terminaciones nerviosas adrenérgicas y su consiguiente «derrame» al
plasma, así como a una menor captación de NA por las terminaciones
nerviosas adrenérgicas. En los pacientes con una IC avanzada, las
concentraciones circulantes de NA en pacientes en reposo son dos
a tres veces las que se encuentran en pacientes normales. De hecho,
las concentraciones plasmáticas de NA predicen la mortalidad en los
pacientes con IC. Mientras que el corazón normal suele extraer la NA
de la sangre arterial, en los pacientes con IC moderada las concen­
traciones de NA en el seno coronario superan las concentraciones
arteriales, lo que indica un mayor estímulo adrenérgico del corazón.
Pero, a medida que la IC progresa, hay una reducción significativa de
la concentración miocárdica de NA. El mecanismo responsable del
vaciado cardíaco de NA en la IC grave no está claro y podría relacionar­
se con el fenómeno de «agotamiento» debido al estímulo adrenérgico
prolongado de los nervios adrenérgicos cardíacos en la IC. Además hay
una menor actividad de la tirosina-hidroxilasa miocárdica, que es la
enzima que limita la velocidad de síntesis de la NA. En los pacientes que
presentan una miocardiopatía, la metayodobencilguanidina marcada
con yodo 131 (MIBG), un radiofármaco que captan las terminaciones
alteración en la recaptación de la NA en la IC.
En el estudio Prognostic Significance of 12SI-MIBG Myocardial Scinti-
graphy in Heart Failure (ADMIRE-HF) se analizó la utilidad pronostica
con l2 ?'I-MIBG, que podía ser normal (>1,6) o anormal (<1,6), para
la identificación de pacientes con IC en clase II/III de la NYHA con
FE < 35% que tenían aumento del riesgo de tener un episodio cardíaco
adverso. Se encontró que el criterio de valoración compuesto, el primer
episodio de progresión de la clase de de insuficiencia cardíaca de la
NYHA, episodio arrítmico potencialmente mortal o muerte de causa
mayor en pacientes que tenían baja captación del marcador, lo que
indica que los estudios radiológicos moleculares se podrán utilizar
algún día para guiar el tratamiento desfibrilador. 23
El aumento de la activación simpática del receptor pr adrenérgico
aumenta la frecuencia cardíaca y la fuerza de la contracción miocárdica,
con un aumento resultante del gasto cardíaco (v. cap. 24). Además,
la actividad aumentada del sistema nervioso adrenérgico conduce
a una estimulación de los receptores a,-adrenérgicos del miocardio,
10 que desencadena un débil efecto inótropo positivo, así como una
vasoconstricción arterial periférica (fig. 25-2). Aunque la NA aumenta
la contracción y la relajación y mantiene la presión arterial, aumentan
la isquemia cuando el transporte de 0 2 al miocardio está limitado.
El impulso adrenérgico aumentado procedente del sistema nervioso
central también puede desencadenar una taquicardia ventricular o
incluso una muerte cardíaca súbita, en particular en presencia de una
isquemia miocárdica. De este modo la activación del sistema nervioso
simpático proporciona un apoyo a corto plazo que tiene la posibilidad
de convertirse en una mala adaptación a largo plazo (v. fig. 25-2).
ACTIVACIÓN DEL SISTEM A DE LA RENINA Y LA ANGIOTEN-
SINA. Al contrario que el sistema nervioso simpático, los componentes
del sistema de la renina y la angiotensina (SRA) se activan más tarde en
la IC. Los mecanismos propuestos de activación del SRA en la IC son
la hipoperfusión renal, la reducción del sodio filtrado que alcanza la
mácula densa en el túbulo distal y el aumento del estímulo simpático
del riñón, lo que aumenta la liberación de renina en el aparato yuxta-
glomerular (fig. 25-3). Como se muestra en la figura 25-4, la renina
escinde cuatro aminoácidos del angiotensinógeno circulante, que se
sintetiza en el hígado, para formar el decapéptido desprovisto de activi­
dad biológica angiotensina I. La enzima conversora de la angiotensina
(ECA) escinde dos aminoácidos de la angiotensina I para formar el
octapéptido con actividad biológica (1-8) angiotensina II. La mayor
parte (~90%) de la actividad de la ECA en el cuerpo se encuentra en los
tejidos; el 10% restante de actividad de la ECA se encuentra en una forma
soluble (no membranaria) en el intersticio del corazón y la pared de los
vasos. La importancia de la actividad tisular de la ECA en la IC la indica
la observación de que el ARNm de ECA, las zonas de unión de la ECA
y la actividad de la ECA están aumentados en corazones humanos ex­
plantados.3 La angiotensina II también puede sintetizarse por medio de
vías independientes de la renina, mediante la conversión enzimática del
angiotensinógeno en angiotensina I por la calicreína y la catepsina G (v.
fig. 25-4). La producción tisular de angiotensina II también puede ocurrir
por medio de vías independientes de la ECA, mediante la activación de
la quimasa. Esta vía puede tener gran importancia en el miocardio, en
particular cuando las concentraciones de renina y angiotensina I estén
aumentadas por el uso de inhibidores de la ECA. La propia angiotensina
11 puede sufrir una proteólisis adicional para generar tres fragmentos
con actividad biológica, la angiotensina III (2-8) y la angiotensina IV
(3-8), que favorecen la vasoconstricción ,4 así como la angiotensina
(1-7), que puede actuar contrarrestando los efectos perjudiciales de la
angiotensina II sobre la función endotelial.
La angiotensina II ejerce sus efectos al unirse a dos receptores aco­
plados a las proteínas G denominados angiotensina del tipo 1 (ATO
 495

Sistem a nervioso
simpático FIGURA 25-2 Activación del sistema nervioso
simpático. El aumento de la actividad del sistema
nervioso simpático puede contribuir al proceso
fisiopatológico de la insuficiencia cardíaca con­
gestiva por múltiples mecanismos, en los que
está implicado el funcionamiento cardíaco,

CAPÍTULO
renal y vascular. En el corazón, el aumento de las
diferencias del sistema nervioso simpático
puede producir desensibilización de los recep­
tores (3-adrenérgicos (p-AR), hipertrofia de los
miocitos, necrosis, apoptosis y fibrosis. En los
riñones, el aumento de la activación simpática

25
Vasoconstncción neurógena induce vasoconstricción arterial y venosa, acti­
Hipertrofia vascular vación del sistema renina-angiotensina,aumento
¿Sensibilidad de los [5-AR tReabsorción tubular de Na*

Hipertrofia de los miocitos
Necrosis y apoptosis
de los miocitos, fibrosis
¿Depósitos de
noradrenalina
¿Inervación simpática
Arritmias
Deterioro del funcionamiento
diastólico y sistólico
FISIOPATOLOGIA
de la retención de sal y agua y atenuación de la
Activación del SRA respuesta a los factores natriuréticos. En los vasos
ÍResistencia vascular renal periféricos, el aumento de la actividad nerviosa
¿Respuesta a factores simpática induce vasoconstricción neurógena e
natriuréticos hipertrofia vascular. (Tomado de Nohria A, Cusco
Tüberación de renina JA, Creager MA: Neurohormonal, renal and vascu­
lar adjustments in heart failure. In Colucci WS [ed]:
Atlas of Heart Failure. 4th ed. Philadelphia, Current
Medicine, 2005, p 106.)

DE LA INSUFICIENCIA
Actividad eferente simpática Angiotensinógeno Retención
(hígado) de sodio (efecto
tubular directo)
Tratamiento con diuréticos Liberación
de renina
Carga de sodio tubular distal Angiotensina I Sed
Enzima conversona
Presión de perfusión renal >

CARDÍACA
de angiotensina

Prostaglandinas - Angiotensina II >- Vasoconstricción

ANP, BNP
Secreción
Vasopresina de aldosterona

FIGURA 25-3 Activación del sistema renina-angiotensina. El sistema renina-angiotensina está activado en pacientes con insuficiencia cardíaca. El principal foco
de liberación de la renina circulante es el aparato yuxtaglomerular del riñón, donde múltiples estímulos pueden contribuir a la liberación renal de renina hacia la
circulación sistémica; entre ellos están: actividad eferente simpática renal, disminución de la llegada de sodio al túbulo distal, disminución de la presión de perfusión
renal y tratamiento con diuréticos. Los péptidos natriuréticos (ANP, BNP) y la vasopresina (flechas discontinuas) pueden inhibir la liberación de renina. La renina
produce escisión enzimática del angiotensinógeno para formar angiotensina II a partir de la angiotensina I. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y
favorece la reabsorción de sodio mediante el aumento de la secreción de aldosterona y por un efecto directo sobre los túbulos. La angiotensina II también estimula
la ingesta de agua mediante su acción directa sobre el centro de la sed. (Tomado de Nohria A, Cusco JA, Creager MA: Neurohormonal, renal and vascular adjustments
in heart failure. In Colucci WS [ed]: Atlas of Heart Failure. 4th ed. Philadelphia, Current Medicine, 2005, p 107.)

y angiotensina del tipo 2 (AT2). El receptor de angiotensina que predo­ angiotensina II también puede empeorar la activación neurohormonal al
mina en los vasos es el receptor AT,. Aunque en el miocardio se encuen­ aumentar la liberación de NA en las terminaciones nerviosas simpáticas,
tran los dos tipos de receptores AT, y AT2, predomina este último en así como la estimulación de la zona glomerular de la corteza suprarrenal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

una relación molar de 2:1. La localización celular del receptor AT, en el
corazón es más abundante en los nervios distribuidos en el miocardio,
mientras que el receptor AT2 se localiza más en los fibroblastos y el
intersticio. La activación del receptor AT, lleva a la vasoconstricción,
el crecimiento celular, la secreción de aldosterona y la liberación de
catecolaminas, mientras que la activación del receptor AT2 lleva a la
vasodilatación, la inhibición del crecimiento celular, la natriuresis
y la liberación de bradicinina. Los estudios han demostrado que el
receptor AT, y las concentraciones de ARNm están disminuidas en los
corazones humanos que tienen insuficiencia, mientras que la densidad
del receptor AT2 está aumentada o no cambia, con lo que el cociente
de receptores AT,:AT2 disminuye. 3
La angiotensina II tiene varias acciones importantes que son críticas
para el mantenimiento de la homeostasia circulatoria a corto plazo (v.
más adelante). Pero la expresión mantenida de angiotensina II está mal
adaptada y conduce a la fibrosis cardíaca, renal y de otros órganos. La
para producir aldosterona. Análoga a la angiotensina II, la aldosterona
proporciona un apoyo a corto plazo a la circulación al favorecer la reab­
sorción de sodio a cambio de potasio en los segmentos distales de la ne-
frona. Pero la expresión mantenida de aldosterona puede ejercer efectos
perjudiciales al provocar la hipertrofia y fibrosis dentro de los vasos y
el miocardio, lo que contribuye a reducir la distensibilidad vascular y
aumentar la rigidez ventricular. Además, la aldosterona provoca una
disfunción de la célula endotelial, una disfunción de los barorreceptores
y una inhibición de la captación de NA, que por separado o en conjunto
pueden empeorar la IC. En el mecanismo de acción de la aldosterona
en el sistema cardiovascular parece intervenir el estrés oxidativo con la
inflamación resultante de los tejidos diana.
E s t r é s o x id a t iv o . Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son un
producto normal del metabolismo aeróbico. En el corazón, las posibles
fuentes de ROS son las mitocondrias, la xantina-oxidasa y la NADPH-oxidasa
 496
(fig. 25-5). Las ROS pueden modular la actividad de varias proteínas in-
Sistémico (circulatorio) Tejido (local) tracelulares y vías de transmisión de señales como proteínas esenciales

r
implicadas en el acoplamiento de la excitación y la contracción miocár-
Hígado Tejido (corazón,
dicas, como canales iónicos, canales de liberación de calcio del retículo
encéfalo, vasos) sarcoplásmico y proteínas miofilamentosas, así como vías transmisoras de
-Angiotensinógeno ^ señales ligadas al crecimiento del miocito.5El estrés oxidativo se produce
\ Renina tisular+ cuando la producción de ROS supera la capacidad de los sistemas de de­
) catepsina G + fensa antioxidantes, lo que lleva a un exceso de ROS dentro de la célula.
Renina renal
J
CAPÍTULO

calicreína En el corazón los principales antioxidantes son la manganeso superóxido

Angiotensina I ^ ^ Qtras dismutasa (MnSOD), que convierte el O f en H2 Q2; la catalasa y la glutatión
peroxidasa, que convierten el glutatión reducido (GSH) y el H20 2en H20
A EC A A proteasas, y glutatión oxidado (GSSG); y la glutatión reductasa (GR), que reduce el
ECA
) tisular ) P- ej., GSSG de nuevo a GSH. Hay datos importantes de que el nivel de agresión
pulmonar J quimasa oxidativa está aumentado tanto a nivel sistémico como en el miocardio
25

de pacientes con IC. El estrés oxidativo en el corazón puede deberse a una

capacidad antioxidante reducida, a un aumento de la producción de ROS
o ambos, lo que puede dar lugar a una tensión mecánica del miocardio,
Fragmentos Fragmentos «activos» un estímulo neurohormonal (angiotensina II, agonistas tx-adrenérgicos,
inactivos Ang III, Ang IV, ET-1) o citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral, IL-1). El exceso de
Ang 1-7 ROS mitocondrial en los miocitos cardíacos se ha demostrado en modelos
experimentales de IC y puede contribuirá la disfunción contráctil en la IC
avanzada. El aumento de la expresión y actividad de la xantina-oxidasa
se ha descrito en la IC inducida con marcapasos rápidos en perros y en
pacientes con una IC terminal. Además, la mayor expresión y actividad
Extracelular de NADPH-oxidasas miocárdicas se ha demostrado recientemente en IC
Intracelular experimentales y humanas.5 En miocitos cardíacos cultivados, las ROS
estimulan la hipertrofia del miocito, la reexpresión de programas génicos
Interiorización Regulación génica fetales y la apoptosis. Las ROS también pueden modular la proliferación
Angiotensinógeno de los fibroblastos y la síntesis de colágeno y pueden desencadenar una
Inactivación
mayor abundancia y activación de la metaloproteinasa de la matriz. Las ROS
Renina
Respuesta celular influyen en los vasos periféricos en la IC reduciendo la biodisponibilidad
ECA de óxido nítrico (NO). Estas y otras observaciones han llevado a señalar el
Contracción Receptor de posible valor terapéutico en la IC de las estrategias encaminadas a reducir las
Secreción angiotensina ROS. El estudio Oxypurinol Therapy in Congestive Heart Failure (OPT-CHF)
con oxipurinol (un inhibidor de la xantina-oxidasa) no modificó el criterio
FIGURA 25-4 Los componentes sistémico y tisular del sistema de la renina y la de valoración compuesto de hospitalización o muerte cardiovascular,
angiotensina. Varios tejidos, como el miocardio, el riñón y el encéfalo, tienen la capa­ aunque se observó una tendencia a la mejora en el subgrupo de pacientes
cidad de generar angiotensina II con independencia del sistema de la renina y la que presentaban las mayores concentraciones de ácido úrico (un marcador
angiotensina circulante. La angiotensina II producida en estos tejidos puede desem­ biológico del estrés oxidativo), lo que indica que este tratamiento puede
peñar una fundón importante en la fisiopatologia de la IC. ECA, enzima conversora beneficiar a los pacientes con el mayor grado de estrés oxidativo.6
de la angiotensina. (Modificado de Timmermans PB, Wong PC, ChiuAT, etatAngiotensin
II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 45:205,1993.) La importancia de la aldosterona, independiente de la angiotensina
II, se ha demostrado en estudios clínicos (v. cap. 28) que demuestran
que las dosis bajas de espironolactona
CCTL AT1R, cc-AR, ETR aumentaron la supervivencia de los pa­
cientes con IC sistólica y mejoraron la
supervivencia tras el infarto de miocar­
dio, independiente de los cambios en el
volumen o los electrólitos .7
■.Mitocondria? A L TE R A C IO N ES N EU R O H O RM O -
NALES DE LA FUNCIÓN RENAL. Un
Xantina Alopurinol Ras Rho Rae
signo de la IC progresiva es el aumento de
oxidasa Oxipurinol
la retención de sal y agua por los riñones.
Las teorías tradicionales han adscrito
este incremento al fracaso «anterógrado»,
que atribuye la retención de sodio a una
MMP perfusión renal inadecuada como conse­
cuencia de la reducción del gasto cardía­
co, o una insuficiencia «retrógrada», que
subraya la importancia del aumento de la
M APK presión venosa en el favorecimiento de la
trasudación de sal y agua desde el interior
del vaso al compartimiento extracelular.
Sarcómero Estos m ecanism os han sido sustituidos
en gran medida por la idea del volumen
sanguíneo arterial eficaz reducido, que
Desacoplamiento propone que a pesar de la expansión del
de la NOS Genes de crecimiento y remodelado cardíacos volumen sanguíneo en la IC, el gasto car­
díaco inadecuado percibido por los baro-
FIGURA 25-5 Fuentes celulares de ROS y de transducción de señales mediada por ROS en la hipertrofia car­ rreceptores del árbol vascular lleva a una
díaca. Los sistemas generadores de ROS se muestran a la izquierda e incluyen xantina oxidasa, NADPH oxidasas
serie de adaptaciones neurohormonales
(NOX2, NOX4), óxido nítrico sintasa (NOS) y complejos mitocondriales. La activación de las ROS tiene múltiples
efectos sobre el manejo del calcio, el funcionamiento de los miofilamentos, la activación de la matriz, la estimu­
que imitan la respuesta homeostática a la
lación de cinasas y fosfatasas, y la regulación de la transcripción. CCTL, canal de calcio de tipo L; NF-kB, factor pérdida aguda de sangre. 8 Como se ilustró
nuclear-KB; PI3K, fosfatidilinositol 3-cinasa; PKC, proteína cinasa C; PLB, fosfolambán; RyR, receptor de rianodina; en la figura 25-6, los barorreceptores del
SERCA2, ATPasa del retículo sarcoplásmico 2. (Modificado de McKinsey TA, Kass DA: Small-molecule therapies for VI, el cayado aórtico, el seno carotídeo y
cardiac hypertrophy: Moving beneath the cell surface. Nat Rev Drug Discov 6:617,2007.) las arteriolas aferentes renales perciben la
 4 97
disminución del gasto cardíaco o la redistri­
bución del volumen sanguíneo circulante. La
pérdida del impulso inhibidor procedente de
los reflejos barorreceptores arteriales y cardio­
Centro
pulmonares lleva a una activación mantenida
cardiorregulador
del sistema nervioso simpático y SRA.
Existen pocos datos que indiquen que

CAPÍTULO
una anomalía renal primaria sea responsa­
ble de la excesiva retención de sodio en la
IC. En cambio, la sobrecarga de volumen Aferentes glosofarfngeo
en la IC probablemente sea secundaria a y vago procedentes de
una alteración funcional de la fisiología los barorreceptores i
renal en respuesta a varios factores, todos

25
de presión alta /
los cuales pueden causar un aumento de la
reabsorción de sodio como la activación del Tronco

FISIOPATOLOGÍA
sistema nervioso simpático, la activación simpático
del SRA, la reducción de las presiones de
Ganglio
perfusión renal y la amortiguación de la
simpático
respuesta renal a los péptidos natriuréticos.
El aumento de la vasoconstricción renal
mediada por el simpático lleva a una reduc­ Aldosterona
ción del flujo sanguíneo renal, así como a Nervios
simpáticos
un aumento de la reabsorción tubular renal
de sodio y agua en la nefrona. El estímulo

DE LA INSUFICIENCIA
simpático renal puede conducir también a
la liberación no osmótica de la arginina va­
sopresina (AVP) en la hipófisis posterior, lo Liberación
que reduce la excreción de agua libre y con­ de angiotensina II
tribuye al empeoramiento de la vasocons­
tricción periférica, así como al aumento de
la producción de endotelina (ET ) . 8 Vasoconstnccion | Excreción de agua sin solutos
periférica
A r g in in a v a s o p r e s in a . La AVP es una hor­ 1Excreción de sodio /
mona hipofisaria que desempeña una función
central en la regulación de la eliminación de
agua libre y la osmolalidad plasmática (v.fig. 25-

CARDÍACA
6). En circunstancias normales, la AVP se libera
en respuesta a un aumento de la osmolalidad
FIGURA 25-6 La descarga de los barorreceptores de presión alta (círculos) en el ventrículo izquierdo, el seno
plasmática, lo que lleva a un aumento de la re­
carotídeo y el cayado aórtico genera señales aferentes que estimulan los centros cardiorreguladores en el
tención de agua en el túbulo proximal. La AVP
encéfalo, lo que activa las vías eferentes en el sistema nervioso simpático. El sistema nervioso simpático parece
circulante está elevada en muchos pacientes
un integrador primario de la respuesta vasoconstrictora neurohormonal al llenado arterial bajo. La activación
con IC, incluso después de la corrección en
de los nervios simpáticos renales estimula la liberación de arginina vasopresina (AVP). La activación simpática
función de la osmolalidad plasmática (es decir,
también provoca una vasoconstricción renal y periférica, como la angiotensina II. La angiotensina II constriñe
liberación no osmótica)9y puede contribuir a la
los vasos sanguíneos y estimula la liberación de aldosterona a partir de la glándula suprarrenal, y también
hiponatremia que aparece en la IC. Los efectos aumenta la reabsorción tubular de sodio e induce el remodelado de los miocitos cardíacos. La aldosterona
celulares de la AVP están mediados sobre todo
también puede tener efectos cardíacos directos, además de aumentar la reabsorción de sodio y la secreción
por interacciones con tres tipos de receptores: de potasio e iones hidrógeno en el túbulo colector. Las líneas señalan las hormonas circulantes. (Modificado
Via, V,b y V2. El receptor V2es el subtipo más
de Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 341:577, 1999.)
generalizado y se encuentra sobre todo en las
células musculares lisas vasculares. El receptor
V,btiene una distribución más limitada y se localiza sobre todo en el sistema fig. 25-3). La angiotensina II ayuda a retener sodio y agua por múlti­
nervioso central. Los receptores V2se encuentran sobre todo en las células ples mecanismos renales como un efecto tubular proximal directo y
epiteliales del conducto colector renal y la rama ascendente gruesa. Los
a través de la activación de la aldosterona, lo que lleva a un aumento
receptores de la AVP son miembros de los receptores acoplados a la proteína
de la retención de sodio en el túbulo distal. La angiotensina II también
G. Los receptores Via median la vasoconstricción, la agregación plaquetaria
y la estimulación de los factores de crecimiento miocárdicos, mientras que estimula el centro de la sed en el encéfalo y provoca la liberación de
los V,bmodulan la secreción de hormona adrenocorticótropa por la hipófisis AVP y aldosterona, lo que puede llevar a una alteración de la regulación
anterior y el receptor V2 media los efectos antidiuréticos estimulando la de la homeostasia del agua y la sal.
adenilato ciclasa para aumentar la inserción de vesículas que contienen ca­ Varios sistemas neurohormonales contrarreguladores se activan
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

nales de agua en la membrana apical. Como los canales de agua contienen
canales de agua funcionales preformados, denominados acuaporinas, su
localización en la membrana apical en respuesta al estímulo de V2aumenta
la permeabilidad al agua de la membrana apical, lo que lleva a retener agua.
En los perros con una IC inducida por marcapasos, la inhibición selectiva de
los receptores V, aumentó el gasto cardíaco sin afectar a las concentraciones
de electrólitos ni hormonas. Por el contrario, la inhibición de los receptores V2
aumentó la concentración sérica de sodio, la actividad plasmática de la renina
y las concentraciones plasmáticas de AVP pero no influyó en la hemodiná-
mica. Cuando se combinaron los dos efectos, los efectos hemodinámicos se
potenciaron.'0Los vaptanos, antagonistas de los receptores de la vasopresina
con selectividad V,a(relcovaptán) o V2(tolvaptán, lixivaptán) o actividad Vla/
V2no selectiva (conivaptán), se ha demostrado que reducen el peso corporal
y la hiponatremia en estudios clínicos (v. caps. 27 y 28).
El aumento de la actividad simpática renal conduce a un aumento de
la producción de renina por los riñones, con una activación mantenida
resultante del SRA, a pesar de un volumen extracelular expandido (v.
en la IC con el fin de compensar los efectos perjudiciales de las neu-
rohormonas vasoconstrictoras (v. tabla 25-el en la página web). Los
metabolitos de las prostaglandinas vasodilatadoras como la prosta-
glandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) están elevados en los
pacientes con IC. Además de ser vasodilatadora, la PGE2 potencia
la excreción renal de sodio y modula la acción antidiurética de la
AVP. Entre los sistemas neurohormonales contrarreguladores más
importantes que se activan en la IC están los péptidos natriuréticos
como el péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético
cerebral (BNP). En condiciones fisiológicas, el ANP y el BNP funcionan
como hormonas natriuréticas que se liberan en respuesta a un aumento
del estiramiento auricular o miocárdico, a menudo secundario a una
ingestión excesiva de sodio. Una vez liberados, estos péptidos cardía­
cos actúan sobre el riñón y la circulación periférica para descargar
al corazón, mediante la excreción aumentada de sodio y agua, mien­
tras inhiben la liberación de renina y aldosterona. En el marco de la
 498
triuréticos. A los péptidos natriuréticos
Enzima conversona Enzima degradadota los degrada la endopeptidasa neutra
de la angiotensina ANP+BNP CNP del péptido natriurético 24.11 (NEP) que se expresa ampliamente
en múltiples tejidos, donde se localiza a
K menudo junto a la ECA. La inhibición de
ANG I N EP 24.11
la NEP puede potenciar más las acciones
renales de ANP y BNP. La infusión del
inhibidor de la endopeptidasa candoxa-
CAPÍTULO

trilat en pacientes con IC dio lugar a una

reducción de las presiones de llenado
izquierdas y derechas que se asoció a la
supresión de las concentraciones plasmá­
ticas de NA y a una reducción transitoria
de la vasopresina plasmática.'4 Se han
25

AT,R GMPc-PK GC obtenido inhibidores de la vasopepti-

dasa como omapatrilat, que inhibe la
endopeptidasa neutra y la ECA, con la
/ intención de inhibir el SRA mientras se
Vasoconstricción, GM Pc PD E elevan las concentraciones de péptido
promoción del crecimiento natriurético. Aunque algunos primeros
y activación estudios indicaban que la inhibición de la
de aldosterona Natriurético, inhibidor de renina y aldosterona,
endopeptidasa neutra tendría un mayor
vasorrelajante, antifibrótico y lusítropo
efecto que la inhibición de la ECA, estu­
dios más recientes han encontrado que
FIGURA 25-7 Acciones celulares en la transmisión de señales del sistema de péptidos natriuréticos. ANG I,
las dos clases de fármacos ejercen efectos
angiotensina I; ANP, péptido natriurético auricular; AT,R, receptor de la angiotensina del tipo 1; BK, bradicinina; BNP,
análogos sobre la supervivencia.'5
péptido natriurético cerebral; CNP, péptido natriurético del tipo C; GC, guanilato ciclasa; GMPc, monofosfato de
La importancia biológica de los pép­
guanosina cíclico; NEP, endopeptidasa neutra; PDE, fosfodiesterasa; PK, fosfocinasa; RA, receptor de la guanilato cicla­
tidos natriuréticos en el manejo renal del
sa A particulada; R& receptor B en forma de partículas acoplado a guanilato ciclasa; Rc, receptor de la guanilato ciclasa
sodio se ha demostrado recientemente
C particulada; Rs, receptor de la guanilato ciclasa S particulada. (Tomado de Burnett JC, Costello-Boerrigter L, Boerrigter
en múltiples estudios que emplean
G: Alterations in the kidney in heart failure: The cardiorenal axis in the regulation of sodium homeostasis. En Mann DL [ed]:
antagonistas del receptor del péptido
Heart Failure: A Companion to Braunwald's Heart Disease. Philadelphia, Elsevier, 2004, pp 279-289.)
natriurético, así como en la expresión
elevada de ANP y BNP." En modelos ex­
activación del SRA, la liberación de ANP y BNP puede servir de me­ perimentales de IC, el bloqueo agudo de los receptores natriuréticos A y B
canismo contrarregulador importante que mantenga la homeostasia o el bloqueo génico crónico del receptor A del péptido natriurético amor­
del sodio y el agua. Pero, por razones que no están del todo claras, los tiguan la respuesta natriurética renal a la expansión aguda del volumen,
efectos renales de los péptidos natriuréticos parecen amortiguados con lo que demuestra la acción renal protectora de la activación del péptido
natriurético.'6 La infusión de BNP recombinante humano (BNPrh) ejerce
el avance de la IC, lo que deja los efectos del SRA sin oposición." Las
efectos hemodinámicos beneficiosos que se caracterizan por descensos
posibles razones de esta amortiguación son la reducción de la presión en las presiones arterial y venosa, un aumento del gasto cardíaco y una
de perfusión renal, el déficit relativo o las formas moleculares alteradas supresión de la activación neurohormonal. De hecho, las propiedades
de los péptidos natriuréticos o la reducción de las concentraciones de únicas de los péptidos natriuréticos han dado lugar a su desarrollo clínico
receptores natriuréticos. como sustancias terapéuticas para la IC humana. El BNPrh lo ha aprobado
la Food and Drugs Administration para la IC descompensada aguda (v. cap.
27). Además de su importante función biológica, los péptidos natriuréticos
P é p t id o s n a t r iu r é t ic o s . El sistema de péptidos natriuréticos consta han proporcionado importante información diagnóstica y pronóstica en
de cinco péptidos con una estructura parecida denominados ANP, urodi- la IC (v. cap. 26).
latina (una isoforma de ANP), BNP, péptido natriurético del tipo C (CNP)
y péptido natriurético dendroaspis (DNP).'2 ANP, una hormona peptídica ALTERACIONES NEUROHORMONALES EN LOS VASOS PERIFÉRI­
de 28 aminoácidos, se produce principalmente en las aurículas cardíacas, COS. En los pacientes con IC, las interacciones complejas entre el sistema
mientras que BNP, un péptido de 32 aminoácidos aislado originalmente nervioso autónomo y los mecanismos reguladores locales tienden a
de encéfalo porcino, se identificó más tarde como una hormona que pro­
conservar la circulación al encéfalo y el corazón mientras reducen el flujo
ducían principalmente los ventrículos cardíacos.'3ANP y BNP se secretan
sanguíneo a la piel, los músculos esqueléticos, los órganos esplácnicos
en respuesta al aumento de la tensión de la pared cardíaca; pero otros
factores como las neurohormonas (p. ej., angiotensina II, ET-1) o factores y los riñones. Esta vasoconstricción visceral intensa durante el ejercicio
fisiológicos (p. ej., edad, sexo, función renal) pueden intervenir también en ayuda a dividir el gasto cardíaco limitado al músculo en el ejercicio pero
su regulación. La biosíntesis, secreción y eliminación de BNP difiere de ANP, contribuye a la hipoperfusión del intestino y los riñones. El estímulo más
lo que hace pensar que estos dos péptidos natriuréticos tienen funciones poderoso para la vasoconstricción periférica es la activación simpática,
fisiológicas y fisiopatológicas distintas. Mientras que ANP se secreta en que libera el potente vasoconstrictor NA. Otros vasoconstrictores que con­
brotes cortos en respuesta a cambios agudos en la presión auricular, la tribuyen a mantener la homeostasia circulatoria son la angiotensina II, la
activación de BNP está regulada a nivel de la transcripción en respuesta ET, el neuropéptido Y, la urotensina II, el tromboxano A2 y la AVP (v. tabla
a aumentos mantenidos de la presión auricular/ventricular. ANP y BNP se
25-el en la página web). El mayor estímulo adrenérgico simpático de las
sintetizan inicialmente como prohormonas que después son escindidas por
arterias periféricas y las mayores concentraciones de vasoconstrictores
proteólisis porcorina yfurina, respectivamente, para dar lugar a fragmentos
N terminales (NT-ANP o NT-BNP) y péptidos más pequeños con actividad circulantes contribuyen a la vasoconstricción arteriolary al mantenimiento
biológica (ANP o BNP). ANP tiene una semivida relativamente corta de unos de la presión arterial, mientras que la estimulación simpática de las venas
3 min, mientras que BNP tiene una semivida plasmática de unos 20min. contribuye a un aumento del tono venoso, lo que ayuda a mantener el
CNP, que se localiza sobre todo en los vasos, también se libera en forma retorno venoso y el llenado ventricular y a apoyar el rendimiento cardíaco
de prohormona que es escindida en una forma sin actividad biológica según la ley de Starling del corazón (v. cap. 24).
(NT-CNP) y en una forma de 22 aminoácidos activa (CNP).
La figura 25-7 ilustra la vía de transmisión de señales del sistema
de péptidos natriuréticos. Los péptidos natriuréticos estimulan la pro­ E n d o t e l in a . Hay tres péptidos de endotelina (ET-1, ET-2 y ET-3), y todos
ducción del segundo mensajero intracelular monofosfato de guanosina ellos son potentes vasoconstrictores (v. cap. 52). Aunque los liberan sobretodo
cíclico (GMPc) a través de la unión al receptor A del péptido natriurético las células endoteliales, la ET también pueden sintetizarla y liberarla otros tipos
(NPR-A), que se une de forma preferente a ANP y BNP, y al receptor B del de células como los miocitos cardíacos. La ET-1 es la isoforma predominante de
péptido natriurético (NPR-B), que se une preferentemente a CNP. Los la familia de péptidos ET y se expresa de forma ubicua. La ET-1 se sintetiza en
receptores NPR-A y NPR-B se acoplan a la guanilato ciclasa particulada. forma de una proteína precursora llamada preproendotelina 1 (prepro-ET-1).
La activación de NPR-A y NPR-B da lugar a natriuresis, relajación vascular, La prepro-ET-1 la procesan múltiples proteasas en un proceso que implica la
inhibición de la renina y la aldosterona, inhibición de la fibrosis y aumento liberación proteolítica de proendotelina 1 (endotelina grande) seguida del
de la lusitropía. El receptor C del péptido natriurético (NPR-C) no está recorte C terminal por una carboxipeptidasa y un procesamiento adicional
ligado al GMPc y sirve de receptor de eliminación para los péptidos na­ por una enzima conversora de la endotelina (ECE) para generar el péptido

ET-1 de 21 aminoácidos con actividad biológica. Pero estudios en ratones
con el gen de la ECE anulado muestran concentraciones significativas de ET-1
madura, lo que indica que puede haber vías alternativas independientes de
la ECE (p. ej., quimasa, metaloproteinasas diferentes a la ECE) que generan
ET-1. Se han identificado al menos dos subtipos de receptores de ET (A y
B) en el miocardio humano. Los receptores de la endotelina ETAmedian la
vasoconstricción, la proliferación celular, la hipertrofia patológica, la fibrosis
y el aumento de la contractilidad, mientras que los receptores ETBparticipan
en la eliminación de la ET-1 y la liberación de NO y prostaciclina. La liberación
de ET de las células endoteliales en el laboratorio puede potenciarse con
varias sustancias vasoactivas (p. ej., NA, angiotensina II, trombina) y atocinas
(p. ej.,TGF-p, TNF e IL-1). Varios informes han demostrado un aumento de
las concentraciones circulantes de ET-1 en pacientes con IC y han demos­
trado que las concentraciones de ET-1 se correlacionan con el pronóstico
del paciente. Además, las concentraciones plasmáticas de ET se correla­
cionan directamente con la presión en la arteria pulmonar y la resistencia
vascular pulmonar. Basándose en las propiedades biológicas de la ET se
han obtenido antagonistas del receptor de la ET para el tratamiento de los
pacientes con IC. Aunque los primeros estudios experimentales demostraron
que los antagonistas del receptor ETA inhibían la hipertrofia miocárdica
en las ratas con una hipertrofia inducida por una sobrecarga de presión
con la colocación de bandas aórticas y evitaban el remodelado en ratas con
infarto de miocardio,’7y aunque los primeros estudios clínicos confirmaron la
capacidad de estos nuevos fármacos de mejorar la hemodinámica, los efectos
del antagonismo continuo de la ET no han resultado beneficiosos en estudios
clínicos de IC y han llevado a peores resultados en algunos marcos.'8A pesar
de esta afirmación, los antagonistas del receptor de la ET se han mostrado
beneficiosos en la hipertensión pulmonary en la actualidad están aprobados
por la Food and Drugs Administration estadounidense para el tratamiento
de la hipertensión arterial pulmonar en los pacientes con una incapacidad
moderada (clase funcional III).
N e u r o p é p t id o Y. El neuropéptido Y (NPY) es un péptido vasocons­
trictor que se libera junto a la NA en las terminaciones nerviosas simpáticas.
El NPY es abundante en la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo, el
hipotálamo y el tronco del encéfalo. Los efectos inhibidores del NPY so­
bre la liberación de NA en el núcleo paraventricular están amortiguados
en animales con IC tras un infarto agudo, lo que lleva a un aumento de la
actividad nerviosa simpática y de las concentraciones periféricas de NA, lo
que es interesante resaltar. El NPY provoca vasoconstricción periférica al
interactuarcon los receptores Y, que están localizados en la parte vascular
de la unión neuroefectora simpática de los vasos sanguíneos. Además, el
NPY potencia los efectos vasoconstrictores de otros mensajeros extrace-
lulares como los agonistas a-adrenérgicos y la angiotensina II, e inhibe la
liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas parasimpáticas en
el corazón. Aunque se desconoce la función del NPY en la IC, las concen­
traciones circulantes de sustancias con una inmunorreactividad similar a
NPY están significativamente elevadas en las formas moderadas a graves
de IC y se correlacionan con las concentraciones circulantes de NA.'9
U r o t e n s in a II. La U-ll de los mamíferos es el péptido cardioestimulador
endógeno más potente identificado hasta hoy, con una potencia 8 a 11 ve­
ces mayor que la ET-1. Los efectos de la urotensina II están mediados por la
unión al receptor de la urotensina. La urotensina II media el tono vascular
y ha aumentado la fuerza contráctil en la aurícula y el ventrículo humanos.
Análoga a ET-1, la urotensina II provoca acciones tróficas y mitógenas en las
células musculares lisas vasculares, los miocitos cardíacos y los fibroblastos
cardíacos. Pero, al contrario que la ET-1, que siempre constriñe la mayoría
de los vasos sanguíneos, los efectos vasoactivos de la U-ll dependen de
la especie y del lecho vascular. La expresión del receptor de la urotensina
está aumentada en los miocitos cardíacos, las células endoteliales y los
fibroblastos en el corazón múrido tras la ligadura de la arteria coronaria. El
tratamiento con urotensina II aumentó el ARNm del colágeno y las concen­
traciones de la proteína en fibroblastos cardíacos y la hipertrofia cardíaca en
miocitos cardíacos neonatales cultivados tras la transfección del receptor
recombinante II de la urotensina.20 Las concentraciones plasmáticas de
urotensina II se han encontrado elevadas en algunos estudios de pacientes
con IC pero no en todos. La iontoforesis de la urotensina II en la piel demos­
tró que la urotensina II media una respuesta vasodilatadora dependiente
de la dosis en los sujetos normales, mientras que la urotensina II medió una
respuesta vasoconstrictora dependiente de la dosis en los pacientes con IC,
lo que señala que la urotensina II puede contribuir al mayor tono vascular
periférico que aparece en la IC.21
Como se dijo antes, las neurohormonas vasoconstrictoras contrarregu-
lan las respuestas vasodilatadoras como la liberación de péptidos natriu­
réticos, NO, bradicinina, adrenomedulina, apelinay las prostaglandinas
vasodilatadoras PGI2y PGE2 (v. tabla 25-el en la página web). En circuns­
tancias normales, la liberación continua de NO por el endotelio contra­
rresta los factores vasoconstrictores y permite respuestas vasodilatadoras
adecuadas durante el ejercicio. Pero a medida que la IC avanza, hay una
pérdida de la reactividad vasodilatadora mediada por el endotelio, lo
499
que contribuye a la vasoconstricción arterial periférica excesiva que
es emblemática de la IC avanzada. La respuesta vasodilatadora puede
restaurarse mediante la administración de L-arginina, un precursor del
NO derivado del endotelio,22 lo que es un dato interesante.
ÓXIDO NÍTRICO. El radical libre gaseoso NO lo producen tres isoformas
de óxido nítrico sintasa (NOS). Las tres isoformas están presentes en
CAPITULO 25
el corazón, incluidas NOS1 (nNOS, NOS neuronal), NOS2 (iNOS o NOS
inducible) y NOS3 (eNOS, NOS endotelial constitutiva). La NOS1 se ha
detectado en el tejido de conducción cardíaco, las neuronas intracardíacas
y el retículo sarcoplásmico de los miocitos cardíacos; la NOS2 es una
isoforma inducible que se expresa normalmente en el miocardio pero
se sintetiza de nuevo en casi todas las células del corazón en respuesta a
citocinas inflamatorias, mientras que la NOS3 se expresa en el endotelio
coronario, el endocardio y en el sarcolema y los túbulos T de los miocitos
FISIOPATOLOGIA
cardíacos. La NOS1 y la NOS3 pueden activarse por el calcio o la calmodu­
lina, mientras que la inducción de la NOS2 no depende del calcio. El NO
activa la guanilato ciclasa soluble (v. fig. 25-7). Esta activación conduce
a la producción de GMPc, que a su vez activa a la proteína cinasa G y a
una cascada de diferentes acontecimientos transmisores de señales. En
los sujetos normales, el NO liberado por las células endoteliales media la
vasodilatación en los vasos periféricos a través de una relajación mediada
por GMPc del músculo liso vascular. En los pacientes con IC, la dilatación
dependiente del endotelio y mediada por el NO de los vasos periféricos
DE LA INSUFICIENCIA
está amortiguada, lo que se ha atribuido a una reducción en la expresión y
actividad de NOS3. Las acciones del NO sobre el miocardio son complejas
y comprenden alteraciones a corto plazo en la función, la energía y efectos
a largo plazo sobre la estructura. El NO modula la actividad de varios
canales del calcio clave implicados en el acoplamiento entre la excitación
y la contracción, así como en los complejos respiratorios mitocondriales.
Este tipo de regulación se consigue mediante la localización espacial
de diferentes formas de NOS en diferentes microdominios celulares im­
plicados en el acoplamiento entre la excitación y la contracción. En con­
creto, la NOS1 se localiza en el retículo sarcoplásmico cerca del receptor
de rianodina y de la Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2a)
CARDIACA
y NOS3 en las vesículas sarcolémicas compartimentadas con receptores
de superficie celular y el canal del Ca2+ del tipo L. Las pruebas indican
que la localización subcelular del NO se rompe en la IC (v. fig. 25-e2 en la
página web) . 23 El NO también participa en la respiración mitocondrial, el
proceso que alimenta el acoplamiento entre la excitación y la contracción.
Las diferentes isoformas de NOS también pueden participar en el proceso
del remodelado cardíaco. El remodelado del VI se redujo y la supervivencia
mejoró tras un infarto de miocardio en los ratones transgénicos que care­
cían de NOS2.24 Por el contrario, la expresión aumentada de NOS3 mejoró
el remodelado tras el infarto de miocardio. Estos efectos enfrentados de
la NOS2 y la NOS3 pueden reflejar las diferencias en la cantidad del NO
producido, que es mucho mayor con la NOS2.
Cada vez más datos indican que hay un desequilibrio entre la producción
de radicales libres y la generación de NO en la IC (desequilibrio nitroso-
oxidorreducción) (fig. 25-8). 25 En el corazón la actividad de la xanti-
na oxidasa estimula la hipertrofia y la apoptosis de los miocitos cardíacos
y produce una alteración de la estructura de la matriz. Las alteraciones
subyacentes a estos trastornos se pueden asociar no solo a la agresión
oxidativa, sino también a la disminución de la generación de NO. A este
respecto, la xantina oxidasa interactúa con la transducción de señales del
NO a muchos niveles, como la interacción directa proteína-proteína con la
NO sintasa neuronal (NOS1) en el retículo sarcoplásmico. La deficiencia
o la translocación de NOS1, que la aleja de este microdominio, produce
un aumento de la actividad de la xantina oxidorreductasa, lo que a su vez
interfiere con el acoplamiento excitación-contracción y la sensibilidad al
calcio de los miofilamentos (v. fig. 25-8).25También se ha visto que el desa­
coplamiento de la NOS secundario a deficiencia de tetrahidrobiopterina
puede estar implicado en la hipertrofia y la IC (v. fig. 25-7)26
B r a d ic in in a . Las cininas son vasodilatadores que se liberan a partir
de precursores proteínicos (cininógenos) a través de la acción de enzimas
proteolíticas llamadas calicreínas. Las acciones biológicas de las cininas
están mediadas por la unión a los receptores B, y B2. La mayoría de las
acciones cardiovasculares las inicia el receptor B2, que se distribuye de
forma amplia en los tejidos, donde se une a la bradicinina y la calidina. La
estimulación del receptor B2 lleva a la vasodilatación, que está mediada
por la activación de la NOS3, la fosfolipasa A2y la adenilato ciclasa. Los
estudios señalan que la bradicinina desempeña una función importante
 500
NOS3 A d ip o c in a s . Aunque en otro tiempo se consi­
desacoplada deraba que el tejido adiposo era únicamente un
depósito de grasa, actualmente se sabe que el tejido
adiposo produce y segrega una variedad cada vez
mayor de factores denominados en conjunto adi­
pocinas (v. fig. 25-e3 en la página web). Entre ellas
están la adiponectina, el factor de necrosis tumoral,
el inhibidor del activador del plasminógeno del tipo
CAPITULO

1, el factor transformador del crecimiento (3y l

tina. La leptina es el producto del gen obese (obeso)
(ob), que se sintetiza y segrega predominantemente
en los adipocitos, aunque en el corazón también
se sintetiza leptina. Inicialmente se pensaba que la
función de la leptina era ser una señal de adiposi­
25

dad para reducir la ingesta de alimentos mediante

la estimulación del hipotálamo. Sin embargo, las
concentraciones circulantes elevadas de leptina,
que actúa a través de una familia de isoformas de
un receptor (ob.R), parece tener una función im­
portante en la hipertensión, la hipertrofia y la IC.29
La leptina puede influir en el funcionamiento mio­
cárdico mediante sus efectos periféricos directos o
a través de respuestas secundarias mediadas por el
sistema nervioso central. La ausencia de leptina y la
Retículo resistencia a la leptina pueden producir acumula­
sarcoplásmico ción de lipidos en tejidos periféricos no adiposos y
diversos efectos citotóxicos, como apoptosis de los
► Desacoplamiento
miocitos cardíacos. En algunos estudios se ha visto
que la leptina induce directamente hipertrofia de los
FIGURA 25-8 Interacción de las vfas oxidativa y nitrosativa en la insuficiencia cardíaca. Las principales miocitos cardíacos, tanto de seres humanos como
fuentes de especies reactivas del oxígeno en el miocito cardíaco son la xantina oxidorreductasa (XOR), la de roedores29Inicialmente también se pensaba que
fosfato dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidasa (NADPH) y las mitocondrias. El óxido nítrico (NO) la adiponectina se producía exclusivamente en el
es sintetizado por la óxido nítrico sintasa neuronal (NOS1), situada en el retículo sarcoplásmico (RS) y las tejido adiposo. Sin embargo, se ha observado ex­
mitocondrias, y por la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), situada en las cavéolas de la membrana celular. presión de adiponectina en el corazón. Estudios en
La XOR y la NOS1 están colocalizadas en el RS, lo que permite la inhibición de la XOR por la NOS1, posi­ ratones con deficiencia de adiponectina mostraron
blemente mediante S-nitrosilación. A su vez, la XOR reduce el S-nitrosoglutatión (GSNO), lo que da lugar a que había remodelado cardíaco progresivo después
la regeneración del glutatión (GSH), la enzima que reduce las porciones de SNO de las proteínas y mantiene de una sobrecarga de presión añadida. Además, la
el equilibrio de la S-nitrosilación. En el RS la NOS1 regula la actividad del receptor de rianodina (RyR) administración de adiponectina reducía el tamaño
mediante S-nitrosilación; por el contrario, el superóxido (O f) generado por la XOR activa irreversiblemente del infarto, la apoptosis y la producción de factor
al RyR, lo que impide esta acción reguladora del NO. En la membrana celular, la NOS3 suprime la actividad de necrosis tumoral inducidos por isquemia-reper-
del NADPH, mientras que el O f producido por el NADPH puede inducir desacoplamiento de la NOS3, lo fusión tanto en ratones naturales como en ratones
que da lugar a producción de O f y reducción de la síntesis de NO. El O f interactúa con el NO y genera con deficiencia de adiponectina. Se debe señalar
peroxinitrito (ONOO~). Cit, citocromo; GSNOR, GSNO reductasa; GSSG, GSH oxidado. (Tomado de Tziomalos que muchos estudios han correlacionado la dismi­
K, Haré JM: Role ofxanthine oxidoreductase in cardiac nitroso-redox imbalance. Front Biosci 14:237,2009.) nución de la concentración de adiponectina con la
aparición de IC ligada a la obesidad. Por lo tanto, se
en la regulación del tono vascular en la IC.27El metabolismo de la bradi- ha propuesto que la adiponectina es un posible biomarcador de IC, además
cinina está catalizado por la ECA, deforma que esta enzima no solo lleva de una posible diana terapéutica en el tratamiento de la IC.29
a la formación de un potente vasoconstrictor (angiotensina II) sino que M e d ia d o r e s d e l a in f l a m a c ió n . Uno de los recientes avances concep­
media en el metabolismo de un vasodilatador (bradicinina). El aumento tuales en relación con nuestro conocimiento de la patogenia de la IC ha
de las concentraciones de bradicinina contribuye probablemente a las sido el conocimiento de que las citocinas proinflamatorias, como el factor
acciones beneficiosas de los inhibidores de la ECA (v. cap. 28). de necrosis tumoral y la IL-1, pueden contribuir al remodelado cardíaco
A d r e n o m e d u l in a . La adrenomedulina es un péptido vasodilatador de progresivo que se produce en la IC. Aunque tradicionalmente se pensaba
52 aminoácidos que se descubrió en tejido de feocromocitoma humano. que las citocinas proinflamatorias se producían en el sistema inmunitario,
Después se descubrieron concentraciones altas de sustancias con reactivi­ actualmente se reconoce que estas moléculas se producen a nivel local
dad cruzada con la adrenomedulina en la aurícula cardíaca y en las glándulas dentro del miocardio, por células que residen dentro del miocardio, como
suprarrenal e hipófisis.28 La adrenomedulina se une a varios receptores los miocitos cardíacos, en respuesta directa a una o más formas diferentes
acoplados a la proteína G como el receptor similar al receptor de la calci- de lesión cardíaca. Aunque la principal función de estas moléculas es iniciar
tonina y uno específico del péptido adrenomedulina. Los receptores de la la reparación del miocardio lesionado, cuando se expresan durante períodos
adrenomedulina están en múltiples lechos tisulares, así como en las células prolongados o a concentraciones elevadas estas moléculas son suficientes
musculares lisas vasculares y endoteliales. Las concentraciones circulantes de para recapitular prácticamente todos los aspectos del fenotipo de la IC
adrenomedulina están elevadas en las enfermedades cardiovasculares y en porque producen cambios perjudiciales de los miocitos cardíacos y de células
la IC en proporción a la gravedad del deterioro cardíaco y hemodinámico. distintas a los miocitos, además de modificaciones de la matriz extracelular
Hay cada vez más pruebas de que la adrenomedulina podría intervenir miocárdica (tabla 25-1).30Además, en modelos experimentales hay una
en la IC compensando los efectos perjudiciales de la excesiva vasocons­ importante interacción entre las citocinas proinflamatorias y el SRA, de modo
tricción periférica. La administración de adrenomedulina en la IC humana que la angiotensina II activa la expresión del factor de necrosis tumoral por
y experimental lleva a una reducción de la presión arterial y de las presiones una vía dependiente de NF-kB, y la expresión de los mediadores inflamatorios
de llenado del corazón, una mejora del gasto cardíaco y una mejora de la da lugar a una activación del SRA mediada por un aumento de la activación
función renal y una supresión de la aldosterona plasmática.28 de la ECA y la quimasa miocárdicas. En pacientes con IC hay aumento de las
A p e l in a . La apelina es un péptido vasoactivo recién descubierto (1993) concentraciones circulantes de citocinas proinflamatorias, como factor de
que es un ligando endógeno del receptor APJ acoplado a la proteína G. En el necrosis tumoral e IL-6, que se correlacionan con una evolución desfavorable
sistema cardiovascular, la apelina provoca una relajación vascular dependiente de los pacientes.3' Por el contrario, en pacientes con IC hay reducción de la
del endotelio y mediada por el NO y reduce la presión arterial. Además, la ape­ concentración plasmática de citocinas antiinflamatorias, como IL-10, y esta
lina muestra una potente actividad inótropa sin una hipertrofia concomitante reducción guarda una relación más directa con el grado de gravedad de la
del miocito cardíaco. La apelina también produce diuresis por inhibición de IC, lo que indica que el desequilibrio entre la expresión de citocinas proin­
la actividad de la AVP. En animales experimentales, las concentraciones de flamatorias y antiinflamatorias puede contribuir a la IC progresiva.
apelina están significativamente reducidas en los corazones en insuficiencia
Rem odelado del ventrículo izquierdo
y aumentan tras el tratamiento con un bloqueante del receptor de la angio­
tensina. Además, las concentraciones de apelina están significativamente Aunque el modelo neurohormonal explica muchos aspectos de la pro­
reducidas en los pacientes con IC cuando se comparan con los controles y gresión de la enfermedad del corazón que se está haciendo insuficiente,
significativamente aumentadas tras la resincronización cardíaca. cada vez hay más datos clínicos que indican que nuestros modelos
 501

TABLA 25-1 E*ecto de los mediadores inflamatorios

sobre el remodelado ventricular izquierdo Respuestas a la sobrecarga hemodinámica

Alteraciones de la biología de los miocitos

Sobrecarga Sobrecarga
Hipertrofia de los miocitos
de presión de volumen
Expresión de genes fetales
Efectos inotrópicos negativos

CAPÍTULO
Aumento de la agresión oxidativa tTensión sistólica tTensión diastólica
en la pared en la pared
Alteraciones de la biología de células distintas a miocitos
Conversión de fibroblastos y miofibroblastos Transductores mecánicos •* J
Activación de receptores AT, de fibroblastos
Aumento de la secreción de MMP por fibroblastos

25
Señales extracelulares e intracelulares
Alteraciones de la matriz extracelular
Degradación de la matriz

FISIOPATOLOGÍA
Fibrosis miocárdica
Remodelado ventricular
Pérdida progresiva de miocitos
Necrosis
Apoptosis I
neurohormonales actuales no explican por completo la progresión de
Sarcómeros paralelos Sarcómeros en serie
la enfermedad en la IC. Es decir, aunque los antagonistas neurohormo­
nales estabilizan la IC y en algunos casos revierten algunos aspectos
del proceso patogénico, la IC seguirá avanzando en la inmensa mayoría Hipertrofia concéntrica Normal

DE LA INSUFICIENCIA
de los pacientes, aunque con una velocidad menor. Recientemente
se ha propuesto que el proceso de remodelado del VI se relaciona
directamente con el futuro deterioro del rendimiento de VI y con una Ó ©
evolución clínica menos favorable en pacientes con IC (se revisa en la
referencia 32). Aunque tradicionalmente los complejos cambios que se
producen en el corazón durante el remodelado del VI se han descrito
en relación con la anatomía, el proceso de remodelado del VI también
afecta mucho a la biología del miocito cardíaco, el volumen de los
componentes miocítico y no miocítico del miocardio, y la geometría y
la arquitectura de la cavidad del VI (tabla 25-2).
Hipertrofia
A LTERA CIO N ES EN LA BIOLOGÍA DEL M IOCITO CARDÍACO. fisiológica

CARDÍACA
Numerosos estudios han indicado que los miocitos cardíacos en insufi­
ciencia sufren diversos cambios importantes que es de esperar lleven a
una pérdida progresiva de la función contráctil, incluida una reducción Estímulo
de la expresión del gen de la cadena pesada de la miosina a con un w para
aumento concomitante en la expresión de la cadena pesada de la miosina Célula el crecimiento Aumento
(3, alteraciones en las proteínas del citoesqueleto, alteraciones en el aco­ Hipertrofia de la expresión
muscular
plamiento entre la excitación y la contracción, y una desensibilización concéntrica de genes embrionarios
normal
de la transmisión de señales p-adrenérgicas (v. tabla 25-2).
Hipertrofia del miocito cardíaco
Hipertrofia excéntrica
Se producen dos patrones básicos de hipertrofia del miocito cardíaco
en respuesta a la sobrecarga hemodinámica (fig. 25-9). En la hipertrofia

FIGURA 25-9 El patrón de remodelado cardíaco que se produce en respuesta

Generalidades del remodelado del ventrículo
TABLA 25-2
izquierdo
Alteraciones en la biología del miocito
Acoplamiento entre la excitación y la contracción
Expresión de genes (fetales) de cadena pesada de la miosina
Desensibilización p-adrenérgica
Hipertrofia
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
a la sobrecarga hemodinámica depende de la naturaleza del estímulo incitador.
A. Cuando la sobrecarga se debe sobre todo a un aumento de la presión (p. ej.,
en la hipertensión sistémica o la estenosis aórtica), el aumento de la presión
sistólica en la pared conduce a la adición paralela de sarcómeros y al ensan­
chamiento de los miocitos cardíacos, lo que da lugar a una hipertrofia cardíaca
concéntrica. Cuando la sobrecarga se debe predominantemente a un aumento
del volumen ventricular, el aumento de la presión diastólica en la pared lleva a
la adición en serie de sarcómeros, el alargamiento de los miocitos cardíacos y la

Miocitólisis dilatación del ventrículo izquierdo, lo que se denomina hipertrofia cameral

excéntrica. (Tomado de Colucci WS [ed]: Heart Failure: Cardiac Function and
Proteínas del citoesqueleto
Dysfunction. 2nd ed. Philadelphia, Current Medicine, 1999, p 42.) B. Se producen
Cambios miocárdicos cambios fenotípicos diferentes en la forma de los miocitos en respuesta al tipo
Pérdida de miocitos de sobrecarga hemodinámica que se les impone. Cuando la sobrecarga se debe
Necrosis predominantemente a un aumento de la presión, el aumento de la tensión en
Apoptosis la pared sistólica lleva a la adición paralela de sarcómeros y al ensanchamiento
Autofagia de los miocitos cardíacos. Cuando la sobrecarga se debe predominantemente
Alteraciones en la matriz extracelular al aumento del volumen ventricular, el aumento de la presión diastólica en la
Degradación de la matriz pared lleva a la adición en serie de sarcómeros y, así, al alargamiento de los
Fibrosis miocárdica miocitos cardíacos. La expresión de genes embrionarios de mala adaptación
(v. tabla 25-2) aumenta en la hipertrofia excéntrica y concéntrica, pero no en la
Alteraciones en la geometría de la cámara del ventrículo izquierdo (VI) hipertrofia fisiológica del miocito que se produce con el ejercicio. (Modificado de
Dilatación del VI HunterJJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl
Aumento de la esfericidad del VI J Med 341:1276, 1999.)
Adelgazamiento de la pared del VI
Incompetencia de la válvula mitral
 502
por sobrecarga de presión (p. ej., con una estenosis aórtica o una hi­
pertensión), el aumento de la tensión en la pared sistólica conduce a
la adición de sarcómeros en paralelo, un aumento del área transversal
del miocito (v. fig. 25-9A) y un incremento del espesor de la pared del
VI. Este patrón de remodelado se conoce como hipertrofia concéntrica
(v. fig. 25-9A). Por el contrario, la hipertrofia por sobrecarga de volumen
(p. ej., con insuficiencia aórtica o mitral), el incremento de la sobrecarga
CAPÍTULO
diastólica de la pared conduce a un aumento de la longitud del miocito
con la adición de sarcómeros en serie (v. fig. 25-9A), lo que engendra una
dilatación del VI (v. fig. 25-9A). Este patrón de remodelado se ha denomi­
nado hipertrofia excéntrica (así llamada por la posición del corazón en el
tórax), o fenotipo dilatado. Los pacientes con IC debutan habitualmente
con un VI dilatado con o sin un adelgazamiento del mismo. Los miocitos
25
de estos ventrículos en insuficiencia tienen un aspecto alargado que es
característico de los miocitos obtenidos de corazones sometidos a una
sobrecarga continua de volumen.
La hipertrofia de los miocitos cardíacos también lleva a un cambio
en el fenotipo biológico del miocito secundario a la reactivación de un
grupo de genes que normalmente no se expresan después del nacimien­
to. La reactivación de estos genes fetales, el también conocido como
programa génico fetal, también se acompaña de una reducción en la
expresión de varios genes que se expresan normalmente en el corazón
adulto. Como se comenta más adelante, la activación del programa
génico fetal puede contribuir a la disfunción contráctil que aparece en
el miocito en fracaso. Como se muestra en la figura 25-10, los estímulos
para la reprogramación génica del miocito son el estiramiento/tensión
m ecánica del miocito, las neurohormonas (p. ej., NA, angiotensina
II), las citocinas inflamatorias (p. ej., TNF, interleucina 6 [IL-6 ]), otros
péptidos y factores de crecimiento (p. ej., ET) y especies reactivas del
oxígeno (p. ej., superóxido, NO). Estos estímulos aparecen tanto dentro
del miocardio, donde ejercen efectos autocrinos/paracrinos, como a
nivel sistémico, donde ejercen efectos endocrinos.
La primera fase de la hipertrofia del miocito cardíaco se caracteri­
za por un aumento en el número de miofibrillas y mitocondrias, así
como por un aumento de tamaño de las mitocondrias y los núcleos (v.
fig. 25-e4 en la página web). En esta fase los miocitos cardíacos son
más grandes de lo normal y tienen conservada su organización celular.
A medida que la hipertrofia progresa, hay un aumento del número de
mitocondrias, así como la adición de nuevos elementos contráctiles
en zonas localizadas de la célula. Las células sometidas a una hiper­
trofia prolongada muestran rupturas más obvias de la organización
celular, como un aumento de tamaño acentuado de los núcleos con
membranas muy lobuladas, acompañado de un desplazamiento de las
miofibrillas adyacentes con pérdida del registro normal de las bandas
Z. La última fase de la hipertrofia se caracteriza por una pérdida de
los elementos contráctiles (miocitólisis) con una ruptura acentuada de
las bandas Z y una ruptura intensa de la disposición paralela normal
de los sarcómeros, acompañada de una dilatación y aumento de la
tortuosidad de los túbulos T (v. fig. 25-e4 en la página web).
Alteraciones en el acoplamiento entre la excitación y la contracción
Como se expuso en el capítulo 24, el acoplamiento entre la excitación
y la contracción (EC) se refiere a la cascada de acontecimientos bio­
lógicos que comienza con el potencial de acción cardíaco y termina
con la contracción y relajación del miocito (v. fig. 24-6). Los estudios
clásicos con corazones en fracaso explantados han demostrado que
los pacientes con una IC terminal muestran una prolongación anormal
del potencial de acción, así como una menor fuerza y una relajación
alterada .33 El Ca2+ intracelular transitorio, medido por el indicador
fluorescente fura-2 , muestra un aumento amortiguado tras la despola­
rización, lo que refleja un aporte más lento de Ca2+ al aparato contráctil
(lo que produce una activación más lenta) seguido de una velocidad
más lenta de caída durante la repolarización (lo que produce una
relajación más lenta). Los cambios en la abundancia o fosforilación de
proteínas reguladoras clave del Ca2+ intervienen probablemente en la
disfunción contráctil de los miocitos cardíacos en fracaso.
R et íc u l o s a r c o p l á s m ic o en e l c o r a z ó n in s u f ic ie n t e . La función normal
del retículo sarcoplásmico (RS) se describe con detalle en el capítulo 24. Como
se muestra en la tabla 25-3 se producen varias alteraciones en las proteínas/
fundón del RS en el corazón insuficiente. Dada la función central de SERCA2a
(Ca2+del retículo sarcoplásmico) en el acoplamiento entre la excitación y la
contracción, se ha indicado que la menor actividad de SERCA2 puede inter-
Citocinas
Tensión a-agonista Péptidos
mecánica Angiotensina Factores de
Endotelina crecimiento
Cascadas de
Agresión cinasas
oxidativa PKC
MAPK
CaCMK
Calcineurina
HDAC — Expresión génica
Crecimiento Muerte Fenotipo
FIGURA 25-10 Vías de transducción de señales en la hipertrofia cardíaca y la
insuficiencia cardíaca. Muchas vías de transducción de señales pueden regular
el crecimiento de las células cardíacas mediante su acción a través de una red
cada vez más compleja de cadenas de transducción de señales intracelulares.
Los agonistas de los receptores a-adrenérgicos, de angiotensina y de endotelina
se acoplan con la fosfolipasa C (PLC) y los canales de entrada de calcio (CC)
gracias a las proteínas G (G* y Cy). La activación de la PLC da lugar a la generación
de dos segundos mensajeros, trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El
IP3da lugar a la liberación de calcio desde los depósitos intercelulares, y el DAG
activa la proteína cinasa C (PKC). Los cambios de los depósitos intracelulares de
calcio pueden activar cinasas dependientes de calcio/calmodulina (CaCMK), así
como la calcineurina, lo que puede afectar a la expresión génica de múltiples
formas. La PKC puede afectar a la expresión génica directa o indirectamente por
sus efectos sobre el intercambio de Na+/H+ (para regular el pH celular) o
mediante la activación de cadenas en las que participa la proteína cinasa acti­
vada por mitógenos (MAPK). Los complejos de histona desacetilasa (HDAC) se
están convirtiendo en importantes reguladores negativos de los genes implica­
dos en la hipertrofia cardíaca. Diversas células del corazón pueden sintetizar
citocinas y factores de crecimiento peptídicos, que pueden actuar según un
mecanismo autocrino o paracrino. Estos factores de crecimiento activan recep­
tores celulares que habitualmente tienen actividad de tirosina cinasa (TK) y que
están acoplados con una cadena de proteínas cinasas (ras, Raf, MAPKK, MAPK).
La deformación mecánica de los miocitos cardíacos a través de las interacciones
matriz-integrina puede llevar a la activación o la modulación de diversas vías de
transducción de señales, al menos en parte mediante la acción autocrina de los
agonistas liberados, como la angiotensina. Después de la estimulación de las vías
de transducción de señales se puede inducir tanto el óxido nítrico como la
agresión oxidativa, que pueden modular la actividad de cadenas de cinasas y
factores de transcripción, lo que da lugar a alteraciones del fenotipo contráctil,
al crecimiento y a la muerte de los miocitos. (Tomado deSawyerDB, Colucci WS:
Molecular and cellular events in myocardial hypertrophy and failure. In Colucci WS
[ed]: Atlas of Heart Failure. 4th ed. Philadelphia, Current Medicine, 2005, p 62.)
venir deforma importante en la patogenia de la IC. De hecho, varios estudios
(pero no todos) han descrito que las concentraciones de ARNm de SERCA2 y
de la proteína están reducidas en modelos animales de IC, así como en mues­
tras de miocardio de pacientes con ICterminal. La disminución de la expresión
de SERCA2 se asoció a una reducción correspondiente de la recaptación de
Ca2+por el RSen algunas (pero no todas) las muestras miocárdicas obtenidas
de pacientes con insuficiencia grave. Esta reducción en la abundancia o
actividad funcional de SERCA2a podría explicar el lento deterioro del Ca2+
transitorio y el reducido almacén y liberación de Ca2+que se ha observado en
los miocitos en insuficiencia.33La expresión aumentada de SERCA2a mejora
el rendimiento miocárdico en el corazón viejo, evita el desarrollo de la IC
tras la colocación de bandas aórticas y mejora el rendimiento contráctil
de los miocitos cardíacos humanos tomados de corazones explantados de
pacientes con IC. Pero la abundancia de SERCA2a (o de captación de Ca2+)
también se ha encontrado normal en algunos corazones con insuficiencia

y contractilidad deprimida, lo que hace pensar que puede haber también
anomalías funcionales en otras moléculas que regulan la función del RS. Por
ejemplo, la reducción en la fosforilación o actividad de fosfolambán en el
corazón humano con insuficiencia podría romper la función normal del RS o
exacerbar el efecto de la abundancia de SERCA. Como ejemplo, los estudios
realizados en ratones transgénicos con un defecto en la proteína LIM (ML
una proteína estructural implicada en el desarrollo muscular, han observado
la aparición de una miocardiopatía dilatada que puede recuperarse com­
503
la ATPasa miofibrilar, la ATPasa de la actomiosina o la ATPasa de
la miosina en varios modelos animales de IC. Estudios posteriores
demostraron que estas alteraciones en la actividad ATPasa podrían
explicarse por un cambio de la isoforma fetal de la cadena pesada de
la miosina (MHC) en la hipertrofia y fracaso cardíacos. En los roedores
la MHC predominante es la isoforma V, «rápida» (a-MHC), que tiene
una actividad ATPasa elevada. Con la hipertrofia inducida por presión

pletamente anulando fosfolambán.34Otro mecanismo que se ha propuesto
se relaciona con una fuga del receptor de rianodina, que está cerrado durante
la diástole y así permite el transporte de Ca2+al interior del RS para que se
acumule hasta que la activación por el canal del Ca2+del tipo L libere el Ca2+
del RS. Estudios de modelos experimentales de IC y de miocardio humano
en proceso de hacerse insuficiente indican que el receptor de rianodina esta
hiperfosforilado en el residuo de serina 2809, y que esta hiperfosforilación
produce pérdida de la calstabina 2 (FKBP-12.6) del complejo del receptor de
CAPITULO 25
o tras un infarto de miocardio en roedores hay una reexpresión de la
isoforma fetal V3 «lenta» de MHC que tiene una actividad ATPasa baja
(p-MHC) y una menor expresión de la isoforma V,. Aunque trasladar
esta información a la IC humana es difícil, dado que la isoforma de
MHC predominante en los seres humanos es la V3 más lenta (p-MHC),
como se ha visto con la reacción en cadena de la polimerasa, ha si­
do posible demostrar que la a-MHC supone alrededor del 33% del
ARNm de la MHC en el miocardio normal humano, mientras que la

rianodina y aumenta la probabilidad de que el receptor esté en estado de
apertura, lo que produce la salida persistente de Ca2+desde el RS.35
C a n a l d e c a lc io d e t ip o L. El canal de calcio de tipo L se abre cuando
la membrana se despolariza durante la subida del potencial de acción
cardíaco. La entrada posterior de Ca2+ayuda a producir la fase llana del
potencial de acción y eleva la [Ca2+] en el citosol. Los estudios han demos­
trado que hay una reducción del ARNm y de la proteína y un mayor nivel
de fosforilación de los canales del calcio de tipo L en la IC.33Ambas altera­
ciones reducirían la magnitud y homogeneidad de la corriente entrante de
Ca2+e influirían de forma adversa en la liberación de Ca2+del RS.
FISIOPATOLOGIA
abundancia de ARNm de a-MHC disminuye alrededor de un 2% en el
corazón en insuficiencia. Además, en los estudios realizados en seres
humanos en los que se obtuvieron biopsias de pacientes que recibían p-
bloqueantes hubo cambios recíprocos en las concentraciones de
ARNm de la a-MHC (aumento) y la p-MHC (disminución) y un aumento
en el cociente a-MHC/(3 en los pacientes en que había mejorado la
función del VI, mientras que estos cambios en los desplazamientos de
la isoforma de la miosina no ocurrieron en los pacientes con IC en los
que la función del VI no mejoró con ^-bloqueantes.3' De este modo la

I n t e r c a m b ia d o r d e N a / C a 2+. En condiciones normales el Ca2+entra
en los miocitos desde el espacio extracelular siguiendo un gradiente
electroquímico. Con un potencial en reposo normal de -80 mV y con
concentraciones intracelulares normales de Na+, la energía del gradiente
electroquímico del Na+es suficiente para extraer alrededor del 20% del
Ca2+del citoplasma a través del intercambiador de Na+/Ca2+(conductancia
en modo anterógrado; v. cap. 24). En el ARNm de la IC se ha comunicado
un aumento de las concentraciones y actividad del intercambiador de
NaVCa2+.36 Se ha señalado que la mayor expresión del intercambiador
de Na+/Ca2+compensa la menor captación de Ca2+debida a la reducción
de la actividad de SERCA2a en la IC. No obstante, esto parece improba­
ble que sea el caso en la IC humana, ya que la captación de Ca2+ por
SERCA2a se produce cuando la conductancia en modo anterógrado es
DE LA INSUFICIENCIA
menor expresión de a-MHC puede intervenir de forma significativa en
las características fisiopatológicas de la miocardiopatía dilatada. Otra
modificación importante de las proteínas contráctiles que contribuye
a la disfunción contráctil es la proteólisis de los propios miofilamentos
(miocitólisis). Las muestras de biopsia miocárdica de los pacientes con
una disfunción avanzada del VI muestran una reducción significativa
del volumen de las miofibrillas por célula, lo que puede contribuir al
desarrollo de la descompensación cardíaca.
Las alteraciones en la expresión o la actividad de las proteínas
reguladoras miofilamentosas también se ha propuesto como un posi­
ble mecanismo de la reducción de la función contráctil miocárdica

CARDIACA
mínima. Recientemente se ha indicado que la entrada de Ca2+a través de en la IC (v. tabla 25-3), incluidas las cadenas ligeras de la miosina y
la actividad del intercambiador de Na+/Ca2+en modo inverso contribuye del complejo troponina-tropomiosina en la IC. Los cambios en las
al manejo anormal del Ca2+en la IC.36 isoformas de las cadenas ligeras de la miosina se han observado en
Anomalías en las proteínas contráctiles y reguladoras (v. tabla 25-3) las aurículas y en los ventrículos de los pacientes cuyos corazones
han estado sometidos a sobrecargas mecánicas. Aunque no se han
Los primeros estudios demostraron que la actividad de la ATPasa miofi-
comunicado cambios en la abundancia de isoformas de Tnl y TnC
brilar estaba reducida en los corazones de los pacientes que fallecían
(v. cap. 24) en la IC, se han descrito cambios de isoforma en TnT. En
de IC. Además se han demostrado reducciones en las actividades de
el miocardio de adultos normales, la troponina T se expresa en una
sola isoforma (TnT3c). Pero en muestras de miocardio de pacientes
t a DI Cambios en la biología del miocito con IC terminal se expresan las isoformas TnTlc y TnT4c en mayores
TABLA 25-3 c ® cantidades, lo que podría esperarse que llevara a una reducción en
con insuficiencia
la tensión activa máxima. 38
CAMBIO EN LA INSUFICIENCIA
PROTEÍNA CARDÍACA HUMANA Anomalías en las proteínas del citoesqueleto
El citoesqueleto de los miocitos cardíacos consta de actina, el fila­
Membrana plasmática
mento intermedio desmina, la proteína sarcomérica titina (v. cap. 24)
Canales del calcio del tipo L Reducido*'1
Intercambiador de sodio/calcio Aumentado*'1 y las tubulinas a y (3 que forman los microtúbulos por polimerización.
Bomba de sodio Reexpresión de isoformas fetales La vinculina, la talina, la distrofina y la espectrina representan un
Receptor pr adrenérgico Reducido*'1 grupo separado de proteínas membranarias. En numerosos estudios
Receptor p2-adrenérgico Aumentado* experimentales se ha implicado a las proteínas del citoesqueleto o
Receptor a,-adrenérgico Aumentado* membranarias en la patogenia de la IC. En los pacientes que presentan
Proteínas contráctiles miocardiopatía dilatada, la titina está disminuida, mientras que las
Cadena pesada de miosina Reversión a isoforma fetal proteínas del citoesqueleto desmina y distrofina están aumentadas. Re­
Cadena ligera de miosina Reversión a isoforma fetal cientemente se ha identificado la digestión proteolítica de la molécula
Actina Normal* de distrofina como una posible causa reversible de IC.39 Es de esperar
Troponina 1 Normal* que la falta de integridad del citoesqueleto y la unión del sarcómero
Troponina T Reversión a isoforma al sarcolema y la matriz extracelular conduzcan a una disfunción con­
Troponina C Normal* tráctil a nivel del miocito, así como a nivel del miocardio.
Tropomiosina Normal*
Desensibilización p-adrenérgica
Retículo sarcoplásmico
Los ventrículos obtenidos de pacientes con IC muestran una reducción
SERCA2a Normal o reducido*'*
acentuada de la densidad de receptores p-adrenérgicos, la estimula­
Fosfolambán Reducido*'1'
ción de la adenilato ciclasa mediada por proterenol y la respuesta
Receptor de rianodina Hiperfosforilado1
'
Calsecuestrina Normal* contráctil a los agonistas p-adrenérgicos (v. fig. 25-e5 en la página
Calreticulina Normal* web) . 40 La disminución de los receptores p-adrenérgicos está mediada
•Concentración de proteína.
probablemente por un aumento de las concentraciones de NA en
'Actividad funcional. la vecindad del receptor. En los pacientes con miocardiopatía dilatada,
Modificado de Katz AM: Physiology of the Heart. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. esta reducción de la densidad de receptores afecta sobre todo a la
 504
proteína y al ARNm del receptor y es proporcional a la gravedad de
la IC. Por el contrario, la concentración de receptor pradrenérgico y
de su ARNm no cambia. Además, hay aumentos en la expresión de la
cinasa 1 del receptor p-adrenérgico (pARKl [también llamada cinasa 2
del receptor acoplado a la proteína G]), un miembro de la familia de
cinasas de receptores acoplados a la proteína G, en los corazones
humanos en insuficiencia. Como se señaló en el capítulo 24, pARKl
CAPÍTULO
fosforila las asas citoplásmicas de los receptores p,- y p-adrenérgicos
y aumenta la afinidad de estos receptores por una proteína estructural
llamada arrestina p (v. fig. 24-14). La unión de las arrestinas p a la
cola citoplásmica del receptor p no solo desacopla el receptor de las
proteínas G heterotriméricas, sino que también conduce el receptor
para su interiorización en vesículas cubiertas de clatrina. Aunque
25
esta interiorización fomenta la desfosforilación del receptor y sirve de
preludio para reciclar el receptor p a la superficie para la reactivación,
en algún punto la entrada del receptor a través de endocitosis no se
sigue del reciclado sino que dirige el receptor a los lisosomas y a su de­
gradación. El aumento de la actividad de la pARKl (también conocida
como GRK2) puede, por tanto, contribuir a la desensibilización de los
receptores pr y pradrenérgicos en los pacientes con IC. La desensibili­
zación de los receptores p puede resultar beneficiosa y perjudicial en
la IC. Al reducir la contractilidad del VI, la desensibilización puede ser
perjudicial; pero al reducir el gasto de energía del miocardio desprovis­
to de ella y proteger al miocito de los efectos perjudiciales del estímulo
adrenérgico mantenido, esta respuesta adaptativa es beneficiosa. Los
ratones transgénicos que expresan un exceso de pARK están protegidos
de la IC, lo que merece resaltarse .41
ALTERACION ES EN EL M IO CARDIO EN LA IN SU FICIEN CIA
CARDÍACA. Las alteraciones que aparecen en el miocardio en insu­
ficiencia pueden clasificarse ampliamente en las que aparecen en el
volumen de los miocitos cardíacos y las que aparecen en el volumen y
composición de la matriz extracelular. Con respecto a los cambios que
se producen en el componente miocítico del miocardio, cada vez más
pruebas indican que la pérdida progresiva de miocitos, mediante vías
de muerte celular necrótica, apoptósica o autofágica, puede contribuir
a la disfunción cardíaca progresiva y al remodelado del VI.
N e c r o s is . La necrosis es una forma «accidental» de muerte celular
que se produce tras una lesión acentuada del miocito. La característica de
la necrosis es la ruptura celular, que viene precedida generalmente de la
distensión de varias orgánulos celulares, la formación de cúmulos y
la degradación aleatoria del ADN nuclear y la tumefacción de la célula,
10 que culmina en la ruptura de la barrera que constituye la membrana
plasmática. En el corazón, el aumento de la permeabilidad de la mem­
brana plasmática permite la entrada de calcio a la célula, lo que expone las
proteínas contráctiles a concentraciones altas de este activador y lo que
a su vez inicia las interacciones extremas entre los miofilamentos (bandas
de contracción), todo lo cual contribuye a la ruptura de la membrana
celular. La muerte necrótica del miocito ocurre en la cardiopatía isqué­
mica, la lesión miocárdica, la exposición a toxinas (p. ej., daunorrubicina
[v. cap. 90]), la infección y la inflamación. La activación neurohormonal
puede llevar también a la muerte necrótica de la célula. Por ejemplo, las
concentraciones de NA disponibles dentro del tejido miocárdico, como
las concentraciones circulantes en los pacientes con una IC avanzada,
son suficientes para provocar la necrosis del miocito en sistemas experi­
mentales. Además se ha visto que el estímulo excesivo con angiotensina
11o ET provoca una necrosis del miocito en modelos experimentales. La
necrosis del miocito fue siete veces mayor que la apoptosis en corazo­
nes explantados de pacientes del sexo masculino y femenino con IC. La
muerte celular necrótica fue dos veces mayor en los hombres que en las
mujeres,42lo que es un dato interesante. Otras pruebas de la existencia de
una mionecrosis activa en la IC proceden de los estudios que demuestran
que las concentraciones de troponina I y T circulantes están aumentadas
de forma significativa en los pacientes con IC avanzada. Al contrario que
la apoptosis (v. más adelante), la ruptura de las membranas celulares con
necrosis celular libera el contenido intracelular que provoca una reacción
inflamatoria extensa, lo que conduce a la llegada de granulocitos, ma­
crófagos y fibroblastos secretores de colágeno a la zona de la lesión. El
resultado final es una cicatriz fibrótica que puede alterar las propiedades
estructurales y funcionales del miocardio (v. más adelante).
A p o p t o s is . La apoptosis, o muerte celular programada, es un proce­
so conservado a lo largo de la evolución que permite a los organismos
multicelulares eliminar de forma selectiva células mediante un programa
muy bien organizado de suicidio celular. El ensamblaje de proteínas que
son responsables de la activación de la apoptosis está programado en el
código génico de las células que están destinadas a morir. Pero en circuns­
tancias patológicas, como la isquemia aguda y la miocardiopatía dilatada,
el programa apoptósico puede activarse de forma inadecuada y dar lugar a
una muerte celular involuntaria. La apoptosis exige energía y la activación
de pasos bioquímicos específicos que participan en el desencadenamiento
y ejecución de la muerte celular a través de la activación de vías intrínsecas
(mitocondriales) y extrínsecas (mediada por receptores celulares) que
llevan a la activación de caspasas ejecutoras (fig. 25-11). Al contrario que
la tumefacción celular que caracteriza a la necrosis, durante la apoptosis la
célula se encoge y se rompe finalmente en múltiples pequeños fragmentos
rodeados de membrana. Estos últimos contienen a menudo pequeños
fragmentos de cromatina condensada, denominados cuerpos apoptósicos.
El mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática hasta el final
en el proceso apoptósico impide que la célula que muere sea engullida
por los macrófagos, lo que evita la liberación del contenido intracelular
reactivo y así la reacción inflamatoria. Una distinción importante entre
la necrosis y la apoptosis es la manera en que se degrada el ADN. En la
necrosis, el ADN se degrada en fragmentos de un tamaño aleatorio, mien­
tras que la rotura del ADN realizada por endonucleasas en la apoptosis
conduce a la generación de múltiples fragmentos de 180 a 100 pares de
bases que se parecen a escaleras (escaleras de ADN) cuando se hacen correr
en geles electroforéticos. Otra característica de la apoptosis es que el tipo
de escisión del ADN tiene un saliente 3' que puede detectarse fácilmente
con diversas sondas moleculares (v. más adelante).
La característica principal que permite identificar las células apop-
tósicas es la prueba ultraestructural de condensación de la cromatina,
la característica morfológica más temprana. Pero, aunque la prueba ul­
traestructural de condensación de la cromatina es muy fiable, el uso
habitual de la microscopía electrónica para detectar la condensación de la
cromatina es impracticable por el trabajo y coste que conlleva. El método
desoxinucleotidil-transferasa terminal (TUNEL) es el más usado porque la
evaluación microscópica de las muestras de miocardio es relativamente
sencilla y barata (v.fig. 25-e6 en la página web). El método TUNEL usa una
sonda molecular que une ADN a roturas de doble cadena características
de la apoptosis (es decir, a salientes 3'). El método de la polimerasa Taq
sigue un principio parecido.43Pero la técnica TUNEL no solo marca núcleos
apoptósicos sino núcleos necróticos y oncóticos, así como núcleos en que
se está reparando el ADN. Se aplican limitaciones parecidas al método de
la polimerasa Taq, aunque en menor grado.
Se ha visto que en los corazones humanos en insuficiencia se produce
la apoptosis del miocito cardíaco.44 De hecho se ha visto que muchos
factores que se han implicado en la patogenia de la IC, como las catecola­
minas que actúan a través de receptores p,-adrenérgicos, la angiotensina
II, las especies reactivas del oxígeno, el NO, las atocinas inflamatorias y
la tensión mecánica, desencadenan la apoptosis en el laboratorio. Ade­
más, la activación de las vías de muerte celular extrínsecas e intrínsecas
provoca una dilatación progresiva del VI y una descompensación en los
ratones transgénicos.45 No obstante, el significado fisiológico exacto y
las consecuencias de la apoptosis en la IC humana han sido difíciles de
determinar por la tremenda incertidumbre respecto a la frecuencia real
de apoptosis del miocito cardíaco en el corazón humano en insuficiencia
(revisado en la referencia bibliográfica 1). A pesar de ello el conjunto de
datos clínicos y experimentales indica que es probable que la apoptosis
desempeñe una función importante en la IC.
A u t o f a g ia . Autofagia se refiere al proceso celular de secuestro de orgá­
nulos y proteínas duraderas en una vesícula de doble membrana dentro de
la célula (autofagosoma) donde el contenido se transporta posteriormente
al lisosoma para su degradación. Cuando la autofagia implica la total des­
trucción de la célula se llama muerte celular autofágica. Estudios recientes
han demostrado la existencia de la muerte celular autofágica en miocardio
hipertrofiado, en insuficiencia y en hibernación.46Alrededor del 0,3% de
los miocitos cardíacos en corazones explantados de pacientes con IC
mostró muerte celular autofágica,47mientras que la forma predominante
de muerte celular en corazones humanos sobrecargados con presión fue
la autofagia y la oncosis.48
La distinción entre necrosis y apoptosis es obvia en ciertas circunstan­
cias, mientras que la línea de división entre estos dos procesos es a menu­
do menos clara en el corazón en insuficiencia. Y de hecho, mecanismos
análogos pueden operar en los dos tipos de muerte celular. Por ejemplo,
la muerte celular que comienza con la apoptosis también puede llevar a la
necrosis si la reducción en el contenido de trifosfato de adenosina (ATP) da
lugar a la ruptura de la célula (necrosis secundaria) antes de que la célula
pueda ser engullida por los macrófagos. Además, los miocitos cardíacos
pueden sufrir una muerte necrótica o apoptósica en respuesta a diferentes
estímulos (p. ej., NA). Finalmente, lo que determina el destino final de la
célula en el corazón en insuficiencia es la intensidad o rapidez de la lesión,
los niveles de expresión de las proteínas proapoptósicas y antiapoptósicas
 505
Vía extrínseca Vía intrínseca
Ligando de m uerte

Señales de muerte
Recep tor extracelulares é
de m uerte

D IS C
Pro ca sp asa 8
t- 1
O
is>
Ln

*TÍ
n
cHH
O

%
o
1- 1
o
Pro teín as con un
o
dominio BH 3
>
O
tri

2
oo
Núcleo g
•n
HH
n

\
C asp asa D egradación
n
HH
>
activa del ADN n
>
*
O
HH\
>
C asp a sa 12 n
>
activa

Apoptosis
C asp a sa 9
activa
FIGURA 25-11 Vías de muerte celular intrínseca y extrínseca en los miocitos cardíacos. En la vía extrínseca, la unión al ligando hace que los receptores de muerte
recluten FADD, que a su vez recluta la procaspasa 8. Dentro de este complejo (DISC), la procaspasa 8 se dimeriza y activa. La caspasa 8 activa mediante proteólisis
la procaspasa 3, que escinde las proteínas celulares y provoca la muerte de la célula. En la vía intrínseca, los estímulos extracelulares e intracelulares envían señales
a las mitocondrias a través de varias proteínas con un dominio BH3 (p. ej., Bid) y a través de Bax, que pasa a la membrana externa mitocondrial y se inserta en ella.
Bax y Bak (no mostrado) estimulan la liberación del citocromo c (cyt c) y otros apoptógenos. Una vez liberado, el citocromo c se une a Apaf-1 junto a ATPd. Esto
desencadena la oligomerización de Apaf-1 y el reclutamiento de la caspasa 9. Dentro de este complejo (apoptosoma), la procaspasa 9 se dimeriza y activa. La caspasa
9 activa mediante proteólisis la procaspasa 3. La caspasa 8 también escinde Bid, y su fragmento C terminal pasa a la mitocondria, donde activa Bax y Bak, lo que
estimula la liberación de apoptógenos. La activación de la vía extrínseca se evita con las proteínas antiapoptósicas c-FLIP y ARC, mientras que la activación de la vía
intrínseca se evita con las proteínas antiapoptósicas ARC, Bcl-2 o Bcl-XL (no mostrada). El inhibidor ligado a X de la apoptosis (XIAP) bloquea la activación de la
caspasa 3. AIF pasa al núcleo y, junto a una probable endonucleasa, media la fragmentación a gran escala del ADN sin la intervención de las caspasas. (Modificado
de Foo RS, Marti K, Kitsis RN: Death begets failure in the heart. J Clin Invest 115:565,2005.)

a un nivel inferior y la extensión de la sobrecarga de calcio y las concen-
^ traciones intracelulares de ATP. De este modo, en lugar de la existencia de
c distintos tipos de muerte celular en la IC, es probable un espectro continuo
:8 de respuestas mortales celulares que contribuyan a la pérdida progresiva
■f de miocitos y a la progresión de la enfermedad.
§ Los cambios dentro de la matriz extracelular (MEC) constituyen la
2 segunda adaptación miocárdica importante que aparece durante el
2 remodelado cardíaco. La MEC miocárdica consta de una membrana
g. basal, una red de colágeno fibrilar que rodea a los miocitos, proteo-
g glucanos y glucosaminoglucanos y moléculas transmisoras de señales
t2 con actividad biológica. Los colágenos fibrilares principales en el
o corazón son los tipos I y III, con una relación entre ellos de alrededor
| de 1,3 a 1,9:1. La organización de los tipos fibrilares I y III de colágeno
“ en el corazón asegura la integridad estructural de los miocitos adya­
centes y es esencial para mantener la alineación de las miofibrillas
dentro del miocito a través de la interacción del colágeno, las integrinas
y el citoesqueleto (fig. 25-12). Durante el remodelado cardíaco se
producen cambios importantes en la MEC como los cambios en la
síntesis y degradación del colágeno fibrilar (fig. 25-13), los cambios
en el grado de entrecruzamiento del colágeno y la pérdida de fibras
de colágeno que conectan los miocitos cardíacos individuales. 49 Se
ha visto que los marcadores del recambio del colágeno aumentan en
los pacientes con miocardiopatía dilatada comparados con sujetos
control de una edad parecida.49 En los pacientes con miocardiopatía
idiopática o isquémica dilatada, las concentraciones séricas del péptido
N-terminal del colágeno del tipo III (PIIINP) son factores pronósticos
independientes de la mortalidad. 50 En el estudio RALES (v. cap. 28) se
midieron en el momento basal y a los 6 meses el PIP y PIIINP séricos.
 SÍN T ESIS
Fibrilla de colágeno
Fibra
de colágeno

Propéptido N A Propéptido C
(PIN P) T (P IP )
CAPÍTULO

^7S© 25¡~ . Colágeno

— 52
> eSRXSS 35X S
Proteinasa N á Proteinasa C
Angiotensina II
Aldosterona
Procolágeno
« t g f -p
25

Traducción Transcripción

DEGRADACION

Telopeptido c
^entrecruzado
Miocito cardíaco -r-v* M EC 4 T (ITC P) i

Integrina Metaloproteinasa de la matriz

de tipo membranario

FIGURA 25-12 Relación entre el colágeno fibrilar de la matriz extracelular y

los miocitos cardíacos. Los miocitos están interconectados por un tejido com­
plejo de colágeno fibrilar y proteínas de la matriz extracelular (MEC). Como se
muestra, el miocito se adhiere a la MEC a través de una familia de proteínas
transmembrana denominadas integrinas. Las integrinas están compuestas de
subunidades a y (3 que contienen un solo dominio transmembrana. La unión
de las integrinas permite la transducción del acortamiento del sarcómero en
acortamiento del miocito, lo que a su vez facilita el acortamiento de la fibra
muscular. Además, las integrinas forman un importante mecanismo de trans­
misión de señales intracelulares al activar las vías de transmisión intracelular de
señales. La MMP de tipo membranario (MT-MMP) es una enzima proteolítica
importante que es responsable de la degradación/remodelado de la MEC. Como
se muestra, las MT-MMP pueden localizarse junto a las integrinas. La activación
de las MT-MMP puede provocar la degradación local de la MEC y a su vez alterar
el grado de unión a las integrinas y finalmente las vías de transmisión de señales
intracelulares. (Modificado de Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In
Walsh RA [ed]: Molecular mechanisms of cardiac hypertrophy and failure. Boca
Ratón, Fia, Taylor and Francis, 2005, pp 101- I I 6.)
A los 6 meses el PIIINP y el P1P estaban reducidos en los pacientes tra­
tados con espironolactona, mientras que aumentaron o no cambiaron
en el grupo placebo, lo que hace pensar que la aldosterona puede
desempeñar una función importante en la síntesis de la MEC.
Fibroblastos y mastocitos cardíacos
Los fibroblastos cardíacos, que suponen la gran mayoría (>90%) de
las células no m iocíticas del corazón, son el principal tipo celular
responsable de la secreción de la mayoría de los componentes de
la MEC en el corazón, como los colágenos 1, III y IV, la laminina y la
fibronectina. En respuesta a la sobrecarga m ecánica o la activación
neurohormonal, un subgrupo de fibroblastos sufre una conversión
fenotípica en miofibroblastos que se caracterizan por una mayor ex­
presión de actina a del músculo liso y una mayor actividad secretoria.
Los miofibroblastos migran a la zona que rodea la lesión tisular, donde
son responsables de la secreción de colágeno y de la contracción/reali­
neación de las fibras de colágeno nacientes, y así intervienen de forma
importante en la formación final de la cicatriz en la zona de la lesión.
Cada vez más pruebas indican que los mastocitos, que son células que
derivan de la médula ósea y que «se alojan» y residen en el miocardio,
y
1 Transcripción
Traducción A
Integrina Pro-MMP MMP activa
MMP de tipo
Receptor
membranario
FIGURA 25-13 Síntesis y degradación del colágeno. A. Las señales intracelulares
generadas por el estímulo neurohormonal o mecánico de los fibroblastos cardíacos
dan lugar a la transcripción y traducción de proteínas de colágeno nacientes que
contienen propéptidos aminoterminales (terminal N) y carboxiterminales (terminal
C) que evitan que el colágeno se ensamble en fibrillas maduras. Una vez secretados
al intersticio, estos propéptidos son escindidos por proteinasas N y C, lo que da lugar
a dos fragmentos de procolágeno y a una molécula de colágeno maduro de tres
hebras. En el caso del colágeno del tipo I, estos propéptidos se denominan propép-
tido de colágeno del tipo 1N terminal (PINP) y propéptido de colágeno del tipo 1
terminal C (PIP). La eliminación de las secuencias propeptídicas permite a la molé­
cula de colágeno secretada integrarse en las fibrillas de colágeno crecientes, que
después pueden ensamblarse en fibras de colágeno. Después de que se formen
las fibrillas de colágeno en el espacio extracelular, su resistencia a la tensión se ve
muy fortalecida por la formación de enlaces cruzados covalentes entre las lisinas
situadas en las moléculas de colágeno. B. En la degradación de la matriz de colá­
geno dentro del miocardio intervienen varios acontecimientos bioquímicos en los
que participan varios sistemas de proteasas. La degradación de las fibrillas de colá­
geno se produce por medio de la escisión proteolítica de 3 cadenas a del colágeno
en un solo locus por la colagenasa intersticial, lo que origina telopéptidos de colá­
geno de 36 y 12 kDa que mantienen su estructura helicoidal y así son resistentes a
una mayor degradación proteolítica. El telopéptido grande de 36 kDa se desnatu­
raliza espontáneamente en derivados gelatinosos no helicoidales, que a su vez son
completamente degradados por gelatinasas intersticiales. El telopéptido C terminal
entrecruzado con piridinolina de 12 kDa, resultado de la escisión del colágeno del
tipo I (ITCP), se encuentra intacto en la sangre, donde parece derivar de los tejidos
con una relación estequiométrica de 1:1 entre el número de moléculas de colágeno
del tipo I degradadas y las de ITCP liberadas. (Tomado de Deschamps AM, Spinale FG:
Extracellular matrix. In Walsh RA [ed]: Molecular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy
and Failure. Boca Ratón, Fia, Taylor and Francis, 2005, pp 101-116.)
 507
también intervienen de manera importante en el remodelado de la Clases de metaloproteinasas de la matriz que
MEC. Los mastocitos miocárdicos se localizan sobre todo alrededor TABLA 25-4
se han identificado en el miocardio humano
de los vasos sanguíneos y entre los miocitos, donde son capaces de
liberar citocinas profibróticas y factores de crecimiento que influyen ABUNDANCIA/
en el remodelado de la MEC. Los estudios experimentales han demos­ ACTIVIDAD EN
trado que la proliferación y degradación de los mastocitos contribuyen
SUSTRATO/ LA INSUFICIENCIA
NOMBRE NÚMERO FUNCIÓN CARDÍACA
al proceso de remodelado. 51

CAPITULO 25
Como se dijo anteriormente, una de las características histológicas Colagenasa
principales de la IC progresiva es el aumento creciente del contenido Colagenasas MMP-1 Colágenos 1,11, III, VII; Reducida
de colágeno del corazón (fibrosis miocárdica). Los estudios con mio­ intersticiales y componentes de
cardio humano en insuficiencia han demostrado que hay un aumento la membrana basal
cuantitativo de los colágenos I, III, ventrículo izquierdo y IV, fibronecti- Colagenasa 3 MMP-13 Colágenos 1, II, III Aumentada
na, laminina, y vimentina, y que el cociente entre el colágeno del tipo
Colagenasa del MMP-8 Colágenos 1, II, III; y
I y III está reducido en los pacientes con miocardiopatía isquémica. neutrófilo componentes de la
Además, los estudios clínicos indican que hay una pérdida progre­ membrana basal

FISIOPATOLOGIA
siva del entrecruzamiento del colágeno en el corazón insuficiente,
así como una pérdida de conectividad de la red del colágeno con Gelatinasa
miocitos individuales, lo que es de esperar que provoque profundas Gelatinasa A MMP-2 Gelatinas; colágenos Aumentado/sin
1, IV, V, VII; y cambiar
alteraciones en la estructura y función del VI. Además, la pérdida de
componentes de la
entrecruzamientos del colágeno fibrilar se ha asociado a una dilatación membrana basal
progresiva del VI tras la lesión miocárdica. La acumulación de colágeno
puede ocurrir de forma «reactiva» alrededor de las arterias coronarias Gelatinasa B MMP-9 Gelatinas; colágenos Aumentado
intramurales y las arteriolas (fibrosis perivascular) o en el espacio IV, V, XIV; y
componentes de la
intersticial (fibrosis intersticial), y no exige la muerte del miocito (v.

DE LA INSUFICIENCIA
membrana basal
fig. 25-e7 en la página web). La acumulación de colágeno también
puede producirse como resultado de una cicatrización microscópica Estromelisina
(fibrosis sustitutiva) que aparece en respuesta a la necrosis del miocito Estromelisina 1 MMP-3 Fibronectina; Aumentado
cardíaco. Esta cicatrización o «fibrosis sustitutiva» es una adaptación laminina;
a la pérdida de parénquima y por tanto es crítica para conservar la colágenos III, IV, IX; y
activación de MMP
integridad estructural del corazón. Sería de esperar que el aumento
del tejido fibroso llevara a un aumento de la rigidez miocárdica, lo que MMP de tipo membranario
probablemente daría lugar a un menor acortamiento miocárdico para MT1-MMP MMP-14 Colágenos 1, II, III; Aumentado
un grado dado de poscarga. Además, la fibrosis miocárdica puede ser fibronectina;
el sustrato estructural de arritmias auriculares y ventriculares, lo que laminina 1; activa
podría contribuir a una muerte súbita (v. cap. 41). Aunque se desco­ pro-MMP-2
y pro-MMP-13

nocen todas las moléculas que son responsables de la activación del
fibroblasto, muchas de las neurohormonas clásicas (p. ej., angiotensina
II, aldosterona) y citocinas (ET, factor transformador del crecimiento p,
cardiotrofina 1) que se expresan en la IC son suficientes para provocar
la activación del fibroblasto. Y de hecho, el uso de inhibidores de la
ECA, |3-bloqueantes y antagonistas de receptores de la aldosterona
se ha asociado a un descenso de la fibrosis miocárdica en modelos
experimentales de IC.1
Aunque se consideró inicialmente que la matriz fibrilar del colágeno
formaba un complejo relativamente estático, ahora se reconoce que
estas proteínas estructurales pueden sufrir un recambio rápido. Uno de
los desarrollos más excitantes respecto a la comprensión de la patogenia
del remodelado cardíaco ha sido el descubrimiento de que una familia
de enzimas colagenolíticas, llamadas en conjunto metaloproteinasas
de la matriz (MMP), se activan dentro del miocardio en insuficiencia.
La ruptura de la matriz extracelular llevaría a una dilatación del VI y un
adelgazamiento de la pared como resultado de la realineación mural
(deslizamiento) de los haces de miocitos o de miocitos individuales
dentro de la pared ventricular izquierda (v. fig. 25-e8 en la página web),
así como a una disfunción del VI como resultado de la contracción
asincrónica del mismo. Aunque se desconocen los desencadenantes
bioquímicos responsables de la activación de las MMP, el TNF, así como
otras citocinas y factores de crecimiento peptídicos que se expresan
dentro del miocardio son capaces de activar las MMP. Pero la biología
del remodelado de la matriz es probablemente mucho más compleja
que la simple presencia o falta de activación de las MMP, ya que la
degradación de la matriz está también controlada por glucoproteínas
llamadas inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz
(TIMP), que son capaces de regular la activación de las MMP uniéndose
a ellas y evitando que estas enzimas degraden la matriz de colágeno del
corazón. La familia de TIMP consta en la actualidad de cuatro miembros,
conocidos como TIMP 1, 2, 3 y 4, cada uno de los cuales se expresa de
forma constitutiva en el corazón en los fibroblastos y los miocitos. Los
TIMP 1, 2, 3 y 4 son proteínas secretadas que actúan como inhibidores
naturales de las formas activas de todas las MMP, aunque la eficiencia de
la inhibición de las MMP varía entre diferentes miembros. La literatura
médica existente indica que la activación de las MMP puede producir
CARDIACA
Modificado de Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In Walsh RA (ed): Molecular
Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Failure. Boca Ratón, Fia, Taylor and Francis, 2005,
pp 101-116.
dilatación progresiva del VI, mientras que la expresión de los TIMP
favorece la fibrosis miocárdica progresiva.
M e t a l o p r o t e in a s a s d e l a m a t r iz . Las MMP son una familia de protea­
sas dependientes del cinc que desempeñan una función importante en
el remodelado tisular normal, así como en procesos patológicos como la
inflamación, la invasión tumoral y las metástasis. Las MMP se secretan en
forma de cimógenos inactivos que deben activarse mediante la escisión
de la secuencia N terminal del dominio propeptídico, que permite exponer
la zona unida al Zn2+del dominio catalítico. La excepción es la MMP del
tipo 1 membranaria (MT-MMP1), que está unida a la superficie de la célula
y la procesa un mecanismo dependiente de furina antes de su localización
superficial. Las MMP pueden clasificarse en subgrupos en función de su
sustrato específico o su estructura (tabla 25-4). Esta clasificación incluye
las colagenasas (p. ej., MMP-1 y MMP-13), las estromelisinas (p. ej., MMP-
3), las gelatinasas (p. ej., MMP-9 y MMP-2) y las MMP membranarias. Una
vez activadas, las MMP son capaces de degradar todos los componentes
de la MEC.52 La abundancia miocárdica de MMP y su activación se han
medido en la IC humana terminal (v. tabla 25-4).52Aunque la mayoría de las
especies de MMP está aumentada en la IC (v. tabla 25-4), la abundancia de
MMP-1 está significativamente reducida en los pacientes con IC.52Además
se han observado diferentes grados de abundancia y actividad de MMP-2
en el miocardio de la IC congestiva de origen isquémico o no isquémico.
La pérdida del control inhibidor de los TIMP se ha indicado como una
razón para el aumento de la actividad de las MMP en los pacientes con
miocardiopatía dilatada, en los que se ha descrito una reducción de las
concentraciones miocárdicas relativas deTIMP-1 y TIMP-3, alteraciones
en la unión MMP/TIMP o ambas. Esta disparidad entre concentraciones de
MMP y TIMP favorece una activación persistente de las MMP, una proteó­
lisis aumentada de la MEC y una dilatación progresiva del VI.52 El papel
de la inhibición tras un infarto se estudió en seres humanos en el estudio
Prevention of Myocardial Infarction Early Remodeling (PREMIER), en el que
se distribuyó de forma aleatoria en una proporción 1:1 a 253 pacientes con
un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y una FE entre el
 508
Remodelado del • ----------------- - | Señales de sobrecarga
VI ---------------- - I
I
I
I
I
I
Aumento del _Estiramiento_ I
uso miocárdico Vías de transducción
T
CAPÍTULO

de la energía de señales
Membrana
celular iNúmero de miARN tNúm ero de miARN
Hipertrofia mal^__ Factores_ Degradación
adaptada de de la M EC
Win/
crecimiento 'UVIDUII^ ^ l i l i l í
Tiwm YtÜW¥u
25

Activación de ARNm M llitllf «lamiBU

Generación de Dilatación
diana por pérdida
ATP reducida progresiva Inhibición del ARNm
del control inhibidor
diana por silencio
tónico
A p o p to sis---------------- alogénico o bloqueo
de la traducción
Aumento
Agotamiento de la- N ecrosis----------------- de ARNm diana Disminución
energía
de ARNm diana
iim iiim nrtim ‘u i i i i n i f O i i m i ?
FIGURA 25-14 Naturaleza autoamplificadora del remodelado del ventrículo
liniirOtimiii'
izquierdo (VI). El remodelado del VI da lugar a un aumento de la poscarga en el
corazón, lo que aumenta el uso de energía y estimula más el crecimiento car­
iim im m rn iii
díaco mediante una activación mediada por el estiramiento de los factores de Juran...,hujií
crecimiento. Lo primero contribuye directamente a un estado de agotamiento iJM iaE iiiiiü m n
lUMiumumiu
de la energía, mientras que lo último contribuye a un mayor remodelado car­ fin;, -...i-jumi
díaco, incluidos un aumento de la hipertrofia cardíaca y un mayor remodelado
de la matriz. La activación mantenida del estímulo de crecimiento también Fenotipo de la enfermedad
favorece la apoptosis y la fibrosis miocárdica, que contribuyen a la disfunción del
VI y el remodelado del VI. MEC, matriz extracelular. (Modificado deKatzAM: Heart
Failure. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.)
Remodelado
VI

miR-1
15 y el 40% a placebo o un inhibidor de MMP (PG-116800) con elevada miR-133 Distensión
miR-150 miR-21
afinidad por MMP-1,3,8,9,13 y 14. En este pequeño estudio, la inhibición miocárdica
de las MMP no redujo el remodelado del VI ni mejoró el resultado clínico miR-181b miR-208
miR-208
tras un infarto de miocardio. Este fracaso puede relacionarse con una miR-23a 1
posología inadecuada del inhibidor de MMP.53 miR-23b_ Factores de Cambios de
Hipertrofia
miR-24 crecimiento MEC
ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA DEL V EN TRÍCU LO IZ ­
QUIERDO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. Los cambios men­
cionados antes en la biología del miocito en insuficiencia, así como en
miR-195
miR-214 T
miR-21(?)
miR-29
miR-133
el miocardio en insuficiencia, son en gran medida responsables de la miR-1
miR-1
dilatación progresiva del VI y de la disfunción del mismo que tienen miR-320
miR-195
lugar durante el remodelado cardíaco. Como se comenta más adelante,
1 ± ___
muchos de los cambios estructurales del remodelado del VI pueden con­ miR-21 Supervivencia Dilatación
tribuir a empeorar la IC (v. tabla 25-e2 en la página web). De hecho, una miR-133H celular progresiva
de las primeras observaciones con respecto a la geometría anormal del miR-199a
ventrículo reestructurado fue que el corazón reestructurado no solo era B
más grande sino que tenía una forma más esférica .32 Hay que señalar
el cambio de forma del VI desde una elipse alargada a una forma más FIGURA 25-15 Participación de los microARN (miARN) en el remodelado
cardíaco. A. Mecanismo de la regulación por miARN de la concentración de
esférica que aumenta la sobrecarga meridional sobre la pared del VI, lo
ARNm diana. Las señales de sobrecarga (como la sobrecarga hemodinámica)
que crea una carga energética nueva al corazón en insuficiencia (v. fig. activan vías de transducción de señales que dan lugar a activación o inhibición
25-e9 en la página web). En vista de que la carga sobre el ventrículo al de miARN específicos. Las señales de sobrecarga que aumentan los niveles de
final de la diástole contribuye de forma importante a la poscarga a la que expresión de los miARN pueden dar lugar a la inhibición de varios ARNm
el ventrículo se enfrenta al inicio de la sístole, de aquí se deduce que la mediante el silencio alogénico o, con más frecuencia, mediante el bloqueo de
propia dilatación del VI aumentará el gasto de energía mecánica del ven­ la traducción del ARNm diana. De forma alternativa, una disminución inducida
trículo, lo que exacerba los problemas subyacentes de uso de la energía por la sobrecarga de los niveles de expresión de miARN inhibidores puede dar
en el ventrículo en insuficiencia (fig. 25-14). Véase el suplemento on line lugar a la activación de genes diana que previamente estaban suprimidos. En
del capítulo 25 si se desean más detalles sobre la energética cardíaca. último término, el patrón de cambio de la expresión génica inducido por los
miARN es lo que contribuye al fenotipo de enfermedad resultante. B. Participa­
Además del aumento del volumen telediastólico en el VI, también
ción de los miARN en el remodelado cardíaco. Los candidatos a miARN que se
se produce un adelgazamiento de su pared a medida que el ventrículo han descrito o propuesto que participan en el remodelado cardíaco se muestran
empieza a reestructurarse. El aumento del adelgazamiento de la pared, en relación con los componentes del proceso de remodelado a los que afectan.
junto al incremento de la poscarga creado por la dilatación del VI, lleva Los mecanismos propuestos para los que hay pocos datos están representados
a un «desemparejado funcional de la poscarga» que puede contribuir con signos de interrogación. (Reproducido de Mann DL: MicroRNAs and the failing
más a la reducción del gasto cardíaco anterógrada. El aumento de la heart. N Engl J Med 356:2644,2007; and Divakaran V, Mann DL: The emerging role of
sobrecarga de la pared puede llevar a una expresión mantenida de los microRNAs in cardiac remodeling and heart failure. Circ Res 103:1072,2008.)
genes activados por el estiramiento (angiotensina II, ET y TNF) o a la
activación por el estiramiento de vías transmisoras de señales de hiper­
trofia. Además sería de esperar que la sobrecarga telediastólica alta
en la pared llevara a una hipoperfusión episódica del subendocardio
con el empeoramiento resultante de la función del VI, así como a un

aumento del estrés oxidativo, con la activación resultante de familias de
genes que son sensibles a la generación de radicales libres (p. ej., TNF
e IL-lp). Otro problema m ecánico importante debido a la dilatación
progresiva del VI es que se separan los m úsculos papilares, lo que
provoca una incompetencia de la válvula mitral y la aparición de una
insuficiencia mitral funcional (v. fig. 15-53). Además de la pérdida del
flujo sanguíneo anterógrado, la insuficiencia mitral da lugar a una
mayor sobrecarga de volumen en el ventrículo. Tomados juntos podría
esperarse que las cargas m ecánicas engendradas por el remodelado
del VI dieran lugar a una mayor dilatación del mismo, una reducción
del gasto cardíaco anterógrado y un aumento de la sobrecarga hemo­
dinámica (v. fig. 25-14), que juntos o por separado son suficientes para
contribuir al empeoramiento de la función del VI independientemente
del estado neurohormonal del paciente.
M icro ARN. Estudios experimentales de varios laboratorios han mos­
trado recientemente que los microARN (miARN o miR) tienen un efecto pro­
fundo sobre el remodelado cardíaco. Los miARN son ARN no codificantes
que se emparejan con ARNm «diana» específicos y regulan negativamente
la expresión mediante represión de la traducción o degradación del ARNm
(silenciado génico). La especificidad de unión de los miARN depende del
emparejamiento de bases complementarias en una región de aproxima­
damente seis nucleótidos en el extremo 5' del microARN con la región 3'
no traducida de la correspondiente diana de ARNm. Como se muestra
en la figura 25-15A, la unión de los miARN a sus ARNm diana específicos
con frecuencia da lugar a una disminución de la expresión de los genes
diana. Se ha propuesto que los miARN contribuyen al remodelado adverso
patológico en modelos experimentales de IC.54 Según se muestra en la
figura 25-15B, los miARN regulan componentes fundamentales del proceso
del remodelado, como biología de los miocitos cardíacos, destino celular,
remodelado de la matriz extracelular y activación neurohormonal. Como
los miARN están activados de forma coordinada en respuesta a señales
de sobrecarga, y teniendo en cuenta que los miARN regulan los niveles de
expresión de las redes génicas que determinan el denominado fenotipo
de la IC, es tentador especular que los miARN, actuando solos o con otras
sustancias, pueden ser responsables de la modulación de la transición
desde el remodelado cardíaco adaptativo hasta el remodelado patológico.
Además, es posible que algunos miARN puedan en sí mismos convertirse
en dianas terapéuticas mediante el uso de oligonucleótidos modificadas
químicamente para marcar miARN específicos o para desorganizar la unión
entre un miARN específico y una diana de ARNm específica.
REVERSIBILIDAD DEL REMODELADO VENTRICULAR IZQU IER­
DO (RECUPERACIÓN MIOCÁRDICA). Se ha demostrado de forma
constante que los tratamientos médicos y con dispositivos de que se
dispone en la actualidad para la IC pueden revertir la biología anormal
del miocito cardíaco que se está haciendo insuficiente, los cam bios
desfavorables de la composición de la matriz extracelular y la geometría
adversa del corazón que se está haciendo insuficiente, lo que indica
que el fenotipo de la IC tiene una plasticidad notable. Por el afán de
encontrar un término mejor, este proceso de recuperación miocárdica,
que engloba una miríada de cambios en los niveles molecular, celular,
tisular y orgánico, se ha denominado reversión del remodelado. Aun­
que no se conocen del todo los mecanism os celulares y moleculares
precisos responsables de la normalización del tamaño y forma del VI,
es bastante constante el retorno de los parámetros a los valores basales
tras un tratamiento con fárm acos o dispositivos (v. tabla 25-e3 en la
página web). Por ejemplo, estudios en pacientes que han sido tratados
con (3-bloqueantes muestran que los pacientes en los que ha mejorado
la fracción de eyección también tienen un incremento del ARNm de
SERC2a y de la cadena pesada de la miosina a y una reducción del
ARNm de la cadena pesada de la miosina (3, lo que demuestra que la
mejora de función ventricular tras el tratamiento con p-bloqueantes
se asocia a cam bios favorables en la expresión de los genes miocárdi-
cos.3' Se han obtenido observaciones análogas cuando se examinó la
recuperación miocárdica tras el apoyo farmacológico con inhibidores
de la ECA, dispositivos de asistencia ventricular izquierda (DAVI) o
dispositivos de apoyo cardíaco, lo que indica que puede haber progra­
mas génicos específicos que acompañen a la recuperación miocárdica
(v. tabla 25-e3 en la página web). Sin embargo, aunque se han identifi­
cado muchos de los elementos individuales de la recuperación, todavía
no está claro cómo la disminución de la masa de la cavidad del VI y la
dilatación de la cavidad del VI están coordinadas durante el proceso
de recuperación miocárdica. Además, tampoco está claro cuál de los
cam bios de la biología del miocito es fundamental para esta recupe­
509
ración de la función de los miocitos cardíacos aislados que se están
haciendo insuficientes y cuáles de los cambios no se relacionan con la
recuperación. El impulso para abordar estas importantes preguntas va
más allá de la simple curiosidad intelectual sobre la biología de la IC.
De hecho, las respuestas a estas preguntas pueden permitir el desarrollo
de tratamientos dirigidos directamente a la recuperación miocárdica,
en lugar de seguir actuando sobre vías de transducción de señales que
CAPITULO
atenúan el remodelado.
Perspectivas futuras
En este capítulo hemos descrito el síndrome clínico de la IC basándonos
en varios modelos clínicos diferentes incluido el modelo cardiorrenal,
25
un modelo hemodinámico y un modelo neurohormonal. Como se ha
dicho, cada modelo tiene sus puntos fuertes y débiles en cuanto a com­
prensión, m ecanism os responsables de la IC y obtención de nuevos
FISIOPATOLOGIA
tratamientos para la IC. Sin embargo, com o se dijo, nuestros modelos
actuales para comprender los m ecanism os de la IC son inadecuados
y no describen bien la progresión de la enfermedad en la IC. Además,
tam p oco proporcionan una b ase ad ecu ad a para com prender los
nuevos tratamientos con dispositivos que parecen actuar por m eca­
nismos independientes a los neurohormonales. Por esta razón hemos
subrayado la importancia del remodelado cardíaco com o mecanism o
independiente del neurohormonal que fomenta el empeoramiento de la
función del VI y la progresión de la enfermedad en la IC. Vistas juntas,
DE LA INSUFICIENCIA
estas observaciones indican que la IC puede verse como un modelo bio­
m ecánico en el que la IC se desarrolla y progresa como resultado de los
cam bios perjudiciales de la función cardíaca y el remodelado cardíaco
que se producen debido a la activación neurohormonal mantenida .1
Aunque este punto de vista no obvia la importancia de la activación
neurohormonal en el marco de la IC, señala que los futuros tratamientos
se centrarán probablem ente en la reversión o estabilización de las
consecuencias biológicas derivadas de la activación neurohormonal
(por ejemplo, antagonizando la activación de los miR), en lugar de en
la propia activación neurohormonal.
CARDIACA
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c a p í t u l o 26 Evaluación clínica
de la insuficiencia cardíaca
Barry Greenberg y Andrew M. Kahn
ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA, 511 CATETERISMO CARDÍACO DERECHO, 516
Síntomas de la insuficiencia cardíaca, 511
BIOPSIA ENDOMIOCARDICA, 517
Otros datos de la anamnesis, 512
Exploración física, 513 DETECCIÓN DE COMORBILIDADES, 517
EVALUACIÓN DE LA CAPACIDAD DE ESFUERZO, 517
PRUEBAS HABITUALES, 514
Radiografía de tórax, 514 USO DE TÉCNICAS DE IMAGEN PARA EL DIAGNÓSTICO
Electrocardiografía, 514 Y TRATAMIENTO DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA
Medición de parámetros de química hemática CARDÍACA, 517
y hematológicos, 514 Ecocardiografía, 518
Biomarcadores, 515 Resonancia magnética, 519
La prevalencia de la insuficiencia cardíaca está aumentando en todo
el mundo. 1 Entre los motivos de esta pandemia están el envejecimiento
de la población en países tanto industrializados como en desarrollo; el
aumento de la incidencia de la obesidad, la diabetes y la hipertensión
(en relación con los cambios en los patrones tradicionales de ejercicio
y dieta) en muchos países; la mejora de la supervivencia después del
infarto de miocardio y el éxito en la prevención de la muerte cardíaca
súbita (v. cap. 28). Afortunadamente los tratamientos que han surgido
en las últimas décadas pueden mejorar mucho la evolución de los
pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, el uso más eficaz de
estos tratamientos precisa una evaluación clínica meticulosa.
Cuando se evalúa a pacientes con insuficiencia cardíaca es impor­
tante reconocer que tienen un síndrome clínico complejo en el que
la lesión del corazón por el aumento de la sobrecarga miocárdica
activa una respuesta sistémica que a corto plazo mantiene el funcio­
namiento del sistema cardiovascular, pero que afecta negativamente
a la estructura y el funcionamiento del corazón a lo largo del tiempo
(v. cap. 25). El fenotipo clínico que se manifiesta en un paciente indivi­
dual con insuficiencia cardíaca está determinado por la interrelación
entre la causa subyacente, los cambios compensadores que se produ­
cen en respuesta a la alteración del funcionamiento cardíaco, factores
genéticos y ambientales, y enfermedades comórbidas. Los objetivos
de la evaluación clínica son determinar si hay insuficiencia cardíaca,
definir la causa subyacente, evaluar la gravedad de la enfermedad y el
pronóstico del paciente e identificar las comorbilidades que pueden
influir en la evolución clínica y la respuesta al tratamiento.
Aunque el diagnóstico de insuficiencia cardíaca puede ser sencillo
cuando el paciente se presenta con una constelación de síntomas y
signos clásicos (tablas 26-1 y 26-2) en una situación clínica adecuada,
puede ser difícil la atribución de la causalidad cuando hay un patrón
clínico atípico o inconstante. El motivo es que ninguno de estos síntomas
y signos en sí mismos define la presencia ni la gravedad de la insuficien­
cia cardíaca. Además, el relato de los síntomas por el paciente (o por la
familia del paciente) es un proceso subjetivo abierto a interpretación
por todas las partes implicadas, y la detección de los hallazgos físicos es
una ciencia imprecisa. Por lo tanto, como se muestra en la figura 26-1,
la evaluación clínica de la insuficiencia cardíaca depende la mayoría
de las veces de información procedente de diversas fuentes, como la
anamnesis (datos previos y actuales), la exploración física, pruebas de
laboratorio, la radiología cardíaca y estudios funcionales.
Anamnesis y exploración física
Una anamnesis completa y una exploración física centrada cuida­
dosamente están en el núcleo del proceso diagnóstico (v. cap. 1 2 ).
La información obtenida guía la dirección posterior de la evaluación
del paciente y permite que el médico haga un uso sensato de las
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
511
Tomografía computarizada, 519
Estudios gammagráficos, 519
Técnicas de imagen torácicas para diferenciar entre
causas isquémicas y no isquémicas de insuficiencia
cardíaca, 519
Técnicas de imagen cardíaca para evaluar la viabilidad
miocárdica, 521
RESUMEN Y PERSPECTIVAS FUTURAS, 521
BIBLIOGRAFÍA, 521
pruebas adicionales. Ayuda a determinar la utilidad de los resultados
incongruentes y contradictorios que pueden surgir durante el proceso
diagnóstico, y puede eliminar la necesidad de pruebas costosas o que
exponen al paciente a molestias o riesgos. El profundo conocimiento
del paciente que se puede obtener únicamente por la inmediatez de la
anamnesis y la exploración física también tiene una utilidad fundamen­
tal para las decisiones terapéuticas que se deben abordar en diferentes
puntos de la vida del paciente.
Síntomas de la insuficiencia cardíaca
Los pacientes con insuficiencia cardíaca refieren en ocasiones una gran
variedad de síntomas, de los cuales los más frecuentes se presentan
en la tabla 26-1. Aunque ninguno de ellos es específico, algunos son
más fiables que otros para definir la presencia y la gravedad de la
insuficiencia cardíaca. La disnea (sensación subjetiva de malestar al
respirar), la dificultad respiratoria y la astenia son síntomas frecuentes
del paciente con insuficiencia cardíaca. Los pacientes con insuficiencia
cardíaca progresiva con frecuencia tienen disnea al esfuerzo, y este
síntoma con frecuencia lleva al paciente a la consulta o al servicio de
urgencias. Sin embargo, la ausencia de disnea significativa que limita
el ejercicio no excluye necesariamente el diagnóstico de insuficiencia
cardíaca porque los pacientes se pueden adaptar a sus síntomas mo­
dificando mucho su estilo de vida. Un estudio más profundo del nivel
de actividad del paciente pidiéndole que se compare con personas de
su misma edad o con su propio nivel de actividad 3 o 6 meses atrás
puede descubrir un deterioro de la capacidad de esfuerzo que no
es evidente de forma inmediata. Los pacientes ancianos hospitalizados
con insuficiencia cardíaca con frecuencia refieren disnea en reposo,
que en esta población tiene una elevada sensibilidad diagnóstica.
Sin embargo, también la describen pacientes con otras muchas en­
fermedades médicas, por lo que la especificidad y el valor predictivo
positivo de este síntoma de forma aislada son bajos . 2 Los pacientes
pueden dormir con la cabeza elevada para aliviar los síntomas de la
congestión pulmonar, aunque también pueden dormir erguidos por
tener un gran panículo adiposo abdominal, por reflujo esofágico o por
problemas ortopédicos. El antecedente de ganancia de peso, aumento
del perímetro abdominal y aparición de edema en órganos declives
(extremidades o escroto) es útil cuando está presente, pero también es
inespecífico. Los síntomas digestivos como pérdida de apetito, saciedad
temprana y dolor en el cuadrante superior derecho son frecuentes en
pacientes con insuficiencia cardíaca y con frecuencia se atribuyen a
otras enfermedades. La caquexia (que se ve en la insuficiencia cardíaca
avanzada) puede llevar a un estudio extenso para detectar una neopla-
sia maligna. Al contrario de lo que sucede con muchos de los síntomas
inespecíficos enumerados en la tabla 26-1, los autores han observado
que la disnea paroxística nocturna es un indicador muy fiable de la
 512
tari a Tfi-i Uso de la anamnesis para evaluar al paciente TABLA 26-2 Hallazgos físicos en la insuficiencia cardíaca
con insuficiencia cardíaca Taquicardia
Síntomas asociados a la insuficiencia cardíaca Extrasístoles o ritmo irregular
Astenia Presión de pulso estrecha o pulso filiforme*
Dificultad respiratoria en reposo o durante el esfuerzo Pulso alternante*
Disnea Taquipnea
CAPÍTULO 2 6

Taquipnea Extremidades frías o con aspecto moteado*

Tos
Disminución de la capacidad de esfuerzo
Ortopnea
Disnea paroxística nocturna
Nicturia
Aumento o pérdida de peso
Edema (extremidades, escroto u otra localización)
Aumento del perímetro abdominal o distensión
Dolor abdominal (particularmente en el cuadrante superior derecho)
Pérdida de apetito o saciedad temprana
Antecedente de respiración de Cheyne-Stokes durante el sueño (con
frecuencia descrita por la familia y no por el paciente)
Somnolencia o disminución de la agudeza mental
Información de la anamnesis útil para determinar si los síntomas
se deben a insuficiencia cardíaca
Antecedente de insuficiencia cardíaca
Cardiopatía (p. ej., arteriopatía coronaria, valvulopatía o cardiopatía
congénita; infarto de miocardio previo)
Factores de riesgo de insuficiencia cardíaca (p. ej., diabetes, hipertensión,
obesidad)
Enfermedad sistémica que puede afectar al corazón (p. ej., amiloidosis,
sarcoidosis, enfermedades neuromusculares hereditarias)
Enfermedad vírica reciente o antecedente de infección por el virus de la
¡nmunodeficienda humana o de enfermedad de Chagas
Antecedente familiar de insuficiencia cardíaca o de muerte cardíaca súbita
Exposición ambiental o médica a sustancias cardiotóxicas
Abuso de sustancias
Enfermedades no cardíacas que podrían afectar indirectamente al corazón
(estados de alto gasto como anemia, hipertiroidismo, fístulas arteriovenosas)
Presión venosa yugular elevada
Matidez y disminución de los ruidos respiratorios en una o ambas bases
Crepitantes, roncus o sibilancias
Desplazamiento hacia la izquierda o hacia abajo del impulso apical
Impulso apical mantenido
Elevación paraesternal
S3o S4 (palpable o audible)
Soplo de insuficiencia tricúspide o mitral
Hepatomegalia (con frecuencia con molestia en el cuadrante superior
derecho)
Ascitís
Edema presacro
Anasarca*
Edema pedio
Cambios por estasis venosa crónica
'Indicativo de enfermedad más grave.
presencia de insuficiencia cardíaca. Clásicamente el paciente tiene des­
pertares nocturnos, que habitualmente se producen a una hora fija
después de acostarse (con frecuencia en el intervalo de 1 a 2 h), están
precipitados por la sensación subjetiva de hambre de aire, asfixia o
ahogamiento que hace que el paciente se siente erguido (en ocasiones
busca aire fresco de una ventana abierta) durante 15 a 30 min antes de
la resolución del cuadro. Se debe diferenciar esto de los despertares
nocturnos debidos a otras muchas enfermedades, fundamentalmente
ansiedad e insomnio, problemas osteomusculares y necesidad de orinar
(particularmente en pacientes tratados con diuréticos).
La cuantificación de los síntomas de la insufi­
ciencia cardíaca es útil para evaluar la adecuación
del tratamiento y para determinar el pronóstico. La
clasificación funcional de la New York Heart Asso­
ciation (NYHA) (se resume en la tabla 26-3) es la
más utilizada a estos efectos. Constituye un método
taquigráfico que permite detectar los cambios del
estado sintomático del paciente que se producen a
lo largo del tiempo o en respuesta al tratamiento, y
facilita la comunicación entre diversos médicos so­
bre la situación clínica del paciente. La evaluación
de la clase funcional de la NYHA también ofrece
información pronóstica importante porque hay un
aumento escalonado del riesgo de morbilidad y
mortalidad al aumentar la clase funcional. Aunque
algunas medidas objetivas de limitación sintomática
(p. ej., prueba de esfuerzo cardiopulmonar) pueden
determinar con más exactitud si los síntomas obje­
tivos se deben a insuficiencia cardíaca y pueden
ofrecer una indicación más precisa de la limitación
del paciente, la facilidad y la economía de la de­
terminación de la clase funcional de la NYHA han
hecho que sea un método estándar para evaluar y
comunicar la situación sintomática.

Otros datos de la anamnesis

La información sobre los problemas médicos pre­
vios y actuales del paciente y de su familia, y sus
antecedentes sociales, constituyen el fondo sobre el
que se interpretan los síntomas y se elabora un plan
terapéutico. La probabilidad de que una constela­
ción determinada de síntomas se deba a insuficien­
cia cardíaca aumentará cuando haya antecedentes
de insuficiencia cardíaca o de factores de riesgo que
FIGURA 26-1 Diagrama de flujo para la evaluación del paciente con insuficiencia cardíaca. An., se sabe que se asocian a cardiopatía. La presencia
anamnesis; ECG, electrocardiograma; eco, ecocardiograma; IC, insuficiencia cardíaca; RXT, radiografía de hipertensión, arteriopatía coronaria y diabetes
de tórax; PN, péptidos natriuréticos. es particularmente útil porque esas enfermeda-

tari a ofi.-j Clasificación funcional de la insuficiencia
cardíaca de la New York Heart Association
CLASE SÍNTOMAS
Clase I (leve) Sin limitación de la actividad física
La actividad física habitual no produce astenia
excesiva, palpitaciones ni disnea (dificultad
respiratoria)
Clase II (leve) Ligera limitación de la actividad física
Cómodo en reposo, aunque la actividad
física habitual produce astenia, palpitaciones
o disnea
Clase III (moderada) Gran limitación de la actividad física
Cómodo en reposo, aunque una actividad
menor de lo habitual produce astenia,
palpitaciones o disnea
Clase IV (grave) Incapaz de realizar ninguna actividad física
sin molestia
Síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo
Si realiza cualquier actividad física aumenta
la molestia
des son responsables de aproximadamente el 90% del riesgo atribuible
poblacional de insuficiencia cardíaca en EE. UU. 3 La anamnesis tam­
bién debe centrarse en si ha habido exposición a factores ambientales
o tóxicos, abuso de alcohol o drogas, o antecedentes familiares de
insuficiencia cardíaca (o de muerte cardíaca súbita). La información
sobre la presencia de comorbilidades (que se describe más adelante)
es esencial para elaborar planes terapéuticos. Aunque la mayor parte
de las causas de insuficiencia cardíaca son cardíacas, algunas enfer­
medades sistémicas (p. ej., anemia, hipertiroidismo) pueden producir
este síndrome sin afectación cardíaca directa.
Exploración física
Los hallazgos físicos enumerados en la tabla 26-2 complementan a la
información de la anamnesis para definir la presencia de la gravedad
de la insuficiencia cardíaca (v. cap. 12). Se han descrito con detalle los
signos típicos (y atípicos) de la insuficiencia cardíaca . 4'5 La evaluación
de la presencia y la gravedad de la insuficiencia cardíaca debe incluir
la evaluación del aspecto general del paciente, la medición de los
signos vitales, la exploración del corazón y los pulsos y la evaluación
de otros órganos para detectar datos de congestión, hipoperfusión o
enfermedades comórbidas.
El aspecto general del paciente transmite información vital que
puede influir mucho en la dirección de la evaluación. El explorador
debe evaluar el hábito corporal del paciente (detectando la presencia
de obesidad o emaciación muscular), el nivel de higiene, el estado de
alerta y la adecuación de las emociones, además de si el paciente está
cómodo, tiene dificultad respiratoria (cuando habla o cuando se mueve
por la sala de exploración), tiene tos o tiene dolor.
Con la observación y la palpación del impulso apical y la percusión
del borde cardíaco izquierdo el explorador puede determinar el tama­
ño del corazón antes de disponer de los resultados de la radiografía
de tórax y del ecocardiograma. Las ondas de llenado palpables en el
impulso apical que se producen al comienzo o al final de la diástole se
correlacionan con el tercer y el cuarto tono cardíaco, respectivamente.
La pulsación palpable de la arteria pulmonar, el cierre de la válvula
pulmonar o el ascenso paraesternal (particularmente si se acompaña
de pulsaciones en la región subxifoidea) indican hipertensión pulmonar.
Los frémitos precordiales están generados por flujo turbulento debido
a lesiones valvulares o cortocircuitos intracardíacos.
En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca se oye un soplo
holosistólico característico de insuficiencia mitral. La insuficiencia
tricuspídea, que también es frecuente, se puede diferenciar de la insufi­
ciencia mitral por la localización del soplo en el borde esternal izquier­
do, el aumento de la intensidad del soplo en inspiración y la presencia
de ondas v prominentes en el pulso venoso yugular (PVY). Los soplos de
© la insuficiencia mitral y tricuspídea se pueden hacer más suaves cuando
513
se trata la sobrecarga de volumen y cuando la reducción del tamaño
ventricular mejora la competencia valvular. La estenosis aórtica es una
causa importante de insuficiencia cardíaca, particularmente porque su
presencia altera mucho el tratamiento. Sin embargo, sus manifestaciones
pueden ser sutiles porque la intensidad del soplo depende del flujo
sanguíneo a través de la válvula, y este flujo puede disminuir cuando
aparece la insuficiencia cardíaca. El retraso hasta que el soplo alcanza
su máximo es un indicador mucho mejor de la gravedad de la estenosis
aórtica que la intensidad del soplo. En pacientes ancianos con esteno­
sis aórtica por «calcificación senil» de una válvula aórtica trivalva el
soplo puede tener un sonido de «sierra» de tono agudo que se oye mejor t- 1
en la punta cardíaca, y se puede confundir con la insuficiencia mitral. O
El reconocimiento de este patrón y la detección de un pulso carotídeo is>
de volumen bajo y ascenso lento ayudarán a hacer el diagnóstico de
cabecera. La presencia de un tercer tono cardíaco indica aumento del
volumen de llenado ventricular o disminución de la relajación; el cuarto
3
tono cardíaco habitualmente indica rigidez ventricular. El aumento de la
intensidad de cualquiera de los tonos de galope durante la inspiración s
>
indica que se origina en el ventrículo derecho.
n
Un objetivo fundamental de la exploración es detectar y cuantificar la HH
O'
congestión pulmonar y sistémica. Al igual que en el caso de los síntomas, la
presencia de congestión no siempre indica con certeza que haya insuficien­
n
cia cardíaca. El edema pedio, un hallazgo frecuente en pacientes con insufi­
HH\
ciencia cardíaca con sobrecarga de volumen, puede deberse a insuficiencia
HH
venosa (particularmente después de la extracción de venas safenas para n
injertos de derivación aortocoronarios), un efecto adverso de los fármacos >
(p. ej., antagonistas del calcio, tiazolidinedionas) o una consecuencia de o
tri
la hipertensión portal en un paciente cirrótico. Una prueba más definitiva
para evaluar el estado de volumen del paciente es la medición de la presión
venosa yugular (PrVY). Aparte de detectarla congestión sistémica, la PrVY
elevada tiene valores elevados de sensibilidad (70%) y especificidad (79%) 2
oo
para detectar una presión de llenado elevada en el hemicardio izquierdo.6 s
Además, los cambios de la PrVY con el tratamiento habitualmente son •n
HH
paralelos a los cambios de la presión de llenado del hemicardio izquierdo. n
HH
No obstante, se ha observado una variabilidad interobservador significativa m
en relación con la magnitud de la elevación de la PrVY.' Un aumento agudo
n
de las presiones de llenado ventriculares izquierdas, como cuando hay HH
>
isquemia miocárdica o infarto de miocardio, puede no producir aumento
n
de la PrVY salvo que haya un aumento de la presión arterial pulmonar de tal >
magnitud que se produzca insuficiencia ventricular derecha o insuficiencia Ti
tricuspídea. Por el contrario, puede haber elevación de la presión auricular O
HH\
derecha sin aumento de la presión de llenado ventricular izquierda en >
pacientes con hipertensión arterial pulmonar, por alteraciones del propio n
>
pulmón o de la vasculatura pulmonar, o cuando se produce una lesión
(como un infarto) del ventrículo derecho.
La medición de la PrVY se debe realizar con el paciente sentado
cómodamente en una camilla de exploración, en una habitación cálida
y bien iluminada y con el cuello expuesto totalmente desde la clavícula
hasta la oreja. La evaluación de la PrVY habitualmente se inicia con la
parte superior del torso del paciente elevada en un ángulo de 30 a 45°,
aunque se puede realizar prácticamente con cualquier ángulo siempre
que se pueda identificar la altura verdadera del menisco del pulso
venoso. Después se determina la distancia vertical del pulso venoso
por encima del ángulo de Louis en el segundo espacio intercostal del
esternón, y se suman 5 cm (que corresponde a la distancia vertical hasta
la porción media de la aurícula derecha) para determinar la presión
auricular derecha. Las pulsaciones arteriales en el cuello se pueden
diferenciar de las pulsaciones venosas por su contorno; el movimiento
predominante (más rápido) del pulso arterial se dirige hacia fuera,
mientras que el pulso venoso tiende a contraerse hacia dentro. Se
puede mejorar tanto la sensibilidad como la especificidad de la PrVY
para detectar cogestión si se ejerce presión sobre el cuadrante superior
derecho del abdomen a la vez que se evalúan las pulsaciones venosas
en el cuello (es decir, el reflujo hepatoyugular o abdominoyugular) . 8
La congestión pulmonar se detecta en la exploración física por
signos que indican la presencia de líquido en el espacio pleural o el
parénquima pulmonar. La matidez a la percusión y la disminución de
los ruidos respiratorios en una o en ambas bases pulmonares indican
la presencia de derrame pleural. Lo más frecuente es que haya derrame
pleural bilateral, aunque cuando hay derrame unilateral habitualmente
está en el lado derecho; solo aproximadamente el 1 0 % se producen
exclusivamente en el lado izquierdo. La presencia de derrame pleural
 514
T , D, . , , . Hallazgos físicos indicativos de reducción
TABLA 26-4 . , ® ..
del gasto cardiaco
Astenia
Somnolencia o pérdida de la agudeza mental
Temperatura corporal baja
Taquicardia
CAPÍTULO 2 6
Presión arterial sistólica baja con compresión de pulso estrecha
Pulsos arteriales centrales (es decir, femorales o carotídeos) de menor
volumen o de amplitud baja
Extremidades frías y moteadas
habitualmente indica aumento de las presiones de llenado en los lados
derecho e izquierdo del corazón. La salida de líquido desde los capi­
lares pulmonares hasta el parénquima pulmonar se puede manifestar
como crepitantes, roncus o sibilancias. Los crepitantes pulmonares por
insuficiencia cardíaca habitualmente son finos y se extienden desde la
base hacia arriba; los que se deben a otras causas (como atelectasia y
bronquiectasias) tienden a ser más gruesos o pueden excluir la porción
basal de los pulmones (p. ej., neumonía). Sin embargo, puede no
haber crepitantes cuando la presión de llenado ventricular izquierda
está muy elevada en pacientes con elevación crónica de la presión de
llenado del hemicardio izquierdo que, a lo largo del tiempo, presentan
cambios compensadores del drenaje linfático y del tejido perivascular
que impiden la acumulación de un exceso de líquido en el pulmón. En
algunos pacientes la sibilancias y la disminución del flujo respiratorio
pueden ser los hallazgos pulmonares predominantes. La aparición de
la denominada asma cardíaca se debe a la presencia física de líquido
en la pared bronquial y a broncoespasmo secundario.
La detección de una reducción del gasto cardíaco (GC) y de hipoperfu-
sión sistémica es un componente fundamental de la exploración. Aunque
los pacientes con mala perfusión sistémica por GC bajo habitualmente
tienen una presión sistólica baja y una presión de pulso estrecha, esta
relación no es exacta. Muchos pacientes con una presión arterial sistó­
lica próxima a 80mmHg (o incluso menor) pueden tener una perfusión
adecuada; otros con reducción del GC mantienen la presión arterial en
el intervalo normal a expensas de la perfusión hística debido a un gran
aumento de la resistencia vascular sistémica. La tabla 26-4 enumera los
hallazgos que ayudan a determinar si hay hipoperfusión hística.
Pruebas habituales
En la figura 26-1 se presenta un algoritmo para el diagnóstico de insu­
ficiencia cardíaca o de disfunción ventricular izquierda. El diagnóstico
de insuficiencia cardíaca por sí solo no es suficiente; es importante
establecer la causa de la insuficiencia cardíaca en la medida en que
algunas formas de insuficiencia cardíaca se pueden corregir o pueden
precisar un tratamiento especial que va más allá de las estrategias
terapéuticas convencionales que se discuten en los capítulos 28 y 30.
El estudio de laboratorio y las modalidades radiológicas que se des­
criben aquí aportan información importante para el diagnóstico y el
tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca.
Radiografía de tórax (v. cap. 16)
A pesar de la dependencia de la ecocardiografía para determinar el tama­
ño y el funcionamiento de las cavidades cardíacas y de los biomarcadores
para distinguir la insuficiencia cardíaca de otras causas de disnea, la
radiografía de tórax sigue siendo un componente útil de la evaluación,
particularmente cuando la presentación clínica es ambigua. Un patrón
de opacidades alveolares en «mariposa» que se extiende bilateralmente
desde las arterias pulmonares hiliares ingurgitadas hacia la periferia de los
pulmones es el patrón clásico de congestión que se ve en la insuficiencia
cardíaca descompensada (v. fig. 16-16). Sin embargo, muchos pacientes
consultan con un cuadro más sutil en el que los hallazgos radiográficos
de tórax más importantes son aumento de la trama vascular intersticial,
como la presencia de líneas B de Kerley (opacidades lineales horizontales
finas que se extienden hasta la superficie pleural y que se deben a la acu­
mulación de líquido en el espacio intersticial), formación de manguitos
peribronquiales y prominencia de la vasculatura de los lóbulos superiores
(indicativa de hipertensión venosa pulmonar). También se pueden ver
derrames pleurales y líquido en la cisura menor derecha. La cardiomegalia
habitualmente se determina en la proyección posteroanterior con el origen
del haz a una distancia estándar de 1,80 m de la espalda del paciente.
Las radiografías obtenidas en proyección anteroposterioro con la fuente
del haz más cerca del paciente de lo habitual (situaciones ambas que
son frecuentes con la radiografía de tórax portátil) amplificarán la silueta
cardíaca, lo que dificulta la determinación del tamaño cardíaco. Una
radiografía lateral ayuda a detectar crecimiento ventriculary a diferenciar
entre crecimiento ventricular derecho, anterior, y crecimiento ventricular
izquierdo, posterior. La radiografía de tórax puede aportar datos so­
bre la causa de la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, la ausencia de
cardiomegalia indica que la fracción de eyección está conservada o
que el inicio de la disfunción sistólica ha sido reciente. Una dilatación
desproporcionada de la aurícula izquierda plantea la posibilidad de una
valvulopatía mitral o (cuando hay dilatación biauricular) de un proceso
infiltrativo. La prominencia del ventrículo derecho sin dilatación de otras
cavidades debe plantear la sospecha de hipertensión pulmonar como
causa de la insuficiencia cardíaca derecha. La radiografía de tórax también
puede aportar datos de que la insuficiencia cardíaca se debe a enfermedad
coronaria, valvular o pericárdica cuando se observan calcificaciones en
las localizaciones correspondientes.
Electrocardiografía (v. cap. 13)
El electrocardiograma (ECG) es una parte estándar de la evaluación ini­
cial de un paciente con sospecha de insuficiencia cardíaca, y también
debe usarse en pacientes diagnosticados previamente que tengan un
episodio de descompensación. Se ve taquicardia sinusal por activación
del sistema nervioso simpático en la insuficiencia cardíaca avanzada y
durante los episodios de descompensación. Sin embargo, el tratamiento
con (3-bloqueantes puede atenuar esta respuesta. La presencia de
arritmias auriculares en el ECG puede explicar por qué ha empeorado
la insuficiencia cardíaca, además de constituir un objetivo para las
intervenciones terapéuticas. Un complejo QRS mayor de 120 ms en un
paciente con disfunción sistólica es un indicador útil de asincronía ven­
tricular y es el principal criterio electrocardiográfico para decidir si está
indicada la terapia de resincronización cardíaca. Una onda P bifásica
en la derivación V! es un indicador sensible de dilatación auricular
izquierda; el aumento de la duración de la onda P en la derivación
II es específico de dilatación auricular izquierda. El aumento de la
amplitud de la onda P en la derivación II indica dilatación auricular
derecha. La presencia de hipertrofia ventricular izquierda puede apor­
tar datos sobre la causa (p. ej., hipertensión o valvulopatías). Si hay
hipertrofia ventricular derecha se deben sospechar enfermedades que
producen hipertensión primaria o secundaria. La presencia de ondas
Q indica que la insuficiencia cardíaca puede deberse a un infarto de
miocardio; las alteraciones nuevas o reversibles de la repolarización
plantean la posibilidad de que el deterioro clínico se pueda deber a un
empeoramiento de la isquemia miocárdica aun cuando no haya dolor
torácico. Un voltaje bajo de los complejos QRS indica la presencia de
una enfermedad infiltrativa o de derrame pericárdico.
Medición de parám etros de química hemática
y hematológicos
Los parámetros de la química hemática y hematológicos se miden habitual­
mente como parte de la evaluación inicial de la insuficiencia cardíaca. Los
resultados aportan información esencial para plantear estrategias terapéu­
ticas y para detectar comorbilidades que podrían complicar la evaluación
y el tratamiento. También es necesaria la determinación repetida de las
concentraciones de electrólitos, el funcionamiento renal y otras variables
dependiendo de la evolución clínica a lo largo del tiempo. Las concen­
traciones sanguíneas de electrólitos se determinan de forma intermitente,
y la frecuencia viene indicada por la situación clínica. En pacientes con
insuficiencia cardíaca es frecuente la hiponatremia, particularmente
durante períodos de descompensación. Datos de registros indican que
aproximadamente el 20% tienen valores menores a 135 mmol/1.9 Aunque la
hiponatremia se asocia a una mortalidad significativamente mayor durante
el ingreso hospitalario y en el seguimiento y a estancias hospitalarias
prolongadas,9 no se ha demostrado que las estrategias para corregir la
concentración sérica del sodio mejoren la evolución clínica.10 No obstante,
la hiponatremia se ha asociado a deterioro cognitivo y del funcionamiento
neuromuscular, un problema muy importante en pacientes ancianos con
insuficiencia cardíaca." La hipopotasemia es frecuente en pacientes con
insuficiencia cardíaca tratados con diuréticos. Además de aumentar el
riesgo de arritmias cardíacas, puede empeorar la debilidad muscular.
 515
La elevación de la concentración de bicarbonato debe alertar al médico Biomarcadores utilizados para la evaluación
sobre la posibilidad de que haya retención de dióxido de carbono o alca- TABLA 26-5
de pacientes con insuficiencia cardíaca
losis por contracción debida a una diuresis excesiva; las concentraciones
bajas pueden indicar acidosis metabólica. Otras alteraciones electrolíticas Inflamación*”
adicionales son hipomagnesemia e hipofosfatemia. Proteína C reactiva
Debe medirse el funcionamiento renal como parte de la evaluación Factor de necrosis tumoral
inicial, y periódicamente durante el seguimiento, porque con frecuen­ Fas (APO-1)
cia se producen alteraciones debido a las modificaciones hemodiná­ Interleucinas 1,6 y 18
micas que se ven en la insuficiencia cardíaca o como consecuencia Agresión oxidativa*15
de enfermedades comórbidas como ateroesclerosis, hipertensión y Lipoproteínas de baja densidad oxidadas
diabetes. Además, los tratamientos de insuficiencia cardíaca, funda­ Mieloperoxidasa t- 1
mentalmente los diuréticos y los inhibidores de la enzima conversora Biopirrinas urinarias O
de la angiotensina o los antagonistas del receptor de la angiotensina, Isoprostanos urinarios y plasmáticos is>
pueden aumentar la concentración de nitrógeno ureico sanguíneo y Malondialdehído plasmático
de creatinina. La dronedarona, un fármaco que se utiliza para tratar
la fibrilación auricular intermitente o recurrente, también puede ele­
Remodelado de la matriz extracelular*s
Metaloproteinasas de la matriz 3
var la concentración de creatinina . 12 Datos de registros indican que
del 60 al 70% de los pacientes ingresados con insuficiencia cardíaca
Inhibidores hísticos de las metaloproteinasas
Propéptidos del colágeno
s
>
descompensada tienen reducción del filtrado glomerular estimado,13
Propéptido del procolágeno de tipol n
y del 20 al 30% tienen un aumento >0,3 mg/dl de la concentración HH
Procolágeno plasmático de tipo III O'
sérica de creatinina durante el ingreso hospitalario.14 El deterioro del
funcionamiento renal en situación inicial y el empeoramiento durante Neurohormonas*15
n
el ingreso son importantes factores predictivos de mala evolución. Norepinefrina
HH\
La diabetes es frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca. Renina
HH
Concentraciones plasmáticas elevadas de glucosa indican la presencia Angiotensina II
n
de esta enfermedad, así como la ausencia de control glucémico. Como Aldosterona >
los diuréticos pueden producir gota, la medición de la concentración de Arglnina vasopresina o
tn
ácido úrico puede ayudar al tratamiento del paciente. Pueden producirse Endotelina
alteraciones de la aspartato aminotransferasa y de la alanina aminotrans- Lesión de los miocitos*15
ferasa en pacientes con insuficiencia cardíaca como consecuencia de Troponinas cardíacas específicas I y T
los trastornos hemodinámicos o de los fármacos, y es importante realizar 2
Cinasa I de la cadena ligera de miosina 00
un seguimiento periódico. Un aumento inesperado del tiempo de pro- Proteína de ácido graso de tipo cardíaco g
trombina en pacientes tratados con warfarina puede ser un indicador •n
Fracción MB de la creatina cinasa HH

temprano de descompensación porque puede reflejar el deterioro de n

HH
la capacidad sintética del hígado congestionado. La concentración de Sobrecarga de los miocitos1*51 m
albúmina indica el estado nutricional del paciente y puede estar reducida Péptido natriurético auricular
Pro-BNP N-termlnal n
por la anorexia o por el deterioro de la absorción a través de la pared HH

Fragmento medio de la proadrenomedulina >

intestinal edematosas. La elevación de la bilirrubina se ve la mayoría de
las veces durante episodios de descompensación grave.
En un reciente metaanálisis se vio que el 37,2% de los pacientes con
insuficiencia cardíaca tenían anemia.15 Las concentraciones bajas de
hemoglobina se han asociado a síntomas más intensos, menor capaci­
dad de esfuerzo, peor calidad de vida y aumento de la mortalidad.15,16
Aunque la anemia puede ser una consecuencia de la enfermedad cró­
nica en pacientes con insuficiencia cardíaca, una concentración baja
de hemoglobina debe llevar a realizar una evaluación para detectar
causas tratables. El recuento leucocítico y el recuento diferencial son
útiles para detectar la presencia de infección como responsable de
la desestabilización de un paciente previamente bien compensado, y
podrían aportar un dato de que la insuficiencia cardíaca se debe a una
causa infrecuente, como una infección eosinófila del miocardio.
Biomarcadores
En la última década la medición de los biomarcadores se ha transformado
en un método importante para distinguir la insuficiencia cardíaca de
otras enfermedades, particularmente cuando hay ambigüedad en la
presentación clínica. Los biomarcadores también aportan información
pronostica útil en pacientes con insuficiencia cardíaca, y hay mucho in­
terés en determinar su capacidad de guiar el tratamiento en cuadros tanto
agudos como crónicos. Actualmente se utilizan diversas enzimas, hormo­
nas y marcadores de sobrecarga miocárdica, cambios estructurales del
corazón y alteración del funcionamiento y lesión del miocardio con esas
finalidades. Como se muestra en la tabla 26-5, Braunwald ha propuesto la
división de los biomarcadores de insuficiencia cardíaca en seis categorías
diferentes, reservando una categoría adicional a los biomarcadores que
todavía no se han clasificado.17 Como señalaron Morrow y de Lemos.18 los
biomarcadores útiles en clínica deben: 1 ) ser exactos, asequibles y con un
tiempo de realización corto; 2 ) aportar información que no esté disponi­
ble en la evaluación clínica, y 3) ayudar a tomar decisiones médicas. La
magnitud en la que un biomarcador individual (o paneles biomarcadores)
cumple estos criterios en último término determinará su utilidad para la
© evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca.
ST2 n
>
Nuevos biomarcadores* Ti
Cromogranina O
HH\
Galectlna 3 >
n
Osteoprotegerina >
Adiponectina
Factor de diferenciación y crecimiento 15
*Los biomarcadores de esta categoría ayudan a determinar la patogenia de la insuficiencia
cardíaca.
fLos biomarcadores de esta categoría aportan información pronostica y mejoran la
estratificación del riesgo.
‘Pueden usarse los biomarcadores de esta categoría para identificar a pacientes con riesgo
de insuficiencia cardíaca.
5Los biomarcadores de esta categoría son posibles dianas terapéuticas.
’ Los biomarcadores de esta categoría son útiles para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca
y para monítorizar el tratamiento.
Tomado de Braunwald E: Biomarkers in heart failure. N Engl J Med 358:2148,2008.
Los péptidos natriuréticos, principalmente el péptido natriurético
cerebral (BNP) y el pro-BNP N-terminal (NT-proBNP), son próximos
a los criterios de Morrow y de Lemos y han sido el tema de revisiones
excelentes. 17 ' 9,20 La liberación de estos péptidos aumenta cuando hay
un aumento de la sobrecarga hemodinámica debido a hipertrofia
o dilatación ventricular, o por un aumento de la tensión parietal. La
concentración de péptidos natriuréticos aumenta progresivamente al
empeorar la clase funcional de la NYHA. Aunque el BNP y el NT-proBNP
están elevados en pacientes con disnea por insuficiencia cardíaca des­
compensada, las concentraciones tienden a ser mayores en pacientes
con disfunción diastólica que en pacientes con insuficiencia cardíaca
con fracción de eyección conservada. Aunque las concentraciones
de péptidos natriuréticos aumentan con la edad y con el deterioro del
funcionamiento renal, se desconoce si esto se debe a un aumento de
la tensión parietal miocárdica o a otros factores, como disminución
de la depuración renal. Esto es particularmente cierto en el caso del
NT-proBNP, que depende más de la depuración renal que el BNP. Las
 516
mujeres también tienden a tener mayores concentraciones que hombres
de la misma edad. Las concentraciones de péptidos natriuréticos tienen
una relación inversa con el índice de masa corporal, hallazgo que se
puede relacionar con un aumento de los receptores de depuración en
los adipocitos. La elevación de la concentración de péptido natriurético
no indica necesariamente que hay una descompensación, o ni siquiera
que es inminente, porque con frecuencia se ven concentraciones ele­
CAPÍTULO 2 6
vadas en pacientes con insuficiencia cardíaca estables clínicamente.
La concentración también puede estar elevada en pacientes con sín­
dromes coronarios agudos y con diversos estados hiperdinámicos,
como sepsis, hipertiroidismo y cirrosis. Los pacientes que tienen
disfunción ventricular derecha por embolia pulmonar, hipertensión
pulmonar o neumopatía grave pueden tener elevación de las concentra­
ciones de péptidos natriuréticos, aunque tienden a ser menores que en
las enfermedades que afectan al ventrículo izquierdo. Por el contra­
rio, los pacientes con edema pulmonar evanescente pueden no tener
concentraciones elevadas porque con frecuencia se les evalúa antes
de que se liberen péptidos natriuréticos desde el ventrículo izquierdo.
Los pacientes con restricción pericárdica no tienen aumento de los
péptidos natriuréticos porque hay una elevación tan solo mínima de
la tensión parietal ventricular izquierda.
El conocimiento de las concentraciones de péptidos natriuréticos ha
sido muy útil en el servicio de urgencias, particularmente cuando hay
incertidumbre sobre la causa de la disnea de un paciente (v. fig. 26-1).
En el estudio Breathing Not Properly Study, en el que se evaluó a más de
1.500 pacientes que consultaron en el servicio de urgencias por dificultad
respiratoria, el BNP fue más exacto que el médico de urgencias en el
diagnóstico de la presencia de insuficiencia cardíaca .21 El área bajo la
curva (ABC) de eficacia diagnóstica era 0,91, y un valor de corte de BNP
de lOOpg/ml tuvo una sensibilidad del 90% y una especificidad del 76%
para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca como causa de la disnea.
Una concentración de BNP mayor de 400pg/ml en esta situación hizo
que el diagnóstico de insuficiencia cardíaca fuera probable. Se observa­
ron resultados similares en el estudio ProBNP Investigation of Dyspnea
in the Emergency Department (PRIDE) , 22 en el que se encontró que los
pacientes con insuficiencia cardíaca aguda tenían una mediana de NT-
proBNP por encima de 4.000 pg/ml, en comparación con 130pg/ml en los
que no tenían insuficiencia cardíaca. Se ha propuesto una concentración
de NT-proBNP de 300 pg/ml para excluir el diagnóstico de insuficiencia
cardíaca, y se han propuesto valores de corte dependientes de la edad
para «confirmar» el diagnóstico. El conocimiento de las concentraciones
de péptidos natriuréticos en el servicio de urgencias también se ha
asociado a un diagnóstico más rápido, una menor tasa de ingresos,
una menor duración de la estancia hospitalaria y una reducción de los
costes .23,24 En pacientes con presentaciones menos agudas de disnea en
situaciones distintas al servicio de urgencias no se ha establecido bien
la utilidad de las concentraciones de péptidos natriuréticos porque hay
poca información en la literatura médica que describa su capacidad de
discriminación en situaciones no agudas.
Las concentraciones de péptidos natriuréticos también aportan
indicación pronóstica útil en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Las mediciones obtenidas en el momento del ingreso hospitalario por
insuficiencia cardíaca descompensada predicen la probabilidad de
mortalidad intrahospitalaria, y las obtenidas en un contexto ambula­
torio predicen el riesgo de morbilidad y mortalidad.23,26 Aunque se ha
propuesto el uso de las concentraciones de péptidos natriuréticos para
guiar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, los resultados de los
estudios clínicos realizados hasta la fecha han sido contradictorios; en
algunos, pero no en todos, se encontró una mejor evolución cuando se
utilizaban para guiar el tratamiento. 2 '' 28
Se han identificado otros biomarcadores prometedores para la detección
de la insuficiencia cardíaca y la evaluación del riesgo. Entre ellos está en el
fragmento de la región media de la proadrenomedulina y ST2, un miem­
bro de la familia de los receptores de interleucinas.17Ambos aumentan en
respuesta a la distensión del miocardio, y ambos están aumentados cuando
hay una descompensación.29Aparentemente la galectina 3, producida por
los macrófagos activados y que probablemente tenga una participación im­
portante en la génesis de la fibrosis cardíaca, también predice una evolución
adversa en pacientes con insuficiencia cardíaca.30Las proteínas miofibrilares
troponina T y troponina I son indicadores de lesión de los miocardiocitos
y pueden estar elevadas en pacientes con insuficiencia cardíaca sin sín­
drome coronario agudo e incluso sin arteriopatía coronaria significativa. Es
probable que la liberación de troponinas hacia la circulación indique lesión
miocárdica por isquemia secundaría a un desequilibrio entre el aporte y el
consumo de oxígeno por el miocardio. La elevación de las concentraciones
de troponinas en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada
aguda o insuficiencia cardíaca compensada en el contexto ambulatorio se
asocia a un aumento del riesgo de mortalidad.31,32En estudios con métodos
de análisis de elevada sensibilidad se ha visto que una porción importante
de pacientes con insuficiencia cardíaca tienen concentraciones detecta-
bles de troponina T, y que la información pronóstica que ofrece este
método de análisis se suma a la de los péptidos natriuréticos.33De hecho,
se ha demostrado que algunos de los biomarcadores enumerados en
la tabla 26-5 aportan información pronóstica suplementaria a la que se
obtiene con la medición de los péptidos natriuréticos. Parece probable
que una combinación o un panel de biomarcadores sea el método más
útil para evaluar el pronóstico de la insuficiencia cardíaca.
Cateterismo cardíaco derecho
La medición de las presiones intracardíacas y del GC mediante cate­
terismo derecho se realiza con menos frecuencia actualmente que en
el pasado, ya sea como parte del estudio diagnóstico o para guiar el
tratamiento, porque los biomarcadores y las técnicas radiológicas no
invasivas aportan la mayor parte de la información que previamente
estaba disponible solo mediante cateterismo cardíaco. Cuando hay
incertidumbre sobre la causa de los síntomas de un paciente, y en
situaciones en las que son necesarias mediciones precisas para guiar el
tratamiento o la toma de decisiones (p. ej., selección de pacientes para
trasplante cardíaco), el cateterismo cardíaco derecho sigue siendo muy
útil. Aunque en la mayoría de los pacientes es suficiente la determina­
ción de las variables hemodinámicas en reposo, hay casos en los que
el ejercicio ayuda a mostrar la presencia o la magnitud de alteraciones
de las presiones y los flujos intracardíacos. Por ejemplo, la insuficiencia
mitral puede ser muy dinámica, y pueden ser necesarias mediciones
durante el esfuerzo para definir por completo la gravedad de esta lesión.
De forma similar, la magnitud de la hipertensión pulmonar no puede
ser evidente salvo que el paciente haga ejercicio. Lamentablemente,
muchos laboratorios carecen del equipo y la experiencia necesarios
para obtener mediciones fiables durante el esfuerzo.
Cuando se realiza un cateterismo cardíaco derecho se obtienen
mediciones de presión (tanto media como fásica) y de flujo. La forma
de las ondas del registro de presión puede aportar información útil. Las
ondas A grandes en el registro de presión auricular derecha o de presión
arterial pulmonar enclavada pueden indicar un proceso constrictivo
o restrictivo de cualquiera de los ventrículos; una onda V grande está
producida la mayoría de las veces por insuficiencia tricuspídea o mitral.
Sin embargo, el aumento del flujo por GC elevado o por cortocircuitos
intracardíacos puede elevar la amplitud de la onda V. La respuesta de la
insuficiencia mitral al tratamiento con vasodilatadores se puede evaluar
por cambios de la amplitud de la onda V y por el nivel de la presión
arterial pulmonar enclavada. De forma similar, cuando hay elevación
de la presión arterial pulmonar se puede determinar la respuesta a los
vasodilatadores arteriales pulmonares. La demostración de que las
presiones y las resistencias arteriales pulmonares elevadas se pueden
reducir hasta un intervalo aceptable es una información esencial para
determinar si un paciente con hipertensión pulmonar será aceptable
para trasplante cardíaco. Aunque el GC habitualmente se determina
mediante termodilución, también es útil medir la saturación de oxigeno
en la sangre venosa mixta (MVO2) de la sangre arterial pulmonar. Esta
medición por sí sola es un buen indicador de la adecuación del GC para
satisfacer las necesidades de oxígeno en los tejidos, y se puede utilizar
para determinar o para estimar el GC. Los pacientes con insuficiencia
cardíaca con frecuencia tienen reducción de la saturación de la Mv0 2.
Una profunda reducción hasta el intervalo del 40 al 50% puede con­
tribuir a explicar síntomas de astenia y disminución de la capacidad
de esfuerzo. Además, la medición del GC mediante termodilución, que
se basa en los cambios de la temperatura de la sangre en la arteria
pulmonar producidos por la administración de una embolada de un
producto inyectado a una temperatura conocida en la aurícula derecha,
pierde exactitud cuando hay reciclado de la sustancia inyectada por
insuficiencia tricuspídea o cuando el GC es muy bajo y el marcador es
calentado por el tejido circundante.
La utilidad de la monitorización hemodinámica para guiar el trata­
miento se evaluó en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada en
el estudio Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary

Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE) . 34 No se observó ningún
efecto beneficioso evidente sobre la morbilidad y la mortalidad de este
abordaje en comparación con una evaluación clínica cuidadosa. No obs­
tante, el cateterismo de la arteria pulmonar se asoció a menor incidencia
de efectos adversos previstos. La imposibilidad de influir en la evolución
después del alta parece relacionarse con el hecho de que las mejorías
hemodinámicas que se consiguieron durante la hospitalización revirtie­
ron hacia el valor inicial en un período de tiempo relativamente breve.3’’
Por lo tanto, el «tratamiento personalizado» de la insuficiencia cardíaca
se utiliza con menos frecuencia ahora que en el pasado.
Biopsia endomiocárdica
La utilidad de la biopsia endomiocárdica para la evaluación de pacien­
tes con insuficiencia cardíaca se discute en el capítulo 70. En general
se realiza si se sospecha un trastorno con un pronóstico específico o
un trastorno que se beneficiaría de un régimen terapéutico específico y
no se puede establecer este diagnóstico con métodos convencionales.
Se debe sopesar la utilidad diagnóstica, terapéutica y pronostica in-
cremental que ofrece la información obtenida con la biopsia con los
riesgos de la intervención.
Detección de comorbilidades
La incidencia de insuficiencia cardíaca aumenta bruscamente a partir
de la sexta década de la vida, lo que coincide con el momento en el que
empiezan a manifestarse otras enfermedades crónicas. Además, muchas
de las enfermedades que llevan a la aparición de insuficiencia cardíaca
(como diabetes, hipertensión y ateroesclerosis) afectan a órganos distintos
al corazón. Por lo tanto, las comorbilidades son frecuentes en pacientes
con insuficiencia cardíaca. El conocimiento sobre la prevalencia y las
diversas comorbilidades procede de datos de registros de pacientes hospi­
talizados con insuficiencia cardíaca descompensada que se resumen en la
tabla 26-6. El reconocimiento de estas comorbilidades y el conocimiento
de su efecto sobre las manifestaciones, la respuesta al tratamiento y el
pronóstico de la insuficiencia cardíaca son componentes críticos del
proceso de evaluación. La importancia de las enfermedades comórbidas
en la determinación de la evolución de los pacientes se puede atisbar en un
reciente estudio de la población del condado de Olmsted, en Minnesota.36
Aunque en esta población los ingresos hospitalarios fueron frecuentes
en pacientes con insuficiencia cardíaca, en la mayoría de los casos las
causas no se relacionaron con la insuficiencia cardíaca y no estuvieron
precipitados por una cardiopatía en más de la mitad de ellos.
La información sobre las más frecuentes de estas comorbilidades
se puede obtener de la anamnesis (complementada con las historias
clínicas hospitalarias y pruebas disponibles), la exploración física y
las pruebas de laboratorio habituales que se realicen cuando se evalúe
inicialmente al paciente. Los estudios adicionales están indicados pol­
la presencia o la sospecha de una comorbilidad específica. Durante
la evaluación clínica con frecuencia se pasa por alto la apnea del
sueño, aunque se ha descrito en más del 50% de los pacientes con
insuficiencia cardíaca . 37 El reconocimiento de la forma obstructiva de
apnea del sueño es muy importante porque un tratamiento adecuado
puede tener un efecto significativo sobre la situación sintomática del
paciente y también mejora la fracción de eyección en pacientes con
disfunción diastólica.38 Los indicios sobre la presencia de apnea del
sueño proceden del hábito corporal del paciente (p. ej., obesidad o
cuello gruesos) y un antecedente de ronquido o somnolencia diurna.
Es frecuente que el cónyuge u otra persona importante describa estos
síntomas y la presencia de episodios apneicos y de respiración de
Cheyne-Stokes que tienen lugar mientras el paciente duerme.
Evaluación de la capacidad de esfuerzo
Aunque los pacientes con insuficiencia cardíaca con frecuencia refieren
que tienen menor capacidad de esfuerzo, puede ser difícil interpretar y
cuantificar la importancia y la causa de este síntoma. Muchos pacientes
con insuficiencia cardíaca tienen comorbilidades que influyen en su
capacidad de realizar ejercicio. Los pacientes pueden también sobrees­
timar o infraestimar su capacidad de esfuerzo por diversos motivos. Por
lo tanto, tener una medida objetiva de la capacidad de esfuerzo puede
ayudar a determinar la causa y la magnitud del deterioro. La prueba
de la marcha durante 6 min es una herramienta útil a este respecto.
Su realización es sencilla, se puede administrar de forma segura y
517
t* * Comorbilidades en pacientes hospitalizados
TABLA 26-6 _ . ,, ...
con insuficiencia cardiaca (N = 48.612)
COMORBILIDAD N.° (%)
Diabetes mellitus tratada con insulina 8.089 (16,6)
Diabetes mellitus no tratada con insulina 12.104(24,9)
CAPITULO 26
Flipertensión 34.479 (70,9)
Arritmia auricular 14.970 (30,8)
Arritmia ventricular 2.681 (5,5)
Accidente cerebrovascular o accidente isquémico 7.558 (15,5)
transitorio previo
Hiperlipidemia 15.621 (32,1)
EVALUACION
Flepatopatía 791 (1,6)
Insuficiencia renal crónica 9.515 (19,6)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 13.395 (27,6)
Vasculopatía periférica 6.648 (13,6)
Anemia 8.552 (17,6)
CLINICA
Tomado de Fonarow GC, Abraham WT, Albert IMM, et al: Factors ¡dentified as precipitatlng
hospital admissions for heart failure and clinical outcomes: Findings from OPTIMIZE-HF.
Arch Intern Med 168:847, 2008.
DE LA INSUFICIENCIA
cuantifica los síntomas subjetivos del paciente. También se ha demos­
trado que los resultados predicen la evolución.39 No obstante, no dis­
crimina entre las causas (p. ej., cardíacas, pulmonares, ortopédicas) del
deterioro de la capacidad de esfuerzo, no determina si los niveles bajos
de esfuerzo dependen de problemas motivacionales, y tampoco explica
los efectos del acondicionamiento ni de la edad. Pese a ello, a la vista de
la sencillez de su administración, la prueba de la marcha durante 6 min
es una herramienta excelente para evaluar a pacientes con insuficiencia
cardíaca. Cuando es necesaria una información más precisa con fre­
cuencia se realiza una prueba de esfuerzo porque permite cuantificar
mejor la capacidad de esfuerzo y puede determinar si la causa de la
limitación al esfuerzo es cardíaca .40 Los resultados de la prueba de
CARDIACA
esfuerzo cardiopulmonar son buenos indicadores pronósticos, y se
utilizan habitualmente para determinar si los pacientes se beneficiarán
de tratamientos avanzados como el trasplante pulmonar.
Uso de técnicas de imagen para el diagnóstico
y tratamiento de pacientes con insuficiencia
cardíaca (v caps. 15,17-19)
Las técnicas de imagen cardíacas no invasivas tienen una gran impor­
tancia para la evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca. Como
parte de la evaluación inicial, se utilizan para confirmar el diagnóstico
de insuficiencia cardíaca mediante la evaluación de la presencia y la
gravedad de cambios estructurales y funcionales en el corazón, para
determinar (o aportar indicios) la causa de la disfunción cardíaca
(p. ej., cardiopatía congénita, alteraciones valvulares, enfermedad
pericárdica, arteriopatía coronaria), para estratificar el riesgo de los pa­
cientes y para guiar las estrategias terapéuticas. También pueden usarse
las técnicas de imagen para evaluar la eficacia de las intervenciones
terapéuticas, para obtener información pronostica de forma continua
y para guiar el tratamiento posterior. La tabla 26-7 resume las posibles
dianas de los estudios radiológicos no invasivos en pacientes con
insuficiencia cardíaca. Las principales técnicas de imagen cardíacas no
invasivas utilizadas para evaluar a pacientes con insuficiencia cardíaca
son la ecocardiografía, la resonancia magnética (RM), la tomografía
computarizada (TC) y los estudios gammagráficos. Los atributos de
estas modalidades se resumen en la tabla 26-el en la página web, y
sus ventajas relativas se resumen en la figura 26-2.41 Estas técnicas
con frecuencia ofrecen datos complementarios, y todas ellas pueden
aportar información específica en pacientes individuales. Mientras que
la evaluación inicial de un paciente con insuficiencia cardíaca recién
diagnosticada debe incluir ecocardiografía transtorácica, se pueden
plantear estudios adicionales con RM, TC o técnicas gammagráficas,
dependiendo de la necesidad de abordar mejor la pregunta sobre la
 518
TABLA 26-7 Pos' ^ es objetivos del estudio con técnicas
de imagen en pacientes con insuficiencia cardíaca
Estructurales
Tamaño de las cavidades
Masa ventricular izquierda
Alteraciones morfológicas congénitas o adquiridas
CAPÍTULO
Enfermedad pericárdica
Valvulopatía
Caracterización del tejido miocárdico
Funcionales
Función sistólica y diastólica ventricular
26
Asincronía ventricular
Gasto cardíaco
Hemodinámicas
Presiones intracardiacas
Gradientes valvulares
Insuficiencia valvular
Revascularización miocárdica
Arterias coronarias epicárdicas
Perfusión
Isquemia
Viabilidad
FIGURA 26-2 Utilidad relativa de las modalidades de técnicas de imagen
cardíacas o invasivas. (Modificado de Fríedrich MG: Tissue characterization of acute
myocardial infarction and myocarditis by cardiac magnetic resonance. JAm Cardiol
Img 1:652,2008.)
estructura y el funcionamiento cardíacos, la etiología, y problemas
como la posibilidad de reversibilidad de la disfunción sistólica con
revascularización. Las indicaciones específicas de cada una de estas
técnicas de imagen se resumen en la tab la 26-8.
Ecocardiografía (v. cap. 15)
La ecocardiografía transtorácica puede realizarse sin riesgo para el pa­
ciente, no supone exposición a radiaciones y se puede hacer a la cabecera
si es necesario. Es particularmente adecuada para evaluar la estructura y
el funcionamiento tanto del miocardio como de las válvulas cardíacas,
y aporta información sobre las presiones y los flujos intracardíacos. La
ecocardiografía puede tener limitaciones en algunos pacientes porque los
planos de visualización disponibles y la calidad de la imagen dependen
de la ventana acústica, que puede ser subóptima como consecuencia de
obesidad, enfisema u otras causas.
En pacientes con insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción
de eyección se pueden evaluar semicuantitativamente los volúmenes ven­
triculares y la función sistólica mediante el método biplanar y la regla de
Simpson modificada.42La información sobre la morfología y los tamaños
relativos de las cavidades cardíacas puede indicar diagnósticos específicos.
Por ejemplo, la hipertrofia ventricular izquierda concéntrica con dilatación
biauricular grave plantea la posibilidad de que la insuficiencia cardíaca se
deba a un proceso infiltrativo, como amiloidosis (como se muestra en la
fig. 26-3; v. figs. 15-68 a 15-78). La función diastólica se evalúa fácilmente
mediante ecocardiografía con mediciones Doppler (v. figs. 15-26 a 15-28):
análisis del patrón del flujo de entrada de la válvula mitral, además de la
Indicaciones de la RM, la TC y los estudios
TABLA 26-8 gammagráficos en pacientes con insuficiencia
cardíaca
Indicaciones de la RM cardíaca en pacientes con insuficiencia
cardíaca
Diferenciar causa isquémica y no isquémica
Detectar isquemia
Detectar segmentos de miocardio potencialmente viables
Determinar la función sistólica ventricular izquierda en pacientes con
ecocardiograma de mala calidad
Evaluar la presencia y el patrón del grosor parietal y detectar fibrosis en
pacientes con sospecha de miocardiopatía hipertrófica
Detectar la presencia de enfermedad estructural pericárdica o adquirida
Determinar la presencia y la naturaleza de la cardiopatía congénita
Detectar miocarditis
Detectar la presencia de una masa o un trombo intracardíaco
Caracterizar el miocardio en pacientes con sospecha de miocardiopatía,
como
Amiloidosis
Sarcoidosis
Ausencia de compactación
Depósito de hierro
Displasia ventricular derecha arritmógena
Enfermedad de Chagas
Enfermedad de Anderson-Fabry
Síndrome hipereosinófilo
Miocardiopatía inducida por estrés
Indicaciones de la TC cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca
Diferenciar causa isquémica y no isquémica
Determinar la función sistólica ventricular izquierda en pacientes con
ecocardiograma de mala calidad
Detectar la presencia de posible enfermedad pericárdica o estructural
adquirida
Determinar la presencia y la naturaleza de la cardiopatía congénita
Detectar la presencia de una masa o un trombo intracardíaco
Indicaciones de los estudios gammagráficos en pacientes
con insuficiencia cardíaca
Diferenciar causa isquémica y no isquémica
Detectar isquemia
Determinar la viabilidad
Determinar la función sistólica ventricular izquierda en pacientes con
ecocardiograma de mala calidad
medición de las ondas temprana (E) y auricular (A); velocidades hísticas
en el anillo de la válvula mitral; flujos en las venas pulmonares; y volumen
auricular izquierdo corregido por el área corporal total (v. cap. 30). La
disfunción diastólica se puede clasificar como de grado I a grado III de
acuerdo con estas mediciones (v. fig. 30-7).43 La hipertensión pulmonar
en pacientes sin disfunción sistólica significativa ni enfermedad pulmonar
indica que puede haber disfunción diastólica.44Las presiones de llenado
ventriculares izquierdas se estiman principalmente con el cociente de la
velocidad de la onda E del flujo de entrada mitral máxima (v. fig. 26-3B)
respecto a la velocidad de la onda e del Doppler hístíco (v. fig. 26-3D).45
Sin embargo, este índice puede ser menos fiable cuando hay insuficiencia
cardíaca descompensada izquierda con disfunción sistólica ventricular
izquierda.46
Las mediciones ecocardiográficas también se utilizan para estimar
con métodos no invasivos las presiones en el hemicardio derecho, lo que
puede ser útil para evaluar y tratar a pacientes con insuficiencia cardíaca.
Por ejemplo, las presiones auriculares derechas se estiman en base al
diámetro de la vena cava inferior (VCI) y el cambio relativo del diámetro
en inspiración. Un diámetro normal de la VCI con un colapso inspiratorio
de al menos el 50% se asocia a presiones auriculares derechas normales;
el aumento del diámetro de la VCI con menores cambios inspíratenos
indica elevación de la presión auricular derecha. Las presiones sistólicas
ventricular derecha y arterial pulmonar habitualmente se pueden estimar
a partir de la presión auricular derecha estimada y la velocidad máxima
de la insuficiencia en la válvula tricúspide. La presión auricular derecha
puede ser importante en la determinación de la hipertensión pulmo­
nar porque puede estar elevada hasta 25 mmHg o más en pacientes
con insuficiencia cardíaca. De forma similar, la presión telediastólica en
la arteria pulmonar se puede evaluar utilizando la presión auricular
derecha y la velocidad telediastólica del chorro insuficiente a través de
la válvula pulmonar.
 519
Resonancia magnética (v. cap. 18)
La RM no supone la administración de ra­
diación, y se pueden obtener imágenes
diagnósticas en casi todos los pacientes
siempre que se puedan introducir en el
tomógrafo y no tengan claustrofobia.
Al contrario de la ecocardiografía, se
podrán obtener imágenes en planos

CAPITULO
tomográficos arbitrarios. La RM es ex­
celente para evaluar la morfología car­
díaca, el tamaño de las cavidades y el
funcionamiento cardíaco. La utilización
de diferentes secuencias de pulsos con y
sin contraste con gadolinio permite que

26
la RM caracterice el tejido miocárdico,
evalúe la viabilidad miocárdica y ayude a

EVALUACION
diagnosticar miocardiopatías específicas
(p. ej., ausencia de compactación ven­
tricular izquierda; fig. 26-4 [v.fig. 18-16]).
La cine-RM sin contraste permite una
evaluación muy exacta y reproducible
de la masa miocárdica, los volúmenes de
las cavidades y la función sistólica ven­
tricular izquierda y derecha44 sin tener

CLINICA
que aceptar supuestos geométricos. La
RM es particularmente útil para evaluar
el funcionamiento ventricular izquierdo
en pacientes con ventanas acústicas
limitadas y ecocardiogramas de mala

DE LA INSUFICIENCIA
calidad. La RM tam bién es útil para
evaluar y cuantificar la función sistólica
ventricular derecha, y esta medición
puede aportar información pronóstica
importante en pacientes con insuficien­
cia cardíaca45Una limitación importante
es que los marcapasos o desfibriladores
implantados actuales no son compati­
bles con la RM, aunque esta limitación FIGURA 26-3 Imágenes ecocardiográficas de un paciente con amiloidosis cardíaca y disfunción diastólica grave. A. La
se puede eliminar por el desarrollo de proyección apical de cuatro cavidades muestra hipertrofia biventricular, dilatación biauricular y un pequeño derrame
nuevos dispositivos compatibles con la pericárdico. B. Patrón de flujo de entrada de la válvula mitral que muestra onda E grande, desaceleración rápida y onda
RM. Además, se debe tener en conside­ A pequeña. C. Patrón del flujo de entrada pulmonar que muestra onda D grande. D. Registro Doppler hístico desde el
ración el riesgo de fibrosis esclerosante anillo mitral que muestra una onda E'pequeña. Obsérvese que el cociente E/e’es próximo a 25, compatible con elevación

CARDIACA
nefrógena cuando se decida si se van o de las presiones de llenado. AD, aurícula derecha; Al, aurícula izquierda; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.
no a administrar medios de contraste
con gadolinio a pacientes con insuficien­
cia renal.

Tomografía computarizada (v. cap. 19)

La TC cardíaca aporta datos volumétricos
¡sotrópicos con una excelente resolu­
ción espacial. Actualmente su principal
utilidad en la insuficiencia cardíaca es
determinar si hay arteriopatía corona­
ria obstructiva. Esto se realiza mediante
angiografía por TC, que expone al pa­
ciente a radiación ionizante, problema
que ha generado mucha preocupación
en la prensa médica y no médica. Sin
embargo, la exposición se puede reducir
significativamente si se utiliza activa­
ción prospectiva para hacer el estudio
únicamente en diástole. La angiografía
porTC cardíaca generalmente supone
también la administración de un medio
de contraste yodado, y es preocupante FIGURA 26-4 Proyecciones de eje largo (A) y de eje corto (B) de RM cardíaca con precesión libre en estado de
en pacientes con riesgo de presentar equilibrio que muestran un grado anormal de trabeculación compatible con miocardiopatía por ausencia de
nefrotoxicidad. compactación en un paciente con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica ventricular izquierda grave. AD,
aurícula derecha; Al, aurícula izquierda; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.
Estudios gammagráficos (v. cap. 17)
Se han desarrollado diversas técnicas
gammagráficas con distintos marcadores radioisotópicos y protocolos. Técnicas de im agen torácicas p ara diferenciar entre causas
En particular, la tomografía computarizada por emisión de fotón único
isquémicas y no isquémicas de insuficiencia cardíaca
(SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET) son adecuadas
para la evaluación de la isquemia y la viabilidad del miocardio y para
En pacientes con insuficiencia cardíaca y disminución de la función sis­
determinar el funcionamiento miocárdico. Las pruebas gammagráficas
también suponen la administración de radiación, aunque no precisan
tólica del ventrículo izquierdo la diferenciación entre causas isquémicas
la administración de medios de contraste yodados ni de otro tipo, y se y no isquémicas tiene implicaciones terapéuticas y pronosticas impor­
pueden obtener imágenes diagnósticas en prácticamente todos los pa­ tantes. El cateterismo cardíaco con angiografía coronaria es el método
cientes. El uso de técnicas gammagráficas para determinar la viabilidad diagnóstico de referencia para determinar la presencia y la gravedad
miocárdica se discute en el capítulo 17. de la arteriopatía coronaria (v. cap. 20). Con frecuencia se utiliza para
 520
evaluar a pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda, espe­
cialmente cuando hay un elevado grado de sospecha de que tiene una
causa isquémica por la presentación clínica. Las técnicas de imagen no
invasivas son particularmente útiles en pacientes con menor probabilidad
previa de arteriopatía coronaria porque se puede evitar la intervención
invasiva en muchos de los casos. La decisión de realizar un cateterismo
cardíaco o de estudiar al paciente por métodos no invasivos depende de
CAPÍTULO 2 6
diversos factores como información histórica y síntomas, presentación
clínica, edad y comorbilidades del paciente, presencia y gravedad de
otros factores de riesgo de arteriopatía coronaria y hallazgos electrocar-
diográficos. Los pacientes con miocardiopatía isquémica con frecuencia
tienen adelgazamiento miocárdico regional y disfunción contráctil en el
ecocardiograma en reposo; la hipocinesia tiende a ser más generalizada
en las miocardiopatías no isquémicas. Esta diferenciación no es precisa,
no obstante, y los pacientes con causas sistémicas pueden tener hipocine­
sia difusa, mientras que otros pacientes con miocardiopatía no isquémica
pueden tener alteraciones del movimiento parietal regional.
Como se resume en la tabla 26-e2 de la página web, las cuatro
técnicas de imagen cardíacas principales tienen diferentes valores
de sensibilidad y especificidad diagnósticas en relación con la dife­
renciación entre causas isquémicas y no isquémicas de insuficiencia
cardíaca. Se puede utilizar la ecocardiografía con sobrecarga para
detectar isquemia regional inducible y las alteraciones asociadas del
movimiento parietal.47 La angiografía por TC tiene un elevado valor
predictivo negativo y es muy sensible para identificar arteriopatía
obstructiva. Un estudio monocéntrico que utilizó angiografía por TC
con sincronización retrospectiva para evaluar a pacientes con mio­
cardiopatías de origen desconocido encontró que esta prueba tiene
una sensibilidad del 98,1% y una especificidad del 99,9% para detectar
estenosis del 50% o mayores. 48 De forma alternativa, la RM cardíaca
puede distinguir las miocardiopatías isquémicas y no isquémicas por el
patrón de realce tardío en imágenes en TI obtenidas varios minutos des­
pués de la administración i.v. de un medio de contraste con gadolinio
(v. cap. 18). En las miocardiopatías isquémicas habitualmente hay real­
ce subendocárdico característico en los focos de infarto previo; en las
FIGURA 26-5 RM cardíaca de dos pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda grave, uno con miocardiopatía isquémica (A y B) y otro
con miocardiopatía no isquémica (C y D). Se muestran imágenes con precesión libre en estado de equilibrio en el plano del eje corto en A y C. El estudio en el eje
corto muestra realce tardío subendocárdico extenso (B, flechas), compatible con una cicatriz por un infarto de miocardio, y realce tardío en la porción media de la
pared (D, flechas), compatible con miocardiopatía no isquémica.
miocardiopatías dilatadas no isquémicas la mayoría de las veces no hay
realce, hay realce en la porción media de la pared o hay otros patrones,
dependiendo de la causa, como se muestra en el ejemplo de la figura
26-5. Por lo tanto, el realce tardío con distribución subendocárdica
que coincide con los territorios de las arterias coronarias es un método
relativamente sensible que permite identificar de forma no invasiva a
pacientes con miocardiopatías isquémicas.49 Se ha demostrado que la
gammagrafía con sobrecarga con análisis de la perfusión y el movimien­
to parietal tanto en reposo como después de la sobrecarga es sensible
pero menos específica (v. cap. 17).50 De las técnicas no invasivas, la
visualización directa de las arterias coronarias mediante TC tiene un
valor predictivo negativo excelente y es un método atractivo para ex­
cluir arteriopatía coronaria. La RM tiene la ventaja de no administrar
radiación y la posibilidad de obtener datos diagnósticos adicionales
sobre la viabilidad y sobre causas no isquémicas en el mismo estudio.
La elección de la modalidad con frecuencia depende del grado de
experiencia y de habilidad de los radiólogos locales con estas técnicas
radiológicas. Se puede derivar para una angiografía coronaria invasiva
a los pacientes en los que los estudios no invasivos muestren datos
de arteriopatía coronaria obstructiva. Sin embargo, la presencia de
arteriopatía coronaria obstructiva no implica necesariamente que la
isquemia o el infarto previo sea la causa de la disfunción ventricular
izquierda. El médico debe determinar si la distribución anatómica y la
magnitud de la arteriopatía coronaria son compatibles con el grado de
disfunción sistólica, porque los pacientes pueden tener miocardiopatías
no isquémicas con arteriopatía coronaria simultánea, o miocardiopa­
tías con contribuciones tanto isquémicas como no isquémicas.
En pacientes con miocardiopatía no isquémica las técnicas de
imagen pueden permitir caracterizar mejor el tejido miocárdico y
aportan información diagnóstica adicional que puede ser útil para
determinar la causa de las miocardiopatías no isquémicas. Mediante
el uso de secuencias y parámetros seleccionados de RM se pueden
evaluar las intensidades de imagen relativas con diferentes ponde­
raciones del tiempo de relajación magnético (TI y T2) y el realce
relativo temprano y tardío después de la administración de contraste. 51

La combinación de estos datos con datos del estudio en modo cine
permite detectar y caracterizar procesos patológicos específicos.
Además de la detección de la miocardiopatía isquémica, el patrón de
realce tardío puede diferir para distintas causas de miocardiopatía no
isquémica (fig. 26-6). Por ejemplo, cuando se obtienen imágenes con
realce tardío en pacientes con amiloidosis cardíaca puede ser difícil
anular el miocardio, la diferencia entre las señales del miocardio y de
521
una vascularización adecuada. Se pueden ver más detalles sobre la
viabilidad miocárdica en el suplemento on line del capítulo 26.
Resumen y perspectivas futuras
A medida en la que sigan evolucionando las opciones terapéuticas
(y el propio sistema sanitario) se hará un énfasis cada vez mayor en
una evaluación más rápida, exacta y rentable de los pacientes con

CAPITULO 26
la sangre puede ser menos pronunciada de lo habitual, y puede haber
el objetivo de obtener información no ambigua sobre la presencia,
un realce tardío relativamente difuso en la región subendocárdica y
la gravedad y la causa de la insuficiencia cardíaca. Es probable que
en la porción media de la pared (v. fig. 18-4). Además, los patrones de
nuevos conocimientos sobre la biología de la disfunción miocárdica
realce tardío que se ven en la RM pueden aportar datos pronósticos
lleven al desarrollo de abordajes terapéuticos específicos de la causa
adicionales. En pacientes con miocardiopatías isquémicas dilatadas el
subyacente. Para satisfacer estas necesidades futuras serán necesa­
realce en la porción media de la pared, como se muestra en la figura
rios avances en el uso de los biomarcadores y las técnicas de imagen
26-5, se asocia a un aumento de la morbilidad cardíaca . 52
para diagnosticar, estadificar y determinar la causa de la insuficiencia

Técnicas de imagen cardíaca para evaluar la viabilidad
miocárdica (v. caps. 17,18,31 y 52)
Como se señaló en el capítulo 31, la revascularización miocárdica se
asocia a una mejora de la supervivencia en pacientes con miocardio
viable, aunque no produce ninguna mejoría de la mortalidad más allá
de la que ofrece el tratamiento médico en pacientes que no tienen
datos de miocardio viable .55 En la medida en la que aumenta el riesgo
EVALUACION
cardíaca. Incluso aunque mejoren la precisión y la exactitud estas mo­
dalidades diagnósticas, la información obtenida durante la anamnesis
y la exploración física seguirá siendo el centro de nuestra capacidad
de saber cómo emplear de la forma más prudente estas pruebas y de
tratar a los pacientes con la máxima eficacia.
BIBLIOGRAFÍA

CLINICA
Anamnesis y exploración física
de la revascularización percutánea y quirúrgica en pacientes con
1. Schocken DD, Benjamín EJ, Fonarow GC, et al: Prevention of heart failure: A scientific statement
insuficiencia cardíaca, es importante determinar la probabilidad de from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical
mejoría por estos abordajes. Como se señaló en los capítulos 31 y 52, Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and
en los pacientes con miocardiopatía isquémica hay varios posibles Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and

mecanismos de disfunción miocárdica reversible, como aturdimiento e
hibernación miocárdicos. Los estudios por técnicas de imagen pueden
ayudar a identificar los segmentos viables de miocardio que tienen
mayor probabilidad de mejorar funcionalmente cuando se restaure
DE LA INSUFICIENCIA
Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Circulation 117:2544, 2008.
2. Ahmed A, Allman RM, Aronow WS, DeLong JF: Diagnosis of heart failure in older adults:
Predictive valué of dyspnea at rest. Arch Gerontol Geriatr 38:297,2004.
3. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al: The progression from hypertension to congestive heart
failure. JAMA 275:1557,1996.

ISQUÉMICO NO ISQUÉM ICO

Infarto su b e n d o c á rd ic o H R de la p orción m edia de la pared

CARDIACA
O O O
D
• Miocardiopatía
dilatada idiopática
• Miocarditis
• Miocardiopatía
hipertrófica
• Sobrecarga de
presión ventricular
•
• Sarcoidosis

•
• Miocarditis
Anderson-Fabry
Enfermedad de
derecha (p. ej., Chagas
cardiopatía congénita,
A HTN pulmonar)

Infarto transm ural H R e p icá rd ico

í \
0 0

B • V.
V
J

Sarcoidosis, miocarditis, Anderson-Fabry, enfermedad de Chagas

H R en d o c á rd ic o g eneralizado

C • O
Amiloidosis, esclerosis sistémica, postrasplante cardíaco

FIGURA 26-6 Patrones de hiperrealce (HR) en la RM en diferentes enfermedades miocárdicas. HTN, hipertensión. (Modificado de Mahrholdt H, WagnerA, Judd RM,
et al: Delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance assessment of non-ischaemic cardiomyopathies. Eur Heart J 26:1461,2005.)