Winquist et al.

Journal of Otolaryngology - Head and Neck Surgery (2017) 46:29

DOI 10.1186/s40463-017-0199-x

Terapi Sistemic pada Penatalaksanaan Kuratif Kanker Sel Skuamous Kepala dan
Leher: Ulasan Sistematis

Eric Winquist1, Chika Agbassi5, Brandon M. Meyers3, John Yoo2, Kelvin K. W. Chan4, dan
Kelompok Situs Penyakit Kepala dan Leher

Abstrak

Tujuan: Untuk meninjau bukti yang ada dan merekomendasikan pemberian obat sistemik dengan
cara kombinasi atau berselang seling dengan radiasi (RT) dan / atau operasi untuk penyembuhan dan
/ atau mempertahankan organ pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa nonmetastatik stadium
lanjut (tahap III sampai IVB) kepala dan leher (LASCCHN).
Metode: Mengetahui Meta-analisis Kemoterapi dalam laporan kelompok Kanker Kepala dan Leher
(MACH-NC) telah dipandu secara de facto sejak tahun 2000, kami mencari ulasan sistematis di
MEDLINE, EMBASE, dan Database Cochrane Ulasan Sistematis yang diterbitkan dari Januari 2000
sampai Februari 2015 yang mengacu pada 4 pertanyaan penelitian. Pencarian juga dilakukan untuk
uji coba acak terkontrol (RCT) sampai Februari 2015 tidak termasuk dalam meta-analisis.
Hasil: Laporan MACH-NC, 5 meta-analisis tambahan, dan 30 RCT yang tidak termasuk dalam
MACH-NC diidentifikasi. Untuk kemoterapi, temuan MACH-NC menunjukkan peningkatan
kelangsungan hidup secara keseluruhan bersamaan dengan kemoRT tidak memerlukan modifikasi.
Cisplatin dosis tinggi paling sering dipelajari. Kami mengkonfirmasi manfaat ini dengan monoterapi
cisplatin pada pasien yang diobati bersamaan dengan chemoRT pascaoperasi. Selain cetuximab, tidak
ada agen yang ditargetkan dan radiosensitator yang dipelajari di RCT terbukti efektif. Kemoterapi
induksi TPF lebih unggul dari PF untuk respon tumor dan pelestarian laring tetapi tidak bertahan.
Pelestarian laring ditunjukkan dengan pendekatan kemoterapi CRT dan induksi.
Kesimpulan: ChemoRT dengan cisplatin paling sedikit 40 mg / m2 per minggu yang diberikan
sebagai radikal atau adjuvant pascaoperasi merupakan pengobatan standar untuk LASCCHN yang
meningkatkan ketahanan hidup secara keseluruhan namun meningkatkan toksisitas. 5-FU plus
platinum dapat menjadi alternatif terapi pilihan bagi pasien yang tidak cocok untuk cisplatin
meskipun data pendukung tidak banyak. Dari catatan, stratifikasi hasil dengan status HPV tidak
tersedia namun hasil untuk kanker oropharynx tampak serupa dengan subsites lainnya di chemoRT
RCTs. Tidak ada RCT yang menunjukkan keunggulan atau noninferioritas cetuximab-RT terhadap
CRT. Mengingat hal ini, cetuximab-RT disarankan hanya untuk pasien yang bukan kandidat CRT.
Kemoterapi induksi triplet berbasis taxane lebih unggul daripada doublet untuk perampingan tumor
yang cepat dan untuk pelestarian laring, namun tidak memperbaiki kelangsungan hidup secara
keseluruhan dan harus digunakan dengan profilaksis utama G-CSF. Penyelidikan lebih lanjut
mengenai pendekatan induksi untuk pelestarian laring bisa dilakukan.
Kata kunci: Systematic review, Squamous cell carcinoma, Head and Neck, Human papilloma Virus, Locally advanced,
Systemic chemotherapy, Induction chemotherapy, Concurrent chemotherapy
Latar Belakang

Squamous Cell Carcinoma adalah tumor ganas yang paling umum terjadi di daerah
kepala dan leher, terhitung lebih dari 90% dari semua kanker kepala dan leher [1]. Cutaneous
SCC paling sering terjadi di daerah yang paling sering terkena sinar matahari seperti kulit
kepala, wajah, telinga, dan bibir; biasanya disembuhkan dengan terapi lokal; dan tidak
dipertimbangkan lebih berat. Squamous Cell Carcinoma yang lebih serius, melemahkan, dan
berpotensi mengancam kehidupan dapat mempengaruhi lapisan mukosa rongga mulut dan
hidung, sinus paranasal, nasofaring, orofaring, hypopharing, dan laring dengan tempat yang
paling umum adalah laring, rongga mulut, dan orofaring [ 1]. Kanker tersebut akan menjadi
fokus dari panduan ini, dan penting dicatat bahwa Squamous Cell Carcinoma Head and Neck
(SCCHN) berada di peringkat keenam kanker paling umum di seluruh dunia dengan lebih dari
500.000 kasus baru dan 300.000 kematian dilaporkan setiap tahun [1].
Penggunaan tembakau telah lama diidentifikasi sebagai faktor risiko yang penting.
Selama dekade terakhir, pentingnya human papillomavirus (HPV) dalam patogenesis kanker
oropharyngeal telah dikenali. Kanker ini terus meningkat dalam kejadian, dan sering
menyerang pasien yang lebih muda. Randomized Controlled Trials (RCT) yang
dipertimbangkan dalam pedoman ini dilakukan tanpa mengetahui faktor prognosis biologis
penting ini. Akibatnya, hasil RCT individu harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena
ketidakseimbangan yang tidak disengaja pada proporsi pasien dengan tumor terkait HPV dapat
mempengaruhi hasil percobaan. Hasil gabungan dari uji coba ini juga harus diterapkan pada
pasien dengan SCCHN terkait HPV dengan hati-hati, karena pendekatan pengobatan yang
optimal untuk pasien ini tetap harus didefinisikan.
Bergantung pada stadium penyakit yang muncul, strategi pengelolaan utama untuk
pasien dengan SCCHN terdiri dari operasi dan / atau radiation therapy (RT). Tingkat
kesembuhan untuk kanker tahap awal (Tahap I dan II) yang diobati dengan radioterapi atau
pembedahan saja tinggi. Tantangan utama dalam pengelolaan SCCHN adalah bahwa mayoritas
pasien dating dalam kondisi penyakit stadium lanjut (Tahapan III sampai IVB) pada presentasi
pertama. Meta-analisis data pasien dari ulasan grup Meta-analysis of Chemotherapy in Head
and Neck Cancer (MACH-NC) telah memberikan wawasan penting mengenai peran
kemoterapi dalam pengobatan kuratif kanker sel skuamosa lokal kepala dan leher stadium
lanjut (LASCCHN), dan telah menjadi pedoman praktik de facto sejak diterbitkan pada tahun
2000 dan diperbaharui pada tahun 2009, yang mencakup uji coba terkontrol secara acak (RCT)
dilaporkan 1965 sampai 2000 [2-4]. Analisis ini menunjukkan kurangnya manfaat bagi
kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan penggunaan kemoterapi induksi ataupun
adjuvant namun kelangsungan hidup secara keseluruhan meningkat dengan kemoterapi
konkomitan (bergantian atau alternatif) dikombinasikan dengan RT [2-4]. Nilai pasti untuk
bias bertahan hidup secara keseluruhan dengan kemoterapi konkomitan dalam lima tahun
adalah 6,5% dan rasio hazard (HR) kematian adalah 0,81 (Confidence interval 95% [CI], 0,78
sampai 0,86; p <0,001) [2-4]. Chemotherapy with Radiation (CRT) adalah cara yang biasa
digunakan di Ontario dan fokus dari tinjauan ini. Radioterapi telah berkembang pesat dengan
penerapan teknik yang memungkinkan pengiriman lebih tepat (mis., Radioterapi intensitas
radiasi) menggantikan RT konvensional.
Sementara bukti RCT terus muncul selama dekade terakhir, dan perawatan klinis baru
(termasuk obat bertarget reseptor faktor pertumbuhan epidermal [EGFR], obat-obatan
radiosensitizer, dan kemoterapi induksi berbasis taxane) terus dikembangkan, Kelompok Kerja
Head and Neck Cancer DSG mengembangkan dasar pembuktian ini untuk memberi tahu
rekomendasi sebagai bagian dari pedoman praktik klinis. sejak meta-analisis MACH-NC
bersifat komprehensif dan telah menjadi pedoman praktik de facto, untuk menghindari
duplikasi, mereka digunakan sebagai referensi untuk basis pembuktian pedoman ini dengan
tujuan untuk menjawab pertanyaan penelitian yang diuraikan di bawah ini.

Pertanyaan Penelitian
1. Pada pasien dengan LASCCHNs yang tidak diobati, regimen kemoterapi, yang diberikan
bersamaan dengan radioterapi konvensional atau intensif, apakah lebih unggul atau setara
dengan rejimen lain dilihat dari perubahan yang bermakna dari segi respons tumor,
tingkat kelangsungan hidup, dan pelestarian organ dengan toksisitas/efek samping yang
lebih sedikit ( AEs)?
2. Pada pasien pascaoperasi dengan LASCCHN yang diobati, apa regimen kemoterapi
terbaik yang dapat diberikan bersamaan dengan radioterapi konvensional?
3. Dibandingkan dengan kemoradioterapi, dapatkah agen target atau radiosensitizer
memperbaiki atau menjaga hasil, dengan penurunan toksisitas/AEs, saat digunakan
sendirian atau dengan tambahan pada radioterapi primer pada penanganan pasien
LASCCHN?
4. Pada pasien dengan LASCCHN, apa regimen kemoterapi induksi yang unggul atau setara
dengan yang lain dalam hal hasil penting seperti tingkat raspon tumor, kelangsungan
hidup, dan pelestarian organ degan toksisitas/Aes yang sedikit?

Metode
Pencarian terhadap tinjauan sistematis yang ada mengenai peran kemoterapi sistemik
dalam pengelolaan LASCCHN telah dilakukan. Tinjauan sistematis yang dipublikasikan
sebagai komponen pedoman praktik yang tidak sesuai untuk adaptasi atau pengesahan juga
dianggap memenuhi syarat untuk dimasukkan ke dalam basis bukti. Alat AMSTAR [5]
digunakan untuk menentukan ambang batas minimum untuk kualitas metodologis. Selain
pemilihan ulasan sistematis yang sesuai, pencarian literatur utama yang diterbitkan dari Januari
2000 sampai Februari 2015 telah dilakukan. Tahun 2000 digunakan sebagai cut-off untuk
meminimalkan duplikasi meta-analisis MACH-NC [3, 4, 6]. Proses pertemuan American
Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society for Radiation Oncology (ASTRO),
European Society for Medical Oncology (ESMO), dan European Society for Therapeutic
Radiation and Oncology (ESTRO) dicari untuk abstrak yang relevan. Daftar referensi studi
yang dianggap memenuhi syarat untuk dimasukkan juga dicari manual untuk kutipan
tambahan.
Kajian judul dan abstrak yang dihasilkan dari penelusuran elektronik dilakukan oleh satu
reviewer (CA). Studi disertakan jika mereka meninjau secara sistematis, meta-analisis, atau
RCT yang mengevaluasi peran induksi atau kemoterapi bersamaan dalam pengelolaan SCCHN
non-metastasis, khususnya di daerah hipofaring, laring, trakea, rongga mulut, dan daerah
orofaring, atau RCT membandingkan satu rejimen obat termasuk agen yang ditargetkan dan
radiosensitizer dengan rejimen obat lain saja atau dikombinasikan dengan pengobatan
locoregional (radioterapi dan / atau pembedahan). Penelitian tersebut harus melaporkan
setidaknya satu dari hasil berikut: tingkat kelangsungan hidup keseluruhan (OS), tingkat
kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS), tingkat respons tumor, pelestarian laring, toksisitas
kelas 3/4 atau kualitas hidup.
Data dari studi yang disertakan diambil oleh ahli metodologi proyek penelitian. Ketika
multipel RCT dengan pendekatan eksperimental dan kontrol serupa tersedia, sebuah meta-
analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Review Manager (RevMan 5.3) yang
disediakan oleh Cochrane Collaboration [7]. Untuk semua hasil, model varian invers generik
dengan efek acak digunakan. Untuk hasil time-to event, rasio hazzard, dan bukan jumlah
kejadian pada titik waktu tertentu, merupakan statistik pilihan untuk meta-analisis. Jika HR
dan / atau standar errornya tidak dilaporkan, data tersebut berasal dari informasi lain yang
dilaporkan dalam penelitian ini, dengan menggunakan metode yang dijelaskan oleh Parmar et
al. [8]. Heterogenitas statistik dihitung dengan menggunakan uji χ2 untuk heterogenitas dan
persentase I2. Tingkat probabilitas untuk statistik χ2 kurang dari atau sama dengan 10% (p ≤
0,10) dan / atau I2 lebih besar dari 50% dianggap sebagai indikasi heterogenitas statistik.

Hasil
Pencarian untuk tinjauan sistematis menghasilkan 214 referensi termasuk 14 abstrak
konferensi yang diterbitkan antara tahun 2000 dan 2014. Dari 214 laporan ini, 21 ulasan
dianggap berpotensi memenuhi syarat dan laporan teks lengkap dari 21 ulasan diambil dan
ditinjau ulang. Sepuluh ulasan dengan analisis gabungan [2, 3, 9-16] diidentifikasi berpotensi
terkait dengan bidang topik yang tercakup dalam pedoman ini. Tiga laporan difokuskan pada
kemoterapi induksi, dua pada kemoterapi pasca operasi, dua pada agen yang ditargetkan, satu
pada kemoterapi bersamaan dan dalam dua laporan, waktu kemoterapi tidak ditentukan.
Setelah peninjauan teks lengkap, lima meta analisis [2-4, 14-16] disertakan. Empat [9-11, 13]
dieksklusikan karena mereka meninjau RCT dari non LASCCHN, dan satu metaanalisis [12]
dieksklusikan setelah penilaian AMSTAR. Tidak ada diskusi lebih lanjut mengenai referensi
ini yang akan dibuat dalam pedoman ini. Meskipun meta-analisis berkualitas tinggi MACH-
NC [3] telah diupdate pada tahun 2009 oleh Pignon dkk. [4], uji coba yang membentuk dasar
analisis adalah penelitian yang lebih tua dan ini berlaku untuk meta-analisis yang dilaporkan
oleh Budach dkk. [14] juga. Temuan mereka akan dijadikan referensi tunggal untuk penelitian
yang dilakukan sebelum tahun 2000.

Rancangan Studi dan Kualitas

Kualitas studi yang disertakan dinilai dengan menggunakan Cochrane Risk of Bias
Assessment Tool dan fitur kualitas lainnya seperti tingkat tindak lanjut dan durasi, ukuran
sampel, dan perhitungan daya. Tidak semua fitur kualitas dilaporkan oleh semua penelitian
namun sebagian besar dilaporkan menggunakan protokol intention-to-treat sebagai dasar
analisis. Masa tindak lanjut rata-rata berkisar antara enam sampai 120 bulan. Meskipun
karakteristik dasar untuk pasien yang diikutsertakan seimbang antara peralatan pengobatan,
penting untuk dicatat kemungkinan adanya ketidakseimbangan yang tidak disengaja pada
populasi pasien karena tidak satupun uji coba ini dikelompokan berdasarkan status HPV.
RCT yang berpotensi memenuhi syarat yang diidentifikasi adalah RCT Tahap II dan III
yang dilakukan antara tahun 1990 dan 2013 dengan ukuran sampel berkisar antara 37 peserta
sampai 966 peserta. Populasi pasien serupa di seluruh penelitian, terdiri dari pasien dengan
Tahap III nonmetastatik yang tidak diobati sebelumnya sampai IVB SCCHN pada rongga
mulut, orofaring, hipofaring, dan laring. Status kinerja diukur dengan Skor Kinerja Karnofsky,
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), atau skala World Health Organization (WHO).
Sebelas percobaan adalah RCT Tahap II yang membahas hasil atau perbandingan yang tidak
relevan secara langsung dengan pertanyaan penelitian dan dieksklusikan: empat rejimen
induksi baru [17-20], empat rejimen bersamaan baru [21-24], satu kemoterapi adjuvant [25],
satu adjuvant cetuximab [26], satu radiosensitizer dengan lengan kontrol non-standar [27].
Sebelas RCT yang diidentifikasi dimasukkan dalam meta-analisis MACH-NC; termasuk satu
laporan yang diterbitkan dari RCT yang sebelumnya tidak dipublikasikan [28] dan tujuh
laporan terbaru dari enam RCT yang diterbitkan sebelumnya [11, 29-34]. Empat RCT [35-38]
yang diidentifikasi juga termasuk dalam tinjauan Preservasi laring yang dilaporkan oleh
Denaro dkk. [39] Hasil dari 30 RCT unik yang tersisa yang bukan termasuk dalam analisis
meta-MACH-NC ditinjau: empat CRT bersamaan yang diuji [40-43], sembilan uji triplet
kemoterapi induksi berbasis taxane [37 , 44-51], 14 menyelidiki obat anti-EGFR yang
ditargetkan [42, 52-64], dua radiosensitizer yang diteliti [65, 66], dan satu lagi mempelajari
preservasi organ [67].
Hasil
Kemoterapi Bersamaan
Penambahan kemoterapi secara bersamaan pada RT dievaluasi dalam tiga RCT unik [40,
41, 68]. RCT pertama memeriksa penambahan carboplatin dua kali seminggu bersamaan
ditambahkan ke RT pascaoperasi pada 144 pasien yang diobati dengan reseksi kuratif yang
memiliki metastasis kelenjar getah bening [41]. Tidak ada manfaat dalam kontrol locoregional
atau tingkat kelangsungan hidup keseluruhan yang diamati.
Meta-analisis MACH-NC menunjukkan peningkatan hasil penyakit pada LASCCHN
dengan waktu pengobatan RT yang singkat, yaitu RT yang dipercepat [3, 4]. Dua lainnya RCT
membandingkan rejimen CRT standar dengan RT yang dipercepat ditambah kemoterapi secara
bersamaan yang dimodifikasi [40, 43]. Tidak satupun dari kedua RCT tersebut mendeteksi
manfaat tambahan dari fraksi RT ditambah kemoterapi dibandingkan dengan RT yang
difraksionasi secara konvensional.
Karena tinjauan MACH-NC tidak membahas nilai CRT secara khusus pasca operasi
bersamaan, dan teridentifikasi satu RCT unik [41] dan dua update MACH-NC RCT [11, 29],
sebuah meta-analisis terhadap enam RCT yang membahas penambahan kemoterapi bersamaan
pada RT pasca operasi pasien dengan tumor yang direseksi secara serentak [11, 29, 41, 69-71].
Secara keseluruhan, ada manfaat sederhana untuk menambahkan kemoterapi ke RT. Rasio
masing-masing bahaya kematian dan kegagalan locoregional adalah 0,84 (95% CI, 0,64 sampai
1,03) dan 0,57 (95% CI, 0,45 sampai 0,71). Manfaatnya terlihat dengan kemoterapi
monoplatinum (5, 6, 9, 85) (HR, 0,78; 95% CI, 0,61-0,99) namun tidak dengan kemoterapi
non-platinum [11, 71] (HR, 0,97; 95% CI , 0,48 sampai 1,98). Data ini mengkonfirmasi nilai
CRT berbasis monoplatin, dan mendukung generalisasi data MACHNC ke subkelompok
pasien berisiko tinggi yang diobati dengan RT setelah reseksi bedah kuratif. Gambar 1 dan 2.
Agen Target dan Radiosensitizer
Empat belas RCT menganalisa anti-EGFR Monoclonal Antibodies (MoAbs) target yang
ditambahkan ke RT pada pasien LASCCHN. Diidentifikasi pada enam RCT yang lebih besar
dengan pasien acak lebih dari 100 orang per kelompok pengobatan [42, 52, 55, 60, 72, 73].
Bonner dkk. membandingkan penambahan cetuximab mingguan diberikan secara bersamaan
mengalami akselerasi, hiperfraksinasi, atau terfraksinasi RT konvensional pada 424 pasien
dengan LASCCHN. Cetuximab tampaknya mampu mengontrol kanker dan tingkat
kelangsungan hidup pada pasien yang diberikan bersamaan atau radioterapi hiperfraksinasi;
Namun, ada heterogenitas efek pengobatan dalam subkelompok. Subkelompok pasien kanker
orofaring dan yang diobati dengan akselerasi atau hiperfraksinasi RT tampaknya paling
diuntungkan. Tidak jelas apakah manfaat ini dapat digeneralisasikan untuk pasien yang
memiliki tumor di laring atau hypopharynx, atau dirawat dengan RT yang difraksionasi secara
konvensional; dan tidak ada konfirmasi RCT yang telah dilakukan. Penambahan cetuximab
meningkatkan toksisitas pengobatan dibandingkan dengan RT saja.
Dua RCT yang lebih besar meneliti panitumumab kombinasi dengan fraksi RT akselerasi
[52, 74] pada pasien dengan LASCCHN yang dirawat dengan fraksi RT akselerasi. Giralt dkk.
[74] mengacak 303 pasien ke panitumumab bersamaan atau dua siklus cisplatin dosis tinggi.
PFS menunjukkan manfaat pada cisplatin, dengan kecenderungan yang serupa dalam kontrol
locoregional dan tingkat kelangsungan hidup. Siu dkk. Mengacak 320 pasien ke CRT
konvensional degan cisplatin dosis tinggi (tiga siklus) atau peningkatan bersamaan RT plus
panitumumab. Tidak ada manfaat bagi tingkat kelangsungan hidup ataupun kesembuhan yang
terlihat, dan inferioritas dari eksperimental tidak terbukti.
Tiga RCT yang lebih besar menguji penambahan anti-EGFR MoAb pada fraksi
akselerasi CRT [55, 72, 73]. Ang et al. menyelidiki penambahan cetuximab diberikan
bersamaan RT akselerasi plus cisplatin dosis tinggi (dua siklus) pada 891 pasien acak. Efek
samping meningkat dan tidak ada perbaikan pada hasil penyakit, termasuk tingkat
kelangsungan hidup. Eriksen dkk. menyelidiki penambahan zalutumumab pada fraksi
akselerasi RT plus cisplatin mingguan dan nimorazol harian pada 619 pasien acak. Tidak ada
perbaikan dalam kontrol locoregional, tingkat kelangsungan hidup spesifik penyakit atau
keseluruhan yang diamati. Mesia dkk. menyelidiki penambahan panitumumab pada fraksi
percepatan RT plus cisplatin dosis tinggi (dua siklus) pada 303 pasien acak. Dosis cisplatin
pada kelompok panitumumab dilakukan pengurangan 25%. Hasilnya penyakit tidak membaik
dengan penambahan panitumumab dan tingkat AEs serupa.
Zackrisson dkk. [75] tidak dapat mengidentifikasi bukti adanya manfaat bagi
kelangsungan hidup dalam 5 RCT radiosensitizer hipoksia yang ditambahkan ke RT untuk
LASCCHN yang dilaporkan sampai Agustus 2001. Sejak diperiksa oleh Zackrisson dkk. [76],
teridentifikasi dua RCT yang memenuhi syarat unik yang mempelajari radiosensitator [65, 66].
Rischin et al. [66] menyelidiki penambahan tirapazamin pada 861 pasien acak dengan
LASCCHN yang menerima fraksinasi konvensional RT plus cisplatin dosis tinggi (tiga siklus).
Dosis cisplatin pada kelompok tirotzamin dilakukan pengurangan sebesar 25%. Tidak ada
perbaikan pada hasil penyakit, termasuk kelangsungan hidup keseluruhan yang diamati.
Metwally dkk. [65] menyelidiki nimorazol ditambahkan ke RT yang dipercepat namun hanya
mampu mendaftarkan 104 pasien dan tidak dapat menunjukkan manfaat kelangsungan hidup
secara keseluruhan.

Kemoterapi Induksi
Secara keseluruhan, meta-analisis MACH-NC mendeteksi OS tidak memiliki kelebihan
pada kemoterapi induksi dibandingkan dengan terapi lokal (HR, 0,96; 95% CI, 0,90 sampai
1,02; p = 0,18); maupun RCT tiga lengan yang lebih baru, Hitt et al. [47] melaporkan tidak ada
manfaat OS dengan penambahan induksi cisplatin plus 5-fluorouracil (PF) ke CRT bersamaan
pada 284 pasien acak. Namun, para penulis MACHNC melaporkan bahwa pengobatan dengan
kemoterapi induksi berbasis PF tampaknya terkait dengan manfaat kelangsungan hidup secara
keseluruhan (HR, 0,90; CI 95%, 0,82-0,99). Bukti ini, bersamaan dengan identifikasi obat
taxane paclitaxel dan docetaxel sebagai agen aktif di SCCHN, mendorong minat melanjutkan
penelitian untuk meneliti kemoterapi induksi.
Karena uji coba Fase II secara acak tidak menunjukkan manfaat doublet taxane-cisplatin
dibandingkan dengan PF [9, 17], kami membatasi cakupan RCT yang memenuhi syarat untuk
menambahkan paclitaxel atau docetaxel ke PF. Teridentifikasi sembilan RCT yang memenuhi
syarat. Empat RCT membandingkan kemoterapi induksi triplet berbasis taxane (TPF) dengan
induksi PF sebelum RT atau CRT [37, 48, 50, 51]. Meta-analisis RCT ini mendeteksi manfaat
kelangsungan hidup keseluruhan yang mendukung TPF (Gambar 3) namun kontrol RCT
tersebut tidak menunjukan kelebihan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan (Gambar
3). Tetapi, perbandingan ini berharga dalam menilai Objective tumour response rate (ORRs)
yang terkait dengan kedua pendekatan ini. Meta-analisis menunjukkan bahwa TPF dikaitkan
dengan ORR yang lebih tinggi (rasio odds, 1,46; 95% CI, 1,25 sampai 1,70). Pengobatan TPF
lebih banyak berhubungan dengan neutropenia dan risiko sepsis neutropenik daripada PF, yang
dapat dihilangkan dengan penggunaan profilaksis primer koloni granulosit stimulating factor.
 Lima RCT membandingkan kemoterapi induksi TPF yang diikuti CRT atau dengan CRT
saja [44-47, 49]. Sebuah meta-analisis RCT ini (Gambar 4) tidak menunjukkan perbaikan pada
OS dengan TPF induksi yang diikuti oleh CRT. Namun, tingkat kelangsungan hidup secara
keseluruhan dalam tiga tahun pada kelompok kontrol dua RCT [46, 49] lebih dari 75% dan
dalam tiga RCT kurang dari 50%. Ketika tiga RCT secara meta-analisis dilakukan secara
terpisah, perkembangan OS tetap tidak terlihat: HR 0,90 (95% CI 0,68-1,19).

Preservasi Laring
Pada pasien dengan LASCCHN laring atau hipofaring yang memerlukan laringektomi,
berpotensi disembuhkan dengan operasi radikal, RT primer yang digunakan menyembuhan
kanker dan juga mempertahankan laring dan suara alami pasien. Pasien kanker yang kambuh
setelah RT kemudian dapat disembuhkan dengan operasi penyelamatan. Dua strategi utama
telah dianalisa untuk mempertahankan laring dan tingkat penyembuhan pada pasien ini: 1. CRT
bersamaan pada semua pasien yang menjalani operasi penyelamatan pasien kambuh (pemilihan
pendekatan Ontario), dan 2. kemoterapi induksi dengan pilihan pengobatan selanjutnya
berdasarkan respons tumor. (yaitu pasien dengan remisi paling sedikit diobati dengan RT
primer dan pasien yang tidak sesuai diobati dengan laringektomi dengan atau tanpa RT
pascaoperasi). Meta-analisis MACH-NC [3] mengidentifikasi tiga RCT yang menguji strategi
yang terakhir dibandingkan laryngectomy dan melaporkan rata-rata tingkat pertahanan hidup
operasi primer tidak signifikan.
Baru-baru ini Denaro dkk. [39] memberikan tinjauan kritis terhadap data dari sembilan RCT
yang mempelajari strategi preservasi laring. Kesulitan dalam membandingkan hasil uji coba
karena definisi endpoint yang berbeda telah diidentifikasi. Peningkatan preservasi laring
diidentifikasi, namun dengan peningkatan efek samping, dengan strategi kemoterapi induksi
bersamaan, bergantian, dan dibandingkan dengan RT saja. Pendekatan yang optimal tidak bisa
direkomendasikan. Hasil yang diperbarui dilaporkan oleh Forastiere et al. [30] menunjukkan
tingkat kelangsungan hidup bebas laringoskopi yang serupa dengan CRT dan
inductionchemotherapy namun dengan kecenderungan bertahan secara keseluruhan yang
mendukung kemoterapi induksi. RCT yang membandingkan TPF dengan kemoterapi induksi
PF untuk pelestarian organ tampaknya melaporkan hasil yang unggul dengan TPF; dan analisis
retrospektif terhadap RCT lain yang tidak dirancang untuk presevasi organ tampaknya
mendukung hasil ini [37]. Satu tambahan unik RCT yang mengevaluasi pelestarian organ
diidentifikasi. Soo et al [67] membandingkan operasi primer diikuti dengan radioterapi dengan
CRT pada 119 pasien dengan kanker kepala dan leher yang dapat direseksi. Tingkat preservasi
organ secara keseluruhan adalah 45% dengan CRT, dan preservasi organ lebih tinggi dengan
tumor primer laring dan hypopharynx.

Efek Samping dan Kualitas Hidup

 Kemoterapi bersamaan Dibandingkan dengan RT saja, efek yang lebih toksik
dilaporkan pada kelompok CRT. Tingkat efek samping akhir serupa di antara kelompok
percobaan namun efek samping akut tampak lebih umum terjadi pada kelompok kemoterapi.
Dalam uji coba UKHAN1, kejadian efek samping akut meningkat dua kali lipat dibandingkan
dengan RT saja [33]. Sementara hematologis AE dilaporkan sangat ringan, mucositis adalah
efek samping hematologis non umum yang dilaporkan dalam percobaan ini. Jumlah pasien
CRT yang lebih besar membutuhkan makanan enteral atau parenteral. Dalam studi SAAK,
kejadian efek samping akhir tidak berbeda saat cisplatin ditambahkan secara bersamaan ke RT
yang hiperfraksion. Bila penambahan kemoterapi terhadap fraksinasi RT yang berbeda
dievaluasi, pasien pada kelompok RT yang sangat cepat memiliki efek samping yang lebih akut
dibandingkan dengan pasien yang diberi pengobatan RT konvensional atau akselerasi (84%
berbanding 76% atau 69%) p = 0,0001 [40 ].
Pasca operasi, Sebuah gabungan analisis data uji coba RTOG 9501 dan EORTC 22931
menunjukkan manfaat diferensial CRT terhadap RT sendiri pada subkelompok pasien [16].
Namun penambahan kemoterapi ke RT meningkatkan kejadian efek samping pada percobaan
ini. A 43 (p = 0,001) perbedaan tingkat toksisitas akut dilaporkan dalam penelitian RTOG 9501
[77]. Kecenderungan mengembangkan efek samping Grade 3 lebih tinggi pada lengan cisplatin
(78%) dibandingkan dengan RT saja (46%); p = 0,001. Hasil serupa - 41% pada kelompok CT
melawan 21% pada kelompok RT (p = 0,001) - dilaporkan oleh Bernier et al. [70]. Tiga studi
yang membandingkan kemoterapi pascaoperasi tanpa pengobatan juga melaporkan tidak ada
perbedaan signifikan dalam efek samping.
Agen penargetan dan radio sensitator Meskipun sebagian besar penelitian melaporkan
kecenderungan terhadap kejadian AE yang lebih tinggi pada kelompok intervensi, perbedaan
tingkat skor AE dan kualitas hidup (QoL) antar kelompok tidak signifikan. Dalam penelitian
yang dilaporkan oleh Bonner dkk. [58], kejadian reaksi 3 sampai 5 infus dan ruam acneiform
secara signifikan lebih tinggi pada lengan cetuximab, dan efek samping ini tampaknya terjadi
terutama dalam lima sampai 15 hari pertama pengobatan. Dalam persidangan dilaporkan oleh
Ang et al. [55], Grade 5 AEs yang terkait dengan perawatan dilaporkan di lengan cetuximab (p
= 0,05). Tingkat yang lebih tinggi dari 3 sampai 5 reaksi kulit dan mucositis pada lengan
cetuximab tidak tetap signifikan setelah 90 hari setelah terapi, namun tingkat ketergantungan
tabung makanan pada tiga tahun lebih tinggi pada kelompok cetuximab (12% berbanding 7%;
p = 0,05). Rodriguez dkk. [63] melaporkan bahwa QoL pada pasien yang diobati dengan
reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFRI) secara signifikan lebih baik dalam kaitannya
dengan status kesehatan global mereka, sementara gejala fisik, emosional, sosial, kognitif, dan
individu pada skala kesehatan umum tidak berbeda antar kelompok. Namun, Curran dkk. [78]
melaporkan kesehatan yang lebih baik pada skala fungsi fisik pada pasien di kelompok yang
diobati dengan EGFRI.
Kemoterapi induksi AE hematologis yang paling sering adalah myelosupresi,
neutropenia, trombositopenia, dan anemia, sedangkan mucositis, kelelahan, alopecia, mual,
dan dehidrasi merupakan AE non-hematologis yang umum terjadi. Tingkat hematologi AE
lebih tinggi pada pasien dalam kelompok kemoterapi induksi (IC). Di antara penelitian yang
mengevaluasi penggunaan IC yang diikuti oleh CRT, satu studi melaporkan bahwa pasien yang
diobati dengan IC sebelum menerima CRT lebih mungkin mengembangkan AE dibandingkan
dengan mereka yang tidak menerima IC: 47% berbanding 28%; p = 0,002 [44]. Dalam studi
yang membandingkan TPF dengan rejimen PF, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
tingkat AE antara lengan. Namun, ada penundaan dosis yang lebih banyak di lengan PF
daripada di lengan TPF (64,8% berbanding 10.9%; p <0,001 [51] Kebutuhan untuk trakeostomi
atau ketergantungan pada tabung lambung digunakan sebagai ukuran pengganti efek samping
jangka panjang dalam satu penelitian dan tidak ada perbedaan antara kelompok tersebut [79].
Ada kecenderungan rejimen PF untuk memiliki AEs trombositopenikan lebih signifikan dalam
penelitian, sementara kejadian neutropenia dan anemia lebih besar pada TPF atau tiga rejimen
lainnya. analisis penelitian TAX 324 menunjukkan kejadian neutropenia Grade 3/4 yang lebih
tinggi secara signifikan dalam penggunaan TPF dibandingkan dengan PF (83% dibandingkan
56%; p = 0,001) [50].

Pembahasan
Karsinoma sel skuamosa adalah kanker mukosa yang dominan di daerah kepala dan
leher. Pasien dengan penyakit karsinoma stadium lanjut yang belum mendapat pengobatan
memiliki tingkat penyusutan tumor yang tinggi dengan kemoterapi, dan ini mendorong
penelitian yang melibatkan jadwal perawatan multimodalional, termasuk pengobatan
kemoterapi induksi, adjuvant, alternating, dan concurrent. Agen dan radiosensitator juga telah
dipelajari. Gambaran ini dilakukan untuk meninjau dan mengumpulkan bukti yang ada dan
mendapatkan konsensus seputar peran terapi sistemik dalam pengelolaan pasien dengan
SCCHN yang dikembangkan secara lokal. Meskipun kejadian SCCHN telah meningkat,
dengan bukti yang luar biasa untuk mendukung HPV sebagai alasan penting untuk
peningkatan, ini secara historis tidak diketahui. RCT yang mempelajari kemoterapi tidak
memberi stratifikasi pengacakan atau penyesuaian berdasarkan status HPV tumor. Hal ini
penting dalam mempertimbangkan baik interpretasi maupun generalisasi dari hasil mereka.
Meskipun demikian, dalam analisis subkelompok MACH-NC memang menunjukkan manfaat
yang sama dari kemoterapi bersamaan pada kanker oropharynx dibandingkan dengan subtitusi
kanker kepala dan leher lainnya [4].
Peran kemoterapi paling jelas untuk penggunaan bersamaan dengan terapi radiasi
pascaoperasi atau radikal (RT). Analisis meta MACH-NC mengidentifikasi manfaat dalam
kelangsungan hidup keseluruhan dengan pendekatan ini lebih dari satu dekade yang lalu, dan
penggunaan kemoterapi bersamaan dengan RT (terutama bersamaan di setting Ontario [CRT])
diakui sebagai standar perawatan. Manfaat ini lebih mendalam dengan kemoterapi berbasis
platinum, dan bukti paling kuat adalah untuk cisplatin. Cisplatin dosis tinggi 100 mg / m2 IV
hari 1, 22 dan 43 RT paling sering dipelajari. Namun, jadwal cisplatin alternatif mungkin cukup
masuk akal, dan dalam tinjauan kami terhadap RCT ini, tampak jelas bahwa beberapa efek
dosis hadir mendukung dosis optimal minimal 40 mg / m2 per minggu. Jadwal cisplatin 40 mg
/ m2 IV setiap minggu selama RT digunakan sebagai pendekatan standar untuk kanker serviks
dan telah diadopsi sebagai lengan standar untuk uji klinis oleh kelompok uji klinis NRG. Data
untuk carboplatin saling bertentangan dan penggunaan rutinnya di CRT tidak dapat disahkan.
Ada sedikit data yang mendukung penggunaan 5-FU plus platin dengan CRT, bagaimanapun,
rejimen Calais (bolus carboplatin 70 mg / m2 ditambah infus kontinyu 5-FU 600 mg / m2 setiap
IV setiap hari selama 4 hari minggu 1 dan 4 dari RT) merupakan alternatif yang masuk akal
bagi pasien yang tidak cocok untuk cisplatin. Regimen ini harus digunakan dengan hati-hati
karena dosis carboplatin tidak didasarkan pada fungsi ginjal yang dapat dikompromikan
sebagai konsekuensi mucositis selama pengobatan.
Agen yang ditargetkan dan radiosensitator yang dipelajari di RCT sebagai alternatif atau
penambahan CRT, hanya antibodi monoklonal anti-EGFR cetuximab yang menunjukkan
manfaatnya. Namun, walaupun penambahan cetuximab ke RT lebih unggul dari RT saja,
namun RCT belum menunjukkan keunggulan atau inferioritas cetuximab-RT terhadap CRT.
Mengingat hal ini, dan bukti penting yang mendukung CRT, cetuximab RT hanya dapat
dianggap sebagai pilihan standar untuk perawatan pada pasien yang bukan kandidat untuk
kemoterapi yang digunakan dengan CRT.
Kemoterapi induksi tetap menjadi topik yang kontroversial. Hasil yang superior
dilaporkan dalam RCT yang membandingkan TPF induksi dengan PF sebelum terapi lokal,
termasuk ketahanan hidup dan laring secara keseluruhan. Namun, RCT yang membandingkan
TPF yang diikuti oleh CRT ke CRT saja telah menunjukkan hasil yang paling negatif. Sebagian
ini mungkin mencerminkan pengujian terapi yang lebih agresif dan toksik pada populasi pasien
yang diperkaya dengan kanker terkait HPV yang memiliki prognosis intrinsik yang baik
dengan CRT. Kemoterapi induksi tetap berguna untuk perampingan tumor yang cepat untuk
menghilangkan gejala sebelum terapi lokal definitif, dan dalam hal ini TPF tampaknya
memiliki tingkat respons yang superior terhadap kemoterapi PF. Kemoterapi TPF harus
digunakan oleh ahli onkologi medis yang berpengalaman, dan efek myelosupresifnya yang
meningkat dapat dibatalkan oleh profilaksis utama dengan G-CSF. Hasil jangka panjang
RTOG 9111 RCT juga provokatif dalam mengidentifikasi kemungkinan peran kemoterapi
induksi pada preservasi laring. Kemoterapi PF dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas
perkembangan laringektomi yang serupa dan kecenderungan kelangsungan hidup keseluruhan
yang lebih baik dibandingkan dengan CRT. Karena TPF telah terbukti lebih unggul dari PF
dalam situasi seperti itu, penyelidikan lebih lanjut mengenai pendekatan induksi untuk
pelestarian laring bisa dilakukan.

Kesimpulan
Karsinoma sel skuamosa lokal tingkat lanjut dari kanker kepala dan leher adalah penyakit
mematikan yang tidak terobati, dan dapat berdampak buruk terhadap kualitas hidup sebagai
konsekuensi pengobatan. Penambahan kemoterapi sistemik bersamaan dengan terapi radiasi
ajuvan radikal atau pasca operasi tetap merupakan pendekatan pengobatan yang berpotensi
beracun untuk pasien. Peran pengobatan induksi untuk memperkecil tumor dan meredakan
gejala sebelum terapi lokal tetap kontroversial. Kemoterapi induksi untuk mempertahankan
laring dan kelangsungan hidup pada kanker laring dan hipofaring dapat menjadi alternatif CRT,
dan rejimen triplet yang dilengkapi docetaxel sangat menarik dalam domain ini. Ada bukti yang
mendasar bahwa cetuximab-RT bersamaan lebih unggul dari RT saja, namun tidak jelas apakah
cetuximab-RT dapat dianggap lebih rendah terhadap CRT. Bukti bentuk RCTs yang
mempelajari pasien dengan LASCCHN terus menumpuk. Diharapkan panduan yang lebih jelas
akan muncul dari masa depan di wilayah kanker HPV, penggunaan terapi yang ditargetkan,
dan penggunaan kemoterapi induksi yang akan menginformasikan rekomendasi panduan masa
depan.
Daftar Pustaka
1. Schiff BA. Overview of Head and
Neck Tumors - Tumors of the Head
and Neck Merck Manual Professional
Version. Retrieved from
http://www.merckmanuals.com/en-
ca/professional/ear,-nose,-andthroat-
disorders/tumors-of-the-head-and-
neck/overview-of-head-and-neck-
tumors.
2. Ma J, Liu Y, Yang X, Zhang CP,
Zhang ZY, Zhong LP. Induction
chemotherapy in patients with
resectable head and neck squamous
cell carcinoma: a meta-analysis. World
J Surg Oncol. 2013;11:67.
3. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C,
Designe L. Chemotherapy added to
locoregional treatment for head and
neck squamous-cell carcinoma: three
meta-analyses of updated individual
data. MACH-NC Collaborative Group.
Meta-Analysis of Chemotherapy on
Head and Neck Cancer.
Lancet.2000;355(9208):949–55.
4. Pignon JP, Maitre A, Maillard E,
Bourhis J. Meta-analysis of
chemotherapy in head and neck cancer
(MACH-NC): An update on 93
randomised trials and 17,346 patients.
Radiother Oncol. 2009;92(1):4–14.
5. Shea BGJ, Wells G, Boers M,
Andersson N, Hamel C, et al.
Development of AMSTAR: a
measurement tool to assess the
methodological quality of systematic
reviews. BMC Med Res Method.
2007;7:10.
6. Blanchard P, Baujat B, Holostenco V,
Bourredjem A, Baey C, Bourhis J, et
al. Meta-analysis of chemotherapy in
head and neck cancer (MACH-NC): a
comprehensive analysis by tumour
site. Radiother Oncol.
2011;100(1):33–40.
7. Review Manager (RevMan)
[Computer program]. Version 5.3
Copenhagen: The Nordic Cochrane
Centre, The Cochrane Collaboration.
2014.
8. Parmar MK, Tori V, Stewart L.
Extracting summary statistics to
perform metaanalyses of the published
literature for survival endpoints:
[erratum appears in Stat Med. Stat
Med. 2004;17(24):2815–34.
9. Chen H, Zhou L, Chen D, Luo J.
Clinical efficacy of neoadjuvant
chemotherapy with platinum-based
regimen for patients with
locoregionally advanced head and
neck squamous cell carcinoma: an
evidence-based meta-analysis. Ann
Saudi Med. 2011;31(5):502–12.
10. Petrelli F, Barni S. Anti-EGFR-
targeting agents in recurrent or
metastatic head and neck carcinoma: a
meta-analysis. Head Neck.
2012;34(11):1657–64.
11. Rewari AN, Haffty BG, Wilson LD,
Son YH, Joe JK, Ross DA, et al.
Postoperative concurrent
chemoradiotherapy with mitomycin in
advanced squamous cell carcinoma of
the head and neck: results from three
prospective randomized trials. Cancer
J. 2006;12(2):123–9.
12. Su YX, Zheng JW, Zheng GS, Liao
GQ, Zhang ZY. Neoadjuvant
chemotherapy of cisplatin and
fluorouracil regimen in head and neck
squamous cell carcinoma: a meta-
analysis. Chin Med J.
2008;121(19):1939–44.
13. Zhang S, Chen J, Jiang H, Ma H, Yang
B. Anti-epidermal growth factor
receptor therapy for advanced head and
neck squamous cell carcinoma: a meta-
analysis. Eur J Clin Pharmacol.
2012;68(5):561–9.
14. Budach W, Hehr T, Budach V, Belka
C, Dietz K. A meta-analysis of
hyperfractionated and accelerated
radiotherapy and combined
chemotherapy and radiotherapy
regimens in unresected locally
advanced squamous cell carcinoma of
the head and neck. BMC Cancer.
2006;6:28.
15. Furness S, Glenny AM, Worthington
HV, Pavitt S, Oliver R, Clarkson JE, et
al. Interventions for the treatment of
oral cavity and oropharyngeal cancer:
chemotherapy. Cochrane Database
Syst Rev. 2011;4:CD006386.
16. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van
Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A,
et al. Defining risk levels in locally
advanced head and neck cancers: a
comparative analysis of concurrent
postoperative radiation plus
chemotherapy trials of the EORTC
(#22931) and RTOG (# 9501). Head
Neck. 2005;27(10):843–50.
17. Fonseca E, Grau JJ, Sastre J, Garcia-
Gomez JM, Rueda A, Pastor M, et al.
Induction chemotherapy with
cisplatin/docetaxel versus cisplatin/5-
fluorouracil for locally advanced
squamous cell carcinoma of the head
and neck: a randomised phase II study.
Eur J Cancer. 2005;41(9):1254–60.
18. Koh Y, Lee KW, Kim SB, Park KH,
Shin SW, Kang JH, et al. A
randomized, multicenter, open phase II
study of cetuximab with docetaxel,
cisplatin as induction chemotherapy in
unresectable, locally advanced head
and neck squamous cell carcinoma
(LA-HNSCC). J Clin Oncol.
2013;31(15_suppl).
19. Rivera F, Vega-Villegas ME, Lopez-
Brea M, Isla D, Mayorga M, Galdos P,
et al. Randomized phase II study of
cisplatin and 5-FU continuous infusion
(PF) versus cisplatin, UFT and
vinorelbine (UFTVP) as induction
chemotherapy in locally advanced
squamous cell head and neck cancer
(LA-SCHNC). Cancer Chemother
Pharmacol. 2008;62(2):253–61.
20. Seiwert TY, Haraf DJ, Cohen EE, Blair
EA, Stenson K, Salama JK, et al. A
randomized phase II trial of
cetuximab-based induction
chemotherapy followed by concurrent
cetuximab, 5-FU, hydroxyurea, and
hyperfractionated radiation
(CetuxFHX), or cetuximab, cisplatin,
and accelerated radiation with
concomitant boost (CetuxPX) in
patients with locoregionally advanced
head and neck cancer (HNC). J Clin
Oncol. 2011;29(15_suppl).
21. Chauhan A, Singh H, Sharma T,
Manocha KK. Gemcitabine concurrent
with radiation therapy for locally
advanced head and neck carcinomas.
Afr Health Sci. 2008;8(3):149–55.
22. Halim AA, Wahba HA, El-Hadaad
HA, Abo-Elyazeed A. Concomitant
chemoradiotherapy using low-dose
weekly gemcitabine versus low-dose
weekly paclitaxel in locally advanced
head and neck squamous cell
carcinoma: a phase III study. Med
Oncol. 2012;29(1):279–84.
23. Harari PM, Harris J, Kies MS, Myers
JN, Jordan RC, Gillison ML, et al.
Postoperative chemoradiotherapy and
cetuximab for high-risk squamous cell
carcinoma of the head and neck:
Radiation Therapy Oncology Group
RTOG-0234. J Clin Oncol.
2014;32(23):2486–95.
24. Taguchi T, Kubota A, Yoshino K,
Tomita K, Kohno N, Kawabata K, et
al. Adjuvant chemotherapy with S-1
after curative treatment in patients with
head and neck cancer (ACTS-HNC). J
Clin Oncol. 2013;31(15_suppl).
25. Lam P, Yuen APW, Ho CM, Ho WK,
Wei WI. Prospective randomized study
of post-operative chemotherapy with
levamisole and UFT for head and neck
carcinoma. Eur J Surg Oncol.
2001;27(8):750–3.
26. Mesia R, Rueda A, Vera R, Lozano A,
Medina JA, Aguiar D, et al. Adjuvant
therapy with cetuximab for locally
advanced squamous cell carcinoma of
the oropharynx: results from a
randomized, phase II prospective trial.
Ann Oncol. 2013;24(2):448–53.
27. Rischin D, Peters L, Fisher R, Macann
A, Denham J, Poulsen M, et al.
Tirapazamine, cisplatin, and radiation
versus fluorouracil, cisplatin, and
radiation in patients with locally
 advanced head and neck cancer: a
randomized phase II trial of the Trans-
Tasman radiation Oncology Group
(TROG 98.02). J Clin Oncol.
2005;23(1):79–87.
28. Domenge C, Hill C, Lefebvre JL, De
Raucourt D, Rhein B, Wibault P, et al.
Randomized trial of neoadjuvant
chemotherapy in oropharyngeal
carcinoma. Br J Cancer.
2000;83(12):1594–8.
29. Cooper JS, Zhang Q, Pajak TF,
Forastiere AA, Jacobs J, Saxman SB,
et al. Long-term follow-up of the
RTOG 9501/intergroup phase III trial:
postoperative concurrent radiation
therapy and chemotherapy in high-risk
squamous cell carcinoma of the head
and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2012;84(5):1198–205.
30. Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS,
Maor MH, Goepfert H, Pajak TF, et al.
Long-term results of RTOG 91–11: a
comparison of three nonsurgical
treatment strategies to preserve the
larynx in patients with locally
advanced larynx cancer. J Clin Oncol.
2013;31(7):845–52.
31. Haffty BG, Wilson LD, Son YH, Cho
EI, Papac RJ, Fischer DB, et al.
Concurrent chemo-radiotherapy with
mitomycin C compared with
porfiromycin in squamous cell cancer
of the head and neck: final results of a
randomized clinical trial. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2005;61(1):119–28.
32. Quon H, Leong T, Haselow R, Leipzig
B, Cooper J, Forastiere A. Phase III
study of radiation therapy with or
without cis-platinum in patients with
unresectable squamous or
undifferentiated carcinoma of the head
and neck: an intergroup trial of the
Eastern Cooperative Oncology Group
(E2382). Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2011;81(3):719–25.
33. Tobias JS, Monson K, Gupta N,
MacDougall H, Glaholm J, Hutchison
I, et al. Chemoradiotherapy for locally
advanced head and neck cancer: 10-
year followup of the UK Head and
Neck (UKHAN1) trial. Lancet Oncol.
2010;11(1):66–74.
34. Ghadjar P, Simcock M, Studer G, Allal
AS, Ozsahin M, Bernier J, et al.
Concomitant cisplatin and
hyperfractionated radiotherapy in
locally advanced head and neck
cancer: 10-year follow-up of a
randomized phase III trial (SAKK
10/94). Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2012;82(2):524–31.
35. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M,
Pajak TF, Weber R, Morrison W, et al.
Concurrent chemotherapy and
radiotherapy for organ preservation in
advanced laryngeal cancer. N Engl J
Med. 2003;349(22):2091–8.
36. Lefebvre JL, Rolland F, Tesselaar M,
Bardet E, Leemans CR, Geoffrois L, et
al. Phase 3 randomized trial on larynx
preservation comparing sequential vs
alternating chemotherapy and
radiotherapy. J Natl Cancer Inst.
2009;101(3):142–52.
37. Yoann P, Pascal G, Sophie C, Christian
S, Claude T, Jacques T, et al.
Randomized trial of induction
chemotherapy with cisplatin and 5-
fluorouracil with or without docetaxel
for larynx preservation. J Natl Cancer
Inst. 2009;101(7):498–506.
38. Posner MR, Norris CM, Wirth LJ, Shin
DM, Cullen KJ, Winquist EW, et al.
Sequential therapy for the locally
advanced larynx and hypopharynx
cancer subgroup in TAX 324: survival,
surgery, and organ preservation. Ann
Oncol. 2009;20(5):921–7.
39. Denaro N, Russi EG, Lefebvre JL,
Merlano MC. A systematic review of
current and emerging approaches in the
field of larynx preservation. Radiother
Oncol. 2014;110(1):16–24.
40. Bourhis J, Sire C, Graff P, Gregoire V,
Maingon P, Calais G, et al.
Concomitant chemoradiotherapy
versus acceleration of radiotherapy
with or without concomitant
chemotherapy in locally advanced
 head and neck carcinoma (GORTEC
99–02): an open-label phase 3
randomised trial. Lancet Oncol.
2012;13(2):145–53.
41. Racadot S, Mercier M, Dussart S,
Dessard-Diana B, Bensadoun RJ,
Martin M, et al. Randomized clinical
trial of post-operative radiotherapy
versus concomitant carboplatin and
radiotherapy for head and neck cancers
with lymph node involvement.
Radiother Oncol. 2008;87(2):164–72.
42. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen
RB, Jones CU, Sur RK, et al.
Radiotherapy plus cetuximab for
locoregionally advanced head and
neck cancer: 5-year survival data from
a phase 3 randomised trial, and relation
between cetuximab-induced rash and
survival.[Erratum appears in Lancet
Oncol. 2010 Jan;11(1):14]. Lancet
Oncol. 2010;11(1):21–8.
43. Nguyen-Tan PF, Zhang Q, Ang KK,
Weber RS, Rosenthal DI, Soulieres D,
et al. Randomized phase III trial to test
accelerated versus standard
fractionation in combination with
concurrent cisplatin for head and neck
carcinomas in the Radiation Therapy
Oncology Group 0129 trial: long-term
report of efficacy and toxicity. J Clin
Oncol. 2014;32(34):3858–66.
44. Cohen EE, Karrison TG,
Kocherginsky M, Mueller J, Egan R,
Huang CH, et al. Phase III randomized
trial of induction chemotherapy in
patients with N2 or N3 locally
advanced head and neck cancer. J Clin
Oncol. 2014;32(25):2735–43.
45. Ghi MG, Paccagnella A, Ferrari D, Foa
P, Rocca MC, Verri E, et al.
Concomitant chemoradiation (CRT) or
cetuximab/RT (CET/RT) versus
induction Docetaxel/ Cisplatin/5-
Fluorouracil (TPF) followed by CRT
or CET/RT in patients with Locally
Advanced Squamous Cell Carcinoma
of Head and Neck (LASCCHN). A
randomized phase III factorial study
(NCT01086826). J Clin Oncol.
2014;32(15_suppl).
46. Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G,
Tishler R, Khuri F, Adkins D, et al.
Induction chemotherapy followed by
concurrent chemoradiotherapy
(sequential chemoradiotherapy) versus
concurrent chemoradiotherapy alone
in locally advanced head and neck
cancer (PARADIGM): A randomised
phase 3 trial. Lancet Oncol.
2013;14(3):257–64.
47. Hitt R, Grau JJ, Lopez-Pousa A,
Berrocal A, Garcia-Giron C, Irigoyen
A, et al. A randomized phase III trial
comparing induction chemotherapy
followed by chemoradiotherapy versus
chemoradiotherapy alone as treatment
of unresectable head and neck cancer.
Ann Oncol. 2014;25(1):216–25.
48. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-
Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A,
et al. Phase III study comparing
cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel,
cisplatin, and fluorouracil induction
chemotherapy followed by
chemoradiotherapy in locally
advanced head and neck cancer. J lin
Oncol. 2005;23(34):8636–45.
49. Paccagnella A, Ghi MG, Loreggian L,
Buffoli A, Koussis H, Mione CA, et al.
Concomitant chemoradiotherapy
versus induction docetaxel, cisplatin
and 5 fluorouracil (TPF) followed by
concomitant chemoradiotherapy in
locally advanced head and neck
cancer: a phase II randomized study.
Ann Oncol. 2010;21(7):1515–22.
50. Posner MR, Hershock DM, Blajman
CR, Mickiewicz E, Winquist E,
Gorbounova V, et al. Cisplatin and
fluorouracil alone or with docetaxel in
head and neck cancer. N Engl J Med.
2007;357(17):1705–15.
51. Vermorken JB, Remenar E, van
Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin
M, et al. Cisplatin, fluorouracil, and
docetaxel in unresectable head and
neck cancer. N Engl J Med.
2007;357(17):1695–704.
52. Siu LL, Waldron JN, Chen BE,
 Winquist E, Wright JR, Nabid A, et al. et al. Nimotuzumab, a promising
Phase III randomized trial of standard therapeutic monoclonal for treatment
fractionation radiotherapy (SFX) with of tumors of epithelial origin. MAbs.
concurrent cisplatin (CIS) versus 2009;1(1):41–8.
accelerated fractionation radiotherapy 54. Al Saleh K, Safwat R, Bedair A, El-
(AFX) with panitumumab (PMab) in Sherify M, Shete J, Basmy AAL. Phase
patients (pts) with locoregionally II/III randomized study of
advanced squamous cell carcinoma of hyperfractionated radiotherapy with
the head and neck (LA-SCCHN): concomitant cetuximab versus
NCIC Clinical Trials Group HN. 6 concomitant platinum-based
trial. ASCO Annual Meeting chemotherapy in advanced non-
Proceedings. 2015;33(15_suppl):6000. metastatic head and neck cancer:
53. Ramakrishnan MS, Eswaraiah A, Update. J Clin Oncol.
Crombet T, Piedra P, Saurez G, Iyer H, 2014;32(15_suppl).