Antioxidantes

Los antioxidantes son excipientes farmacéuticos que previenen o retrasan la

degradación oxidativa de los ingredientes activos. Los antioxidantes se clasifican en tres
grupos: antioxidantes fenólicos (a veces llamados antioxidantes verdaderos), agentes
reductores y agentes quelantes (Tabla 3.3). (Loftsson, 2014)

Comportamiento de tiempo de retraso

En algunos sistemas farmacéuticos, hay poca o ninguna degradación durante un

período de tiempo, y luego la degradación se produce a un ritmo rápido. Este
comportamiento de tiempo de retardo es a menudo causado por la presencia de
un inhibidor de reacción que previene efectivamente la degradación de API hasta
que se consume. Un ejemplo de tales inhibidores es un antioxidante. En algunos
casos, el antioxidante prevendrá efectivamente la oxidación de la API hasta que
se consuma, y luego puede proceder la oxidación de la API. Algunos excipientes
oxidables contienen antioxidantes provistos por el fabricante (por ejemplo, óxido
de polietileno). Dado que los productos de descomposición de algunos de estos
materiales pueden reaccionar con una API, esto también resultará en un
comportamiento de tiempo de retraso en la cinética. Al proyectar una vida útil,
los sistemas farmacéuticos que muestran un tiempo de retraso son
especialmente problemáticos, ya que el comportamiento a corto plazo puede
sobrestimar dramáticamente la estabilidad. (C.Waterman, 2009)

Otro proceso que puede llevar a un tiempo de retraso es cuando el producto de

una reacción de degradación afecta la velocidad de degradación. Esta
autocatálisis generalmente implica la formación de productos de degradación
ácidos (o más raramente básicos). Por ejemplo, cuando un éster se hidroliza a
un alcohol y un ácido carboxílico, puede disminuir el pH de su entorno, lo que a
su vez puede acelerar la hidrólisis del éster catalizada por ácido. (C.Waterman,
2009)
sinergismo antioxidante

El sinergismo antioxidante es el efecto cooperativo de los antioxidantes, o un

antioxidante con otros compuestos, para producir una mejor actividad
antioxidante que la suma de las actividades de los antioxidantes individuales
cuando se usan por sí mismos. Por ejemplo, dos o más antioxidantes fenólicos
pueden dar efectos sinérgicos debido a las diferencias en el impedimento
estérico. Los antioxidantes fenólicos se usan en combinación con agentes
quelantes porque los agentes quelantes disminuyen las tasas de oxidación al
inhibir la oxidación catalizada por metales, lo que resulta en la formación de
menos radicales libres. (Loftsson, 2014)

Cambios de embalaje

Los cambios en el contenedor / sistema de cierre deben evaluarse para el

impacto potencial en el perfil de estabilidad del producto. Por lo general, solo los
cambios en el componente de embalaje primario (materiales de contacto con el
producto) pueden afectar la estabilidad del producto. Los cambios en el empaque
secundario, como cartones o un cambio en el sitio del empaque, generalmente
no requieren estudios de estabilidad, ya que no afectarán directamente la
estabilidad del producto. Sin embargo, la eliminación de un componente de
embalaje secundario que proporciona protección adicional (por ejemplo, luz,
humedad u oxígeno) requerirá datos de estabilidad y justificación para el cambio
(quizás una mayor protección del paquete primario, como un aumento en el
contenido de dióxido de titanio para hacer una botella más opaco). (Diana, 2009)

Cambios de embalaje

Los cambios en los componentes primarios del empaque que podrían afectar la
estabilidad deben evaluarse por sus propiedades protectoras. Un cambio a un paquete
menos protector, como el cambio de blísteres de lámina de aluminio a una película de
PVC para material de blíster, aunque sea rentable, deberá evaluarse para determinar el
impacto de la estabilidad. Este tipo de cambio requeriría la presentación de datos de 3
meses en un lote modificado en comparación con los datos del producto no modificado
(es decir, el paquete anterior). Si la forma de dosificación no se ve afectada por la
humedad, este tipo de cambio debe ser aceptable. La eliminación de un desecante de
una botella con tabletas requerirá el mismo tipo de evaluación y datos, al igual que una
disminución en el recuento de tabletas (fuera del rango aprobado) en una botella del
mismo tamaño o un aumento en el tamaño de la botella (debido al aumento del volumen
del espacio de cabeza). Las formas de dosificación líquidas y semisólidas requerirían el
mismo tipo de evaluación y los datos para los cambios de componentes del paquete,
por ejemplo, resina de botella, forro de tapa, tamaño de botella y, además, componentes
de etiqueta para recipientes semipermeables (adhesivo, tinta) pueden afectar
estabilidad y por lo tanto deben ser evaluados. Los cambios en el envase del producto
parenteral (estéril) que deben evaluarse incluyen el tipo de vidrio, el tipo de tapón, el tipo
de envase y el proveedor de componentes. Los cambios principales en un producto
estéril que requieren estudios de estabilidad incluyen agregar un paquete de vial con un
cierre elastomérico a una línea de productos de ampolletas, agregar una forma de
dosificación de jeringa precargada, cambiar a una bolsa flexible (LVP parenteral de gran
volumen) desde otro sistema de contenedor y cambio de tamaño o forma de un
contenedor. (Diana, 2009)
Para las formas de dosificación líquidas, la biodisponibilidad alterada durante el
almacenamiento generalmente se manifiesta en la precipitación de API u otros
componentes de la formulación. La precipitación puede resultar de una serie de factores.
Con moléculas pequeñas, la precipitación puede ser causada por cambios en el pH de
la solución (suspensión). Dichos cambios pueden deberse a la absorción de dióxido de
carbono, la degradación química de un componente que genera un ácido o base o la
pérdida de un componente tampón debido, por ejemplo, a la oxidación. (C.Waterman,
2009)

Crecimiento microbiano

Con las formulaciones parenterales, las limitaciones en la vida útil pueden basarse en
el tiempo necesario para la formación de impurezas microbianas. Para muchas de estas
formulaciones, se agregan biostatos para prevenir o al menos retardar el crecimiento
microbiano. Una vez que estos se consumen, el crecimiento puede ocurrir. Para otras
formulaciones, la integridad del empaque a lo largo del tiempo puede determinar la
propensión al crecimiento microbiano. (C.Waterman, 2009)

Degradación fotoquímica

La sensibilidad a la luz de un producto farmacéutico puede limitar la vida útil o, en

muchos casos, determinar los requisitos de empaque del producto. En algunos casos,
la exposición a la luz puede inducir la degradación química en un API cuando la luz se
absorbe y luego inicia una reacción química. Las reacciones fotoquímicas comúnmente
incluyen oxidaciones y reordenamientos de radicales libres. También son posibles
procesos fotoquímicos indirectos. En estos casos, la luz es absorbida por una especie
en la formulación distinta de la API, que luego conduce a una reacción con la API. Las
longitudes de onda de la luz ambiente más problemáticas son la luz ultravioleta larga y
la luz visible corta (azul), en parte debido a la energía (longitudes de onda de mayor
energía) y debido a la superposición con los espectros de absorción. La mayoría de los
fotoprocesos que afectan la estabilidad del API responden a la intensidad de la luz de
manera recíproca, de modo que las exposiciones de corta duración y alta intensidad
tienen el mismo impacto que las exposiciones de larga duración y baja intensidad, si el
flujo total de luz es el mismo. Por lo tanto, las pruebas se pueden realizar con productos
farmacéuticos utilizando, por ejemplo, una caja de luz equipada con una lámpara
emisora de UV de alto voltaje con un filtro para eliminar las longitudes de onda por
debajo de 320 nm. (C.Waterman, 2009)

Efectos de temperatura

Ya sea en estado sólido o en solución, para que una API vaya a un producto de
degradación, debe someterse a una combinación de colisiones y reorganizaciones
moleculares. Incluso para los procesos de degradación química que son exotérmicos,
el formulario API inicial suele ser bastante estable. Esto significa que está en un mínimo
energético local con respecto a colisiones y reordenamientos. El resultado es que, para
la mayoría de los procesos de degradación química, se necesita energía para superar
la barrera de activación. Esta energía se conoce como energía de activación, Ea. Una
combinación de moléculas poseerá intrínsecamente una distribución de energía:
algunas con más, otras con menos. Esta distribución de energía depende de la
temperatura: con una temperatura más alta, más moléculas tendrán mayor energía. Esto
conduce a una relación conocida como la ecuación de Arrhenius que relaciona la
velocidad de una reacción k y la temperatura T (en Kelvin). Esta dependencia
exponencial está relacionada con la distribución de las moléculas que tienen diferentes
niveles de energía y la altura de la barrera de energía, con esto el requerimiento de
almacén evaluando las características fisicoquímicas del producto. (C.Waterman, 2009)
Estabilidad física de las formas de dosificación líquida

Las formulaciones de soluciones son sistemas homogéneos dispersados

molecularmente. Las características de estado sólido de las materias primas
pueden tener un efecto en esta forma de dosificación en al menos dos formas.
Primero, el tamaño de las partículas y las características físicas de las materias
primas pueden afectar su tasa de disolución en el proceso de fabricación. Las
sustancias farmacológicas de un tamaño de partícula más fino generalmente se
disuelven más rápido que las de un tamaño de partícula más grande. La forma
metaestable (por ejemplo, amorfa) también tiene una mayor velocidad de
disolución y solubilidad aparente que la forma cristalina estable. En segundo
lugar, las propiedades en estado sólido de la sustancia farmacológica pueden
influir en el equilibrio entre la fase líquida y las posibles fases sólidas con
respecto a la sobresaturación y la precipitación. El calentamiento o la sonicación
pueden ser necesarios para aumentar la velocidad de disolución de alguna
sustancia farmacéutica o excipientes. Sin embargo, el límite máximo de
concentración superior debe basarse en la solubilidad del equilibrio
termodinámico de la forma cristalina más estable a su temperatura de
almacenamiento prevista, teniendo en cuenta la fluctuación potencial de la
temperatura y el efecto de los excipientes, para evitar la sobresaturación. Si se
requiere almacenamiento en el refrigerador debido a problemas de estabilidad
química, se debe evaluar la precipitación potencial y se debe confirmar la fácil
disolución de cualquier precipitación luego del calentamiento. El precipitado se
puede aislar intencionalmente para examinar la forma sólida. Cuando el
precipitado no se puede volver a disolver fácilmente, existe una gran posibilidad
de que la solución original esté sobresaturada, se haya producido una forma
cristalina más estable, o haya un problema de interacción o incompatibilidad
entre la sustancia del fármaco y un excipiente. (Guo, 2009)

Modificaciones físicas

Modificaciones físicas: las proteínas globulares, como la insulina, tienden a formar

estructuras esféricas algo hidrófilas con restos lipófilos enterrados dentro de la
estructura. Cuando una solución de insulina acuosa entra en contacto con superficies
hidrófobas (es decir, interfases aire-agua o plástico-agua), la estructura de la insulina
tridimensional tiende a desplegarse, lo que produce interacciones hidrofóbicas (es decir,
agregación) de las cadenas de insulina parcialmente desplegadas con consiguiente
precipitación de fibrillas de insulina. La adición de pequeñas cantidades de lecitinas y /
o iones metálicos como Ca++ y Zn++ puede prevenir la formación de fibrillas de insulina
en soluciones acuosas de insulina. (J. Brange, 2014)
Bibliografía
C.Waterman, K. (2009). Understanding and Predicting Pharmaceutical. In K. Huynh-Ba,
Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical (pp. 116-35). USA: Springer
Science+Business Media.

Diana, F. J. (2009). Post-approval Changes – Stability Requirements. In K. Huynh-Ba, Handbook

of Stability Testing in Pharmaceutical (pp. 94-14). USA: Springer Science+Business
Media.

Guo, Y. (2009). Impact of Solid-State Characteristics. In K. Huynh-Ba, Handbook of Stability

Testing in Pharmaceutical (pp. 242-258). USA: Springer Science+Business Media.

J. Brange, L. L. (2014). Stability of Peptides and Proteins. In T. Loftsson, Drug Stability for
Pharmaceutical Scientists (pp. 110-113). USA: Elsevier.

Loftsson, T. (2014). Drug Stability for Pharmaceutical Scientists. USA: Elsevier.

PORTADAS