Anda di halaman 1dari 31

KIMIA MEDISINAL (HUBUNGAN STRUKTUR DAN PROSES

METABOLISME OBAT)

Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak
aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian
diekskresikan dari tubuh.
Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik disbanding dengan senyawa induk
(biotoksifikasi), dan ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis
bebrbeda dengan senyawa induk.
Pengertian umum metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relative non polar,
menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah di keluarkan dari tubuh.

A. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME OBAT


Metabolism obat secara normal melibatkan lebih dari suatu proses kimiawi dan enzimatik
sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit. Jumlah metabolit ditentukan oleh kadar dan
aktivitas enzim yang berperan pada proses metabolism. Fakor-faktor yang mempengaruhi
metabolism obat antara lain adalah factor genetic atau keturunan, perbedaan spesies dan
galur, perbedaan jenis kelamin, perbedaan umum, penghambatan enzim metabolism, induksi
enzim metabolisme dan factor-faktor lain.

B. TEMPAT METABOLISME OBAT


Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti
hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama
metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzimmetabolisme di
banding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat di serap oleh saluran cerna, masuk ke
peredaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang
membawa obat atau senyawa organic asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan
termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui
urin.

C. JALUR UMUM METABOLISME OBAT DAN SENYAWA ORGANIK ASING


Reaksi metabolism obat dan senyawa organic asing ada dua tahap yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi
Yang termasuk reaksi fasa I adalah reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis.
Meskipun reaksi fasa I kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang cukup hidrofil, tetapi
secara umum dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau
mengalami reaksi fasa II.
Yang termasuk reaksi fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi. Tujuan reaksi
ini adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen
yang mudah terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukuronat, sulfat, glisin dan
glutamine, menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air.

D. PERANAN SITOKROM P-450 DALAM METABOLISME OBAT


Pada metabolism obat, gambaran secara tepat system enzim yang bertanggung jawab
terhadap proses oksidasi dan reduksi, masih belum diketahui secara jelas. Proses ini
memerlukan enzim sebagai konfaktor yaitu bentuk tereduksi dari nikotinamit-adenin-
dinukleotida fosfat dan nikotinamid-adenin-dinukleotida.
Enzim sitrokom p-450 adalah suatu heme-protein, karena terbentuk tereduksi enzim.

E. REAKSI METABOLISME FASA I


Reaksi fasa I disebut pula reaksi fungsionalisasi. Yang termasuk reaksi fasa I adalah
reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis.
1. Reaksi oksidasi
Banyak senyawa obat mengalami proses metabolism yang melibatkan reaksi oksidasi
dengan bantuan sitokrom p-450
2. Reaksi reduksi
Proses reduksi mempunyai peran penting pada metabolism senyawa yang mengandung
gugus karbonil, nitro dan azol.
3. Reaksi hidrolisis
Metabolism obat yang mengandung gugus ester atau amida dapat menghasilkan metabolit
asam karboksilat, alcohol dan amin yang bersifat polar dan mudah terkonjugasi.

F. REAKSI METABOLISME FASA II


Yang termasuk reaksi fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi.
1. Reaksi konjugasi
Reaksi konjugasi obat atau senyawa organic asing dengan asam glikuronat, sulfat, glisin,
glutamine dan glutation, dapat mengubah senyawa senyawa induk atau hasil metabolit fasa I
menjadi metabolit yang lebih polar, mudah larut dalam air, bersifat tidak toksik dan tidak
aktif dan kemudian di ekskesikan melalui ginjal atau empedu.
2. Reaksi asetilasi
Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer,
seperti amin aromatik primer, sulfonamida, hidrazin, hidrazid, dan amin alifatik primer.
3. Reaksi metilasi
Reaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosintesis beberapa senyawa
endogen, seperti norepinefrin, epinefrin, dan histamine, serta untuk proses bioinaktivasi obat.
DAFTAR PUSTAKA

1. Siswandono dan Bambang Soekardjo. Kimia Medisinal, Surabaya : Airlangga University


Press, 1995
2. Siswandono dan Bambang Soekardjo. Eds. P. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat , Surabaya :
Airlangga University Press, 1998
3. Taylor JB, and Kennewell PD. Modern Medicinal Chemistry. Chicester : Ellis Horwood Ltd,
1993
4. Taylor JB, and Kennewell PD. Introductory Medicinal Chemistry. Chicester : Ellis Horwood
Ltd, 1981
HUBUNGAN METABOLISME, AKTIVITAS OBAT DAN
RANCANGAN OBAT
HUBUNGAN METABOLISME, AKTIVITAS OBAT DAN RANCANGAN OBAT

OLEH
NAMA : LA MALIHI
NO.STAMBUK : 150 209 0317
KELAS : L.2
DOSEN : NURMAYA EFFENDY,S.Si.M.Sc.,Apt

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2012

BAB I
PENDAHULUAN

Pengertian
Metabolisme obat adalah proses modifikasi biokimia senyawa obat oleh organisme hidup,
pada umumnya dilakukan melalui proses enzimatik. Proses metabolisme obat merupakan salah satu
hal penting dalam penentuan durasi dan intensitas khasiat farmakologis obat.
Metabolisme obat sebagian besar terjadi di reticulum endoplasma sel – sel hati. Selain itu,
metabolisme obat juga terjadi di sel – sel epitel pada saluran pencernaan, paru – paru , ginjal, dan
kulit. Metabolisme obat dipengaruhi oleh faktor – faktor antara lain faktor fisiologis ( usia, genetika,
nutrisi, jenis kelamin ), serta penghambatan dan juga induksi enzim yang terlibat dalam proses
metabolisme obat. Selain itu , faktor patologis ( penyakit pada hati atau ginjal ) juga berperan dalam
menentukan laju metabolisme obat.
Obat – obatan di metabolisme dengan cara oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi, konjugasi,
kondensasi atau isomerasi, yang tujuannya supaya sisa obat mudah dibuang oleh tubuh lewat urin
atau empedu. Kecepatan metabolisme pada tiap orang berbeda tergantung faktor genetic, penyakit
yang menyertai ( terutama penyakit hati dan gagal jantung ), dan adanya interaksi antara obat –
obatan. Dengan bertambahnya umur, kemampuan metabolisme hati menurun samapi lebih dari 30%
karena menurunnya volume dan aliran darah ke hati. Ginjal adalah tempat utama “ ekskresi “ /
pembuangan obat. Sedangkan system billier membantu eksresi untuk obat – obatan yang tidak di
absorpsi kembali dari system pencernaan. Sedangkan kontribusi dari intestine ( usus ), ludah,
keringat, air susu ibu, dan lewat paru – paru kecil, kecuali untuk obat – obat anestesi yang
dikeluarkan waktu ekshalasi.
Metabolisme oleh hati membuat obat lebih “polar “dan larut air sehingga mudah diekresi oleh
ginjal. Obat di hati, dan pada umumnya obat sudah dalam bentuk tidak aktif jika sampai di hati, hanya
beberapa obat tetap dalam bentuk aktif sampai di hati. Obat – obatan di metabolisme dengan cara
oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi, konjugasi, kondensasi atau isomerasi, yang tujuannya supaya
sisa obat mudah dibuang oleh tubuh lewat urin dan empedu.
Di dalam tubuh obat dapat berikatan dengan protein darah jaringan dan lemak, dan juga obat
– obat di metabolisme dengan cara reaksi konjugasi yaitu reaksi penggabungan molekul obat dan
hasil metabolisme pada reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis yang mengubah obat menjadi senyawa
lain dengan senyawa pengkonjugasi endogen tubuh.

BAB II
PEMBAHASAN

A. Hubungan Praobat, Metabolisme dan Aktivitas Obat


Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan
metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut disebut pra-obat, yang pada in vitro tidak menimbulkan
aktivitas biologis. Pra-obat bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami perubahan, melalui
proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor
menghasilkan respons farmakologis.
Penemuan bahwa efek obat kadang-kadang ditimbulkan oleh metabolitnya, mempunyai peran
penting dalam penggunaan metabolit itu sendiri sebagai obat, oleh karena :
a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibanding pra-
obat.
b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respons klinik dalam populasi yang disebabkan
perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit tertentu.
Senyawa yang pertama kali digunakan di klinik sebagai prekursor adalah arsfenamin, untuk
pengobatan sifilis. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa bentuk metabolitnya yaitu oksofenarsin
mempunyai aktivitas lebih besar terhadap mikroorganisme. Oksofenarsin kemudian digunakan
sebagai pengganti arsfenamin karena selain lebih aktif, toksisitasnya juga lebih rendah.
Kloralhidrat, senyawa hipnotik, pada manusia dimetabolisme menjadi senyawa aktif
trikloroetanol, bentuk glukuronida dan asam trikloroasetat. Sekarang digunakan trikloroetanol atau
garamnya asam trikloroetanol fosfat (triklofos) sebagai pengganti kloralhidrat, karena kloralhidrat
mempunyai rasa tidak enak dan menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna.
Penemuan zat warna azo prontosil merupakan awal dari pengobatan infeksi dengan turunan
sulfonamida. Pada in vitro prontosil tidak aktif terhadap mikroorganisme tetapi pada in vivo aktif.
Penemuan bahwa prontosil adalah pra-obat dan bentuk yang mendapatkan turunan sulfonamida
yang lebih unggul, dengan cara modifikasi molekul sulfanilamid. Sampai sekarang telah tersedia
berbagai macam turunan sulfonamida yang digunakan sebagai obat antiinfeksi, seperti sulfadiadzin,
sulfametoksazol, dan sulfaguanidin.
Obat antimalaria pamakuin dan paludrin adalah pra-obat, keduanya diubah oleh enzim tubuh menjadi
bentuk metabolit yang aktif terhadap parasit malaria. Pamakuin mengalami dealkilasi dan dioksidasi
menjadi bentuk kuinon, yang secara in vivo 16 kali lebih aktif dibanding senyawa induknya.
Paludrin (klorguanil = proguanil) dimetabolisis membentuk cincin tertutup yang aktif yaitu
turunan dihidrotriazin (sikloguanil). Ada hubungan struktur yang jelas antara metabolit aktif sikloguanil
dan obat antimalaria pirimetamin, dan keduanya mempunyai mekanisme kerja serupa paludrin.
Sikloguanil kemudian digunakan sebagai antimalaria, dalam bentuk garam embonat atau pamoat,
dan diberikan secara injeksi intramuscular dosis tunggal dalam bentuk suspense dalam minyak.
Pemberian garam tersebut memberikan perlindungan terhadap infeksi malaria selama beberapa
bulan, karena senyawa mempunyai kelarutan dalam lemak yang tinggi dan dilepaskan secara
perlahan-lahan dari depo, kemudian termetabolisis melepaskan obat aktif.
Metsuksimid, obat antiepilepsi, aktivitasnya berhubungan dengan kadar metabolit dalam
plasma. Obat mengalami demetilasi dalam tubuh menjadi metabolit aktif fensuksimid, yang
mempunyai aktivitas 700 kali lebih besar dibanding senyawa induknya.
Dengan cara yang sama metilfenobarbital diubah menjadi metabolit aktif fenobarbital, sementara
primidon dioksidasi menjadi fenobarbital.
Asetosal adalah pra-obat dari asam salisilat, yang menimbullkan efek iritasi terhadap mukosa
saluran cerna lebih kecil dibanding asam salisilat.
Fenilbutazon (butazolidin) pada in vivo diubah menjadi dua bentuk hidroksilasi, yaitu pada
cincin benzen, menghasilkan oksifenbutazon, dan pada atom C rantai samping. Obat ini digunakan
terutama sebagai antiradang, dan bentuk yang aktif adalah oksifenbutazon. Fenilbutazon juga
digunakan sebagai urikosurik untuk pengobatan penyakit pirai, dan yang aktif adalah bentuk
hidroksilasi pada atom C rantai samping. Pengamatan bahwa substitusi pada rantai samping
fenilbutazon dapat meningkatkan efek urikosurik, mempunyai peranan penting pada penemuan obat
baru yang lain, seperti sulfinpirazon.
Fenasetin, obat anelgesik dan antipiretik, terutama dimetabolisis dalam tubuh menjadi
metabolit aktif, N-asetil-p-aminofenol (asetaminofen) dan dalam jumlah kecil metabolit glukuronida
dari 2-hidroksifenasetin yang tidak aktif. Sekarang fenasetin digunakan oleh asetaminofen karena
bersifat nefrotoksik dan menimbulkan efek samping methemoglobin yang lebih besar dibanding
asetaminofen.
Meskipun demikian pada dosis berlebih, asetaminofen dapat menimbulkan kerusakan hati
karena pada jalur biotransformasi normal akan membentuk metabolit reaktif N-asetilimidokuinon yang
dapat mengikat jaringan hati secara irreversibel. Pada dosis normal metabolit reaktif akan
terkonjugasi dengan glutation.

B. Rancangan Praobat untuk Mengembangkan Sifat Fisika dan Sifat Biologi Obat

Sifat fisika dan biologis obat yang tidak diinginkan, seperti baud an rasa yang tidak enak, efek
iritasi pada saluran cerna, dan absorbs dalam usus yang rendah, kemungkinann dapat diperbaiki atau
dihilangkan melalui modifikasi kimia molekul senyawa induk, dengan cara membentuk pra-obat yang
tidak aktif. Setelah diabsorbsi, pra-obat mengalami hidrolisis atau reduksi di hati oleh enzim-enzim
tubuh menghasilkan obat aktif.
Proses di atas dapat dijelaskan secara skematik sebagai berikut :
Enzim-enzim yang terlibat dalam aktivasi pra-obat antara lain adalah α-kimotripsin, tripsin,
elastase, karboksilesterase, dan lipase. Enzim-enzim tersebut mampu menghidrolisis ester atau
ikatan peptida pra-obat, menghasilkan senyawa aktif.
Zimogen merupakan prekursor dari enzim-enzim α-kimotripsin, tripsin, dan elastase. Zimogen
dihasilkan oleh pankreas dan bersifat tidak aktif. Setelah memasuki duodenum zimogen diubah oleh
enzim preoteolik menjadi enzim-enzim aktif, yang dapat memecah protein dan polipeptida melalui
proses hidrolisis ikatan peptida. Ikatan peptida dari sisi karboksil dari triptofan, tirosin, dan fenilalanin
lebih cepat dihidrolisis oleh α-kimotripsin dibanding ikatan peptida yang berdekatan dengan residu
hidrofob, seperti pada leusin dan metionin, atau pada ikatan peptida lain yang ada dalam struktur
peptida. Ester dan turunan amida dari triptofan, tirosin, dan fenilalanin juga merupakan substrat yang
baik dari enzim α-kimotripsin. Contohnya yaitu pada p-nitrofenilasetat, substrat tidak khas yang
mempunyai gugus penarik electron kuat, dengan mudah dihidrolisis oleh α-kimotripsin.
Tripsin secara cepat menghidrolisis ikatan-ikatan peptida turunan ester dan amida dari L-asam
amino dasar, seperti arginin dan lisin, sedang enzim elastase menunjukkan kekhasan yang tinggi
terhadap turunan asam amino yang tidak bermuatan dan asam amino rantai samping non-aromatik,
seperti glisin, alanin, valin, leusin, dan serin.
Enzim karboksilesterase, teruatama yang terdapat di hati, ginjal, duodenum, dan otak, dengan
cepat menghidrolisis ester-ester, dan dengan kecepatan yang lebih rendah pada beberapa amida-
amida. Karboksilesterase lebih efisien untuk menghidrolisis ester-ester tidak khas dibanding α-
kimotripsin, dengan kecepatan 104 - 105 lebih besar.
Enzim lipase pancreas yang terdapat saluran cerna dapat menghidrolisis ester-ester yang tidak
larut sempurna dalam air. Telah banyak pengetahuan tentang proses metabolism yang terjadi dalam
tubuh. Obat sebagai subyek akan diubah menjadi produk biologis yang aktif. Dalam hal tertenntu,
pengetahuan ini merangsang ahli kimia medicinal untuk melakukan manipulasi kimia yang lebih baik
agar menghasilkan obat yang secara terapetik aktif dan mempunyai penampilan yang lebih baik
dibanding senyawa induk.
Manipulasi kimia mungkin dirancang untuk memperpendek atau meningkatkan masa kerja
senyawa induk, dengan cara modifikasi senyawa induk dan meramalkan hal-hal yang mempengaruhi
kecepatan metabolismenya. Modifikasi ini dapat mempengaruhi lama obat dalam plasma dan
menjaga agar kadar obat tetap berada di atas nilai ambang yang bertanggung jawab pada efek
farmakologis.
Pendekatan yang lebih rasional pada pengembangan obat-obat ini hanya untuk obat-obat yang telah
ada atau pada tipe-tipe dasar obat dengan aktivitas yang telah diketahui. Hal ini berarti untuk
mendapatkan aktivitas biologis yang diinginkan, senyawa induk sebagai jalur pengembangan produk
terapetik, menjadi lebih dapat diterima dan lebih meyakinkan dibanding sebelumnya.
Pengembangan pra-obat digunakan untuk meingkatkan absorbsi obat dalam saluran cerna,
menghilangkan sifat fisik, seperti bau dan rasa yang tidak menyenangkan, untuk pengaturan obat
pada tempat yang spesifik dalam tubuh, untuk meningkatkan kelarutan obat, untuk memperpendek
masa kerja obat, untuk memperpanjang masa kerja obat, dan untuk meningkatkan kestabilan obat.
1. Enzim-enzim yang terlibat dalam aktivasi pra-obat
2. Modifikasi untuk meningkatkan penyerapan obat
Pada pemberian secara oral, banyak turunan penisilin yang tidak diabsorbsi secara baik pada
saluran cerna. Oleh karena itu, digunakan ester-ester lipofilnya untuk meningkatkan absorbs obat.
Ester-ester alifatik sederhana dan ester pra-obat dari penisisilin diabsorbsi lebih baik pada saluran
cerna, di tubuh ester akan terhidrolisis melepaskan penisilin. Ampisilin, antibiotic turunan penisilin
dengan spektrum luas, mempunyai sifat lipofil yang rendah, pada pemberian secara oral hanya 30-
40% yang diabsorbsi oleh saluran cerna. Bentuk pra-obat ester ampisilin seperti pivampisilin,
bakampisilin, dan talampisilin lebih mudah diabsorbsi oleh saluran cerna dibanding ampisilin. Dalam
cairan tubuh, pra-obat di atas segera terhidrolisis oleh enzim esterase melepaskan ampisilin.
Pivampisilin adalah pra-obat yang lebih disukai karena sebelum diabsorbsi hanya sedikit yang
terhidrolisis dalam usus. Pivampisilin merupakan ester pivaloiloksimetil, emngandung gugus
asiloksimetil, yang segera terhidrolisis oleh enzim membentuk ester hidroksimetil. Ester ini adalah
hemiasetal dari formaldehid, di tubuh ester secara spontan terpecah melepaskan ampisilin dan
formaldehid. Bakampisilin dengan cara serupa akan dipecah menjadi ampisilin dan asetaldehid,
sedang talampisilin menjadi ampisilin dan 2-karboksibenzaldehid.
Bentuk ester sederhana penisilin, missal ester metil, lebih stabil secara in vivo kemungkinan
karena membentuk enzim-asil yang stabil, oleh adanya pengaruh halangan ruang dari inti penisilin,
dengan melepaskan fragmen alkohol.
Ester asiloksimetil juga membentuk enzim-asil dengan pengaruh halangan ruang yang lebih
rendah sehingga mudah mengalami deasilasi. Obat yang mempunyai kepolaran tinggi tidak dapat
melewati sawar darah otak. Penetrasi yang baik dari antagonis gas saraf pralidoksim ke system saraf
pusat dapat dicapai dengan menggunakan bentuk pra-obat turunan dihidropiridin, suatu garam
piridinium, yang bersifat lebih non-polar. Bentuk ini dapat melewati sawar darah otak, mencapai
tempat spesifik di otak dan dengan cepat dioksidasi menjadi bentuk aktifnya.
Asiklovir adalah senyawa yang digunakan untuk pemgobatan infeksi herpes simpleks dan
herpes zoster. Secara oral absorpsi dalam saluran cerna relatif rendah, yaitu lebih kurang 20% pada
dosis 200 mg dan sedikit meningkat pada dosis di atas 800 mg. Pra-obat asiklovir adalah 6-
deoksiasiklovir, digunakan sebagai pencegahan infeksi herpes pada penderita hematologis malignan.
Secara oral 6-deoksiasiklovir diabsorpsi lebih baik dan memberikan kadar plasma lebih tinggi
dibanding asiklovir. Pada in vivo senyawa diubah menjadi asiklovir aktif oleh enzim xantin oksidase.
Efek antihipertensi dari asam enalaprilat, suatu penghambat enzim pengubah angiotensin
(Angiotensin-Converting Enzyme = ACE), telah dikembangkan lebih lanjut dengan mengubahnya
menjadi bentuk ester etil, enalapril, yang secara oral diabsorpsi lebih baik. Pra-obat enalapril pada in
vivo dipecah oleh enzim menjadi asam enalaprilat aktif.
Adrenalin digunakan untuk pengobatan glaucoma karena dapat mengurangi tekanan
intraocular. Pra-obat yang lebih lipofil, dipivefrin, mempunyai efek terapetik lebih baik dibanding
adrenalin. Dipivefrin 100 kali lebih aktif dibanding adrenalin karena transpor ke kornea lebih efisien,
diikuti oleh pemecahan ester pada jaringan kornea, melepaskan adrenalin dalam cairan aqueous
humour. Dipivefrin dengan dosis yang lebih rendah (0,1%) dibanding adrenalin (1,0%), sudah
memberikan efek yang diinginkan, dan dapat mengurangi efek samping yang ditimbulkan oleh
adrenalin, seperti efek terhadap jantung.
Pilokarpin adalah obat mata yang mempunyai efek miotik, dengan masa kerja pendek.
Garam kuartener heksadekanoilmetilpilokarpin mempunyai rantai samping yang bersifat lipofil. Pada
kadar sepersepuluh dari pilokarpin, dapat memberikan efek miotik dengan masa kerja yang lebih
panjang dibanding pilokarpin. Aktivitas tersebut ditunjukkan oleh pilokarpin, sebagai hasil pemecahan
hidrolitik garam kuartener diikuti dengan pelepasan formaldehid.

3. Modifikasi untuk menghilangkan sifat fisik obat yang tidak diinginkan


Formaldehid adalah gas tak berwarna yang mudah terbakar, berbau tidak menyenangkan dan
dapat mengiritasi mukosa membran. Larutan formaldehid digunakan sebagai disinfektan dan
antiseptik. Formaldehid tidak digunakan secara langsung melalui oral karena menimbulkan efek
samping dan toksisitas cukup besar. Metanamin, pra-obat yang dibuat dengan mereaksikan
formaldehid dan amonia, dapat menghilangkan sifat fisik yang tidak diinginkan di atas, dan sangat
berguna untuk antiseptik saluran seni. Pada pH urin yang bersifat asam, metanamin melepaskan
secara perlahan-lahan formaldehid aktif dan amonia di tubulus ginjal.
Antibiotik kloramfenikol, sekarang jarang digunakan secara oral, kecuali untuk pengobatan
demam tipoid dan infeksi Salmonella, karena menimbulkan efek toksik agranulositosis cukup besar.
Kloramfenikol mempunyai rasa yang sangat pahit sehingga kurang sesuai diberikan pada anak-anak.
Kloramfenikol sekarang digunakan pada sediaan farmasi dalam bentuk tidak aktifnya, yaitu ester
palmitat atau sinamat yang tidak berasa. Obat aktif akan dilepaskan aktifnya dari bentuk esternya
melalui proses hidrolisis oleh enzim esterase yang ada di usus halus.
Rasa pahit antibiotik klindamisin dapat ditutupi dalam bentuk pra-obat ester palmitat, sedang
eritromisin dalam bentuk pra-obat ester hemisuksinat.

4. Modifikasi untuk pengaturan obat pada tempat yang khas di tubuh


Modifikasi obat menjadi pra-obat mempunyai peran penting untuk meningkatkan efikasi obat,
karena ada perbedaan distribusi pra-obat dalam jaringan tubuh sebelum melepaskan bentuk aktifnya.
Modifkasi tersebut dapat dilakukan dengan beberapa cara, yaitu membuat senyawa menjadi lebih
hidrofilik, pembentukan ester, pembentukan kompleks dengan ADN, dan mengembangkan lokalisasi
selektif obat di dalam sel target. Penggabungan gugus-gugus hidrofilik kuat pada sulfonamida, dapat
mencegah absorpsi obat pada saluran cerna sehingga pra-obat tetap tinggal di saluran usus dan
efektif untuk pengobatan infeksi usus. Contohnya sulfaguanidin, suksinilsulfatiazol, dan
ptalilsulfatiazol.
Contoh serupa adalah merancang glikosida tertentu dari obat antiradang kortison, dengan
tujuan agar pra-obat dapat melepaskan senyawa induk aktif dalam usus besar.
Glikosida obat bersifat meruah dan pada umumnya lebih bersifat hidrofil dibanding senyawa
induknya, sehingga dapat menurunkan absorpsi obat dalam saluran cerna. Di usus besar, pra-obat
dihidrolisis oleh enzim glikosidase bakteri, melepaskan senyawa induk aktif. Pengembangan
lokalisasi selektif obat telah dicapai pada obat-obat antikanker yang mampu menekan pertumbuhan
jaringan neoplastik dengan menggunakan pra-obat non-toksik, yang dapat melepaskan obat aktif
dalam sel kanker. Cara lain adalah meningkatkan aktivitas enzim dalam sel, seperti meningkatkan
aktivitas enzim reduktase pada sel-sel hipoksik yang kekurangan oksigen.
Pra-obat siklofosfamid digunakan untuk pengobatan jenis kanker tertentu dan sebagai
kekebalan sesudah transplantasi organ. Pra-obat tersebut tidak mempunyai sifat mengalkilasi karena
adanya sifat penarik elektron dari gugus fosfono yang berdekatan akan menurunkan sifat nukleofil
atom nitrogen dari β-kloretilamin sehingga mencegah pembentukan ion pengalkilasi etilenium reaktif.
Pra-obat dimetabolisis mmelalui proses hidroksilasi di hati menjadi senyawa pengalkilasi aktif dan
normustin.
Akrolein yang dihasilkan pada waktu cincin siklofisfamid terbuka dapat menyebabkan
kerusakan kandung kemih. Kesulitan ini dapat diatasi siklofosfamid diberikan bersama-sama dengan
alkil sulfide (sodium α-merkaptoetansulfonat; Mesna), karena akrolein yang terbentuk akan
mengalami adisi pada atom C-β menghasilkan produk yang tidak toksik. Cara lain adalah
menggunakan bentuk modifikasi siklofosfamid yang tidak membentuk akrolein pada waktu cincin
terbuka. Pembentukan pra-obat dan bentuk modifikasi siklofosfamid di atas dijelaskan pada
mekanisme berikut :
5. Modifikasi untuk meningkatkan kelarutan obat
6. Modifikasi untuk meningkatkan masa kerja obat
7. Modifikasi untuk kestabilan obat

C. RANCANGAN YANG LEBIH EFISIEN BERDASARKAN METABOLISME OBAT


Telah banyak pengetahuan tentang proses metabolism yang terjadi dalam tubuh. Obat
sebagai subyek diubah menjadi produk biologis yang tidak aktif. Dalam hal tertentu, pengetahuan ini
merangsang ahli kimia medicinal untuk melakukan manipulasi kimia yang lebih baik agar
menghasilkan obat yang secara terapetik aktif dan mempunyai tampilan yang lebih baik dibanding
senyawa induknya. Manipulasi kimia mungkin dirancang untuk memperpendek atau meningkatkan
masa kerja senyawa induk, dengan cara memodifikasi senyawa induk dan meramalkan hal-hal yang
mempengaruhi kecepatan metabolismenya. Modifikasi ini dapat mempengaruhi lama obat dalam
plasma dan menjaga agar kadar obat tetap berada di atas nilai ambang yang bertanggung jawab
pada efek farmakologis. Pendekatan yang lebih rasional pada rancangan obat ini hanya digunakan
untuk obat-obat yang telah ada atau pada tipe dasar obat dengan aktivitas yang diketahui. Hal ini
berarti untuk mendapatkan aktivitas biologis yang diinginkan, senyawa induk sebagai jalur
pengembangan produk terapetik menjadi lebih dapat diterima dan lebih meyakinkan dibanding
sebelumnya.
1. Modifikasi untuk memperpendek masa kerja obat
Pemasukan ke molekul obat gugus-gugus yang mudah diserang (gugus vulnerable) oleh
proses metabolisme dalam tubuh, akan memberikan masa kerja yang lebih singkat dibanding
senyawa induk. Diperkirakan hasil modifikasi tersebut tidak mengubah aktivitas, penyerapan, dan
distribusi senyawa induk. Sangat sedikit contoh-contoh yang diketahui bahwa lebih diinginkan turunan
dengan efek terapetik yang lebih singkat dibanding senyawa induk, kecuali untuk obat-obat yang
digunakan untuk operasi pembedahan. Untuk pengobatan kronik pada umumnya lebih disukai obat-
obat dengan masa kerja yang panjang.
Obat relaksasi otot sering digunakan sebagai penunjang anestesi pada operasi pembedahan, agar
diperoleh efek relaksasi otot yang lebih besar. Bila diperlukan anestesi dengan masa kerja singkat,
suatu bahan dipolarisasi dengan masa kerja yang panjang seperti dekametonium, menyebabkan rasa
nyeri yang tidak menyenangkan, setelah pasien sadar. Dalam keadaan ini lebih baik digunakan
relaksan otot yang mempunyai masa kerja singkat, seperti suksametonium klorida. Suksametonium
mengandung dua gugus ester vulnerable diantara dua atom N-kationik, sehingga senyawa mudah
dimetabolisis.
Hidrolisis suksametonium klorida oleh enzim esterase plasma akan menghasilkan senyawa
inert, asam suksinat dan kolin, sehingga masa kerja obat menjadi lebih singkat.

2. Modifikasi untuk memperpanjang masa kerja obat


Suatu senyawa induk mungkin diubah menjadi obat dengan masa kerja yang lebih panjang
melalui beberapa cara. Gugus-gugus pada senyawa induk yang mudah dimetabolisis (gugus
vulnerable) akan memberikan masa kerja yang lebih panjang bila:
a. Dilindungi dari serangan metabolik, yaitu dengan menempatkan gugus tertutup lain di dekatnya
sehingga efek halangan ruang menjadi lebih besar
b. Diganti dengan gugus-gugus yang lebih sulit dimetabolisis
c. Meningkatkan efek halangan ruang pada gugus vulnerable
Gugus-gugus vulnerable pada senyawa induk obat dapat diberikan efek halangan ruang
terhadap proses metabolic, dengan cara memasukkan gugus alkil di sekitarnya. Keberhasilan metode
ini terlihat pada kenaikan waktu paro biologis dari seri alcohol.

D. Struktur dan Aktifitas Obat


Sifat-sifat kimia fisika merupakan dasar untuk menjelaskan aktifitas biologis obat karena:
a. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengagngkutan obat untuk mencapai
reseptor. Sebelum mencapai reseptor, molekul-molekul obat harus melalui bermacam-macam
membran, berinteraksi dengan senyawa-senyawa dalam cairan luar dan dalam sel serta biopolimer.
Disini sifat kimia dan fisika berperan dalam proses penyerapan dan distribusi obat sehingga kadar
obat pada waktu tertentu mencapai reseptor dalam jumlah yang cukup besar.
b. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan yang tinggi saja yang dapat berinteraksi
dengan reseptor biologis, sifat kimia fisika harus menunjang orientasi khas molekul pada permukaan
reseptor.
Jenis-jenis kerja obat adalah sebagai berikut:
1. Obat berstruktur non spesifik
Obat berstruktur nonspesifik , obat yang bekerja secara langsung tidak tergantung struktur
kimia. Mempunyai struktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan struktur kimia spesifik. Aktifitas
Biologis dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika seperti: adsorpsi, kelarutan, aktifitas termodinamika,
tegangan permukaan, potensi oksidasi reduksi, mempengaruhi permeabilitas, depolarisasi membran,
koagulasi protein, dan pembentukan kompleks. Contoh obat yang termasuk golongan ini adalah
anastetika umum, hipnotika, bakterisida, antiseptik dan anti jamur
Ciri-ciri obat yang berstruktur nonspesifik adalah :
a. Obat tidak bereaksi dengan reseptor spesifik
b. Kerja biologisnya berlangsung dengan aktifitas termodinamika
c. Bekerja dengan dosis yang relatif besar
d. Menimbulkan efek yang mirip walaupun strukturnya berbeda
e. Kerjanya hampir tidak berubah pada modifikasi struktur

2. Obat berstruktur spesifik


Obat berstruktur spesifik yaitu obat-obat yang memberikan aktifitas biologis akibat adanya
ikatan obat dengan reseptor atau akseptor spesifik. Aktivitas biologisnya dihasilkan dari struktur kimia
yang mengadaptasikandirinya ke dalam struktur reseptor dalam bentuk tiga dimensi dalam organisme
dan membentuk kompleks.
Karakteristik obat berstruktur spesifik
a. Efektif pada kadar rendah
b. Modifikasi sedikit dalam struktur kimianya akan menghasilkan perubahan dalam aktifitas
biologisnya
c. Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal
d. Pada keadaan kesetimbangan, aktivitas biologisnya maksimal
e. Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat dibandingkan pada senyawa yang berstruktur
nonspesifik.
Mekanisme obat yang mungkin terjadi
•Bekerja terhadap enzim antagonis dengan cara pengaktifan, penghambatan, atau pengaktifan
kembali enzim-enzim tubuh.
•Penularan fungsi gen yang bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan
mempengaruhi sistem transport membran.
Faktor-faktor yang mempengaruhi aktifitas biologis
a. Sifat kimia fisika
b. Koefisien partisi
Koefisien partisi adalah kelarutan relatif zat antara dua fase yang saling tidak tercampur.
c. Derajat ionisas

E. Efek Farmakologi Gugus Spesifik


Modifikasi dalam molekul suatu senyawa induk adalah salah satu cara untuk mendapatkan
obat baru, variasi dalam struktur akan mengubah aktivitas biologis yang ditentukan oleh sifat fisika,
distribusi ke sel dan jaringan, penembusan ke enzim dan reseptor, cara bereaksi ke target dan
eksresi

F. Modifikasi Lamanya Aksi Obat


Modifikasi Lamanya Aksi Obat yaitu aksi yang diperpanjang atau diperpendek, biasanya
diinginkan agar obat mempunyai kerja yang diperpanjang, contoh :antibiotik sering diperlukan untuk
memperoleh konsentrasi yang tinggi dan harus dipertahankan dalam darah. Ada beberapa cara yang
digunakan untuk memperpanjang aksi obat:
a. Esterifikasi: terutama untuk steroid seperti androgen, estrogen, progesteron, dan juga antibiotik
tertentu, sperti eritromisin, oleondromisin.
b. Pembentukan kompleks, seperti: vit B-12, amfetamin tannat
c. Pembentukan garam, contoh: garam penisilin seperti prokain penisilin
d. Pengubahan senyawa-senyawa yang tidak jenuh menjadi jenuh, contoh prednison menjadi
prednisolon.
Jika ingin memperpendek lama kerja obat dapat dengan mengganti gugus kimia yang stabil
dengan yang labil, contoh: substitusi ion cl dari Cl-profamid dengan gugus metil menjadi tolbutamid,
karena gugus metil labil maka gugus ini segera teroksidasi menjadi karboksilat yang memberikan
suatu produk inaktif, waktu paruh tolbutamid hanya 5,7 jam sedangkan klorporamid 33 jam.
Berdasarkan sumbernya dewasa ini obat digolongkan menjadi 3 diantaranya adalah :
1. Obat alamiah
Obat alamiah adalah obat yang terdapat di alam, contohnya pada tanaman, kuinon dan atropin, pada
hewan contohnya minyak ikan dan hormon, serta mineral contohnya adalah belerang, Kbr
2. Obat semisintetik
Obat semisintetik adalah obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari obat bahan alam,
contoh morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron.
3. Obat sintetik murni
Obat sintetik murni adalah obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan
didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu. Contoh : obat-obatan golongan analgetik-
antipiretik, antihistamin dan diuretik.
Tiga fasa yang menentukan terjadinya aktifitas obat diantaranya adalah :
1. Fasa farmasetik
Fasa farmasetis meliputi proses pabrikasi, pengaturan dosis dan proses formulasi, bentuk sediaan,
pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya zat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat
untuk diserap oleh tubuh.
2. Fasa farmakokinetik
Fasa farmakokinetik meliputi proses penyerapan obat (Absorpsi), distribusi obat, metabolisme obat,
dan Eksresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai sasaran atau
reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis.
3. Fasa farmakodinamik
Fasa farmakodinamik merupakan fasa terjadinya interaksi antara obat dengan reseptor dalam
jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis

Daftar Pustaka

Siswandono dan Bambang, S. 2000. Kimia Medisinal .Airlangga University Press: Surabaya.
Hubungan Struktur, Sifat Fisika Kimia Dengan Proses
Metabolisme Dan Distribusi Obat

Proses metebolisme dapat dipengaruhi oleh aktivitas biologis sel, massa kerja, dan
toksisitas obat. Sehingga pengetahuan tentang metabolism obat dan senyawa organic asing
(xenobiotik) sangat penting dalam kimia medicinal. Studi ini sangat penting karena dapat
digunakan untuk menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat, merancang pengaturan
dosis obat, menaksir kemungkinan terjadi resiko atau bahaya dari zat pengotor, dan
mengevaluasi toksisitas bahan kimia. Suatu obat dapat menimbulkan respon biologis melalui
dua jalur yaitu :
a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respon biologis.
b. Pra-Obat setelah masuk ke peredaran darah dan mengalami metabolism menjadi obat aktif
berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis (bioaktivasi).
Secara umum, tujuan metabolism obat mengubah obaat menjadi metabolit tidak aktif dan
tidak toksik (bioinaktivitas dan detoksifitkasi), mudah larut dalam air dan kemudian
diekskresikan dari tubuh. Hasil metabolit beberapa obat bersifat toksik disbanding dengan
senyawa induk (biotoksifikasi) ada pula hasil metabolit memunyai efek farmakologis berbeda
dengan senyawa induk.

1. Bioaktivasi & bioinaktivasi.


Protonsil rubrum, suatu antibtri turunan sulfonamida,dalam tubuh mengalami reduksi
menjadi sulfanilamid yang aktif sebagai antibtri (bioaktivasi) kemudian terasetilasi
membentuk asetilsulfanilamid yang tidak aktif (bioinaktivasi).
2. Bioaktivasi & biotoksifikasi. O analgesik trn p-aminofenol, seperti asetanilid & 5-
fenasetin, di tubuh mengalami metabolisme membentuk parasetamol (asetaminofen) aktif
sebagai analgesik (bioaktivasi), senyawa-senyawa ini kemudian dimetabolisme lebih lanjut
menjadi p-aminofenol, turunan anilin, N-oksida & hidroksilamin, yang diduga sebagai
penyebab terjadi methemoglobin (biotoksifikasi).
Struktus obat sangat behubungan erat dengan sifat kelarutan, sifat kimia fisika dan aktifitas
termodinamik dan biologis obat.
a. Senyawa obat berstruktur spesifik
Aktivitas biologis bergantung pada struktur kimianya bekerja dengan mengikat
reseptor atau asepror yang sepesifik. Kereaktifan kimia obat
meliputi stereokimia ikatan,kimia intraksi obat dan reseptor, distribusi gugus fungsi efek
induksi & resonansi dandistribusi elektronik. Mekanisme kerja senyawa obat ini meliputi
kerja pada enzim, antagonis, dan bekerja pada membran. Contohnya senyawa kolinergik.
b. Senyawa obat berstruktur tidak spesifik
Struktur kimia bervariasi tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik Sifat fisika kimia
lebih berpengaruh dibanding struktur kimianya. Struktur kimia sifat kimia
fisika  aktivitas biologis meliputi aktivitas termodinamik, Kelarutan,Koefisien partisi
lemak – air, Derajat ionisasi, Pembentukan kelat, Potensial redoks, dan Tegangan permukaan.
c. Kelarutan
Kelarutan pada obat meliputi mudah atau tidaknyapenembusan obar pada membrane
biologis. Kelarutan obat berupa lipofil-hidrofob dan hidrofil-lipofob. Semakin panjang rantai
karbon dalam suatu senyawa, maka senyawa tersebut akan semakin non-polar. Prinsip inilah
yang mendasari dari kelarutan pada obat.

sifat fisika kimia obat dengan proses ekskresi


Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam
bentuk metabolit hasil biotransformasi atau dalam bentuk asalnya. Obat
atau metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada obat larut lemak,
kecuali pada ekskresi melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang
terpenting. Ekskresi disini merupakan resultante dari 3 preoses, yakni
filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal, dan rearbsorpsi
pasif di tubuli proksimal dan distal. Ekskresi obat melalui ginjal menurun
pada gangguan fungsi ginjal sehingga dosis perlu diturunkan atau intercal
pemberian diperpanjang. Bersihan kreatinin dapat dijadikan patokan dalam
menyesuaikan dosis atau interval pemberian obat. Ekskresi obat juga
terjadi melalui keringat, liur, air mata, air susu, dan rambut, tetapi dalam
jumlah yang relatif kecil sekali sehingga tidak berarti dalam pengakhiran
efek obat. Liur dapat digunakan sebagai pengganti darah untuk
menentukan kadar obat tertentu. Rambut pun dapat digunakan untuk
menemukan logam toksik, misalnya arsen, pada kedokteran forensik.
STRUKTUR DAN PROSES METABOLISME OBAT
Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis, masa kerja dan toksisitas
kerja obat sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain
(xenobiotika) sangat penting dalam bidang kimia medisinal.
Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan dua jalur, yaitu :
1. · Obat aktif setelah masuk ke dalam peredaran darah, langsung beinteraksi dengan
reseptor dan menimbulakan respons biologis.
1. · Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi
obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).
Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relatif non polar, menjadi senyawa yang
lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh.
1. Faktor-faktor yang mempengaruuhi metabolisme obat.
 · Factor genetik atau keturunan.
Hal ini ditunjukan dengan perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat yang
kadang-kadang terjadi dalam sistem individu.
 · Perbedaan spesies dan galur.
Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup
besar pada reaksi metabolismenya.
 · Perbedaan jenis kelamin.
 · Perbedaan umur.
 Penghambatan enzim metabolisme.
 Indikasi enzim metabolisme.
 Faktor-faktor lain.
Diet makanan, keadaan kurang gizi, ganguan keseimbangan hormone, kehamilan,
peningkatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis
hati.

1. Tempat Metabolisme Obat.


perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ. Organ seperti
hati, ginjal, dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama
metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolism
disbanding dengan organ lain, setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna,
masuk ke peredaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah
yang membawa obat atau senyawa organik yang melewati sel-sel hati secaraperlahan dan
termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui
urin.

Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing.


Reaksis metabolisme obat dan senyawa organic asing ada dua tahap, yaitu :
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme.
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi.

a. Reaksi fasa I
1. Reaksi oksidasi.
- Oksidasi gugus aromatic, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus
karbonil dan imin.
- Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik.
- Oksidasi sistem C-N, C-O, dan C-S
- Oksidasi alcohol dan aldehid
- Reaksi oksidassi lain.

2. Reaksi reduksi.
- Reduksi aldehid dan keton.
- Reduksi senyawa azo dan nitro
- Reaksi reduksi lain.
Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :
 Secara langsung memasukan gugus fungsional. Contoh : hidroksilasi senyawa aromatik
dan alifatik.
 Memodifikasi gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh : reduksi gugus
keton atau aldehid menjadi alcohol.
Fasa ini dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkojugasiatau mengalami
reaksi fasa II.

b. Reaksi fasea II
Konjugasi asan glukuronat, konjugasis sulfat, konjugasi dengan glisin dan glukamin,
konjugasi dengan glukation/asam merkaturat.

c. Reaksi asetilasi.
d. Reaksi metilasi.

Diposting oleh bobone di 12.49


Kirimkan Ini lewat EmailBlogThis!Berbagi ke TwitterBerbagi ke FacebookBagikan ke Pinterest
HUBUNGAN METABOLISME DENGAN RANCANGAN OBAT

HUBUNGAN METABOLISME DENGAN RANCANGAN OBAT

A. HUBUNGAN PRA OBAT, METABOLISME DAN AKTIVITAS OBAT


Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh
menghasilkan metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut disebut pra-obat, yang pada in
vitro tidak menimbulkan aktivitas biologis. Pra-obat bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo)
mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif,
kemudian berinteraksi dengan reseptor menghasilkan respons farmakologis.
Penemuan bahwa efek obat kadang-kadang ditimbulkan oleh metabolitnya,
mempunyai peran penting dalam penggunaan metabolit itu sendiri sebagai obat, oleh karena :
a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibanding
pra-obat.
b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respons klinik dalam populasi yang disebabkan
perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit
tertentu.
Senyawa yang pertama kali digunakan di klinik sebagai prekursor adalah arsfenamin,
untuk pengobatan sifilis. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa bentuk metabolitnya
yaitu oksofenarsin mempunyai aktivitas lebih besar terhadap mikroorganisme. Oksofenarsin
kemudian digunakan sebagai pengganti arsfenamin karena selain lebih aktif, toksisitasnya
juga lebih rendah.

Kloralhidrat, senyawa hipnotik, pada manusia dimetabolisme menjadi senyawa aktif


trikloroetanol, bentuk glukuronida dan asam trikloroasetat. Sekarang digunakan trikloroetanol
atau garamnya asam trikloroetanol fosfat (triklofos) sebagai pengganti kloralhidrat, karena
kloralhidrat mempunyai rasa tidak enak dan menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna.
Penemuan zat warna azo prontosil merupakan awal dari pengobatan infeksi dengan
turunan sulfonamida. Pada in vitro prontosil tidak aktif terhadap mikroorganisme tetapi pada
in vivo aktif. Penemuan bahwa prontosil adalah pra-obat dan bentuk yang mendapatkan
turunan sulfonamida yang lebih unggul, dengan cara modifikasi molekul sulfanilamid.
Sampai sekarang telah tersedia berbagai macam turunan sulfonamida yang digunakan sebagai
obat antiinfeksi, seperti sulfadiadzin, sulfametoksazol, dan sulfaguanidin.

Obat antimalaria pamakuin dan paludrin adalah pra-obat, keduanya diubah oleh enzim
tubuh menjadi bentuk metabolit yang aktif terhadap parasit malaria. Pamakuin mengalami
dealkilasi dan dioksidasi menjadi bentuk kuinon, yang secara in vivo 16 kali lebih aktif
dibanding senyawa induknya.
Paludrin (klorguanil = proguanil) dimetabolisis membentuk
cincin tertutup yang aktif yaitu turunan dihidrotriazin (sikloguanil). Ada hubungan struktur
yang jelas antara metabolit aktif sikloguanil dan obat antimalaria pirimetamin, dan keduanya
mempunyai mekanisme kerja serupa paludrin. Sikloguanil kemudian digunakan sebagai
antimalaria, dalam bentuk garam embonat atau pamoat, dan diberikan secara injeksi
intramuscular dosis tunggal dalam bentuk suspense dalam minyak. Pemberian garam tersebut
memberikan perlindungan terhadap infeksi malaria selama beberapa bulan, karena senyawa
mempunyai kelarutan dalam lemak yang tinggi dan dilepaskan secara perlahan-lahan dari
depo, kemudian termetabolisis melepaskan obat aktif.
Metsuksimid, obat antiepilepsi, aktivitasnya berhubungan dengan kadar metabolit
dalam plasma. Obat mengalami demetilasi dalam tubuh menjadi metabolit aktif fensuksimid,
yang mempunyai aktivitas 700 kali lebih besar dibanding senyawa induknya.

Dengan cara yang sama metilfenobarbital diubah menjadi metabolit aktif fenobarbital,
sementara primidon dioksidasi menjadi fenobarbital.

Asetosal adalah pra-obat dari asam salisilat, yang menimbullkan efek iritasi terhadap mukosa
saluran cerna lebih kecil dibanding asam salisilat.

Fenilbutazon (butazolidin) pada in vivo diubah menjadi dua bentuk hidroksilasi, yaitu
pada cincin benzen, menghasilkan oksifenbutazon, dan pada atom C rantai samping. Obat ini
digunakan terutama sebagai antiradang, dan bentuk yang aktif adalah oksifenbutazon.
Fenilbutazon juga digunakan sebagai urikosurik untuk pengobatan penyakit pirai, dan yang
aktif adalah bentuk hidroksilasi pada atom C rantai samping. Pengamatan bahwa substitusi
pada rantai samping fenilbutazon dapat meningkatkan efek urikosurik, mempunyai peranan
penting pada penemuan obat baru yang lain, seperti sulfinpirazon.
R1 R2
H CH2CH3
OH CH2-CH3

Fenasetin, obat anelgesik dan antipiretik, terutama dimetabolisis dalam tubuh menjadi
metabolit aktif, N-asetil-p-aminofenol (asetaminofen) dan dalam jumlah kecil metabolit
glukuronida dari 2-hidroksifenasetin yang tidak aktif.

Sekarang fenasetin digunakan oleh asetaminofen karena bersifat nefrotoksik dan


menimbulkan efek samping methemoglobin yang lebih besar dibanding asetaminofen.
Meskipun demikian pada dosis berlebih, asetaminofen dapat menimbulkan kerusakan
hati karena pada jalur biotransformasi normal akan membentuk metabolit reaktif N-
asetilimidokuinon yang dapat mengikat jaringan hati secara irreversibel. Pada dosis normal
metabolit reaktif akan terkonjugasi dengan glutation.
B. RANCANGAN PRA OBAT UNTUK MENGEMBANGKAN SIFAT FISIKA DAN
SIFAT BIOLOGIS OBAT
Sifat fisika dan biologis obat yang tidak diinginkan, seperti baud an rasa yang tidak
enak, efek iritasi pada saluran cerna, dan absorbs dalam usus yang rendah, kemungkinann
dapat diperbaiki atau dihilangkan melalui modifikasi kimia molekul senyawa induk, dengan
cara membentuk pra-obat yang tidak aktif. Setelah diabsorbsi, pra-obat mengalami hidrolisis
atau reduksi di hati oleh enzim-enzim tubuh menghasilkan obat aktif.
Proses di atas dapat dijelaskan secara skematik sebagai berikut :

Enzim-enzim yang terlibat dalam aktivasi pra-obat antara lain adalah α-kimotripsin,
tripsin, elastase, karboksilesterase, dan lipase. Enzim-enzim tersebut mampu menghidrolisis
ester atau ikatan peptida pra-obat, menghasilkan senyawa aktif.
Zimogen merupakan prekursor dari enzim-enzim α-kimotripsin, tripsin, dan elastase.
Zimogen dihasilkan oleh pankreas dan bersifat tidak aktif. Setelah memasuki duodenum
zimogen diubah oleh enzim preoteolik menjadi enzim-enzim aktif, yang dapat memecah
protein dan polipeptida melalui proses hidrolisis ikatan peptida. Ikatan peptida dari sisi
karboksil dari triptofan, tirosin, dan fenilalanin lebih cepat dihidrolisis oleh α-kimotripsin
dibanding ikatan peptida yang berdekatan dengan residu hidrofob, seperti pada leusin dan
metionin, atau pada ikatan peptida lain yang ada dalam struktur peptida. Ester dan turunan
amida dari triptofan, tirosin, dan fenilalanin juga merupakan substrat yang baik dari enzim α-
kimotripsin. Contohnya yaitu pada p-nitrofenilasetat, substrat tidak khas yang mempunyai
gugus penarik electron kuat, dengan mudah dihidrolisis oleh α-kimotripsin.
Tripsin secara cepat menghidrolisis ikatan-ikatan peptida turunan ester dan amida dari
L-asam amino dasar, seperti arginin dan lisin, sedang enzim elastase menunjukkan kekhasan
yang tinggi terhadap turunan asam amino yang tidak bermuatan dan asam amino rantai
samping non-aromatik, seperti glisin, alanin, valin, leusin, dan serin.
Enzim karboksilesterase, teruatama yang terdapat di hati, ginjal, duodenum, dan otak,
dengan cepat menghidrolisis ester-ester, dan dengan kecepatan yang lebih rendah pada
beberapa amida-amida. Karboksilesterase lebih efisien untuk menghidrolisis ester-ester tidak
khas dibanding α-kimotripsin, dengan kecepatan 104 - 105 lebih besar.
Enzim lipase pancreas yang terdapat saluran cerna dapat menghidrolisis ester-ester
yang tidak larut sempurna dalam air.
Telah banyak pengetahuan tentang proses metabolism yang terjadi dalam tubuh. Obat
sebagai subyek akan diubah menjadi produk biologis yang aktif. Dalam hal tertenntu,
pengetahuan ini merangsang ahli kimia medicinal untuk melakukan manipulasi kimia yang
lebih baik agar menghasilkan obat yang secara terapetik aktif dan mempunyai penampilan
yang lebih baik dibanding senyawa induk.
Manipulasi kimia mungkin dirancang untuk memperpendek atau meningkatkan masa
kerja senyawa induk, dengan cara modifikasi senyawa induk dan meramalkan hal-hal yang
mempengaruhi kecepatan metabolismenya. Modifikasi ini dapat mempengaruhi lama obat
dalam plasma dan menjaga agar kadar obat tetap berada di atas nilai ambang yang
bertanggung jawab pada efek farmakologis.
Pendekatan yang lebih rasional pada pengembangan obat-obat ini hanya untuk obat-
obat yang telah ada atau pada tipe-tipe dasar obat dengan aktivitas yang telah diketahui. Hal
ini berarti untuk mendapatkan aktivitas biologis yang diinginkan, senyawa induk sebagai
jalur pengembangan produk terapetik, menjadi lebih dapat diterima dan lebih meyakinkan
dibanding sebelumnya.
Pengembangan pra-obat digunakan untuk meingkatkan absorbsi obat dalam saluran
cerna, menghilangkan sifat fisik, seperti bau dan rasa yang tidak menyenangkan, untuk
pengaturan obat pada tempat yang spesifik dalam tubuh, untuk meningkatkan kelarutan obat,
untuk memperpendek masa kerja obat, untuk memperpanjang masa kerja obat, dan untuk
meningkatkan kestabilan obat.
1. Enzim-enzim yang terlibat dalam aktivasi pra-obat
2. Modifikasi untuk meningkatkan penyerapan obat
Pada pemberian secara oral, banyak turunan penisilin yang tidak diabsorbsi secara
baik pada saluran cerna. Oleh karena itu, digunakan ester-ester lipofilnya untuk
meningkatkan absorbs obat. Ester-ester alifatik sederhana dan ester pra-obat dari penisisilin
diabsorbsi lebih baik pada saluran cerna, di tubuh ester akan terhidrolisis melepaskan
penisilin. Ampisilin, antibiotic turunan penisilin dengan spektrum luas, mempunyai sifat
lipofil yang rendah, pada pemberian secara oral hanya 30-40% yang diabsorbsi oleh saluran
cerna. Bentuk pra-obat ester ampisilin seperti pivampisilin, bakampisilin, dan talampisilin
lebih mudah diabsorbsi oleh saluran cerna dibanding ampisilin. Dalam cairan tubuh, pra-obat
di atas segera terhidrolisis oleh enzim esterase melepaskan ampisilin.
Pivampisilin adalah pra-obat yang lebih disukai karena sebelum diabsorbsi hanya
sedikit yang terhidrolisis dalam usus. Pivampisilin merupakan ester pivaloiloksimetil,
emngandung gugus asiloksimetil, yang segera terhidrolisis oleh enzim membentuk ester
hidroksimetil. Ester ini adalah hemiasetal dari formaldehid, di tubuh ester secara spontan
terpecah melepaskan ampisilin dan formaldehid. Bakampisilin dengan cara serupa akan
dipecah menjadi ampisilin dan asetaldehid, sedang talampisilin menjadi ampisilin dan 2-
karboksibenzaldehid.
Bentuk ester sederhana penisilin, missal ester metil, lebih stabil secara in vivo
kemungkinan karena membentuk enzim-asil yang stabil, oleh adanya pengaruh halangan
ruang dari inti penisilin, dengan melepaskan fragmen alkohol.

Ester asiloksimetil juga membentuk enzim-asil dengan pengaruh halangan ruang yang
lebih rendah sehingga mudah mengalami deasilasi. Obat yang mempunyai kepolaran tinggi
tidak dapat melewati sawar darah otak. Penetrasi yang baik dari antagonis gas saraf
pralidoksim ke system saraf pusat dapat dicapai dengan menggunakan bentuk pra-obat
turunan dihidropiridin, suatu garam piridinium, yang bersifat lebih non-polar. Bentuk ini
dapat melewati sawar darah otak, mencapai tempat spesifik di otak dan dengan cepat
dioksidasi menjadi bentuk aktifnya.

Asiklovir adalah senyawa yang digunakan untuk pemgobatan infeksi herpes simpleks
dan herpes zoster. Secara oral absorpsi dalam saluran cerna relatif rendah, yaitu lebih kurang
20% pada dosis 200 mg dan sedikit meningkat pada dosis di atas 800 mg. Pra-obat asiklovir
adalah 6-deoksiasiklovir, digunakan sebagai pencegahan infeksi herpes pada penderita
hematologis malignan. Secara oral 6-deoksiasiklovir diabsorpsi lebih baik dan memberikan
kadar plasma lebih tinggi dibanding asiklovir. Pada in vivo senyawa diubah menjadi asiklovir
aktif oleh enzim xantin oksidase.

Efek antihipertensi dari asam enalaprilat, suatu penghambat enzim pengubah


angiotensin (Angiotensin-Converting Enzyme = ACE), telah dikembangkan lebih lanjut
dengan mengubahnya menjadi bentuk ester etil, enalapril, yang secara oral diabsorpsi lebih
baik. Pra-obat enalapril pada in vivo dipecah oleh enzim menjadi asam enalaprilat aktif.
Adrenalin digunakan untuk pengobatan glaucoma karena dapat mengurangi tekanan
intraocular. Pra-obat yang lebih lipofil, dipivefrin, mempunyai efek terapetik lebih baik
dibanding adrenalin. Dipivefrin 100 kali lebih aktif dibanding adrenalin karena transpor ke
kornea lebih efisien, diikuti oleh pemecahan ester pada jaringan kornea, melepaskan
adrenalin dalam cairan aqueous humour. Dipivefrin dengan dosis yang lebih rendah (0,1%)
dibanding adrenalin (1,0%), sudah memberikan efek yang diinginkan, dan dapat mengurangi
efek samping yang ditimbulkan oleh adrenalin, seperti efek terhadap jantung.

Pilokarpin adalah obat mata yang mempunyai efek miotik, dengan masa kerja pendek.
Garam kuartener heksadekanoilmetilpilokarpin mempunyai rantai samping yang bersifat
lipofil. Pada kadar sepersepuluh dari pilokarpin, dapat memberikan efek miotik dengan masa
kerja yang lebih panjang dibanding pilokarpin. Aktivitas tersebut ditunjukkan oleh
pilokarpin, sebagai hasil pemecahan hidrolitik garam kuartener diikuti dengan pelepasan
formaldehid.

3. Modifikasi untuk menghilangkan sifat fisik obat yang tidak diinginkan


Formaldehid adalah gas tak berwarna yang mudah terbakar, berbau tidak
menyenangkan dan dapat mengiritasi mukosa membran. Larutan formaldehid digunakan
sebagai disinfektan dan antiseptik. Formaldehid tidak digunakan secara langsung melalui oral
karena menimbulkan efek samping dan toksisitas cukup besar. Metanamin, pra-obat yang
dibuat dengan mereaksikan formaldehid dan amonia, dapat menghilangkan sifat fisik yang
tidak diinginkan di atas, dan sangat berguna untuk antiseptik saluran seni. Pada pH urin yang
bersifat asam, metanamin melepaskan secara perlahan-lahan formaldehid aktif dan amonia di
tubulus ginjal.

Antibiotik kloramfenikol, sekarang jarang digunakan secara oral, kecuali untuk


pengobatan demam tipoid dan infeksi Salmonella, karena menimbulkan efek toksik
agranulositosis cukup besar. Kloramfenikol mempunyai rasa yang sangat pahit sehingga
kurang sesuai diberikan pada anak-anak. Kloramfenikol sekarang digunakan pada sediaan
farmasi dalam bentuk tidak aktifnya, yaitu ester palmitat atau sinamat yang tidak berasa. Obat
aktif akan dilepaskan aktifnya dari bentuk esternya melalui proses hidrolisis oleh enzim
esterase yang ada di usus halus.

Rasa pahit antibiotik klindamisin dapat ditutupi dalam bentuk pra-obat ester palmitat, sedang
eritromisin dalam bentuk pra-obat ester hemisuksinat.
4. Modifikasi untuk pengaturan obat pada tempat yang khas di tubuh
Modifikasi obat menjadi pra-obat mempunyai peran penting untuk meningkatkan
efikasi obat, karena ada perbedaan distribusi pra-obat dalam jaringan tubuh sebelum
melepaskan bentuk aktifnya. Modifkasi tersebut dapat dilakukan dengan beberapa cara, yaitu
membuat senyawa menjadi lebih hidrofilik, pembentukan ester, pembentukan kompleks
dengan ADN, dan mengembangkan lokalisasi selektif obat di dalam sel target. Penggabungan
gugus-gugus hidrofilik kuat pada sulfonamida, dapat mencegah absorpsi obat pada saluran
cerna sehingga pra-obat tetap tinggal di saluran usus dan efektif untuk pengobatan infeksi
usus. Contohnya sulfaguanidin, suksinilsulfatiazol, dan ptalilsulfatiazol.

Contoh serupa adalah merancang glikosida tertentu dari obat antiradang kortison, dengan
tujuan agar pra-obat dapat melepaskan senyawa induk aktif dalam usus besar.

Glikosida obat bersifat meruah dan pada umumnya lebih bersifat hidrofil dibanding
senyawa induknya, sehingga dapat menurunkan absorpsi obat dalam saluran cerna. Di usus
besar, pra-obat dihidrolisis oleh enzim glikosidase bakteri, melepaskan senyawa induk aktif.
Pengembangan lokalisasi selektif obat telah dicapai pada obat-obat antikanker yang mampu
menekan pertumbuhan jaringan neoplastik dengan menggunakan pra-obat non-toksik, yang
dapat melepaskan obat aktif dalam sel kanker. Cara lain adalah meningkatkan aktivitas enzim
dalam sel, seperti meningkatkan aktivitas enzim reduktase pada sel-sel hipoksik yang
kekurangan oksigen.
Pra-obat siklofosfamid digunakan untuk pengobatan jenis kanker tertentu dan sebagai
kekebalan sesudah transplantasi organ. Pra-obat tersebut tidak mempunyai sifat mengalkilasi
karena adanya sifat penarik elektron dari gugus fosfono yang berdekatan akan menurunkan
sifat nukleofil atom nitrogen dari β-kloretilamin sehingga mencegah pembentukan ion
pengalkilasi etilenium reaktif. Pra-obat dimetabolisis mmelalui proses hidroksilasi di hati
menjadi senyawa pengalkilasi aktif dan normustin.
Akrolein yang dihasilkan pada waktu cincin siklofisfamid terbuka dapat
menyebabkan kerusakan kandung kemih. Kesulitan ini dapat diatasi siklofosfamid diberikan
bersama-sama dengan alkil sulfide (sodium α-merkaptoetansulfonat; Mesna), karena akrolein
yang terbentuk akan mengalami adisi pada atom C-β menghasilkan produk yang tidak toksik.
Cara lain adalah menggunakan bentuk modifikasi siklofosfamid yang tidak membentuk
akrolein pada waktu cincin terbuka. Pembentukan pra-obat dan bentuk modifikasi
siklofosfamid di atas dijelaskan pada mekanisme berikut :

5. Modifikasi untuk meningkatkan kelarutan obat


6. Modifikasi untuk meningkatkan masa kerja obat
7. Modifikasi untuk kestabilan obat
C. RANCANGAN YANG LEBIH EFISIEN BERDASARKAN METABOLISME OBAT
Telah banyak pengetahuan tentang proses metabolism yang terjadi dalam tubuh. Obat sebagai
subyek diubah menjadi produk biologis yang tidak aktif. Dalam hal tertentu, pengetahuan ini
merangsang ahli kimia medicinal untuk melakukan manipulasi kimia yang lebih baik agar
menghasilkan obat yang secara terapetik aktif dan mempunyai tampilan yang lebih baik
dibanding senyawa induknya. Manipulasi kimia mungkin dirancang untuk memperpendek
atau meningkatkan masa kerja senyawa induk, dengan cara memodifikasi senyawa induk dan
meramalkan hal-hal yang mempengaruhi kecepatan metabolismenya. Modifikasi ini dapat
mempengaruhi lama obat dalam plasma dan menjaga agar kadar obat tetap berada di atas
nilai ambang yang bertanggung jawab pada efek farmakologis. Pendekatan yang lebih
rasional pada rancangan obat ini hanya digunakan untuk obat-obat yang telah ada atau pada
tipe dasar obat dengan aktivitas yang diketahui. Hal ini berarti untuk mendapatkan aktivitas
biologis yang diinginkan, senyawa induk sebagai jalur pengembangan produk terapetik
menjadi lebih dapat diterima dan lebih meyakinkan dibanding sebelumnya.
1. Modifikasi untuk memperpendek masa kerja obat
Pemasukan ke molekul obat gugus-gugus yang mudah diserang (gugus vulnerable) oleh
proses metabolisme dalam tubuh, akan memberikan masa kerja yang lebih singkat dibanding
senyawa induk. Diperkirakan hasil modifikasi tersebut tidak mengubah aktivitas, penyerapan,
dan distribusi senyawa induk. Sangat sedikit contoh-contoh yang diketahui bahwa lebih
diinginkan turunan dengan efek terapetik yang lebih singkat dibanding senyawa induk,
kecuali untuk obat-obat yang digunakan untuk operasi pembedahan. Untuk pengobatan
kronik pada umumnya lebih disukai obat-obat dengan masa kerja yang panjang.
Obat relaksasi otot sering digunakan sebagai penunjang anestesi pada operasi
pembedahan, agar diperoleh efek relaksasi otot yang lebih besar. Bila diperlukan anestesi
dengan masa kerja singkat, suatu bahan dipolarisasi dengan masa kerja yang panjang seperti
dekametonium, menyebabkan rasa nyeri yang tidak menyenangkan, setelah pasien sadar.
Dalam keadaan ini lebih baik digunakan relaksan otot yang mempunyai masa kerja singkat,
seperti suksametonium klorida. Suksametonium mengandung dua gugus ester vulnerable
diantara dua atom N-kationik, sehingga senyawa mudah dimetabolisis.
Hidrolisis suksametonium klorida oleh enzim esterase plasma akan menghasilkan senyawa
inert, asam suksinat dan kolin, sehingga masa kerja obat menjadi lebih singkat.
2. Modifikasi untuk memperpanjang masa kerja obat
Suatu senyawa induk mungkin diubah menjadi obat dengan masa kerja yang lebih panjang
melalui beberapa cara. Gugus-gugus pada senyawa induk yang mudah dimetabolisis (gugus
vulnerable) akan memberikan masa kerja yang lebih panjang bila:
a. Dilindungi dari serangan metabolik, yaitu dengan menempatkan gugus tertutup lain di
dekatnya sehingga efek halangan ruang menjadi lebih besar
b. Diganti dengan gugus-gugus yang lebih sulit dimetabolisis

a. Meningkatkan efek halangan ruang pada gugus vulnerable


Gugus-gugus vulnerable pada senyawa induk obat dapat diberikan efek halangan ruang
terhadap proses metabolic, dengan cara memasukkan gugus alkil di sekitarnya. Keberhasilan
metode ini terlihat pada kenaikan waktu paro biologis dari seri alcohol.
3. Modifikasi untuk meningkatkan kekhasan tempat