Anda di halaman 1dari 10

JOURNAL READING

Prognostic Factors In Differentiated Thyroid Cancer—


A 20-year Surgical Outcome Study
Diajukan untuk
Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Bedah
RSUD dr. Soedjati Soemodiarjo Purwodadi

Pembimbing:

dr. Angga Hermawan, M.si. Med, Sp.B

Disusun oleh:

Indah Kartika Sari (012095931)

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG

2017
LEMBAR PENGESAHAN

JUDUL JOURNAL READING:

Prognostic Factors In Differentiated Thyroid Cancer—


A 20-year Surgical Outcome Study

Disusun Oleh:
Indah Kartika Sari (012095931)

Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung

Diperiksa dan Disetujui Oleh:

Pembimbing : dr. Angga Hermawan, M.si. Med, Sp.B


Tanggal : November 2017

Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Bedah


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung Semarang
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROGNOSIS PADA KARSINOMA
THYROID TERDIFERENSIASI – SEBUAH HASIL PENELITIAN BEDAH SELAMA 20
TAHUN
Aleksander Konturek & Marcin Barczyński & Wojciech Nowak & Piotr Richter

ABSTRAK

Tujuan: tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat factor-faktor yang mempengaruhi prognosis
pada pasien post operatif kanker thyroid berdiferensiasi baik (WDTC).

Pasien dan metode: penelitian ini menggunakan desain penelitian cohort retrospektif pada pasien
WDTC di institusi peneliti pada rentang waktu 1989 sampai 1991 (n=97; rata-rata usia 52,3 tahun; 78
perempuan; follow-up 124,6±75,1 bulan). Analisis multivariate yang dilakukan meliputi: usia, jenis
kelamin, ukuran tumor primer, lokasi dan jumlah fokus di jaringan thyroid, derajat penyakit, infiltrasi
pada kapsul thyroid, tipe histologi tumor, pelaksanaan pembedahan, prognosis berdasar skor AGES dan
MACIS, dan aktivitas proliferasi tumor berdasar penilaian proliferasi antigen inti sel (PCNA) dan ekspresi
gen Ki-67 pada jaringan tumor dan nodul metastasis.

Hasil: analisis multivariate menunjukkan adanya peningkatan relative risk (RR) kematian pada: usia
diatas 60 tahun (7,39; p<0,001), pTm (2,94; p=0,002), pT3 (11,83; p<0,001), dan pN1 (4,11; p<0,001).
Total thyroidektomi menurunkan RR kematian (0,39; 0=0,023) apabila dibandingkan dengan pasien yang
tidak dilakukan total thyroidektomi. Indeks PCNA sedang hingga tinggi berhubungan dengan 48,3% dan
87,5% kematian, sama halnya dengan indeks Ki-67 juga berhubungan dengan tingginya angka kematian
(76%) pada kelompok pertengahan.

Kesimpulan: terlepas dari prognosis baik WDTC, factor yang secara umum sangat signifikan
mempengaruhi angka harapan hidup secara keseluruhan adalah usia, ukuran lesi primer dan penyakit
multifocal, ada atau tidaknya nodul metastasis, dan waktu dilakukannya pembedahan pertama.

Keyword: kanker thyroid berdferensiasi baik (WDTC), resiko relative kematian, thyroidectomy total

PENDAHULUAN

Kanker thyroid hanya merupakan 1% dari seluruh kasus keganasan yang ada dan hingga saat ini
merupakan tumor ekdokrin yang paling sering ditemukan. Lebih dari 2 dekade yang lalu, insiden kanker
thyroid terus meningkat 4 kali lipat pada wanita dan 3 kali lipat pada laki-laki. Meskipun karsinoma
thyroid berdiferensiasi baik (WDTC) dihubungkan pada prognosis yang baik, pada beberapa kelompok
pasien mungkin berpeluang untuk menjadi ganas. Deteksi dini pada lesi, pemilihan metode bedah yang
sesuai, therapy sesuai dengan target, dan monitoring pengobatan secara signifikan meningkatkan hasil
terapi dan kualitas hidup pasien.

Sebuah kelompok pasien WDTC dengan prognosis yang jelek dipilih untuk mengikuti sebuah penelitian
untuk menilai hal apa yang dapat mempengaruhi pengobaan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
melihat factor-faktor yang mempengaruhi prognosis pada pasien yang telah dioperasi dengan diagnosis
WDTC pada suatu institusi selama 20 tahun followup.

MATERIAL DAN METODE

Sebuah densain studi cohort retrospektif terhadap 97 pasien yang telah menjalani terapi bedah kanker
thyroid pada sebuah institusi pada rentang tahun 1989-1991. Rata-rata usia pasie adalah 52,3 tahun dan
rasio laki-laki disbanding wanita adalah 4:1. Karakteristik demografi pada penelitian ini ditampilkan pada
table 1.
Derajat klinis dinilai menggunakan system staging TNM edisi ke-7 (2010) dan hasil histopatologinya
diklasifikasikan berdasar reevaluasi penilaian detail deskripsi materi sampel yang disimpan di bagian
rekam medis rumah sakit.

Saat menganalisis tingkatan prosedur penanganan utama, penulis mengadopsi tahapan sederhana data
thyroidektomi total dan subtotal (reseksi total, reseksi sub total, Dubhill’s prosedur, dan thyroid
lobectomy dengan isthmectomy).
Analisis juga meliputi luasnya reseksi system limfatik, penentuan total limfonodi, total limfonodi yang
terlibat, dan persentase jumlah limfonodi yang terlibat. Penilaian resiko kematian didasarkan pada 2
skala prognostic: AGES (age, histologic grade, extrathyroid invasion, and distant metastasis, size of the
primary lesion) dan MACIS (metastasis, age, completeness of resection, invasion, size).

Adanya ekspresi antigen PCNA dan Ki-67 dilihat dengan metode immunocytochemical dengan
menggunakan antibody monoclonal. Untuk menilai PCNA menggunakan antibody monoclonal anti-PCNA
tikus (DAKO M 879). Ki-67 juga dinilai dengan menggunakan antib odi monoclonal (Monoclonal Mouse
Anti Human Ki-67—DAKO).

Analisis Statistik

Analisis statistic multivariate meliputi: usia, jenis kelamin, ukuran tumor primer, lokasi dan jumlah fokus
pada jaringan thyroid, clinical stage, infiltrasi kapsul thyroid, tipe histologi tumor, luasnya tindakan
operatif, prognosis berdasar score AGES dan MACIS, dan aktivitas proliferasi tumor berdasarkan
penilaian ekspresi PCNA dan Ki-67 di jaringan tumor dan nodul metastasis. Untuk variable kuantitatif
(usia, rata-rata volume thyroid, persentase keterlibatan limfonodi, dan perbandingan rata-rata
folllowup), sebagai tahap pertama analisis, kesesuaian dan distribusi normal sampel menggunakan uji
Shapiro-Wilk. Pada variabel dengan distribusi normal, perbandingan menggunakan Student’s test. Pada
kelompok sampel dengan distribusi acak, perbedaan signifikansi dinilai dengan Mann-Whitney test.

Analisis juga meliputi bagaimana factor demografi dapat mempengaruhi angka harapan hidup pasien
kanker thyroid. Kurva Kaplan-Meier memberikan gambaran mengenai rasio komulatif harapan hidup
pada kelopok pasien ini. Untuk menilai resiko kematian pada kelompok penilaian, peneliti menggunakan
model regresi Cox proporsional.

Untuk menilai predictor kematian yang tidak tergantung pada pasien post operative kanker thyroid
mnggunakan model regresi stepwise Cox. Kriteria variable inklusi adalah p<0,05.
HASIL

Bentuk histologi yang paling banyak ditemukan adalah papillary carcinoma, terdapat pada lebih dari
separuh pasien (51,6%) yang menjalani operasi antara 1989-1991 dan diikuti dengan follicular cancer
(28,9%) dan kanker thyroid lainnya (19,5%). Rata-rata ukuran sebuah tumor adalah 35 mm, meskipun
pada sebagian besar kasus, lesi melibatkan hampir seluruh lobus thyroid. Kebanyakan pasien telah
menunjukkan stage klinis yang tinggi, dengan presentase stage III (25,8%) dan stage IVa-c (14,2%).
Presentase yang lebih besar pesien memiliki score yang lebih tinggi baik MACIS (67,0%) dan AGES
(62,1%), dimana hal ini berhubungan dengan prognosis yang lebih buruk.
Pada tahun 1989-1991, lebih banyak dilakukan thyroidectomy subtotal (81,4%). Pada 76,8% pasien
karsinoma N0, tidak dilakukan lymphadenectomy; sisanya 23,2% menunjukkan nodul metastasis pN1.
Hanya 3,2% subyek yang mendapatkan terapi radioiodine.

Pada kelompok penelitian, angka kematiannya sebesar 52,1% (49 dari 94 pasien) selama masa followup
124,6 ± 75,1 bulan. Kematian ditemukan meningkat sebanding dengan usia. Pada kelompok <50 tahun
kematian hanya terjadi pada 12,1% pasien dan meningkat menjadi 43,8% pada usia 60 tahun keatas (Fig
1). Pada kelompok usia yang lebih tua, resiko kematian meningkat 7 kali lipat apabila dibandingkan
dengan kelompok pasien usia <50 tahun (p<0,001). P value survival ratio pada 7, 10, dan 20 tahun pada
kelompok usia secara statistic signifikan : 7 tahun, p=0,022; 10 tahun, p<0,001; 20 tahun, p <0,001.

Tidak ada factor resiko yang signifikan apabila dihubungkan dengan usia dan survival curves. Meskipun
demikian, pasien dengan lesi multiple menunjukkan angka kematian 2 kali lipat (43%) dan resiko
kematian meningkat 3 kali lipat.

Analisis meliputi resiko kematian dilihat dari stage TNM. Pada saat dilakukan pembedahan, kelompok
pengamatan tidak termasuk pasien dengan metastase jauh (M0). Dengan peningkatan ukuran tumor
primer (T), angka kematian meningkat (dari 4,8% untuk T1 menjadi 52,5% untuk T3-T4). Stage pasien,
paling tidak stage T3 menunjukkan 11 kali lipat peningkatan resiko kematian dibandingkan dengan
pasien T1 (p<001). Resiko kematian juga lebih tinggi pada pasien dengan ukuran tumor diatas 40mm
(p<0,001). Pasien N1 menunjukkan resiko kematian meningkat 4 kali lipat (p<0,001). Pada pasien dengan
keterlibatan 1-5 limfonodi, resiko kematian meningkat lebih dari 2 kali (Fig 2). Tidak ada efek lebih lanjut
terkait banyaknya limfonodi yang terlibat dengan harapan hidup. Pada pasien dengan thyroid capsular
infiltration, resiko kematian meninhkat lebuh dari 2 kali lipat. Dimana mortalitas meningkat dari 16,9%
(tidak terdapat infiltrasi kapsular) menjadi 30,6% (dengan infiltrasi kapsular). Resiko kematian pada
pasien stage II meningkat lebih dari 4 kali lipat dibandingkan dengan stage I, dan lebih dari 50 kali lipat
pada stage IV (p<0,001; Fig 3).
Total thyroidectomy menurunkan resiko kematian sebesar 60% dan akan tetap terdapat perbedaan
antar antar grup selama 10 tahun (Fig. 4). Relaps local didapatan pada 12,4%. Tidat terdapat perbedaan
signfikan dalam perkembangan relaps limfonodi. Resiko kematian berdasar skor MACIS dan AGES
menunjukkan peningkatan, 25 kali lipat dan 20 kali lipat dengan peningkatan stage klinis (p<0,001).

Analisis harapan hidup terhadap kadar penanda kadar PCNA dan Ki-67 menunjukkan prognosis yang
lebih baik pada pasien dengan kadar PCNA lebih rendah (72% harapan hidup); lebih rendah pada pasien
yang memiliki kadar PCNA medium (51,5% harapan hidup) dan pada pasien dengan kadar PCNA tinggi
12,5% harapan hidup (p<0,001). Kelompok yang paling banyak terdiri dari pasien dengan kadar Ki-67
redah (78%) dimana pada kelompok ini didapatkan kematian pasien sebanyak 40%. Prognosis yang
paling buruk dan terdapat 100% kematian terlihat pada pasien dengan ikdeks Ki-67 yang tinggi.
Meskipun demikian, pada populasi penelitain WDTC, metastasis limfonodi teramati tidak berhubungan
dengan indeks proliferasi sel antigen.

Dengan menggukana model regresi stepwise Cox, dimana seluruh variable diatas digunakan sebagai
factor potensial predictor, peneliti melihat bahwa factor yang secara signifikan dan yang tidak
berpengaruh sebagai factor pemicu kematian dari keseluruhan variable diatas adalah usia dan
metastasis limfonodi. Setelah mempertimbankan variable pengganggu seperti usai, metastasis, clinical
stage, dan ukuran tumor, peneliti menyimpulkan bahwa total reseksi dapat menunrunkan resiko
kematian sebesar 77%.

PEMBAHASAN

Penelitian ini menggunakan sejumlah pasien yang telah disebutkan sebelumnya pada sebuah fasilitas
kesehatan dan telah dianalisis seteleha 20 tahun follow-up. Didapatkan peningkatan angka mortalitas
sebanding dengan usia. Keseluruhan observasi klinik mendungan pernyatahan tersebut, namun
demikian peneliti tidak menjelaskan mengapa hal tersebut dapat terjadi. Pada populasi dewasa, resiko
kematian pada WDTC meningkat sebading dengan penambahan usia baik pada laki-laki maupun
perempuan. Pasien yang lebih tua biasanya terdiagnosis dengan stage tumor yang lebih tinggi dengan
histologi yang lebih parah, dna sering ditemui WDTC dengan diferensiasi sel yang buruk.

Sesuai dengan teori multistage carsinogenesis, berbagai bentuk variasi tumor thyroid mungkin
terbentuk oleh karena adanya defek genetic terhadap pengkodean cascade activator dan deactivator
onkogen dan mutase genetic. Saat ini teori yang paling banyak disetujui adalah teori pembentukan
WDTC anaplastic karsinoma. Lebih jauh lagi, hasil terapi yang lebih buruk pada pasien usia lebih tua
berhubungan dengan kondisi umum pasien yang memburuk dan toleransi terhadap terapi yang buruk.
Korelasi serupa juga didapatkan pada pasien penderita karsinoma payudara. Milihat relasi antara usia
dan perkembangan kanker, satu hal yang juga harus diperhatikan adalah peningkatan usia rata-rata
populasi dimana perlu waktu yang lebih lama untuk melewati stage kersinogenesis degan perubahan
dediferensiasi sel, dan kombinasi proses karsinogenesis yang dipengaruhi lingkungan dengan kualitas
screening tes yang masih buruk.

Efek jenis kelamin dalam perjalanan terapi WDTC terlihat sebagai factor prognostic yang kontroversial.
Meskipun begitu, jenis kelamin saat ini telah digunakan dalam semua system prognostic. Insiden yang
lebih banyak untuk lesi noduler pada perempuan tidak identic dengan persentase kenaikan diagnose
keganasan. Sebaliknya, sebanyak 2 kali lipat keganasan thyroid ditemukan pada populasi laki-laki dengan
cold-nodule.

Menurut Sciuto dkk, lebih dari 1500 pasien, dimana 80% nya adalah perempuan. Dari 37 mortalitas, 19
kematian diantaranya dialami oleh pasien berjenis kelamin laki-laki. Beberapa peneliti menyatakan
bahwa prognosis yang lebih buruk pada pasien kanker thyroid laki-laki dibandingkan dengan wanita
berhubungan dengan efek sitoprotektif oleh esterogen yang lebih rendah, sehingga menunjukkan
bahwa ketika wanita mulai masa menopause akan terjadi peningkatan morbiditas kanker thyroid dan
prognosis yang semakin buruk sebanding dengan pertambahan usia. Namun demikian, banyak pula
penelitian yang menyatakan sebaliknya terhadap penyataan diatas. Berdasarkan analisis terbaru,
peneliti tidak melakukan observasi terhadap resiko signifikan secara statistic antara pria dan wanita
pada kurva harapan hidup.

Sebuah analisis hubungan anatara ukuran focus primer dan peningkatan resiko kematian menunjukkan
bahwa secara statistic signifikan resiko kematian akan meningkat pada semua pasien karsinoma thyroid
yang memiliki focus primer berukuran lebih dari 40mm. kurva harapan hidup menujukkan ahwa pasien
dengan kriteria tersebut diatas akan meninggal lebih cepat dan memiliki angka mortalitas yang lebih
tinggi.

Tumor primer yang berukuran lebih dari 1 cm berhubungan dengan prognosis yang baik, tetapi mungkin
terdapat hal ikutan lain penanda malignansi tumor, dengan nodul metastasis, infiltrasi kapsular, atau
perkembangan multifocal pada jaringan thyroid. So dkk menganalisa 551 pasien dengan papillary
thyroid carcinoma, termasuk 203 pasien dnegan mikrokarsinoma. Hasilnya dinyatakan bahwa 31%
pasien mengalami multifocal canceer dengan 24,6% disertai nodul metastasis dan 20,7% disertai
infiltrasi kapsular.

Machens et al. mengamati bahwa baik multifokalitas (23,5%) dan metastasis nodal (40,2%) yang nyata
lebih banyak terjadi pada wanita dengan kanker tiroid papiler berdiamater tumor hingga lebih dari 2 cm,
sedangkan lesi di atas 20 mm lebih sering memberi metastasis jauh pada pasien dengan karsinoma
folikuler tiroid. Sebuah analisis oleh Bilimoria dkk menunjukkan dalam populasi yang sangat besar pasien
kanker tiroid papiler dalam 10 tahun follow-up yang memiliki diameter tumor di atas 1 cm cenderung
kambuh sebanyak lima kali lebih sering dibandingkan dengan tumor yang lebih kecil.

Dalam analisis retrospektif mereka, Scheumann dkk ditemukan bahwa reseksi rutin pusat kompartemen
limfonodi secara positif (p <0,005) dapat memperpanjang waktu harapan hidup dan kemungkinan
telapnya tumot T1-T3. Menurut klasifikasi TNM 2010, di atas adalah benar untuk tumor di atas 1 cm.
Dengan demikian, tumor primer di atas 1 cm, dengan pola pertumbuhan multifokal dalam bentuk lesi
intrathyroid dengan berbagai fokus primer dan infiltrasi kapsular berhubungan dengan prognosis yang
lebih buruk, terutama pada pasien di atas 45 tahun, dikaitkan dengan wilayah rawan yang lebih tinggi
untuk kambuh lokal dan metastasis jauh.

Menyimpulkan analisis ini, perlu ditekankan bahwa faktor-faktor yang signifikan dan independen,
variabel lain, yang mempengaruhi risiko kematian adalah usia dan nodul metastasis. Setelah
dipertimbangkan efek pembaur dari usia, metastasis, tahap klinis menurut skala prognostik, dan kelas
tumor diukur dengan indeks antigen proliferasi sel, penulis menemukan bahwa jumlah reseksi
menurunkan risiko kematian sebesar 77%.