Universidad Tecnológica Del Oriente De Michoacán

Investigación
Como afecta el platino y el paladio la replicación
del ADN y quien regula la transcripción

Asignatura: Biología molecular

Integrantes
Juana Pamela Alcantar Correa
José Guadalupe Fonseca Ruiz
Luis Gustavo Ruiz Silva

Docente: M.C. Víctor León Soto Vargas

Carrera: Ing. Biotecnología

Fecha de elaboración: 10 de Noviembre de 2018

Fecha de entrega: 11 de Noviembre de 2018

Ciclo Escolar: Septiembre-Diciembre del 2018

Investigación
Como afecta el platino y el paladio la replicación del ADN y quien regula la
transcripción
Introducción
La historia del hombre está íntimamente ligada al uso de diferentes metales.
Durante el neolítico, o Edad de piedra, los metales entonces conocidos como el
cobre, la plata, el oro y el hierro, se empleaban de la misma forma que la piedra
o la madera para la manufactura de herramientas y armas. Seguramente entre
los primeros artesanos profesionales de la historia estaban los forjadores,
quienes descubrieron que a altas temperaturas los metales se fundían y
moldeaban. Los etruscos utilizaron diversas aleaciones de metales, y los
cretenses fundaron su riqueza en el comercio con el estaño. En la Edad Media
se llegó a producir hierro colado y se descubrió la pólvora, lo que le permitió a
los hombres de aquella época fabricar nuevas máquinas de artillería. Durante la
Revolución Industrial, los ingleses consiguieron el acero fundido y emplearon
diversos metales tales como el zinc, el níquel y el platino.
La exposición del hombre a diversos metales en cantidades elevadas, por fuente
alimenticia, por inhalación o por el agua de consumo diario, se debe a las altas
concentraciones naturales, a la contaminación de las fuentes, al empleo de
utensilios de cocina metálicos, a la persistencia y bioconcentración de metales
empleados como pesticidas. La exposición ocupacional de los obreros
metalúrgicos hizo evidente las relaciones entre la exposición y el desarrollo de
algunos neoplasmas. Posteriormente fue posible establecer el vínculo entre los
niveles elevados de metales en la atmósfera provenientes de los residuos
industriales y de las gasolinas, con el desarrollo de enfermedades crónicas y
degenerativas entre los seres humanos.
Desarrollo
Los complejos de platino se usan, hoy día, como auxiliares en las terapias que
tienen como objetivo inducir la muerte en las células tumorales. La acción del
cisplatino depende de la concentración de éste y del tipo de célula sobre la que
actúe, pudiendo intervenir en la transcripción o replicación del ADN o en la
inducción de la apoptosis en determinadas células. Además, el centro metálico
de Pt(II) puede unirse (principalmente a través de los grupos tiol) a otras
biomoléculas como las proteínas del torrente sanguíneo (albúmina, transferrina,
hemoglobina), los fosfolípidos de las membranas celulares, los aminoácidos
cisteína y metionina, el oligopéptido glutatión (GSH) o las metalotioneínas (MTs).
Entre las consecuencias más importantes de la formación de estos complejos
Pt-biomolécula cabe destacar la resistencia al tratamiento debida al desarrollo
de mecanismos de destoxificación por la reacción con MTs o GSH, así como los
efectos tóxicos que aparecen durante el tratamiento (el principal y más limitante
es la nefrotoxicidad), por lo que, a pesar de la potente actividad antitumoral del
cisplatino, su uso clínico está limitado.
Actividad antitumoral descubierta a finales de la década de los 60 del siglo XX
establecimiento de la química inorgánica medicinal moderna
PLATINO
 Entró en pruebas clínicas en 1971 y fue aprobado para uso contra cáncer
de testículo y ovario en 1978; utilizado también en “terapias de
combinación” para cáncer de pulmón y colorectal; administrado por via
intravenosa
 Uno de los fármacos antitumorales más utilizados hoy en día (y el de
mayor venta).
 Nefrotóxico, neurotóxico, emético (efectos tóxicos relacionados con la
velocidad de sustitución de los cloruros)
Mecanismo de acción de antitumorales
 Interacción directa con ADN
 Enzimático inhibición de enzimas participantes en la síntesis de RNA
y DNA (ej. ribonucleótido reductasa NDP dNDP) inhibición de otros
sistemas enzimáticos
 SOD mimético
El mecanismo de acción del cisplatino
El complejo atraviesa la membrana celular y llega al núcleo donde interactúa
con el ADN. El Pt se enlaza, predominantemente, “intrahebra” a dos
guanosinas adyacentes del ADN.La deformación de la conformación del ADN
es responsable de la acción antireplicativa.

Mecanismos de acción
 Activación intracelular (hidrólisis) para dar el complejo activo
  Interacción con ADN: unión covalente Pt-ADN y ruptura del ADN
Apoptosis: muerte celular programada
Mecanismo de resistencia de la célula al platino:
 Acción de ligandos presentes en los fluidos biológicos
 Resistencia a la penetración a la célula
 Mecanismos de defensa intracelular para la inactivación y expulsión
celular (tioles: glutatión, PtGSH)
 Mecanismos de reparación del ADN

Modo de acción
Al principio se pensó que el cisplatino entraba en la célula por difusión pasiva.
Sin embargo, hay estudios recientes que demuestran que hay una relación
directa entre el transporte de cobre y la concentración de cisplatino en la célula,
estando implicado un transportador de cobre (CTR1) En la célula el cisplatino
actúa como un agente alquilante bifuncional sobre el ADN. Debido a la baja
concentración de iones Cl- , el cisplatino reacciona con H2O o grupos hidroxilo
dando lugar a cis-[PtCl(H2O)(NH3)2] + y cis-[Pt(H2O)2(NH3)2].

Estos compuestos pueden unirse al ADN mediante un enlace covalente para

crear aductos Pt-ADN. Los aductos que se forman predominantemente son
entrecruzamientos intracatenarios guanina (GG) a través de la coordinación del
platino al átomo de nitrógeno N7 de la guanina.
El cisplatino forma aproximadamente el 60-65% intracatenario GG, 25-30%
intracatenario AG, 5-10% intracatenario GNG, 1-3% diaductos intercatenarios
GG (figura 8). Esto crea también aductos Pt-ADN entre ADN y proteínas. Los
aductos bifuncionales, que pueden tomar la forma de un entrecruzamiento intra
o intercatenario, pueden causar una mayor distorsión local de la estrcutura del
ADN. Aunque los entrecruzamientos están asociados a con pocas lesiones de
cisplatino, varios estudios han demostrado que pueden ser los responsables de
la citotoxicidad del fármaco. El cisplatino además reacciona de inmediato con
otros elementos celulares como las proteínas, el ARN y otras moléculas. Las
partes inactivas resultantes, son envueltas en pequeñas moléculas tioles como
el glutatión, cisteína o metionina y entonces participan en la detoxificación del
cisplatino. Esta es la principal razón por la que sólo un 1% del cisplatino
reacciona con el ADN nuclear. En los aductos intermoleculares, como los que se
forman entre las proteínas el ADN y el cisplatino, las lesiones que se producen
son las que dan lugar al bloqueo de la replicación y de la división celular y a la
activación de la apoptosis.
Dicha activación se produce al impedir la acción de la ADN polimerasa en los
sitios donde se forman los aductos, cortando su progresión.
Distintos aductos que puede formar el cisplatino
Según lo que hemos visto hasta el momento, el cisplatino induce la citotoxicidad
por interferencia con la transcripción y/o el mecanismo de replicación del ADN.
Además, el cisplatino daña los tumores mediante la inducción de la apoptosis
mediada por la activación de varias rutas de transducción de señales, incluyendo
la señalización de calcio, la señalización del receptor de muerte y la activación
de rutas a través de la mitocondria. Vamos a estudiar en más profundidad estos
aspectos. El objetivo principal del CDDP es inducir la muerte en las células
tumorales a través de distintos mecanismos. La exposición al estrés oxidativo
puede alterar las funciones biológicas normales. Además del daño producido al
ADN, datos recientes indican que el cisplatino también induce la formación de
especies reactivas de oxígeno (ROS) que ocasionan la muerte celular.
La formación de ROS depende de la concentración de CDDP y del tiempo del
centro metálico de platino va a interaccionar con átomos dadores de proteínas,
particularmente, átomos de azufre y selenio, como demuestra el hecho de que
menos del 1% del cisplatino administrado vía intravenosa llega al ADN. Este
hecho altera la homeostasis redox intracelular (ya que ésta se mantiene debido
a las moléculas con grupos tioles –SH) incrementándose los niveles de ROS
intracelular.
La terapia del cáncer tiene como objetivo inducir de manera directa la muerte
celular a través de la activación de rutas de transducción de señales mediadas
por receptores TRAIL (factor de necrosis tumoral relacionado con la apoptosis
inducida por ligandos). Esto es lo que se conoce como apoptosis extrínseca.
Además puede tener un gran rama de derivado que estos pueden tener un
gran número de usos.
Paladio
Dado que el Pd de la segunda serie de transición equivalente de Pt una serie de
complejos de PD análogos a las especies activas de Pt fueron probados ante
tumores con relatividad prontitud su actividad fue inferior a la exhibida por los
complejos de platino equivalentes a ellos.
Se atribuyó su baja actividad al hecho de que los sistemas de Pd son muchos
mas labibles que los de Pt y como consecuencia probablemente reaccionen con
otras moléculas antes de alcanzar la zona del tumor.
El complejo 1,2-diaminoetanodinitratopaladio (II) [Pd(en)(NO3)2], presentóuna
mayor actividad antitumoral, una disminuida nefrotoxicidad y activo en tumores
gástrico que el cisplatino. Así también, complejos de paladio del tipo [Pd(N-
C)LX], donde N-C corresponde a una amina alifática o aromática coordinada
como ligando quelato, a través de la amina y de un enlace Pd-C ciclometalado,
han mostrado efectos citotóxicos frente a siete líneas celulares de tumor
humano.

Por consiguiente se ha investigado la posibilidad de reducir la reactividad de los

complejos de paladio estudiados mediante la coordinación del metal de ligandos
quelantes.
También cabe señalar que algunos compuestos de paladio con ligandos
hidracida y mercaptopurina presentan actividad anticancerígena si bien en los
casos que el ligando es activo no se muestra un aumento significativo de la
actividad.

Regulaciòn
Los canales iónicos abren en respuesta a la unión de determinados
neurotransmisores u otras moléculas. Este mecanismo de abertura es debido a
la interacción de una substancia química (neurotransmisor u hormonas) con
una parte del canal llamado receptor, que crea un cambio en la energía libre y
cambia la conformación de la proteína abriendo el canal. Los ligandos regulan
la apertura de canales de los receptores. Estos canales son llamados ligando
dependientes y son importantes en la transmisión sináptica.
 por unión del neurotransmisor al receptor asociado al canal (receptores
ionotrópicos, receptores activados directamente);
 por unión del neurotransmisor al receptor que no está asociado al canal.
Esto provoca una cascada de eventos enzimáticos, una vez que la
activación de proteínas G promueve la abertura del canal debido a la
actuación de enzimas fosforiladoras.

Conclusión
Además por lo tanto la replicación del ADN celular es un mecanismo muy
importante en la replicación del ADN ya que intervienen elementos metálicos
tales como el paladio y el platino entre otro ya que estos se utilizan en el ámbito
farmacéutico y como un tratamiento en la medicina para contra el cáncer ya que
estos detienen o inhiben la replicación celular o división celular y con ello realizan
una apoptosis o muerte `programada a la célula y así se evita el crecimiento de
las celular tumorales como por ejemplo el cáncer.
Bibliografía
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Quimica de coordinación de iones metálicos en estado de oxidación. Libro