Anda di halaman 1dari 25

1.

Memahami dan Menjeleaskan Hemoglobin


1.1.Gen pada molekul Hb
Jenis jenis Hb
Pada orang dewasa:
- HbA (96%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta (𝛼 2β2)
- HbA2 (2,5%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta (2𝛿 2)
Pada fetus:
- HbF (predominasi), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma (2𝛾2)
- Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan Ggamma (2G𝛾2) dan alfa
dan Agamma (2A𝛾2), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino
di posisi 136 yaitu glisin pada G𝛾 dan alanin pada A𝛾
Pada embrio:
- Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (𝜁 2𝜀 2)
- Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (2𝜀 2)
- Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (𝜁 2𝛾2), sebelum minggu ke 8
intrauterin
- Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta ke
rantai alfa dan dari rantai epsilon ke rantai gamma, diikuti dengan produksi rantai
beta dan rantai delta saat kelahiran

Chromosome #16

5' 2 1 3'
2 1 1
Globin Genes :

Chains Synthesized

Hb types : 2 2 2 2 2 2
(Gower-I) (Portland) (Gower-II)

Em bryo

Chromosome #11
5' G A 3'

Globin Genes :

Chains Synthesized G A

G A
Hb types : 2 2 2 2 2 2 2 2
(Hb-F) (Hb-A2) (Hb-A)

Fetus Adult
Hemoglobin adalah kompleks protein
yang terdiri atas gugus heme yang
mengandung besi dan bagian protein,
yaitu globin.Molekul Hb merupakan
tetramer yang terdiri atas dua pasang
rantai polipeptida. Dalam eritrosit embrio,
janin, anak, dan dewasa ada 6 Jenis Hb
normal: Hb Embrio (Gower-1, Gower-2,
dan Protland) Hb Janin (HbF), dan Hb
dewasa (Hb A, Hb A2). Ada dua
kelompok gen untuk rantai polipeptida α
yang terletak di kromosom 16 manusia.
Gena ß, γ dan δ terikat berdekatan pada
kromosom 11.
Pada Hb embrio, terdepat banyak Hb
Gower-1, Hb Gower-2 dan Hb Prortland
yang memiliki elektroforesis yang lambat,
pada bulan ketiga Hb Gower-1 dan Hb
Gower-2 akan menghilang.
Pada Hb Janin, Hb F mengandung rantai
polipeptida γ sebagai padanan rantai ß
pada dewasa yang digambarkan sebagai
α2γ2. Puncak Hb F terbanyak yakni 90% dalam janin yaitu saat berumur 6 bulan, dan
pada saat lahir, Hb F terhenti pembentukannya sampai umur 6-12 bulan hanya sedikit
sekali jumlah dalam tubuh.
Pada Hb dewasa, Hb A sudah ada dalam tubuh sejak masih menjadi janin, tetapi kadar
nya sedikit, semakin beranjak dewasa Hb A didalam tubuh akan terus meningkat.
Sedangkan pada Hb A2 yang mengandung rantai δ hanya berjumlah sedikit. Didalam
tubuh hingga sepanjang hayat normalnya perbandingan Hb A : Hb A2 yaitu 30:1.
Kelainan Hb dibagi menjadi tiga kelompok besar.Abnormalitas structural, termasuk
hemoglobinopati, disebabkan oleh perubahan dalam urutan asam amino rantai
globin.Thalasemia dinyatakan sebagai defek kuantitatifm dimana sintesis satu atau
lebih rantai globin menurun atau terhenti.Sindrom hemoglobin janin presisten
herediter ditandai oleh kenaikan Hb F yang berlanjut sepanjang hidup.Banya Hb yang
tidak normal mudah teridentifikasi dengan melakukan tes elektroforesis.
Hemoglobinopati lainnya, Hb C terjadi pada sekitar 2% orang kulit hitam Amerika.
Pada status heterozigot (Hb AC) tidak terjadi anemia tetapi ditemukan sel target pada
pemeriksaan darah tepi. Pada penderita homozigot (Hb CC) terjadi anemia, serta
terjadi splenomegaly.Sedangkan pada Hb E adalah prevalen pada populasi Asia
Tenggara, terutama Thailand dan Kamboja.Hb E homozigot ditandai dengan anemia
hemolotik dengan sel tarhet yang mencolok, mikrositosis, dan splenomegaly sedang
sampai berat.
2. Memahami dan Menjelaskan Thalasemia
2.1. Definisi
Kelainan genetik sel darah merah akibat adanya defek molekul pada gen penyandi
rantai globin yang merupakan salah satu komponen molekul hemoglobin. Akibatnya
terjadi gangguan sintesis rantai globin sehingga terjadi penurunan kadar hemoglobin
dan penderita thalassemia akan menderita anemia.
Thalassemia adalah kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang secara
umum terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida
hemoglobin dan diklasifikasikan menurut rantai yang terkena(α, β, γ), dua katagori
utamanya adalah thalassemia α dan β.
2.2. Etiologi
Thalassemia bukan penyakit menular melainkan penyakit yang diturunkan secara
genetik dan resesif. Penyakit ini diturunkan melalui gen yang disebut sebagai gen
globin beta yang terletak pada kromosom 11. Pada manusia kromosom selalu
ditemukan berpasangan. Gen globin beta ini yang mengatur pembentukan salah satu
komponen pembentuk hemoglobin. Bila hanya sebelah gen globin beta yang
mengalami kelainan disebut pembawa sifat thalassemia-beta. Seorang pembawa sifat
thalassemia tampak normal/sehat, sebab masih mempunyai 1 belah gen dalam
keadaan normal (dapat berfungsi dengan baik). Seorang pembawa sifat thalassemia
jarang memerlukan pengobatan. Bila kelainan gen globin terjadi pada kedua
kromosom, dinamakan penderita thalassemia (Homozigot/Mayor). Kedua belah gen
yang sakit tersebut berasal dari kedua orang tua yang masing-masing membawa sifat
thalassemia. Pada proses pembuahan, anak hanya mendapat sebelah gen globin beta
dari ibunya dan sebelah lagi dari ayahnya. Bila kedua orang tuanya masing-masing
pembawa sifat thalassemia maka pada setiap pembuahan akan terdapat beberapa
kemungkinan. Kemungkinan pertama si anak mendapatkan gen globin beta yang
berubah (gen thalassemia) dari bapak dan ibunya maka anak akan menderita
thalassemia. Sedangkan bila anak hanya mendapat sebelah gen thalassemia dari ibu
atau ayah maka anak hanya membawa penyakit ini. Kemungkinan lain adalah anak
mendapatkan gen globin beta normal dari kedua orang tuanya.
Mekanisme penurunan penyakit thalassemia :
 Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia
trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka
menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau
Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka.
Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah
yang normal.

 Apabila salah seorang dari orang tua menderita


Thalassemia trait/bawaan, sedangkan yang lainnya
tidak maka satu dibanding dua (50%)
kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka
akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi
tidak seseorang diantara anak-anak mereka
Thalassemia mayor.

 Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia


trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin
akan menderita thalassemia trait/bawaan atau
mungkin juga memiliki darah yang normal, atau
mereka mungkin menderita Thalassemia mayor.

Dari skema diatas dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan
pembawa sifat thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia
beta, dan 25% thalassemia beta mayor (anemia berat).Thalassemia terjadi akibat
adanya perubahan pada gen globin pada kromosom manusia. Gen globin adalah
bagian dari sekelompok gen yang terletak pada kromosom 11. Kelainan genetik dalam
hal kurangnya satu atau lebih/tidak terbentuknya rantai globin (atau ) dari
hemoglobin.
 Mutasi gen β globin pada kromosom 11 yang mengkode rantai β
 Delesi gen α globin pada kromosom 16 yang mengkode rantai α
Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau
hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan
thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa-
thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit
beta-thalassemia.
Bentuk daripada gen beta-globin ini diatur oleh locus control region (LCR).
Berbagai mutasi pada gen atau pada unsur-unsur dasar gen menyebabkan cacat pada
inisiasi atau pengakhiran transkripsi, pembelahan RNA yang abnormal, substitusi,
danframeshifts. Hasilnya adalah penurunan atau pemberhentian daripada penghasilan
rantai beta-globin, sehingga menimbulkan sindrom thalassemia beta.
Mutasi Beta-zero (β0) ditandai dengan tidak adanya produksi beta-globin, yang
biasanya akibat mutasi nonsense, frameshift, atau splicing. Sedangkan mutasi beta-
plus(β+) ditandai dengan adanya produksi beberapa beta-globin tetapi dengan sedikit
cacat splicing. Mutasi yang spesifik memiliki beberapa hubungan dengan faktor etnis
atau kelompok berbeda yang lazim di berbagai belahan dunia. Seringkali, sebagian
besar individu yang mewarisi penyakit ini mengikuti pola resesif autosomal, dengan
individu heterozigot memiliki kelainan gen tersebut, sedangkan pada individu
heterozigot atau individu compound homozigot, kelainan itu memanifestasi sebagai
penyakit beta-thalassemia mayor atau intermedia.
2.3. Klasifikasi
1. Thalassemia α (melibatkan rantai alfa) minimal membawa 1 gen)
BENTUK GENOTIP FENOTIP
Thalassemia-2-α trait (-α / αα) Asimtomatik
Thalassemia-1-α trait
 Thalassemia-2a-α
(-α / -α)
homozigot
menyerupai thalassemia-β minor
 Thalassemia-1a-α
(αα / --)
heterozigot
Hemoglobin H disease (-- / -α) thalassemia intermedia
Hydrops fetalis dengan Hb Hydrops fetalis  meninggal in
(-- / --)
Barts utero

Hemoglobin
Jumlah Presentasi
Genotip Elektroforesis Pada
gen α Klinis
Saat lahir >6 bulan kasus
αα/αα 4 Normal Normal Normal
0-3% Hb
-α/αα 3 Silent Carier Normal
Barts
--/-α Trait 2-10% Hb
2 Normal
-α/-α Thalasemia-α barts
--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb H
>75% Hb
--/-- 0 Hydrops fetalis -
Barts
Hb Barts = γ4 Hb H = β4
thalassemia α, akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan produksi
rantai globin α (memiliki 4 lokus genetik) menurun, yang menyebabkan adanya
kelebihan rantai globin β pada orang dewasa dan kelebihan rantai γ pada newborn.
Derajat thalassemia α berhubungan dengan jumlah lokus yang termutasi (semakin
banyak lokus yang termutasi, derajat thalassemia semakin tinggi). Thalassemia α
dibedakan menjadi :
a. Silent Carrier Thalassemia α (Thalassemia -2- α Trait)
Delesi satu gen α (αα/αo). Tiga loki α globin cukup memungkinkan produksi Hb
normal. Secara hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC (Red Blood Cell)
rendah. Tidak ada anemia dan hypochromia pada orang ini. Diagnosis tidak dapat
ditentukan dengan elektroforesis. Biasanya pada etnis populasi African American.
CBC (Complete Blood Count) salah satu orangtua menunjukkan
Hypochromiadanmicrocytosis
b. Thalassemia -1-α Trait
Delesi pada 2 gen α, dapat berbentuk thalassemia-1a-α homozigot (αα/oo) atau
thalassemia-2a-α heterozigot (αo/αo). Dua loki α globin memungkinkan
erythropoiesis hampir normal, tetapi ada anemia hypochromic microcytic ringan
dan indeks RBC rendah.
c. Thalassemia α Intermedia (Hb H disease)
Delesi 3 gen α globin (αo/oo). Dua hemoglobin yang tidak stabil ada dalam darah,
yaitu HbH (tetramer rantai β) & Hb Barts (tetramer rantai γ). Kedua Hb yang tidak
stabil ini mempunyai afinitas yang tinggi terhadap O2 daripada Hb normal,
sehingga pengiriman O2 ke jaringan rendah (hipoksia). Ada anemia hypochromic
microcytic dengan sel-sel target dan “heinz bodies” (badan inklusi) pada preparat
hapus darah tepi, juga ditemukan splenomegaly. Kelainan ini tamapak pada masa
anak-anak atau pada awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegaly
terlihat.
d. Thalassemia α Major (Thalassemia α Homozigot)
Delesi sempurna 4 gen α (oo/oo). Fetus tidak dapat hidup segera sesudah keluar
dari uterus dan kehamilan mungkin tidak bertahan lama. Sebagian besar bayi
ditemukan meninggal pada saat lahir dengan hydrops fetalis dan bayi yang lahir
hidup akan segera meninggal setelah lahir, kecuali transfusi darah intrauterine
diberikan. Bayi-bayi tersebut edema dan mempunyai sedikit Hb yang bersirkulasi,
Hb yang ada semuanya tetramer rantai γ (Hb Barts) yang memiliki afinitas yang
tinggi.
2. Thalassemia β : terjadi penurunan sintesis rantai beta (𝛽 + ) atau tidak diproduksi sama
sekali (𝛽 0)
Bentuk thalassemia-β Genotip Fenotip
Thalassemia-β (β-zero-
0 Thalassemia homozigot
Bervariasi (ringan s/d berat)
thalassemia) (β0β0)
Thalassemia-β+ (β-plus- Mutasi gen bervariasi
Bervariasi (ringan s/d berat)
thalassemia) heterozigot
Heterozigot ganda:
0
Thalassemia-β dan a. 2 β0 berbeda atau 2
Thalassemia-β+ β+ berbeda
b. Atau β0 β+
Thalasemia secara genetik

Penamaan
Genetika
Klinis Genotip Penyakit
Molekuler
Nomenklatur

- Homozigot β0-
1. β- thalassemia Berat,
thalassemia (β0/β0) membutuhkan Jarang delesi gen
Thalassemia - Homozigot β+- transfusi darah pada (β0/β0)
mayor thalassemia secara teratur
(β+/β+)
Defek pada
Berat, tetapi tidak transkripsi,
2. Thalassemia β0/β
perlu transfusi pemrosesan, atau
intermedia β+/β+
darah teratur translasi mRNA
β-globin
Asimtomatik,
dengan anemia
3. Thalassemia β0/β
ringan atau tanpa
minor β+/β
anemia; tampak
kelainan eritrosit

Beta thalassemia juga sering disebut Cooley’s anemia. Thalassemia β terjadi karena
mutasi pada rantai globin β pada kromosom 11. Thalassemia ini diturunkan secara
autosom resesif. Derajat penyakit tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi
diklasifikasikan sebagai (βo) jika mereka mencegah pembetukan rantai β dan (β+) jika
mereka memungkinkan formasi beberapa rantai β terjadi. Produksi rantai β menurun atau
tidak diproduksi sama sekali, sehingga rantai α relatif berlebihan, tetapi tidak membentuk
tetramer. Kumpulan rantai α yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan membrane
sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi tinggi,
kumpulan rantai α tersebut akan membentuk agregattoksik.
Thalassemia β diklasifikasikan sebagai berikut :
a. Thalassemia-β Mayor
Merupakan thalassemia bentuk homozigot dari thalassemia beta yang disertai anemia
berat, bentuk homozigot yang tergantung pada transfusi darah.
Gambaran kliniknya yaitu:
1) Yang mendapat tranfusi yang baik (well transfused) sebagai akibat pemberian
hipertransfusi maka produksi HbF dan hiperplasia menurun sehingga anak
tumbuh normal sampai dekade 4-5. Setelah itu timbul gejala “iron overload” dan
penderita meninggal karena diabetes melitus atau sirosis hati
2) Yang tidak mendapat transfusi baik, maka timbuk gejala khas “Cooley’s
anemia”:
 Gejala mulai timbul saat bayi berumur 3-6 bulan, pucat, anemia, kurus,
hepatosplenomegali, dan ikterus ringan
 Gangguan pada tulang : thalassemia face
 Rontgen tulang tengkorak: hair on end appearance
 Gangguan pertumbuhan
 Gejala iron overload (pigmentasi kuliat, diabetes melitus, sirosis hati, atau
gonadal failure)

b. Thalassemia-β intermedia
Thassemia-β adalah penderita thalassemia yang dapat mempertahankan hemoglobin
minimun ± 7 g% atau lebih tanpa mendapat transfusi. Ketidak seimbangan antara
sintesis rantai α dan β berada di antara thalassemia minor dan mayor, sehingga fenotip
klinik menyerupai gambaran di antara fenotip thalassemia mayor yang sangat
bergantung transfusi darah dan thalassemia minor yang asimtomatik

c. Thalassemia-β minor/trait
Adanya satu gen normal pada individu heterozigot memungkinkan sintesis rantai β-
globin yang memadai, sehingga penderita biasanya asimtomatik. Bentuk ini lebih umum
terjadi daripada thalassemia mayor dan mengenai kelompok etnik yang sama. Apus
darah tepi biasanya memperlihatkan beberapa abnormalitas minor, termasuk hipokromia,
mikrositosis, basophilic stippling, dan sel target. Tanda khas pada elektroforesis
hemoglobin adalah peningkatan HbA2, yang dapat merupakan 4-8% dari hemoglobin
total. Pengenalan ciri β-thalassemia penting untuk konseling genetik dan karena dapat
menyerupai anemia mikrositik hipokromik akibat defisiensi besi. Gejalanya dapat berupa
tidak ada nafsu makan, sukar tidur, lesu, dan infeksi berulang.
2.4. Epidemiologi

http://wwwnc.cdc.gov/travel/images/map3-12-endemicity-melioidosis-
infection.jpg
1) Thalassemia beta
Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalassemia β banyak dijumpai di
mediterania, timur tengah, india/Pakistan dan asia. Di siprus dan yunani lebih
banyak dijumpai varian β + sedangkan di Asia tenggara lebih banyak varian
β 𝑜 .Prevalensi thalassemia di berbagai Negara adalah sebagai berikut : Italy :
10%, yunani : 5-10%, cina : 2%, india : 1-5%, Negro : 1%, Asia tenggara : 5%.
Jika dilukiskan dalam peta dunia, seolah olah membentuk sebuah sabuk
(thalassemia belt) dimana indonesia masuk ke dalamnya.
2) Thalasemia alfa
Sering dijumpai di asia tenggara, lebih sering sering dari thalassemia beta.
Wilayah dengan prevalensi tinggi thalassemia adalah di sekitar Laut Tengah,
Timur Tengah, Asia Selatan dan Asia Tenggara, termasuk Indonesia. Oleh
karena itu, thalassemia juga sering disebut sebagai Mediterranean Cooley’s
Anaemia atau Homozygous Beta Tallasesaemia.
Indonesia termasuk wilayah dengan kasus thalassemia beta cukup tinggi. Data
dari sejumlah rumah sakit besar dan pusat pendidikan menunjukkan frekuensi
gen thalassemia berkisar antara 8-10% artinya dari 100 orang penduduk ada 1
orang yang mempunyai gen thalassemia.
2.5. Manifestasi Klinis

Semua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi


beratnya bervariasi. Sebagian besar penderita mengalami
anemia yang ringan, khusunya anemia hemolitik. Pada
bentuk yang lebih berat, khususnya thalassemia β mayor,
bisa terjadi sakit kuning (jaundice), luka terbuka di kulit
(ulkus/ borok), batu empedu, serta pembesaran hati dan
limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan
penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala
dan wajah. Tulang-tulang panjang menjadi lemah dan
mudah patah. Anak-anak yang menderita thalassemia akan
tumbuh lebih lambat dan mencapai masa pubertas lebih
lambat dibandingkan anak lainnya yang normal. Karena
penyerapan zat besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi, maka kelebihan
zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot jantung, yang pada akhirnya bisa
menyebabkan gagal jantung.

1. Thalassemia-β
Thalassemia β dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni :
- Thalassemia β minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik mikrositik
hipokrom.
- Thalassemia β mayor/homozigot : anemia berat yang bergantung pada
transfusi darah.
- Thalassemia β intermedia : gejala diantara thalassemia mayor dan minor.

a. Thalasemia mayor (Thalasemia homozigot)


Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 – 6 bulan setelah lahir dan tidak
dapat hidup tanpa ditransfusi.
- Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel darah
merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban besi.
- Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa
deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang
mendapat transfusi darah. Deformitas tulang, disamping mengakibatkan
muka mongoloid, dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang
prontal dan zigomatin serta maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk.
Facies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung
masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang
bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.
- Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah, pucat, perkembangan fisik
tidak sesuai umur, berat badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak
sering mendapat transfusi darah kulit menjadi kelabu serupa dengan besi
akibat penimbunan besi dalam jaringan kulit.
b. Thalasemia intermedia
Keadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada Thalasemia
mayor, anemia sedang (hemoglobin 7 – 10,0 g/dl). Gejala deformitas
tulang, hepatomegali dan splenomegali, eritropoesis ekstra medular dan
gambaran kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa.
c. Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)
Umumnya tidak dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh anemia
mikrositik, bentuk heterozigot tetapi tanpa anemia atau anemia ringan.

2. Thalassemia-α
a. Hydrops Fetalis dengan Hb Bart’s
Hydrops fetalis dengan edema permagna,
hepatosplenomegali, asites, serta
kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL, eritrosit
hipokromik dan berinti. Sering disertai
toksemia gravidarum, perdarahan postpartum,
hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan
sang ibu.

b. HbH disease
Gejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10 gr%,
splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat
terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen-α pada kromosom 16
bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-α. Krisis hemolitik juga dapat
terjadi bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-
obatan oksidatif.
c. Thalassemia α Trait/ Minor
Anemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik
hipokrom.
d. Sindrom Silent Carrier Thalassemia
Normal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi
DNA/ gen.
2.6. Patogenesis dan Patofisiologis
Patogenesis
Talasemia merupakan sindrom kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis
hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Pada Talasemia mutasi gen
globin ini dapat menimbulkan perubahan rantai globin α dan β, berupa perubahan
kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu,
dengan akibat menurunnya atau tidak diproduksinya rantai globin tersebut. Perubahan
ini diakibatkan oleh adanya mutasi gen globin pada clusters gen α atau β berupa
bentuk delesi atau non delesi. Walaupun telah lebih dari dua ratus mutasi gen
Talasemia yang telah diidentifikasi, selalunya pada analisis DNA Talasemia dapat
ditentukan jenis mutasi gennya. Hal inilah yang merupakan kendala terapi gen pada
Talasemia.
Cluster gen-α terletak pada kromosom 16. Ia terdiri atas gen-ζ fungsional dan dua
gen-α (α1 dan α2). Exon kedua gen globin-α memiliki sekuens yang identikal.
Produksi mRNA α2 melebihi produksi mRNA α1, oleh faktor 1,5 ke 3.
Cluster gen β terletak pada kromosom 11. Ia terdiri atas satu gen ε fungsional, gen G
ã, gen A ã, gen δ dan gen β. Flanking regions mengandung conserved sequences,
penting untuk ekspresi gen (Atmakusuma, & Setyaningsih, 2009). Cluster gen globin
diatur oleh mekanisme kontrol yang kompleks. Transkrip primer adalah prekursor
mRNA yang besar, dengan kedua sekuens intron dan exon, yang secara ekstensif
diproses di dalam nukleus untuk menghasilkan mRNA akhir.
Globin-β yang diproduksi dalam konsentrasi rendah mulai minggu ke 8 sampai ke 10
masa fetus dan sangat meningkat pada gestasi 39 minggu. Globin-ã yang diproduksi
dalam konsentrasi pada awalnya, mulai menurun pada gestasi 36 minggu. Pada saat
kelahiran, globin-β dan globin-ã diproduksi decara seimbang. Pada usia 1 tahun,
produksi globin-ã kurang dari 1 persen dari produksi globin non-α total. Mekanisme
perubahan tidak jelas, mungkin melibatkan “a time clock” dalam sel asal (stem cells)
hemopoiesis.
a) Talasemia Beta
Lebih 150 mutasi telah diketahui tentang Talasemia β, sebagian besar disebabkan
perubahan pada satu basa, delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang sangat
berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada intron, ekson ataupun diluar gen pengode.
Satu substitusi disebut mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa pada
ekson yang mengode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi sintesis
rantai globin menjadi lebih pendek dan tidak tahan lama. Satu mutasi lain yang
disebut frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan kodon
stop baru. Mutasi pada intron, ekson atau perbatasannya, mengganggu pelepasan
ekson dari prekursor mRNA. Misalnya satu substitusi pada GT atau AG pada intron-
ekson junction mengganggu pemisahan, beberapa mutasi pada bagian ini
menyebabkan penurunan produksi β globin. Mutasi pada sekuen ekson menjadi
menyerupai intron-ekson junction mengaktivasi terjadinya pemisahan. Misalnya
sekuen yang menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada ekson 1 gen globin β, mutasi
pada kodon 19 (A-G), 26 (G-A) dan 27 (G-T) menyebabkan penurunan jumlah
mRNA karena splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang
diterjemahkan menjadi protein. Hemoglobin abnormal yang dihasilkan adalah
hemoglobin Malay, E dan Knossos yang memberikan fenotip Talasemia β minor.
Substitusi satu basa juga terjadi pada bagian kosong gen globin β. Bila mengenai
bagian promoter, menurunkan jumlah transkripsi gen globin β dan menyebabkan
Talasemia β minor. Mutasi pada bagian akhir (3’) mempengaruhi prosesing mRNA
dan menyebabkan Talasemia β mayor.
Nampaknya homozigot mungkin merupakan heterozigot dari 2 lesi molekuler yang
berbeda. Jarang sekali pasien dengan Talasemia β memiliki Hb A2 normal, biasanya
hal ini terjadi pada gabungan Talasemia β dan δ.
Talasemia δβ dibagi menjadi (δβ)+ dan (δβ)o. Talasemia (δβ)+ dihasilkan oleh
penggabungan gen δ dan β selama miosis, menghasilkan varian fenotip Talasemia δβ.
Pada Talasemia (δβ) o, terjadi delesi gen δ dan β, dengan gen γ yang utuh. Delesi
yang lebih panjang yang juga mengenai LCR gen β globin, menginaktifkan seluruh
komplek gen dan menghasilkan Talasemia (εγδβ)o .
b) Talasemia Alfa
Patologi molekular dan genetik pada Talesemia α lebih komplek dari Talesemia β,
karena adanya 2 gen α globin pada tiap pasang kromosom 16. Genotip normal α
globulin digambarkan αα/αα. Talasemia αo, disebabkan beberapa delesi pada 2 gen
tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan -/- dan -/αα. Jarang sekali
Talasemia αo disebabkan oleh delesi gen bagian yang mirip LCR α globin, 40 kb di
atas kumpulan gen α globin atau pemutusan lengan pendek kromosom 16.
Pada beberapa kasus terjadi delesi pada 1 bagian dari pasangan gen α globulin,
sedangkan yang lain utuh – α/αα. Lainnya memiliki 2 gen globin tapi salah satu
mengalami mutasi sehingga menyebabkan inaktivasi sebagian atau seluruhnya αTα/αα
(Permono, & Ugrasena, 2006).
Delesi pada Talasemia α+ diklasifikasikan lebih lanjut dengan 2 varian umum yang
menyebabkan hilangnya 3,7 atau 4,2 kb dari DNA, disebut sebagai –α3,7 dan – α4,2.
Diketahui kemudian bahwa bentuk tersebut sangat heterogen tergantung dari kelainan
genetik yang mendasari delesi. Delesi ini diduga dari penggabungan dan crossing
over pasangan gen tersebut saat meiosis. Menghasilkan kromosom dengan satu α dan
kromosom lain dengan triple α .
Bentuk lain Talasemia α yang disebabkan oleh mutasi, mirip Talasemia β. Beberapa
disebabkan oleh mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang menghasilkan rantai α
yang sangat tak stabil dan tidak bisa membentuk tetramer. Bentuk lain yang sering di
populasi Asia Tenggara, mutasi satu basa kodon terminasi UAA CAA. Sehingga
diterjemahkan menjadi glutamin dan mRNA akan dibaca terus sampai tercapai kodon
stop lain. Sehingga dihasilkan α globin yang lebih panjang tapi dalam jumlah sedikit,
disebut Hb Constant Spring sesuai dengan nama kota di Jamaika dimana kelainan ini
ditemukan pertama kali. Jumlahnya 2- 5% dari populasi di Thailand dan negara-
negara Asia Tenggara. Mutasi kodon terminasi bisa bermacam-macam. Satu mutasi
pada sekuen 3 gen α globin, yang sering ditemukan di Timur Tengah, adalah AATAA
–AATAAG, bagian yang memberi signal poliadenilasi globin mRNA. Suatu proses
yang menstabilisasi mRNA saat berpindah ke sitoplasma. Mutasi ini menghasilkan
penurunan produksi rantai α yang bermakna.
Sebagai tambahan, didapatkan sindrom Talasemia α dengan retardasi mental ringan
(ATR). Dengan penelitian klinis dan molekuler diketahui 2 sindrom, oleh kromosom
16 (ATR-16) dan kromosom X (ATR-X). ATR-16 berhubungan dengan retardasi
mental ringan dan delesi bagian akhir lengan pendek kromosom 16, berdiri sendiri
atau bersamaan translokasi kromosom. ATR-X diikuti retardasi mental berat, dan
disebabkan oleh mutasi pada XH2 kromosom X. Gen yang dihasilkan berhubungan
dengan faktor transkripsi yang mengatur gen α globin dan fase awal pertumbuhan
susunan saraf pusat dan traktus renalis fetus.

Patofisiologi
Pada Talasemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali produksi rantai globin.
Penurunan secara bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai-α
atau rantai-β) menyebabkan sintesis rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada
keadaan normal rantai globin yang disintesis seimbang antara rantai α dan rantai β,
yakni berupa α2β2, maka pada Talasemia-β0, di mana tidak disintesis sama sekali
rantai β, maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai α yang berlebihan (α4).
Sedangkan pada Talasemia-α0, di mana tidak disintesis sama sekali rantai α, maka
rantai globin yang diproduksi berupa rantai β yang berlebihan (β4).
a) Talasemia Beta
Kelebihan rantai α mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini
menyebabkan pengrusakan prekursor eritrosit yang hebat intra meduler.
Kemungkinan melalui proses pembelahan atau proses oksidasi pada membran sel
prekursor. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang
menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan heme
dan denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia
pada Talesemia β disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur
eritrosit.
Sebagian kecil prekursor eritrosit tetap memiliki kemampuan membuat rantai γ,
menghasilkan HbF extra uterine. Pada Talesemia β sel ini sangat terseleksi dan
kelebihan rantai α lebih kecil karena sebagian bergabung dengan rantai γ membentuk
HbF. Sehingga HbF mengikat pada talesemia β. Seleksi seluler ini terjadi selama
masa fetus, yang kaya HbF. Beberapa faktor genetik mempengaruhi respons
pembentukan HbF ini. Kombinasi faktor-faktor ini mengakibatkan peningkatan HbF
pada talesemia β. Produksi rantai δ tidak terpengaruh pada Talesemia β, sehingga
HbA2 meningkat pada heterozigot.
Kombinasi anemia pada Talesemia β dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas
oksigen tinggi, menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi prosuksi eritropoetin.
Hal ini mengakibatkan peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan perubahan
tulang, peningkatan absorpsi besi, metabolisme rate yang tinggi dan gambaran klinis
talesemia β mayor. Penimbunan lien dengan eritrosit abnormal mengakibatkan
pembesaran limpa. Juga diikuti dengan terperangkapnya eritrosit, leukosit dan
trombosit di dalam limpa, sehingga menimbulkan gambaran hipersplenisme.
Beberapa gejala ini bisa dihilangkan dengan transfusi yang bisa menekan eritropoesis,
tapi akan meningkatkan penimbunan besi. Hal ini bisa dimengertikan dengan
memahami metabolisme besi. Di dalam tubuh besi terikat oleh transferin, dalam
perjalanan ke jaringan,besi ini segera diikat dalam timbunan molekul berat rendah.
Bila berjumlah banyak bisa merusak sel. Pada pasien dengan kelebihan zat besi,
timbunan ini bisa dijumpai di semua jaringan, tapi sebagian besar di sel
retikuloendothelial, yang relatif tidak merusak. Juga di miosit dan hepatosit yang bisa
merusak. Kerusakan tersebut diakibatkan terbentuknya hidroksil radikal bebas dan
kerusakan akibat oksigen.
Normalnya ikatan besi pada transferin mencegah terbentuknya radikal bebas. Pada
orang dengan kelebihan besi, transferin menjadi tersaturasi penuh, dan fraksi besi
tidak terikat transferin bisa terdeteksi di dalam plasma. Hal ini mengakibatkan
terbentuknya radikal bebas dan meningkatnya jumlah besi di jantung, hati dan
kelenjar endokrin. Mengakibatkan kerusakan dan gangguan fungsi organ.
Gambaran klinis tersebut bisa dikaitkan dengan gangguan produksi, dan kelebihan
rantai pada maturasi dan umur eritrosit. Dan akibat penumpukan zat besi akibat
peningkatan absorpsi dan transfusi. Sehingga mudah dimengerti mengapa ada
bentukan lebih ringan dari yang lain. Gambaran klinis ini dipengaruhi jumlah
ketidakseimbangan rantai globin. Termasuk Talesemia α, Talesemia β minor dan
segregasi gen yang mengakibatkan peningkatan HbF.
b) Talasemia Alfa
Dengan adanya HbH dan Bart’s, patologi seluler Talesemia α berbeda dengan
Talesemia β. Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoesis yang kurang
efektif. Tetramer HbH cenderung mengendap seiring dengan penuaan sel,
menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan gambaran utama
kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Bart’s adalah homotetramer, yang
tidak mengalami perubahan allosterik yang diperlukan untuk transpor oksigen. Seperti
mioglobin, mereka tidak bisa melepaskan oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga
tingginya kadar HbH dan Bart’s sebanding dengan beratnya hipoksia.
Patofisiologi Talesemia α sebanding dengan jumlah gen yang terkena. Pada
homozigot (-/-) tidak ada rantai α yang diproduksi. Pasien memiliki Hb Bart’s yang
tinggi dengan Hb embrionik. Meskipun kadar Hb nya cukup, karena hampir semua
merupakan Hb Bart’s, fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian besar pasien lahir mati
dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin. Bentuk heterozigot talesemia αo dan – α+
menghasilkan ketidakseimbangan jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan
dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik,
adaptasi terhadap anemianya sering tidak baik, karena HbH tidak berfungsi sebagai
pembawa oksigen.
Bentuk heterozigot Talasemia αo (-/αα) dan delesi homozigot Talesemia α+ (-α/-α)
berhubungan dengan anemia hipokromik ringan, mirip Talesemia β. Meskipun pada
Talesemia αo ditemukan eritrosit dengan inklusi, gambaran ini tidak didapatkan pada
Talesemia α+. Hal ini menunjukkan diperlukan jumlah kelebihan rantai β tertentu
untuk menghasilkan β4 tetramer. Yang menarik adalah bentuk heterozigot non delesi
talasemia α (αTα/αTα) menghasilkan rantai α yang lebih sedikit, dan gambaran klinis
penyakit HbH.
2.7. Diagnosis dan Diagnosis Banding
Untuk menegakkan diagnosis thalasemia diperlukan langkah sebagai berikut, seperti
yang digambarkan pada alogaritma dibawah ini

Riwayat penyakit
(ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)

Pemeriksaan fisik
(pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)

Laboratorium darah dan sediaan apus


(hemoglobin, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah
tepi/termasuk badan inklusi dalam eritrosit darah tepi atau sumsum tulang,
dan presipitasi HbH)

Elektroforesis hemoglobin
(Adanya Hb abnormal, termasuk analisis pada Ph 6-7 untuk HbH dan H
Barts

Penentuan HbA2 dan HbF


(untuk memastikan thalassemia β)

Distribusi HbF Sintesis rantai globin Analisis struktural


intraseluler Hb varian (Misal Hb
Lepore)
Riwayat penderita dan keluarga sangat penting dalam mendiagnosis thalasemia,
karena pada populasi dengan ras dan etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi jenis
gen abnormal thalasemia yang spesifik. Pemeriksaan fisik mengarahkan ke diagnosis
thalasemia, bila dijumpai gejala dan tanda pucat yang menunjukan anemia, ikterus
yang menunjukan hemolitik, splenomegali yang menunjukan adanya penumpukan
(poooling) sel abnormal, dan deformitas skeletal, terutama pada thalasemia-β, yang
menunjukan ekspansi sumsum tulang, pada thalasemia mayor.
Penderita sindrom thalasemia umumnya menunjukan anemia mikrositik hipokrom.
Kadar hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi hitung jenis eritrosit biasanya
secara disproporsi relatif tinggi terhadap derajat anemia, yang menyebabkan MCV
yang sangat rendah. MCHC biasanya edikit menurun. Pada thalasemia mayor yang
tidak diobati, relative distribution width (RDW) meningkat karena anisositosis yang
nyata. Namun pada thalasemia minor RDW biasanya normal, hal ini membedakannya
dengan anemia defisiensi besi. Pada pewarnaan Wright eritrosit khas mikrositik dan
hipokrom, kecuali pada fenotip pembawa sifat tersembunyi. Pada thalasemia β-
heterozigot dan HBH disease, eritrosit mikrositik dengan poikilositosis ringan sampai
dengan menengah. Pada thalasemia α heterozigot terdapat mikrositik dan hipokrom
ringan, tetapi kurang poikilositosis. Pada thalasemia β homozigot dan heterozigot
berganda , dapat ditemukan poikilostopsis yang ekstrim, termasuk sel target dan
eliptosit, dan juga polikromasia, basophilic stipping, dan nRBCs. Hitung retikulosit
meningkat, menunjukan sumsum tulang merespon proses hemolitik. Pada HBH
disease, hitung retikulosit dapat mencapai 10%. Pada thalasemia β homozigot hitung
retikulosit kurang lebih 5%; hal ini secara tidak proporsional relatif rendah terhadap
derajat anemia. Penyebabnya paling mungkin akibat eritropoiesis infektif.
Sumsum tulang penderita thalassemia β yang tidak diobati menunjukan
hiperselularitas yang nyata dengan hiperplasia eritroid yang ekstrim. Hemopoiesis
ekstramedula terlihat menonjol. Namun HbH disease kurang menunjukan hiperplasia
eritroid. Sementara itu thalassemia heterozigot hanya menunjukan hiperplasia eritroid
ringan.
Eritrosit thalassemia yang mikrositik hipokrom memiliki fragilitas osmotik yang
menurun. Hal ini digunakan sebagai dasar dari variasi one-tube tes fragilitasosmotik
sebagai uji tapis pembawa sifat thalassemia pada populasi dimana thalassemia sering
dijumpai. Namun, tes ini tidak dapat membedakannya dengan anemia defisiensi besi,
karena pada anemia defisiensi besi ditemukan fragilitas osmotik yang menurun.
Pada thalassemia α-minor (trait), HbH disease, dan thalassemia-α pembawa sifat
tersembuyi (silent) tes pewarnaan brilliant chresyl blue untuk HbH inclusion dapat
digunaka untuk merangsang presipitasi HbH yang secara intrinsik tidak stabil. HbH
inclusions mempunyai ciri khas berupa materi (bodies) yang kecil, multipel,
berbentuk iregular, berwarna biru kehjauan, yang mirip bla golf atau buah raspberry.
Materi ini biasanya merata dalam eritrosit. Pada HbH disease, hampir seluruh eritrosit
mengandung inclusions, sedangkan pada thalassemia α minor hanya sedikit eritrosit
yang mengandung inclusions, sementara itu pada thalassemia α pembawa sifat
tersembunyi inclusions ini jarang sekali ditemukan. Inclusions ini berbeda dengan
Henz bodies, dimana materi ini menunjukan ukuran yang lebih besar, jumlahnya
sedikit, dans ering letaknya ekstrinsik disepanjang membran eritrosit. Bila tidak
ditemukan HbH inclosions tidak berarti menghilangkan kemungkinan diagnosis
thalassemia-α minor atau pembawa sifat tersembunyi. Untuk itu diperlukan metode
pemeriksaan khusus.
Elektroforesis dengan selulosa asetat pada pH basa pentign untuk menapis diagnosis
hemoglobin H, Bart’s, Constrant Spring, Lepore, dan variasi lainnya. HbH dan Bart’s
cepat bergerak pada selulosa asetat pada ph basa tetapi pada pH asam hanya mereka
merupakan hemooglobin yang bermigrasi anodally. Peningkatan HbA2 dengan
elektrofosesis hemoglobin dapat dilakukan pada uji tapis thalassemia-β minor, yang
diukur dengan menggunakan mikrohematografi, nilai HbA2 Peningkatan HbF yang
ditamukan ada thalassemia-δβ, HPFH dan varian thalassemia-β lainnya dapat
dideteksi dengan juga dengan elektroforesis.
Prosedur khusus lainnya seperti tes rantai globin dan analisis DNA dikerjakan untuk
mengidentifikasi genotip spesifik. Uji ini dapat dilakukan untuk tujuan penelitian,
untuk membedakan thalassemia-α carrier dari thalassemia αβ carrier, untuk
mengidentifikasi gen pembawa sifat tersembunyi atau melihat pola pewarisan
keluarga dengan gen yang banyak. Harus ditentukan apakah keuntungan uji lengkap
ini melebihi biayanya.

Diagnosis Banding :

An.defisiensi An.akibat Thalassemia An.sideroblastik


besi penyakit
kronik
MCV Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N
MCH Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N
Besi serum Menurun Menurun Normal Normal
TIBC Meningkat Menurun Normal/meningkat Normal/meningkat
Saturasi Menurun Menurun/N meningkat Meningkat
Transferin <15% 10-20% >20% >20%
Besi sum2 Negative Positif Positif kuat Positif dgn ring
tlng sideroblast
Protoporfirin Meningkat Meningkat Normal Normal
Feritin Menurun Normal Meningkat Meningkat
Serum <20mikro 20-200 >50mikro g/dl >50 mikro g/dl
g/dl mikro g/dl
Elektrofoesis N N Hb A2 N
Hb meningkat

2.8. Pemeriksaan Penunjang


1. Anamnesis
Keluhan timbul karena anemia: pucat, gangguan nafsu makan, gangguan tumbuh
kembang dan perut membesar karena pembesaran lien dan hati. Pada umumnya
keluh kesah ini mulai timbul pada usia 6 bulan
2. Pemeriksaan fisik
 Pucat
 Bentuk muka mongoloid (facies Cooley)
 Dapat ditemukan ikterus
 Gangguan pertumbuhan
 Splenomegali dan hepatomegali yang menyebabkan perut membesar
3. Pemeriksaan penunjang
 Darah tepi :
 Hb rendah dapat sampai 2-3 g%
 Gambaran morfologi eritrosit : mikrositik hipokromik, sel target, anisositosis
berat dengan makroovalositosis, mikrosferosit, polikromasi, basophilic stippling,
benda Howell-Jolly, poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas.
 Retikulosit meningkat.

Gambar 5. Sedimen Darah Tepi dari Penderita Thalassemia Trait dan Orang Normal.
Variasi bentuk eritrosit (sel darah merah) pada sedimen darah tepi
dilihat dengan mikroskop dari penderita thalassemia: a = hipokrom,
b = teardrop, c = target cell, d = basophilic stipling dengan pewarnaan giemsa
Bentuk eritrosit (sel darah merah) pada orang normal dengan pewarnaan giemsa
 Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis)
 Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofil
 Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat
 Pemeriksaan khusus
 Hb F meningkat : 20%-90% Hb total
 Elektroforesis Hb : hemoglobinopati lain dan mengukur kadar Hb F
 Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan
trait (carrier) dengan Hb A2 meningkat (> 3,5% dari Hb total)
 Pemeriksaan lain
 Foto Ro tulang kepala : gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar
dengan trabekula tegak lurus pada korteks
 Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga
trabekula tampak jelas.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
- Pada hapusan darah tepi di dapatkan gambaran hipokrom mikrositik, anisositosis,
polklilositosis dan adanya sel target (fragmentasi dan banyak sel normoblas).
- Kadar besi dalam serum (SI) meninggi dan daya ikat serum terhadap besi (IBC)
menjadi rendah dan dapat mencapai nol.
- Elektroforesis hemoglobin memperlihatkan tingginya HbF lebih dari 30%, kadang
ditemukan juga hemoglobin patologik. Di Indonesia kira-kira 45% pasien
Thalasemia juga mempunyai HbE maupun HbS.
- Kadar bilirubin dalam serum meningkat, SGOT dan SGPT dapat meningkat karena
kerusakan parankim hati oleh hemosiderosis.
- Penyelidikan sintesis α /β terhadap refikulosit sirkulasi memperlihatkan peningkatan
nyata ratio α /β yakni berkurangnya atau tidak adanya sintetis rantai β.
Gambaran radiologis
Radiologi menunjukkan gambran khas “hair on end”. Tulang panjang menjadi tipis
akibat ekspansi sumsum tulang yang dapat berakibat fraktur patologis. Wajah
menjadi khas, berupa menonjolnya dahi, tulang pipi dan dagu atas. Pertumbuhan
fisik dan perkembangannya terhambat.

-Facies Mongoloid--Splenohepatomegali-(Sunarto, 2000)

Menjelaskan diagnosis banding thalassemia


TIBC meningkat besi sumsum
Anemia defisiensi besi
Feritin menurun tulang negatif
menurun
TIBC menurun besi sumsum tulang anemia akibat
Feritin N / ^ positif penyakit kronil
anemia hipokrom
besi serum
mikrositer
elektroforesis HbA2^
Thalasemia
Hb HbF^
Feritin
normal
Normal
Ring sideroblast dalam sumsum Anemia
tulang sideroblastik

Thalassemia Anemia Defisiensi


Besi
Splenomegali + -
Icterus + -
Perubahan Tak sebanding dengan Sebanding dengan
morfologi derajat anemi derajat anemi
k eritrosit
Sel target ++ +/-
Resistensi Meningkat N
osmotic
Besi serum Meningkat Menurun
TIBC Menurun Meningkat
Cadangan Meningkat Kosong
besi
Feritin serum Meningkat Menurun
HbA2/HbF Meningkat Normal

2.9. Komplikasi
Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Tranfusi darah
yangberulang ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat
tinggi, sehingga di timbun dalam berbagai jarigan tubuh seperti hepar, limpa, kulit,
jantung dan lain lain. Hal ini menyebabkan gangguan fungsi alat tersebut
(hemokromatosis). Limpa yang besar mudah ruptur akibat trauma ringan. Kadang
kadang thalasemia disertai tanda hiperspleenisme seperti leukopenia dan
trompositopenia. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung.
Hepatitis pasca transfusi biasa dijumpai, apalagi bila darah transfusi telah diperiksa
terlebih dahulu terhadap HBsAg. Hemosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis,
diabetes melitus dan jantung. Pigmentasi kulit meningkat apabila ada hemosiderosis,
karena peningkatan deposisi melanin. Perawatan yang ada sekarang yaitu hanya
dengan membantu penderita thalassemia berat untuk hidup lebih lama
lagi. Akibatnya, orang-orang ini harus menghadapi komplikasi dari gangguan yang
terjadi dari waktu ke waktu.
a Jantung dan Liver Disease
Transfusi darah adalah perawatan standar untuk penderita thalassemia. Sebagai
hasilnya, kandungan zat besi meningkat di dalam darah. Hal ini dapat merusak
organ dan jaringan, terutama jantung dan hati. Penyakit jantung yang disebabkan
oleh zat besi yang berlebihan adalah penyebab utama kematian pada orang
penderita thalassemia. Penyakit jantung termasuk gagal jantung, aritmis denyut
jantung, dan terlebih lagi serangan jantung.
b Infeksi
Di antara orang-orang penderita thalassemia, infeksi adalah penyebab utama
penyakit dan kedua paling umum penyebab kematian. Orang-orang yang limpanya
telah diangkat berada pada risiko yang lebih tinggi, karena mereka tidak lagi
memiliki organ yang memerangi infeksi.
c Osteoporosis
Banyak penderita thalassemia memiliki tulang yang bermasalah, termasuk
osteoporosis. Ini adalah suatu kondisi di mana tulang menjadi sangat lemah, rapuh
dan mudah patah.

Komplikasi lain :
Thalasemiaβ
Hemosiderosis bisa menyebabkan gangguan fungsi organan taralain:
 Kegagalan hati
 Gagal jantung
 DM, Hipotiroid,Hipertiroid
Infeksi berulang misalnya pneumonia
Thalasemiaβ intermedia
 Perubahan tulang
 Osteoporosis progresif sampai fraktur spontan
 Luka dikaki
 Defisiensi folat
 Hipersplenisme
 Anemiaprogresif
 Hemosiderosis
2.10. Pencegahan
WHO menganjurkan dua cara pencegahan yakni pemeriksaan kehamilandan
penapisan (screening) penduduk untuk mencari pembawa sifat Talasemia. Program
itulah yang diharapkan dimasukkan ke program nasional pemerintah.
Menurut Hoffbrand (2005) konseling genetik penting dilakukan bagi pasangan yang
berisiko mempunyai seorang anak yang menderita suatu defek hemoglobin yang
berat. Jika seorang wanita hamil diketahui menderita kelainan hemoglobin,
pasangannya harus diperiksa untuk menentukan apakah dia juga membawa defek.
Jika keduanya memperlihatkan adanya kelainan dan ada resiko suatu defek yang
serius pada anak (khususnya Talasemia-β mayor) maka penting untuk menawarkan
penegakkan diagnosis antenatal.
a) Penapisan (Screening)
Ada 2 pendekatan untuk menghindari Talesemia:
1. Karena karier Talasemia β bisa diketahui dengan mudah, penapisan populasi
dan konseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1-4
anak mereka bisa menjadi homozigot atau gabungan heterozigot.
2. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa
dan bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan
terminasi kehamilan pada fetus dengan Talasemia β berat. Bila populasi tersebut
menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan penapisan premarital yang bisa
dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal
maupun tertulis mengenai hasil penapisan Talasemia.

Alternatif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasarkan ras.
Penapisan yang efektif adalah ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai gambaran
Talasemia, perkiraan kadar HbA2 harus diukur, biasanya meningkat pada Talasemia
β. Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis gen rantai
α. Penting untuk membedakan Talasemia αo (-/αα) dan Talasemia α+ (-α/-α), pada
kasus pasien tidak memiliki risiko mendapat keturunan Talesemia αo homozigot.
Pada kasus jarang dimana gambaran darah memperlihatkan Talesemia β
heterozigot dengan HbA2 normal dan gen rantai α utuh, kemungkinannya adalah
Talasemia α non delesi atau Talasemia β dengan HbA2 normal. Kedua hal ini
dibedakan dengan sintesis rantai globin dan analisa DNA. Penting untuk memeriksa
Hb elektroforase pada kasus-kasus ini untuk mencari kemungkinan variasi struktural
Hb.

b) Diagnosis Prenatal
Diagnosis prenatal dari berbagai bentuk Talasemia, dapat dilakukan dengan
berbagai cara. Dapat dibuat dengan penelitian sintesis rantai globin pada sampel
darah janin dengan menggunakan fetoscopi saat kehamilan 18-20 minggu, meskipun
pemeriksaan ini sekarang sudah banyak digantikan dengan analisis DNA janin.
DNA diambil dari sampel villi chorion (CVS=corion villus sampling), pada
kehamilan 9-12 minggu. Tindakan ini berisiko rendah untuk menimbulkan kematian
atau kelainan pada janin.
Teknik diagnosis digunakan untuk analisis DNA setelah tehnik CVS,
mengalami perubahan dengan cepat beberapa tahun ini. Diagnosis pertama yang
digunakan oleh Southern Blotting dari DNA janin menggunakan restriction
fragment length polymorphism (RELPs), dikombinasikan dengan analisis linkage
atau deteksi langsung dari mutasi. Yang lebih baru, perkembangan dari polymerase
chain reaction (PCR) untuk mengidentifikasikan mutasi yang merubah lokasi
pemutusan oleh enzim restriksi. Saat ini sudah dimungkinkan untuk mendeteksi
berbagai bentuk α dan β dari Talasemia secara langsung dengan analisis DNA janin.
Perkembangan PCR dikombinasikan dengan kemampuan oligonukleotida
untuk mendeteksi mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru
untuk memperbaiki akurasi dan kecepatan deteksi karier dan diagnosis prenatal.
Contohnya diagnosis menggunakan hibridasi dari ujung oligonukleotida yang diberi
label globin β dapat diperbesar lebih 108 kali, waktu hibridasi dapat dibatasi sampai
1 jam dan seluruh prosedur diselesaikan dalam waktu 2 jam.
Terdapat berbagai macam variasi pendekatan PCR pada diagnosis prenatal.
Contohnya, tehnik ARMS (Amplification refractory mutationsystem), berdasarkan
pengamatan bahwa pada beberapa kasus, oligonukleotida. Angka kesalahan dari
berbagai pendekatan laboratorium saat ini, kurang dari 1%. Sumber kesalahan antara
lain, kontaminasi ibu pada DNA janin, non-paterniti, dan rekombinasi genetik jika
menggunakan RELP linkage analysis.
Menurut Tamam (2009), karena penyakit ini belum ada obatnya, maka
pencegahan dini menjadi hal yang lebih penting dibanding pengobatan. Program
pencegahan Talasemia terdiri dari beberapa strategi, yakni (1) penapisan (skrining)
pembawa sifat Talasemia, (2) konsultasi genetik (genetic counseling), dan (3)
diagnosis prenatal. Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan
retrospektif. Secara prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat
thalassemia langsung dari populasi diberbagai wilayah, sedangkan secara
retrospektif ialah menemukan pembawa sifat melalui penelusuran keluarga penderita
Talasemia (family study).
Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang
keadaannya dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk
Talasemia seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut. Program yang optimal
tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-negara sedang
berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. Atas
dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang
dengan negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah
dilaksanakan di negara berkembang daripada program prospektif.
Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin
tetapi belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan
nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak.
Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif.
Pendekatan retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang
telah mempunyai anak Talasemia, dan sekarang sementara hamil. Pendekatan
prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka keduanya
pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada
masa kehamilan 8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis
(jaringan ari-ari) untuk keperluan analisis DNA.
Dalam rangka pencegahan penyakit Talasemia, ada beberapa masalah pokok
yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat
Talasemia itu tidak merupakan masalah baginya; (2) bentuk Talasemia mayor
mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan
sering diakhiri kematian; (3) kelahiran bayi Talasemia dapat dihindarkan .
Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus
bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum
menikah sangat penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita
Talasemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa
kemungkinan membawa sifat Talasemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila
terdapat riwayat : (1) ada saudara sedarah yang menderita Talasemia, (2) kadar
hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah
darah seperti zat besi, (3) ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun
keadaan Hb normal.
2.11. Prognosis
Tanpa terapi penderita akan meninggal pada dekade pertama kehidupan, pada umur,
2-6 tahun, dan selama hidupnya mengalami kondisi kesehatan buruk. Dengan
tranfusi saja penderita dapat mencapai dekade ke dua, sekitar 17 tahun, tetapi akan
meninggal karena hemosiderosis, sedangkan dengan tranfusi dan iron chelating
agent penderita dapat mencapai usia dewasa meskipun kematangan fungsi
reproduksi tetap terlambat.
Pasien yang tidak memperoleh transfusi darah adekuat, akan sangat buruk. Tanpa
transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun, bila dipertahankan
pada Hb rendah selama masih kecil. Mereka bisa meninggal dengan infeksi
berulang-ulang bila berhasil mencapai pubertas mereka akan mengalami komplikasi
akibat penimbunan besi, sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi
kurang mendapat terapi khelasi.
3. Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan Thalasemia
 Transfusi sel darah merah  pemberian yang teratur, akan mengurangi komplikasi
anemia dan eritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan dan
perkembangan selama masa anak-anak dan memperpanjang ketahanan hidup pada
thalasesmia mayor. Keputusan untuk memulai program transfusi didasarkan pada
kadar hemoglobin <6 g/dl dalam interval 1 bulan selama 3 bulan berturut-turut, yang
berhubungan dengan pertumbuhan yang terganggu, pembesaran limpa dan atau
ekspansi sumsum tulang. Sebelum dilakukan transfusi pertama, status besi dan folat
pasien harus diukur, vaksin hepatitis B diberikan dan fenotip sel darah merah secara
lengkap ditentukan, sehingga alloimunisasi yang timbul dapat dideteksi.
Regimen yang digunakan untuk mempertahankan konsentrasi hemoglobin sebelum
transfusi tidak melebihi dari 9,5 g/dl telah menunjukkan berupa penurunan kebutuhan
transfusi dan memperbaiki kontrol beban besi tubuh, dibandingkan dengan regimen
transfusi dimana hemoglobin lebih dari 11g/dl. Konsentrasi hemoglobin sebelum
transfusi, volume sel darah merah yang diberikan dan besarnya limpa, sebaiknya
dicatat pada setiap kunjungan untuk mendeteksi perkembangan hipersplenisme.
 Usaha untuk mencegah penumpukan besi (hemochromatosis) akibat transfusi dan
akibat pathogenesis dari thalassemia sendiri. Dilakukan dengan pemberian iron
chelator yaitu: desferoksamin / desferal sehingga meningkatkan eksresi besi dalam
urin. Desferoksamin diberikan dengan infusin bag atau secara subkutan. Sekarang di
Eropa dan India dikembangkan preparat desferiprone yang dapat diberikan secara
oral. Karena absorpsi deferoksamin secara oral buruk.
Terapi Rekomendasi
Deferasirox a. Dosis awal 20 mg/kg/hari pada pasien yang cukup
sering mengalami transfusi
(Exjade®) b. 30 mg/kg/hari pada pasien dengan kadar kelebihan
besi yang tinggi
c. 10-15 mg/kg/hari pada pasien dengan kadar kelebihan
besi yang rendah
DFO a. 20-40 mg/kg (anak-anak), = 50-60 mg/kg (dewasa)
(Desferal®) b. Pada pasien anak < 3 tahun,direkomandasikan untuk
mengurangi dosis dan melakukan pemantauan
terhadap pertumbuhan dan perkembangan tulang
Deferiprone a. 75 mg/kg/hari
(Ferriprox®) b. Dapat dikombinasikan dengan DFO bila DFO sebagai
tidak efektif

 Pemberian asam folat 5mg/ hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik.
 Usaha untuk mengurangi proses hemolisis, yaitu dengan splenektomi. Hal ini
dilakukan jika splenomegali cukup besar serta terbukti adanya hipersplenisme.
Splenektomi dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30% pada pasien
yang indeks transfusinya (dihitung dari penambahan PRC yang diberikan selama
setahun dibagi berat badan dalam kg pada pertengahan tahun) melebihi
200ml/kg/tahun. Karena adanya resiko infeksi, splenektomi sebaiknya ditunda hingga
usia 5 tahun. Minimal 2-3 minggu sebelum dilakukan splenektomi, pasien sebaiknya
divaksinasi denga vaksin pneumococcal dan Haemophlus influenza type B dan sehari
setelah operasi diberi penisilin profilaksis. Bila anak alergi, penisilin dapat diganti
dengan eritromisin.
 Terapi definitive dengan transplantasi sumsum tulang  meskipun penyembuhan
pasien dengan TST, prosedur yang optimal untuk seleksi pasien, waktu yang tepat
untuk transplantasi, dan regimen yang harus diperisapkan masih belum ditentukan
dengan jelas hingga saat ini. Ada tiga karakteristik yang bermakna dalam
menimbulkan resiko komplikasi setelah transplantasi allogenik pada pasien
thalassemia: (1) Tingkatan hepatomegali (2) Adanya fibrosis portal pada biopsy hati.
(3) Efektivitas terapi pengikat sebelum transplantasi.
Pada pasien dengan satu dari faktor diatas sebelum transplantasi, kejadian bebas
sakitnya lebih buruk disbanding pasien tanpa faktor diatas. Pada pasien yang tidak
memiliki faktor tersebut sebelum TST allogenik (didefinisikan sebagai pasien kelas
1), ketahanan tanpa sakit lebih dari 90%. Sebaliknya pada pasien dengan semua faktor
diatas (pasien kelas 3) hanya 56%. Faktor ini berkaitan dengan beratnya kelebihan
besi pada saat transplantasi.
Keberhasilan transplantasi ini, membebaskan pasien dari transfusi kronis namun tidak
menghilangkan kebutuhan terapi pengikat besi pada semua kasus. Pengurangan
konsentrasi besi hati hanya ditemukan pada pasien muda dengan beban besi tubuh
yang rendah sebelum transplantasi, kelebihan besi pada parenkim hati bertahan
sampai 6 tahun setelah TST, pada kebanyakan pasien yang tidak mendapat terapi
deferoksamin setelah transplantasi. Baik flebotomi maupun pemberian deferoksamin
jangka pendek aman dan efektif untuk menurunkan besi jaringan pada pasien “eks-
thalassemia” dan dapat dimulai 1 jam setelah transplantasi sumsum tulang jika
konsentrasi besi hati > 7mg/kg berat kering jaringan hati pada saat itu.
 Terapi eksperimental dengan adanya rekayasa genetic  transfer gen.