Anda di halaman 1dari 28

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. MIGREN

II.1.1. Definisi Migren

Migren telah diderita umat manusia selama berabad-abad. Diskripsi

serangan migren akut muncul pada awal abad kedua Masehi pada tulisan

Aretaeus of Cappadocia. Istilah migren berasal dari kata Yunani kuno

hemikranios yang berarti “half head” (Boes dkk, 2004).

Migren adalah nyeri kepala berulang dengan manifestasi serangan

selama 4-72 jam, yang bersifat unilateral, berdenyut, intensitas sedang

atau berat, dimana nyeri akan bertambah berat dengan aktifitas fisik yang

rutin dan diikuti dengan nausea dan/atau fotofobia dan fonofobia. Keluhan

nyeri kepala dapat didahului dengan gejala aura (Sjahrir dkk, 2013).

Migren merupakan nyeri kepala episodik dengan perubahan

neurologis, gastrointestinal dan otonom. Faktor genetik penting pada

migren, namun pola pewarisan spesifik belum ditetapkan (Adams, 2008).

II.1.2 Epidemiologi Migren

Di Amerika Serikat, terdapat sekitar 28 juta penderita migren,

dimana dua pertiga diantaranya adalah wanita. Berdasarkan kepustakaan

negara barat bahwa prevalensi migren pada orang dewasa adalah sekitar

Universitas Sumatera Utara


10-20% setahun, pria 6% dan wanita 15-18%, dimana migren dengan

aura 4% sedangkan migren tanpa aura 6% (Sjahrir,2008).

Sedangkan di Indonesia, dari hasil penelitian berbasis rumah sakit

pada 5 rumah sakit besar di Indonesia, didapatkan prevalensi penderita

migren tanpa aura 10%, dan migren dengan aura 1,8% dari seluruh nyeri

kepala primer (Sjahrir, 2004).

Prevalensi tertinggi penderita migren terjadi antara usia 25 dan 55

tahun. Prevalensi tertinggi pada wanita dibanding pria dengan rasio

bervariasi antara 2:1 saat 15 tahun, meningkat menjadi 3.5:1 pada usia 39

tahun, dan menurun menjadi 2.5:1 pada usia 70 tahun. Sekitar 57% pria

dan 76% wanita mengalami satu atau lebih serangan migren perbulan

(O’sullivan dkk, 2006).

II.1.3 Klasifikasi Migren

Migren berdasarkan The International Classification of Headache

Disorders, 2nd Edition termasuk dalam kelompok nyeri kepala primer (The

International Headache Society, 2004).

Berdasarkan The International Classification of Headache

Disorders, 2nd Edition (2004), klasifikasi migren adalah sebagai berikut:

1. Migren tanpa aura

2. Migren dengan aura

2.1. Nyeri kepala migren dengan aura tipikal

2.2. Nyeri kepala non-migren dengan aura tipikal

Universitas Sumatera Utara


2.3. Aura tipikal tanpa nyeri kepala

2.4. Familial hemiplegik migren

2.5. Sporadik hemiplegik migren

2.6. Migren tipe basiler

3. Sindroma periodik pada anak yang sering menjadi prekursor

migren

3.1. Cyclical vomiting

3.2. Migren abdominal

3.3. Benigna paroksismal vertigo pada anak

4. Migren Retinal

5. Komplikasi migren

5.1. Migren kronik

5.2. Status migrenosus

5.3. Aura persisten tanpa infark

5.4. Migrenous infark

5.5. Migraine-triggered seizure

6. Probable migren

6.1. Probable migren tanpa aura

6.2. Probable migren dengan aura

6.3. Probable migren kronik

Universitas Sumatera Utara


II.1.4. Patofisiologi Migren

Patogenesis migren masih belum sempurna dipahami, namun

terdapat lima faktor penyumbang yang telah teridentifikasi, yaitu: 1)

abnormalitas genetik, 2) perubahan endokrin dan ketidakseimbangan

elektrolit, 3) hipereksitabilitas neuronal pada neuron korteks serebral,

secara sementara atau kronik, khususnya pada regio oksipital, 4) cortical

spreading depression,dan 5) aktivasi nervus trigeminal, baik perifer atau

sentral, sebagai suatu pemicu untuk induksi serangan migren. Faktor

tersebut diatas sendiri maupun kombinasi dipercaya menjadi indeks kunci

formasi migren (O’Sullivan dkk, 2006).

Pada serangan migren, akan terjadi fenomena pain pathway dari

sistem trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor NMDA, yang

kemudian diikuti peninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan

aktivasi protein kinase seperti 5-HT (histamin), bradikinin, prostaglandin

dan juga mengaktivasi enzim NOS (Sjahrir 2008, Vukovic dkk, 2009).

Adanya aktivasi nervus trigeminal akan melepaskan CGRP dan

peptida lain yang menyebabkan pelepasan mediator proinflamasi.

Mediator ini meningkatkan CGRP synthase lebih lanjut dan dilepaskan

dalam waktu beberapa jam sampai hari sesuai dengan frekuensi waktu 4-

72 jam serangan migren. Peningkatan sintesa dan pelepasan CGRP

dimediasi oleh pengaktifan dari jaras protein mitogen-activated kinase

(MapK) (Sjahrir, 2008, Vukovic dkk, 2009).

Universitas Sumatera Utara


Cortical spreading depression adalah suatu gelombang

depolarisasi pada substansia grisea serebral yang menyebarluaskan

sepanjang otak pada keadaan kecepatan lambat, 2 hingga 5 mm/min.

Selama proses CSD, peningkatan kalium (K+) ekstraseluler sampai 30

hingga 60 mmol/L, sedangkan kalsium (Ca2+) menurun dari -1.2 menjadi

0.1 hingga 0.2 mmol/L, klorida (Cl-) menurun dari 120 menjadi 50 hingga

70 mmol/L, dan natrium (Na+) menurun dari 150 menjadi 50 hingga 70

mmol/L. Secara stimultan, pH menurun dari 7.3 menjadi -6.9 dan ukuran

ruang ekstraseluler berkurang hingga kira-kira setengah nilai normal

akibat perpindahan air kedalam neuron. Asupan air kedalam dendrit

menyebabkan pembengkakan neuron reversibel sementara volume

astrosit tetap konstan. Mekanisme yang menginisasi CSD masih belum

dipahami sepenuhnya. Namun, peningkatan sedikit kadar K+ dan

transmiter cukup untuk mencetuskan penyebaran CSD. Lebih lanjut,

depolarisasi neuron sebagai konsekuensi transmisi sinaps diharapkan

untuk memindahkan blok voltage-sensitive Mg2+ reseptor NMDA, dan

sensitisasi reseptor untuk peningkatan kecil glutamat interstitial. Interaksi

glutamat dengan reseptor NMDA mencetuskan pelepasan K+ dan

glutamat dan selanjutnya depolarisasi neuronal yang akan

mempropaganda regio sekitarnya dan memulai proses dari awal lagi.

(Lauritzen dkk, 2011, Haerter dkk, 2012, Vukovic dkk, 2009, Yablon dkk,

2011).

Universitas Sumatera Utara


Pemahaman tentang migren berjalan dinamis sepanjang setengah

abad terakhir ini, mulai dari gangguan vaskular secara primer ke

gangguan neurovaskular dan sekarang menjadi gangguan otak, gangguan

primer neuron dibanding pembuluh darah. Tidak ada model tunggal yang

dapat menjelaskan semua gejala migren. Kini, migren dikarakteristikan

sebagai suatu abnormalitas pada sirkuit modulasi nyeri di batang otak.

Periaqueductal gray (PAG) tampaknya mempunyai peranan penting pada

genesis migren dan telah dilabel sebagai ‘generator migren’ (gambar 1).

Studi neuroimajing migren terkini memperoleh bahwa adanya gangguan

fungsional konektivitas antara sirkuit modulasi nyeri batang otak dan pusat

kortikal (limbik). Pengaruh antara batang otak dan pusat kortikal adalah

hubungan dua arah, refleksi interaksi dua arah nyeri dan mood. Disfungsi

neurolimbik mungkin meningkat sebagai migren menjadi lebih kronik atau

refraktori. Model neurolimbik perluasan model migren sebagai suatu

disfungsi nukleus batang otak (Maizels dkk, 2012, Yablon dkk, 2011).

Pemahaman terbaik migren adalah sebagai gangguan primer otak

dan bukan pembuluh darah. Setelah bukti neuroimajing aktivasi batang

otak selama serangan spontan migren, menjadikan migren dideskripsikan

sebagai disfungsi kanal ion pada nukleus aminegik batang otak yang

secara normal memodulasi masukan sensorik dan memberikan pengaruh

neural pada pembuluh kranial atau gangguan sistem modulator

subkortikal. Nukleus batang otak yang paling sering dikutip adalah PAG,

regio kritikal terlibat pada modulasi nyeri desending, nukleus raphe

Universitas Sumatera Utara


dorsalis (nukleus utama serotonergik), dan locus ceruleus (nukleus utama

noradrenergik). Nosiseptor di daerah ganglion trigeminal (transmisi first-

order) menjadi peka, menyebabkan sensitisasi nukleus kaudatus

trigeminal (transmisi second-order), menyebabkan sensitisasi nukleus

batang otak dan talamus (third order). Proyeksi jaringan thalamokortikal,

sebagai jaringan utama neuron trigeminovascular-sensitive dari talamus

ke wilayah luas korteks adalah memainkan peranan penting dalam

transmisi sinyal nosiseptik dari meningen ke korteks (Maizels dkk, 2012).

Gambar 1. Jalur neurolimbik migren, PAG sebagai generator migren.


Dikutip dari: Maizels, M., Aurora, S., Heinricher, M. 2012. Beyond neurovascular:
Migraine as a dysfunctional neurolimbic pain network. Headache;52:1553-1565

Universitas Sumatera Utara


Functional brain mapping dengan PET menunjukkan adanya

aktivasi midbrain dorsalis, termasuk periakuaduktus grisea (PAG), dekat

locus coeruleus pada studi selama mgren tanpa aura. Aktivasi pons

dorsolateralis tampak dengan PET pada migren episodik spontan dan

kronik. Besi berlebihan yang tercatat pada PAG pasien dengan migren

episodik dan kronik (Goadsby, 2012).

II.1.5. Manifestasi Klinis Migren

Terdapat lima fase migren, yaitu: 1) premonitory, 2) aura, 3) nyeri

kepala, 4) resolusi nyeri kepala, 5) postdromal. Fase premonitory

mengenai 40% hingga 60% pasien penderita migren dan termasuk

behavior, emosional, autonom dan gangguan pokok lain yang muncul satu

atau dua hari sebelum nyeri kepala. Gangguan ini mungkin seperti

gangguan tidur, keinginan makan, kelelahan, menguap, depresi dan

euforia. Pencetus migren tanpa aura kemungkinan komponen fase

premonitory tersebut diatas (Adams, 2008).

Biasanya aura mendahului nyeri kepala tetapi dapat menyertainya.

Keluhan aura reversibel dan berkembang selama 5 menit atau lebih tetapi

berlangsung tidak lebih dari 60 menit. Nyeri kepala migren biasanya

unilateral tetapi dapat juga bilateral pada hampir 40% pasien. Banyak

keluhan yang dapat menyertai fase nyeri kepala, seperti mual, muntah,

dan gangguan visual. Keluhan otonom termasuk hipertensi, hipotensi,

hidung tersumbat, vasokontriksi perifer, takikardia, dan bradikardia.

Universitas Sumatera Utara


Keluhan lain, yaitu fatigue, perubahan emosional, abnormalitas sensorik,

dan retensi cairan. Jangka waktu untuk fase nyeri kepala bervariasi antara

4 hingga 72 jam. Keluhan fase postdromal biasanya adalah keluhan

kelelahan dan kebingungan mental yang dapat berlangsung untuk satu

atau dua hari (Adams, 2008).

Fase klinis migren dari literatur lain dibagi menjadi tiga fase, yaitu:

fase pre-nyeri kepala, fase nyeri kepala dan fase resolusi. Fase pre-nyeri

kepala termasuk fase premonitory dan aura migren, yang mendahului fase

nyeri kepala yang berlangsung beberapa jam hingga hari. Gejala fase

premonitory dominan fisik dan somatik sedangkan manifestasi fase aura

lebih gejala neurologis. Sedangkan fase resolusi atau postdromal

terkadang disebut sebagai “migraine hangover”. Walaupun ketiga fase ini

mengkarakteristikan stadium migren, banyak pasien tidak mengalami

model khas ini, terkadang mereka mengalami hanya beberapa gejala

klinis. Dan, kriteria diagnosis migren menurut the International Headache

Classification membutuhkan dua dari empat karakteristik nyeri dan hanya

satu dari dua keluhan yang menyertainya (DeMaagd, 2008).

ii.1.6. Diagnosis Migren

Diagnosis migren berdasarkan kriteria International Headache

Society, yaitu pasien harus mengalami setidaknya lima serangan migren

yang berlangsung 4-72 jam dan karakteristik nyeri kepala harus memiliki

setidaknya dua dari kriteria dibawah ini, yaitu: (Sjahrir dkk, 2013)

Universitas Sumatera Utara


• Lokasi unilateral

• Nyeri kepala berdenyut

• Intensitas nyeri sedang hingga berat

• Nyeri makin berat bila aktifitas fisik ( berjalan atau menaiki tangga)

Dan tambahan, selama nyeri kepala, pasien harus memiliki gejala

setidaknya satu dari kriteria dibawah ini, yaitu:

• Mual dan/atau muntah

• Photofobia dan phonofobia.

II.2. MAGNESIUM

Magnesium merupakan elemen penting yang mengkontrol fungsi

adenosine triphosphate normal, metabolisme glukosa dan beragam fungsi

seluler lain. Elemen ini juga terlibat dalam fungsi otot skeletal dan kardiak

dan kontraksi sitokeleton (Mauskop dkk, 2012).

Dari total magnesium tubuh, 67% ditemukan di tulang dan 31%

berlokasi di intraseluler, hanya sisa 2% yang terukur di ruang

ekstraseluler. Sehingga, kadar yang terukur pada pemeriksaan rutin darah

tidak sepenuhnya mengambarkan cadangan magnesium tubuh.

Hypomagnesium merupakan defisiensi magnesium paling umum.

Defisiensi magnesium sering ditemukan pada penyakit kronis dan

biasanya terjadi rangkaian dengan abnormalitas elektrolit lainnya.

Beberapa obat yang mungkin dapat menyebabkan hipomagnesium, yaitu

diuretik, digoksin, aminoglikosida, amfoterisin, dan cisplatin.

Universitas Sumatera Utara


Hipomagnesium adalah umum, terjadi sekitar 14,5% pada populasi umum

(Mauskop dkk, 2012).

Magnesium diserap dalam saluran pencernaan, melalui saluran

epitel usus di ileum serta oleh sistem ginjal di tubulus distal dan lengkung

Henle nefron. Absorbsi ion Mg dan Ca diregulasi oleh kelenjar paratiroid.

Penyerapan magnesium dipengaruhi oleh asupan protein serta fosfat dan

lemak. Magnesium diet dikeluarkan melalui urin, namun secara iatrogenik,

pemberian magnesium oral dapat dieksresikan melalui feses (Yablon dkk,

2011).

Sulit untuk mengukur kadar magnesium secara akurat, oleh karena

magnesium pada peredaran darah hanya mewakili 2% magnesium total

tubuh. Pengukuran magnesium terionisasi atau kadar magnesium sel

darah merah dianggap kemungkinan lebih akurat, namun pemeriksaan

laboratorium ini lebih sulit dan membutuhkan biaya lebih mahal (Tepper,

2013).

Cytosolic free magnesium (cytosolic [Mg2+]) mempunyai fungsi

sebagai isi energi sel otak dan bioenergetic seluler. Bila respirasi

mitokondria tidak sempurna maka dapat terjadi kekacauan homeostasis

cytosolic [Mg2+]. Kadar cytosolic [Mg2+] di otak manusia adalah kira-kira

setengah dari kadar terukur pada otot skeletal. Hasil ini kemungkinan

terkait pada konsentrasi ATP jaringan otak lebih rendah. Konsentrasi

cytosolic [Mg2+] dapat dinilai dengan phosphorus magnetic resonance

spectroscopy (pMRS) (Lotti dkk, 2011).

Universitas Sumatera Utara


Fosfat anorganik (inorganic phosphate/PI), phosphocreatine (PCr)

dan ATP adalah ligan pokok Mg2+ diantara molekul terfosforilasi yang

hadir pada sel sitosol (gambar 2). Namun, pada matriks sitosol,

magnesium berikatan primer pada ATP membentuk MgATP2-, yang

merupakan jenis aktif pada ikatan enzim serta menghasilkan energi dalam

bentuk transportasi aktif dan kontraksi muskular (Lotti dkk, 2011).

Dari hasil penelitian kohort diperoleh bahwa tidak terdapat

perbedaan signifikan cytosolic [Mg2+] pada usia dan jenis kelamin. Kini,

setelah pengukuran cytosolic [Mg2+] dapat dilakukan membuka peluang

penelitian untuk mempelajari keterlibatan magnesium pada patologi

neurologik yang berbeda-beda. Terutama yang menarik adalah

mitochondria cytopathies dan migren, dimana produksi energi mitokondria

rusak adalah masing-masing penyebab utama atau diduga faktor

patogenetik (Lotti dkk, 2011).

Pengukuran Mg2+ total seluler dengan berbagai teknik secara

konsisten menunjukkan bahwa konsentrasi total Mg2+ berkisar antara 17

hingga 20mM pada mayoritas tipe sel. Sedangkan kadar cytosolic [Mg2+]

bebas antara 0.5 – 1mM atau kurang dari 5% Mg2+ total intraseluler.

Dengan mempertimbangan distribusi seluler dan asumsi konsentrasi Mg2+

plasma dan cairan ekstraseluler adalah 1.2 – 1.4mM, dimana sepertiga

magnesium tersebut berikatan dengan protein ekstraseluler (misalnya

albumin) dan gugus biokimia lainnya (Romani, 2011).

Universitas Sumatera Utara


Gambar 2. Skema molekul utama terfosforilasi pada sel sitosol otak.
Dikutip dari: Lotti, S., Malucelli, E. 2011. Free magnesium concentration in the human
brain. In: Vink, R., Nechifor, M. Eds. Magnesium in the central nervous system. South
Australia. University of Adelaine Press. p3-10

Kadar magnesium serum adalah 0.7- 1.0 mmol/L (1.8 – 2.4 mEq/L).

Kadar magnesium serum mungkin tampak normal bahkan pada kasus

defisiensi intraseluler, dan hipomagnesemia sejati adalah umum,

kemungkinan karena kekurangan asupan atau absorbsi, ekskresi

berlebihan melalui urin atau diare atau faktor genetik (Yablon dkk, 2011).

II.3. FERRITIN

Besi essensial karena terlibat dalam protein pembawa oksigen,

penyimpanan dan aktivasi, transportasi elektron dan pada beberapa

enzim metabolik. Hingga 25% konsumsi total oksigen tubuh adalah oleh

Universitas Sumatera Utara


proses metabolik otak, yang berimplikasi pada pemakaian besi relatif

tinggi. Besi non-heme secara primer disimpan dalam protein ferritin non-

toksik, namun dapat juga hadir dalam bentuk larut tidak terlindung. Besi ini

dapat menjadi toksik karena ia dapat mengkatalisasi pembentukan radikal

bebas, yang dapat menuju ke kerusakan DNA, protein dan sel neuron

(Kruit dkk, 2009; Zecca dkk, 2004).

Homeostasis global besi diregulasi pada tingkat penyerapan besi

dari traktus gastrointestinal, dimana sebanyak 1-2 mg besi diserap per

hari, dan jumlah yang sama dieksresikan. Protein penting yang terlibat

dalam regulasi besi adalah Haemochromatosis gene (HFE), transferrin

(Tf), iron regulatory protein (IRPs) dan transferrin receptor (TfR), dimana

HFE, Tf dan TfR saling berinteraksi satu sama lain sedangkan IRPs

berinteraksi dengan dengan mRNA ferritin dan TfR (Zecca dkk, 2004).

Kebanyakan sel mengambil besi dari diferric transferrin (Tf-Fe2)

melalui TfR dan transferrin-to-cell cycle. Setelah berikatan dan

internalisasi kompleks Tf-Fe2 – TfR, besi dilepaskan dari transferrin dalam

keadaan asam, kompartemen endosomal, dan ditransportasi melewati

membran endosomal kedalam sitosol oleh divalent cation transporter

DCT1 (gambar 3). Kemudian masuk menuju ke mitokondria, untuk

menyuplai besi untuk keperluan biosintesis haem dan iron-sulphur cluster

atau besi tersebut disimpan di cytosolic iron-storage protein ferritin. Besi

bebas transferrin (apotransferrin) ditransportasi dan berikatan pada TfR,

Universitas Sumatera Utara


kembali ke membran plasma, dimana ia kemudian dilepaskan kedalam

sirkulasi (Zecca dkk, 2004).

Gambar 3. Siklus Transferrin


Dikutip dari: Zecca, L., Youdim, M.B.H., Riederer, P., Connor, J.R., Crichton, R.R. 2004.
Iron, Brain ageing and neurodegenerattive disorders. Neuroscince;5:863-874

Penyimpanan besi dalam tubuh terdapat dalam dua bentuk, yaitu

ferritin dan hemosiderin. Molekul ferritin adalah suatu protein kerangka

berongga intraseluler berongga yang terdiri dari 24 subunit disekitar inti

Universitas Sumatera Utara


besi yang mungkin berisi sebanyak 4000-4500 atom. Ferritin sebagai

penyimpanan utama besi bersifat non-toksik dan larut namun bentuk

bioavailable yang esensial sebagai mineral fase ferrhydrite. Di dalam

tubuh, sejumlah kecil ferritin disekresikan ke dalam plasma darah.

Konsentrasi ferritin plasma ini (atau serum) berkorelasi positif dengan

ukuran total penyimpanan total besi tubuh tanpa adanya inflamasi. Nilai

ferritin serum yang rendah mencerminkan penyimpanan besi telah habis

(Zecca dkk, 2004; WHO, 2011).

Konsentrasi ferritin yang normal bervariasi menurut usia dan jenis

kelamin. Konsentrasi tinggi saat lahir, meningkat selama dua bulan

pertama kehidupan, dan kemudian turun selama masa bayi. Pada sekitar

usia satu tahun, konsentrasi mulai naik kembali dan terus meningkat

hingga dewasa. Dimulai pada masa remaja, bagaimanapun, pria memiliki

nilai yang lebih tinggi daripada wanita, sebuah tren yang berlanjut hingga

usia lanjut. Kadar puncak diantara pria antara usia 30-39 tahun dan

kemudian cenderung untuk tetap konstan sampai usia sekitar 70 tahun.

Diantara wanita, nilai ferritin serum relatif tetap rendah sampai usia

menopause dan kemudian meningkat. Kadar ferritin tubuh, berbeda

dengan hemoglobin, tidak terpengaruhi oleh elevasi tempat tinggal di atas

permukaan laut atau perilaku merokok (WHO, 2011).

Ferritin manusia terdiri dari dua tipe rantai polipeptida, yaitu heavy

(H) dan light (L). Subunit ferritin mempunyai perbedaan fungsi dan dikode

oleh kromosom yang berbeda. Rantai H mempunyai sentral ferroxidase,

Universitas Sumatera Utara


yang dapat mengkatalisasikan oksidasi Fe2+ menjadi Fe3+ dengan cepat,

sementara rantai L dianggap berfungsi dalam nucleation mineral inti

dalam kerangka protein. Ferritin yang kaya dengan rantai L berhubungan

dengan penyimpanan besi, sedangkan ferritin rantai H berhubungan

dengan respon terhadap stress (Zecca dkk, 2004).

Pada otak, semua tipe sel otak mempunyai kapasitas untuk

menyimpan besi namun dengan jumlah yang berbeda-beda. Sel neuron

mengekspresikan kebanyakan H-ferritin, sedangkan L-ferritin lebih banyak

diekspresikan oleh mikroglial dan oligodendrosit mengeskpresikan kedua

subunit dengan jumlah yang sama. Secara keseluruhan, kadar H- dan L-

ferritin pada neuron jauh lebih rendah dibandingkan pada oligodendrosit.

Sementara astrosit hanya mengekspresikan sejumlah kecil ferritin. Tiga

protein yang dapat mentransportasikan besi tampak berikatan di otak.

Transferritin reseptor (TfR) tampak predominan pada neuron, ikatan

transferritin (Tf) kelihatan eksklusif pada substansia grisea dan ikatan

ferritin tampak pada traktus substansia alba (Zecca dkk, 2004).

II.4. HUBUNGAN MAGNESIUM DENGAN MIGREN

Mereka yang penderita migren mungkin mengekskresi jumlah

magnesium yang berlebihan berhubungan dengan adanya stres, yang

mengakibatkan defisiensi magnesium. Migren juga mempunyai hubungan

dengan kadar rendah magnesium di otak secara interiktal sama seperti

pada pada cairan serebrospinalis. Kadar rendah magnesium pada

Universitas Sumatera Utara


konsentrasi seluler dapat menjadi indikator kadar rendah di serebral, yang

menambah terhadap penurunan ambang untuk nyeri kepala migren.

Penderita migren mungkin menjadi defisiensi magnesium berhubungan

pada ketidakmampuan genetik untuk mengabsorbsi magnesium,

pembuangan magnesium renal yang diturunkan, ekskresi jumlah

magnesium berlebihan oleh adanya stress, asupan nutrisi rendah.

Defisiensi magnesium mungkin terjadi hampir setengah penderita migren

(Mauskop dkk, 2012).

Faktor genetik secara jelas mempunyai peranan dalam kerentanan

terhadap nyeri kepala migren, yaitu DRD2. Absorbsi dan ekskresi

magnesium juga dipengaruhi oleh faktor genetik. Ada kemungkinan

bahwa terdapat suatu hal yang saling melengkapi antara genetik, migren

dan metabolisme magnesium (Mauskop dkk, 2012).

Kadar rendah magnesium bebas (Mg2+) mungkin berkontribusi

pada defisit bioenergetik pada pasien nyeri kepala sebagai magnesium

adalah esensial untuk stabilitas membran mitokondria dan kopling

fosforilasi oksidatif. Migren adalah fitur umum pada pasien dengan

mitochondrial encephalomyopathies dimana kekurangan oksidasi

mitokondria otak adalah karena mutasi DNA mitokondria. Kadar cytosolic

[Mg2+] rendah telah ditemukan pada otak penderita migren dengan atau

tanpa aura selama serangan maupun pada fase antara serangan pada

pasien migren dengan aura usia muda (Lotti dkk, 2011).

Universitas Sumatera Utara


Bukti terkuat efektivitas terapi magnesium (400-500 mg/hari) pada

pasien migren dengan aura adalah pencegahan gelombang sinyal otak

CSD yang menghasilkan perubahan visual dan sensorik (aura).

Mekanisme lainnya adalah meningkatkan fungsi platelet dan menurunkan

pelepasan atau memblok kimiawi transmisi nyeri di otak seperti substansi

P dan glutamat. Magnesium juga mencegah vasokontriksi pembuluh

darah otak akibat oleh neurotransmiter serotonin (Tepper, 2013).

Nitric oxide (NO) berperan sebagai modulator sinaptik, yang

mempengaruhi pengolahan nosiseptik selain keterlibatannya dalam

pengaturan pembuluh darah baik intrakranial maupun ekstrakranial. Hal ini

menambah bangkitan arus oleh reseptor NMDA, sehingga menfasilitasi

transmisi glutaminergik yang dapat dihambat oleh magnesium. Produksi

NO dapat dihambat oleh kadar magnesium menurun (Yablon dkk, 2011).

Penelitian Cojocaru dkk tentang hubungan antara konsentrasi

magnesium dengan migren dengan aura, yang dibandingkan dengan

kelompok kontrol, diperoleh konsentrasi Mg serum penderita migren lebih

rendah dibandingkan dengan kontrol orang sehat. Konsentrasi Mg serum

penderita migren adalah 47.4% dibawah rentang referensi normal. Alasan

defisiensi Mg pada serangan migren masih belum sepenuhnya dimengerti.

Kadar Mg rendah mungkin mempotensiasi sensitivitas reseptor NMDA

terhadap asam glutamat (Glu), suatu asam amino neuroeksitatorik di otak

(Cojocaru dkk, 2004).

Universitas Sumatera Utara


Penelitian kasus kontrol Samaie dkk menentukan kadar total

magnesium serum pada saat serangan migren dan diantara serangan

migren pada 50 penderita migren dibandingkan dengan kelompok orang

sehat. Penelitian ini memperoleh hasil bahwa tidak terdapat perbedaan

signifikan kadar total Mg serum dalam dan di antara serangan migren

(1.86±0.41 mg/dl versus 1.95±0.35 mg/dl, p = 0.224). Namun, kadar total

Mg serum penderita migren lebih rendah dibandingkan pada kelompok

kontrol (Samaie dkk, 2012).

Defisensi magnesium berhubungan dengan CSD, pelepasan

neurotransmiter, agregasi platelet, dan vasokonstriksi. Substansi P

dilepaskan sebagai akibat defisiensi magnesium. Magnesium eksternal

mungkin membantu untuk meniadakan beragam aspek inflamasi

neurogenik. Hal ini terlibat dalam mengkontrol reseptor glutamat NMDA,

yang memainkan peranan penting dalam transmisi nyeri dalam sistem

saraf, dan dalam regulasi aliran darah serebral. Sementara, reseptor

NMDA mempunyai peranan dalam inisiasi dan penyebaran CSD. Hasil

dari suatu studi memperoleh bahwa Mg2+ dapat memblok CSD yang

diinduksi oleh glutamat. (Penderita migren mungkin menjadi defisiensi

magnesium berhubungan pada ketidakmampuan genetik untuk

mengabsorbsi magnesium, ekskresi jumlah magnesium berlebihan oleh

adanya stress, asupan nutrisi rendah. Defisiensi magnesium mungkin

terjadi hingga setengah penderita migren (Haerter dkk, 2012, Mauskop

dkk, 2012).

Universitas Sumatera Utara


Transmisi sinaps yang terjadi pada CSD menyebabkan

pemindahkan blok voltage-sensitive Mg2+ reseptor NMDA, dan sensitisasi

reseptor untuk sedikit meningkatkan glutamat interstitial. Adanya interaksi

glutamat dengan reseptor NMDA akan mencetuskan proses CSD dari

awal kembali (Lauritzen dkk, 2011).

Nitric oxide merupakan molekul signaling yang terlibat dalam

regulasi aliran darah serebral dan ekstraserebral dan diameter arteri, serta

memainkan peranan sebagai modulator sinaptik dan terlibat pada proses

nosiseptik. Oleh karena ini, NO dianggap merupakan molekul kunci dalam

perkembangan migren. Selain patogenesis vaskular, blokade NO mungkin

menghambat ekspresi kompleks treigemino-servikalis. Produksi NO dapat

dimodulasi oleh perubahan kadar magnesium, dimana dalam tingkat

rendah diperkirakan akan menghambat produksi NO (Mauskop dkk,

2012).

Molekul kunci lain dalam patogensis migren adalah serotonin,

merupakan molekul vasokonstriksi kuat yang dilepaskan dari platetet

selama serangan, juga mencetuskan mual dan muntah pada migren.

Penurunan kadar magnesium terionisasi serum meningkatkan

kemungkinan untuk tempat reseptor serotonin otot vaskular serebral,

mempotensiasi vasokontriksi serebral oleh induksi serotonin, dan

memudahkan pelepasan serotonin dari tempat penyimpanan neuronal.

Vasokontriksi akibat dari serotonin dapat di blok dengan pre-terapi

menggunakan magnesium (Mauskop dkk, 2012).

Universitas Sumatera Utara


II.5. HUBUNGAN FERRITIN DENGAN MIGREN

Konsentrasi ferritin meningkat di putamen, korteks motorik, korteks

prefrontal, korteks sensorik dan talamus selama 30-35 tahun pertama

kehidupan. Seiring dengan penambahan usia, terjadi akumulasi besi

diseluruh otak, dan pola distribusinya tidaklah sama. Akumulasi besi yang

berlebihan dapat secara langsung menyebabkan disfungsi talamus, basal

ganglia, misalnya dengan merusak sinaptik atau modulasi sintesis protein,

menyebabkan baik kenaikan maupun penurunan kadar lokal

neurotransmiter. Secara tidak langsung, mekanisme peningkatan

konsentrasi besi menjadikan otak menjadi lebih rentan terhadap stres

oksidatif (Zecca dkk, 2004; Kruit dkk, 2009).

Peningkatan konsentrasi besi pada PAG dianggap sebagai hasil

dari kerusakan homeostasis besi, kemungkinan berhubungan terhadap

cedera radikal bebas yang dikatalisasi besi selama episode berulang

hyperoxia selama serangan migren, dan sehingga sebagai akibatnya

menjadi beban serangan migren. Nukleus merah, PAG dan nukleus

lentiformis merupakan area yang terlibat pada jaringan normal, kompleks

nosiseptik sentral. Selain konsentrasi besi meningkat di PAG, terjadi juga

pada multipel nuklei deep brain yang terlibat pada proses nyeri sentral

pada pasien migren dengan atau tanpa aura dan konsentrasi besi lebih

tinggi pada pasien migren dibanding kontrol dengan usia yang sama.

(Kruit dkk, 2009).

Universitas Sumatera Utara


Besi mempunyai kemampuan untuk memberikan elektron kepada

oksigen, Kadar besi yang berlebihan pada sitosol atau intralisosom dapat

menuju kepada pembentukan radikal hydroxyl dan anion hydroxyl melalui

reaksi Fenton, yaitu Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH* + OH- (gambar 4).

Peningkatan kadar besi juga membangkitkan radikal peroxyl/alkoxyl

sebagai akibat Fe2+ terhadap peroksidasi lipid. Reactive-oxygen species

(ROS) ini dapat menyebabkan kerusakan seluler (Mills dkk, 2010).

Produksi ROS tersebut dapat terakumulasi pada mitokondria yang

dapat menyebabkan kerusakan DNA mitokondria (mtDNA) sehingga

terjadi disfungsi mitokondria (Mills dkk, 2010; Pieczenik dkk, 2007).

Mitokondria merupakan rumah-kekuatan sel manusia, yang

bertanggung jawab membangkitkan energi sebagai suatu ATP dan panas

dan terlibat dalam jalur signaling apoptosis. Struktur sub-seluler yang

mengandung DNA hanyalah nukleus sel dan mitokondria. Namun tidak

seperti DNA nukleus yang diproteksi oleh histone, yang membungkus

sekeliling DNA nukleus sehingga secara fisik melindungi DNA dari

kerusakan radikal bebas dan juga diperlukan untuk memperbaiki

pemutusan untai ganda DNA. Sedangkan mtDNA tidak diproteksi oleh

histone, sehingga mereka cukup rentan terhadap kerusakan (Pieczenik

dkk, 2007).

Universitas Sumatera Utara


Gambar 4. Pembentukan ROS
Dikutip dari: Mills, E., Dong, X.P., Wang, F., Xu, H. 2010. Mechanisms of brian iron
transport: Insight into neurodegeneration and CNS disorders. Future Med
Chem;2(1):51-73

Nitric oxide diproduksi dalam mitokondria oleh mitochondrial nitric

oxide synthase (mtNOS) dan juga berdifusi secara bebas kedalam

mitokondria dari sitosol (gambar 5). Reaksi NO dengan O-2 menghasilkan

radikal lainnya, yaitu peroxynitrite (ONOO-). Radikal bebas ini bersama-

sama dengan radikal hydroxyl (OH*), yang berasal dari Fe2+, yang

keduanya mampu menyebabkan kerusakan hebat pada mitokondria

(Pieczenik dkk, 2007).

Universitas Sumatera Utara


Gambar 5. Kerusakan oksidatif pada mitokondria.
Dikutip dari: Pieczenik, S.R., Neustadt, J. 2007. Mitochondrial dysfunction and
molecular pathways of disease. Experimental and Molecular Pathology;83:84-92

Kerusakan mitokondria akibat paparan ROS akan menyebabkkan

abnormalitas fosforilasi oksidatif mitokondria sehingga terjadi gangguan

metabolisme energi otak dan berujung pada gangguan sirkulasi kortikal.

Hal ini didukung dengan hasil penelitian pada pasien migren, dimana

dilakukan MRS phosphorus-31 pada fase diantara serangan migren dan

diperoleh hasil penurunan kadar phosphocreatine dan potensial fosforilasi

dan peningkatan kadar adenosine diphosphate di lobus oksipital. Ketika

Universitas Sumatera Utara


MRS phosphorus-31 dilakukan saat fase serangan migren menunjukkan

menipisnya fosfat berenergi tinggi tanpa disertai perubahan pada PH

intraseluler, yang mengindikasikan bahwa kegagalan energi akibat dari

kecacatan metabolisme aerobik daripada vasospasme dengan iskemik

(Boes dkk, 2004).

Disfungsi mitokondria akan menyebabkan pemburukkan

metabolisme energi sehingga terjadi hipometabolisme berkepanjangan.

Keadaan hipometabolisme akan mengakibatkan peningkatan eksitabilitas

neuronal dan kerentanan terhadap depolarisasi spontan (Boes dkk, 2004).

Fungsi mitokondria yang abnormal diterjemahkan kepada penetrasi

Ca2+ intraseluler yang tinggi, produksi radikal bebas yang berlebihan, dan

fosforilasi oksidatif yang tidak mencukupi, yang pada akhirnya

menyebabkan kegagalan energi di neuron dan astrosit, sehingga memicu

mekanisme migren (Yorns dkk, 2013).

Universitas Sumatera Utara


II.6. KERANGKA TEORI

Universitas Sumatera Utara


II.7. KERANGKA KONSEPSIONAL

MIGREN

Kadar Magnesium serum

Kadar Ferritin serum

Frekuensi Migren Durasi Migren

Intensitas Migren

Universitas Sumatera Utara