Analisis Hubungan Antara Penggunaan Statin dan Risiko Kanker Endometrium dan Ovarium

di Women's Health Initiative

ABSTRAK
Latar Belakang: Statin memiliki aktivitas anti proliferatif in vitro terhadap kanker
endometrium dan ovarium dan dapat mempengaruhi tingkat hormon reproduktif. Kami
menganalisis data dari Women's Health Initiative (WHI) untuk menilai apakah statin
meningkatkan risiko kanker endometrium dan kanker ovarium.
Metode: Studi WHI memasukkan 161,808 wanita pascamenopause dimana dijumpai
insidensi kasus kanker endometrium (n=1377) dan kanker ovarium (n=763) yang
teridentifikasi selama rerata 10,8 (SD ±3.3) tahun. Informasi mengenai penggunaan statin dan
faktor risiko yang dikumpulkan berdasarkan data dasar dan follow up. Regresi cox
proporsional hazard digunakan untuk menghitung hazard ratio (HR) dengan interval
kepercayaan (CI) 95% untuk menilai asosiasi penggunaan statin dan risiko kanker
endometrium dan kanker ovarium. Semua tes statistik merupakan dua sisi.
Hasil: Statin digunakan pada baseline oleh 7,5% perempuan dan hingga 25% pada
tahun sembilan. HR terkait multivariabel untuk risiko kanker endometrium pada penggunaan
statin baseline 0,74, 95% CI 0,59 - 0,94 dan untuk kanker ovarium adalah 1,15, 95% CI 0,89 -
1,50. Dalam model dependen terhadap waktu, statin tidak berkaitan dengan kanker
endometrium (HR 0,91, 95% CI 0,76 - 1,08) namun terdapat peningkatan risiko kanker
ovarium (HR 1,30, 95% CI 1,04 - 1,62), sebagian besar disebabkan oleh efek statin hidrofilik,
pravastatin (1,89, 95% CI 1,24 - 2,88).
Kesimpulan: Terdapat penurunan risiko kanker endometrium di kalangan pengguna
statin pada baseline namun tidak pada model dependen-waktu. Penggunaan pravastatin
dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker ovarium. Analisis dengan jumlah kasus yang
lebih besar diperlukan untuk mengevaluasi temuan ini.

1. Pengantar
Statin (HMG CoA reductase inhibitors) adalah obat penurun kolestrol yang terbanyak
diresepkan di Amerika Serikat dengan perkiraan 25% orang dewasa di AS dengan usia lebih
dari 45 tahun. Selain efek pelindung jantung, statin memiliki efek anti inflamasi dan telah
menunjukkan sifat antiproliferaif, apoptotosis, dan anti-invasif pada sel kanker in vitro,
memberi kesan kemungkinan efek kemopreventif (2-10).
 HMG CoA reduktase merupakan enzim kunci dalam jalur yang berevolusi.
Penghambatannya menyebabkan down-regulation produk turunan termasuk farnesyl
diphosphate (FPP), geranylgeranyl diphosphate (GGPP) dan dolichol [2, 3, 7, 8]. FPP dan
GGPP terlibat dalam berbagai jalur molekuler yang diketahui dideregulasi pada kanker
termasuk Ras, MEK, PI3K / Akt, Rho kinase, Bcl2 dan jalur histone deacetylase. Kanker yang
umumnya membawa mutasi pada jalur ini, termasuk kanker endometrium dan ovarium [11],
mungkin menjadi target potensial untuk strategi pencegahan dengan menggunakan statin.
Studi epidemiologi statin dan risiko kanker telah menunjukkan hasil yang beragam.
Sementara temuan dari kelompok besar AS menunjukkan penurunan risiko melanoma, kanker
endometrium dan Limfoma Non-Hodgkin [12], hasil dari penelitian kohort besar lainnya
menunjukkan tidak ada hubungan signifikan antara statin dan risiko 10 kanker yang berbeda
termasuk kanker endometrium. [13]. Sebuah studi kasus kontrol kanker endometrium dan
ovarium menemukan bahwa penggunaan statin untuk > 1 tahun dikaitkan dengan
kemungkinan yang lebih rendah terjadinya kanker endometrium tetapi tidak pada kanker
ovarium [14]. Penelitian lain juga menunjukkan hasil yang sama untuk kanker ovarium dan
endometrium [15-21].

2. Metode
2.1 Populasi Studi
Populasi termasuk 161.808 wanita pascamenopause berusia 50-79 tahun yang terdaftar
dalam Uji Coba Klinis (CT) dan Studi Pengamatan (OS) dari 1 Oktober 1993 sampai 31
Desember 1998. Detil implementasi studi telah dipublikasikan sebelumnya [22, 28, 29] .
Tindak lanjut melanjutkan dari inisiasi penelitian sampai penghentian yang direncanakan pada
Maret 2005, dan setelahnya bagi peserta memberikan persetujuan ulang; dengan
pengumpulan data yang diperbarui hingga September 2012.
Kami mengeksklusikan wanita yang tidak terdapat informasi tentang penggunaan
statin (N = 2) serta wanita dengan riwayat histerektomi dengan dan tanpa bilateral salpingo-
oophorectomy (BSO) dari analisis kanker endometrium (n = 67,788) dan wanita dengan
riwayat kanker ovarium pada status baseline (n = 212) atau BSO atau BSO tidak diketahui (n
= 35,341) dari analisis kanker ovarium. Dalam analisis akhir setelah pengecualian di atas,
126.253 wanita dimasukkan untuk analisis kanker ovarium dan 94.018 wanita termasuk
dalam analisis untuk kanker endometrium
2.2. Paparan statin
 Paparan statin dan durasinya ditentukan berdasarkan baseline dalam Clinical Trial
(CT) dan Observational Study (OS) peserta dan informasi tindak lanjut pada penggunaan
statin telah diupdate tiap tahun ketiga di OS dan tahun ke-1, 3, 6, dan 9 pada kelompok CT.
Untuk tujuan ini, para peserta diminta untuk membawa semua resep obat-obatan pada setiap
kunjungan klinik dan masing-masing nama yang tertulis pada wadah-wadah pengantar
dimasukkan ke dalam basis data WHI, yang menetapkan kode-kode obat yang menggunakan
perangkat lunak Medispan (First DataBank, Inc., San Bruno, CA).
Penggunaan statin didefinisikan sebagai penggunaan inhibitor reduktase HMG-CoA.
Statin diklasifikasikan sebagai lipofilik (lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin) atau
hidrofilik (pravastatin) [30] dan dengan potensi: potensi rendah (fluvastatin dan lovastatin),
potensi sedang (pravastatin), dan potensi tinggi (simvastatin dan atorvastatin) [31].
2.3 Hasil
Hasil yang diinginkan adalah kanker endometrium dan ovarium invasif. Kasus kanker
endometrium yang diklasifikasikan sebagai karsinoma in situ serta jenis histologis yang
langka (sel spindel, sel kecil dan karsinoid) juga dikeluarkan dari perhitungan sebagai kasus
tetapi berkontribusi pada waktu tindak lanjut dan disensor pada saat dilakukan histerektomi.
Demikian pula, kasus kanker ovarium yang diklasifikasikan sebagai potensi ganas perbatasan
dikeluarkan dari dihitung sebagai kasus tetapi berkontribusi untuk menindaklanjuti waktu.
Semua kasus pertama dikonfirmasikan dengan peninjauan rekam medis dan kemudian
diputuskan oleh adjudicator dokter yang dilatih secara terpusat. Kasus yang dilaporkan dalam
WHI hingga September 2012 dimasukkan dalam penelitian.
2.5. Analisis Statistik
Karakteristik pengguna statin pada awal dibandingkan dengan mereka yang bukan
pengguna dengan tes Chi-square. Tingkat tahunan kanker (endometrium dan ovarium)
dihitung berdasarkan penggunaan statin pada awal. Analisis sekunder yang direncanakan
direncanakan dilakukan dengan durasi penggunaan statin sebagaimana ditentukan pada awal
(b 1 tahun, 1 - b 3 tahun, dan ≥ 3 tahun), tipe, potensi, dan status lipofilik. Wanita yang
dilaporkan menggunakan dua atau lebih statin dimasukkan dalam analisis yang
membandingkan penggunaan statin untuk non-pengguna, tetapi dikeluarkan dari analisis yang
meneliti rincian penggunaan statin oleh jenis statin spesifik. Hazard ratios (HRs) dan 95%
interval kepercayaan (CI) untuk setiap jenis kanker di antara pengguna statin versus non-
pengguna, dihitung dari model bahaya proporsional Cox. Pengujian untuk asumsi bahaya
proporsional dilakukan dengan menggunakan model Cox yang termasuk penggunaan statin
dan interaksi penggunaan statin dengan waktu follow-up, dan pengujian untuk koefisien nol
pada istilah interaksi. Baseline disesuaikan untuk usia dan bertingkat oleh uji coba WHI
(Hormone Therapy (HT), Modifikasi diet (DM) atau (OS)), WHI memperluas partisipasi
studi, dan kelompok usia. Untuk analisis ovarium dan kanker endometrium, satu set variabel
penyesuaian apriori digunakan, yang meliputi usia, BMI, etnis, status merokok, pendidikan,
penyedia medis saat ini, tipe HT awal dan durasi HT awal. Set pembaur tambahan digunakan
secara bertahap untuk melihat apakah perkiraan berubah N 10% dengan penambahan perancu.
Set pembaur yang diuji adalah riwayat keluarga kanker payudara, mammogram dalam dua
tahun terakhir, N 30% energi dari lemak, lingkar pinggang, alkohol, riwayat keluarga kanker
usus besar, usia saat kelahiran pertama, pernah hamil, paritas, usia saat menarche , olahraga
dalam METhours per minggu, status kesehatan yang dilaporkan sendiri, kepatuhan prosedur
pap smear biasa, riwayat pap smear yang abnormal, penggunaan aspirin, penggunaan NSAID
dan riwayat medis (ya, jika ada diabetes yang diobati atau kolesterol tinggi, atau riwayat MI
dan angina di baseline WHI).Tidak satupun dari pembaur yang diuji dalam analisis
endometrium atau ovarium yang merupakan faktor pembaur utama dan tidak menimbulkan
perbedaan apa pun pada perkiraan yang disesuaikan apriori. Analisis terpisah dilakukan untuk
subtipe kanker endometrium dan ovarium setiap kali jumlah yang memadai tersedia di antara
subtipe kanker spesifik.
Semua uji statistik adalah 2-sisi dan nilai p nominal 0,05 atau kurang dianggap sebagai
signifikan secara statistik. Analisis dilakukan menggunakan Statistical Analysis Software
(SAS) versi 9.4
3 Hasil
Karakteristik dasar pengguna statin dan non-pengguna ditunjukkan pada Tabel 1.
Pengguna statin kemungkinan lebih tua (usia rata-rata 65,6 vs 63,0 tahun), memiliki BMI
yang lebih tinggi dan lingkar pinggang, laporkan penyedia layanan kesehatan saat ini dan
memiliki riwayat merokok saat ini atau sebelumnya, diabetes yang membutuhkan pengobatan
dan N 30% asupan energi dari lemak. Statin digunakan oleh 7,5% wanita pada awal; 8,1%
pada tahun pertama, 14,2% pada tahun ketiga; 21% pada tahun enam dan 25,6% pada tahun
sembilan. Tabel 2 menunjukkan distribusi penggunaan statin pada awal berdasarkan jenis,
durasi, potensi dan lipofilisitas (pengguna lebih dari satu statin dikeluarkan dari analisis ini).
Simvastatin adalah statin yang paling umum digunakan dengan 29,2% menggunakannya pada
awal. Mayoritas pengguna statin mengambil statin lipofilik (77,3%) dan 39,4% pengguna
berada di statin diklasifikasikan sebagai potensi rendah, 22,6% sedang dan 37,9% potensi
tinggi. Di antara pengguna pada awal, persentase peserta yang menggunakan statin untuk b 1
tahun, 1 - b 3 tahun dan ≥ 3 tahun adalah 33,3%, 33,9% dan 32,7% masing-masing.
3.1. Kanker Endometrium (n=1377)
 Subtipe yang paling umum dari kanker endometrium adalah adenokarsinoma
endometrioid (81,34%) diikuti oleh serous adenocarcinoma (8,57%), carcinosarcoma
(3,92%), karsinoma musinosum (2,47%) dan lain-lain (3,71%). Tingkat tahunan kanker
endometrium antara pengguna statin dan non-pengguna adalah 0,10% (rata-rata tindak lanjut
11,47 thn.) Dan 0,12% (rata-rata tindak lanjut 12,15 yrs.) Masing-masing (Tabel 3).
Penggunaan statin pada awal dikaitkan dengan risiko kanker endometrium yang secara
statistik signifikan lebih rendah dibandingkan dengan non-pengguna (HR 0,74, 95% C.I. 0,59
- 0,94) (Tabel 3). Dalam analisis tergantung waktu (Tabel 4), penggunaan statin secara
keseluruhan tidak terkait dengan risiko kanker endometrium (HR 0,91, 95% C.I. 0,76 - 1,08).
Tidak ada tipe statin individu atau kategori statin (baik oleh lipofilisitas atau potensi)
dikaitkan dengan risiko kanker endometrium. Dalam analisis subtipe oleh histologi kanker
endometrium, penggunaan statin dasar dikaitkan dengan risiko rendah adenokarsinoma
endometrioid (HR 0,67, 95% CI 0,51 - 0,88) tetapi ini tidak signifikan dalam analisis
tergantung waktu (HR 0,89, 95% CI 0,74 - 1,08). Kami tidak dapat melakukan analisis
subtipe untuk jenis kanker endometrium lainnya karena sejumlah kecil kasus.
3.2. Ovarian cancer (n=763)
Adenokarsinoma serous adalah subtipe kanker ovarium yang paling umum (61.21%)
diikuti oleh clear cell adenocarcinoma (13.11%), adenokarsinoma musinus(3.93) dan
histologi lainnya (21.75%). Tingkat tahunan kanker ovarium di antara pengguna statin dan
non-pengguna adalah 0,06% (rata-rata follow up 8,11 thn.) Dan 0,04% (rata-rata follow up
8,80 thn.). Penggunaan statin pada awal tidak dikaitkan dengan risiko kanker ovarium pada
pengguna statin dibandingkan dengan non-pengguna (HR 1,15, 95% C.I. 0,89 -1,50) (Tabel
3). Dalam analisis dependen waktu (Tabel 4), penggunaan statin terkait dengan peningkatan
risiko kanker ovarium (HR 1.41, 95% C.I. 1.10 - 1.80). Dalam model tergantung waktu,
penggunaan Pravastatin dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker ovarium (HR 1,89, 95%
C.I. 1,24 - 2,88). Hal ini juga tercemin pada penggunaan statin hidrofilik dan kategori statin
potensi sedang, karena Pravastatin adalah satu-satunya statin yang digunakan oleh peserta
WHI dalam kategori ini. Dalam analisis subtipe histologi kanker ovarium, penggunaan statin
dasar dikaitkan dengan peningkatan risiko adenokarsinoma serosa (HR 1,22, 95% CI 0,87 -
1,70) tetapi tidak signifikan dalam analisis tergantung waktu (HR 1,29, 95% CI 0,98 - 1,71).
Adenokarsinoma sel jernih tidak terkait dengan penggunaan statin pada baseline (HR1.39,
95% C.I. 0.70 - 2.79). Kami tidak dapat melakukan analisis oleh subtipe histologis lainnya
karena jumlah yang kecil.
4. Diskusi
Kami melakukan analisis terhadap penggunaan statin dan risiko kanker endometrium
dan kanker ovarium pada WHI oleh karena menurut studi in vitro, kedua jenis kanker ini
diduga memiliki perubahan pada jalur molekular yang berpotensial di modulasi oleh statin.
Hasil kami menunjukkan risiko yang rendah terhadap kejadian kankter endometrial yang
bersifat signifikan dalam kelompok pengguna statin pada baseline, akan tetapi hasil tersebut
tidak terlihat pada analisis tergantung waktu, dimana terdapat penggunaan statin dalam jangka
waktu lama. Kami tidak melihat adanya efek protektif statin terkait dengan kejadian kanker
ovarium pada baseline ataupun pada analisis bergantung waktu namun hasil kami
menunjukkan peningkatan risiko kanker ovarium terutama terkait dengan statin lipofilik
Pravastatin. Hasil ini hanya didasarkan pada jumlah kasus yang sedikit dan kemungkinan
dapat disebakan hanya karena suatu kebetulan. Diantara subtipe histologi kanker
endometrium, penggunaan statin pada baseline terkait dengan penurunan risiko
adenokarsinoma endometrioid, namun hasil ini tidak terlihat pada analisis bergantung waktu.
Untuk subtipe histologi kanker ovarium, penggunaan statin baseline terkait dengan
peningkatan risiko kejadian adenokarsinoma serosa tetapi juga tidak signifikan pada analisis
bergantung waktu
Bukti molekular mendukung potensi peran kemo-preventif statin, FFP dan GGPP,
yang diinhibisi oleh statin, terlibat dalam modifikasi post-translasi terhadap banyak protein
meliputi jalur Ras proto-onkogen Ras membutuhkan farnesylation oleh FPP untuk mengirim
sinyal dari reseptor permukaan dan terlibat dalam banyak jalur intraseluler; itu meningkatkan
transkripsi gen dan proliferasi seluler melalui jalur MEK dan PI3K / Akt [34]. Statin
mengurangi farnesylation dari Ras dan dengan demikian dapat memiliki efek anti-proliferasi
pada sel-sel kanker [2]. Aktivasi mutasi pada Ras telah dilaporkan pada banyak jenis kanker
manusia, termasuk 20% kanker endometrium endometrioid, tipe histologis kanker
endometrium yang paling umum. Komponen jalur PI3K / Akt terkait Ras juga telah
ditemukan bermutasi pada 40% kanker ovarium.
GGPP terlibat dalam geranylgeranylaasi dari protein Rho termasuk RhoGTPases yang
mempertahankan fungsi Rho kinase melalui pengaturan ekspresi gen, migrasi actin
sitoskeleton dan adhesi sel [35]. Dengan demikian dengan menghambat produksi GGPP,
adalah mungkin bahwa statin mungkin memiliki sifat anti-proliferasi dan anti-invasif. Statin
secara kimia diklasifikasikan berdasarkan kelarutan mereka sebagai larut oktanol (lipofilik)
atau larut dalam air (hidrofilik). Statin lipofilik menembus membran plasma sedangkan statin
hidrofilik tidak [31]. Ada laporan dalam literatur yang menunjukkan efek diferensial statin
pada pencegahan kanker berdasarkan jenis atau golongan statin [4, 36 - 38]. Didalilkan bahwa
serapan statin seluler mungkin berhubungan dengan penghambatan pertumbuhan sel mereka.
Satu-satunya efek diferensial yang kami amati dalam penelitian kami adalah asosiasi
pravastatin (statin hidrofilik) dengan risiko kanker ovarium yang lebih tinggi. Ini tidak dapat
dijelaskan dengan penelitian in vitro sebelumnya dan oleh karena itu penyelidikan lebih lanjut
diperlukan.
Meskipun penelitian menunjukkan alasan molekuler yang kuat untuk efek antikanker
dari statin, hasil dari studi epidemiologi terdapat berbagai pertentangan. Hasil kami yang
menunjukkan tidak ada hubungan penggunaan statin dengan risiko kanker endometrium tidak
konsisten dengan beberapa literatur yang diterbitkan di mana efek protektif potensial statin
untuk kanker endometrium ditunjukkan [12, 14, 16]. Dalam kasus berbasis populasi - studi
kontrol dari 424 kasus kanker endometrium dan ovarium dan 341 kontrol, penggunaan statin
N1 tahun dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah dari kanker endometrium (OR = 0,56,
95% CI: 0,33 - 0,94) tetapi tidak kanker ovarium[14]. Hasil dari Cancer Prevention Study II
Nutrition Cohort juga menunjukkan risiko yang lebih rendah dari kanker endometrium yang
berhubungan dengan statin (RR 0,65, 95% C.I. 0,45 - 0,94) [12]. Jika dibandingkan dengan
kedua studi ini, kami memiliki jumlah kasus yang lebih besar (n = 1377) dan seperti dua studi
ini mengevaluasi durasi penggunaan serta hasil nihil secara keseluruhan. Dalam studi kasus
kontrol bersarang, penggunaan statin terkait dengan pengurangan 70% risiko kanker
endometrium (OR 0,30, CI 0,11-0,81) dibandingkan dengan pengguna sequestrants asam
empedu [16] tetapi penelitian ini tidak membandingkan statin dengan non-pengguna dan oleh
karena itu tidak dapat secara langsung dibandingkan dengan penelitian kami. Hasil kami
konsisten, bagaimanapun, dengan penelitian lain yang dipublikasikan yang menunjukkan
tidak ada hubungan antara statin dan kanker endometrium [13, 19, 20]. Tidak jelas mengapa
kami menunjukkan insiden kanker endometrium yang lebih rendah dengan penggunaan statin
dasar yang tidak dipertahankan dalam analisis tergantung waktu. Sementara analisis
tergantung waktu memperhitungkan penggunaan statin yang diperbarui, jumlah kasus yang
diidentifikasi dalam OS juga disensor tiga tahun setelah pembaruan obat terakhir dapat
mempengaruhi kekuatan analisis kami.
Terakhir, kami mengidentifikasi hampir dua kali lipat peningkatan risiko kanker
ovarium yang terkait dengan penggunaan statin dalam analisis tergantung waktu. Efek ini
sebagian besar dikaitkan dengan efek pravastatin. Penelitian lain telah menunjukkan
peningkatan risiko kanker yang terkait dengan statin [12, 39 - 41] dan juga secara khusus
dengan penggunaan pravastatin (untuk kanker melanoma) [39] tetapi penelitian ini tidak
secara khusus menemukan peningkatan risiko dengan kanker ovarium. Kami tidak
mengetahui mekanisme kerja yang dapat menjelaskan mengapa pravastatin dikaitkan dengan
peningkatan risiko kanker ovarium namun ini mungkin karena dampak molekuler dari statin
hidrofilik. Sebagaimana dinyatakan di atas, peningkatan risiko kanker ovarium terkait dengan
pravastatin dalam penelitian kami didasarkan pada sejumlah kecil kasus dan perlu diselidiki
lebih lanjut dalam konteks penelitian yang lebih besar.
Keterbatasan penelitian kami termasuk prevalensi rendah penggunaan statin pada awal
di WHI dan kurangnya informasi tentang kepatuhan pengobatan. Namun, dengan analisis
tergantung waktu kami dapat menangkap perubahan dalam penggunaan statin dari waktu ke
waktu dan pada tahun sembilan dari WHI sekitar 25% peserta telah menggunakan statin.
Kami juga tidak memiliki informasi tentang ooforektomi selama masa tindak lanjut dan
karenanya ada beberapa kemungkinan salah pengelompokan. Kekuatan penelitian kami
termasuk desain kohort prospektif, populasi beragam besar dengan faktor risiko kanker rinci
dan karakterisasi demografi, diagnosis kanker dipantau oleh review sentral, pembaruan serial
penggunaan statin dan periode tindak lanjut yang panjang. Pengumpulan data yang
komprehensif di WHI juga memungkinkan untuk penyesuaian rinci untuk variabel perancu
5. Kesimpulan
Penggunaan statin tidak terkait dengan kejadian kanker endometrium di WHI.
Terdaapt peningkatan risiko kanker ovarium yang sebagian besar terkait denagan statin
hidrofilik, Pravastatin. Hasil-hasil ini sebaiknya di konfirmasi dengan analisis data yang lebih
banyak.