Anda di halaman 1dari 11

19

Efek Kardiotoksik Antihistamin Terfenadin pada


Pengobatan Rhinitis Alergika

Hijra Novia Suardi

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala,


Banda Aceh.
*Corresponding Author: hijra_novia@yahoo.com

Abstrak

Terfenadin merupakan antagonis reseptor histamin H1 (AH1) generasi terbaru


yang banyak digunakan dalam pengobatan rhinitis alergika karena memiliki sifat
farmakokinetik yang lebih menguntungkan, yaitu tidak memiliki efek sedatif karena
distribusinya yang sedikit pada susunan saraf pusat. Tetapi, metabolisme terfenadin oleh
sitokrom P-450 isoenzym CYP3A4 dengan mudah dihambat oleh berbagai penghambat
enzim mikrosomal hati, seperti antibiotik eritromisin dan antifungal ketokonazol, yang
menyebaban tingginya konsentrasi terfenadin pada plasma sehingga menimbulkan
pemanjangan interval QT yang mengakibatkan aritmia jantung yang disebut Torsades
de Pointes. Terfenadin sangat potensial menimbulkan efek kardiotoksik ketika diberikan
dalam dosis yang lebih tinggi dari pada yang direkomendasikan maupun dalam
kombinasi dengan penghambat enzim mikrosomal, karena itu pemberian terfenadin
harus memperhatikan berbagai macam faktor.

Kata kunci: anti histamin, terfenadin, torsades de pointes

Pendahuluan
Antagonis reseptor histamin H1 (AH1) sangat banyak digunakan
dalam pengobatan alergi akut dengan gejala rhinitis, urtikaria dan
konjungtivitis. Efek antihistamin H1 berkaitan dengan kemampuannya
untuk menekan gejala yang timbul akibat pelepasan histamin setelah

230
terjadinya reaksi antigen-antibodi.(1) Antihistamin H1 terbukti
mempunyai peran lebih baik sejak diperkenalkannya AH1 generasi
terbaru, seperti loratadin, setirizin, dan terfenadin yang memiliki sifat
farmakokinetik yang lebih menguntungkan. Sifat farmakokinetika yang
lebih baik pada generasi baru ini adalah tidak adanya efek sedatif
terutama disebabkan distribusinya yang kecil pada sistem saraf pusat.
Obat ini sulit menembus sawar darah otak sehingga efek samping sedasi
yang timbul sangat jauh berkurang dibandingkan efek sedasi pada
antihistamin generasi pertama (klorfenamin, prometazin, dll). Selain itu,
obat ini juga tidak memiliki efek antimuskarinik.(1,2)
Popularitas antihistamin non sedatif tersebut berubah setelah
diketahui bahwa beberapa AH1 generasi baru tersebut, yaitu terfenadin
dan astemizol memiliki efek terhadap jantung. Dilaporkan bahwa
metabolisme terfenadin dengan mudah dihambat oleh beragam
penghambat enzim mikrosomal hati, baik obat atau makanan/ minuman,
yang menyebabkan tingginya konsentrasi terfenadin pada plasma
sehingga dapat menimbulkan aritmia yang mematikan, yang sering
disebut Torsades de Pointes.(2)
Kombinasi antihistamin H1 dengan obat yang dapat mengurangi
gejala kongesti hidung (dekongestan oral), seperti pseudoefedrin, dapat
meningkatkan efektivitas dalam memperbaiki gejala rhinitis alergika.
Tetapi risiko timbulnya efek samping terutama pada penderita dengan
penyakit jantung juga semakin meningkat.(3) Saat ini, kombinasi kedua
obat tersebut di Indonesia masih beredar dalam bentuk fixed doses
regiment, misalnya kombinasi terfenadin dengan pseudoefedrin, yang
hingga sekarang masih digunakan secara luas di masyarakat.
Pada awal tahun 1990-an, FDA telah memberi peringatan pada
231
dokter-dokter di Amerika Serikat tentang efek samping potensial bila
terfenadin dikombinasikan dengan antibiotik eritromisin atau antifungal
seperti kotokonazol. Tetapi, kematian akibat aritmia jantung pada pasien
yang mengkonsumsi terfenadin masih terus dilaporkan.(4) Karena potensi
terjadinya interaksi obat sangat tinggi pada terfenadin, maka pada tahun
1998 FDA menyerukan penghentian distribusi dan penarikan obat-obat
yang mengandung terfenadin dari pasar Amerika Serikat.(5,6) Penarikan
obat ini diikuti oleh beberapa negara lain, seperti Inggris dan Kanada. Di
Indonesia sendiri sampai saat ini terfenadin masih diijinkan beredar,
sehingga para klinisi yang masih menggunakan obat dengan kandungan
terfenadin harus benar-benar mengetahui faktor-faktor yang
meningkatkan risiko timbulnya efek samping yang berbahaya dan
merugikan pasien.

Sifat Farmakokinetik Terfenadin


Struktur kimia terfenadin berupa gugus arylalkylamine yang
bersifat hidrofilik, tidak dapat melintasi sawar darah otak, sehingga tidak
memiliki efek sentral (sedatif). Derivat butilamin heterosiklis ini adalah
suatu prodrug, dengan khasiat antihistamin yang menyerupai
klorfeniramin. Obat ini memiliki onset kerja sesudah 1 jam dan bertahan
selama 12-24 jam.(1)
Terfenadin diabsorbsi dengan baik, tetapi meskipun begitu,
senyawa ini juga mengalami extensive first-pass metabolism.
Metabolisme obat ini terjadi dihati oleh sistem enzim sitokrom P-450,
terutama isoenzim CYP3A4, menjadi metabolit aktifnya, antara lain
terfenadin-carboxylate dengan waktu paruh 17 jam. Metabolisme obat
ini terjadi melalui dua jalur, yaitu jalur N-dealkylation dan hydroxylation
232
gugus t-butyl. Jalur dealkilasi akan membentuk azacyclonol, sedangkan
jalur hidroksilasi akan membentuk hydroxyterfenadine, yang selanjutnya
mengalami oksidasi dengan asam karboksilat sehingga membentuk
metabolit aktif carboxy-terfenadine (fexofenadin), merupakan
antihistamin yang aktif secara biologi. Ekskresi berlangsung lewat tinja
(60%) dan urin (40%).(7)

Mekanisme Kardiotoksik Terfenadin


Perhatian pada saat ini sedang difokuskan pada obat-obat yang
menyebabkan pemanjangan interval QT pada elektrokardiogram,
terutama terhadap kelompok obat antagonis reseptor H1. Pemanjangan
interval QT yang signifikan mungkin berhubungan dengan gangguang
denyut jantung dan menyebabkan terjadinya aritmia jantung yang sangat
fatal yang disebut Torsade de Pointes (TdP).(8,9)
Kanal ion adalah molekul yang paling sering menjadi target bagi
obat-obat yang menyebabkan pemanjangan interval QT, dengan
memanfaatkan keterlibatan kanal ion pada aktivitas listrik jantung. Telah
dibuktikan bahwa hERG (human ether a-go-go-related gene), yaitu suatu
protein kanal ion merupakan target primer dari obat yang dapat
menginduksi terjadinya TdP. hERG adalah suatu gen pada kanal kalium
protein yang mengatur repolarisasi kalium, karena itu kanal kalium
tersebut sering disebut kanal hERG. Tampaknya semua obat non-kardiak
yang berpotensi menimbulkan TdP berinteraksi dengan hERG (gambar
4).(8,9)
Contoh klasik obat tersebut adalah terfenadin. Hanya beberapa
tahun setelah penggunaannya secara luas ditemukan bahwa ternyata
terfenadin berhubungan dengan pemanjangan interval QT yang
233
menyebabkan TdP dan sudden cardiac death. Efek samping ini muncul
diperkirakan karena interaksi terfenadine dengan kanal hERG yang
menyebabkan penghambatan pompa kalium.(9,10) Interval QT
menggambarkan waktu yang dibutuhkan selama siklus denyut jantung,
yang terdiri dari depolarisasi dan repolarisasi. Pemanjangan interval QT
pada orang normal yang mendapat terfenadin pada dosis terapeutik hanya
sedikit, sekitar 6 msec. Tetapi pemanjangan interval QT akan sangat
meningkat pada pemberian terfenadin dosis tinggi atau pada pasien yang
mengalami gagal jantung.(9)
Pada beberapa studi ditemukan bahwa eritromisin dan
ketokonazol yang diberikan bersamaan dengan terfenadin dapat
menghambat metabolisme terfenadin dan menyebabkan terjadinya
peningkatan konsentrasi plasma terfenadin, sehingga pada titik tertentu
akan menimbulkan pemanjangan interval QT. Meningkatnya plasma
level parent drug terfenadin akan menyebabkan terjadinya gangguan
konduksi jantung melalui blokade pompa kalium pada membran sel
miokard. Kondisi ini mengganggu repolarisasi jantung yang
mengakibatkan perpanjangan interval QT yang cukup signifikan
sehingga menimbulkan TdP.(4,11) Diduga hal ini disebabkan karena
ketokonazol dan eritromisin merupakan penghambat sitokrom P-450
isoenzym CYP3A4 (inhibitor enzim CYP3A4) sehingga meng-induksi
supresi enzim mikrosomal yang memetabolisme terfenadin.(7) Selain
eritromisin dan ketokonazol, terfenadin juga dapat menyebabkan
gangguan irama jantung bila diberi bersamaan dengan klaritromisin, anti
jamur lain yang sering digunakan, seperti itrakonazol, dan minuman
seperti grapefruit juice. Kesemuanya ini dapat meningkatkan plasma
level terfenadin.(12) Pemberian terfenadin juga harus dihindarkan pada
234
kondisi sebagaimana berikut(12,13) :
• Pasien yang sedang mengkonsumsi obat-obat yang berhubungan
dengan aritmia jantung atau obat lain yang memiliki risiko
pemanjangan QT interval, seperti: quinidin, amiodaron, haloperidol,
disopiramid, ibutilide, dsb.
• Pasien yang memiliki penyakit jantung / abnormalitas irama jantung
sebelum penggunaan terfenadin
• Pasien dengan kondisi yg menyebabkan perubahan kinetik obat,
misal : usia, gangguan hati dan ginjal.

Evidence-Based Medicine Terfenadin


FDA’sAdverse Drug Reaction Spontaneous Reporting System
melaporkan bahwa antara Mei 1985 hingga April 1992 didapatkan 25
laporan kasus kejadian TdP dengan riwayat terfenadin yang diresepkan
sebelumnya. Duapuluh satu kasus (84%) memiliki satu atau lebih faktor
yang dapat menyebabkan peningkatan konsentransi plasma terfenadin
(misalnya, overdosis, terapi makrolide atau imidazol, dan riwayat
penggunaan alkohol berat). Tiga kasus lainnya adalah pasien dengan
umur lebih dari 69 tahun, sedangkan 1 kasus lainnya mengkonsumsi 240
mg terfenadin perhari selama 21 hari.(15)
Pada tahun 1994, dipublikasi suatu laporan kasus dari India pada
anak laki-laki umur 6 tahun dengan berat-badan 15 kg yang mengalami
urtikaria. Pasien diterapi dengan terfenadin sirup 15 mg yang diberikan
dua kali sehari. Tetapi, secara tidak sengaja ternyata pasien
mengkonsumsi 30 mg terfenadin dua kali sehari sehingga mencetuskan
terjadinya episode ventrikular takikardi akibat dosis yang berlebihan.(14).
Pada beberapa studi farmakokinetik, didapatkan bahwa pada
235
keadaan normal terfenadin yang tidak dimetabolisme (parent drug
terfenadine) tidak dapat dideteksi didalam serum, atau hanya sekitar < 5
ng/ml. Hal ini terjadi karena terfenadin mengalami metabolisme lintas
pertama yang luas di hati.(14) Honig dkk melakukan studi efek
ketokonazol terhadap farmakokinetik terfenadin pada 6 dewasa sehat
yang diberikan ketokonazol 200 mg dua kali sehari bersamaan dengan
pemberian 60 mg terfenadine dua kali sehari. Subjek dimonitor secara
intensif selama 72 jam dan diukur kadar terfenadin pada trough level.
Sebelum pemberian ketokonazol, ternyata konsentrasi terfenadin serum
yang diukur tidak dapat terdeteksi pada 5 orang subjek. Tetapi, setelah
pemberian ketokonazol, pada subjek tersebut kadar terfenadin yang tidak
dimetabolisme meningkat hingga melebihi 5 ng/ml. Pemanjangan
interval QT terjadi pada semua subjek, dan pemanjangan itu berkaitan
erat dengan konsentrasi terfenadin.(16)
Meskipun begitu, ada beberapa studi yang melaporkan tidak
terjadinya efek samping yang mengancam jiwa pada pemberian
terfenadin. Misalnya, pada studi yang dilakukan oleh Delgado, dkk
(1999) pada 80 orang anak usia 5-12 tahun yang menderita rhinitis
alergika dengan riwayat atopi. Empat puluh orang anak yang memiliki
rhinitis alergika disertai sinusitis dibagi dalam 4 subkelompok yang
masing-masing diberikan antihistamin generasi kedua, yaitu terfenadin,
astemizol, loratadin, dan setirizin dalam dosis yang direkomendasikan
bersamaan dengan eritromisin. Sedangkan sisanya dibagi dalam 4
kelompok lain yang masing-masing diberi antihistamin seperti diatas
tanpa pemberian eritromisin. Terapi ini diberikan selama 14 hari.
Ternyata, pada studi ini ditemukan bahwa terfenadin dan agen AH1
lainnya, yang diberikan bersama eritromisin tidak menyebabkan
236
timbulnya efek samping terhadap jantung. Meskipun tampak perbedaan
signifikan secara statistik bahwa pemberian terfenadin bersamaan dengan
eritromisin menyebabkan pemanjangan interval QT, tetapi tidak
menyebabkan efek kardiotoksik yang bermakna secara klinik.(17)
Sementara itu, di Indonesia sendiri pernah dilakukan studi oleh
Nahrawi dkk yang berkaitan dengan pemberian kombinasi terfenadin
dengan dekongestan oral (pseudoefedrin) pada 77 anak berusia 6-15
tahun yang menderita rhinitis alergika. Studi ini dilakukan untuk melihat
efikasi dan efek keamanan kombinasi ini, temasuk terhadap jantung.
Hasil studi ini memperlihatkan bahwa kombinasi kedua obat ini ternyata
efektif dalam mengobati rhinitis alergika. Selain itu, pada pemeriksaan
elektrokardiogram tidak ditemukan pula adanya perbedaan pada interval
Q-T sebelum dan sesudah pengobatan.(18)

Pencegahan Efek Kardiotoksik Terfenadin


Terfenadin sangat potensial menimbulkan cardiac toxicity dan
sudden death ketika diberikan dalam dosis yang lebih tinggi daripada
dosis yang direkomendasikan maupun dalam kombinasi dengan
ketokonazol atau eritromisin. Meskipun begitu, obat yang memiliki
kandungan terfenadin masih beredar di Indonesia. Karena itu, untuk
mencegah terjadinya komplikasi terfenadin, maka direkomendasikan
beberapa langkah berikut: (4,15)
• Dosis terfenadin tidak boleh melebihi 60 mg oral 2 x sehari pada
dewasa atau 2 mg/kgbb perhari pada anak.
• Terfenadin tidak boleh diresepkan pada pasien yang menerima
makrolide, antijamur, antiaritmia, dan obat psikotik.
• Pasien harus menghindari grapefruit juice ketika mengkonsumsi
237
terfenadin, karena juice tersebut dapat mempengaruhi
metabolisme terfenadin.
• Terfenadin sebaiknya tidak diberikan pada pasien yang
mengkonsumsi alkohol dalam jangka waktu panjang, karena pada
pasien tersebut risiko terjadinya gangguan fungsi hati meningkat
sehingga dapat menghambat metabolisme terfenadin.
• Terfenadin sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan
penyakit gangguan hati karena dapat menurunkan metabolisme
terfenadin.
• Penggunaan terfenadin pada pasien lanjut usia sebaiknya dibatasi.

Kesimpulan
Pemberian terfenadin dosis terapi bersama ketolonazol,
itrakonazol atau antibiotik golongan makrolid seperti eritromisin, dapat
mengakibatkan terjadinya perpanjangan interval QT dan mencetuskan
terjadinya aritmia ventrikel (torsades de pointes) yang berakibat fatal.
Keadaan ini disebabkan karena obat-obat di atas menghambat
metabolisme terfenadin oleh enzim CYP3A4 sehingga terjadi
peningkatan kadar terfenadin didalam darah. Karena itu, terfenadin
dikontraindikasikan pemberiannya pada pasien yang mendapat
ketokonazol, itrakonazol, atau antibiotik golongan makrolid, dan juga
pada pasien dengan penyakit hati. Demikian pula dengan jus grapefruit
yang juga menghambat CYP3A4 dan meningkatkan kadar terfenadin
plasma secara bermakna.

238
Daftar Pustaka
1. Brunton L, Parker K, Blumenthal D, Buxton L. Autacoids: Drug
Therapy of Inflammation. In: eds. Goodman&Gilman’s Manual of
Pharmacology and Therapeutics. International edition. New York: Mc
Graw-Hill. 2007. p. 401-15
2. Katzung BG, Parmley WW. Histamin, Serotonin, dan Alkaloid Ergot.
Dalam: ed. Sjabana D, dkk. Katzung BG (ed). Basic and Clinical
Pharmacology. Jilid 1. Jakarta: Salemba Medika. 2001. Hal: 475-83
3. Suyoko EMD. Medikamentosa. Dalam: Akib AAP, Munasir Z,
Kurniati N. ed. Buku Ajar Alergi-Imunologi Anak. Edisi Kedua.
Jakarta. Balai Penerbit IDAI. 2007. hal: 421-43
4. Dover. Cardiac Toxicity of Terfenadine. Journal Watch Dermatology.
May-1993
5. Seldane. MedWatch. Available in: www.rxlist.com/seldane-drug.htm.
Accessed at oct 15th 2008.
6. FDA Talk Paper. Seldane and Generic Terfenadine Withdrawn from
Market. 27 Feb 1998.
7. Jones BC, Hyland R, Ackland M, et al. Interaction of Terfenadine and
Its Primary Metabolite with Cytochrome P450 2D6. Drug
Metabolism and Disposition Journal. 1998:26 (9): 875-82.
8. Miller N. Fair of Face, Foul of Heart-Cardiotoxicity & Drug
Development. Bremans Limited. 2005
9. Roden DM. Drug Induced Prolongation of the QT interval. N Eng J
Med. 2004. 350:1013-22
10. Crumb WJ. Loratadine Blockade of K+ Channels in Human Heart:
Comparison with Terfenadine under Physiological Conditions. JPET.
2000. Vol 292. vol 1: 261-4.
11. Scheife RT, Cramer WR. Clinical Reviews: Sedatif and
Cardiovascular Profile of Newer Antihistamines. American Society of
Consultant Pharmacist. Boston. 1996
12. Stern M. Terfenadine: Is it Unsave?. Asthma & Allergy Information
& Research. 2000.
13. Paakkari I. Cardiotoxicity of New Antihistamines and Cisapride.
Toxicol lett. Feb-2002; 127(1-3). 279-84.
14. Pohjola-Sintonen S, Viitasalo M, Toivonen L, Neuvonen P.
Itraconazole Prevents Terfenadine Metabolism and Increased Risk of
Torsades de Pointes Ventricular Tachycardia. Eur J Clin Pharmacol.
1993. 45:191-193.
15. Kothari SS, Sharma S, Wasir HS. Terfenadine Overdose Induced
239
Polymorphous Ventricular Tachycardia. India Paediatrica J. Vol 32.
Oct-1995.
16. Goldsobel AB. Mechanism of Cardiotoxic Actions of Terfenadine.
Pediatrics J. 1994; 94; 252.
17. Delgado LF, Pferferman A, Sole D, Naspitz CK. Evaluation of the
Potential Cardiotoxicity of the Antihistamines Terfenadine,
Astemizol, Loratadine, and Cetirizine in Atopic Children. Ann
Allergy Asthma Immunol J. 1999. Nov; 83(5):422.
18. Nahrawi, Munasir Z, Abdul L. Efektivitas dan Keamanan Kombinasi
Terfenadin dan Pseudoefedrin pada Anak Rinitis Alergika. Sari
Pediatri. 2008. vol 9.No 5:299-307.

240