2

Prinsip Dasar Desain Obat II

Reseptor: struktur dan sifat
67
2.1 KONSEP RESEPTOR DAN SEJARAH PERUSAHAAN
Seiring dengan metode ditingkatkan untuk memahami dan molekul obat merancang, yang lain
Tema sentral dari kimia obat selama 40 tahun terakhir telah Penjelasan
struktur dan fungsi dari reseptor obat, sebuah usaha yang terus berlanjut di
abad ke 21. Hal ini tidak mengherankan, mengingat pentingnya reseptor untuk farmakodinamik yang
fase kerja obat. obat tertentu (yaitu, mereka yang bekerja pada konsentrasi yang sangat rendah)
mengerahkan efek mereka dengan berinteraksi dengan struktur makromolekul tertentu (
reseptor) di sel hidup. Hal ini menyebabkan pembentukan singkat obat-reseptor reversibel
kompleks. Hal ini, pada gilirannya, memicu mekanisme sekunder seperti pembukaan ion
channel, atau mengkatalisis pembentukan utusan kedua, sering siklik AMP (cAMP).
peserta molekul lain dalam reaksi berantai ini, seperti kinase, kemudian diaktifkan.
kaskade peristiwa ini akhirnya menyebabkan fisiologis (dan mudah-mudahan terapi)
mengubah dikaitkan dengan obat. Mekanisme yang sama juga beroperasi dengan agen endogen
seperti hormon dan neurotransmiter.
Hal ini umumnya diterima bahwa agen endogen atau eksogen berinteraksi secara khusus
dengansitus reseptor pada khusus reseptor molekul. interaksi obat dengan situs ini
mengikat, yang memiliki sifat pengakuan kimia, mungkin atau mungkin tidak memicu
urutan peristiwa biokimia dibahas di atas; Oleh karena itu, salah satu harus membedakan dengan hati-
hati
antara situs tindakan (reseptor benar) dan situs mengikat (reseptor diam atau,
kadang-kadang, alosterik terpisah antagonis-situs mengikat).
Konsep reseptor tanggal kembali ke 1878. Gagasan ini awalnya dirumuskan oleh John
Langley, seorang ahli fisiologi Inggris yang bekerja pada sifat biologis atropin (2.1)
dan pilocarpine (2.2) (Lihat bagian 4.2). Namun, istilah yang sebenarnyareseptor pertama kali
diperkenalkan
pada tahun 1907 oleh Paul Ehrlich, pelopor terkenal kemoterapi dan Immunochemistry.
konsep nya reseptor yang mengikat (corpora non agunt nisi fixata- “senyawa lakukan
tidak bertindak kecuali terikat”), bioaktivasi, indeks terapeutik, dan resistensi obat masih
berlaku pada prinsipnya, meskipun mereka telah mengalami ekspansi yang cukup dan perbaikan.
Sejarah awal dari konsep reseptor diceritakan oleh Parascandola (1980).
2.2 SIFAT RESEPTOR DAN KRITERIA
UNTUK RESEPTOR IDENTITAS
Dari perspektif kimia obat, reseptor adalah makromolekul biologis
yang menghasilkan respon biologis pada interaksi dengan molekul obat. reseptor benar,
yaitu orang memulai rantai peristiwa fisikokimia yang mengarah ke farmakologis sebuah
respon, memiliki sifat molekul yang beragam. Di antara reseptor baik dijelaskan, beberapa
kelas molekul reseptor dapat dibedakan:
1. lipoprotein atau glikoproteinadalah makromolekul yang paling umum membentuk
reseptor. Mereka sering kuat tertanam dalam membran plasma atau sel-organel
membran protein intrinsik (lihat bagian 7.1). Pada kali, ini menjadikan isolasi mereka
dan selanjutnya pemulihan fungsional sulit, karena struktur mereka mungkin bergantung
pada membran sekitarnya. Isolasi molekul reseptor tersebut dapat menyebabkan nya
keruntuhan struktural, bahkan sejauh bahwa sifat mengikat tertentu hilang.
2. protein murni reseptor obat sering, seperti dalam kasus enzim. banyak obat
mengerahkan efek mereka dengan secara khusus mempengaruhi enzim yang terlibat dalam biokimia
penting
Reaksi (lihat bagian 8.2).
3. Asam nukleat terdiri kategori penting dari reseptor obat. Sejumlah antibiotik
dan agen antitumor baik mengganggu langsung dengan replikasi DNA atau transkripsi,
atau menghambat terjemahan dari pesan genetik pada tingkat ribosom. Tertentu
hormon steroid juga mungkin memiliki DNA sebagai situs akseptor mereka (lihat bab 8).
4. Lemak mungkin sangat jarang dianggap sebagai reseptor. membran sel mengandung
“Gunung es protein mengambang di lautan lipid,” dan banyak molekul obat yang berinteraksi
dengan membran sel. Lipid intim menyelimuti protein dan dengan demikian mungkin mendalam
mempengaruhi struktur dan fungsi mereka. Pada satu titik ia percaya bahwa non-spesifik
interaksi dengan lipid adalah mekanisme utama dari aksi anestesi umum
melalui gangguan fluiditas membran; Namun, hipotesis mekanistik ini
sekarang telah banyak digantikan oleh identifikasi interaksi spesifik
anestesi umum dengan reseptor GABAergic (lihat bagian 8.4).
Ketika seseorang mulai bekerja dengan kelas baru molekul atau jaringan baru, penting untuk
menggunakan serangkaian luas kriteria untuk identifikasi reseptor di keduain vitro dan in vivo studi.
Kriteria ini adalah sebagai berikut:
68 KIMIA OBAT
1. reseptor harus hadir dalam jaringan dalam jumlah sepadan dengan
didirikan konsentrasi reseptor (10-100 pmol / g).
2. Pengikatan obat untuk reseptor harus saturable, dengan keseimbangan yang mengikat
konstan di kisaran nanomolar. Namun, harus diingat bahwa saturability
tidak identik dengan kekhususan.
3. kinetika Binding harus proporsional dengan laju in vivo respon dan harus
menghasilkan sebuah konstanta kesetimbangan sama dengan konstanta laju disosiasi dibagi dengan
tingkat asosiasi konstan.
4. Di mana pun yang berlaku, yang mengikat harus stereospesifik; tapi pemenuhan kriteria ini
bukan bukti mutlak bahwa situs sedang diselidiki adalah reseptor. Opiat, untuk
Misalnya, mungkin mengikat stereospecifically untuk filter kaca-serat.
5. reseptor harus diisolasi dari suatu organ atau jaringan yang relevan dengan penyakit
Proses dalam penyelidikan. Halusinogen mengikat jaringan hati, misalnya, adalah
tidak mungkin untuk menunjukkan lebih dari kehadiran enzim metabolisme.
6. Sangat diharapkan bahwa urutan obat mengikat persiapan reseptor dalam terkait
serangkaian obat sama dengan urutan klinis mereka atau setidaknya merekain vivo
aktivitas. Sebagai cek pada metodologi, obat spesifik harus dimasukkan dalam seperti
seri.
Kegagalan untuk memenuhi bahkan salah satu dari kriteria tersebut membahayakan identifikasi reseptor.
Bahkan ketika semua kriteria terpenuhi, hati-hati dalam interpretasi data masih
wajib.
2.2.1 Apa itu Druggable Sasaran?
reseptor obat adalah makromolekul, tetapi tidak semua makromolekul reseptor obat. Sebagai
dibahas di atas, makromolekul harus “layak dan mampu menjadi sasaran untuk
desain obat.”makromolekul seperti itu biasanya protein yang berhubungan erat
dengan proses penyakit tetapi tidak penting untuk berbagai biokimia normal lainnya
proses. Sebuah makromolekul yang dapat berguna menyerang untuk tujuan desain obat
diistilahkan suatuTarget druggable.
2.3 DEFINISI OBAT-RESEPTOR MENGIKAT
INTERAKSI
Dalam istilah molekul, aktivitas obat diprakarsai oleh interaksi atom-tingkat
dengan reseptor. Karena asosiasi molekul kecil (misalnya, obat-obatan) dengan makromolekul
(Misalnya, reseptor) dipromosikan dan distabilkan oleh interaksi antarmolekul, sebuah
pemahaman tentang sifat ikatan kimia dan interaksi antarmolekul adalah
menarik bagi ahli kimia obat. Seperti yang dibahas sebelumnya, kovalen dan noncovalent
obligasi keduanya didasarkan pada interaksi elektronik tetapi sangat berbeda dalam stabilitas mereka,
yang dinyatakan dalam energi disosiasi ikatan. Tabel 2.1 merangkum
berbagai jenis interaksi antarmolekul dan energi rata-rata mereka. interaksi ini
dibahas secara lebih rinci dalam bagian 2.3.1-2.3.7 bawah. Meskipun tidak ada
korelasi langsung antara obat-reseptor mengikat energi dan obat potensi, energi
nilai-nilai memberikan perkiraan perkiraan kemudahan pembentukan, kemudahan gangguan,
dan kekuatan relatif dari berbagai jenis interaksi antarmolekul.
RESEPTOR: STRUKTUR DAN SIFAT 69
2.3.1 kovalen Obligasi Interaksi
Meskipun sangat penting dalam kimia organik tradisional, ikatan kovalen kurang
penting dalam obat-reseptor yang mengikat dari ikatan non kovalen. Hal ini umumnya tidak
diinginkan untuk memiliki obat kovalen terkait dengan reseptornya, karena seperti interaksi
akan bertahan untuk jangka waktu yang panjang. Interaksi yang berkepanjangan tersebut cenderung
menyebabkan kesulitan
dengan panjang obat paruh dan berpotensi untuk masalah toksisitas. Demikian,
satu-satunya reseptor yang kovalen mengikat diinginkan adalah mereka yang menjadi milik eksogen
(Atau “non-self”) target, termasuk virus, bakteri, parasit, atau tumor (lihat bagian
9.1 dan 9.2). Singkatnya, tidak apa-apa untuk obat untuk kovalen mengikat ke penyebab penyakit
bakteri, tetapi tidak apa-apa untuk obat untuk kovalen mengikat hati yang sakit.
70 KIMIA OBAT
tabel 2.1 Obligasi kimia dan rata-rata Obligasi Energi
Jumlah interaksi elektrostatik Charge-Transfer
energi, energi, energi,
E EesEet
jenis obligasi Contoh (kJmol) (kJmol) (kJmol)
Dispersi Xe ... Xe 1,9 0 0
(Van der Waals)
hidrofobik C6H6... C6H6 4.2 0 0
hidrogen H2O ... H2O 37 38 9
biaya transfer 17 16 4
Dipol-dipol ~ 5
Ion-dipol F_... H2O 171 154 75
ion NH4
F_ 685 757 149
HCl_ 450
kovalen 346
614
(Dimodifikasi dari Stenlake (1979) dan Kollman (1980).)
C
C
NC CN
NC CN
H2HAI
BERSAMA
NR3
CC
CC
Sementara sebagian besar obat-obatan tidak kovalen menempel pada reseptor mereka, beberapa
lakukan.
penisilin (2.3), Salah satu agen antibakteri yang paling penting dari abad terakhir, fungsi
melalui pembentukan ikatan kovalen. Kerjanya oleh mengasilasi sebuah transpeptidase bakteri
enzim yang penting untuk sintesis sel-dinding dalam bakteri; oleh struktural mengganggu
dinding sel, penisilin menyebabkan kematian sel-sel bakteri. Obligasi ke situs reseptor
juga dibentuk oleh agen antiparasit yang menonaktifkan enzim thiol dari parasit
melalui ikatan logam berat (misalnya, As, Bi, Sb) ke atom sulfur dalam enzim
kelompok thiol. Akhirnya, mustard nitrogen antitumor Alkylate gugus amino dari guanin
basa dalam DNA dan crossling dua untai heliks ganda DNA, mencegah gen
replikasi dan transkripsi.
2.3.2 Ionic Obligasi Interaksi
ikatan ion terbentuk antara ion muatan yang berlawanan. interaksi elektrostatik mereka
sangat kuat:
dengan energi ikatan (E) Yang bisa mendekati atau bahkan melebihi energi kovalen sebuah
obligasi. ikatan ion di mana-mana dan, karena mereka bertindak melintasi jarak jauh, memainkan
peran penting dalam tindakan obat terionisasi. Interaksi antara negatif
dibebankan karboksilat dan amonium bermuatan positif adalah contoh prototypic dari
interaksi ionik. Penggunaan kelompok dibebankan dalam molekul obat dapat digunakan untuk
mempengaruhi sifat farmakokinetik dari molekul. Misalnya, menggabungkan
kelompok dibebankan sangat polar, seperti sulfonat, akan menurunkan paruh obat oleh
meningkatkan laju ekskresi ginjal. Juga, kelompok dibebankan dapat digunakan untuk menghalangi
molekul obat dari melintasi penghalang darah-otak.
2.3.3 Interaksi Dipole-Dipole
Molekul di mana ada pemisahan muatan parsial antara atom yang berdekatan atau fungsional
kelompok dapat berinteraksi baik dengan satu sama lain (melaluidipol-dipol Interaksi) atau
dengan ion. momen dipol saat-saat ikatan yang dihasilkan dari perbedaan biaya dan
Jarak antara biaya dalam sebuah molekul; mereka jumlah vectorial dan
dinyatakan dalam satuan Debye (sekitar 10-20 ESUM, ataueLectrostatic units per meter). linear
saat kelompok (seperti dalamp-dichlorobenzene) dapat membatalkan satu sama lain keluar; yang
nonlinear
(misalnya, m-dichlorobenzene) ditambahkan secara vektor. Karena begitu banyak kelompok fungsional
memiliki
RESEPTOR: STRUKTUR DAN SIFAT 71
E = e1e2/ Dr (2.1)
momen dipol, interaksi dipol-dipol sering. Sebuah karbonil (CO) fungsional
kelompok, misalnya, merupakan dipol karena karbon adalah elektropositif dan
oksigen elektronegatif. Energi interaksi dipol-dipol dapat dihitung
dari ekspresi berikut:
dimanaμ adalah momen dipol, adalah sudut antara dua kutub dipol, D itu
konstanta dielektrik medium, danr jarak antara biaya yang terlibat dalam
dipol. Dengan demikian, interaksi ini terjadi pada rentang yang cukup panjang, menurun hanya dengan
kekuatan ketiga dari jarak antara biaya dipol.
Ion-dipol interaksi yang bahkan lebih kuat, dengan energi yang bisa mencapai
100-150 kJ / mol. Energi dari interaksi tersebut dapat dihitung dari
dimanae adalah biaya tetap dan d panjang dipol. Karena energi ikatan di
interaksi ini menurun hanya dengan kuadrat jarak antara entitas dibebankan,
itu akibatnya sangat penting dalam membangun interaksi awal antara dua
ligan. Sebuah contoh klasik dari interaksi dipol-ion adalah bahwa ion terhidrasi yang, di
proses hidrasi, menjadi berbeda dari ion-ion yang sama dalam kisi kristal.
2.3.4 Interaksi Hidrogen Bonding
Ikatan hidrogen memiliki kepentingan yang cukup besar dalam menstabilkan struktur dengan
intramolekuler
pembentukan ikatan. contoh klasik dari ikatan tersebut terjadi di protein-spiral
dan dalam pasangan basa DNA. Anehnya, ikatan hidrogen mungkin kurang penting
diantarikatan molekul antara dua struktur (yaitu, obat dan reseptornya)
dalam larutan air karena gugus polar struktur tersebut membentuk ikatan hidrogen
dengan molekul air solvating. Tidak ada keuntungan dalam pertukaran hidrogen
ikatan dengan molekul air untuk ikatan hidrogen dengan molekul lain kecuali
tambahan, ikatan kuat membawa dua molekul menjadi kedekatan yang cukup.
ikatan hidrogen didasarkan pada interaksi elektrostatik antara non ikatan
pasangan elektron dari atom hetero (N, O, dan bahkan S) sebagai donor, dan elektron-kekurangan yang
atom hidrogen dari -OH, -SH, dan kelompok -NH. Ikatan hidrogen sangat terarah,
dan ikatan hidrogen linear yang penuh semangat lebih suka obligasi sudut.
Ikatan hidrogen juga agak lemah, memiliki energi berkisar 7-40 kJ / mol.
2.3.5 Mengisi transfer Interaksi
Syarat biaya transfer mengacu pada suksesi interaksi antara dua molekul,
mulai dari interaksi dipolar sangat lemah donor-akseptor untuk interaksi yang menghasilkan
pembentukan pasangan ion, tergantung pada sejauh mana delokalisasi elektron. Biaya
Transfer (CT) kompleks terbentuk antara molekul donor kaya elektron dan electrondeficient
akseptor. Biasanya, molekul donor p--elektron yang kaya heterocycles (misalnya,
furan, pirol, tiofen), aromatik dengan substituen elektron-menyumbangkan, atau senyawa
72 KIMIA OBAT
E = 2μ1μ2 sebabθ1 sebabθ2
dr3
(2.2)
E = eμsebab_/ D (r2 - d2) (2.3)
dengan bebas, pasangan elektron non ikatan. molekul akseptor adalah sistem p-elektron-kekurangan
seperti purin dan pirimidin atau aromatik dengan substituen penarik elektron
(Misalnya, picric acid).
Sebuah contoh klasik dari pembentukan kompleks CT terjadi dalam larutan yodium (sebuah
akseptor) di sikloheksen (donor), ketika solusi mengasumsikan warna coklat karena
pergeseran spektrum penyerapan. cokelat bukan warna dalam arti fisik, tetapi
bukan hasil dari sebuah band penyerapan yang sangat luas mencakup sekitar 200 nm dalam terlihat
spektrum dan berkembang sebagai akibat dari perubahan elektronik di CT kompleks. Sebaliknya,
larutan yodium dalam CC14-an pelarut inert-ungu.
interaksi obat-reseptor sering melibatkan pembentukan kompleks CT. Contohnya termasuk
reaksi antimalaria dengan reseptor mereka dan beberapa antibiotik yang intercalate
dengan DNA. CT energi sebanding dengan potensi ionisasi donor
dan afinitas elektron dari reseptor, tetapi biasanya tidak lebih tinggi dari sekitar 30 kJ / mol.
2.3.6 Dispersi dan Van der Waals Interaksi
obligasi van der Waals ada di antara semua atom, bahkan mereka dari gas mulia, dan didasarkan
pada polarisabilitas-induksi asimetri dalam awan elektron dari atom oleh
inti atom tetangga (yaitu, muatan positif). Hal ini sama saja dengan
pembentukan diinduksi dari dipol. Namun, meskipun interaksi: antara Terimbas
dipol membuat sebuah atraksi lokal temporer antara dua atom, noncovalent ini
interaksi menurun sangat cepat, dalam proporsi 1 /R6. dimana R adalah jarak pemisah
dua molekul. kekuatan-kekuatan itu van der Waals beroperasi dalam jarak yang efektif
sekitar 0,4-0,6 nm dan mengerahkan kekuatan yang menarik kurang dari 2 kJ / mol; Oleh karena itu,
mereka
sering dibayangi oleh interaksi kuat. Sementara obligasi individu van der Waals
memberikan kontribusi energi yang sangat rendah untuk sebuah sistem, sejumlah besar van der Waals
Pasukan dapat menambahkan hingga jumlah yang cukup besar energi.
2.3.7 Interaksi hidrofobik
Hidrofobik mengikat memainkan peran penting dalam menstabilkan konformasi protein,
dalam transportasi lipid oleh protein plasma, dan dalam mengikat steroid reseptor mereka,
antara contoh-contoh lain. Konsep kekuatan-kekuatan tidak langsung, pertama kali diperkenalkan oleh
Kauzman di bidang kimia protein, juga menjelaskan kelarutan rendah hidrokarbon
dalam air. Karena molekul nonpolar dari hidrokarbon tidak terlarut dalam
air, karena ketidakmampuan mereka untuk membentuk ikatan hidrogen dengan molekul air, yang terakhir
menjadi lebih memerintahkan sekitar molekul hidrokarbon, membentuk tingkat molekul
antarmuka yang sebanding dengan batas gas-cair. Hasil peningkatan pelarut
Struktur mengarah ke tingkat yang lebih tinggi dari urutan sistem daripada ada di air curah, dan
Oleh karena itu hilangnya entropi. Ketika struktur-apakah hidrokarbon sisi dua protein
rantai atau molekul heksana tersebar di air datang bersama-sama, mereka akan “memeras”
molekul air memerintahkan yang terletak di antara mereka (mencari 2.1). Karena pengungsi
air tidak lagi merupakan bagian dari domain batas, itu beralih ke struktur kurang memerintahkan,
yang menghasilkan gain entropi. Perubahan ini cukup untuk meningkatkan energi bebas
sistem sekitar 3,4 kJ / mol untuk setiap kelompok metilen, dan sama saja dengan
ikatan energi karena nikmat asosiasi struktur hidrofobik. Tentu saja,
RESEPTOR: STRUKTUR DAN SIFAT 73
sekali rantai hidrokarbon berada dalam jarak yang cukup, pasukan van der Waals menjadi
operatif antara mereka.
2.3.8 Pemilihan Obat-Reseptor Binding Pasukan di Desain Obat
Ketika merancang obat untuk aplikasi terapi khusus, desainer obat memiliki
kesempatan untuk insinyur kelompok fungsional mampu obat-reseptor spesifik mengikat
interaksi ke dalam molekul obat. Sebagaimana dibahas dalam bab 1, molekul obat adalah koleksi
kelompok fungsional geometris diatur ditampilkan pada kerangka molekul.
Kelompok-kelompok fungsional membangun interaksi dengan reseptor obat oleh satu atau
lebih dari berbagai kekuatan mengikat yang dibahas di atas.
Ketika merancang obat, desainer ingin memiliki penuh semangat menguntungkan dan
interaksi geometris yang optimal dengan situs reseptor. Hal ini dapat dicapai dalam dua
strategi: (i) dengan memiliki beberapa titik kontak antara molekul obat dan
reseptor (yaitu, pola pharmacophoric dalam obat cocok untuk beberapa pelengkap
situs di situs reseptor yang sesuai); dan (ii) dengan memiliki setiap titik individu
hubungi antara obat dan reseptor sebagai penuh semangat sekuat mungkin.
74 KIMIA OBAT
Gambar 2.1 diagram skematik interaksi hidrofobik antara dua rantai samping leusin dari
protein. Dengan menggusur bagian dari amplop hidrat, dua rantai samping alkil menempati sama
air “rongga” sementara banyak dari molekul air (diwakili oleh lingkaran) menjadi acak.
Dengan demikian entropi sistem meningkat, sehingga stabilisasi menguntungkan.
Strategi pertama menyangkut jumlah optimal dari titik kontak antara obat dan
reseptor. Jika molekul obat hanya memiliki dua kelompok fungsional mampu mengikat
reseptor, maka interaksi tidak memiliki kekhususan; seperti obat bisa berinteraksi dengan terlalu banyak
reseptor putatif dan mungkin akan menunjukkan toksisitas yang tidak diinginkan. Di sisi lain
tangan, jika molekul obat memiliki terlalu banyak kelompok fungsional mampu berinteraksi dengan
reseptor, molekul cenderung terlalu polar dan dengan demikian terlalu sulit diserap dan terlalu
cepat diekskresikan. Juga, molekul yang sangat polar tersebut tidak akan mungkin melintasi darah-otak
pembatas. Oleh karena itu, ketika merancang obat, rata-rata 3-5 titik kontak antara
obat dan reseptor cenderung optimal; ini sesuai dengan molekul obat yang mengandung
3-5 kelompok fungsional mampu membangun interaksi mengikat dengan
reseptor makromolekul. Jika obat ini untuk menyeberangi penghalang darah-otak, kontak kemudian lebih
sedikit
poin mungkin diperlukan; jika obat ini untuk tetap terbatas pada saluran pencernaan dan
tidak diserap, maka lebih titik kontak dapat ditoleransi.
Strategi kedua menyangkut pemilihan kelompok fungsional mampu memungkinkan
interaksi yang paling penuh semangat diinginkan dengan situs reseptor. Sebagaimana dinyatakan, polar
kelompok cenderung memberikan interaksi yang mengikat paling penuh semangat menguntungkan.
interaksi ionik,
misalnya, adalah salah satu yang terkuat. Namun, diinginkan meskipun mereka mungkin,
terlalu banyak kelompok polar membuat molekul obat terlalu hidrofilik, menyebabkan penyerapan yang
buruk,
ekskresi cepat, dan distribusi yang buruk. Biasanya, campuran dari berbagai fungsional
kelompok dengan berbagai sifat yang diinginkan. Jika obat ini untuk menyeberangi penghalang darah-
otak,
menggabungkan kelompok lipofilik (seperti cincin aromatik mampu baik lipofilik
interaksi dan interaksi transfer muatan) ke dalam molekul obat memenuhi
Peran ganda menambahkan titik kontak antara obat dan reseptor dan dari
meningkatkan lipofilisitas obat sehingga dapat berdifusi ke dalam otak.
Perancang obat harus memilih kelompok fungsional dari jenis interaksi berikut
untuk dimasukkan ke dalam molekul obat: interaksi ionik (misalnya, karboksilat,
sulfonat, fosfat, amonium); interaksi dipol-dipol (misalnya, karbonil, tiokarbonil,
hidroksil, thiol, amina); donor ikatan hidrogen dan akseptor (misalnya, karbonil,
tiokarbonil, hidroksil, thiol, amina); biaya interaksi Transfer (misalnya, heteroaromatics,
aromatik), atau interaksi hidrofobik (misalnya,tert-Butyl, detik-Butyl). Awalnya, ini
kelompok dipilih untuk memungkinkan interaksi farmakodinamik optimal dengan obat
reseptor makromolekul. Namun, kelompok-kelompok fungsional juga dapat dipilih untuk
mempengaruhi farmakokinetik dan farmasi sifat molekul obat.
kelompok fungsional yang sangat polar akan memfasilitasi ekskresi ginjal; lipofilik fungsional
kelompok akan mempromosikan difusi pasif melintasi penghalang darah-otak.
2.4 DEFINISI ISTILAH MENGIKAT KLASIK UNTUK
INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
Temuan farmakologi klasik berfungsi sebagai dasar untuk diskusi obat-reseptor
interaksi pada tingkat biologis. Untuk membantu dalam diskusi ini, beberapa farmakologis klasik
ketentuan yang mengikat didefinisikan secara singkat. Tradisionalkurva dosis-respons adalah pusat
untuk diskusi ini, dan contoh perwakilan diberikan pada Gambar 2.2.
Sebuah agonis adalah zat yang berinteraksi dengan konstituen seluler tertentu, reseptor,
dan memunculkan respon biologis diamati. Agonis mungkin menjadi endogen
substansi fisiologis seperti neurotransmitter atau hormon, atau dapat menjadi eksogen
substansi seperti obat sintetis.
RESEPTOR: STRUKTUR DAN SIFAT 75
Ada juga agonis parsial bahwa tindakan pada reseptor yang sama seperti agonis lain dalam
Kelompok ligan (molekul yang mengikat) atau obat-obatan. Namun, terlepas dari dosis mereka, mereka
tidak dapat menghasilkan respon maksimal yang sama biologis sebagai agonis penuh. perilaku ini
mengharuskan adanya memperkenalkan konsepaktivitas intrinsik dari agonis. Ini didefinisikan
sebagai konstan proporsionalitas kemampuan agonis untuk mengaktifkan reseptor dibandingkan
untuk senyawa maksimal aktif dalam seri yang sedang dipelajari. Kegiatan intrinsik
adalah maksimum persatuan untuk agonis penuh dan minimal nol untuk antagonis. Itu
Kegiatan intrinsik sebanding denganKm enzim.
Sebuah antagonis menghambat efek agonis tetapi tidak memiliki aktivitas biologis sendiri
dalam sistem tertentu. Ini mungkin bersaing untuk situs reseptor yang sama bahwa agonis
menempati, atau mungkin bertindak atas situs alosterik, yang berbeda dari obat-reseptor
situs. Dipenghambatan alosterik, Antagonis mengikat mendistorsi reseptor, mencegah agonis
dari mengikat untuk itu; yaitu, antagonis perubahan afinitas reseptor untuk
agonis. Dalam sistem yang berbeda, mungkin memiliki aktivitas farmakologi independen.
Sebuah agonis terbalik adalah obat yang bertindak pada reseptor yang sama sebagai agonis belum
menghasilkan
efek sebaliknya. agonis inversi juga kadang-kadang disebutantagonis negatif. Namun,
agonis terbalik harus dibedakan dari antagonis. agonis inversi menghasilkan biologi
efek berlawanan dengan orang-orang dari agonis; antagonis tidak menghasilkan efek biologis.
Sebuah autoreceptor(Makromolekul biasanya ditemukan di akhir saraf) adalah reseptor
yang mengatur, baik melalui proses umpan balik positif atau negatif, sintesis dan / atau
pelepasan ligan fisiologis sendiri. Dengan demikian, reseptor neurotransmitter dapat, atas
mengikat dengan neurotransmitter, baik menambah atau mengurangi biosintesis yang
neurotransmitter. Hal ini berbeda dariheteroreceptor, Yang merupakan reseptor yang mengatur
sintesis dan / atau pelepasan mediator kimia selain ligan sendiri.
reseptor down-regulasi adalah fenomena dimana agonis, setelah mengikat ke
reseptor, sebenarnya menginduksi penurunan jumlah reseptor yang tersedia untuk mengikat.
reseptor up-regulasi adalah kebalikan dan melibatkan peningkatan agonis-diinduksi dalam
jumlah reseptor.
Afinitas adalah kemampuan suatu obat untuk menggabungkan dengan reseptor; itu adalah sebanding
dengan
mengikat konstanta kesetimbanganKD. Sebuah ligan afinitas rendah memerlukan konsentrasi yang lebih
tinggi
untuk menghasilkan efek yang sama sebagai ligan afinitas yang tinggi. Kedua agonis dan antagonis
memiliki afinitas untuk reseptor.
Kemanjuran menjelaskan intensitas relatif dengan yang agonis bervariasi dalam respon mereka
menghasilkan ketika menduduki jumlah yang sama dari reseptor dan dengan afinitas yang sama.
Kemanjuran
dan aktivitas intrinsik adalah konsep yang berbeda.
76 KIMIA OBAT
Gambar 2.2 Sebuah kurva dosis-respons pada skala semilogaritma.
Potensi mengacu pada dosis obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek tertentu yang diberikan
besarnya dibandingkan dengan acuan standar. Potensi tergantung pada kedua afinitas
dan kemanjuran.
Itu dosis efektif median (ED50) Adalah jumlah obat yang dibutuhkan untuk setengah-maksimal
efek, atau untuk menghasilkan efek di 50% dari kelompok hewan percobaan. Hal ini biasanya
dinyatakan sebagai mg / kg berat badan. Ituin vitro ED50 harus dinyatakan sebagai konsentrasi molar
(EC50) Bukan sebagai jumlah absolut. ItuKonsentrasi hambat median
(IC50) Adalah konsentrasi di mana antagonis diberikannya efek setengah-maksimal nya.
Itu dosis toksik median (TD50) Adalah dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek toksik tertentu
di 50% dari hewan atau mata pelajaran. Jika itu efek toksik adalah kematian, makadosis mematikan
median
(LD50) Dapat didefinisikan. Ituindeks terapeutik adalah rasio TD50 dengan ED50.
Istilah pD2 mengacu pada logaritma negatif dari konsentrasi molar agonis
diperlukan untuk efek setengah maksimal. Dengan demikian ukuran afinitas di bawah kondisi ideal
(Yaitu, hubungan dosis-respons linear). The pA2 adalah logaritma negatif
konsentrasi molar antagonis yang mengharuskan penggandaan agonis
dosis untuk melawan efek antagonis itu dan mengembalikan respon asli.
Karena interaksi obat-reseptor pada akhirnya mengarah ke biologi atau klinis
respon, beberapa istilah lainnya juga harus didefinisikan pada saat ini. Dengan beberapa obat, yang
intensitas respon terhadap dosis tertentu dapat menurunkan selama periode waktu; ini adalah
fenomenatoleransi. Seorang pasien mungkin baik hyporeactiveatau hyperreactive
untuk obat dalam respon reseptor unik pasien untuk diberikan
dosis obat yang mungkin baik menurun atau meningkat relatif terhadap populasi umum.
Kadang-kadang, individu mengalami istimewa Menanggapi obat, yaitu,
respon yang jarang diamati pada kebanyakan pasien.
Gambar 2.3 menunjukkan bagaimana konsep afinitas, khasiat, dan agonis dapat diartikan
dalam konteks kurva dosis-respons klasik.
RESEPTOR: STRUKTUR DAN SIFAT 77
Gambar 2.3 kurva dosis-respons skema. Kurva a dan b (dengan ED yang berbeda50 nilai-nilai) menunjukkan
tindakan obat dalam seri akting yang sama di situs reseptor yang sama dengan yang berbeda intrinsik
kegiatan. Kurva c merupakan agonis parsial dari seri yang sama. Dengan demikian, a dan b adalah agonis; c adalah
agonis parsial. Kurva d adalah tindakan di hadapan antagonis kompetitif. senyawa
diwakili oleh kurva a dan b memiliki khasiat yang sama.