JOURNAL READING

“Studi Retrospekif : Kejadian Berulang Retinopati Prematuritas pada

Zona II Stadium 3+ Setelah Pemberian Terapi Ranibizumab”

Qinrui Hu,1 Yujing Bai,1 Xiaoli Chen,1 Lvzhen Huang,1 Yi Chen,2 and Xiaoxin Li12

Oleh :

Cindy Sally

2013730022

Pembimbing :

dr. Hj. Hasri Darni, Sp. M

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT MATA

RSIJ CEMPAKA PUTIH

2018
I. Pendahuluan

Retinopati prematuritas (ROP) adalah gangguan neovascular yang terjadi pada

bayi prematur, dan terus menjadi penyebab utama kebutaan pada anak yang dapat
dicegah di seluruh dunia. Karena ketersediaan perawatan intensif neonatal
berkualitas tinggi, kematian pada neonatal telah menurun di banyak negara.
Namun, dengan peningkatan angka kelangsungan hidup bayi yang sangat
prematur ini juga telah mengakibatkan peningkatan terhadap ROP yang
membutuhkan skrining dan pengobatan yang ketat. Faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF) merupakan faktor penting dalam angiogenesis yang berperan
dalam patologis ROP, dan dengan memblokade aktivasi VEGF diharapkan
mungkin dapat mengurangi aktivitas vaskular. Oleh karena itu, strategi anti-VEGF
dapat menjadi prospek yang menjanjikan dalam pengobatan ROP saat ini. Obat
anti-VEGF telah diperkenalkan secara bertahap karena pengobatan ini memiliki
kelebihan yaitu risiko lebih sedikit dibandingkan dengan anestesi umum pada
bayi yang dikompromikan secara fisik, memerlukan prosedur yang memakan
waktu lebih sedikit, dan berpotensi memiliki kesempatan yang lebih rendah untuk
hasil yang tidak menguntungkan. Namun, pengobatan dengan ranibizumab
mungkin lebih terkait dengan kejadian reaktivasi yang lebih tinggi bila
dibandingkan dengan pengobatan bevacizumab di ROP. Obat anti-VEGF juga
menunjukkan hasil yang sebanding atau lebih rendah dibandingkan terapi laser
konvensional dalam pengobatan ROP Zona II. Tingkat kekambuhan sangat
bervariasi, terutama berdasarkan obat dan dosis yang digunakan dan apakah ROP
posterior yang agresif. Beberapa studi telah meneliti hubungan antara kedua faktor
prenatal dan postnatal dengan progresifitas dan pengobatan ROP. Yang kurang
dipahami dengan baik adalah mekanisme dan faktor risiko untuk kekambuhan
pada ROP, Hanya beberapa laporan yang secara khusus berfokus pada masalah
ini. Dalam penelitian ini, kami memeriksa kondisi klinis dan faktor risiko yang
terkait dengan kekambuhan ROP di Zona II Tahap 3+ setelah pengobatan
ranibizumab.
II. METODE
II.1 Pengumpulan Data
Penelitian dilakukan di Departemen iOphthalmology kami, yang merupakan salah
satu pusat rujukan ROP di Cina Utara. Semua bayi dengan usia kehamilan kurang
dari 32 minggu atau dengan berat lahir kurang dari 2000 g harus diskrining untuk
ROP. Bayi yang lahir dengan faktor risiko ROP juga harus disaring. Catatan
medis bayi yang memenuhi kriteria untuk skrining ROP dan bekembang di Zona
II Tahap 3 ROP dengan disertai penyakit dimulai dari Januari 2014 sampai
September 2015. Setelah persetujuan diperoleh, suntikan intravitreal ranibizumab
(IVR; Lucentis, Novus, AS dari 0,25 mg /0.025mL diberikan kepada setiap
pasien. Kriteria inklusi adalah sebagai berikut: (1) Zona II Tahap 3 ROP dengan
ditambah penyakit yang menerima IVR sebagai pengobatan awal dan (2)
menyelesaikan semua kunjungan tindak lanjut. Penelitian ini dikecualikan pada
kasus dengan Zona I dan agresif posterior ROP (APROP).

Para pasien dibagi menjadi 2 kelompok berdasarkan terulangnya ROP

setelahpengobatan ranibizumab awal yang diambil. Data yang dikumpulkan dari
bayi berupa jenis kelamin, berat badan lahir, usia kehamilan, beberapa kelahiran
(kembar atau kembar tiga), sindrom gangguan pernapasan,sepsis, hipoksia
iskemik ensefalopati (HIE), anemia, radang paru-paru, hipotensi, carbohemia,
perdarahan intraventrikular, transfusi darah, paparan oksigen, pemberian
surfaktan, penggunaan vitamin E, dan penggunaan hormon. Faktor-faktor dalam
kehamilan termasuk preeklampsia, solusio plasenta, dan hipoksia intrauterin.

II.2
Pemeriksaan mata, Monitoring, dan Manajemen
Dokter mata mengidentifikasi lokasi dan urutan perubahan retina pada ROP dan
melakukan semua pemeriksaan. Pupil pasien di dilatasikan dengan tropikamid
0,5% dan phenylephrine tetes 0,5% 2 jam sebelum pemeriksaan. Oftalmoskopi
indirect secara rutin dilakukan dengan menggunakan spekulum tertutup dan
lekukan scleral setelah dilakukan anestesi topikal. gambar retina secara digital
diperoleh dengan RetCam untuk dokumentasi gambaran retina yang didapatkan.
Penemuan pada ROP diantaranya termasuk zona pra operasi ROP dan stadium,
perdarahan preretinal (sebelum dan sesudah treatment, neovaskularisasi iris,
 waktu kekambuhan, dan metode terapi. Pemeriksaan dilakukan secara mingguan
atau dua minggu, tergantung penemuan hasil pemeriksaan retina , dan berlanjut
sampai vaskularisasi telah mencapai Zona III atau ROP mengalami regresi.
Kekambuhan ditandai dengan adanya tanda-tanda yang memburuk, termasuk
peninggian yang semakin bertambah atau terdapat gejala tamabahan setelah
regresi pertam. Untuk reaktivasi ROP lambat, penghentian pemeriksaan terjadi
ketika retina perifer yang jauh tidak mengalami vaskularisasi Pemeriksaan juga
diperlukan sampai vaskularisasi telah mencapai tingkat yang dapat diterima
(dalam 1 diameter disc dari ora serrata).

Analisis statistik dilakukan untuk membandingkan 2 kelompok dengan

menggunakan Software statistik (StatLab, SPSS untuk Windows, versi 16.0, SPSS
Inc., Chicago, Illinois, USA). Analisis univariat untuk menentukan hubungan
antara faktor-faktor risiko dan kekambuhan yang dilakukan melalui t tes atau tes
chisquare. analisis regresi logistik dilakukan untuk mengeksplorasi hubungan
antara kekambuhan dan faktor-faktor risiko yang diduga dengan kriteria removal
0,50

III. HASIL
46 pasien (24 perempuan, 22 laki-laki) menjalani pengobatan IVR awal. 4 pasien
(8 mata, 9,1%) mengalami perbaikan / regresi dalam waktu satu minggu setelah
pengobatan, dan pasien-pasien ini kembali ke rumah sakit primer setempat untuk
selesaikan tindak lanjut mereka. 4 pasien tersebut di keluarkan dari penelitian
karena kurangnya data dari kunjungan terakhir.

80 mata dari 42 pasien yang termasuk Zona II Tahap 3+ ROP menerima

perawatan IVR, dan 4 mata diklasifikasikan sebagai Zona I Tahap 2+, Zona II
Tahap 2+ ROP, atau sehat. Dari 42 pasien, 20 adalah perempuan dan 22 laki-laki,
dengan usia kehamilan rata-rata 29,4 ± 2,2 minggu (kisaran: 26,3-37,1 minggu)
dan rata-rata tindak lanjut 67,9 ± 15,5 minggu oleh usia yang disesuaikan (usia
kehamilan dan setelah kelahiran )
11 dari 42 pasien (26,2%; 18 dari 80 mata, 22,5%) mengalami kekambuhan ROP
setelah perawatan IVR awal (Gambar 1).

Interval pengobatan rata-rata pada terjadinya kekambuhan adalah 8,5 ± 5,7

minggu setelah pengobatan dengan usia yang disesuaikan rata-rata 45,7 ± 6,1
minggu. 16 dari 18 mata membutuhkan intervensi tambahan, termasuk injeksi
intravitreal kedua (11 mata, 61,1%), fotokoagulasi (4 mata, 22,2%), atau terapi
kombinasi (1 mata, 5,6%). 2 (11,1%) mengalami regresi spontan tanpa intervensi
kedua. Ablasi retina tidak diamati. Pendarahan terutama terjadi di sekitar
punggung sisi temporal pada rata-rata 3,1 ± 2,6 diameter cakram. Perdarahan
terjadi pada dua mata di posterior Zona I dan menutupi area makula lebih dari 5
diameter disk. Per analisis univariat, ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok dalam perdarahan preretinal sebelum pengobatan (P = 0 000). Data dan
statistik dirangkum dalam Tabel 1. Hasil analisis regresi logistik menunjukkan
bahwa perdarahan preretinal sebelum pengobatan dikaitkan dengan kekambuhan
ROP (Tabel 2).
IV. DISKUSI

Studi kami menemukan bahwa tingkat kekambuhan untuk ROP di Zona II Tahap
3+ adalah 26,2%, dan kekambuhan terjadi pada rata-rata 8,5 minggu setelah
pengobatan awal ranibizumab. Perdarahan preretinal sebelum pengobatan
merupakan faktor risiko penting yang dikaitkan dengan kekambuhan ROP.
Kekambuhan ROP adalah masalah serius yang dapat menghasilkan hasil yang
parah, seperti traksi vitreoretinal dan retinal detachment. Penelitian ini dirancang
untuk mengeksplorasi kemungkinan faktor yang berkontribusi dan strategi terapi
untuk kekambuhan ROP dengan IVR. 11 (26,2%) dalam penelitian kami yang
diobati dengan ranibizumab memiliki reaktivasi ROP setelah respon awal
terhadap pengobatan. Sebuah penelitian sebelumnya melaporkan bahwa dari 425
mata yang diobati dengan ranibizumab di Zona II, 144 (31,0%) mata mengalami
kekambuhan ROP dan membutuhkan perawatan tambahan. Perbedaan ini dapat
dijelaskan oleh ukuran sampel yang lebih rendah dalam penelitian ini; Selain itu,
penelitian sebelumnya merekrut pasien dengan beberapa tahap ROP (misalnya,
ROP posterior agresif untuk analisis). Ada semakin banyak bukti yang
menunjukkan bahwa IVR dikaitkan dengan kekambuhan yang lebih tinggi
dibandingkan dengan IVB dalam pengobatan pasien dengan ROP. Baru-baru ini,
sebuah penelitian menunjukkan tingkat kekambuhan 83% lebih tinggi setelah
pengobatan ranibizumab, dan akhirnya, semua mata membutuhkan terapi laser
tambahan.

Studi lain menemukan bahwa kejadian Kekambuhan lebih tinggi pada mata yang
menerima ranibizumab dibandingkan dengan bevacizumab dalam pengobatan
ROP tipe 1. Salah satu kekhawatiran adalah efek diferensial pada kekambuhan
yang ditimbulkan oleh dua obat. Satu laporan kasus menemukan bahwa kadar
VEGF serum pada bayi yang diobati dengan ranibizumab ditekan selama 3
minggu dan kembali ke tingkat semula 4 minggu kemudian. Paruh waktu
sistemik yang lebih lama telah dicatat antara bevacizumab dibandingkan dengan
ranibizumab pada pasien dewasa (20 hari dibandingkan 2 jam). Interval perawatan
untuk waktu reaktivasi adalah 16 minggu dalam penelitian BEAT-ROP dengan
bevacizumab. Waktu paruh yang singkat dan penyerapan sistemik yang rendah
dapat menurunkan kemungkinan efek samping, dan pembersihan cepat dari
tingkat vitreous dan serum VEGF sering menunjukkan kemungkinan kekambuhan
yang tinggi. Faktor-faktor ini dapat menjelaskan mengapa interval perawatan rata-
rata 8,5 minggu dalam penelitian kami lebih awal dibandingkan dengan kasus lain
yang diobati dengan bevacizumab. Dalam penelitian kami, pasien diberikan dosis
0.25 mg / 0,025mL ranibizumab. Volume yang disuntikkan dan penggunaan
ranibizumab mungkin telah menyebabkan kekambuhan karena berbagai alasan.
Oleh karena itu, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menemukan
kombinasi optimal untuk berbagai tahapan ROP.

Kami mengidentifikasi bahwa perdarahan preretinal sebelum pengobatan

merupakan faktor risiko yang terkait dengan kekambuhan ROP di Zona II Tahap
3+ tertentu setelah pengobatan ranibizumab. Studi kami berkaitan dengan
perdarahan, yang merupakan fenomena umum pada pasien. 22 dari 80 mata
(27,5%) datang dengan perdarahan sebelum perawatan. Sebuah insiden
perdarahan dari 22% dilaporkan dalam studi oleh Pollack et al yang sebanding
dengan temuan kami, tetapi jauh lebih rendah daripada studi oleh Watts et al. yang
menggambarkan kejadian sebesar 54,2% . Sebuah penelitian retrospektif
menyarankan bahwa baik perdarahan pre-dan posttreatment (retina atau vitreous)
secara signifikan terkait dengan perkembangan ke pelepasan retina bersama
dengan organisasi vitreous. Perdarahan biasanya menyebabkan kerutan di
permukaan atau traksi dan pemisahan makula karena proliferasi fibrovaskular
progresif dan kontraksi sepanjang permukaan posterior vitreou. Perdarahan
preretinal dengan diameter cakram kecil pada shunt dapat menghilang secara
spontan, sementara yang memiliki diameter cakram besar di kutub posterior
mungkin permanen. Adalah masuk akal untuk menyimpulkan bahwa perdarahan
dapat berkontribusi terhadap pembentukan cairan abnormal dan kekambuhan yang
tinggi dari ROP dan pelepasan retina. Dalam penelitian kami, 11 dari 18 mata
yang kambuh (66,1%) membutuhkan pengobatan ranibizumab sekunder dan 4
mata (22,2%) menerima fotokoagulasi. Hanya satu kasus yang menerima terapi
kombinasi. Fotokoagulasi adalah rekomendasi prioritas untuk pengobatan
kekambuhan karena proliferasi membran fibrovascular. Untuk rekurensi yang
lambat berkembang dengan tingkat yang lebih rendah daripada baseline, kami
merekomendasikan IVR sebagai pengobatan tambahan. Studi ini menyiratkan
bahwa IVR adalah pilihan pengobatan yang berharga untuk pengelolaan
kekambuhan ROP di Zona II, dengan pertimbangan kerusakan struktural dan hasil
jangka panjang yang merugikan yang terkait dengan perawatan laser. Namun, satu
studi baru-baru ini menemukan bahwa angiografi fluoresens menunjukkan pola
regresi bergigi pada mata yang diobati dengan obat anti VEGF. Kehadiran pola
yang berhubungan dengan penangkapan vaskular kronis dan iskemik retina perifer
(pada hampir 90% mata) yang menetap di luar garis skrining standar memiliki
implikasi yang signifikan untuk pengelolaan ROP. Ini adalah temuan baru yang
layak dipelajari lebih lanjut. Dalam penelitian kami, kami tidak menemukan
adanya kelalaian dari anestesi, gangguan pernapasan, atau kematian pada bayi
selama masa tindak lanjut. Untuk mengembangkan strategi pengobatan yang lebih
baik, perlu untuk mengevaluasi keamanan jangka panjang dari ranibizumab
melalui angiografi fluoresens, terutama pada pasien yang menerima terapi obat
lebih dari sekali. Penelitian kami terbatas sebagai percobaan terkontrol
retrospektif dan nonrandomized. Ada juga kurangnya angiografi fluoresens pada
evaluasi pasien ROP. Tingkat kekambuhan dengan IVR tetap tinggi untuk ROP di
Zona II. Perhatian harus dilakukan ketika menggunakan monoterapi IVR karena
memerlukan periode tindak lanjut yang lebih lama dan tingkat intervensi sekunder
yang lebih tinggi dibandingkan dengan perawatan laser konvensional.