415e-1

SEÇÃO 3 OBESIDADE, DIABETES MELITO E SÍNDROME METABÓLICA

que os adipócitos intra-abdominais têm maior atividade lipolítica do que os

415e BBiologia da obesidade

Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier
Je
dos outros depósitos. A liberação dos ácidos graxos livres para a circulação
portal tem efeitos metabólicos adversos, sobretudo no fígado. Adipocinas e
citocinas que são diferencialmente secretadas por depósitos de adipócitos
podem desempenhar um papel nas complicações sistêmicas da obesidade.
Em m umm mundoo onde a oferta de alimentos é intermitente, a capacidade de
armazenar
arma
ar aze n r energia acima das necessidades imediatas é essencial à sobrevi-
z na PREVALÊNCIA
vênciaia. As células adiposas, residindo
ia
vência. re em depósitos de tecido adiposo am- Dados do National Health and Nutrition Examination Surveys (NHA-
pplamente
pl am
mente dispersos, são adapt
adaptadas para armazenar o excesso de energia, de NES) indicam que a porcentagem da população norte-americana adulta
maneira eficiente, como triglicerídeos e, quando necessário, liberar a ener- com obesidade (IMC > 30) aumentou de 14,5% (entre 1976 e 1980) para
gia armazenada como ácidos graxos livres para uso em outros locais. Esse 35,7% (entre 2009 e 2010). Até 68% dos adultos norte-americanos com
sistema fisiológico, coordenado por vias endócrinas e neurais, possibilita 20 anos de idade ou mais tinham sobrepeso (definido como IMC > 25)
ao ser humano sobreviver à fome por até vários meses. No entanto, na pre- entre 2007 e 2008. A obesidade extrema (IMC ≥ 40) também aumentou e
sença de alimentos abundantes e um estilo de vida sedentário, bem como atinge 5,7% da população. O aumento da prevalência de obesidade clínica
sob a influência significativa da constituição genética, tal sistema aumenta é preocupante. Em geral, a prevalência da obesidade é comparável em
as reservas adiposas de energia com consequências adversas para a saúde. homens e mulheres. Nas mulheres, a pobreza está associada a aumento da
prevalência. A obesidade é mais comum entre negros e hispânicos. A pre-
DEFINIÇÃO E MEDIÇÃO valência em crianças e adolescentes está aumentando a uma taxa preo-

Obesidade é um estado de excesso de massa adiposa. É comum associá-la
a excesso de peso, mas isso nem sempre é correto: indivíduos magros,
porém muito musculosos, podem apresentar excesso de peso segundo
padrões numéricos, mas não têm aumento da massa adiposa. A distribui-
ção do peso corporal na população é contínua, o que torna a escolha de
uma distinção clinicamente significativa entre magro e obeso um tanto
arbitrária. A obesidade é, portanto, definida pela avaliação
de sua ligação com a morbidade e a mortalidade.
CAPÍTULO 415e
cupante, atingindo 15,9% em 2009/2010, mas pode estar estabilizando.
REGULAÇÃO FISIOLÓGICA DO EQUILÍBRIO ENERGÉTICO
Há evidências substanciais de que o peso corporal é regulado por fatores
endócrinos e neurais que terminam por influenciar os braços efetores da
absorção e do dispêndio de energia. Esse sistema regulador complexo é

Biologia da obesidade
Peso Altura
Embora não seja uma medida direta da adiposidade, kg lb cm pol.
o método mais usado para avaliar a obesidade é o índice de
2 2 340
massa corporal (IMC), igual a peso/estatura (em kg/m ) 150
320 125
(Fig. 415e.1). Outras abordagens para a quantificação da 140
300 Índice de massa corporal (IMC) 50
obesidade são a antropometria (espessura da prega cutâ- 130 [kg/m2]
280 130
nea), a densitometria (pesagem sob a água), a tomografia 70
120
computadorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) 260

e a impedância elétrica. Segundo os dados das tabelas da 110 240 MULHERES 60 HOMENS 135

Metropolitan Life, o IMC do ponto médio para todas as 100 220

RISCO RISCO
RELATIVO 50 RELATIVO 140 55
estaturas e compleições, entre homens e mulheres, vai de 95
2
19 a 26 kg/m . As mulheres têm mais gordura corporal que 90 200
MUITO ALTO MUITO ALTO
190 40 145
os homens com um IMC semelhante. Com base em dados 85
180 ALTO ALTO
de morbidade substancial, um IMC de 30 é o limiar mais 80
170 150
usado para a obesidade em ambos os sexos. A maioria de, 75
160 MODERADO MODERADO 60
30
mas não todos, os estudos epidemiológicos em larga escala, 70
150 155
sugere que as morbidades por todas as causas, metabólicas, 65
140
BAIXO BAIXO
por câncer e cardiovasculares, começam a aumentar (em- 160
60 130
bora a uma taxa lenta) quando os IMCs são ≥ 25. A maior MUITO BAIXO MUITO BAIXO
165
55 20 65
parte das autoridades usa o termo sobrepeso (e não obeso) 120

para descrever indivíduos com IMC entre 25 e 30. Um IMC 50 110 170
entre 25 e 30 deve ser visto como clinicamente significativo
100 175
e merecedor de uma intervenção terapêutica na presença 45
95 70
de fatores de risco que são influenciados por adiposidade, 90
180
40
como hipertensão e intolerância à glicose. 85
185
A distribuição do tecido adiposo em diferentes espaços 80
35 10
anatômicos tem implicações importantes para a morbidade. 75 190 75
Especificamente, a gordura intra-abdominal e a subcutânea 70 195
abdominal são mais importantes que a gordura subcutânea 30 65
200
presente nas nádegas e nos membros inferiores. O modo
60 80
mais fácil de fazer essa distinção clinicamente é determinan- 205
do a razão cintura/quadril. Um número > 0,9 em mulheres 25 55
210
ou > 1 em homens é considerado anormal. Muitas das com- 50
85
plicações importantes da obesidade, como resistência à insu-
lina, diabetes, hipertensão, hiperlipidemia e, em mulheres, FIGURA 415e.1 Nomograma para determinar o índice de massa corporal. Para
hiperandrogenismo, estão mais fortemente associadas à gor- usar esse nomograma, coloca-se uma régua ou outro objeto reto entre o peso cor-
poral (sem as roupas) em quilogramas, localizado na linha à esquerda, e a estatura
dura intra-abdominal e/ou da parte superior do corpo que à
(sem os sapatos) em centímetros, localizada na linha à direita. O índice de massa
adiposidade total (Cap. 422). O mecanismo subjacente dessa
corporal é lido a partir do meio da escala e está em unidades do sistema métrico.
associação é desconhecido, mas pode estar ligado ao fato de
(Copyright 1979, George A. Bray, M.D., com autorização.)

©2017, AMGH Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

415e-2 necessário porque mesmo pequenos desequilíbrios entre a entrada e o dis-
pêndio de energia terminam por ter efeitos importantes sobre o peso cor-
poral. Por exemplo, um desequilíbrio de 0,3% durante 30 anos levaria a um
ganho de 9 kg de peso. Essa regulação precisa do equilíbrio energético não
é facilmente monitorada pela contagem calórica com relação à atividade fí-
sica. Na verdade, a regulação ou a desregulação do peso corporal depende
de uma interação complexa de sinais neurais e hormonais. Alterações no
peso estável induzidas por alimentação forçada ou privação de alimentos
induzem mudanças fisiológicas que se opõem a essas perturbações. Quando
há perda de peso, o apetite aumenta e o dispêndio de energia diminui. Com
excesso de alimentação, o apetite diminui e o dispêndio de energia aumenta.
No entanto, esse último mecanismo compensatório falha com frequência, o
que possibilita o surgimento da obesidade quando há alimentos abundantes
e pouca atividade física. Um regulador importante dessas respostas adapta-
tivas é o hormônio leptina, produzido pelos adipócitos. Tal substância atua
por meio de circuitos cerebrais (sobretudo no hipotálamo) influenciando
o apetite, o dispêndio de energia e a função neuroendócrina (ver adiante).
O apetite é influenciado por muitos fatores integrados no cérebro,
sobretudo no hipotálamo (Fig. 415e.2). Os sinais que entram no centro
hipotalâmico incluem aferentes neurais, hormônios e metabólitos. Os
impulsos vagais são especialmente importantes, pois trazem informações
das vísceras, como a distensão dos intestinos. Os sinalizadores hormonais
incluem a leptina, a insulina, o cortisol e os peptídeos intestinais. Entre
PARTE 16
os últimos estão a grelina, que é elaborada no estômago e que estimula a
alimentação, o peptídeo YY (PYY) e a colecistoquinina, que são elabora-
dos no intestino delgado e que sinalizam ao cérebro por ação direta nos
centros de controle hipotalâmicos e/ou por intermédio do nervo vago.
Os metabólitos, como a glicose, podem influenciar o apetite, visto que
a hipoglicemia induz a fome; entretanto, a glicose normalmente não é
um regulador importante do apetite. Esses diversos sinais hormonais,
Endocrinologia e metabolismo
metabólicos e neurais atuam influenciando a expressão e a liberação de
vários peptídeos hipotalâmicos (p. ex., neuropeptídeo Y [NPY], peptídeo
relacionado com a proteína Agouti [AgRP, de Agouti-related protein],
hormônio estimulador dos melanócitos α [α-MSH, de α-melanocyte-
stimulating hormone] e hormônio concentrador da melanina [MCH, de
melanin-concentrating hormone]), substâncias integradas às vias sinaliza-
doras serotoninérgicas, catecolaminérgicas, endocanabinoides e opioides
(ver adiante). Fatores psicológicos e culturais também parecem ter um
papel na expressão final do apetite. Com exceção de síndromes genéticas
raras que envolvem a leptina, seu receptor e o sistema da melanocortina,
os defeitos específicos nessa rede complexa de controle do apetite que in-
fluenciam os casos comuns da obesidade não foram bem definidos.
O dispêndio de energia envolve os seguintes componentes: (1) taxa me-
tabólica basal ou em repouso; (2) custo energético da metabolização e do ar-
Controladores
Fatores centrais do apetite
Fatores
psicológicos Aumento Redução
culturais
Apetite
NPY α-MSH
MCH CART
AgRP GLP-1
Orexina Serotonina
Endocanabinoide Hormônios
Leptina
Insulina
Aferentes neurais Cortisol
(vagais)
Peptídeos intestinais Metabólitos
CCK Glicose
Grelina Cetonas
PYY
FIGURA 415e.2 Fatores que regulam o apetite por intermédio de
efeitos sobre os circuitos neurais centrais. Estão relacionados al-
guns fatores que aumentam ou diminuem o apetite. AgRP, peptídeo
relacionado com Agouti; CART, transcrito relacionado com a cocaína
e a anfetamina, de cocaine- and amphetamine-related transcript; CCK,
colecistoquinina, de cholecystokinin; GLP-1, peptídeo 1 relacionado
com o glucagon, de glucagon-related peptide-1; MCH, hormônio con-
centrador da melanina; α-MSH, hormônio estimulador dos melanó-
citos α; NPY, neuropeptídeo Y; PYY, peptídeo YY.
©2017, AMGH Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
mazenamento do alimento; (3) efeito térmico do exercício e (4) termogênese
adaptativa, que varia em função da ingestão calórica de longo prazo (maior
quando aumenta a ingestão). A taxa metabólica basal responde por cerca de
70% do dispêndio diário de energia, enquanto a atividade física responde
por 5 a 10%. Assim, grande parte do consumo diário de energia é fixa.
Modelos genéticos em camundongos indicam que mutações em cer-
tos genes (p. ex., deleção isolada do receptor de insulina no tecido adiposo)
protegem contra a obesidade, aparentemente mediante o aumento do con-
sumo de energia. A termogênese adaptativa ocorre no tecido adiposo mar-
rom (TAM), que tem um papel importante no metabolismo de energia em
muitos mamíferos. Diferente do tecido adiposo branco, usado para arma-
zenar energia na forma de lipídeos, o TAM armazena energia na forma de
calor. Uma proteína de desacoplamento (UCP-1, de uncoupling protein) mi-
tocondrial no TAM dissipa o gradiente de íons hidrogênio formado na ca-
deia respiratória oxidativa e libera a energia na forma de calor. A atividade
metabólica do TAM aumenta com a ação central da leptina. Tal interação
ocorre por meio do sistema nervoso simpático, que inerva intensamente
esse tecido. Em roedores, a ausência de TAM causa obesidade e diabetes; a
estimulação do TAM com um agonista adrenérgico específico (agonista β3)
protege contra o diabetes e a obesidade. O TAM existe em seres humanos
(sobretudo em recém-nascidos) e, embora não se conheça seu papel fisio-
lógico, a identificação de TAM funcional em muitos adultos que usam to-
mografia por emissão de pósitrons (PET, de positron emission tomography)
aumentou o interesse pelas implicações do tecido para patogênese e terapia
de obesidade. Células adiposas bege, recentemente descritas, lembram as
células TAM na expressão de UCP-1. Elas são dispersas através do tecido
adiposo branco e seu potencial termogênico é incerto.
O ADIPÓCITO E O TECIDO ADIPOSO
O tecido adiposo é formado pelas células adiposas, que armazenam lipí-
deos, e por um compartimento estromático e vascular, onde ficam células
como os pré-adipócitos e os macrófagos. A massa adiposa aumenta com
o crescimento das células adiposas à medida que mais lipídeos se deposi-
tam, bem como pelo aumento do número de adipócitos. O tecido adiposo
obeso também se caracteriza por maior número de macrófagos infiltrados.
O processo que origina as células adiposas a partir do pré-adipócito me-
senquimatoso envolve uma série coordenada de etapas de diferenciação,
mediadas por uma cascata de fatores de transcrição específicos. Um dos
fatores fundamentais é o receptor ativado do proliferador dos peroxissomos
tipo γ (PPARγ, de peroxisome proliferator-activated receptor γ), um receptor
nuclear que se liga aos fármacos sensibilizantes à insulina da classe das
tiazolidinedionas, usadas no tratamento do diabetes tipo 2 (Cap. 418).
Embora o adipócito em geral tenha sido considerado como um depó-
sito para armazenamento de gordura, ele também é uma célula endócrina
que libera inúmeras moléculas de maneira regulada (Fig. 415e.3). Essas
incluem o hormônio de regulação do equilíbrio de energia leptina, cito-
cinas, como fator de necrose tumoral α (TNF-α, de tumor necrosis factor
α) e interleucina (IL) 6, fatores do complemento, como o fator D (também
conhecido como adipsina), agentes protrombóticos, como inibidor do ati-
vador de plasminogênio I e um componente do sistema de regulação da
pressão arterial, angiotensinogênio. A adiponectina, uma proteína abun-
dante derivada do tecido adiposo cujos níveis ficam reduzidos na obesida-
de, aumenta a sensibilidade à insulina e a oxidação lipídica, além de exer-
cer efeitos protetores da vasculatura, enquanto a resistina e a RBP4, cujos
níveis se mostram aumentados na obesidade, podem induzir resistência
à insulina. Esses fatores, e outros ainda não identificados, participam da
fisiologia da homeostase dos lipídeos, da sensibilidade à insulina, do con-
trole da pressão arterial, da coagulação e da saúde vascular, bem como pro-
vavelmente contribuem para as patologias relacionadas com a obesidade.
ETIOLOGIA DA OBESIDADE
Embora as vias moleculares que regulam o equilíbrio de energia estejam
começando a ser conhecidas, as causas da obesidade continuam indefi-
nidas. Em parte, isso reflete o fato de que a obesidade é um grupo hete-
rogêneo de distúrbios. De um lado, a fisiopatologia da obesidade parece
simples: um excesso crônico de aporte de nutrientes com relação ao nível
de dispêndio energético. No entanto, devido à complexidade dos sistemas
neuroendócrinos e metabólicos que regulam a ingestão, o armazenamen-
to e o dispêndio de energia, é difícil quantificar todos os parâmetros rele-
 Fatores de complemento Hormônios
Fator D/adipsina Leptina
Adiponectina
Adipócito Resistina
Outros
PAI-1 Citocinas
TNF-α
Angiotensinogênio
RBP4 IL-6
Enzimas Substratos
Aromatase Ácidos graxos livres
11β-HSD-1 Glicerol
FIGURA 415e.3 Fatores liberados pelo adipócito que podem afetar
os tecidos periféricos. IL-6, interleucina 6; PAI-1, inibidor do ativador
do plasminogênio 1, de plasminogen activator inhibitor; RBP4, proteína
4 de ligação retinal, de retinal binding protein 4; TNF-α, fator de necrose
tumoral α; 11β-HSD-1, 11β-hidroxiesteroide desidrogenase1.
vantes (p. ex., consumo de alimentos e dispêndio de energia) ao longo do
tempo em pacientes humanos.
Papel dos genes versus ambiente A obesidade costuma ocorrer em fa-
mílias, e a hereditariedade do peso corporal é semelhante à da estatura.
No entanto, a herança não costuma ser mendeliana, sendo difícil distin-
guir o papel dos genes e dos fatores ambientais. Pessoas adotadas asseme-
lham-se mais a seus pais biológicos que aos adotivos quanto à obesidade,
o que é um forte indicador da influência genética. De modo semelhante,
gêmeos idênticos têm IMCs bastante semelhantes, independentemente
de serem criados juntos ou separados, e seus IMCs correlacionam-se
muito mais estreitamente que os de gêmeos dizigotos. Esses efeitos ge-
néticos parecem estar associados à ingestão e ao dispêndio de energia.
Atualmente, as variantes genéticas identificadas, tanto as comuns como
as raras, são responsáveis por menos de 5% da variância do peso corporal.
No entanto, seja qual for o papel dos genes, é evidente que o ambien-
te tem importância fundamental na obesidade. Uma evidência é o fato
de que a fome previne a obesidade mesmo no indivíduo mais propenso a
essa doença. Além disso, o recente aumento na prevalência da obesidade
nos EUA é rápido demais para ser explicado por alterações no conjunto
dos genes. Contudo, os genes sem dúvida influenciam a tendência à obe-
sidade em resposta a dietas específicas e à disponibilidade de alimentos.
Fatores culturais também são importantes, estando ligados tanto à dispo-
nibilidade e à composição da dieta quanto a alterações do nível de ativi-
dade física. Em sociedades industrializadas, a obesidade é mais comum
em mulheres pobres, enquanto nos países subdesenvolvidos as mulheres
mais ricas são mais obesas. Em crianças, a obesidade tem alguma corre-
lação com o tempo que passam em frente à televisão. Embora o papel da
composição da dieta na obesidade continue gerando controvérsia, parece
que as dietas ricas em gorduras podem promover a obesidade quando
combinadas com dietas ricas em carboidratos simples, rapidamente ab-
sorvidos. Genes específicos são propensos a influenciar a resposta a die-
tas específicas, mas esses genes são amplamente não identificados.
Outros fatores ambientais podem contribuir para o aumento da
prevalência da obesidade. Tanto correlações epidemiológicas como da-
dos experimentais sugerem que a privação de sono acarreta o aumento
da obesidade. As alterações no microbioma intestinal com capacidade de
modificar o equilíbrio energético estão recebendo suporte experimental
de estudos em animais, e um possível papel para as infecções virais obe-
sogênicas continua a receber atenção esporádica.
Síndromes genéticas específicas Sabe-se há muitos anos que, em roedores,
a obesidade é causada por uma série de mutações distintas distribuídas por
todo o genoma. A maioria de tais defeitos gênicos isolados causa hiperfagia
e diminuição do dispêndio de energia, o que sugere uma ligação fisiológica
entre esses dois parâmetros na homeostase energética. A identificação da
mutação no gene ob em camundongos geneticamente obesos (ob/ob) foi um
grande avanço no referido campo. O camundongo ob/ob desenvolve obe-
sidade grave, resistência à insulina e hiperfagia, além de um metabolismo
deficiente (ele engorda mesmo quando recebe a mesma quantidade de calo-
rias que os camundongos magros na mesma gaiola). O produto do gene ob é
o peptídeo leptina, nome que deriva do grego leptos, o qual significa magro.
A leptina é secretada pelas células adiposas e atua sobretudo no hipotálamo.
©2017, AMGH Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
Cérebro 415e-3
Hipotálamo
Metabolismo de glicose e lipídeos
Fome/saciedade
Termogênese/sistema autônomo
Função neuroendócrina
Barreira hematencefálica
Células β
Alvos periféricos Células imunes
Outros
Estado alimentado/
obesidade
Leptina
Adipócito
Estado de jejum
Leptina
CAPÍTULO 415e
FIGURA 415e.4 Sistema fisiológico regulado pela leptina. Os níveis
da leptina em elevação ou queda atuam por meio do hipotálamo, in-
fluenciando o apetite, o gasto de energia e a função endócrina, bem
como por intermédio de locais periféricos, como o sistema imune.
O nível de sua produção serve como índice das reservas adiposas de energia
(Fig. 415e.4). Níveis altos de leptina diminuem o consumo de alimento e au-
mentam o gasto de energia. Outro camundongo mutante, o db/db, resistente
Biologia da obesidade
à leptina, apresenta mutação no receptor desse hormônio e uma síndrome
semelhante. O gene ob está presente em seres humanos, onde também é ex-
presso na gordura. Já foram descritas várias famílias com obesidade mór-
bida de início precoce causada por mutações que inativam a leptina ou seu
receptor, o que demonstra a importância biológica da via da leptina em seres
humanos. A obesidade nesses indivíduos começa logo após o nascimento, é
grave e é acompanhada de anormalidades neuroendócrinas. A mais proe-
minente delas é o hipogonadismo hipogonadotrófico, que é revertido pela
suplementação da leptina no subgrupo deficiente em leptina. No modelo do
camundongo, observam-se hipotireoidismo central e atraso do crescimento,
alterações não tão visíveis em seres humanos com deficiência de leptina. As
mutações dos genes da leptina ou de seu receptor não desempenham um
papel importante nas formas comuns de obesidade.
Mutações de vários outros genes podem causar obesidade grave em
seres humanos (Quadro 415e.1); porém, tais síndromes são raras. As mu-
tações do gene que codificam a pró-opiomelanocortina (POMC) causam
obesidade grave porque não ocorre a síntese de α-MSH, um neuropeptídeo
fundamental que inibe o apetite no hipotálamo. A ausência de POMC tam-
bém causa insuficiência suprarrenal secundária devido à falta do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH, de adrenocorticotropic hormone), bem como
palidez cutânea e cabelos avermelhados pela falta de α-MSH. Acredita-se
que as mutações da proenzima convertase 1 (PC-1) causem obesidade ao
impedirem a síntese de α-MSH a partir de seu peptídeo precursor, a POMC.
O α-MSH liga-se ao receptor da melanocortina tipo 4 (MC4R), um receptor
hipotalâmico importante que inibe a alimentação. As mutações heterozi-
gotas de perda da função nesse receptor respondem por até 5% dos casos
graves de obesidade. A perda de função de MRAP2, uma proteína neces-
sária para a sinalização normal de MC4R, foi encontrada em casos raros de
obesidade grave. Esses cinco defeitos genéticos definem uma via pela qual
a leptina (ao estimular a POMC e aumentar o α-MSH) restringe o consumo
de alimentos e limita o peso (Fig. 415e.5). Os resultados de estudos de as-
sociação em todo o genoma para identificar loci genéticos responsáveis pela
obesidade na população geral até o momento são decepcionantes. Mais de
40 loci replicados ligados à obesidade foram identificados, mas juntos são
responsáveis por menos de 3% da variação interindividual no IMC. O mais
replicado deles é um gene chamado FTO, que tem função desconhecida, mas
assim como muitos dos outros candidatos recentemente descritos, é expres-
so no cérebro. Como se estima que a herdabilidade da obesidade seja de 40 a
415e-4 QUADRO 415e.1 GENES SELECIONADOS DE OBESIDADE EM SERES HUMANOS E CAMUNDONGOS codificados na região cromossômi-
ca 15q11-13. A expressão reduzida
Gene Produto gênico Mecanismo da obesidade Humanos Roedores
de Snord116, um RNA nucleolar
Lep (ob) Leptina, um hormônio derivado da A mutação impede que a leptina li- Sim Sim pequeno altamente expresso no
gordura bere o sinal de saciedade; o cérebro hipotálamo, pode ser uma causa
percebe a fome
importante de função hipotalâmica
LepR (db) Receptor de leptina Mesmo que o anterior Sim Sim defectiva nesse distúrbio. A sín-
POMC Pró-opiomelanocortina, um precur- A mutação impede a síntese do hor- Sim Sim drome de Bardet-Biedl (SBB) é um
sor de vários hormônios e neuro- mônio estimulador dos melanócitos
distúrbio geneticamente heterogê-
peptídeos (MSH), um sinal de saciedade
neo que se caracteriza por obesida-
MC4R Receptor tipo 4 para o MSH A mutação impede a recepção do Sim Sim
de, deficiência intelectual, retinite
sinal de saciedade do MSH
pigmentar, diabetes, malformações
AgRP Peptídeo relacionado com a proteína A hiperexpressão inibe o sinal atra- Não Sim
Agouti, expresso no hipotálamo vés do MC4R
renais e cardíacas, polidactilia e hi-
pogonadismo hipogonadotrófico.
PC-1 Pró-hormônio convertase 1, uma A mutação impede a síntese de neu- Sim Não
enzima processadora ropeptídeo, provavelmente MSH
Foram identificados pelo menos 12
loci genéticos, e a maioria das proteí-
Fat Carboxipeptidase E, uma enzima Mesmo que o anterior Não Sim
processadora nas codificadas forma dois comple-
Tub Tub, uma proteína hipotalâmica de Disfunção hipotalâmica Não Sim
xos multiproteína que estão envolvi-
função desconhecida dos na função ciliar e no transporte
TrkB TrkB, um receptor de neurotrofina Hiperfagia devido a um defeito hi- Sim Sim
intracelular com base em microtú-
potalâmico não caracterizado bulos. Evidências recentes sugerem
que as mutações podem perturbar
o tráfego do receptor de leptina nos
PARTE 16

principais neurônios hipotalâmicos, causando resistência à leptina.

70%, é provável que muito mais loci tenham de ser identificados. É possível
que interações epistáticas entre loci causadores ou interações gene-ambiente
desconhecidas expliquem o pouco sucesso na identificação de loci causais.
Além desses genes humanos de obesidade, estudos em roedores re-
velaram vários outros candidatos moleculares a mediadores hipotalâmicos
da obesidade ou da magreza em seres humanos. O gene tub codifica um
peptídeo hipotalâmico de função desconhecida; mutações nesse gene cau-
Endocrinologia e metabolismo
Outras síndromes específicas associadas à obesidade • SÍNDROME DE
CUSHING Embora os obesos comumente tenham obesidade central,
hipertensão e intolerância à glicose, eles não têm outros estigmas espe-
cíficos da síndrome de Cushing (Cap. 406). Apesar disso, é comum que
se pense em doença de Cushing. A produção de cortisol e de metabólitos
urinários (17OH-esteroides) pode estar aumentada na obesidade sim-

sam obesidade de início tardio. O gene fat codifica a carboxipeptidase E,
uma enzima processadora de peptídeos; acredita-se que mutações nesse
gene também causem obesidade ao perturbarem a produção de um ou mais
neuropeptídeos. A AgRP é coexpressa com o NPY em neurônios do núcleo
arqueado. A AgRP antagoniza o α-MSH nos receptores de MC4, e sua ex-
pressão excessiva induz a obesidade. Já os camundongos com deficiência do
peptídeo MCH, cuja administração induz a alimentação, são magros.
Várias síndromes humanas, complexas e de herança definida, es-
tão associadas à obesidade (Quadro 415e.2). Embora genes específicos
tenham definição limitada atualmente, sua identificação provavelmente
melhorará nossa compreensão das formas mais comuns de obesidade hu-
mana. Na síndrome de Prader-Willi, um distúrbio multigênico do neu-
rodesenvolvimento, a obesidade coexiste com baixa estatura, deficiência
intelectual, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotonia, mãos e pés
pequenos, boca em forma de peixe e hiperfagia. A maioria dos pacientes
apresenta expressão reduzida de genes imprinted paternalmente herdados
Enzima processadora PC-1
Receptor do
Expressão da
Receptor pró-opio- sinal de
Leptina do sinal melanocortina α-MSH melanocortina 4
de leptina (POMC)
Apetite
AgRP reduzido
Mutações
conhecidas no
ser humano
FIGURA 415e.5 Uma via central por meio da qual a leptina age para
regular o apetite e o peso corporal. A leptina sinaliza para os neu-
rônios por meio da pró-opiomelanocortina (POMC) no hipotálamo
induzindo aumento da produção do hormônio estimulador dos
melanócitos α (α-MSH), requerendo a enzima processadora proen-
zima convertase 1 (PC-1). O α-MSH age como um agonista sobre os
receptores de melanocortina 4 para inibir o apetite, e o neuropeptí-
deo peptídeo relacionado com a proteína Agouti (AgRP) age como
antagonista desse receptor. As mutações que causam obesidade em
seres humanos estão indicadas por setas preenchidas verdes.
ples. Contudo, diferentemente da síndrome de Cushing, os níveis basais
de cortisol no sangue e na urina, bem como após a injeção do hormônio
liberador de corticotrofina (CRH, de corticotropin-releasing hormone)
ou ACTH, são normais; o teste de supressão em 24 horas com 1 mg de
dexametasona é normal em 90% dos casos. Os restantes dão resultados
normais em um teste-padrão de dexametasona em baixas doses por dois
dias. A obesidade pode estar associada à reativação local excessiva do
cortisol na gordura pela 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase 1, enzima
que converte a cortisona inativa em cortisol.
HIPOTIREOIDISMO A possibilidade de hipotireoidismo deve ser considera-
da, mas ela é uma causa incomum de obesidade; a medição do hormônio
estimulante da tireoide (TSH, de thyroid-stimulating hormone) possibilita
descartar hipertireoidismo facilmente. Grande parte do ganho de peso que
ocorre nessa deficiência hormonal se deve ao mixedema (Cap. 405).
INSULINOMA Os pacientes com insulinoma costumam ganhar peso
porque comem excessivamente para evitar os sintomas da hipoglicemia
(Cap. 420). O substrato aumentado mais níveis altos de insulina promo-
vem armazenamento de energia na gordura. Isso pode ser acentuado em
alguns indivíduos, mas é modesto na maioria.
CRANIOFARINGIOMA E OUTROS DISTÚRBIOS QUE ENVOLVEM O HIPOTÁLAMO Seja
em decorrência de tumores, traumatismo ou inflamação, a disfunção hi-
potalâmica dos sistemas que controlam a saciedade, a fome e o dispêndio
de energia pode resultar em graus variados de obesidade (Cap. 402). É
incomum encontrar uma base anatômica distinta para essas alterações.
Provavelmente, disfunções sutis do hipotálamo são as causas mais comuns
de obesidade que se pode demonstrar com as técnicas neurorradiológicas
disponíveis hoje. O hormônio do crescimento (GH, de growth hormone),
que tem atividade lipolítica, mostra-se diminuído na obesidade e aumen-
tado com a perda de peso. Apesar dos níveis baixos de GH, a produção do
fator do crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I, de insulin-like
growth factor I, ou somatomedina) é normal, sugerindo que a supressão do
GH seja resposta que compense o aumento da oferta nutricional.
Patogênese da obesidade comum A obesidade pode ser causada por au-
mento da ingestão de energia, diminuição do dispêndio ou uma combina-
ção de ambos. Assim, identificar a etiologia da obesidade exige medições
dos dois parâmetros. Contudo, é difícil fazer medidas precisas e diretas da

©2017, AMGH Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

 QUADRO 415e.2 COMPARAÇÃO DAS SÍNDROMES DE OBESIDADE  HIPOGONADISMO E DEFICIÊNCIA INTELECTUAL 415e-5
Síndrome
Aspecto Prader-Willi Laurence-Moon-Biedl Ahlstrom Cohen Carpenter
Herança Esporádica; cerca de 66% Autossômica recessiva Autossômica recessiva Provavelmente autossômica Autossômica recessiva
têm o defeito recessiva
Estatura Baixa Normal; raramente baixa Normal; raramente baixa Baixa ou alta Normal
Obesidade Generalizada Generalizada Truncal Truncal Truncal, glútea
Moderada a grave Início precoce, 1-2 anos Início precoce, 2-5 anos Meados da infância, idade
de 5 anos
Início 1-3 anos
Craniofacies Diâmetro bifrontal estreito Não distintivo Não distintivo Ponte nasal alta Acrocefalia
Olhos amendoados Palato arqueado Ponte nasal chata
Estrabismo Boca aberta Palato arqueado alto
Boca em forma de V Filtro labial curto
Palato arqueado alto
Membros Mãos e pés pequenos Polidactilia Sem anormalidades Hipotonia Polidactilia
Hipotonia Mãos e pés estreitos Sindactilia
Genu valgo
Estado reprodutivo Hipogonadismo Hipogonadismo Hipogonadismo em Função gonádica normal ou Hipogonadismo
primário primário homens, mas não em hipogonadismo hipogona- secundário

CAPÍTULO 415e
mulheres dotrófico
Outras características Hipoplasia do esmalte dos Orelhas displásicas
dentes
Hiperfagia Puberdade atrasada
Birras
Fala anasalada
Deficiência intelectual Leve a moderada Inteligência normal Leve Ligeira

ingestão de energia em indivíduos em vida livre, e os obesos em particular
costumam subestimar sua ingestão. As medições do dispêndio crônico de
energia são possíveis pelo uso de água duplamente marcada ou câmaras e
salas metabólicas. Em pacientes com peso e composição corporal estáveis,
a ingestão de energia é igual ao dispêndio. Assim, essas técnicas possibili-
tam avaliar a ingestão de energia em indivíduos em vida livre. Os níveis de
dispêndio de energia são diferentes em obesos em períodos de ganho ou
de perda de peso, e nos estados pré ou pós-obesidade. Os estudos que não
levam em conta esses fenômenos são difíceis de interpretar.
O conceito de “ponto de equilíbrio” do peso corporal tem suscitado
contínuo interesse. Em favor dessa ideia, existem mecanismos fisiológicos
em torno de um sistema sensor no tecido adiposo que reflete as reservas
de gordura, e um receptor, ou adipostato, presente nos centros hipotalâmi-
cos. Quando as reservas de gordura diminuem, o sinal do adipostato cai, e
o hipotálamo responde estimulando a fome e diminuindo o dispêndio de
energia. No entanto, quando as reservas de gordura são abundantes, o sinal
aumenta, e o hipotálamo responde diminuindo a fome e aumentando o dis-
pêndio de energia. A recente descoberta do gene ob e seu produto, a leptina,
bem como do gene db, cujo produto é o receptor da lectina, fornece uma
base molecular a esse conceito fisiológico (ver anteriormente).
Qual a situação da ingestão de alimentos nos obesos? (Os obesos comem
mais que os magros?) Tal questão suscitou intenso debate, o que se
deve em parte às dificuldades metodológicas inerentes à determinação
da ingestão alimentar. Muitos indivíduos obesos acreditam que ingerem
pouca quantidade de alimento, achado muitas vezes confirmado pelos re-
sultados de questionários sobre a ingestão de alimentos. No entanto, hoje
se sabe que a ingestão média de energia aumenta com a obesidade. De
acordo com as leis da termodinâmica, os obesos devem comer mais que
os magros em média para manter seu peso mais alto. No entanto, é possí-
vel que alguns dos indivíduos predispostos à obesidade sejam capazes de
ficar obesos sem um aumento absoluto no consumo calórico.
Biologia da obesidade
por algum tempo, (alguns) indivíduos obesos gastam menos energia que
(alguns) indivíduos magros. Também há uma tendência, entre os que se
tornaram obesos na infância, de ter taxas menores de dispêndio de ener-
gia do que os que permanecem magros. A origem fisiológica das taxas
variáveis de dispêndio de energia (mantidos constantes o peso corporal e
a ingestão de energia) é praticamente desconhecida.
Outro componente da termogênese recém descrito, denominado
termogênese da atividade fora do exercício (NEAT, de nonexercise activity
thermogenesis), foi relacionado com a obesidade. Trata-se da termogêne-
se que acompanha outras atividades físicas que não o exercício voluntá-
rio, como tarefas cotidianas, movimentos aleatórios, contração muscular
espontânea e manutenção da postura. A NEAT responde por cerca de
dois terços do aumento do dispêndio diário de energia induzido pelo ex-
cesso de alimentação. A ampla variação no armazenamento de gordura,
observada em indivíduos alimentados sem excesso, pode ser prevista pela
intensidade com que a NEAT é induzida. A origem molecular e a regula-
ção desse fenômeno são desconhecidas.
Leptina na obesidade comum A grande maioria dos obesos tem níveis
elevados de leptina, mas não apresenta mutações nem na leptina nem em
seu receptor. Por isso parecem ter uma forma funcional de “resistência à
leptina”. Dados sugerem que alguns desses indivíduos produzem menos
leptina por unidade de massa adiposa que outros, ou têm uma forma re-
lativa de deficiência de leptina que predispõe à obesidade, mas isso ainda
é contraditório e incompleto. O mecanismo de resistência à leptina, e a
possibilidade de revertê-la com a elevação dos níveis desse hormônio ou
com a combinação de leptina e outros tratamentos em um subgrupo de
indivíduos obesos, ainda não foi elucidado. Alguns dados sugerem que
a leptina pode ser incapaz de atravessar a barreira hematencefálica à
medida que os níveis sobem. Também há evidências, a partir de estudos
com animais, de que inibidores da sinalização da leptina, como SOCS3 e
PTP1b, estejam implicados no mecanismo de resistência.

Qual a situação do dispêndio de energia na obesidade? O dispêndio CONSEQUÊNCIAS PATOLÓGICAS DA OBESIDADE

total médio diário de energia é maior entre os obesos do que entre os
magros quando medido no peso estável. No entanto, o dispêndio energé-
tico diminui à medida que se perde peso, o que se deve em parte à perda
de massa corporal magra e à diminuição da atividade nervosa simpáti-
ca. Quando atingem um peso próximo do normal e permanecem assim
(Ver também Cap. 416.) A obesidade tem efeitos adversos importantes
sobre a saúde. Está associada a um aumento na mortalidade, com uma ele-
vação de 50 a 100% no risco de morte por todas as causas em comparação
com os indivíduos de peso normal, principalmente por causas cardiovas-
culares. Em conjunto, a obesidade e o sobrepeso são a segunda causa de

©2017, AMGH Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

415e-6 morte passível de prevenção nos EUA, sendo responsáveis por 300.000 óbi-
tos anuais. As taxas de mortalidade aumentam com a progressão da obesi-
dade, principalmente quando ela está associada a um aumento da gordura
intra-abdominal (ver anteriormente). A expectativa de vida de um indiví-
duo com obesidade moderada pode diminuir 2 a 5 anos, e um homem com
20 a 30 anos de idade e IMC > 45 pode perder 13 anos de vida. É provável
que o efeito da obesidade sobre determinados sistemas orgânicos seja in-
fluenciado por genes de suscetibilidade, os quais variam na população.
Resistência à insulina e diabetes melito tipo 2 A hiperinsulinemia e a
resistência à insulina são comuns na obesidade. Pioram com o ganho de
peso e diminuem com sua perda (Cap. 422). A resistência à insulina está
mais relacionada com a gordura intra-abdominal do que com a gordura
em outras localizações. A relação molecular entre a obesidade e a resis-
tência à insulina na gordura, nos músculos e no fígado tem sido pesqui-
sada há muitos anos. São alguns fatores importantes: (1) a própria insu-
lina, ao induzir a subregulação do receptor; (2) os ácidos graxos livres,
que ficam elevados e podem dificultar a ação da insulina; (3) o acúmulo
intracelular de lipídeos e (4) os vários peptídeos circulantes produzidos
pelos adipócitos, como as citocinas TNF-α e IL-6, RBP4, bem como as
adipocinas adiponectina e resistina, que apresentam expressão alterada
nos adipócitos dos obesos e podem modificar a ação da insulina. Outros
mecanismos são inflamação ligada à obesidade, como infiltração de ma-
PARTE 16
crófagos nos tecidos como gordura, e indução de resposta ao estresse de
retículo endoplasmático, que pode produzir resistência à ação da insulina
nas células. Apesar da prevalência da resistência à insulina, a maioria dos
obesos não manifesta diabetes, o que sugere que o diabetes exige intera-
ção entre a resistência à insulina induzida pela obesidade e outros fatores,
como o comprometimento da secreção de insulina (Cap. 417). No entan-
to, a obesidade é um importante fator de risco para o diabetes, e até 80%
dos pacientes com diabetes melito tipo 2 são obesos. A perda de peso e
Endocrinologia e metabolismo
o exercício, ainda que modestos, aumentam a sensibilidade à insulina e
muitas vezes melhoram o controle da glicose no diabetes.
Distúrbios reprodutivos As doenças do eixo reprodutor estão associa-
das à obesidade em ambos os sexos. O hipogonadismo masculino está
associado a um aumento do tecido adiposo, que muitas vezes se distribui
em uma conformação mais típica de mulheres. Homens cujo peso é mais
de 160% do peso corporal ideal (PCI) muitas vezes têm redução da testos-
terona plasmática e da globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG,
de sex hormone-binding globulin) e níveis de estrogênio (derivados da
conversão de androgênios suprarrenais no tecido adiposo) aumentados
(Cap. 411). Pode-se observar ginecomastia. No entanto, na maioria des-
ses indivíduos, a masculinização, a libido, a potência e a espermatogênese
são normais. A testosterona livre pode diminuir em homens com obesi-
dade mórbida cujo peso excede 200% do PCI.
Em mulheres, a obesidade está muito associada a anormalidades
menstruais, principalmente em mulheres com obesidade na parte supe-
rior do corpo (Cap. 412). Achados comuns são aumento na produção de
androgênios, diminuição da SHBG e aumento da conversão periférica de
androgênios em estrogênios. A maioria das mulheres obesas com oligo-
menorreia tem síndrome do ovário policístico (SOP), com sua anovulação
associada e hiperandrogenismo ovariano; 40% das mulheres com SOP são
obesas. A maioria das mulheres não obesas com SOP também é resisten-
te à insulina, sugerindo que a resistência à insulina, a hiperinsulinemia
ou a combinação das duas é causadora ou contribui para a fisiopatolo-
gia ovariana na SOP tanto em indivíduos obesos como magros. Cada vez
mais evidências fornecem suporte ao papel das adipocinas na mediação
de uma ligação entre a obesidade e a disfunção reprodutiva da SOP. Em
mulheres obesas com SOP, a perda de peso ou o tratamento com fárma-
cos sensibilizantes à insulina muitas vezes normalizam a menstruação. O
aumento da conversão da androstenediona em estrogênio, mais comum
em mulheres com obesidade na parte inferior do corpo, pode aumentar
a incidência de câncer do útero em mulheres obesas na pós-menopausa.
Doença cardiovascular O estudo Framingham revelou que a obesidade foi
um fator de risco independente para a incidência durante 26 anos de doenças
vasculares em homens e mulheres (como doença arterial coronariana, aci-
dente vascular encefálico e insuficiência cardíaca congestiva). A razão cin-
tura/quadril pode ser o melhor fator preditivo desses riscos. O impacto da
©2017, AMGH Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
obesidade fica ainda mais evidente quando se consideram os efeitos adicio-
nais da hipertensão e da intolerância à glicose associados ao excesso de peso.
O efeito da obesidade na mortalidade cardiovascular em mulheres pode ser
verificado com IMC de apenas 25. A obesidade, sobretudo a abdominal, está
associada a um perfil lipídico aterogênico com aumento no colesterol-lipo-
proteína de baixa densidade (LDL, de low-density lipoprotein), na lipopro-
teína de muito baixa densidade e nos triglicerídeos, além de diminuição no
colesterol-lipoproteína de alta densidade e nos níveis da adipocina vascular
protetora adiponectina (Cap. 421). A obesidade também está associada à
hipertensão. A medição da pressão arterial em obesos requer um manguito
maior para evitar aumentos espúrios da pressão. A hipertensão induzida pela
obesidade também pode causar elevação da resistência vascular periférica e
do débito cardíaco, aumento no tônus do sistema nervoso simpático, exacer-
bação da sensibilidade ao sal e retenção de sal mediada pela insulina; com
frequência, a hipertensão melhora após uma pequena perda ponderal.
Doença pulmonar A obesidade pode ser associada a inúmeras anormali-
dades pulmonares, as quais incluem diminuição da complacência da pare-
de torácica, aumento no trabalho respiratório, aumento do volume-minuto
devido à maior atividade metabólica e diminuição da capacidade pulmonar
total, da capacidade residual funcional e do volume expiratório de reserva. A
obesidade grave pode estar associada à apneia obstrutiva do sono e à “síndro-
me de hipoventilação da obesidade”, com respostas ventilatórias hipóxicas e
hipercapneicas atenuadas. A apneia do sono pode ser obstrutiva (mais co-
mum), central ou mista, e está associada com hipertensão. A perda de peso
(10-20 kg) pode trazer melhora substancial, assim como a perda substancial
de peso que ocorre após bypass gástrico ou cirurgias restritivas. A pressão
positiva contínua nas vias respiratórias tem sido usada com algum êxito.
Doenças hepatobiliares A obesidade com frequência é associada a
doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), e esta associação
representa uma das causas mais comuns de doença hepática nos países
industrializados. A infiltração gordurosa do fígado na DHGNA pode
evoluir em um subgrupo para esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)
inflamatória e, mais raramente, para cirrose e carcinoma hepatocelular.
A esteatose em geral melhora após perda de peso, secundária a dieta ou
cirurgia bariátrica. O mecanismo para a associação continua obscuro. A
obesidade pode aumentar a secreção biliar de colesterol e a supersatura-
ção da bile e elevar a incidência de cálculos, sobretudo de colesterol (Cap.
369). Uma pessoa 50% acima do PCI tem uma incidência seis vezes maior
de cálculos biliares sintomáticos. Paradoxalmente, o jejum aumenta a su-
persaturação da bile ao reduzir o componente fosfolipídico. A colecistite
induzida pelo jejum é uma complicação das dietas extremas.
Câncer A obesidade está associada a um aumento do risco de vários tipos
de câncer e, além disso, pode levar a desfechos de tratamento mais pre-
cários e aumento da mortalidade por câncer. A obesidade masculina está
associada a maior mortalidade por câncer de esôfago, cólon, reto, pâncreas,
fígado e próstata; a obesidade feminina está associada a maior mortalidade
por câncer da vesícula biliar, dos ductos biliares, das mamas, do endomé-
trio, do colo uterino e dos ovários. O aumento da taxa de conversão da
androstenediona em estrona, que ocorre no tecido adiposo de obesos, pode
causar alguns desses tumores. Outras possíveis ligações mecanicistas po-
dem envolver hormônios, fatores de crescimento e citocinas cujos níveis
estão ligados ao estado nutricional, como insulina, leptina, adiponectina e
IGF-I, bem como ativação das vias de sinalização ligadas tanto à obesidade
quanto ao câncer. Estimou-se recentemente que, nos EUA, a obesidade seja
responsável por 14% dos cânceres em homens e 20% em mulheres.
Doenças dos ossos, das articulações e da pele A obesidade pode aumen-
tar o risco de osteoartrite. Não há duvida de que isso se deve em parte
ao traumatismo devido ao peso extra, mas também está potencialmente
ligado à ativação de vias inflamatórias que poderiam promover patologia
sinovial. A prevalência de gota também pode ser maior (Cap. 395). Uma
das afecções de pele associadas à obesidade é a acantose nigricans, que
se manifesta por escurecimento e espessamento das dobras da pele no
pescoço, nos cotovelos e nos espaços interfalangianos dorsais. A acantose
reflete a gravidade da resistência à insulina subjacente e diminui com a
perda de peso. A friabilidade da pele também pode aumentar, sobretudo
nas dobras, o que aumenta o risco de infecções por leveduras e fungos.
Finalmente, a estase venosa é mais comum no obeso.