Anda di halaman 1dari 7

Corticotropina, esteroides de la corteza suprarrenal y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis

y efectos de las hormonas suprarrenales

Corticotropina(ACTH): sintetizada como una proteína precursora llamada Proopiomelanocotina(POMC) y


liberada por separación proteolítica por la convertasa 1 prohormonal. Si hay disminución de su
procesamiento se produce obesidad, hipogonadismo gonadotrópico y diabetes.

La POMC además produce diversos péptidos de importancia biológica como endorfinas, lipotropinas y
hormonas estimulantes de melanocito MSH.

La corticotropina tiene 39 aminoácidos, si se elimina un solo aminoácido en la terminación amino,


disminuye su actividad biológica, si se eliminan aminoácidos en su región carboxilo no pasa casi nada. Las
acciones de ACTH son mediadas por interacciones con 5 subtipos de receptores de melanocortina(MCR) q
están ligados a prot. G.

Cuando interactúa MC1R con ACTH se produce pigmentación por efectos sobre los melanocitos, esto
sucede frecuentemente si hay mucho ACTH ya q normalmente ACTH interactúa preferentemente con
otros MCR. Si MC4R y MC3R interactúa con MSH (un tipo de hormona estimulante del melanocito)
participa en la regulación del apetito y el peso corporal por el hipotálamo.

Acciones en la corteza suprarrenal:


La hormona adrenocorticotrópica(es lo mismo q ACTH o corticotropina) al actuar con MC2R estimula la
corteza suprarrenal para q SECRETE GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES y
dehidroepiandrosterona(DHEAprecursor androgénico de tejidos periféricos).

La corteza suprarrenal se puede dividir en 3 zonas:


➢ Externa o glomerulosa: produce ALDOSTERONA(mineralocorticoide). Regulada por Angiot II y K+
➢ Media o fascicular: produce CORTISOL (glucocorticoide) acá se expresan las enzimas 17 alfa
hidroxilasa(CYP17) y la 11 beta hidroxilasa CYP11B1 q catalizan la producción de glucocorticoides.
➢ Interna o reticular: produce Dehidroepiandrosterona
Si no hay adenohipófisis se atrofia la zona interna y disminuye la producción de glucocorticoides andrógenos
suprarrenales. Si hay mucha ACTH se hipertrofia la zona interna, es importante la acción de la adenohipófisis
para conservar la integridad de la zona Fascicular.

Mecanismo de Acción: ACTH estimula la síntesis y liberación de hormonas suprarrenales, los esteroides NO
SE ACUMULAN en la glándula.
➢ ACTH se une a MC2R y activa la prot.G alfa , estimula la adenilciclasa , se incrementa el AMPc y se
produce la esteroidogénesis.
La reacción de las células de la corteza suprarrenal tiene 2 fases:
Aguda: segundos a minutos y consiste en aumento del aporte de COLESTEROL para las enzimas
esteriodogénicas
Crónica: horas a días, se produce incremento de la velocidad de producción de hormonas
esteroides.

El paso LIMITADOR de la producción de H. Esteroides es la conversión de Colesterol en Pregnenolona, casi


todas las enzimas q producen esteroidogénesis miembros del citocromo P450.

Fuentes de colesterol q usa la corteza:


1. Colesterol y esteros de colesterol captados por la vía del LDL Y HDL
2. liberación de colesterol a partir de reservas de éster de colesterol endógeno por medio de activación
de la esterasa de colesterol.
3. aumento de la biosíntesis de novo del colesterol.
No se han definido los mecanismos por los q la ACTH estimula la traslocación de colesterol pero se cree q
por acción de una fosfoproteína.

Efectos extrasuprarrenales de ACTH:


➢ Cambios metabólicos cetosis, lipólisis,hipoglucemia por resistencia a insulina(en tejidos periféricos)

Regulación de la secreción de ACTH:


Eje hipotalámico-hipofisiario-suprearrenal: las velocidades de secreción de glucocorticoides dependen de la
liberación de ACTH por los corticotropos hipofisiarios regulados por la CRH u hormona liberadora de
corticotropina q es generada por neuronas del hipotálamo. Hay 3 niveles de regulación del eje hipotalámico-
hipofisiario-suprearrenal:
1. ritmo diurno de la esteroidogénesis suprarrenal q depende de los ciclos de sueño vigila, debido a
eso los niveles de ACTH son máximos a las 8am y disminuyen hacia la tarde y noche.
2. Retroacción negativa por glucocorticoides: los glucocorticoides inhiben la secreción de ACTH a
través de acciones directa e indirecta en las neuronas corticotrópicas ya q disminuyen los niveles de
ARNm de esta hormona y también inhiben la liberación de la CRH esto es mediado por receptores
en el hipocampo. El principal receptor ocupado acá son receptores de mineralocorticoides q posen
afinidad mayor por GLUCOCORTICOIDES. Al aumentar las concentraciones de glucocorticoides y se
rebasa la capacidad de los receptores de mineralocorticoides se unen a receptores de
Glucocorticoides.

En la hipófisis los glucocorticoides actúan a través de su receptor e inhiben la liberación de ACTH,


éstos efectos son rápidos y tardíos

3. Respuesta al estrés: cuando hay estrés se vencen las regulaciones por retroacción del eje Hipot-hip-
con lo q se INCREMENTA la producción de corticosteroides. Ejemplos de estrés son golpes,
hemorragias, infecciones, frío, operaciones, hipoglucemia, temor y dolor. La finalidad es q al
incrementar los corticosteroides se pueda conservar la hemostasia.
La ACTH no tiene uso terapéutico sino q se usa para realizar pruebas diagnósticas, además los efectos de la
ACTH son muy variables puesto q estimula secreción de todos los corticosteroides.

Esteroides Corticosuprarrenales
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides, los corticoesteroides(glucocorticoides y
mineralocorticoides). Los glucocorticoides son reguladores del metabolismo y los mineralocorticoides
regulan el equilibrio electrolítico. En los humanos la Hidrocortisona o Cortisol, es el principal
GLUCOCORTICOIDE y tiene muy poca actividad mineralocorticoide y la aldosterona el principal
MINERALOCORTICOIDE. Los glucocorticoides tienen 21 carbonos.

VER cuadrito 59-1 talvez algo de las velocidades de secreción

Acciones fisiológicas:
➢ Alteración del metabolismo de los carbohidratos, proteínas y lípidos,
➢ Conservan el equilibrio de líquidos y electrolitos
➢ Preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular, inmunitario, riñones y músculo
estriado, así como sistema endocrino y nervioso.
➢ Permiten resistir circunstancias q generan estrés

Antes se creía q los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores no eran fisiológicos sino q eran
farmacológicos pero ahora se sabe q son también efectos fisiológicos ya q proporcionan un mecanismo
protector en la situación fisiológica.

Las actividades de los glucocorticoides están relacionadas con otras hormonas como las lipolíticas, ya q si no
hay, el cortisol no influye sobre la velocidad de lipólisis, asi como la adrenalina y noradrenalina en ausencia
de glucocorticoides no tienen efectos tan fueretes sobre la lipólisis. Estos efectos de los corticosteroides que
son acciones conjuntas o concertadas con otros reguladores hormonales se llaman PERMISVAS.

Los corticoesteroides se agrupan según su capacidad para retener Na, o sus acciones sobre el
metabolismo de carbohidratos(o sea su capacidad para el aumento de glucógeno y la gluconeogénesis) o
sus efectos antiinflamatorios. Las potencias de los corticoesteroides se juzgan según su capacidad para
sostener la vida en animales con suprarrenalectomía. Las acciones sobre la retención de Na y los efectos
antininflamatorios son paralelos(se relacionan), mientras q los efectos sobre la retención de Na y los efectos
sobre el metabolismo de los carbohidratos/antiinflamatorios, no se relacionan.

Mecanismos generales de los efectos de los corticoesteriodes


Los corticosteroides interactúan con proteínas receptoras en tejidos blanco para regular la expresión de
genes con capacidad de respuesta a corticoesteroides lo cual modifica las cifras y la disposición de proteínas
sintetizadas por los tejidos blanco. Por eso, el tiempo necesario para q haya cambios en la expresión de
genes y síntesis de proteínas se manifiesta luego de varias horas sus efectos casi NUNCA SON INMEDIATOS,
es importante pues en el tratamiento con corticoesteroides los efectos son tardados. PERO ALGO
IMPORTANTE es q no solo promueves la expresión de genes TAMBIEN REPRIMEN O DISMINUYEN la
transcripción de algunos genes como los de la Ciclooxigenasa 2(COX2), la sintasa de Óxido Nítrico y las
citocinas proinflamatorias.

Los receptores de corticoesteroides son CITOPLASMÁTICOS, q al unirse con glucororticoides se traslocan al


núcleo q traducen las acciones de ligandos HIDRÓFOBOS, tienen en su estructura dedos de zinc, esenciales
para la interacción del receptor con secuencias de ADN específicas y región carboxilo terminal en la q
interactúa con el ligando.

Receptores de glucocorticoides y regulación de expresión génica


Se encuentran de forma inactiva en el citoplasma, hasta q se ligan a glucocorticoides lo q provoca la
activación del receptor y traslocación hacia el núcleo. El receptor inactivo está ligado a proteínas como la de
Choque por Calor HSP90, la Inmunofilina y otras.

Posteriormente a la traslocación el receptor interactúa con secuencias cortas de ADN reconocidas por
receptor de glucocorticoides q se llaman ELEMENTOS REACTIVOS A GLUCOCORTICOIDES(GRE) Pero también
hay genes q son reprimidos q ya los mencioné arriba.

Los glucocorticoides y sus receptores son esenciales para la supervivencia, paro no lo son las interacciones
de su receptor con (GRE) ya q pueden interactuar con otro tipo de factores de trascripción como NF-kB y AP-
I., q se cree son las responsables de la represión de expresión de genes como de citocinas, o colagenazas o
melisinas q intervienen en la artritis inflamatoria.

Regulación de la expresión génica por parte de mineralocorticoides: es muy similar q la de los


glucocorticoides pero el receptor de mineralocorticoide solo se observa en Riñones, colon, glándulas
salivales y sudoríparas e hipocampo. La aldosterona ejerce sus efectos en la homeostasia de sodio y K+ por
acción sobre las células principales en los túbulos renales distales y conductos colectores y la regulación
de H+ en las células intercalares. La aldosterona después de unirse a su receptor fosforila el canal de Na y
entra mas Na con lo q se activa la ATPasa y se excreta potasio y se reabsorbe sodio.

Se ha visto q la aldosterona y el cortisol se unan al receptor de mieralocorticoides con igual afinidad, pero
para evitar q se produzcan efectos indeseados, el cuerpo tiene la isoenzima de la 11-beta hidroxiesteroide q
hace q sean los corticoesteroides(aldosterona) los q actúen por ej, en las células de los túbulos distales y
conductos colectores , sin embargo si hay carencia de esta enzima, se produce una hipopotasemia e
hipertensión ya q se unen tanto gluco como mineralocorticoides y los efectos se potencian.

Metabolismo de los carbohidratos: los efectos de los corticoesteroides son como protectores de los tejidos
dependientes de glucosa(cerebro,hígado y corazón) contra la inanición, ya q estimulan al hígado para q
produzca glucogénesis y estimulan la gluconeogénesis. Ya q estimulan la síntesis de enzimas como la
fosfoenolpiruvatocinasa, la glucosa 6 fosfatasa y la fructosa 2,6 bifosfatasa. En la periferia disminuyen la
utilización de glucosa, aumentan la degradación de proteínas y activan la lipólisis. Con esto se
proporcionan los aminoácidos y glicerol necesarios para la gluconeogénesis. El resultado neto es la
HIPERGLUCEMIA.

Metabolismo de lípidos: lo q se observa primero es la redistribución de la grasa corporal ya q se va a la


parte posterior del cuello, cara y el área supraclavicular junto con la pérdida de la grasa en las extremidades.

Equilibrio de electrolitos y agua: en los pacientes con insuficiencia suprarrenal de origen hipofisiario, se
mantiene el equilibrio hidroelcetrolítico porq los reguladores de la secreción de la aldosterona se da por
Angiotensina II y Potasio con lo q no es tan necesaria la ACTH.

Cuando hay Hiperaldosteronismo se aprecia una hipernatremia y una hipokalemia asi como alcalosis(xq la
aldosterona normalmente incrementaría la reabsorción de Na, la excreción de K y la de H). Se puede causar
hipertensión por la expansión del volumen extracelular. La deficiencia de mineralocorticoides produciría
efectos totalmente opuestos, incluso las glándulas sudoríparas de los pacientes con deficiencia de
aldosterona, secretan mucho Na y hay sudación excesiva.

Los glucocorticoides pueden llegar a tener algún efecto en el metabolismo de los líquidos y electrolitos. Sin
embargo los glucocorticoides si tienen unefecto más importante sobre el metabolismo del calcio, ya q
INTERFIEREN en la captación de dicho mineral en los intestinos e intensifican la excreción de él por el riñón.

Sistema cardiovascular: las acciones de los glucocorticoides sobre este sistema dependen de cambios como
los inducidos por los mineralocorticoides como los de la excrecion de Na, ya q pueden generar hipertensión
lo q puede provocar q se produzca ateroesclerosis, hemorragia cerebral, miocardiopatía hipertensiva etc. El
restringir el Na sería importante en pacientes con con exceso de mineralocorticoides.
La otra acción importante de los corticoesteroides es intensificar la reactividad de los vasos a otras
sustancias vasoactivas., en el hiposuprarrenalismo hay una menor respuesta a estas sustancias como la
noradrenalina y Angiotensina II, mientras q en los pacientes con exceso de glucocorticoides se produce
hipertensión. Se ha visto q la aldosterona tiene efectos DIRECTOS sobre el corazón ya q puede provocar
fibrosis cardíaca.

Músculo estriado: se ha visto q los corticoesteroides son necesarios para la función normal del músculo
estriado, cuando hay carencia de ellos hay DISMINUCIÓN de la capacidad para trabajar, probablemente por
la falta de adecuación del sistema circulatorio. Si hay cantidades excesivas de corticoesteroides, se altera la
función muscular ya q por ej. Si hay hipopotasemia, se produce debilidad muscular xq los potenciales de
acción no se transmiten normalmente. Y se llama MIOPATIA POR ESTEROIDES.

Sistema Nervioso Central: tienen diversos efectos en el SNC, por medio de la conservación de la presión
arterial, la glucemia y los electrolitos. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal muestran efectos variados
como apatía, depresión, irritabilidad, o son psicoticos.
La administración de corticoides puede provocar mejoría del estado de ánimo o pueden sentir euforia,
inquietud, insomnio o en el caso de los glucocorticoides pueden sentir depresión. Los q tienen síndrome de
Cushing pueden ser psicóticos o neuróticos. Hay algunos corticoides producidos en el encéfalo q regulan la
excitabilidad general como los NEUROESTEROIDES.

Elementos formes de la sangre: Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de
hemoglobina y eritrocitos, sus efectos más profundos se ven en presencia de anemia hemolítica
autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras pueden disminuir la autodestrucción de
eritrocitos.
Afectan los leucocitos circulantes ya q origina un MENOR numero de linfocitos, eosinófilos y basófilos en la
circulación. Pero AUMENTAN la cifra de POLIMORFONUCLEARES por incremento de la liberación a partir de
la médula ósea y por velocidad disminuida de eliminación de la circulación.

Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras: Los corticoesteroides alteran las reacciones inmunitarias


de los linfocitos ya q suprimen o evitan la inflamación porque inhiben la producción de factores vasoactivos
y quimioatrayentes(citocinas) y además disminuye la secreción de enzimas proteolíticas y lipolíticas así como
la extravasación de leucocitos y también inhibe la fibrosis. Disminuyen la expresión de citocinas
proinflamatorias como COX 2. Los factores inhibidos son las Interleucinas 1,2,6,8 y 12 y FNTalfa, IFNgamma.

Absorción, transporte, metabolismo y excreción:


Absorción: la hidrocortisona es eficaz cuando se administra por vía oral, algunos ésteres hidrosolubles de la
hidrocortisona se administran vía IV para q sus efectos sean más rápidos o por vía IM si se desea efecto mas
sostenido. Los glucocorticoides también se absorben cuando se administran localmente como en piel, sacos
conjuntivales y vías respiratorias.

Transporte, metabolismo y excreción: los glucocorticoides se unen casi en un 90% al plasma y solo la
fracción no unida puede entrar en las células y mediar efectos del corticoesteroide. Dos proteinas son
importantes la CBG y ALBÚMINA. La CBG tiene una afinidad alta pero baja capacidad de unión para
glucocorticoides, mientras q la Albúmina tiene una baja afinidad y alta capacidad de unión. Si hay mucho
esteroide se saturan las proteínas y queda más esteroide libre y sus efectos son entonces más potentes.

Durante el embarazo surge un estado especial de Hipercorticismo fisiológico. Los ésteres y glucurónidos
sulfato se excretan en la ORINA y casi nada por excreción biliar o fecal.

Algunos compuestos como la CORTISONA y la PREDNISONA, deben ser reducidos por la enzima 11 BETA
HIDROXIESTEROIDE. Mientras q otros como la HIDROCORTISONA Y PREDNISOLONA no requieren de esta
conversión.

Toxicidad de los esteroides suprarrenales: surgen por Supresión del Tratamiento o por uso continuo de
Dosis Suprafisológicas:

➢ Supresión del tratamiento, con lo q se produce una insuficiencia suprarrenal aguda porq el
sistema regulador del eje Hipot-Hipof-Supra se encontraba inhibido con el tratamiento pero al
quitarlo ya no es capaz de activarse para suplir las necesidades.

➢ Dosis suprafisiológicas q se deben a alteración de el equilibrio de líquidos y electrolitos ya q se


puede causar hipopotasemia,, edema, hipertensión y alcalosis(xq se potencian efectos de
aldosterona ya q ha existido una [de muchos corcitoesteroides] en la sangre. Además también el uso
de estas dosis pueden provocar Hiperglucemia, supresión del sistema inmunitario, Miopatías por
exceso de glucocorticoides y cambios conductuales q van desde el nerviosismo e insomnio hasta la
psicosis. Se ha visto q producen también cataratas y osteoporosis casi en un 30-50% de pacientes,
se ha visto q disminuyen la densidad de los huesos por mecanismos múltiples como una menor
absorción de calcio por la via gastrointestinal, estimulación de la resorción por los osteoclastos y
disminución de la osteogénesis por los osteoblastos. También pueden producir osteonecrosis q es
cuano los huesos como la cabeza del fémur o la cabeza del húmero se necrosan y producen dolor y
rigidez articular. Se ha visto q pueden inhibir el crecimiento en niños.

Aplicaciones Terapéuticas:
Principalmente son indicados para la reposición de corticoesteroides en los casos carenciales(enf. De
Adisson) pero también se les han dado otros usos.

Pueden ser administrados en una dosis única ya q no tienen efectos adversos tan importantes, también
pueden darse en períodos breves como una semana por ejemplo.

Tratamiento de reemplazo:
Insuficiencia Suprarrenal aguda: hay trastornos como nauseas, vómito, dlor abdominal hiponatremia,
hiperpotasiemia, debilidad e hipotensión. El tratamiento es con corticoesteroides y depende si el paciente
esta muy inestable puede darse solución isotónica de NaCl. Luego de estabilizarse se puede dar
hidrocortisona via IM dosis 25mg cada 6-8hrs.

Insuficiencia suprarrenal crónica: manifestaciones similares a las de la aguda pero menos intensas, se
pueden dar diariamente corticoesteroides generalmente hidrocortisona 20-30mg día. Se administran en
fracciones es decir q un 66% de la dosis en la mañana y 33% en la tarde, para tratar de simular las [de ACTH]
Fisiológicas. Puede ser necesario la aplicación de algunos mineralocorticoides ya q el paciente puede tener
también carencia de los mismos y se usa ACETADO DE FLUDROCORTISONA.

Cuando desaparece la hiperpigmentación y se resuelven las anormalidades con los electrolitos, entonces se
piensa q la dosis es adecuada.

Hiperplasia suprarrenal congénita: hay déficit en la actividad de enzimas para la síntesis de


coritoesteroides, por lo que el tratamiento debe ser el reemplazo con glucocorticoides con hidrocortisona y
algunos también con mineralocorticoides com acetato de fludrocortisona

Aplicaciones terapéuticas en enfermedades no endocrinas:


➢ Cuadros reumáticos
➢ Lupus eritematoso sistémico
En estas enfermedades no se busca suprimir totalmente el dolor, y se dan solo cuando no han respondido a
otros medicamentos.
Cuadros renales: como síndrome nefrótico
➢ Cuadros Alérgicos
➢ Asma y trastornos pulmonares: pueden ser inhalados como el budesónido fluticasona, flunisólido etc
y sistémicos como la prednisona u otros.
➢ Cuadros infecciosos como cuando los pacientes con SIDA les da neumonía, se prefiere suprimir la
respuesta porq disminuye la mortalidad por esta neumonía.
➢ Cuadros oculares: generalmente son de uso local y se usan para las enfermedades del segmento
anterior del ojo, porq para las del segmento posterior se usa los corticoides sistémicos. El
tratamiento con glucocorticoides incrementa la presión intraocular. Están contraindicados en la
queratitis por herpes ya q puede generar opacidad de la córnea
➢ Cuadros cutáneos: eficaces en las dermatosis, se recomiendan unguentos con una cubierta o vendaje
pero a veces losvendajes pueden ser problemáticos
➢ Cuadros del tubo digestivo como la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
➢ Cuadros hepáticos si es autoinmunitario
➢ Cuadros malignos: leucemia y linfomas
➢ Edema cerebral

Inhibidores de Biosíntesis y acciones de esteroides corticosuprarrenales(no lo dieron en clase)


Hay 5 compuestos la metirapona, aminoglutemida, cetoconazol trilostano y el mitotano.
Los tres primeros inhiben las enzimas del citocromo P450 q producen la sítesis de hormonas
corticosuprarrenales el trilsotano inhibe la 3beta hidroxi esteroide o sea bloquea la conversión de
pregnenolona a progesterona, todos estos fármacos llevan el riesgo de desencadenar una insuficiencia
suprarrenal aguda.

Aminoglutemida: inhibe la CYPA1 q cataliza el paso limitador de la síntesis de Hormonas corticoesteroides(el


paso de colesterol a pregnenolona, también inhibe la aromatasa. Efectos adversos son gastrointestinales y
neurológicos.

Cetoconazol: antimicótico pero puede inhibir la actividad suprerrenal y gonadal ya q bloquea CYP17(17alfa
hidroxilasa) q cataliza el paso de pregnenolona a hidroxipregnenolona, efectos adversos insuficiencia
hepática o interacciones con medicamentos q se procesan con citocromos CYP.

Metirapona: inhibidor de la CYPB 11B1 o 11beta hidroxilasa q transforma el 11 desoxicortisol en cortisol y


produce entonces disminución del mismo. Se utiliza para diagnosticar individuos con Síndrome de Cushing

Antiglucocorticoides: MIFEPRISTONA, ha recibido considerable atención ya q bloque el receptor de


glucocorticoide con lo q inhibe la regulación por retroacción del eje Hipot-hip-supr con lo q incrementa las
concentraciones de ACTH y cortisol.