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26/11/2018 Clinical manifestations and diagnosis of adult Still's disease - UpToDate

Autor: Lisa A Mandl, MD, MPH


Section Editor: James R O'Dell, MD
Deputy Editor: Paul L Romain, MD

Divulgaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nuevas pruebas y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de literatura vigente hasta octubre 2018. | Este tema se actualizó por última vez el 9 de
septiembre de 2018.

INTRODUCCIÓN - La enfermedad de Still del adulto (TEA) es un trastorno inflamatorio caracterizado por
fiebres cotidianas, artritis y una erupción evanescente. George Still, descrito por primera vez en niños en 1896,
se refiere a la artritis idiopática juvenil sistémica [ 1 ]. En 1971, el término "enfermedad de Still del adulto" se
usó para describir una serie de pacientes adultos que tenían características similares a los niños con artritis
idiopática juvenil sistémica y no cumplían los criterios para la artritis reumatoide clásica (AR) [ 2 ]. (Ver "Artritis
idiopática juvenil sistémica: manifestaciones clínicas y diagnóstico" .)

Las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de TEA se revisarán aquí. El tratamiento y pronóstico de la TEA
se presentan por separado. (Ver "Tratamiento de la enfermedad de Still adulto" .)

ETIOLOGÍA : se desconoce la etiología de la enfermedad de Still del adulto (TEA); tanto los factores
genéticos como una variedad de desencadenantes infecciosos se han sugerido como importantes, pero no ha
habido pruebas de una etiología infecciosa, y la evidencia que respalda el papel de los factores genéticos ha
sido variada. No se sabe si todos los pacientes con TEA comparten los mismos factores etiopatogénicos.

Los patógenos propuestos han incluido numerosos virus [ 3-7 ]; sospechosos de patógenos bacterianos
incluyen Yersinia enterocolitica y Mycoplasma pneumoniae [ 5,8 ].

Como ejemplo de los estudios sobre la inmunogenética del TEA, en una serie de 62 pacientes franceses, el
antígeno leucocitario humano (HLA) -B17, -B18, -B35 y -DR2 se asociaron con TEA [ 9 ]. Sin embargo, otros
estudios no han confirmado estos hallazgos [ 10 ]. Los casos familiares son infrecuentes y ha habido pocos
informes de casos en gemelos [ 11 ].

EPIDEMIOLOGÍA : la enfermedad de Still en adultos es muy poco frecuente. Un estudio francés retrospectivo
estimó que la incidencia anual de la enfermedad de Still en adultos (TEA) era de 0,16 casos por cada 100.000
personas, con una distribución equitativa entre los sexos [ 12 ]. Existe una distribución bimodal de edad, con
un pico entre las edades de 15 y 25 años y el segundo entre las edades de 36 y 46 años. Sin embargo, se han
notificado pacientes mayores de 70 años [ 13,14 ].

HISTORIA NATURAL / CURSO DE ENFERMEDADES : el curso clínico de la enfermedad de Still del adulto
(TEA) se puede dividir en tres patrones principales: monofásico (o monocíclico), intermitente y crónico [ 15-17
]. Aproximadamente un tercio de los pacientes pertenecen a cada categoría; sin embargo, en algunos estudios
el patrón articular crónico es más común. No es infrecuente que los dos primeros patrones (monofásico e
intermitente) evolucionen hacia el patrón articular crónico [ 15,18 ].

● Patrón monofásico: los pacientes con TEA monofásica tienen un curso de la enfermedad que
generalmente dura entre semanas y meses, y se resuelve por completo en menos de un año en la
mayoría de los pacientes. Las características sistémicas, que incluyen fiebre, erupción cutánea, serositis y
hepatoesplenomegalia, predominan en este grupo.

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● Patrón intermitente: los pacientes con TEA intermitente tienen uno o más brotes de enfermedad, con o sin
síntomas articulares, con remisiones completas entre los episodios que duran desde semanas hasta uno o
dos años. Aunque no se pueden predecir brotes posteriores, tienden a ser menos graves y de menor
duración que el episodio inicial de la enfermedad.

● Patrón crónico: los pacientes con TEA crónica tienen una enfermedad persistentemente activa, en la que
generalmente predominan los síntomas articulares. Una artritis destructiva puede ocurrir en pacientes en
este grupo.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS : las principales características clínicas de la enfermedad de Still en adultos


(TEA) incluyen fiebre, erupción cutánea y artritis o artralgia; cada uno ocurre en alrededor del 75 al 95 por
ciento de los pacientes (vea 'Fiebre' a continuación y 'Erupción' a continuación y 'Musculoesquelético' a
continuación) [ 19 ]. La mayoría de los pacientes experimentaron cada uno de una serie de otros síntomas o
hallazgos, como mialgia, faringitis, linfadenopatía y esplenomegalia. (Consulte 'Musculoesquelético' a
continuación y 'Faringitis' a continuación y 'Linfadenopatía y esplenomegalia' a continuación).

Otras características que ocurren en una minoría de pacientes incluyen hepatomegalia, pleuritis, pericarditis y
dolor abdominal (consulte "Enfermedad hepática" más adelante y "Enfermedad cardiopulmonar" más abajo).
Una complicación infrecuente pero grave, potencialmente fatal es el síndrome de activación de macrófagos.
(Ver 'Síndrome de activación de macrófagos' continuación).

Fiebre : la fiebre de la TEA suele ser cotidiana (fiebre recurrente diaria) o doble divisoria (dos picos de fiebre
por día). La fiebre suele preceder a otras manifestaciones. Los cambios bruscos de temperatura pueden ser
dramáticos, con cambios de 4ºC (7.2ºF) dentro de las cuatro horas [ 1,20 ]. La defervescencia completa no
siempre es una característica de las fiebres cotidianas en pacientes con TEA, ya que la fiebre persiste entre
los picos en aproximadamente el 20 por ciento de los casos [ 9 ]. ASD también puede presentarse como fiebre
de origen desconocido (FUO) y puede ser una causa común de FUO en algunas regiones [ 21 ]. Una
temperatura superior a 39.5ºC se asocia más fuertemente con el patrón monofásico de ASD [ 17 ].
(Ver"Etiologías de fiebre de origen desconocido en adultos" y "Curso de historia natural / enfermedad" .

Rash - La erupción clásica de los TEA piel es una erupción cutánea evanescente,, macular o maculopapular
de color salmón que es por lo general no pruriginosa y tiende a ocurrir con la fiebre y desaparecer durante
periodos afebriles. La erupción afecta predominantemente el tronco y las extremidades, pero también puede
afectar las palmas de las manos, las plantas de los pies y, ocasionalmente, la cara. El fenómeno de Koebner
puede estar presente, en el cual la erupción cutánea a veces puede ser provocada al acariciar la piel; la
erupción a veces se puede encontrar en un examen físico en áreas donde hay presión sobre la piel debido a la
ropa ajustada, como en la línea del cinturón o debajo de los senos.

La histopatología cutánea en TEA revela hallazgos inespecíficos, que incluyen edema dérmico e inflamación
perivascular leve en la dermis superficial, que consiste principalmente en linfocitos e histiocitos ( imagen 1A-B
). La inmunofluorescencia de la biopsia de la piel puede mostrar una ligera deposición del componente 3 del
complemento (C3) en las paredes de los vasos sanguíneos [ 22 ].

Musculoesquelético : las artralgias o artritis son características universales de la TEA, y las mialgias son
comunes:

● Artralgia y artritis : inicialmente, la artritis puede ser leve, transitoria y oligoarticular. Estas
manifestaciones evolucionan durante un período de meses en algunos pacientes a una poliartritis más
grave y potencialmente destructiva [ 22 ]. Las articulaciones más comúnmente involucradas, en orden
descendente, son las rodillas, muñecas, tobillos, codos, articulaciones interfalángicas proximales y
hombros. La fusión de las articulaciones de la muñeca es una característica de la TEA, aunque solo

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ocurre en una minoría de pacientes. El líquido sinovial y los hallazgos en los tejidos son compatibles con
la artritis inflamatoria. (Consulte 'Líquido y tejido sinovial' a continuación).

En un estudio de Japón, que incluyó 71 pacientes que cumplían con los criterios para TEA, pero no con
artritis reumatoide (AR) u otras enfermedades reumáticas, 16 de 71 pacientes (23 por ciento) cumplieron
posteriormente los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 1987 para
RA después de una mediana de seguimiento de 18 meses (rango de 6 a 132 meses) [ 23 ]. Pocos de los
pacientes tuvieron pruebas positivas para el factor reumatoide (RF) o anticuerpos peptídicos anti-
citrulinados y, a diferencia de RA 6 de 16 (38 por ciento), tenían artritis inflamatoria que afectaba las
articulaciones interfalángicas distales. Estos pacientes también tenían niveles más bajos de ferritina o
interleucina (IL) -18 que los otros pacientes con TEA.

● Mialgia : la mialgia es común, a menudo empeora con los picos de fiebre y, a veces, puede ser grave y
debilitante. La debilidad muscular no está presente, pero las concentraciones séricas de creatina quinasa
y aldolasa pueden estar ligeramente elevadas [ 9 ]. Los estudios electromiográficos y la biopsia muscular
suelen ser normales o muestran una miopatía inflamatoria inespecífica.

Faringitis : una faringitis grave no supurativa es común en la TEA. En una revisión de la literatura de 341
casos, el dolor de garganta se observó en el 69 por ciento [ 24 ]. En ocasiones, la faringitis puede preceder al
desarrollo de fiebre o erupción cutánea y también puede ocurrir con recaídas de la enfermedad. Un estudio
con resonancia magnética (RM) del cuello sugirió que la pericondritis cricotiroidea o la faringitis no exudativa
aséptica podría ser la etiología del dolor de garganta [ 24,25 ].

Enfermedad hepática : la hepatomegalia se informa en una minoría significativa de pacientes; la frecuencia


en diferentes estudios varía de 12 a 45 por ciento [ 19 ]. Las elevaciones modestas de las aminotransferasas
hepáticas séricas y la fosfatasa alcalina son aún más comunes (consulte "Estudios de la función hepática" más
adelante). Estos cambios generalmente están relacionados con la enfermedad, en lugar de los medicamentos
utilizados para tratar la TEA, ya que generalmente son anteriores al uso de fármacos antiinflamatorios no
esteroides (AINE) y mejoran a medida que la enfermedad responde [ 26 ].

Se han descrito al menos ocho casos de insuficiencia hepática fulminante en asociación con TEA, con cuatro
muertes [9, 27 ]. Todos los pacientes habían sido tratados con AINE. (Consulte 'Síndrome de activación de
macrófagos' a continuación).

Enfermedad cardiopulmonar : se ha observado pericarditis, derrames pleurales e infiltrados pulmonares


transitorios en 30 a 40 por ciento de los pacientes con TEA [ 18,19,28 ]. Los pacientes afectados pueden
quejarse de tos leve, dolor pleurítico torácico o disnea leve. Sin embargo, también se ha descrito la
enfermedad pulmonar intersticial grave [ 29 ]. De manera poco frecuente, algunos pacientes progresan al
síndrome de dificultad respiratoria aguda [ 28,30,31 ]. Otra complicación poco frecuente es la miocarditis, que
puede causar arritmias, insuficiencia cardíaca y taponamiento cardíaco [ 32 ]. La pleuritis y el síndrome de
dificultad respiratoria aguda (SDRA) son más comunes en la TEA cuando se asocia con el síndrome de
activación de macrófagos (MAS). (Ver'Síndrome de activación de macrófagos' a continuación.)

Linfadenopatía y esplenomegalia : alrededor de la mitad de los pacientes con TEA se observan ganglios
linfáticos cervicales ligeramente sensibles y agrandados. La linfadenopatía está presente en hasta dos tercios
de los pacientes, y la esplenomegalia también puede ocurrir en un tercio a la mitad de los pacientes con TEA [
19 ]. Típicamente, la linfadenopatía es simétrica. Debido a la frecuente presencia de fiebre y leucocitosis,
puede haber confusión diagnóstica con linfoma en pacientes con TEA que también tienen linfadenopatía. (Ver
'Diagnóstico diferencial' a continuación.)

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La biopsia de ganglio linfático en la TEA generalmente muestra hiperplasia inmunoblástica paracortical intensa,
que es distinta de los cambios observados con la AR, el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome de
Sjögren o la enfermedad de Kikuchi [ 33 ]. Los cambios en la microscopía óptica pueden parecerse al linfoma,
pero la inmunohistoquímica revela una hiperplasia policlonal de células B benigna [ 34,35 ].

Síndrome de activación de macrófagos : el ASD puede asociarse con el MAS, que también se conoce
como linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) o síndrome hemofagocítico reactivo (RHS), pero generalmente se
denomina MAS (o RHS) cuando ocurre en ASD o en un juvenil sistémico. artritis idiopática. Se ha pensado que
esta complicación de la TEA se presenta en una pequeña minoría de pacientes, pero se puede diagnosticar de
forma insuficiente, como lo sugieren los estudios retrospectivos en los que se produjo una MAO en 6 (12 por
ciento) de 50 pacientes [ 36 ] y 21 (19 por ciento) de 109 pacientes [ 37 ] que cumplieron con los criterios de
clasificación de Yamaguchi para ASD. Otros estudios han informado de MAS en el 15 por ciento de 52
pacientes [ 38 ] y en el 14 por ciento de 57 pacientes [ 17]]; El MAS fue el síntoma de presentación en siete de
los ocho pacientes en el estudio anterior y seis de los ocho pacientes en el último estudio. El MAS puede
ocurrir en cualquier momento durante el ASD, y las presentaciones simultáneas del ASD y el MAS no son
inusuales. (Ver "Características clínicas y diagnóstico de la linfohistiocitosis hemofagocítica", sección
"Trastornos reumatológicos / MAS" .)

Las llamaradas de ASD y el desarrollo de MAS pueden ser similares clínicamente. La anemia y la elevación
marcada de la ferritina sérica y la proteína C reactiva (PCR) pueden ocurrir en cualquiera de las dos
condiciones. A diferencia de la ASD, los pacientes con MAS pueden tener leucopenia y / o trombocitopenia y
niveles muy altos de triglicéridos séricos. Además, a pesar de los aumentos en ferritina y PCR, los niveles de
haptoglobina y fibrinógeno pueden ser normales o bajos en los pacientes con TEA que desarrollan MAS, y
algunos de estos pacientes tienen tasas de sedimentación de eritrocitos (ESR) normales o inesperadamente
bajas [ 36,38, 39 ]. Un estudio sugiere que la MAS es particularmente probable en pacientes con al menos dos
de los siguientes: trombocitopenia, anemia y hepatomegalia [ 37]]. La característica diagnóstica del MAS es la
presencia en el examen de la médula ósea de numerosos macrófagos bien diferenciados (histiocitos) que
participan activamente en la fagocitosis de elementos hematopoyéticos [ 36,40 ]. La pancitopenia es más
común en el TEA cuando se asocia con MAS.

MAS y HLH no asociados con ASD también deben considerarse en el diagnóstico diferencial de ASD. (Ver
'Diagnóstico diferencial' a continuación.)

Otras manifestaciones hematológicas : otras manifestaciones hematológicas pueden asociarse con ASD,
incluidas anomalías de laboratorio asociadas con la respuesta inflamatoria (ver "Hematología hallazgos" más
adelante) y trastornos clínicos adicionales, como anemia hemolítica microangiopática asociada con trombótica
trombocitopénica púrpura-hemolítica urémica síndrome [ 41- 43 ], y la coagulación intravascular diseminada [
36 ]. (Consulte "TTP adquirida: manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Características clínicas, diagnóstico y
tratamiento de la coagulación intravascular diseminada en adultos" .)

Síntomas gastrointestinales : el dolor abdominal puede aparecer en hasta la mitad de los pacientes con
TEA, pero las estimaciones de su frecuencia varían ampliamente, de 1 a 48 por ciento [ 19 ]. También pueden
ocurrir náuseas, anorexia y pérdida de peso, a menudo junto con otros síntomas constitucionales. Los
síntomas abdominales pueden estar relacionados con linfadenitis, peritonitis aséptica o pancreatitis aguda [ 18
].

Otras características clínicas : las manifestaciones raras de ASD incluyen enfermedad renal, con
proteinuria que puede estar asociada con nefritis intersticial, glomerulonefritis mesangial, glomerulopatía
colapsante o amiloidosis secundaria; afectación neurológica, como convulsiones, meningitis aséptica,
leucoencefalopatía posterior reversible o encefalitis; y manifestaciones oftalmológicas, como
queratoconjuntivitis sicca, conjuntivitis, episcleritis y uveítis [ 16,19,27,44 ].
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HALLAZGOS DE LABORATORIO : una serie de hallazgos de laboratorio son característicos de la


enfermedad de Still del adulto (TEA) ( tabla 1 ), incluida una elevación de los reactantes de fase aguda,
incluida la ferritina, que generalmente se acompaña de leucocitosis, con un mayor número de granulocitos que
a veces son inmaduros apariencia. También se observan anemia, aminotransferasas hepáticas elevadas y
otros cambios. Los hallazgos de laboratorio en ASD son inespecíficos, aunque las elevaciones en la ferritina
sérica pueden ser sorprendentes, y se observan comúnmente en niveles que están por encima de los típicos
de las respuestas de fase aguda en otros trastornos.

Respuesta de fase aguda

ESR y CRP : se observan elevaciones marcadas en los reactantes de fase aguda (p. Ej., ESR y CRP) en
prácticamente todos los pacientes con TEA [ 9 ].

Ferritina sérica : la ASD se ha asociado con concentraciones de ferritina sérica notablemente elevadas en
hasta el 70 por ciento de los pacientes [ 5 ]. Esta es probablemente una respuesta de fase aguda, ya que los
hepatocitos que responden a citoquinas inflamatorias pueden aumentar la síntesis de ferritina [ 45 ]. Las
elevaciones se correlacionan con la actividad de la enfermedad y se han sugerido como un marcador
serológico para controlar la respuesta al tratamiento [ 46-48 ].

Se han observado concentraciones séricas de ferritina que superan los 3000 ng / ml (lo normal es de 40 a 200
ng / ml) en el ASD, y algunos pacientes tienen valores superiores a los 10.000 ng / ml [ 40,49 ].

El porcentaje de ferritina que está glicosilada en la TEA tiende a ser más bajo que en otras enfermedades
reumáticas [ 47,50-52 ]. En un estudio, por ejemplo, los valores respectivos fueron 3.7 y 30 por ciento [ 47 ]. El
porcentaje de ferritina glicosilada puede permanecer bajo tanto en la fase activa de la enfermedad como en la
remisión [ 51 ].

Hematología : la respuesta de fase aguda en pacientes con TEA suele ir acompañada de una leucocitosis,
con un recuento de glóbulos blancos periféricos que supera las 15,000 células / microL . Hay un predominio de
granulocitos. La presencia de formas inmaduras, incluidas las bandas, puede imitar los hallazgos en un
proceso séptico. En la mayoría de los pacientes se observa una anemia normocítica normocrómica con una
hemoglobina inferior o igual a 10 g / dL , y la trombocitosis reactiva también es común. En raras ocasiones,
puede aparecer una aplasia eritrocítica pura [ 53 ].

Los hallazgos en el examen de la médula ósea en una serie de 12 pacientes con TEA revelaron hiperplasia de
precursores granulocíticos en todas las muestras de médula [ 54 ]. Otras características que fueron menos
frecuentes incluyeron hipercelularidad (75 por ciento), histiocitos aumentados (25 por ciento) y presencia de
hemofagocitosis (17 por ciento). (Consulte "Evaluación de los frotis de aspirado de médula ósea" .)

El síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica, con anemia hemolítica


microangiopática y coagulación intravascular diseminada ocurren con muy poca frecuencia. (Ver 'Otras
manifestaciones hematológicas' arriba).

Estudios de función hepática - Las elevaciones en los alanina aminotransferasas en suero y aspartato, así
como lactato deshidrogenasa, se observan en el 75 por ciento de los pacientes con ASD [ 9 ]. Los hallazgos de
la biopsia hepática son inespecíficos, pero su gravedad varía desde una necrosis hepática mínimamente
anormal hasta una fulminante [ 9,27 ].

Estudios inmunológicos : los anticuerpos antinucleares (ANA) y el factor reumatoide (FR) están presentes
en menos del 10 por ciento de los pacientes y, por lo general, solo en títulos bajos. Los niveles séricos
elevados de interleucina (IL) -6, factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa e interferón gamma están
frecuentemente presentes en pacientes con TEA, pero no son específicos para este trastorno [ 55 ]. La IL-18

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también está elevada en la ASD, y la elevación parece ser más específica para la ASD que para otras
enfermedades reumáticas sistémicas [ 56 ]. Ninguna de las pruebas de citoquinas está disponible para uso
clínico de rutina.

Líquido sinovial y tejido - El líquido sinovial es generalmente inflamatoria con un recuento medio de
leucocitos de 13.000 células / microL pero con un rango informado de 100 a 48.000 células / microL [ 9,57 ]. La
biopsia sinovial revela una sinovitis crónica con ligera proliferación celular en las capas de revestimiento
sinovial, ingurgitación vascular moderada y un infiltrado de células mononucleares.

CONCLUSIONES DE IMÁGENES : en las primeras etapas de la enfermedad, las radiografías suelen ser
normales o muestran signos de inflamación de los tejidos blandos y, a veces, derrames en las articulaciones [
9 ]. Pueden desarrollarse cambios de osteopenia periarticular. El hallazgo radiológico clásico de la enfermedad
de Still en adultos (TEA) es un estrechamiento no erosivo de los espacios articulares carpometacarpiano e
intercarpiano de la muñeca, que puede progresar a anquilosis ósea [ 58,59 ]. Las anomalías radiológicas se
ven finalmente en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes [ 9 ].

La anquilosis de la columna cervical, las articulaciones tarsales o las articulaciones interfalángicas distales es
un hallazgo menos frecuente. Una complicación inusual del TEA es la rápida destrucción de la cadera y,
menos frecuentemente, la rodilla, que puede requerir una artroplastia articular total [ 1,9,60,61 ].

La tomografía computarizada (CT) y 18 la tomografía por emisión de positrones F-fluorodesoxiglucosa ( 18


FDG-PET) pueden ser anormales. En una serie, los cambios demostrados en la TC incluyeron anomalías
pulmonares, agrandamiento de los ganglios linfáticos, esplenomegalia y hepatomegalia, y las 18 exploraciones
con FDG-PET revelaron una mayor captación en los ganglios linfáticos, glándulas salivales y otros tejidos [ 17
].

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA : sugerimos una historia clínica y un examen físico exhaustivos en pacientes
con sospecha de enfermedad de Still (TEA) en adultos, en función de la presencia de varias características
típicas del trastorno y la ausencia de un diagnóstico alternativo fácilmente reconocido, ya que el TEA es un
diagnóstico de exclusión; También se deben realizar pruebas de laboratorio seleccionadas.

● Historial : se debe obtener un historial médico detallado, con especial atención a los antecedentes de
fiebre diaria, erupción cutánea, dolor o hinchazón de las articulaciones, mialgia, dolor de garganta y
ganglios linfáticos agrandados, que pueden ser compatibles con el TEA. Se debe consultar a los pacientes
con respecto a los síntomas o signos de afecciones en el diagnóstico diferencial, que incluyen infección,
diarrea, uretritis, debilidad muscular, sangrado o moretones con facilidad, hinchazón de pies o piernas y
exposiciones a fármacos anteriores. También se les debe preguntar sobre su respuesta a la terapia previa,
ya que muchos pacientes informan una respuesta sorprendente a los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE).

● Examen físico: se debe realizar un examen físico completo, con especial atención a un examen cuidadoso
de la piel, preferiblemente durante el período febril del paciente, con especial atención a las regiones
donde hay presión (por ejemplo, debajo de la cintura) que puede aumentar la probabilidad de la erupción y
de lesiones o lesiones en la piel que pueden ser una fuente de infección; evaluación de linfadenopatía,
esplenomegalia y hepatomegalia; y un examen completo de las extremidades superiores e inferiores y la
columna vertebral.

● Pruebas de laboratorio e imágenes : sugerimos obtener los siguientes estudios de laboratorio:

• Conteo sanguíneo completo, diferencial y recuento de plaquetas.

• Tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) y proteína C reactiva (CRP)

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• Ferritina sérica y, si está disponible, determinación de ferritina glicosilada.

• Pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (RF) y anticuerpos peptídicos anti-
citrulinados

• hemocultivos

• Pruebas serológicas para hepatitis B y C, parvovirus humano B19 y virus de Epstein Barr; y pruebas
para el virus de la inmunodeficiencia humana

• Nitrógeno ureico en sangre, creatinina, análisis de orina con examen microscópico y cultivo de orina

• Enzimas hepáticas, incluidas las aminotransferasas y la fosfatasa alcalina, la bilirrubina y la albúmina


sérica.

• Artrocentesis y análisis del líquido sinovial, incluidos recuento celular, diferencial, tinción de Gram y
cultivo y búsqueda de cristales.

• Radiografías simples del tórax (vistas posterior a anterior y lateral)

● Estudios histopatológicos : la biopsia de ganglios linfáticos, la aspiración de médula ósea y / o la biopsia


de médula ósea deben obtenerse en pacientes con sospecha de neoplasia linfoproliferativa.

● Evaluación adicional : en pacientes que cumplen con los criterios de fiebre de origen desconocido
(FUO), se indica una evaluación adicional para excluir otras causas de estos síntomas. (Ver 'Diagnóstico
diferencial' a continuación.)

Se pueden indicar otras pruebas según los hallazgos y la probabilidad clínica, como los estudios de
imagen, especialmente las radiografías de manos y pies en pacientes con antecedentes de síntomas
artríticos recurrentes; ecocardiografía; prueba de anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos; y estudios
serológicos o de reacción en cadena de la polimerasa para enfermedades infecciosas específicas, pero no
están obligados a realizar el diagnóstico de TEA.

El uso tanto de la ferritina sérica total como de la fracción glicosilada puede proporcionar una mayor
especificidad diagnóstica para la TEA que la confianza en cualquiera de las pruebas por separado. En un
informe, la combinación de una elevación quíntuple o mayor en la ferritina sérica y una fracción glicosilada
de ≤20 por ciento tuvo una sensibilidad moderada para el TEA del 43 por ciento, pero una especificidad
relativamente alta del 93 por ciento [ 52 ]. Sin embargo, la prueba para la isoforma de ferritina glicosilada
no está ampliamente disponible.

Las pruebas negativas para ANA y RF son uno de los criterios menores que pueden contribuir a la
clasificación de un paciente con ASD (consulte "Criterios de clasificación" a continuación); sin embargo, la
presencia de cualquiera de estos anticuerpos no excluye el diagnóstico de TEA.

DIAGNÓSTICO : el diagnóstico de la enfermedad de Still en adultos (TEA) es, en parte, un diagnóstico de


exclusión que generalmente se puede realizar según la presencia de las características clínicas y de
laboratorio características en ausencia de otra afección que pueda causar síntomas y hallazgos similares [
7,16,18,19 ]. (Consulte 'Evaluación diagnóstica' más arriba y 'Diagnóstico diferencial' más abajo).

La presentación clínica es heterogénea, pero las características más características son (consulte
"Características clínicas" más arriba y "Resultados de laboratorio" más arriba):

● Fiebre diaria

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● Una erupción maculopapular rosa salmón evanescente cutánea, que se presenta con mayor frecuencia
durante las horas febriles

● Artritis o artralgia.

● Leucocitosis con predominio de neutrófilos.

● Una elevación marcada en la ferritina sérica.

La presencia de características clínicas y de laboratorio adicionales apoya aún más el diagnóstico; tales
características incluyen faringitis, aminotransferasas hepáticas elevadas, linfadenopatía, reactantes de fase
aguda elevados y trombocitosis. Algunos pacientes con TEA exhiben solo una erupción cutánea eritematosa
transitoria.

Las categorías importantes de enfermedades que se excluyen son (consulte 'Diagnóstico diferencial' a
continuación):

● Enfermedades infecciosas, especialmente infecciones virales agudas.

● Malignidad, especialmente trastornos linfoproliferativos.

● Enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide (AR) y el lupus sistémico

● Vasculitis, como la poliarteritis nodosa.

● Enfermedades autoinflamatorias.

● reacciones a los medicamentos

● Dermatosis neutrofílicas, como el síndrome de Sweet

Se han desarrollado varios conjuntos diferentes de criterios de clasificación que son útiles para la
investigación, pero que carecen de la sensibilidad y especificidad combinadas para ser útiles para el
diagnóstico clínico. Sin embargo, estos criterios pueden ser útiles para guiar la evaluación diagnóstica y para
identificar a los pacientes con mayor probabilidad de tener TEA; la mayoría de ellos se basan en la exclusión
de otras condiciones, incluidos los criterios más utilizados, denominados criterios de clasificación de
Yamaguchi. (Ver 'Criterios de clasificación' a continuación.)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL : el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Still del adulto (TEA) es


extenso, e incluye una amplia variedad de infecciones, enfermedades autoinmunes e inflamatorias reumáticas
sistémicas, malignidad y reacciones adversas a los medicamentos [ 16,18 ]. Muchas afecciones pueden
presentarse con combinaciones de características que se observan en la ASD, como fiebre, erupción cutánea,
artritis, linfadenopatía y con respuestas de fase aguda elevadas, leucocitosis y anomalías en las enzimas
hepáticas. El diagnóstico diferencial de una fiebre de origen desconocido (FUO) también es bastante amplio, y
debe considerarse en el diagnóstico diferencial de TEA. (Consulte "Etiologías de fiebre de origen desconocido
en adultos" y "Enfoque del adulto con fiebre de origen desconocido" .)

Infección

● Síndromes virales agudos: las infecciones virales agudas, como la hepatitis, el parvovirus B19 y otras,
pueden causar fiebre, artritis y erupción cutánea. La química anormal del hígado está presente en la
hepatitis y puede estar presente en la TEA. El patrón de fiebre en las infecciones virales generalmente
difiere de los picos diarios típicos de la fiebre por ASD, la aparición y el momento de la erupción cutánea
de la ASD generalmente difiere de la mayoría de las infecciones virales, y muchos síndromes virales son

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autolimitados. Los estudios serológicos a menudo pueden ayudar a diferenciar estos trastornos del TEA.
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana se puede asociar con fiebre y linfadenopatía,
pero también se puede diagnosticar mediante pruebas de laboratorio apropiadas. (Ver "Virus específicos
que causan artritis" y"Aproximación al adulto con fiebre de origen desconocido" y "Microbiología,
epidemiología y patogénesis de la infección por parvovirus B19" y "Virus de la hepatitis B: detección y
diagnóstico" y "Diagnóstico y evaluación de la infección crónica por el virus de la hepatitis C" y
"Enfermedad aguda y Infección precoz del VIH: manifestaciones clínicas y diagnóstico " .)

● Infección bacteriana y endocarditis : la fiebre, la leucocitosis y los reactantes de fase aguda elevados
son casi universales en pacientes con TEA, pero también son compatibles con una enfermedad
infecciosa, como la septicemia debida a una infección bacteriana. Los hemocultivos suelen ser positivos
en pacientes con bacteriemia, y la presencia de formas inmaduras de granulocitos, incluidas las bandas,
en el recuento diferencial de glóbulos blancos puede sugerir un proceso séptico en lugar de TEA, aunque
también se pueden observar formas inmaduras en pacientes con TEA . Otras infecciones ocultas también
pueden confundirse con ASD. (Consulte "Aproximación al adulto con fiebre de origen desconocido" y
"Hemocultivos para la detección de bacteriemia" y"Manifestaciones clínicas y evaluación de adultos con
sospecha de endocarditis de válvula nativa" .)

Reumatológico

● Enfermedades reumáticas sistémicas : la artritis y los reactantes de fase aguda elevados de ASD
pueden simular una amplia gama de otras enfermedades reumáticas, incluida la artritis reumatoide (AR),
la artritis reactiva y el lupus eritematoso sistémico (LES). Otras características no características de la TEA
pueden estar presentes en tales pacientes, incluida la infección gastrointestinal o urinaria reciente en la
artritis reactiva; y alopecia, fenómeno de Raynaud, lupus cutáneo, glomerulonefritis significativa, ADN anti-
doble cadena y / oAnticuerpos anti-Smith, y otros hallazgos en LES. Los pacientes con AR carecen de la
típica fiebre diaria, erupción cutánea y linfadenopatía de ASD, y muchos pacientes con AR tienen pruebas
positivas para el factor reumatoide (RF) o anticuerpos anti-CCP. Las erupciones cutáneas de SLE son
diferentes a las observadas en la TEA, y las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) son positivas en
SLE. La RF y ANA solo están presentes en menos del 10 por ciento de los pacientes con TEA, y cuando
están presentes suelen estar en un título bajo. Los valores de ferritina sérica por encima de 3000 ng / ml
generalmente no se observan en enfermedades reumáticas distintas de la TEA. (Ver "Diagnóstico y
diagnóstico diferencial de la artritis reumatoide" y "La artritis reactiva" y ".)

Los pacientes con dermatomiositis (DM) pueden tener erupción cutánea, artritis, fiebre y mialgia, pero las
erupciones cutáneas en la DM difieren de la TEA y la mialgia se asocia con una miositis inflamatoria
significativa. La polimiositis (PM) también puede simular ocasionalmente el TEA, con hallazgos similares a
la DM, aunque no hay erupción. La evaluación de estas afecciones se dirige a la documentación de la
miopatía inflamatoria, que no es típica de la TEA, y generalmente es leve si está presente. (Ver
"Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la dermatomiositis y polimiositis en adultos" .)

● Vasculitis : los trastornos vasculíticos, como la poliarteritis nodosa (PAN), que pueden presentarse con
fiebre, artralgia, síntomas constitucionales, lesiones cutáneas y dolor abdominal, pueden simular una TEA.
La afectación del órgano isquémico, la enfermedad renal y las lesiones cutáneas de la PAN, si están
presentes, difieren de la TEA, y una biopsia de un órgano afectado, o con menos frecuencia, estudios de
imágenes vasculares, pueden ser diagnósticos. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de poliarteritis
nodosa en adultos" .)

Malignidad

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● Malignidad : debido a la frecuente presencia de fiebre, linfadenopatía y leucocitosis, puede haber


confusión diagnóstica con linfoma, especialmente linfoma no Hodgkin o enfermedad de Hodgkin,
especialmente cuando la linfadenopatía y los síntomas constitucionales son los hallazgos predominantes.
La biopsia de ganglio linfático puede ayudar a distinguir estas condiciones de la TEA, en la que la biopsia
suele mostrar hiperplasia inmunoblástica paracortical intensa. Estos cambios microscópicos pueden
parecerse al linfoma, pero la inmunohistoquímica revela una hiperplasia policlonal de células B benigna,
que distingue el TEA del linfoma [ 34,35 ]. (Consulte "Evaluación de la linfadenopatía periférica en adultos"
y "Presentación clínica y diagnóstico del linfoma no Hodgkin" y"Evaluación inicial y diagnóstico del linfoma
de Hodgkin clásico en adultos" .

Otros trastornos malignos menos comunes que se reportan imitan el TEA incluyen el linfoma
angioinmunoblástico de células T, la enfermedad de Castleman multicéntrica, el trastorno mieloproliferativo
y los cánceres sólidos o los síndromes paraneoplásicos [ 18,19 ].

Reacciones a medicamentos

● Reacciones a los medicamentos : ciertas reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos también


pueden simular un TEA [ 62]], y las erupciones cutáneas evanescentes con coloración característica de la
ASD o solo un eritema transitorio pueden confundirse con una reacción del fármaco antes de que se
establezca el diagnóstico de la ASD. Las reacciones a los medicamentos también pueden presentarse con
fiebre y síntomas constitucionales, y una biopsia de piel puede ayudar a distinguir la hipersensibilidad a los
medicamentos del ASD. El síndrome de reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos
(VESTIDO) puede simular un TEA con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y anomalías químicas del
hígado, pero la eosinofilia no suele estar presente en el TEA, y la erupción cutánea y los hallazgos de la
biopsia de piel también difieren entre los trastornos. El DRESS también suele ocurrir de dos a seis
semanas después de la exposición a uno de los medicamentos que presuntamente causan este síndrome
y los pacientes pueden tener una linfocitosis atípica, en lugar de una granulocitosis. (Ver"Alergia a los
medicamentos: clasificación y características clínicas" y "Erupciones farmacológicas" y "Fiebre de los
medicamentos" y "Reacción de los medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)" .

Autoinflamatorio y otros

● Enfermedades autoinflamatorias : estas afecciones comienzan con mayor frecuencia en la infancia,


pero pueden presentarse por primera vez en adultos con fiebre, erupciones cutáneas, artralgia o artritis y
dolor abdominal. Los ejemplos incluyen el síndrome de hiperinmunoglobulina D (hiper-IgD), que también
puede presentarse con linfadenopatía y esplenomegalia; y el síndrome del síndrome de necrosis tumoral
(TNF), síndrome periódico asociado (TRAPS), que también puede incluir síntomas de mialgia focal, a
diferencia de la mialgia más difusa de la TEA, y en la que la fiebre reaparece periódicamente y en
episodios autolimitados, que es a diferencia del patrón de fiebre de TEA. La afectación ocular y
periorbitaria se observa a menudo en TRAPS, a diferencia de la TEA. El síndrome de hiper-IgD se puede
diagnosticar según las elevaciones en la IgD sérica y / oIgA, y una historia familiar puede estar presente.
Se pueden realizar pruebas genéticas si es necesario. Las TRAPS pueden diagnosticarse por la
presentación clínica y confirmarse mediante pruebas genéticas disponibles comercialmente. (Consulte
"Síndrome de hiperinmunoglobulina D: manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Síndrome periódico
asociado al receptor del factor 1 de necrosis tumoral (TRAPS)" .)

● Síndrome de Schnitzler: el síndrome de Schnitzler, como el TEA, puede presentar artralgia, fiebre
intermitente y linfadenopatía; pero a diferencia del TEA, el síndrome de Schnitzler se caracteriza por una
urticaria crónica asociada con gammapatía monoclonal (con mayor frecuencia IgM kappa). Otras
características pueden incluir dolor óseo e hiperostosis esquelética. Se asocia con malignidad
hematológica en aproximadamente un tercio de los pacientes. Puede haber una dermatosis urticarial
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neutrofílica o, con menos frecuencia, una vasculitis urticarial, que junto con otros hallazgos clínicos y de
laboratorio ayudan a distinguir los trastornos. (Consulte "Vasculitis urticarial", sección "Diagnóstico
diferencial" ).

● Síndrome de Sweet : el ASD y el síndrome de Sweet pueden confundirse ocasionalmente. El síndrome


dulce (dermatosis neutrofílica febril aguda) es un trastorno inflamatorio infrecuente caracterizado por la
aparición abrupta de pápulas, placas o nódulos dolorosos, edematosos y eritematosos en la piel. La fiebre
y la leucocitosis, como en los pacientes con TEA, acompañan con frecuencia a las lesiones cutáneas, y
puede ocurrir afectación de los ojos, sistema musculoesquelético y órganos internos. Una historia
cuidadosa y un examen de la piel, junto con una biopsia de piel pueden distinguir fácilmente estos
trastornos. (Ver "Síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda): patogénesis, manifestaciones
clínicas y diagnóstico" .)

● Sarcoidosis : los pacientes con sarcoide pueden presentar fiebre, síntomas respiratorios leves y artralgia
o artritis que pueden parecerse a un TEA en cierto grado, pero pueden distinguirse basándose en una
historia y un examen cuidadosos y, si es necesario, en una biopsia de tejido que demuestre las
características de granulomas no caseificantes de sarcoide (Consulte "Artropatía sarcoidea" y "Miopatía
sarcoidea" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de sarcoidosis pulmonar" .)

● Enfermedad de Kikuchi: la enfermedad de Kikuchi, también llamada enfermedad de Kikuchi-Fujimoto o


linfadenitis necrotizante histiocítica de Kikuchi, es una afección rara y benigna de causa desconocida que
generalmente se caracteriza por linfadenopatía cervical y fiebre. La histopatología de los ganglios
linfáticos afectados diferencia la enfermedad de Kikuchi del TEA y otras afecciones que pueden simular.
Los pacientes también pueden tener fatiga, artralgia o artritis, erupción cutánea, hepatoesplenomegalia,
sudores nocturnos, náuseas, vómitos, pérdida de peso y / o diarrea. (Ver "enfermedad de Kikuchi" .)

● Linfohistiocitosis hemofagocítica : la distinción entre linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (no


hereditaria) y ASD es difícil; El síndrome de activación de macrófagos (MAS, por sus siglas en inglés) es
el nombre que se usa generalmente para denotar la HLH que se presenta en pacientes con TEA (consulte
"Síndrome de activación de macrófagos" más arriba). Otro término para esta forma de HLH es el síndrome
hemofagocítico reactivo. Los pacientes con HLH no relacionados con ASD y con pacientes con MAS
pueden tener grados similares de hiperferritinemia a ASD, pero a veces se puede hacer una distinción
clínica basada en la citopenia en múltiples linajes, como leucopenia, que incluye granulocitopenia y
linfopenia, así como trombocitopenia. HLH / MASpero no de ASD. También se pueden observar algunas
diferencias en el patrón de los reactantes de fase aguda. El diagnóstico de HLH / MAS se puede confirmar
mediante una biopsia de médula ósea. Tanto la hiperferritinemia marcada como una fracción baja de
ferritina sérica glicosilada también se producen en la MAS, así como en varios síndromes asociados con la
hemofagocitosis, como los debidos al linfoma y a las reacciones farmacológicas graves [ 36,63,64 ]. (Ver
"Características clínicas y diagnóstico de la linfohistiocitosis hemofagocítica" .)

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN : se han propuesto al menos siete series de criterios de diagnóstico o


clasificación para la enfermedad de Still del adulto (TEA), dada la falta de una prueba diagnóstica definitiva [
20,57,60,65-68 ]. Estos son útiles para la investigación, pero carecen de la sensibilidad y especificidad
necesarias para el diagnóstico clínico. El enfoque para el diagnóstico de TEA se describe por separado, al
igual que el papel de las características clínicas y de laboratorio específicas utilizadas para respaldar el
diagnóstico. (Consulte 'Evaluación diagnóstica' más arriba y 'Diagnóstico' más arriba).

Todos estos conjuntos son similares, diferenciándose generalmente en el número de criterios mayores y
menores requeridos para el diagnóstico, con alguna variación entre los criterios individuales. Una comparación
de estos siete conjuntos de criterios demostró que los criterios japoneses, a menudo denominados criterios de
Yamaguchi [ 60 ], tienen la mayor sensibilidad en pacientes con un diagnóstico definitivo de TEA [ 69 ].
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● Criterios de Yamaguchi: los criterios de Yamaguchi requieren la presencia de cinco características, con al
menos dos criterios de diagnóstico principales [ 60 ]. Además, la presencia de cualquier infección,
malignidad u otro trastorno reumático conocido por imitar el TEA en sus características clínicas excluye el
diagnóstico de TEA, al menos con fines de investigación.

Los cuatro criterios principales de Yamaguchi son:

• Fiebre de al menos 39ºC (102.2ºF) que dura al menos una semana

• Artralgias o artritis que duran dos semanas o más

• Una erupción cutánea macular o maculopapular no proturítica que tiene un color salmón y
generalmente se encuentra en el tronco o las extremidades durante los episodios febriles

• Leucocitosis (10,000 / microL o mayor), con al menos 80 por ciento de granulocitos

Los criterios menores de Yamaguchi incluyen:

• dolor de garganta

• Lymphadenopathy

• Hepatomegalia o esplenomegalia.

• Estudios anormales de la función hepática, particularmente aumentos en las concentraciones de


aspartato y alanina aminotransferasa y lactato deshidrogenasa

• Pruebas negativas para anticuerpos antinucleares (ANA) y factor reumatoide (RF)

RESUMEN

● La enfermedad de Still del adulto (TEA) es un trastorno inflamatorio caracterizado por fiebres cotidianas,
artritis y una erupción evanescente de color salmón que generalmente se encuentra en el tronco. Puede
haber faringitis, linfadenopatía y una serie de hallazgos hematológicos inespecíficos, incluida la
leucocitosis. (Consulte "Características clínicas" más arriba y "Resultados de laboratorio" más arriba).

● El curso clínico del TEA se puede dividir en tres patrones principales: monofásico, intermitente y crónico.
Las manifestaciones sistémicas predominan en los dos patrones anteriores, mientras que la participación
articular predomina en pacientes con enfermedades crónicas. (Vea 'Curso de historia natural /
enfermedad' arriba).

● El síndrome de activación de macrófagos (MAS) se presenta en una minoría de pacientes con TEA. MAS
es el término usado para la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH, por sus siglas en inglés) que ocurre en
el contexto de la enfermedad de Still o ASD en niños. La aspiración de médula ósea es el medio más
sensible para diagnosticar el síndrome hemofagocítico reactivo (SRH). (Consulte "Síndrome de activación
de macrófagos" más arriba y "Resultados hematológicos" más arriba).

ASD se ha asociado con concentraciones de ferritina sérica notablemente elevadas en hasta el 70 por
● El
ciento de los pacientes. Los valores séricos de ferritina por encima de 3000 ng / ml en un paciente con
síntomas compatibles deben conducir a la sospecha de TEA en ausencia de una infección bacteriana o
viral. (Consulte 'Ferritina sérica' más arriba).

TEA suele ser seronegativa para los anticuerpos antinucleares (ANA) o el factor reumatoide (RF). Sin
● La
embargo, puede producirse un ANA o RF de bajo título y no excluye el diagnóstico. (Ver 'Estudios

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inmunológicos' arriba).

● ASD es un diagnóstico de exclusión. El diagnóstico se basa en la presencia de hallazgos clínicos y de


laboratorio característicos, como la fiebre diaria de clavos, la erupción evanescente característica, la
artralgia o artritis y la leucocitosis; y la exclusión de enfermedades infecciosas, malignas, autoinmunes y
otras que puedan confundirse con TEA. También puede estar presente una ferritina sérica marcadamente
elevada. No existe una prueba específica o una combinación de pruebas que puedan usarse para
establecer el diagnóstico de TEA. (Consulte 'Diagnóstico' arriba y 'Diagnóstico diferencial' más arriba).

● Se ha propuesto una variedad de criterios de clasificación para su uso en investigación; Los criterios de
Yamaguchi son los más utilizados. (Ver 'Criterios de clasificación' arriba.)

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26/11/2018 Clinical manifestations and diagnosis of adult Still's disease - UpToDate

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Tema 5611 Versión 23.0

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