Pertanyaan penelitian: Apakah laser vaporisasi CO2 memberikan hasil yang lebih
baik dalam tatalaksana endometrioma dalam hal preservasi cadangan ovarium
dibandingkan dengan kistektomi tradisional?
Ringkasan jawaban: Menilai jumlah folikel antral (AFC) dan kadar serum hormon
anti-Mullererian (AMH) sebagai pengukuran cadangan ovarium, hasilnya
menunjukkan bahwa teknologi CO2 dapat menjadi pengobatan alternatif untuk
endometrioma, meminimalkan kerusakan pada jaringan ovarium sehat yang
berdekatan.
Apa yang sudah diketahui: Pembedahan eksisi telah menjadi pertanyaan sebagai
pendekatan bedah yang ideal untuk endometrioma karena terkait dengan potensi
pengurangan cadangan ovarium. Baru-baru ini, vaporisasi dengan laser CO2 pada
line of sight, secara 'prosedur tiga langkah', telah diusulkan sebagai metode terbaik
untuk mempertahankan fungsi ovarium. Namun, tidak ada uji acak terkontrol yang
dilakukan untuk membandingkan kistektomi dan 'satu langkah' serat laser vaporisasi
CO2 (tanpa terapi agonis GnRH) sehubungan dengan cadangan ovarium.
Desain studi, ukuran, lamanya: Uji klinis acak multisenter termasuk 60 pasien
dilakukan antara bulan Juli 2017 dan Februari 2018. Dilakukan acak
terkomputerisasi untuk mengalokasikan dalam proporsi 1:1 baik untuk Kelompok 1
(laparoskopi: kistektomi) atau kelompok 2 (laser vaporisasi CO2). Pasien di Grup 1
menjalani teknik laparoskopi standar; pasien di Grup 2 menjalani drainase
kandungan kista, biopsi dan vaporisasi dinding dalam dengan serat laser CO2.
Pasien menjalani pemeriksaan ultrasonografi panggul untuk menentukan AFC dan
pengambilan sampel darah untuk menentukan kadar AMH sebelum operasi dan
pada tindak lanjut 1 dan 3 bulan.
Peserta/bahan, aturan, metode: Pasien yang menjalani operasi untuk
endometrioma bergejala (infertil dan/atau nyeri panggul) lebih besar dari 3 cm diacak
dalam dua kelompok sesuai dengan teknik bedah. Pasien yang berusia ≥40 tahun,
atau dengan endometriosis infiltrasi dalam/adenomiosis, atau sebelumnya menjalani
prosedur bedah pada ovarium atau histerektomi dikeluarkan dari penelitian. Titik
akhir primer adalah perbandingan perubahan AFC intra-grup sebelum dan sesudah
operasi (ΔAFC) antara kedua kelompok (ΔAFC Group 1 dibandingkan ΔAFC Group
2). Titik akhir sekunder adalah modifikasi serum AMH sebelum dan sesudah operasi
(ΔAMH) antara kedua kelompok (ΔAMH Group 1 dibandingkan ΔAMH Group 2).
Hasil utama dan peran : AFC dari ovarium yang telah dioperasi meningkat secara
signifikan di Grup 2 (laser vaporisasi) dibandingkan dengan Kelompok 1 (kistektomi)
setelah operasi (Grup 1: dari 4.1 ± 2.2 [rerata ± SD] pada awal sampai 6.3 ± 3,5
pada tindak lanjut 3 bulan, 95% CI: 0,9-4; Kelompok 2: dari 3,6 ± 1,9 pada awal
menjadi 8,6 ± 4,2 pada tindak lanjut 3 bulan, 95% CI: 2,8-7,1; P = 0,016); kadar
serum AMH berkurang secara signifikan pada 3 bulan di Grup 1 (dari 2,6 ± 1,4 ng /
mL pada awal menjadi 1,8 ± 0,8 ng / mL pada tindak lanjut 3 bulan; 95% CI: −1,3
hingga −0,2; P = 0,012 ) dibandingkan dengan tidak ada pengurangan pada
Kelompok 2 (dari 2,3 ± 1,1 ng / mL pada awal menjadi 1,9 ± 0,9 ng / mL pada tindak
lanjut 3 bulan; 95% CI: −1 sampai −0,2; P = 0,09).
Batasan, alasan yang perlu diperhatikan: Batasan utama dari percobaan adalah
akurasi AFC yang rendah dalam memperkirakan cadangan ovarium di ovarium
dengan endometrioma, terbatasnya jumlah studi dan tindak lanjut yang relatif
singkat, yang tidak memungkinkan kita untuk menarik kesimpulan yang definitif.
Implikasi lebih luas dari temuan: Penelitian ini menunjukkan bahwa teknologi CO2
dapat mentatalaksana endometrioma dengan kerusakan minimal pada jaringan
ovarium sehat yang berdekatan; Namun, penelitian ini harus dianggap sebagai uji
klinis awal, yang dimaksudkan untuk merangsang percobaan yang lebih besar di
masa depan untuk mengatasi masalah yang relevan secara klinis.
Pendanaan penelitian/hibah bersaing: tidak ada.
Nomor uji pendaftaran: ClinicalTrials.gov NCT03227640.
Tanggal uji pendaftaran: 9 Juli 2017.
Tanggal pendaftaran pasien pertama: 24 Juli 2017.
Kata kunci: endometrioma / operasi / serat laser CO2 / kistektomi / cadangan
ovarium / hormon anti-mullerian / jumlah folikel antral
Pendahuluan
Tatalaksana endometrioma yang paling tepat telah dipertanyakan untuk waktu yang
lama dan masih kontroversial. Eksisi kapsul kista dengan teknik pengupasan
(kistektomi) tampaknya lebih bermanfaat daripada teknik drainase dan ablasi karena
memberikan tingkat kehamilan spontan yang lebih tinggi dan tingkat kekambuhan
yang lebih rendah (Dunselman et al., 2014). Baru-baru ini, akan tetapi, beberapa
kekhawatiran telah dikemukakan mengenai kemungkinan bahwa eksisi bedah
endometrioma dapat berdampak negatif pada cadangan ovarium dari ovarium yang
dioperasi; Efek ini diduga terkait dengan pengangkatan berlebihan dan kerusakan
termal jaringan ovarium yang sehat dengan hilangnya folikel ovarium (Busacca et
al., 2006; Benaglia et al., 2010). Menurut laporan terbaru, tidak adanya pertumbuhan
folikel yang diamati pada 13% ovarium yang dioperasi, meskipun kejadian ini tidak
pernah terjadi di kontralateral gonad (Benaglia et al., 2010). Selain itu, telah
dilaporkan respon yang lebih buruk terhadap stimulasi gonadotropin untuk IVF pada
ovarium setelah operasi eksisi (Somigliana et al., 2003).
Di institusi kami, kekhawatiran tentang kegagalan ovarium setelah kistektomi
mengakibatkan pengenalan teknik ablatif yang melibatkan teknologi laser CO 2, yang
memiliki kemampuan untuk menghasilkan energi dengan sedikit penyebaran panas,
tidak seperti sumber energi lain seperti diatermi. Perangkat ini memberikan diseksi
jaringan yang tepat, ablasi, kedalaman yang dikendalikan dari penetrasi jaringan dan
kerusakan termal; untuk alasan ini, ablasi endometrioma menggunakan energi laser
dapat mencerminkan pendekatan yang kurang merusak terhadap korteks ovarium
yang sehat dibandingkan dengan sumber energi lain (misalnya elektrokoagulasi).
Prosedur bedah ini terinspirasi dari yang digunakan oleh Jacques Donnez selama
lebih dari 20 tahun di mana laser CO2 digunakan untuk mengikis dinding dalam
endometrioma, setelah 3 bulan terapi GnRH agonis (GnRHa) (Donnez et al., 1996).
Laser vaporisasi, dengan 'prosedur tiga langkah', juga telah diusulkan sebagai
metode terbaik untuk mempertahankan fungsi ovarium (Tsolakidis et al.,
2010);Selain itu, data yang meyakinkan tentang tingkat kekambuhan jangka panjang
setelah laser vaporisasi juga baru-baru ini diterbitkan (Carmona et al., 2011).
Namun, tidak ada uji acak terkontrol yang dilakukan untuk membandingkan
kistektomi dan 'satu langkah' laser vaporisasi CO2 (tanpa terapi GnRHa) berkaitan
dengan cadangan ovarium. Kami sebelumnya menunjukkan manfaat laser
vaporisasi CO2 pada cadangan ovarium melalui uji klinis prospektif yang menilai
perubahan pasca operasi dalam cadangan ovarium dalam hal jumlah folikel antral
(AFC) dan kadar hormon anti-Mullerian (AMH). Hasil dari studi percontohan ini
mendukung efek positif dari laser CO2 pada cadangan ovarium seperti yang
ditunjukkan oleh AFC yang lebih tinggi dan tidak ada perubahan pada tingkat AMH
pada tindak lanjut 3 bulan (Ottolina et al., 2017). Untuk memberikan data tambahan
tentang dampak ablasi laser CO2 dibandingkan kistektomi pada cadangan ovarium,
uji acak kecil dilakukan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah
dan sejauh mana dua prosedur bedah untuk tatalaksana endometrioma (kistektomi
dibandingkan laser vaporisasi CO2) dapat mempengaruhi cadangan ovarium dengan
membandingkan perubahan pada sonografi AFC dan konsentrasi serum AMH
setelah tatalaksana.
Analisis Statistik
Distribusi normal variabel kontinyu dievaluasi dengan uji Kolmogorov-Smirnov.
Variabel kategori dibandingkan dengan uji Chi square dan uji Fisher’s exact.
Variabel berkelanjutan antara kelompok studi dibandingkan dengan menggunakan
uji Student’s - t, sedangkan variabel non-parametrik dibandingkan menggunakan uji
Mann-Whitney berdasarkan distribusi data. Analisis regresi linier dilakukan untuk
membandingkan perbedaan antara AFC pada ovarium yang dioperasi, kadar AMH
dan volume ovarium pada awal dan pada tindak lanjut 3 bulan antara kedua
kelompok (ΔAFC Group 1 dibandingkan ΔAFC Group 2; ΔAMH Group 1
dibandingkan ΔAMH Kelompok 2; Δ Volume ovarium Grup 1 dan Δ Volume ovarium
Grup 2), disesuaikan untuk usia pasien.
Perhitungan statistik dilakukan menggunakan Statistical Package for the
Social Sciences versi 21.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). P <0,05 signifikan secara
statistik.
Hasil
Antara Juli 2017 dan November 2017, 60 wanita memenuhi kriteria inklusi untuk
penelitian, setuju untuk berpartisipasi, dan menyelesaikan penelitian (Gbr 1).
Karakteristik klinis dasar dan temuan ultrasonografi dari dua kelompok studi
dilaporkan pada Tabel I. Secara khusus, endometrioma bilateral dalam tiga kasus di
Grup 1 dan dalam enam kasus di Grup 2, dan ini dioperasi dengan teknik yang sama
(kistektomi atau laser vaporisasi CO2) dengan ovarium kontralateral. Juga pada
endometrioma bilateral, karakteristik dasar serupa antara kedua kelompok.
Waktu operasi, lama rawat inap, waktu tindak lanjut dan perkembangan
gejala pasca operasi tercantum pada Tabel II.
ΔAFC dari ovarium yang dioperasi (pada awal dan setelah 3 bulan)
ditemukan secara signifikan lebih tinggi (disesuaikan P = 0,016, B coeff = 3 .41) di
Grup 2 (dari 3,6 ± 1,9 pada awal sampai 8,6 ± 4,2 pada tindak lanjut 3 bulan, 95%
CI: 2,8-7,1) dibandingkan dengan Kelompok 1 (dari 4,1 ± 2,2 pada awal menjadi 6,3
± 3,5 pada tindak lanjut 3 bulan; 95% CI: 0,9-4). Tidak ada perbedaan yang muncul
dari analisis ΔAFC dari ovarium yang tidak dioperasikan (pada awal dan setelah 3
bulan) antara kedua kelompok (disesuaikan P = 0,43) (data tidak ditampilkan).
Gambar 1 Diagram alur peserta mulai rekrutmen sampai tindaklanjut pada penelitian
cadangan ovarium setelah kistektomi dibanding laser vaporisasi CO2 dalam
tatalaksana endometrioma ovarium.
Tabel I. Karakteristik klinis dasar dan temuan ultrasonografi dari dua kelompok
pasien dengan endometrioma ovarium.
Karakteristik Kistektomi Bersama2 Laser
Grup 1 Vaporisasi
(N=30) Kelompok 2 (N=30)
Tabel III Perbandingan indikator sonografi dan serum dari cadangan ovarium pada
pasien sebelum dan 3 bulan setelah operasi.
Kistekto Laser
mi Vaporis
Kelomp 95 Kelomp 95 Adj.
Variab (N = 30) Nilai asi CO2 Nilai
ok 1 % ok 2 % nilai
el Kelompo p* (n = 30) p*
bulan 3 CI Kelomp bulan 3 CI p**
k 1 garis ok 2
belakang Dasar
0, 2,8
4.1 ± 6,3 ± 3,6 ± 8,6 ± <0,0 0,01
AFC 9- 0,06 -
2.2 3,5 1,9 4,2 01 6
4 7,1
serum
-1,3 -1 -
AMH 2,6 ± 1,8 ± 0,01 2,3 ± 1,9 ± 0,00
- - - 0,09
(Ng / 1,4 0,8 2 1,1 0,9 6
0,2 0,2
mL)
* Intra-group uji Student t.
** Analisis regresi linier disesuaikan untuk usia pasien.
Nilai rerata ± SD.
AFC = jumlah folikel antral (ovarium yang dioperasi).
AMH = hormon anti-Müllerian.
Tidak ada komplikasi intraoperatif atau pasca operasi yang dilaporkan. Tidak
ada rekuren endometrioma yang dilaporkan pada tindak lanjut rata-rata 7,2 bulan
(kisaran: 6-10). Pada seri kasus ini, 25 pasien (41,7%) ingin hamil dan, mengikuti
saran ahli bedah, membolehkan untuk mencoba konsepsi spontan setelah operasi
(Grup 1: n = 13 (43,3%); Grup 2: n = 12 (40 %), P = 0,09). Pada tindak lanjut rata-
rata 5,3 bulan, dua pasien (15,4%) di Grup 1 dan tiga pasien (25%) di Grup 2
sedang hamil. Sebelas pasien (Grup 1: n = 3; Kelompok 2: n = 8) yang dioperasi
karena bergejala, dirujuk ke IVF (berkelanjutan) pada akhir tindak lanjut 3 bulan,
dengan mempertimbangkan usia mereka> 37 tahun dan kadar dasar AMH. Pasien
yang tersisa yang tidak memiliki keinginan segera kehamilan, menerima terapi medis
(estroprogestin) pada akhir penelitian.
Diskusi
Penelitian ini adalah yang pertama, meskipun kecil, percobaan acak yang
membandingkan kistektomi hingga 'satu langkah' serat laser vaporisasi CO2 untuk
pengelolaan endometrioma dan menilai dampak dari kedua teknik pada cadangan
ovarium. Hasil kami menunjukkan bahwa ablasi dengan teknologi laser CO2
dikaitkan dengan peningkatan yang lebih signifikan pada AFC dari ovarium yang
dioperasi dibandingkan dengan nilai yang diamati setelah kistektomi. Penelitian kami
didukung oleh penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa ablasi
endometrioma menggunakan energi dengan penyebaran panas yang sedikit dalam,
seperti laser CO2 dan energi plasma, dapat mewakili teknik hemat ovarium jaringan
yang efektif. (Canis et al., 2001; Tsolakidis et al., 2010; Var et al., 2011; Roman et
al., 2013). Semakin banyak bukti yang ada tentang risiko berkurangnya cadangan
ovarium yang diikuti kistektomi karena pengangkatan korteks ovarium sehat secara
tidak hati-hati bersama dengan dinding endometrioma, dan jumlah jaringan ovarium
diangkat berkorelasi terbalik dengan tingkat keahlian bedah dan berkorelasi
langsung dengan ukuran kista (Muzii et al., 2007. 2011; Roma et al., 2010).
Namun demikian, sebagian besar ahli bedah meninggalkan teknik ablatif
setelah tinjauan Cochrane 2008 (Hart et al., 2008) pelaporkan hasil yang lebih baik
dengan teknik pengupasan sehubungan dengan ablasi kista dalam hal kekambuhan
endometrioma dan tingkat kehamilan spontan. Namun, hanya tiga uji acak yang
lama, validitas ulasan Cochrane ini telah dipertanyakan, terutama karena kelompok
ablasi hanya terdiri dari energi bipolar, yang kemungkinan besar bertanggung jawab
atas efek panas yang lebih dalam, tidak memperhitungkan hasil dari laser CO 2. atau
studi energi plasma, yang memiliki penyebaran termal yang rendah (Daniell et al.,
1991; Donnez et al., 1996. 2004; Sutton dan Jones, 2002; Roman et al., 2011).
Ada data yang konsisten dalam literatur tentang keamanan dan kehandalan
teknologi laser CO2: menurut Donnez et al. (2001), ablasi tidak dapat menembus ke
dalam jaringan lebih dari 1,0-1,5 mm.
Oleh karena itu, teknik ini tampaknya merusak lapisan permukaan dalam dari kista
secara selektif (epitel kelenjar dan stroma yang terletak di bawah), tanpa mencapai
kapsul fibrotik yang mengelilingi endometrioma atau korteks ovarium sehat yang
berdekatan.
Berdasarkan bukti ini, sejak tahun 2015 kami telah mengadopsi serat laser
CO2 untuk digunakan dalam tatalaksana bedah endometriosis ovarium (tanpa terapi
GnRHa sebelum operasi). Serat laser vaporisasi CO2 dapat mewakili pendekatan
yang lebih menguntungkan daripada sumber energi lain (laser CO2 in line of sight
atau laser plasma) karena beberapa alasan. Ini sederhana, mudah digunakan dan
sangat dapat direproduksi (Vanni et al., 2018), dan berkat ketepatannya yang tinggi
memberikan kemampuan koagulasi dan ablasi yang optimal, meminimalkan
kebutuhan untuk elektrokoagulasi atau penjahitan. Berkat energi panasnya yang
rendah, ia menghindari iskemia yang berlebihan dan memungkinkan pengelolaan
jaringan halus yang aman, seperti parenkim ovarium. Selain itu, lengan panjang
serat fleksibel memungkinkan ahli bedah untuk mencapai ruang anatomi yang
sempit, dan dapat diperkenalkan di rongga peritoneum dari setiap akses
laparoskopi, memungkinkan ahli bedah melakukan pendekatan optimal ke lapangan
operasi.
Kami sebelumnya telah melaporkan efek positif dari laser CO 2 pada
cadangan ovarium dalam uji klinis prospektif menilai perubahan pasca operasi pada
cadangan ovarium dari 15 pasien yang endometrioma dengan serat laser vaporisasi
CO2. (Ottolina et al., 2017). Hasilnya menunjukkan AFC yang lebih tinggi dan tidak
ada perubahan tingkat AMH pada tindak lanjut 3 bulan dibandingkan dengan pada
awal. Untuk memberikan data tambahan tentang keuntungan potensial penggunaan
ablasi laser CO2 selama kistektomi ovarium pada cadangan ovarium, uji acak
dilakukan. Hasil kami, menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam AFC dari
ovarium yang dioperasikan setelah laser vaporisasi CO2 dibandingkan dengan
kistektomi, memperkuat pendapat dari Pados et al. (2010) yang menemukan
peningkatan AFC pada ovarium yang dirawat 6 bulan setelah 'prosedur tiga tahap'
dan dari Donnez et al. (2010) yang melaporkan nilai AFC yang mirip dengan ovarium
kontralateral setelah menggunakan teknik eksisi dan ablatif gabungan; Namun,
penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan, yaitu ukuran sampel yang kecil dan
desain uji yang tidak diacak.
Kami melaporkan penurunan yang signifikan dalam kadar serum AMH pada
kelompok kistektomi, sedangkan tidak ada perubahan kadar AMH yang ditemukan
setelah laser vaporisasi; temuan positif ini konsisten dengan yang dilaporkan oleh
Tsolakidis et al. (2010) dan dapat dikaitkan dengan teknologi laser CO 2; Namun,
perbedaan antara ΔAMH dapat dianggap terlalu kecil untuk relevan secara klinis.
Selain itu, pada pasien yang diacak untuk laser vaporisasi, kami telah menunjukkan
volume ovarium yang serupa antara ovarium yang dioperasikan dan ovarium yang
tidak dioperasikan secara kontralateral. Hasil ini mendukung data yang
dipublikasikan lainnya (Donnez et al., 2010), dan menyarankan kemungkinan peran
laser CO2 dalam mempertahankan volume ovarium yang normal. Tidak ada
kekambuhan endometrioma yang dilaporkan pada kedua kelompok, meskipun tidak
ada kesimpulan pasti yang dapat ditarik karena tindak lanjut jangka pendek. Namun,
meyakinkan data pada kekambuhan jangka panjang setelah laser vaporisasi juga
baru-baru ini diterbitkan: Carmona dan rekan-rekannya melaporkan peningkatan
yang signifikan secara statistik pada tingkat kekambuhan jangka pendek pada
pasien yang menjalani tatalaksana laser dibandingkan dengan kistektomi; Namun,
tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik tingkat kekambuhan ditemukan
antara kistektomi dan laser vaporisasi CO2 dalam jangka panjang (5 tahun)
(Carmona et al., 2011). Namun, penelitian ini memiliki beberapa kelemahan.
Keterbatasan utama oleh penggunaan AFC dalam memperkirakan cadangan
ovarium di ovarium dengan endometrioma. Adanya endometrioma yang besar dapat
mengganggu identifikasi sonografi folikel kecil yang berdekatan dengan kista dan,
akibatnya, cadangan ovarium dapat diabaikan sebelum operasi. Ini bisa menjadi
alasan mengapa AFC dari ovarium yang dioperasi telah terbukti meningkat pada
kedua kelompok setelah tatalaksana. Namun, selain AFC berubah setelah operasi,
tingkat AMH juga telah dianalisis. Tidak ada perbedaan yang signifikan yang muncul
pada kadar AMH sebelum dan sesudah laser vaporisasi, sedangkan kadar serum
AMH berkurang secara signifikan setelah kistektomi. Oleh karena itu, laser CO 2
mungkin memiliki efek kurang berbahaya pada jaringan ovarium dibandingkan
dengan kistektomi. Selain itu, jumlah sampel kecil, sehingga estimasi hasil mungkin
kurang tepat. Ini adalah uji acak kecil dengan kekuatan statistik yang cukup untuk
mendeteksi hanya perbedaan besar di titik akhir primer antara kedua kelompok.
Harus ditunjukkan bahwa populasi yang lebih besar akan memungkinkan perkiraan
perbedaan yang lebih tepat pada titik akhir primer antara kedua kelompok
tatalaksana. Oleh karena itu, penelitian ini harus dipertimbangkan sebagai
percobaan klinis awal di mana jumlah pasien yang direkrut mungkin kecil dari sudut
pandang biometrik, tetapi hal ini dimaksudkan untuk merangsang percobaan yang
lebih besar di masa depan untuk mengatasi masalah yang relevan secara klinis.
Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah tindak lanjut yang relatif singkat
dan ketidakmampuan berikutnya untuk mengukur tingkat kehamilan konklusif.
Namun, beberapa penulis menyarankan bahwa kerusakan traumatis yang
ditimbulkan pada korteks ovarium setelah operasi endometrioma segera dan
mungkin pemulihan terjadi pada periode awal pasca operasi (secepat 3 bulan
setelah operasi), ketika edema dan peradangan lokal berakhir (Chang et al. , 2010;
Roman et al., 2014). Untuk alasan ini, kami mempertimbangkan tindak lanjut 3 bulan
sebagai waktu optimal untuk mengevaluasi cadangan ovarium. Selain itu, tingkat
kehamilan tidak ditetapkan dalam hasil penelitian ini.
Kesimpulannya, penelitian ini menunjukkan bahwa serat laser CO2 dapat
menangani endometrioma dengan kerusakan minimal pada jaringan ovarium sehat
yang berdekatan. Percobaan tambahan yang dirancang dengan baik diperlukan
untuk memverifikasi perubahan AFC dan AMH pada tindak lanjut yang lebih lama
dan untuk mengatasi luaran kesuburan.
Peran penulis
M.C : Konsep dan desain penelitian, analisis data dan interpretasi, persiapan artikel
dan revisi, persetujuan akhir. J.O .: Akuisisi data, analisis data dan interpretasi,
analisis statistik, persiapan dan revisi artikel, persetujuan akhir. E.P .: Akuisisi data,
perekrutan pasien, persiapan artikel, persetujuan akhir. S.F: Rekrutmen pasien,
analisis data dan interpretasi, persiapan artikel, persetujuan akhir. L.M.C .: Akuisisi
data, rekrutmen pasien, persiapan artikel, persetujuan akhir. I.T: Rekrutmen pasien,
analisis data dan interpretasi, persiapan artikel, persetujuan akhir. L.P: analisis dan
interpretasi data, analisis statistik, persiapan artikel, persetujuan akhir. A.N: Akuisisi
data, rekrutmen pasien, persiapan artikel, persetujuan akhir. R.J .: konsep dan
desain studi, analisis data dan interpretasi, persiapan artikel dan revisi, persetujuan
akhir.
Pendanaan
Tidak ada.
Konflik kepentingan
Tidak ada.