Definisi
• Pendekatan ilmiah
prediksi sifat
Sifat Biofarmasetika
Biopharmaceutics Classification System (BCS)
Sifat Biofarmasetika menurut BCS
• Class I - High Permeability, High Solubility
Class II - High Permeability, Low Solubility
Class III - Low Permeability, High Solubility
Class IV - Low Permeability, Low Solubility
Penentuan kelarutan
• pH-
pH-solubility profile obat dalam aqueous
media air dengan rentang pH 1 s.d 7.5.
• Metode Shake-
Shake-flask atau titrasi
• Analisis dengan metode yang tervalidasi
dan stabil.
stabil.
farmakokinetik sediaan obat lepas cepat
(immediate release -IR) oral berdasarkan:
berdasarkan:
– Kelarutan (terkait dengan dosis obat)
obat)
– intestinal permeability
– Disolusi sediaan
• Informasi Penentu kecepatan dan level
absorpsi obat dari sediaan (oral)
Batasan
• Suatu obat disebut HIGHLY SOLUBLE jika dosis tertinggi
larut dalam < 250 ml air pada rentang pH 1 sampai 7.5.
• Suatu obat disebut HIGHLY PERMEABLE jika jumlah obat
terbasorpsi pada manusia > 90% dari dosis pemberian
yang ditentukan berdasar konsep mass-
mass-balance atau jika
dibandingkan dengan dosis reference intravenous
• Suatu produk/sediaan obat disebut RAPIDLY
DISSOLVING jika > 85% jumlah obat pada sediaan larut
dalam 30 minutes menggunakan USP apparatus I atau II
dalam volume < 900 ml buffer.
Penentuan permeabilitas
• Mass-
Mass-balance pharmacokinetic studies.
• Absolute bioavailability studies.
• Intestinal permeability methods:
– In vivo intestinal perfusions pada manusia.
manusia.
– In vivo or in situ intestinal perfusion pada hewan.
hewan.
– In vitro permeation experiments dengan jaringan
usus hewan/manusia.
hewan/manusia.
– In vitro permeation experiments melewati epithelial
cell monolayers.
monolayers.
Penentuan disolusi The similarity factor (f2)
• USP apparatus I (basket) pada 100 rpm atau • logarithmic reciprocal akar transformasi
USP apparatus II (paddle) pada 50 rpm. sum of squared error
• media disolusi (900 ml): • Merupakan ukuran kemiripan dalam
– 0.1 N HCl atau simulated gastric fluid, persen disolusi dua kurva
– buffer pH 4.5,
– buffer pH 6.8 atau simulated intestinal fluid.
• Perbandingan profil disolusi produk uji dan
referen berdasarkan similarity factor (f2).

The similarity factor (f2) The similarity factor (f2)

• Dua profil disolusi dianggap sama jika f2
value >=50.
• JIka akan digunakan data rata-rata CV
tidak boleh lebih dari 20% pada titik
sampling awal (e.g., 10 menit), dan tidak
lebih dari 10% pada waktu yang lain.
• Jika baik produk tes dan referen
melarutkan >=85% dari dosis dalam
waktu <=15 menit dengan ketiga media
disolusi
penentuan f2 tidak diperlukan

BCS BIOWAIVER PENGAJUAN SBG BIOWAIVER

Produk-
Produk-produk sediaan obat yang dibebaskan • Data pendukung disolusi cepat dan sama
dari uji bioekivalensi pada manusia karena • Data pendukung permeabilitas tinggi
memenuhi semua persyaratan sbb:sbb:
• Data pendukung kelarutan tinggi
– Disolusi cepat dan mirip
– Obat
kelarutan tinggi
– Obat
permeabilitas tinggi
– Jendela terapi lebar
– Eksipien yang digunakan telah diakui FDA sebagai
eksipien untuk IR solid dosage forms
Data pendukung disolusi cepat dan
sama
– Uraian singkat produk IR yang diuji disolusi
– Data disolusi diperoleh dengan 12 individual
unit produk uji dan reference pada rentang
waktu tes yang dievaluasi untuk setiap
individual unit dosis.
dosis.
– Data disajikan sebagai grafik profil rata-
rata-rata
untuk produk uji dan referen dalam 3 media
– Data pendukung kesamaan profil berupa f2
pada 3 media
Data pendukung permeabilitas tinggi :
• Studi PK pada manusia
informasi
design study and metode analisis data PK
• Studi permeabilitas
informasi deskripsi,
deskripsi,
kriteria for seleksi subyek manusia,
manusia,
hewan,
hewan, atau epithelial cell line,
konsentrasi obat,
obat, metode analisis,
analisis, metode
kalkukasi absorpsi atau permeability, dan
informasi potensi efflux

Data pendukung permeabilitas tinggi : Data pendukung kelarutan tinggi:

tinggi:
• Daftar model obat yang dipilih dengan data level • Deskripsi metode uji (analytical method,
absorpsi obat yang mendukung kesesuaian metode uji
permeabilitas,
permeabilitas, data permeasi dan kelas dari masing-
masing-
komposisi buffer).
masing model obat dan sebuah grafik level absorpsi • Informasi struktur kimia,
kimia, BM, tipe obat,
obat,
sebagai fungsi permeabilitas dengan identifikasi batas konstanta disosiasi
permeabilitas rendah/tinggi dan internal standard yang
dipilih • Hasil uji diringkas pada tabel dengan informasi
• Data permeabilitas obat yang diuji,
diuji, internal standard, pH larutan,
larutan, kelarutan obat,
obat, volume untuk
informasi stabilitas,
stabilitas, data pendukung transport passive melarutkan dosis teringgi obat
(jika sesuai),
sesuai), dan metode yang digunakan untuk
mendapatkan permeabilitas yang tinggi untuk obat tsb • Grafik profil mean pH-
pH- solubility.

BSC online

• http://www.tsrlinc.com/services/bcs/index
http://www.tsrlinc.com/services/bcs/index
.htm
Lipinski's Rule of Five Lipinski's Rule of Five
• Aturan cepat untuk mengevaluasi druglikeness,
druglikeness,
Lipinski's rule secara umum suatu obat oral tidak
apakah suatu senyawa kimia yang mempunyai aktivitas
farmakologi atau biologi tertentu merupakan obat aktif akan menyimpang lebih dari satu kriteria berikut:
berikut:
secara oral pada manusia.
manusia. – Not more than 5 hydrogen bond donors (nitrogen
(nitrogen or
• Diajukan oleh Christopher A. Lipinski pada 1997, oxygen atoms with one or more hydrogen atoms)
atoms)
berdasar observasi bahwa sebagian besar obat relatif – Not more than 10 hydrogen bond acceptors (nitrogen
(nitrogen
kecil dan lipophilic or oxygen atoms)
atoms)
• Strategis dalam pengembangan molekul obat aktif – A molecular weight under 500 daltons
dimana senyawa induk aktif dimodifikasi strukturnya
secara bertahap untuk meningkatkan aktivitas dan – An octanol-
octanol-water partition coefficient log P of less
selektifitasnya than 5

Lipinski's Rule of Five Lipinski's Rule of Five

•Penyempurnaan oleh Ghose et al. [1999] • Molar refractivity adalah ukuran total
polarizabilitas
polarizabilitas satu mole senyawa yang
– Partition coefficient log P in -0.4 to +5.6 tergantung pada suhu,
suhu, indeks refraksi dan
range tekanan
– Molar refractivity from 40 to 130 •
– Molecular weight from 160 to 480
– Number of atoms from 20 to 70
• NA adalah Avogadro constant dan α adalah
mean polarizabilitas
Menentukan Rule Of Five
• Software:
– Marvin (free for academic)
• On Line:
– www.chemaxon.com
– www.scfbio-iitd.res.in
– www.molinspiration.com
– www.vcclab.org
– www.organic-chemistry.org