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Rev Cubana Farm 2000;34(1):70-7

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

MICROESFERAS BIODEGRADABLES DE LIBERACIÓN


CONTROLADA PARA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

Diana Ramos Picos,1 Martha Gómez Carril,2 Dianelis Fernández Mena3 y Leopoldo Núñez
de la Fuente4

RESUMEN

Se realiza una revisión bibliográfica sobre un nuevo sistema de administración de


fármaco: sistemas biodegradables de acción controlada en forma de microesferas. Se
describen las ventajas y desventajas, los métodos de obtención y variables que influyen
en las características y comportamiento del producto final. También se hace referencia
a los polímeros y principios activos más usados en la elaboración de estos sistemas y
a los mecanismos de liberación del principio activo desde las microesferas.

Descriptores DeCS: POLIMEROS/metabolismo; MICROESFERAS; ADMINISTRA-


CION FARMACEUTICA.

El interés de la liberación de drogas a efectos secundarios en otras zonas de éste.


través de portadores se ha incrementado Se debe establecer por tanto, un adecuado
considerablemente durante los últimos balance entre los efectos beneficiosos
años. Las razones son obvias, si el portador producidos por el medicamento y las
tiene el potencial para dirigir la droga a su reacciones adversas que pueden
sitio de acción, un efecto farmacológico desencadenarse en diferentes órganos.2
óptimo podría obtenerse y al mismo Este deseo de dirigir las drogas a los
tiempo, los efectos adversos de la droga órganos blancos específicos es un viejo
podrían disminuir.1 sueño discutido desde comienzo del siglo.1
Es un hecho conocido que la La ciencia farmacólogica actual encamina
distribución del fármaco una vez sus estudios hacia la búsqueda de un
administrado al organismo puede provocar vehículo capaz de transportar el

1
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Aspirante.
2
Master en Ciencias en Tecnología y Control de los Medicamentos. Investigadora Auxiliar.
3
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista.
4
Master en Ciencias en Técnicas. Investigador Aspirante.

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fármaco hasta su lugar de acción (tejido cual se pretende encapsular un fármaco
diana), a fin de evitar, en lo posible, sus para la terapia del cáncer.
efectos adversos. De acuerdo con este
criterio, se han desarrollado últimamente
nuevos sistemas de administración de Ventajas y desventajas
fármacos, 2 como los liposomas,
nanopartículas y micropartículas, entre Ventajas
otros, siendo portadores coloidales
particulares que se usan como sistemas de  Complacencia para el paciente, pues con
liberación de drogas.1 una sola dosificación se logra un efecto
Los sistemas de transporte a base de terapéutico prolongado.6
materiales sólidos poliméricos en forma  El sistema proporciona el grado de
de nanopartículas y micropartículas control necesario para lograr un orden
presentan mayores ventajas que los de liberación del principio activo
liposomas en cuanto a estabilidad y cercano a cero.7
reproducibilidad, en un intento de  La velocidad y duración de la liberación
favorecer la penetración de los fármacos del principio activo in vivo pueden ser
en zonas corporales de difícil acceso determinadas mediante la selección del
(barreras hísticas, neoplasias, etc.).3,4 Por tamaño de las partículas.8
un lado deben evitarse concentraciones  Las partículas son lo suficientemente
excesivas que provoquen mayor frecuencia pequeñas para ser administradas por
y gravedad de efectos colaterales y por medio de una inyección y se
otro, concentraciones insuficientes que biodegradan en el organismo sin causar
ningún efecto indeseable en el sitio de
pueden originar la pérdida del efecto
inyección o implantación.7
terapéutico.5
 Se evita el efecto del primer paso.6
Los sistemas de liberación de
 Estabilidad física, química y microbio-
fármacos consistentes de polímeros
lógica.
biodegradables permiten controlar la
 Se reducen las concentraciones sis-
liberación de fármacos efectivamente témicas de la droga y se promueve la
dentro del rango terapéutico deseado, concentración local en el órgano blanco,
evitando las consecuencias de un exceso de manera que se obtiene la máxima
o un déficit, que podrían comprometer su actividad farmacológica con mínimos
eficacia antes de la administración de la efectos adversos sistémicos.8
siguiente dosis. Ellos consisten de una  Protección del principio activo frente a
matriz polimérica o un dispositivo posibles inactivadores en el medio
adecuado que contiene el principio activo biológico antes de alcanzar el lugar de
y pueden administrarse fácilmente por la acción.2
vía parenteral.  Fácil fabricación con buena reproduci-
El objetivo del presente trabajo bilidad.
consistió en recopilar algunos datos
referentes al desarrollo de sistemas de
liberación controlada a base de polímeros Desventajas
biodegradables en forma de microesferas
(ME), que servirán de base teórica para  En el caso que ocurra alguna reacción
acometer un trabajo experimental en el adversa o complicación no se podrá

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retirar el sistema implantado; solamente comportamiento de la liberación del
se recuperará el estado inicial cuando el principio activo desde las ME in vitro e in
sistema se haya degradado totalmente y vivo. Estas variables son: la velocidad de
se libere y elimine completamente el agitación en la emulsificación, el tipo y
principio activo. concentración del tensioactivo, la relación
de la fase dispersa-fase continua,18 las
condiciones en las que el solvente es
Métodos de obtención evaporado.15 También influye el tipo y
porcentaje de principio activo, el tipo de
Los métodos de obtención común- solvente, la relación principio activo-
mente empleados, encontrados en la -polímero, los polímeros empleados, así
literatura son: como su concentración y masa
molecular.13
 Evaporación del solvente.7,8-31
 Separación de fases.
Polímeros y principios activos
La evaporación del solvente es el empleados
método ampliamente usado en la
preparación de ME hechas de polímeros La necesidad de biodegradabilidad en
biodegradables. Primeramente se requiere un sistema inyectable o implantable es
la formación de una emulsión que puede evidente. Los poliésteres son particular-
ser: aceite en agua (o/w), aceite en aceite mente atractivos para sistemas polimé-
(o/o) y agua en aceite en agua (w/o/w). La ricos inyectables de liberación controlada
elección de la naturaleza de la fase interna por su disponibilidad, biodegradabilidad,
y externa depende de las propiedades no toxicidad, biocompatibilidad y por ser
hidrofílicas-hidrofóbicas del principio fácilmente combinables con una amplia
activo que se va a asociar con el variedad de principios activos. Entre éstos,
transportador.2,32 el uso de ácido poli-DL-láctico y/o ácido
Para acelerar el proceso de formación poli-D-láctico-co-glicólico ha prevale-
de las ME, una presión reducida y/o calor cido por la ausencia total de toxicidad de
se aplica frecuentemente a la emulsión los productos de degradación y su
formada, en tanto que se agita para evaporar modulable velocidad de degradación.16,33
el solvente. Las ME formadas son lavadas Otro poliéster, el poli-E-caprolactona,
y recolectadas por filtración o cen- presenta una mayor vida media biológica
trifugación,9 y secadas por liofilización u en el cuerpo y mayor permeabilidad que
otro proceso de secado. el ácido poli-DL-láctico, y se ha usado en
La ME obtenidas pueden ser el diseño de sistemas biodegradables para
esterilizadas por irradiación o se puede encapsular esteroides contraceptivos y
trabajar bajo condiciones asépticas durante ciclosporina A.27
todo el proceso de preparación. Muchas combinaciones de drogas y
Aunque este método es conceptual- materiales control/soporte se han
mente simple, muchas variables pueden desarrollado. En la tabla se muestran
influir en el producto final, tanto en las diversos ejemplos de principios activos y
propiedades físico-químicas, incluyendo la polímeros empleados para la preparación
eficiencia de encapsulación,13 como en el de ME biodegradables.

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Los principios activos antes men- Mecanismos de liberación
cionados abarcan diferentes categorías del principio activo
farmacológicas, entre las que se desde las microesferas
encuentran: citostáticos, inmunosupre-
sores, antiinflamatorios no esteroidales, La liberación de principios activos
antibióticos, analgésicos narcóticos, convencionales desde ME de ácido
anticonceptivos, anestésicos, antagonistas poliláctico/poliglicólico generalmente
narcóticos, proteínas y péptidos.34-60 ocurre por difusión a través de la matriz
del polímero, así como a través de los
TABLA. Ejemplos de principios activos y polímeros
poros de la estructura del polímero. Sin
empleados para la preparación de ME biodegradables embargo, la biodegradación de la matriz del
polímero y disolución del polímero
Principio activo Polímeros Referencia
degradado continuamente cambia la
Doxorrubicina L-PLA (8),(10),(34-37) geometría de la ME y la textura de la matriz
Cisplatino DL-PLA (17),(21),(38-40) del polímero. Como resultado, el modelo
5-fluorouracilo L-PLA (41)
de liberación de principios activos es una
PLGA (42)
Lomustina DL-PLA (14) combinación de difusión y degradación.61
Carmustina PLGA (24) Debido a que la biodegradación del
Metotrexato PLGA (29)
Cefazolina PLGA (43)
polímero generalmente involucra la
sódica erosión de la masa, la ME toma agua antes
Ciprofloxacina L-PLA (44) de comenzar la degradación de la matriz y
Indometacina DL-PLA (13)
PLGA (18)
disolución. Después que la hidratación de
Piroxicamo DL-PLA (12),(13) la matriz del polímero ha ocurrido, la
Morfina DL-PLA (11) molécula de principio activo encapsulado
PLGA (11)
Progesterona DL-PLA (14),(45)
comienza a disolverse en el medio acuoso
Levonogestrel PLGCLA (16) y difunde fuera de la matriz del polímero,
Nafarelin acetato PLGA (46),(47) por lo tanto, el mecanismo de liberación
Noretristerona PLGA (48)
Prednisolona PGA (48)
de principios activos puede verse como en
acetato 3 etapas:
Bupivacaína DL-PLA (50)
PLGA (50)
Ciclosporina A PCL (27) 1. Una liberación inicial del principio
DL-PLA (51) activo enlazado a la superficie o
PLGA (27),(51),(52)
Tetosterona PLGA (53)
embebida en la región superficial de la
Albúmina DL-PLA (6) ME.
PLGA (9),(15),(28)
Lidocaína L-PLA (25)
2. Liberación difusional del principio
PLGA (25) activo a través de la matriz del polímero
Insulina DL-PLA (53) y a través de los poros durante la
Metadona DL-PLA (23)
Calcitonina PLGA (54) degradación de la matriz.
Acetazolamida PLGA (55) 3. Liberación erosional del principio
Timolol PLGA (19)
maleato
activo por la desintegración de la matriz
del polímero y disolución después que
Leyenda: L-PLA: ácido poli-L-láctico; DL-PLA: ácido
poli-DL-láctico; PLGA: ácido poli-DL-co-glicólico;
la matriz pierde su integridad y las
PGA: ácido poli-glicólico; PCL: poli-E-aprolactona; cadenas del polímero son degradadas a
PLGCLA: ácido poli-DL-láctico-co-glicólico-co-E-
-caprolactona.
un tamaño lo suficientemente pequeñas
como para ser solubilizadas.

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Todas estas etapas pueden desempeñar de este primer mecanismo ocurre la
una parte importante en el proceso de liberación por degradación del polímero
liberación, lo que depende de la naturaleza que está asociado con la generación de
del principio activo encapsulado, las porosidad, debido a la toma de agua y final
propiedades físico-químicas del polímero desintegración de la matriz del polímero.
y la estructura de la ME. Existen varios factores que afectan la
El perfil de liberación de un principio liberación del principio activo desde estos
activo desde la ME depende en gran parte, sistemas. Entre ellos se encuentran la
de la distribución del principio activo. Si composición y masa molecular del
el principio activo está heterogéneamente polímero, el contenido de principio activo
distribuido en la matriz del polímero, la y el tamaño y porosidad de la
curva de liberación puede poseer un microesfera.61
modelo trifásico. Si el principio activo está
homogéneamente distribuido en la matriz del
polímero la curva de liberación puede poseer CONCLUSIONES
un modelo bifásico, es decir, la primera fase
no ocurre porque no existe principio activo Este trabajo ha mostrado la necesidad
enlazado a la superficie de la ME.61 de hacer un diseño adecuado para la
En el caso de proteínas y péptidos no obtención de microesferas biodegra-
hay difusión a través de la matriz del dables, en el que se tengan presentes todos
polímero sólido porque los principios los factores que influyen en la calidad
activos no son solubles en el polímero, farmacéutica del sistema de liberación
solamente ocurre difusión a través de los controlada para la administración
poros o canales acuosos. Estos canales parenteral de fármacos de alto riesgo al
acuosos facilitan la liberación de hombre y con el cual es necesario lograr
principios activos solubles en agua. Luego el efecto terapéutico deseado.

SUMMARY
A bibliographic review is made on a new system of drug administration: biodegradable
systems of controlled action in the form of microspheres. The advantages and
disadvantages, as well as the methods of obtention and the variables influencing on
the characteristics and behaviour of the finished product are described. Reference is
made to polymers and to those active principles which were more used in the preparation
of these systems and to the release mechanism of the active principle from the
microspheres.

Subject headings: POLYMERS/metabolism; MICROSPHERES; PHARMACY


ADMINISTRATION.

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Lic. Diana Ramos Picos. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26 No. 1605 entre Rancho
Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

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