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2.- Leucemia linfoblastica aguda

Hematologia (Universidad de Sonora)

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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

Es una enfermedad neoplásica de linfocitos inmaduros o células progenitoras de linfocitos tanto de linaje de células B
como T.
 El fenotipo inmunitario de las células leucémicas refleja la línea celular y la etapa de diferenciación de los clones
transformados.
 En el momento del diagnóstico, es típico que las células leucémicas hayan remplazado a las normales en la
médula ósea y se hayan diseminado por varios sitios extramedulares, fenómeno que explica varias de las
manifestaciones clínicas.
Etiología y patogenia
El inicio y avance de la LLA son consecuencia de mutaciones sucesivas que alteran las funciones celulares,
incluidos incremento de la capacidad de AUTORRENOVACION, subversión del control de la proliferación normal,
bloqueo o en la diferenciación e incremento en la resistencia a las señales de muerte celular (apoptosis).
 Las dosis altas de radiación ionizante
 Carcinógenos químicos por su potencial participación en la etiología
Incidencia
La edad promedio de diagnóstico es de 13 años, 61% antes de los 20 años.
 La LLA es la neoplasia diagnosticada con mayor frecuencia a pacientes menores de 15 años
 Principal leucemia en NIÑOS
 La incidencia vuelve a elevarse en la sexta década y alcanza un segundo máximo, menor, en la edad avanzada.
Factores de riesgo
 En los niños con síndrome de Down el riesgo de leucemias agudas se incrementa de 10-30 veces (en etapas
tardías porque en tempranas se asocia a LMA)
 En los pacientes con síndromes genéticos que afectan la estabilidad genómica o la reparación del DNA el riesgo
es mayor: ataxia-telangiectasia, síndrome de Bloom

Factores causales posnatales

 La hipótesis de la "infección tardía” sugiere que algunos individuos susceptibles con un clon preleucémico
adquirido antes de nacer estuvieron poco o nada expuestos a infecciones comunes en los primeros años de
vida porque vivían en un ambiente próspero e higiénico.

Cambios genéticos adquiridos

 Mas de ¾ partes de los casos presentan lesiones recurrentes citogenéticas o moleculares de importancia
pronostica y terapéutica
 La hiperdiploipia (>50 cromosomas)  que ocurre en casi 1/3 de los casos se relaciona con un pronóstico más
favorable.
 La hipodiploidía (<45 cromosomas)  se asocia con un pronóstico ominoso.
 Las anomalías estructurales más frecuentes resultan de la translocación seguidas de inversiones, deleciones,
mutaciones puntuales y amplificaciones.
 Blanco más frecuente  factor de transcripción linfoide PAX5 que codifica a una proteina de dominio pareado
necesaria para la transición de célula pro B a célula pre B y la fidelidad al linaje B.
Clasificación
Por su morfología, las leucemias linfocíticas agudas se clasifican según la FAB (que debe su nombre a que fue
practicada por el consejo Franco-americano-Británico en 1976), y hay tres subtipos:
1. LLA típica o LLA-L1: en 75% de los casos con células B y anomalías citogenéticas t (9:22), t (4:11) y t (1:19). 
linfoblastos pequeños (se confunde con LMA M0)
2. LLA atípica o LLA-L2: en 20%, y puede estar representada por células T y anomalías citogenéticas 14q11 o
7q34.  linfoblastos más grandes heterogéneos llamados “linfoblastos en espejo”
3. LLA parecida al linfoma de Burkitt o LLA-L3: con células B en 95% y células similares al linfoma de Burkitt que
tiene t (8:14), t (8:22), t (2:8).  linfoblasto vacuolado y se confunde con mononucleosis infecciosa.
Características clínicas
Características generales que reflejan el grado de insuficiencia de la medula ósea y la amplitud de la diseminación
extramedular.
 Leucocitosis con neutropenia

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Signos y sintomas de Palidez, fatiga, letargo, y en la población de pacientes mayores, disnea, mareo o angina de
anemia pecho.
Signos y sintomas de Petequias, equimosis y tendencia hemorrágica, cuyo grado puede incrementarse por fiebre
trombocitopenia o infección.

Signos y sintomas  Afectación del SNC por células leucémicas  cefalea, vomito, trastorno del
funcionamiento mental
 Afectación del sistema colector  oliguria, anuria
 Afectación ocular  diplopía, perdida de la visión
 Afectación de glándulas salivales (síndrome de Mikulicz)
 Afectación de nervios periféricos  parálisis de los nervios craneales
 Afectación de la piel  cutis leucémico
 Afectación de las venas dorsales y los nervios sacros. (priaprismo)

 Aproximadamente la mitad de los pacientes tiene fiebre inducida por citocinas pirógenas (IL-1, IL-6, TNF) 
liberadas por las células leucémicas; esto suele resolverse dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la
quimioterapia de inducción.
 Hepatoesplenomegalia o linfadenopatia prominentes en casos pediátricos. (DIFERENCIA CON LMA)
 Más del 8 al 10% de los menores y 15% de los adultos muestra una masa mediastinal anterior que en algunos
casos puede comprimir los grandes vasos y la tráquea lo suficiente como para causar el síndrome mediastinal
superior.
 En casos pediátricos presentan dolor oseo o articular secundario a la infiltración de células leucémicas o a
necrosis de la MO.
 Engrosamiento escrotal que puede ser signo de leucemia testicular o hidrocele secundario a obstrucción
linfática, ambas se diagnostican por ultrasonografía
Diferencia de LLA con LMA  LLA tiene el síndrome infiltrativo y la LMA excepto M4 y M5

Resultados de laboratorio
 Anemia, neutropenia y trombocitopenia son frecuentes al presentarse la enfermedad.
 La gravedad refleja la magnitud del remplazo de la MO por linfoblastos leucémicos
 Cifras de neutrófilos < 500
 Los pacientes carecen de blastos en el frotis sanguíneo en el momento del diagnóstico, de ahí la necesidad de
la biopsia de médula ósea para el diagnóstico
 En más de 70% de los casos, los blastos leucémicos se tiñen con el reactivo ácido periódico de Schiff (PAS),
suelen ser positivos para la desoxinucleotidasa terminal (TdT) y característicamente negativos para
mieloperoxidasa y esterasa no específica.
LOS DATOS QUE ANTECEDEN AL DIAGNOSTICO DE LLA POR UNO O VARIOS MESES INCLUYEN:
1. En casos raros: pacientes presentan síndrome hipereosinofílico (infiltración pulmonar, cardiomegalia e ICC) 
pacientes masculinos que tienen células de LLA
 Pacientes con LLA de células T  pueden tener coagulopatía leve
 Los niveles de Ig (IgA e IgM) disminuyen sobre todo asociado a LLA de células B
 DHL elevado en la mayoría de los pacientes y el nivel se correlaciona con la carga tumoral y la gravedad de la
enfermedad
 En pacientes con IR suele incrementarse nivel de azoados, ácido úrico y fosforo.
 Hipercalcemia  porque las células leucémicas liberan una hormona similar a la paratiroidea
 Elevación de transaminasas  infiltración hepática
Diagnóstico y clasificación celular
PARA EL DIAGNOSTICO DE LLA SE PREFIERE EL EXAMEN DE ASPIRADO DE MEDULA OSEA
 El análisis de Tinción Wright-Giemsa es insuficiente para diferenciar entre LLA y mieloide aguda.
 El inmunofenotipo de las células leucémicas facilita la distinción entre subtipos inmunológicos de LLA

Morfológico  La muestra de MO se tiñe con tinción de Romanowsky

 Los blastos de células B de LLA  se caracterizan por citoplasma intensamente basófilo y
escaso, rasgos celulares regulares, nucléolos prominentes y vacuolación citoplasmática

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Genético  Hiperploidia (mejor pronóstico), hipoploidia (peor pronóstico)

Inmunofenotip  Células B (CD19-), Células T (CD7-), células mieloides (CD33 y CD13-)
o  Entre más inmadura este la célula es mejor pronóstico  nos ayuda para el tx
Para diferenciar entre LMA y LLA se hicieron:
1. Tinción citoquímica 3. Tinción inmunohistoquímica
2. Tinción citometría 4. Marcadores genéticos
Entre los estudios de gabinete son importantes:
 La radiografía de tórax  necesaria para detectar crecimiento del timo, de ganglios y masas mediastínicas, o
derrame pleural. La mitad de los pacientes puede manifestar anormalidades óseas, como osteólisis y osteopenia.
•
 La ultrasonografía  útil para valorar la manifestación de hepatoesplenomegalia, que no se detecta en clínica, o
edema testicular.
 La TAC  principalmente para localizar ganglios retroperitoneales.
 La punción lumbar es una prueba importante que debe practicarse a todo paciente con leucemia linfoblástica, en
especial la que se origina en estirpe B. El procedimiento se lleva a cabo para estudiar el líquido cefalorraquídeo en
búsqueda de células blásticas, que se identifican en más de la tercera parte de los pacientes con síntomas
neurológicos
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
 Mononucleosis infecciosa  no tiene tanta  Purpura trombocitopénica idiopática por las
pancitopenia petequias, equimosis y sangrados
 Linfoma de Burkitt  en este no habrá infiltrado de  AR juvenil
MO y los leucos estarán normales  Tumores infiltrativos de MO como neuroblastoma,
 Enfermedades como Dengue, Ricketsia Rabdomiosarcoma y Retinoblastoma
TERAPIA
Cuidados de soporte: prevención de infecciones y complicaciones metabólicas
1. Transfusionales 4. Síndrome de vena cava superior  dosis altas de
2. Ambientales: control de infecciones esteroides
3. Síndrome de lisis tumoral

Complicaciones  Hiperuricemia  alopurinol 300mg/d o rasburicasa

metabólicas  La rasburicasa (casos agudos) actúa más rápidamente que el alopurinol (casos graves)
y descompone el ácido úrico en alantoína, metabolito fácil de excretar
Síndrome de lisis  Hiperfosfatemia  puede tratarse con fijador de fosfato (hidróxido de aluminio,
tumoral carbonato de calcio o acetato)
 Insuficiencia renal ------------------------------- > HIPERHIDRATACION
Hiperleucocitosis  Leucoféresis o exanguinotransfusión
>100 x 109
Control de la  Evitar el contacto con personas con infecciones evidentes, verduras crudas, frutas sin
infección pelar, flores recién cortadas
 Trimetoprim-sulfametoxazol 2-3 dias por semana como profilaxis para neumonía por
Pneumocystis.
 Iniciar profilaxis 2 semanas despues de inducida la remisión y continuar hasta 6
semanas despues de concluida la quimioterapia.
 NO APLICAR VACUNAS DE VIRUS VIVOS.
 Factor estimulante de colonias para aumentar neutropenias
Trombocitopenia  En caso de hemorragia deberán transfundirse plaquetas cuando las concentraciones
plaquetarias en sangre sean menores de 20,000/dL
Terapia del SNC  La quimioterapia intratecal (IT) puede ser tan efectiva como la radiación craneal
- Metotrexato IT para LLA de riesgo bajo o intermedio
- IT combinada con metotrexato, hidrocortisona y Arabinósido de citosina para LLA de
alto riesgo.

Terapia antileucémica

LLA de células B  Los esquemas agresivos basados en ciclofosfamida parecen más efectivos

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 La terapia efectiva del SNC  por lo general es metotrexato y Citarabina

LLA de células B precursoras y
LLA de células T
Leucemia de tipo Burkitt
administrados de forma sistemica e intratecal.
 La LLA de células B rara vez recurre despues del primer año, si es asi, NO
es necesario prolongar la terapia
 Ciclofosfamida y Citarabina para LLA de células T
 El tratamiento implica tres fases para el paciente con riesgo promedio:
1. Inducción de la remisión
2. Consolidación
3. Mantenimiento/continuación de la terapia
 Ciclofosfamida y/o ifosfamida en periodos de 3-6 meses
 MTX en dosis altas

Inducción de la remisión
El objetivo es limpiar el organismo de células leucémicas para evitar que se difunda la enfermedad al cerebro o la medula
espinal. Establecer una hematopoyesis normal y lograr una remisión completa.
 Reciben vincristina y un glucocorticoide (prednisona, prednisolona o dexametasona) y los adultos normalmente
también una antraciclina como daunorrubicina.
 La adición de L-asparaginasa al esquema de inducción proporciona tasas de respuesta aproximadas de 98% en niños

Terapia de consolidación
Es el tratamiento administrado poco despues de la inducción de la remisión hasta la restauración de la hematopoyesis
normal. Son fármacos que no se utilizaron en la remisión o utilizar estos a dosis altas.
 El esquema aplicado en niños incluye:
- Metotrexato en dosis altas con o sin 6-mercaptopurina
- Dosis alta de L-asparaginasa durante un periodo prolongado
- Una epipodofilotoxina + Citarabina
- Combinaciones de dexametasona, vincristina, L-asparaginasa, doxorrubicina y tioguanina, con o sin ciclofosfamida.
 El esquema en adultos con LLA:
- Metotrexato
- Citarabina en dosis altas  LLA de células T
Terapia de mantenimiento
La terapia de mantenimiento, o continuación, con frecuencia incluye quimioterapia diaria en dosis bajas, administrada
durante 2 a 3 años.
Con frecuencia la terapia de mantenimiento implica la administración semanal de metotrexato (oral o IV) y dosis diarias
de 6-mercaptopurina

 Imatimib  tratamiento para pacientes con cromosoma Ph

 Siempre debemos de dar profilaxis en SNC para prevenir infiltración (10 dosis para profilaxis, 14 para infiltración:
Citarabina, MTX y dexametasona)  OBLIGATORIA

Trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas

El paciente con recaída puede optar por tratamiento de trasplante alogénico de célula madre hematopoyética, pues el
trasplante autólogo no ofrece ventaja alguna sobre la quimioterapia como tratamiento postinducción.
Evolución y pronóstico


 L3  peor pronostico  LLA con inmunofenotipo de células T.
 A las LLA de células T les va peor  Translocación BCR-ABL.
 Dentro de las LLA de células B a las maduras les va peor  Recurrencia hematológica aislada.
 Hiperploidia (mejor pronóstico), hipoploidia (peor pronóstico)  Enfermedad residual mínima después del tratamiento de
 Pronóstico ominoso: reinducción.
 Remisión mientras dura la terapia o posterior a una breve  Adultos con recurrencia aislada del CNS.
remisión inicial.

Recurrencia
 La recurrencia de la enfermedad puede ocurrir en cualquier sitio.
 La médula ósea es el sitio más común de recurrencia
 La mayoría de las recurrencias son durante el tratamiento o en los primeros 2 años posteriores a la conclusión de éste.
 En 25% de las ALL pediátricas y 65% en adultos, la enfermedad recurrirá después de la terapia de consolidación y mantenimiento.

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