2014
I nuovi
anticoagulanti
orali nella pratica
della medicina
generale
Problemi relativi
alla sicurezza dei
nuovi
anticoagulanti
orali
Vivere in terapia
con un nuovo
anticoagulante
orale (NAO)
InfoFarma
Informazione indipendente e aggiornamento sanitario
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FORUM CLINICO
Numero 1, 2014
Autori:
I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA PRATICA DELLA MEDICINA
G Dal
Cortivo1 GENERALE
L Bozzini2 Gli elementi principali che il medico di medicina generale deve conoscere sui nuovi anticoagulanti orali - apixaban,
R dabigatran e rivaroxaban - per un loro utilizzo corretto a livello territoriale nella prevenzione del cardioembolismo in
Facchinetti3 soggetti con fibrillazione atriale non valvolare e con uno o più fattori di rischio.
1. MMG,
Verona.
Premessa
2. Apixaban (Eliquis® ), dabigatran (Pradaxa® ) e NAO, che comprenda l’attivazione, il monitoraggio e la
Farmacista rivaroxaban (Xarelto® ) sono tre nuovi anticoagulanti gestione della terapia, ma anche il controllo della spesa
Verona. orali (NAO) approvati dall’Agenzia Europea dei farmaceutica derivante dall’impiego dei NAO.
3. Dirigente Medicinali (EMA) per la prevenzione di ictus e Il medico di medicina generale (MMG) è elemento
Medico tromboembolismo sistemico in soggetti con costitutivo e fondamentale di questi tavoli di lavoro.
Laboratorio fibrillazione atriale (FA) non valvolare e con uno o più
Analisi Sebbene la diagnosi della fibrillazione atriale non
Azienda fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca valvolare, così come la definizione del trattamento
Ospedaliera congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete anticoagulante, siano attualmente affidati in prima
Universitari mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio. battuta a specialisti della materia, spettano poi in buona
a Integrata Tali farmaci sono altresì autorizzati per la prevenzione
Verona. parte al MMG la gestione e monitoraggio del paziente a
Referente di episodi tromboembolici in caso di chirurgia livello territoriale e, probabilmente, lo saranno sempre
Centro sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Di di più in quanto i NAO necessitano, come vedremo, di
FCSA 186 recente, rivaroxaban è stato autorizzato anche per il minori riferimenti specialistici continuativi rispetto ai
Verona trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e la farmaci antivitamina K (AVK), warfarin (Coumadin®)
prevenzione della TVP recidivante e dell'embolia ed acenocumarolo (Sintrom® ).
polmonare dopo TVP acuta nell'adulto. La prescrizione
dei NAO nella chirurgia dell’anca o del ginocchio è Molti sono i compiti che impegneranno il medico
riservata all’ambito ospedaliero, mentre il loro impiego del territorio nel gestire una terapia anticoagulante, tra
per le altre indicazioni avviene in prevalenza sul cui:
territorio.
o proposta del MMG allo specialista di iniziare una
Attualmente, ai fini della fornitura, le specialità terapia con NAO o di passare dagli AVK ai NAO;
medicinali a base di dabigatran, rivaroxaban e apixaban o informazione ed educazione del paziente, con
sono soggette a prescrizione medica limitativa, particolare riguardo alla finalità del trattamento, i
vendibili al pubblico su prescrizione di centri vantaggi attesi ed i potenziali rischi, l’importanza
ospedalieri o di specialisti quali cardiologo, internista, della assunzione regolare dei farmaci e il controllo
neurologo, geriatra, e di ematologi che facciano parte di dell’aderenza alla terapia;
centri abilitati di trombosi ed emostasi. La o monitoraggio di possibili interazioni dei NAO con
prescrivibilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale altri farmaci contemporaneamente assunti,
(SSN) è possibile solo da parte degli stessi specialisti, compresi i farmaci da banco in particolare, i FANS,
operanti in centri preposti indicati dalle Regioni e l’iperico (interazioni comunque decisamente
individuati dalla Direzione Sanitaria delle singole inferiori rispetto ai vecchi AO);
strutture. Tali centri devono compilare la scheda di o periodico controllo della funzionalità epatica e
raccolta dati informatizzata di arruolamento indicante i renale, visto che possibili loro variazioni possono
pazienti eleggibili, il piano terapeutico e la scheda di riflettersi soprattutto sulla tossicità dei NAO;
follow-up, secondo le direttive pubblicate nel sito o coinvolgimento in caso di sospensioni della terapia
dell’AIFA. in occasione di interventi invasivi maggiori o
minori;
Al fine di ottimizzare il trattamento sulla base dei
o gestione degli inconvenienti che di routine possono
principi di appropriatezza prescrittiva e di equità di
presentarsi nel paziente in trattamento con NAO:
accesso alle cure, le regioni italiane si sono attivate mancata assunzione di una dose, insorgenza di
costituendo tavoli tecnici multidisciplinari, composti da vomito, diarrea, piccole emorragie, ecc.
rappresentanze dei vari operatori sanitari con specifiche E’ intenzione di InfoFarma presentare i vari aspetti
competenze ed esperienze professionali (per ora) nel che riguardano i punti citati. Si ritiene tuttavia di
campo del trattamento preventivo e terapeutico fondamentale importanza che, innanzitutto, il MMG sia
dell’embolismo cardiovascolare in soggetti con a conoscenza delle principali caratteristiche
fibrillazione atriale non valvolare. Compito di questi farmacologiche e cliniche dei NAO e, in particolare,
tavoli di lavoro è definire un percorso diagnostico- quali siano i vantaggi e i limiti di tali farmaci rispetto
terapeutico-assistenziale dei pazienti da trattare con i agli AVK.
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I quesiti che può porsi il MMG sui nuovi anticoagulanti orali (NAO)
D 2. Sul piano terapeutico che cosa comporta il collaterali e costo molto basso, i farmaci AVK, e in
meccanismo d’azione dei NAO diverso da quello particolare il warfarin, hanno visto un impiego nel
degli AVK? tempo progressivamente crescente nella
prevenzione dell’ictus e delle tromboembolie
R 2. Sia gli AVK che i NAO, pur avendo meccanismo
sistemiche in soggetti con FA. Tuttavia, rispetto
anticoagulante diverso, perseguono lo stesso
agli AVK, i vantaggi dei NAO appaiono
obiettivo terapeutico.
consistenti, soprattutto perché, come vedremo,
D 3. Quali sono gli aspetti favorevoli dei NAO permettono di superare diversi problemi gestionali
rispetto agli AVK? (monitoraggio, esami laboratorio, ecc.) e clinici
(velocità di azione, riduzione di eventi emorragici
R 3. Da oltre 50 anni, a motivo dell’efficacia provata e cerebrali, ecc.) connessi all’uso degli AVK.
consolidata, un buon rapporto efficacia/sicurezza,
un effetto facilmente reversibile, scarsi effetti
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dall’ultima somministrazione, l’effetto del farmaco normalità. Pertanto il loro impiego non è
sulla coagulazione si riduce significativamente. raccomandato in questa popolazione. Nel corso
Tuttavia, in caso di emergenza nelle prime ore della terapia con NAO anche la funzionalità
dopo l’assunzione di un NAO, può porsi la epatica deve essere monitorata attentamente.
necessità di ristabilire rapidamente la - Attenzione nei superobesi, nei soggetti di età >
coagulabilità, ma per questi farmaci non esistono 80 anni e in caso di variazioni importanti del
attualmente veri e propri antidoti. Sono state peso corporeo (<50 kg). I dati di letteratura in
indicate procedure terapeutiche più o meno questi gruppi di pazienti sono limitati.
complesse di antagonismo, come la - Non associabilità con antiaggreganti piastrinici.
somministrazione di carbone entro due ore Attualmente non si dispone di dati sulla possibilità
dall'assunzione dei NAO (per dabigatran), la di associare antiaggreganti e NAO, anche se sono
dialisi (per dabigatran), la somministrazione di in corso studi per verificarne la razionalità in
concentrato di complesso protrombinico a 3 o 4 patologie in cui gli antiaggreganti sono autorizzati
fattori, oppure FVII attivato da solo. Sono in fase con gli AVK.
di completamento studi promettenti sull’utilizzo di - Costo più elevato rispetto agli AVK. Il costo
un vero antidoto per dabigatran (anticorpo annuo del trattamento con AVK e NAO, calcolato
specifico) e di un falso substrato per rivaroxaban dalla Regione Veneto, è riportato nella tabella
(Fattore Xa non funzionante). Data l’alta sottostante.
specializzazione di tali trattamenti ci si limita alla Come si può osservare, il costo sanitario annuo
sola menzione rimandando a pubblicazioni più totale di un NAO supera di oltre il 350% quello
qualificate l’approfondimento dell’argomento. del warfarin.
- Minore possibilità di verifica del grado di
aderenza alla terapia. L’impiego dei NAO, se da
una parte semplifica la gestione COSTO Farmaco Monitoraggio Costo sanitario
ANNUO (€) INR totale
dell’anticoagulazione, dall’altra limita
notevolmente la possibilità di verificare NAO 803 -- 803
oggettivamente, con il dato di laboratorio, il grado
Warfarin 14,8 160 174,8
di aderenza/persistenza dei pazienti in terapia
anticoagulante. Gli AVK, che prevedono periodici
controlli dell’INR, permettono un maggiore Δ costo 788,2
controllo ed una occasione continua di educazione NAO-
del paziente e di comprensione sul significato warfarin
Δ costo 628,2
dell’anticoagulazione, elemento quest’ultimo di sanitario
rimarchevole rilievo nel caso della fibrillazione totale NAO-
atriale, spesso del tutto asintomatica2. warfarin
- Aumento del rischio emorragico in caso di
insorgenza di insufficienza renale. La FA è una
patologia che colpisce in prevalenza la Alcuni studi internazionali, che si sono occupati
popolazione di età avanzata, per cui è più
dell’argomento valutando il costo sanitario globale
probabile che i farmaci anticoagulanti siano
della FA, affermano che il costo-efficacia
prescritti a soggetti anziani, con funzionalità renale incrementale dei NAO può essere favorevole se
facilmente deteriorabile, diminuita escrezione confrontato con i benefici clinici e gestionali
renale del farmaco e conseguente aumentato complessivi correlati al loro impiego. Gli studi di
rischio emorragico. Vi è quindi la necessità di un farmacoeconomia sono di solito sponsorizzati dalle
periodico controllo della clearance della industrie che producono farmaci, con evidente
creatinina, da misurare all’inizio del trattamento, rischio di conflitti di interesse, per cui sono
poi almeno ogni 6 mesi e in condizioni cliniche necessari ulteriori valutazioni ed approfondimenti
che lascino prevedere un declino o un (possibilmente indipendenti), anche al fine di
deterioramento della funzionalità renale (come adeguare le valutazioni comparative ai singoli
ipovolemia, disidratazione, uso concomitante di sistemi sanitari nazionali.
alcuni medicinali, ecc.). In caso di clearance ai
limiti può essere utile il dosaggio quantitativo dei
NAO.
- Aumento del rischio emorragico in caso di
insorgenza di insufficienza epatica I NAO sono
di norma controindicati in pazienti con malattie
epatiche associate a coagulopatia e rischio
emorragico clinicamente rilevante. Negli studi
clinici, tali farmaci non sono stati testati nei
pazienti con insufficienza epatica ed enzimi epatici
superiori 2-3 volte il limite massimo dei range di
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D 9. Perché è importante che il MMG conosca le nel corso del tempo, sappia valutare correttamente
probabilità di insorgenza di ictus nel paziente con il rischio di insorgenza di ictus al basale e nel corso
FA non valvolare prima di iniziare e nel corso di del tempo, particolarmente ai fini di conseguenti
trattamento con anticoagulanti? segnalazioni allo specialista che imposta la terapia
anticoagulante.
R 9. La probabilità di insorgenza di ictus nella FA
varia a seconda della presenza o assenza di altri Numerose sono le scale di stratificazione del
fattori di rischio. Da ciò deriva che è molto rischio tromboembolico descritte in letteratura; la
importante che il MMG, a cui spetta in gran parte più utile e più utilizzata è la CHA2DS2-VASc3 (v.
la gestione e il monitoraggio del paziente fibrillante tabella sottostante), indicata come modello di
riferimento delle principali linee guida
internazionali sulla FA.
Con un punteggio uguale a 0 il paziente con FA è può costituire un fattore limitante in un numero
considerato a rischio tromboembolico basso; considerevole di pazienti che ne hanno necessità.
uguale a 1 il rischio è moderato/intermedio; uguale La scala HAS-BLED è stata elaborata per valutare,
o superiore a 2 il rischio tromboembolico è alto. in modo semplice e pratico, il rischio individuale di
sanguinamento nel corso di un trattamento
antitrombotico, permettendo di individuare
D 10. Perché è altrettanto importante che il MMG eventuali fattori emorragici correggibili4 (ad
conosca il rischio emorragico del paziente con esempio, pressione arteriosa non controllata,
FA non valvolare in trattamento impiego concomitante di antipiastrinici o FANS,
antitrombotico? ecc), appurando nel contempo la qualità
dell’anticoagulazione.
R 10. Un evento emorragico è la complicanza più
rilevante e temuta di una terapia anticoagulante e
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epatici (es. bilirubina > 2x rispetto ai valori normali associata fattore, 2 punti se
ad AST, ALT e ALP >3x rispetto ai limiti normali); dialisi presenti entrambi
Una formale valutazione del rischio di relativamente modesto (NNT per anno >170)2. In
sanguinamento è consigliata a tutti i pazienti con termini di sicurezza, è dimostrato che le emorragie
FA, e in quei con HAS-BLED ≥ 3, sono necessari maggiori e/o clinicamente rilevanti sono in
cautela e un periodico esame, così come è complesso meno frequenti con i NAO che con il
indispensabile, dall’altra parte, fare degli sforzi per warfarin, e ciò è dovuto soprattutto all’insorgenza
correggere i fattori di rischio potenzialmente di un minore numero di emorragie intracraniche,
reversibili per il sanguinamento. HAS-BLED di per tanto che la significatività statistica scompare con
sé non deve essere utilizzato per escludere i l’esclusione delle evenienze emorragiche
pazienti dalla terapia anticoagulante, ma consente intracraniche2.
ai medici di valutare con cognizione il rischio di
Sugli eventi indesiderati dei singoli NAO e sulle
sanguinamento (piuttosto che basarsi su
interferenze farmacologiche con altri farmaci
supposizioni) e, soprattutto, li fa riflettere sui
InfoFarma dedicherà un ulteriore prossimo
fattori di rischio per correggere il sanguinamento5.
approfondimento.
R 11. Confrontando la nuova terapia sperimentale R 12. L'introduzione alla prescrivibilità di nuove
(apixaban, dabigatran e rivaroxaban) con la terapia molecole a importante impatto clinico ed
standard (warfarin). In sintesi, la domanda economico induce, di norma, le autorità sanitarie
fondamentale che i ricercatori si sono posti è la ad assumere un atteggiamento di prudenza,
seguente: “i nuovi anticoagulanti orali sono almeno soprattutto in fase iniziale, onde poter valutare con
efficaci e sicuri quanto il warfarin nel prevenire chiarezza il profilo di beneficio/rischio del farmaco
eventi di ictus ed embolia sistemica nei soggetti in esame e giustificare la spesa ad esso collegata.
con FA”? In base ai risultati di tali studi si può Come per altre molecole, (gli esempi sono
affermare che tanto l’inibitore orale diretto della numerosi: clopidogrel, incretine ecc), anche per i
trombina (dabigatran), quanto gli inibitori orali NAO si è voluto limitarne la prescrivibilità
diretti del fattore Xa (apixaban e rivaroxaban), mediante la selezione dei pazienti e la
sono altrettanto efficaci del warfarin in pazienti con compilazione di un piano terapeutico on-line da
FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus, o parte di specialisti in materia, e ciò sia per
anche più efficaci, anche se il vantaggio reale è competenze cliniche sulla FA o, insieme a queste,
anche per competenze nella gestione della terapia
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anticoagulante orale (esperti dei Centri FCSA ). con questi nuovi farmaci dovrà essere costituita da
Esiste la convinzione che questo metodo possa un insieme di attività (esami di laboratorio, scelta
raggiungere un duplice obiettivo: stretto delle diverse posologie, informazione ed
monitoraggio del rischio/beneficio del trattamento educazione dei pazienti, aggiornamento scientifico,
anticoagulante e controllo della spesa farmaceutica. controllo e trattamento delle complicanze,
comportamenti da tenere in caso di variazione dello
Peraltro, l’attuazione del trattamento con i NAO si
stato di salute, necessità di procedure chirurgiche o
svolge secondo un percorso a prevalente sviluppo
manovre invasive , ecc) che obbligheranno ad un
territoriale, dal momento che si riducono
approccio interdisciplinare ed alla individuazione
notevolmente i frequenti e routinari approcci
di vari livelli decisionali.
specialistici, soprattutto di laboratorio, imposti
dall’utilizzo degli AVK. Il MMG è notevolmente Il MMG dovrà essere il coordinatore dell’attività
coinvolto nelle problematiche legate alla complessiva. Non è tuttavia da escludere che, a
fibrillazione atriale. Spesso è il primo che attiva breve scadenza, se il profilo di efficacia e sicurezza
l'iter diagnostico in sospetto di fibrillazione atriale, dei NAO sarà ben definito e favorevole per i
ed è colui che mette in pratica attuazione la terapia pazienti, anche i MMG, correttamente formati,
anticoagulante orale. E’ prassi quotidiana che lo possano utilizzarli direttamente nella pratica clinica
specialista, generalmente cardiologo, prescriva quotidiana.●
l’anticoagulante orale, ma spenda poche parole per
istruire il paziente, che invece si rivolge al suo
medico di medicina generale. _________________________________________
Nella realtà di Verona i pazienti in fibrillazione
atriale e in trattamento con vecchi anticoagulanti
orali sono seguiti per circa l’80% dai MMG e il Referenze bibliografiche
20% dai centri FCSA. Inoltre, tra i pazienti seguiti 1. Da Weitz JI, Gross PL. New oral anticoagulants:
dai MMG vi sono quelli più critici perché trattati a which one should my patient use?. Hematology Am
domicilio. Tutto questo lavoro è tuttavia poco Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 536-40
visibile e qualitativamente non misurabile per doi: 10.1182/asheducation-2012.1.536
l'assenza di dati sulla gestione della terapia 2. Considerazioni del Comitato Esecutivo della
Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della
anticoagulante orale. Qualità che dovrebbe essere Trombosi (SISET) sul Concept Papaer AIFA
valutata con il tempo dell'INR trascorso in range relativo ai nuovi farmaci anticoagulanti orali. In
terapeutico (TTR) e la frequenza dei prelievi. Tali http://www.sisetonline.com/commento-siset-
dati invece sono facilmente prodotti dai centri aifa.pdf
FCSA, in quanto i medici sono esperti in materia e 3. Lip GYH et al. Improving stroke risk stratification
in possesso di sistemi informatici idonei alla in atrial fibrillation. Am J Med 2010; 123: 484-88
raccolta dei dati. 4. Pisters R et al. A novel user-friendly score (HAS-
BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in
E' auspicabile che a breve anche la medicina di patients with atrial fibrillation: the Euro Heart
base venga dotata di un qualche sistema di raccolta Survey. Chest. 2010; 138: 1093–1100
dati al riguardo, per poter dimostrare la quantità e 5. AIFA - Concept Paper su Nuovi anticoagulanti
qualità del lavoro svolto in merito. Recentemente è orali. In:
stato reso scaricabile (gratuitamente) dal sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files
www.inrpro.com un foglio excel che permette il /version_2012_09_24_cp_noacs_1.pdf
6. De Caterina R et al. Improving Stroke Risk
calcolo del TTR. Stratification in Atrial Fibrillation. JACC 2012; 59:
In conclusione, con l'introduzione dei NAO è 1413-25
indubbio che la sorveglianza dei pazienti in terapia
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Dabigatran§ 80% controindicato controindicato 150 mg/12 ore§ 150 mg/12 ore
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D 10 - Possono insorgere eventi avversi a livello epatico10. Va tuttavia ricordato che i NAO sono
epatico in corso di terapia con NAO? stati esclusi dagli studi clinici registrativi in caso
R- 10 Ximelagatran, inibitore della trombina e primo di condizioni cliniche associate a coagulopatie
NAO disponibile già nel 2005 in una decina di ed a rischio clinicamente significativo di
paesi europei (non in Italia), è stato poco tempo sanguinamento. Tra esse, le patologie epatiche in
dopo la commercializzazione ritirato a motivo fase attiva (epatite, cirrosi) o incremento delle
della sua elevata tossicità epatica. Tale evento transaminasi di almeno il doppio rispetto ai
sollevò notevoli preoccupazioni circa la tossicità valori di riferimento. Va infine sottolineato che,
dei nuovi anticoagulanti a livello epatico, che mentre dabigatran non è sostanzialmente
però non è stata riscontrata con dabigatran, soggetto a metabolismo epatico, lo sono invece
rivaroxaban e apixaban, indicando che apixaban e rivaroxaban, per cui variano tra i
l’epatossicità del primo NAO non costituiva un NAO le modifiche posologiche, le
effetto di classe. Una revisione sistematica controindicazioni e le precauzioni da assumere
recente di dati aggregati, derivati da ampi studi in caso di modifiche della funzionalità del fegato
clinici, ha evidenziato che i NAO non (Tabella 3)6-8.
determinano un aumentato rischio di danno
D 11 - Quali altri eventi indesiderati, diversi da D 12 - Che fare se in corso di trattamento con
quelli emorragici, sono stati osservati con i dabigatran si manifesta dispepsia?
NAO? R 12 - La dispepsia è uno degli eventi avversi più
R 11 - Dabigatran: nausea, dispepsia, diarrea, dolore comuni in corso di trattamento con dabigatran,
addominale, anemia; meno comuni, disturbi potendo manifestarsi fino nel 10% dei soggetti
epatobiliari, vomito, disfagia, ulcera trattati con tale farmaco e in grado di
gastrointestinale, reflusso gastroesofageo, determinare una precoce interruzione della
trombocitopenia11. terapia12.
Rivaroxaban: nausea; meno comuni stipsi, Secondo il concept paper AIFA sui nuovi
diarrea, dispepsia, secchezza della bocca, anticoagulanti orali, la condizione “può forse
vomito, ipotensione, edema periferico, essere migliorata con l'assunzione del farmaco
tachicardia, trombocitopenia, sincope, vertigini, con il cibo o con l'uso di un inibitore della
cefalea, dolore alle estremità, prurito, eruzione pompa protonica”13. Il Comitato Esecutivo della
cutanea, ittero11. Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e
Apixaban: nausea, lividi, anemia; meno comuni della Trombosi (SISET) si è dimostrata “in
ipotensione, trombocitopenia, rash11. disaccordo con tale suggerimento, in quanto il
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metodo più sicuro ed efficace di migliorare la NAO16, in particolare da parte del MMG a cui
dispepsia da dabigatran è cambiare molecola, compete in buona parte la gestione pratica della
visto che esistono alternative farmacologiche di stessa e che meglio conosce la storia e le
efficacia e sicurezza sostanzialmente comorbidità del suo paziente. Per chi prescrive i
sovrapponibili, piuttosto che introdurre in NAO questi dati possono rappresentare un
terapia un trattamento cronico con IPP”14. fattore intelligente di scelta dell’anticoagulante,
specie nei soggetti a rischio di pregressa
D 13- E’ vero che il dabigratan, rispetto a coronaropatia16.
warfarin, può associarsi a un maggior
rischio di infarto miocardico (IM)? D 15 - I NAO possono interagire con altri
R 13 - E’ vero, ma l’effetto è di modesta entità. Una farmaci? E quali riflessi clinici possono
metanalisi di studi pubblicata nel 2012 è giunta a determinare?
concludere che, rispetto a warfarin, dabigatran è R 15 - E’ stato già sottolineato che, quando si intende
associato ad un aumento del rischio relativo di prescrivere una terapia anticoagulante, le
IM o di sindrome coronarica acuta del 27-33%, considerazioni più rilevanti riguardano l’età del
anche se l’aumento del rischio assoluto si è paziente, la funzione renale (attenzione se
dimostrato molto piccolo (0,27%)15. Con tale compromessa), il peso corporeo (attenzione se
indagine è stato sollevato il seguente quesito: basso), la presenza di co-morbidità e la necessità
l'aumento del rischio di IM è specifico del di terapie concomitanti1. Riguardo a questa
dabigatran, o un evento avverso condiviso da ultima eventualità, anche se l’interazione con
altri anticoagulanti orali, in particolare dagli altri farmaci co-somministrati è, nel complesso,
inibitori diretti della trombina, o il risultato di un descritta come inferiore a quella dei
effetto protettivo di warfarin nei confronti dicumarolici, anche i NAO tuttavia possono
dell’infarto? andare incontro a questo effetto e quindi a una
Di recente, è stata pubblicata una nuova variabilità (aumento o diminuzione) dell’effetto
metanalisi di 11 studi clinici (39.357 pazienti), anticoagulante. Ne consegue che si rende
in cui sono stati posti a confronto con warfarin necessario conoscere le possibili interazioni di
tutti gli anticoagulanti orali inibitori diretti della questi prodotti con altri farmaci che il paziente
trombina (dabigatran, ximelagatran e fibrillante deve assumere.
AZD0837), utilizzati per qualsiasi indicazione,
considerando come end point l’IM16. D 16 - Con quale meccanismo biochimico i NAO
Si sono avuti 285 infarti su 23.333 pazienti possono interagire con altri farmaci?
trattati con inibitori diretti della trombina R 16 - Nonostante le differenze di metabolismo
(1,22%) rispetto a 133 su 16.024 trattati con (tramite citocromo CYP 3A4 per rivaroxaban e
warfarin (0,83%), il che ha portato gli autori apixaban) e di assorbimento/escrezione
della metanalisi ad affermare che gli inibitori (soprattutto tramite glicoproteina P [P-gp],
diretti della trombina si associano ad un aumento dabigatran), le interazioni farmacologiche
del rischio di IM, e tale aumento sembra essere importanti sono simili per i tre NAO. Per
un effetto di classe e non un fenomeno specifico rivaroxaban e apixaban, solo i farmaci che
unico per dabigatran16. L’aumento è elevato se si simultaneamente inibiscono sia CYP3A4 che P-
misura il rischio relativo, molto piccolo se si gp (forti inibitori quindi di entrambe le vie),
considera il rischio assoluto, dal momento che la danno luogo ad interazioni clinicamente
probabilità che non insorga un infarto del significative, mentre con cautela vanno usati i
miocardio è del 98,8% in caso di terapia con forti induttori di P-gp. Per dabigatran, invece, sia
dabigatran e del 99,2% con warfarin (odds ratio i forti inibitori che i forti induttori di P-gp danno
1,35; IC 95% 1,10-1,66; p=0,005). Un’analisi luogo ad interazioni clinicamente significative.
secondaria di tale ricerca (8 studi, 69.615 Nella tabella sinottica di seguito riportata sono
pazienti) non ha invece evidenziato effetti presenti le associazioni di farmaci con i NAO
protettivi del warfarin contro l’infarto rispetto classificate come associazioni possibili (per
agli inibitori diretti del fattore Xa16. interazione farmacologica assente o non
rilevante dal punto di vista clinico), possibili ma
D 14 - Che cosa suggeriscono i risultati di queste con cautela, possibili ma con riduzione di
due metanalisi? dosaggio, non possibili o non note perché non
R 14 - Secondo gli autori della metanalisi, i dati ancora adeguatamente studiate17.
raggiunti supportano la necessità di una stretta
sorveglianza post-marketing della terapia con
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Referenze bibliografiche:
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http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24988/SPC/Eliquis nuovi-anticoagulanti-orali/
+2.5+mg+film-coated+tablets/ Accesso Aprile 2014
9. Atrial Fibrillation Association - Contraindications to the
initiation of oral anticoagulants & anti-platelet agents in
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numero di dosi distribuite siano bastate a coprire bisogna che colui che prescrive la terapia
l’arco di tempo previsto, oppure se si verifica il anticoagulante sappia quali sono i farmaci
mancato ritiro del farmaco nella data prestabilita, regolarmente assunti prima della prescrizione del
ecc. Oltre a ciò, le farmacie possono essere luogo di NAO. Dopo la prescrizione, prima che il MMG o
counselling attraverso un’assistenza personalizzata altri specialisti possano prescrivere nuovi farmaci per
fatta di informazioni, avvertimenti, attenzioni, altre patologie, bisogna informarli che si è in
suggerimenti, ecc. trattamento anticoagulante orale. Tali precauzioni
sono necessarie per evitare possibili interazioni
Che cosa fare se ci si dimentica di assumere una farmaco-farmaco, che potrebbero aumentare o
dose di questo nuovo anticoagulante? ridurre l’effetto anticoagulante6.
Riguardo la possibile mancata assunzione di una
dose, le indicazioni formulate nel documento Si deve seguire una particolare dieta nel corso del
“European Heart Rhythm Association. Guida pratica trattamento con NAO?
aull’impiego dei NAO nei soggetti con FA non Non esiste una dieta specifica per i pazienti in terapia
valvolare”5 sono le seguenti (per Eliquis e Xarelto, le con i nuovi anticoagulanti orali. L’ideale è un regime
indicazioni sono diverse rispetto ai relativi RCP): alimentare equilibrato mantenendo costante l’apporto
Se il medicinale prescritto è: Pradaxa® oppure di frutta e vegetali. Fare attenzione in particolare alla
Eliquis® una dose ogni 12 ore, si può assumere giusta idratazione specie negli anziani, nei periodi
la dose dimenticata fino a 6 ore prima della più caldi, per evitare di affaticare il rene. Inoltre, il
dose successiva; se questo non è più possibile, rischio di sanguinamento aumenta in caso di
si deve tralasciare la dose omessa riprendendo disidratazione (che può risultare quale conseguenza
quella successiva all’ora prefissata. di vomito, diarrea, febbre, forte calore, ecc).
Se il medicinale prescritto è: Xarelto® una dose Pradaxa® può causare disturbi dello stomaco: se si
al giorno, si può prendere la dose dimenticata dovessero manifestare bruciori o dolori informare
fino a 12 ore prima della dose successiva; se subito il MMG. L’alcol può interagire con i NAO ed
questo non è più possibile, si deve tralasciare la avere un effetto sul sanguinamento. Evitare bevute
dose omessa e riprendere quella successiva abbondanti mentre si è in terapia con gli
all’ora prefissata. anticoagulanti. Piccole quantità di alcol (1-2 bicchieri
In ogni caso non si deve mai assumere una dose da tavola al giorno) non dovrebbero causare
doppia nello stesso tempo per compensare la dose problemi.
dimenticata, così come si non deve recuperare il
giorno dopo la dose dimenticata il giorno prima. Quando si assume un NAO esiste il rischio di
eventi emorragici (sanguinamenti)?
Che cosa fare se non si è sicuri di aver preso una Come per tutti gli anticoagulanti, gli eventi
dose di questo medicinale? emorragici costituiscono il principale effetto
A volte può capitare che il paziente sia incerto sul indesiderato dei NAO. Tuttavia, se si prende il
fatto di aver preso o no una dose del medicinale. Il medicinale secondo le modalità prescritte, cioè
comportamento da seguire potrebbe essere il rispettando le dosi e i tempi di assunzione, oltre a
seguente: ridurre il rischio di formazione di coaguli di sangue,
Se il medicinale prescritto è: Pradaxa® oppure si riduce il rischio di sanguinamenti.
Eliquis®, una dose ogni 12 ore, si potrebbe
consigliare di non prendere un'altra capsula o Quali sono i segni e i sintomi di eventi emorragici
compressa, ma solo di continuare con il regime anormali?
previsto, cioè ripartendo con la dose successiva Sono rappresentati da:
rispettando l’intervallo di 12 ore. sanguinamenti inattesi, anche se poco
Se il medicinale prescritto è: Xarelto® una dose abbondanti, o perduranti a lungo (sono
al giorno, si potrebbe consigliare di prendere compresi: sangue dal naso, da gengive, da ferite
un'altra compressa e poi continuare con il conseguenti a tagli o graffi, periodi mestruali
dosaggio previsto5. prolungati o troppo abbondanti, ecc);
ecchimosi (macchie scure sulla pelle) più o
Che cosa fare se si è già in trattamento con meno gravi o inspiegabili, o lividi che tendono
determinati medicinali ed è prescritto un NAO? ad allargarsi senza una causa;
E’ necessario informare il medico che si stanno urine rosse o scure;
assumendo altri prodotti: farmaci di prescrizione o di feci nere o sangue rosso vivo nelle feci;
non prescrizione, prodotti a base di erbe, integratori tracce di sangue nel catarro (escreato);
acquistati in farmacia, al supermercato o in negozi di vomito con sangue;
alimenti biologici. Per ridurre al minimo il rischio di forte mal di testa o vertigini;
interazioni di altri prodotti con l’anticoagulante orale, dolore inatteso, gonfiore o fastidio.
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Ci si può vaccinare contro l’influenza in caso di non esistono dimostrazioni che il vaccino interferisca
trattamento anticoagulante? con l’attività degli anticoagulanti. Bisogna,
I pazienti in trattamento anticoagulante orale possono comunque, seguire le stesse precauzioni consigliate
praticare la vaccinazione antinfluenzale, in quanto per le iniezioni intramuscolari7. (vedi Tabella 1).
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Nome e cognome
Data nascita
Gruppo sangue
Indirizzo
Telefono
Medicinale prescritto
Dose
Tempo assunzione
Con o senza cibo
Data inizio trattamento
Centro prescrittore
Medico prescrittore
Nome e telefono
Medico curante domicilio
Nome
Telefono
FOLLOW-UP RACCOMANDATO
Visite di controllo programmate _________________________________________________________
Ad ogni visita verificare:
Aderenza alla terapia (il paziente dovrebbe portare il medicinale rimanente)
Eventi tromboembolici?
Eventi emorragici?
Altri eventi collaterali?
Altri eventuali farmaci assunti, compresi prodotti da banco?
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