Anda di halaman 1dari 37

Obat-obatan yang Memengaruhi Motilitas

Gastrointestinal

Oleh :
Luh Nyoman Ananda Mahayati (1202006173)
Nyoman Try Yuliani Pertiwi (1202006150)

Pembimbing:
dr. I Putu Kurniyanta Sp.An

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA


SMF/BAGIAN ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
RSUP SANGLAH/ FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
2017

i
KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Ida Sang Hyang Widhi


Wasa/Tuhan Yang Maha Esa, karena atas rahmat-Nya Kami dapat menyelesaikan
jurnal terjemahan ini dengan judul “Obat-obatan Motilitas Gastrointestinal” tepat
pada waktunya.
Laporan ini dibuat sebagai prasyarat dalam mengikuti Kepaniteraan
Klinik Madya (KKM) di BAG/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK
UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar. Dalam penyusunan laporan kali ini, penulis
memperoleh banyak bimbingan, petunjuk dan dukungan dari berbagai pihak. Oleh
karena itu, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. dr. I Ketut Sinardja, Sp.An, KIC selaku Kepala Bagian/SMF Ilmu
Anastesi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.
2. dr. I Putu Kurniyanta Sp.An selaku dokter pembimbing dan penguji
dalam penyusunan jurnal terjemahan ini.
3. Semua pihak yang telah membantu penyusunan jurnal terjemahan ini.
Penulis menyadari bahwa dalam jurnal terjemahan ini masih terdapat kekurangan,
diharapkan adanya saran demi penyempurnaan karya ini. Semoga bisa
memberikan sumbangan ilmiah bagi dunia kedokteran dan manfaat bagi
masyarakat. Terima kasih.

Denpasar, Juni 2017

Penulis
DAFTAR ISI

Halaman

COVER ........................................................................................................................... i

KATA PENGANTAR ................................................................................................... ii

DAFTAR ISI ................................................................................................................. iii

DAFTAR GAMBAR………………………………………………………… ............. iv

DAFTAR TABEL…………………………………………………………… ............... v

Obat-obatan yang Memengaruhi Motilitas Gastrointestinal............................................1


Antasida Oral…...............................................................................................................2
Komplikasi terapi antasida……………………… …………………………...3
Interaksi obat............................................ ..........................................................4
Inhibitor Pompa Proton…................................ ............................................................5
Omeprazole………………………………………..…………………………...5
Esomeprazole......................................................................................................7
Pantoprazole........................................................................................................7
Prokinetik Gastrointestinal…...........................................................................................2
Penghambat dopamine..………………………………………………………...8
Makrolida…………………….........................................................................................13
Agonis reseptor 5-HT4..………………………………………….…… .……………...13
Antagonis Serotonin……..………………………………………….…...……………...14
DAFTAR PUSTAKA
DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 35-7. Omeprazole ............................................................................................ 6

Gambar 35-8. Domperidone .......................................................................................... 9

Gambar 35-9. Erythromycin dan efeknya terhadap pengosongan lambung .............. 14


DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 35-5 Farmakokinetik Proton Pump Inhibitor …………………………………….12


Tabel 35-6 Volume dan pH isi lambung pada penelitian ………………………………..7

Obat-obatan yang Memengaruhi Motilitas Gastrointestinal


Aspirasi adalah inhalasi isi lambung atau orofaringeal ke dalam saluran
napas. Aspirasi selama prosedur anestesi umum terjadi pada 1 diantara 8.500
orang dewasa dan 1 diantara 4.400 anak-anak berusia dibawah 16 tahun.
Penelitian sebelumnya yang menggunakan 56.000 pasien berusia dibawah 18
tahun mengidentifikasi insiden aspirasi, yakni sebesar 1 diantara 2.600 prosedur
anestesi. Insidennya terjadi pada 1 diantara 4500 pasien yang menjalani prosedur
elektif, tetapi hanya 1 diantara 400 pasien yang menjalani prosedur gawat darurat.
Penulis mengomentari bahwa morbiditas respiratorik jarang terjadi dan tidak
terdapat mortalitas yang berhubungan dengan aspirasi isi lambung pada studi
kohort ini. Penelitian sebelumnya pada orang dewasa menemukan bahwa, selain
pada prosedur gawat darurat (banyak terdapat pada pasien dengan obstruksi usus),
pasien dengan status fisik American Society of Anesthesiologist (ASA) 3 atau
lebih memiliki risiko lebih tinggi mengalami aspirasi, komplikasi yang
berhubungan dengan paru-paru, dan kematian. Penelitian tersebut menemukan
bahwa sekitar sepertiga kasus aspirasi terjadi selama laringoskopi dan intubasi,
sepertiga terjadi selama ekstubasi, dan sepertiga lainnya terjadi saat tersebut
prosedur dilakukan.

Faktor-faktor yang berhubungan dengan komplikasi paru akibat aspirasi


meliputi volume dan tingkat keasaman isi lambung yang teraspirasi. Obat-obatan
yang dapat meningkatkan pH isi lambung (antasida) dan yang menurunkan
volume isi lambung (obat-obatan prokinetik) memiliki peran dalam mengurangi
tingkat keparahan dari sekuele yang diakibatkan oleh aspirasi.

1. Antasida Oral

Antasida merupakan obat-obatan yang menetralkan (mengeliminasi ion


hidrogen) keasaman isi lambung atau menurunkan sekresi hidrogen klorida pada
lambung. Antasida oral telah digunakan selama berabad-abad. Dalam praktiknya
kini, antasida oral yang paling sering digunakan adalah garam aluminium,
kalsium, dan magnesium; ion hidrogen pada asam lambung bereaksi dengan basa
membentuk suatu komposisi yang bersifat stabil. Saat ion hidrogen dikonsumsi,
pH isi lambung meningkat. Contoh yang banyak diketahui, yakni sodium
bikarbonat (NaHCO3), yang pada lambung akan bergabung dengan HCl untuk
menghasilkan NaCl, H2O, dan CO2.

Meningkatkan pH lambung dapat meringankan gejala gastritis, tetapi bila


pH lambung terlalu tinggi, pencernaan makanan akan terhambat sebagaimana
diketahui bahwa pH lambung yang asam penting untuk pemecahan komponen-
komponen makanan. Peningkatan pH isi lambung mencapai >5 mengakibatkan
inaktivasi enzim pepsin dan memproduksi efek kelasi seperti empedu. Netralisasi
pH cairan lambung meningkatkan motilitas lambung melalui gastrin (aluminium
hidroksida merupakan pengecualian) dan meningkatkan tonus sfinkter esophagus
bagian bawah melalui mekanisme yang independen dari gastrin.

Natrium bikarbonat (NaHCO3) menghasilkan efek antasida yang cepat,


hingga pH lambung mencapai titik netralnya, dimana hal ini dapat mengakibatkan
fenomena acid rebound. Pasien dengan hipertensi atau penyakit jantung
kemungkinan tidak dapat mentoleransi peningkatan sodium yang berhubungan
dengan penggunaan antasida jangka panjang.

Magnesium hidroksida juga menghasilkan efek netralisasi asam lambung


namun tidak berhubungan dengan fenomena acid rebound yang signifikan.
Bertolak belakang dengan aluminium hidroksida, efek laksatif yang prominen
(diare osmotik) merupakan karakteristik dari meagnesium hidroksida. Absorpsi
sistemik magnesium cukup untuk mengakibatkan gangguan neurologis,
neuromuskuler, dan kardiovaskuler pada pasien dengan disfungsi ginjal. Disfungsi
ginjal juga dapat mengakibatkan terjadinya alkalosis metabolik pada beberapa
pasien.

Kalsium karbonat juga dapat mengakibatkan alkalosis metabolik bila


digunakan sebagai terapi berkepanjangan. Konsentrasi kalsium pada plasma
meningkat secara transien. Hiperkalsemia simptomatis dapat terjadi pada pasien
dengan penyakit ginjal. Pemberian antasida yang mengandung kalsium karbonat
dapat mengakibatkan hipofosfatemia dan meskipun dalam jumlah yang kecil,
antasida yang mengandung kalsium karbonat dapat mendukung hipersekresi ion
hidrogen (acid rebound). Pelepasan CO2 di lambung dapat mengakibatkan
sendawa dan penumpukan gas berlebihan pada perut. Konstipasi diminimalisir
dengan menyertakan magnesium oksida dengan kalsium karbonat. Telah
dilaporkan terdapat kasus appendisitis akut akibat penumpukan fekalit kalsium
karbonat.

Aluminium hidroksida sebenarnya merupakan percampuran antara


aluminium hidroksida, aliminium oksida, dan CO2 sebagai karbonat. Absorpsi
sistemik aluminium bersifat minimal, tetapi pada pasien dengan penyakit ginjal,
konsetrasi aluminium dalam plasma dan jaringan dapat menjadi berlebih.
Ensefalopati pada pasien yang menjalani hemodialisis telah dihubungkan dengan
intoksikasi aluminium terutama pada pasien yang menelan bahan yang
mengandung sitrat. Komponen aluminium, berbeda dengan antasida lainnya,
memperlambat pengosongan lambung dan konstipasi. Efek tersebut, ditambah
dengan rasanya yang kurang enak, berkontribusi terhadap keengganan pasien
untuk menggunakaknnya.

Kegagalan terkadang terjadi dari usaha antasida untuk meningkatkan pH


cairan lambung, hal ini dapat terlihat dari tidak bercampurnya obat tersebut secara
adekuat dengan isi lambung atau volume isi lambung yang meningkat tinggi
dimana dosis standar tidak adekuat untuk menetralkan ion hidrogen lambung.
Pneumonitis yang berhubungan dengan perubahan fungsional dan histologis pada
paru-paru dapat memperlihatkan reaksi tubuh seperti reaksi terhadap benda asing
terhadap partikulat antasida yang terinhalasi.

Antasida yang tidak membentuk partikulat-partikulat seperti contohnya


sodium sitrat memiliki kemungkinan lebih kecil untuk mengakibatkan reaksi
tubuh terhadap benda asing bila teraspirasi, dan percampurannya dengan cairan
lambung juga lebih baik. Lebih lanjut lagi, onset hingga menimbulkan efek yang
dimiliki sodium sitrat lebih cepat. Sodium sitrat, 15 – 30 mL dari 0,3 mol/L
larutan diberikan 15 hingga 30 menit sebelum induksi anestesi, efektif untuk
meningkatkan pH cairan lambung pada pasien yang sedang hamil ataupun tidak
sedang hamil.

1.1 Komplikasi terapi antasida


Peningkatan pH urin dan cairan lambung dari penggunaan antasida
berhubungan dengan beberapa efek samping. Alkalinisasi kronik cairan lambung
berhubungan dengan pertumbuhan berlebih bakteri pada duodenum dan usus
halus. Alkalinisasi urin dapat menjadi predisposisi infeksi saluran kencing;
apabila kronik, urolitiasis dapat terjadi. Peningkatan pH urin yang bertahan hingga
>24 jam setelah pemberian antasida, dapat memengaruhi kemampuan ginjal
dalam mengeliminasi obat-obatan.

Acid rebound merupakan efek samping yang unik yang dimiliki antasida
yang mengandung kalsium. Respon ini ditandai dengan peningkatan bermakna
sekresi asam lambung yang terjadi beberapa jam setelah netralisasi asam
lambung. Belum jelas diketahui jika fenomena acid rebound ini menetap dengan
terapi kalsium karbonat jangka panjang. Milk-alkali syndrome ditandai dengan
hiperkalsemia, peningkatan konsentrasi nitrogen urea darah, dan kreatinin plasma,
serta alkalosis sistemik yang ditunjukkan dengan peningkatan pH plasma diatas
normal. Konsentrasi kalsium fosfat plasma pada umumnya meningkat. Penurunan
bermakna fungsi ginjal dengan kalsifikasi parenkim renal juga dapat terjadi.
Sindrom ini berhubungan dengan konsumsi kalsium karbonat dalam jumlah yang
banyak diserta dengan konsumsi susu sebanyak >1 liter setiap harinya.

Penurunan konsentrasi fosfor dapat terjadi pada pasien yang mengonsumsi


garam aluminium jumlah tinggi karena mereka berikatan dengan ion fosfat pada
saluran cerna yang menghalangi absorpsi fosfor. Efek ini dapat merupakan
keuntungan pada pasien dengan penyakit ginjal karena dapat menurunkan
konsentrasi fosfat plasma, namun pada pasien dengan penyakit ginjal kronik
memiliki risiko terjadinya toksisitas oleh aluminium. Individu dengan
hipofosfatemia dapat mengalami anoreksia, kelemahan otot rangka, dan malaise.
Osteomalasia, osteoporosis, dan fraktur dapat terjadi. Bila dirasakan tetap perlu
untuk memberikan terapi pasien osteomalasia atau osteoporosis dengan antasida
yang mengandung aluminium dalam jangka panjang, maka pemberian
suplementasi fosfat dapat dipertimbangkan.

1.2 Interaksi obat


Alkalinisasi lambung meningkatkan pengosongan lambung,
mengakibatkan penghantaran obat yang cepat juga menuju usus halus. Hal ni
dapat memfasilitasi penyerapan obat-obatan yang memiliki daya serap rendah
atau dapat memperpendek waktu penyerapan. Terdapat beberapa obat-obatan
yang penyerapannya ditingkatkan oleh antasida. Kecepatan absorpsi salisilat,
indometasin, dan naproxen meningkat bila pH lambung meningkat. Aluminium
hidroksida mempercepat absorpsi dan meningkatkan bioavailabilitas diazepam
melalui mekanisme yang belum diketahui. Sebaliknya, bioavailabilitas beberapa
obat juga dapat menurun karena kapasitasnya untuk membentuk kompleks dengan
antasida. Sebagai contoh, antasida menurunkan bioavailabilitas cimetidine oral
sebanyak 15%. Antasida yang mengandung aluminium, kalsium atau magnesium,
mengganggu absorpsi tetrasiklin dan kemungkinan digoxin pada saluran cerna.

2. Reseptor Histamin Antagonis

Histamin menginduksi kontraksi dari otot halus pada jalur pernafasan,


meningkatkan sekresi dari asam pada pencernaan, dan menstimulasi pelepasan
dari neurotransmitter pada system saraf pusat melalui tiga bagian reseptor yaitu
H1, H2, H3. Saat ini reseptor histamin yang keempat, yang disebut reseptor H4 telah
di kloning, yang mengarahkan perkembangan pada beberapa obat yang
menghambat cara kerjanya. Tergantung pada respon histamin yang menghambat,
obat dikelompokan menjadi reseptor antagonis H1-, H2-, H3-, dan H4-. Reseptor
histamin antagonis berikatan dengan reseptor membrane sel, kecuali molekul
antagonis, tanpa mengaktivasi reseptor itu sendiri. Untuk reseptor histamin
antagonis, terjadi interaksi secara kompetitif dan berulang. Penting untuk
diketahui bahwa reseptor histamin antagonis tidak menghambat pelepasan
histamin tetapi berikatan dengan reseptor dan menghambat respon yang dimediasi
oleh histamin.

Modulator reseptor H3- dan H4- tidak memegang peranan dalam praktik
anastesi dan tidak dijelaskan dengan jelas. Aktivasi dari reseptor H3 menghambat
sintesis dan melepaskan histamin dari neuron pada system saraf pusat, seperti
contohnya; reseptor tersebut berlaku sebagai autoreseptor presinaptik. Reseptor
H4 dikeluarkan oleh sel mast, sel dendritik, basofil, dan limfosit T. Aktivasi dari
reseptor H4 menginduksi kemostasis dari sel imun.

2.1 Reseptor Antagonis H1-

Reseptor Antagonis H1- dikelompokan menajadi reseptor antagonis


generasi pertama dan generasi kedua. Obat generasi pertama cenderung
memproduksi sedasi, sedangkan obat generasi kedua cenderung tidak sedatif.
Reseptor antagonis H1- sangat selektif terhadap reseptor H1-, memiliki sedikit
efek pada reseptor H2, H3, atau H4. Reseptor Antagonis H1- generasi pertama
juga mengaktivasi muskarinik, kolinergik, 5-hydroxytryptamine (serotonin), atau
reseptor alfa-adrenergik, yang mana beberapa antagonis generasi kedua juga
memiliki hal ini.

Selektivitas dari antagonis generasi kedua untuk reseptor H1 mengurangi


toksisitas sistem saraf pusat. Peningkatan pengertian dari farmakologi molekular
obat ini dihasilkan dari klasifikasi ulang sebagai agonis terbalik dibandingkan
dengan reseptor antagonis H1-. Reseptor antagonis H1- berperan sebagai agonis
terbalik yang bergabung dan menyeimbangkan bentuk inaktif dari reseptor H1-,
menggeser keseimbangan menjadi keadaan tidak aktif.

Tabel. 35-1
Farmakokinetik Reseptor H1- Antagonis
Waktu Eliminasi Kecepatan
puncak waktu paruh pembersihan
plasma (jam) (mL/kg/min)
(jam)
Generasi pertama reseptor antagonis
Chlorpheniramine 2.8 27.9 1.8
Diphenhydramine 1.7 9.2 23.3
Hydroxyzine 2.1 20.0 98
Generasi kedua reseptor antagonis
Loratadine 1.0 11.0 202
Acrivastine 0.85 – 1.4 1.4 – 2.1 4.56
Azelastine 5.3 22 8.5
Gambar 35-1. Generasi pertama dan kedua reseptor H1- antagonis

2.1.1. Farmakokinetik

Reseptor antagonis H1- diserap dengan baik setelah administrasi secara


oral, terkadang mencapai puncak konsentrasi plasma dalam waktu dua jam.
Banyak ikatan protein yang tinggi, dalam rentang 78% hingga 99%. Sebagian
besar dari reseptor antagonis H1- yang baru tidak diakumulasi dalam jaringan.
Sebagian besar reseptor antagonis H1- di metabolisme oleh sistem oksidase fungsi
gabungan microsomal hepatik. Konsentrasi plasma relatif rendah pada dosis
tunggal, yang mengindikasi ekstraksi hepatik. Nilai untuk mengeliminasi waktu
paruh dari obat ini sangat beragam. Seperti contohnya, eliminasi waktu paruh dari
kloperamin adalah lebih dari 24 jam dan acrivastin sekitar 2 jam. Sekresi
acrivastin sebagian besar tidak berubah dalam urine, tetapi pada cetirizine, terjadi
metabolism karbosilat aktif dari hidroksizin.
2.1.2 Penggunaan klinis

Reseptor antagonis H1- digunakan pada sebagian besar pengobatan.


Reseptor antagonis H1- menghambat dan meringankan gejala alergi
rinokonjungtivitis (bersin, gatal pada mata dan hidung, rhinore, mata berair, dan
eritema konjungtival), tetapi kurang efektif pada kongesti nasal yang jenisnya
reaksi alergi lambat. Dalam perannya di pengobatan rhinitis alergi, Reseptor
antagonis H1- memberikan keuntungan dalam pengobatan infeksi saluran
pernafasan atas dan tidak terdapat keuntungan dalam pengobatan otitis media.
Tergantung dari pilihan dan dosis reseptor antagonis H1-, persiapan sebelum
pengobatan dapat memberikan proteksi terhadap spasme bronkus yang
disebabkan oleh berbagai stimulus (histamin, olahraga, udara dingin dan kering).
Pada awalnya kekhawatiran terhadap pengeringan sekresi pada pasien dengan
asma belum di buktikan. Pada pasien dengan kronik urtikaria, reseptor antagonis
H1- meredakan gatal dan mengurangi jumlah, ukuran dan durasi lesi urtikaria.
Pada pasien dengan urtikaria refraktori, ditangani dengan reseptor antagonis H2-
(cimetidine, ranitidine) dapat mengurangi gejala gatal. Sebagai efek langsung
pada reseptor H2, yang terhitung sebanyak 10% - 15% reseptor histamin di
pembuluh darah, dimana efek ini berperan dalam kemampuan reseptor antagonis
H2- untuk menghambat metabolism dari reseptor antagonis H1- dengan sistem
hepatik sitokrom, mengarahkan pada peningkatan plasma dan konsentrasi jaringan
dari reseptor antagonis H1-.

Generasi kedua dari reseptor antagonis H1- (cetirizine, fexofenadine,


loratadine, desloratadine, azelastine) menggantikan obat generasi pertama
(diphenhydramine, chlorpheniramine, cyproheptadine) pada penanganan alergi
rinokonjungtivitis dan urtikaria kronis. Biaya yang lebih besar dapat dimaklumi
karena rasio keuntungan yang lebih tinggi (contoh; memiliki efek samping
tehadap SSP yang lebih rendah). Contohnya, generasi pertama reseptor antagonis
H1- memiliki efek sedasi yang berakibat waktu reaksi yang tertunda.
Diphenhydramine digolongkan sebagai sedatif, antipruritus, dan antimetik. Ketika
dikonsumsi sendiri, hal ini akan menstimulasi ventilasi dengan cara peningkatan
reaksi hipoksia dan hiperkarbik jalur pernafasan. Ketika diphenhydramine
digunakan dalam kombinasi dengan sistemik atau neuraxial opioids untuk
mengatasi mual dan gatal, terdapat resiko depresi pernafasan. Meskipun demikian,
diphenhydramine melawan induksi opioid yang mengurangi respon pernafasan
terhadap CO2 dan tidak memperburuk depresi dari respon hipoksia pernafasan
selama keadaan hiperkarbia sedang.

Distribusi reseptor histamin yang banyak pada miokardium dan pembuluh


darah koroner mempengaruhi jantung untuk mengganti pengaturan jantung saat
terjadi pelepasan banyak histamin yang ditandai dengan reaksi hipersensitifitas
tipe 1. Penggunaan antihistamin pada penanganan akut dari reaksi anafilaktik
diarahkan pada penghambatan vasodilatasi yang dimediasi oleh histamin dan
menghasilkan hemodinamik tidak stabil, penurunan sistem penafasan dan
komplikasi sistemik lainnya. Administrasi dari reseptor antagonis H1- dan
administrasi epinephrine ditujukan pada penanganan anafilaktik akut. Reseptor
antagonis H1- berguna dalam penanganan tambahan pada pruritus, urtikaria dan
angioedema. Obat ini dapat diberikan sebagai profilaksis dari reaksi anafilaksis
terhadap pewarna radiokontras. Generasi kedua reseptor antagonis H1- seperti
terfenadine, fexofenadine, and astemizole memiliki kelarutan yang rendah
terhadap air dan tidak seperti obat generasi pertama, yang tidak dapat digunakan
secara parenteral.

Kelebihan dari reseptor antagonis H2- dari pada reseptor antagonis H1-
dalam penanganan anafilaksis adalah kecepatan resolusi dari gejala.
Kemungkinan redaman dari reseptor antagonis H2- meningkat pada inotropik dan
kronotropik, dengan demikian membatasi potensi mekanisme kompensasi
jantung, namun tidak spesifik pada praktek klinis. Dimenhydrinate telah
digunakan dalam penanganan mabuk perjalanan seperti halnya mual dan muntah
paska operasi. Dapat disimpulkan bahwa efek dimenhydrinate dalam penanganan
mabuk perjalanan dan penyakit telinga bagian dalam dapat disebabkan inhibisi
dari fungsi integrasi yang komprehensif dari vestibular nuclei dengan penurunan
vestibular dan masukan visual. Manipulasi dari otot mata luar dalam operasi
strabismus dapat memicu “oculoemetic”. Jika serabut afferent pada refleks ini
juga bergantung pada intergritas dari bagian vestibular nuclei, maka
dimenhydrinate dapat menghambat refleks ini dan mengurangi kejadian mual dan
muntah paska operasi. Pemberian dimenhydrinate, secara intravena 20 mg, pada
dewasa menurunkan angka kejadian muntah pada pasien pasca operasi. Pada
anak-anak, 0.5 mg/kg intravena, secara signifikan mengurangi kejadia muntah
setelah operasi strabismus dan tidak berhubungan dengan sedasi berkepanjangan.
Dibandingkan dengan serotonin antagonis, dimenhydrinate merupakan antiemetik
yang tidak mahal.

2.1.3 Efek Samping

Generasi pertama antagonis H1 terkadang memiliki efek samping pada


sistem saraf pusat termasuk penurunan kesadaran, kewaspadaan berkurang, reaksi
yang melambat, dan kerusakan fungsi kognitif. Hal ini disebabkan oleh aktifitas
silang terhadap reseptor muskarinik, efek antikolinergik seperti mulut kering,
pandangan kabur, retensi urin, dan impotensi dapat terjadi. Takikardi adalah hal
yang sering terjadi, dan interval QT yang memanjang pada EKG, henti jantung
dan aritmia dapat terjadi. Generasi pertama reseptor antagonis H1- tetap menjadi
pilihan terapi karena efektif dan murah. Pemberian obat ini disarankan sebelum
tidur karena efek sampingnya yang berupa penurunan kesadaran.

Generasi kedua antagonis H1 tidak memiliki efek samping pada sistem


saraf pusat seperti penurunan kesadaran kecuali jika dikonsumsi melebihi dosis.
Peningkatan efek dari diazepam atau alkohol dapat disebabkan oleh obat generasi
kedua. Fexofenadine, yang merupakan hasil metabolisme dari terfenadine, tidak
memperpanjang interval QT pada EKG, walaupun dalam dosis yang tinggi. Pasien
dengan gangguan hati, penyakit jantung yang disertai dengan pemanjangan
interval QT, atau gangguan metabolic seperti hypokalemia atau hipomagnesemia
cenderung merugikan efek cardiovascular dari reseptor antagonis H1-. Generasi
kedua reseptor antagonis H1- kebanyakan tidak hilang dengan hemodialisa.

Intoksikasi antihistamin mirip dengan keracunan antikolinergik dan dapat


dihubungkan dengan kejang dan kelainan konduksi jantung yang menyerupai
kelebihan dosis antidepresan tricyclic. Obat antihistamin non sedasi yang lama
(terfenadine, astemizole) berhubungan dengan pemanjangan interval QT dan
atipikal (torsades de pointes) ventricular takikardi setelah kelebihan dosis dan
setelah pemberian dengan antibiotik makrolit, atau obat lain yang mengganggu
proses eliminasinnya. Obat ini telah ditarik dari pasar sejak tahun 1999.
2.2 Reseptor Antagonis H2-

Cimetidine, ranitidine, famotidine, dan nizatidine adalah reseptor


Antagonis H2- yang merupakan produk selektif dan inhibisi reversible dari sekresi
reseptor H2 oleh sel pariental di abdomen. Hubungan antara sekresi cairan
lambung yang berlebihan yang mengandung konsentrasi ion hydrogen yang tinggi
dan penyakit ulkus peptikum menekankan nilai potensial dari obat yang
menghambat secara selektif respon ini. Meskipun adanya reseptor H2 diseluruh
tubuh, penghambatan pengikatan histamin pada reseptor di sel pariental lambung
adalah efek keuntungan yang besar dari reseptor antagonis H2-.

2.2.1 Mekanisme aksi

Reseptor histamin pada membrane basolateral dari sel parietal lambung


yang mengeluarkan asam adalah tipe H2 dan tidak dihambat dengan antagonis H1
konvensional. Kedudukan reseptor H2 oleh pelepasan histamin dari sel mast dan
sel lain dapat mengaktifasi adenylate cyclase, meningkatkan konsentrasi
intraselular dari cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Peningkatan
konsentrasi cAMP dapat mengaktifkan pompa proton pada sel pariental lambung
(enzim sebagai hydrogen-potasium-ATPase) untuk mengeluarkan ion hydrogen
pada gradient konsentrasi yang luas pada pertukaran ion potassium. Reseptor H2-
antagonis bersaing dan secara selektif menghambat pengikatan histamin dengan
reseptor H2, dengan demikian terjadi penurunan konsentrasi intraselular dari
cAMP dan berikutnya sekresi ion hydrogen oleh sel pariental.

Gambar 35-3.Reseptor H2-Antagonis


Gambar 35-2. Fluks ion melewati sel parietal
Potensi relatif dari reseptor antagonis H2- untuk menghambat sekresi ion
hydrogen lambung sekitar 20 hingga 50 lipatan, dengan cimetidine yang sedikit
poten dan famotidine yang sangat poten. Durasi inhibisi dalam jangka 6 jam untuk
cimetidine hingga 10 jam untuk ranitidine,famotidine, dan nizatidine. Tidak ada
dari keempat reseptor antagonis H2- yang memiliki efek konsisten pada fungsi
spinter esofagus bawah atau pada waktu pengosongan lambung. Penghentian dari
terapi reseptor antagonis H2- yang kronis dapat menyebabkan munculnya
hipersekresi asam lambung.

Tabel 35-2

Farmakokinetik dari Reseptor H2- Antagonis


Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine
Potensi 1 4-10 20-50 4-10
EC (𝜇g/mL)a 250-500 60-165 10-13 154-180
50
Bioavailabilitas (%) 60 50 43 98
Waktu puncak konsentrasi 1-2 1-3 1.0-3.5 1-3
plasma (jam)
Volume distribusi (L/kg) 0.8-1.2 1.2-1.9 1.1-1.4 1.2-1.6
Pengikatan protein plasma (%) 13-26 15 16 26-35
Cairan cerebrospinal: plasma 0.18 0.06-0.17 0.05-0.09 667-850
Pembersihan (mL/menit) 450-650 568-709 417-483 667-850
Pembersihan hepatik (%)
Oral 60 73 50-80 22
Intravena 25-40 30 25-30 25
Pembersihan ginjal (%)
Oral 40 27 25-30 57-65
Intravena 50-80 50 65-80 75
Eliminasi waktu paruh (jam) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6
Penurunan dosis pada Ya Ya Ya Ya
gangguan ginjal
Gangguan hepatik Tidak Tidak Tidak Tidak
Gangguan metabolisme obat Ya Minimal Tidak Tidak
oleh enzim sitokrom P450

2.2.2 Farmakokinetik

Absorbsi dari cimetidine, ranitidine dan famotidine sangat cepat melalui


konsumsi oral. Karena metabolisme pertama yang dilalui secara hepatik, tetapi
bioavailabilitas dari obat ini 50%. Nizatidine tidak melalui metabolisme melalui
hepatik, dan bioavailabilitas setelah konsumsi secara oral mencapai 100%. Waktu
puncak rata-rata dari konsentrasi plasma reseptor antagonis H2- sekitar 1 hingga 3
jam setelah konsumsi oral. Karena volume distribusi untuk keempat obat melebihi
kadar total air dalam tubuh, maka sebagian (13% - 35%) berikatan dengan protein.

Cimetidine terdistribusi secara luas di seluruh organ tubuh yang tidak


mengandung lemak. Sekitar 70% dari seluruh cimetidine ditemukan pada otot
skeletal. Volume distribusi tidak diubah oleh penyakit ginjal tetapi dapat
meningkat dengan penyakit hepatik yang parah dan dapat berubah dengan
perubahan pada tekanan darah sistemik dan curah jantung. Keempat obat tersebut
terkandung dalam ASI (air susu ibu) dan dapat melewati plasenta dan sawar darah
otak. Kandungan cimetidine dalam cairan serebrospinal meningkat pada pasien
dengan penyakit hepatik yang parah. Dosis dari cimetidine perlu diturunkan
untuk menghindari gangguan mental pada pasien dengan penyakit hepatik.
Volume distribusi cimetidine juga menurun sekitar 40% pada pasien lansia,
menunjukan penurunan pada masa otot skeletal yang berhubungan dengan
penuaan.

Walaupun terdapat beragam cara dalam pembersihan dan eliminasi waktu


paruh dari reseptor antagonis H2-, eliminasi waktu paruh plasmanya dalam jangka
waktu 1.5 hingga 4 jam. Eliminasi dari keempat obat tersebut terjadi oleh
kombinasi dengan metabolisme hepatik, filtrasi glomerulus, dan sekresi tubulus
ginjal. Metabolisme hepatik adalah mekanisme utama untuk pembersihan dari
plasma dosis oral cimetidine, ranitidine, dan famotidine, dan ekskresi ginjal
adalah jalur utama untuk pembersihan dari plasma obat oral nizatidine. Banyak
nizatidine yang memiliki metabolisme aktif (N-2-monodesmethyl-nizatidine),
memiliki sekitar 60% dari aktifitas obat orang tua. Metabolisme hepatik dari
cimetidine terjadi secara primer dari konversi sisi rantai dengan sisi lainnya atau
sulfoxide, dan produk inaktif ini terkandung dalam urin sebagai 5-hydroxymethyl
dan atau metabolisme sulfoxide. Pembersihan ginjal dari keempat reseptor H2-
antagonis sekitar dua hingga tiga kali lebih baik dari pembersihan kreatinin,
mencerminkan luas sekresi tubulus ginjal. Gagal ginjal meningkatkan eliminasi
waktu paruh dari keempat obat, dengan efek terbaik pada nizatidine dan
famotidine. Penurunan dosis dari keempat obat disarankan untuk pasien dengan
gangguan ginjal. Dosis dari reseptor H2- antagonis juga dapat diturunkan pada
pasien dengan luka bakar akut. Hanya 10% hingga 20% dari seluruh cimetidine
atau ranitidine yang dibersihkan dengan hemodialisa. Kegagalan hepatik tidak
secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik dari reseptor H2- antagonis.
Peningkatan umur sebaiknya dipertimbangkan ketika menentukan dosis dari
reseptor H2- antagonis. Sebagai contohnya, pembersihan cimetidine menurun 75%
pada pasien berumur 20 hingga 70 tahun. Penurunan 40% juga terjadi pada
volume distribusi cimetidine di pasien lansia. Eliminasi paruh waktu dari
ranitidine dan famotidine dapat meningkat hingga dua kali lipat pada pasien
lansia.

2.2.3 Penggunaan klinis

Reseptor H2- antagonis biasanya digunakan dalam penanganan penyakit


ulkus duodenum yang disebabkan oleh hipersekresi dari ion hydrogen lambung.
Pada masa preoperatif, reseptor H2- antagonis telah digunakan sebagai
kemoprofilaksis untuk meningkatkan pH dari cairan lambung sebelum dilakukan
anastesia. Akan tetapi, panduan praktik The American Society of Anesthesiologist
disebutkan bahwa untuk puasa sebelum operasi dan penggunaan bahan
farmakologi untuk menurunkan risiko aspirasi paru menyebutkan bahwa rutinitas
preoperatif menggunakan pengobatan yang menghambat sekresi asam lambung
untuk menurunkan risiko dari aspirasi pulmonal pada pasien yang tidak secara
jelas meningkatkan risiko aspirasi pulmonal tidak dianjurkan. Mekipun ada
indikasi, reseptor H2- antagonis telah dianjurkan secagai obat serbaguna pada
masa perioperatif untuk menurunkan risiko dari inhalasi asam pneumonitis dari
cairan asam lambung yang sering terjadi saat periode perioperatif. Pendekatan
pertama adalah dengan pemberian cimetidine, 300 mg secara oral (3 sampai 4
mg/kg), 1.5 hingga 2 jam sebelum induksi anastesi, dengan atau tanpa dosis yang
sama dengan sore sebelumnya. Famotidine diberikan pada pagi hari saat operasi
memiliki efektivitas yang sama dalam penurunan cairan pH lambung antara
famotidine dengan dosis 20 mg atau 40 mg.
Reseptor H2- antagonis juga meurunkan volume cairan lambung. Namun,
reseptor H2- antagonis yang kontras dengan antacid tidak memiliki pengaruh pada
pH dari cairan lambung yang ada di perut. Cimetidine melewati plasenta tetapi
tidak memiliki efek samping dengan janin ketika dikonsumsi sebelum operasi
sesar. reseptor H2- antagonis lainnya memiliki profil yang serupa dengan
cimetidine melalui perpindahan dengan plasenta.

Persiapan pasien sebelum operasi dengan riwayat alergi atau pasien yang
menjalani prosedur yang berhubungan dengan peningkatan reaksi alergi
(pemberian pewarna kontras radiografi) dapat termasuk pemberian oral profilaksis
reseptor H1- antagonis (diphenhydramine, 0.5 to 1.0 mg/kg) dan reseptor H2-
antagonis (cimetidine, 4 mg/kg) setiap 6 jam dalam 12 hingga 24 jam sebelum
reaksi terjadi. Pemberian kortikosteroid setidaknya 24 jam lebih awal biasanya
ditambahkan dalam pengobatan ini. Reaksi alergen berulang yang mengancam
jiwa setiap pemberian cimetidine intravena dapat bereaksi secara kumulatif
sebelum pemberian epinefrin sebelumnya dengan adanya waktu sirkulasi yang
baik. Sebenarnya, pengobatan semacam itu dapat memperburuk bronkospasme.
Risiko hipotensi lebih lanjut juga menjadi pertimbangan pemberian intravena
simetidin. Selanjutnya, aktivitas H2-reseptor dapat memiliki efek yang diinginkan
selama reaksi alergi, termasuk meningkatnya kontraktilitas miokard dan
vasodilatasi arteri koroner.

Obat yang menginduksi pelepasan histamin dilanjutkan dengan pemberian


obat tertentu secara intravena (morfin, atrakurium, mivakurium, protamine) tidak
dicegah dengan profilaksis reseptor H1- antagonis yang digabung dengan reseptor
H2- antagonis. Penurunan tekanan darah sistemik yang besar terjadi karena respon
obat yang diinduksi pelepasan histamin adalah sedikit, untuk mengkonfirmasi
sebelum adanya reseptor histamin dengan obat antagonis spesifik mengurangi
efek kardiovaskular kemudian melepaskan histamin. Pengobatan sebelum dengan
reseptor H1- antagonis (diphenidramin) atau reseptor H2- antagonis (cimetidine)
tidak efektif dalam mencegah efek kardiovaskular karena histamin yang
dikeluarkan dalam respon pemberian obat, menekankan peran kedua reseptor H1
dan H2 pada reseptor ini. Faktanya, pelepasan histamin yang dinduksi obat dapat
berlebihan pada pasien yang diobati dengan reseptor H2- antagonis.
2.2.4 Efek samping

Frekuensi efek samping yang parah adalah sedikit dengan keempat obat
reseptor H2- antagonis. Risiko yang mengalami efek samping selama pengobatan
dengan reseptor H2- antagonis meningkat dengan adanya berbagai penyakit
sistemik., disfungsi ginjal dan hati, dan penuaan. Efek samping yang paling sering
muncul adalah diare, sakit kepala, lemas, dan nyeri otot skeletal. Efek samping
dapat muncul dengan prevalensi < 1 % termasuk gangguan mental, pusing,
penurunan kesadaran, ginekomastia, galaktore, trombositopenia, peningkatan
plasma level dari enzim liver, demam, bradikardi, takikardi dan aritmia. Reaksi
kardiak cenderung berhubungan dengan penghambatan reseptor kardiak H2.
Gangguan mental pada pasien yang diobati dengan cimetidine dapat muncul
gangguan hati dan ginjal. Perubahan status mental biasanya terjadi di lansia dan
cenderung dihubungkan dengan pemberian cimetidine dosis tinggi secara
intravena, biasanya pada pasien yang dirawat di ruang intensif. Mayoritas pasien
mengalami perubahan status mental setelah 24 hingga 48 jam setelah
pemberhentian cimetidine. Ranitidine dan famotidine juga melewati sawar darah
otak dan telah dilaporkan menyebabkan gangguan mental. Gangguan mental telah
jarang diobservasi pada pasien yang mendapatkan pengobatan reseptor H2-
antagonis jangka panjang.

Tabel 35-3

Efek samping dari Reseptor H2- Antagonis


Interaksi dengan cerebral reseptor H2 (sakit kepala, penurunan kesadaran, bingung)
Interaksi dengan kardiak reseptor H2 (bradikardi, hipotensi, henti jantung)
Hiperprolaktinemia
Akut pankreatitis
Peningkatan transaminase hati
Dehidrasi dehydrogenase alkohol
Trombositopenia
Agranulositosis
Interstitial nefritis
Gangguan metabolisme obat oleh sitokrom P450
Cimetidine dan ranitidine meningkatkan konsentrasi plasma dari prolaktin,
yang dapat menyebabkan galaktore pada wanita dan ginekomastia pada pria.
Famotidine dan nizatidine tidak menyebabkan peningkatan level plasma prolactin.
Cimetidine, tetapi selain reseptor H2- antagonis, menghambat pengikatan
dihydrosteron dengan reseptor androgen. Pastinya, impoten dan kehilangan libido
dapat terjadi pada pria yang mendapatkan obat cimetidine dosis tinggi.

Efek samping dari reseptor H2- antagonis pada fungsi hepatik biasanya
dilihat dari peningkatan level plasma dari enzim aminotransaminase, biasanya
pada pasien yang menerima reseptor H2- antagonis dosis tinggi secara intravena.
reseptor H2- antagonis biasanya tidak ditandai dengan perubahan aliran darah
hepatik.

Kardiak aritmia (sinus bradikardi, sinus arrest, sinus arrest dengan ritme
idioventrikular, komplit atrioventrikular blok) telah di jelaskan setelah pemberian
reseptor H2- antagonis secara oral maupun intravena. Sebagian besar aritmia
terjadi setelah pemberian jangka panjang. Jarang dijelaskan adanya pemanjangan
interval QT dan henti jantung yang fatal dengan famotidine yang di laporkan.
Efek kardiak dari reseptor H2- antagonis mirip dengan stimulasi yang diperantarai
stimulasi 𝛽 1 oleh cAMP. Hal ini dapat menjelaskan mengapa penghambatan
reseptor H2 - antagonis dapat menyebabkan bradikardi. Selanjutnya,
penghambatan dari reseptor H2- antagonis dapat meningkatkan efek reseptor H1-,
termasuk efek dromotropik negatif. Bradikardi dan hipotensi secara umum
disambungkan dengan pemberian intravena yang cepat dari obat ini, paling jarang
pada sakit yang kritis dan lansia. Mekanisme hipotensi muncul karena vasodilatasi
perifer. Pendekatan secara bijaksana untuk pemberian obat selama 15 hingga 30
menit ketika pemberian intravena dibutuhkan.

Pemanjangan blokade reseptor H2- dan terkait dengan akhlorhidria


lambung dapat melemahkan lapisan lambung dari bakteri dan predisposisi dari
infeksi penyakit. Infeksi paru-paru dari inhalasi sekresi dapat terjadi jika efek
asam pada bakteri di perut yang berubah. Namun demikian, penekanan asam
meningkatkan risiko pneumonia, risiko ini kecil dan biasanya dapat di terapi.
Selanjutnya peningkatan pH cairan lambung dapat mengarah pada pertumbuhan
berlebih dari organisme lain seperti Candida albicans. Hal ini berhubungan
dengan kejadian peritonitis Candida yang diobservasi setelah perforasi ulkus
peptikum pada pasien yang diobati dengan cimetidine. Peningkatan pH cairan
lambung yang memanjang juga menghasilkan produksi komponen nitroso karena
peningkatan nitrat menurunkan bakteri. Turunan nitroso adalah mutagensecara in
vitro poten, tetapi tidak ada bukti bahwa ini terjadi secara in vivo yang
berhubungan dengan terapi cimetidine jangka panjang. Cimetidine, selain
ranitidine atau famotidine, telah menunjukan penambahan imun mediasi sel
melalui hambatan dari reseptor H2 pada limfosit T.

2.2.5 Interaksi obat

Berbagai interaksi obat telah dijelaskan antara reseptor H2- antagonis,


biasanya cimetidine dan obat lainya. Interaksi obat secara umum terjadi ketika
obat baru dimulai atau diberhentikan. Pada hal ini, perhitungan konsentrasi
plasma obat atau perhitungan labortorium dari efek (waktu protrombin) dapat
berguna.

Gambar 35-4. Efek propranolol dalam denyut jantung istirahat ditekan dengan pemberian
cimetidine. Mean 6 SD; n 5 5;*P ,.05.) (dari Feely J, Wilkinson GR, Wood AJJ. Reduction of liver
blood flow and propranolol metabolism by cimetidine. N Engl J Med. 1981;304:692–696.)

Tipe principal dari interaksi obat dilaporkan dengan cimetidine terjadi


gangguan metabolisme hepatik dari obat lainnya karena pengikatan dari
cimetidine dengan bagian heme dari sitokrom P450 sistem oxidase. Cimetidine
menghambat metabolisme obat seperti propranolol dan diazepam yang secara
normal melalui ekstraksi hepatik tinggi. Pelambatan metabolisme dan eliminasi
memanjang waktu paruh dengan farmakologi berlebihan yang berhubungan
dengan efek propranolol dan diazepam telah didokumentasikan dengan
penanganan 24 jam dengan cimetidine. Sebaliknya, benzodiazepine, seperti
oxazepam dan lorazepam yang dieliminasi hampir seluruhnya dengan
glukuronidasi tidak berubah dengan induksi cimetidine yang berefek pada aktivasi
enzim P450.

Cimetidine dapat melemahkan metabolisme lidocaine dan meningkatkan


kemungkinan keracunan sistemik. Sebalikya, konsentrasi plasma dari bupivacaine
setelah anastesi epidural untuk pembedahan sesar tidak dipengaruhi oleh dosis
tunggal pemberian cimetidine sebelum induksi anastesi. Aktivitas plasma
kolinesterase tidak menurun oleh cimetidine, kurang mengikat dengan sistem
enzim sitokrom P450 dan berpotensi lebih lemah dari cimetidine untuk
menurunkan metabolisme oxidative obat lainnya. Famotidine dan nizatidine tidak
berikatan dengan sistem enzim sitokrom P450 dan memiliki potensi terbatas untuk
menghambat metabolisme obat lainnya.

Tabel 35-4

Interaksi obat dengan Cimetidine


Obat Efek cimetidine Pembersihan Mekanisme
pada konsentrasi obat (%
plasma penurunan)
Ketoconazole Menurun Tidak berubah Penurunan penyerapan
karena peningkatan pH
cairan lambung yang
melambatkan pelarutan
Warfarin Meningkat 23-36 Penurunan hidroksilasi
dari isomer dextrorotasi
Thiophylline Meningkat 12-34 Penurunan metilasi
Fenitoin Meningkat 21-24 Penurunan hidrosilasi
Propranolol Meningkat 20-27 Penurunan hidrosilasi
Nifedipine Meningkat 38 Tidak diketahui
Lidocaine Meningkat 14-30 Penurunan N-dealkali
Quinidine Meningkat 25-37 Penurunan 3-hidroksilasi
Imipramine Meningkat 40 Penurunan N-demetilasi
Desipramine Meningkat 36 Penurunan hidroksilasi
dalam metabolisme cepat
Triazolam Meningkat 27 Penurunan hidroksilasi
Meperidine Meningkat 22 Penurunan oksidasi
Procainamide Meningkat 28 Bersaing dengan sekresi
tubulus ginjal

Reseptor H2- antagonis bersaing dengan komponen kationik untuk sekresi


tubulus ginjal. Karena persaingan dengan cimetidine dan ranitidine dengan
kreatinin untuk sekresi tubulus ginjal, nilai serum kreatinin meningkat sekitar
15%. Cimetidine dan ranitidine, tetapi selain famotidine, merusak sekresi tubulus
ginjal dari procainamide dan theophylline. Famotidine, telah dilaporkan
berinteraksi dengan penyerapan fosfat, mengarah pada perkembangan
hipofosfatemia. Kerusakan pembersihan theofilin ginjal dengan cimetidine dapat
diabaikai jika dibandingkan dengan kerusakan metabolisme hepatik dari theofilin.

Gambar 35-5. Laju penurunan konsentrasi plasma diazepam, 0.1 mg/kg IV,
dilambatkan dengan pemberian cimetidine, 6-6.8 mg/kg
Keempat reseptor H2- antagonis berpotensi menurunkan penyerapan
beberapa obat dengan peningkatan pH cairan lambung. Cimetidine telah
dilaporkan dapat meningkatkan penyerapan ethanol dari perut yang menghasilkan
penghambatan dehydrogenase alkohol lambung.

Gambar 35-6. Tingkat maternal plasma dari bupivacaine setelah anastesi epidural.
(Kuhnert BR, Zuspan KJ,
 Kuhnert PM, et al. Lack of infuence of cimetidine on
bupivacaine levels during parturition. Anesth Analg. 1987; 66:986–990.)

Sebagai tambahan dengan interaksi obat yang diproduksi oleh reseptor H2-
antagonis, beberapa obat menurunkan disposisi antagonis. Magnesium dan
almunium hidroksida antacid menurun sekitar 30% hingga 40%, masing-masing,
bioavailabilitas dari cimetidine, ranitidine, dan famotidine. Meskipun penurunan
penyerapan ini, tingkat terapiutik darah dari reseptor H2- antagonis dapat tetap
tercapai, dan pemisahan ketat jadwal dosis selama terapi kombinasi obat
kemungkinan tidak diperlukan. Metabolisme hepatik dari cimetidine dapat
meningkat jika fenobarbital diberikan secara bersamaan.

3. Inhibitor Pompa Proton / Proton Pump Inhibitor (PPI)

Proton pump inhibitor (PPI) (omeprazole, esomeprazole, lansoprazole,


pantoprazole, rabeprazole) merupakan obat yang paling efektif yang tersedia
untuk mengontrol keasaman lambung beserta volumenya. Langkah akhir dari
sekresi asam lambung adalah enzim membran pompa proton (hydrogen-potasium-
ATPase) yang mentransfer ion hidrogen melewati membrane sel parietal sebagai
ganti untuk ion potassium. Sekresi asam hidroklorik oleh sel parietal lambung
sangat bergantung pada fungsi dari pompa proton (ion hidrogen). Proton pump
inhibitor (PPI) lebih efektif dibandingkan antagonis reseptor H2 untuk pemulihan
esofagitis dan mencegah kekambuhan. Proton pump inhibitor juga lebih efektif
dibandingkan antagonis reseptor H2 untuk meredakan rasa tidak nyaman/nyeri ulu
hati, yang tanda kardinal dari penyakit refluks gastroesofageal. Namun, pada
pasien tanpa esofagitis, antagonis reseptor H2 merupakan pilihan yang lebih hemat
dari segi biaya.

3.1 Omeprazole

Omeprazole merupakan substitut benzimidazole yang berperan sebagai


prodrug yang menjadi PPI. Omeprazole merupakan basa lemah dan terkonsentrasi
pada kanalikuli sekretoris dari sel parietal lambung. Omeprazole menginhibisi
pompa enzim. Dosis awal omeprazole hanya akan menginhibisi pompa proton
pada permukaan luminal, dosis tambahan diperlukan untuk menginhibisi pompa-
pompa tambahan tersebut. Makadari itu, omeprazole memerlukan beberapa hari
untuk memberikan efek maksimalnya untuk mengurangi sekresi asam lambung.
Pemberian harian menimbulkan 66% inhibisi terhadap sekresi asam lambung
selama 5 hari. Penghentian konsumsi omeprazole juga tidak akan seketika
mengembalikan sekresi asam lambung.

Gambar 35-7 Omeprazole.

Omeprazole memberikan efek inhibisi yang cukup lama terhadap sekresi


asam lambung tanpa memerhatikan stimulus, dan omeprazole juga menginhibisi
sekresi asam lambung siang hari, nokturnal, maupun yang distimulasi makanan
serta lebih kuat dibandingkan antagonis reseptor H2. Obat ini menyembuhkan
ulkus duodenal dan kemungkinan juga ulkus lambung lebih cepat dibandingkan
antagonis reseptor H2. Pada pasien dengan ulkus peptikum dengan perdarahan
aktif, terapi dengan omeprazole menurunkan tingkat perdarahan dan keperluan
untuk tindakan operasi. Omeprazole lebih superior terhadap antagonis reseptor H2
untuk terapi refluks esofagitis dan merupakan terapi farmakologis terbaik untuk
sindrom Zollinger-Ellison.

3.1.1 Terapi preoperatif

Omeprazole sebagai terapi preoperatif efektif meningkatkan pH cairan


lambung dan menurunkan volume cairan lambung pada anak-anak dan orang
dewasa. Onset dari efek antisekretorik omeprazole setelah pemberian dosis
tunggal (20 mg) didapatkan dalam 2 – 6 jam. Durasi kerjanya memanjang (>24
jam) karena obat ini terkonsentrasi secara selektif pada lingkungan asam dari sel
parietal lambung. Omeprazole, 20 mg yang dikonsumsi secara oral pada malam
sebelum operasi dilakukan, meningkatakan pH cairan lambung, sedangkan
pemberian pada hari operasi dilakukan (hingga 3 jam sebelum induksi anestesi),
gagal memperbaiki kondisi asam dari cairan lambung. Hal ini mengindikasikan
bahwa omeprazole oral harus diberikan >3 jam sebelum induksi anestesi untuk
memastikan efek kemoprofilaksis yang adekuat.

Tabel 35-5.

Farmakokinetik dari PPI


Omeprazol Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol
e e e e e
Bioavailabilitas (%) 60 60 85 77 85
Waktu puncak 2 – 4 2–4 1,5 – 3 2,5 2,9 – 3,8
konsentrasi plasma
(jam)

Ikatan dengan protein >90 >90 97 98 96


(%)
Waktu paruh eliminasi 0,5 – 1 0,5 – 1 1,5 1,9 1
(jam)
Metabolisme di liver Ya Ya Ya Ya Ya
Efek terhadap Minimal Minimal Minimal Tidak Tidak
sitokrom P450

3.1.2 Efek samping

Omeprazole melewati sawar darah otak dan dapat mengakibatkan nyeri


kepala, agitasi, dan kebingungan. Efek samping pada saluran cerna meliputi nyeri
perut, perut kembung akibat penumbukan gas, mual, dan muntah. Pertumbuhan
berlebih bakteri pada usus halus dapat terjadi akibat supresi suasana asam. Tidak
diperlukan penurunan dosis PPI meskipun pasien memiliki disfungsi ginjal dan
liver.

3.2 Esomeprazole

Esomeprazole merupakan isomer levorotatory dari omeprazole.


Levoisomer ini dimetabolisme secara berbeda di liver, menghasilkan konsentrasi
obat yang lebih tinggi di plasma dibandingkan dengan omeprazole.

3.3 Pantoprazole

Pantoprazole merupakan PPI yang poten dan bekerja cepat. Memis et al.
meneliti dua kelompok yang terdiri dari masing-masing 30 pasien dan
mendapatkan pantoprazole (40 mg) atau ranitidine (50 mg) intravena yang
diberikan satu jam sebelum induksi anestesi dan didapatkan bahwa kedua obat
sama-sama efektif dalam menurunkan pH dan volume cairan lambung.
4. Prokinetik Gastrointestinal

Obat-obatan yang memodulasi motilitas saluran cerna menghasilkan efek


terapeutiknya dengan meningkatkan tonus sfinkter esofagus bagian bawah,
meningkatkan kontraksi peristaltik, dan mempercepat pengosongan lambung.

4.1 Penghambat Dopamin

a) Metoclopramide

Metoclopramide bekerja sebagai prokinetik gastrointestinal yang


menigkatkan tonus sfinkter esofagus bagian bawah dan menstimulasi motilitas
saluran cerna bagian atas pada orang normal dan parturien. Obat ini merupakan
satu-satunya yang disetujui oleh U.S Food and Drug Administration (FDA) untuk
terapi gastroparesis diabetikum. Sekresi ion hidrogen lambung tidak dipengaruhi.
Efek akhirnya adalah percepatan pengosongan lambung dan mempersingkat
waktu transit pada usus halus.

b) Domperidone

Domperidone merupakan derivat benzimidazole, yang seperti


metoclopramide, bekerja sebagai antagonis spesifik dopamine yang menstimulasi
peristaltik pada saluran cerna, mempercepat waktu pengosongan lambung, dan
meningkatkan tonus sfinkter esofagus bagian bawah. Domperidone saat ini tidak
diperjualbelikan di Amerika Serikat. Tidak seperti metoclopramide, domperidone
tidak dengan mudah melewati sawar darah otak dan tidak memiliki aktivitas
antikolinergik. Aktivitas gastrokinetiknya didapatkan dari aktivitas dopaminergik
perifer. Mengingat efek dopaminergiknya yang kurang pada sistem saraf pusat,
obat ini tidak berhubungan dengan gejala ekstrapiramidal. Namun, obat ini
memengaruhi sekresi prolaktin oleh kelenjar pituitari. FDA melarang pemasaran
domperidone karena kekhawatiran terhadap wanita menyusui yang sengaja
menggunakan obat ini untuk meningkatkan produksi ASI karena terdapat risiko
terhadap jantung yang berhubungan dengan penggunaan domperidone, seperti
aritmia, henti jantung, dan kematian mendadak. Kegunaan atau nilai domperidone
sebagai profilaksis atau terapi untuk mual dan muntah pasca operasi masih belum
jelas.
Gambar 35-8. Domperidone

4.1.2 Mekanisme kerja

Metoclopramide menghasilkan stimulasi kolinergik selektif pada saluran


cerna yang meliputi (a) peningkatan kinerja otot polos pada sfinkter esofagus dan
fundus lambung, (b) meningkatkan motilitas lambung dan usus halus, dan (c)
relaksasi pilorus dan duodenum selama kontraksi lambung. Efek stimulasi
kolinergik dari metoclopramide terbatas pada otot halus saluran cerna bagian
proksimal. Terdapat bukti bahwa metoclopramide mensensitisasi otot polos
saluran cerna terhadap efek dari asetilkolin, yang menjelaskan bahwa
metoclopramide memerlukan adanya aktivitas kolinergik untuk dapat bekerja
efektif. Aktivitas postsinaps dihasilkan dari kemampuan metoclopramide untuk
melepaskan asetilkoloin. Atropin bekerja melawan efek metoclopramide yang
meningkatkan tonus sfinkter esofagus bagian bawah dan hipermotilitas saluran
cerna. Hal tersebut mengindikasikan bahwa metoclopramide bekerja pada saraf
kolinergik post-ganglion, intrinsic terhadap dinding saluran cerna.

Metoclopramide bekerja sebagai antagonis reseptor dopamine. Namun,


metoclopramide mampu melewati sawar darah otak dan, didalam SSP, inhibisi
metoclopramide terhadap reseptor dopamine dapat mengakibatkan efek samping
ekstrapiramidal yang signifikan. Efek antagonisme ini juga menstimulasi sekresi
prolaktin, tetapi rasio risiko-keuntungannya dianggap lebih aman dibandingkan
domperidone. Efek antagonisme tehadap dopamine yang dihasilkan oleh
metoclopramide juga memberikan efek pada zona pembangkitan kemoreseptor
(terletak diluar sawar darah otak) yang berkontribusi terhadap efek antiemetik.
4.1.3 Farmakokinetik

Metoclopramide dengan cepat diabsorpsi setelah pemberian secara oral,


mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu 40 – 120 menit. Metabolisme
first-pass hepatik yang masif membatasi bioavailabilitasnya hingga 75%.
Kebanyakan pasien mencapai konsentrasi terapeutik yakni 40 – 80 ng/mL setelah
pemberian 10 mg metoclopramide secara oral. Waktu paruh eliminasinya yakni 2
– 4 jam. Metoclopramide dapat secara langsung melewati sawar darah otak dan
plasenta. Konsentrasi metoclopramide pada ASI dapat melebihi konsentrasinya
pada plasma. Sebanyak 85% dari dosis oral obat ini terdeteksi pada urin.
Gangguan fungsi ginjal memperpanjang waktu eliminasinya dan diperlukan
penurunan dosis.

4.1.4 Penggunaan klinis

Kegunaan klinis dari metoclopramide meliputi (a) penurunan volume


cairan lambung preoperatif, (b) efek antiemetik, (c) sebagai terapi gastroparesis,
(d) terapi simptomatis refluks gastroesofageal, dan (e) intoleransi terhadap terapi
nutrisi enteral pada pasien dengan kondisi kritis. Pemberian metoclopramide, 10 –
20 mg secara intravena, dapat berguna untuk mempercepat pengosongan lambung
sebelum induksi anestesi, untuk memfasilitasi intubasi usus halus, atau untuk
mempercepat pengosongan lambung untuk meningkatkan hasil pemeriksaan
radiografi. Metoclopramide telah digunakan untuk meningkatkan efektivitas terapi
oral bila obat lainnya atau kondisi medis lain yang dimiliki pasien dapat
memperlambat pengosongan lambung.

4.1.5 Penurunan volume lambung preoperatif

Metoclopramide, 10 – 20 mg intravena yang diberikan 15 – 30 menit


sebelum induksi anestesi, menyebabkan peningkatan tonus sfinkter esofagus
bagian bawah dan penurunan volume cairan lambung. Pemberian secara intravena
dapat mengakibatkan kram perut. Efek pengosongan lambung ini dapat
merupakan keuntungan sebelum dilakukan induksi anestesi pada (a) pasien yang
baru saja mengonsumsi makanan padat, (b) pasien trauma, (c) pasien obesitas, (d)
pasien dengan diabetes mellitus dan gejala gastroparesis, dan (e) parturien,
terutamanya pada pasien dengan riwayat esofagitis (“heartburn”),
mengindikasikan adanya disfungsi sfinkter esofagus bagian bawah dan
hipomotilitas lambung. Namun, keuntungan penggunaan metoclopramide pada
pasien dengan tingkat cairan lambung yang memang rendah sulit
didokumetasikan. Terlepas dari efeknya terhadap volume cairan lambung,
pemberian metoclopramide tidak memengaruhi pH cairan lambung. Lebih lanjut,
penting untuk diperhatikan bahwa inhibisi motilitas lambung yang dicetuskan
oleh opioid tidak dapat dikembalikan seperti semula dengan pemberian
metoclopramide. Metoclopramide dan obat-obat profilaksis lainnya (antasida atau
antagonis reseptor H2) tidak menggantikan kebutuhan akan manajemen jalan
napas yang baik, termasuk pemasangan pipa trakea.

4.1.6 Efek antiemetik

Efek antiemetik metoclopramide untuk mencegah mual dan muntah pasca


operasi telah menjadi perdebatan. Namun, metoclopramide telah berhasil
menunjukkan efeknya menurunkan mual dan muntah pasca kemoterapi, serta
muntah pasca operasi sectio caesarea, walaupun obat ini efeknya tidak sebaik
antagonis 5-HT3. Efek antiemetik metoclopramide kemungkinan berasal dari
antagonisme terhadap dopamine pada zona kemoreseptor. Efek antiemetik
tambahan lainnya dihasilkan oleh peningkatan tonus sfinkter esofagus bagian
bawah yang dipengaruhi oleh metoclopramide dan percepatan pengosongan isi
lambung. Efek ini selanjutnya membalikkan imobilitas lambung dan cephalad
peristaltic yang menyertai refleks muntah. Mual dan muntah yang dicetuskan oleh
opioid yang dapat menyertai pemberian obat-obatan preoperatif atau manajemen
nyeri postoperatif, dapat diringankan.

Tabel 35-6

Volume dan pH Isi Lambung pada Kelompok Penelitian (Mean ± SE)


Metoclopramide (n = 30) Plasebo (n = 28)
Volume lambung (rentangan) 24 6 2 mL (3–600) 30 6 5 mL (4–155)
Volume <25mL 16a (53%) 15a (54%)

pH lambung (rentangan) 2.86 6 0.27 (1–6) 2.55 6 5 mL (1–5.5)


pH <2,5 12a (40%) 16a (57%)
a
jumlah pasien

4.1.7 Efek samping

Metoclopramide tidak boleh diberikan pada pasien yang diketahui


menderita penyakit Parkinson, restless leg syndrome, atau memiliki gangguan
pergerakan yang terkait inhibisi atau kekurangan dopamine. Pada pasien tanpa
gangguan pergerakan yang diketahui, reaksi ekstrapiramidal distonik (krisis
okulogirik, opistotonus, trismus, torticollis) terjadi pada < 1% pasien yang diterapi
secara berkepanjangan dengan metoclopramide. Meskipun reaksi ekstrapiramidal
dapat menjadi masalah jika dosis oral dalam jumlah besar diberikan (40 – 80 mg
perhari), terdapat laporan akan adanya disfungsi neurologis yang berhubungan
pemberian preoperatif metoclopramide. Reaksi ekstrapiramidal tersebut identik
dengan sindrom parkinsonian yang diakibatkan oleh obat antipsikotik yang
memiliki efek antagonis terhadap dopamine. Akatisia, suatu perasaan tidak
menyenangkan dan restlessness pada ekstremitas bawah, dapat terjadi setelah
pemberian metoclopramide secara intravena.

Kram perut dapat terjadi setelah pemeberian cepat metoclopramide secara


intravena (<3 menit). Pemberian secara intravena juga berhubungan dengan
hipotensi, takikardi, bradikardi, dan aritmia. Sedasi, disforia, agitasi, mulut kering,
edema periorbital, hirsutisme, dan urtikaria merupakan efek samping yang jarang
terjadi. Pembesaran payudara, galaktorea, dan gangguan siklus menstruasi dapat
terjadi namun sangat jarang, hal ini dapat terjadi akibat peningkatan konsentrasi
prolaktin plasma yang dipengaruhi oleh metoclopramide. Karena alasan ini,
pasien dengan riwayat kanker payudara sebaiknya tidak diterapi dengan
metoclopramide. Transfer plasenta dari metoclopramide terjadi secara cepat,
namun efek samping pada fetus dengan pemberian dosis tunggal tidak pernah
ditemui. Metoclopramide dapat meningkatkan efek sedatif dan depresi system
saraf pusat serta insiden simptom ektrapiramidal yang disebabkan oleh beberapa
obat lainnya, oleh karena alasan tersebut metoclopramide tidak boleh
dikombinasikan dengan phenothiazine atau butyrophenone atau pada pasien
dengan gejala ekstrapiramidal yang diketahui atau dengan kejang. Pasien yang
diterapi dengan inhibitor monoamine oksidase atau antidepresan trisiklik
sebaiknya tidak menggunakan metoclopramide. Metoclopramide mengurangi
bioavailabilitas cimetidine yang dikonsumsi secara oral sebanyak 25% - 50%.
Metoclopramide juga tidak diberikan pada pasien pasca operasi saluran cerna atau
anastomosis intestinal karena obat ini menstimulasi motilitas usus dan dapat
menghambat proses penyembuhan luka.

Metoclopramide memiliki efek inhibisi terhadap aktivitas kolinesterase


plasma, dimana hal ini dapat menjelaskan respon yang lambat terhadap pemberian
suksinilkolin dan mivacurium. Parturien berada dalam kelompok berisiko tersebut
mengingat sudah terdapat peningkatan kadar kolinesterase plasma akibat
kehamilannya.

5. Makrolida

Antibiotik eritromisin dan antibiotik dalam golongan makrolida lainnya


meningkatkan tonus sfinkter esofagus bagian bawah, meningkatkan koordinasi
intraduodenal, dan mendukung pengosongan isi lambung pada penderita
gastropati diabetikum. Efek samping dari makrolida adalah serupa dengan
antibiotik jenis lainnya maka harus dipikirkan kemungkinan terjadinya toleransi

6. Agonis Reseptor 5-HT4

Agonis reseptor 5-HT4 yang non-selektif seperti cisapride dan mosapride,


menurunkan refluks asam lambung, meningkatkan tonus sfinkter esofagus bagian
bawah, meningkatkan motilitas lambung, usus halus, serta usus besar dengan
meningkatkan pelepasan asetilkolin pada pleksus myenterik di mukosa saluran
cerna. Stasis lambung akibat opioid, yang merupakan penyebab penting terjadinya
mual dan muntah pasca operasi, dapat dikembalikan oleh cisapride. Tegaserod,
agonis reseptor 5-HT4 parsial dapat memperbaiki waktu transit pada usus dan
meredakan konstipasi. Golongan obat ini masih memiliki sifat nonselektif relatif
yang dihubungkan dengan pemanjangan interval QT.
7. Antagonis Serotonin

Serotonin terlibat dalam motilitas dan sekresi saluran cerna, namun


penelitian mengenai obat nonselektif yang meningkatkan kerja serotonin belum
menunjukkan hasil yang menjanjikan.

Gambar 35-9. Erythromycin 200 mg, diberikan secara intravena dan 15 menit
setelahnya diikuti pemberian makanan yang mengandung bahan/penanda
radioaktif menghasilkan efek pengosongan lambung yang lebih cepat pada pasien
gastroparesis diabetikum (A) dan pasien tanpa diabetes (B) dibandingkan dengan
pengosongan lambung pada pasien yang tidak mendapatkan erythromycin
sebelumnya
DAFTAR PUSTAKA

1. Flood, P., Rathmell, JP., Shafer, S. 2015. STOELTING’S Pharmacology


and Physiology in Anesthetic Practice Fifth Edition. United States of
America : Library of Congress Cataloging.