Síndrome de encefalopatía posterior reversible: manifestaciones

clínicas y radiológicas, Fisiopatología, y preguntas excepcionales

Han transcurrido casi dos décadas desde que se describió el síndrome de encefalopatía reversible posterior
(PRES) en una serie de casos influyentes. Este síndrome clínico generalmente reversible es cada vez más
reconocido, en gran parte debido a las imágenes cerebrales mejoradas y más fácilmente disponibles. Aunque
los cambios fisiopatológicos que subyacen a la PRES no se entienden completamente, la disfunción
endotelial es un factor clave. Se debe considerar un diagnóstico de PRES en el contexto de síntomas
neurológicos agudos en pacientes con insuficiencia renal, fluctuaciones de la presión arterial, uso de
fármacos citotóxicos, trastornos autoinmunes o eclampsia. Los hallazgos radiográficos característicos
incluyen regiones bilaterales de edema vasogénico subcortical que se resuelven en días o semanas. La
presencia de hemorragia, difusión restringida, realce del contraste y vasoconstricción son compatibles con
un diagnóstico. En la mayoría de los casos, la PRES se resuelve espontáneamente y los pacientes muestran
mejoras tanto clínicas como radiológicas. El rango de síntomas que puede comprender el síndrome podría
ser más amplio de lo que se suele pensar. En su forma leve, este trastorno puede causar un solo síntoma
clínico (dolor de cabeza o convulsión) y, en el caso de la radiografía, puede mostrar pocas áreas de edema
vasogénico o incluso imágenes cerebrales normales en algunos casos raros. En las formas graves, la PRES
podría causar una morbilidad sustancial e incluso una mayor mortalidad, la mayoría de las veces como
resultado de una hemorragia aguda o un edema masivo de la fosa posterior que causa hidrocefalia
obstructiva o compresión del tronco cerebral.

INTRORUCCION
El síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) se refiere a un trastorno de edema cerebral
vasógeno subcortical reversible en pacientes con síntomas neurológicos agudos (p. Ej., Convulsiones,
encefalopatía, cefalea y trastornos visuales) en el contexto de insuficiencia renal, fluctuaciones de la presión
arterial, citotóxicos, fármacos Trastornos autoinmunes, y preeclampsia o eclampsia. Las imágenes cerebrales
generalmente revelan edema vasogénico que afecta predominantemente a las regiones parieto-occipitales
bilaterales. La PRES es causada por una lesión endotelial relacionada con cambios bruscos de la presión
arterial o efectos directos de las citocinas en el endotelio, lo que conduce a la ruptura de la barrera
hematoencefálica y al edema cerebral posterior. La PRES es generalmente reversible, tanto
radiográficamente como clínicamente, y tiene un pronóstico favorable.
Neurólogos, internistas, nefrólogos, intensivistas, oncólogos, reumatólogos, hematólogos y cirujanos
de trasplantes se encontrarán con pacientes con PRES. El uso creciente de resonancia magnética cerebral en
las últimas dos décadas ha llevado a un mayor reconocimiento y caracterización de este síndrome, aunque
la mayoría de los datos provienen de estudios observacionales retrospectivos, de centro único.
En esta revisión, describimos la fisiopatología, las características clínicas y radiológicas, el enfoque
para el diagnóstico, el pronóstico, las áreas de incertidumbre y las direcciones de investigación futuras para
el diagnóstico de la PRES. Enfatizamos que la gama de características que caracterizan este síndrome es más
amplia de lo que generalmente se considera. La mayoría de los clínicos e investigadores están de acuerdo
en que el significado literal del nombre de la enfermedad (abreviado como PRES) puede ser inexacto, ya que
el edema cerebral a menudo no se aísla posteriormente y el síndrome no es reversible de manera uniforme.
Aunque el acrónimo se ha vuelto popular y reconocible, es posible que se necesite un nombre nuevo y más
preciso en el futuro.

FISIOLOGIA DEL FLUJO SANGUINEO CEREBROVASCULAR

La circulación cerebral normalmente mantiene un flujo sanguíneo cerebral constante, a pesar de los cambios
en la presión de perfusión cerebral (calculada como la presión arterial media menos la presión intracraneal),
que está dentro del rango de alrededor de 50–150 mmHg. Este proceso, conocido como autorregulación del
flujo sanguíneo cerebral, está impulsado en gran medida por los cambios en el diámetro de la pared
arteriolar cerebral, que pueden producirse por varios mecanismos, incluida la reactividad de la presión
cerebrovascular (los cambios en la pared arterial del tono muscular liso que se producen en respuesta a los
cambios en la transmural presión), factores químicos (p. ej., tensión de dióxido de carbono) y el sistema
nervioso autónomo. A medida que disminuye la presión arterial, se produce vasodilatación arteriolar
cerebral, que preserva el flujo sanguíneo adecuado y la perfusión para las necesidades neuronales y gliales.
Por el contrario, cuando la presión arterial aumenta, las arteriolas se contraen como una respuesta fisiológica
a los aumentos en la presión transmural que registran los mecanorreceptores endoteliales locales, que
transducen los cambios de presión en las respuestas celulares a través de los canales iónicos, las integrinas
y las deformaciones del citoesqueleto para mantener un equilibrio constante. Aumento del flujo sanguíneo
cerebral.
La autorregulación del flujo sanguíneo cerebral necesita información de la llamada unidad
neurovascular, que consta de componentes neuronales, vasculares y gliales. Las señales químicas de las
neuronas, las células endoteliales y los astrocitos en la unidad neurovascular contribuyen al control de la
circulación cerebral. El endotelio regula el tono vascular al segregar una combinación de vasodilatadores
(óxido nítrico, prostaciclina, sulfuro de hidrógeno y factor hiperpolarizante derivado del endotelio) y
vasoconstrictores (tromboxano A2, endotelina 1 y angiotensina II). Algunos estudios han sugerido que
durante las condiciones fisiológicas, el control neurogénico podría no contribuir tanto como otros
mecanismos (como la regulación automática por medios químicos) a la autorregulación del flujo sanguíneo
cerebral, pero la importancia del control simpático podría aumentar durante los episodios de estrés
hemodinámico agudo (por ejemplo, hipertensión severa). Sin embargo, el argumento contrario, que las
influencias neurogénicas son principalmente responsables dentro del rango normal de autorregulación, es
respaldado por algunos estudios que usan la infiltración percutánea de anestésico local a los ganglios
simpáticos cervicales para crear un bloqueo farmacológico.

FISIOPATOLOGÍA
Una teoría destacada de los cambios fisiopatológicos subyacentes en la PRES presume que el desarrollo
rápido de la hipertensión supera el límite superior de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral y causa
hiperperfusión. Cuando el aumento de la presión es rápido y grave, la respuesta autorreguladora puede ser
insuficiente, puede producirse una hiperperfusión y la barrera hematoencefálica se rompe, lo que permite
la extravasación intersticial de plasma y macromoléculas. Las regiones cerebrales posteriores pueden ser
particularmente susceptibles a la hiperperfusión porque existe poca inervación simpática en la fosa
posterior. Esta teoría está respaldada por estudios que demuestran que la hipertensión aguda acompaña
con frecuencia al PRES y que el tratamiento de la hipertensión aguda tiene una resolución clínica y
radiológica (aunque un tratamiento agresivo para la hipertensión puede causar isquemia cerebral y la
efectividad del tratamiento de la hipertensión en la aceleración de la recuperación de la hipertensión). PRES
nunca ha sido estudiado formalmente). Sin embargo, los investigadores han observado que entre el 15 y el
20% de los pacientes con PRES son normotensos o hipotensos y que, incluso entre los pacientes hipertensos,
menos del 50% tienen una presión arterial media documentada por encima del límite superior generalmente
citado de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. (≥140-150 mm Hg). Este hallazgo debe
interpretarse con cautela ya que las lecturas de presión arterial más extremas podrían no haberse medido o
informado en estudios retrospectivos, y el límite superior de la autorregulación varía entre los individuos.
En algunos pacientes susceptibles, la hipertensión aguda podría conducir a disfunción endotelial y al
rompimiento de la barrera hematoencefálica a través de muchos mecanismos, incluso si la extensión de la
hipertensión no excede el rango de autorregulación típico. Alternativamente, la hipertensión podría ser una
reacción a una perfusión cerebral insuficiente causada por disfunción endotelial por efectos tóxicos
sistémicos. Sin embargo, esta hipótesis no explicaría los hallazgos de que la hipertensión generalmente
precede al desarrollo de los síntomas de la PRES. Las fluctuaciones pronunciadas de la presión arterial, en
lugar del aumento absoluto de la presión arterial, pueden preceder al síndrome, e incluso los pacientes con
sepsis e hipotensión pueden desarrollar PRES. La presión arterial basal media del paciente, el aumento
proporcional de la respuesta, la activación de linfocitos y monocitos en los trastornos inmunitarios provoca
la liberación de citoquinas (p. Ej., Factor de necrosis tumoral [TNF] α, interleucina [IL] 1 e interferón [IFN] γ).
Estas citoquinas activan las células endoteliales para secretar factores vasoactivos, aumentan la
permeabilidad vascular y conducen a edema cerebral intersticial (figura 1). TNFα e interleucina 1 inducen la
expresión de moléculas de adhesión (p. Ej., Molécula de adhesión intracelular 1 [ICAM-1], proteína de
adhesión de células vasculares 1 [VCAM-1], E-selectina) que permiten la interacción con leucocitos
circulantes y son marcadores de activación endotelial. Además, el TNFα induce la expresión del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es crucial para aumentar la permeabilidad vascular. La activación
del sistema inmune en PRES también provoca la liberación de citoquinas como el TNFα, que regulan la
expresión de VEGF.23. Las concentraciones de VEGF-A aumentan en la preeclampsia y la eclampsia,
trastornos fuertemente asociados con PRES.
Casi la mitad de los pacientes con PRES tienen antecedentes de un trastorno autoinmune. Los
trastornos específicos incluyen, pero no se limitan a, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica
trombótica, hipotiroidismo, esclerodermia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colangitis esclerosante
primaria, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, poliarteritis nodosa, granulomatosis y una gran variedad
de personas.
Los fármacos inmunosupresores o citotóxicos utilizados después del trasplante de órganos o para
tratar tumores malignos son bien conocidos desencadenantes de la PRES. Los pacientes pueden desarrollar
el síndrome incluso después de varios meses de exposición al fármaco y a pesar de las concentraciones
séricas normales. Los efectos neurotóxicos de la ciclosporina pueden ser facilitados por la endotelina, la
hipomagnesemia e hipertensión endógena de la sustancia vasoactiva. Los fármacos a menudo implicados en
la PRES incluyen tacrolimus (pero solo raramente sirolimus) y antiangiogénicos que antagonizan la acción de
VEGF, como bevacizumab, sunitinib y sorafenib.
La activación de la citocina también podría ser la base de los cambios fisiopatológicos asociados con
la PRES y otros trastornos sistémicos, como la sepsis. Aunque no hay evidencia directa que lo haya
demostrado, las anomalías fisiopatológicas subyacentes a la sepsis comparten características similares a las
asociadas con la PRES. Los microbios causan una respuesta inmune del hospedador que conduce a una mayor
liberación de TNFα, interleucina 1 y regulación positiva de ICAM-1 y VCAM-1.39 Durante una infección, los
leucocitos polimorfonucleares se activan, marginan (se acercan a la pared del vaso) y se adhieren a la
vascularización del endotelio. Luego liberan mediadores adicionales que aumentan la permeabilidad
vascular, lo que puede conducir al desarrollo de edema intersticial. En el cerebro, esto puede manifestarse
como PRES.
La insuficiencia renal, un trastorno clásico asociado con la PRES, está presente en hasta el 55% de los
casos. Sin embargo, se desconoce si su asociación se ve afectada por la presencia concurrente de
hipertensión o trastornos autoinmunes, o si la disfunción renal es un factor de riesgo independiente para la
PRES

MANIFESTACIONES CLINICAS
Los síntomas neurológicos de la PRES (panel 1) se manifiestan de forma aguda o subaguda, por lo general se
desarrollan durante varias horas o días. La mayoría de la literatura científica sobre el síndrome se compone
de estudios observacionales retrospectivos (tabla) y las frecuencias de los síntomas varían según el tamaño
de la muestra y la población del estudio. La progresión continua de los síntomas durante muchas semanas
es poco frecuente. La encefalopatía suele estar presente y puede variar desde una leve confusión hasta
estupor profundo. Las convulsiones tónico-clónicas generalizadas ocurren en aproximadamente el 60-75%
de los pacientes. Mucho menos común, pero más preocupante, es el estado epiléptico. Se puede sospechar
que la PRES es la causa subyacente del estado epiléptico cuando hay ondas agudas occipitales bilaterales en
el EEG. Los médicos no deben dudar en obtener un EEG en pacientes con sospecha de tener PRES con
conciencia alterada inexplicable.
PANEL 1. Prevalencia de síntomas Otros síntomas comunes incluyen dolor de cabeza y
clínicos en pacientes con Sindrome trastornos visuales (disminución de la agudeza visual, déficit del
encefalopatia posterior reversible campo visual, ceguera cortical o alucinaciones). El dolor de
 Encefalopatia (50-80%) cabeza suele ser sordo, de uso difuso y de inicio gradual. Una
 Convulsiones (60-75%) cefalea en forma de trueno en el contexto de la PRES debería
 Cefaleas (50%) conducir a la sospecha de vasoconstricción cerebral asociada e
 Alteraciones visuales (35%) imagenología cerebrovascular inmediata. Los hallazgos focales,
 Deficit neurológico focal (10-15%) como hemiparesia o afasia, están presentes en 5 a 15% de los
 Estado EPILEPTICO (5-15%) pacientes. Los síntomas y signos mielopáticos causados por la
participación de la médula espinal rara vez se han documentado. La prevalencia aproximada de las
características clínicas reportadas en la literatura científica se muestra en el panel 1. Muchos pacientes
muestran varios síntomas diferentes al mismo tiempo y la combinación de convulsiones y visión alterada o
cefalea debería levantar sospechas de PRES.

DIAGNOSTICO
Los síntomas neurológicos agudos y subagudos en el contexto clínico apropiado (es decir, en presencia de
hipertensión pronunciada, fluctuaciones de la presión arterial, inmunodepresión, trastornos autoinmunes,
insuficiencia renal, preeclampsia o eclampsia) sugieren PRES. Los síntomas y signos de PRES (por ejemplo,
confusión, convulsiones, dolor de cabeza y síntomas visuales) no son específicos y se pueden observar en
muchos otros trastornos neurológicos. En el contexto agudo, los médicos pueden tener dificultades para
determinar si la presión arterial elevada es primaria o secundaria, ya que otras causas (intoxicación por
drogas, abstinencia de alcohol, accidente cerebrovascular agudo) pueden dar lugar a hipertensión fisiológica
pronunciada. No existen pautas para dirigir esta evaluación; por lo tanto, el juicio clínico es crucial.
El diagnóstico diferencial de PRES incluye muchas posibilidades (panel 2). Los síntomas y signos son
inespecíficos de forma aislada, por lo que requieren imágenes del cerebro con la intención principal de
excluir diagnósticos alternativos. Sin embargo, el diagnóstico de PRES no es principalmente radiológico; El
contexto clínico y el juicio del clínico son cruciales para hacer el diagnóstico correcto.

IMÁGENES
Las imágenes cerebrales son útiles para excluir diagnósticos alternativos, pero también suelen confirmar un
diagnóstico de PRES. Sin embargo, incluso cuando la RM cerebral muestra regiones con anomalías en la señal
T2, el diagnóstico diferencial aún podría ser extenso. Aunque el edema vasogénico se puede visualizar
mediante una TC sin contraste en algunos pacientes, la RM cerebral (en particular las secuencias ponderadas
en T2, como la recuperación de la inversión atenuada [FLAIR]) es mucho más sensible. La especificidad y las
estimaciones de las secuencias de IRM del cerebro para el diagnóstico de PRES no están disponibles ya que
no existe un estándar de diagnóstico de oro. Las imágenes cerebrales generalmente revelan edema
vasogénico en las regiones parieto-occipitales de ambos hemisferios cerebrales. La sustancia blanca
subcortical siempre está afectada y la corteza también suele estar involucrada. El edema suele ser
asimétrico, pero casi siempre bilateral.
Varios patrones característicos vistos con la RM cerebral se han descrito en la literatura de radiología.
Existen aproximadamente tres variaciones descriptivas principales en aproximadamente el 70% de los
pacientes: un patrón parieto-occipital dominante, un patrón de cuencas holohemisféricas y un patrón del
surco frontal superior (figuras 2, 3). Estos patrones son útiles para confirmar el diagnóstico, pero
notablemente ni el patrón ni la gravedad del edema cerebral están asociados con el tipo o la gravedad de la
presentación clínica.
El edema cerebral que afecta a regiones distintas a las áreas parieto-occipitales clásicas no es
infrecuente (figura 4). La afectación del lóbulo frontal y temporal se puede observar hasta en un 75% de los
casos. Del mismo modo, el edema puede afectar los ganglios basales y el tronco cerebral en hasta un tercio
de los casos y el cerebelo en la mitad. Sin embargo, el edema en estos lugares suele ir acompañado de una
participación concomitante de las regiones parietooccipitales. El edema vasogénico o edema estrictamente
unilateral que afecta únicamente al tronco encefálico o al cerebelo debería generar sospechas para un
diagnóstico alternativo.
La difusión restringida se puede ver en la RM en 15 a 30% de los casos. Esto generalmente se presenta
como áreas pequeñas de difusión restringida dentro de regiones más grandes de edema vasogénico. En raras
ocasiones, pueden aparecer grandes regiones homogéneas de difusión restringida, y estas son difíciles de
distinguir de los infartos isquémicos (figura 5). Aunque se han notificado casos aislados de lesiones
reversibles de difusión restringida en PRES, son raros. La presencia de difusión restringida se asocia
generalmente con lesión estructural irreversible y recuperación clínica incompleta. La mejora se observa en
aproximadamente el 20% de los pacientes con PRES a los que se les administra un agente de contraste en la
obtención de imágenes. Ningún estudio sistemático ha evaluado el efecto de la sincronización de la imagen
en la presencia de realce de contraste.
 La hemorragia intracraneal es común en la PRES, lo que complica el 10-25% de los casos. La
hemorragia intraparenquimatosa es el tipo más común de hemorragia intracraneal y la hemorragia
subaracnoidea sulcal es el segundo tipo más frecuente. Alrededor del 18-30% de los pacientes con
hemorragia tienen ambos tipos (figura 6). En un estudio retrospectivo, subaracnoideo aislado se notificó
hemorragia en cinco (3%) de 151 pacientes y en 12 (8%) de 151 pacientes con tomas lobares. En otro estudio
retrospectivo de 263 pacientes, se presentó hemorragia subaracnoidea sulcal en 5,3% de los pacientes.
Como era de esperar, la hemorragia intracraneal en PRES se asocia con anticoagulación terapéutica en curso
y coagulopatía intrínseca. La frecuencia de morbilidad intracraneal puede ser mayor cuando se presenta
PRES después de un trasplante alogénico de médula ósea. Se ha encontrado una alta tasa de
microhemorragias (18 [58%] de 31 pacientes) utilizando imágenes ponderadas por susceptibilidad, pero la
importancia clínica de estas micro hemorragias es incierta.
Varios informes de angiografía cerebral no invasiva (angiografía por TC o angiografía por resonancia
magnética) o de catéter cerebral en pacientes con PRES han mostrado irregularidades en los vasos
sanguíneos compatibles con vasoconstricción. Un estudio informó que 40 (85%) de los 47 pacientes con PRES
que tenían imágenes vasculares por angiografía por resonancia magnética o angiografía por catéter tenían
vasoconstricción focal o dif de las arterias intracraneales distales, particularmente las arterias cerebrales
posteriores. Este hallazgo es probablemente una sobreestimación, ya que en este estudio se produjo un
probable sesgo de selección (69 [59%] de 116 pacientes con PRES en el centro de tratamiento durante este
período de tiempo no se sometieron a angiografía). Otros estudios informan que la vasoconstricción está
presente en aproximadamente el 15–30% de los pacientes con PRES que se someten a una angiografía
(aunque solo el 30–50% de los pacientes se someten a imágenes de vasos en la mayoría de las series).
También se ha informado PRES en 17 a 38% de los pacientes con síndrome de vasoconstricción cerebral
reversible.
PANEL 2. Diagnóstico diferencial de Sindrome encefalopatia posterior reversible
Encefalitis infecciosa
• pleocitosis del LCR
• Tinción de Gram de LCR positiva o cultivo
• Serología microbiana de LCR positiva o PCR
• fiebre
• Leucocitosis periférica
• Puede ser unilateral en imágenes del cerebro
Encefalitis autoinmune o paraneoplásica
• Antecedentes de malignidad o tumor.
• Anticuerpo específico de antígeno en suero o LCR
• Puede ser unilateral en imágenes del cerebro
Malignidad o tumor (linfoma, gliomatosis cerebral, enfermedad metastásica)
• Presentación clínica subaguda a crónica.
• Historia de tumor maligno
• Historial de pérdida de peso involuntaria
• Citología anormal del LCR
• Ausencia de resolución clínica y radiológica.
• Puede ser unilateral en imágenes del cerebro
Leucoaraiosis subcortical
• No hay presentación clínica aguda
• La anomalía de la señal radiográfica es particularmente confluente y periventricular.
Vasculitis del SNC
• Presentación clínica a menudo subaguda.
• pleocitosis del LCR
• Edema citotóxico en un patrón no similar al PRES
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Presentación clínica subaguda a crónica.
• Puede ser unilateral en imágenes del cerebro
 Síndrome de desmielinización osmótica
• Historia de la rápida normalización de las concentraciones de sodio o glucosa.
• No afecta preferentemente a los lóbulos parieto-occipitales
• Anomalía característica de la señal pontina central en forma de ala de murciélago
Encefalomielitis desmielinizante aguda
• Por lo general, un trastorno que afecta a los niños.
• Precedido por infección viral o bacteriana.
• Fiebre en 50 a 75% de los pacientes.
• Lesiones radiológicamente supratentoriales generalmente asimétricas.
Leucoencefalopatía tóxica
• Historia del uso de drogas ilícitas.
• Prueba positiva de drogas o toxinas
• Los síntomas progresan durante semanas
• La espectroscopia de resonancia magnética puede mostrar lactato anormalmente elevado
y concentraciones reducidas de N-acetil aspartato

TRATAMIENTO
No hay un tratamiento específico para la PRES, pero el trastorno generalmente es reversible cuando se
elimina o trata la causa precipitante. No se han realizado ECA que evalúen las intervenciones terapéuticas.
Las convulsiones se tratan con medicamentos antiepilépticos, como ocurre en cualquier otro trastorno, pero
no hay estudios disponibles para orientar la prescripción de medicamentos antiepilépticos específicos. El
consenso general entre los médicos sugiere que el tratamiento de la hipertensión es importante, aunque no
se han realizado estudios para medir el efecto del control de la hipertensión en la resolución de la PRES. Los
agentes antihipertensivos específicos no se han estudiado formalmente y la selección de medicamentos se
deja a la discreción del médico. El objetivo inicial en el tratamiento de pacientes con hipertensión grave es
reducir la presión arterial en un 25% en las primeras horas. Deben evitarse las fluctuaciones pronunciadas
de la presión arterial, y pueden ser necesarias infusiones continuas de medicamentos intravenosos para
lograr un control suave. En teoría, la reducción excesiva o rápida de la presión arterial podría provocar
isquemia cerebral.
Si la PRES es causada por un medicamento específico (como los medicamentos antirrechazo), este
medicamento debe suspenderse, al menos temporalmente, en el entorno agudo. El no hacerlo puede
perpetuar el síndrome. Otros trastornos subyacentes, como la sepsis, la preeclampsia o la eclampsia, y los
trastornos de los trastornos autoinmunes, deben tener los tratamientos recomendados.