Waktu untuk pemberian adrenalin

Sebuah analisis dari 25.095 serangan jantung di rumah sakit (in-hospital cardiac arrests, IHCAs)
pada orang dewasa dengan irama non-shockable awal pada data American Heart Association
dengan Pedoman-Resusitasi (AHA GWTG-R) antara 2000 dan 2009 mengidentifikasi hubungan
antara kelangsungan hidup dan waktu untuk injeksi adrenalin [22]. Waktu untuk pemberian
adrenalin dianalisis dengan interval 3 menit, dengan aOR (adjusted Odds Ratio) kelangsungan
hidup hingga keluar dari rumah sakit sebesar 1,0 untuk 1-3 menit sebagai kelompok referensi.
aOR untuk kelangsungan hidup hingga keluar dari rumah sakit adalah 0,91 (95% CI 0,82-1,00, p
= 0,055) untuk 4-6 menit, 0,74 (95% CI 0,63-0,88, p <0,001) selama 7–9 menit, dan 0,63 (95 %
CI 0,52-0,76, p <0,001) selama lebih dari 9 menit. Hasilnya sama untuk ketahanan neurologis
yang baik.

Analisis lain dari AHA GWTG-R termasuk pada pasien dengan irama shockable awal yang di-
defibrilasi dalam 2 menit dari awal serangan jantung dan yang tetap dalam irama shockable
setelah defibrilasi [23]. Para penulis berfokus pada pasien yang diberi adrenalin dalam 2 menit
setelah defibrilasi pertama, yang bertentangan dengan pedoman AHA dan Resusitasi Eropa
(kedua organisasi ini merekomendasikan pemberian adrenalin hanya setelah defibrilasi kedua
atau ketiga, masing-masing). Dari 2978 pasien yang cocok (propensity-matched), 1510
mendapatkan adrenalin dalam 2 menit defibrilasi dan intervensi ini dikaitkan dengan penurunan
kemungkinan bertahan hidup (OR 0,70, 95% CI 0,59-0,82, p <0,001). Injeksi awal adrenalin juga
dikaitkan dengan penurunan tingkat ROSC (OR 0,71, 95% CI 0,60-0,83, p <0,001) dan hasil
fungsional yang baik (OR 0,69, 95% CI 0,58-0,83, p <0,001). Selain itu, didapatkan potensi
penurunan aliran mikrosirkulasi otak dan koroner. Peningkatan permintaan oksigen miokard
yang terkait dengan adrenalin mungkin sangat berbahaya dalam beberapa menit pertama dari
serangan jantung VF.

Analisis lebih lanjut dari AHA GWTG-R mengevaluasi dampak pada waktu untuk pemberian
adrenalin antara anak-anak (usia <18 tahun) dengan IHCA dan irama awal non-shockable [24].
Di antara 1558 anak-anak, 31,3% selamat sampai keluar rumah sakit. Meskipun waktu rata-rata
untuk dosis adrenalin pertama adalah 1 menit (rentang interkuartil 0-4), analisis multivariat
menunjukkan bahwa waktu yang lebih lama untuk pemberian adrenalin dikaitkan dengan risiko
lebih rendah untuk bertahan hidup hingga keluar rumah sakit, dengan rasio risiko (risk ratio, RR)
0,95 per menit keterlambatan (95% CI 0,93-0,99), serta risiko lebih rendah untuk bertahan hidup
dengan hasil neurologis yang menguntungkan, RR 0,95 per menit keterlambatan (95% CI 0,91-
0,99). Anak-anak yang diberikan adrenalin lebih dari 5 menit memiliki risiko lebih rendah untuk
bertahan hidup dibandingkan dengan mereka yang diberikan adrenalin dalam waktu 5 menit
(21,0 vs 33,1%, aRR 0,75, 95% CI 0,60-0,93, p = 0,01).

Analisis lain dari registri nasional Jepang antara tahun 2008 dan 2012 meliputi 119.639 pasien
dengan OHCA (serangan jantung di luar rumah sakit) yang disaksikan langsung [25]. Sebanyak
20,420 pasien yang mendapatkan adrenalin dibagi menjadi empat kelompok berdasarkan waktu
pemberian adrenalin: adrenalin awal (5-18 menit), adrenalin sedang (19-23 menit), adrenalin
akhir (24-29 menit), dan adrenalin yang sangat lambat (30-62 menit). Analisis regresi logistik
ganda dan aOR ditentukan untuk CPC 1–2 dalam satu bulan, dan untuk ROSC. Secara
keseluruhan, kelompok adrenalin memiliki tingkat ROSC yang lebih tinggi (18 vs 9,4%) tetapi
tingkat CPC yang lebih rendah 1–2 (2,9 vs 5,2%). Dibandingkan dengan kelompok akhir, CPC
1–2 yang tertinggi didapatkan pada kelompok pemberian adrenalin awal (aOR 2,49, 95% CI
1,90–3,27), diikuti oleh kelompok menengah (aOR 1,53, 95% CI 1,14-2,05); kelompok adrenalin
yang sangat terlambat memiliki hasil neurologis yang terburuk (dibandingkan dengan kelompok
akhir: aOR 0,71, 95% CI 0,47–1,08).

Studi observasi lainnya menunjukkan bahwa adrenalin jarang diberikan sangat awal dalam
serangan jantung. Dalam tinjauan pustaka di mana waktu pemberian adrenalin dilaporkan pada
7617 pasien, waktu rata-rata untuk pemberian adrenalin pertama dengan rute apa pun adalah 17,7
menit [26]. Penelitian retrospektif AS lainnya terhadap 686 pasien melaporkan temuan serupa —
waktu yang berarti untuk pemberian adrenalin adalah 14,3 menit, sementara mereka yang
menerima adrenalin lebih awal (dalam 10 menit) lebih mungkin mengalami ROSC (32,9 vs
23,4%, OR 1,59, 95% CI). 1,07-2,38), meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kemungkinan bertahan hidup hingga keluar dari rumah sakit [27].

Singkatnya, data observasi ini menunjukkan bahwa penggunaan awal adrenalin dikaitkan dengan
hasil yang lebih baik daripada penggunaan adrenalin yang lebih lambat, tetapi pada pasien
dengan irama awal shockable, pemberian adrenalin dalam 2 menit dari defibrilasi pertama
mungkin merugikan.
Dosis adrenalin

Dosis adrenalin optimal masih belum diketahui. Sebuah meta-analisis dari enam uji terkontrol
acak (randomised controlled trials, RCT) membandingkan adrenalin dosis standar (1 mg; SDA)
dengan adrenalin dosis tinggi (> 1 mg; HDA) menemukan bahwa SDA (standard dose
adrenaline) memiliki hasil yang lebih rendah untuk ROSC (RR 0,85, 95% CI 0,75-0,97, p =
0,02) (Gambar 3), dan kelangsungan hidup hingga masuk rumah sakit (RR 0,87, 95% CI 0,76-
1,00, p = 0,049). Namun, tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup hingga keluar rumah
sakit (RR 1,04, 95% CI 0,76-1,42; Gambar. 4) atau ketahanan neurologis yang menguntungkan
(RR 1,20, 95% CI 0,74-1,96) [28].

Gambar 3. Forrest plot membandingkan ROSC pada pasien yang menerima adrenalin dosis
tinggi (HDA) dibandingkan dengan adrenalin dosis standar (SDA).
Gambar 4. Forrest plot membandingkan kelangsungan hidup hingga keluar rumah sakit pada
pasien yang menerima adrenalin dosis tinggi (HDA) dibandingkan dengan adrenalin dosis
standar (SDA).

Sebuah studi sebelum-sesudah (before–after study) baru-baru ini terhadap 2.255 pasien dengan
OHCA non-traumatik membandingkan beberapa dosis adrenalin yang berbeda. Awalnya, 1 mg
adrenalin diberikan pada 4 menit, diikuti oleh tambahan 1 dosis mg setiap 2 menit pada mereka
dengan irama non-shockable dan setiap 8 menit pada mereka dengan irama shockable [29].
Selama periode intervensi, 0,5 mg adrenalin diberikan pada 4 dan 8 menit, diikuti oleh setiap 2
menit pada mereka dengan irama non-shockable, dan setiap 8 menit pada mereka dengan irama
shockable. Meskipun dosis adrenalin per pasien berkurang selama periode intervensi, tidak ada
perbedaan dalam kelangsungan hidup hingga pulang dari rumah sakit atau hasil neurologis yang
menguntungkan baik dalam kelompok-kelompok shockable atau non-shockable.

Interval dosis adrenalin

Sebuah tinjauan pada 20,909 IHCA dari AHA GWTG-R mendefinisikan interval dosis rata-rata
adrenalin sebagai waktu antara dosis adrenalin pertama dan titik akhir resusitasi, dibagi dengan
jumlah total dosis adrenalin yang diterima setelah dosis pertama [30]. Dibandingkan dengan
interval pemberian dosis rata-rata 4 hingga <5 menit per dosis, ketahanan hidup hingga pulang
dari rumah sakit lebih tinggi pada pasien dengan interval pemberian dosis yang lebih lama: aOR
1,41 (95% CI 1,12-1,78) untuk waktu 6 sampai <7 menit / dosis; aOR 1,30 (95% CI 1,02-1,65)
untuk waktu 7 hingga <8 menit / dosis; aOR 1,79 (95% CI 1,38-2,32) untuk waktu 8 hingga <9
menit / dosis; aOR 2,17 (95% CI 1,62-2,92) untuk waktu 9 hingga <10 menit / dosis. Sebuah
studi pusat tunggal yang jauh lebih kecil dari 896 IHCA di Taiwan juga menemukan hubungan
antara interval dosis adrenalin yang lebih pendek dan hasil yang lebih buruk [31].

Analisis pada 1630 IHCA anak-anak di registri yang sama mengkategorikan beberapa interval
dosis rata-rata, yaitu: 1-5 menit, > 5 hingga <8 menit, dan 8 hingga <10 menit / dosis [32].
Dibandingkan dengan referensi 1-5 menit / dosis, aOR untuk kelangsungan hidup hingga pulang
dari rumah sakit adalah 1,81 (95% CI 1,26-2,59) untuk kategori > 5 sampai <8 menit / dosis, dan
2,64 (95% CI 1,53-4,55) untuk kategori 8 hingga <10 menit / dosis.

Singkatnya, meskipun adrenalin dosis tinggi tidak memiliki manfaat nyata dibandingkan
adrenalin dosis standar, tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi hingga pulang dari rumah
sakit dikaitkan dengan interval pemberian adrenalin yang lebih lama.

Uji terkontrol acak (RCT) klinis

Dalam sebuah penelitian dari Norwegia, 851 pasien OHCA secara acak menerima ALS secara
IV dan obat-obatan seperti yang ditunjukkan (kelompok IV) atau ALS dengan akses IV tertunda
hingga 5 menit setelah ROSC (kelompok non-IV) [33]. Delapan puluh persen pasien dalam
kelompok IV menerima adrenalin selama resusitasi. Pada 286 pasien yang irama awalnya
shockable (VF / pVT), tidak ada perbedaan antar kelompok dalam tingkat ROSC, kelangsungan
hidup hingga ITU, atau kelangsungan hidup hingga pulang dari rumah sakit. Pada 565 pasien
dengan irama awal non-shockable (asistol atau aktivitas listrik tanpa nadi (pulseless electrical
activity/PEA)), pasien yang berada di kelompok IV memiliki tingkat ROSC yang lebih tinggi (29
vs 11%, p <0,001) dan kelangsungan hidup hingga ITU yang lebih tinggi (19 vs 10%, p = 0,003),
tetapi serupa untuk kelangsungan hidup hingga pulang dari rumah sakit (2 vs 3%, p = 0,65).

Analisis post hoc dari penelitian ini membandingkan hasil untuk pasien yang benar-benar
menerima adrenalin dengan mereka yang tidak menerima adrenalin [34]. Pasien yang menerima
adrenalin memiliki tingkat masuk rumah sakit yang lebih tinggi (OR 2,5, 95% CI 1,9-3,4) tetapi
tingkat kelangsungan hidup hingga pulang dari rumah sakit yang lebih rendah (OR 0,5, 95% CI
0,3-0,8) dan tingkat ketahanan neurologis yang lebih rendah (OR 0,4 , 95% CI 0,2-0,7).

Sebuah RCT double-blind terkontrol plasebo dari Australia Barat secara acak meneliti 534
pasien untuk ALS dengan dan tanpa adrenalin. Kelompok adrenalin memiliki tingkat masuk
rumah sakit yang lebih tinggi (25,4 vs 13,0%, OR 2,3, 95% CI 1,4-3,6) tetapi kelangsungan
hidup hingga pulang dari rumah sakit tidak berbeda secara statistik antar kelompok (4 vs 1,9%, p
= 0,15). Efek adrenalin pada ROSC pra-rumah sakit terutama nampak pada pasien dengan irama
non-shockable (OR 6,9, 95% CI 2,6–18,4) dibandingkan dengan irama shockable (OR 2,4, 95%
CI 1,2-4,5). Dengan pengecualian dua pasien dalam kelompok adrenalin, semua yang selamat
memiliki hasil neurologis yang baik (CPC 1–2) [35].

Singkatnya, data dari uji klinis prospektif ini menunjukkan bahwa adrenalin meningkatkan
tingkat ROSC, tetapi tidak untuk kelangsungan hidup jangka panjang atau kelangsungan hidup
yang mendukung secara neurologis.

Penelitian yang masih berlangsung

Percobaan PARAMEDIC-2 (Penilaian Pra-rumah sakit dari Peran Adrenalin: Mengukur

Efektivitas Pemberian Obat Pada Serangan Jantung atau Pre-hospital Assessment of the Role of
Adrenaline: Measuring the Effectiveness of Drug administration In Cardiac arrest) baru-baru ini
telah selesai merekrut lebih dari 8000 pasien. Uji coba terkontrol secara acak dan individual,
double-blind, dan terkontrol plasebo ini meliputi pasien OHCA yang diberikan ALS, tidak
termasuk pasien yang mengalami serangan jantung dari anafilaksis atau asma yang mengancam
jiwa, berusia di bawah 16 tahun, dan pasien yang hamil. Adrenalin dan plasebo disiapkan dalam
jarum suntik yang identik dan ditempatkan dalam kemasan sepuluh jarum suntik yang telah
diacak sebelumnya. Hasil yang diteliti meliputi ketahanan hidup hingga 30 hari, keluarnya dari
rumah sakit, pada 3, 6, dan 12 bulan, kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan, dan
hasil neurologis saat keluar dari rumah sakit dan pada bulan ke-3 dan ke-6 [36]. Hasil penelitian
ini akan dilaporkan pada 2018.

Kesimpulan

Meskipun pemberian adrenalin tetap merupakan salah satu intervensi ALS yang paling umum,
dan kemungkinan dapat meningkatkan tingkat ROSC setelah serangan jantung, efeknya pada
hasil jangka panjang masih tidak pasti. Beberapa penelitian pada hewan menunjukkan bahwa
sementara aliran darah global ke organ vital umumnya meningkat, aliran mikrosirkulasi dapat
diperburuk oleh adrenalin. Banyak studi observasi klinis mendokumentasikan hubungan antara
suntikan adrenalin dan hasil jangka panjang yang lebih buruk, namun yang lain menunjukkan
hubungan antara injeksi awal adrenalin dan hasil jangka panjang yang lebih baik. Akhirnya,
diharapkan bahwa RCT skala besar yang baru selesai membandingkan adrenalin dengan plasebo
akan memberikan beberapa kejelasan tentang peran adrenalin, jika ada, dalam pengobatan
serangan jantung.