Peran Interferon Tipe I

dalam Infeksi Bakteri

Gayle M. Boxx1 dan Genhong Cheng1, *
1Departemen Mikrobiologi, Imunologi, dan Genetika Molekuler, Universitas California, Los
Angeles, Los Angeles, CA 90095, AS
* Korespondensi: gcheng@mednet.ucla.edu
http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.05.016
Interferon tipe I (IFNs) adalah sitokin pleiotropik yang dikenal baik untuk peran mereka
dalam induksi yang potensial.
Program gen antiviral penting untuk pertahanan inang melawan virus. Mereka juga
memodulasi bawaan dan adaptif
respon imun Namun, peran IFN tipe I dalam pertahanan inang melawan infeksi bakteri
bersifat penuh teka-teki.
Bergantung pada bakteri, mereka menggunakan fungsi yang tampaknya berlawanan dan
berubah-ubah. Dalam ulasan ini, kami meringkas
efek IFN tipe I pada infeksi bakteri tertentu dan menyoroti mekanisme efektor yang diatur
oleh tipe I IFNs dalam upaya untuk menjelaskan jalan baru untuk memahami peran mereka.

pengantar
Sistem kekebalan bawaan adalah garis pertahanan pertama melawan
menyerang bakteri Reseptor pengenalan pola berformat Germline
(PRRs) mengikat komponen bakteri dan memulai antibakteri
program gen inflamasi yang mendorong sel imun
rekrutmen dan mengarahkan aktivitas antibakteri. Keterlibatan
pilih PRRs juga mengarah pada induksi dari apa yang klasik
dianggap sebagai program gen antiviral. Peran antivirus ini
Gen dalam konteks infeksi bakteri tidak jelas.
Ekspresi gen antiviral diarahkan oleh interferon tipe I
(IFNs), sekelompok sitokin kecil yang dapat diinduksi yang ditemukan
untuk '' mengganggu '' dengan kemampuan virus untuk berhasil meniru
(Isaacs dan Lindenmann, 1957). Tipe I IFNs adalah satu dari tiga
keluarga IFNs. Ini termasuk IFNb, IFNu, IFNk, IFN, IFNz, IFNd,
IFNt, dan 14 subtipe IFNa. Diantaranya, IFNb dan IFNas
adalah yang paling banyak dan dipelajari dengan baik; Dengan demikian, semua berikutnya
referensi untuk tipe I IFNs di sini terutama akan mengacu pada dua hal ini
jenis. IFN Tipe II terdiri dari IFNg tunggal, sedangkan tipe III
IFN mencakup IFNl1 (IL-29), IFNl2 (IL-28A), IFNl3 (IL-28B), dan
IFNl4. Tidak seperti IFN tipe II dan tipe III, IFN tipe I diungkapkan secara luas.
Mereka memberi sinyal melalui reseptor IFN a / b heterodimeric
(IFNAR) dan menginduksi lebih dari 300 gen IFN-stimulated (ISGs). Ini
ISG langsung menghambat langkah-langkah kunci siklus hidup virus (Yan dan
Chen, 2012), merangsang kematian sel inang, mengaktifkan kekebalan bawaan
sel, dan mempromosikan perkembangan kekebalan adaptif
respon (Crouse et al., 2015).
Meskipun penyelidikan dini terfokus pada sifat antivirus
dari tipe I IFNs, beberapa kelompok mempelajari bakteri intraselular
Chlamydia mengamati bahwa tipe I IFNs diinduksi oleh
bakteri (Sueltenfuss dan Pollard, 1963) dan bahwa, pada gilirannya,
Mereka membatasi pertumbuhan bakteri (de la Maza et al., 1985). Banyak
Kemudian, penelitian dengan bakteri intraselular lain, Listeria monocytogenes
(L. monocytogenes), membuktikan peran fungsional untuk
tipe I IFNs dalam mengarahkan hasil infeksi bakteri. Menggunakan
Tikus kekurangan sinyal IFNAR, tiga kelompok mengungkapkan tipe I
IFN meningkatkan kerentanan tikus terhadap infeksi Listeria.
Secara keseluruhan, studi mani ini menggambarkan bahwa tipe I IFN
pensinyalan memainkan peran yang menentukan dalam infeksi Listeria dengan (1)
mengurangi
efisiensi pembersihan bakteri, (2) penurunan kelimpahan
sel myeloid proinflammatory, (3) mempromosikan
ekspresi gen proapoptosis, dan (4) meningkatkan sel T
kepekaan terhadap kematian sel apoptosis (Auerbuch et al., 2004; Carrero
et al., 2004; O'Connell et al., 2004).
Hasil yang mencolok ini mendorong penyelidikan lebih lanjut
bagaimana tipe I IFNs memodulasi hasil infeksi bakteri lainnya.
Studi yang dilakukan selama lebih dari satu dekade telah terungkap
peran paradoks untuk tipe I IFNs. Mereka memainkan peran yang merugikan
infeksi bakteri tertentu, sementara di tempat lain mereka sangat penting
pertahanan tuan rumah Dalam tinjauan ini, kami akan fokus pada bagaimana IFN tipe I
berfungsi untuk mengarahkan hasil yang berbeda dalam spektrum bakteri
infeksi.

Persiapan Pengakuan dan Respon Ekspresi IFN tipe I didorong oleh faktor peraturan IFN
(IRF) keluarga faktor transkripsi, yaitu IRF3 dan IRF7. Di Sebagian besar sel, IRF3 adalah
faktor transkripsi yang dominan pada awal tipe I ekspresi IFN Kemudian, IRF7, yang juga
merupakan ISG, diungkapkan dan memperkuat transkripsi IFN tipe I (Honda et al., 2006).
Namun, pada jenis sel yang spesifik, IRF lainnya langsung lebih awal ekspresi tipe I IFNs.
Misalnya, di plasmacytoid dendritik sel (pDCs), ekspresi konstitutif dari IRF7 menjadikannya
sebagai lebih disukai IRF (Honda et al., 2006; Prakash et al., 2005). Menariknya, IRF5
nampaknya memainkan peran yang lebih dominan dalam induksi IFN tipe I sebagai respons
terhadap bakteri patogen (Bergstrøm et al., 2015; Castiglia et al., 2016; Gratz et al., 2011;
Pandey et al., 2009; Parker dkk., 2014), dan pada tingkat yang lebih rendah terhadap virus
(Lazear et al., 2013). Setelah stimulasi PRR, IRFs adalah diaktifkan dalam cara yang
bergantung pada fosforilasi. Ligasi PRR merekrut molekul adaptor pensinyalan yang
selanjutnya merekrut dan mengaktifkannya kinase IRF TBK1, IKKε, IRAK, dan IKKa. Ada
lima kelas PRRs yang mendeteksi komponen bakteri untuk mengaktifkannya IRFs. Reseptor
seperti tikus (TLRs) adalah membran-bound PRRs, sementara receptor RIG-I-like (RLRs),
ikatan nukleotida dan oligomerisasi domain (NOD) seperti reseptor (NLR), DNA sensor, dan
receptor AIM (ALRs) ditemukan di sitoplasma (Gambar 1). TLR adalah keluarga dengan 14
reseptor transmembran berlabuh di membran sitoplasma dan endosomal. Ligasi TLRs
didominasi oleh proinflammatory dan antibacterial gen; Namun demikian, subset dari TLR
juga menginduksi ekspresi tipe I IFNs. Awalnya terletak di membran plasma, TLR4, dan
pada TLR2 jauh lebih rendah, induksi tipe I
IFNs mengikuti endositosis dengan komponen ligating yang berasal permukaan sel bakteri
(Barbalat et al., 2009; Kagan et al., 2008). Pada sel kekebalan tubuh, seperti sel dendritik
(DC), endosomal membran berlabuh TLR9 diaktifkan oleh bakteri DNA, sedangkan single-
stranded RNA dirasakan oleh TLR7 (Mancuso et al., 2009), TLR8 (Eigenbrod et al., 2015),
dan TLR13 (Castiglia et al., 2016) untuk mengaktifkan ekspresi IFN tipe I. Semua TLRs,
kecuali TLR3, aktifkan adaptor sinyal hilir, MyD88. TLR4, bagaimanapun, mengaktifkan
MyD88 dan TRIF, namun menginduksi Tipe I IFN hanya melalui pensinyalan TRIF-
dependent (Kawai dan Akira, 2011). Di dalam sitoplasma, RNA dikenali oleh RLRs, RIG-I
dan MDA-5. Ligan mengikat mempromosikan hubungan dengan mitokondria adaptor sinyal
MAVS / Cardif / IPS / VISA (Kawai dan Akira, 2011). Peptida yang berasal dari dinding sel
bakteri memunculkan tipe I IFN dengan melibatkan NLR, NOD1 (Watanabe et al., 2010) dan
NOD2, yang pada akhirnya merekrut adaptor pensinyalan RIP2 (Pandey et al., 2009).
Akhirnya, penginderaan DNA terutama dilakukan oleh siklik GMP-AMP sintase (cGAS),
enzim yang telah diakui untuk peran kritis dalam mengkatalisis pembentukan siklik-GMP-
AMP (cGAMP) (Sun et al., 2013). Sensor DNA lainnya termasuk kotak DEXD / H helicase
DDX41, yang mengikat siklik-di- GMP dan siklik-di-AMP, metabolit sekunder unik untuk
bakteri (Parvatiyar et al., 2012), dan IFI16 (murine, IFI204), sebuah ALR yang mengikat
DNA beruntai ganda (Unterholzner et al., 2010). Adaptor untuk sensor DNA, dan juga untuk
cGAMP, adalah stimulator gen IFN (STING), sebuah protein transmembrane itu berada di
retikulum endoplasma (Ishikawa dan Barber, 2008)

Tidak seperti bakteri, parasitisasi parasitisasi mesin terjemahan host untuk mereplikasi, dan
sebagai konsekuensinya, jalur utama Pengakuan yang mengarah ke tipe I IFN diprakarsai
oleh sitosolik PRRs. RLR terlibat dengan viral RNA, sedangkan DNA virusnya dirasakan
oleh cGAS tergantung STING (Sun et al., 2013) dan IFI16 (Unterholzner et al., 2010).
Membedakan virus dan inang nukleat asam didasarkan pada deteksi motif urutan nukleotida
dan formasi struktur sekunder yang unik untuk virus (Kell et al., 2015; Sanchez et al., 2008).
Pada endosome, virus nukleat asam merangsang TLR3, TLR7, TLR8, dan TLR9. TLR3
mendeteksi virus RNA beruntai ganda, dan seperti TLR4, memberi sinyal melalui TRIF
pensinyalan pensinyalan Terakhir, berkontribusi pada tingkat yang lebih rendah, TLR2 dan
ligasi TLR4 protein virus juga memicu induksi IFN tipe I (Kawai dan Akira, 2011). Semua
tipe I IFNs memberi sinyal dalam mode autokrin dan parakrin melalui IFNAR, reseptor
transmembran heterodimerik terdiri dari IFNAR1 dan IFNAR2. Setelah berikatan silang,
sitoplasma ekor heterodimer IFNAR1 / 2 mengaktifkan Janus kinase 1 (JAK1) dan tirosin
kinase 2 (TYK2), yang pada gilirannya anggota fosforilasi keluarga STAT, yang
memungkinkan mereka melakukannya dimerize dan translokasi ke nukleus. Pembentukannya
berbeda Kompleks faktor transkripsi ditentukan, oleh, oleh kelimpahan dan jenis STAT yang
diproduksi oleh sel (Miyagi et al., 2007), tetapi juga oleh regulator positif dan negatif
(Ivashkiv dan Donlin, 2014). Sebagian besar sel mengekspresikan STAT1, STAT2, dan
IRF9, faktor transkripsi IFN tipe Ionik. STAT1 / 2 heterodimers merekrut IRF9 untuk
membentuk gen faktor yang dirangsang oleh IFN 3 (ISGF3) kompleks. Kompleks ini
berikatan dengan IFN-distimulasi elemen respon (ISREs) yang berada di promotor antivirus
gen. Selain itu, IFN tipe II dan tipe II dapat diaktifkan STAT1 homodimers, yang mengikat
urutan g-activated itu menyebabkan transkripsi gen seperti IRF1. STAT-independen jalur
juga diaktifkan oleh tipe I IFN, dan mereka berkontribusi pada induksi dan ekspresi ISG,
diulas di tempat lain (Platanias, 2005) (Gambar 2). Secara keseluruhan, ketik I IFNs
menginduksi serangkaian ISG yang beragam yang melampaui antivirus gen untuk
memasukkan gen yang terlibat dalam modulasi aktivasi seluler dan jalur kematian.

Peran yang berbeda dari IFN Tipe I selama Infeksi Bakteri Bagaimana tipe I IFNs
mengarahkan hasil infeksi bakteri pada banyak faktor termasuk, namun tidak terbatas pada,
replikasi bakteri strategi dan faktor virulensi, serta rute dan lokasi dari infeksi. Faktor-faktor
ini mempengaruhi jenis sel inangnya diaktifkan, besarnya induksi, timing, dan durasinya dari
respon Disini kita akan menyajikan sketsa yang berbeda Infeksi bakteri yang, dari perspektif
inang, adalah salah satu negatif atau positif dipengaruhi oleh tipe I IFNs (lihat Tabel 1)

Tipe I IFN memperburuk Infeksi Bakteri

Banyak digunakan untuk mempelajari patogenesis bakteri, Listeria, pada manusia,
menyebabkan meningitis dan sepsis pada orang dengan immunocompromised
dan infeksi janin pada wanita hamil. Infeksi oleh Listeria
menginduksi respons IFN tipe I yang kuat yang mendorong kerentanan host,
karena kekurangan IFNAR1 atau IRF3 melindungi tikus dari
Infeksi Listeria (O'Connell et al., 2005). Listeriolysin O (LLO), a
sitolysin yang disekresikan oleh Listeria untuk mengganggu integritas vakuola,
memungkinkan bakteri untuk lolos ke sitoplasma. Melarikan diri adalah
penting untuk replikasi bakteri, dan juga memperlihatkan bakteri
DNA untuk dideteksi oleh cGAS, dan pada tingkat lebih rendah oleh IFI16 (Han-sen et al.,
2014) dan RNA bakteri ke
RIG-I (Abdullah et al., 2012). Pengaktifan
dari sensor sitoplasma ini mengarah ke
induksi tipe-I-IFN-dependent dari
gen proapoptosis seperti Daxx (Dap6)
dan Trail, yang mempromosikan makrofag
(O'Connell et al., 2004) dan limfosit
(Carrero et al., 2004) apoptosis, akhirnya
mempromosikan diseminasi dan proliferasi
dari bakteri. Akibatnya, Listeria
dibersihkan lebih cepat dengan tidak adanya
dari sinyal IFNAR (Auerbuch et al., 2004;
Carrero et al., 2004; O'Connell dkk.,
2004). Selain itu, tipe I IFNs telah
diamati untuk menipiskan ekspresi
reseptor IFNg (IFNRG1) (Rayamajhi
et al., 2010), kemungkinan melalui perekrutan gen-silencing protein
oleh respon awal faktor transkripsi faktor 3 (ERG3)
dalam kompleks dengan NGFI-A binding protein 1 (NAB1), yang berpuncak pada
Penurunan transkripsi Ifnrg1 (Kearney et al., 2013). Akhirnya,
tipe I IFNs menghambat ekspresi IL-17A oleh sel T gd, sejenisnya
limfosit imun bawaan, untuk menekan rekrutmen neutrofil
(Henry et al., 2010)
Francisella tularensis bertanggung jawab atas tularemia, yang sangat menular dan penyakit
pernapasan yang mengancam jiwa. Ekspresi dari Gen di pulau patogenitas Francisella
memicu pelarian dari bakteri dari fagosom ke sitoplasma, dan sekali Di sitoplasma bakteri
menginduksi tipe I IFN melalui cGASand Jalur yang tergantung IFI204-STING-IRF3 (Henry
et al., 2007; Storek et al., 2015). IFN Tipe I menekan antibakteri bawaan respon dengan
menghambat ekspresi IL-17A oleh gd Sel T Seperti pada infeksi Listeria, peningkatan
ekspresi IL-17A pada tikus defisien IFNAR1 meningkatkan rekrutmen neutrofil limpa dan
berkorelasi dengan kedua pembersihan bakteri yang membaik dan kelangsungan hidup
(Henry et al., 2010). Menariknya, meski kekurangan di cGAS, STING, IFNAR1, atau IRF3
membuat tikus tahan terhadap infeksi oleh Francisella (Henry et al., 2007; Storek dkk, 2015),
penghapusan AIM2, ALR yang disebabkan oleh tipe I IFNs, sangat merugikan pertahanan
tuan rumah (Jones et al., 2010; Rathinam et al., 2010). Namun sementara Tipe I IFNs
mempotensiasi ekspresi AIM2 dan secara tidak langsung antibakterinya aktivitas, sekaligus
AIM2 menekan induksi tipe I IFNs dengan mengatur secara negatif cGAS-STING-IRF3 jalur
(Corrales et al., 2016).

Bakteri Salmonella enterica Gram-negatif, intraselular serovar Typhimurium menyebabkan

gastroenteritis akut pada manusia dan jika tidak terkontrol, bisa menyebar dan menyebabkan
penyakit yang lebih mengancam jiwa. Deteksi RIG-I Salmonella mRNA menginduksi tipe I
IFNs pada sel non-fagosit, sedangkan pengakuan dari Salmonella LPS oleh TLR4 drive tipe I
IFN induksi secara fagositik sel (Schmolke et al., 2014). Selama infeksi sistemik, Tikus
defisiensi IFNAR1 menumpuk lebih sedikit bakteri di dalam limpa dan hati, dan memiliki
ketahanan hidup yang nyata dibandingkan dengan jenis liar (WT) tikus. Peningkatan
kelangsungan hidup dan pertahanan dicatat di IFNAR1- dan tikus defisien IFNb dikaitkan
dengan peningkatan antibakteri tanggapan proinflamasi (Perkins et al., 2015). Selain itu,
induksi IFN tipe I selama infeksi Salmonella mempromosikan kematian makrofag dengan
nekroptosis (Henry et al., 2007; Robinson et al., 2012). Nekroptosis adalah jenis yang
diprogram Kematian sel itu, tidak seperti apoptosis yang diperantarai TRAIL, berlanjut
dengan cara caspase-independent. Disini IFNb, bukan IFNa, mempromosikan necroptosis
(Robinson et al., 2012), menggambarkan sebuah fungsi efektor eksklusif untuk IFNb.

Infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram positif dan ekstraselular Staphylococcus aureus
(S. aureus) juga diperburuk menurut tipe I IFNs. S. aureus adalah agen etiologi umum lokal
Infeksi kulit, tapi juga merupakan penyebab utama pneumonia paru berat dan infeksi aliran
darah. IFN Tipe I diinduksi oleh protein A, faktor virulensi (Martin et al., 2009), dan melalui
TLR9- IRF1 atau NOD2-IRF5 (Parker et al., 2014). In vivo, kekurangan IFNAR1
memberikan perlawanan terhadap pneumonia mematikan. Kelangsungan hidup adalah terkait
dengan meningkatnya CD11c + DC di paru-paru dan mengurangi TNFa dalam cairan lavage
bronchoalveolar (Martin et al., 2009). Menariknya, sementara ekspresi IFNb bisa diinduksi
berbudaya sel epitel paru (Martin et al., 2009; Parker et al., 2014), transkrip untuk IFNa tidak
terdeteksi (Martin et al., 2009). Ini menunjukkan efek spesifik strain, serta kapasitas spesifik
host, untuk perbedaan antara sel hematopoietik dan non-hematopoietik juga dicatat (Parker et
al., 2014)
IFN Tipe I Melindungi terhadap Infeksi Bakteri Legionella pneumophilia bertanggung
jawab atas penyakit legiuner, paru-paru parah. Sistem sekresi tipe IV, Dot / Icm, diperlukan
untuk masuk dan melakukan replikasi dalam makrofag sitosol (Lippmann et al., 2011). Telah
di laporkan bahwa tuan rumah mendeteksi Legionella di sitosol oleh a STING-dependent
pathway (Lippmann et al., 2011), mengarah ke Ekspresi IN tipe IF yang bergantung pada
IRF3 (Plumlee et al., 2009). Sementara pada model tikus infeksi Legionella paru, Tikus
defisien IFNAR2 tidak mengungkapkan peran IFNs tipe I (Ang et al., 2010), proliferasi
Legionella dalam makrofag dihambat menurut tipe I IFNs (Lippmann et al., 2011; Plumlee et
al., 2009). Apalagi, tipe I IFN, bersama dengan IFN tipe II, dipromosikan pertahanan tuan
rumah kemungkinan melalui induksi ISGs intrinsik sel seperti itu sebagai gen responsif imun
1 (IRG1) (Naujoks et al., 2016).
Tipe I IFN juga membentengi host terhadap infeksi yang disebabkan
dengan Streptococci Gram positif. Streptococcus pyogenes,
streptokokus grup A, menyebabkan infeksi jaringan dangkal dan dalam yang dapat
berkembang menjadi nekrosis fasciitis. Kedua kelompok A
streptokokus dan streptokokus kelompok B (Streptococcus agalactiae)
aktifkan jalur STING-TBK1-IRF3 dalam makrofag
(Gratz et al., 2011), sementara di cDCs, TLR7-Myd88-IRF5 dan, ke sebuah
Tingkat yang lebih rendah, IRF1 memainkan peran (Castiglia et al., 2016; Gratz
et al., 2011; Mancuso dkk., 2009). Dalam model mouse
S. pyogenes selulitis, kelangsungan hidup tikus WT secara signifikan lebih besar
dibandingkan tikus yang kekurangan defisien (Gratz et al., 2011). Enhancedsurvival
terkait dengan sifat anti-inflamasi yang diberikan oleh tipe I
IFN signaling (Castiglia et al., 2016). Demikian juga infeksi sistemik
tikus dewasa atau neonatal dengan streptokokus kelompok B juga membutuhkan
IFNAR memberi sinyal untuk melindungi tuan rumah, dan sementara IFNa4 diinduksi
pada tikus yang terinfeksi streptococc, yang IFNb berperan dominan
peran dalam menganugerahkan perlindungan, seperti tikus Ifnb KO (KO)
lebih rentan dibanding tikus WT (Mancuso et al., 2007)

Streptococcus pneumoniae menyebabkan pneumonia yang mengancam jiwa. Deteksi host S.

pneumoniae difasilitasi oleh Ekspresi autolysin dan pneumolysin, dua faktor virulensi yang
bekerja sama mengenalkan DNA bakteri ke dalam sitosol. Di sel epitel, DNA bakteri
mengaktifkan STING untuk menginduksi IFNb (Parker et al., 2011). Dalam dua studi
independen, hal itu diamati bahwa dengan tidak adanya IFNAR1, meski rekrutmen sel
kekebalan tubuh Disempurnakan, lebih banyak bakteri ditemukan di paru-paru (Parker et al.,
2011) atau melarikan diri dari paru-paru ke dalam aliran darah (LeMessurier et al., 2013).
IFNB eksogen menurun transmigrasi ke aliran darah dengan mempromosikan ungkapan gen
mengkodekan protein persimpangan yang ketat dan, bersamaan, Meratakan ekspresi
trombosit-pengaktifan reseptor, reseptor dimana bakteri masuk ke dalam sel (LeMessurier et
al., 2013). Apalagi perawatan tikus dengan Vektor adenoviral yang mengekspres IFNa
menyebabkan penurunan imunopatologi dan peningkatan aktivitas antibakteri pada makrofag,
akibatnya dalam keseluruhan peningkatan kelangsungan hidup (Damjanovic et al., 2014).
Bakteri Gram-negatif Helicobacter pylori adalah etiologis agen infeksi lambung akut, serta
kronis tukak gastrik dan kanker. Pada sel non-hematopoietik, NOD1 Penginderaan peptida
yang berasal dari H. pylori peptidoglycan menginduksi tipe I IFN dengan cara yang
bergantung pada IRF7. Tikus kekurangan IFNAR1 atau NOD1 gagal membatasi proliferasi
H. pylori. Serentak, penurunan signifikan dalam ekspresi chemotactic ISG, Cxcl10,
menunjukkan type-I-IFN-induced Cxcl10 sangat penting untuk mengendalikan proliferasi H.
pylori (Watanabe et al., 2010), dan selanjutnya didukung oleh peningkatan CXCL10 tingkat
yang diamati pada tikus yang divaksinasi (Flach et al., 2012) dan pasien yaitu pembawa
asimtomatik (Jafarzadeh et al., 2013)
CXCL10 tipe-I-IFN juga mendorong resistensi inang
selama sepsis polymicrobial. Menggunakan model ligasi cecal
dan tusukan (CLP) pada tikus, penyidik menemukan tidak adanya
Sinyal IFNAR menyebabkan peningkatan angka kematian. Meski kemokin
CXCL1 meningkat pada tikus defisien IFNAR1, menurun
tingkat CXCL10 juga dicatat. Administrasi CXCL10 sampai
Tikus defisien IFNAR1 memulihkan perekrutan sel hematopoietik
dan aktivitas antibakteri, yang menyebabkan pembersihan bakteri yang meningkat
dan resistensi host terhadap sepsis polymicrobial (Kelly-Scumpia
et al., 2010).

IFN Tipe I Merusak Bakteri Sekunder Infeksi Angka kematian tinggi terkait dengan
musiman dan pandemi influenza didorong oleh perkembangan pneumonia bakteri sekunder
yang disebabkan oleh S. pneumoniae atau S. aureus, dan, pada insiden yang lebih rendah,
bakteri lain (McCullers, 2014). Ini Kerentanan yang ditingkatkan bersifat sementara, dibatasi
oleh inisiasi dan durasi ekspresi IFN tipe I. Seperti yang telah dibahas, tipe I IFNs
meningkatkan pertahanan host terhadap infeksi S. pneumoniae, namun sebelumnya Ekspresi
IFN tipe I memiliki efek yang merugikan. Pertama, induksi IFN tipe I sebelumnya
menipiskan ekspresi neutrofil kemokin (Shahangian et al., 2009). Perekrutan Neutrofil
dipulihkan dengan menghapus IFNAR1 (Shahangian et al., 2009) atau methyltransferase
responsif tipe I IFN, Setdb2, yang berpuncak pada pembersihan bakteri (Schliehe et al., 2015;
Shahangian et al., 2009). Kedua, ekspresi sebelumnya IFN tipe I menekan produksi IL-17
oleh sel T (Cao et al., 2014; Kudva dkk., 2011). Dengan tidak adanya IL-17, berkurang
sekresi antibakteri peptida lipocalin 2 dan BPIFA1 dikaitkan dengan pertumbuhan bakteri
yang meningkat (Lee et al., 2015). Terakhir, durasi ekspresi IFN tipe I menentukan
sensitivitas untuk infeksi bakteri sekunder, karena superinfeksi tidak berkembang jika
dimulai 14 hari setelah infeksi influenza (Lee et al., 2015).

Tipe I IFN Mempromosikan Infeksi Bakteri Kronis Mycobacteria terdiri dari sekelompok
patogen yang sangat menular yang menyebabkan infeksi kronis pada paru-paru (M.
tuberculosis) atau kulit (M. leprae). Tuan rumah bergantung pada sensasi cGAS bakteri DNA
(Collins et al., 2015; Wassermann et al., 2015; Watson et al., 2015), serta penginderaan
NOD2 dari dinding sel muramyl dipeptides (Pandey et al., 2009), untuk mendeteksi M.
tuberculosis. Strain virulen memicu ekspresi IFNa yang lebih tinggi di paru-paru
dibandingkan dengan strain yang kurang ganas. Sinyal IFNAR menekan IL-12 dan IFNg,
sehingga menangkap perkembangan respon sel T antibakterial adaptif (Th1) dan mengurangi
inang kelangsungan hidup (Manca et al., 2001; Mayer-Barber et al., 2014). Serupa Hasilnya
telah dilaporkan pada pasien manusia. Pemeriksaan Pola ekspresi gen dari seluruh darah
menunjukkan adanya perbedaan tanda ekspresi gen yang didefinisikan oleh tipe I IFN dan
downstream ISG pada pasien dengan tuberkulosis aktif yang tidak hadir pada pasien
tuberkulosis laten (Berry et al., 2010). Demikian juga, studi ex vivo dengan M. leprae
menunjukkan IFNbsinduced sitokin anti-inflamasi mendorong perkembangan ke Kusta kronis
dengan menghambat perkembangan imunitas Th1 (Teles et al., 2013, 2015)

Mekanisme Penyandang Disparitas IFNs Tipe I Dengan sifat pleotropik mereka, tipe I
IFNs memiliki kemampuan untuk mempengaruhi beberapa mekanisme pertahanan inang.
Host produktif Respon terhadap infeksi bakteri akut memerlukan sekresi proinflammatory
sitokin dan kemokin yang merekrut dan mengaktifkan sel imun bawaan. Disini kita akan
mengeksplorasi efek dari tipe I IFN pada mekanisme antibakteri kunci.

Penindakan Tanggapan IFN Tipe II menurut Tipe I IFN Seperti tipe I IFN, IFN tipe II
diekspresikan selama infeksi mikroba dan memberikan aktivitas antiviral dan
imunomodulator. IFN Tipe II, yang hanya terdiri dari IFNg, diinduksi oleh IL-12 dan IL-18,
dengan pembunuh alami (NK) dan sel T menjadi produsen dominan. Tipe I dan tipe II IFNs
mengaktifkan perbedaan dan tumpang tindih program gen dengan menandakan melalui
kanonik masing-masing Jalur JAK-STAT. IFNg secara istimewa menginduksi fosforilasi dan
dimerisasi STAT1 untuk mempromosikan ekspresi dari g-diaktifkan, gen yang bergantung
pada urutan. Tipe I IFNs menyukai perakitan kompleksitas faktor transkripsi ISGF3, yang
mana drive ISRE-dikontrol gen, tetapi juga mengaktifkan STAT1 dimerization (Manca et al.,
2001). Menariknya, sel NK mengekspresikan basal tinggi tingkat STAT4, yang
memungkinkan induksi IFNg dengan cepat rangsangan tipe I IFN. Namun, dengan tidak
adanya IL-12 sinyal, ekspresi IFNg bersifat sementara karena STAT4 tergusur oleh STAT1,
sehingga secara negatif mengatur produksi tipe II IFN (Mack et al., 2011; Miyagi et al.,
2007). IFNg sangat penting untuk pertahanan terhadap banyak bakteri patogen (Harty dan
Bevan, 1995; Lippmann dkk., 2011; Teles et al., 2013). Meski banyak jumlahnya Studi,
masih belum jelas bagaimana tipe I dan tipe II IFN bermain berlawanan peran dalam
pertahanan inang melawan bakteri tertentu dan yang hilir Gen efektor bertanggung jawab atas
perbedaan tersebut. Di Selain mengatur gen efektor hilir, tipe I IFNs juga menekan ekspresi
IFNg dengan menipiskan transkripsi dari inducer nya, IL-12 (Berry et al., 2010; Carrero et
al., 2004; Manca et al., 2001), dan reseptornya, IFNRG1 (Kearney et al., 2013; Rayamajhi et
al., 2010) (Gambar 3). Ekspresi IFNg tidak mencukupi dapat memiliki konsekuensi drastis.
M. leprae menular itu Manifestasikan sebagai 'penyembuhan diri' 'kusta memprovokasi Th1
yang diberi IFNg respon, sementara tanda tangan IFN tipe I mendominasi selama kronis,
Infeksi diseminata (Liu et al., 2012; Teles et al., 2013). Selanjutnya, strain hypervirulent M.
tuberculosis mempromosikan ekspresi tipe I IFNs dan secara bersamaan menipiskan IL-12
dan IFNg (Manca et al., 2001), selanjutnya memperkuat induksi tersebut Tipe I IFNs
menguntungkan untuk patogenesis bakteri.