Anda di halaman 1dari 13

RETINOL ( VITAMIN A )

Untuk memenuhi sebagian persyaratan


Mata Kuliah Kosmetika

OLEH.

1. ANNY INDAH NIM14.015


2. DELLA AVINDA NIM 14.038
3. FINA TRI OKTAVIANA NIM 14.066
4. FEBRIANTO NIM 14.060
5. MUALIFATUL LAILLYA NIM 14.127
6. MAYLISA ELVIRA NIM 14.117
7. RAFIKA TWO NIM 14.155
8. TRI UTARI SEPTIYANI NIM 14.183

AKADEMI FARMASI PUTRA INDONESIA MALANG


SEPTEMBER 2016
DASAR TEORI
VITAMIN A

1.1 Proses Penuaan


1.1.1 Pengertian
Menjadi tua merupakan kodrat yang harus dijalani oleh semua insan di
dunia. Namun, seiring dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi,proses
penuaan dapat diperlambat atau dicegah (Smith, 2001).
Menjadi tua atau aging adalah suatu proses menghilangnya kemampuan
jaringan secara perlahan-lahan untuk memperbaiki atau mengganti diri dan
mempertahankan struktur, serta fungsi normalnya. Akibatnya tubuh tidak dapat
bertahan terhadap kerusakan atau memperbaiki kerusakan tersebut
(Cunnningham, 2003). Proses penuaan ini akan terjadi pada seluruh organ tubuh
meliputi organ dalam tubuh, seperti jantung, paru-paru, ginjal, indung telur,
otak, dan lain-lain, juga organ terluar dan terluas tubuh, yaitu kulit (Cunnningham,
2003; Yaar & Gilchrest, 2007).
1.1.2 Patogenesis Proses Penuaan
Proses penuaan kulit berlangsung secara perlahan-lahan (Leijden, 1990; Yaar
& Gilchrest, 2007). Batas waktu yang tepat antara terhentinya pertumbuhan fisik dan
dimulainya proses penuaan tidak jelas, tetapi umumnya sekitar usia pertengahan
dekade kedua mulai terlihat tanda penuaan kulit (Cunnningham, 2003).
Berbagai teori tentang proses penuaan telah dikemukakan, antara lain:
a. Teori Replikasi DNA
Teori ini mengemukakan bahwa proses penuaan merupakan akibat
akumulasi bertahap kesalahan dalam masa replikasi DNA, sehingga terjadi
kematian sel. Kerusakan DNA akan menyebabkan pengurangan kemampuan
replikasi ribosomal DNA (rDNA) dan mempengaruhi masa hidup sel. Sekitar
50% rDNA akan menghilang dari sel jaringan pada usia kira-kira 70 tahun
(Cunnningham, 2003; Yaar & Gilchrest, 2007).
b. Teori Kelainan Alat
Terjadinya proses penuaan adalah karena kerusakan sel DNA yang
mempengaruhi pembentukan RNA sehingga terbentuk molekul-molekul RNA
yang tidak sempurna. Ini dapat menyebabkan terjadinya kelainan enzim-enzim
intraselular yang mengganggu fungsi sel dan menyebabkan kerusakan atau
kematian sel/organ yang bersangkutan. Pada jaringan yang tua terdapat
peningkatan enzim yang tidak aktif sebanyak 30% - 70%. Bila jumlah
enzim menurun sampai titik minimum, sel tidak dapat mempertahankan
kehidupan dan akan mati (Cunnningham, 2003)
c. Teori Ikatan Silang
Proses penuaan merupakan akibat dari terjadinya ikatan silang yang
progresif antara protein-protein intraselular dan interselular serabut-serabut
kolagen. Ikatan silang meningkat sejalan dengan bertambahnya umur. Hal ini
mengakibatkan penurunan elastisitas dan kelenturan kolagen di membran
basalis atau di substansi dasar jaringan penyambung. Keadaan ini akan
mengakibatkan kerusakan fungsi organ (Cunnningham, 2003; Yaar & Gilchrest,
2007)
d. Teori Pace Maker/Endokrin
Teori ini mengatakan bahwa proses menjadi tua diatur oleh pace
maker, seperti kelenjar timus, hipotalamus, hipofise, dan tiroid yang
menghasilkan hormon-hormon, dan secara berkaitan mengatur keseimbangan
hormonal dan regenerasi sel-sel tubuh manusia. Proses penuaan terjadi
akibat perubahan keseimbangan sistem hormonal atau penurunan produksi
hormon-hormon tertentu (Cunnningham, 2003)
e. Teori Radikal Bebas
Teori radikal bebas dewasa ini lebih banyak dianut dan dipercaya
sebagai mekanisme proses penuaan. Radikal bebas adalah sekelompok
elemen dalam tubuh yang mempunyai elektron yang tidak berpasangan sehingga
tidak stabil dan reaktif hebat. Sebelum memiliki pasangan, radikal bebas
akan terus menerus menghantam sel-sel tubuh guna mendapatkan pasangannya
termasuk menyerang sel-sel tubuh yang normal. Teori ini mengemukakan
bahwa terbentuknya gugus radikal bebas (hydroxyl, superoxide, hydrogen
peroxide, dan sebagainya) adalah akibat terjadinya otooksidasi dari molekul
intraselular karena pengaruh sinar UV. Radikal bebas ini akan merusak enzim
superoksida-dismutase (SOD) yang berfungsi mempertahankan fungsi sel
sehingga fungsi sel menurun dan menjadi rusak. Proses penuaan pada kulit
yang dipicu oleh sinar UV (photoaging) merupakan salah satu bentuk
implementasi dari teori ini (Cunnningham, 2003; Yaar & Gilchrest, 2007)
1.1.3 Proses Penuaan pada Kulit
Kulit merupakan salah satu organ tubuh yang secara langsung
akan memperlihatkan terjadinya proses penuaan pada seseorang. Perubahan-
perubahan yang terlihat pada penuaan kulit seperti kulit menjadi kering, kasar,
kendor, dan keriput disertai garis-garis ekspresi wajah yang nyata dan
sebagainya, akan sangat mempengaruhi penampilan seseorang dan secara
langsung akan memperlihatkan gambaran bahwa seseorang telah memasuki usia
senja (Leijden, 1990)
Penuaan kulit merupakan suatu fenomena yang berkelanjutan dan
multifaktorial yaitu terjadinya pengurangan baik dalam ukuran maupun jumlah
dari sel-sel dan pengurangan kecepatan berbagai fungsi organik baik pada tingkat
seluler ataupun molekuler (Breinneisen, et al., 2002).
Saat mulai terjadinya proses penuaan kulit tidak sama pada setiap orang. Pada
orang tertentu dapat terjadi sesuai dengan usianya, tetapi pada sebagian orang
proses penuaan kulit datang lebih awal (proses penuaan dini) dan dapat pula
terjadi lebih lambat dibandingkan dengan usianya (Baumann & Saghari, 2009). Hal
ini menunjukkan bahwa proses penuaan pada setiap individu sangat bergantung
pada berbagai faktor yang mempengaruhi proses penuaan tersebut.
Ada dua proses penuaan kulit, yaitu proses penuaan yang disebabkan
oleh faktor intrinsik (intrinsic aging). Proses ini disebut juga proses penuaan
sejati, yaitu proses penuaan yang berlangsung secara alamiah yang disebabkan
oleh berbagai faktor fisiologik dari dalam tubuh sendiri, seperti genetik, hormonal,
dan ras (Yaar & Gilchrest, 2008; Baumann & Saghari, 2009). Perubahan kulit
terjadi secara menyeluruh dan perlahan-lahan sejalan dengan bertambahnya usia
serta dapat menyebabkan degenerasi yang ireversibel (Leijden, 1990; Yaar &
Gilchrest, 2008; Baumann & Saghari, 2009).
Proses kedua adalah proses penuaan ekstrinsik (extrinsic aging,
photoaging, premature aging), yaitu proses penuaan yang terjadi akibat berbagai
faktor dari luar tubuh, seperti sinar UV (Wlascheck, et al., 2001; Baumann &
Saghari, 2009), kelembaban udara (Cunnningham, 2003; Yaar & Gilchrest, 2008),
suhu (Leijden, 1990; Baumann & Saghari, 2009), polusi (Baumann & Saghari,
2009), dan lain-lain. Perubahan kulit yang terjadi tidak menyeluruh dan tidak
sesuai dengan usia sebenarnya. Proses penuaan dini dapat dihambat atau dicegah
dengan menghindari faktor yang mempercepat proses ini (Cunnningham, 2003;
Yaar & Gilchrest, 2007; Baumann & Saghari, 2009).
Kulit sendiri memiliki kemampuan untuk membatasi kerusakan yang
disebabkan oleh pajanan sinar UV misalnya melalui penghamburan cahaya oleh
stratum korneum, penyerapan cahaya oleh melanin dan perbaikan DNA (DNA
repair), dan melalui sistem antioksidan yang berfungsi mempertahankan
keseimbangan antara prooksidan dan antioksidan (Pillai, et al., 2005; Dong, et al.,
2008). Sistem antioksidan kulit meliputi komponen enzimatik dan nonenzimatik.
Komponen enzimatik berupa SOD, katalase, glutation peroksidase, dan glutation
reduktase, sedangkan komponen nonenzimatik berupa flavonoid, vitamin A, vitamin
C, vitamin E, selenium, seng, dan glutation. Antioksidan enzimatik yang
terpenting dalam melindungi sel dari sinar ultraviolet B (UVB) adalah SOD.
Aktivitas SOD akan meningkat guna melawan ROS yang terbentuk akibat pajanan
sinar UV. Sistem yang kompleks ini merupakan mekanisme pertahanan pertama
kulit untuk melawan serangan radikal bebas (Pillai, et al., 2005; Baumann &
Allemann, 2009).
1.2 Vitamin A
1.2.1 Definisi
Vitamin A merupakan kelompok senyawa dengan bentuk molekul yang sama
yang dikenal sebagai retinoid. Komponen penting dalam kelompok molekul retinoid
adalah grup retinil yang dapat ditemukan dalam beberapa bentuk. Pada makanan yang
berasal dari hewan, bentuk Meior vitamin adalah ester terutama retinil palmitat yang
dikonversi menjadi retinol dalam usus halus. Vitamin A juga bisa hadir dalam bentuk
aldehid atau retinal, atau dalam bentuk asam retinoat. Prekursor vitamin dapat
ditemukan dalam makanan yang berasal dari tumbuhan dalam bentuk satu dari
senyawa karotenoid. Semua bentuk vitamin A mempunyai cincin beta-ionon di mana
cincin isoprenoid menempel. Struktur ini penting untuk aktivitas vitamin. Pigmen
jingga yang terdapat dalam wortel yaitu beta-karoten dapat dipresentasikan sebagai
dua grup retinil yang bersambung antar satu dengan lain. Grup retinil merupakan
satu-satunya absorber cahaya dalam persepsi visual, dan nama senyawanya diambil
dari retina mata.
1.2.2 Klasifikasi
Secara umum, ada dua kategori vitamin A, tergantung dari sumber vitamin A
tersebut dari hewan atau tumbuhan. Vitamin A yang ditemukan dalam
makanan yang berasal dari hewan dikenal sebagai preformed vitamin A. Ia diabsorbsi
dalam bentuk retinol, satu dari bentuk paling aktif vitamin A. Sumbernya antara lain
termasuk hati, whole milk, dan beberapa produk makanan yang difortifikasi. Retinol
dapat diubah menjadi retinal dan asam retinoik yaitu bentuk aktif lain vitamin A
dalam tubuh. Vitamin A yang ditemukan dalam buah-buahan dan sayur-sayuran
dinamakan karotenoid provitamin A. Ia dapat diubah menjadi bentuk retinol dalam
tubuh. Kira-kira 26 persen vitamin A yang dikonsumsi oleh pria dan 36 persen
vitamin A yang dikonsumsi oleh wanita di Amerika Serikat adalah dalam bentuk
karotenoid
provitamin A. Karotenoid provitamin A yang sering ditemukan dalam
makanan yang berasal dari tumbuh-tumbuhan adalah beta-karoten, alfa-karoten, dan
beta-kriptoxantin. Dari ketiga-tiga provitamin A ini, beta-karoten merupakan bentuk
yang paling efisien untuk ditukarkan ke dalam bentuk retinol. Alfa-karoten dan beta-
kriptoxantin juga dikonversi ke vitamin A, tapi penukarannya hanya separuh efisien
dari penukaran beta-karoten.
Dari 563 karotenoid yang diidentifikasi, kurang dari 10 persen karotenoid
yang bisa diubah menjadi bentuk vitamin A dalam tubuh. Likopen, lutein, dan
zeaxanthin merupakan karotenoid yang tidak mempunyai aktivitas vitamin A
tapi mempunyai ciri-ciri lain yang dapat meningkatkan derajat kesehatan. Institute of
Medicine (IOM) menggalakkan komsumsi semua buah dan sayuran yang kaya akan
karotenoid untuk kepentingan kesehatan dari masing-masing individu.
1.2.3 Fungsi Vitamin A
1. Penglihatan
Kebutuhan vitamin A untuk penglihatan dapat dirasakan, bila kit a
dari cahaya terang di luar kemudian memasuki ruangan yang remang-
remang cahayanya. Mata membutuhkan waktu untuk dapat melihat. Begitu
pula bila pada malam hari bertemu dengan mobil yang memasang lampu
yang menyilaukan. Kecepatan mata beradaptasi setelah terkena cahaya terang
berhubungan langsung dengan vitamin A yang tersedia di dalam darah untuk
membentuk rodopsin. Tanda pertama kekutangan vitamin A adalah rabun senja.
Suplementasi vitamin A dapat memperbaiki, penglihatan yang kurang bila itu
disebabkan oleh kekurangan vitamin A.
2. Diferensiasi Sel
Diferensiasi sel terjadi bila sel-sel tubuh mengalami perubahan dalam
sifat atau fungsi semulanya. Perubahan sifat dan fungsi sel ini adalah salah satu
karakteristik dati kekurangan vitamin A yang dapat terjadi pada tiap tahap
perkembangan tubuh, seperti pada tahap pembentukan sperma dan sel telur,
pembuahan, pembentukan struktur dan organ tubuh, pertumbuhan dan
perkembangan janin, masa bayi, anak-anak, dewasa dan masa tua. Diduga
vitamin A, dalam bentuk asam retinoat memegang peranan aktif dalam kegiatan
inti sel, dengan demikian dalam pengaturan faktor penentu keturunan/gen yang
berpengaruh terhadap sintesis protein. Pada diferensiasi sel terjadi
petubahan dalam bentuk dan fungsi sel yang dapat dikaitkan dengan
petubahan perwujudan gen-gen tertentu. Sel-sel yang paling nyata
mengalami diferensiasi adalah sel-sel epitel khusus, terutama sel-sel goblet,
yaitu sel kelenjar yang mensintesis dan mengeluarkan mukus atau lendir.
3. Fungsi Kekebalan
Vitamin A berpengaruh terhadap fungsi kekebalan tubuh pada
manusia dan hewan. Mekanisme sebenarnya belum diketahui seeara pasti.
Retinol tampaknya berpengaruh terhadap pertumbuhan dan diferensiasi
limfosit B (leukosit yang berperan dalam proses kekebalan humoral). Di
samping itu kekurangan vitamin A menurunkan respon antibodi yang
bergantung pada sel-T (limfosit yang berperan pada kekebalan selular).
Sebaliknya infeksi dapat memperburuk kekurangan vitamin A.
Dalam kaitan vitamin A dan fungsi kekebalan ditemukan bahwa: (1)
ada hubungan kuat antara status vitamin A dan risiko terhadap penyakit infeksi
pernapasan; (2) hubungan anrara kekurangan vitamin A dan diare belum begitu
jelas; (3) kekurangan vitamin A pada campak cenderung menimbulkan
komplikasi yang dapat berakibat kematian.
4. Pertumbuhan dan Perkembangan
Vitamin A berpengaruh terhadap sintesis protein, dengan demikian
terhadap pertumbuhan sel. Vitamin A dibutuhkan unruk perkembangan tulang
dan sel epitel yang membentuk email dalam pertumbuhan gigi. Pada
kekurangan vitamin A, pertumbuhan tulang terhambat dan benruk tulang tidak
normal. Bila hewan percobaan diberi makanan yang tidak mengandung vitamin
A, maka pertumbuhan akan terganggu setelah simpanan vitamin A dalam tubuh
habis. Pada anak-anak yang kekurangan vitamin A, terjadi kegagalan dalam
pertumbuhan. Vitamin A dalam hal ini berperan sebagai asam retinoat.
5. Reproduksi
Vitamin A dalam benruk retinol dan retinal berperan dalam reproduksi
pada tikus. Pembentukan sperma pada hewan jantan serta pembenrukan sel telur
dan perkembangan janin dalam kandungan membutuhkan vitamin A dalam
bentuk retinol. Hewan betina dengan status vitamin A rendah mampu hamil
akan tetapi mengalami keguguran atau kesukaran dalam melahirkan.
Kebutuhan vitamin A selama hamil meningkat untuk kebutuhan janin dan
persiapan induk untuk menyusui.
6. Pencegahan Kanker dan Penyakit Jantung
Kemampuan retinoid mempengaruhi perkembangan sel epitel dan
kemampuan meningkatkan aktivitas sistem kekebalan diduga berpengaruh da1am
pencegahan kanker, terutama kanker kulit, tenggorokan, paru-paru, payudara dan
kantung kemih. Di samping itu beta-karoten yang bersama vitamin E dan C
berperan sebagai antioksidan diduga dapat pula mencegah kanker paru-paru.
Penelitian-penelitian menunjukkan bahwa vitamin A berperan dalam
pencegahan dan penyembuhan penyakit jantung. Bagaimana mekanismenya
belum diketahui dengan pasti.
1.3 Vitamin A dalam kosmetik
1.3.1 Asam Retinoat
Menurut Ditjen POM (1995), sifat fisika dan kimia Asam Retinoat adalah
sebagai berikut:

Rumus Molekul : C2OH28O2


Berat Molekul : 300,44
Pemerian : Serbuk hablur, kuning sampai jingga muda
Kelarutan : Tidak larut dalam air, sukar larut dalam etanol dan
dalam kloroform
Asam Retinoat atau Tretinoin adalah bentuk asam dari vitamin A. Fungsi
vitamin A asam ini atau disebut dengan Asam Retinoat adalah berperan pada proses
metabolisme umum (Hardjasasmita, 1991).
Menurut Menaldi (2003), Asam Retinoat merupakan zat peremajaan non
peeling karena merupakan iritan yang menginduksi aktivitas mitosis sehingga
terbentuk stratum korneum yang kompak dan halus, meningkatkan kolagen dan
glikosaminoglikan dalam dermis sehingga kulit menebal dan padat serta
meningkatkan vaskularisasi kulit sehingga menyebabkan kulit memerah dan segar.
1.3.2 Kegunaan
Asam Retinoat mampu mengatur pembentukan dan penghancuran sel-sel
kulit. Kemampuannya mengatur siklus hidup sel ini juga dimanfaatkan oleh
kosmetik anti aging atau efek-efek penuaan (Badan POM, 2008).
Penggunaan tretinoin yang sebagai obat keras, hanya boleh dengan resep
dokter, namun kenyataannya ditemukan dijual bebas kosmetik yang mengandung
tretinoin (Badan POM, 2006). Berdasarkan data dari Dinas Kesehatan Propinsi
Sumatera Utara, produk krim pemutih yang dilarang penggunaannya dan
mengandung Asam Retinoat, antara lain RDL Hydroquinon Tretinoin Baby Face
Solution 3 dan Maxi-Peel Papaya Whitening Soap.
1.3.3 Mekanisme Kerja Asam Retinoat Pada Kulit
Asam retinoat bekerja melalui tiga mekanisme, yaitu:
1. Pengaktifan reseptor asam retinoat (RAR). Interaksinya dengan RAR pada sel
kulit mampu merangsang proses perbanyakan dan perkembangan sel kulit
terluar (epidermis) sehingga asam retinoat secara topikal dengan dosis 0,05
atau 0,1 % mampu memperbaiki perubahan struktur/penuaan kulit akibat
radiasi ultraviolet.
2. Pembentukan dan peningkatan jumlah protein NGAL (Neutrophil Gelatinase-
Associated Lipocalin). Asam retinoat dapat meningkatkan pembentukan dan
peningkatan jumlah protein NGAL yang mengakibatkan matinya sel kelenjar
sebasea (sel penghasil sebum/minyak), yang kemudian akan mengurangi
produksi sebum sehingga mampu mengurangi timbulnya jerawat.
3. Berperan sebagai iritan . Asam retinoat juga bekerja sebagai iritan pada
epitel folikel (lapisan pada lubang tumbuhnya rambut) yang memicu
peradangan dan mencegah bergabungnya sel tanduk menjadi massa yang
padat sehingga tidak menyumbat folikel dan tidak menghasilkan komedo.
Selain itu, asam retinoat juga meningkatkan produksi sel tanduk sehingga
mampu melemahkan dan mendesak komedo untuk keluar.
1.3.4 Bahayanya Penggunaan Asam Retinoat
Saat ini telah banyak dilaporkan bahwa penggunaan asam retinoat
memiliki risiko yang berbahaya bagi pemakainya, antara lain:
1. Potensi sebagai iritan. Pada kulit normal, asam retinoat yang dioleskan akan
menimbulkan peradangan pada kulit. Gejala yang sering muncul adalah
sensasi rasa agak panas, menyengat, kemerahan, eritema sampai pengerasan
kulit. Gejala tersebut akan pulih tergantung dari tingkat keparahan. Selain itu,
Hipopigmentasi maupun hiperpigmentasi, akantosis (hiperplasia dan
penebalan abnormal lapisan tanduk) dan parakeratosis (persistensi nuklei
keratinoasit pada lapisan tanduk) Pada dosis yang lebih tinggi dari dosis terapi,
efek terapinya tidak akan meningkat dan dalam jangka waktu yang lama dapat
menyebabkan menurunnya keratinisasi dan produksi sebum sehingga kulit
semakin kering dan tipis.
2. Potensi sebagai zat karsinogen (menyebabkan kanker). Penggunaan asam
retinoat pada mencit albino dan mencit berpigmen terbukti dapat
meningkatkan potensi karsinogen akibat radiasi sinar UV-B dan UV-A.
3. Potensi sebagai zat teratogen (menyebabkan cacat janin). Telah dilaporkan
bahwa bayi yang terlahir dari seorang wanita yang mengoleskan asam
retinoat 0,05% sebanyak dua kali sehari untuk wajah berjerawat, sebelum dan
selama kehamilan, mengalami malformasi berat pada wajah seperti kecacatan
langit-langit mulut, bibir sumbing, celah kelopak mata menyatu,
hipertelorisma (peningkatan abnormal jarak antara dua organ/bagian), defisiensi
lubang hidung kiri dan kelainan sistem saraf pusat serta hidrosefalus. Kasus
lainnya melibatkan seorang wanita yang telah menggunakan krim asam retinoat
0,05% selama sebulan sebelum menstruasi terakhir dan selama sebelas
minggu pertama kehamilan, dilaporkan bahwa bayi yang terlahir mengalami
cacat telinga eksternal (tanpa lubang dan tidak berfungsi). Sifat teratogenik
pada asam retinoat umumnya ditandai oleh kelainan pada telinga eksternal
(seperti tidak terbentuk, kecil, atau cacat), kelainan bentuk wajah (termasuk
bibir sumbing), kelainan sistem saraf pusat (malposisi, perkembangan
kurang sempurna, atau tidak ada perkembangan), kurangnya kemampuan
produksi hormon paratiroid, serta kelainan jantung (terutama kecacatan pada
sekat ventrikel dan atrium, atau pada lengkung aorta). Kebanyakan bayi yang
terlahir dengan kondisi tersebut akhirnya meninggal. Selain dari itu, kasus
keguguran dan kelahiran prematur telah dilaporkan usai penggunaan asam
retinoat. Adanya asam retinoat dalam darah pada kehamilan telah
dinyatakan berpotensi teratogen. Tidak terkecuali untuk penggunaan asam
retinoat topikal di kulit yang dapat memungkinkan resiko terserapnya asam
retinoat ke dalam tubuh. Karena besarnya resiko tersebut, asam retinoat
dikontraindikasikan selama kehamilan dan selama merencanakan kehamilan.
1.3.5 Dosis
Sediaan topikal dalam bentuk krim, salep, dan gel yang mengandung Asam
Retinoat dosis yang digunakan dalam konsentrasi 0,001-0,4%, umumnya 0,1%
(Menaldi, 2003).
DAFTAR PUSTAKA

1. American Society of Health-System Pharmacy. 2010. AHFS Drug


Information. ASHP Inc. USA
2. Badan POM. 2008. Informatorium Obat Nasional Indonesia. CV. Sagung
Seto. Jakarta
3. Briggs, Gg, et all. 2005. Drug in Pregnancy and Lactation, seventh
edition. Lippincott William& Wilkins. California.
4. Combs, GF. 2008. The Vitamin: Fundamental Aspects in Nutrition and
health. Third edition. Elsevier Academic Press. USA.
5. Thiboutot, DM, et all, 2008. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin
mediates 13-cis retinoic acid-induced apoptosis of human sebaceous gland
cells. Abstract J.of Clinical Investigation.
http://www.fred.psu.edu/ds/retrieve/fred/publication/18317594
6. Waugh J., et all. 2004. Adapalene: a Review of its Use in the
Treatment of Acne Vulgaris. J. Drug. Dermatology.