Free-Wilson mengusulkan suatu model, yang juga disebut model de novo, yang mengatakan

bahwa aktivitas biologis suatu senyawa adalah jumlah kontribusi dari semua substituen dan
bagian induknya. Ini mengasumsikan bahwa kontribusi dari substituen dan bagian induk adalah
konstan dan independen. Model dinyatakan sebagai berikut.

BA1= Σ a j Xij + μ

BA adalah aktivitas biologis, X j adalah substituent ke-j dengan nilai 1 jika ada dan nol jika
tidak. aj adalah kontribusi substituen j ke BA dan μ adalah aktivitas rata-rata. Modelnya
sederhana dan mudah dihitung. Tidak diperlukan parameter fisika-kimia. Fujita dan Ban
menyarankan dua modifikasi. BA dikonversi menjadi log (1 / C) atau istilah yang setara seperti
dalam analisis Hansch. Juga μ adalah aktivitas molekul induk yang tidak disubstitusikan sebagai
pengganti aktivitas rata-rata. Dengan demikian menjadi intercept. Saat ini model modifikasi
Fujita-Ban sudah hampir
menggantikan mode Free-Wilson yang asli. Kubinyi telah menggabungkan model Hansch dan
Free-Wilson sebagai pendekatan campuran. Tetapi kritik umum metode Free-Wilson adalah
bahwa metode ini terlalu disederhanakan dan tidak memberi keuntungan besar bagi ahli kimia
medis. Asumsi bahwa substituen bersifat independen tidak selalu benar. Keterbatasan lain adalah
bahwa informasi yang diperoleh tidak dapat digunakan untuk substituen lain yang tidak ada
dalam set asli. Keuntungan utama metode Free-Wilson adalah metode ini dapat dimasukkan ke
dalam analisis Hansch dengan menggunakan variabel indikator (I). Banyak kali, ahli kimia
dengan intuisi mengakui pentingnya substituen. Dalam beberapa kasus, variabel indikator (I)
dapat digunakan dalam persamaan Hansch di mana I = 1 jika ada substituen, dan I = nol jika
tidak ada.
Pendekatan Free-Wilson benar-benar merupakan metodologi berbasis aktivitas struktur karena
menggabungkan kontribusi yang dibuat oleh berbagai fragmen struktural untuk aktivitas biologis
secara keseluruhan (22, 193, 194). Ini diwakili oleh
Persamaan 1.78.

Variabel indikator digunakan untuk menunjukkan ada atau tidak adanya fitur struktur tertentu.
Seperti QSAR klasik, pendekatan de novo ini mengasumsikan bahwa efek substituen bersifat
aditif dan konstan. BA adalah aktivitas biologis; Xj adalah substituen ke-j, yang membawa nilai
1 jika ada, 0 jika tidak ada. Istilah aj mewakili kontribusi substituen ke-j terhadap aktivitas
biologis dan m adalah keseluruhan aktivitas rata-rata Penjumlahan dari semua kontribusi
kegiatan di masing-masing posisi harus sama dengan nol. Rangkaian persamaan linear yang
diformulasikan diselesaikan dengan analisis regresi linier. Hal ini diperlukan untuk setiap
substituen agar muncul lebih dari sekali pada posisi dalam kombinasi yang berbeda dengan
substituen di posisi lain
Ada beberapa keuntungan dari metode Free \ Wilson yang telah diatasi (193Ð195). Setiap jenis
data biologis kuantitatif dapat dikenakan analisis tersebut. Tidak diperlukan adanya konstanta
fisikokimia. Molekul-molekul dari suatu seri dapat secara struktural dibedah dengan cara apapun
dan beberapa situs substitusi diperlukan dan mudah diakomodasi
(196).
Keterbatasan termasuk sejumlah besar molekul dengan substituen yang bervariasi kombinasi
yang diperlukan untuk analisis ini dan ketidakmampuan sistem untuk menangani nonlinieritas
dari ketergantungan aktivitas pada sifat substituen. Interaksi intramolekul antara substituen tidak
ditangani dengan baik, meskipun perawatan khusus dapat digunakan untuk mengakomodasi efek
proksimal.
Pada tahun 1964, Free dan Wilson memperoleh model matematika yang menjelaskan keberadaan
dan ketiadaan beberapa fitur struktural tertentu yaitu kelompok-kelompok yang dimodifikasi
secara kimia, dengan nilai 1 dan 0 dan menghubungkan matriks struktural yang dihasilkan
dengan nilai aktivitas biologis. Nilai-nilai ai dalam persamaan 3 adalah kelompok aktivitas
biologis yang berkontribusi pada substituen X1, X2, …… Xi dalam posisi yang berbeda dari
senyawa 1 (Gambar 1) dan μ adalah nilai aktivitas biologi dari senyawa referensi, paling sering
struktur induk yang tidak disubstitusikan dari rangkaian4,6

Persamaan 4 menggambarkan aktivitas antiadrenergik untuk 22 analog m-, p- dan m, p-

disubstitusi yang berbeda dari N, Ndimethyl- α-bromophenylamine 2 (Gambar 2) di mana C
adalah konsentrasi yang menyebabkan pengurangan 50% dari efek adrenergik dosis epinefrin
tertentu
log 1 / C = - 0,301 (± 0,50) [m-F] + 0,207 (± 0,29) [m-Cl] +
0,434 (± 0,27) [m-Br] + 0,579 (± 0,50) [m-I] + 0,454 (± 0,27)
[m-Me] + 0,340 (± 0,30) [p-F] + 0,768 (± 0,30) [p-Cl] +
1,020 (± 0,30) [p-Br] +1,429 (± 0,50) [p-I] + 1,256 (± 0,33)
[p-Me] + 7,821 (± 0,27) (n = 22; r = 0,969; s = 0,194;
F = 16,99)
Dimana n = jumlah senyawa; r = koefisien korelasi, ukuran untuk kualitas relatif dari suatu
model; s = standar deviasi, ukur untuk kualitas absolut a model; F = nilai fisher, ukuran untuk
signifikansi statistik; C = konsentrasi molar yang menyebabkan efek biologis tertentu.

Persamaan 4 mengilustrasikan keuntungan utama dari analisis Wilson Gratis: hanya nilai
aktivitas biologi dan struktur kimia dari senyawa yang perlu diketahui untuk memperoleh model
QSAR. Di sisi lain, analisis Wilson bebas memiliki beberapa kekurangan:
(a) Setidaknya dua posisi substituen yang berbeda harus dimodifikasi secara kimia;
(b) Prediksi hanya dapat dibuat untuk kombinasi baru substituen yang sudah termasuk dalam
analisis;
(c) Penentuan titik tunggal yaitu kejadian tunggal dari fitur struktural tertentu dalam keseluruhan
kumpulan data mengaburkan hasil statistik;
(D) Banyak derajat kebebasan yang terbuang untuk menggambarkan setiap substituen.
Namun demikian, analisis Wilson Gratis sering digunakan untuk melihat sekilas sifat fisikokimia
yang mungkin penting untuk aktivitas biologis. Dalam kumpulan data ini, dapat dengan mudah
disimpulkan dari persamaan 4 bahwa:
• Aktivitas biologis meningkat seiring bertambahnya lipofilisitas (F ke Cl, Br dan I);
Aktivitas biologis meningkat dengan sifat donor elektron (metil memiliki kontribusi kelompok
yang lebih besar daripada equi-lipophilic Cl);
• meta-substituen memiliki kontribusi kelompok yang lebih rendah daripada para-substituen.