Judul : Immunologic, microbial, and epithelial interactions in atopic

dermatitis
Penulis : Patrick M. Brunner, MD; Donald Y.M. Leung, MD, PhD; Emma
Guttman-Yassky, MD, PhD
Diambil dari : American College of Allergy, Asthma & Immunology (2017)
Penerjemah : Cynthia Oktarisza

INTERAKSI IMUNOLOGIS, MIKROBA, DAN EPITEL PADA

DERMATITIS ATOPIK
Pesan-pesan Penting
 DA memiliki patogenesis kompleks dan heterogenitas fenotipik yang cukup besar
 DA berpusat pada sel T-helper tipe II, dengan aktivasi variabel aksis imun lain tergantung pada
populasi.
 Mutasi hilangnya fungsi Filaggrin adalah faktor risiko terkuat untuk terapi DA tetapi terdapat
pada sebagian kecil pasien.
 Kekambuhan DA terkait dengan penurunan keragaman mikrobiota kulit bersamaan dengan
peningkatan Staphylococcus aureus.
 Bakteri komensal kulit bersifat melindungi terhadap S.aureus melalui produksi peptida
antimikroba.
 Meningkatnya mediator inflamasi dan kardiovaskular, kelainan pada kulit yang nonlesional, dan
terkait alergi dan komorbid non-alergi yang menunjukkan sifat sistemiknya.
ABSTRAK
Tujuan: Untuk memberikan gambaran tentang studi yang berkontribusi pada pemahaman imunologi,
mikroba, dan interaksi epitel pada dermatitis atopik.
Sumber Data: Tinjauan literatur PubMed (2000-2017) dan abstrak dari konfrensi dermatologi
internasional terbaru.
Seleksi Penelitian: Artikel yang membahas terutama penyakit manusia.
Hasil: Studi klinis menunjukkan bahwa dermatitis atopik adalah penyakit Imun tipe II dengan komponen
inflamasi sistemik tetapi dengan respon pengobatan heterogen. Hal ini menunjukkan bahwa ada
kemungkinan faktor lain yang terlibat dalam membentuk fenotipe penyakit kulit, termasuk dysbiosis
mikroba dan disfungsi penghalang epidermal.
Kesimpulan: Investigasi klinis terbaru secara signifikan memperluas pengetahuan kita tentang
patogenesis pada penyakit dermatitis atopik, dan uji klinis saat ini dan di masa mendatang akan
membantu untuk menjelaskan penyakit kulit yang kompleks dan heterogen.

1
Pendahuluan
Dermatitis atopik (DA) adalah penyakit kulit inflamasi kronik yang paling
umum. Biasanya dimulai pada awal masa bayi dan seringnya menetap seumur hidup
dengan tantangan terapeutik jangka lama, terutama pada keadaan yang sedang-berat.
Etiologinya hanya sebagian dipahami tetapi dapat multifaktorial, kemungkinan besar
berawal dari deviasi kombinasi imun yang kompleks, gangguan fungsi
barrier/penghalang, dan faktor risiko lingkungan. Sensitisasi alergen terhadap kulit
merupakan fenomena yang terjadi setelah defek penghalang kulit, tetapi hal ini
merupakan perdebatan yang sedang berlangsung apakah ini adalah hasil mutasi genetik
yang mempengaruhi barrier epidermal (model luar-dalam) atau disebabkan oleh proses
peradangan yang menghambat diferensiasi epidermis (model dalam-luar). Karena DA
diidentifikasi sebagai penyakit heterogen dengan aktivasi lebih dari satu jalur inflamasi
dibandingkan dengan jalur aksis imun pathogen tunggal seperti pada psoriasis, model
kedua cenderung berhubungan, dengan berbagai keadaan tergantung pada populasi DA
yang dievaluasi. Keragaman jenis DA terbagi menjadi intrinsik dengan ekstrinsik,
anak dengan dewasa, dan Kaukasia dengan Asia. Onset usia juga dapat membedakan,
dengan sebagian kecil pasien menunjukkan munculnya DA onset lambat saat dewasa,
Hal ini dapat menjelaskan beberapa tantangan diagnostik karena menunjukan klinis
atipikal. Menjelaskan penyakit kompleks ini adalah suatu usaha yang berkelanjutan,
tetapi penelitian sebelumnya dapat meningkatan pemahaman. Yang penting, hal ini
dapat menjadikan perkembangan terapi terbaru yang telah disetujui atau menjanjikan
dalam uji klinis. Konsep penting yang terbaru bahwa kekebalan tubuh, epitel, dan
kelainan mikroba pada DA melampaui batas kulit yang meradang juga melibatkan
“klinis normal" pada kulit DA, kemungkinan mencerminkan aspek sistemik dari
penyakit ini (Gambar 1)

2
Gambar 1. “The Skin on fire/Kulit terbakar.” Komplek sel imun memediasi peradangan lokal yang kuat
dan kronis yang berpotensi menyebar di luar kulit, mediasi peradangan sistemik. DC, sel dendritik; Th,
sel T-helper.
Dermatitis Atopik Lebih Daripada Kulit
Dermatitis atopik sering dikaitkan dengan komorbiditas dan alergi lainnya,
termasuk alergi makanan, rhinokonjungtivitis alergi, dan asma. Sel-T kulit yang
bersirkulasi pada pasien DA berat menunjukkan penanda aktivasi pada tingkat lebih
tinggi DA daripada kontrol yang sehat dan walaupun mereka dengan psoriasis, selain
perubahan dalam polarisasi sitokin, dengan sel T-helper primer type 2 (TH) dan TH22.
Abnormalitas seperti aktivasi kekebalan tubuh dan abnormalitas barrier tidak hanya
ditemukan di lesi tetapi juga di kulit DA non-lesional dalam jangka panjang dan
penyakit pediatri onset dini. Diantaranya ada yang meningkatkan biomarker serum,
dengan CCL17 (TH2-terkait kemokin) yang menjadi penanda/marker pada tingkat
keparahan penyakit.
Akhir-akhir ini, DA telah dikaitkan dengan kondisi nonalergi lainnya. Serupa
dengan yang ditunjukkan pada psoriasis, pasien dewasa dengan DA menunjukkan
peningkatan faktor risiko kardiovaskular. Kondisi nonalergi termasuk peningkatan
indeks massa tubuh, kemungkinan lebih tinggi adalah perokok berat, gaya hidup
menetap, hipertensi arterial, prediabetes, peningkatan asupan alkohol, dan penurunan

3
tingkat aktivitas fisik yang kuat dibandingkan dengan individu yang tanpa DA. Baru-
baru ini, pasien dengan DA berat tanpa riwayat kejadian kardiovaskular dilaporkan
menunjukkan peningkatan prevalensi penyakit arteri koroner, dengan plak koroner
pada 48,1% dari pasien dengan DA dibandingkan dengan hanya 21,2% dalam subjek
kontrol yang sehat yang dinilai oleh angiografi tomografi koroner. Apakah DA
merupakan faktor risiko independen untuk penyakit kardiovaskular merupakan
perdebatan yang terus berlangsung, dan mungkin ada keberagaman di antara populasi
DA.

Dermatitis atopik juga dikaitkan dengan tingkat gangguan neuropsikiatrik

seperti depresi, kecemasan, bunuh diri, defisit atensi/Penyakit hiperaktivitas, dan
autism. Mekanisme pastinya masih belum jelas tetapi bisa disebabkan oleh efek
berbahaya dari DA pada kualitas hidup, seperti melemahkan gatal kronis yang disertai
oleh kesulitan tidur. Namun, gangguan kejiwaan termasuk depresi, kecemasan, dan
autisme telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat sitokin proinflamasi yang dapat
menembus sawar darah-otak dan dengan demikian dapat mempengaruhi dan
memodulasi perilaku dan emosi. Mungkin studi selanjutnya akan menunjukkan apakah
penyakit kulit DA dapat membentuk penyakit sistemik dan mempengaruhi kelainan
imun sistemik atau sebaliknya.

Menerangkan Gambaran Imun DA dengan Investigasi Klinis

Fakta bahwa DA utamanya adalah penyakit pengendali sel T telah dibuktikan

oleh kemanjuran agen terapeutik penargetan sel-T seperti siklosporin, efalizumab, dan
alefacept. Karena tidak ada model hewan tunggal yang mencerminkan fenotipe
kompleks DA, uji coba klinis menggunakan terapi yang ditargetkan pada manusia
diwajibkan untuk sepenuhnya mengerti penyakit ini.

Terapi Yang Beraksi Secara Luas

Pengobatan imunosupresif secara luas seperti siklosporin A, kortikosteroid
sistemik, dan narrowband ultraviolet B telah digunakan selama beberapa dekade untuk

4
mengobati DA derajat sedang hingga berat, tetapi efek terapi tersebut menguntungkan
daripada memahami lebih rinci tentang mekanisme kerja terapi. Kemudian
ditunjukkan bahwa siklosporin A dan narrowband ultraviolet B meningkatkan ukuran
hiperplasia epidermal dan infiltrat imun, termasuk penurunan sel dendritik dan infiltrat
sel-T, tetapi dengan efek yang lebih sedikit pada diferensiasi gen terminal seperti
loricrin dan filaggrin. Secara keseluruhan, siklosporin A menghasilkan peningkatan
disregulasi genom dan seluler lebih cepat dan lebih kuat dan memiliki efek yang lebih
kuat pada kulit non-lesi. Pada pelembab seperti petrolatum dapat dengan kuat
memodulasi antimikroba dan diferensiasi epidermal, sejalan dengan respon
menguntungkan pada pasien dengan DA. Meskipun penelitian semacam itu dapat
membantu mengidentifikasi biomarker penyakit, penyakit yang dimediasi sitokin perlu
dinilai menggunakan terapi dengan target.

Sitokin TH2

Sudah cukup lama sejak pertama kali identifikasi peningkatan interleukin (IL)
-4 dan IL-13 pada DA pada 1994 untuk persetujuan dupilumab, antibodi monoklonal
manusiawi yang menghambat sinyal dari 2 kunci sitokin TH2 melalui blokade reseptor
IL-4. Dupilumab baru-baru ini disetujui oleh Food and Drug Administration for
Treatment untuk pengobatan DA sedang- berat yang dikontrol tidak membaik dengan
perawatan topikal. Telah dievaluasi dalam 3 uji coba fase III terdiri dari 2.119 pasien
dewasa dengan DA tidak adekuat dikontrol oleh obat topikal. Pasien dengan
Investigator Global Assessment Score (rentang 0-4, dengan angka yang lebih tinggi
menunjukkan tingkat keparahan penyakit) lebih dari 3 dimasukkan. Titik akhir primer
adalah proporsi pasien yang mencapai skor Investigator Global Assessment 0 (jelas)
atau 1 (hampir jelas) dan setidaknya peningkatan 2 poin. Penambahan point terakhir
termasuk peningkatan setidaknya 75% dalam Area Eksim dan Indeks Keparahan
(EASI-75) dari awal penyakit. Akhir poin dinilai pada minggu ke 16 pengobatan.
Semua penelitian menunjukkan perbaikan klinis secara signifikan lebih tinggi dengan
dupilumab dibandingkan dengan plasebo. Persentase pasien yang diobati dengan obat

5
mencapai poin akhir primer dengan dosis yang disetujui sekarang (300 mg subkutan
setiap 2 minggu) adalah 38%, 36%, dan 39% pada 3 uji coba dibandingkan dengan
plasebo pada 10%, 8%, dan 12%, masing-masing. EASI-75 respon adalah 51%, 44%,
dan 69% dengan dupilumab tetapi hanya 15%, 12%, dan 23% dengan placebo,
berturut-turut. Dupilumab dulu umumnya ditoleransi dengan baik. Dari catatan,
keseluruhan pasien di dupilumab memiliki tingkat konjungtivitis yang lebih tinggi
dibandingkan pada placebo. Namun, mekanisme kejadian yang tidak diharapkan ini
masih harus dijelaskan.
Data uji coba dupilumab membuktikan bahwa TH2 sitokin adalah pembawa
DA pada pasien dewasa, dan uji klinis pada populasi pediatric sedang berlangsung
(NCT02407756, NCT02612454, NCT03054428).
Walaupun blokade TH2 sitokin tunggal (seperti IL-4 atau IL-13) sendiri dapat
mengendalikan penyakit serupa dengan antagonis reseptor IL-4 masih harus
dipastikan. Meski tidak ada data klinis pada blokade IL-4, studi dengan antibodi anti-
IR-13 tralokinumab dan lebrikizumab telah menunjukkan kemanjuran klinis dalam
studi fase II. Namun, plasebo yang berespon tinggi dalam percobaan ini, mungkin
karena penggunaan kortikosteroid topikal, tidak memungkinkan perbandingan dengan
data monoterapi dupilumab. Secara bersamaan, aplikasi kortikosteroid topikal
mungkin memiliki efek obat semu, seperti yang ditunjukkan oleh publikasi percobaan
sebelumnya di DA. IL-5, sitokin TH2-terkait lainnya, telah terlibat dalam pengambilan
eosinofil, dan peningkatan tingkat eosinofil darah diketahui terjadi pada pasien dengan
DA. Mepolizumab, antibodi manusia yang ditujukan melawan IL-5 bebas, dinilai
secara DA sedang-parah tetapi menyebabkan sedikit perbaikan dalam klinis, meskipun
dalam waktu yang sangat singkat (2-minggu studi), dan studi fase II saat ini sedang
dilakukan (NCT03055195). Pendekatan pengobatan terpusat TH2 lainnya adalah
respon blokade dari IL-31, sitokin yang berperan sebagai mediator gatal.
Nemolizumab, antibodi manusiawi yang menghalangi reseptor IL-31 komponen
reseptor A, menunjukkan penurunan yang signifikan pada pruritus dibandingkan
dengan plasebo dalam percobaan fase II, seiring dengan penurunan skor klinis. Oleh

6
karena itu, blokade IL-31 tampaknya strategi cukup menjanjikan untuk DA dan
mungkin untuk penyakit kulit pruritik lainnya. Pendekatan pengobatan pendekatan
terpusat TH2 lain adalah blokade dari thymus stromal lymphopoietin dan jalur OX40
(ligan OX40), yang telah disarankan untuk terlibat dalam aktivasi imun TH2 dan
induksi toleransi. Blocker OX40 (NCT02683928) dan mekanisme terkait, termasuk
timus stromal lymphopoietin atau reseptor (NCT00757042, NCT01732510), saat ini
sedang diteliti dalam uji klinis fase awal.

Sitokin Target diluar TH2: IL-17 dan IL-22

Meskipun blokade peradangan berpusat TH2 menunjukkan hasil yang

menyakinkan, peta kekebalan dari DA lebih kompleks dan heterogen dari sekadar
inflamasi berpusat sitokin tipe 2. Meskipun respon EASI-75 dicapai sekitar
setengahnya pasien yang menerima dupilumab dalam studi fase III, setengah lainnya
tidak mencapai respons yang adekuat, tetapi penyebabnya masih dapat dijelaskan.
Meskipun aktivasi jalur TH2 merupakan jalur umum untuk mempelajari semua
kompleks DA, termasuk orang dewasa Eropa, Amerika dan Asia dan pasien bayi dan
remaja, aksis sel T-helper lainnya terdeteksi secara bervariasi pada populasi DA yang
berbeda, dan peran mereka secara relatif masih harus diklarifikasi. Aksis TH1
tampaknya meningkat pada orang dewasa dengan DA kronis, dengan tingkat aktivasi
rendah ditemukan pada lesi akut dan pada penyakit onset dini pada anak-anak.
Populasi DA Asia menunjukkan penambahan, aktivasi TH17 yang kuat, dengan
beberapa tumpang tindih menjadi psoriasis. Onset awal anak pediatrik DA juga
menunjukkan peningkatan TH17 dibandingkan dengan orang dewasa. Percobaan yang
sedang berlangsung dan yang akan mendatang (NCT02594098) harus menunjukkan
apakah blokade TH17 bisa mengendalikan penyakit kulit AD, dan apakah hasil ini
berbeda tergantung pada etnis atau usia. Sel T-helper bagian lain yang berbeda sangat
diregulasi pada DA adalah reseptor TH22 pathway. Reseptor IL-22 hadir terutama di
sel epitel, termasuk epidermis. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa IL-22
menghambat diferensiasi epidermis dan meningkatkan defek barrier, konsep yang saat

7
ini sedang diuji dalam uji klinis fase II dengan anti-IL-22 antibodi fezakinumab
(NCT01941537).

Interleukin-12 dan -23p40

Ustekinumab, antibodi monoklonal manusia sepenuhnya yang menghalangi IL-
12 dan IL-23, sehingga menghambat respon TH1, TH17, dan TH22, efektif untuk
psoriasis. Sebuah fase II terkontrol percobaan placebo yang dilakukan di Amerika
Serikat menggunakan dosis psoriasis yang disetujui menunjukkan kecenderungan
efikasi yang jelas dalam DA tetapi efeknya mungkin berkurang dengan penggunaan
glukokortikosteroid topikal secara bersamaan. Interval pengobatan terlalu panjang,
dengan kekambuhan penyakit di antara waktu pemberian dosis. Demikian pula, tidak
ada perbedaan ustekinumab dan efek plasebo dalam kelompok kohort Jepang, tetapi
penggunaan steroid topikal mungkin menyamarkan kemungkinan efek pengobatan.
Oleh karena itu, uji coba dengan dosis yang lebih tinggi dan interval pengobatan yang
lebih pendek akan diperlukan sepenuhnya untuk menilai potensi agen terapeutik ini.

Immunoglobulin E

Sebagian besar pasien dengan DA menunjukkan peningkatan serum IgE total

dan sering peka terhadap berbagai lingkungan alergen. Pengobatan Dupilumab
menekan kadar IgE spesifik dalam darah untuk berbagai alergen dalam serum dari
pasien dengan DA setelah 16 minggu pengobatan. IgE telah lama menjadi kandidat
logis untuk perkembangan pengobatan DA. Namun, uji coba secara acak gagal untuk
menunjukkan efek klinis dari blokade IgE menggunakan omalizumab, antibodi
manusiawi yang sangat manjur untuk mengobati urtikaria spontan kronis. Hasil ini,
bersamaan dengan pasien yang aktivasi imun lebih tinggi pada pasien dengan DA
intrinsik daripada dengan DA ekstrinsik, menunjukkan bahwa IgE seperti epifenomena
daripada pengendali DA, memediasi atopik primer dan alergi komorbit, tetapi tidak
secara langsung mempengaruhi peradangan kulit atopik.

8
Interleukin-6
Kadar Interleukin-6 meningkat dalam darah dan pada kulit pasien DA, tetapi
perannya dalam patogenesis penyakit belum jelas. Tocilizumab, antibodi monoklonal
manusiawi yang memblokir reseptor IL-6, yang saat ini disetujui oleh Food and Drug
Administration untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Dalam serangkaian kasus 3
pasien dengan DA parah yang diobati dengan tocilizumab, semua pasien mempunyai
penurunan substansial pruritus dan semua memperoleh respon EASI-50. Namun,
penelitian bukan placebo terkontrol, dan 2 pasien berkembang ke arah tanda infeksi
bakteri, yaitu dengan peningkatan komplikasi infeksi pada agen ini pada pasien dengan
rheumatoid arthritis. Hal ini membuat blokade IL-6 kurang menarik untuk pengobatan
DA, terutama mengingat pendekatan terapi yang berpotensi lebih aman lainnya.

Tumor Necrosis Factor-a

Tumor nekrosis factor-a (TNF-a), yang dikaitkan dengan respon TH1 / TH17,
merupakan pusat untuk beberapa penyakit inflamasi, termasuk psoriasis. Meskipun
TNF a dapat meningkat di kulit dan darah pasien dengan DA, tidak ada bukti yang
meyakinkan bahwa blokade TNF mengurangi peradangan kulit pada pasien-pasien ini.
Sebaliknya, ada beberapa laporan yang menunjukkan bahwa blokade TNF dapat
menyebabkan eksaserbasi DA dan eosinofilia pada darah, menunjukkan bahwa TNF-a
bahkan mungkin memiliki efek perlindungan pada DA.

Molekul Kecil
Beberapa molekul kecil telah dinilai untuk pengobatan pada DA. Crisaborole
adalah inhibitor 4 phosphodiesterase topical yang baru saja disetujui untuk pengobatan
DA ringan sampai sedang pada pasien minimal usia 2 tahun. Aktivitas
Phosphodiesterase 4 meningkat pada kulit DA, menghasilkan penurunan tingkat
intraseluler dari siklik adenosin monofosfat, yang menyebabkan peningkatan produksi
sitokin proinflamasi. Crisaborole menurunkan tingkat TNF-a, IL-12, dan IL-23 dan
mediator inflamasi lainnya yang meningkat pada DA. Molekul kecil lainnya dengan
hasil yang berpotensi menjanjikan termasuk inhibitor apremilast 4 fosfodiesterase oral,

9
blokade janus kinase termasuk tofacitinib, baricitinib, dan PF-04965842
(NCT02001181, NCT02576938, NCT02780167), dan reseptor histamin H4 antagonis
ZPL389, tetapi kemanjurannya perlu ditunjukkan dalam uji klinis yang lebih besar.

Intinya, telah ditunjukkan bahwa sel T merupakan pengendali DA yang sangat

penting, tetapi kontribusi yang cukup besar oleh sel T spesifik pada aksis imun sejauh
ini telah terbukti secara konsisten pada manusia saja untuk aksis TH2 (IL-4, IL-13, IL-
31). Aksis sel-T imun lainnya (TH1,TH17 / IL-23, TH22) juga dapat berkontribusi pada
kompleks dan fenotip heterogen dari DA (Gambar 2), dan blokade tersebut (Tabel 1)
dapat menutup celah terapi pasien yang tidak cukup respon pada berbagai pendekatan
pengobatan yang berpusat pada TH2.

Gambar 2. Potensi “pembawa” sitokin pada dermatitis atopik. Mediator imun menunjukkan
kontribusinya pada inflamasi kulit dermatitis atopik (IL-4, IL-13, IL-31, dan IL-12 dan IL-23) dan
mungkin terlibat dalam membentuk fenotipe penyakit yang saat ini sedang diselidiki dalam uji klinis
(IL-22 and IL-17). DC, dendritic cell; IFN, interferon; IgE, immunoglobulin E; IL, interleukin; Th, Sel
T penolong.

10
Tabel 1
Agen Biologis yang disetujui atau sedang diteliti dalam uji klinis untuk pengobatan Dermatitis Atopik
Agen Target Tahap Pabrikan Clinicaltrial.gov
Dupilumab IL-4Ra III, dipublikasi Regeneron NCT01949311
Nemolizumab IL-31R II, dipublikasi Chugai NCT01986933
Nemolizumab IL-31R II, dipublikasi Chugai NCT01986933
Ustekinumab IL-12/23p40 II, dipublikasi Janssen NCT01806662
Tralokinumab IL-13 II, lengkap MedImmune NCT02347176
Lebrikizumab IL-13 II, lengkap Hoffmann-La NCT02340234
Roche
QGE031 IgE II, lengkap Novartis NCT01552629
Fezakinumab IL-22 II, lengkap Pfizer NCT01941537
GBR830 OX40 II Glenmark NCT02683928
Secukinumab IL-17 II Novartis NCT02594098
BMS-981164 IL-31 I, lengkap BMS NCT01614756
Tezepelumab TSLP I, lengkap Amgen NCT00757042
MK-8226 TSLPR I Merck NCT01732510
Singkatan: IgE, immunoglobulin E ;IL, interleukin;TSLP, lymphopoietin stroma timus; TSLPR,
reseptor limfopoietin stroma timus.
Epidermis--Korban dan Pelaku
Meskipun kebocoran pada barrier/penghalang epidermal merupakan
karakteristik komponen DA, peran patogeniknya untuk perkembangan penyakit masih
kurang jelas. Mutasi hilangnya fungsi dari gen filaggrin (FLG) menghasilkan defek
ekspresi dari barrier protein filaggrin, yang saat ini merupakan faktor risiko terkuat
untuk DA. Filaggrin merupakan komponen kunci dari diferensiasi terminal dan fungsi
barrier kulit yang juga melibatkan pengaturan pH dan hidrasi epidermal. Mutasi
hilangnya fungsi (loss-of-function) FLG telah dikaitkan dengan keparahan dan DA
yang persisten, menyebabkan disregulasi tingkat imun yang lebih tinggi dengan respon
stres yang dimediasi interferon tipe 1, peningkatan kadar sitokin IL-1, dan peningkatan
tingkat sensitisasi alergi dan infeksi kulit. Namun demikian, mutasi ini ditemukan
hanya dalam sebagian kecil pasien dan jarang ditemukan pasien Afrika-Amerika.
Sebaliknya, pasien dengan mutasi FLG dapat mengatasi penyakitnya. Dupilumab telah
terbukti bekerja sama baik dalam mutasi-filaggrin dan pembawa wildtype. Yang
terpenting, filaggrin diturunkan pada semua pasien dewasa dengan DA terlepas dari
status mutasi FLG, kemungkinan besar karena peradangan TH2 / TH22. IL-4 dan IL-13
secara signifikan menurunkan ekspresi gen FLG dari keratinosit in vitro, efek yang
juga telah diamati dengan pengobatan IL-22 dengan ekuivalen ketebalan penuh kulit

11
yang dibuat untuk mencerminkan efek sitokin in vivo. Data ini menunjukkan bahwa
respon TH2 / TH22 pada pasien dewasa dengan DA dapat secara langsung ke
penghalang kulit. Mengejutkannya, awal-awal DA pediatri belum menunjukkan
penurunan ekspresi filaggrin meskipun adanya inflamasi terkait mediator TH2 dan
TH22, pengamatan penelitian lebih lanjut tentang regulasi barrier/penghalang pada
kelompok usia ini.
Karakteristik epidermial lainnya dari DA adalah gangguan respon imun bawaan
yang menghasilkan peningkatan kolonisasi mikroba dan menyebabkan infeksi kulit
berulang. Kelanjutan proses ini diawali dengan mutasi filaggrin pada kulit, pada
pengamatan komponen filaggrin juga memiliki aktivitas antimikrobial. Namun,
terlepas dari ekspresi filaggrin, antimikroba peptida, komponen kunci pertahanan kulit
manusia (host), menunjukkan defisiensi relatif pada pasien dengan DA, kemungkinan
karena efek regulasi yang menurun pada IL-4 dan IL-13. IL-22, khususnya
dikombinasi dengan IL-17, dapat meningkatkan peptida antimikroba, yang
menunjukkan bahwa aktivasi TH2 terutama terlibat dalam defisiensi peptida
antimikroba pada AD.

Mikrobiota dalam Membentuk Sistem Imun

Selama beberapa dekade terakhir, interaksi antara lingkungan mikroflora dan

sistem imun tubuh telah ditunjukkan dengan pengaturan respon imun. Profil genus
microbiota secara keseluruhan menunjukkan bahwa microbiota terkait DA dapat
meningkatkan risiko untuk kekambuhan dermatitis atopik dengan mempengaruhi
lingkungan mikro permukaan kulit dan melalui interaksi dengan sistem imun host.
Staphylococcus aureus tampaknya memainkan peran penting dalam hal ini, dan kulit
DA sering superinfeksi dengan pathogen ini. Antibiotik atau dilusi pembersihan (dilute
bleach bath) yang memiliki aktivitas antimikroba telah menjadi pilihan pengobatan.
Secara umum, kekambuhan DA dikaitkan dengan penurunan keragaman dari
mikrobiota kulit disertai dengan peningkatan jumlah S.aureus. Investigasi tingkat
spesies terhadap kekambuhan DA menunjukkan S.aureus memiliki dominasi yang

12
lebih besar pada pasien dengan DA derajat keparahan yang berat, sedangkan dominasi
Staphylococcus epidermidis telah ditemukan pada pasien dengan penyakit derajat
sedang. Secara konsisten, S aureus meregulasi ekspresi IL-4, IL-13 dan IL-22 dalam
kulit. Menariknya, Strain S aureus dari pasien dengan DA derajat keparahan yang berat
menginduksi penebalan epidermal dan ekspansi sel TH2 dan TH17 dalam percobaan
tikus yang lebih kuat daripada S.aureus dari pasien dengan DA tingkat sedang dan
kontrol yang sehat. Kulit bakteri komensal seperti S epidermidis dan Staphylococcus
Hominis bersifat protektif terhadap S aureus melalui produksi peptida antimikrobial.
Strain-spesifik ini, peptida antimikroba yang sangat kuat dapat membunuh S aureus
secara selektif umumnya terdapat dalam kontrol kulit yang sehat, tetapi jarang
ditemukan pada kulit DA. Sebaliknya, reintroduksi strain komensal menyimpan
aktivitas antimikroba pada pasien DA dengan menurunkan kolonisasi oleh S aureus in
vivo. Hal ini menunjukkan bahwa bakteri kulit komensal dapat melindungi melawan
patogen dan dysbiosis dapat membawa penyakit.
Baru-baru ini, struktur dan keragaman komunitas bakteri ditunjukkan dengan
berjalanya seiring waktu dalam kelompok kohort kelahiran yang mengevaluasi sampel
kulit pada hari 2, bulan 2, dan bulan 6 kehidupan. Dalam studi kohort ini, peningkatan
staphylococci komensal di awal kehidupan menurunkan risiko berkembangnya DA
pada bulan ke 12, sedangkan pada DA onset anak, tidak ada perbedaan antara populasi
DA dan kontrol subjek yang sehat, lebih lanjut menambahkan gagasan bahwa DA
penyakit cukup heterogen/beragam.
Karena DA ditandai oleh tingkat defek barrier/penghalang kulit yang tinggi,
disertai dengan superinfeksi bakteri dan viral yang sering terjadi, memblokir jalur imun
yang dapat meningkatkan kekhawatiran risiko infeksi kulit. Namun, dupilumab tidak
hanya ditoleransi dengan baik tetapi juga mengurangi penumpukan S aureus pada kulit
DA lesional dan non-lesional dalam uji coba fase II. Memang, pengobatan dupilumab
menghasilkan kejadian infeksius yang tidak diinginkan yang lebih rendah daripada uji
klinis dengan plasebo, menunjukkan bahwa aktivasi kekebalan tubuh langsung
mengarah pada dysbiosis kulit dan infeksi, seperti yang disarankan oleh data praklinis.

13
Kesimpulan
Interaksi respon imun, disfungsi epitel dan disbiosis mikroba pada dermatitis
atopik sangat kompleks, tetapi uji klinis membantu untuk menjelaskan kunci
penyelesaian dalam proses ini. Uji coba klinis masa mendatang dengan pengobatan
berdasarkan target imun akan berkontribusi lebih lanjut pada pemaparan biologi kulit
dengan DA. Hasil akhir tidak hanya dapat mengoptimalkan pendekatan pengobatan
tetapi juga dapat meningkatkan pemahaman tentang keberagaman pada penyakit
dermatitis atopik

Telah Dibacakan Tanggal 4 September 2018

Moderator

Dr. Holy Ametati, Sp.KK, FINSDV

14